RS56698B1 - Kalup za ubrizgavanje, alat za livenje ubrizgavanjem koji sadrži kalup za ubrizgavanje, postupci njihovih upotreba - Google Patents

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu inhibitora H\KJ-ATP-aze u proizvodnji farmaceutskih preparata sa novim režimom ordiniranja pomenutog inhibitora.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedan novi režim ordiniranja inhibitora protonske pumpe, odnosno na inhibitore H'.K'-A'iPaze. Novi režim ordiniranja daje produžen profil koncentracije plazme u krvi za farmaceutsku supstancu. odnosno inhibitore protonske pumpe, dajući na taj način bolju inhibiciju lučenja želudačnog soka i bolji terapeutski efekat. Detaljnije, ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje farmaceutskih preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u terapiji oboljenja povezanih sa želudačnom kiselinom. Poželjno je da je farmaceutski preparat u takvom obliku za doziranje koji pruža produženo i konstantno oslobađanje inhibitora H<+>,K<f->ATP-aze nestabilnog u kiselini, u dvanaestopalačnom i/ili debelom crevu (ali ne u stomaku), ili u obliku za doziranje koji pruža dva ili više diskretnih pulseva oslobađanja inhibitora H",K '-ATPaze u dvanaestopalačnom i/ili debelom crevu (ali ne u stomaku)., koji su vremenski razdvojeni od 0,5 do 4 sata. Dalje, sadašni pronalazak se odnosi na proizvodnju takvih preparata.

inhibiiori H' .X '-ATPaze koii su nestabilni u kiseli ni. nazivaju se takođe inhibitorima želudačne protonske pumpe, su iedinjenja koja su poznata pod generičkim imenima onieprazoi. iansoprazoi. pantoprazoi. pariprazoi i leminoprazoi. Neka od ovih jedinjenja su opisana, na pnmer. u EP-A1--0005129, WO 34/27988, EP-AI-174726, EP-A!-166287 i GB 2163747.

Claims (6)

1. Upotreba H<+>, K<+->ATP-aznog inhibitora za proizvodnju leka za oralno davanje tako daje dobijen produženi profil u krvnoj plazmi davanjem dve ili više uzastopnih oralnih doznih jedinica pomenutog H<+>, K<+->ATP-aznog inhibitora u intervalima od 0.5-4 sata za poboljšanu inhibiciju lučenja želudačne kiseline, gde je H<+>, K<+->ATP-azni inhibitor jedinjenje formule I gde Het, je gde Het2 je gde N u benzimidazolnom ostatku označava da jedan od atoma ugljenika u prstenu supstituisan sa R6-R9opciono može biti zamenjen sa atomom azota bez supstituenata; R,, R2i R3su isti ili različiti i biraju se između vodonika, alkila, alkoksi opciono supstituisanog sa fluorom, alkiltio, alkoksialkoksi, dialkilamino, piperidino, morfolino, halogen, fenil i fenilalkoksi; R4i R5su isti ili različiti i izabrani od vodonika, alkila i aralkila; R'6 je vodonik, halogen, trifluorometil, alkil i alkoksi; R6-R9su isti ili različiti i izabrani od vodonika, alkila, alkoksi, halogena, halo-alkoksi, alkilkarbonila, alkoskikarbonila, oksazolil, trifluoroalkil ili susedne grupe R6-R9obrazuju prstenastu strukturu koja može još biti supstituisana; Rio je vodonik ili obrazuje alkilenski niz zajeno sa R3i RMi R,2su isti ili različiti i izabrani od vodonika, halogena ili alkila.

2. Upotreba H<+>, K<+->ATP-aznih inhibitora za proizvodnju leka za oralno davanje tako da se postiže produženi profil u krvnoj plazmi davanjem dve ili više uzastopnih oralnih doznih jedinica pomenutog H<+>, K<+->ATP-aznog inhibitora u intervalima od 0.5-4 sata za poboljšano lečenje gastrointestinalnih poremećaja koji su u vezi sa povećanim lučenjem želudačne kiseline, gde je H<+>, K<+->ATP-azni inhibitor jedinjenje formule I definisano u zahtevu 1.

3. Upotreba H<+>, K<+->ATP-aznog inhibitora za proizvodnju leka za oralno davanje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što produženo zadržavanje u plazmi je dobijeno davanjem farmaceutskog preparata koji oslobađa lek koji se absorbuje u dva ili više diskretnih pulseva odvojenih vremenski u intervalima 0.5-4 sata, gde je H<+>, K<+->ATP-azni inhibitor jedinjenje formule I definisano u zahtevu 1.

4. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1-3, naznačena time, što produženi profil u plazmi je dobijen oralnim davanjem jedinične doze farmaceutskog preparata koji oslobađa H<+>, K<+->ATP-azni inhibitor koji se absorbuje gotovo konstantnom brzinom u toku produženog vremenskog intervala.

5. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačena time, što se produženi profd u plazmi dobija u toku 2-12 sati.

6. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1-5, naznačena time, što H<+>, K<+->ATP-azni inhibitor je jedinjenje izabrano iz grupe omeprazola, alkalne soli omeprazola, (-) enantiomera omeprazola i alkalne soli (-)-enantiomera omeprazola. UPOTREBA INHIBITORA II ,K -A I Paze ZA PROIZVODNJU NOVIH FARMACEUTSKIH PREPARATA Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu inhibitora H<+>,K<+->ATP-aze u proizvodnji farmaceutskih preparata sa novim režimom ordiniranja pomenutog inhibitora. Ovaj pronalazak se odnosi na jedan novi režim ordiniranja inhibitora protonske pumpe, odnosno na inhibitore H + ,K+-ATPaze. Novi režim ordiniranja daje produžen profil koncentracije plazme u krvi za farmaceutsku supstancu, odnosno inhibitore protonske pumpe, dajući na taj način bolju inhibiciju lučenja želudačnog soka i bolji terapeutski efekat. Detaljnije, ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje farmaceutskih preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u terapiji oboljenja povezanih sa želudačnom kiselinom. Poželjno je da je farmaceutski preparat u takvom obliku za doziranje koji pruža produženo i konstantno oslobađanje inhibitora H<+>,K<+->ATP-aze nestabilnog u kiselini, u dvanaestopalačnom i/ili debelom crevu (ali ne u stomaku), ili u obliku za doziranje koji pruža dva ili više diskretnih pulseva oslobađanja inhibitora H<+>,K<+->ATPaze u dvanaestopalačnom i/ili debelom crevu (ali ne u stomaku), koji su vremenski razdvojeni od 0,5 do 4 sata. Dalje, sadašni pronalazak se odnosi na proizvodnju takvih preparata. Inhibitori H<+>,K<+->ATPaze koji su nestabilni u kiselini, nazivaju se takođe inhibitorima želudačne protonske pumpe, su jedinjenja koja su poznata pod generičkim imenima omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol i leminoprazol. Neka od ovih jedinjenja 1 Ove farmaceutske supstance su korisne za inhibiciju lučenja želudačnog soka kod sisara, uključujući ljude, tako što kontrolišu lučenje želudačnog soka u završnoj fazi šeme lučenja kiseline, pa na taj način snižavaju normalno i stimulisano lučenje želudačne kiseline, nezavisno od stimulansa. Opštije. one se mogu koristiti za prevenciju i terapiju oboljenja povezanih sa želudačnom kiselinom kod sisara i ljudi, koja obuhvataju npr. refluks jednjaka, gastritis, duodenitis. čir na želucu, čir na dvanaestopalačnom crevu i Zollinger-Eliison-ov sindrom. Daije, one se mogu koristiti za terapiju drugih gastrointestinalnih oboljenja gde je poželjan efekat inhibicije želudačne kiseline, npr. kod pacijenata koji primaju NS AID terapiju, kod pacijenata sa dispepsijom koja nije uzrokovana čirom i kod pacijenata sa simptomastičnim oboljenjem stomaćno-jednjačkog refluksa. One se takođe mogu koristiti kod pacijenata koji su pod intenzivnom negom, kod pacijenata sa akutnim krvarenjem u početnom delu gastrointestinalnog trakta, pre i posle operacije radi sprečavanja aspiracije želudačne kiseiine i za prevenciju i terapiju stvaranja čira usled dresa. Dalje, one mogu biti korisne u terapiji psorijaze. kao i u terapijiHelicobacterinfekcija i sa ovim povezanih oboljenja. Kod svih ovih oboljenja osnovno je terapeutski kontrolisati lučenje kiseline, ali stepen i trajanje inhibicije kiseline koji se zahtevaju za optimalan klinički efekat, ne razumeju se potpuno. Trajanje inhibicije kiseline za jedan inhibitor protonske pumpe, kao što je na primer omeprazol. je 3-4 dana. uprkos poluvremenu u plazmi od samo 0.5-1 sat (Lind et al.. Gut 1983 ; 24:270-276). Ovaj nedostatak vremenske zavisnosti između koncentracije omeprazola u plazmi i stepena inhibicije kiseline, je posledica dugoročnog vezivanja aktivnog inhibitora želudačne pumpe. Inhibitori protonske pumpe, kao što je gore pomenuti omeprazol. obično se ordiniraju kao jedinstvena dnevna doza od 20 mg do 40 mg, zavisno od gastrointestinalnog oboljenja i ozbiljnosti oboljenja. U terapiji Zollinger-Ellison-ovog sindroma, koriste se veće doze, od 60-120 mgdan. pa čak i do 360 mg/dan. Generalno, inhibitor protonske pumpe se ordinira pacijentu tokom 2-4 nedelje. a u nekim slučajevima i do 8 nedelja. Omeprazol je godinama takođe bio korišćen kao stalna terapija kod oboljenja peptičkog čira i refluksa jednjaka. Uprkos dugotrajnoj inhibiciji kiseline doziranje jedanput na dan ima za rezultat da se ne inhibira više od 70-80% od maksimalnog lučenja kiseline, pre sledeće doze. U izučavanjima koja se odnose na iskorenjivanjeHeiicobacter pvlori.pokazalo se da je efikasnost poboljšana kod doziranja dvaput na dan. u kombinaciji sa sredstvima protiv mikroba. Terapija ozbiljnih slučajeva GORD takođe je bolja sa podeljenim dozama, u poređenju sa jedinstvenom dnevnom dozom. Ovi klinički efekti su bolji usled dužih perioda jake inhibicije kiseline. Iako je dejstvo inhibitora protonske pumpe u vezivanju, efikasnost zavisi od aktivnih pumpi, a postoje dve vrste pumpi, aktivne i neaktivne. Samo se aktivne pumpe inhibiraju vezivanjem. Neaktivne pumpe funkcionišu tokom čitavog dana, pa je stoga efikasnost inhibicije kiseline u terapiji sa jednom dozom na dan bolja za 72 sata , pri čemu se stacionarno stanje uspostavlja kao balans između inhibicije aktivnih pumpi i nove biosinteze. ili inhibicije u suprotnom smeru. Formulacije sa produženim oslobađanjem, koje daju sadržaje u krvnoj plazmi koji se protežu od 6-12 sati (bilo kojom od nekoliko varijanti), za rezultat imaju veći udeo pumpi koje se inhibiraju. pa stoga daju efikasniju inhibiciju lučenja kiseline, što je imalo za posledicu bolju efikasnost u slučaju GORD, brže izlećenje čira na stomaku i bolje iskorenjivanjeHeiicobacier pvlori., Na slici 1 prikazana su dva grafika. Oni pokazuju razliku između ordiniranja jedanput na dan i ordiniranja kroz dve konsekutivne doze u toku 3 sata. Prilikom režima ordiniranja jedanput na dan maksimalan efekat omeprazola je oko 75% do 80% posie 24 sata od davanja doze (Lind et al. 1986, Scand.J.Gastroneterol. (Suppl. 118): 137-8 i Lind et ai. 1988. Scand.J.Gastroenterol. 23:1259-66), tj. preostaje oko 20% do 25% od maksimalnog kapaciteta lučenja želudačne kiseline 24 sata posle uzimanja doze. Korišćene su čak i povećane količine doze inhibitroa protonske pumpe (videti Lind et al.), a maksimalna inhibicija želudačne kiseline je bila ograničena na oko 80%. Poznata zavisnost od doze za inhibiciju želudačne kiseline do sada je vodila preporuci da se na početku poveća doza inhibitora protonske pumpe, ukoliko se dobije slab ili nikakav odgovor na terapiju. Sada se predlaže, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, da se za profil inhibitora protonske pumpe produži profil koncentracije u plazmi i na taj način poboljša terapuetski efekat. U skladu sa jednim aspektom ovog pronalaska produženi profil u plazmi se uspostavlja pri ordiniranju jedanput na dan sa oblikom doziranja koji oslobađa inhibitor protonske pumpe skoro konstantnom brzinom u dužem periodu vremena. U skladu sa drugim aspektom ovog pronalaska produženi profil u plazmi se dobija pri ordiniranju jedanput na dan sa oblikom doziranja sa kojim se u dvanaestopalačnom i/ili debelom crevu (ali ne u stomaku) oslobađa inhibitor protonske pumpe u diskretnim pulsevima, koji su vremenski razdvojeni 0.5 do 4 sata. Moguće je takođe ostvariti produženi profil u plazmi za inhibitor protonske pumpe konsekutivnim ordiniranjem dve ili više jediničnih doza u intervalima 0.5 do 4 sata. Želudaćna mukoza luči kiselinu zahvaljujući parijetalnim ćelijama. Iako je regulacija funkcionisanja ove ćelije komplikovan proces kojim je obuhvaćeno nekoliko različitih tipova ćelije sa različitim receptorima. sam transport kiseline je svojstvo jedino P-tipa ATPaze. želudačne H~,K~-ATPaze. Stoga, efikasna terapeutska kontrola lučenja kiseline obuhvata ili receptor blokade, ili inhibiciju H<*>.K"-ATPaze. Ovaj pronalazak se odnosi na inhibitore protonske pumpe i njihovu reakciju sa pumpom želudačne kiseline. Poluvreme inhibitora protonske pumpe u plazmi je kratko. Ordinirani inhibitor protonske pumpe reaguje sa aktivnim pumpama želudačne kiseline koje stoje na raspolaganju za inhibiranje tokom tog vremena. Za to vreme biće prisutne neinhibirane, neaktivne pumpe, a pumpe će se regenerisati pomoću biosinteze i inhibicije u suprotnom smeru. Stoga, ponavljanjem režima doziranja inhibitora. regenerisane pumpe, isto kao i neinhibirane pumpe, koje ranije nisu bile prisutne, reagovaće sa novo-ordiniranom dozom, ili pulsem farmaceutske supstance. ili supstance koja se kontinualno oslobađa. Ordiniranjem oblika farmaceutske doze sa produženim oslobađanjem., koncentracija farmaceutske supstance u plazmi će se održavati na visokom nivou, tokom dužeg vremena. Kao rezultat toga. broj inhibiranih pumpi pomoću inhibitora protonske pumpe će se povećati i dobiće se efikasnija terapeutska kontrola lučenja kiseline. Jedinjenja od interesa za novo ordiniranje sa režimom ponovljenih doza. kao i sa preparatima/formulacijama za kontroiisanc oslobađanje, koji daju produžen profil u plazmi, u skladu sa ovim pronalaskom su jedinjenja opšte formule I: i gde N u benzimidazolnom ostatku označava da jedan od ugljenikovih atoma u prstenu, koji je supstituisan sa rL-R0. opciono može biti zamenjen atomom azota bez supstituenata: R.. R., i R, su isti ili različiti, a biraju se između: vodonik. alkil. alkoksi. opciono supstituisanog sa flucrcm. aikiitio. aikcksialkoksi. đialkilamino. piperidino, morfolino, halogen, fenil i reniialkoksi: R. iRcsu isti ili različiti, a biraju se između: vodonik. aikii i aralkii: R_ je vodonik. halogen. trifluorometil. alki! i alkoksi: Rn-R.;su isti ili raziićiti. a biraju se između: vodonik. alkil, alkoksij, halogen, haloalkoksi. alkilkarbonil. alkoksikarbonil. oksazolil, trilfuoroalkil, ili susedne grupe R^-R.jformiraju prstenastu strukturu koja dalje može biti supstituisana: R-,- je vodonik ili gradi alkilenski niz. zajedno sa R3. i R,, i R,.-, su isti ili raziićiti. a biraju se između: vodonik, halogen ili alkil. Primeri posebno interesantnih jedinjenja u skladu sa formulom I su: Jedinjenja koja se koriste u režimu ordiniranja. kao i u preparatima za kontrolisano oslobađanje, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu se koristiti u neutralnom obliku ili u obliku alkalne soii. kao što su na primer soli Mg<Jr>. Ca~~. Na iii K~. požeijno Mg^ soli. Ova jedinjenja se takođe mogu koristiti u obliku jednog od enantiomera ili alkalne soli jednog od enantiomera. Poželjna jedinjenja za režim ordiniranja i za oralni farmaceutski preparat, u skladu sa sadašnjim pronalaskom. su omeprazol. magnezijumova so omeprazola ili magnezijumova so (-)-enantiomera omeprazola. Gornja jedinjenja su podložna degradaciji/transformaciji u kiseloj i neutralnoj sredini. Generalno, degradacija je katalizovana jedinjenjima koja reaguju kiselo, a aktivna jedinjenja se stabiliziju jedinjenjima koja reaguju alkalno. Prema tome, supstance koje su inhibitori protonske pumpe su nestabilne u kiseloj sredini i najbolje se štite od dodira sa kiselim želudaćnim sokom pomoću enteričke prevlake. Postoje preparati različitih slojevitih enterićkih prevlaka za omeprazol. kao i za ostale inhibitore protonske pumpe, koji su opisani u ranijoj tehnici; videti na primer, AS-A 4,853,230. Tableta magnezijumove soli omeprazola sa enterićkom prevlakom je opisana u WO95/01783. Tabletirana multipla jedinična doza omeprazola je opisana u WO 96/01623. Farmaceutski preparati proizvedeni prema poznatim principima, kao što su oni opisani u US-A 4,853,230, WO 95/01783 i VVO 96/01623, ovde su u celini uključeni kroz ove citate, mogu se koristiti za ordiniranje sa povećanom frekvencijom doziranja, u skladu sa \ sadašnjim pronalaskom. r Jeidnična__ doza. inhibitora protonske pumpe, na primer 1-500 mg, ordinira se najmanje dvaput na dan. Jedinična doza se može dati sa frekvencijom doziranja od oko 0,5^4 sata. poželjno se dve dcze daju tokom vremenskog perioda od 2 do 3 sata. Podesne doze sadrže, na primer, 5, 10, 15. 20, 30 i 40 mg farmaceutske supstance. U drugoj realizaciji ovog pronalaska produženi profil u plazmi se dobija ordiniranjem ' jedinične doze inhibitora protonske pumpe, koji oslobađa lek za absorpciju u dvanaestopalačnom i/ili debelom crevu u diskretnim pulsevima koji su vremenski razdvojeni za 0,5-4 sata. Alternativno, može se ordinirati oralna farmaceutska formulacija sa produženim oslobađanjem farmaceutske supstance tokom 2 - 12 sati, požeijno 4 - 8 sati. Ovakav preparat za produženo oslobađanje može da sadrži do 500 mg supstance, poželjno je da dože sadrže oko 5 - 100 mg supstance, a još poželjnije 10-80 mg. Različiti postupci proizvodnje različitih preparata sa kontrolisanim oslobađanjem opisani su. na primer. u Aulton ME. (Churchill Livingstone Ed.), Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design (1988), str. 316-321. 9 Ovaj pronalazak je detaljnije opisan sledećim primerima. Primeri Omeprazol (Prilosec'<5>kapsule) 40 mg jedanput na dan (ordinirano u 8.00 pre podne) ili 20 mg dvaput na dan (ordinirano u 8.00 pre podne i u 11.00 pre podne), je davan tokom pet uzastopnih dana. pa su poređeni odgovarajući efekti na lučenju želudačnog soka stimuiisanom pomoću peptona. pa je kiselost unutar stomaka merena od 1. do 3. dana i 5. dana. na osam zdravih subjekata. Tokom prva dva dana tretmana opažen je značajno (p>0.05) manji broj sati sa visokom kiselošću (pH>l), kada je omeprazol davan dvaput na dan. ordiniranjem 20 mg sa razmakom od 3 sata, u poređenju sa jedinstvenom jutarnjom dozom od 40 mg. Bio je takođe značajno veći stepen inhibicije prinosa kiseline stimulisane peptonom. 24 sata nakon doze. tokom prva tri dana tertmana. Viđeti Sliku 1. Ovi rezultati jasno govore u prilog koncepta da je produženi profil omeprazola u plazmi bolji za optimizaciju kontrole lučenja kiseline. 1. Upotreba inhibitora H^K'-ATPaze za proizvodnju leka za oboljenja koja zahtevaju uihibiciju H",K<+->ATPaze. 2. Upotreba inhibitora H<+>,i<C->ATPaze prema Zahtevu 1, kada pomenuti lek ostvaruje produženi profil inhibicije. 3. Upotreba inhibitora P<T>,K<T->ATPaze prema Zahtevu 1, kada se pomenuti lek oslobađa u dva ili više diskretnih pulseva, razdvojenih intervalima vremena od 0.5 do 4 sata. 4. Upotreba inhibitora H<+>,K"-ATPaze prema Zahtevu 1, kada pomenuti lek ima profil inhibicije produžen na 2 do 12 sati. 5. Upotreba inhibitora H<+>,K<+->ATPaze za proizvodnju leka prema Zahtevima 1 do 3, kada je inhibitor H\K~-ATPaze jedinjenje koje ima formulu I: gde su: Het, je Het, je Xje 6. Upotreba inhibitora H",K"-ATPaze prema bilo kome od Zahteva 1 do 5. kada je inhibitor PT.K'-ATPaze jedinjenje koje se bira iz grupe omeprazol, alkalna so omeprazola, (-)-enantiomer omeprazola i alkalna so (-)-enantiomera omeprazola. Novi režim ordiniranja koji daje produženi profil koncentracije inhibitora H<f>.K^-ATPaze u plazmi. Produženi profil u plazmi se dobija administriranjem dve ili više jediničnih doza inhibitora H",K~-ATPaze sa vremenskim intervalom 0.5 do 4 sata, ili farmaceutskim preparatom sa produženim oslobađanjem, koji se može ordinirati jedanput na dan.