Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS56542B1 - Derivati pirazolin diona kao inhibitori nadph oksidaze - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS56542B1 - Derivati pirazolin diona kao inhibitori nadph oksidaze - Google Patents

Derivati pirazolin diona kao inhibitori nadph oksidaze

Info

Publication number
RS56542B1
RS56542B1 RS20171071A RSP20171071A RS56542B1 RS 56542 B1 RS56542 B1 RS 56542B1 RS 20171071 A RS20171071 A RS 20171071A RS P20171071 A RSP20171071 A RS P20171071A RS 56542 B1 RS56542 B1 RS 56542B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
c6alkyl
aryl
heteroaryl
alkyl
Prior art date
Application number
RS20171071A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Page
Francesca Gaggini
Benoît Laleu
Original Assignee
Genkyo Tex Suisse Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genkyo Tex Suisse Sa filed Critical Genkyo Tex Suisse Sa
Publication of RS56542B1 publication Critical patent/RS56542B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Opis
Oblast Pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na derivate pirazolin diona Formule (1), njihovu farmaceutsku kompoziciju i na njihovu upotrebu za dobijanje leka za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih bolesti, respiratornih poremećaja, poremećaja koji utiču na metabolizam, obolenja kože i/ili kostiju, neurodegenerativnih bolesti, bolesti bubrega, poremećaja reprodukcije, zapaljenja i kancera. Konkretno, ovaj pronalazak se odnosi na derivate pirazolin diona korisne za dobijanje farmaceutske formulacije za modulaciju, a posebno inhibiciju aktivnosti ili funkcije Nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidaze (NADPH Oksidaze).
Osnov pronalaska
[0002] NADPH oksidaze (NOX) su proteini koji prenose elektrone kroz biološke membrane. Generalno, kiseonik je akceptor elektrona, a proizvod reakcije transfera elektrona je superoksid. Biološka funkcija NOX enzima je prema tome stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) od kiseonika. Reaktivne vrste kiseonika (ROS) su mali molekuli izvedeni od kiseonika, uključujući radikale kiseonika (super-oksid anjon [<•>02-], hidroksil [HO<•>] peroksil [ROO<•>] alkoksil [RO<•>] i hidroperoksil [HOO<•>]) i određenih ne-radikala koji su ili oksidanti i/ili se lako pretvaraju u radikale. Oksidanti koji sadrže azot, poput azot oksida se takođe nazivaju reaktivne vrste azota (RNS). Generisanje ROS je obično kaskada reakcija koja počinje sa proizvodnjom superoksida. Superoksid brzo dismutatira u vodonik peroksid bilo spontano, naročito pri niskim pH ili katalizom sa superoksid dismutazom. Ostali elementi u kaskadi generisanja ROS uključuju reakciju superoksida sa azot oksidom da bi se formirao peroksinitrit, peroksidazom katalizovana formacija hipohloraste kiseline iz vodonik peroksida, i gvožđem katalizovana Fenton reakcija dovode do stvaranja hidroksil radikala.
[0003] ROS intenzivno interaguju sa velikim brojem molekula uključujući druge male neorganske molekule kao što su DNK, proteini, lipidi, ugljeni hidrati i nukleinske kiseline. Ova inicijalna reakcija može generisati drugi radikal, multiplikujući tako potencijalno oštećenje. ROS su uključene ne samo u oštećenje ćelija i ubijanje patogena, već i u veliki broj reverzibilnih regulatornih procesa u gotovo svim ćelijama i tkivima. Međutim, uprkos važnosti ROS u regulaciji osnovnih fizioloških procesa, proizvodnja ROS takođe može nepovratno da uništi ili promeni funkciju ciljnog molekula. Prema tome, ROS su identifikovani kao glavni uzročnici oštećenja u biološkim organizmima, takozvani "oksidativni stres".
[0004] Tokom inflamacije, NADPH oksidaza je jedan od najvažnijih izvora proizvodnje ROS u vaskularnim ćelijama u inflamatornim uslovima (Thabut et al., 2002, J. Biol Chem, 277:22814-22821).
[0005] U plućima, tkiva su konstantno izložena oksidantima koji se stvaraju ili endogeno metaboličkim reakcijama (npr. usled mitohondrialne respiracije ili aktivacijom regrutovanih inflamatornih ćelija) ili egzogeno u vazduhu (npr. duvanski dim ili zagađivači vazduha). Pored toga, pluća, koja su u odnosu na druga tkiva, konstantno izložena visokim koncentracijama kiseonika i koja imaju značajnu površinu i prokrvljenost i posebno su podložna na povrede posredovane sa ROS (Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863). Generisanje ROS zavisno Od NADPH oksidaze je opisano u plućnim endotelnim ćelijama i glatkim mišićnim ćelijama. Smatrano je da je aktivacija NADPH oksidaze u odgovoru na stimulans uključena u razvoj respiratornih poremećaja, kao što je plućna hipertenzija i povećanje plućne vazokonstrikcije (Đorđević et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525; Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: L111-118). Osim toga, plućnu fibrozu karakteriše upala pluća i prekomerno stvaranje ROS.
[0006] Osteoklasti koji su ćelije slične makrofagima koje igraju ključnu ulogu u obnavljanju kostiju (npr. resorpciji kostiju), generišu ROS pomoću mehanizama zavisnih od NADPH oksidaze (Yang et al., 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654).
[0007] Poznato je da dijabetes povećava oksidativni stres (npr. povećana proizvodnja ROS autooksidacijom glukoze) i kod ljudi i kod životinja, a smatra se da povećani oksidativni stres igra važnu ulogu u razvoju komplikacija kod dijabetesa. Pokazano je da se povećana lokalizacija peroksida i disfunkcija endotelnih ćelija u centralnoj retini dijabetičnih pacova poklapa sa zonama aktivnosti NADPH oksidaze u endotelnim ćelijama retine (Ellis et al., 2000, Free Rad. Biol. Med., 28:91-101). Osim toga, sugerisano je da kontrolisanje oksidativnog stresa (ROS) u mitohondrijama i/ili inflamaciji može biti koristan pristup za lečenje dijabetesa (Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5):401-408).
[0008] ROS su takođe snažno implicirane u patogenezu ateroskleroze, ćelijsku proliferaciju, hipertenziju i reperfuzione povrede kardiovaskularnih obolenja uopšte (Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478). Ne samo da je produkcija superoksida, npr. u arterijskom zidu, povećana svim faktorima rizika za aterosklerozu, već ROS takođe indukuju mnogo "proaterogenih" in vitro ćelijskih odgovora. Važna posledica formiranja ROS u vaskularnim ćelijama je potrošnja azot oksida (NO). NO inhibira razvoj vaskularnih oboljenja, i gubitak NO je važan u patogenezi kardiovaskularnih bolesti. Prijavljeno je povećanje aktivnosti NADPH oksidaze u vaskularnom zidu posle povrede balon dilatacijom (Shi et al., 2001, Throm. Vasc. Biol., 2001, 21, 739-745)
[0009] Smatra se da su oksidativni stres ili oštećenja od slobodnih radikala takođe glavni uzročni faktor neurodegenerativnih bolesti. Ovakva oštećenja mogu uključivati mitohondrijalne abnormalnosti neuronsku demijelinizaciju, apoptozu, neuronsku smrt i smanjenu kognitivnu sposobnost, što potencijalno dovodi do razvoja progresivnih neurodegenerativnih poremećaja (Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol.100:328-335).
[0010] Osim toga, kod velikog broja vrsta je pokazano generisanje ROS od sperme i predloženo je da se pripiše NADPH oksidazama u spermatozoama (Vernet et al., Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113). Sugerisano je da je prekomerna ROS generacija umešana u patologiju spermatozoida, uključujući mušku neplodnost i neke penilne poremećaje, kao i rak prostate.
[0011] NADPH oksidaze predstavljaju više subjedinica enzima izgrađenih od membranskog domena citohroma b558 i tri subjedinice citosolnih proteina, p47phox, p67phox i male GTP-aze, Rac. Identifikovano je sedam izoformi NOX enzima uključujući NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 i DUOX2 (Leto et al., 2006, Antioxid Redox Signal, 8(9-10):1549-61; Cheng et al., 2001 Gene, 16, 269(1-2):131-40). * ;[0012] Prema tome, ROS dobijen od NADPH doprinosi patogenezi brojnih obolenja, naročito kardiovaskularnih obolenja ili poremećaja, respiratornih obolenja i poremećaja, obolenja ili poremećaja koji utiču na metabolizam, koštanih poremećaja, neurodegenerativnih obolenja, inflamatornih obolenja, poremećaja ili reproduktivnih obolenja, bola, kancera i obolenja ili poremećaja gastrointestinalnog sistema. Prema tome, bilo bi veoma poželjno da se razviju novi aktivni agensi fokusirani na ROS signalne kaskade, posebno na NADPH oksidazu (NOX). ;;Rezime pronalaska ;;[0013] Ovaj pronalazak je usmeren ka novim molekulima korisnim u lečenju i/ili profilaksi poremećaja povezanih sa nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidazom (NADPH Oksidaza), kao što su kardiovaskularne bolesti, respiratorni poremećaji, poremećaji koji utiču na metabolizam, bolesti kože i/ili kostiju, neurodegenerativne bolesti, bolesti bubrega, reproduktivni poremećaji, inflamatorni poremećaji, kancer, alergološki poremećaji, traumatizmi, septički hemoragijski i anafilaktički šok, bolesti ili poremećaji gastrointestinalnog sistema, angiogeneza i stanja zavisnih od angiogeneze. Pronalazak se posebno odnosi na nove molekule koji su korisni u inhibiciji ili smanjenju proizvodnje ROS u celijama. ;[0014] Prvi aspekt pronalaska obezbeđuje derivat pirazolin diona prema Formuli (l) u kojoj su R<1>, R<2>R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n kao što je definisano dalje u tekstu, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski aktivne derivate. ;Drugi aspekt pronalaska se odnosi na derivat pirazolin diona prema Formuli (l), u kojoj su R<1>, R<2>R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n su kao što je definisano dalje u tekstu, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski aktivni derivati za upotrebu kao lek. ;* WO 2008/113856 opisuje derivate pirazolo piridina kao inhibitore NADPH oksidaze za primenu u lečenju poremećaja povezanih sa NADPH oksidazom.
[0015] Treći aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan derivat pirazolin diona prema ovom pronalasku, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski aktivne derivate i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili ekscipijens.
[0016] Četvrti aspekt pronalaska je upotreba derivata pirazolin diona prema ovom pronalasku kao i farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih farmaceutski aktivnih derivata za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja izbranog od kardiovaskularnih poremeć aja, disajnih poreme ć aja, poreme ć aja metabolizma, poremeć aja kože, poreme ć aja kostiju, neuroinflamatornih i/ili neurodegenerativnih poreme ć aja, bolesti bubrega, reproduktivnih poremeć aja, bolesti koje pogađaju oko i/ili očno sočivo i/ili stanja koja pogađaju unutrašnje uho, inflamatornih poremeć aja, bolesti jetre, bola, kancera, alergijskih poreme ć aja, traumatizama, septičnog, hemoragičnog i anafilaktičkog šoka, bolesti ili poremeć aja gastrointestinalnog sistema, angiogeneze i od angiogeneze zavisnih i/ili drugih bolesti i poremeć aja povezanih sa nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidazom (NADPH oksidaza).
[0017] Jedan aspekt pronalaska se odnosi na derivat pirazolin diona prema Formuli (l), u kojoj su R<1>, R<2>R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n kao što je definisano dalje u tekstu, kao i farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski aktivni derivati, za lečenje bolesti ili stanja izabranog od kardiovaskularnih poremećaja, respiratornih poremećaja, poremećaja metabolizma, poremećaja kože, poremećaja kostiju, neuroinflamatornih i/ili neurodegenerativnih poremećaja, bolesti bubrega, reproduktivnih poremeć aja, oboljenja koja pogađaju oko i/ili očno sočivo i/ili stanja koja pogađaju unutrašnje uho, inflamatornih poremećaja, oboljenja jetre, bola, kancera, alergoloških poremećaja, traumatizama, septičkog, hemoragičnog i anafilaktičkog šoka, bolesti ili poremećaja gastrointestinalnog sistema, angiogeneze i od angiogeneze zavisnih i drugih bolesti i/ili poremećaja povezanih sa nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidazom (NADPH oksidaza).
Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na intermedijar derivata pirazolin diona prema Formuli (ll) prema ovom pronalasku.
Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje intermedijara Formule (Il) prema ovom pronalasku. Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje derivata pirazolin diona prema Formuli (l) u kojoj su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n kao što je definisano dalje u tekstu, a R<2>je H.
Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje derivata pirazolin diona prema Formuli (l) u kojoj su R<1>, R<2>R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n kao što je definisano dalje u tekstu.
[0018] Ostale karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska će biti očigledne iz sledećeg detaljnog opisa.
Detaljan opis pronalaska
[0019] Sledeći paragrafi daju definicije različitih hemijskih delova molekula koji čine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom i imaju za cilj da se uniformno primenjuju kroz celu ovu specifikaciju i zahteve, osim ako drugačije izričito navedena definicija daje širu definiciju.
[0020] Termin "alkil" kada se koristi samostalno ili u kombinaciji sa drugim terminima, obuhvata ravnolančani ili razgranati C1-C20alkil koji se odnosi na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 20 atoma ugljenika. Ovaj Termin je ilustrovan grupama kao što su metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, n-heptil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, tetrahidrogeranil, n-dodecil, n-tridecil, n-tetradecil, n-pentadecil, n-heksadecil, n-oktadecil, n-nonadecil i n-eikosanil i slično. Poželjno, ovaj termin uključuje C1-C9alkil, poželjnije C1-C6alkil, a naročito C1-C4alkil, što se po analogiji, respektivno odnosi na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 9 atoma ugljenika, monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika i monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 4 atoma ugljenika. On naročito uključuje C1-C6alkil.
[0021] Termin "alkenil" kada se koristi samostalno ili u kombinaciji sa drugim terminima, obuhvata ravnolančani ili razgranati C2-C20alkenil. On može imati bilo koji raspoloživi broj dvostrukih veza na bilo kojim raspoloživim položajima, a konfiguracija dvostruke veze može biti (E) ili (Z) konfiguracija. Ovaj termin je ilustrovan grupama kao što su vinil, alil, izopropenil, 1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-etil-1-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2 pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-heptenil, 1-oktenil, geranil, 1-decenil, 1-tetradecenil, 1-oktadecenil, 9-oktadecenil, 1-eikosenil, i 3, 7, 11, 15-tetrametil-1-hekadecenil, i slično. Poželjno, ovaj termin obuhvata C2-C8alkenil, još poželjnije C2-C6alkenil. Između ostalog, naročito su poželjni vinil ili etenil(-CH=CH2), n-2-propenil (alil, -CH2CH=CH2), izopropenil, 1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2- butenil i 3-metil-2-butenil i slično.
[0022] Termin "alkinil" kada se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, obuhvata ravnolančani ili razgranati C2-C20alkinil. On može imati bilo koji broj raspoloživih trostrukih veza na bilo kojim raspoloživim položajima. Ovaj termin ilustruju grupe kao što su alkinil grupe koje mogu imati 2-20 atoma ugljenika i opciono dvostruku vezu, kao što su etinil (-C=CH), 1-propinil, 2-propinil (propargil: -CH2C=CH), 2-butinil, 2-penten-4-inil, i slično. Termin naročito uključuje C2-C8alkinil, još poželjnije C1-C6alkinil i slično. On prvenstveno obuhvata C1-C6alkinil koji se odnosi na grupe koje imaju 2 do 6 atoma ugljenika i imaju najmanje 1 ili 2 nezasićena mesta.
[0023] Termin "heteroalkil" se odnosi na C1-C12-alkil, poželjno C1-C6-alkil, pri čemu je najmanje jedan ugljenik zamenjen heteroatomom odabranim od O, N ili S, uključujući 2-metoksi etil i slično.
[0024] Termin "aril" se odnosi na nezasićenu aromatičnu karbocikličnu grupu sa 6 do 14 atoma ugljenika koja ima jedan prsten (npr. fenil) ili više kondenzovanih prstenova (npr. indenil, naftil). Aril uključuje fenil, naftil, antril, fenantrenil i slično.
[0025] Termin "C1-C6alkil aril" se odnosi na aril grupe koje imaju jedan C1-C6alkil supstituent, uključujući metil fenil, etil fenil i slično.
[0026] Termin "aril C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupe koje imaju aril supstituent, uključujući 3-fenilpropanil, benzil i slične.
[0027] Pojam "heteroaril" se odnosi na monocikličnu heteroaromatičnu ili bicikličnu ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa kondenzovanim prstenovima. Pojedini primeri heteroaromatičnih grupa obuhvataju opciono supstituisane piridil, pirolil, pirimidinil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2, 3-oksadiazolil, 1, 2,4-oksadiazolil, 1, 2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, izobenzotienil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo [1,2-a] piridil, benzotiazolil, benzoksazolil, kvinolizinil, kvinazolinil, ftalazinil, kvinoksalinil, cinolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, kvinolil, izokvinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokvinolil, 5,6,7,8-tetrahidroizokvinolil, purinil, pteridinil, karbazolil, ksantenil ili benzokvinolil.
[0028] Termin "C1-C6alkil heteroaril" se odnosi na heteroaril grupe koje imaju jedan C1-C6alkil supstituent, uključujući metil furil i slično.
[0029] Termin "heteroaril C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupe koje imaju jedan heteroarilni supstituent, uključujući furil metil i slično.
[0030] Termin "C2-C6alkenil aril" se odnosi na aril grupe koje imaju jedan C2-C6alkenil supstituent, uključujući vinil fenil i slično.
[0031] Termin "aril C2-C6alkenil" se odnosi na C2-C6alkenil grupe koje imaju aril supstituent, uključujući fenil vinil i slično.
[0032] Termin "C1-C6alkenil heteroaril" se odnosi na heteroaril grupe koje imaju jedan C1-C6alkenil supstituent, uključujući vinil piridinil i slično.
[0033] Termin "heteroaril C2-C6alkenil" se odnosi na C1-C6alkenil grupe koje imaju jedan heteroaril supstituent, uključujući piridinil vinil i slično.
[0034] Termin "C3-C8-cikloalkil" se odnosi na zasićenu karbocikličnu grupu sa 3 do 8 atoma ugljenika koja ima jedan prsten (npr. cikloheksil) ili više kondenzovanih prstenova (npr. norbornil). C3-C8-cikloalkil obuhvata ciklopentil, cikloheksil, norbornil i slično.
[0035] Termin "heterocikloalkil" se odnosi na C3-C8-cikloalkil grupu u skladu sa gornjom definicijom, u kojoj je do 3 ugljenikovih atoma zamenjeno heteroatoma odabranim iz grupe koja se sastoji od O, S, NR, R je definisano kao vodonik ili metil. Heterocikloalkil obuhvata pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i slično.
[0036] Termin "C1-C6alkil C3-C8-cikloalkil" se odnosi na C3-C8-cikloalkil grupe koje imaju C1-C6alkil supstituent, uključujući metil ciklopentil i slično.
[0037] Termin " C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupe koje imaju jedan C3-C8-cikloalkil supstituent, uključujući 3-ciklopentil propil i slično.
[0038] Termin "C1-C6alkil heterocikloalkil" se odnosi na heterocikloalkil grupe koje imaju jedan C1-C6alkil supstituent, uključujući 4-metilpiperidinil i slično.
[0039] Termin "heterocikloalkil C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupe koje imaju heterocikloalkil supstituent, uključujući (1-metilpiperidin-4-il) metil i slično.
[0040] Termin "karboksi" se odnosi na grupu -C(O)OH.
[0041] Termin "karboksi C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupe koje imaju jedan karboksi supstituent, uključujući 2-karboksietil i slično.
[0042] Termin "acil" se odnosi na grupu -C(O)R u kojoj R uključuje H, "alkil", poželjno " C1-C6alkil", "aril", "heteroaril", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil, "C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil" ili "heterocikloalkil C1-C6alkil", uključujući acetil i slično.
[0043] Termin "acil C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupe koje imaju acil supstituent, uključujući 2-acetiletil i slično.
[0044] Termin "acil aril" se odnosi na aril grupe koje imaju jedan acil supstituent, uključujući 2-acetilfenil i slično.
[0045] Termin "aciloksi" se odnosi na grupu -OC(O)R u kojoj R uključuje H, "C1-C6alkil", "alkenil C1-C6", "C1-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "heteroaril CrC6alkinil", "C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil", ili "heterocikloalkil C1-C6alkil", uključujući acetiloksi i slično.
[0046] Termin "aciloksi C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupe koje imaju jedan aciloksi supstituent, uključujući 2-(etilkarboniloksi) etil i slično.
[0047] Termin "alkoksi" se odnosi na grupu -0-R u kojoj R uključuje "C1-C6alkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil" ili "heteroaril C1-C6alkil". Poželjne alkoksi grupe uključuju na primer, metoksi, etoksi, fenoksi i slično.
[0048] Termin "alkoksi C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupe koje imaju jedan alkoksi supstituent, uključujući metoksietil i slično.
[0049] Termin "alkoksikarbonil" se odnosi na grupu -C(O)OR u kojoj R uključuje "C1-C6alkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil" ili "heteroalkil".
[0050] Termin "alkoksikarbonil C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupe koje imaju jedan alkoksikarbonil supstituent, uključujući 2-(benziloksikarbonil)etil i slično.
[0051] Termin "aminokarbonil" se odnosi na grupu -C(O) NRR' u kojoj su R i R' nezavisno H, C1-C6alkil, aril, heteroaril, "aril C1-C6alkil" ili "heteroaril C1-C6alkil", uključujuć i N-fenil karbonil i slično.
[0052] Termin "aminokarbonil C1-C6alkil" se odnosi na alkil grupe koje imaju aminokarbonil supstituent, uključujuć i 2-(dimetilaminokarbonil)etil, N-etil acetamidil, N,N-Dietil-acetamidil i slično.
[0053] Termin "acilamino" se odnosi na grupu -NRC(O)R' u kojoj su R i R' nezavisno H, "C1-C6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "heteroaril C2-C6alkinil", "cikloalkil C1-C6alkil" ili "heterocikloalkil C1-C6alkil", uključujuć i acetilamino i slično.
[0054] Termin "acilamino C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkilne grupe koje imaju acilamino supstituent, uključujuć i 2-(propionilamino)etil i slično.
[0055] Termin "ureido" se odnosi na grupu -NRC(O)NR'R" u kojoj su R, R' i R" nezavisno H, "C1-C6alkil“, "alkenil", "alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "C1-C6aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "heteroaril C2-C6alkinil", "cikloalkil C1-C6alkil" ili "heterocikloalkil C1-C6 alkil "i gde R 'i R" zajedno sa azotom tomom na koji su vezani, može po izboru formirati 3-8-člani heterocikloalkilni prsten.
[0056] Termin "ureido C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupe koje imaju ureido supstituent, uključujući 2-(N'-metilureido) etil i slično.
[0057] Termin "karbamat" se odnosi na grupu-NRC(O)OR' u kojoj su R i R' nezavisno "C1-C6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6alkil aril", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "heteroaril C2-C6alkinil", "cikloalkil C1-C6alkil" ili "heterocikloalkil C1-C6alkil", a opciono R takođe može biti vodonik. Termin "amino" se odnosi na grupu -NRR" gde su R i R' nezavisno H, "C1-C6alkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6alkil aril", "C1-C6alkil heteroaril", "cikloalkil" ili "heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, opciono mogu da formiraju 3-8-člani heterocikloalkilni prsten.
[0058] Termin "aminoalkil" se odnosi na alkil grupe koje imaju amino supstituent, uključujuć i 2-(1-pirolidinil) etil i slično.
[0059] Termin "amonijum" se odnosi na pozitivno naelektrisanu grupu -VRR'R" u kojoj su R, R' i R" nezavisno "C1-C6alkil", "C1-C6alkil aril", "C1-C6alkil heteroaril", "cikloalkil "ili" heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani, opciono mogu da formiraju jedan 3-8-člani heterocikloalkil prsten.
[0060] Termin "amonijum alkil" se odnosi na alkil grupe koje imaju amonijum supstituent, uključujući 1-etilpirolidinijum i slično.
[0061] Termin "halogen" se odnosi na atome fluora, hlora, broma i joda.
[0062] Termin "sulfoniloksi" se odnosi na grupu -OSO2-R u kojoj je R odabran od "C1-C6alkil", "C1-C6alkil" supstituisani halogen, npr. -OSO2-CF3grupa, "C2-C6alkenil", "alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "heteroaril C2-C6alkinil", "cikloalkil C1-C6alkil" ili "heterocikloalkil alkil".
[0063] Termin "sulfoniloksi C1-C6alkil" se odnosi na alkil grupe koje imaju jedan sulfoniloksi supstituent, uključujući 2-(metilsulfoniloksi)etil i slično.
[0064] Termin "sulfonil" se odnosi na grupu "-SO2-R" u kojoj je R izabran od "aril", "heteroaril", "C1-C6alkil", "C1-C6alkil" supstituisan sa halogenima, npr. -SO2-CF3grupa, "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "heteroaril C2-C6alkinil", "cikloalkil C1-C6alkil", ili "heterocikloalkil C1-C6alkil".
[0065] Izraz "sulfonil C1-C6alkil" odnosi se na alkil grupe koje imaju sulfonil supstituent, uključujuć i 2-(metilsulfonil)etil i slično.
[0066] Izraz "sulfinil" se odnosi na grupu "-S(O)-R" u kojoj je R izabran od "alkil", "alkil" supstituisan sa halogenima, npr. -SO-CF3grupa, "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "heteroaril C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil "ili" heterocikloalkil C1-C6alkil ".
[0067] Termin "sulfinil alkil" se odnosi na alkil grupe koje imaju jedan sulfinil supstituent, uključujući 2-(metilsulfinil)etil i slično.
[0068] Termin "sulfanil" se odnosi na grupe -S-R u kojima R uključuje H, "C1-C6alkil", "C1-C6alkil" supstituisan halogenima, npr. -S-CF3grupa, "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "alkinil-heteroaril", "cikloalkil C1-C6alkil“, ili "heterocikloalkil C1-C6alkil". Poželjne sulfanil grupe obuhvataju metilsulfanil, etilsulfanil i slično.
[0069] Termin "sulfanil C1-C6alkil" se odnosi na CrC5-alkil grupe koje imaju sulfanil supstituent, uključujuć i 2-(etilsulfanil)etil i slično.
[0070] Termin "sulfonilamino" se odnosi na grupu -NRSO2-R' u kojoj su R i R' nezavisno "C1-C6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "heteroaril C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil" ili "heterocikloalkil C1-C6alkil".
[0071] Termin "sulfonilamino C1-C6alkil" se odnosi na alkil grupe koje imaju sulfonilamin supstituent, uključujuć i 2-(etilsulfonilamino)etil i slično.
[0072] Termin "aminosulfonil" se odnosi na grupu -SO2-NR R' u kojoj su R i R' nezavisno H, "C1-C6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil" "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "heteroaril C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil" ili "heterocikloalkil C1-C6alkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su vezani opciono mogu formirati 3-8-člani heterocikloalkilni prsten. Aminosulfonilne grupe uključuju cikloheksilaminosulfonil, piperidinilsulfonil i slično.
[0073] Termin "aminosulfonil C1-C6alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupe koje imaju aminosulfonil supstituent, uključujuć i 2-(cikloheksilaminosulfonil)etil i slično. Osim ako definicijom pojedinačnog supstituenta nije drugačije određeno, podrazumeva se da su svi gore navedeni supstituenti opciono supstituisani.
[0074] Ukoliko definicijom pojedinačnog supstituenta nije drugačije određeno, termin "supstituisan" se odnosi na grupe supstituisane sa 1 do 5 supstituenata izabranih iz grupe koju čine "C1-C6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "C1-C6alkil aril", "C1-C6alkil heteroaril", "C1-C6alkilcikloalkil", "C1-C6alkil heterocikloalkil", "amino", "aminosulfonil", "amonijum", "acil amino", "amino", "amino karbonil", "aril", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonil", "alkoksi", "alkoksikarbonil", "karbamat", "sulfanil", "halogen" trihalometil, cijano, hidroksi, merkapto, nitro i slično.
[0075] Termin "farmaceutski prihvatljive soli ili kompleksi" se odnosi na soli ili komplekse dole definisanih jedinjenja Formule (l). Primeri ovih soli uključuju, ali nisu ograničeni na bazne adicione soli formirane reakcijom jedinjenja Formule (l) sa organskim ili neorganskim bazama kao što su hidroksid, karbonat ili bikarbonat metalnog katjona kao što su one izabrane iz grupe koju čine alkalni metali (natrijum, kalijum ili litijum), zemnoalkalni metali (npr. kalcijum ili magnezijum), ili sa organskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim alkilaminom. Obimom ovog pronalaska su obuhvaćene aminske soli dobijene iz metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glukamina, N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etandiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilmorfolina, prokaina, piperidina, piperazina i slično.
[0076] Takođe su obuhvaćene soli koje su formirane kao kisele adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama (npr. hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina i slično), kao i soli formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, askorbinska kiselina, benzojeva kiselina, tanska kiselina, pamoinska kiselina, alginska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftalin sulfonska kiselina, naftalen disulfonska kiselina i poli-galakturonska kiselina.
[0077] "Farmaceutski aktivni derivat" se odnosi na svako jedinjenje koje posle primene na primaoca može, direktno ili indirektno, da obezbedi aktivnost koja je ovde opisana. Termin "indirektno" obuhvata i prolekove koji se mogu pretvoriti u aktivni oblik leka pomoću endogenih enzima ili metabolizma. Prolek je derivat jedinjenja prema ovom pronalasku, koji pokazuje aktivnost inhibicije NADPH oksidaze, ima hemijski ili metabolički razgradljivu grupu, i može pretvoriti u farmaceutski aktivno jedinjenje, in vivo, solvolizom u fiziološkim uslovima. Pronalazak dalje obuhvata sve tautomere jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0078] Termin "kardiovaskularni poremeć aj ili bolest" obuhvata aterosklerozu, posebno bolesti ili poreme ć aje povezane sa endotelnom disfunkcijom, uključujuć i, ali ne ograničavajući se na hipertenziju, kardiovaskularne komplikacije kod dijabetesa Tipa l ili Tipa lI, intimalnu hiperplaziju, koronarnu bolest srca, cerebralni, koronarni ili arterijski vazospazam, endotelnu disfunkciju, srčanu insuficijenciju uključujuć i kongestivnu srčanu insuficijenciju, bolest perifernih arterija, restenozu, traumu uzrokovanu stentom, moždani udar, ishemijski napad, vaskularne komplikacije poput onih nakon transplantacije organa, infarkt miokarda, hipertenziju, formiranje aterosklerotičnih plakova, agregaciju trombocita, anginu pektoris, aneurizmu, disekciju aorte, ishemijske srčane bolesti, srčane hipertrofije, pluć ne embolije, trombotične događaje uključuju ć i duboku vensku trombozu, povredu nakon ishemije izazvanu obnavljanjem krvotoka ili dovoda kiseonika kao kod transplantacije organa, operacije na otvorenom srcu, angioplastiku, hemoragični šok, angioplastiku ishemijskih organa uključujuć i srce, mozak, jetru, bubrege, mrežnjaču i creva.
[0079] Termin "respiratorni poremeć aj ili bolest" uključuje gastrointestinalnu astmu, bronhitis, alergijski rinitis, respiratorni sindrom odraslih, cističnu fibrozu, virusnu infekciju pluć a (influenca), plu ć nu hipertenziju, idiopatsku pulmonarnu fibrozu i hronične opstruktivne bolesti pluć a (COPD).
[0080] Termin "alergijski poremećaj" uključuje alergiju i astmu.
[0081] Termin "Traumatizam" uključuje politraumatizam.
[0082] Termin "bolest ili poremećaj koji pogađaju metabolizam" uključuje gojaznost, metabolički sindrom i dijabetes Tipa Il.
[0083] Termin "oboljenje ili poremećaj kože" uključuje psorijazu, ekcem, dermatitis, zarastanje rane i formiranje ožiljka.
[0084] Termin "koštani poremećaj" obuhvata osteoporozu, osteosklerozu, parodontopatiju i hiperparatiroidizam.
[0085] Termin "neurodegenerativna bolest ili poremećaj" obuhvata bolest ili stanje koje karakterišu degeneracija ili promene centralnog nervnog sistema (CNS), posebno na nivou neurona kao što je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, amiotropska lateralna skleroza, epilepsija i mišićna distrofija. On dalje obuhvata neuroinflamatorna i demijelinizirajuća stanja ili bolesti kao što su leukoencefalopatije i leukodistrofije.
[0086] Termin "demijelinizacija" se odnosi na stanje ili bolest CNS koja uključuje degradaciju mijelina oko aksona. U kontekstu ovog pronalaska, pojam demijelinizaciona bolest treba da obuhvata stanja koja sadrže proces demijelinizacije ćelije poput multiple skleroze, progresivne multifokalne encefalopatije (PML), mijelopatije, bilo koje neuroinflamatorno stanje koje dovodi autoreaktivne leukocite u CNS, urođeni poremećaj metabolizma, neuropatije sa abnormalnom mijelinizacijom, lekovima indukovanu demijelinizaciju, radijacijom indukovanu demijelinizaciju, stanje nasledne demijelinizacije, stanje prionski indukovane demijelinizacije, encefalitisom indukovanu demijenizaciju ili povredu kičmene moždine. Poželjno, stanje je multipla skleroza.
[0087] Termin "bolest ili poremećaj bubrega" uključuje dijabetičku nefropatiju, bubrežnu insuficijenciju, glomerulonefritis, nefrotoksičnost aminoglikozida i platinskih jedinjenja i hiperaktivnu bešiku. U posebnoj realizaciji, termin prema ovom pronalasku obuhvata hronična bubrežna obolenja ili poremećaje.
[0088] Termin "poremećaj ili bolest reprodukcije" uključuje erektilnu disfunkciju, poremećaj plodnosti, hipertrofiju prostate i benignu hipertrofiju prostate.
[0089] Termin "bolest ili poremećaj koji pogađa oko i/ili sočivo" obuhvata kataraktu uključujući dijabetičnu kataraktu, ponovno zamućenje posle operacije katarakte, dijabetičku i druge oblike retinopatije.
[0090] Termin "stanja koja pogađaju unutrašnje uho" obuhvata staračku nagluvost, zujanje u ušima, Menijerov i druge probleme sa ravnotežom, utriculolithiasis, vestibularnu migrenu, bukom izazvan gubitak sluha i lekom izazvan gubitak sluha (ototoksičnost).
[0091] Termin "inflamatorni poremećaj ili bolest" se odnosi na zapaljensku bolest creva, sepsu, septički šok, respiratorni distres sindrom odraslih, pankreatitis, šok izazvan traumom, bronhijalnu astmu, alergijski rinitis, reumatoidni artritis, hronični reumatoidni artritis, aterosklerozu, intracerebralnu hemoragiju, cerebralni infarkt, srčanu insuficijenciju, infarkt miokarda, psorijazu, cističnu fibrozu, moždani udar, akutni bronhitis, hronični bronhitis, akutni bronhiolitis, hronični bronhiolitis, osteoartritis, giht, mijelitis, ankilozni spondilitis, Reiterov sindrom, psoriatični artritis, spondilartritis, juvenilni artritis ili juvenilni ankilozni spondilitis, reaktivni artritis, infektivni artritis ili artritis nakon infekcije, gonokokni artritis, sifilični artritis, Lajmska bolest, artritis izazvan „sindromom angiitisa“, nodozni poliarteritis, anafilaktički angiitis, “Luegenec” granulomatozu, reumatičnu polimijalgiju, artikularni reumatizam, artritis usled depozicije kristala kalcijuma, pseudogout, neartritični reumatizam, bursitis, tendosinovitis, zapaljenje epikondila (teniski lakat), sindrom karpalnog tunela, poremeć aje od ponavljanih pokreta (kucanje), mešani oblik artritisa, neuropatsku artropatiju, hemoragični artritis, vaskularnu peliozu, hipertrofičnu osteoartropatiju, multicentričnu retikulohistiocitozu, artritis izazvan specifičnim oboljenjima, pigmentaciju krvi, bolest srpastih ć elija i druge abnormalnosti hemoglobina, hiperlipoproteinemiju, disgamaglobulinemiju, hiperparatiroidizam, akromegaliju, familijarnu Mediteransku groznicu, Behčetovu bolest, sistemsku eritematoznu autoimunsku bolest, multiplu sklerozu i Crohnovu bolest ili bolesti poput relapsirajućeg polihondritisa, hroničnih inflamatornih bolesti creva (IBO) ili srodnih bolesti koje zahtevaju administraciju sisaru terapeutski efektivne doze jedinjenja izraženog Formulom (l) u dovoljnoj dozi da inhibira NADPH oksidazu.
[0092] Termin "bolesti ili poremećaji jetre" uključuju fibrozu jetre, alkoholom indukovanu fibrozu, steatozu i nealkoholni steatohepatitis.
[0093] Termin "artritis" označava akutni reumatski artritis, hronični reumatoidni artritis, hlamidijalni artritis, hronični apsorptivni artritis, chilous arthritis, artritis usled bolesti creva, filarijalni artritis, gonoreični artritis, giht, hemofilični artritis, hipertrofični artritis, juvenilni hronični artritis, Lajmski artritis, neonatal foal arthritis, nodularni artritis, ohronotički artritis, psorijatički artritis ili supurativni artritis ili srodne bolesti koje zahtevaju administraciju sisaru terapeutski efektivne doze jedinjenja izraženog Formulom (l) u dovoljnoj dozi za inhibiciju NADPH oksidaze.
[0094] Termin "bol" obuhvata hiperalgeziju povezanu sa inflamatornim bolom.
[0095] Termin "karcinom" podrazumeva karcinome (npr. fibrosarkom, miksosarkom, liposarkom, hondrosarkom, osteogeni sarkom, hordom, angiosarkom, endotelni sarkom, limfangiosarkom, limfangioendoteliom, periosteom, mezoteliom, Evingov tumor, lejomiosarkom, rabdomiosarkom, karcinom kolona, karcinom pankreasa, karcinom dojke, karcinom jajnika, karcinom bubrega, karcinom prostate, karcinom skvamoznih ć elija, karcinom bazalnih ć elija, adenokarcinom, karcinom znojnih žlezda, karcinom lojnih žlezda, papilarni karcinom, papilarni adenokarcinom, cistadenokarcinom, medularni karcinom, karcinom bronha, karcinom renalnih ć elija, hepatocelularni karcinom, holangiokarcinom, horiokarcinom, seminom, embrionalni karcinom, Vilmsov tumor, rak grlić a materice, neoplzam testisa, karcinom pluć a, karcinom malih ć elija, adenokarcinom plu ć a, karcinom bešike ili epitelni karcinom) ili srodne bolesti koje zahtevaju administraciju sisaru terapijski efektivne doze jedinjenja izraženog Formulom (l) u dovoljnoj dozi da inhibira NADPH oksidazu.
[0096] Termin "bolest ili poremećaji gastrointestinalnog sistema", uključuje poremećaje želudačne sluzokože, upravljanje ishemijskim bolestima creva, enteritis/kolitis, hemoterapiju protiv karcinoma ili neutropeniju.
[0097] Termin "angiogeneza" obuhvata angiogenezu klijanja, intususceptivnu angiogenezu, vaskulogenezu, arteriogenezu i limfangiogenezu. Angiogeneza predstavlja formiranje novih krvnih sudova iz postojećih kapilara ili postkapilarnih venula i javlja se u patološkim stanjima kao što su kanceri, artritis i upale. Veliki broj različitih tkiva, ili organa koje se sastoje od organizovanih tkiva, može da podrži angiogenezu u uslovima bolesti, uključujući kožu, mišiće, creva, vezivno tkivo, zglobove, kosti i slična tkiva u koje krvni sudovi mogu da invadiraju pod dejstvom angiogenskih stimulusa. Kako je ovde korišćen, termin "od angiogeneze zavisno stanje" označava stanje u kojem proces angiogeneze ili vaskulogeneze održava ili pojačava patološko stanje. Vaskulogeneza je rezultat formiranja novih krvnih sudova koji niču iz angioblasta koji su prekursori endotelnih ćelija. Oba procesa rezultuju u formaciji novih krvnih sudova i uključeni su u značenje termina od angiogeneze zavisna stanja. Slično, termin "angiogeneza" kako se ovde koristi treba da uključi de novo formiranje sudova poput onih koji nastaju usled vaskulogeneze kao i one koji nastaju grananjem i klijanjem postojećih krvnih sudova, kapilara i venula.
[0098] Termin "angiogenetski inhibitorno", znači efikasno u smanjenju obima, količine ili stepena neovaskularizacije. Uticaj na smanjenje obima, količine ili stepena proliferacije endotelnih ćelija ili migracije u tkivo predstavlja konkretan primer inhibicije angiogeneze. Inhibitorna aktivnost na angiogenezu se posebno koristi u lečenju svih kancera pošto je usmerena na proces rasta tumora i u odsustvu neovaskularizacije tumornog tkiva, tkivo tumora nemože da obezbedi potrebne hranljive materije, usporava rast, prestaje da raste, regresira i na kraju postaje nekrotično što dovodi do ubijanja tumora. Osim toga, aktivnost inhibiranja angiogeneze je posebno korisna u lečenju svih kancera jer je posebno efikasna protiv stvaranja metastaza, pošto njihovo formiranje zahteva vaskularizaciju primarnog tumora, zbog toga što je za izlazak ćelija metastatskog karcinoma iz primarnog tumora i njihovo uspostavljanje na sekundarnoj lokaciji potrebna neovaskularizacija da podrži rast metastaza.
[0099] Kako je ovde korišćeno, "lečenje" i "tretiranje" i slično generalno znači postizanje željenog farmakološkog i fiziološkog efekta. Efekat može biti profilaktički u smislu prevencije ili delimične prevencije bolesti, simptoma ili stanja i/ili može biti terapeutski u smislu delimičnog ili kompletnog lečenja bolesti, stanja, simptoma ili sporednog efekta koji se pripisuje toj bolesti. Termin "tretman" kako se ovde koristi pokriva bilo koji tretman bolesti kod sisara, posebno kod ljudi, i uključuje: (a) sprečavanje pojave bolesti kod subjekta koji ima predispozicije za bolest, ali mu još nije dijagnostikovano da je ima; (b) sprečavanje bolesti, odnosno, zaustavljanje njenog razvoja; ili ublažavanje bolesti, odnosno, izazivanje regresije bolesti i/ili njenih simptoma ili stanja.
[0100] Termin "subjekt" kako se ovde koristi se odnosi na sisare. Sisari razmatrani u predstavljenom pronalasku kao primeri, obuhvataju čoveka, primate, domaće životinje kao što je govedo, ovca, svinja, konj i sl.
[0101] Termin "inhibitor" kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska je definisan kao molekul koji u potpunosti ili delimično inhibira aktivnost NADPH oksidaze i/ili inhibira ili smanjuje stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika (ROS).
Jedinjenja prema ovom pronalasku
[0102] U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema Formuli (l):
u kojoj je R<1>izabran od sledećeg: H; opciono supstituisani alkoksikarbonil; opciono supstituisani C1-C6alkil; opciono supstituisani C1-C6alkenil; opciono supstituisani C1-C6alkinil; opciono supstituisani alkoksi; opciono supstituisani alkoksi C1-C6alkil; opciono supstituisani aminoalkil; opciono supstituisani acil; opciono supstituisani aril, kao što je opciono supstituisani fenil (npr. 2-hlorofenil, 2-metoksifenil); opciono supstituisani C1-C6alkil aril; opciono supstituisani aril C1-C6alkil; opciono supstituisani heteroaril; opciono supstituisani C1-C6alkil heteroaril; opciono supstituisani heteroaril C1-C6alkil; opciono supstituisani C2-C6alkenil aril; opciono supstituisani aril C1-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkenil heteroaril; opciono supstituisani heteroaril C2-C6alkenil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani heterocikloalkil; opciono supstituisani alkil C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil; opciono supstituisane C1-C6alkil heterocikloalkil i opciono supstituisani heterocikloalkil C1-C6alkil; R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su H; R<10>je izabran od sledećeg: H i opciono supstituisani C1-C6alkil; R<9>i R<11>su izabrani od H; i opciono supstituisani C1-C6alkil; i R<12>je izabran od H; -Z-NR<13>R<14>; -CHR<17>R<18>; opciono supstituisani alkoksikarbonil kao što je opciono supstituisani karboksilat (npr. terc-butil karboksilat); opciono supstituisani acil; opciono supstituisani C1-C6alkil; opciono supstituisani C1-C6alkenil; opciono supstituisani C1-C6alkinil; opciono supstituisani alkoksi; opciono supstituisani alkoksi C1-C6alkil; opciono supstituisani aminoalkil; opciono supstituisani acil; opciono supstituisani aril; opciono supstituisani C1-C6alkil aril; opciono supstituisani aril C1-C6alkil kao što je opciono supstituisani fenil C1-C6alkil, kao što je opciono supstituisani fenil metil (npr. benzil, 2-hlorobenzil, 3-metoksibenzil, 3-hlorobenzil, 4-hlorobenzil, 2-metoksibenzil; opciono supstituisani heteroaril; opciono supstituisani C1-C6alkil heteroaril C1-C6alkil kao što je opciono supstituisani piridin C1-C6alkil (npr. opciono substituisani piridin metil kao što je piridin-2-ilmetil, piridin-3-ilmetil) ili; opciono supstituisani furanil C1-C6alkil (npr. opciono substituisani furan metil kao što je furan-3-ilmetil) ili opciono supstituisani pirazolil C1-C6alkil (npr. opciono substituisani pirazolil metil kao što je 1-metil-1H-pirazol-3-il; opciono substituisani C2-C6alkenil aril; opciono supstituisani aril C2-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkenil heteroaril; opciono supstituisani heteroaril C2-C6alkenil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani heterocikloalkil; opciono supstituisani C1-C6alkil C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil; opciono supstituisani C1-C6alkil heterocikloalkil i opciono supstituisani heterocikloalkil C1-C6alkil; R<13>, R<14>, R<17>i R<18>su nezavisno izabrani od H; opciono supstituisani C1-C6alkil; opciono supstituisani C2-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkinil; opciono supstituisani aril; opciono supstituisani C1-C6alkil aril; opciono supstituisani aril C1-C6alkil; opciono supstituisani heteroaril; opciono supstituisani C1-C6alkil heteroaril; opciono supstituisani heteroaril C1-C6alkil; opciono supstituisani C2-C6alkenil aril; opciono supstituisani aril C2-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkenil heteroaril; opciono supstituisani heteroaril C2-C6alkenil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani heterocikloalkil; opciono supstituisani C1-C6alkil C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil; opciono supstituisani C1-C6alkil heterocikloalkil i opciono supstituisani heterocikloalkil C1-C6alkil; X je izabran od: 0, NR<12>, S, S=O i S(O)2: Z je izabran od C(O); C(S) i SO2; n je ceo broj izabran od 0 i 1, kao i farmaceutski prihvatljive soli i njegovi farmaceutski aktivni derivati.
Kompozicije
[0103] Pronalazak obezbeđuje farmaceutske ili terapeutske agense kao i kompozicije i metode za lečenje pacijenta, poželjno pacijenta sisara, a najpoželjnije humanog pacijenta koji boluje od medicinskog poremećaja, a naročito poremećaja posredovanog NADPH oksidazom kao što je kardiovaskularni poremećaj ili bolest, respiratorni poremećaj ili bolest, bolesti ili poremećaj koji utiče na metabolizam, poremećaj kože, poremećaj kostiju, neuroinflamatorni poremećaj, neuro-degenerativni poremećaj, bolest bubrega, poremećaj reprodukcije, bolest ili poremećaj koji pogađa oko i/ili sočivo, stanje koje pogađa unutrašnje uho, inflamatorni poremećaj ili bolest, bolest jetre, bol, kancer, angiogeneza, od angiogeneze zavisna stanja i/ili bolest ili poremećaji gastrointestinalnog sistema.
[0104] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu sadržati jedan ili više derivata pirazolin diona u bilo kojem ovde opisanom obliku. Kompozicije iz ovog pronalaska zatim mogu da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih dodatnih sastojaka, kao što su stipsa, stabilizatori, antimikrobni agensi, puferi, sredstva za bojenje, sredstva za poboljšanje ukusa, adjuvansi, i slično.
[0105] Jedinjenja iz ovog pronalaska, zajedno sa konvencionalnim adjuvansom, nosačem, diluentom ili ekscipijensom mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija i njihovih jediničnih doza i u takvom obliku se mogu koristiti kao čvrsta, kao što su tablete ili punjene kapsule, kao tečna kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri ili punjene kapsule, za oralnu upotrebu, ili u obliku sterilnih rastvora za injekcije za parenteralnu (uključujući subkutanu) upotrebu. Takve farmaceutske kompozicije i njihovi oblici doziranja mogu da sadrže sastojke u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili principa, a ovakvi dozni oblici mogu sadržati bilo koju odgovarajuću efikasnu količinu aktivnog sastojka proporcionalno nameravanom opsegu dnevnih doza koje će biti upotrebljene. Kompozicije prema ovom pronalasku su poželjno injektabilne.
[0106] Kompozicije iz ovog pronalaska takođe mogu biti tečne formulacije, uključujući, ali ne ograničavajući se na vodene ili uljane suspenzije, rastvore, emulzije, sirupe i eliksire. Tečni oblici pogodni za oralnu administraciju mogu da obuhvate vodene ili nevodene vehikulume sa puferima, agense za suspendovanje i dispergovanje, boje, arome i slično. Kompozicije takođe mogu biti formulisane kao suvi proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu da sadrže aditive, uključujući, ali ne ograničavajući se na agense za suspendovanje, emulgatore, nevodene nosače i konzervanse. Agensi za suspendovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, sorbitol sirup, metil celulozu, glukozu/šećerni sirup, želatin, hidroksietilcelulozu, karboksimetil celulozu, aluminijum stearat gel i hidrogenizovane jestive masti. Emulgatori uključuju, ali nisu ograničeni na, lecitin, sorbitan monooleat i akaciju. Nevodeni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na jestiva ulja, bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljane estre, propilen glikol, i etil alkohol. Konzervansi uključuju, ali nisu ograničeni na metil ili propil p-hidroksibenzoat i sorbinsku kiselinu. Dodatni materijali kao i postupci obrade i slično su dati u Delu 5 Remington<‚>s Pharmaceutical Sciences, 21. izdanje, 2005, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, koji je ovde uključen referencom.
[0107] Čvrste kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti u obliku tableta ili pastila formulisanih na konvencionalan način. Na primer, tablete i kapsule za oralnu administraciju mogu sadržati konvencionalne ekscipijente uključujući, ali ne ograničavajući se na veziva, punioce, lubrikante, sredstva za usitnjavanje i vlaženje. Veziva obuhvataju, ali nisu ograničena na sirup, akaciju, želatin, sorbitol, tragakant, sluz skroba i polivinilpirolidon. Punioci obuhvataju, ali nisu ograničeni na, laktozu, šećer, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni skrob, kalcijum fosfat i sorbitol. Lubrikanti obuhvataju, ali nisu ograničeni na magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, talk, polietilen glikol i silicijum dioksid. Dezintegranti obuhvataju, ali nisu ograničeni na skrob krompira i natrijum skrobni glikolat. Agensi za vlaženje obuhvataju, ali nisu ograničeni na natrijum lauril sulfat. Tablete mogu biti obložene prema metodama poznatim u tehnici.
[0108] Kompozicije za injektiranje se obično baziraju na injektabilnim sterilnim slanim ili fosfat-puferovanim ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u tehnici.
[0109] Kompozicije iz ovog pronalaska takođe mogu biti formulisane kao supozitorije, koje mogu da sadrže bazu za supozitorije, uključujući, ali ne ograničavajući se na kakao buter ili gliceride. Kompozicije iz ovog pronalaska takođe mogu biti formulisane za inhalaciju, u oblicima uključujući ali ne ograničavajući se na rastvor, suspenziju ili emulziju koji se mogu primenjivati kao suvi prašak ili u obliku aerosola korišćenjem propelanta, kao što su dihlordifluormetan ili trihlorofluorometan. Kompozicije iz ovog pronalaska takođe mogu biti formulisane kao transdermalne formulacije koje sadrže vodene ili nevodene nosače uključujući, ali ne ograničavajući se na kreme, masti, losione, paste, lekovite meleme, flastere ili membrane.
[0110] Kompozicije iz ovog pronalaska takođe mogu biti formulisane za parenteralnu primenu, uključujući, ali ne ograničavajući se na, injekcije ili kontinuiranu infuziju. Formulacije za injekcije mogu biti u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanim ili vodenim nosačima i mogu sadržati agense za formulaciju uključujući, ali ne ograničavajući se, na agense za suspendovanje, stabilizaciju i dispergovanje. Kompozicija takođe može biti obezbeđena u obliku praha za rekonstituciju sa pogodnim nosačem uključujući, ali ne ograničavajući se na sterilnu, nepirogenu vodu.
[0111] Kompozicije iz ovog pronalaska takođe mogu biti formulisane kao depo preparat, koji može biti administriran implantacijom ili intramuskularnom injekcijom. Kompozicije mogu biti formulisane sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (npr. kao emulzija u prihvatljivom ulju), jonoizmenjivačkim smolama ili kao slabo rastvorni derivati (npr. kao slabo rastvorna so).
[0112] Kompozicije iz ovog pronalaska takođe mogu biti formulisane kao lipozomalni preparati. Lipozomalni preparat može sadržati lipozome koji penetriraju u ćelije od interesa ili stratum corneum i spajaju se sa ćelijskom membranom, što dovodi do isporuke sadržaja lipozoma u ćeliju. Druge pogodne formulacije mogu upotrebiti niozome. Niozomi su lipidne vezikule slične lipozomima, sa membranama koje se sastoje uglavnom od nejonskih lipida, čiji neki oblici koji su efikasni za transport jedinjenja kroz stratum corneum. Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu biti administrirana u oblicima sa kontrolisanim oslobađanjem ili iz sistema za kontrolisano oslobađanje lekova. Opis reprezentativnih materijala za kontrolisano oslobađanje se može naći u inkorporiranim materijalima u Remington's Pharmaceutical Sciences.
Način administracije
[0113] Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti administrirane na bilo koji način, uključujući, ali ne ograničavajući se na oralno, parenteralno, sublingvalno, transdermalno, rektalno, transmukozalno, topikalno, inhalacijom, bukalnom ili intranazalnom administracijom ili njihovim kombinacijama. Parenteralna administracija obuhvata, ali nije ograničena na intravensku, intra-arterijsku, intraperitonealnu, subkutanu, intramuskularnu, intratekalnu i intraartikularnu. Kompozicije iz ovog pronalaska se takođe mogu administrirati u obliku implanta, koji omogućava sporo oslobađanje preparata poput spore kontrolisane i.v. infuzije. U poželjnoj realizaciji, derivati pirazolin diona prema ovom pronalasku se administriraju intravenski ili subkutano.
[0114] Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima koji ni na koji način ne ograničavaju obim ovog pronalaska. Doza koje se primenjuje na pojedinca, kao pojedinačna ili višestruka doza, zavisiće od različitih faktora, uključujući farmakokinetička svojstva, stanje i karakteristike pacijenta (pol, starost, telesna težina, zdravlje, veličina), obim simptoma, istovremene tretmane, učestalost tretmana i željeni efekat.
Kombinacija
[0115] Prema jednom ostvarenju pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove farmaceutske formulacije se mogu administrirati pojedinačno ili u kombinaciji sa koagensom korisnim u lečenju kancera, kao što su supstance koje se koriste u konvencionalnoj hemoterapiji i usmerene su protiv solidnih tumora i za kontrolu uspostavljanja metastaza ili supstanci koje se koriste u hormonoterapiji ili bilo koji drugi molekul koji deluje iniciranjem programirane ćelijske smrti npr. koagens odabran iz kategorije lekova koji zaustavljaju sintezu gradivnih blokova DNK molekula kao što su metotreksat (Abitrexate®), fluorouracil (Adrucil®), hidroksiurea (Hidrea®) i merkaptopurin (Purinethol®), na primer koagens odabran iz kategorije lekova koji direktno oštećuju DNK u jedru ćelije, kao što je cisplatin (Piatinol®) i antibiotika daunorubicin (Cerubidine®), doksorubicin (Adriamycin®) i etopozid (VePesid®), na primer koagens odabran iz kategorije lekova koji utiču na sintezu ili oštećenje deobenih vretena kao što su Vinblastin (Velban®), Vinkristin (Oncovin®) i Paklitaksel (Takol®).
[0116] Prema drugom ostvarenju ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku i farmaceutske formulacije soli se mogu primenjivati u kombinaciji sa agensima usmerenim na proteine na površini ćelije poput transfera gena lanca citokinskih receptora i administracije citotoksina usmerenih na receptor.
[0117] Prema drugom ostvarenju ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove farmaceutske formulacije mogu biti administrirani u kombinaciji sa terapijom zračenjem.
[0118] Pronalazak obuhvata administraciju jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegove farmaceutske formulacije, pri čemu se jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegova farmaceutska formulacija administrira pojedincu pre, istovremeno ili sekvencijalno sa drugim terapijskim režimima ili koagensima korisnim u tretmanu kancera (npr. višestruki režimi lekova), u terapeutski efikasnoj količini. Jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihove farmaceutske formulacije koje se sa pomenutim koagensima administriraju istovremeno, mogu se administrirati u istim ili različitim kompozicijama i istim ili različitim putem (putevima) administracije.
[0119] U sledećoj posebnoj varijanti, jedinjenja iz pronalaska su razmatrana za upotrebu u tretmanu kancera, pri čemu se administracija jedinjenja prema ovom pronalasku obično sprovodi tokom ili nakon hemoterapije, hormonoterapije ili radioterapije.
[0120] U sledećoj posebnoj varijanti, jedinjenja iz pronalaska su razmatrana za upotrebu u tretmanu kancera, pri čemu se administracija jedinjenja prema ovom pronalasku obično obavlja nakon režima hemoterapije, hormonoterapije ili radioterapije u slučajevima kada tumorsko tkivo na toksični napad odgovori indukovanjem angiogeneze kako bi se oporavilo obezbeđivanjem prokrvljenosti i hranljivih materija.
[0121] U sledećem ostvarenju, administracija jedinjenja prema ovom pronalasku se vrši nakon operacije kada su solidni tumori uklonjeni, kao profilaksa protiv metastaza.
Pacijenti
[0122] U jednom ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od kardiovaskularnog poremećaja ili bolesti.
[0123] U drugom ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od respiratornog poremećaja ili bolesti.
[0124] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od bolesti ili poremećaja koji pogađaju metabolizam.
[0125] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od kožnog poremećaja.
[0126] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od koštanog poremećaja.
[0127] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od neuroinflamatornog i/ili neurodegenerativnog poremećaja.
[0128] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od obolenja bubrega.
[0129] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od poremećaja reprodukcije.
[0130] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od bolesti ili poremećaja koji pogađa oko i/ili očno sočivo i/ili stanja koje pogađa unutrašnje uho.
[0131] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od inflamatornog poremećaja ili bolesti.
[0132] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od bolesti jetre.
[0133] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od bola, kao što je inflamatorni bol.
[0134] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od kancera.
[0135] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od angiogeneze ili angiogenetski zavisnog stanja.
[0136] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su oni koji pate od alergoloških poremećaja.
[0137] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su oni koji pate od traumatizama.
[0138] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od septičkog, hemoragičnog i anafilaktičkog šoka.
[0139] U sledećem ostvarenju, pacijenti prema ovom pronalasku su pacijenti koji pate od bolesti ili poremećaja gastrointestinalnog sistema.
Upotreba prema pronalasku
[0140] U sledećem ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona u skladu sa Formulom (l); kao i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi farmaceutski aktivni derivati za primenu kao lek.
[0141] U sledećem ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema ovom pronalasku naznačen time što je R<1>odabran od opciono supstituisanog arila i opciono supstituisanog heteroarila; R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0142] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema ovom pronalasku naznačen time što R<9>predstavlja H; R<1>, R<2>, R<3>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0143] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema ovom pronalasku naznačen time što R<10>predstavlja H; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0144] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema pronalasku naznačen time što R<11>predstavlja H; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0145] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema pronalasku naznačen time što R<12>predstavlja H; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<e>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0146] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema pronalasku naznačen time što je R<12>odabran od opciono supstituisanog arila C1-C6i opciono supstituisanog heteroaril C1-C6alkila; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0147] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema ovom pronalasku naznačen time što R<12>predstavlja opciono supstituisan alkoksikarbonil; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0148] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema ovom pronalasku naznačen time što X predstavlja 0; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i n su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0149] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema ovom pronalasku naznačen time što X predstavlja NR<12>; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>i n su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0150] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema ovom pronalasku naznačen time što n predstavlja 0; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>i X su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0151] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema ovom pronalasku naznačen time što n predstavlja 1; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>i X su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0152] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema ovom pronalasku naznačen time što R<9>, R<10>i R<11>predstavljaju H; R<1>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0153] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona prema ovom pronalasku naznačen time što R<9>, R<10>, R<11>i R<17>predstavljaju H; R<12>je -CHR<17>R<18>; X je NR<12>; R<1>, R<18>i n su kao što je definisano u detaljnom opisu.
[0154] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje upotrebu derivata pirazolin diona prema Formuli (l) u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n kao što je definisano u detaljnom opisu, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski aktivne derivate za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja odabranog od kardiovaskularnih poremeć aja, respiratornih poreme ć aja, poreme ć aja metabolizma, poremeć aja kože, koštanih poreme ć aja, neuroinflamatornih i/ili neurodegenerativnih poreme ć aja, bolesti bubrega, poremeć aja reprodukcije, bolesti koje pogađaju oko i/ili očno sočivo i/ili stanja koja pogađaju unutrašnje uho, zapaljenskih poremeć aja, bola, kancera, alergijskih poreme ć aja, traumatizama, septičnog, hemoragičnog i anafilaktičkog šoka, poremeć aja gastrointestinalnog sistema, angiogeneze, stanja koja zavise od angiogeneze i drugih bolesti i poremećaja povezanih sa Nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidazom (NADPH oksidaza).
[0155] U sledećem ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje derivat pirazolin diona u skladu sa Formulom (1), u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n kao što je definisano u detaljnom opisu, i farmaceutski prihvatljive soli i njihove farmaceutski aktivne derivate za lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja izabranog od kardiovaskularnih poremećaja, respiratornih poremećaja, poremećaja metabolizma, bolesti kože, poremećaja kostiju, neuroinflamatornih i/ili neurodegenerativnih poremećaja, bolesti bubrega, poremećaja reprodukcije, oboljenja koja pogađaju oko i/ili očno sočivo i/ili stanja koja pogađaju unutrašnje uho, zapaljenskih poremećaja, bolesti jetre, bola, kancera, alergoloških poremećaja, traumatizama, septičnog, hemoragičnog i anafilaktičkog šoka, poremećaja gastrointestinalnog sistema, angiogeneze, stanja zavisnih od angiogeneze i drugih bolesti i poremećaja povezanih sa nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidazom (NADPH oksidaza).
[0156] Jedinjenja iz ovog pronalaska posebno uključuju ona odabrana iz sledeće grupe:
2-(2-hlorofenil)-10-(piridin-2-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
10-benzil-2-(2-metoksifenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
10-benzil-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
10-(2-hlorobenzil)-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,10-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
2-(2-hlorofenil)-10-(3-metoksibenzil)-2,3,8,9,10,10-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
10-(3-hlorobenzil)-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,10-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,10-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a][1,4] diazepin-1,5(7H) -dion; terc-butil2-(2-hlorofenil)-1,5-diokso-2,3,5,8,9,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-10(7H)-karboksilat;
10-(4-hlorobenzil)-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
2-(2-hlorofenil)-10-(2-metoksibenzil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
2-(2-hlorofenil)-10-(4-metoksibenzil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido[1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
2-(2-hlorofenil)-10-(furan-3-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido[1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
9-benzil-2-(2-hlorofenil)-2,3,7,8,9,10-heksahidropirazolo [4',3':3,4] pirido[1,2-a]pirazin-1,5-dion;
2-(2-hlorofenil)-2,3,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4]pirido [2,1-c][1,4]oksazin-1,5(10H)-dion;
2-(2-metoksifenil)-10-(piridin-2-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo[4',3':3,4]pirido[1, 2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
10-(3-metoksibenzil)-2-(2-metoksifenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo[4',3':3,4]pirido [1,2-a][1,4] diazepin-1,5(7H)-dion;
2-(2-hlorofenil)-10-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo[4',3':3, 4]pirido[1,2-a] [1,4]diazepin-1,5(7H)-dion; i
2-(2-hlorofenil)-10-(piridin-3-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo[4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion.
[0157] U sledećem ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijar Formule (Il):
u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n kao što je definisano u detaljnom opisu; R<15>je opciono supstituisani C1-C6alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil ili butil.
[0158] U sledećem ostvarenju, pronalazak obezbeđuje intermedijar Formule (Il) prema ovom pronalasku, u kojoj je intermedijar odabran iz grupe koju čine: metil[(4Z)-4-(4-benzil-1,4-diazepan-2-iliden)-1-(2-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] acetat; i metil[(4Z)-4-(4-benzil-1,4-diazepan- 2-iliden)-1-(2-metoksifenil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] acetat.
[0159] U sledećem ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za dobijanje intermedijara prema Formuli (Il), koji uključuje korak reagovanja jedinjenja Formule (V) sa aminom Formule (IV):
u kojoj su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n kao što je definisano u detaljnom opisu [0160] U sledećem ostvarenju, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja prema Formuli (l), koji obuhvata korak ciklizacije jedinjenja Formule (Il) u prisustvu baze:
gde su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n kao što je definisano u detaljnom opisu; R<2>je H.
[0161] U sledećem ostvarenju, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja prema Formuli (l), koja obuhvata reakciju jedinjenja Formule (la) sa agensom za alkilovanje ili agensom za vezivanje u prisustvu baze:
gde su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n kao što je definisano u detaljnom opisu; R<2>je kao što je opisano u opisu, ali je različito od H.
[0162] U posebnoj varijanti, jedinjenja iz ovog pronalaska su razmatrana za upotrebu u lečenju tumorskog tkiva pacijenta sa tumorom, solidnim tumorom, metastazom, kancerom, melanomom, kancerom kože, rakom dojke, hemangiomom ili angiofibromom i sličnim kancerom, a angiogeneza koja treba da bude inhibirana je angiogeneza tumorskog tkiva kada postoji neovaskularizacija tumorskog tkiva. Tipična solidna tumorska tkiva koja se mogu tretirati predstavljenim jedinjenjima i postupcima uključuju, ali nisu ograničena na, tumore kože, melanom, pluća, pankreasa, dojke, debelog creva, laringealna, ovarijalno, prostate, kolorektalno, glave, vrata, testikularna, limfoidna, moždana, koštana, sarkom, renalna, znojnih žlezda i slična tkiva. Drugi primeri lečenih kancera su glioblastomi.
[0163] U sledećoj posebnoj realizaciji, razmatrana je upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska u lečenju upaljenog tkiva, a angiogeneza koja se inhibira je angiogeneza upaljenog tkiva kada postoji neovaskularizacija upaljenog tkiva. U ovom slučaju, jedinjenje i postupak prema ovom pronalasku razmatraju inhibiciju angiogeneze u artritičnim tkivima, kao što je kod pacijenta sa hroničnim artikularnim reumatizmom, u imunski ili ne-imunski upaljenim tkivima, u psorijatičnom tkivu i slično.
[0164] U izvođenjima, pronalazak razmatra inhibiciju angiogeneze u tkivu. Obim angiogeneze u tkivu, a samim tim i stepen inhibicije postignut s postojeć im metodama se može proceniti različitim metodama, poput ovde opisanih.
[0165] U još jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži derivat pirazolin diona u skladu sa Formulom (1) i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač, razređivač ili ekscipijent.
[0166] Jedinjenja iz pronalaska su imenovana prema IUPAC standardima koji se koriste u programu ACD/Naziv (verzija 10.01).
[0167] Jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju jedinjenje prema Formuli (1), njegove tautomere, njegove geometrijske izomere, njegove optički aktivne oblike kao što su enantiomeri, diastereomeri i njegove racemske oblike, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Derivati navedeni u ovom pronalasku mogu biti pripremljeni od lako dostupnih polaznih materijala primenom sledeć ih opštih metoda i postupaka. Kada su dati tipični ili poželjni eksperimentalni uslovi (tj. reakcione temperature, vreme, molovi reagenasa, rastvarači itd.), jasno je da se mogu koristiti i drugi eksperimentalni uslovi osim ako je drugačije naznačeno. Optimalni uslovi reakcije mogu se razlikovati u odnosu na određene reakcije ili rastvarače, ali uslove može da odredi stručnjak, primenom rutinskih procedura optimizacije.
[0168] Reference citirane u tekstu su ovde uključene u celini. Obim predmetnog pronalaska ne treba da bude ograničen specifičnim rešenjima koja su ovde opisana, kao pojedinačne ilustracije pojedinih aspekata pronalaska, a funkcionalno ekvivalentne metode i komponente su takođe u okviru ovog pronalaska. Zaista, razne modifikacije pronalaska, pored onih koje su prikazane i ovde opisane, postać e očigledne stručnjacima iz prethodnog opisa i prate ć ih crteža. Takve modifikacije treba da budu u okviru priloženih zahteva.
[0169] Pošto je pronalazak opisan, sledeć i primeri su prikazani kao ilustracija, a ne kao ograničenje.
Sinteza jedinjenja iz pronalaska:
[0170] Novi derivati prema Formuli (l) se mogu pripremiti od raspoloživih polaznih materijala primenom sledeć ih opštih metoda i procedura. Kada su dati tipični ili poželjni eksperimentalni uslovi (tj. reakcione temperature, vreme, molovi reagenasa, rastvarači itd.), jasno je da se mogu koristiti i drugi eksperimentalni uslovi osim ako je drugačije naznačeno. Optimalni uslovi reakcije mogu se razlikovati zavisno od određenih reaktanata ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove može odrediti stručnjak, primenom rutinskih procedura optimizacije.
[0171] Opšti sintetički pristup za dobijanje jedinjenja Formule (l) je prikazan u Shemi 1 dole. Pirazolo derivati piridina prema Formuli (1), pri čemu su supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n kako je gore definisano, mogu biti pripremljeni u četiri do pet hemijskih koraka, od proizvedenih ili komercijalno dostupnih supstituisanih derivata hidrazina prema Formuli (VIII), derivata aceton dikarboksilata prema Formuli (IX), derivata primarnih amina prema Formuli (IV) i derivata trialkil orto estra prema Formuli (VI), praćenjem putanje sinteze prikazane u Shemi 1 u nastavku. U specifičnoj metodi, derivat hidrazina prema Formuli (VIII) u kojoj je R<1>kako je gore definisano, reaguje sa derivatom aceton dikarboksilata prema Formuli (IX) u kojoj su R<3>i R<15>kao što je definisano dole, u neutralnoj sredini i pod uslovima refluksiranja u pogodnim rastvaračima kao što su benzen, toluen ili drugi nereaktivni rastvarači tokom vremena koje zavisi od unutrašnje reaktivnosti jedinjenja prema Formuli (VIII), dajuć i odgovarajuć e 4-supstituisane 2-hidroksil derivate pirazola prema Formuli (VIl).
Šema 1
[0172] Intermedijarna jedinjenja prema Formuli (VIl) su dalje reagovana sa derivatom trialkil orto estra prema Formuli (VI) u kojoj su R<4>, R<5>i R<16>kako je gore definisano, da se omoguć i formiranje intermedijara Formule (V) u prisustvu sirć etne kiseline i pod uslovima refluksiranja. Intermedijarna jedinjenja Formule (V) se dalje tretiraju derivatima primarnog amina prema Formuli (IV) u kojoj su R<6>, R<7>, R<B>, R<9>, R<10>, R<11>, X i n kako je gore definisano, u rastvaračima kao što je acetonitril na temperaturi ispod nula stepeni do sobne temperature, da se dobiju intermedijarna jedinjenja Formule (III). Intermedijarna jedinjenja Formule (III) se obično ne izoluju i spontano daju intermedijar u skladu sa Formulom (Il) in situ u istim reakcionim uslovima, a ponekad je potrebno zagrevanje, pri čemu su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<15>, X i n kako je gore definisano.
[0173] Derivati pirazola prema Formuli (la), tj. Formuli (l) u kojoj R<2>predstavlja H, se izdvajaju posle ciklizacije intermedijarnih jedinjenja Formule (Il), po mogućnosti u protičnim rastvaračima u prisustvu baze kao što je natrijum metanolat, natrijum izopropanolat ili slično, korišć enjem standardnih uslova refluksiranja koji su poznati stručnjaku, kako je prikazano u Shemi 1. Ova reakcija može biti izvedena u rastvaračima kao što su metanol, etanol, izopropanol ili drugi nereaktivni rastvarači na sobnoj temperaturi u trajanju koje zavisi od unutrašnje reaktivnosti jedinjenja Formule (Il), ali obično zahteva tradicionalno termalno ili mikrotalasno zagrevanje, korišćenjem standardnih uslova poznatih prosečnom stručnjaku, kako je prikazano u Shemi 1 gore.
[0174] U sledeć em koraku, derivati pirazolo piridina Formule (la) su tretirani alkilacijskim sredstvom Formule R<2>W kao što su alkil hloridi, bromidi, jodidi ili mezilati, pri čemu su R<2>i W kao što je prethodno definisano, u prisustvu odgovarajuć e baze, npr. Trietilamin, natrijum hidrid ili kalijum karbonat kao baza u pogodnom rastvaraču, npr. N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran, tradicionalnom metodom zagrevanja ili korišć enjem mikrotalasne tehnologije. Alternativno, derivati pirazolo piridina Formule (la) su tretirani anhidridima, acil hloridima ili karboksilnim kiselinama, pri čemu je R<2>kako je gore definisano, u prisustvu agensa za vezivanje kao što je N, N'-Dicikloheksilkarbodiimid u prisustvu pogodne baze, npr. Trietilamina, u pogodnom rastvaraču, npr. N,N-dimetilformamidu ili tetrahidrofuranu, dihlormetanu, tradicionalnom metodom zagrevanja ili korišć enjem mikrotalasne tehnologije. Nakon ovih procesa, izdvojeni su derivati pirazolo piridina prema Formuli (lb), korišćenjem standardnih uslova koji su poznati stručnjaku, kao što je prikazano u Shemi 2.
[0175] U sledeć em koraku, derivati pirazolo piridina Formule (la ili lb) su tretirani oksidacionim agensom kao što je npr. m-Hloroperbenzojeva kiselina ili kiseonik u prisustvu mezo-tetrafenilporfina tradicionalnim metodom zagrevanja ili tehnologijom fotohemije. Ova reakcija se može izvesti u rastvaračima kao što su tetrahidrofuran ili dihlormetan ili drugi nereaktivni rastvarači na sobnoj temperaturi u trajanju koje zavisi od unutrašnje reaktivnosti jedinjenja prema Formuli (la ili lb). Nakon ovog postupka, derivati pirazol piridina prema Formuli (le ili Id) se izdvajaju u standardnim uslovima koji su poznati stručnjaku, kao što je prikazano na Shemi 2 gore.
[0176] Primarni aminski derivati prema Formuli (IV') u kojoj X predstavlja NCHR<17>R<18>, a supstituenti R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<17>, R<18>i n su kao što je prethodno definisano, mogu se dobiti iz intermedijara sa Formulama (Xl) ili (X) u jednom do dva hemijska koraka, od proizvedenih ili komercijalno dostupnih supstituisanih aminskih derivata prema Formuli (X) i derivata aldehida ili ketona prema Formuli (Xll), sledeć i put sinteze prikazan u donjoj Shemi 3.
Šema 3
[0177] U posebno specifičnoj metodi, supstituisani derivat amina prema Formuli (X) u kojoj su R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i n, kako je gore definisano, reaguje u prisustvu redukcionog sredstva kao što je natrijum orohidrid, sa aldehidom ili derivatom ketona prema Formuli (Xll) u kojoj su R<17>, R<18>kako je gore definisano, u pogodnom rastvaraču kao što su dihloretan, dihlormetan i metanol ili drugi nereaktivni rastvarači tokom vremena koje zavisi od unutrašnje reaktivnosti jedinjenja prema Formuli (Xll) dajuć i odgovaraju ć e derivate amina prema Formuli (Xl) ili Formuli (IV'), tj. Formuli (IV) u kojoj X predstavlja NCHR<17>R<18>. Intermedijarna jedinjenja prema Formuli (XI) se dalje tretiraju hlorovodoničnom kiselinom u pogodnom rastvaraču kao što je dioksan, da se dobiju derivati primarnog amina prema Formuli (IV'), pri čemu su R<6>, R<7>, R<B>, R<9>, R<10>, R<11>, R<17>, R<18>i n kako je gore definisano, korišćenjem standardnih uslova koji su poznati stručnjaku, kao što je prikazano na Shemi 3.
Sledeć e skra ć enice se odnose respektivno na definicije ispod:
[0178] Å (Angstrem), Ac2O (anhidrid sirćetne kiseline), eq. (ekvivalent), min (minut), h (sat), g (gram), MHz (Megaherc), mL (mililitar), mm (milimetar), mmol (milimol), mM (milimolar), ng (nanogram), nm (nanometer), rt (sobna temperatura), α-SMA (alfa aktin glatkih miši ć a), BLM (Bleomicin), BSA (albumin goveđeg seruma), DCE (dihloretan), DCF (2,7-dihlordihidrofluorescein), DCM (dihlormetan), DEPC (dietil pirokarbonat), DIPEA (di-izopropil etilamin), DMSO (Dimetil Sulfoksid), DMF (N,N-Dimetilformamid), DAPI (4,6 Diamidino-2-fenilindol), DPI (Difeniljodonijum), cHex (Cikloheksan), EDTA (etilendiamin-tetrasirćetna kiselina), EGF (Epidermalni Faktor Rasta), EtOAc (Etil acetat), FC (fleš hromatografija na silikagelu), GAPDH (Glicerilaldehid 3 fosfat dehidrogenaza), HBSS (Henkov Puferovani Slani Rastvor), HPLC (Tečna Hromatografija Visokih Performansi), H2DCF-DA (2',7'-dihlordihidrofluorescein diacetat), MEM (2-metoksietoksimetil), MS (masena spektrometrija), MOPS (3-(N-morfolin) propan-sulfonska kiselina), NaBH4 (natrijum borohidrid), NADPH (redukovani oblik nikotinamid adenin dinukelotid difosfata), NBT (Nitroblue tetrazolium), NMR (nuklearna magnetna rezonanca ), PBS (fosfatni puferski rastvor), PetEther (Petrol etar), ROS (Reaktivne vrste kiseonika), RIPA (Pufer za Radioimunoprecipitaciju), SDS (natrijum dodecil sulfat), SOD (Superoksid dismutaza), SPA (Scintillation proximity assay), tBuOK (Kalijum-terc-butoksid), TEA (Trietil amin), TFA (Trifluorsirćetna kiselina), TGF-β (β Faktor Rasta Tumora), THF (Tetrahidrofuran), TLC (tankoslojna hromatografija), TRIS (trishidroksimetilaminometan), UV (Ultraljubičasto).
[0179] Ako gore navedeni skup opštih sintetičkih postupaka nije primenljiv za dobijanje jedinjenja prema Formuli (l) i/ili neophodnih intermedijara za sintezu jedinjenja Formule (l), treba koristiti pogodne metode pripreme koje su poznate stručnjaku. Uopšteno govoreć i, načini sinteze za bilo koje pojedinačno jedinjenje Formule (l) ć e zavisiti od specifičnih supstituenata svakog molekula i od raspoloživosti neophodnih intermedijara; opet, i takvi faktori treba da budu procenjeni od strane stručnjaka. Za metode protekcije i deprotekcije, pogledajte Philip J. Kocienski, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005. i Theodora V. Greene i Peter G.M. Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis ", Wiley lnterscience, 4. izdanje 2006.
[0180] Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu izdvojiti u saradnji sa molekulima rastvarača kristalizacijom usled isparavanja odgovarajuć eg rastvarača. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja Formule (l), koje sadrže bazni centar, mogu biti pripremljene na konvencionalan način. Na primer, rastvor slobodne baze se može tretirati odgovarajuć om kiselinom, bilo čistom ili u odgovaraju ć em rastvoru, a dobijena so izdvojena ili filtriranjem ili uparavanjem reakcionog rastvarača pod vakuumom. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se mogu dobiti na analogan način tretiranjem rastvora jedinjenja Formule (1) sa pogodnom bazom. Oba tipa soli se mogu formirati ili međusobno konvertovati pomoć u jonoizmenjivačkih smola.
[0181] U nastavku, ovaj pronalazakć e biti ilustrovan pomo ć u nekih primera, koji ne ograničavaju obim predstavljenog pronalaska.
[0182] HPLC, NMR i MS podaci dati u primerima opisanim dole, dobijeni su na sledeći način: HPLC: kolona Waters Symmetry C850 x 4.6 mm, Uslovi: MeCN/H2O, 5 do 100% (8 min), max plot 230 - 400 nm; Maseni spektrometar: PE-SCIEX API 150 EX (APCI i ESI), LC/MS spektar: Waters ZMD (ES);<1>H-NMR: Bruker DPX-300MHz.
[0183] Prečišćavanja preparativnom HPLC su izvedena sa sistemom HPLC Waters Prep LC 4000, opremljenim kolonama Prep Nova-Pak®HR C186 µm 60A, 40x30 mm (do 100 mg) ili XTerra® Prep MS C8, 10 µm, 50x300 mm (do 1g). Sva prečišćavanja su izvedena sa gradijentom MeCN/H2O 0.09% TFA; UV detekcija na 254 nm i 220 nm; protok 20 mL/min (do 50 mg). TLC analiza je izvedena na Merck Precoated 60 F254pločama. Prečišćavanje fleš hromatografijom su izvedena na SiO2koloni, sa cikloheksan/EtOAc ili DCM/MeOH smešama kao eluentima.
Primer 1: Dobijanje 2-(2-hlorofenil)-10-(piridin-2-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4', 3':3,4]pirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (1)(Jedinjenje la, Shema 1)
[0184]
[0185] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i piridin-2-karbaldehida, naslovno jedinjenje (1) je izdvojeno u vidu žućkaste čvrste supstance u prinosu 32% (čistoća 97% pomoću HPLC). MS(ESI<+>):422.9.
Primer 2: Dobijanje 10-benzil-2-(2-metoksifenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo[4',3':3,4] pirido[1,2-a] [1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (2) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0186]
[0187] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-metoksifenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i benzaldehida, jedinjenje iz naslova (2) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta masa u prinosu 32% (čistoća 94% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 417.7.
Primer 3: Dobijanje 10-benzil-2-(2-hlorfenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-al]
[1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (3) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0188]
a) metil[1-(2-hlorofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-3-il] acetat (Jedinjenje Formule (VII), Shema 1)
[0189]
[0190] U suspenziju 2-hlorofenilhidrazina (1.82 g, 10.16 mmol, 1 eq.) u anhidrovanom toluenu (50 ml) dodati su redom diizopropiletilamin (2.1 mL, 12. 19 mmol, 1.2 eq.) i dimetil 3-oksopentandioat (1.77 g, 10.16 mmol, 1 eq.). Dobijena smeša se zagreva na 130-140<o>C korišćenjem Dean-Stark aparata (malo vlažnog toluena je ostavljeno da odestiliše). Posle 2h, je čisto formiran hidrazon intermedijar. Zatim je dodat dodatni diizopropiletilamin (2.1 ml, 12.19 mmol, 1.2 eq.) i dobijena smeša je zagrevana na 140 °C u trajanju od 46 h korišćenjem Dean-Stark sistema. Većina preostalog hidrazona se može ukloniti ispiranjem iz sirove smeše sa toluenom. Dobijeno smeđe ulje je prečišćeno fleš hromatografijom preko SiO2. Dobijeno je 1.65 g čistog metil [1-(2-hlorfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-3-il] acetata u obliku žućkaste čvrste supstance. Prinos 61%. MS(ESI<+>): 267.8; MS(ESI-): 265.6.
b) metil[4-(hloroacetil)-1-(2-hlorofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-3-il] acetat (Jedinjenje Formule (V), Shema 1)
[0191]
[0192] Mešavina gore dobijenog metil[1-(2-hlorofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-3-il] acetata (Jedinjenje Formule (IV), 0.60 g) koje je suspendovano u acetonitrilu (5 ml) i glacijalnoj sirćetnoj kiselini (14 mg, 0.1 eq.) i 2-hloro-1,1,1-50 trietoksietanu (1.5 g) pod azotom je zagrevano na 70<o>C u trajanju od 45-60 minuta. Nastali crveni rastvor je koncentrovan in vacuo da se dobije crveni sirup koji je ispran cikloheksanom i osušen in vacuo. Zbog njegove relativne nestabilnosti, nije vršeno dodatno prečišćavanje metil [4-(hloroacetil)-1-(2-hlorofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-3-il] acetata (kvantitativni prinos, 0.77 g). MS (ESI<+>): 344.3; MS (ESI-): 342.2.
c) metil[(4Z)-4-(4-benzil-1,4-diazepan-2-iliden)-1- (2-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] acetat (Jedinjenje Formule (ll), Shema 1)
[0193]
[0194] U rastvor gore dobijenog metil [4-(hloroacetil)-1-(2-hlorfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-3-il] acetata (Jedinjenje Formule (V), 1.88 mmol, 1 eq.) u 3 mL acetonitrila polako je dodato na nula stepeni Celzijusa, N-benzilpropan-1,3-diamina (0.277 mg, 0.9 eq.). Reakciona smeša je mešana 0.5h na O<o>C. Dobijeni rastvor je prečišćen hromatografijom kroz sloj silike pomoću etilacetat/0.1% trietilamina. Rastvarač je uparen in vacuo i ostavljen da se izdvoji crvena čvrsta supstanca za koju se pokazalo da je čist metil [(4Z)-4-(4-benzil-1,4-diazepan-2-iliden)-1-(2hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] acetat (0.530 g). Prinos 71%. MS(ESI<+>): 454.0.
d) 10-benzil-2- (2-hlorofenil) -2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazeoin-1,5(7H)-dion (Jedinjenje Formule (la), Scheme 1)
[0195] Rastvor MeONa u izopropanolu, dobijen rastvaranjem natrijuma (0.055 g, 2.4 mmol, 2 eq.) u MeOH (3 ml) pod azotom, tretiran je metil [(4Z)-4-(4-benzil-1, 4-diazepan-2-iliden)-1-(2-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] acetatom (Jedinjenje Formule (Il) (530 mg, 1.2 mmol, 1 eq.) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 h, zatim je ohlađena, razblažena vodom (8 ml) i neutralisana do pH 6 dodavanjem 1 M rastvora HCI. Talog je odfiltriran i osušen pod vakuumom. Dobijeni produkt je prečišć en fleš hromatografijom da bi se dobilo 129 mg čistog proizvoda 10-benzil-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo-[4',3':3,4]pirido[1,2-a][1,4] diazepin-1,5(7H)-diona Prinos 26%<1>HNMR (500MHz, DMSO-d6): 1.62-1.68 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J= 7.5Hz), 3.62-3.66 (m, 2H); 4.40-4.76 (m, 2H); 5.73 (s, 1H); 7.21-7.32 (m, 5H) 7.44-7.50 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 10.75-10.68 (bs, 1H). MS(ESI<+>): 421.9.
Primer 4: Dobijanje 10-(2-hlorobenzil)-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':
3,4]pirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (4) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0196]
[0197] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i 2-hlorobenzaldehida, naslovno jedinjenje (4) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta supstanca u prinosu 28% (čistoća 98% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 456.3;
Primer 5: Dobijanje 2-(2-hlorofenil-10-(3-metoksibenzil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':
3,4]pirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (5) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0198]
[0199] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i 3-metoksibenzaldehida, naslovno jedinjenje (5) je izdvojeno u vidu žućkaste čvrste supstance u prinosu 35% (čistoće 95% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 451.9.
Primer 6: Dobijanje 10-(3-hlorobenzil)-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3': 3,4] pirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (6) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0200]
[0201] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i 3-hlorobenzaldehida, naslovno jedinjenje (6) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta masa u prinosu 32% (čistoće 98% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 456.4;
Primer 7: Dobijanje 2-(2-hlorfenil-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4]pirido[1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-diona (7) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0203] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentanedioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana i 3-propan-1,3-diamina, naslovno jedinjenje (7) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta masa u prinosu 24% (čistoće 98% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 331.9
Primer 8: Dobijanje terc-butil 2-(2-hlorofenil)-1,5-diokso-2,3,5,8,9,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':
3,4]pirido[1,2-a][1,4]diazepin-10(7H)-karboksilata (8) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0204]
[0205] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamin i di-terc-butil karbonata, naslovno jedinjenje (8) je izdvojeno u vidu žućkaste čvrste supstance u 36% prinosu (97% čistoća pomoću HPLC). MS (ESI<+>): 431.9.
Primer 9: Dobijanje 10-(4-hlorobenzil)-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3': 3,4] pirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (9) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0206]
[0207] Prateći opšte metode kao što je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksetana, 3-propan-1,3-diamina i 4-hlorobenz-aldehida, naslovno jedinjenje (9) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta masa u prinosu 30% (čistoća 98% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 456.4.
Primer 10: Dobijanje 2-(2-hlorofenil)-10-(2-metoksibenzil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4', 3':3,4]pirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (10) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0208]
[0209] Prateći opšti metode kao što je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i 2-metoksibenz-aldehida, naslovno jedinjenje (10) je izdvojeno u vidu žućkaste čvrste supstance u prinosu 33% (čistoća 94% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 451.9.
Primer 11: Dobijanje 2-(2-hlorofenil)-10-(4-metoksibenzil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4', 3':3,4] pirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (11) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0210]
[0211] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i 4-metoksibenzaldehida, naslovno jedinjenje (11) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta masa u prinosu 32% (čistoća 96% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 451.9.
Primer 12: Dobijanje 2-(2-hlorofenil)-10-(furan-3-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4', 3':
3,4]pirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (12) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0212]
[0213] Prateći opšte metode kako je opisano u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i furan-3-karbaldehida, naslovno jedinjenje (12) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta masa u prinosu 32% (čistoća 95% pomoću HPLC). MS (ESI<+>): 411.9.
Primer 13: Dobijanje 9-benzil-2-(2-hlorfenil-2,3,7,8,9,10-heksahidro pirazolo[4',3':3,4] pirido[1,2-a] pirazin-1,5-diona (13) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0214]
[0215] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3- 50 okopentandioata, 2-hlor-1,1,1-trietoksietana i N-benziletan-1,2-diamina, naslovno jedinjenje (13) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta masa u prinosu 18% (čistoća 90% po HPLC) MS (ESI<+>): 408.0.
Primer 14: Dobijanje 2-(2-hlorfenil)-2,3,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[4',3':3,4] pirido [2,1-c][1,4] oksazin-1,5(10H)-diona (14) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0216]
[0217] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hlor-1,1,1-trietoksietana i 2-aminoetanola, naslovno jedinjenje (14) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta masa u prinosu 35% (čistoća 91% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 318.8.
Primer 15: Dobijanje 2-(2-metoksifenil)-10-(piridin-2-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1 H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (15) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0218]
[0219] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-metoksifenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i piridin-2-karbaldehida, naslovno jedinjenje (15) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta masa u prinosu 30% (čistoća 94% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 418.6.
Primer 16: Dobijanje 10-(3-metoksibenzil)-2-(2-metoksifenil-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (16) (jedinjenje la, Shema 1)
[0220]
[0221] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-metoksifenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i 3-metoksibenz-aldehida, naslovno jedinjenje (16) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta supstanca u prinosu 33% (čistoća 97% pomoću HPLC) MS(ESI<+>): 447.6.
Primer 17: Dobijanje2-(2-hlorofenil)-10-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-2,3,8,9,10,11-heksahidro -1H-pirazolo[4',3':3,4]pirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (17) (Jedinjenje la, Shema 1)
[0223] Prateći opšte metode kako je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i 1-metil-1H-pirazol-3-karb-aldehida, naslovno jedinjenje (17) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta masa u prinosu 29% (čistoća 93% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 425.9. Primer 18: Dobijanje 2-(2-hlorofenil)-10-(piridin-3-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4', 3':3,4]pirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,5(7H)-diona (18) (jedinjenje la, Shema 1)
[0224]
[0225] Prateći opšte metode kao što je navedeno u Primeru 3, polazeći od 2-hlorofenilhidrazina, dimetil 3-oksopentandioata, 2-hloro-1,1,1-trietoksietana, 3-propan-1,3-diamina i piridin-3-karbaldehida, naslovno jedinjenje (18) je izdvojeno kao žućkasta čvrsta masa u prinosu 30% (čistoća 98% pomoću HPLC). MS(ESI<+>): 422.9.
Primer 19: Merenje nivoa reaktivnih vrsta kiseonika u različitim ćelijskim kulturama
[0226] Aktivnost jedinjenja prema ovom pronalasku može biti testirana na njihovu aktivnost u inhibiciji ili redukciji formiranja reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) od kiseonika u ćelijama. Aktivnost jedinjenja je testirana u sledećim ćelijskim kulturama različitim tehnikama kao što su nitroblue tetrazolijum, Amplex Red, Hemiluminescence (Luminol) i 2',7'-dihlordihidrofluorescein diacetat (H2DCF-DA) prema protokolima koji su detaljno navedeni dalje u tekstu.
Ćelijska linija humanih mikroglija
[0227] Humana mikroglijska ćelijska linija (HMC3, humane mikroglije klon 3) (Janabi et al., 1995, Neurosci. Lett.
195:105) su gajene u MEM (Eagle's Minimum Essential Medium) sa dodatkom 10% FBS, 50 U/ml penicilin G natrijuma 50 µg/ml streptomicin sulfata, i inkubiran na 37<o>C u trajanju od 24 sata. 24 h, pre detekcije formiranja O2-, medijumu kulture je dodat IFN- ϒ (humani IFN- γ, Roche.11040596001), za konačnu koncentraciju od 10 ng/ml.
Endotelne ćelije iz humane umbilikalne vene (HUVEC)
[0228] HUVEC su gajene u bazalnom medijumu endotela obogaćenom hidrokortizonom (1 µg/mL, CalbioChem), ekstraktom goveđeg mozga (12 µg/ml), gentamicinom (50 µg/mL CalbioChem), amfotericinom B (50 ng/ml, CalBioChem EGF (10 ng/ml i 10% FCS do četvrte pasaže. Sa početkom pete pasaže, ćelije su kultivisane sa nižom koncentracijom FCS (2%) u odsustvu EGF, ako nije drugačije navedeno. Svi eksperimenti su izvedeni sa ćelijama iz pete pasaže. Ćelije su inkubirane sa OxLDL (oksidisani lipoprotein niske gustine) ili njegovim puferom kao kontrolom tokom 24h, pre detekcije formiranja O2-.
HL-60 ćelije
[0229] Humane ćelijske linije akutne mijeloidne leukemije HL-60 su gajene u RPMI 1640 (lnvitrogen) obogaćenom sa 10% toplotom inaktivisanog telećeg seruma, 2 mM glutamina, 100 U/ml penicilina (Sigma) i 100 µg streptomicina (Sigma) na 37<o>C u vlažnoj atmosferi sa 5% C02. Diferencijacija HL60 u fenotip neutrofila je inicirana dodavanjem Me2SO (finalna koncentracija 1.25% v/v tokom 6 dana) u medijum kulture.
1. Nitroblue tetrazolium (NBT)
[0230] lntracelularni i ekstrcelularni superoksid je meren kolorimetrijskom tehnikom pomoću kvantitativnog nitroblue tetrazolium (NBT) testa. Konverzija NBT u formazan, fini plavi talog, u prisustvu superoksida je merena pomoću Fluostar Optima spektrometra (BMG Labtech). Nakon inkubacije sa odgovarajućim stimulusima, ćelije su tripsinizirane (1X Tripsin-EDTA), sakupljene centrifugiranjem i isprane sa PBS da se ukloni medijum. 5 X 10<5>ćelija je posađeno u 48 velova i inkubirano u Henkovom balansiranom rastvoru koji sadrži 0.5 mg/ml NBT sa ili bez 800 U/ml SOD u prisustvu ili odsustvu jedinjenja prema ovom pronalasku. Kao kontrola, DPI je bio uključen sa finalnom koncentracijom od 10 µM. Posle 2.5 časa, ćelije su fiksirane i isprane metanolom da se ukloni ne redukovani NBT. Redukovani formazan je zatim rastvoren u 230 µl 2M kalijum hidroksida i 280 µI dimetilsulfoksida. Apsorpcija je merena na 630 nm. Za proračun, apsorbanca na 630 nm je normalizovana za svaki pojedinačni vel. Srednja vrednost za četiri slepe probe je oduzeta od svake korigovane vrednosti za svaku vremensku tačku. NOX aktivnosti su bile izražene kao % aktivnosti u kontrolnim ćelijama. Rezidualna aktivnost ćelija tretiranih sa DPI je obično < 10%.
2. Amplex Red
[0231] Ekstracelularni vodonik peroksid je meren pomoću Amplex UltraRed (Molekularne Probe). Ćelije su tripsinizirane (1X Tripsin-EDTA), sakupljene centrifugiranjem i resuspendovane u HBSS, obogaćenom 1% glukozom. Ćelije su zasejane u crne ploče sa 96 velova pri gustini od 50'000 ćelija u 200 µI test pufera (HBSS 1% glukoza sa 0.005 U/ml peroksidaze rena (Roche) i 50 µM Amplex Red u prisustvu ili odsustvu jedinjenja prema ovom pronalasku. DPI je uključen kao kontrola u finalnoj koncentraciji od 10 µM. Ploče su postavljene u fluorescentni Optima Fluorescent čitač ploča i održavane na 37<o>C u trajanju od 20 min. Fluorescencija je merena 15 min sati sa ekscitacionim i emisionim talasnim dužinama 544 nm i 590 nm respektivno. Aktivnosti NOX su bile izražene kao % aktivnosti u kontrolnim ćelijama. Rezidualna aktivnost ćelija tretiranih sa DPI je obično <10%.
[0232] Tabela 1 ispod sumira procenat inhibicije NOX aktivnosti izmeren pomoću Amplex Red kita korišćenjem HL60 ćelija diferenciranih pomoću DMSO kako je gore opisano:
Tabela 1
[0233] Donja Tabela 2 sumira IC50NOX aktivnost izmerenu pomoću Amplex Red kita korišćenjem HL60 ćelija diferenciranih pomoću DMSO, kako je gore opisano:
Tabela 2
3. Hemiluminescencija (Luminol)
[0234] ROS je meren korišćenjem hemiluminiscentne probe luminol. Ćelije su gajene i zasađene kao za Amplex Red, s tim što je agens Amplex Red zamenjen luminolom 10 µg/ml (Sigma 09235). Emisija svetlosti je kontinuirano registrovana na 37 °C u trajanju od 60 minuta pomoću luminescentne funkcije čitača fluorescentnih ploča Fluostar Optima. Srednja vrednost za četiri slepe probe je oduzeta od svake korigovane vrednosti za svaku vremensku tačku. Aktivnosti NOX su bile izražene kao % aktivnosti u kontrolnim ćelijama. Rezidualna aktivnost ćelija tretiranih sa DPI je obično <10 %.
4. 2',7'-dihlordihidrofluorescein diacetat (H2DCF-DA)
[0235] HUVEC su posađene na pokrovna stakla i ostavljene da miruju preko noći u 0.5% BSA pre stimulacije sa TGF-β. Ćelije su bojene 10 minuta sa 5 µM CM-H2DCFDA u medijumu bez fenol crvenog u mraku, a zatim tretirane sa TGF-β (R&D Systems) u prisustvu ili odsustvu jedinjenja prema ovom pronalasku. Ćelije su zatim, nakon fiksacije i bojenja jezgara sa DAPI, vizuelizovane pomoću imunofluorescentne mikroskopije ili ispitane uživo pomoću konfokalne mikroskopije. DCF fluorescencija je vizuelizovana pri talasnoj dužini ekscitacije od 488 nm i emisiji od 515 do 540 nm. Da se izbegne foto-oksidacija indikatora boje, slike su sakupljene jednim brzim skeniranjem sa identičnim parametrima za sve uzorke. Za proračun, apsorbanca na 540 nm je normalizovana na apsorbancu na 540 nm za svaki pojedinačni vel. Srednja vrednost za četiri slepe probe je oduzeta od svake korigovane vrednosti za svaku vremensku tačku. Aktivnosti NOX su izražene kao % aktivnosti u kontrolnim ćelijama. Rezidualna aktivnost DPI-tretiranih ćelija je obično < 10%.
Primer 20: Merenje krvnog pritiska kod Spontano hipertenzivnih pacova (SHR)
[0236] U cilju testiranja sposobnosti jedinjenja prema ovom pronalasku za lečenje hipertenzije, izveden je sledeći ogled.
[0237] Korišćeni su Spontano hipertenzivni pacovi SHR sa 11 nedelja starosti sa sistolnim krvnim pritiskom iznad 170 mmHg. Pacovima je administrirano jedinjenje prema ovom pronalasku, oralno u dozi od oko 3, 10, 30 i 100 mg/kg između 10:00 i 12:00h. Srednji, sistolni i dijastolni krvni pritisak i puls su praćeni 2, 4, 6, 8 i 24 časa posle prve administracije jedinjenja prema pronalasku kako bi se izvršila kinetička analiza tokom jednog dana. Nakon toga, krvni pritisak je praćen svaka dva dana tokom dve nedelje, ujutro u vremenskoj tački od 24 h i u tački polu-života jedinjenja.
[0238] Nakon poslednje injekcije, praćena je vremenska tačka od 24 sata. Životinje su kontrolisane još jednu dodatnu nedelju bez tretmana u cilju praćenja povlačenja jedinjenja. Životinje su u periodu od dve nedelje tretirane gavažom jednom dnevno pomoću posebne igle prilagođene za gavažu od 5 ml/kg. Pre upotrebe, životinje su aklimatizovane tokom dva dana, a zatim obučavane tokom jedne nedelje. Krvni pritisak je meren kod svesnih pacova pomoću tailcuff pletizmografije (Codas 6, Kent). Nakon obuke od nekoliko dana, ako je varijabilnost SKP bila ≤ 40 mm Hg, odnosno /-20 mmHg, životinje su bile uključene u grupe. Bazna merenja su izvršena najmanje dva dana pre eksperimenta. Pre početka eksperimenta, životinje su randomizovane u cilju formiranja homogenih grupa.
Primer 21: Bleomicinom indukovano oštećenje pluća kod miševa
[0239] U cilju testiranja sposobnosti jedinjenja prema ovom pronalasku za prevenciju ili lečenje respiratorne bolesti ili poremećaja, izveden je sledeći ogled.
[0240] U cilju stvaranja plućnih lezija koje su uporedive sa onima kod respiratornog poremećaja ili bolesti kao što je idiopatska fibroza pluća, životinje su primile endotrahealno jednu subletalnu dozu bleomicina (BLM) (0.0125Ul po mišu rastvorenog u 40 µl NaCI 0.9%). Kontrolne životinje su izložene istom protokolu, ali su primile isti volumen intratrahealnog fiziološkog rastvora umesto BLM. Trahealna instilacija je izvedena pod dejstvom ketamina (80 mg/kg telesne težine, i.p.) i ksilazina (20 mg/kg telesne težine, i.p.) anestezijom.
[0241] 5 nedelja nakon endotrahealnog BLM ili fiziološkog rastvora, životinje su žrtvovane letalnom injekcijom natrijum pentobarbitala praćenog ispuštanjem krvi iz abdominalne aorte. Pluća su izmerena i obrađena odvojeno za biohemijske (n=10 pluća po grupi) i histološke studije (n=5 po grupi) kako je niže navedeno. Životinje su nasumično podeljene u četiri grupe: kontrolna-slani rastvor (n=8) i kontrolna+BLM (n=15); Jedinjenje Doza 1+BLM (n=15) i Jedinjenje Doza 2+BLM (N=15). Nosači ili jedinjenja za tretman su administrirana tokom 5 nedelja.
[0242] Miševi su tretirani dnevnom oralnom administracijom jedinjenja prema ovom pronalasku ili fiziološkim rastvorom/kontrola počev od dana 0 tokom pet nedelja za preventivni model i počev od 10. dana do pet nedelja za model lečenja. Akumulacija, u celim plućima, kiselo-rastvornog kolagena je analizirana pomoću Sircol testa.
Preventivni model
[0243] Praćene su široke linije gornjeg protokola. Na dan 0, životinje su primile intratrahealnu injekciju 0.0125 UI bleomicina (20 µl) za proizvodnju pulmonalnih lezija. Preventivnoj tretman grupi je oralno administrirano jedinjenje iz pronalaska jednom dnevno tokom pet nedelja takođe počev na dan 0. Životinje su nasumično podeljene u četiri grupe: kontrolna - slani rastvor (n=11); kontrolna BLM (n= 12); Jedinjenje 3 iz pronalaska per os 40 mg/kg+BLM (n=12) i pirfenidona (AQCHEM, ref P1002) (antifibrozni agens poznat po aktivnosti u više fibroznih stanja, uključujući i pluća, bubrege i jetru) u 100 mg/kg per os BLM (n=12). 35 dana nakon endotrahealnog BLM ili slanog rastvora životinje su žrtvovane i pluća obrađena kako je prikazano gore za kvantifikaciju depozicije kolagena i upale pluća pomoću SIRCOL testa (TebuBio, ref S1000). Jedinjenje 3 u dozi od 40 mg/kg je bilo u stanju da inhibira deponovanje kolagena od 46% u poređenju sa bleomicin kontrolom, na meru uporedivu sa Pirfenidonom od 100 mg/kg (45%).
Model lečenja
[0244] Praćene su široke linije gornjeg protokola. Na dan 0, životinje su primile intratrahealnu injekciju 0.0125 UI bleomicina (40 µl) za proizvodnju pulmonalnih lezija. Grupi za tretman lečenja je oralno administrirano jedinjenje prema ovom pronalasku jednom dnevno tokom 3.5 nedelje počev od 10. do 35. dana. Životinje su nasumično podeljene u šest grupa: kontrolna - slani rastvor (n=8); 2 grupe kontrola BLM (n=13); Jedinjenje 3 iz pronalaska per os 40 mg/kg BLM (n=13); Jedinjenje 3 iz pronalaska per os 10 mg/kg BLM (n=13) i pirfenidon (AQCHEM, ref P1002) pri 100 mg/kg per os BLM (n=13). Jedna bleomicin kontrolna grupa je zaustavljena na 10. dan, životinje su žrtvovane i izmereni su nivoi kolagena. Za druge grupe, 35 dana nakon endotrahealnog BLM ili slanog rastvora životinje su žrtvovane, a pluća obrađena kao što je gore navedeno za kvantifikaciju taloženja kolagena i upale pluća kao što je navedeno u prethodnom tekstu. Jedinjenje 3 pri dozama od 40 mg/kg i 10 mg/kg je bilo u stanju da inhibira depoziciju kolagena od 52% i 64%, respektivno, u poređenju sa bleomicin kontrolom na mnogo veću meru nego pirfenidon od 100 mg/kg (12%).
[0245] Prema tome, ovi rezultati snažno podržavaju preventivno i lekovito dejstvo jedinjenja iz ovog pronalaska kod respiratornih poremećaja ili bolesti poput fibroze pluća.
Primer 22: Animalni modeli kancera
[0246] U cilju ispitivanja sposobnosti jedinjenja iz ovog pronalaska za lečenje raka, posebno za smanjenje rasta tumora i/ili angiogenezu, izvedeni su sledeći testovi.
Test Angiogeneze In vivo
[0247] 7 do 10 nedelja stari C57BL6/J mužjaci su injektirani subkutano sa 400 µl Matrigel growth factor reduced, dopunjenog sa 500 ng/ml angiogenskih faktora rasta (b-FGF ili VEGF). Nedelju dana posle grafta, miševi su skenirani pomoću MicroCT (Skyscan). Za vizuelizaciju gustine krvnih sudova miševi su injektirani retro-orbitalno trejserom (400 µl jodirani lipozomi). Slike skenova su zatim rekonstituisane pomoću Recon programa i na svim slajdovima su određivane gustine sivog na gel-čepićima. Jedinjenja iz ovog pronalaska su administrirana per oralnim putem u odgovarajućim dozama 1 i 2, jednom dnevno tokom 10 dana. Rezultati su izraženi kao gustina sivog, koja je korelirana sa gustinom krvnih sudova. Matrigel čepići su zamrznuti i obojeni sa CD31 za vizuelizaciju krvnih sudova.
Test Rasta Tumora
[0248] 5 .10<5>Lewis ćelije karcinoma pluća (LLC1) su injektirane subkutano u ledja miševa. Miševi su tretirani jedinjenjem prema ovom pronalasku pri 40 mg/kg svakodnevno per os. Kada je kontrolni tumor dostigao oko 1 cm dužine, miševi su žrtvovani, a tumori su izvađeni, izmereni i zamrznuti. Za terapeutski test, miševima su injektirane LLC1 ćelije pošto su tumori porasli oko 0.5 cm, miševi su tretirani i veličina tumora je ocenjivana svaki dan. Nakon žrtvovanja, tumor i zamrznuti delovi tumora su obojeni sa anti-CD31 antitelima i analiziran je nivo ROS.
Primer 23: Delovanje na humane plućne fibroblaste (IMR-90).
[0249] U cilju testiranja sposobnosti jedinjenja prema ovom pronalasku za prevenciju ili lečenje respiratornih bolesti ili poremećaja, izveden je sledeći ogled.
Ekspresija α-SMA proteina
[0250] Aktivnost jedinjenja iz pronalaska je ispitivana preko njihovog uticaja na TGFβ-indukovanu diferencijaciju humanih plućnih fibroblasta u miofibroblaste kvantifikacijom α-SMA ekspresije proteina u IMR-90 ćelijama.
[0251] IMR-90 ćelije (ATCC (LGC), ref ATCC-CCL-186) su gajene u EMEM (engl. Eagle's Minimum Essential Medium) obogaćenom sa 10% fetalnog telećeg seruma (FCS) na 37<o>C u vazduhu sa 5% CO2. Nakon dostizanja 75-80% konfluentnosti ćelije su pasažirane pomoću smeše tripsin-EDTA. Ćelije su zasejane u ploče sa 6 velova pri gustini od 200'000 ćelija po velu i kultivisane tokom 24 h u EMEM obogaćenom sa 10% FCS. Ćelije su zatim izgladnjivane zamenom medijuma sa EMEM bez FCS. Nakon 24h, ćelije su tretirane sa jedinjenjem prema pronalasku (0.1, 1 i 10 µM). Posle 1h, ćelije su bile izložene TGFβ (2.5 ng/ml) tokom 48h. Jedinjenje i rastvori TGFβ su pripremljeni u EMEM. Finalna koncentracija DMSO u medijumu kulture je bila 1%. Kontrole su tretirane sa nosačem (DMSO). Na dan sakupljanja, ćelije su isprane ledeno hladnim PBS i odlepljene skreperom ćelija u 1.1 ml PBS obogaćenog inhibitorima proteaze (Complete, Roche). Ćelije su centrifugirane na 10'000 x g u trajanju od 10 min na 4 °C. Ćelijske pelete su homogenizovane u 65 ul RIPA pufera (Sigma) (150 mM NaCl, 1.0% IGEPAL® CA-630, 0.5% natrijum deoksiholata, 0.1% SDS, 50 mM Tris, pH 8.0) dopunjenog inhibitorima proteaze (Complete, Mini proteaze lnhibitor Koktel Tablete, Roche ref 11836153001, lista inhibitora proteaza dostupna na zahtev dobavljača) i kratko sonifikovane. Lizati su zamrznuti i čuvani na -80<o>C do analize. Proteini u rastvoru su mereni Bradford testom (Sigma, ref B6919) i razblaženi na finalnu koncentraciju od 0.25 µg/µI u smeši RIPA pufera i loading pufera (Tris-base 0.31 M, glicerol 10%, SDS 2%, βmerkaptoetanol 5%, bromofenol blue 0.002%). Uzorci su zagrevani na 95 °C u trajanju od 5 min i proteini su razdvojeni pomoću NuPAGE 12% Bis-Tris gelova i MOPS running pufera (50 mM MOPS, 50 mM Tris, 3.5 mM natrijum dodecil sulfat, 0.8 mM EDTA) pri konstantnom naponu (200 V, 60 min). Proteini su prebačeni na 75 min na konstantni napon (35 V) na rehidrirane membrane nitroceluloze u vlažnim uslovima pomoću pufera za transfer (lnvitrogen). Membrane su blokirane sa 5% bezmasnog mleka u PBS-Tween (0.05% Tween). Nakon blokiranja, membrane su inkubirane preko noći sa primarnim antitelom (Anti-α-SMA) razblaženim u 3% suvom mleku i PBS-T. Anti-α-SMA antitelo (RnDsystem, MAB1420) je razblaženo 1: 3000. Membrane su zatim isprane sa PBS i inkubirane 1h sa GAPDH primarnim antitelom (Santa Cruz, sc47724) razblažene 1/3'000 u 3% suvom mleku i PBS-T, da se pokaže jednako punjenje proteina u svakoj traci. Membrane su zatim isprane sa PBS-T i ispitivane sa peroksidazom rena konjugovanom sa kozjim anti-mišjim IgG (1:4'000). Izvedeno je treće ispiranje i blotovi su razvijeni pomoću hemiluminescencije (ECL; Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK). Autoradiogrami su skenirani pomoću skenera slike i obrađeni analizom slike korišćenjem javnog domena NIH lmageJ program (http://rsbweb.nih.gov/ij/; Vittal, 2007, JPET; 321:35-44). Podaci su dobijeni u proizvoljnim denzitometrijskim jedinicama i prevedeni u procente denzitometrijskih nivoa dobijenih sa skenova kontrolnih uzoraka vizuealizovanih na istim blotovima. Izvršena je korelacija između intenziteta α-SMA i intenziteta GAPDH. Podaci su izraženi kao srednja vrednost ± SEM, a statističko poređenje između 2 grupe je urađeno pomoću Studentovog t-testa.
Ekspresija HSP-47 proteina
[0252] Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska je ispitivana preko njihovog uticaja na TGFβ-indukovanu diferencijaciju humanih fibroblasta pluća u miofibroblaste pomoću kvantifikacije ekspresije HSP-47 proteina u IMR-90 ćelijama.
[0253] IMR-90 ćelije su kultivisane, zasejane, izgladnjivane i tretirane sa jedinjenjem prema ovom pronalasku kao što je naznačeno u prethodnom tekstu.
[0254] Na dan sakupljanja, ćelije su obrađene kao što je opisano u prethodnom tekstu. Nakon blokiranja, membrane su inkubirane tokom noći kao što je gore opisano. Anti-Hsp47 antitelo (Abeam, abl3510) je razblaženo 1:3000. Membrane su zatim isprane kao što je prethodno opisano. Autoradiogrami su analizirani kako je opisano u prethodnom tekstu. Izvršena je korelacija između intenziteta Hsp47 i intenziteta GAPDH.
[0255] Jedinjenje 3 je uspelo da inhibira biomarkere diferencijacije humanih miofibroblasta (α-SMA) i akumulacije ekstracelularnog matriksa (HSP47) u opsegu koncentracija od 0.1-20 µM (21 do 51% i 89 do 77%, respektivno). Prema tome, ovi rezultati snažno podržavaju delovanje jedinjenja 3 iz pronalaska kod poremećaja ili obolenja koji uključuju mehanizam fibroze, kao što je fibroza pluća.
Nivoi Col3A iRNK
[0256] Aktivnost jedinjenja iz pronalaska je istraživana preko njihovog uticaja na TGFβ-indukovanu diferencijaciju fibroblasta u miofibroblaste humanih pluća kvantifikacijom nivoa Col3a iRNK u IMR-90 ćelijama.
[0257] IMR-90 ćelije su kultivisane kao što je opisano u prethodnom tekstu. Medijum je menjan na svaka tri dana. Nakon dostizanja 75-80% konfluentnosti ćelije su pasažirane korišćenjem smeše tripsin-EDTA. Samo IMR-90 ćelije iz pasaže broj osam ili manje su korišćene za prevenciju spontane diferencijacije.
[0258] Za izolaciju RNK, IMR-90 ćelije su zasadjene u ploče sa 6 velova sa 200'000 ćelija/velu i gajene u kompletnom medijumu EMEM 24h. Sledećeg dana, ćelijama je zaustavljen rast uklanjanjem FBS iz medijuma. Ćelije su izložene jedinjenju prema ovom pronalasku pri finalnoj koncentraciji od 0.1 i 20 µM jedan sat pre tretmana sa TGFβ. Da bi se postigla diferencijacija u miofibroblast, IMR-90 ćelije su inkubirane 24h sa TGFβ u koncentraciji od 2.5 ng/ml. Jedinjenje i TGFβ rastvori su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu. Koncentracija DMSO i kontrola su kao što je opisano u prethodnom tekstu.
[0259] Ukupna RNK je izolovana korišćenjem RNeasy Mini (Qiagen, ref 74104) kompleta prema uputstvima proizvođača. Ukratko, ćelijski lizat je homogenizovan korišćenjem igle 20-G u prisustvu RLT pufera za lizu nabavljenog od RNeasy Mini Kit i transferisan u QIAshredder (Qiagen, ref 79654) kolonu za kompletiranje homogenizacije. Zatim se u lizat dodaje etanol, stvarajući uslove koji promovišu selektivno vezivanje RNK za RNeasy membranu. Uzorak se zatim postavlja na spin kolonu RNeasy. Totalna RNK se vezuje za membranu. Rezidualna genomska DNK je uklonjena inkubiranjem RNK uzorka sa 30 jedinica DNase (Qiagen, ref 79254) u trajanju od 15 min na sobnoj temperaturi. Kontaminanti su efikasno isprani koracima ispiranja sa puferom za ispiranje iz RNeasy Mini Kita. Uzorci RNK su razblaženi do 100 ng/µl u DEPC vodi. Reverzna transkripcija u cDNK je izvedena sa 5000 ng totalne RNK, korišćenjem PrimerScript (Takara, ref DRR027sp) reverzne transkriptaze u skladu sa protokolom proizvođača. Ekspresija COL3a je analizirana kvantitativnom PCR u realnom vremenu. Amplifikacije su izvedene u 10 µl finalne reakcione zapremine koja sadrži 2X SYBR Green 1 Master Mix (Applied Biosystems, ref 4309155) pufer, 0.3 mM od svakog specifičnog prajmera, cDNK kalup (500 ng ukupne RNK) i H2O (sterilna PCR kvaliteta).
[0260] Prajmeri su dizajnirani korišćenjem Primer Express® 2.0 Software (Applied Biosystems) i sintetisani su sa lnvitrogen. PCR prajmeri za humani COL3a su bili:
- Col3a prajmer: 5'TTA AAG GAA AGA CAC TCC GAT CAG AGA TGA - 3'- Col3a reverzni prajmer: 5' AAT GTT TCC GGA GTA GGG GAG TCT TTT T 3' PCR reakcije su izvedene na ABI prism® 7900 Ht sistemu za detekciju (Applied Biosystems). Program amplifikacija obuhvata inicijalni korak denaturacije na 95 °C u trajanju od 10 minuta i 45 ciklusa denaturacije na 95 °C u trajanju od 15 sekundi, anilinga na 60 °C u trajanju od 1 min, i ekstenzije na 72<o>C u trajanju od 1 min. Brzina promene temperature je 20 °C/s. Fluorescencija je merena na kraju svakog ciklusa. Posle amplifikacije, su dobijene krive topljenja da se odredi specifičnost PCR. Ova analiza je izvedena u triplikatu na RNK uzorcima za svaki uslov.
[0261] Nivoi transkripta, dobijeni za COL3a su normalizovani na nivoe transkripta za alfa subjedinicu elongacionog faktora-1 kompleksa (EEF1A), beta glukoronidaze (GUSB) i beta mikrotubulina korišćenjem geNorm softvera (Vandesompele et al., 2002, Genome Biol., Jun 18, 3(7)).
[0262] Podaci su transformisani sa povećanjem u odnosu na nivo transkripta dobijenih iz kontrolnih uzoraka. Podaci su izraženi kao srednja vrednost ± SEM i izvršeno je statističko poređenje između 2 grupe pomoću Studentovog t-testa.
Nivoi PLOD2 iRNK
[0263] Aktivnost jedinjenja iz pronalaska je istraživana preko njihovog uticaja na TGFβ-indukovanu diferencijaciju humanih fibroblasta pluća u miofibroblaste pomoću kvantifikacije nivoa PLOD2 iRNK u IMR-90 ćelijama.
[0264] IMR-90 ćelije su gajene kao što je opisano u prethodnom tekstu. Medijum je menjan svaka tri dana. Nakon dostizanja 75-80% konfluentnosti ćelije su pasažirane pomoću smeše tripsin-EDTA. Samo IMR-90 ćelije iz pasaže broj osam ili manje su korišćene za prevenciju spontane diferencijacije.
[0265] Za izdvajanje RNK i reverznu transkripciju u cDNK, praćeni su isti protokoli koji su gore opisani. Ekspresija PLOD2 je analizirana kao i za COL3a.
[0266] PCR prajmeri za humani PLOD2 su bili:
PLOD2 direktni prajmer: 5' TGG CTA CTT CTC GCT CTG CT 3'
PLOD2 reverzni prajmer: 5' TTC CTG TTG TGC CAA AAT AAT AGT G 3'
[0267] Podaci su analizirani kako je gore navedeno.
[0268] Jedinjenje 3 je bilo u stanju da inhibira biomarker akumulacije kolagena (Coll3a) i enzim (PLOD2) za umrežavanje kolagenskih vlakana u opsegu koncentracija od 0.1-20 µM (0 do 57% i 1% do 36%, respektivno). Jedinjenje 3 je inhibiralo TGFβ-indukovano povećanje Col3a i PLOD2 iRNK nivoe u fibroblastima pluća (IMR-90). Ovi podaci ukazuju da Jedinjenje 3 može da inhibira TGFβ-indukovanu diferencijaciju fibroblasta u miofibroblaste i kasniju hiperprodukciju kolagena.
[0269] Prema tome, ovi rezultati snažno podržavaju terapeutsko dejstvo jedinjenja iz pronalaska kod respiratornih poremećaja ili bolesti poput fibroze pluća.

Claims (15)

  1. Patentni Zahtevi 1. Derivat pirazolin diona prema Formuli (I):
    R<1>je izabran od H; opciono supstituisani alkoksikarbonil; opciono supstituisani C1-C6alkil; opciono supstituisani C2-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkinil; opciono supstituisani alkoksi; opciono supstituisani alkoksi C1-C6alkil; opciono supstituisani aminoalkil; opciono supstituisani acil; opciono supstituisani aril; opciono supstituisani C1-C6alkil aril; opciono supstituisani aril C1-C6alkil; opciono supstituisani heteroaril; opciono supstituisani C1-C6alkil heteroaril; opciono supstituisani heteroaril C1-C6alkil; opciono supstituisani C2-C6alkenil aril; opciono supstituisani aril C2-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkenil heteroaril; opciono supstituisani heteroaril C2-C6alkenil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani C3-C8heterocikloalkil; opciono supstituisani C1-C6alkil C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil; opciono supstituisani C1-C6alkil C3-C8heterocikloalkil i opciono supstituisani C3-C8heterocikloalkil C1-C6alkil; R<2>, R<3>R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su H; R<10>je izabran od H i C1-C6alkila; R<9>i R<11>su nezavisno izabrani od H i C1-C6alkila; R<12>je izabran od H; -Z-NR<13>R<14>; -CHR<17>R<18>; opciono supstituisani alkoksikarbonil; opciono supstituisani acil; opciono supstituisani C1-C6alkil; opciono supstituisani C2-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkinil; opciono supstituisani alkoksi; opciono supstituisani alkoksi C1-C6alkil; opciono supstituisani aminoalkil; opciono supstituisani acil; opciono supstituisani aril; opciono supstituisani C1-C6alkil aril; opciono supstituisani aril C1-C6alkil; opciono supstituisani heteroaril; opciono supstituisani C1-C6alkil heteroaril; opciono supstituisani heteroaril C1-C6alkil; opciono supstituisani C2-C6alkenil aril; opciono supstituisani aril C2-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkenil heteroaril; opciono supstituisani heteroaril C2-C6alkenil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani C3-C8heterocikloalkil; opciono supstituisani C1-C6alkil C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil; opciono supstituisani C1-C6alkil C3-C8heterocikloalkil i opciono supstituisani C3-C8heterocikloalkil C1-C6alkil; R<13>, R<14>, R<17>i R<18>su nezavisno odabrani od H; opciono supstituisani C1-C6alkil; opciono supstituisani C2-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkinil; opciono supstituisani aril; opciono supstituisani C1-C6alkil aril; opciono supstituisani aril C1-C6alkil; opciono supstituisani heteroaril; opciono supstituisani C1-C6alkil heteroaril; opciono supstituisani heteroaril C1-C6alkil; opciono supstituisani C2-C6alkenil aril; opciono supstituisani aril C2-C6alkenil; opciono supstituisani C2-C6alkenil heteroaril; opciono supstituisani heteroaril C2-C6alkenil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani C3-C8heterocikloalkil; opciono supstituisani C1-C6alkil C3-C8-cikloalkil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil; opciono supstituisani C1-C6alkii C3-C8heterocikloalkil i opciono supstituisani C3-C8heterocikloalkil C1-C6alkil; X je izabran od 0, NR<12>, S , S=O i S(O)2; Z je izabran od C(O); C(S) i SO2; n je ceo broj izabran od 0 i 1; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli pri čemu se termin "supstituisan" odnosi na grupe supstituisane sa od 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe koju čine "C1-C6alkil", "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8cikloalkil, C3-C8heterocikloalkil, C1-C6alkil aril, C1-C6alkil heteroaril, C1-C6alkil cikloalkil, C1-C6alkil C3-C8heterocikloalkil, "amino", "aminosulfonil", "amonijum", "acilamino", "amino karbonil", "aril", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonil", "alkoksi", "alkoksi karbonil", "karbamat", "sulfanil", "halogen", trihalometil, cijano, hidroksi, merkapto i nitro, pri čemu se "aril" odnosi na nezasić enu aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 14 atoma ugljenika koja ima jedan prsten ili višestruke kondenzovane prstenove, a "heteroaril" se odnosi na monocikličnu heteroaromatičnu, ili bicikličnu ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa kondenzovanim prstenovima; "alkoksi" se odnosi na grupu -O-R gde je R odabran od "C1-C6alkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil" ili "heteroaril C1-C6alkil"; "heteroalkil" se odnosi na C1-C12-alkil, poželjno C1-C6-alkil, u kojem je bar jedan ugljenik zamenjen heteroatomom koji je odabran od O, N ili S, uključujuć i 2-metoksi etil; "amino" se odnosi na grupu -NRR' u kojoj su R i R' nezavisno H, "C1-C6alkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6alkil aril", "C1-C6alkil heteroaril", "cikloalkil" ili "heterocikloalkil" i u kojoj R i R' zajedno sa atomom azota za koji su vezani, opciono mogu da formiraju 3-8-člani heterocikloalkilni prsten; "ammonijum" se odnosi na pozitivno naelektrisanu grupu -N<+>RR'R" u kojoj su R, R' i R" nezavisno "C1-C6alkil", "C1-C6alkil aril", "C1-C6alkil heteroaril“, "cikloalkil“, ili "heterocikloalkil“, i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, opciono mogu da formiraju 3-8-člani heterocikloalkilni prsten; "sulfinil" se odnosi na grupu "-S(O)-R" u kojoj je R izabrano od "alkila", "alkila" supstituisanog sa halogenima, npr. -SO-CF3grupa, "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "heteroaril C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil" ili "heterocikloalkil C1-C6alkil"; "sulfonil" se odnosi na grupu "-S02-R" u kojoj je R izabrano od: "aril", "heteroaril", "C1-C6alkil", "C1-C6alkil" supstituisanog sa halogenima, npr. -S02-CF3grupa, "C2-C6alkenil", "C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "heteroaril C2-C6alkinil", "C3-C8cikloalkil C1-C6alkil", ili "heterocikloalkil C1-C6alkil" i "sulfanil" se odnosi na grupe -S-R u kojima R uključuje H, "C1-C6alkil", "C1-C6alkil", supstituisan sa halogenima npr. -S-CF3grupa, "C2-C6alkenil", " C2-C6alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6alkil", "heteroaril C1-C6alkil", "aril C2-C6alkenil", "heteroaril C2-C6alkenil", "aril C2-C6alkinil", "alkinilheteroaril", "cikloalkil C1-C6alkil" ili "heterocikloalkil C1-C6alkil".
  2. 2. Derivat prema zahtevu 1 naznačen time što je R<1>izabrano od opciono suptituisanog arila i opciono suptituisanog heteroarila; R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n su kako je definisano u prethodnom zahtevu.
  3. 3. Derivat prema zahtevima 1 ili 2 naznačen time što X predstavlja NR<12>; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, i n su kako je definisano u bilo kojem od prethodnih zahteva.
  4. 4. Derivat prema bilo kojem od zahteva od 1 do 3 naznačen time što X predstavlja NH; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i n su kako je definisano u bilo kojem od prethodnih zahteva.
  5. 5. Derivat prema zahtevima 1 ili 2 naznačen time što X predstavlja O; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<13>, R<14>, i n su kako je definisano u bilo kojem od prethodnih zahteva.
  6. 6. Derivat prema bilo kojem od zahteva od 1 do 3 naznačen time što je R<12>izabran od opciono supstituisanog aril C1-C6alkila i opciono supstituisanog heteroaril C1-C6alkila; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<13>, R<14>, X i n su kako je definisano u bilo kojem od prethodnih zahteva.
  7. 7. Derivat prema bilo kojem od zahteva od 1 do 3 naznačen time što R<12>predstavlja opciono supstituisani alkoksikarbonil; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<13>, R<14>, X i n su kako je definisano u bilo kojem od prethodnih zahteva.
  8. 8. Derivat prema bilo kojem od zahteva od 1 do 7 naznačen time što R<9>, R<10>i R<11>predstavljaju H; R<1>, R<12>, R<13>, R<14>, R<17>, R<18>, X i n su kako je definisano u bilo kojem od prethodnih zahteva.
  9. 9. Derivat prema bilo kojem od zahteva od 1 do 8 izabran iz sledeće grupe: 2-(2-hlorofenil)-10-(piridin-2-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; 10-benzil-2-(2-metoksifenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido[1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; 10-benzil-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; 10-(2-hlorobenzil)-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,10-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido[1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; 2-(2-hlorofenil)-10-(3-metoksibenzil)-2,3,8,9,10,10-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; 10-(3-hlorobenzil)-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,10-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; 2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,10-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H) -dion; terc-butil2-(2-hlorofenil)-1,5-diokso-2,3,5,8,9,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-10(7H)-karboksilat; 10-(4-hlorobenzil)-2-(2-hlorofenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; 2-(2-hlorofenil)-10-(2-metoksibenzil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido[1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; 2-(2-hlorofenil)-10-(4-metoksibenzil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; 2-(2-hlorofenil)-10-(furan-3-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4]diazepin-1,5(7H)-dion; 9-benzil-2-(2-hlorofenil)-2,3,7,8,9,10-heksahidropirazolo [4',3':3,4]pirido [1,2-a]pirazin-1,5-dion; 2-(2-hlorofenil)-2,3,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [2,1-c] [1,4] oksazin-1,5(10H)-dion; 2-(2-metoksifenil)-10-(piridin-2-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1, 2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; 10-(3-metoksibenzil)-2-(2-metoksifenil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; 2-(2-hlorofenil)-10-[(1-metil-1H-pirazol-3-il) metil]-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3, 4] pirido[1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion; i 2-(2-hlorofenil)-10-(piridin-3-ilmetil)-2,3,8,9,10,11-heksahidro-1H-pirazolo [4',3':3,4] pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-1,5(7H)-dion.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan derivat prema bilo kojem od zahteva od 1 do 9 i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili ekscipijent.
  11. 11. Derivat prema bilo kojem od zahteva od 1 do 9, za upotrebu kao medikament.
  12. 12. Derivat pirazolin diona prema bilo kojem od zahteva od 1 do 9 za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja izabranog od kardiovaskularnih poremeć aja, respiratornih poreme ć aja, poreme ć aja metabolizma, kožnih poreme ć aja, koštanih poremeć aja, neuroinflamatornih i/ili neurodegenerativnih poreme ć aja, bolesti bubrega, poreme ć aja reprodukcije, bolesti koje pogađaju oko i/ili očno sočivo i/ili stanja koja pogađaju unutrašnje uho, upalni poremećaji, bolesti jetre, bol, kanceri, alergijski poremečaji, traumarizmi, sepse, hemoragični i anafilaktički šok, bolesti ili poremeć aja gastrointestinalnog sistema, angiogeneze, stanja koja zavise od angiogeneze i drugih bolesti i/ili poremeć aja koji su povezani sa Nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidazom.
  13. 13. Intermedijar Formule (II):
    naznačen time što su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<17>, R<18>, X i n kako je definisano u beilo kojem od prethodnih zahteva; R<15>je opciono supstituisani C1-C6alkil.
  14. 14. Intermedijar prema zahtevu 13 izabran iz grupe koju čine: metil [(4Z)-4-(4-benzil-1, 4-diazepan-2-iliden)-1-(2-hlorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]acetat; i metil [(4Z)-4-(4-benzil-1,4-diazepan-2-iliden)-1-(2-metoksifenil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] acetat.
  15. 15. Proces za pripremu intermedijara prema Formuli (II), koji sadrži korak reagovanja jedinjenja Formule (V) sa aminom Formule (IV):
    naznačen time što su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<17>, R<18>, X i n kako je definisano u bilo kojem od prethodnih zahteva.
RS20171071A 2009-09-28 2010-09-27 Derivati pirazolin diona kao inhibitori nadph oksidaze RS56542B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09171466A EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2009-09-28 Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
PCT/IB2010/054329 WO2011036651A1 (en) 2009-09-28 2010-09-27 Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP10782688.5A EP2483271B1 (en) 2009-09-28 2010-09-27 Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56542B1 true RS56542B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=41347804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171071A RS56542B1 (sr) 2009-09-28 2010-09-27 Derivati pirazolin diona kao inhibitori nadph oksidaze

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9394306B2 (sr)
EP (2) EP2305679A1 (sr)
JP (1) JP5707406B2 (sr)
KR (1) KR101791273B1 (sr)
CN (1) CN102686590B (sr)
AU (1) AU2010299487B2 (sr)
BR (1) BR112012004208A2 (sr)
CA (1) CA2770278C (sr)
CY (1) CY1119780T1 (sr)
DK (1) DK2483271T3 (sr)
ES (1) ES2644857T3 (sr)
HR (1) HRP20171638T1 (sr)
HU (1) HUE035058T2 (sr)
IL (1) IL218814A0 (sr)
LT (1) LT2483271T (sr)
ME (1) ME03040B (sr)
NO (1) NO2483271T3 (sr)
PL (1) PL2483271T3 (sr)
PT (1) PT2483271T (sr)
RS (1) RS56542B1 (sr)
RU (1) RU2569855C2 (sr)
SI (1) SI2483271T1 (sr)
SM (1) SMT201700541T1 (sr)
WO (1) WO2011036651A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2361911A1 (en) 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
WO2013078261A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 The University Of Maryland, Baltimore Treatment of muscular conditions and muscular dystrophies
US20150051220A1 (en) * 2012-03-16 2015-02-19 Glucox Biotech Ab Compounds for use in therapy
CN104918616A (zh) 2012-10-24 2015-09-16 格卢科克斯生物科技有限公司 用于治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶相关的病况的三嗪衍生物
EP2857399A1 (en) 2013-10-03 2015-04-08 GenKyoTex SA Compounds useful for the treatment of PDE5 inhibitor-poorly responsive erectile dysfunction
JP2018505226A (ja) 2015-02-16 2018-02-22 グルコックス・バイオテック・アーベー Ｎ２−（３，４−ジメチルフェニル）−６−（（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
EP3098220A1 (en) 2015-05-28 2016-11-30 GenKyoTex SA Process for the preparation of a nadph oxidase inhibitor and its polymorphs and uses thereof
WO2019028440A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICING
EP3479843A1 (en) 2017-11-01 2019-05-08 GenKyoTex Suisse SA Use of nox inhibitors for treatment of cancer
WO2020163248A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
EP3920915A4 (en) 2019-02-05 2022-10-05 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
CN114126613A (zh) 2019-02-05 2022-03-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
WO2020163544A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
CN113661162A (zh) 2019-02-06 2021-11-16 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
KR20230084419A (ko) * 2021-12-03 2023-06-13 (주)인비보텍 난청 또는 이명의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931407A (en) 1973-03-01 1976-01-06 American Hoechst Corporation Method of treatment with and compositions containing condensed pyrroles bearing an N-phenyl substituent
DE3728278A1 (de) 1986-12-17 1988-06-23 Bayer Ag Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten
DE19518082A1 (de) 1995-05-17 1996-11-21 Merck Patent Gmbh 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one
US5763496A (en) 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
IL144468A0 (en) 2000-07-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status
US7902179B2 (en) 2001-04-26 2011-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds
US7662826B2 (en) 2002-04-23 2010-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and nad (p) h oxidase inhibitor containing the same
WO2004005267A2 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heteroaryl compounds useful in treating inflammatory disorders
AU2004216541A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Therapeutic compositions
WO2004089412A1 (ja) 2003-04-08 2004-10-21 Mitsubishi Pharma Corporation 特異的ｎａｄ(ｐ)ｈオキシダーゼ抑制剤
TW200533356A (en) 2004-02-24 2005-10-16 Mitsubishi Pharma Corp Fused pyridazine derivatives
RU2266906C1 (ru) * 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
WO2007115306A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Myriad Genetics, Inc. Compounds for diseases and disorders
AU2005294404A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Myriad Genetics, Inc. Compounds for Alzheimer's disease
FR2882654B1 (fr) 2005-03-01 2007-04-27 Servier Lab Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
US20070014739A1 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Eldridge Gary R Compositions and methods for controlling biofilms and bacterial infections
DE102005048897A1 (de) 2005-10-12 2007-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diacylindazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2000176A1 (en) 2007-06-04 2008-12-10 GenKyo Tex Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors
AR069526A1 (es) 2007-12-03 2010-01-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno y su uso
FR2929276B1 (fr) 2008-04-01 2010-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166008A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2361911A1 (en) 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2361912A1 (en) 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2770278A1 (en) 2011-03-31
PT2483271T (pt) 2017-11-15
CN102686590B (zh) 2015-09-16
EP2483271A1 (en) 2012-08-08
US9394306B2 (en) 2016-07-19
EP2483271B1 (en) 2017-08-16
HK1171748A1 (zh) 2013-04-05
HRP20171638T1 (hr) 2017-12-01
JP2013505930A (ja) 2013-02-21
CA2770278C (en) 2018-08-14
HUE035058T2 (en) 2018-05-02
LT2483271T (lt) 2017-11-10
IL218814A0 (en) 2012-06-28
US20120172352A1 (en) 2012-07-05
SMT201700541T1 (it) 2018-01-11
SI2483271T1 (en) 2018-01-31
DK2483271T3 (da) 2017-11-27
KR20120090998A (ko) 2012-08-17
ES2644857T3 (es) 2017-11-30
NO2483271T3 (sr) 2018-01-13
AU2010299487B2 (en) 2016-03-24
RU2012117796A (ru) 2013-11-20
CN102686590A (zh) 2012-09-19
JP5707406B2 (ja) 2015-04-30
KR101791273B1 (ko) 2017-10-27
BR112012004208A2 (pt) 2016-03-29
AU2010299487A1 (en) 2012-03-29
ME03040B (me) 2018-10-20
RU2569855C2 (ru) 2015-11-27
EP2305679A1 (en) 2011-04-06
WO2011036651A1 (en) 2011-03-31
CY1119780T1 (el) 2018-09-05
PL2483271T3 (pl) 2018-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9394306B2 (en) Pyrazoline dione derivatives as NADPH oxidase inhibitors
US8940760B2 (en) Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
DK2860179T3 (en) Pyrazolopyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2674160B1 (en) Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
CA2676954C (en) Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
US8748456B2 (en) Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
USRE50878E1 (en) Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
HK1171748B (en) Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
HK1208452B (en) Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
HK1193974B (en) Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors