RS56615B1 - Derivati fenoksietil cikličnih amina i njihova aktivnost kao modulatora ep4 receptora - Google Patents
Derivati fenoksietil cikličnih amina i njihova aktivnost kao modulatora ep4 receptoraInfo
- Publication number
- RS56615B1 RS56615B1 RS20171227A RSP20171227A RS56615B1 RS 56615 B1 RS56615 B1 RS 56615B1 RS 20171227 A RS20171227 A RS 20171227A RS P20171227 A RSP20171227 A RS P20171227A RS 56615 B1 RS56615 B1 RS 56615B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- methyl
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na neka nova fenoksietil jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenja, na jedinjenja za upotrebu u lečenju fizioloških poremećaja i na međuproizvode i procese korisne u sintezama jedinjenja.
[0002] Ovaj pronalazak je iz oblasti tretmana inflamatornih stanja, kao što je artritis, uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis, i dalje obuhvata bol povezan sa ovim stanjima. Od artritisa boluju milioni pacijenata samo u Sjedinjenim Državama i predstavlja vodeći uzrok fizičke nesposobnosti. Tretmani često uključuju NSAIDe (nesteroidne antiinflamatorne lekove) ili COX-2 inhibitore, koji mogu da produkuju nepovoljne kardiovaskularne sporedne efekte. Zbog toga, pacijenti koji imaju loš kardiovaskularni profil, kao što je hipertenzija, mogu da budu isključeni iz korišćenja NSAIDa ili COX-2 inhibitora. Prema tome, postoji potreba za alternativnim tretmanom osteoartritisa i reumatoidnog artritisa, posebno bez sporednih efekata postojećih tretmana.
[0003] Četiri podtipa prostaglandin E2(PGE2) receptora je identifikovano na sledeći način: EP1, EP2, EP3 i EP4. Otkriveno je da je EP4 primarni receptor uključen u inflamatorni bol zglobova u modelu reumatoidnog artritisa i osteoartritisa na glodarima (videti J. Pharmacol. Exp. Ther., 325, 425 (2008)). Shodno tome, selektivni EP4 antagonist može da bude koristan u lečenju artritisa, uključujući artritični bol. Pored toga, ukazano je da iako EP4 antagonizam ne ometa biosintezu prostanoida, kao što su PGI2i TxA2, selektivni EP4 antagonist može da bude bez potencijalnih kardiovaskularnih neželjenih efekata koji se javljaju kod NSAIDa i COX-2 inhibitora (videti na primer Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 484 (2011)).
[0004] WO 2013/004290 otkriva neke derirvate cikličnog amina koji imaju aktivnost antagonista EP4 receptora. WO 2013/004291 otkriva neke derivate cikličnog amina koji imaju aktivnost antagonista EP4 receptora.
[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje neka nova jedinjenja koja su inhibitori EP4 i neka nova jedinjenja koja su selektivni inhibitori EP4 u odnosu na EP1, EP2 i EP3. Pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje neka nova jedinjenja sa potencijalom da redukuju kardiovaskularne ili gastrointestinalne sporedne efekte u poređenju sa tradicionalnim NSAID-ima.
[0006] U skladu sa tim, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I:
gde je X:
R je H, metil ili etil grupa;
R<1>je metil grupa, kada je R<2>H, a R<1>je H kada je R<2>metil grupa;
R<3>je H ili F;
R<4>je H, F ili metil grupa;
R<5>je OH, metil, metoksi grupa ili F;
R<6>je H kada je R<7>OH a R<6>je F kada je R<7>F; i
R<8>i R<9>su svaki nezavisno H ili F;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0007] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju artritisa kod pacijenta, uključujući primenu na pacijentu kome je potreban takav tretman, efektivne količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju osteoartritisa kod pacijenta, uključujući primenu na pacijentu kome je potreban takav tretman, efektivne količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0008] Pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa kod pacijenta, uključujući primenu na pacijentu kome je potreban takav tretman, efektivne količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju bola povezanog sa artritisom kod pacijenta, uključujući primenu na pacijentu kome je potreban takav tretman, efektivne količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju bola povezanog sa oseteoartritisom ili reumatoidnim artritisom kod pacijenta, uključujući primenu na pacijentu kome je potreban takav tretman, efektivne količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pored toga, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u terapiji. Pored toga, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu artritisa. Pored toga, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu osteoartritisa. Pored toga, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu bola povezanog sa osteoartritisom ili reumatodinim artritisom. Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretman artritisa. Pored toga, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretman osteoarthritisa. Pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretman reumatoidnog artritisa. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretman bola povezanog sa osteoartritisom ili reumatoidnim artritisom.
[0009] Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata. U posebnom otelotvorenju, kompozicija dalje uključuje jedno ili više drugih terapeutskih sredstava. Ovaj pronalazak takođe obuhvata nove međuproizvode i procese za sintezu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0010] Kako se ovde koriste, nazivi "lečenje" ili "lečiti" obuhvataju obuzdavanje, usporavanje, zaustavljanje ili preokret progresije ili ozbiljnosti postojećih simptoma ili poremećaja.
[0011] Kako se ovde koristi, naziv "pacijent" se odnosi na sisare, kao što su miševi, zamorci, pacovi, psi ili ljudi. Podrazumeva se da su preferirani pacijenti ljudi.
[0012] Kako se ovde koristi, naziv "efektivna količina" se odnosi na količinu ili dozu jedinjenja iz pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja, nakon primene jedne ili više doza na pacijentu, odvodi do željenog efekta kod pacijenata sa dijagnozom ili pod tretmanom.
[0013] Efektivnu količinu može jednostavno da odredi nadležni dijagnostičar, kao neko sa iskustvom u praksi, koristeći poznate tehnike i iz rezultata dobijenih pod analognim okolnostima. U određivanju efektivne količne za pacijenta, nadležni dijagnostičar će razmatrati brojne faktore, uključujući, ali bez ograničenja na: rod sisara, njegovu veličinu, godine starosti i opšte zdravstveno stanje; prisustvo specifičnih bolesti ili poremećaja; stepen, prisustvo ili ozbiljnost oboljenja ili poremećaja; odgovor pojedinačnog pacijenta; primenu određenog jedinjenja; način primene; karakteristike bioraspoloživosti primenjenog preparata; izabranog doznog režima; istovremenu upotrebu drugih lekova; i druge relevantne okolnosti.
[0014] Jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su generalno efikasni u velikom opsegu doze. Na primer, dnevne doze su normalno u rasponu od približno 0.01 do približno 50 mg/kg telesne težine. U nekim slučajevima, vrednosti doza ispod donje granice gore pomenutog opsega mogu da budu više nego adekvatne, dok u drugim slučajevima čak i veće doze mogu da se primene sa prihvatljivim neželjenim dejstvima, i zbog toga gore dati opseg doza ne treba da ograniči okvir pronalaska na bilo koji način.
[0015] Jedinjenja iz pronalaska su preferirano formulisana kao farmaceutske kompozicije za primenu bilo kojim načinom pri čemu je jedinjenje bioraspoloživo. Najpoželjnije, ove kompozicije su za oralnu primenu. Ovakve farmaceutske kompozicije i procesi za njihovu izradu su dobro poznati u tehnici. (Videti, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006).
[0016] Jedinjenja formule I su posebno korisna u tretmanu postupcima iz pronalaska, ali su neke grupe, supstituenti i konfiguracije preferirani. Naredni odeljci opisuju ove preferirane grupe, supstituente i konfiguracije. Razumljivo je da su ove preference primenljive i na postupke tretmana i na nova jedinjenja iz pronalaska.
[0017] Preferirano je da je R metil grupa.
[0018] Najpoželjnije je da kada je R metil grupa, R<3>je H.
[0019] Preferirano je da kada je R<4>F, R<5>je F.
[0020] Dalje je preferirano da kada je R<4>metil grupa, R<5>je metil grupa.
[0021] Preferirano je da kada je R<8>F, R<9>je F.
[0022] Preferirano je da je X:
[0023] Najpoželjnije je da je X:
[0024] Najpoželjnije je da kada je R metil grupa, R<3>je H a X je:
[0025] Posebno je najpoželjnije da kada je R metil grupa, R<3>je H a X je:
[0026] Preferirana jedinjenja su:
4-((1S)-1-(((1S,3R,4R)-2-(2-fenoksietil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
4-((1S)-1-(((5R)-6-(2-(4-fluorofenoksi)etil)-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
4-((1S)-1-(((5R)-6-(2-fenoksietil)-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
4-((1S)-1-(((1S,4R,6S)-3-(2-fenoksietil)-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-4-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
4-((1S)-1-(((2R)-1-(2-fenoksietil)-4,4-difluoropiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
4-((1S)-1-(((2S)-1-(2-fenoksietil)-4,4-difluoropiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
4-((1S)-1-(((2R*)-1-(2-fenoksietil)-4,4-dimetilpiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
4-((1S)-1-(((2R)-1-(2-(4-fluorofenoksi)etil)4,4-difluoropirolidin-2-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
4-((1S)-1-(((1R)-2-(2-fenoksietil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0027] Posebno preferirana jedinjenja su:
4-((1S)-1-(((5R)-6-(2-(4-fluorofenoksi)etil)-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
4-((1S)-1-(((5R)-6-(2-fenoksietil)-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
4-((1S)-1-(((1S,4R,6S)-3-(2-fenoksietil)-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-4-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
4-((1S)-1-(((2R)-1-(2-fenoksietil)-4,4-difluoropiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoeva kiselina;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0028] Kako se ovde koristi, "h" se odnosi na sate; "kPag" se odnosi na kilopaskale baždarenog pritiska; "Boc" se odnosi na terc-butoksikarbonil zaštitnu grupu; "DMEM" se odnosi na Dulbekov modifikovani Eagle-ov medijum; "ACN" se odnosi na acetonitril;
"DIEA" se odnosi na N,N-diizopropiletilamin; "DMAP" se odnosi na 4-(N,N-dimetilamino)piridin; "DMSO" se odnosi na dimetilsulfoksid; "DMF" se odnosi na N,N-dimetilformamid; "EtOH" se odnosi na etanol; "THF" se odnosi na tetrahidrofuran; "MeOH" se odnosi na metanol; "EtOAc" se odnosi na etil acetat; "Et2O" se odnosi na dietil etar;
"TBME" se odnosi na terc-butil metil etar; "BOP" se odnosi na benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat; "Cbz" se odnosi na benziloksi karbamat zaštitnu grupu; "mCPBA" se odnosi na 3-hlorperbenzoevu kiselinu; "KHMDS" se odnosi na kalijum bis(trimetilsilil)amid; "PGE2" se odnosi na prostaglandin E2; "FBS" se odnosi na serum fetusa govečeta; "IBMX" se odnosi na (3-izobutil-1-metilksantin); "MES" se odnosi na (2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu; "HEPES" se odnosi na (2-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]etansulfonsku kiselinu); "HTRF" se odnosi na homogenu vremenski razloženu fluorescentnu tehnologiju; "HEK" se odnosi na bubreg ljudskog embriona; "HBSS" se odnosi na Hankov balansirani rastvor soli; "EC80" se odnosi na koncentraciju sredstva koja produkuje 80% maksimalne efikasnosti moguće za to sredstvo; i "IC50" se odnosi na koncentraciju sredstva koje produkuje 50% maksimalnog inhibitornog odgovora mogućeg za to sredstvo. "Ph" se odnosi na fenil grupu sledeće strukture:
[0029] Farmaceutski prihvatljive soli i odgovarajuća metodologija za njihovu izradu su dobro poznati u tehnici. Videti, na primer, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., i saradnici "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); i Berge, S.M., i saradnici, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977). Stručnjak sa iskustvom u tehnici sinteza će razumeti da se jedinjenja iz ovog pronalaska jednostavno konvertuju u i mogu da se izoluju kao farmaceutski prihvatljive soli, kao što je hidrohloridna so, koristeći tehnike i uslove koji su dobro poznati stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici. Pored toga, stručnjak sa iskustvom u tehnici sinteza će da razume da se jedinjenja Formula I jednostavno konvertuju u i mogu da se izoluju kao odgovarajuća slobodna baza ili slobodna kiselina iz odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli.
[0030] Ovaj pronalazak obuhvata sve pojedinačne enantiomere ili diastereomere, kao i smeše enantiomera i diastereomera tih jedinjenja, uključujući racemate. Stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici može da izdvoji ili razdvoji pojedinačne izomere, enantiomere ili diastereomere u bilo kojoj pogodnoj tački u toku sinteze jedinjenja iz ovog pronalaska, postupcima kao što su tehnike selektivne kristalizacije ili asimetrična hromatografija (videti na primer, J. Jacques, i saradnici, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981 i E.L. Eliel and S.H. Wien," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994).
[0031] Jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se izrade različitim procedurama poznatim u tehnici, od kojih su neke ilustrovane u niže datim šemama, izradama i primerima. Specifične faze sinteze za svaki opisani način mogu da se kombinuju na različite načine ili u konjukciji sa fazama iz različitih šema, za izradu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Produkti svake faze u niže datim šemama mogu da se povrate uobičajenim postupcima, uključujući ekstrakciju, evaporaciju, precipitaciju, hromatografiju, filtraciju, trituraciju i kristalizaciju. Stručnjaku sa iskustvom u tehnici su lako raspoloživi reagensi i početni materijali. Svi supstituenti, ukoliko nije drugačije navedeno, su kako je prethodno definisano.
Izrada 1
Sinteza etil (2R*,6R*)-6-metil-1-(2-fenoksietil)piperidin-2-karboksilata (racemat).
[0032]
[0033] U atmosferi azota, smeša etil (2R*,6R*)-6-metilpiperidin-2-karboksilat hidrohlorida (500 mg, 2.41 mmol), DMF (6.0 mL), kalijum karbonata (998 mg, 7.22 mmol) i βbromofenetola (494 mg, 2.41 mmol) se zagreje na 100 °C uz mešanje u toku noći. Reaktivna smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a nakon toga razblaži sa EtOAc (100 mL). Smeša se ispere sa vodom (2 x 50 mL), nakon toga sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (2 x 50 mL), uz odbacivanje vodene faze nakon svakog ispiranja. Organska faza se suši preko MgSO4, čvrste supstance uklone filtriranjem i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije žuto ulje. Sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 0% do 60% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (200 mg, 29% prinos). Maseni spektar (m/z): 292 (M H)<+>.
Izrada 2
Sinteza benzil (R)-1-terc-butoksikarbonil-4-oksopiperidin-2-karboksilata.
[0034]
[0035] U rastvor (R)-1-terc-butoksikarbonil-4-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (7.00 g, 28.8 mmol) u CH2Cl2(100 mL) se na 0 °C dodaju benzil alkohol (2.98 mL, 28.8 mmol), dicikloheksilkarbodiimid (6.60 g, 31.7 mmol) i DMAP (352 mg, 2.88 mmol). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu uz mešanje u toku noći. Smeša se filtrira da se uklone čvrste supstance i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi materijal. Ovaj materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 0% do 20% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (6.10 g, 64% prinos). Maseni spektar (m/z): 234 (M 2H - Boc), 356 (M Na)<+>.
Šema 1
Izrada 3
Sinteza metil (R)-1-terc-butoksikarbonil-4-oksopiperidin-2-karboksilata.
[0036]
[0037] Šema 1, Faza A: u rastvor (R)-1-terc-butoksikarbonil-4-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (1.05 g, 4.32 mmol) u DMF (5.0 mL) se na sobnoj temperaturi doda cezijum karbonat (1.55 g, 4.75 mmol) i meša 5 min. Nakon toga se 15 min u kapima dodaje jodometan (403 mL, 6.47 mmol). Po završenom dodavanju, smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Nakon toga se doda voda (25 mL) i vodena smeša ekstrahuje sa TBME (2 x 75 mL).
Kombinovane organske faze se suše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.10 g, 99% prinos). Maseni spektar (m/z): 280 (M Na)<+>.
Izrada 4
Sinteza metil (R)-1-terc-butoksikarbonil-4-metilenpiperidin-2-karboksilata.
[0038]
[0039] Šema 1, Faza B: U atmosferi azota se na 0 °C u smešu metiltrifenilfosfonijum bromida (3.90 g, 10.92 mmol) i anhidrovanog toluena (40 mL) u kapima u toku 15 min dodaje KHMDS (0.5 M rastvor u toluenu, 19 mL, 9.5 mmol). Nakon toga se smeša ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, a zatim meša dva sata. Smeša se ohladi na 0 °C i u kapima u toku 15 min se dodaje rastvor metil (R)-1-terc-butoksikarbonil-4-oksopiperidin-2-karboksilata (1.10 g, 4.28 mmol) u toluenu (40 mL). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, nakon toga meša šest sati i nakon toga smeša ostavi da stoji na sobnoj temperaturi tri dana. Doda se zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (100 mL) i smeša ekstrahuje sa CH2Cl2(2 x 250 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 0% do 40% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje (920 mg, 84% prinos). Maseni spektar (m/z): 278 (M Na)<+>, 533 (2M Na)<+>.
[0040] Naredno jedinjenje se u osnovi izrađuje po postupku za Izradu 4, koristeći odgovarajući keton umesto metil (R)-1-terc-butoksikarbonil-4-oksopiperidin-2-karboksilata:
Izrada 6
Sinteza metil (R)-6-terc-butoksikarbonil-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karboksilata.
[0041]
[0042] Šema 1, Faza C: U rastvor metil (R)-1-terc-butoksikarbonil-4-metilenpiperidin-2-karboksilata (920 mg, 3.60 mmol) u Et2O (25 mL) se u atmosferi azota na 0 °C u kapima u toku 45 minuta dodaje diazometan (0.72 M rastvor u Et2O, 25 mL, 18.0 mmol). U toku dodavanja diizometana doda se sedam porcija Pd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol; ukupno 175 mg, 0.77 mmol) u intervalima od po šest minuta. Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu uz mešanje u toku noći. Doda se sirćetna kiselina (100 µL, 1.75 mmol), a nakon toga čvrste supstance uklone filtriranjem, uz ispiranje sa CH2Cl2(10 mL). Kombinovani filtrati se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije smeša koja sadrži naslovljeno jedinjenje (1.08 g, 111% nominalni prinos). Maseni spektar (m/z): 292 (M Na)<+>.
[0043] Naredno jedinjenje se u osnovi izrađuje po postupku za Izradu 6, koristeći odgovarajući alken umesto metil (R)-1-terc-butoksikarbonil-4-metilenpiperidin-2-karboksilata:
Izrada 8
Sinteza metil (1R*,4R,6R*)-3-terc-butoksikarbonil-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-4-karboksilata.
[0044]
[0045] Serija 1. U rastvor metil (R)-1-terc-butoksikarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-2-karboksilata (800 mg, 3.32 mmol) u dietil etru (50 mL) se na 0 °C u toku 15 minuta dodaje diazometan (0.72 M rastvor u Et2O, 50 mL, 36.0 mmol) u porcijama od 1.0-mL. Za vreme dodavanja diazometana dodaju se četiri porcije Pd(OAc)2(12.5 mg, 0.055 mmol; ukupno 50 mg, 0.22 mmol) u intervalima od po tri minuta. Smeša se meša 35 min, nakon toga se dodaju sirćetna kiselina (1.0 mL, 17.5 mmol) i EtOAc (100 mL). Kombinovana smeša se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (100 mL). Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo braon ulje (898 mg) kao 87:13 smeša naslovljenog jedinjenja i neizreagovanog početnog alkena.
[0046] Serija 2. U rastvor metil (R)-1-terc-butoksikarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-2-karboksilata (800 mg, 3.32 mmol) u dietil etru (50 mL) se u toku 15 minuta na 0 °C dodaje diazometan (0.72 M rastvor u Et2O, 50 mL, 36.0 mmol) u porcijama od 1.0-mL. Za vreme dodavanja diazometana dodaju se četiri porcije Pd(OAc)2(12.5 mg, 0.055 mmol; ukupno 50 mg, 0.22 mmol) u intervalima od po tri minuta. Smeša se meša 35 min, nakon toga se dodaju sirćetna kiselina (1.0 mL, 17.5 mmol) i EtOAc (100 mL). Kombinovana smeša se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (100 mL). Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo braon ulje (841 mg) kao 86:14 smeša naslovljenog jedinjenja i neizreagovanog početnog alkena.
[0047] Kombinovani sirovi materijal iz Serija 1 i 2 (1.74 g) u CH2Cl2(18.7 mL) se rastvori i ohladi na 0 °C. Doda se mCPBA (647 mg, 1.87 mmol) i smeša ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu u toku noći, uz mešanje. Doda se druga porcija mCPBA (323 mg, 0.88 mmol) i meša dodatnih 5.5 sati na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni vodeni rastvor Na2SO3(8 mL) i energično meša 10 min. Smeša se razblaži sa EtOAc (150 mL) i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (100 mL). Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 0% do 100% CH2Cl2u heksanima, nakon toga sa gradijentom 0% do 10% CH3OH u CH2Cl2, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao smeša dva diastereomera (1.39 g, 85% prinos). Maseni spektar (m/z): 156 ((M 2H - Boc)<+>.
Šema 2
Izrada 9
Sinteza (±)-metil 1-benziloksikarbonil-4-oksopiperidin-2-karboksilata (racemat).
[0048]
[0049] Šema 2, Faza A: Racematni (±)-metil 1-terc-butoksikarbonil-4-oksopiperidin-2-karboksilat (5.00 g, 19.4 mmol) se rastvori u rastvoru HCl u 1,4-dioksanu (4.0 M, 48.6 mL, 194 mmol) i smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostavi 2 h u vakuumsku pećnicu na 40 °C da se ukloni preostala kiselina. Nakon toga se dodaju CH2Cl2(97 mL), benzil hloroformat (3.65 g, 21.38 mmol) i DIEA (7.46 mL, 42.8 mmol) i mešaju 2 dana na sobnoj temperaturi. Doda se vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1.0 N, 100 mL) i smeša energično meša 15 min. Organski sloj se izdvoji, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo narandžasto ulje. Sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 50% do 100% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno, viskozno ulje (2.44 g, 43% prinos). Maseni spektar (m/z): 292 (M H)<+>, 314 (M Na)<+>.
Izrada 10
Sinteza (±)-metil 1-benziloksikarbonil-4,4-difluoropiperidin-2-karboksilata (racemat).
[0050]
[0051] Šema 2, Faza B: racematni rastvor (±)-metil 1-benziloksikarbonil-4-oksopiperidin-2-karboksilata (2.44 g, 8.38 mmol) u THF (25 mL) se ohladi na 0 °C, nakon toga se u kapima doda dietilaminosumpor trifluorid (10.1 g, 62.8 mmol) takvom brzinom da unutrašnja temperatura ostane ispod 5 °C. Smeša se meša 2 h na 0 °C, a nakon toga na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se ohladi na 0 °C i pažljivo se u kapima doda voda (50 mL) takvom brzinom da unutrašnja temperatura ostane ispod 20 °C. Dodaju se EtOAc (250 mL), voda (50 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(200 mL), nakon toga se slojevi se razdvoje i organski sloj ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (200 mL), suši preko MgSO4, filtrira i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 20% do 70% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno, viskozno ulje (1.24 g, 47%). Maseni spektar (m/z): 314 (M H)<+>, 331 (M NH4)<+>, 336 (M Na)<+>.
Šema 3
Izrada 11
Sinteza (±)-1-terc-butoksikarbonil-5-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (racemat).
[0052]
[0053] Šema 3, Faza A: u izmešanu smešu racematne (±)-5-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (1.00 g, 6.99 mmol) i CH2Cl2(14.0 mL) se na 0 °C dodaju di-terc-butildikarbonat (1.60 g, 7.34 mmol) i trietilamin (1.07 mL, 7.68 mmol) i smeša ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu uz mešanje u toku noći. Dodaje se vodeni rastvor HCl (1.0 N) dok pH ne dostigne 3.0, nakon toga se smeša ekstrahuje sa EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), suše preko MgSO4, filtriraju i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao tamno mrka čvrsta supstanca (1.30 g, 77% prinos). Maseni spektar (m/z): 144 ((M 2H - Boc)<+>, 188 (M 2H - t-Bu)<+>, 266 (M Na)<+>.
Izrada 12
Sinteza (±)-metil 1-terc-butoksikarbonil-5-oksopiperidin-2-karboksilata (racemat).
[0054]
[0055] Šema 3, Faza B : u izmešanu smešu (±)-1-terc-butoksikarbonil-5-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (1.30 g, 5.34 mmol) u toluenu (8 mL) i CH3OH (2 mL) se na 0 °C u kapima doda trimetilsilildiazometan (2.94 mL, 5.34 mmol), a nakon toga smeša ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 1 h. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (1.30 g, 95% prinos). Maseni spektar (m/z): 158 ((M 2H - Boc)<+>, 202 (M 2H - t-Bu)<+>.
Izrada 13
Sinteza (±)-metil 1-terc-butoksikarbonil-5,5-difluoropiperidin-2-karboksilata (racemat).
[0056]
[0057] Šema 3, Faza C : u izmešanu smešu trietilamin trihidrofluorida (4.9 mL, 30.3 mmol), CH2Cl2(42.9 mL) i trietilamina (1.76 mL, 12.6 mmol) se na sobnoj temperaturi doda N,N-dietilamino-S,S-difluorosulfinijum tetrafluoroborat (5.21 g, 22.74 mmol), nakon toga rastvor (±)-metil 1-terc-butoksikarbonil-5-oksopiperidin-2-karboksilata (1.30 g, 5.05 mmol) u CH2Cl2(2.53 mL), a nakon toga se smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Uz enregično mešanje, pažljivo se doda zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(100 mL) (Pažnja! intenzivna efervescencija!), nakon toga se smeša ekstrahuje sa CH2Cl2(2 x 100 mL).
Kombinovane organske faze se suše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 5% do 30% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (610 mg, 43% prinos). Maseni spektar (m/z): 302 (M Na)<+>.
Izrada 14
Sinteza hidrohlorida (2R*,5S*)-1-(2-fenoksietil)-5-hidroksipiperidin-2-karboksilne kiseline (racemat).
[0058]
[0059] Smeša racematne (2R*,5S*)-5-hidroksipiperidin-2-karboksilne kiseline (150 mg, 1.03 mmol), 2-fenoksiacetaldehida (281 mg, 2.07 mmol), sirćetne kiseline (59 mL, 1.03 mmol) i 1,2-dihloretana (5.2 mL) se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Doda se natrijum triacetoksiborohidrid (307 mg, 1.45 mmol) i smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, nakon toga se dodaju 1,4-dioksan (5 mL) i rastvor HCl u 1,4-dioksanu (4.0 M, 3.0 mL, 12.0 mmol). Dobijena suspenzija se meša 10 min, nakon toga se čvrste supstance uklone filtriranjem i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (320 mg, 100% prinos). Maseni spektar (m/z): 266 (M H)<+>, 288 (M Na)<+>.
Šema 4
Izrada 15
Sinteza metil (R)-1-terc-butoksikarbonil-4-oksopirolidin-2-karboksilata.
[0060]
[0061] Šema 4, Faza A: smeša metil estra N-terc-butil-cis-4-hidroksi-D-prolina (2.0 g, 7.91 mmol), Dess-Martin perjodinana (4.84 g, 11.07 mmol) i CH2Cl2(10 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Dodaju se CH2Cl2(150 mL), zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(75 mL) i voda (75 mL), nakon toga se slojevi se razdvoje i vodeni sloj ekstrahuje sa CH2Cl2(100 mL). Organske faze se kombinuju, suše preko MgSO4, filtriraju i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 0% do 50% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.39 g, 72% prinos). Maseni spektar (m/z): 144 ((M 2H - Boc)<+>, 188 (M 2H - t-Bu)<+>.
Izrada 16
Sinteza metil (R)-1-terc-butoksikarbonil-4,4-difluoropirolidin-2-karboksilata.
[0062]
[0063] Šema 4, Faza B: u atmosferi azota, metil (R)-1-terc-butoksikarbonil-4-oksopirolidin-2-karboksilat (270 mg, 1.11 mmol) se rastvori u CH2Cl2(2.22 mL) i doda se bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (491 mg, 2.22 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, nakon toga se smeša sipa preko smeše leda (50 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(50 mL). Dobijena dvofazna smeša se meša 15 minuta, nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (50 mL) a organska faza koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 10% do 50% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao 53:47 smeša karbamat rotamera (206 mg, 70% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.54 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 0.47 H), 4.44 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 0.53 H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.762 (s, 1.59 H), 3.759 (s, 1.41 H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 1.47 (s, 4.23 H), 1.42 (s, 4.77 H).
Izrada 17
Sinteza (±)-2-terc-butoksikarbonil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksilne kiseline (racemat).
[0064]
[0065] U izmešanu smešu (±)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksilne kiseline (150 mg, 0.85 mmol) i CH2Cl2(1.69 mL) se na 0 °C dodaju di-terc-butildikarbonat (185 mg, 0.85 mmol) i trietilamin (177 µL, 1.27 mmol). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu uz mešanje u toku noći. Dodaje se vodeni rastvor HCl (1.0 N) dok pH ne dostigne 3.0, a nakon toga se smeša ekstrahuje sa EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), suše preko MgSO4, filtriraju i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (235 mg, 100% prinos). Maseni spektar (m/z): 222 (M 2H - t-Bu)<+>, 300 (M Na)<+>, 577 (2M Na)<+>.
Izrada 18
Sinteza natrijum (2R*,6R*)-6-metil-1-(2-fenoksietil)piperidin-2-karboksilata (racemat).
[0066]
[0067] Etil (2R*,6R*)-6-metil-1-(2-fenoksietil)piperidin-2-karboksilat (200 mg, 0.69 mmol) se rastvori u smeši THF (1.0 mL) i CH3OH (1.0 mL), nakon toga se doda vodeni rastvor NaOH (5.0 N, 275 µL, 1.37 mmol) i smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (196.5 mg, 100% prinos). Maseni spektar (m/z): 264 (M H)<+>, 549 (2M Na)<+>.
Izrada 19
Sinteza (R)-6-terc-butoksikarbonil-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karboksilne kiseline.
[0068]
[0069] Metil (R)-6-terc-butoksikarbonil-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karboksilat (1.08 g, 4.01 mmol) se rastvori u smeši THF (20 mL) i CH3OH (10 mL), nakon toga se doda vodeni rastvor NaOH (2.0 N, 10 mL, 20 mmol) i smeša meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se vodeni rastvor HCl (1.0 N) dok pH ne dostigne 1.0, nakon toga se smeša ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), slojevi se razdvoje, organski sloj suši preko Na2SO4, filtrira i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije smeša koja sadrži naslovljeno jedinjenje (850 mg, 83% prinos). Maseni spektar (m/z): 156 ((M 2H - Boc)<+>, 278 (M Na)<+>.
[0070] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po postupku za Izradu 19, koristeći odgovarajuće estre umesto metil (R)-6-terc-butoksikarbonil-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karboksilata:
(nastavlja se)
Izrada 25
Sinteza (±)-1-terc-butoksikarbonil-4,4-dimetilpiperidin-2-karboksilne kiseline
[0071]
[0072] Smeša benzil (R)-6-terc-butoksikarbonil-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karboksilata (600 mg, 1.74 mmol), glacijalne sirćetne kiseline (10 mL) i 5% paladijuma na ugljeniku (100 mg, 0.047 mmol) se u par šejkeru podvrgne pritisku od 413.7 kPag sa vodonikom. Mućka se jedan sat na sobnoj temperaturi, nakon toga se pritisak smanji i čvrste supstance uklone filtriranjem, uz ispiranje sa sirćetnom kiselinom (10 mL). Filtrat se stavi u posudu pod pritiskom i doda se platina(IV) oksid (225 mg, 0.99 mmol). Posuda se podvrgne pritisku od 1724 kPag sa vodonikom i meša na 100 °C u toku noći. Posuda se ohladi na sobnu temperaturu i pritisak smanji. Čvrste supstance se uklone filtriranjem, uz ispiranje sa sirćetnom kiselinom. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Doda se toluen (10 mL) i ponovo koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi, bezbojni film (329 mg).
[0073] U ovaj sirovi materijal se doda vodeni rastvor natrijum hidroksida (2.0 N, 6.3 mL, 12.5 mmol). Nakon toga se doda rastvor di-terc-butildikarbonata (300 mg, 1.7 mmol) u 1,4-dioksanu (3.4 mL) i smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Doda se di-tercbutildikarbonat (152 mg, 0.70 mmol) i meša 6 h na sobnoj temperaturi. Smeša se neutrališe do pH 7 sa 1.0 N vodenim rastvorom HCl, a nakon toga se doda EtOAc (15 mL). Vodeni sloj se zakiseli do pH 3 sa 1.0 N rastvorom HCl, nakon toga se vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc (3 x 15 mL) i CH2Cl2(3 x 15 mL). Vodeni sloj se dalje zakiseli do pH 2 sa 1.0 N vodenim rastvorom HCl, nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (5 x 15 mL). Organski slojevi se kombinuju, suše preko Na2SO4, čvrste supstance uklone filtriranjem i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno film (85.5 mg, 22% prinos).
Maseni spektar (m/z): 158 (M H)<+>.
Izrada 26
Sinteza metil 4-((1S)-1-(((2R*)-1-terc-butoksikarbonil-2-metilpiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoata.
[0074]
[0075] U DMF (1.6 mL) se dodaju (6)-1-terc-butoksikarbonil-2-metilpiperidin-2-karboksilna kiselina (200 mg, 0.82 mmol) i metil 4-((S)-1-aminoetil)benzoat hidrohlorid (177 mg, 0.82 mmol), nakon toga se doda trietilamin (401 µL, 2.9 mmol), a nakon toga BOP (472 mg, 1.07 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se razblaži sa EtOAc (25 mL) i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (2 x 25 mL). Organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira da se uklone čvrste supstance i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 20% do 100% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (158 mg, 48% prinos). Maseni spektar (m/z): 305 ((M 2H - Boc)<+>.
[0076] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po postupku za Izradu 26, koristeći odgovarajuće karboksilne kiseline umesto 1-terc-butoksikarbonil-2-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline:
(nastavlja se)
Izrada 34
Sinteza metil 4-(((1S,3R,4R)-2-terc-butoksikarbonil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karbonil)aminometil)benzoata.
[0077]
[0078] Smeša (1S,3R,4R)-2-terc-butoksikarbonil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karboksilne kiseline (253 mg, 1.05 mmol), metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorida (260 mg, 1.29 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (60 mg, 0.39 mmol), trietilamina (600 µL, 4.30 mmol), EDC (300 mg, 1.56 mmol) i CH2Cl2(20 mL) se meša dva dana na sobnoj temperaturi. Smeša se ispere sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1.0 N, 25 mL), a nakon toga sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL). Organska faza se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije staklasto ulje koje sadrži približno 85% naslovljenog jedinjenja težinski (450 mg, 94% prinos). Maseni spektar (m/z): 289 ((M 2H - Boc)<+>, 333 (M 2H - t-Bu)<+>, 411 (M Na)<+>.
[0079] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po postupku za Izradu 34, koristeći odgovarajuće karboksilne kiseline umesto (1S,3R,4R)2-terc-butoksikarbonil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karboksilne kiseline i koristeći metil 4-((S)1-aminoetil)benzoat ili metil 4-((S)-1-aminoetil)benzoat hidrohlorid umesto metil 4-(aminometil)benzoat
hidrohlorida:
Izrada 41
Sinteza metil 4-((1S)-1-(((2R,4S)-1-terc-butoksikarbonil-4-metoksipiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoata.
[0080]
[0081] Smeša metil 4-((1S)-1-(((2R,4S)-1-terc-butoksikarbonil-4-hidroksipiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoata (440 mg, 1.08 mmol), THF (5.0 mL) i jodometana (67 µL, 1.08 mmol) se ohladi na 0 °C, nakon toga se doda natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 43.3 mg, 1.08 mmol) i meša 2 h na 0 °C. Doda se druga porcija natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 43.3 mg, 1.08 mmol), meša 3 h na 0 °C, nakon toga ostavi da se temperatura podigne uz mešanje u toku noći. Doda se zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (5 mL), a nakon toga smeša ekstrahuje sa EtOAc (10 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (10 mL), nakon toga suše preko Na2SO4, čvrste supstance uklone filtriranjem i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 0% do 40% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bistro, bezbojno ulje (128 mg, 28% prinos). Maseni spektar (m/z): 365 (M 2H - t-Bu)<+>, 421 (M H)<+>.
Izrada 42
Sinteza metil 4-((1S)-1-(((2R*)-2-metilpiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoat hidrohlorida.
[0082]
[0083] Metil 4-((1S)-1-(((2R*)-1-terc-butoksikarbonil-2-metilpiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoat (158 mg, 0.39 mmol) se tretira sa 4.0 M rastvorom vodonik hlorida u dioksanu (2.0 mL, 8.0 mmol) i meša jedan sat na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (133 mg, 100% prinos). Maseni spektar (m/z): 305 (M H)<+>.
[0084] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po postupku za Izradu 42, koristeći odgovarajuće terc-butil karbamate umesto metil 4-((1S)-1-(((2R*)-1-terc-butoksikarbonil-2-metilpiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoata:
(nastavlja se)
Izrada 49
Sinteza metil 4-((1S)-1-(((5R)-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karbonil)amino)etil)benzoata.
[0085]
[0086] Metil 4-((1S)-1-(((5R)-6-terc-butoksikarbonil-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karbonil)amino)etil)benzoat (60 mg, 0.14 mmol) se rastvori u CH2Cl2(2.0 mL) i doda se trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL, 13.23 mmol). Smeša se meša 90 minuta na sobnoj temperaturi, nakon toga se doda voda (7.0 mL) i 10% vodeni rastvor natrijum karbonata (20 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL) a kombinovani organski slojevi isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (5 mL). Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije smeša koja sadrži ca.84% naslovljenog jedinjenja težinski (53 mg, 97% korigovan prinos). Maseni spektar (m/z): 317 (M H)<+>, 633 (2M H)<+>, 655 (2M Na)<+>.
[0087] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po postupku za Izradu 49, koristeći odgovarajuće terc-butil karbamate umesto metil 4-((1S)-1-(((5R)-6-terc-butoksikarbonil-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karbonil)amino)etil)benzoata:
Izrada 55
Sinteza metil 4-((1S)-1-(((2R*)-4,4-difluoropiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoata.
[0088]
[0089] Metil 4-((1S)-1-(((2R*)-1-benziloksikarbonil-4,4-difluoropiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoat (540 mg, 1.17 mmol) se rastvori u CH3OH (4.7 mL) i doda se 10% paladijum na ugljeniku (125 mg, 0.12 mmol). Meša se tri dana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Filtrira se kroz ploču diatomejske zemlje, uz ispiranje sa CH3OH (10 mL). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (280 mg, 73% prinos). Maseni spektar (m/z): 327 (M H)<+>, 653 (2M H)<+>, 675 (2M Na)<+>.
Izrada 56
Sinteza metil 4-((1S)-1-(((2R*)-1-(2-fenoksietil)-2-metilpiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoata.
[0090]
[0091] Smeša metil 4-((1S)-1-(((2R*)-2-metilpiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoat hidrohlorida (130 mg, 0.38 mmol) i 2-fenoksiacetaldehida (104 mg, 0.76 mmol) u 1,2-dihloretanu (1.9 mL) se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon toga se doda natrijum triacetoksiborohidrid (113 mg, 0.53 mmol) i meša 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša se ohladi na 0 °C i doda se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(25 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 3 25 mL) i kombinovani organski slojevi isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (25 mL). Organski sloj se izdvoji i suši preko MgSO4, filtrira i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 0% do 100% EtOAc u heksanima, da se dobije 130 mg materijala. Ovaj materijal se podvrgne reverzno faznoj hromatografiji na C18 silika gelu, eluira sa 0.1% mravljom kiselinom u voda/CH3CN gradijent. Frakcije koje sadrže naslovljeno jedinjenje se ekstrahuju sa EtOAc (2 x 50 mL)) a kombionovani organski slojevi isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (25 mL). Organski sloj se izdvoji i suši preko MgSO4, filtrira i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (75 mg, 46% prinos). Maseni spektar (m/z): 425 (M H)<+>.
[0092] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po postupku za Izradu 56, koristeći odgovarajuće amin hidrohlorid soli umesto metil 4-((1S)-1-(((2R*)-2-metilpiperidin-2karbonil)amino)etil)benzoat hidrohlorida i/ili odgovarajuće aldehide umesto 2-fenoksiacetaldehid:
Izrada 59
Sinteza metil 4-(((1S,3R,4R)-2-(2-fenoksietil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karbonil)aminometil)benzoata.
[0093]
[0094] Metil 4-(((1S,3R,4R)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karbonil)aminometil)benzoat hidrohlorid (300 mg, 0.92 mmol) i 2-fenoksiacetaldehid (140 mg, 1.03 mmol) se na sobnoj temperaturi rastvore u CH3OH (5 mL) i dodaju se sirćetna kiselina (200 µL, 3.49 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (300 mg, 4.77 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i dodaju se EtOAc (20 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(20 mL). Slojevi se razdvoje i organski sloj ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (20 mL). Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom, nakon toga se sirovi materijal podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 100% EtOAc do 5% (7.0 M rastvor NH3u CH3OH) u EtOAc, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao staklasto ulje (240 mg, 64% prinos). Maseni spektar (m/z): 409 (M H)<+>, 431 (M Na)<+>.
[0095] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po postupku za Izradu 59, koristeći odgovarajuće amin hidrohloridne soli umesto metil 4-(((1S,3R,4R)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karbonil)aminometil)benzoat hidrohlorida:
Izrada 63
Sinteza metil 4-((1S)-1-(((5R)-6-(2-(4-fluorofenoksi)etil)-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karbonil)amino)etil)benzoata.
[0096]
[0097] Metil 4-((1S)-1-(((5R)-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karbonil)amino)etil)benzoat (44 mg, 0.14 mmol) se na sobnoj temperaturi rastvori u DMF (1.5 mL), nakon toga se dodaju DIEA (73 µL, 0.42 mmol), 1-(2-bromoethoksi)-4-fluorobenzen (46 mg, 0.21 mmol) i NaI (10.5 mg, 0.07 mmol). Smeša se zagreva 2 h na 110 °C uz mešanje. Smeša se razblaži sa TBME (25 mL) i ispere sa 5% vodenim rastvorom LiCl (25 mL), a nakon toga zasićenim vodenim rastvorom NaCl (25 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 0% do 100% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (38 mg, 60% prinos). Maseni spektar (m/z): 455 (M H)<+>.
[0098] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po postupku za Izradu 63, koristeći odgovarajuće amine umesto metil 4-((1S)-1-(((5R)-6-azaspiro[2.5]oktan-5-karbonil)amino)etil)benzoata i/ili odgovarajuće alkil bromide umesto 1-(2-bromoethoksi)-4-fluorobenzena:
(nastavlja se)
Izrada 70
Sinteza metil 4-((1S)-1-(((2R)-1-(2-(4-fluorofenoksi)etil)pirolidin-2-karbonil)amino)etil)benzoata.
[0099]
[0100] Metil 4-((1S)-1-(((2R)-pirolidin-2-karbonil)amino)etil)benzoat hidrohlorid (1.00 g, 3.2 mmol) se na sobnoj temperaturi rastvori u DMF (8.0 mL), nakon toga se dodaju K2CO3(1.33 g, 9.6 mmol) i 1-(2-bromoethoksi)-4-fluorobenzen (715 mg, 3.2 mmol), a nakon toga smeša zagreva na 100 °C uz mešanje u toku noći. Smeša se razblaži sa EtOAc (100 mL) i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (2 x 75 mL). Vodeni slojevi se odbace i organski sloj suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom do zapremine od ca.10 mL.
Dodaju se heksani (100 mL), nakon toga dobijeni precipitat sakupi filtriranjem i ispere sa heksanima (25 mL) i suši na vazduhu da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (750 mg, 57% prinos). Maseni spektar (m/z): 415 (M H)<+>.
[0101] Naredno jedinjenje se u osnovi izrađuje po postupku za Izradu 70, koristeći metil 4-((1S)-1-(((2R)-4,4-difluoropirolidin-2-karbonil)amino)etil)benzoat hidrohlorid umesto metil 4-((1S)-1-(((2R)-pirolidin-2-karbonil)amino)etil)benzoat hidrohlorida:
Primer 1
Sinteza hidrohlorida 4-((1S)-1-(((2R*)-1-(2-fenoksietil)-2-metilpiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoeve kiseline.
[0102]
[0103] Metil 4-((1S)-1-(((2R*)-1-(2-fenoksietil)-2-metilpiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoat (70 mg, 0.16 mmol) se rastvori u smeši THF (1.0 mL) i CH3OH (1.0 mL). Doda se 1.0 N vodeni rastvor rastvor natrijum hidroksida (330 µL, 0.33 mmol) i smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca, nakon toga se doda 4.0 M rastvor vodonik hlorida u 1,4-dioksanu (2.0 mL, 8.0 mmol) i meša 10 min na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance se uklone filtriranjem, uz ispiranje sa THF (2 mL). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (52 mg, 71% prinos).
Maseni spektar (m/z): 411 (M H)<+>.
[0104] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po postupku za Primer 1, koristeći odgovarajuće metil estre umesto metil 4-((1S)-1-(((2R*)-1-(2-fenoksietil)-2-metilpiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoata:
(nastavlja se)
(nastavlja se)
Primer 19
Sinteza hidrohlorida 4-((1S)-1-(((2R)-1-(2-fenoksietil)-5,5-difluoropiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoeve kiseline.
[0105]
[0106] Smeša metil 4-((1S)-1-(((2R*)-5,5-difluoropiperidin-2-karbonil)amino)etil)benzoat hidrohlorida (200 mg, 0.55 mmol), β-bromofenetola (113 mg, 0.55 mmol), kalijum karbonata (229 mg, 1.65 mmol), CH3CN (1.38 mL) i vode (najmanje 9.9 mg, 0.55 mmol ali ne više od 29.7 mg, 1.65 mmol) se meša dva dana na 70 °C, nakon toga tri dana na 82 °C. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca se meša u ključalom etanolu, filtrira i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se podvrgne reverzno faznoj hromatografiji na C18 silika gelu, eluira sa 0.1% mravljom kiselinom u CH3CN/voda gradientu da se dobije 161 mg smeše diastereomera naslovljenog jedinjenje. 125 mg ove smeše se podvrgne preparativnoj superkritičnoj tečnom hromatografiji na Chiralcel OJ-H 5 µM koloni, eluira sa 0.2% izopropilamina u 3:1 smeši superkritičnog CO2do CH3OH. Eluirani drugi izomer se izoluje i koncentruje pod sniženim pritiskom.
Materijal se tretira sa 4.0 M rastvorom HCl u 1,4-dioksanu (5 mL) i meša 10 minuta.
Koncentruje se pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (54 mg, 27% prinos). Maseni spektar (m/z): 433 (M H)<+>, 455 (M Na)<+>.
In Vitro vezivanje za humani EP1, EP2, EP3 i EP4
[0107] hEP1 i hEP4 membrane su pripremljene od rekombinantnih HEK293 ćelija u kojima se stabilno ekspresuju humani EP1 (Genbank pristupni broj AY275470) ili EP4 (Genbank pristupni broj AY429109) receptori. hEP2 i hEP3 membrane su pripremljene od HEK293 ćelija privremeno transfektovanih sa plazmidima EP2 (Genbank pristupni broj AY275471) ili EP3 (izooblik VI: Genbank pristupni broj AY429108) receptora. Zamrznute pelete ćelija su homogenizovane u puferu za homogenizaciju koristeći Teflon/staklo homogenizator. Protein membrane je pravilno raspoređen i brzo zamrznut na suvom ledu pre čuvanja na -80°C. Pufer za homogenizaciju koji sadrži 10 mM Tris-HCl, pH 7.4, 250 mM saharoze, 1 mM EDTA, 0.3 mM indometacina i plus Complete™, sa EDTA, je nabavljen od Roche Molecular Biochemicals (Kataloški broj 1697 498).
[0108] Kd vrednosti za [3H]-PGE2vezivanje za svaki receptor su određene studijama vezivanja liganda do zasićenja ili kompeticijom homologa. Jedinjenja su testirana u formatu sa 96 otvora koristeći serije trostrukog razblaženja kako bi se dobila kriva od 10 tačaka.
Razblaženo jedinjenje je inkubirano sa 20 µg/otvor EP1, 10 µg/otvor EP2, 1 ug/otvor EP3 ili 10 do 20 µg/otvor EP4 membrane 90 minuta na 25°C u prisustvu 0.3 do 0.5 nM [3H]-PGE2(PerkinElmer, 118 do 180 Ci/mmol). Reakcija vezivanja je izvedena u 200 µL MES pufera (10 mM MES pH 6.0 sa KOH, 10 mM MgCl2i 1 mM EDTA) koristeći polistiren ploče sa 96 dubokih otvora zapremine 0.5 mL. Nespecifično vezivanje je izračunato poređenjem vezivanja u prisustvu i bez prisustva 2 µM PGE2. Membrane su sakupljene filtriranjem (TomTek sakupljač), isprane 4 puta sa hladnim puferom (10 mM MES pH 6.0 sa KOH, 10 mM MgCl2), sušene u sušnici na 60°C i radioaktivnost je kvantifikovana kao broj po minutu (CPM) pomoću TopCount detektora. Procenat specifičnog vezivanja je izračunat kao procenat vezivanja bez prisustva bilo kog inhibitora, korigovano za vezivanje u prisustvu 2 uM PGE2. Rezultati su analizirani pomoću nelinearne logističke jednačine od 4 parametra (ABase Equation 205) kako je pokazano: y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) gde, y = % specifične inhibicije, A = početak krive; B = vrh krive; C = relativna IC50= koncentracija koja dovodi do 50% inhibicije na osnovu opsega vrednosti od vrha do dna; D = kosina, Slope = pad krive. Kikonverzija od IC50vrednosti (Ki= IC50/(1 [L]/Kd) gde je [L] koncentracija liganda).
Rezultati su izraženi kao geometrijska sredina ± standardna devijacija; n = broj nezavisnih određivanja. Standardna devijacija je izračunata delta postupkom, to jest SDlogKix geometrijska sredina x ln(10).
[0109] Jedinjenja iz ovde datih Primera 1-19 su u osnovi testirana kako je prethodno opisano i pokazuju Kivrednost za hEP4 manju od približno 2 µM.
Tabela 1: In vitro vezivanja Primera 8 za humani EP1, EP2, EP3 i EP4
[0110] Vrednosti u tabeli 1 pokazuju da se jedinjenje iz Primera 8 vezuje za hEP4 mnogo jače nego za hEP1, hEP2 i hEP3 što ukazuje na selektivnost za hEP4 receptor.
In Vitro aktivnost humanih EP4 funkcionalnih antagonista
[0111] Ispitivanja su izvedena u rekombinantnim HEK293 ćelijama sa stabilnom ekspresijom humanog EP4 receptora. Ćelijske linije su održavane gajenjem u DMEM sa visokim sadržajem glukoze i piridoksin hidrohloridom (Invitrogen) obogaćenim sa 10% seruma fetusa govečeta (FBS), 1 mM natrijum piruvijata, 10mM HEPES, 500 µg/ml geneticina i 2 mM L-glutamina. Odabrane kulture su uzgajane na 37°C u atmosferi koja sadrži 5% CO2. Ćelije su sakupljene pomoću 2.5% Trypsin-EDTA, suspendovane u medijumu za zamrzavanje (FBS sa 6% DMSO) u količini od 10<7>ćelija/mL, ravnomerno podeljene i čuvane u tečnom azotu. Neposredno pre ispitivanja, ćelije su otopljene u DMEM, centrifugirane i resuspendovane u cAMP puferu.
[0112] Inhibicija PGE2-stimulisane cAMP produkcije sa EP4 antagonistima je merena pomoću HTRF; (Cisbio katalog # 62AM4PEB). Alikvotni ekvivalent za 4000 ćelija je inkubiran sa 50 µL cAMP pufera za analizu koji sadrži EC80PGE2(0.188 nM PGE2dobijen od Sigma, katalog # P5640-10mg) i antagoniste 20 minuta na sobnoj temperaturi. cAMP pufer za analizu sadrži 500 mL HBSS (Hank-ov balansirani rastvor soli), 0.1 % BSA, 20 mM HEPES i 200 µM IBMX (Sigma I5879). CJ-042794 (4-{(1S)-1-[({5-hlor-2-[(4fluorofenil)oksi]fenil}karbonil)amino]etil}benzoeva kiselina) služi kao pozitivna kontrola (Videti Murase, A., i saradnici, Life Sciences, 82:226-232 (2008)). Za merenje nivoa cAMP, cAMP-d2 konjugat i anti cAMP-kriptat konjugat u puferu za lizu su inkubirani sa tretiranim ćelijama 1 sat na sobnoj temperaturi. HTRF signal je detektovan pomoću EnVision® čitača ploča (Perkin-Elmer) za izračunavanje odnosa fluorescencije na 665 nm do 620 nm. Tako dobijeni podaci su konvertovani u cAMP vrednost (pmol/otvor) pomoću cAMP standardne krive izrađene za svaki eksperiment. Rezultati su analizirani pomoću nelinearne logističke jednačine sa 4 parametra (ABase Equation 205) kako je pokazano: y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) gde, y = % specifične inhibicije, A = početak krive, B = vrh krive, C = relativna IC50= koncentracija koja dovodi do 50% inhibicije na osnovu opsega vrednosti od vrha do dna; D = kosina, Slope = pad krive. Rezultati su izraženi kao geometrijska sredina ± standardna devijacija; n = broj nezavisnih određivanja. Standardna devijacija je izračunata delta postupkom, to jest SDlogKix geometrijska sredina x ln(10).
[0113] Po procedurama koje su u osnovi kako je prethodno opisano, jedinjenje iz Primera 8 ima IC50od 1.7661.51 nM (n=6) mereno za humani EP4. Ovo pokazuje da je jedinjenje iz Primera 8 antagonist humanog EP4 in vitro.
In Vitro aktivnost antagonista u humanoj ukupnoj krvi
[0114] Veruje se da su inhibitorni efekti PGE2 na LPS-indukovanoj TNFα produkciji iz makrofaga/monocita kontrolisani pomoću EP4 receptora (videti Murase, A., i saradnici, Life Sciences, 82:226-232 (2008)). Sposobnost jedinjenja iz Primera 8 da preokrene inhibitorni efekat PGE2na LPS-indukovanu TNFα produkciju u humanoj ukupnoj krvi je indikacija funkcionalne aktivnosti.
[0115] Krv je sakupljena od normalnih dobrovoljnih davalaca u vakutajner epruvetama sa natrijum heparinom. Davaoci nisu uzimali NSAIDe ili celekoksib u toku 48 sati ili glukokortikoide u toku dve nedelje pre davanja. Sve epruvete donora se sipaju u Falcon konusne centrifugalne kivete zapremine 50 mL a 98 µL/otvor se prenese u ploče za kulturu tkiva sa 96 otvora (Falcon 3072). Jedinjenja se razblaže u DMSO do 100 X finalno a 1 µL/otvor u triplikatu se doda u krv da se dobije 7 tačaka koncentracije za krive odgovora. Krv je prethodno tretirana sa jedinjenjima na 37 °C, u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2, u toku 30 minuta, nakon čega se doda 1 µL/otvor rastvora 1 mg/mL lipopolisaharida (LPS) (Sigma 0111:B4) u 0.2 mg/mL albumina seruma govečeta (BSA)/PBS /- 1 mM PGE2 (Cayman 14010) da se dobije finalna koncentracija LPS od 10 µg/mL /- 10 nM PGE2. Ploče se inkubiraju 20-24 sata na 37 °C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Ploče se centrifugiraju na 1800 x g, 10 minuta na 22°C, u Eppendorf 5810R centrifugi. Plazma se odvoji od ćelijskog sloja i prenese u polipropilen ploče sa V dnom. TNFα vrednosti u 2 µL plazme su kvantifikovane komercijalno raspoloživom imuno analizom enzima (R&D Systems DY210), pomoću Immulon 4 HBX ploče (Thermo 3855) i 3,3’,5,5’ tetrametilbifenil-4,4’-diamin supstrata (KPL 50-76-03). Ploče se očitavaju na A450-A650na čitaču ploča (Molecular Devices Versamax) koristeći SOFTmaxPRO (v.4.3.1) softver. IC50vrednosti su izračunate pomoću Graphpad Prism (v. 4) nelinearne krive regresije dobijene od odgovora na sigmoidalnu dozu. Rezultati su izraženi kao geometrijska sredina ± standardna devijacija; n = broj nezavisnih određivanja. Standardna devijacija je izračunata delta postupkom, to jest SDlogKix geometrijska sredina x ln(10).
[0116] Po procedurama koje su u osnovi kako je prethodno opisano, jedinjenje iz Primera 8 ima IC50od 0.0782 ± 0.061 nM (n=6) mereno za humani EP4. Ovo pokazuje da je jedinjenje iz Primera 8 EP4 antagonist u ispitivanju TNFα humane krvi.
Claims (12)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule:naznačeno time što je X:R je H, metil ili etil grupa; R<1>je metil grupa, kada je R<2>H, a R<1>je H kada je R<2>metil grupa; R<3>je H ili F; R<4>je H, F ili metil grupa; R<5>je OH, metil, metoksi grupa ili F; R<6>je H kada je R<7>OH a R<6>je F kada je R<7>F; i R<8>i R<9>su svaki nezavisno H ili F; ili njegova farmaceutski prihvatljivu so.
- 2. Jedinjenje ili so su skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R metil grupa.
- 3. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili sa patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je R<4>F i R<5>je F.
- 4. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili sa patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je R<4>metil grupa i R5 je metil grupa.
- 5. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što je R<8>F i R<9>je F.
- 6. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5 naznačeno time što je X:
- 7. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5 naznačeno time što je X:
- 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 7, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji.
- 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 7, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu osteoartritisa.
- 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 7, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa.
- 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 7, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu bola povezanog sa osteoartritisom ili reumatoidnim artritisom.
- 12. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u skladu sa patentnim zahtevoma 1 do 7 i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijenat.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361916827P | 2013-12-17 | 2013-12-17 | |
| PCT/US2014/069743 WO2015094902A1 (en) | 2013-12-17 | 2014-12-11 | Phenoxyethyl cyclic amine derivatives and their activity as ep4 receptor modulators |
| EP14827907.8A EP3083562B1 (en) | 2013-12-17 | 2014-12-11 | Phenoxyethyl cyclic amine derivatives and their activity as ep4 receptor modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS56615B1 true RS56615B1 (sr) | 2018-02-28 |
Family
ID=52355185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20171227A RS56615B1 (sr) | 2013-12-17 | 2014-12-11 | Derivati fenoksietil cikličnih amina i njihova aktivnost kao modulatora ep4 receptora |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9776964B2 (sr) |
| EP (1) | EP3083562B1 (sr) |
| JP (1) | JP6212644B2 (sr) |
| KR (1) | KR101807981B1 (sr) |
| CN (1) | CN105793242B (sr) |
| AU (1) | AU2014366361B2 (sr) |
| BR (1) | BR112016011016A8 (sr) |
| CA (1) | CA2928593A1 (sr) |
| CY (1) | CY1119583T1 (sr) |
| DK (1) | DK3083562T3 (sr) |
| EA (1) | EA028921B1 (sr) |
| ES (1) | ES2651858T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20171850T1 (sr) |
| HU (1) | HUE035698T2 (sr) |
| LT (1) | LT3083562T (sr) |
| ME (1) | ME02896B (sr) |
| MX (1) | MX2016007566A (sr) |
| NO (1) | NO3221486T3 (sr) |
| PL (1) | PL3083562T3 (sr) |
| PT (1) | PT3083562T (sr) |
| RS (1) | RS56615B1 (sr) |
| SI (1) | SI3083562T1 (sr) |
| WO (1) | WO2015094902A1 (sr) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CR20180323A (es) | 2015-11-20 | 2018-08-06 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2 |
| KR102612140B1 (ko) | 2017-05-18 | 2023-12-08 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | 피리미딘 유도체 |
| TW201900179A (zh) | 2017-05-18 | 2019-01-01 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 作為pge2受體調節劑之苯并呋喃及苯并噻吩衍生物 |
| PE20191814A1 (es) | 2017-05-18 | 2019-12-27 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2 |
| TWI768043B (zh) | 2017-05-18 | 2022-06-21 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | N-取代吲哚衍生物 |
| US11839613B2 (en) | 2017-05-18 | 2023-12-12 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators |
| CN109970625B (zh) * | 2017-12-28 | 2021-02-26 | 新发药业有限公司 | 一种5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酸或其衍生物的制备方法 |
| WO2020251957A1 (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Teon Therapeutics, Inc. | Prostaglandin e2 receptor 4 antagonists and uses thereof |
| EP3885339A1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-09-29 | Rottapharm Biotech S.r.l. | Process for the preparation of (r)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)-cyclopropyl) benzoic acid or a salt thereof |
| US20230390303A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-12-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor |
| CN112608271A (zh) * | 2020-11-26 | 2021-04-06 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 酰胺衍生物及其在制备ep4受体拮抗剂中的应用 |
| GB202211232D0 (en) | 2022-08-02 | 2022-09-14 | Heptares Therapeutics Ltd | Prostaglandin EP4 receptor agonist compounds |
| CN117164507A (zh) * | 2023-05-26 | 2023-12-05 | 康化（上海）新药研发有限公司 | 一种阿加曲班杂质(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2500157C2 (de) | 1975-01-03 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| CA2478653A1 (en) | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment with selective ep4 receptor agonists |
| ATE403654T1 (de) * | 2003-07-28 | 2008-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazol-, benzothiazol- und benzoxazolderivate und deren verwendung als lta4h-modulatoren |
| KR100747401B1 (ko) * | 2003-09-03 | 2007-08-08 | 화이자 인코포레이티드 | 프로스타글란딘 ｅ2 길항제로서의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물 |
| JP4054369B2 (ja) | 2004-05-04 | 2008-02-27 | ファイザー株式会社 | オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物 |
| MXPA06011555A (es) * | 2004-05-04 | 2006-12-15 | Pfizer | Compuestos de metil-aril o heteroaril-amida sustituida. |
| ES2392192T3 (es) * | 2006-04-24 | 2012-12-05 | Merck Canada Inc. | Derivados de indol amida como antagonistas del receptor EP4 |
| WO2007143825A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands |
| JP5408434B2 (ja) * | 2007-07-03 | 2014-02-05 | アステラス製薬株式会社 | アミド化合物 |
| EP2565191B1 (en) * | 2008-05-14 | 2014-10-08 | Astellas Pharma Inc. | 4-(Indol-7-ylcarbonylaminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid derivatives as EP4 receptor antagonists useful for the treatment of chronic renal failure or diabetic nephropathy |
| JP5536773B2 (ja) | 2008-08-14 | 2014-07-02 | ベータ・ファーマ・カナダ・インコーポレイテッド | Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのヘテロ環式アミド誘導体 |
| US9457084B2 (en) | 2010-02-22 | 2016-10-04 | Raqualia Pharma Inc. | Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of IL-23 mediated diseases |
| US9120824B2 (en) | 2011-07-04 | 2015-09-01 | Rottapharm Biotech S.R.L. | Cyclic amine derivatives as EP4 receptor agonists |
| DK2729445T3 (en) | 2011-07-04 | 2016-01-18 | Rottapharm Biotech Srl | CYCLIC AMINE DERIVATIVES AS EP4 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| JO3296B1 (ar) | 2012-06-29 | 2018-09-16 | Lilly Co Eli | مركبات فينوكسي إيثيل بيبريدين |
| TW201443004A (zh) | 2013-02-15 | 2014-11-16 | Lilly Co Eli | 苯氧基乙氧基化合物 |
| TWI636046B (zh) * | 2013-05-17 | 2018-09-21 | 美國禮來大藥廠 | 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物 |
-
2014
- 2014-12-11 ME MEP-2017-238A patent/ME02896B/me unknown
- 2014-12-11 PL PL14827907T patent/PL3083562T3/pl unknown
- 2014-12-11 ES ES14827907.8T patent/ES2651858T3/es active Active
- 2014-12-11 AU AU2014366361A patent/AU2014366361B2/en not_active Ceased
- 2014-12-11 LT LTEP14827907.8T patent/LT3083562T/lt unknown
- 2014-12-11 DK DK14827907.8T patent/DK3083562T3/da active
- 2014-12-11 EP EP14827907.8A patent/EP3083562B1/en active Active
- 2014-12-11 BR BR112016011016A patent/BR112016011016A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-12-11 CA CA2928593A patent/CA2928593A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-11 US US15/030,888 patent/US9776964B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-11 HU HUE14827907A patent/HUE035698T2/en unknown
- 2014-12-11 SI SI201430434T patent/SI3083562T1/sl unknown
- 2014-12-11 RS RS20171227A patent/RS56615B1/sr unknown
- 2014-12-11 MX MX2016007566A patent/MX2016007566A/es unknown
- 2014-12-11 EA EA201690894A patent/EA028921B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-11 JP JP2016538744A patent/JP6212644B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-11 HR HRP20171850TT patent/HRP20171850T1/hr unknown
- 2014-12-11 WO PCT/US2014/069743 patent/WO2015094902A1/en not_active Ceased
- 2014-12-11 PT PT148279078T patent/PT3083562T/pt unknown
- 2014-12-11 KR KR1020167015741A patent/KR101807981B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-11 CN CN201480068170.1A patent/CN105793242B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-10-02 NO NO15775410A patent/NO3221486T3/no unknown
-
2017
- 2017-11-09 CY CY20171101176T patent/CY1119583T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA028921B1 (ru) | 2018-01-31 |
| NO3221486T3 (sr) | 2018-09-08 |
| DK3083562T3 (da) | 2017-11-13 |
| BR112016011016A8 (pt) | 2018-01-30 |
| US9776964B2 (en) | 2017-10-03 |
| SI3083562T1 (sl) | 2017-11-30 |
| AU2014366361A1 (en) | 2016-05-19 |
| ME02896B (me) | 2018-04-20 |
| KR20160084467A (ko) | 2016-07-13 |
| JP6212644B2 (ja) | 2017-10-11 |
| KR101807981B1 (ko) | 2017-12-11 |
| PT3083562T (pt) | 2017-12-13 |
| CN105793242B (zh) | 2018-02-16 |
| MX2016007566A (es) | 2016-10-03 |
| LT3083562T (lt) | 2018-01-10 |
| ES2651858T3 (es) | 2018-01-30 |
| EP3083562A1 (en) | 2016-10-26 |
| HUE035698T2 (en) | 2018-05-28 |
| PL3083562T3 (pl) | 2018-02-28 |
| CN105793242A (zh) | 2016-07-20 |
| AU2014366361B2 (en) | 2017-04-20 |
| CY1119583T1 (el) | 2018-03-07 |
| CA2928593A1 (en) | 2015-06-25 |
| US20160272585A1 (en) | 2016-09-22 |
| EP3083562B1 (en) | 2017-09-27 |
| WO2015094902A1 (en) | 2015-06-25 |
| JP2016540007A (ja) | 2016-12-22 |
| HRP20171850T1 (hr) | 2018-01-12 |
| EA201690894A1 (ru) | 2016-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS56615B1 (sr) | Derivati fenoksietil cikličnih amina i njihova aktivnost kao modulatora ep4 receptora | |
| KR101653476B1 (ko) | 페녹시에틸 피페리딘 화합물 | |
| RS58594B1 (sr) | Jedinjenja dimetilbenzoeve kiseline | |
| JP6148400B2 (ja) | フェノキシエチルジヒドロ−１ｈ−イソキノリン化合物 | |
| TW201206435A (en) | Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity | |
| RS54582B1 (sr) | Derivat pirolidin-3-ilsirćetne kiseline | |
| US10106518B2 (en) | Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction | |
| AU2014265762B2 (en) | Phenoxyethyl dihydro-1H-isoquinoline compounds | |
| HK1203937B (en) | Phenoxyethyl piperidine compounds |