RS56479B1 - Derivati karbamata/uree - Google Patents
Derivati karbamata/ureeInfo
- Publication number
- RS56479B1 RS56479B1 RS20171048A RSP20171048A RS56479B1 RS 56479 B1 RS56479 B1 RS 56479B1 RS 20171048 A RS20171048 A RS 20171048A RS P20171048 A RSP20171048 A RS P20171048A RS 56479 B1 RS56479 B1 RS 56479B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- piperidin
- carboxylate
- oxo
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/265—Citric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DERIVATI KARBAMATA/UREE
[0001] Pronalazak se odnosi na derivate karbamata/ureee, na njihove čvrste oblike, na njihovo dobijanje, na njihovu upotrebu kao lekova i na lekove koji ih sadrže.
I. DERIVATI KARBAMATA/UREE
[0002] Histamin je višefunkcionalni hemijski transmiter (prenosilac) koji prenosi signale posredstvom specifičnih receptora koji se nalaze na površini ćelije i vezani su za G proteine (G-protein-coupled receptors) (GPCRs). Do danas su identifikovana četiri podtipa receptora za histamin: H1, H2, H3 i H4. Receptor H3 je presinaptički GPCR koji je predominantno nadjen u centralnom nervnom sistemu, mada je u manjim nivoima takodje nadjen i u perifernom nervnom sistemu. Geni koji kodiraju H3 receptor su pokazani u različitom organizmima, uključujući ljude, i alternativno splajsovanje ovog gena ima za posledicu postojanje više izoformi. H3 receptor je auto i heteroreceptor čija aktivacija dovodi do smanjenog oslobadjanja neurotransmitera (uključujući histamin, acetilholin, norepinefrin, dopamin i glutamat) iz neurona u mozgu, i uključen je u regulaciju procesa kao što su spavanje i budnost, ishrana i memorija (pamćenje). U izvesnim sistemima, H3 receptor može biti konstitutivno aktivan.
[0003] Antagonisti H3 receptora povećavaju oslobađanje cerebralnog histamina i drugih neurotransmitera, što zauzvrat indukuje produženu budnost i poboljšanje kognitivnih procesa, smanjenje (redukciju) uzimanja hrane i normalizaciju vestibularnih refleksa. Antagonisti H3 receptora su opisani npr. u Lazewska i Kiec-Kononowicz, Expert Opin Ther Patents, 2010, 20(9), 1147-1169; Raddatz i sar., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 153-169; WO2007052124; WO2007016496 i WO2004101546.
[0004] Kako su putevi histamina uključeni u širok niz poremećaja, posebno poremećaja spavanja i budnosti sa prekomernom pospanošću preko dana, npr. narkolepsija, antagonisti H3 receptora se smatraju korisnim u farmakoterapiji pomenutih poremećaja.
[0005] Postoji potreba da se obezbede novi antagonisti H3 receptora koji su dobri kandidati za lekove. Posebno, poželjna jedinjenja trebalo bi da se potentno vežu za H3 receptore, a da pokazuju mali afinitet za druge receptore, npr. receptore koji posreduju značajne sporedne (neželjene) efekte, kao što su hERG kanali koji mogu indukovati kardiovaskularne neželjene efekte. Oni bi trebalo da budu dobro absorbovani iz gastrointestinalnog trakta, budu dovoljno metabolički stabilni, poseduju povoljna farmakokinetička svojstva, dovoljno (adekvatno) preuzimanje u mozgu, brz početak delovanja i dovoljno dugo trajanje dejstva. Za npr. lečenje narkolepsije, farmakokinetičko svojstvo jedinjenja bi trebalo da dovede do dobrog stepena budnosti tokom dana, ali bi jednako tako trebalo da dovede do minimalnog uticaja na noćno spavanje. Kandidati za lekove bi trebalo da budu netoksični i da pokazuju malo neželjenih efekata. Osim toga, idealni kandidat za lek će moći da postoji u fizičkom obliku koji je stabilan, nehigroskopan i koji može biti lako formulisan.
[0006] Jedinjenja iz pronalaska predstavljaju antagoniste H3 receptora i kao takva su potencijalno korisna u tretmanu širokog spektra poremećaja, naročito narkolepsije.
[0007] U prvom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I
ili njegovu so, u kojoj
R1predstavlja C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C5-6cikloalkenil ili C3-6cikloalkil-C1-
4alkil; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil ili C3-6cikloalkil-C1-4alkil mogu da budu supstituisani jednom ili više od jednom sa halogenom; i gde pomenuti C3-6cikloalkil ili C5-
6cikloalkenil mogu da budu supstituisani jednom ili više od jednom sa halogenom, C1-4alkilom ili C1-4halogenalkilom;
gde m može da bude 1 ili 2;
gde n može da ima vrednost 0, 1, 2, 3 ili 4;
gde svaki R2nezavisno predstavlja halogen, hidroksil, amino, cijano, nitro, C1-6alkil, C1-
6halogenalkil, C1-6hidroksialkil, C1-4alkoksi-C1-6alkil, amino-C1-6alkil, C1-4alkil-amino-C1-6alkil, di(C1-4alkil)-amino-C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6halogenalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C2-6alkenil, C2-6halogenalkenil, C2-6alkinil ili C2-6halogenalkinil;
ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika može da bude zamenjen sa atomom kiseonika, gde C3-6cikloalkil može direktno da bude spojen za metilen ili preko C1-2alkilena, i gde C3-6cikloalkil može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa halogenom;
ili dve R2na istom atomu ugljenika grade zajedno sa pomenutim atomom ugljenika C3-
6cikloalkil;
gde X1predstavlja kiseonik ili –N(R4)-;
R4predstavlja vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, ili C3-6cikloalkil-C1-2alkil;
gde p može da bude 1 i q predstavlja 1;
gde je p 0 i q 1; ili
gde p može da bude 0 i gde je q 0;
gde r može da bude 0, 1, 2, 3 ili 4;
gde svaka R3može nezavisno da predstavlja halogen, hidroksil, amino, cijano, nitro, C1-6alkil, C1-6halogenalkil, C1-6hidroksialkil, C1-4alkoksi-C1-6alkil, amino-C1-6alkil, C1-4alkil-amino-C1-6alkil, di(C1-4alkil)-amino-C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6halogenalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C2-6alkenil, C2-6halogenalkenil, C2-6alkinil ili C2-6halogenalkinil;
ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika može da bude zamenjen sa atomom kiseonika, gde C3-6cikloalkil može direktno da bude spojen za metilen ili preko C1-2alkilena, i gde C3-6cikloalkil može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa halogenom;
ili dva R3na istom atomu ugljenika grade zajedno sa pomenutim atomom ugljenika C3-
6cikloalkil;
gde je A
pri čemu je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota;
gde R5može da bude vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C5-6cikloalkenil ili C3-6cikloalkil-C1-4alkil; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil ili C3-6cikloalkil-C1-4alkil može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa halogenom, hidroksilom ili C1-
6alkoksi; i gde pomenuti C3-6cikloalkil ili C5-6cikloalkenil može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa halogenom, C1-4alkilom ili C1-4halogenalkilom;
gde X2predstavlja azot ili ugljenik;
gde s može da ima vrednost 0, 1, 2 ili 3;
gde svaki R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksil, amino, cijano, nitro, C1-6alkil, C1-
6halogenalkil, C1-6hidroksialkil, C1-4alkoksi-C1-6alkil, amino-C1-6alkil, C1-4alkil-amino-C1-6alkil, di(C1-4alkil)-amino-C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6halogenalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C2-6alkenil, C2-6halogenalkenil, C2-6alkinil ili C2-6halogenalkinil;
ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika može da bude zamenjen atomom kiseonika, gde C3-6cikloalkil može direktno da bude spojen za metilen ili preko C1-2alkilena, i gde C3-6cikloalkil može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa halogenom.
[0008] Osim ukoliko drugačije naznačeno, izraz “jedinjenja iz pronalaska” odnosi se na jedinjenja formule (I) i njihove podformule (na primer, jedinjenja formule (I-1)); njihove prolekove; čvrste oblike slobodnih oblika ili soli jedinjenja, na primer, na ČVRSTE OBLIKE IZ PRONALASKA, i/ili prolekove; hidrate ili solvate jedinjenja, soli i/ili prolekove; kao i na sve stereoizomere (uključujući dijastereoizomere i enantiomere), tautomere i izotopski obeležena jedinjenja (uključujući supstitucije deuterijuma); kao i na inherentno formirane grupe (na primer, polimorfe, solvate i/ ili hidrate).
[0009] Osim ukoliko drugačije naznačeno, izrazi koji se koriste u ovom pronalasku imaju sledeće značenje:
“Alkil” označava alkil grupu sa ravnim (nerazgranatim) ili razgranatim lancem i, koja na primer, može da bude, metil, etil, n- ili izo-propil, n-, izo-, sek- ili terc-butil, n-pentil, n-heksil; gde C1-6alkil po mogućstvu predstavlja nerazgranati ili razgranati lanac C1-4alkila gde je poseban prioritet dat metil, etil, n-propil, izo-propil i terc-butil grupi.
[0010] Svaki alkilni deo od “alkoksi”, “halogenalkil” i tako dalje imaće isto značenje kao što je opisano u gore pomenutoj definiciji za “alkil”, naročito u vezi sa linearnošću i prioritetnom veličinom.
[0011] predstavlja zasićeni aliciklični deo grupe koji ima od tri do šest atoma ugljenika. Ovaj izraz se odnosi na grupe kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0012] Supstituent koji je supstituisan “jednom ili više od jednom”, na primer, kao što je definisano u vezi sa R1, po slobodnom izboru je supstituisan sa jednim do tri supstituenta.
[0013] Halogen je uglavnom fluor, hlor, brom ili jod; najbolje fluor, hlor ili brom. Halogenalkil grupe po mogućstvu imaju dužinu lanca od 1 do 4 atoma ugljenika i koje su na primer, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-fluoroetil, 2-hloroetil, pentafluoroetil, 1,1-difluoro-2,2,2-trihloroetil, 2,2,2-trihloroetil, 1,1,2,2-tetrafluoroetil, 2,2,3,3-tetrafluoropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil ili 2,2,3,4,4,4-heksafluorobutil.
[0014] U slučaju da je X2ugljenik, pomenuti ugljenik može biti nesupstituisan, supstituisan R6ili se koristi da veže A za azot iz susedne piperidinske/pirolidinske/azetidinske grupe.
[0015] Jedinjenje formule I može postojati u optički aktivnom obliku ili u formi smeše optičkih izomera, na primer, u obliku racemskih smeša ili dijastereomernih smeša. Asimetrični atom(i) ugljenika mogu da budu prisutni u jedinjenjima formule I i njihovih soli.Osim ako drugačije nije navedeno ovde, svi optički izomeri i njihove smeše, uključujući racemske smeše, su obuhvaćeni pronalaskom.
[0016] U ovom tekstu, izraz “izomeri” odnosi se na različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formuli ali se razlikuju u rasporedu i konfiguraciji atoma. U ovom tekstu se takodje koristi izraz “optički izomer” ili “stereoizomer” koji se odnosi na bilo koji od različitih stereoizomernih konfiguracija koje mogu da postoje za dato jedinjenje prikazanog pronalaska i uključuje geometrijske izomere. Jasno je da supstituent može biti vezan za hiralni centar na atomu ugljenika. Izraz "hiralni" odnosi se na molekule koji imaju svojstvo nepreklopljivosti sa svojim likom u ogledalu, dok se izraz"ahiralni" odnosi na molekule koji mogu da se preklope sa svojim likom o ogledalu. Zbog toga, pronalazak uključuje enantiomere, diastereomere ili racemate jedinjenja. “Enantiomeri” su par stereoizomera koji predstavljaju nepreklopljive slike u ogledalu. Smeša para enantiomera u odnosu 1:1 je "racemska” smeša. Kada je pogodno, pojam se koristi da bi se označila racemska smeša. "Diastereoizomeri” su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji se ne odnose jedno prema drugom, kao predmet i lik u ogledalu. Apsolutna stereohemija je označena prema Kan- lngold- Prelog R-S sistemu. Kada je jedinjenje u obliku čistog enantiomera, stereohemija na svakom hiralnom atomu ugljenika može da se označava ili sa R ili sa S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu da bude označena sa (+) ili (-) u zavisnosti od pravca (u desnu ili u levu stranu) gde rotiraju polarizujuće svetlo iz ravni na talasnim dužinama natrijumove D linije. Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i stoga može da dodje do pojave enantiomera, diastereomera, i ostalih stereoizomernih oblika koji mogu da se definišu, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Podrazumeva se da dati pronalazak uključuje sve moguće izomere, ukljućujući racemske smeše, optički čiste oblike i intermedijerne smeše (smeše medjuproizvoda). Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu da se dobiju korišćenjem hiralnih sintona (osnovnih delova molekula koji predstavljaju osnovu za sintetički postupak) ili hiralnih reagenasa, ili mogu da se razdvoje korišćenjem uobičajenih tehnika.
[0017] Ukoliko jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može da ima E ili Z konfiguraciju.
[0018] Ukoliko jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkilni supstituent može da ima cis- ili trans-konfiguraciju.
[0019] Svaki asimetrični atom (npr., ugljenik ili slično) jedinjenja iz pronalaska može biti prisutan u racematnoj ili enantiomerski obogaćenoj, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)- konfiguraciji. U odredjenim izvodjenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje 70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim vezama mogu, ako je moguće, da budu u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.
[0020] Prema tome, u ovom tekstu, jedinjenje iz pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih izomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihove mešavine, na primer, kao supstancijalno čisti geometrijski (cis ili trans) izomeri, dijastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove smeše.
[0021] Bilo koja rezultujuće smeše izomera mogu da se razdvoje na osnovu fizičkohemijskih razlika konstituenata, na čiste ili na suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.
[0022] Bilo koji nastali racemati finalnog proizvoda ili intermedijera mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim metodama, npr., razdvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobadjanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Naročito, bazni ostatak može biti iskorišćen za razdvajanje jedinjenja prikazanog pronalaska na njihove optičke antipode, npr., frakcionom kristalizacijom soli obrazovane sa optički aktivnom kiselinom, npr., vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racematni proizvodi se mogu takodje razdvojiti hiralnom hromatografijom, npr., tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) korišćenjem hiralnog adsorbenta.
[0023] U zavisnosti od definicije supstituenta, jedinjenja formule I mogu se javiti u različitim tautomernim oblicima. Svi tautomerni oblici jedinjenja formule I su obuhvaćeni pronalaskom.
[0024] U ovom tekstu, izrazi "so" ili "soli" odnose se na kiselu adicionu ili baznu adicionu so odgovarajućeg jedinjenja, na primer, jedinjenja iz pronalaska ili jedinjenja Formule II-1. Izraz "soli" posebno obuhvata "farmaceutski prihvatljive soli". Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja iz datog pronalaska i, koja nisu tipično nepoželjna na biološki ili na neki drugi način. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz datog pronalaska sposobna su da formiraju kisele i/ili bazne soli uz prisustvo amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa.
[0025] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se grade sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, kao što su na primer, acetatne, aspartatne, benzoatne, bezilatne, bromidne/ hidrobromidne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfat/sulfatne, kamforsulfonatne, hloridne/hidrohloridne, hlorteofilonatne, citratne, etandisulfonatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, hipuratne, hidrojodidne/jodidne, izetionatne, laktatne, laktobionatne, laurilsulfatne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mezilatne, metilsulfatne, naftoatne, napzilatne, nikotinatne, nitratne, oktadekanoatne, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, poligalakturonatne, propionatne, stearatne, sukcinatne , sulfosalicilatne, tartratne, tozilatne i trifluoroacetatne soli.
[0026] Neogranske kiseline iz koje se izvode soli obuhvataju na primer hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu i fosfornu kiselinu. Organske kiseline iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu i njima slične kiseline. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se formiraju sa neorganskim i organskim bazama.
[0027] Neorganske baze iz kojih se izvode soli obuhvataju na primer, amonijumske soli i metale iz kolona I do XII iz periodnog sistema. U izvesnim izvodjenjima, soli se mogu izvesti iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijum, gvoždja, srebra, cinka, i bakra; posebno pogodne soli obuhvataju amonijumske, kalijumove, natrijumove, kalcjiumove i magnezijumove soli.
[0028] Organske baze iz kojih se mogu dobiti soli obuhvataju na primer, primarne, sekundarne, i tercijalne amine, supstituisane amine koji obuhvataju supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole. Odredjeni organski amini obuhvataju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0029] Farmaceutski prihvatljive soli iz datog pronalaska mogu da budu sintetizovane iz polaznog jedinjenja, bazne ili kisele grupe, uobičajenim hemijskim postupcima. Te soli se generalno mogu dobiti reakcijom slobodnog oblika kiseline tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reakcijom slobodnih baznih oblika tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično odigravaju u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u u njihovoj smeši. Gde je izvodljivo, poželjna je upotreba rastvarača u nevodenoj sredini, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Lista dodatnih pogodnih soli može da se pronadje na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) ; i u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl-a i Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0030] Kada su prisutne i bazna i kisela grupa u istom molekulu, jedinjenja iz datog pronalaska mogu da grade i unutrašnje soli, na primer cviterjonski molekule.
[0031] Bilo koja od ovde prikazanih formula predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopno obeležena jedinjenja imaju strukture predstavljene formulama u okviru ovog teksta, kod kojih su jedan ili više atoma zamenjeni atomom odabrane atomske mase ili masenog broja. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su redom<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl,<125>I. Pronalazak obuhvata različita izotopno obeležena jedinjenja, na primer ona u koja su uključeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H, i<14>C, ili ona u kojima su prisutni neradioaktivni izotopi poput<2>H i<13>C. Ovakva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (sa<14>C), studijama kinetike reakcija (sa, na primer<2>H ili<3>H), detekciji ili tehnikama koje uključuju fotografisanje, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona komjuterska tomografija (SPECT) uključujući eseje o distribuciji leka ili substrata u tkivu, ili u radioaktivnom treatmanu pacijenata. Posebno,<18>F ili obeleženo jedinjenje može biti naročito poželjno za PET ili SPECT studije. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu uopšteno biti pripremljeni izvodjenjem procedura prikazanih na shemama ili u primerima i postupcima za dobijanje koji su opisani u delu teksta koji sledi, zamenom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa za neizotopski obeleženi reagens.
[0032] Pored toga, obogaćivanje težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.,<2>H ili D) može da proizvede odredjene terapeutske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjene potrebne doze ili poboljšanog terapijskog indeksa. Jasno je da se deuterijum u ovom konteksu posmatra kao supstituent jedinjenja formule (I). Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćenja izotopa. Izraz " faktor obogaćenja izotopa " kako se ovde koristi predstavlja odnos izmedju zastupljenosti izotopa i prirodne zastupljenosti odredjenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska označeni deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki označeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% ugradnje deuterijuma na svaki označeni atom deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugradnje deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 6000 (90% ugradnje deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% ugradnje deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% ugradnje deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% ugradnje deuterijuma).
[0033] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom, obuhvataju one gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0034] Jedinjenja iz pronalaska koja sadrže grupe koje mogu da se ponašaju kao donori i/ili akceptori pri gradjenju vodoničnih veza mogu da formiraju ko-kristale sa odgovarajućim supstancama za koje se zna da grade kokristale. Ovi kokristali mogu da se dobiju od jedinjenja formule (I) sprovodjenjem poznatih procedura za formiranje kokristala. U ove procedure se ubrajaju mlevenje, zagrevanje, ko-sublimacija, ko-topljenje, ili dovodjenje u kontakt rastvora jedinjenja formule I sa kokristal-formerom pod uslovima za kristalizaciju, i izolovanje kokristala koji se pritom formiraju. U odgovarajuće kokristal-formere (supstance koje grade kristale) ubrajaju se oni koji su opisani u objavljenoj patentnoj prijavi WO 2004/078163. Stoga, pronalazak dalje opisuje kokristale koji sadrže jedinjenje formule (I).
[0035] Pronalazak obezbedjuje i prolekove jedinjenja iz datog pronalaska koja se prevode in vivo u jedinjenja iz datog pronalaska. Prolek predstavlja aktivno ili neaktivno jedinjenje koje je izmenjeno hemijskim putem putem in vivo fiziološkog dejstva, kao što je hidroliza, metabolizam i slično, u jedinjenje iz pronalaska, na osnovu davanja proleka ispitaniku. Pogodnosti i tehnike koje se koriste u pripremanju i korišćenju prolekova, dobro su poznate stručnjacima. Videti The Practice of Medicinal Chemistry, Ch.31- 32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001).
[0036] Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući i njihove soli, takodje mogu da se dobiju u obliku njihovih hidrata, ili obuhvataju druge rastvarače koji mogu da se koriste za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu inherentno ili prema dizajnu da grade solvate sa farmaceutski prihvatljivim solventima (uključujući vodu); stoga je namera da pronalazak obuhvati kako solvatisane tako i nesolvatisane oblike. Izraz „solvat“ se odnosi na molekulski kompleks jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula rastvarača. Takvi molekuli solventa su oni koji se uobičajeno koriste u farmaciji, a za koje se zna da su neškodljivi po primaoca, npr. voda etanol i tome slično. Izraz „hidrat“ se odnosi na kompleks gde su molekuli solventa voda. Jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući soli, njihove hidrate i solvate, mogu inherentno ili planirano da grade polimorfe.
[0037] Poželjni supstituenti, poželjni opsezi za numeričke vrednosti ili poželjni opsezi radikala koji su prisutni u jedinjenjima formule I i odgovarajuća intermedijerna jedinjenja su definisana u nastavku. Definicija supstituenata važi za krajnje proizvode kao i za odgovarajuće intermedijere. Definicije supstituenata mogu da se kombinuju po želji, na primer, poželjni supstituenti A i naročito poželjni supstituenti R1.
[0038] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj R1predstavlja C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil.
U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj R1predstavlja C3-4alkil ili C3-5cikloalkil.
[0039] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj R1predstavlja izopropil, ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj R1predstavlja izopropil. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj R1predstavlja ciklobutil [0040] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj m predstavlja 1. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj m predstavlja 2.
[0041] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj n može da bude 0, 1, ili 2 i u kojoju svaka R2 nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-4halogenalkoski ili C3-4cikloalkil, ili dve R2 na istom atomu ugljenika zajedno sa pomenutim atomom ugljenika gradi C3-4cikloalkil.
[0042] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj X1može da predstavlja kiseonik. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj X1predstavlja –N(R4)- i R4predstavlja vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, ili C3-6cikloalkil-C1-2alkil. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj X1– N(R4)- i R4predstavljaju vodonik.
[0043] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj p ima vrednost 1 i gde je q 1. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj p ima vrednost 0 i gde je q 1. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj p ima vrednost 0 i gde je q 0.
[0044] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj r predstavlja 0, 1 ili 2 i gde svaka R3nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil; ili dva R3na istom atomu ugljenika sa pomenutim atomom ugljenika zajedno grade C3-4cikloalkil. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj r ima vrednost 0.
[0045] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A1
(A1);
gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota.
[0046] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A1;
gde R5može da bude vodonik, C1-4alkil, C1-4halogenalkil ili C3-4cikloalkil;
gde s može da ima vrednost 0, 1 ili 2; i
gde svaka od R6nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-
4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A1, gde R5može da bude vodonik ili metil, i gde s ima vrednost 0.
[0047] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A2
(A2);
gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota; i gde s može da bude 0, 1 ili 2.
[0048] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A2;
gde R5može da bude vodonik, C1-4alkil, C1-4halogenalkil ili C3-4cikloalkil;
gde s ima vrednost 0, 1 ili 2; i
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-
4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A2, gde R5predstavlja vodonik ili metil, i gde je s 0.
[0049] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A3
(A3):
gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota.
[0050] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A3;
gde R5predstavlja vodonik, C1-4alkil, C1-4halogenalkil ili C3-4cikloalkil;
gde s može da ima vrednost 0, 1 ili 2; i
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-
4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A3, gde R5može da bude vodonik ili metil, i gde je s 0.
[0051] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A4
(A4);
gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota
i gde s može da ima vrednost 0, 1 ili 2.
[0052] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A4; gde R5može da bude vodonik, C1-4alkil, C1-4halogenalkil ili C3-4cikloalkil; gde s može da ima vrednost 0, 1 ili 2; i gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil. U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj A predstavlja A4, gde R5može da bude vodonik ili metil, i gde je s 0.
[0053] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj R1predstavlja izopropil ili ciklobutil; gde je m 1; n 0, 1 ili 2; gde svaka R2nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil; ili dva R2na istom atomu ugljenika zajedno formiraju sa pomenutim atomom ugljenika C3-
4cikloalkil;
gde X1predstavlja kiseonik;
gde je p 1 i gde q može da bude 1; gde r može da bude 0, 1 ili 2; gde svaka R3nezaivsno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil; ili dva R3na istom atomu ugljenika zajedno sa pomenutim atomom ugljenika grade C3-
4cikloalkil; gde je A odabran od A3 i A4
gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota;
gde R5predstavlja vodonik ili metil;
i gde s može da ima vrednost 0, 1 ili 2; i
gde svaki R6nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-
4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil.
[0054] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj R1predstavlja izopropil ili ciklobutil; gde je m 1 i n može da ima vrednost 0;
gde X1predstavlja kiseonik;
p može da bude 1 i q može da bude 1; i r može da bude 0; i gde je A odabran od A3 i A4
gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota;
i gde R5predstavlja vodonik ili metil; i gde je s 0.
[0055] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj R1predstavlja C1-6alkil ili C3-6cikloalkil; gde je m 1 i gde n može da bude 0;
gde X1predstavlja kiseonik;
gde p može da ima vrednost 1 i gde q može da ima vrednost 1; r može da ima vrednost 0; i gde je A
;
gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota;
i gde X2predstavlja azot ili ugljenik;
gde R5može da bude vodonik ili C1-6alkil; i gde je s 0.
[0056] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj R1predstavlja C1-6alkil ili C3-6cikloalkil;
gde m može da bude 1 i gde n ima vrednost 0;
gde X1predstavlja kiseonik;
gde je p 1 i gde q ima vrednost 1; gde je r 0; i
gde je A odabran od A3 i A4
gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota;
gde R5predstavlja vodonik ili C1-6alkil; i gde s ima vrednost 0.
[0057] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj R1predstavlja izopropil, ciklopropil ili ciklobutil;
gde m ima vrednost 1 i gde je n 0;
gde X1predstavlja kiseonik;
gde p ima vrednost 1 i gde je q 1; gde r ima vrednost 0; i gde je A
;
gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota;
gde X2predstavlja azot ili ugljenik;
gde R5predstavlja vodonik, metil ili etil; i gde s ima vrednost 0.
[0058] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I, u kojoj R1predstavlja izopropil, ciklopropil ili ciklobutil;
gde m ima vrednost 1 i gde je n 0;
gde X1predstavlja kiseonik;
gde p ima vrednost 1 i gde q ima vrednost 1; gde je r 0; i gde je A odabran od A3 i A4
gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota;
gde R5predstavlja vodonik, metil ili etil; i gde s ima vrednost 0.
[0059] U poželjnom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedno ili na više od jednog jedinjenja formule I, pomenutih u primerima u daljem tekstu ili na njihovu so.
[0060] Dalji primeri pogodnih jedinjenja iz pronalaska predstavljaju jedinjenja odabrana iz sledeće grupe P:
Grupa P: odgovarajuća jedinjenja iz pronalaska:
[0061]
1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat;
1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat; 1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat;
1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklopropilpiperazin-1-karboksilat;
1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat; 1-(1-etil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat;
1-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat;
1-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat;
1-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat; ili
1-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat;
ili soli ovih jedinjenja.
[0062] U narednom aspektu, pronalaskom je predstavljen i postupak za proizvodnju jedinjenja formule I-1. Jedinjenja formule I-1 mogu se dobiti prema sledećem postupku kao što je opisano u shemi 1:
Shema 1:
[0063] Jedinjenje formule I-1, u kojoj su A, R1, R2, R3, m, n, p, q i r su definisani u formuli I, može da se dobije reakcijom jedinjenja formule II-1, u kojoj su A, R3, p, q i r definisani u formuli I i gde Rapredstavlja odlazeću grupu, na primer halogen, kao što je hloro, ili 4-nitrofeniloksi ( Rapo mogućtvu predstavlja 4-nitrofeniloksi), sa jedinjenjem formule III, u kojoj su R1, R2, m i n definisani u formuli I, u prisustvu odgovarajuće baze, na primer, diizopropiletilamina, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što je na primer, piridin.
[0064] U daljem aspektu, pronalaskom je takodje obezbedjen postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule I-2. Jedinjenja formule I-2 mogu se dobiti prema sledećem postupku kako je opisano u shemi 2:
Shema 2:
II-2<I-2>
[0065] Jedinjenje formule I-2, u kojoj su A, R1, R2, R3, m, n, p, q i r definisani u formuli I, može da se dobije reakcijom jedinjenja formule II-2, u kojoj su A, R3, p, q i r definisani u formuli I, sa jedinjenjem formule III, u kojoj su R1, R2, m i n definisani u formuli I, u prisustvu karbonildiimidazola, odgovarajuće baze, na primer, diizopropiletilamina, i odgovarajućeg rastvarača, na primer, dimetilformamida.
[0066] Druga jedinjenja formule I ili njeni prekusori mogu se dobiti od jedinjenja formula I-1 ili I-2, pripremljeni kao što je opisano prema shemi 1 ili 2, ili njihovih prekusora (na primer, jedinjenja formula II-1, II-2 i/ili III) redukcijom, oksidacijom i/ili drugom funkcionalizacijom rezultujućih jedinjenja i/ ili cepanjem bilo koje od zaštitnih grupa(e) koje su opciono prisutne, i regeneracije tako dobijenog jedinenja formule I. Jedinjenja formule I mogu takodje da se dobiju daljim konventionalnih postupcima, na primer, kao što je opisano u primerima, čiji postupci su dalje opisani.
[0067] Reakcije mogu biti izvedene prema konventionalnim postupcima, kao što je na primer opisano u Primerima.
[0068] Proizvodnja reakcionih smeša i prečišćavanje tako dobijenih jedinjenja se vrši u skladu sa poznatim procedurama.
[0069] Kisele adicione soli mogu da se dobiju iz slobodnih baza na poznat način, i obrnuto.
[0070] Polazni materijali, na primer, jedinjenja formula II-1, II-2 i III mogu biti poznata ili se mogu dobiti na osnovu uobičajenih postupaka polazaeći od poznatih jedinjenja, koja su na primer, opisana u Primerima.
[0071] U daljem aspektu, pronalaskom je takodje obezbedjen postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule II-1. Jedinjenja iz formule II-1 mogu se dobiti prema sledećem postupku kako je opisano u shemi 3:
Shema 3:
[0072] Faza 3.1: Jedinjenje iz formule V-1, u kojoj su A, R3, p, q i r definisani u formuli I, može da se dobije reakcijom jedinjenja iz formule VII-1, u kojoj su R3, p, q i r definisani u formuli I, sa jedinjenjem formule VI, u kojoj je A definisan u formuli I i gde Rbpredstavlja halogen, na primer hloro, u prisustvu odgovarajuće baze, na primer, diizopropiletilamina, i opciono u prisustvu odgovarajućeg rastvarača.
[0073] Faza 3.2: Jedinjenje formule II-1, u kojoj su A, R1, R2, R3, m, n, p, q i r definisani u formuli I, može da se dobije reakcijom jedinjenja V-1 sa jedinjenjem formule IV, u kojoj Rcpredstavlja halogen, na primer, hloro, i gde Rapredstavlja odlazeću grupu, na primer, halogen ili 4-nitrofeniloksi (Rapo mogućstvu predstavlja 4-nitrofeniloksi), u prisustvu odgovarajuće suitable baze, na primer, diizopropiletilamina, i u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, na primer, piridina.
[0074] U daljem aspektu, pronalaskom je takodje obezbedjeno novo jedinjenje formule II-1
ili njegova so; u kojoj su p, q, r, R3i A definisani u formuli I; gde Rapredstavlja odlazeću grupu, na primer, halogen, kao što je hloro, ili grupu koja je odabrana od
; gde je veza označena sa zvezdicom spojena za karbonil grupu;
gde R’ predstavlja vodonik ili nitro; najbolje da Rapredstavlja 4-nitrofeniloks i.
[0075] U jednom izvodjenju pomenutog daljeg aspekta, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule II-1, u kojoj
p ima vrednost 1 i gde q može da ima vrednost 1;
gde je p 0 i q može da ima vrednost 1; ili
je p 0 i q može da ima vrednost 0;
gde r može da ima vrednost 0, 1 ili 2 i gde svaki R2nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil,
C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil; ili dva R2na istom atomu ugljenika grade zajedno sa pomenutim atomom ugljenika, C3-4cikloalkil; i
gde A predstavlja A4 ili A5.
[0076] U jednom izvodjenju pomenutog daljeg aspekta, pronalaskom je obezbedjeno
jedinjenje formule II-1, u kojoj R1predstavlja izopropil; gde m ima vrednost 1; gde X1predstavlja kiseonik; gde je p 1 i gde je q 1; gde n ima vrednost 0;gde je p 1 i q ima vrednost 1; gde A predstavlja A4 ili A5; i gde R5predstavlja vodonik ili metil .
[0077] U jednom izvodjenju pomenutog daljeg aspekta, pronalaskom je obezbedjeno
jedinjenje formule II-1, u kojoj R1predstavlja ciklobutil; gde m ima vrednost 1; gde X1predstavlja kiseonik; gde je p 1 i q ima vrednost 1; gde je n 0; i p ima vrednost 1 i gde je q 1; gde A može da bude A4 ili A5; i gde R5predstavlja vodonik ili metil .
[0078] U daljem aspektimu, pronalaskom je predstavljena farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje iz pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za posebne načine davanja leka kao što je oralno davanje, parenteralno i rektalno, itd. Pored toga, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti u čvrstom obliku (uključujući bez ograničenja kapsule, tablete , pilule, granule, prahove ili supozitorije), ili u tečnom obliku (uključujući bez ograničenja rastvore, suspenzije ili emulzije). Farmaceutske kompozicije mogu biti podvrgnute uobičajenim farmaceutskim operacijama kao što je sterilizacija i / ili mogu da sadrže konvencionalne inertne rastvarače, lubrikante, ili pufere, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, sredstva za kvašenje, emulgatori i puferi, itd.
[0079] Obično su farmaceutske kompozicije tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa:
a) rastvaračima, npr, laktozom, dekstrozom, saharozom, manitolom, sorbitolom, celulozom i / ili glicinom;
b) lubrikantima (mazivima), npr silikom, talkom, stearinskom kiselinom, njenom magnezijumovom ili kalcijumovom soli i / ili polietilenglikolol; za tablete takodje
c) vezivima, npr, sa magnezijum aluminijum silikatom, skrobnom pastom, želatinom, tragantom, metilcelulozom, natrijum karboksimetilcelulozom i / ili polivinilpirolidonom ako je poželjno
d) sredstva za dezintegraciju, npr. skrobovima, agarom, alginskom kiselinom ili njenom natrijumovom soli, ili penušavom smešom; i / ili
e) apsorbentima, boje, aromama i zasladjivačima.
[0080] Tablete mogu biti ili filmom obložene ili enterične obložene tablete prema postupcima koji su poznati u stanju tehnike.
[0081] Pogodne kompozicije za oralno davanje obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska u obliku tableta, pastila, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilnih praškova ili granula, emulzije, tvrdih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Kompozicije namenjene za oralnu primenu su pripremljene prema postupku koji je poznat u literaturi za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa odabranih iz grupe koju čine zasladjivači, sredstvo za davanje arome, boje i konzervansi, da bi obezbedile farmaceutski elegantan i ukusan preparat. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi nosači su, na primer, inertni razblaživači, kao što je kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; granulacioni i dezintegracioni agensi, na primer, kukuruzni skrob, ili alginska kiselina; vezujuća sredstva, na primer, skrob, želatin ili akacija; i lubrikanti, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete su neobložene ili obložene poznatim tehnikama da bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo produženo delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, mogu se koristiti materijali sa odloženim vremenom delovanja kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Formulacije za oralnu upotrebu mogu biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili kaolin, ili kao meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljem, na primer, kikiriki ulje, tečni parafin ili maslinovo ulje.
[0082] Odredjene injekcione kompozicije su vodeni izotoni rastvori ilii suspenzije, i supozitorije se povoljno spremaju od masnih emulzija ili suspenzija. Pomenute kompozicije mogu da se sterilišu i/ili da sadrže adjuvanse, kao što su sredstava za konzervisanje, stabilizaciju, regulisanje vlage ili emulgovanje, sredstva za olakšano rastvaranje, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Osim toga, takodje mogu da sadrže druge terapijski dragocene supstance. Pomenute kompozicije su spremljene prema u skladu sa konvencionalnim metodama za mešanje, granulaciju, odnosno oblaganje, i sadrže redom oko 0,1 -75%, ili sadrže oko 1-50%, aktivnog sastojka.
[0083] Odgovarajuće kompozicije za transdermalnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska sa odgovarajućim nosačem. Nosači koji su pogodni za transdermalno dostavljanje uključuju lako upijajuće farmakološki prihvatljive rastvarače čija je uloga da pomognu prolaz kroz kožu domaćina. Na primer sprave za transdermalnu primenu postoje u obliku poveske/zavoja koji poseduje zadnju potporu, rezervoar sa jedinjenjem i opciono nosačima, opciono barijeru kojom se kontroliše brzina dostavljanja i koja omogućava kontrolisanje brzine dostavljanja jedinjenja u kožu domaćina i njeno podešavanje na prethodno odredjenu vrednost tokom dužeg vremenskog perioda, zatim pomoćna sredstva koja treba da obezbedjuju spravu na koži.
[0084] Kompozicije pogodne za topikalnu primenu, npr., na koži i očima, obuhvataju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije u spreju, npr., za dostavljanje u obliku aerosola ili tome slično. Takvi sistemi za dostavljanje će naročito biti podesni za dermalnu primenu, npr., u tetmanu raka kože, npr., za preventivnu upotrebu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima i tome slično. Oni su dakle naročito podešeni za upotrebu u topikalnim formulacijama, uključujući i kozmetske, koje su dobro poznate u stanju tehnike. One mogu da sadrže sredstva za bolju rastvorljivost, stabilizatore, sredstva koja pojačavaju tonus, pufere i konzervanse.
[0085] U ovom tekstu, topikalna primena može da se odnosi takodje na inhalaciju ili na intranazalnu primenu. Jedinjenja mogu biti povoljno dostavljena u obliku suvog praška (bilo zasebno, ili u smeši, na primer suva mešavina sa laktozom, ili sastavna partikula u mešavini, na primer sa fosfolipidima) iz inhalatora sa suvim praškom ili aerosola za prskanje iz suda pod pritiskom, suda sa pumpom, sprejom, atomizerom ili nebulajzerom, sa ili bez upotebe odgovarajućeg propelenta.
[0086] U ovom pronalasku su dalje opisane anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji kao aktivne sastojke sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska, budući da voda može da olakša degradaciju odredjenih jedinjenja.
[0087] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici iz pronalaska moguće je spremiti korišćenjem anhidrovanih ili sastojaka sa malim sadržajem vlage i pri uslovima sa niskim sadržajem vlage. Anhidrovanu farmaceutsku kompoziciju je moguće spremiti i čuvati tako da se sačuva njeno svojstvo da je anhidrovana. U skladu sa tim, anhidrovane kompozicije su pakovane korišćenjem materijala za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da mogu biti obuhvaćene odgovarajućim formulisanim kitovima. U primere za odgovarajuća pakovanja se ubrajaju, ali nisu time ograničena, hermetički zapečaćeni od folije, plastični, kontejneri za jedinične doze (npr. vajle), blister pakovanja, i strip pakovanja.
[0088] Pronalazak dalje obezbedjuje farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji obuhvataju jedan ili više agenasa koji smanjuju brzinu kojom se jedinjenja iz datog pronalaska u formi aktivnog sastojka razgradjuju. Takvi agensi, koji koji su u ovom tekstu označeni kao "stabilizatori,” uključuju, ali nisu ograničeni na antioksidanse kao što su askorbinska kiselina, pH puferi, ili soni puferi, itd.
[0089] Izraz “farmaceutski prihvatljiv nosač” kako se koristi u ovom tekstu obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzioni medijum, supstance za oblaganje, surfaktanate, antioksidanse, konzervanase (npr., antibakterijska sredstva, antifungalna sredstva), izotona sredstva, sredstava sa kasnom apsorpcijom, soli, konzervanase, lekove, stabilizatore lekova, povezujuća sredstva (bajndere), ekscipijenase, sredstava za dezintegraciju, lubrikanate, zasladjivače, arome, boje i tome slično, kao i njihovih kombinacija, što bi bilo poznato stručnjacima upućenim u stanje tehnike (vidi, na primer, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Osim ukoliko je bilo koji uobičajeni nosač inkopatibilan sa aktivnim sredstvom, njegova upotreba u terapijskim i farmaceutskim kompozicijama je bila razmatrana.
[0090] Jedinjenja iz pronalaska formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli pokazuju korisna farmakološka svojstva i stoga su korisna kao farmaceutska sredstva.
[0091] Osim toga, jedinjenja fomule I mogu da budu korisna za istraživanje H3 receptora, na primer kao tzv. jedinjenja „istraživačke alatke” (tzv. tool compound).
[0092] Jedinjenja formule I posebno pokazuju antagonističko dejstvo H3 receptora na humanim H3 receptorima.
[0093] U ovom tekstu, izraz “antagonist H3 receptora” obuhvata inverzne agoniste na H3 receptorima i neutralne antagoniste na H3 receptorima.
[0094] Antagonističko dejstvo H3 receptora može biti odredjeno in vitro, na primer, na rekombinantnim humanim H3 receptorima, korišćenjem različitih procedura poput, na primer, merenja inhibicije delovanjem agonistom-indukovanog povećanja koncentracije unutarćelijskog cAMP, npr. kako je opisano u ovom tekstu.
[0095] Jedinjenja pronalaska zbog toga mogu biti korisna u prevenciji (sprečavanju), lečenju ili odlaganju progresije poremećaja posredovanih H3 receptorima.
[0096] Poremećaji posredovani receptorima H3 mogu biti na primer
i) poremećaji spavanja i budnosti sa prekomernom pospanošću tokom dana; kao što je narkolepsija, npr. narkolepsija sa ili bez katapleksije; sekundarni narkoleptički sindromi; sindrom centralne apneje u toku sna; ili sindrom opstruktivne apneje u toku sna;
ii) poremećaji ili stanja povezana sa povećanim zamorom ili hipersomnolencijom; kao što su zamor povezan sa autoimunskom bolešću, npr. multipla skleroza ili reumatoidni artritis; zamor povezan sa neurodegenerativnim poremećajima, npr. kao što je Parkinson-ova bolest, multisistemska atrofija, Shy-Drager-ov sindrom ili progresivna supranuklearna paraliza; zamor povezan sa drugim medicinskim stanjima ili njihovim lečenjem, kao što su depresija, sindrom izgaranja (burnout syndrome), ili poremećaj prilagođavanja; sa stresom povezani poremećaji praćeni zamorom, npr. akutni stresni poremećaj ili posttraumatski stresni poremećaj; zamor povezan sa kancerom; zamor povezan sa hemoterapijom; zamor povezan sa smenskim radom; jet lag; sindrom hroničnog zamora; fibromialgija; postinfekcioni zamor; postoperativni zamor ili ošamućenost /vrtoglavica;
iii) poremećaji ili stanja sa oštećenom kognicijom; kao što je Alzheimer-ova bolest; blago kognitivno oštećenje; difuzna demencija sa Lewy-jevim telima; vaskularna demencija; Huntington-ova bolest; Wilson-ova bolest; frontotemporalna demencija; drugi oblici organskih demencija ili kognitivnih oštećenja kao posledica organske bolesti; multipla skleroza; shizofrenija; shizoafektivni poremećaj; bipolarni-afektivni poremećaj;
iv) poremećaji zbog zloupotrebe supstanci ili zavisnosti; kao što su prema alkoholu, kokainu, opioidima, kanabinoidima, nikotinu ili drugim supstancama koje poseduju potencijal da se prema njima razvije zloupotreba ili zavisnost;
v) stanja koja nisu povezana sa zloupotrebom supstanci; kao što je patološko kockanje;
vi) poremećaji povezani sa disfunkcionalnim ponašanjima vezanim za ishranu i/ili metabolički sindrom; kao što je antipsihotičko sa lekovima -povezano dobijanje telesne težine; Prader-Willi-jev sindrom; Moon-Bardet-Biedl-jev sindrom; prekomerna gojaznost; atipična depresija; bulimija nervoza; ili poremećaj prekomernog jedenja;
vii) poremećaji sa povećanom anksioznošću; kao što je opšti anksiozni poremećaj; socijalni anksiozni poremećaj; ili panični poremećaj;
viii) drugi neuropsihijatrijski ili neurološki poremećaji; kao što je Tourette-ov sindrom; tik poremećaji primarni; tik poremećaji sekundarni; poremećaji deficita pažnje i hiperaktivnosti; opsesivno-kompulzivni poremećaji; poremećaji glavobolje, npr. epizodna migrena, hronična migrena, klaster glavobolja, ili glavobolja tenzionog tipa; akutni poremećaji povezani sa gubitkom neurona, npr. moždani udar; poremećaji ponašanja u REM-spavanju; sindrom nemirnih nogu; ili epilepsija;
ix) druga medicinska stanja ili poremećaji; kao što su poremećaji sa oštećenjem sluha; vrtoglavica; Meniere-ova bolest; želja za češanjem; svrab (pruritus); inflamacijski bol; neuropatski bol; dijabetes melitus; kancer; ateroskleroza; alergije; ili alergijski rinitis;
[0097] Od naročitog značaja je lečenje narkolepsije; zamora povezanog sa multiplom sklerozom; zamora povezanog sa Parkinson-ovom bolešću; kognitivno oštećenje povezano sa shizofrenijom; kognitivno oštećenje povezano sa Alzheimer-ovom bolešću; blago kognitivno oštećenje; Tourette-ov sindrom; ili poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnosti.
[0098] Za gorepomenute indikacije (stanja i poremećaje) odgovarajuća doza će se razlikovati u zavisnosti od, na primer, jedinjenja koje je upotrebljeno, primaoca, načina davanja i prirode i ozbiljnosti stanja koje je tretirano. Međutim, generalno, pokazano je da se zadovoljavajući rezultati na životinjama mogu dobiti davanjem dnevne doze od oko 0.001 do oko 500 mg/kg telesne težine, poželjno od oko 0.1 do oko 10 mg/kg telesne težine, npr.1 mg/kg. Kod većih sisara, na primer ljudi, indikovana dnevna doza je u opsegu od oko 0.1 do oko 1000 mg, poželjno od oko 0.1 do oko 400 mg, najpoželjnije od oko 0.1 do oko 100 mg jedinjenja ovog pronalaska prikladno datog, na primer, u podeljenim dozama do četiri puta dnevno.
[0099] Za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom, jedinjenje pronalaska može biti dato kao pojedinačno aktivno sredstvo (agens) ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvima, na bilo koji uobičajeni način, npr. oralno, na primer u obliku tableta ili kapsula, ili parenteralno, na primer u obliku rastvora ili suspenzija koji se ubrizgavaju. Kombinacija koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska i jedno ili više drugih terapijski aktivnih sredstava biće označeno kao "kombinacija ovog pronalaska".
[0100] U slučaju narkolepsije, jedinjenje ovog pronalaska može biti kombinovano sa najmanje jednim aktivnim sredstvom izabranim iz grupe koju čine:
inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina-dopamina, kao što su modafinil ili armodafinil; tri- ili tetraciklični antidepresivi, kao što je klomipramin;
inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina, kao što su venlafaksin ili duloksetin; inhibitor selektivnog ponovnog preuzimanja serotonina, kao što je paroksetin;
inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina, kao što su reboksetin ili atomoksetin;
MAO-B inhibitor kao što je selegilin;
gama-hidroksi-butirat; i
psihostimulant, kao što je metilfenidat. Pomenuta kombinacija ovog pronalaska je korisna za lečenje narkolepsije.
[0101] U slučaju zamora povezanog sa multiplom sklerozom, jedinjenje ovog pronalaska može biti kombinovano sa najmanje jednim aktivnim sredstvom izabranim iz grupe koju čine: analog sfingozin-1-fosfata, kao što je fingolimod; i
drugo imunosupresivno sredstvo, kao što su prednizolon ili metotreksat.
[0102] U slučaju zamora povezanog sa Parkinson-ovom bolešću, jedinjenje ovog pronalaska može biti kombinovano sa najmanje jednim aktivnim sredstvom izabranim iz grupe koju čine: L-dopa sa ili bez inhibitora dekarboksilaze, kao što su benzerazid ili karbidopa, i/ili sa ili bez inhibitora katehol- O-metiltransferaze, kao što su entakapon ili tolkapon;
agonista dopaminskog receptora, kao što su ropinirol ili pergolid; i
inhibitor MAO-B, kao što je selegilin.
[0103] U slučaju kognitivnog oštećenja povezanog sa shizofrenijom, jedinjenje ovog pronalaska može biti kombinovano sa najmanje jednim antipsihotičnim sredstvom, kao što su haloperidol, olanzapin; risperidon; kvetiapin; amisulpirid; ili aripirazol.
[0104] U slučaju kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću, jedinjenje ovog pronalaska može biti kombinovano sa najmanje jednim aktivnim sredstvom izabranim iz grupe koju čine:
holinergičko sredstvo, kao što je inhibitor acetilholinesteraze, npr. donepezil, rivastigmin ili galantamin; i
antiglutamatergičko sredstvo, kao što su memantin, selfotel ili midafotel.
[0105] U slučaju kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću, jedinjenje ovog pronalaska može biti kombinovano sa najmanje jednim aktivnim sredstvom izabranim iz grupe koju čine:
holinergičko sredstvo, kao što je inhibitor acetilholinesteraze, npr. donepezil, rivastigmin ili galantamin; i
antiglutamatergičko sredstvo, kao što je memantin.
[0106] U slučaju Tourette-ovog sindroma, jedinjenje pronalaska može biti kombinovano sa najmanje jednim aktivnim sredstvom izabranim iz grupe koju čine:
agonista alfa receptora, kao što je klonidin;
antipsihotičko sredstvo, kao što je flufenazin, haloperidol, pimozid, aripirazol, risperidon; i sredstvo koje uklanja dopamin, kao što je tetrabenazin.
[0107] U slučaju poremećaja deficita pažnje i hiperaktivnosti, jedinjenje ovog pronalaska može biti kombinovano sa najmanje jednim aktivnim sredstvom izabranim iz grupe koju čine: inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina-dopamina, kao što su modafinil ili armodafinil; tri- ili tetraciklični antidepresivi, kao što je klopiramin;
psihostimulant, kao što je metilfenidat;
inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina-serotonina, kao što su venlafaksin ili duloksetin; inhibitor selektivnog ponovnog preuzimanja serotonina, kao što je paroksetin; i
inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina, kao što su reboksetin ili atomoksetin.
[0108] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna za prevenciju gorepomenutih stanja i bolesti. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna za lečenje gorepomenutih stanja i bolesti. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna za usporavanje progresije gorepomenutih stanja i bolesti.
[0109] Korisnost jedinjenja ovog pronalaska u lečenju gorepomenutih poremećaja može biti potvrđena nizom standardnih testova uključujući one koji su naznačeni u narednom delu teksta:
In vivo aktivnost jedinjenja ovog pronalaska može biti procenjena merenjem efekata na oslobadjanje histamine u mozgu (odredjivanje količine histaminskog metabolita telemetilhistamina) i/ili testiranjem efekata na budnost kod pacova pomoću EEG elektroda.
[0110] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti naročito korisna u lečenju indikacija izabranih izmedju: narkolepsije; zamora povezanog sa multiplom sklerozom; zamora povezanog sa Parkinson-ovom bolešću; kognitivnog oštećenja povezanog sa shizofrenijom; kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću; blagog kognitivnog oštećenja; Touretteovog sindroma; i poremećaja deficita pažnje i hiperaktivnosti; i posebno narkolepsije.
[0111] Tako, kao dalje izvodjenje, obezbedjeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek (medikament).
[0112] Kao dalje izvodjenje, opisana je upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u terapiji.
[0113] U daljem izvođenju, terapija je izabrana za bolest koja je poboljšana inhibicijom delovanja H3 receptora. U drugom izvođenju, bolest je izabrana sa prethodno pomenute liste, npr. izabrana između narkolepsije; zamora povezanog sa multiplom sklerozom; zamora povezanog sa Parkinson-ovom bolešću; kognitivnog oštećenja povezanog sa shizofrenijom; kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću; blagog kognitivnog oštećenja; Tourette-ovog sindroma; i poremećaja deficita pažnje i hiperaktivnosti; i posebno narkolepsije.
[0114] U drugom izvodjenju, opisana je terapijski prihvatljiva količina jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju bolesti koja je poboljšana inhibicijom H3 receptora. U daljem izvodjenju, bolest je izabrana sa prethodno pomenute liste, npr. izabrana između narkolepsije; zamora povezanog sa multiplom sklerozom; zamora povezanog sa Parkinson-ovom bolešću; kognitivnog oštećenja povezanog sa shizofrenijom; kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću; blagog kognitivnog oštećenja; Tourette-ovog sindroma; i poremećaja deficita pažnje i hiperaktivnosti; i posebno narkolepsije.
[0115] Izraz “terapijski efikasna količina” jedinjenja iz pronalaska, odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja će indukovati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, inhibiciju ili redukciju aktivnosti enzima ili proteina, ili poboljšanje simptoma, olakšanje bolesti, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolest, itd. U jednom neograničavajućem izvodjenju, izraz “terapijski efikasna količina” odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni kod ispitanika dovodi do
(1) najmanje delimičnog ublažavanja, inhibisanja, sprečavanja i/ili poboljšanja stanja, ili poremećaja ili bolesti (i) posredovane H3 receptorima ili (ii) povezane sa aktivnošću H3 receptora, ili (iii) karakterisane abnormalnom aktivnošću H3 receptora, ili (2) redukovanja ili inhibisanja ekspresije H3 receptora. U drugom neograničavajućem izvodjenju izraz “terapijski efikasna količina” se odnosi na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na ćeliju ili tkivo, ili nećelijski biološki material, ili medijum (podlogu) dovodi do najmanje delimične redukcije ili inhibicije aktivnosti H3 receptora; ili najmanje delimične redukcije ili inhibicije ekspresije H3 receptora.
[0116] U ovom tekstu, izraz “ispitanik” označava životinju. Po mogućstvu, životinja je sisar. Ispitanik takodje označava na primer, primate (npr., ljude, muškarce i žene), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, kuniće, pacove, miševe, ribe, ptice i tome slično. U odredjenim izvođenjima, ispitanik je čovek.
[0117] U ovom tekstu izrazi “inhibisati”, “inhibicija” ili “inhibišući” odnosi se na smanjenje ili supresiju datog stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje bazne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0118] U ovom tekstu izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” ma koje bolesti ili poremećaja u jednom izvodjenju odnosi se na, poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj., usporavanje ili zaustavljanje ili redukovanje razvoja bolesti ili bar najmanje jednog njenog kliničkog simptoma). U drugom izvodjenju “lečiti”, “lečenje” ili “tretman”odnosi se na ublažavanje ili poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra uključujući i one koje pacijent ne može da raspozna. U pak drugom izvodjenju, “lečiti”, “lečenje” ili “tretman (procedura)” označava modulisanje bolesti ili poremećaja, bilo fizičko, (npr., stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološko, (npr., stabilizacija fizičkih parametara), ili oba. U pak jednom drugom izvođenju, “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” označava sprečavanje ili odlaganje javljanja ili razvoja ili napredovanja bolesti ili poremećaja.
[0119] Farmaceutska kompozicija ili kombinacija prikazanog pronalaska može biti u obliku jedinične doze od oko 1-1000 mg aktivnog sastojka(aka) za ispitanika od oko 50-70 kg, ili oko 1-500 mg ili oko 1-250 mg ili oko 1-150 mg, ili oko 0.5-100 mg aktivnih sastojaka. Terapijski efikasna doza jedinjenja, farmaceutska kompozicija, ili njihova kombinacija, zavisi od toga kojoj vrsti pripada ispitanik, od telesne težine, starosti i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti ili ozbiljnosti sa kojom se tretiraju. Lekar, kliničar ili veterinar uobičajene veštine može lako da odredi efikasnu količinu svakog od aktivnih sastojaka neophodnih da spreče, leče ili inhibiraju napredovanje poremećaja ili bolesti.
[0120] Gore navedene dozne karakteristike se mogu pokazati u in vitro i in vivo testovima korišćenjem sisara, na primer, miševa, pacova, pasa, majmuna ili izolovanih organa, tkiva i njihovog dobijanja. Jedinjenja iz prikazanog pronalaska se mogu primeniti in vitro u obliku rastvora, npr., poželjno vodenih rastvora, i in vivo ili kao enteralne, parentalne, poželjno intravenske rastvore, na primer u obliku suspenzije ili kao vodeni rastvor. Doza in vitro može da se kreće izmedju oko 10<-3>molarne i 10<-9>molarne koncentracije. Terapijski efikasna količina in vivo može da varira zavisno od načina primene, izmedju oko 0.001-500 mg/kg, ili izmedju oko 0.1-100 mg/kg.
[0121] Aktivnost jedinjenja iz pronalaska može biti procenjena na osnovu sledećih in vitro & in vivo postupaka koji su dobro opisani u ovom tekstu.
[0122] Jedinjenja iz datog pronalaska mogu se davati ili odvojeno (istovremeno), ili pre, ili posle, sa jednim ili više drugih terapijskih sredstava. Jedinjenja iz datog pronalaska mogu da se daju odvojeno, putem istih ili različitim puteva primene, ili zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji.
[0123] Sledeći primeri ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju.
Skraćenice:
[0124]
BINAP (+/-)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
Boc di(terc-butil)karbonat
BTC trifozgen
DCM dihlorometan
DIPEA N-etil-N-izopropilpropan-2-amin ( Diizopropiletilamin)
DMAP 4-Dimetilaminpiridin
EA etil acetat
h sat(i)
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
LCMS tečna hromatografija masena spektroskopija
MeOH metanol
min minut(i)
NMR nuklearna magnetna rezonanca spektrometrija
prep-HPLC preparativna tečna hromatografija pod visokim pritiskom
Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
Rt retenciono vreme
rt sobna temperatura
t-BuOK kalijum terc-butanolat
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
[0125] LCMS (%= procenat prema zapremini ): Agilent 1200 HPLC / 6110 SQ sistem; Mobilna faza: A: voda (10 mM NH4HCO3) B: Acetonitril; Gradijent: 5 % B za 0.2 min, povećanje do 95%B u toku od 1.2 min; 95%B za 1.5 min, nazad do 5%B u toku 0.01 min; Protok: 1.8 ml/min; Kolona: XBridge C18, 4.6*50 mm, 3.5 um; Temperatura peći: 50<o>C.
<1>H NMR Instrumenti: Bruker AVANCE III (500 MHz), Bruker AVANCE III (400 MHz)
Primeri:
Primer 1.1: 1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutil
piperazin-1-karboksilat (Postupak A)
[0126]
[143
a) terc-butil 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat
[0127]
[0128] U rastvor jedinjenja terc-butil piperazin-1-karboksilata (37.2 g, 200 mmol) u ClCH2CH2Cl (500 mL) dodaju se ciklobutanon (21 g, 300 mmol) i NaBH(OAc)3(84.8 g, 400 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 16 h, kvenčuje sa zasićenim vod. Na2CO3(500 mL) i ekstrahuje sa DCM-om (3 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (50 mL), suše, filtriraju i koncentruju na sniženom pritisku dajući željeno jedinjenje, terc-butil 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat (48 g, 100%) [LCMS: Sobna temp. = 1.67 min, m/z 241.2 (M+H)<+>].
b) 1-ciklobutilpiperazin hidrohlorid
[0129]
[0130] U smešu terc-butil 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata (48 g, 200 mmol) u MeOH (100 mL) dodaje se pažljivo 2.0 M HCl u MeOH (400 mL) na temperaturi od 0<o>C. Smeša se meša na sobnoj temperature tokom 5 h, koncentruje na sniženom pritisku dajući željeno jedinjenje, 1-ciklobutilpiperazin hidrohlorid (35 g, 82%) [LCMS: Sobna temp. = 0.94 min, m/z 141.3 (M+H)<+>].
c) 6-(4-hidroksipiperidin-1-il)piridazin-3(2H)-on
[0131]
[0132] U rastvor 6-hloropiridazin-3(2H)-on-a (2.6 g, 20 mmol) u DIPEA (30 mL) dodaje se piperidin-4-ol (2.4 g, 20 mmol) i smeša se meša na temperatur od 120 °C tokom 8h. Reakciona smeša se koncentruje na sniženom pritisku dajući sirovi proizvod, koji se dalje prečišćava hromatografijom na silika gelu (smeša rastvarača DCM/MeOH=20/1) dajući jedinjenje iz naslova (3.9 g, 100%) u obliku čvrstog proizvoda žute boje. [LCMS: Sobna temp. = 0.77 min, m/z 196.2 (M+H)<+>].
d) 4-nitrofenil 1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il karbonat
[0133]
[0134] U rastvor 6-(4-hidroksipiperidin-1-il)piridazin-3(2H)-on-a (3.9 g, 20 mmol) u piridinu (10 mL) dodaje se DIPEA (3.87g, 30.0 mmol) i 4-nitrofenil karbonohloridat (6.03 g, 30 mmol) i rezultujuća smeša se meša 2h na temperaturi od 30 °C. Smeša se koncentruje na sniženom pritisku i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (DCM do DCM/ MeOH= 20/1) dajući jedinjenje iz naslova (3.3 g, 46%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje. [LCMS: Sobna temp. =1.47 min, m/z 361.1 (M+H)<+>].
e) 1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat [0135]
[0136] U rastvor 4-nitrofenil 1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il karbonata (440 mg, 1.22 mmol) u DCM-u (20 mL) dodaju se TEA (616 mg, 6.1 mmol) i 1-ciklobuilpiperazin (388 mg, 1.83 mmol). Dobijena smeša se meša na temperaturi od 30 °C tokom 2h pre nego što se koncentruje do suva. Jedinjenje iz naslova se dobija u obliku čvrstog proizvoda bele boje nakon tretmana hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH=50/1 to 5/1) (410 mg, 93%). [<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.20 (s, 1H), 7.20 (d, J=10 Hz, 1H), 6.87 (d, J=10 Hz, 1H), 4.87~4.92 (m, 1H), 3.45~3.50 (m, 6H), 3.16~3.23 (m, 2H), 2.68~2.76 (m, 1H), 2.29 (br, 4H), 1.72~2.07 (m, 10H); LCMS: Sobna temperatura = 1.36 min, m/z 362.3 (M+H)<+>].
Primer 1.2: 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-izopropilpiperazin-1-karboksilat
[0137]
a) 6-hloro-2-metilpiridazin-3(2H)-on
[0138]
[0139] U rastvor 6-hloropiridazin-3(2H)-on (780 mg, 6 mmol) u CH3CN (40 mL) dodaje se Cs2CO3(3.9 g, 12 mmol) i CH3I (1 mL, 12 mmol) i reakciona smeša se meša tokom noći na temperaturi od 70 °C. Čvrsti proizvod se uklanja filtracijom i filtrat se koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (smeša rastvarača heksan / EA = 3/1) dajući jedinjenje iz naslova u obliku ulja narandžaste boje (6.5 g, 75%). [LCMS: Sobna temp. =1.43 min, m/z 145.1 (M+H)<+>].
b) 6-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-on
[0140]
[0141] U talog 6-hloro-2-metilpiridazin-3(2H)-on-a (1 g, 6.94 mmol) u DIPEA (20 mL) dodaje se piperidin-4-ol (0.84 g, 8.33 mmol) i reakciona smeša se meša tokom noći na temperaturi od 120°C. Rezultujuća smeša se razblažuje sa vodom (30 mL) i ekstrahuje DCM-om (3x30 mL) da bi se uklonile nečistoće. Vodena faza se koncentruje do suva dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje (1.2 g, 83%). [LCMS: Sobna temp. =1.07 min, m/z 210.1 (M+H)<+>].
c) 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-nitrofenil karbonat
[0142]
[0143] U rastvor 6-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-on-a
(1.46 g, 7 mmol) u DCM-u (20 mL) dodaje se 4-nitrofenil karbonohloridat (2.11 g, 10.5 mmol) i DIPEA (1.81 g, 14 mmol) i smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša se razblažuje sa DCM-om (20 mL), ispire sa vodom (3x15 mL) i organski sloj se koncentruje dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje (1.2 g, 46%). [LCMS: Sobna temp. =1.54 min, m/z = 375.1 (M+H)<+>].
d) 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-izopropilpiperazin-1-karboksilat [0144]
[0145] U rastvor 1-(1-metil-6-okso-1, 6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-nitrofenil karbonata (1.2 g, 3.2 mmol) u DCM-u (20 mL) dodaje se 1-izopropilpiperazin (0.6 g, 4.8 mmol) i TEA (5 mL) i reakciona smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim ispire sa zasićenim Na2CO3(3x30 mL), suši i koncentruje dajući sirovi proizvod koji se prečišćava hromatografijom na silika gelu (PE / EA =1/1) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje (0.48 g, 41%). [<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.13~7.10 (d, J=10, 1H), 6.86~6.84 (d, J=10, 1H), 4.92~4.88(m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51~3.46 (br, 6H); 3.22~3.16 (m, 2H); 2.74~2.70 (m, 1H), 2.49 (br, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.04 (d, 6H); LCMS Sobna temp. =1.40 min, m/z 364.2 (M+H)<+>].
Primer 1.5: 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat
[0146]
a) 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-piperidin-4-il-4-ciklobutil-piperazin-1-karboksilat
[0147]
[0148] U rastvor 1-(1-metil-6-okso-1, 6-dihidropiridazin-3-il) piperidin-4-il 4-nitrofenil karbonata (101 mg, 0.27mmol) u 8 mL DCM-a, dodaje se DIEA (105mg, 0.81mmol) i 1-ciklobutilpiperazin (56 mg, 0.40mmol). Smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi pre nego što se razblaži sa 30 mL vode, ekstrahuje DCM-om (3*25mL). Kombinovana organska faza se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava putem Flash (Biotage, C-18 kolona reverzne faze, MeOH/H2O = 5%-95%, 0.5% NH4OH) dajući 20 mg željenog čvrstog proizvoda bele boje. [<1>H NMR (CDCl3,400MHz): δ7.12 (d, J=10, 1H), 6.85 (d, J=10, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 6H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.30 (b, 4H), 2.08-1.97 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 4H); LCMS Sobna temp. = 1.44 min, m/z 376.3(M+H)<+>].
Primer 2: Sinteza 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin- 4-il)piperidin-4-il-4-izopropilpiperazin-1-karboksilat (Postupak B)
[0149]
a) terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0150]
[0151] U rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (10 g, 50 mmol) u CH3OH (100 mL) pažljivo se dodaje se NaBH4(5.7 g, 150 mmol) u delovima i smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 3 h. Reakcija se zaustavlja pažljivim dodatkom rastvora led-voda (100 mL) i organski rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Vodena faza se neutrališe do pH =7 sa 1N HCl i ekstrahuje sa smešom rastvarača DCM/MeOH (5x60 mL, v/v = 10/1). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (30 mL), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju na sniženom pritisku dajući sirovi proizvod (9.8 g, 97%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje. [LCMS: Sobna temp. = 1.36 min, m/z 146.1 (M-Bu+H)<+>].
a) 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat
[0152]
[0153] U rastvor terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (4.4 g, 21.9 mmol) u DCM-u (100 mL) pažljivo se dodaju DMAP (5.3g, 43.8mmol) i trifozgen (3.2g, 10.95 mmol) u porcijama. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u vremenu od 2h, dodaje se 1-izopropilpiperazin (3.3g, 26 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 5 h.
Reakcija se prekida dodatkom zasićenog rastvora NH4Cl (100 mL) i smeša se ekstrahuje sa DCM-om (3x100 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju redom sa zasićenim NH4Cl (2x100 mL) I koncentrovanim rastvorom soli (50mL), suše na anhidrovanom Na2SO4, filtriraju i koncentruju na sniženom pritisku dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje (7.7 g, 99%). [LCMS: Sobna temp. =1.67min, m/z 356.3 (M H)<+>].
b) piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat
[0154]
[0155] U rastvor 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il 4-izopropil piperazin-1-karboksilat (7.7 g, 21.7 mmol) u DCM-u (30 mL) dodaje se TFA (10 mL) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 5 h. Rastvarač se uklanja na sniženom pritisku i ostatak se ponovo rastvara u smeši rastvarača DCM/MeOH (100 mL, v/v = 10/1). Zatim se dodaje Na2CO3u prahu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u vremenu od 2h. Višak Na2CO3se uklanja filtracijom i kolač iz filter prese se ispire sa DCM-om (2x100 mL). Kombinovani filtrati se koncentruju na sniženom pritisku dajući željeno jedinjenje u obliku ulja žute boje (5.5 g, 100%). [LCMS: Sobna temp. =1.12 min, m/z 256.2 (M+H)<+>].
b) 1-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-4-il-4-izopropilpiperazin-1-karboksilat [0156]
[0157] U rastvor 4-bromopiridin-2(1H)-on-a (173 mg, 1.0 mmol) u TEA (10 mL) dodaje se piperidin-4-il-4-izopropilpiperazin-1-karboksilat (255 mg, 1.0 mmol) i smeša se meša tokom 16 h na temperaturi od 100 °C. Nakon hladjenja do sobne temperature, smeša se koncentruje na vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM-u (50 mL) i smeša se ispire sa zasićenim rastvorom NaHCO3(2x30 mL). Organski sloj se suši i koncentruje dajući sirovi proizvod (348 mg, 100%), koji se direktno koristi za sledeću fazu reakcije bez daljeg prečišćavanja. [LCMS: Sobna temp. = 1.27 min, m/z 349.2 (M+H)<+>].
d) 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il)piperidin-4-il-4-izopropilpiperazin-1-karboksilat [0158]
[0159] U rastvor 1-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilata (348 mg, 1.0 mmol) u THF-u (10 mL) dodaje se u delovima NaH (60 % u mineralnom ulju) (200 mg, 5.0 mmol). Nakon 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, dodaje se CH3I (213 mg, 1.5 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 5 h. Reakciona smeša se kvenčuje sa vodom (30 mL), ekstrahuje DCM-om (3x30 mL), suši i koncentruje dajući sirovi proizvod, koji se dalje prečišćava prep-HPLC dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje (110 mg, 30%). [<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.89~4.94 (m, 1H), 3.47~3.52 (m, 6H), 3.44 (s, 3H), 3.20~3.25 (m, 2H), 2.68~2.73 (m, 1H), 2.47 (br, 4H), 1.92~1.98 (m, 2H), 1.69~1.76 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS: Sobna temp. = 1.31 min, m/z 363.3 (M+H)<+>].
Primer 3: 1-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)piperidin-4-il-4- izopropilpiperazin-1-karboksilat (Postupak C)
a) 2-(benziloksi)-5-bromopiridin
[0162] U rastovor 5-bromopiridin-2(1H)-on-a (1.28 g, 7.36 mmol) i Ag2CO3(3 g, 11.04 mmol) u toluenu (50 mL) dodaje se (bromometil)benzen (1.25 g, 7.36 mmol) u kapima i reakciona smeša se meša tokom noći na temperaturi od 100 °C. Reakciona smeša se filtrira kroz kratak sloj silika gela i ispire sa DCM.om. Filtrat se koncentruje dajući jedinjenje iz naslova u obliku ulja svetlo žute boje (1.8 g, 95%).
b) 1-(6-(benziloksi)piridin-3-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat
[0163]
[0164] U rastvor 2-(benziloksi)-5-bromopiridina (1.5 g, 5.6 mmol), piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilata (2.15 g, 8.4 mmol) u toluenu (30 mL) dodaju se Pd2(dba)3(1.57 g, 2.2 mmol), BINAP (2.79 g, 4.4mmol) i t-BuOK (3.78 g, 33.8 mmol). Reakciona smeša se meša u uslovima mikrotalasnog zračenja na temperaturi od 120 °C tokom 20 min. Smeša se razblažuje sa etil acetatom (EA) (100mL) i ispire sa vodom (3x50 mL). Organska faza se razdvaja, suši i koncentruje do suva. Ostatak se dodaje u razblaženu HCl (pH=1, 100 mL) i smeša se ekstrahuje sa DCM-om (3x100 mL) da bi se uklonile nečistoće. Vodena faza se zaalkali (pH=9-10) sa čvrstim Na2CO3i ekstrahuje sa DCM-om (3x100mL). Kombinovani organski slojevi se suše, koncentruju i prečišćavaju hromatogrfijom na silika gelu (EA/MeOH=50/1) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoa bele boje (500 mg, 20%). [LCMS: Sobna temp. =2.09 mim, m/z 439.3 (M+H)<+>].
c) 1-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)piperidin-4-il-4-izopropilpiperazin- 1-karboksilat
[0165]
[0166] U suspenziju 1-(6-(benziloksi)piridin-3-il)-piperidin-4-il-4-izopropilpiperazin-1-karboksilata (200 mg, 0.46 mmol) u MeOH (10 mL) dodaje se 10% Pd/C (200 mg) i smeša se hidrogenizuje (balon sa vodonikom) na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Katalizator se uklanja filtriranjem kroz sloj Celite® i filtrat se koncentruje na vakuumu. Željeni proizvod se dobija u obliku čvrstog proizvoda bele boje nakon prečišćavanja koje prethodi HPLC-u (40 mg, 25%).
[<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.50 (dd, J=10Hz, J2=3.2Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.2Hz,1 H), 6.41 (d, J=10Hz, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 3.45 (br, 4 H), 3.00 (m, 2 H), 2.75 (m, 3 H), 2.59 (m, 4 H), 1.90 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 1.02 (d, J=6.4Hz, 6H); LCMS: Sobna temp. =1.37 min, m/z 349.2 (M+H)<+>].
Tabela 1 pokazuje jedinjenja formule (I). Jedinjenja iz primera 1.1 do 1.6 se sintetizuju prema Postupku A; jedinjenja iz primera 2.1 do 2.3 se sintetizuju prema postupku B; jedinjenje iz primera 3.1 se sintetizuje prema Postupku C.
Tabela 1:
Biološko testiranje
1.1 In vitro testiranje
A) Procena potentnosti
[0167] Potentnost jedinjenja ovog pronalska kao antagonista H3 receptora može biti procenjena merenjem blokade produkcije cAMP posredovane delovanjem (R)-alfametilhistamina korišćenjem LANCE Ultra cAMP kit-a (PE #TRF0263) u CHO ćelijama koje ispoljavaju humane H3 receptore (GenBank: BC096840; Strausberg RL i sar, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.99(26), 16899-16903; 2002).
Protokol:
[0168]
1. Priprema pufera za stimulaciju (30 ml): 29.4 ml HBSS (GIBCO #14025), 150 μl 1 M HEPES (GIBCO #15630), 30 μl 500 mM IBMX (CALBIOCHEM #410957) i 400 μl 7.5 % BSA (GIBCO #10438-026).
2. Priprema ploče za esej: Različite koncentracije jedinjenja ovog pronalaska (0.01 - 1000 nM), H3 pozitivne kontrole i cAMP kalibracioni standardi; 3 mM forskolin (CALBIOCHEM #344270); 5 μM (R)-alfametilhistamin (H3 receptor agonista); 1% DMSO (SIGMA #D2650); ukupan volumen: 95 nl.
3. Priprema ćelijske suspenzije: Sakupiti ćelije pomoću pufera za stimulaciju, finalna gustina: 100,000 ćelija/ml.
4. Reakcija: (a) preneti 10 μl ćelijske suspenzije u ploču za esej, (b) centrifugirati na 600 rpm tokom 3 min i inkubirati 50 min na sobnoj temperaturi, (c) dodati 5 μL 4X Eu-cAMP rastvora za obeležavanje (60 μl Eu-cAMP štoka rastvora za obeležavanje 2.94 ml cAMP pufera za detekciju) i 5 μL 4X ULight™-anti-cAMP rastvora (20 μl Eu-cAMP štoka rastvora za obeležavanje 2.98 ml cAMP pufera za detekciju) u ploču za esej.
5. Čitanje ploče na čitaču EnVision uz sledeće parametre: energija fleša: 100%; ekscitacioni filter: 111 UV2320; emisioni filter: 203 (Eu 615) i 205 (APC 665); broj laserskih fleševa: 20; vremenski okvir (window): 100 μs; laser mirror module: 445 ili 446; laserski ciklus: 16,600 μs.
6. Analiza podataka pomoću programa GraphPad Prism koristeći parametre: log (koncentracija jedinjenja) vs. odgovor; varijabilni nagib (variable slope).
B) Procena afiniteta
[0169] Afinitet jedinjenja ovog pronalaska za H3 receptor može biti procenjen merenjem promena u vezivanju radioliganda [3H]-N-α-metilhistamina (PerkinElmer, # NET1027250UC) za membrane na kojima se nalaze humani H3 receptori (PerkinElmer, # ES-392-M400UA; GenBank: NM_007232.2; Hill SJ i sar., International Union of Pharmacology XIII. Classification of histamine receptors, Pharmacol Rev, 49(3), 253-278, 1997).
Protokol:
[0170]
1. Priprema pufera za vezivanje u eseju (500 ml): 25 ml 1 M Tris-HCl pH 7.5 (Invitrogen, # 15567-027), 2.5 ml 1 M MgCl2 (Sigma, # M1028-100ML), 472.5 ml ddH2O.
2. Serijsko razblaženje jedinjenja: Razblaženje je učinjeno pomoću BioTek Precision u ploči za razblaženje jedinjenja. Jedinjenje je postavljeno u startnim koncentracijama od 5 ili 10 μM, sa titracijama doze u 10 tačaka sa 3- ili 5-ostrukim serijskim razblaženjima.
3. Priprema 2x membranske suspenzije (25 ml): 1.25 ml štoka humanog H3 histaminskog receptora, 23.75 ml esej pufera.
4. Priprema 2x rastvora [3H]-N-α-metilhistamina (25 ml): 4.27 ml štoka [3H]-N-αmetilhistamina, 25 ml esej pufera.
5. Postavka reakcije vezivanja: (a) prebaciti 1 μl rastvora jedinjenja, 1 μl 100% DMSO i 1 μl 1 M (R)(-)-α- metilhistamina (Sigma, # H128) u ploču za postavku reakcije na sobnoj temperaturi, (b) prebaciti 50 μl 2x rastvora proteina u ploču za postavku reakcije, (c) prebaciti 49 μl 2x rastvora radioliganda u ploču za postavku reakcije (Corning® 96 polja EIA/RIA ploča; Sigma, # CLS3797).
6. Prekriti ploču za postavku reakcije sa TopSeal™-A filmom (Perkin Elmer, #6005185) i inkubirati na 28 °C tokom 120 min. Ekvilibrisati ploče za odsoljavanje Zeba Spin Desalting Plates (Thermo Scientific, # 89808) na sobnoj temperaturi tokom 120 min.
7. Ukloniti zalepljeni materijal sa dna ploče za filtraciju. Postaviti ovu ploču na ploču za ispiranje. Centrifugirati na 1000 g tokom 2 min da bi se uklonio pufer za skladištenje na sobnoj temperaturi.
8. Prebaciti 70 μl reakcione smeše za ispitivanje vezivanja iz ploče za postavku reakcije u ploče za filtraciju. Postaviti ploče za filtraciju iznad ploče za sakupljanje. Centrifugirati ovako postavljene ploče na 1000 g tokom 2 min u cilju skupljanja proteina sa vezanim radioligandom. Dodati 200 μl Microscint-40 (PerkinElmer, # 6013641-1 L) u svako polje ploče za sakupljanje. Prekriti ploče sa TopSeal™-A filmom.
9. Očitati ploče na čitaču Wallac Microbeta Trilux 2450, Parametri čitanja na instrumentu: način brojanja (counting mode): CPM, vreme brojanja (counting time): 2 min.
10. Analiza podataka: GraphPad Prism: log (koncentracija jedinjenja) vs. odgovor; varijabilni nagib (variable slope). Ki je izračunat prema Chang-u i Prusoff-u: Ki = IC50/{1+([radioligand]/Kd)}
[0171] Tabela 2 prikazuje Ki vrednosti dobijene gore opisanim testovima procene potentnosti/afiniteta jedinjenja ovog pronalaska prema humanim H3 receptorima.
1.2 In-vivo testiranje
A) Efekti na nivoe tele-metilhistamina u mozgu
[0172] Jedinjenja ovog pronalaska su rastvorena u 20% 2-hidroksil-beta-ciklodekstranu (HBC) i nakon toga kratko sonifikovana dok u rastvoru nije ostalo malo ili nimalo suspenzije. Životinjama (mužjacima Sprague-Dawley pacova starosti 8 nedelja) su testirana jedinjenja davana oralnim putem 1 čas ili u drugim dužim vremenskim terminima pre nego što su životinje žrtvovane primenom CO2.
[0173] Sakupljanje uzoraka krvi: Urađena je kardijalna punkcija u cilju sakupljanja uzorka krvi iz kardijalne šupljine. Sakupljena krv je odmah pomešana sa EDTA-K220 μl/ml da bi se izbeglo zgrušavanje krvi. Uzorci krvi u epruvetama su nakon toga centrifugirani (15 min, 6000 rpm) i plazma je prenesena u nove epruvete i nakon toga privremeno čuvana na suvom ledu dok uzorci nisu smrznuti u zamrzivaču na -70°C.
[0174] Sakupljanje CSF: Uzorci CSF su uzeti iz foramen-a magnum-a životinje (korišćenjem # 0.5 intravenske igle), i CSF uzorak je držan na suvom ledu.
[0175] Sakupljanje moždanog tkiva: Mozak pacova je izvađen iz lobanje i najpre ispran hladnim fiziološkim rastvorom. Frontalni korteks je odvojen od ostatka mozga iznad petrijeve posude postavljene na led. Neposredno nakon toga je izmerena i zabeležena vlažna težina frontalnog korteksa. Uzorak frontalnog korteksa je onda držan na suvom ledu dok nije prenesen u zamrzivač na -70°C.
Bioanalitički postupci za tele-metil histamin i jedinjenja:
[0176]
• Aparat: Agilent 6410, triple quadrupole maseni spektrometar
• Matriks: pacovska plazma, homogenat frontalnog korteksa i cerebrospinalni fluid (CSF) • Analit: H3 jedinjenja.
• Unutrašnji standard: Deksametazon
HPLC uslovi mobilna faza A: H2O-0.1%NH3•H2O:
[0177]
Mobilna faza B: MeOH-0.1%NH3•H2O
Kolona: Ultimate XB-C18 (2.1 x50 mm, 5 μm)
Brzina protoka: 0.45 mL/min, temperatura: 40°C
MS uslovi:
[0178]
ESI: pozitivni jon
MRM detekcija
Deksametazon: [M+H] m/z 393.3→373.2; CE:4; Fragmentor:110
Priprema uzorka:
[0179] Frontalni korteks: uzorak mozga je homogenizovan tokom 2 min sa 3 volumena (v/w) rastvora za homogenizaciju (EtOH:PBS = 85:15), i nakon toga centrifugiran na 12,000 rpm tokom 5 min. Dodato je 30 μL supernatanta uzorka homogenata mozga sa 30 μL unutrašnjeg standarda (deksametazon, 300 ng/mL) i potom je sledio dodatak 150 μL ACN za precipitaciju proteina. Mešavina je vorteksovana tokom 2 min i centrifugirana na 12000 rpm tokom 5 min. U LC-MS/MS je ubrizgano 5 μL supernatanta za analizu.
[0180] Plazma i CSF: alikvot od 30 μL uzorka je dodat sa 30 μL unutrašnjeg standarda (300 ng/mL deksametazona) i potom je sledio dodatak 150 μL ACN za precipitaciju proteina. Mešavina je vorteksovana tokom 2 min i centrifugirana na 12000 rpm tokom 5 min. U LC-MS/MS je ubrizgano 5 μL supernatanta za analizu.
[0181] Tabela 3 prikazuje rezultate merenja nivoa tele-metilhistamina u mozgu.
Tabela 3:
B) Efekti na budnost
[0182] Životinje: Mužjaci Sprague-Dawly pacova (280-320 g) su smešteni pojedinačno i čuvani na ambijetalnoj temperaturi 22 ± 0.5°C sa relativnom vlažnošću 60 ± 2% i u uslovima automatski kontrolisanih ciklusa 12-h svetlo/12-h tama (uključenje svetla u 07:00, intezitet osvetljenja ≈ 100 luksa). Životinje su imale slobodan pristup hrani i vodi.
[0183] Postavljanje EEG snimanja, poligrafskog snimanja i analiza stanja budnosti: Pacovima koji su anestezirani pentobarbitalom (50 mg/ kg, i.p.), su hronično implantirane elektrode za EEG i elektromiogram (EMG) za polisomnografska snimanja (Huang i sar, J Neurosci, 23, 5975-5983, 2003). Dva vijka od nerđajućeg čelika (prečnika 1 mm) EEG elektroda (prvi vijak: anteroposteriorno (AP), 2 mm; levo-desno (LR), -2 mm; i drugi: AP, -2 mm; LR, -2 mm, AP od bregme, LR od lambde) i referentna elektroda (nasuprot strani sa postavkom za EEG, AP, +3 mm; LR, 3 mm) su hirurški implantirani i 3 vijka od nerđajućeg čelika za pričvršćivanje za lobanju. Dve izolovane, teflonom-obložene, žice od nerđajućeg čelika su postavljene bilateralno u oba mišića trapezijusa i služile su kao EMG elektrode za pacova. Sve elektrode su povezane sa mikro konektorom i fiksirane za lobanju pomoću dentalnog cementa.
[0184] EEG i EMG snimanja su izvedena pomoću kliznog prstena kako bihejvioralni pokreti pacova ne bi bili ograničeni. Nakon 8-dnevnog perioda oporavka, pacovi su smešteni pojedinačno u providnim posudama oblika bureta i privikavani na kabal za snimanje tokom 3-4 dana pre poligrafskog snimanja.
[0185] Za proučavanje spontanih ciklusa spavanje-budnost, svaka životinja je snimana tokom 24 h počevši od 19:00 posle podne, završetak perioda svetla. Životinje su nakon toga ušle u farmakološku fazu ispitivanja, u kojoj su parametri spavanje-budnost snimani tokom 72 h. Podaci sakupljeni tokom prva 24 h su takođe služili kao polazni za poređenje podataka dobijenih drugog eksperimentalnog dana.
[0186] Kortikalni EEG i EMG signali su pojačani, filtrirani (EEG, 0.5-30 Hz, EMG, 20-200 Hz), digitalizovani sa brzinom uzorkovanja od 128 Hz i zabeleženi (snimljeni) pomoću SLEEPSIGN-a (Kissei Comtec, Nagano, Japan). Po završetku registrovanja (signala), poligrafski zapisi su bili vrednovani offline, automatizovanom procedurom, u segmentima od po 4-sek, za vreme stadijuma budnosti, REM i NREM spavanja, uz pomoć SleepSign-a u skladu sa standardnim kriterijumima (Huang i sar, Nat Neurosci, 8, 858-859, 2005). Kao finalni korak, vizuelno su ispitivani definisani stadijumi spavanje-budnost i ukoliko je potrebno korigovani su. Kriva gustine snage EEG signala je prikazana za svaki stadijum (registrovanja) u periodu od 4 h nakon primene leka. Snaga pojedinačnog segmenta (u rasponu) od po 0.25 Hz usrednjavana je zasebno u okvirima pojedinačnih stadijuma spavanja ili budnosti, i normalizovana na nivou grupe izračunavanjem procenta (učešća) svakog pojedinačnog segmenta u odnosu prema ukupnoj snazi signala (0.25 - 25 Hz).
[0187] Farmakološki tretmani: Testirana jedinjenja, kofein (pozitivno referentno jedinjenje) ili jedinjenja ovog pronalaska su pripremljena u 20% 2-hidroksil-beta-ciklodekstranu (HBC). U danu kada su primile nosač (vehikulum), sve životinje su primile vehikulum u 9:00 pre podne. U danu kada su primile lek, testirano jedinjenje, kofein ili nosač (vehikulum) su dati u 9:00 pre podne. Nakon toga, kontinuirano su snimane do trećeg dana. Zapremina je davana oralno ili ubrizgavana intraperitonealno 2 ml/kg. Za svaku dozu su korišćene odvojene grupe pacova (n=8 pacova po grupi).
[0188] Promene tokom vremena u iznosu broja spavanja-buđenja, prelaznih stadijuma spavanje/buđenje, kao i broja i trajanja pojava spavanje/buđenje u fazama svetlo/mrak su analizirani parnim t testom, u kome je svaka životinja predstavljala kontrolu sama sebi.
[0189] Tabela 4 prikazuje podatke merenja procenta povećanja budnosti u pacova. Podaci su dati za prva 4 časa nakon oralnog davanja jedinjenja.
Tabela 4:
* p < 0.5, ** p < 0.01 (poređenje sa grupom koja je primila vehikulum)
[0190] U jednom izvođenju, opisana je terapijski efikasna količina jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u inhibiciji H3 receptora u primaoca (subjekta).
[0191] U daljem izvodjenju, opisana je terapijski efikasna količina jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti subjekta (primaoca) posredovanih H3 receptorima. Poželjno, pomenuti poremećaj ili pomenuta bolest je izabrana između narkolepsije; zamora povezanog sa multiplom sklerozom; zamora povezanog sa Parkinson-ovom bolešću; kognitivnog oštećenja povezanog sa shizofrenijom; kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću; blagog kognitivnog oštećenja; Touretteovog sindroma; i poremećaja deficita pažnje i hiperaktivnosti; i posebno narkolepsije.
[0192] U još jednom daljem izvodjenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti subjekta posredovanih H3 receptorima.
[0193] U još jednom daljem izvodjenju, opisano je jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti subjekta koji(u) karakteriše abnormalna aktivnost H3 receptora. Poželjno pomenuti poremećaj ili pomenuta bolest je izabrana između narkolepsije; zamora povezanog sa multiplom sklerozom; zamora povezanog sa Parkinson-ovom bolešću; kognitivnog oštećenja povezanog sa shizofrenijom; kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću; blagog kognitivnog oštećenja; Touretteovog sindroma; i poremećaja deficita pažnje i hiperaktivnosti; i posebno narkolepsije.
[0194] U još jednom daljem izvodjenju, opisano je jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti subjekta povezanih sa nepravilnostima H3 receptorom-modulisanog prenosa signala. Poželjno pomenuti poremećaj ili pomenuta bolest je izabrana između narkolepsije; zamora povezanog sa multiplom sklerozom; zamora povezanog sa Parkinson-ovom bolešću; kognitivnog oštećenja povezanog sa shizofrenijom; kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću; blagog kognitivnog oštećenja; Tourette-ovog sindroma; i poremećaja deficita pažnje i hiperaktivnosti; i posebno narkolepsije.
II. ČVRSTI OBLICI DERIVATA KARBAMATA
[0195] Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na čvrste oblike 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata i farmaceutske sastave koje ih obuhvataju, kao i njihovu primenu kao lekova.
[0196] Jedinjenje 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutyipiperazin-1-karboksilat formule IA
(IA);
je ovde ranije opisan.
[0197] Kriterijumi selekcije čvrstih oblika zavise od planiranih indikacija i načina administriranja. U slučaju indikacija CNS-a, kao što je narkolepsija, za koju je predviđeno oralno administriranje, važno je postići dobru apsorpciju/oralnu biodostupnost. Naročito su pogodni čvrsti oblici koji su malo higroskopni, veoma rastvorni u vodi, visoke tačke topljenja i ne postoje u više oblika (tj. polimorfi, solvati i/ili hidrati). Sledeći relevantni parametri su bezbedonosni aspekti (tj niska toksičnost), stabilnost u rasutom stanju, kompatibilnost sa pomoćnim supstancama, pH vodenih rastvora, dobra morfologija i lako rukovanje.
[0198] Izum se odnosi na slobodni oblik 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u čvrstom stanju. Izum dalje obezbeđuje so 1-(1-metil-6okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u čvrstom obliku, gde se pod solju podrazumeva citrat, hidrohlorid, fumarat, adipat, maleat ili sebakat 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata. Ukoliko nije drugačije naglašeno, pomenuti slobodni oblik ili pomenuta so dalje će se smatrati "ČVRSTIM OBLIKOM IZUMA".
[0199] Kao što se ovde koristi “čvrsti oblik” može da uključi hidrate i solvate.
Kao što se ovde koristi “kristalni oblik” se odnosi na čvrste oblike molekula, atoma i/ili jona, u kome su sastavni atomi složeni u redom ponavljajući obrazac u sve tri dimenzije.
Kao što se ovde koristi “polimorfi” se odnosi na kristalne oblike koji imaju isti hemijski sastav ali različitu prostornu uređenost molekula, atoma i/ili jona koji formiraju kristal.
Kao što se ovde koristi “amorfni oblik form” se odnosi na čvrsto stanje molekula, atoma i/ili jona koji nije kristalno. Amorfna čvrsta supstance ne daje definisanu mapu difrakcije X-zraka. Kao što se ovde koristi “solvat” se odnosi na oblik, tj. kristalni oblik, molekula, atoma i/ili jona koji dalje sadrži molekul jednog ili više rastvarača ugrađenih u čvrstu strukturu, odnosno strukturu kristalne rešetke. Molekuli rastvarača u solvatu mogu biti prisutni u pravilnom rasporedu i/ili nepravilnom rasporedu. Solvat može da sadrži stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu rastvarača. Na primer, solvat sa nestehiometrijskom količinom rastvarača može nastati delimičnim gubitkom rastvarača iz solvata. Solvati mogu da se jave kao dimeri ili oligomeri koji sadrže više od jednog 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u sastavu strukture kristalne rešetke.
Kao što se ovde koristi “suštinski čista”, kada se odnosti na čvrsti oblik, misli se na jedinjenje, tj so (kao što je na primer citrat 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata), čistoće veće od 90 težinskih %, uključujući veće od 90 , 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, i 99 težinskih %, i uključujući 100 težinskih % jedinjenja, tj. citrata 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata baziranih na težini čvrstog oblika. Ostatak od čvrstog oblika se može sastojati od reakcionih nečistoća i/ili nečistoća koje potiču od procesa same obrade, pripreme i/ili ukoliko je verovatno, drugih oblika jedinjenja. Na primer kristalni oblik citrata 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata može se smatrati suštinski čistim ukoliko ima čistoću veću od 90 težinskih %, određeno metodama koje su u tom trenutku poznate i prihvaćene u oblasti, a gde je preostalih 10 težinskih % materijal koga čine reakcione nečistoće i nečistoće od procesa obrade.
Kao što se ovde koristi “mono-” u vezi sa kiselinama se odnosi na odnos baze i kiseline oko 1:1.
Kao što se ovde koristi “seskvi-” u vezi sa kiselinama se odnosi na odnos baze i kiseline oko 1:1.5.
Kao što se ovde koristi “di-” u vezi sa kiselinama se odnosi na odnos baze i kiseline oko 1:2. Termin “suštinski čisto” u smislu položaja difrakcionih pikova X-zracima se odnosi na tipične položaje pikova i varijabilitet intenziteta se uzima u obzir. Na primer, onaj obučen u oblasti će prihvatiti da pozicija pika (2Ө) pokazuje neke varijabilnosti samog aparata, tipično oko 0.2°. Dalje, osoba obučena u oblasti će prihvatati da će intenzitet pika pokazivati varijabilnosti samog aparata, kao i varijabilnost stepena kristaličnosti, preferentne orijentacije, površinu pripremljenog uzorka, i druge faktore poznate onima obučenim u oblasti, i treba da se prihvate samo kao kvalitativna mera.
1. Slobodni oblik
[0200] U jednom izvođenju, ČVRSTI OBLIK IPRONALASKA je slobodan oblik 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata tj kristalni oblik.
1.1. Prvo izvođenje slobodnog oblika:
[0201] Slobodni oblik 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku (Oblik A slobodnog oblika) može da se proizvede hlađenom kristalizacijom prezasićenog rastvora jedinjenja u etil-acetatu pri koncentraciji oko 100 mg/ml. Tačka bistrenja (temperatura na kojoj se jedinjenje rastvara) je na oko 35°C.Tačka zamućenja (temperatura na kojoj jedinjenje kristališe) je oko 4°C. XRPD mapa uzorka pripremljenog na ovaj način (videti takođe Primer II.1.1) je prikazana na Slici 1A. Merenja su izvedena na temperaturi oko 22°C i talasnoj dužini x-zraka, λ, od 1.5418Å (CuKα λ=1.5418Å).
Sumirana mapa XRPD:
[0202]
[0203] U jednom izvođenju, Oblik A slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan XRPD mapom sa najmanje četiri, poželjno pet, najpoželjnije svim od sledećih pikova pri uglu refrakcije 2 teta (2θ) od 4.9, 15.4, 16.9, 20.5, 20.8 i 24.4, ±0.2, respektivno.
[0204] U jednom izvođenju, Oblik A slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan XRPD mapom suštinski istom kao XRPD mapa prikazana na Slici 1A.
[0205] Oblik A slobodnog oblika pokazuje dobru rastvorljivost u vodenim sredinama na pH vrednostima u opsegu od oko 1-8. Njegova tačka topljenja određena zagrevanjem pri 10°C/minut iznosi oko 123°C.
1.2. Drugo izvođenje slobodnog oblika:
[0206] Slobodni oblik 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku (Oblik B slobodnog oblika) je nađen kako je prikazano u odeljku Primera (videti Primer II.1.2). Pripadajuća XRPD mapa je prikazana na Slici 1B.
Sumirana mapa XRPD:
[0207]
[0208] U jednom izvođenju, Oblik B oslobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape sa najmanje četiri, poželjno pet, najpoželjnije svim od sledećih pikova pri uglu refrakcije 2 teta (2θ) od 9.4, 11.3, 13.6, 15.0, 16.0, 16.7, 17.4, 18.3, 18.6, 19.4, 20.8, 21.7, 22.7, 23.2, 24.0, 24.6, 27.7, 27.8, 28.1, 28.7, 29.5, 29.9, 31.6, 32.5, 32.7, 33.5, 33.6, 34.3, 35.1, 35.6, 36.1, 37.0, 37.7, i 39.2, ±0.2, respektivno.
[0209] U jednom izvođenju, Oblik B slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape sa najmanje četiri, poželjno pet, najpoželjnije svim od sledećih pikova pri uglu refrakcije 2 teta (2θ) od 9.4, 19.4, 22.7, 23.2, 27.7 i 27.8, ±0.2, respektivno.
[0210] U jednom izvođenju, Oblik B slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape suštinki iste kao XRPD mapa prikazana na Slici 1B.
[0211] Oblik B slobodnog oblika pokazuje dobru rastvorljivost u vodenim sredinama. Njegova tačka topljenja određena zagrevanjem pri 10°C/minut iznosi oko 124°C (početak).
Soli
2. Citratna so:
[0212] U jednom izvođenju, ČVRSTI OBLIK IZUMA je citratna so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata tj. kristalni oblik.
2.1. Prvo izvođenje citratne soli:
[0213] Citratna so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku (Oblik A citratne soli) može se dobiti iz aceton/dietiletra kada se koriste dva ekvivalenta limunske kiseline.
[0214] Pokazuje dobru rastvorljivost u vodenoj sredini. Njegova tačka topljenja, određena zagrevanjem pri 10°C/minut iznosi oko141.2°C.
[0215] Difrakcija praha X-zracima (XRPD) mapa uzorka dobijenog ovom metodom (videti takođe Primer II.2.1) je prikazana na Slici 2A. Merenja su izvedena na temperaturi oko 22°C i talasnim dužinama x-zraka, λ, od 1.5418Å (CuKα λ=1.5418Å).
Sumirana mapa XRPD:
[0216]
[0217] U jednom izvođenju, Oblik A citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape sa najmanje četiri, poželjno pet, najpoželjnije svim od sledećih pikova pri uglu refrakcije 2 teta (2θ) od 14.0, 16.6, 17.3, 17.5, 19.4 i 24.0 ±0.2, respektivno.
[0218] U jednom izvođenju, Oblik A citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape suštinski iste kao XRPD mapa prikazana na Slici 2A.
[0219] Analiza protonskog NMR spektra soli u Primeru II.2.1 (videti Sliku 2B) pokazuje da je odnos baze/kiseline oko 1:1.5.
[0220] U jednom izvođenju, ČVRSTI OBLIK IZUMA je seskvi-citratna so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata. U jednom izvođenju, ČVRSTI OBLIK IZUMA je seskvi-citratna so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku.
2.2. Drugo izvođenje citratne soli:
[0221] Citratna so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku (Oblik B citratne soli) može da se dobije u acetonu kada se primeni jedan ekvivalent limunske kiseline.
[0222] Dobro je rastvoran u vodenoj sredini. Njegova tačka topljenja, određena zagrevanjem pri 10°C/minut iznosi oko 172°C.
[0223] Mapa difrakcija praha X-zracima (XRPD) uzorka dobijenog ovom metodom (videti takođe Primer II.2.2) je prikazana na Slici 2C. Uzorak sadrži oko 1.5% zaostalog acetona. Merenja su izvedena na temperaturi oko 22°C i talasnim dužinama x-zraka, λ, od 1.5418Å (CuKα λ=1.5418Å).
Sumirana mapa XRPD:
[0224]
[0225] U jednom izvođenju, Oblik B citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape sa najmanje četiri, poželjno pet, najpoželjnije svim od sledećih pikova pri uglu refrakcije 2 teta (2θ) od 3.2, 9.3, 10.8, 12.0, 15.1, 16.3, 16.4, 17.3, 18.3, 18.6, 19.3, 20.7, 23.3, i 23.9, ±0.2, respektivno.
[0226] U jednom izvođenju, Oblik B citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape suštinski iste kao XRPD mapa prikazana na Slici 2C.
3. Hidrohloridna so:
[0227] U jednom izvođenju, ČVRST OBLIK IZUMA je hidrohloridna so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku.
4.1. Prvo izvođenje hidrohloridne soli:
[0228] Hidrohloridna so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku (Oblik A hidrohloridne soli) može se dobiti u acetonu upotrebom jednog ekvivalenta hlorovodonične kiseline.
[0229] Pokazuje dobru rastvorljivost u vodenim rastvorima. Njegova tačka topljenja, određena zagrevanjem pri 10°C/minut iznosi 249.8°C (početak) uz postepeni raspad.
[0230] XRPD mapa uzorka dobijemog ovom metodom (videti takođe Primer II.3.1) je prikazana na Slici 3A. Merenje su izvršena na temperaturi oko 22°C i talasnoj dužini x-zraka, λ, od1.5418Å (CuKα λ=1.5418Å).
Sumirana mapa XRPD:
[0231]
[0232] U jednom izvođenju, Oblik A hidrohloridne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape sa najmanje četiri, poželjno pet, najpoželjnije svim od sledećih pikova pri uglu refrakcije 2 teta (2θ) od 16.4, 17.2, 20.2, 24.2, 27.5 i 29.7 ±0.2, respektivno.
[0233] U jednom izvođenju, Oblik A hidrohloridne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape suštinski iste kao XRPD mapa prikazana na Slici 3A.
4.2.Drugo izvođenje hidrohloridne soli:
[0234] Anhidrovana hidrohloridna so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku (Oblik B hidrohloridne soli) može se dobiti u acetonu, upotrebom dva ekvivalenta hlorovodonične kiseline.
[0235] Dobro je rastvoran u vodenoj sredini. Njegova tačka topljenja, za uzorak koji se čuva na 40°C i 75% relativne vlažnosti tokom 7 dana, određena zagrevanjem pri 10°C/minut iznosi oko 250°C (početak).
[0236] Mapa difrakcija praha X-zracima (XRPD), uzorka dobijenog ovom metodom (videti takođe Primer II.3.2) je prikazana na Slici 3B. Merenja su izvedena na temperaturi oko 22°C i talasnoj dužini x-zraka, λ, 1.5418Å (CuKα λ=1.5418Å).
Sumirana mapa XRPD:
[0238] U jednom izvođenju, Oblik B hidrohloridne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape sa najmanje četiri, poželjno pet, najpoželjnije svim od sledećih pikova pri uglu refrakcije 2 teta (2θ) od 5.7, 9.1, 10.0, 10.7, 11.9, 13.3, 13.7, 15.4, 15.9, 16.5, 16.8, 17.1, 18.3, 18.7, 19.5, 20.0, 20.7, 23.6, 24.2, 25.0, 25.4, 26.9, 27.0, 27.7, 29.4, 30.1, 31.9, i 32.7, ±0.2, respektivno.
[0239] U jednom izvođenju, Oblik B hidrohloridne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape suštinski iste kao XRPD mapa prikazana na Slici 3B.
4. Fumaratna so:
[0240] U jednom izvođenju, ČVRSTI OBLIK PRONALASKA je fumaratna so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku.
3.1. Prvo izvođenje fumaratne soli:
[0241] Anhidrovana fumaratna so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku (Oblik A fumaratne soli) može se dobiti iz metanol/acetona kao što je opisano u Primeru 4.1 pri dodavanju jednog ekvivalentna fumarne kiseline.
[0242] Pokazuje dobru rastvorljivost u vodenoj sredini. Njegova tačka topljenja, određena zagrevanjem pri 10°C/minut je oko 156°C.
[0243] Mapa difrakcije praha X-zracima (XRPD) uzorka pripremljenog ovom metodom (videti takođe Primer II.4.1) je prikazana na Slici 4A. Merenja se izvedena na temperaturi oko 22°C i talasnoj dužini x-zraka, λ, 1.5418Å (CuKα λ=1.5418Å).
Sumirana mapa XRPD:
[0244]
[0245] U jednom izvođenju, Oblik A fumaratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape sa najmanje četiri, poželjno pet, najpoželjnije svim od sledećih pikova pri uglu refrakcije 2 teta (2θ) od 6.5, 10.1, 10.7, 12.4, 13.0, 13.9, 16.7, 16.8, 17.2, 17.7, 18.8, 20.2, 20.5, 21.6, 21.9, 22.1, 23.1, 23.4, 25.0, 25.1, 25.4, 26.4, 27.5, 28.0, 28.8, 29.9, 32.8, i 33.2, ±0.2, respektivno.
[0246]U jednom izvođenju, Oblik A fumaratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape suštinski iste kao XRPD mapa prikazana na Slici 4A.
3.2. Drugo izvođenje fumaratne soli:
[0247] Anhidrovana fumaratna so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku (Oblik B fumaratne soli) može se dobiti iz metanol/acetona kao što je opisano u Primeru 4.2 upotrebom dva ekvivalenta fumarne kiseline.
[0248] Pokazuje dobru rastvorljivost u vodenoj sredini. Njegova tačka topljenja, određena zagrevanjem pri 10°C/minut je oko 155°C.
[0249] Mapa difrakcije praha X-zracima (XRPD) uzorka pripremljenog na ovaj način (videti takođe Primer II.4.2) je prikazana na Slici 4B. Merenja su izvedena na temperaturi od oko 22°C i na talasnoj dužini x-zraka, λ, 1.5418Å (CuKα λ=1.5418Å).
Sumirana mapa XRPD:
[0250]
[0251] U jednom izvođenju, Oblik B fumaratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan pomoću XRPD mape sa najmanje četiri, poželjno pet, najpoželjnije svim od sledećih pikova pri uglu refrakcije 2 teta (2θ) od 6.4, 8.7, 10.6, 11.3, 11.8, 12.9, 13.8, 14.0, 15.7, 16.2, 16.6, 16.9, 18.7, 18.8, 19.1, 19.3, 19.7, 20.5, 21.0, 21.4, 21.9, 22.8, 23.8, 24.0, 24.4, 24.7, 25.2, 25.6, 26.0, 26.1, 27.8, 29.1, 29.5, 30.6, 31.4, 32.1, 32.7, i 35.3, ±0.2, respektivno.
[0252] U jednom izvođenju, Oblik B fumaratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je okarakterisan XRPD mapom suštinski istom kao XRPD mapa prikazana na Slici 4B.
Metode dobijanja kristalnih oblika
[0253] Kristalni oblici mogu se dobiti različitim metodama, uključujući na primer, kristalizaciju ili rekristalizaciju iz pogodnog rastvarača, sublimaciju, rast iz rastopa, transformacije čvrstog stanja iz drugih faza, kristalizaciju iz superkritičnih fluida, i prskanjem mlaza. Tehnike kristalizacije ili rekristalizacije kristalnih oblika iz smeše rastvarača uključuju, na primer, isparavanje rastvarača, sniženje temeparature smeše rastvarača, pelcovanje kristalima prezasićenih rastvora molekula i/ili soli u smeši rastvarača, sušenje zamrzavanjem smeše rastvarača, i dodavanje antirastvarača (kontrarastvarača) u smešu rastvarača.
Kristalizacione tehnike bazirane na visokoj propusnosti mogu se koristiti za dobijanje kristalnih oblika, uključujući polimorfe.
[0254] Kristali lekova, uključujući polimorfe, metode dobijanja, i karakterizacije kristala lekova su diskutovani u Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, i J.G. Stowell, 2<nd>Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).
[0255] Za kristalizacione tehnike koje uključuju rastvarač, izbor jednog ili više rastvarača uobičajeno zavisi od jednog ili više faktora, kao što je rastvorljivost jedinjenja, tehnika kristalizacije, i napon pare rastvarača. Kombinacije rastvarača se mogu upotrebiti, na primer, jedinjenje može biti rastvoreno u prvom rastvaraču u cilju dobijanja rastvora, a onda praćeno dodavanjem antirastvarača u cilju smanjenja rastvorljivosti jedinjenja u rastvoru, u cilju formiranja kristala. Antirastvarač je rastvarač u kome se jedinjenje slabo rastvara.
[0256] U jednoj metodi dobijanja kristala, jedinjenje se suspenduje i/ili meša u pogodnom rastvaraču u cilju dobijanja mutnog rastvora, koji se može zagrejati da bi se pospešilo rastvaranje. Termin “mutan rastvor”, koji se ovde koristi, označava zasićeni rastvor jedinjenja, koji takođe može sadržavati dodatne količine jedinjenja u cilju dobijanja heterogene smeše jedinjenja i rastvarača na toj temperaturi.
[0257] Pelceri kristala se mogu biti dodati u kristalizacionu smešu da bi se pospešila kristalizacija (videti “Programmed Cooling of Batch Crystallizers,” J.W. Mullin i J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377). Uopšteno, koriste se pelceri kristala malih veličina. Pelceri kristala male veličine mogu se dobiti prosejavanjem, mlevenjem ili mikronizovanjem velikih kristala, ili mikro-kristalizacijom rastvora. Mora se paziti da se mlevenjem ili mikronizovanjem kristala ne promeni kristalni oblik željenog kristalnog oblika (tj, promena u amorfni oblik ili drugi polimorf).
[0258] Ohlađena kristalizaciona smeša može se cediti pod vakuumom i izolovana čvrsta supstanca se može isprati pogodnim rastvaračem, kao što je ohlađeni rastvarač za rekristalizaciju i sušiti u struji azota u cilju dobijanja željenog kristalnog oblika. Izolovana čvrsta supstanca se može analizirati pogodnom spektroskopskom ili analitičkom tehnikom, kao što je nuklearna magnetna rezonanca u čvrstom stanju, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija, difrakcija praha X-zracima ili slično, da bi se potvrdilo formiranje željenog kristalnog oblika proizvoda. Rezultujući kristalni oblik se obično dobija u količini većoj od 70 težinski % izolovanog prinosa, poželjno većem od 90 težinskih % izolovanog prinosa, baziranog na masi jedinjenja korišćenog u kristalizacionoj proceduri. Proizvod se može smanjiti prosejavanjem ili forsiranim prosejavanjem, ukoliko je neophodno.
[0259] Kristalni oblici mogu biti direktno dobijeni iz reakcione sredine završne faze dobijanja 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata ili ČVRSTOG OBLIKA PRONALASKA.To se može postići, na primer, uključivanjem u završni korak dobijanja, rastvarača ili smeše rastvarača u kojima ČVRST OBLIK PRONALASKA može da kristališe. Alternativno, kristalni oblik može se dobiti destilacijom ili tehnikama dodavanja rastvarača. Pogodni rastvarači, za ovu svrhu, uključuju, nepolarne rastvarače i polarne rastvarače, uključujući protične polarne rastvarače, kao što su alkoholi i aprotične rastvarače kao što su ketoni.
[0260] Prisustvo više od jednog polimorfa u uzorku može se utvrditi tehnikama kao što je difrakcija praha X-zracima (PXRD) ili nuklearno-magnetna rezonanciona spektroskopija u čvrstom stanju. Na primer, prisustvo dodatnih pikova, poređenjem ekserimentalno dobijene PXRD mape sa PXRD simuliranom mapom, može da ukaže na prisustvo više od jednog polimorfa u uzorku. Simulirani PXRD može se izračunati iz podataka difrakcije X-zraka monokristala; videti Smith, D.K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,” Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963).
[0261] Jedno izvođenje izuma je metoda dobijanja citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku koja obuhvata korake
(a) dobijanja rastvora 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata i limunske kiseline u acetonu, gde je odnos 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat:limunska kiselina oko 1:2;
(b) u rastvor koraka (a) dodavanje etarskog antirastvarača tj dietil-etra do postizanja zapreminskog odnosa aceton:etarski antirastvarač od 1:1 do 1:5, odnosno oko 1:3;
(e) izolovanje čvrste supstance filtriranjem u cilju dobijanja 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku.
[0262] Jedno izvođenje izuma je metoda dobijanja hidrohloridne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku koji obuhvata korake
(a) dobijanja rastvora 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u acetonu;
(b) u rastvor koraka (a) dodavanje hlorovodonične kiseline do postizanja odnosa 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat:hlorovodonična kiselina 1:1; i
(e) izolovanje čvrstog 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku, ceđenjem.
Analiza čvrstih oblika
[0263] Čvrst oblik ČVRSTOG OBLIKA PRONALASKA može da se okarakteriše primenom različitih tehnika, operacijama koje su dobro poznate poznavaocima ovih veština u oblasti.
[0264] Oblici mogu biti okarakterisani i razlikovani koristeći difrakciju X-zraka na monokristalu, koji se zasniva na merenju jedinične ćelije monokristala na određenoj analitičkoj temperaturi. Detaljni opisi jediničnih ćelija su dati u Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3. Alternativno, jedinstveni raspored atoma u prostornim odnosima unutar kristalne rešetke može se odrediti prema primećenim frakcionim koordinatama atoma. Drugi način karakterisanja kristalnih struktura je kada se analiza difrakcije x-zraka praha uporedi sa simuliramim profilima koji predstavljaju čist praškasti materijal, oba na istim analtičkim temperaturama, i merenja za predmetni oblik karakterisana kao niz od 2θ vrednosti (obično četiri ili više).
[0265] Drugi načini karakterizacije oblika koji mogu da se koriste, su nuklearna magnetna rezonanca u čvrstom stanju, diferencijalne skenirajuća kalorimterija, termografija i bruto ispitivanje kristalne ili amorfne morfologije. Ovi paramteri se mogu kombinovati u cilju karakterisanja predmetnog oblika.
Dalji aspekti
[0266] Pronalazak se takođe odnosi na ČVRST OBLIK PRONALASKA (tj. Oblik A slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku) za primenu kao leka.
[0267] U drugom izvođenju, izum se odnosi na ČVRST OBLIK PRONALASKA (tj. Oblik A slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku) za tretman poremećaja ili bolesti u slučajevima posredovanim H3 receptorima. Poželjno je da je navedeni poremećaj ili navedena bolest neka od narkolepsije; umor povezan sa multiplom sklerozom; umor povezan sa Parkinsonovom bolešću; kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom; kognitivno oštećenje povezano sa Alchajmerovom bolešću; blago kognitivno oštećenje; Tourette sindrom; i Deficit pažnje - poremećaj hiperaktivnostij; posebno narkolepsija.
[0268] U drugom izvođenju, izum se odnosi na ČVRST OBLIK PRONALASKA (tj. Oblik A slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku) za primenu u prevenciji, tretman i/ili odlaganje progresije poremećaja ili bolesti u slučajevima posredovanim H3 receptorima. Poželjno je da je navedeni poremećaj ili navedena bolest neka od narkolepsije; umor povezan sa multiplom sklerozom; umor povezan sa Parkinsonovom bolesti; kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom; kognitivno oštećenje povezano sa Alchajmerovom bolešću; blago kognitivno oštećenje; Tourette sindrom; i Deficit pažnje - poremećaj hiperaktivnostij; posebno narkolepsija.
[0269] Amorfni oblici/kristalni oblici ČVRSTIH OBLIKA PRONALASKA su korisni kao intermedijeri za pripremanje kristalnih oblika /drugih kristalnih oblika ČVRSTIH OBLIKA PRONALASKA koji su korisni u tretmanu kore navedenih bolesti /stanja.
[0270] ČVRST OBLIK PRONALASKA može da se koristi sam ili u kombinaciji, ili u formuli sa jednim ili više pomoćnih sastojaka i/ili drugih aktivnih farmaceutskih sastojaka da bi se obezbedila formulacija, kao što je gore opisano, pogodna za tretiranje gore pomenutih bolesti/stanja.
[0271] Stoga se izum odnosi i na famaceutske sastave koje obuhvataju ČVRST OBLIK PRONALASKA kao aktivni sastojak i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
Skraćenice:
[0272]
DSC Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
EGA analiza izdvojenih gasova
TGA termogravimetrijska analiza
XRPD difrakcija praha X-zracima
Primer II.1.1: Dobijanje slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku
[0273] Slobodni oblik 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata je rastvoren u etil-acetatu do koncentracije 100 mg/ml uz zagrevanje do tačke izbistrenja na 35°C. Hlađenje do tačke zamućenja
na 4°C dalo je kristalni proizvod. Proizvod je analiziran pomoću XRPD (videti Sliku
1A).
Primer II.1.2: Dobijanje slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku
[0274] U vijali, opremljenoj sa magnetnom šipkom za mešanje, 1 ekvivalent baze, dole navedene, se rastvori u 3 ml vode. U taj rastvor se doda 50 mg Oblika A slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata zajedno sa 2 ml metanola. Smeša se meša na sobnoj temperaturi dok se ne dobije bistar rastvor. Onda, ukloni se šipka za mešanje i rastvor ostavi da isparava na sobnoj temperaturi. Posle 17-24 dana (videti tablicu ispod), dobijen je kristalni proizvod. Vreme isparavanje i količina dobijenih proizvoda dati su ispod:
Talozi su sakupljeni i analizirani pomoću XRPD. Tipičan XRPD spektar je prikazan na Slici 1B.
Primer II.2.1: Dobijanje citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku
[0275] 2 g slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata je rastvoreno u acetonu (5ml) sa mešanjem na sobnoj temperaturi i 2.04 g (2 ekvivalenta) limunske kiseline je takođe rastvoreno u acetonu (5ml) pod istim uslovima. U posudu za kristalizaciju od 100 ml, opremljenu sa magnetnom šipkom za mešanje i kondenzatorom, dodata su dva rastvora i mešana. Posle pola sata dodato je 30 ml dietil-etra. Mutan rastvor je proceđen i svetlo-žuti talog osušen pod vakuumom na 40°C tokom 24 časa. (prinos: 82.28%). Proizvod je analliziran pomoću XRPD (videti Sliku 2A) i protonskim NMR-om (videti Sliku 2B). Analiza protonskog NMR-a je pokazala da je odnos baza/kiseline oko 1:1.5.
Primer II.2.2: Dobijanje citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku
[0276] 25.58 mg limunske kiseline je rastvoreno u 3 ml acetona uz mešanje do potpunog rastvaranja.50 mg slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata je dodato u rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Talog je izdvojen ceđenjem pod vakuumom, isparn dietil-etrom, sušen pod vakuumom na 50°C tokom 14 časova i analiziran pomoću XRPD (videti Sliku 2B), TGA/EGA DSC.
Primer II.3.1: Dobijanje hidrohloridne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku
[0275] U posudu za kristalizaciju od 100 ml, opremljenu magnetnom šipkom za mešanje i kondenzatorom, 2 g slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata je rastvoreno u acetonu uz mešanje. Na sobnoj temperaturi dodato je 438 μl (1 ekvivalent) hlorovodonične kiseline u kapima. Bledo žuti talog se odmah obrazovao i smeša se mešala na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Čvrsta supstanca je proceđena, osušena pod vakuumom na 40°C tokom 24 časa (prinos: 81.5%) i analizirana XRPD (videti Sliku 3A).
Primer II.3.2: Dobijanje hidrohloridne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku
[0278] 50 mg slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata je rastvoreno u 3 ml acetona. Na sobnoj temperaturi, dodato je 22 µl 37% hlorovodonične kiseline i smeša se mešala na sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Talog se procedi pod vakuumom, ispere dietil-etrom, suši pod vakuumom na 50°C tokom 24 časa, i analizira XRPD (videti Sliku 3B), TGA/EGA i DSC.
Primer II.4.1: Dobijanje fumaratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku
[0279] 15.46 mg fumarne kiseline se rastvori u 1 ml metanola uz mešanje do potpunog rastvaranja. U taj rastvor se doda 50 mg slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata i smeša meša na sobnoj temperaturi do potpunog rastvaranja. Rastvarači se isparavaju tokom 48 časova na sobnoj temperaturi, pri čemu je dobijeno žuto ulje. Doda se 1 ml acetona i smeša meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Žuti talog se procedi na vakuumu, ispere dietil-etrom, suši pod vakuumom na 50°C tokom 14 časova i analizira, XRPD (videti Sliku 4A), TGA/EGA i DSC.
Primer II.4.2: Dobijanje fumaratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku
[0280] 30.91 mg fumarne kiseline je rastvoreno u 2 ml metanola uz mešanje do potpunog rastvaranja. U taj rastvor dodato je 50 mg slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata i smeša se mešala na sobnoj temperaturi do potpunog rastvaranja. Rastvor se ispari na sobnoj temperaturi tokom 3 dana, pri čemu je dobijeno žuto ulje. Doda se 1 ml acetona i smeša meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Žuti talog se procedi pod vakuumom, ispere dietil-etrom, i suši pod vakuumom na 50°C tokom 14 časova, analizira XRPD (videti Sliku 4A), TGA/EGA i DSC.
[0281] Naredna izvođenja pronalaska su sledeća:
Izvođenje 1: Slobodni oblik 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u čvrstom obliku; ili so 1-(1-metil-6-okso-1,6dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u čvrstom obliku, gde je so citrat, hidrohlorid, fumarat, adipat, maleat ili sebakat 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata.
Izvođenje 2: Slobodni oblik 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u čvrstom stanju.
Izvođenje 3: Slobodni oblik izvođenja 2, gde je slobodni oblik kristalni oblik.
Izvođenje 4: Slobodni oblik izvođenja 3, gde je slobodni oblik, okarakterisan XRPD mapom suštinski istom na XRPD mapa prikazana na Slici 1A.
Izvođenje 5: Slobodni oblik u skladu sa nekim od izvođenja od 2 do 4, u kome je slobodni oblik suštinski čist oblik.
Izvođenje 6: Slobodni oblik u skladu sa nekim od izvođenja od 2 do 4, u kome slobodni oblik ima čistoću veću od 90 težinskih %.
Izvođenje 7: So 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u čvrstom stanju, u kome je so citrat, hidrohlorid, fumarate, adipat maleat ili sebakat 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata.
Izvođenje 8: So u skladu sa izvođenjem 7, u kome je so citrat 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku.
Izvođenje 9: So u skladu sa izvođenjem 8, u kome je so okarakterisana XRPD mapom suštinski istom ka XRPD mapa prikazana na Slici 2A.
Izvođenje 10: So u skladu sa nekim od izvođenja od 7 do 9, gde je so u suštinski čistom obliku.
Izvođenje 11: So u skladu sa nekim od izvođenja od 7 do 9, u kome so ima čistoću veću od 90 težinskih %.
Izvođenje 12: Farmaceutski sastav, koja obuhvata slobodni oblik kao što je definisano u nekom od izvođenja od 2 do 6 kao aktivnu komponentu i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
Izvođenje 13: Farmaceutski sastav, koji obuhvata so kao što je definisano u nekoj od tvrdnji od 7 do 11 kao aktivni sastojak i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
Izvođenje 14: Metod dobijanja citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku koji obuhvata
(a) dobijanje rastvora 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata i limunske kiseline u acetonu, u kome je odnos 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata:limunska kiselina 1 : 2;
(b) dodavanje u rastvor iz koraka (a) etaskog antirastvarača, odnosno dietil-etra, do uspostavljanja zapreminskog odnosa aceton:etar antirastvarač od 1:1 do 1:5; i
(e) izolovanje čvrste supstance ceđenjem u cilju dobijanja citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku.
Izvođenje 15: Metod dobijanja hidrohloridne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku koji obuhvata
(a) dobijanje rastvora 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u acetonu
(b) dodavanje u rastvor iz koraka (a) hlorovodonične kiseline do uspostavljanja odnosa 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat:hlorovodonična kiselina od 1:1 i
(e) izolovanje čvrste supstance ceđenjem u cilju dobijanja hlorovodonične soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku.
Kratak opis slika
[0282] Slika 1A prikazuje XRPD mapu za Oblik 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata. X-osa predstavlja ugao refrakcije 2-teta, pri čemu podeok skale odgovara 2.52-teta i pri čemu je prvi podeok na skali 5.02-teta. Y-osa predstavlja Intenzitet (jedinice), pri čemu podeok skale odgovara 2500 jedinica i pri čemu je prvi podeok skale 2500 jedinica.
[0283] Slika 1B prikazuje XRPD mapu za Oblik B slobodnog oblika 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata. X-osa predstavlja ugao refrakcije 2-teta, pri čemu podeok skale odgovara 2.52-teta i pri čemu je prvi podeok na skali 5.02-teta. Y-osa predstavlja Intenzitet (jedinice), pri čemu podeok skale odgovara 1000 jedinica i pri čemu je prvi podeok na skali 1000 jedinica.
[0284] Slika 2A prikazuje XRPD mapu za Oblik A citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata. X-osa predstavlja ugao refrakcije 2-teta, pri čemu podeok skale odgovara 1.02-teta i pri čemu je prvi podeok na skali 3.02-teta. Y-osa predstavlja Intenzitet (jedinice), pri čemu podeok skale odgovara 1 jedinica i pri čemu je prvi podeok na skali 1 jedinica.
[0285] Slika 2B prikazuje protonski spektar za Oblik A citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata. X-osa predstavlja hemijska pomeranja (ppm) pri čemu podeok skale odgovara 0.05 ppm a prvi podeok na skali je 8.45 ppm. Y-osa predstavlja Normalizovane Intenzitete, pri čemu je podeok skale 0.005 a prvi podeok na skali je -0.02.
[0286] Slika 2C prikazuje XRPD mapu za Oblik B citratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata. X-osa predstavlja ugao refrakcije 2-teta, pri čemu podeok skale odgovara 2.52-teta i pri čemu je prvi podeok na skali 5.02-teta. Y-osa predstavlja Intenzitet (jedinice), pri čemu podeok skale odgovara 250 jedinica i pri čemu je prvi podeok na skali 250 jedinica.
[0287] Slika 3A prikazuje XRPD mapu za Oblik A hidrohloridne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata. X-osa predstavlja ugao refrakcije 2-teta, pri čemu podeok skale odgovara 1.02-teta i pri čemu je prvi podeok na skali 3.02-teta. Y-osa predstavlja Lin (jedinice), pri čemu podeok skale odgovara 5 jedinica i pri čemu je prvi podeok na skali 5 jedinica.
[0288] Slika 3B prikazuje XRPD mapu za Oblik B hidrohloridne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata. X-osa predstavlja ugao refrakcije 2-teta, pri čemu podeok skale odgovara 2.52-teta i pri čemu je prvi podeok na skali 5.02-teta. Y-osa predstavlja Intenzitet (jedinice), pri čemu podeok skale odgovara 100 jedinica i pri čemu je prvi podeok na skali 100 jedinica.
[0289] Slika 4A prikazuje XRPD mapu za Oblik A fumaratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata. X-osa predstavlja ugao refrakcije 2-teta, pri čemu podeok skale odgovara 2,52-teta i pri čemu je prvi podeok na skali 5.02-teta. Y-osa predstavlja Intenzitet (jedinica), pri čemu podeok skale odgovara 1000 jedinica i pri čemu je prvi podeok na skali 1000 jedinica.
[0290] Slika 4B prikazuje XRPD mapu za Oblik B fumaratne soli 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata. X-osa predstavlja ugao refrakcije 2-teta, pri čemu podeok skale odgovara 2.52-teta i pri čemu je prvi podeok na skali 5.02-teta. Y-osa predstavlja Intenzitet (jedinice), pri čemu podeok skale odgovara 250 jedinica i pri čemu je prvi podeok na skali 250 jedinica.
Claims (22)
- PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje formule Iili njegova so, naznačen time, što R1predstavlja C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C5-6cikloalkenil ili C3-6cikloalkil-C1- 4alkil; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil ili C3-6cikloalkil-C1-4alkil mogu da budu supstituisani jednom ili više od jednom sa halogenom; i gde pomenuti C3-6cikloalkil ili C5- 6cikloalkenil mogu da budu supstituisani jednom ili više od jednom sa halogenom, C1-4alkilom ili C1-4halogenalkilom; gde m može da bude 1 ili 2; gde n može da ima vrednost 0, 1, 2, 3 ili 4; gde svaki R2nezavisno predstavlja halogen, hidroksil, amino, cijano, nitro, C1-6alkil, C1- 6halogenalkil, C1-6hidroksialkil, C1-4alkoksi-C1-6alkil, amino-C1-6alkil, C1-4alkil-amino-C1-6alkil, di(C1-4alkil)-amino-C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6halogenalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C2-6alkenil, C2-6halogenalkenil, C2-6alkinil ili C2-6halogenalkinil; ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika može da bude zamenjen sa atomom kiseonika, gde C3-6cikloalkil može direktno da bude spojen za metilen ili preko C1-2alkilena, i gde C3-6cikloalkil može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa halogenom; ili dve R2na istom atomu ugljenika grade zajedno sa pomenutim atomom ugljenika C3- 6cikloalkil; gde X1predstavlja kiseonik ili –N(R4)-; gde R4predstavlja vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, ili C3-6cikloalkil-C1-2alkil; gde p može da bude 1 i q predstavlja 1; gde je p 0 i q 1; ili gde p može da bude 0 i gde je q 0; gde r može da bude 0, 1, 2, 3 ili 4; gde svaka R3može nezavisno da predstavlja halogen, hidroksil, amino, cijano, nitro, C1-6alkil, C1-6halogenalkil, C1-6hidroksialkil, C1-4alkoksi-C1-6alkil, amino-C1-6alkil, C1-4alkil-amino-C1-6alkil, di(C1-4alkil)-amino-C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6halogenalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C2-6alkenil, C2-6halogenalkenil, C2-6alkinil ili C2-6halogenalkinil; ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika može da bude zamenjen sa atomom kiseonika, gde C3-6cikloalkil može direktno da bude spojen za metilen ili preko C1-2alkilena, i gde C3-6cikloalkil može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa halogenom; ili dva R3na istom atomu ugljenika grade zajedno sa pomenutim atomom ugljenika C3- 6cikloalkil; gde je Apri čemu je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota; gde R5može da bude vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C5-6cikloalkenil ili C3-6cikloalkil-C1-4alkil; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil ili C3-6cikloalkil-C1-4alkil može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa halogenom, hidroksilom ili C1- 6alkoksi; i gde pomenuti C3-6cikloalkil ili C5-6cikloalkenil može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa halogenom, C1-4alkilom ili C1-4halogenalkilom; gde X2predstavlja azot ili ugljenik; gde s može da ima vrednost 0, 1, 2 ili 3; gde svaki R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksil, amino, cijano, nitro, C1-6alkil, C1- 6halogenalkil, C1-6hidroksialkil, C1-4alkoksi-C1-6alkil, amino-C1-6alkil, C1-4alkil-amino-C1-6alkil, di(C1-4alkil)-amino-C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6halogenalkoksi, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C2-6alkenil, C2-6halogenalkenil, C2-6alkinil ili C2-6halogenalkinil; ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika može da bude zamenjen atomom kiseonika, gde C3-6cikloalkil može direktno da bude spojen za metilen ili preko C1-2alkilena, i gde C3-6cikloalkil može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa halogenom.
- 2. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što X1predstavlja kiseonik; ili njegova so.
- 3. Jedinjenje formule I prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačen time, što p može da bude 1 i gde q predstavlja 1; ili njegova so.
- 4. Jedinjenje formule I prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time, što R1predstavlja izopropil, ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil i gde m ima vrednost 1; ili njegova so.
- 5. Jedinjenje formule I prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, naznačen time, što je A odabran od A3 i A4gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota; ili njegova so.
- 6. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što predstavlja izopropil ili ciklobutil; gde je m 1; n 0, 1 ili 2; gde svaka R2nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil; ili dva R2na istom atom ugljenika zajedno formiraju sa pomenutim atomom ugljenika C3-4cikloalkil; gde X1predstavlja kiseonik; gde je p 1 i gde q može da bude 1; gde r može da bude 0, 1 ili 2; gde svaka R3nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1-4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil; ili dva R3na istom atomu ugljenika zajedno sa pomenutim atomom ugljenika grade C3- 4cikloalkil; gde je A odabran od A3 i A4(A3); (A4); gde je veza označena sa zvezdicom spojena za atom azota; gde R5predstavlja vodonik ili metil; gde s može da ima vrednost 0, 1 ili 2; i gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, C1- 4halogenalkoksi ili C3-4cikloalkil; ili njegova so.
- 7. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine 1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat; 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat; 1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat; 1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklopropilpiperazin-1-karboksilat; 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat; 1-(1-etil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat; 1-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat; 1-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat; 1-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat; i 1-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat; ili soli tih jedinjenja.
- 8. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje 1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat sa formulomili njegova so.
- 9. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat sa formulom
- 10. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje 1-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-izopropilpiperazin-1-karboksilat formuleili njegova so.
- 11. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje 1-(1-meti-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilat formuleili njegova so.
- 12. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se pomenuto jedinjenje predstavlja slobodni oblik od 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobuilpiperazin-1-karboksilata u čvrstom obliku; ili so 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata u čvrstom obliku, gde je pomenuta so citrat, hidrohlorid, fumarat, adipat, maleat ili sebacat od 1-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciklobutilpiperazin-1-karboksilata.
- 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
- 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, za upotrebu kao leka.
- 15. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, za tretman poremećaja ili oboljenja kod ispitanika posredovanih H3 receptorima.
- 16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 to 12, ili njegova so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačen time, što je poremećaj ili oboljenje odabrano iz grupe koju čine gojaznost, epilepsija, poremećaji spavanja i budnosti sa prekomernom pospanošću preko dana, poremećaji povezani sa povećanim zamorom ili hipersomnolencijom ili poremećaji sa oštećenom kognicijom.
- 17. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegova so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačen time, što je poremećaj narkolepsija..
- 18. Kombinacija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegovu so, i jedan ili više terapijski aktivnih sredstava.
- 19. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 to 12, ili njegova so, u kombinacijii sa ostalim aktivnim sredstvima, za upotrebu u tretmanu poremećaja posredovanih H3 receptora.
- 20. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 to 12, ili njegova so, u kombinacijii sa ostalim aktivnim sredstvima, za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačen time, što je poremećaj odabran iz grupe koju čine gojaznost, epilepsija, poremećaji spavanja i budnosti sa prekomernom pospanošću preko dana, poremećaji povezani sa povećanim zamorom ili hipersomnolencijom ili poremećaji sa oštećenom kognicijom.
- 21. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 to 12, ili njegova so, u kombinacijii sa ostalim aktivnim sredstvima, za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačen time, što je poremećaj narkolepsija.
- 22. Jedinjenje formule II-1ili njegova so; u kojoj su p, q, r, R3i A definisani u formuli I; i gde Rapredstavlja odlazeću grupu. REFERENCE KOJE SU NAVEDENE U OPISU Popis literature od strane podnosioca služi samo kao priručnik za čitaoca. Priručnik nije deo Evropske patent dokumentacije. Iako se posvećuje velika pažnja prevodu referenci, greške i propusti ne mogu biti izuzeti i EPO se odriče svake odgovornosti u tom smislu. Patentna dokumenta koja su navedena u opisu WO 2007052124 A [0003] • WO 2007016496 A [0003] • WO 2004101546 A [0003] • WO 2004078163 A [0034] Ne-patentna literatura koja je navedena u opisu LAZEWSKA ; KIEC-KONONOWICZ. Expert Opin Ther Patents, 2010, vol.20 (9), 1147-1169 [0003] • RADDATZ et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, vol.10, 153-169 [0003] • Remington’s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1985 [0029] • STAHL ; WERMUTH. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. Wiley-VCH, 2002 [0029] • The Practice of Medicinal Chemistry. Academic Press, 2001 [0035] • Remington’s Pharmaceutical Sciences. Mack Printing Company, 1990, 1289-1329 [0089] • STRAUSBERG RL et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2002, vol.99 (26), 16899-16903 [0167] • HILL SJ et al. International Union of Pharmacology XIII. Classification of histamine receptors. Pharmacol Rev, 1997, vol.49 (3), 253-278 [0169] • HUANG et al. J Neurosci, 2003, vol.23, 5975-5983 [0183] • HUANG et al. Nat Neurosci, 2005, vol.8, 858-859 [0186] • Solid-State Chemistry of Drugs. SSCI, 1999 [0254] • J.W. MULLIN ; J. NYVLT. Programmed Cooling of Batch Crystallizers. Chemical Engineering Science, 1971, vol.26, 369-377 [0257] • SMITH, D.K. A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns. Lawrence Radiation Laboratory, April 1963 [0260] • STOUT; JENSEN. X-Ray Structure Determination: A Practical Guide. Macmillan Co, 1968 [0264]
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012078933 | 2012-07-20 | ||
| CN2013078309 | 2013-06-28 | ||
| PCT/IB2013/055916 WO2014013469A1 (en) | 2012-07-20 | 2013-07-18 | Carbamate/urea derivatives |
| EP13770709.7A EP2875016B1 (en) | 2012-07-20 | 2013-07-18 | Carbamate/urea derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS56479B1 true RS56479B1 (sr) | 2018-01-31 |
Family
ID=49263333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20171048A RS56479B1 (sr) | 2012-07-20 | 2013-07-18 | Derivati karbamata/uree |
Country Status (41)
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR088256A1 (es) | 2011-10-08 | 2014-05-21 | Novartis Ag | Derivados de carbamato / urea como antagonistas del receptor h3 |
| US9034874B2 (en) | 2012-07-20 | 2015-05-19 | Novartis Ag | Carbamate/urea derivatives |
| EP3391886A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-24 | Novartis AG | The use of a h3r inverse agonist for the treatment of shift work disorder |
| US20190381056A1 (en) | 2018-06-17 | 2019-12-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compositions for delivery of reboxetine |
| CN112789038A (zh) | 2018-10-11 | 2021-05-11 | 诺华股份有限公司 | H3r反向激动剂用于治疗与帕金森病(pd)相关的日间过度嗜睡的用途 |
| US11020402B2 (en) | 2018-10-15 | 2021-06-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat narcolepsy |
| US20200147093A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-05-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia |
| WO2022113008A1 (en) | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Richter Gedeon Nyrt. | Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder |
| US12565478B1 (en) | 2025-01-21 | 2026-03-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | (S)-2-((S)-(2-ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl)-4-nitrosomorpholine |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2567518B1 (fr) | 1984-07-11 | 1987-11-13 | Sanofi Sa | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| TW301607B (sr) | 1993-03-09 | 1997-04-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| BR0107732A (pt) * | 2000-01-20 | 2003-03-11 | Eisai Ltd | Método para prevenir ou tratar uma doença |
| MXPA03008356A (es) | 2001-03-13 | 2003-12-11 | Schering Corp | Compuestos del tipo no imidazol como antagonistas de histamina h3. |
| JP2007524596A (ja) | 2003-02-28 | 2007-08-30 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 共結晶医薬組成物 |
| CA2523431A1 (en) | 2003-04-23 | 2004-11-25 | Glaxo Group Limited | Piperazine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric diseases |
| RU2358969C2 (ru) | 2004-02-13 | 2009-06-20 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. | Конденсированное 4-оксопиримидиновое производное |
| SE0401971D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Piperidne derivatives |
| KR20090102883A (ko) | 2004-09-02 | 2009-09-30 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 올메살탄 메독소밀의 정제 |
| JP4511550B2 (ja) | 2004-09-02 | 2010-07-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | オルメサルタンメドキソミルの調製法 |
| US7851474B2 (en) | 2005-08-02 | 2010-12-14 | Neurogen Corporation | Dipiperazinyl ketones and related analogues |
| CA2624625A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivative |
| WO2007063934A1 (ja) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 脂環式複素環化合物 |
| CA2707248A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Astrazeneca Ab | New compounds ii |
| TWI498115B (zh) * | 2007-12-27 | 2015-09-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 咪唑羰基化合物 |
| WO2009142732A2 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Cephalon, Inc. | Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands |
| WO2011090062A1 (ja) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | Pgds阻害作用を有するピペラジン化合物 |
| TW201217312A (en) * | 2010-09-22 | 2012-05-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted benzamide compounds |
| AR088256A1 (es) * | 2011-10-08 | 2014-05-21 | Novartis Ag | Derivados de carbamato / urea como antagonistas del receptor h3 |
| US9034874B2 (en) * | 2012-07-20 | 2015-05-19 | Novartis Ag | Carbamate/urea derivatives |
-
2013
- 2013-07-17 US US13/944,354 patent/US9034874B2/en active Active
- 2013-07-18 AU AU2013291617A patent/AU2013291617B2/en not_active Ceased
- 2013-07-18 IN IN10449DEN2014 patent/IN2014DN10449A/en unknown
- 2013-07-18 LT LTEP13770709.7T patent/LT2875016T/lt unknown
- 2013-07-18 EP EP13770709.7A patent/EP2875016B1/en active Active
- 2013-07-18 HU HUE13770709A patent/HUE035592T2/en unknown
- 2013-07-18 MX MX2015000903A patent/MX362059B/es active IP Right Grant
- 2013-07-18 PE PE2015000045A patent/PE20151155A1/es active IP Right Grant
- 2013-07-18 HR HRP20171692TT patent/HRP20171692T1/hr unknown
- 2013-07-18 EA EA201590250A patent/EA026091B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-07-18 SG SG11201408020RA patent/SG11201408020RA/en unknown
- 2013-07-18 JP JP2015522234A patent/JP6203841B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-18 KR KR1020157001045A patent/KR102150739B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-18 NO NO13770709A patent/NO2875016T3/no unknown
- 2013-07-18 PL PL13770709T patent/PL2875016T3/pl unknown
- 2013-07-18 BR BR112015001207-8A patent/BR112015001207B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-07-18 CA CA2878006A patent/CA2878006C/en active Active
- 2013-07-18 WO PCT/IB2013/055916 patent/WO2014013469A1/en not_active Ceased
- 2013-07-18 MY MYPI2014003308A patent/MY168752A/en unknown
- 2013-07-18 PT PT137707097T patent/PT2875016T/pt unknown
- 2013-07-18 CN CN201380038422.1A patent/CN104470911B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-18 RS RS20171048A patent/RS56479B1/sr unknown
- 2013-07-18 DK DK13770709.7T patent/DK2875016T3/da active
- 2013-07-18 SG SG10201700188PA patent/SG10201700188PA/en unknown
- 2013-07-18 ES ES13770709.7T patent/ES2648512T3/es active Active
- 2013-07-18 NZ NZ702346A patent/NZ702346A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-07-18 AP AP2014008109A patent/AP3710A/en active
- 2013-07-18 CU CUP2015000006A patent/CU24248B1/es unknown
- 2013-07-18 SI SI201330787T patent/SI2875016T1/sl unknown
- 2013-07-19 TW TW102125975A patent/TWI597276B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-07-19 UY UY0001034921A patent/UY34921A/es unknown
- 2013-07-21 JO JOP/2013/0218A patent/JO3439B1/ar active
- 2013-07-22 AR ARP130102583A patent/AR092354A1/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-11-27 ZA ZA2014/08805A patent/ZA201408805B/en unknown
- 2014-11-28 TN TN2014000497A patent/TN2014000497A1/fr unknown
- 2014-12-05 PH PH12014502743A patent/PH12014502743A1/en unknown
-
2015
- 2015-01-09 CL CL2015000056A patent/CL2015000056A1/es unknown
- 2015-01-11 IL IL236656A patent/IL236656A/en active IP Right Grant
- 2015-01-20 CR CR20150019A patent/CR20150019A/es unknown
- 2015-01-20 CO CO15009915A patent/CO7170173A2/es unknown
- 2015-01-20 GT GT201500012A patent/GT201500012A/es unknown
- 2015-04-14 US US14/685,926 patent/US9273026B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-22 US US15/049,739 patent/US9624192B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-07 US US15/452,430 patent/US20170275264A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-25 CY CY20171101112T patent/CY1119492T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS56479B1 (sr) | Derivati karbamata/uree | |
| CN103917534B (zh) | 作为h3受体抑制剂的包含哌啶和哌嗪环的氨基甲酸酯/脲衍生物 | |
| JP7016471B2 (ja) | ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子 | |
| WO2019032654A1 (en) | ANTAGONISTS OF THE MUSCARINIC RECEPTOR OF ACETYLCHOLINE M4 | |
| CA3079188A1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
| JP2013505297A (ja) | ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子としてのＯ−ベンジルニコチンアミド類似体 | |
| KR20230160308A (ko) | Vmat2 억제제 및 사용 방법 | |
| KR20240042472A (ko) | 무스카린성 수용체 4 길항제 및 사용 방법 | |
| HK1204609B (en) | Carbamate/urea derivatives | |
| UA113876C2 (xx) | Похідні карбамат/сечовини |