Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS56721B1 - Piperidinil-indolni derivati kao inhibitori faktora b komplementa i njihova upotreba - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS56721B1 - Piperidinil-indolni derivati kao inhibitori faktora b komplementa i njihova upotreba - Google Patents

Piperidinil-indolni derivati kao inhibitori faktora b komplementa i njihova upotreba

Info

Publication number
RS56721B1
RS56721B1 RS20171318A RSP20171318A RS56721B1 RS 56721 B1 RS56721 B1 RS 56721B1 RS 20171318 A RS20171318 A RS 20171318A RS P20171318 A RSP20171318 A RS P20171318A RS 56721 B1 RS56721 B1 RS 56721B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
indol
methoxy
piperidin
dimethyl
Prior art date
Application number
RS20171318A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Adams
Michael Paul Capparelli
Takeru Ehara
Rajeshri Ganesh Karki
Nello Mainolfi
Chun Zhang
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51230246&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56721(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS56721B1 publication Critical patent/RS56721B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na inhibiciju alternativnog puta komplementa, a posebno na inhibiciju Faktora B, kod pacijenata koji pate od stanja i oboljenja povezanih sa aktivacijom alternativnog puta komplementa, kao što su makularna degeneracija povezana sa starenjem, dijabetična retinopatija i povezana oftalmološka oboljenja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Sistem komplementa je suštinska komponenta urodjenog imunog sistema i obuhvata grupu proteina koji su normalno prisutni u neaktiviranom stanju. Ovi proteini su organizovani u tri puta aktivacije: klasični, lektinski i alternativni (V. M. Holers, U Clinical Immunology: Principles and Practice, urednik R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391). Molekuli iz mikroorganizama, antitela ili ćelijske komponente mogu aktivirati ove puteve, a aktivacija ima za rezultat formiranje kompleksa proteaza poznatih kao C3-konvertaza i C5-konvertaza. Klasični put je kaskada zavisna od kalcijuma/magnezijuma, koja se obično aktivira nastankom kompleksa antigen-antitelo. Može se takodje aktivirati i nezavisno od antitela, vezivanjem C-reaktivnog proteina u kompleksu sa ligandom, a mnogi patogeni, uključujući gram-negativne bakterije, spadaju takodje u aktivatore. Alternativni put je kaskada zavisna od magnezijuma koja se aktivira ukotvljavanjem i aktivacijom C3 na odredjenim prijemčivim površinama (npr. na polisaharidima ćelijskog zida kvasaca i bakterija, kao i na nekim biopolimernim materijalima).
[0003] Faktor B može biti pogodna meta za inhibiciju umnožavanja puteva komplementa s obzirom da je njegova koncentracija u humanoj plazmi obično oko 200 μg/mL (ili oko 2 μM), i pokazano je da je to enzim kritičan za aktivaciju alternativnog puta komplementa (P.H. Lesavre i H.J. Müller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J.E. Volanakis i sar., New Eng. J. Med., 1985; 312:395-401).
[0004] Makularna degeneracija je klinički termin koji opisuje grupu oboljenja koja se karakterišu progresivnim gubitkom centralnog vida povezanim sa nepravilnostima Bruhove membrane, horoida, neuralne retine i/ili the retinalnog pigmentnog epitela. U centru retine je macula lutea, koja je debljine oko 1⁄3 do 1⁄2 cm u prečniku. Makula omogućava detaljan vid, posebno u centru (fovea), jer su čepići gušći a odnos ganglijskih prema fotoreceptornim ćelijama veći. Krvni sudovi, ganglijske ćelije, unutrašnji jezgarni sloj i ćelije, i pleksiformni slojevi su svi postavljeni sa strane (a ne iznad fotoreceptorskih ćelija), što omogućava direktniji put svetlosti ka čepićima. Ispod retine je horoid, deo uvealnog trakta, kao i retinalni pigmentni epitel (RPE), koji se nalazi izmedju neuralne retine i horoida. Horoidni krvni sudovi obezbedjuju ishranu retini i njenim vidnim ćelijama.
[0005] Makularna degeneracija povezana sa starenjem (AMD), najčešći oblik makularne degeneracije, povezana je sa gubitkom vizuelne sposobnosti u centralnom delu vidnog polja, sa promenama u percepciji boje, kao i sa promenama u adaptaciji na tamu i osetljivosti. Opisane su dve osnovne kliničke manifestacije AMD: suvi ili atrofični, i neovaskularni ili eksudativni, oblik. Suvi oblik je povezan sa atrofijskom ćelijskom smrću ćelija centralne retine ili makule, koje su ključne za detaljan vid potreban za aktivnosti kao što su čitanje, vožnju ili prepoznavanje lika. Oko 10-20% ovakvih AMD pacijenata napreduje u drugi oblik AMD, poznatiji kao neovaskularna AMD (takodje i vlažna AMD).
[0006] Neovaskularna AMD se karakteriše nenormalnim rastom krvnih sudova ispod makule i vaskularnim curenjem, što ima za posledicu pomeranje retine, hemoragiju i stvaranje ožiljnog tkiva. Posledica je slabljenje vida u periodu od nekoliko nedelja do nekoliko godina. Slučajevi neovaskularne AMD potiču od intermedijarne ili uznapredovale suve AMD. Na neovaskularni oblik otpada 85% legalnog slepila uzrokovanog AMD. Kod neovaskularne AMD, nenormalni krvni sudovi propuštaju fluid i krv, i formira se ožiljno tkivo koje uništava centralnu retinu.
[0007] Novi krvni sudovi kod neovaskularne AMD obično potiču iz horoida i nazivaju se horoidna neovaskularizacija (CNV). Patogeneza novih horoidnih krvnih sudova nije dovoljno jasna, ali svakako da su faktori kao što su upala, ishemija i lokalna proizvodnja faktora angiogeneze od velikog značaja. Objavljena studija sugeriše da je CNV uzrokovana aktivacijom komplementa u laserskom modelu kod miševa (Bora P.S., J. Immunol.2005;174; 491-497).
[0008] Podaci na nivou humanog genoma sugerišu ulogu sistema komplementa, posebno alternativnog puta, u patogenezi makularne degeneracije povezane sa starenjem (AMD). Pronadjena je značajna povezanost izmedju AMD i polimorfizma faktora komplementa H (CFH) (Edwards AO, i sar. Complement factor H polimorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):421-4; Hageman GS, i sar. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17;102(20):7227-32; Haines JL, i sar. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):419-21; Klein RJ, i sar. Complement factor H polimorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):385-9; Lau LI, i sar. Association of the Y402H polimorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Aug;47(8):3242-6; Simonelli F, i sar. Polimorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population. Br J Ophthalmol. 2006 Sep; 90(9):1142-5; i Zareparsi S, i sar. Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. 2005 Jul;77(1):149-53.), complement factor B (CFB) and complement C2 (Gold B, i sar. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Apr;38(4):458-62 i Jakobsdottir J, i sar. C2 and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes. PLoS One.2008 May 21;3(5):e2199), i nedavno u komplementu C3 (Despriet DD, i sar. Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009 Mar;116(3):474-480.e2; Maller JB, i sar. Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet.2007 Oct;39(10):1200-1 i Park KH, i sar. Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci.2009 Jul;50(7):3386-93. Epub 2009 Feb 21.). Sve zajedno, na osnovu genetskih varijacija u komponentama CFH, CFB i C3 alternativnog puta komplementa, moguće je predvideti kliničke posledice u skoro 80% slučajeva.
[0009] Trenutno ne postoji dokazana medicinska terapija za suvu AMD i mnogi pacijenti sa neurovaskularnom AMD dožive slepilo uprkos savremenoj terapiji anti-VEGF sredstvima kao što je Lucentis. Stoga bi bilo poželjno obezbediti terapijska sredstva za tretman ili prevenciju oboljenja posredovanih komplementom, a posebno za tretman AMD.
SAŽETAK PRONALASKA
[0010] Ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja koja moduliraju, i poželjno inhibiraju, aktivaciju alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja koja moduliraju, i poželjno inhibiraju funkciju Faktora B i/ili aktivaciju puta komplementa posredovanu Faktorom B. Takvi modulatori Faktora B su poželjno inhibitori Faktora B vizokog afiniteta, koji inhibiraju katalitičku aktivnost Faktora B komplementa, kao što je Faktor B primata i posebno humani Faktor B.
[0011] Jedinjenja iz ovog pronalaska inhibiraju ili supresuju amplifikaciju sistema komplementa uzrokovanu aktivacijom C3, nezavisno od početnog mehanizma aktivacije (uključujući na primer aktivaciju klasičnog, lektinskog ili alternativnog puta).
[0012] Različita izvodjenja ovog pronalaska su opisana u okviru ovog teksta. Potrebno je naglasiti da se karakteristike opisane u svakom izvodjenju mogu kombinovati sa drugim opisanim karakteristikama da bi se obezbedila dalja izvodjenja.
[0013] U izvesnim aspektima, ovde prikazani modulatori Faktora B su jedinjenja Formule I i njihove soli i tautomeri:
U drugom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja definisanog formulom (I) ili njenom podformulom i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
U sledećem izvodjenju, pronalazak obezbedjuje kombinaciju, konkretno farmaceutsku kombinaciju, koja se sastoji od terapijski efikasne količine jedinjenja prema definiciji formule (I) ili njene podformule i jednog ili više dodatnih terapijski aktivnih sredstava.
[0014] Pronalazak dalje obezbedjuje jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana ili prevencije oboljenja posredovanih komplementom, postupak koji obuhvata korake u identifikaciji pacijenta kojem je potrebna modulaciona terapija komplementa i primena jedinjenja Formule (I) ili njegove subformule. Oboljenja posredovana komplementom uključuju oftalmološka oboljenja (uključujući ranu ili neovaskularnu makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem i geografsku atrofiju), autoimuna oboljenja (uključujući artritis i reumatoidni artritis), respiratorna oboljenja i kardiovaskularna oboljenja.
[0015] Ostali aspekti pronalaska su diskutovani infra.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016] Kao što je primećeno u prethodnom tesktu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja koja moduliraju aktivaciju Faktora B i/ili prenos signala kod sistema komplementa posredovan Faktorom B. Takva jedinjenja mogu se upotrebiti in vitro ili in vivo za modulaciju (poželjno inhibiciju) aktivnosti Faktora B u nizu različitih konteksta.
[0017] U prvom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja Formule I i njihove soli i tautomere, koji moduliraju alternativni put sistema komplementa. Jedinjenja Formule I su predstavljena sledećom strukturom:
Gde
n je 0, 1 ili 2;
R je vodonik, C1-C4alkil, ili hidroksiC1-C4alkil;
R<1>je halogen, hidroksi, C1-C6alkil, C2-C6alkeni, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, haloC1-C6alkil, hidroksiC1-C6alkil, aminoC1-C6alkil, C1-C6alkoksiC1-C6alkil, C1-C6alkoksiC1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkilC1-C6alkoksi, haloC1-C6alkoksi, -S(O)pC1-C6alkil, -CH2NHC(O)C1-C4alkil ili -OCH2C(O)R<7>,
p je 0, 1, ili 2;
R<2>je C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, hidroksiC1-C6alkil ili halogen;
R<3>je vodonik, halogen, cijano, C1-C4alkil, haloC1-C4alkil, -CH2C(O)R<7>, fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana izmedju N, O ili S, gde je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa 0, 1 ili 2 C1-C4alkil-grupe, i gde su alkil i haloalkil opciono supstituisani sa 0 ili 1 hidroksi;
R<4>je fenil, naftil ili heteroaril, gde je heteroaril peto-ili šestočlani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana izmedju N, O ili S, gde je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa R<5>i dalje supstituisan sa 0 ili 1 supstituenta izabrana izmedju halogena, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, hidroksi C1-C4alkila, hidroksi i cijanometila;
R<5>je -C(O)R<8>, -CH2C(O)R<8>, R<9>, -C(O)NHSO2C1-C4alkil, -SO2NHC(O)C1-C4alkil, -SO2N(H)m(C1-C4alkil)2-m, -SO2C1-C4alkil, cijano, halogen, hidroksiC1-C4alkil i 5-člani heteroaril sa 1-4 azotova atoma u prstenu i 0 ili 1 atomom sumpora ili kiseonika u prstenu;
m je 0, 1 ili 2;
W je O ili C(R<6>)2;
R<6>je nezavisno izabran u svakoj pojavi iz grupe koja obuhvata vodonik, hidroksi, amino, mono- i di- C1-C4alkilamino, C1-C4alkil, hidroksiC1-C4alkil, cijanoC1-C4alkil or C1-C4alkoksi; ili C(R<6>)2, u kombinaciji, obrazuje spirociklični karbocikl sa 3 do 6 atoma u prstenu;
R<7>je hidroksi, C1-C4alkoksi, amino ili mono- i di-C1-C4alkilamino;
R<8>je hidroksi, C1-C4alkoksi, amino ili 5- do 7-člani zasićeni heterocikl sa 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana izmedju N, O ili S; ili
R<8>je mono- i di-C1-C4alkilamino koji je nesupstituisan ili supstituisan halogenom, hidroksiili C1-C4alkilom; i
R<9>je 5-člani heteroaril sa 1 do 4 atoma azota u prstenu i 0 ili 1 atomom kiseonika ili sumpora u prstenu, čiji heterocikl je opciono supstituisan sa 0 do 2 C1-C4alkil-grupe.
[0018] U drugom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz prvog izvodjenja kod kojih je n jednako 0 ili 1. Kod odredjenih jedinjenja iz drugog izvodjenja, n je 1.
[0019] U trećem izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz prvog ili drugog izvodjenja, u kojima je W jednako CHR<6>ili C(CH3)R<6>.
[0020] U četvrtom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz bilo kojeg od izvodjenja 1 do 3 u kojima je R<1>vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili ciklopropil.
[0021] U petom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz bilo kojeg od izvodjenja 1 do 4, gde je R<2>C1-C4alkil. U odredjenim jedinjenjima iz petog zvodjenja, R<2>je metil.
[0022] U šestom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz bilo kojeg izvodjenja od 1 do 5 u kojima je R<3>vodonik, halogen ili C1-C4alkil. U izvesnim jedinjenjima šestog izvodjenja, R<3>je vodonik ili R<3>je hloro- ili bromo- ili R<3>je metil. U nekim daljim jedinjenjima iz šesto izvodjenja, R<3>je vodonik.
[0023] U sedmom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz bilo kojeg izvodjenja od 1 do 6 u kojem je R<3>vodonik.
[0024] U osmom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz bilo kojeg izvodjenja od 1 do 7 u kojem je jedinjenje predstavljeno Formulom (IIa) ili (IIb):
[0025] Odredjena poželjna jedinjenja u osmom izvodjenju uključuju jedinjenja predstavljena Formulama (IIc) (IId) ili (IIe):
[0026] U devetom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz bilo kojeg izvodjenja od 1 do 8 u kojem je jedinjenje predstavljeno Formulama (IIIa) ili (IIIb):
Gde X predstavlja N ili CH.
[0027] Odredjena poželjna jedinjenja iz devetog izvodjenja uključuju jedinjenja predstavljena Formulama (IIIc), (IIId) ili (IIIe):
[0028] U desetom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz bilo kojeg od izvodjenja 1 do 8 u kojima je R<4>piridin-3-il supstituisan u para-položaju na piperidinski prsten sa R<5>.
[0029] U jedanaestom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz bilo kojeg od izvodjenja 1 do 8 u kojima je R<4>fenil supstituisan u para-položaju na piperidinski prsten sa R<5>i opciono supstituisan sa fluoro-, metoksi-, hidroksimetil- ili hidroksi-ostatkom.
[0030] U dvanaestom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz bilo kojeg od izvodjenja 1 do 8 u kojima je R<4>fenil supstituisan u para-položaju na piperidinski prsten sa R<5>.
[0031] U trinaestom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz bilo kojeg od izvodjenja 1 do 8 u kojima je Formula (IVa) ili (IVb):
[0032] Neka poželjna jedinjenja iz trinaestog izvodjenja uključuju jedinjenja predstavljena formulama (IVc), (IVd) ili (IVe):
[0033] U četrnaestom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz bilo kojeg od izvodjenja 1 do 13 u kojima je R<5>CO2H, CO2NH2, SO2NH2ili tetrazolil.
[0034] U petnaestom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz izvodjenja 1 u kojem je jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:
1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol;
4-((4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol;
5,7-dimetil-4-((2-fenilpiperidin-1-il)metil)-1H-indol;
1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenil-piperidin-4-il)metanol;
4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzensulfonamid;
3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzensulfonamid;
4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-metilbenzensulfonamid;
3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-metilbenzensulfonamid; 4-((2-(4-fluorofenil)-4-metoksipiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol;
(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-2-il)metanol;
(4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanol;
5,7-dimetil-4-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol;
4-((2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol;
1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-amin;
4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid;
4-(1-((5-hloro-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid;
4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzamid;
4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzamid; 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-hidroksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(1-((5-hloro-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
metil 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat;
4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-2-fluorobenzoeva kiselina; 4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)pirolidin-2-il)benzoeva kiselina;
5-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)pikolinska kiselina;
4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-3-metoksibenzoeva kiselina; 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
5-metoksi-7-metil-4-((2-(piridin-4-il)piperidin-1-il)metil)-1H-indol;
5-metoksi-7-metil-4-((2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-1H-indol;
3-fluoro-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(4-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)morfolin-3-il)benzoeva kiselina;
6-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)nikotinska kiselina;
4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-propoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(4-hidroksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-3-metilbenzoeva kiselina;
4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-5-metilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-etilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
2-(4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)sirćetna kiselina;
2-(3-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)sirćetna kiselina;
5-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)pikolinska kiselina; 2-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)tiazol-4-karboksilna kiselina;
2-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina; 3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)azepan-2-il)benzoeva kiselina;
4-((2-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol;
4-((2-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol;
4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-1-naftolna kiselina;
1-(2,2,2-trifluoro-1-(5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)etil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
2-metoksi-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
2-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-il)acetonitril;
4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
5-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)pikolinska kiselina;
4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4,4-dimetilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzonitril;
4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-((4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(5-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(5-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid;
4-(5-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
4-(5-hidroksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-N-metil-2-fenilpiperidin-4-amin;
(4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanamin;
(4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanol;
4-((2-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol; 3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid;
(3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanol;
(4-((2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-etoksipiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol;
4-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-(metilsulfonil)benzamid; 4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-metilbenzamid;
4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid;
(4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)(morfolino)metanon; N-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid; 4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-(2-metoksietil)benzamid; N-((4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)sulfonil)acetamid;
4-(6-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-6-azaspiro[2.5]oktan-5-il)benzoeva kiselina;
4-etil-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
etil 4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoat; etil 4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat i soli, kao i njihovi stereoizomeri i tautomeri.
[0035] U šesnaestom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje jedinjenja, njihove soli i tautomere iz izvodjenja 1 kod kojeg je jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:
(-)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol (dijastereomer-2);
(±)-4-((4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol (dijastereomer-1);
(-)-4-((4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol (dijastereomer-2);
(±)-5,7-dimetil-4-((2-fenilpiperidin-1-il)metil)-1H-indol;
(±)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenil-piperidin-4-il)metanol (dijastereomer-1);
(±)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenil-piperidin-4-il)metanol (dijastereomer-2);
(±)-4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzensulfonamid;
(±)-3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzensulfonamid;
(±)-4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-metilbenzensulfonamid;
(±)-3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-metilbenzensulfonamid;
(±)-4-((2-(4-fluorofenil)-4-metoksipiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol;
(±)-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-2-il)metanol;
(4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanol;
(±)-5,7-dimetil-4-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol;
(±)-4-((2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol;
(±)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-amin (dijastereomer-1);
(±)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-amin (dijastereomer-2);
(±)-4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid;
(±)-4-(1-((5-hloro-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid;
(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzamid;
(±)-4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzamid (pojedinačni dijastereomer);
(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-hidroksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; (±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-hidroksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; (±)-4-(1-((5-hloro-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(±)-metil 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat;
(±)-metil 4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat;
(-)-(S)-4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-2-fluorobenzoeva kiselina; (-)-(S)-4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(±)-4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)pyrrolidin-2-il)benzoeva kiselina;
(-)-(S)-5-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)pikolinska kiselina;
(-)-(S)-4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-3-metoksibenzoeva kiselina; (-)-(S)-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(±)-5-metoksi-7-metil-4-((2-(piridin-4-il)piperidin-1-il)metil)-1H-indol;
(±)-5-metoksi-7-metil-4-((2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-1H-indol;
(+)-(S)-3-fluoro-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; (-)-(R)-4-(4-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)morfolin-3-il)benzoeva kiselina;
(-)-(S)-6-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)nikotinska kiselina;
(-)-4-((2S,4S)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-propoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(-)-4-((2S,4S)-4-hidroksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; (±)-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-3-metilbenzoeva kiselina;
(±)-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-5-metilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina (pojedinačni dijastereomer);
(±)-4-(rel-(2S,4R)-4-etil-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina);
(±)-2-(4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)sirćetna kiselina;
(±)-2-(3-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)sirćetna kiselina;
(±)-5-(rel-(2S,4S)-1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)pikolinska kiselina;
(±)-2-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)tiazol-4-karboksilna kiselina;
(±)-2-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina;
(±)-3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(±)-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)azepan-2-il)benzoeva kiselina;
(-)-(S)-4-((2-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol;
(-)-(S)-4-((2-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol;
(±)-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-1-naftolna kiselina;
4-((2S)-1-(2,2,2-trifluoro-1-(5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)etil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina (dijastereomer-1);
(±)-2-metoksi-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(±)-4-(6-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-6-azaspiro[2.5]oktan-5-il)benzoeva kiselina; (±)-4-(rel-(2S,4S)-4-etil-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; (±)-2-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-il)acetonitril (dijastereomer-1);
(+)-4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina; (-)-4-((2R,4S)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina; (+)-4-((2R,4R)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(-)-4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; (-)-5-(rel-(2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)pikolinska kiselina;
(+)-5-(rel-(2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)pikolinska kiselina;
(+)-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4,4-dimetilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(-)-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4,4-dimetilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina; (-)-4-(rel-(2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzonitril; (+)-4-(rel-(2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid;
(+)-4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(-)-4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(+)-4-((2S,4S)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il))benzoeva kiselina;
(-)-4-((2R,4R)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il))benzoeva kiselina; (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina;
(±)-4-(5-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina (dijastereomer-1);
(±)-4-(5-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid (dijastereomer-1);
(±)-4-(5-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina (dijastereomer-2);
(±)-4-(5-hidroksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina (dijastereomer-1);
(±)-4-(5-hidroksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina (dijastereomer-2);
(±)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-N-metil-2-fenilpiperidin-4-amin-(dijastereomer-1);
(±)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-N-metil-2-fenilpiperidin-4-amin (dijastereomer-2); (±)-(4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanamin;
(4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanol;
(±)-4-((2-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol;
(±)-3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid;
(±)- (3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanol;
(±)-(4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-etoksipiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol;
(+)-4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-(metilsulfonil)benzamid;
4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-metilbenzamid; 4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid;
(4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)(morfolino)metanon;
N-(2-hidroksietil)-4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid;
4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-(2-metoksietil)benzamid;
(±)-N-((4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)sulfonil)acetamid; etil 4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoat; etil 4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat i njihove soli, stereoizomeri i tautomeri.
[0036] U sledećem izvodjenju, obezbedjene su farmaceutske kompozicije koje se sastoje od jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i terapijski efikasne količine jedinjenja bilo koje od formula I, II, III ili IV, ili njihovih podformula.
[0037] U sledećem izvodjenju, obezbedjene su kombinacije, posebno farmaceutske kombinacije, koje obuhvataju terapijski efikasnu količinu jedinjenja bilo koje od formula I, II, III ili IV ili njihovih podformula.
[0038] U sledećem izvodjenju, obezbedjeni su postupci modulacije aktivnosti alternativnog puta komplementa kod subjekta, koji obuhvataju primenu kod subjekta terapijski efikasne količine jedinjenja bilo koje od formula I, II, III ili IV, ili njihovih podformula.
[0039] U sledećim izvodjenjima, obezbedjeni su postupci tretmana poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanog aktivacijom komplementa, posebno onog posredovanog aktivacijom alternativnog puta komplementa, koji obuhvataju primenu kod subjekta terapijski efikasne količine jedinjenja bilo koje od formula I, II, III, IV, ili njihovih podformula.
[0040] U sledećem izvodjenju, obezbedjeni su postupci tretmana makularne degeneracije povezane sa starenjem kod subjekta, koji obuhvataju primenu kod subjekta terapijski efikasne količine jedinjenja bilo koje od formula I, II, III, IV, ili njihovih podformula.
[0041] In sledećem aspektu, pronalazak obezbedjuje upotrebu jedinjenja bilo koje od formula I, II, III, IV, ili njihovih podformula, za upotrebu u pripremi leka i konkretnije za upotrebu u proizvodnji leka za tretman poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanog aktivacijom komplementa ili aktivacijom alternativnog puta komplementa. U drugim konkretnim aspektima, pronalazak obezbedjuje upotrebu jedinjenja prema bilo kojoj od formula I, II, III, IV, ili njihovih podformula, u tretmanu makularne degeneracije povezane sa starenjem.
[0042] U jednom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje kombinaciju, posebno farmaceutsku kombinaciju, koja obuhvata terapijski aktivnu količinu jedinjenja prema definiciji formula (I), (Ia) ili njihovih podformula ili bilo kojeg od konkretno opisanih jedinjenja iz ovog pronalaska, kao i jedno ili više terapijski aktivnih sredstava (poželjno izabranih sa liste infra).
[0043] Za potrebe interpretacije ove specifikacije, sledeće definicije će biti upotrebljene i gde god je to odgovarajuće, termini u jednini će takodje podrazumevati i množinu i obrnuto.
[0044] Onako kako se ovde koristi, termin “alkil” odnosi se na potpuno zasićenu razgranatu ili linearnu jedinicu koja sadrži do 20 ugljenikovih atoma. Ako nije drugačije naznačeno, alkil se odnosi na ugljovodonike sa 1 do 16 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 7 atoma ugljenika ili sa 1 do 4 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkila uključuju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2- dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-oktil, nnonil, n-decil i slične.
[0045] Onako kako se ovde koristi, termin “alkilen” odnosi se na divalentnu alkil grupu definisanu u gornjem tekstu, sa 1 do 20 atoma ugljenika. Sadrži 1 do 20 atoma ugljenika. Ukoliko nije drugačije naglašeno, alkilen se odnosi na jedinice sa 1 do 16 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 7 atoma ugljenika, ili pak 1 do 4 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkilena uključuju, ali se ne ograničavaju na, metilen, etilen, n-propilen, izo-propilen, n-butilen, sek-butilen, izo-butilen, tercbutilen, n-pentilen, izopentilen, neopentilen, n-heksilen, 3-metilheksilen, 2,2- dimetilpentilen, 2,3-dimetilpentilen, n-heptilen, n-oktilen, n-nonilen, n-decilen i slične.
[0046] Onako kako se ovde koristi, termin “haloalkil” odnosi se na alkil kako je ovde definisano, koji je supstituisan jednom ili više halo-grupa kako je ovde definisano. Haloalkil može biti monohaloalkil, dihaloalkil ili polihaloalkil uključujući perhaloalkil. Monohaloalkil može da ima jednu jodo, bromo, hloro ili fluoro-grupu u okviru alkil-grupe. Dihaloalkil i polihaloalkil grupe mogu imati dva ili više istih halo-atoma ili kombinaciju različitih halo-grupa u okviru alkila. Obično polihaloalkil sadrži do 12, ili 10, ili 8, ili 6, ili 4, ili 3, ili 2 halo-grupe. Neograničavajući primeri haloalkila uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil i dihloropropil. Perhaloalkil se odnosi na alkil kod koga su svi vodonikovi atomi zamenjeni halo-atomima.
[0047] Termin "aril" odnosi se na aromatičnu grupu ugljovodonika sa 6-20 atoma ugljenika u prstenu. Obično je aril monociklični, biciklični ili triciklični aril sa 6-20 atoma ugljenika.
[0048] Dalje, termin "aril” onako kako se ovde koristi, odnosi se na aromatični supstituent koji može biti jedan aromatični prsten, ili više aromatičnih fuzionisanih prstenova.
[0049] Neograničavajući primeri uključuju fenil, naftil ili tetrahidronaftil, i svaki od njih može opciono biti supstituisan sa 1-4 supstituenta, kao što su alkil, trifluorometil, cikloalkil, halogen, hidroksi, alkoksi, acil, alkil-C(O)-O-, aril-O-, heteroaril-O-, amino, tiol, alkil-S-, aril-S-, nitro, cijano, karboksi, alkil-O-C(O)-, karbamoil, alkil-S(O)-, sulfonil, sulfonamido, fenil i heterociklil.
[0050] Onako kako se ovde koristi, Termin “alkoksi” odnosi se na alkil-O-, gde je alkil definisan u prethodnim pasusima ovog teksta. Reprezentativni primeri alkoksi grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, ciklopropiloksi-, cikloheksiloksi- i slične. Obično, alkoksi grupe imaju oko 1-7, poželjnije oko 1-4 ugljenika.
[0051] Onako kako se ovde koristi, termin “heterociklil” ili “heterociklo” odnosi se na zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični prsten ili sistem prstenova, npr. 4-, 5-, 6-, ili 7-člani monociklični, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, ili 12-člani biciklični ili 10-, 11-, 12-, 13-, 14- ili 15-člani triciklični sistem prstenova i koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od O, S i N, gde N i S mogu takodje opciono biti oksidovani u različita oksidaciona stanja. Heterociklična grupa može biti povezana preko heteroatoma ili na ugljeniku. Heterociklil može uključivati fuzionisane ili premošćene prstenove, kao i spirociklične prstenove. Primeri heterocikala uključuju tetrahidrofuran (THF), dihidrofuran, 1, 4-dioksan, morfolin, 1,4-ditijan, piperazin, piperidin, 1,3-dioksolan, imidazolidin, imidazolin, pirolin, pirolidin, tetrahidropiran, dihidropiran, oksatiolan, ditiolan, 1,3-dioksan, 1,3-ditian, oksatian, tiomorfolin i slične.
[0052] Termin “heterociklil” dalje se odnosi na heterociklične grupe kako je ovde definisano supstituisane sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži sledeće:
(a) alkil;
(b) hidroksi (ili zaštićeni hidroksi);
(c) halo;
(d) okso, tj. =O;
(e) amino, alkilamino ili dialkilamino;
(f) alkoksi;
(g) cikloalkil;
(h) karboksil;
(i) heterociklooksi, gde heterociklooksi označava heterocikličnu grupu povezanu preko kiseoničnog mosta;
(j) alkil-O-C(O)-;
(k) merkapto;
(l) nitro;
(m) cijano;
(n) sulfamoil ili sulfonamido;
(o) aril;
(p) alkil-C(O)-O-;
(q) aril-C(O)-O-;
(r) aril-S-;
(s) ariloksi;
(t) alkil-S-;
(u) formil, tj. HC(O)-;
(v) karbamoil;
(w) aril-alkil-; i
(x) aril supstituisan alkilom, cikloalkilom, alkoksi-, hidroksi-, amino-, alkil-C(O)-NH-, alkilamino-, dialkilamino-grupom ili halogenom.
[0053] Onako kako se ovde koristi, termin "cikloalkil" odnosi se na zasićene ili nezasićene monociklične, biciklične ili triciklične grupe ugljovodonika sa 3-12 atoma ugljenika. Ukoliko nije drugačije naznačeno, cikloalkil se odnosi na ciklične grupe ugljovodonika koje imaju izmedju 3 i 9 atoma ugljenika u prstenu ili izmedju 3 i 7 atoma ugljenika u prstenu, od kojih svaki može biti opciono supstituisan jednim, ili dva, ili tri, ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži alkil, halo, okso, hidroksi, alkoksi, alkil-C(O)-, acilamino, karbamoil, alkil-NH-, (alkil)2N-, tiol, alkil-S-, nitro, cijano, karboksi, alkil-O-C(O)-, sulfonil, sulfonamido, sulfamoil i heterociklil. Primeri monociklične ugljovodonične grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil i cikloheksenil i slične. Primeri biciklične ugljovodonične grupe uključuju bornil, indil, heksahidroindil, tetrahidronaftil, dekahidronaftil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.1]heptenil, 6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptil, 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil i slične. Primeri triciklične ugljovodonične grupe uključuju adamantil i slično.
[0054] Onako kako se ovde koristi, termin "heteroaril" odnosi se na 5-14-člani monociklični- ili bicikliični- ili triciklični-aromatični sistem prstenova, sa 1 do 8 heteroatoma izabranih od N, O ili S. Obično, heteroaril je 5-10 člani sistem prstenova (npr. 5-7 –člani monocikl ili 8-10-člani bicikl) ili na 5-7-člani sistem prstenova. Tipična heteroaril grupa uključuje 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4-, ili 5-imidazolil, 3-, 4-, ili 5- pirazolil, 2-, 4-, ili 5-tiazolil, 3-, 4-, ili 5-izotiazolil, 2-, 4-, ili 5-oksazolil, 3-, 4-, ili 5-izoksazolil, 3- ili 5-1,2,4-triazolil, 4- ili 5-1,2, 3-triazolil, tetrazolil, 2-, 3-, ili 4-piridil, 3- ili 4-piridazinil, 3-, 4-, ili 5-pirazinil, 2-pirazinil i 2-, 4-, ili 5-pirimidinil.
[0055] Termin “heteroaril” takodje se odnosi na grupu u kojoj je heteroaromatični prsten fuzionisan sa jednim ili više arila, cikloalifatičnih ili heterociklil prstenova, gde se radikalna tačka vezivanja nalazi na heteroaromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri uključuju 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-indolizinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-izoindolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8- purinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-kvinolizinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-kinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-izokinolil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil, 2-, 3-, 4-, 5- ili 6-nafthiridinil, 2-, 3- , 5-, 6-, 7- ili 8-kinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-cinolinil, 2-, 4-, 6- ili 7-pteridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-4aH karbazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-karbazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-ili 9-karbolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenantridinil, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-akridinil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8 ili 9-perimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- ili 10-fenatrolinil, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8- ili 9-fenazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenotiazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenoksazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 ili l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10- benzizokinolinil, 2-, 3-, 4-ili tieno[2,3-b]furanil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ili 11-7H-pirazino[2,3-c]karbazolil,2-, 3-, 5-, 6- ili 7-2H- furo[3,2-b]-piranil, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- ili 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil, 1-, 3-, ili 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, 2-, 4-, ili 54H-imidazo[4,5-d] tiazolil, 3-, 5-, or 8-pirazino[2,3-d]piridazinil, 2-, 3-, 5- ili 6- imidazo[2,1-b] tiazolil, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- ili 9-furo[3,4-c]cinolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 ili 11-4H-pirido[2,3-c]karbazolil, 2-, 3-, 6- ili 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil, 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5- , 6- ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-ili 7-benzotiazolil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ili 9- benzoksapinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-benzoksazinil, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- ili 11-1H-pirolo[1,2-b][2]benzazapinil. Tipične fuzionisane heteroaril grupe uključuju, ali se ograničavaju na 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5- , 6- 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzimidazolil, kao i 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzotiazolil.
[0056] Heteroaril grupa može biti supstituisana 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži sledeće:
(a) alkil;
(b) hidroksi (ili zaštićeni hidroksi);
(c) halo;
(d) okso, i.e., =O;
(e) amino, alkilamino ili dialkilamino;
(f) alkoksi;
(g) cikloalkil;
(h) karboksil;
(i) heterociklooksi, gde heterociklooksi označava heterocikličnu grupu povezanu preko kiseoničnog mosta;
(j) alkil-O-C(O)-;
(k) merkapto;
(l) nitro;
(m) cijano;
(n) sulfamoil ili sulfonamido;
(o) aril;
(p) alkil-C(O)-O-;
(q) aril-C(O)-O-;
(r) aril-S-;
(s) ariloksi;
(t) alkil-S-;
(u) formil, i.e., HC(O)-;
(v) karbamoil;
(w) aril-alkil-; i
(x) aril supstituisan alkilom, cikloalkilom, alkoksi, hidroksi, amino, alkil-C(O)-NH-, alkilamino, dialkilamino-grupom i halogen.
[0057] Onako kako se ovde koristi, “halogen” ili “halo” odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0058] Onako kako se ovde koristi, termin “opciono supstituisan” ukoliko nije drugačije naznačeno odnosi se na grupu koja je nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više, obično 1, 2, 3 ili 4, pogodnih supstituenata koji nisu vodonik, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata:
(a) alkil;
(b) hidroksi (ili zaštićeni hidroksi);
(c) halo;
(d) okso, i.e., =O;
(e) amino, alkilamino ili dialkilamino;
(f) alkoksi;
(g) cikloalkil;
(h) karboksil;
(i) heterociklooksi, gde heterociklooksi označava heterocikličnu grupu povezanu preko kiseoničnog mosta;
(j) alkil-O-C(O)-;
(k) merkapto;
(l) nitro;
(m) cijano;
(n) sulfamoil ili sulfonamido;
(o) aril;
(p) alkil-C(O)-O-;
(q) aril-C(O)-O-;
(r) aril-S-;
(s) ariloksi;
(t) alkil-S-;
(u) formil, tj. HC(O)-;
(v) karbamoil;
(w) aril-alkil-; i
(x) aril supstituisan alkilom, cikloalkilom, alkoksi-, hidroksi-, amino-, alkil-C(O)-NH-, alkilamino-, dialkilamino- ili halogen grupom.
[0059] Onako kako se ovde koristi, termin “izomeri” se odnosi na različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu ali se razlikuju po uredjenju i konfiguraciji atoma. Onako kako se ovde koristi, termin “optički izomer” ili “stereoizomer” odnosi se na bilo koju od različitih stereoizomernih konfiguracija koje mogu postojati za dato jedinjenje iz ovog pronalaska i uključuje geometrijske izomere. Podrazumeva se da supstituent može biti vezan za hiralni ugljenikov atom. Stoga, pronalazak uključuje enantiomere, dijastereomere ili racemate jedinjenja. “Enantiomeri” su par stereoizomera koji su odraz u ogledalu jedan drugoga koja se ne može preklopiti. Smesa para enantiomera 1:1 je "racemska” smesa. Termin se koristi da označi racemsku smesu na odgovarajućim mestima. Upotreba “rel” označava da je dijastereomerna orjentacija poznata ali apsolutna stereohemija nije. Na primer, oznaka “rel-2S,4S”, onako kako se ovde koristi, označava da je relativna stereohemija na pozicijama 2 i 4 bilo 2S,4S ili alternativno 2R,4R. Apsolutna stereohemija nije bila odredjivana ali optička rotacija i/ili hiralna hromatografija će otkriti koji izomer je prisutan. "Dijastereoizomeri” su stereoizomeri koji imaju barem dva asimetrična atoma, a koji ne predstavljaju odraz u ogledalu jedan drugog. Apsolutna stereohemija se klasifikuje prema Kan- lngold- Prelog R-S sistemu. Ukoliko je jedinjenje čist enantiomer, stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može biti definisana kao R ili S. Rastvorena jedinjenja čija apsolutna konfiguracija nije poznata mogu se označiti sa (+) ili (-) u zavisnosti od smera (desno- ili levorotatorni) u kojem rotiraju ravan polarizovane svetlosti na talasnoj dužini natrijumove D linije ili retenciono vreme kod razdvajanja hiralnom hromatografijom. Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i stoga od njih mogu da nastanu enantiomeri, dijastereomeri i drugi stereoizomerni oblici koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemijske vrednosti, kao (R)- ili (S)-, ili sa (+) ili (-) znakom. Ovaj pronalazak podrazumeva da su svi mogući izomeri te vrste obuhvaćeni, uključujući racemske smese, optički čiste oblike i intermedijerne smese. Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu se dobiti pomoću hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, a razdvojiti uz pomoć konvencionalnih metoda. Ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može biti E ili Z konfiguracije. Ako jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkilni supstituent može imati cis- ili trans-konfiguraciju.
[0060] Svi tautomerni oblici su takodje uključeni.
[0061] Onako kako se ovde koriste, termini “so” ili “soli” odnosi se na kiselu adiranu ili baznu adiranu so jedinjenja iz pronalaska. “Soli” uključuju naročito “farmaceutski prihvatljive soli”. Termin “farmaceutski prihvatljive soli” odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine jedinjenja iz ovog pronalaska i koje obično nisu nepoželjne, bilo u biološkom ili u nekom drugom smislu. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu formirati kisele i/ili bazne soli kad u molekulu postoji amino i/ili karboksil grupa ili grupe slične njima.
[0062] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu se izgraditi sa neorganskim i organskim kiselinama.
[0063] Neorganske kiseline iz kojih mogu nastati soli uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično.
[0064] Organske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, amigdalinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu i slične.
[0065] Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu nastati sa neorganskim i organskim bazama.
[0066] Neorganske baze iz kojih se mogu dobiti soli soli uključuju, na primer, amonijumske soli i metale iz kolona I do XII periodnog sistema. U nekim izvodjenjima, soli se dobijaju iz natrijuma, kalijuma, amonijaka, kalcijuma, magnezijuma, gvoždja, srebra, cinka i bakra; naročito pogodne soli uključuju amonijumske, kalijumove, natrijumove, kalcijumove i soli magnezijuma.
[0067] Organske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijerne amine, supstituisane amine uključujući one koji se pojavljuju u prirodi, ciklične amine, bazne smole za jonsku izmenu i slično. Odredjeni organski amini uključuju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0068] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u obliku soli, i to acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkil-sulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0069] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje (-)-(S)-4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoevu kiselinu u obliku soli acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkil-sulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0070] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje (-)-4-((2S,4S)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-propoksipiperidin-2-il)benzoevu kiselinu u obliku soli acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkilsulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0071] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje (+)-4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoevu kiselinu u obliku soli acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkilsulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0072] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje (-)-4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoevu kiselinu u obliku soli acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkilsulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0073] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje (-)-5-(rel-(2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)pikolinsku kiselinu u obliku soli acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkilsulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0074] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje (-)-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4,4-dimetilpiperidin-2-il)benzoevu kiselinu u obliku soli acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkilsulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0075] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje 4-((2S,4S)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il))benzoevu kiselinu ((+)-kao TFA so) u acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkilsulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0076] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoevu kiselinu u obliku soli acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkilsulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0077] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoevu kiselinu ((+)- kao TFA so) u obliku acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkilsulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0078] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoevu kiselinu u obliku acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkilsulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0079] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoevu kiselinu acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromid/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/vodonika fosfat/divodonik fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartarata, tozilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata. U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja formule I u C1-C4alkilsulfonskoj kiselini, benzensulfonskoj kiselini ili o obliku mono-, di- ili tri- C1-C4alkil supstituisane adicione soli benzensulfonske kiseline.
[0080] Sve formule u ovom tekstu predstavljaju kako neobeležene tako i radioaktivno obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukturu prikazanu formulama u okviru ovog teksta izuzev što su jedan ili više atoma zamenjeni atomom sa izabranom atomskom masom ili masenim brojem. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl,<124>I,<125>I redosledom. Pronalazak uključuje različita izotopski obeležena jedinjenja onako kako je ovde definisano, na primer ona kod kojih su prisutni sledeći izotopi -<3>H,<13>C i<14>C. Ovakva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (sa<14>C), reaktivnim kinetičkim studijama (san a primer<2>H ili<3>H), detekciji ili imidžing tehnikama, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterska tomografija sa emisijom jednog fotona (SPECT) uključujući testove distribucije za lek ili ciljno tkivo, ili kod radioaktivnog tretmana pacijenata. Posebno,<18>F ili obeleženo jedinjenje mogu biti posebno poželjni za PET ili SPECT studije. Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove soli mogu se generalno dobiti izvodjenjem postupaka opisanih u shemama ili u primerima i preparacijama opisanim u daljem tekstu, supstitucijom već postojećeg izotopski obeleženog reagensa za ne-izotopski reagens.
[0081] Dalje, supstitucija težim izotopima, posebno deuterijumom (tj.<2>H ili D) može doneti izvesne prednosti u terapiji koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer produženog in vivo poluživota ili manje doze koja je potrebna ili pak poboljšanje terapijskog indeksa. Podrazumeva se da deuterijum u ovom kontekstu predstavlja supstituent jedinjenja formule (I). Koncentracija takvog težeg izotopa, posebno deuterijuma, može se definisati preko faktora izotopske obogaćenosti izotopom. Termin " faktor obogaćenosti izotopom " kako se ovde koristi označava odnos izmedju količine izotopa i prirodne zastupljenosti konkretnog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju iz ovog pronalaska označen kao deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenosti izotopom za svaki označeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52,5% deuterijuma na svakom označenom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60% deuterijuma), najmanje 4500 (67,5% deuterijuma), najmanje 5000 (75% deuterijuma), najmanje 5500 (82,5% deuterijuma), najmanje 6000 (90% deuterijuma), najmanje 6333,3 (95% deuterijuma), najmanje 6466,7 (97% deuterijuma), najmanje 6600 (99% deuterijuma), ili najmanje 6633,3 (99,5% deuterijuma).
[0082] U odredjenim izvodjenjima, selektivna deuteracija jedinjenja Formule (I) uključuje deuteraciju R<1>, R<3>, R<5>i/ili R<6>, na primer kada je bilo koji od R<1>, R<3>, R<5>i/ili R<6>metil, metoksi, ili etoksi, alkilni ostatak je poželjno deuterisan, npr. CD3, OCD3ili OC2D5kada je R<3>alkanoil, npr. C(O)CD3.
[0083] Izotopski označena jedinjenja formule (I) mogu se generalno dobiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti, ili pak metodama analognim onima opisanim u Primerima i Preparacijama koji slede, korišćenjem pogodnih izotopno obeleženih reagenasa umesto prethodno korišćenih analognih neobeleženih reagenasa.
[0084] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu inherentno ili prema dizajnu da obrazuju solvate sa rastvaračima (uključujući vodu). Stoga, namera je da pronalazak obuhvati kako solvatizovane, tako i neslovatizovane oblike. Termin “solvat” odnosi se na molekularni kompleks jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući njegove soli) sa jednim ili više molekula rastvarača. Takvi molekuli rastvarača su oni koji se uobičajeno koriste u farmaceutskom smislu, za koje je poznato da nisu štetni za primaoca, npr. voda, etanol, dimetilsulfoksid, aceton i drugi uobičajeni organski rastvarači. Termin “hidrat” odnosi se na molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska i vodu. Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa ovim pronalaskom uključuju one gde rastvarač korišćen za kristalizaciju može biti izotopno supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0085] Jedinjenja iz ovog pronalaska, tj. jedinjenja formule (I) koja sadrže grupe koje mogu biti donori i/ili akceptori za vodonične veze mogu formirati ko-kristale sa pogodnim jedinjenjima koja takodje mogu da formiraju ko-kristale. Ovakvi ko-kristali mogu se dobiti iz jedinjenja formule (I) poznatim postupcima za formiranje ko-kristala. Takvi postupci uključuju mlevenje, zagrevanje, kosublimaciju, ko-topljenje, ili dovodjenje u kontakt u rastvoru jedinjenja formule (I) sa jedinjenjima koja takodje mogu da formiraju ko-kristale pod uslovima za kristalizaciju i nakon toga izolovanjem tako stvorenih ko-kristala. Pogodna jedinjenja koja formiraju ko-kristale uključuju ona opisana u WO 2004/078163. Stoga ovaj pronalazak nadalje obezbedjuje ko-kristale koji sadrže jedinjenje formule (I).
[0086] Onako kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" uključuje bilo koji i sve rastvarače, disperzione medije, jedinjenja za formiranje omotača, surfaktante, antioksidante, konzervanse (npr. antibakterijska i antifungalna sredstva), izotonike, sredstva za odlaganje apsorpcije, soli, konzervanse, lekove, stabilizatore lekova, vezivna sredstva, ekscipijense, sredstva za dezintegraciju, lubrikante, zasladjivače, arome, boje i slično, kao i njihove kombinacije, kao što je poznato stručnjacima za ovu oblast (videti npr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Upotreba bilo kojeg konvencionalnog nosača u terapeutskim ili farmaceutskim kompozicijama se podrazumeva, osim u slučaju nekompatibilnosti sa aktivnom supstancom.
[0087] Termin "terapijski efikasna količina " jedinjenja iz ovog pronalaska odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor kod subjekta, na primer, redukciju ili inhibiciju enzima ili aktivnosti proteina, ili ublažiti simptome, olakšati stanje, usporiti ili odložiti napredovanje bolesti ili sprečiti oboljevanje itd. U jednom neograničavajućem izvodjenju, termin “terapijski efikasna količina” odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja, kada se primeni kod subjekta, je delotvorna u smislu (1) barem delimičnog ublažavanja, inhibicije, prevencije i/ili poboljšanja stanja, ili poremećaja, ili oboljenja ili pak biološkog procesa (npr. tkivne regeneracije i reprodukcije) (i) posredovanih Faktorom B, ili (ii) povezanih sa dejstvom Faktora B, ili (iii) koji se karakterišu delovanjem (normalnim ili nenormalnim) alternativnog puta komplementa; ili (2) smanjenja ili inhibicije dejstva Faktora B; ili (3) smanjenja ili inhibicije ekspresije Faktora B; ili (4) smanjenja ili inhibicije aktivacije sistema komplementa a posebno smanjenja ili inhibicije formiranja C3a, iC3b, C5a ili kompleksa za napad na membranu formiranog aktivacijom alternativnog puta komplementa. U sledećem neograničavajućem izvodjenju, termin “terapijski efikasna količina” odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja, kada se primeni na ćeliji, ili tkivu, ili nećelijskom biološkom materijalu, ili medijumu, je delotvorna tako da barem delimično redukuje ili inhibira dejstvo Faktora B i/ili alternativnog puta komplementa; dejstvo Faktora B i/ili alternativnog puta komplementa; ili barem delimično redukuje ili inhibira ekspresiju Faktora B i/ili alternativnog puta komplementa. Značenje termina “terapijski efikasna količina” je kao već pomenuto u gornjem izvodjenju za Faktor B i/ili za alternativni put komplementa.
[0088] Onako kako se ovde koristi, termin “subjjekat” odnosi se na životinju. Obično je životinja sisar. Subjekat se takodje odnosi na primer na primate (npr. ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, ribe, ptice i slično. U odredjenim izvodjenjima, subjekat je primat. U sledećim izvodjenjima, subjekat je čovek.
[0089] Onako kako se ovde koristi, termin “inhibirati”, "inhibicija" ili “inhibiranje” odnosi se na smanjenje ili supresiju datog stanja, simptoma ili poremećaja, ili oboljenja, ili značajno smanjenje nivoa osnovnog dejstva biološke aktivnosti ili procesa.
[0090] Onako kako se ovde koristi, termin “tretirati”, “tretiranje" ili "tretman" bilo kojeg oboljenja ili poremećaja odnosi se u jednom izvodjenju na poboljšanje oboljenja ili poremećaja (tj. usporavanje ili zaustavljanje ili smanjenje stope razvoja oboljenja ili barem jednog od njegovih kliničkih simptoma. U sledećem izvodjenju “tretirati”, “tretiranje" ili "tretman" odnose se na ublažavanje ili poboljšanje barem jednog fizičkog parametra uključujući one neprimetne za pacijenta. U sledećem izvodjenju, “tretirati”, “tretiranje" ili "tretman" odnosi se na modulaciju oboljenja ili poremećaja, bilo fizički (npr. stabilizacija primetnog simptoma), fiziološki (npr. stabilizacija fizičkog parametra) ili pak oboje. U sledećem izvodjenju, “tretirati”, “tretiranje" ili "tretman" odnosi se na prevenciju ili odlaganje javljanja, razvoja ili napredovanja oboljenja ili poremećaja.
[0091] Kako se ovde koristi, subjekat “ima potrebu” za tretmanom ako će takav subjekat od ovog tretmana imati koristi u biološkom, medicinskom ili u smislu kvaliteta života.
[0092] Kako se ovde koriste, neodredjeni i odredjeni član i slični koji se koriste u kontekstu ovog pronalaska (posebno u kontekstu patentnih zahteva) podrazumevaju konstrukcije koje pokrivaju jedninu i množinu ukoliko nije drugačije naglašeno ili je jasna kontradikcija kontekstu.
[0093] Svi ovde opisani postupci mogu se izvoditi bilo kojim odgovarajućim redosledom ukoliko nije drugačije naglašeno u ovom tekstu ili kontekst predstavlja jasnu kontradikciju tome. Upotreba bilo kojeg ili svih primera, ili primernih izraza (npr. "kao što je”) u okviru ovog teksta ima za cilj bolje razjašnjenje pronalaska i ne predstavlja ograničenje za okvir ovog pronalaska niti njegovih tvrdnji.
[0094] Asimetrični atomi (npr. ugljenik ili slični) jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti racemski ili enantiomerno obogaćeni, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)- konfiguracije. U odredjenim izvodjenjima, svaki asimetrični atom ima barem 50 % enantiomernog viška, barem 60 % enantiomernog viška, barem 70 % enantiomernog viška, barem 80 % enantiomernog viška, barem 90 % enantiomernog viška, barem 95 % enantiomernog viška, ili barem 99 % enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim vezama mogu, ukoliko je moguće, biti prisutni u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.
[0095] Shodno tome, onako kako se ovde koristi jedinjenje iz ovog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih izomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihovih mešavina, na primer, kao praktično čisti geometrijski (cis ili trans) izomeri, dijastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove mešavine.
[0096] Dobijene smese izomera mogu se razdvojiti, na osnovu fizičko-hemijskih razlika konstituenata, na čiste ili praktično čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografski i/ili frakcionom kristalizacijom.
[0097] Dobijeni racemati krajnjih proizvoda ili intermedijera mogu se razdvojiti na optičke antipode poznatim postupcima, npr. odvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, uz osobadjanje optički aktivne kisele ili bazne komponente. Posebno, bazna jedinica može biti iskorišćena za razdvajanje jedinjenja iz ovog pronalaska na njihove optičke antipode, npr. frakcionom kristalizacijom soli dobijene upotrebom optički aktivne kiseline npr. vinske kiseline, dibenzoil-vinske kiseline, diacetil-vinske kiseline, di-O,O'-p-toluoil-vinske kiseline, amigdalne kiseline, jabučne kiseline ili kamfor-10-sulfonske kiseline. Racemski proizvodi mogu se takodje razdvojiti hiralnom hromatografijom, npr. tečnom hromatografijom visoke performanse (HPLC) ili superkritičnom tečnom hromatografijom (SFC) uz hiralni adsorbent..
[0098] Nadalje, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući njihove soli, mogu se takodje dobiti u obliku svojih hidrata, ili uključivati druge rastvarače upotrebljene pri njihovoj kristalizaciji
[0099] U okviru ovog teksta, samo grupa koju je lako ukloniti a koja nije gradivni deo konkretnog krajnjeg proizvoda jedinjenja iz ovog pronalaska je označena kao "zaštitna grupa", ukoliko kontekst ne podrazumeva drugačije. Zaštita funkcionalne grupe takvom zaštitnom grupom, same zaštitne grupe i reakcije uklanjanja su opisane na primer u standardnim referentnim radovima, kao što su J. F. W. McOmie, "Protective Grupe in Organic Chemistry", Plenum Press, London i New York 1973, kod T. W. Greene iP. G. M. Wuts, "Protective Grupe in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, u "The Peptides"; Volume 3 (urednici: E. Gross i J. Meienhofer), Academic Press, London i New York 1981, u "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weil, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, kod H.-D. Jakubke i H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, i Bazel 1982, kao i kod Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Osobina zaštitnih grupa je da se mogu lako ukloniti (tj. bez pojave neželjenih sekundarnih reakcija) na primer solvolizom, redukcijom, fotolizom ili alternativno pod fiziološkim uslovima (npr. enzimskim sečenjem).
[0100] Soli jedinjenja iz ovog pronalaska sa barem jednom grupom koja formira so mogu se dobiti na način poznat stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, soli jedinjenja iz ovog pronalaska koje imaju kisele grupe mogu se dobiti, na primer, tretiranjem jedinjenja sa jedinjenjima metala, kao što su soli alkalnih metala pogodnih organskih karboksilnih kiselina, npr. natrijumova so 2-etilheksanoične kiseline, sa organskim jedinjenjima alkalnih metala ili baznih zemljanih metala, kao što su odgovarajući hidroksidi, karbonati ili ugljovodonici, kao što su natrijum- ili kalijum hidroksid, karbonat ili vodonik karbonat, sa odgovarajućim jedinjenjima kalcijuma ili amonijaka ili odgovarajućeg organskog amina, stoihiometrijske količine ili poželjno samo mali višak sredstva koje formira so. Kisele adicione soli jedinjenja iz ovog pronalaska su dobijene na uobičajeni način, npr. tretiranjem jedinjenja kiselinom ili pogodnim reagensom za anjonsku izmenu. Interne soli jedinjenja iz ovog pronalaska koje sadrže kisele ili bazne grupe koje mogu da formiraju soli, npr. slobodnu karboksi-grupu i slobodnu amino-grupu, mogu se dobiti, npr. neutralizacijom soli, kao što su kisele adicione soli, na izoelektričnoj tačci, npr. sa slabim bazama, ili tretmanom jonoizmenjivačima.
[0101] Soli se mogu pretvoriti u slobodna jedinjenja u skladu sa postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Soli metala i amonijumove soli mogu se pretvoriti, na primer, tretiranjem pogodnim kiselinama, a kisele adicione soli, na primer, tretiranjem pogodnim baznim sredstvom.
[0102] Smese izomera koje se dobijaju prema pronalasku mogu se razdvojiti na način poznat stručnjacima u ovoj oblasti na individualne izomere; dijastereoizomeri se mogu razdvojiti, na primer, particijom izmedju polifaznih smesa rastvarača, rekristalizacijom i/ili hromatografijom, na primer na silika-gelu ili pomoću npr. tečne hromatografije srednjeg pritiska na koloni reverzne faze, a racemati se mogu razdvojiti, na primer, obrazovanjem soli sa optički čistim reagensima koji formiraju soli i razdvajanjem smese tako dobijenih dijastereoizomera, na primer frakcionom kristalizacijom, ili hromatografijom na optički aktivnim materijalima za kolonu.
[0103] Intermedijeri i krajnji proizvodi mogu biti preradjeni i/ili prečišćeni standardnim postupcima, npr. hromatografijom, distribucionim postupcima, (re-) kristalizacijom i slično.
[0104] Sledeće se generalno odnosi na sve prethodno i naknadno pomenute procese u ovom tekstu.
[0105] Svi gore pomenuti koraci procesa mogu se izvoditi pod reakcionim uslovima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, uključujući one konkretno pomenute, u odsustvu, ili uobičajeno, u prisustvu rastvarača ili razblaživača, uključujući, na primer, rastvarače ili razblaživače koji su inertni prema upotrebljenim reagensima i rastvaraju ih, u odsustvu ili prisustvu katalizatora, sredstava za kondenzaciju ili neutralizaciju, na primer jonoizmenjivača, kao što su katjonski izmenjivači, npr. u obliku H+, u zavisnosti od prirode reakcije i/ili reaktanata na smanjenoj, normalnoj ili na povišenoj temperaturi, na primer u temperaturnom opsegu od oko -100 ºC do oko 250 ºC, uključujući, na primer, vrednosti od oko -80 ºC do približno 250 ºC, na primer od -80 do -60 ºC, na sobnoj temperaturi, na oko -20 do 40 ºC ili na temperaturi refluksa, pod atmosferskim pritiskom ili u zatvorenom sudu, gde je odgovarajuće pod pritiskom i/ili u intertnoj atmosferi, na primer u atmosferi argona ili azota.
[0106] U svim fazama reakcije, smese izomera koje se dobijaju mogu se razdvojiti na pojedinačne izomere, na primer dijastereoizomere ili enantiomere, ili na bilo koju željenu smesu izomera, na primer racemate ili smese dijastereoizomera, na primer analogno postupcima opisanim u okviru "Dodatnih koraka u procesu".
[0107] Rastvori od kojih oni koji su pogodni za bilo koju konkretnu reakciju mogu biti izabrani uključuju konkretno pomenute rastvore ili, na primer, vodu, estre, kao što su niži alkil-niži alkanoati, na primer etil acetat, etri, kao što su alifatični etri, na primer dietil etar, ili ciklični etri, na primer tetrahidrofuran ili dioksan, tečni aromatični ugljovodonici, kao što su benzen ili toluen, alkoholi, kao što su metanol, etanol ili 1- ili 2-propanol, nitrili, kao što su acetonitril, halogenovani ugljovodonici, kao što su metilen hlorid ili hloroform, kiseli amidi, kao što su dimetilformamid ili dimetil acetamid, baze, kao što su heterociklične azotove baze, na primer piridin ili N-metilpirolidin-2-on, anhidridi karboksilne kiseline, kao što su niži kiseli anhidridi alkanoične kiseline, na primer anhidris sirćetne kiseline, ciklični, linearni ili razgranata ugljovodonici, kao što je cikloheksan, heksan ili izopentan, metilcikloheksan ili mešavine ovih rastvarača, na primer vodeni rastvori, ukoliko nije drugačije naznačeno u opisu procesa. Takve smese rastvarača mogu se takodje koristiti u radu, na primer kod hromatografije ili particije.
[0108] Jedinjenja, uključujući njihove soli, mogu se takodje dobiti u obliku hidrata, ili njihovi kristali mogu, na primer, uključivati rastvarač upotrebljen za kristalizaciju. Različiti kristalni oblici mogu biti prisutni.
[0109] Pronalazak se takodje odnosi na one oblike procesa kod kojih jedinjenje koje se dobija kao intermedijer u bilo kojoj fazi procesa se upotrebljava kao početni materijal a preostali koraci u procesu se dalje izvode, ili u kojima se početni materijal stvara pod reakcionim uslovima ili se upotrebljava u obliku derivata, na primer u zaštićenom obliku ili u obliku soli, ili se jedinjenje koje se dobija u procesu prema ovom pronalasku proizvodi pod datim uslovima u procesu i dalje preradjuje in situ.
[0110] Svi početni materijali, gradivne jedinice, reagensi, kiseline, baze, sredstva za dehidraciju, rastvarači i katalizatori koji se upotrebljavaju za sintezu jedinjenja iz ovog pronalaska su ili komercijalno dostupni ili se mogu dobiti postupcima organske sinteze poznatim prosečnom stručnjaku za ovu oblast (Houben-Weil 4<th>izdanje, 1952. Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
GENERALNI SINTETIČKI ASPEKTI
[0111] Sledeći Primeri služe da ilustruju pronalazak bez ograničavanja njegovog okvira.
[0112] Obično, jedinjenja formule (I) mogu se dobiti prema shemama obezbedjenim u daljem tekstu.
[0113] Jedinjenja kao što su A-5, gde je PG zaštitna grupa (poželjno Boc ili Ts), R<a>je halo ili alkil, a R<b>je alkoksi, a G<a>je vodonik ili fluoro, mogu se dobiti opštim postupkom prikazanim u Šemi 1.
Šema 1
[0114] Transformacija indolina A-1 u odgovarajući 5-hidroksiindol A-2 može se izvesti tretiranjem kalijum nitrozodisulfonatom poželjno u mešavini rastvarača aceton/vod. pufer na pH=7 bilo na 0<o>C ili na sobnoj temperaturi. Hidroksi grupa A-2 može zatim da se alkiluje u reakciji Mitsunobu-tipa sa alil-alkoholom u pogodnom rastvaraču kao što je toluen. Proizvod može zatim biti konvertovan u derivate C-alila kao što je A-3 by termalno kontrolisani sigmatropični rearanžman na temperaturama izmedju 200<o>C i 250<o>C bez upotrebe rastvarača. Jedinjenje A-3 može zatim reagovati sa alkoholima (npr. MeOH, BnOH) uz korišćenje uslova Mitsunobu-tipa koji dozvoljavaju diferencijaciju na R<b>. Subsequent protection of the nitrogen indola upotrebom TsCl i neke odgovarajuće baze, poželjno NaH, ili alternativno Boc2O u prisustvu katalitičke količine DMAP mogu se dobiti edinjenja kao što je A-4. Izomerizacija dvostruke veze A-4 može se postići tertmanom Pd(OAc)2u heksafluoroizopropil alkoholu (HFIPA). Sečenje olefina može zatim biti inicirano reakcijom sa osmijum-tetraoksidom i natrijum perjodatom da bi se dobilo A-5.
[0115] Alternativno, jedinjenja kao što je A-5, gde PG označava zaštitnu grupu (poželjno Boc), R<a>je alkil, R<b>je alkoksil, a G<a>je vodonik, mogu se takodje dobiti formilacijom indola A-5a pomoću reagenasa Vilsmeier-tipa kao što su N-(hlorometilen)-N-metilbenzenaminijum hlorid u acetonitrilu na temperaturama izmedju 0°C i sobne temperature kako je prikazano na Šemi 1b.
Šema 1b
[0116] Jedinjenja kao što je A-10, gde je X<a>u stvari Cl, Br ili SMe, mogu se dobiti prema Šemi 2.
Šema 2
[0117] Nukleofilna aromatična supstitucija A-6 (CAS: 1202858-65-8) može se postići natrijum tiometoksidom u DMF-u na 60<o>C da bi se dobilo 8 (X<a>=SMe). Alternativno, A-7 (CAS: 101580-96-5) može se transformisati u A-8 (X<a>= Cl, V<a>= CH2OTHP) redukcijom uz korišćenje 1,1,1-trihloro-2-metilpropan-2-il ugljenikhloridata i NaBH4, praćeno zaštitom nastale hidroksi-grupe pomoću 3,4-dihidro-2H-pirana u prisustvu TsOH. Transformacija A-8 (V<a>je CN ili CH2-OTHP) u indol A-9 može se postići Bartolijevom reakcijom sa vinilmagnezijum bromidom u THF-u na temperaturama od -78<o>C do sobne, praćeno zaštitom indola. Zaštita se može postići korišćenjem TsCl i pogodne baze, poželjno NaH, ili alternativno zaštita se može postići Boc2O u prisustvu katalitičke količine DMAP. Aldehid A-10 može se dobiti kada V<a>= CN redukcijom DIBAL-om praćenom kiselom hidrolizom, poželjno uz upotrebu aq. HCl. Alternativno, kada V<a>=CH2OTHP, A-10 može se dobiti skidanjem zaštite THP zaštitne grupe putem hidrolize posredovane kiselinom uz poželjno korišćenje TsOH u EtOH, praćeno oksidacijom poželjno sa MnO2ili SO2-piridinskim kompleksom.
[0118] Jedinjenja kao što je A-14, gde je R<c>alkil i R<d>je CH2O-alkil, ili CH2-ftaloil, mogu se dobiti prema Šemi 3.
Šema 3
[0119] Indol A-9 (X<a>= Cl ili Br, V<a>= CN ili CH2OTHP) može se pretvoriti u A-11 gde je R<c>= alkil ili vinil pomoću Suzuki-kuplovanja sa odgovarajućim boronatom (kao što su alkil trifluoroborati, ili 2,4,6-trivinilciklotriboroksan-piridinski kompleks). Alternativno Negiši-tip kuplovanja uz korišćenje alkilcink halida može se koristit umesto Suzuki reakcije. A-11 (R<c>= vinil) može biti nadalje pretvoren u A-12 dihidroksacijom poželjno pomoću ADmix-α, praćeno oksidativnim sečenjem veze pomoću NaIO4i redukcijom dobijenog aldehida pomoću NaBH4. Alkilacija hidroksi grupe kod A-12 može se postići deprotonacijom odgovarajućom bazom, poželjno NaH, i reakcijom sa odgovarajućim elektrofilom kao što su MeI ili SEM-Cl da bi se dobilo A-13. Alternativno A-12 može se podvrgnuti Mitsunobu reakciji sa ftalimidom. Na kraju, indoli tipa A-13 mogu se pretvoriti u A-14 u skladu sa Šemom 2 (tj. A-9� A-10).
[0120] Aldehid kao što je A-18 može se dobiti prema opisu u Šemi 4.
Šema 4
[0121] Indol A-15a (CAS: 1190314-35-2) može se zaštititi TsCl i odgovarajućom bazom, poželjno NaH, da bi se dobio A-15b. Redukcijom nitro-funkcionalne grupe, poželjno uz upotrebu metalnog cinka u smesi rastvarača EtOAc/MeOH, može se dobiti anilin A-16, koji se može pretvoriti u jodid A-17 nakon tretmana NaNO2, a zatim I2. Tretman A-17 butil litijumom u prisustvu DMF-a može se dobiti aldehid A-18.
[0122] Jedinjenja kao što je A-25 gde je X<b>= Cl, ili Br, mogu se dobiti sekvencom reakcija opisanih u Šemi 5.
Šema 5
[0123] Indol A-20a (CAS: 4769-97-5) može se zaštititi pomoću TsCl i odgovarajuće baze, poželjno NaH, da bi se dobilo jedinjenje A-20b. Redukcijom nitro-grupe A-20b, poželjno korišćenjem metalnog cinka u smesi rastvarača EtOAc/MeOH, praćeno brominacijom, poželjno sa NBS, može se dobiti A-21. Boc zaštitom anilina A-21 praćenom Suzuki-kuplovanjem uz korišćenje kalijum metiltrifluoroborata može se dobiti A-22. Skidanjem zaštite Boc grupom kod A-22, posredovano kiselinom, a zatim halogenacijom sa NBS ili NCS mogu se dobiti halidi tipa A-23. Transformacija anilina A-23 u aldehid A-25 može se postići u skladu sa Šemom 4 (tj. A-17� A-18).
[0124] Jedinjenja kao što je B-5a, gde R<f>može biti H, F, Cl, Br, SMe ili CN; i R<g>= H ili C1-C4alkil; a L<a>je aril grupa opciono supstituisana -R<f>; mogu se dobiti opštim postupkom opisanim u Šemi 6.
Šema 6
[0125] 4-metoksipiridin B-1 može se pretvoriti u jedinjenje B-2, gde je R<e>alkoksi grupa (poželjno -OPh, -OBn ili -OtBu), in situ N-acilacijom hloroformatom kao što su benzil ili fenil hlorformat, a zatim adicijom arilmagnezijum halida, nakon toga kiselom hidrolizom, poželjno uz upotrebu vodenog HCl. Alternativno, B-2 kad R<e>= OtBu može se sintetisati sledećom sekvencom reakcija: reakcija B-1 sa fenil hlorformatom; tretman arilnim Grinjarovim reagensom da se uvede L<a>; tretman KOtBu da bi se fenil hlorformat pretvorio u Boc zaštitnu grupu; a zatim se kiselom hidrolizom dobija keton. Dvostruka veza B-2 se podvrgava redukciji uz upotrebu pogodnih reagenasa kao što je L-Selectride<®>, ili redukujući metal kao što je cink, da bi se dobio keton B-3. Redukcija se takodje može postići hidrogenacijom preko Pd/C u atmosferi vodonika pod pritiskom koji ide do 20 bar. B-3 se zatim može pretvoriti u odgovarajući alkohol B-4a (R<g>=H) korišćenjem redukujućeg sredstva kao što je NaBH4ili LiBH4. Alkilacija B-4a može se postići reakcijom sa elektrofilom kao što je MeI ili EtI u prisustvu baze kao što je NaH u pogodnom rastvaraču kao što je DMF, da bi se dobio B-4b (R<g>= C1-4alkil). Na kraju, skidanje zaštite sa B-4a i B-4b može dati B-5a pod uslovima vodene bazne hidrolize (R<e>= OPh), hidrogenacije u prisustvu katalizatora (R<e>= OBn), ili tretmanom kiselinom (R<e>= OtBu).
[0126] Jedinjenja kao što je B-5b, gde Y<b>može biti C1-C4-alkil, CH2OH, CH2CN ili NH-Cbz; može se dobiti opštim postupkom opisanim u Šemi 7.
Šema-7
[0127] B-3 može se podvrgnuti reakciji Wittig-tipa uz upotrebu alkilfosfonijum halida kao što su metiltrifenilfosfonijum bromid (Y<a>= CH2), etiltrifenilfosfonijum bromid (Y<a>= CHCH3) ili Horner-Wadsworth-Emmons reakcija uz dietil cijanometilfosfonat (Y<a>= CHCN) da bi se dobilo jedinjenje B-6. B-6, kad je Y<a>=CH2, može se podvrgnuti hidroboraciji pomoću 9-BBN, a zatim tretmanu vodonik peroksidom, da bi se dobilo B-7 (Y<b>= CH2OH). Dodatno, hidrogenacija B-6, kada Y<a>= CHCH3ili CHCN, može dati B-7 (Y<b>= CH2CH3ili CH2CN, redosledom), koji može biti smesa dijastereomera. Alternativno, jedinjenje B-7 (gde Y<b>= NHCbz) može se dobiti kondenzacijom B-3 sa terc-butil sulfinilamidom u prisustvu reagensa za dehidraciju, kao što je Ti(OiPr)4ili Zr(OtBu)4, a zatim redukcijom sulfinilimina pomoću NaBH4.Dobijeni sulfinilamid može se zatim tretirati odgovarajućom kiselinom kao što je HCl u metanolu da bi se dobio odgovarajući primarni amin, koji reaguje sa Cbz-Cl da bi se dobilo jedinjenje B-7 (Y<b>= NHCbz). Transformacija B-7 u B-5b može se postići standardnim metodama kako je pomenuto u gornjem tekstu (npr. B-4 u B-5a).
[0128] Alternativno, jedinjenja kao što su B-11 i B-5c, gde: L<b>= L<a>, ili heterocikl opciono supstituisan R<f>; R<i>= -CH2-, -CH(OTBDPS)-, -CH(OH)-, ili -C(Me)2-; i n= 0 ili 1; mogu se dobiti prema Šemi 8a.
Šema 8a
[0129] B-8 može reagovati sa odgovarajućim Grinjarovim reagensima kao što je (4-(metilthio)fenil)magnezijum bromid, da bi se dobilo B-9. Skidanje zaštite Boc grupe B-9 može se postići tretmanom pogodnom kiselinom i rastvaračem kao što je HCl u dioksanu. Dehidracijom nakon toga , uz korišćenje reagensa kao što je Ti(OiPr)4može se dobiti odgovarajući ciklični imin B-10. Alternativno, B-10 može se dobiti direktnim putem tretmanom B-9 TMSOTf u prisustvu 2,6lutidina. B-10 se zatim može podvrgnuti redukciji reagensima kao što je NaBH4, da bi se dobilo B-5c.
[0130] Jedinjenja kao što je B-5c gde R<i>= -CH(OTBDPS)- mogu se zatim transformisati u odgovarajući alkohol (B-11 gde R<i>= -CH(OH)-) redosledom: zaštita azota odgovarajućom grupom kao što je Boc ili Cbz; skidanje zaštite TBDPS grupe tretiranjem nukleofilnim fluoridnim anjonom poželjno upotrebom TBAF u THF-u ili hidrolizom HCl-om u MeOH; a zatim postupcima opisanim u Šemi 6 (npr. B-4a u B-5a) da bi se oslobodio amin.
[0131] Alternativno, jedinjenja kao što su B-11b i B-5d, gde: R<j>= OTBDPS ili OR<g>; mogu se dobiti prema Šemi 8b.
Šema 8b
[0132] B-8b (gde R<j>= CH(OTBDPS)) može reagovati sa odgovarajućim Grinjarovim reagensima kao što je (4-cijanofenil)magnezijum bromid, da bi se dobilo B-9b. Skidanje zaštite Boc grupe kod B-9b, praćeno obrazovanjem imina, može se postići tretiranjem TMSOTf u prisustvu 2,6-lutidina, da bi se dobilo B-5d (R<j>= OTBDPS), koje se zatim može pretvoriti u B-11b. B-11b (gde R<j>= OTBDPS) može se zatim transformisati u B-5d (gde R<j>= OH, ili OR<c>) standardnim postupcima opisanim u Šemi 6.
[0133] Jedinjenja kao što su B-4a ili B-11 mogu se pretvoriti u odgovarajući dijastereomer kako je pokazano u Šemi 9. Treba naglasiti da je relativna stereohemija prikazana u Šemi 9 namenjena da bude ilustrativan primer i ne odredjuje neku konkretnu apsolutnu konfiguraciju. Obično, u reakcijama se dobija smesa dijastereomera, sa jednim dijastereomerom u višku.
Šema 9
[0134] Stereohemijska inverzija hidroksi-grupe B-4a ili B-11 može se postići reakcijom sa karboksilnom kiselinom kao što je benzoeva kiselina, u uslovima reakcije Mitsunobu-tipa u pogodnom rastvaraču, poželjno u THF-u, da bi se dobilo B-13. Saponifikacija koja sledi, uz korišćenje K2CO3u metanolu, može dati B-14. B-14 može se zatim pretvoriti u B-15, a onda u amin B-5e postupcima sličnim onima opisanim u Šemi 6 (npr. B-4a u B-5a).
[0135] Jedinjenja kao što je B-5f; gde je R<f-2>COO-alkil; i R<i-2>je -CH(OR<g>)- ili -C(Me)2-; može se dobiti prema Šemi 10.
Šema 10
[0136] B-4a, B-4b, B-11 ili B-15 gde je R<f>= CN mogu se podvrgnuti hidrolizi nitril-grupe pomoću izvora hidroksid-grupe, poželjno barijum hidroksida, u pogodnom rastvaraču, poželjno smesi iPrOH/H2O, na temperaturama izmedju 80<o>C i 110<o>C. Dobijena kiselina može se zatim transformisati u odgovarajuće alkil estre B-4c reagensima kao što su trimetilsilildiazometan u smesi rastvarača toluen/metanol (R<f-2>= CO2Me), ili tretiranjem bezvodnim alkoholnim rastvaračem sa kiselinom, kao što je metanolna HCl. Alternativno B-4b, B-11 ili B-15 gde R<f>= Cl ili Br mogu se pretvoriti u B-4c redosledom najpre karbonilacijom pomoću ugljenik-monoksida u prisustvu baze, kao što je trietilamin i paladijumovih katalizatora sa odgovarajućim ligandom kao što je (rac-BINAP)PdCl2u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol. Skidanje zaštite kod B-4c može se izvesti postupcima opisanim u Šemi 6 da se dobije B-5f.
[0137] Jedinjenja kao što je B-5g gde R<k>= alkil, mogu se dobiti prema Šemi 11.
Šema 11
[0138] Jedinjenja tipa B-16a (kada X<b>= Cl, Br ili I) mogu reagovati sa odgovarajuće substituisanim organoboronatom (B-17a) pod reakcionim uslovima Suzuki-tipa reakcije da bi se dobilo B-18. Alternativno, B-18 može se dobiti iz jedinjenja tipa B-16b i B-17b postupkom kuplovanja Stille-tipa. Redukcija piridinskog prstena B-18 može se postići tretiranjem katalizatorom koa što je PtO2u atmosferi vodonika u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, a u prisustvu kiseline kao što je HCl, da bi se dobio piperidin B-5g.
Jedinjenja kao što je B-5h; mogu se dobiti postupkom opisanim u Šemi 12 gde su R<m-1>i R<m-2>nezavisno izabrani od vodonika ili alkila.
Šema 12
[0139] Sulfonilacija jedinjenja kao što je B-19, gde je R<f>= H, Br, Cl ili F, može se postići reagensom kao što je hlorsulfonska kiselina da bi se dobilo B-20, koje se zatim može tretirati raznim primarnim (R<m-1>-NH2) i sekundarnim aminima (R<m-1>R<m-2>-NH), kao što su amonijak ili metilamin, da bi se dobilo B-5h.
[0140] Jedinjenja kao što je C-2 gde je R<n>= -R<f>, R<f-2>ili -SO2NR<m-1>R<m-2>; i Q= R<i>, R<i-2>ili O; i R<b>i R<c>su redosledom nezavisne grupe; mogu se dobiti kao što je opisano u Šemi 13.
Šema 13
[0141] Indolni aldehidi kao što su A-5, A-10, A-14, A-18 ili A-25, mogu se redukovati reagensom koji donira hidrid-grupu u pogodnom rastvaraču, kao što je NaBH4u smesi metanol/THF, da bi se dobilo C-1a. Zatim, pretvaranje dobijene hidroksi-grupe u hlorid C-1b može se postići tretiranjem metansulfonil hloridom i Et3N, ili direktnom reakcijom sa (hlormetilen)dimetilamonijum-hloridom.
C-1b može reagovati sa cikličnim aminom kao što su B-5a, B-5b, B-5c, B-5d, B-5e B-5f, B-5g, B-5h, ili pak komercijalno dostupnim cikličnim aminima kao što je estar 4-(morfolin-3-il)benzoeve kiseline, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u rastvaraču kao što je DMSO, na temperaturama u opsegu od 0<o>C do 100<o>C, da bi se dobilo C-2. Alternativno, aldehidi A-5, A-10, A-14, A-18 ili A-25 mogu se kuplovati sa gore opisanim cikličnim aminima, u uslovima reduktivne alkilacije, npr. tretiranjem natrijum triacetoksiborhidridom u DCE, da bi se dobilo C-2.
[0142] Jedinjenja kao što je D-1, gde je R<o>= R<n>, CONH2ili COOH, mogu se dobiti prema Šemi 14.
Šema 14
[0143] Skidanje ZG (ZG= Ts ili Boc) kod jedinjenja C-2 može se postići tretiranjem bazom kao što je KOH, u odgovarajućem rastvaraču kao što je etanol na temperaturama u opsegu od 80 do 120<o>C pod mikrotalasnim zračenjem, da se dobije D-1. Skidanje ZG kod C-2 kada R<o>= CN može takodje imati za posledicu paralelnu reakciju nitrila da bi se dobilo D-1 gde R<o>= -COOH ili -CONH2. Alternativno, pretvaranje C-2, kada (ZG= Boc) u D-1, može se postići tretiranjem izvorom hidroksid-grupe kao što su KOH ili LiOH u odgovarajućem rastvaraču, kao što je smesa THF/metanol/H2O na temperaturama u opsegu od sobne do 100<o>C. Dodatno, tretiranjem C-2, kada ZG= Boc, odgovarajućom kiselinom kao što je TFA, u rastvaraču kao što je CH2Cl2na temperaturi od poželjno 0<o>C može se dobiti D-1.
[0144] Jedinjenja kao što je D-1b gde R<p>= CH2OH, CH2NH2, CONR<m-1>R<m-2>ili tetrazol, mogu se dobiti prema Šemi 15.
Šema 15
[0145] D-1 kada je R<o>= COOR, COOH ili CN, mogu se dalje tretirati redukujućim reagensom kao što je LiAlH4u pogodnom rastvaraču kao što je THF, na temperaturama izmedju 0 i 50<o>C, da se dobije D1-b (R<p>= CH2OH, CH2NH2). Alternativno, D-1, kada je R<o>= COOH, može se takodje kuplovati sa različitim primarnim i sekundarnim aminima (HNR<m-1>R<m-2>) kao što je metilamin, ili pak sulfonamidima kao što je metansulfonamid, pod uslovima za nastajanje amidne veze dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, da bi se dobili amidi tipa D-1b. Dodatno, D-1 kada R<o>= CN može se pretvoriti u D-1b (R<p>= tetrazol) tretiranjem reagensima koji sadrže azid kao što je natrijumazid, u prisustvu katalizatora kao što je trietilamin hidrohlorid u pogodnom rastvaraču, kao što je hlorbenzen, na povišenoj temperaturi izmedju 100<o>C i 150<o>C.
[0146] Pronalazak dalje uključuje bilo koju varijantu ovih postupaka, kod kojih se intermedijerni proizvod koji se dobija u bilo kojoj fazi postupka koristi kao početni materijal za izvodjenje sledećih faza, ili kod kojih se početni materijal stvara in situ pod reakcionim uslovima, ili kod kojih se komponente reakcije koriste u obliku svojih soli ili optički čistih materijala.
[0147] Jedinjenja iz ovog pronalaska i intermedijeri mogu se takodje pretvarati jedni u druge prema postupcima obično poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Podrazumeva se da su svi tautomerni oblici uključeni.
[0148] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač. U daljem izvodjenju, kompozicija obuhvata barem dva farmaceutski prihvatljiva nosača, kao što su ovde opisani. U svrhe ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno,solvate i hidrati se generalno smatraju kompozicijama. Poželjno je da su farmaceutski prihvatljivi nosači sterilni. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za konkretne puteve primene kao što su oralna primena, parenteralna primena i rektalna primena, itd. Dodatno, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti upakovane u čvrst oblik (uključujući bez ograničenja kapsule, tablete, pilule, granule, praškove ili supozitorije) ili u tečan oblik (uključujući bez ograničenja rastvore, suspenzije ili emulzije). Farmaceutske kompozicije mogu biti podvrgnute standardnim farmaceutskim operacijama kao što je sterilizacija i/ili mogu sadržati konvencionalne inertne razblaživače, podmazivače ili puferska sredstva, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, ovlaživači, sredstva za emulgovanje i puferi, itd.
Obično, farmaceutske kompozicije su tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa jednim ili više sledećih sredstava:
a) razblaživači, npr. laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin;
b) podmazivači, npr. silika, talk, stearinska kiselina, njene magnezijumova ili kalcijumova so i/ili polietilenglikol; za tablete takodje i
c) sredstva za vezivanje, npr. magnezijum aluminijum silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon; po želji
d) dezintegratori, npr. skrobovi, agar, alginska kiselina ili njena natrijumova so, ili šumeće smese; i e) apsorbenti, obojivači, arome i zasladjivači.
Tablete mogu biti bilo obložene filmom ili imati enterični omotač prema postupcima poznatim u ovoj oblasti.
Pogodne kompozicije za oralnu primenu uključuju efikasnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska u obliku tableta, lozengi, vodenih ili uljnih suspenzija, disperzibilnih praškova ili granula, emulzija, tvrdih ili mekih kapsula ili sirupa ili eliksira. Kompozicije namenjene oralnoj primeni dobijaju se bilo kojim postupkom poznatim u oblasti proizvodnje farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu sadržati jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koja sadrži zasladjivače, arome, obojivače i konzervanse da bi se dobili farmaceutski elegantni i ukusni pripravci. Tablete mogu sadržati aktivni sastojak u smesi sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi su, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegratori, na primer, kukuruzni skrob ili alginska kiselina; sredstva za vezivanje, na primer, skrob, želatin ili akacija; i podmazivači, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete su bez omotača ili se omotač nanosi poznatim tehnikama da bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo odloženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se primeniti materijal kojim se postiže ovo odloženo dejstvo, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Formulacije za oralnu primenu mogu biti u obliku tvrdih želatinskih kapsula, gde je aktivna supstanca pomešana sainertnim čvrstim razblaživačem, na primer kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili pak u obliku mekih želatinskih kapsula gde je aktivna supstance pomešana sa vodom ili uljanim medijumom, na primer, sa uljem od kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
Pojedine injektabilne kompozicije su vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, a supozitorije se poželjno pripremaju od masnih emulzija ili suspenzija. Navedene kompozicije mogu biti sterilisane i/ili sadržati adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, ovlaživači ili emulgatori, pospešivači rastvora, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Dodatno, one mogu sadržati i druge terapijski značajne supstance. Navedene kompozicije se dobijaju konvencionalnim postupcima mešanja, granulacije ili koatingom, redosledom, i sadrže oko 0,1-75%, ili oko 1-50%, aktivnog sastojka.
Pogodne kompozicije za transdermalnu primenu uključuju efikasnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska sa pogodnim nosačem. Nosači pogodni za transdermalni način isporuke uključuju farmakološki prihvatljive rastvarače koji se mogu apsorbovati, što omogućava prolazak kroz kožu domaćina. Na primer, transdermalna sredstva su u obliku bandaže koja sadrži komponentu za podršku, rezervoar koji sadrži supstancu opciono sa nosačima, opciono barijeru kojom se reguliše brzina isporuke jedinjenja na kožu domaćina, kontrolisanim i prethodno zadatim tempom tokom dužeg perioda, kao i pomoćna sredstva za pričvršćivanje transdermalnog sredstva za kožu domaćina. Pogodne kompozicije za topičku primenu, npr. na koži i u oku, uključuju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije za raspršivanje sprejem, npr. u obliku aerosola i slično. Ovakvi sistemi za topičku primenu će biti posebno pogodni za dermalnu primenu, npr. za tretman kancera kože, npr. za profilaktičku primenu u kremama za sunce, losionima, sprejevima i slično. Oni sus toga posebno pogodni za upotrebu u topičkim, uključujući kozmetičke, formulacijama dobro poznatim u ovoj oblasti. One mogu sadržati rastvarače, stabilizatore, sredstva za povećanje toničnosti, pufere i konzervanse.
Onako kako se ovde koristi, topička primena može se takodje odnositi na inhalaciju ili na intranazalnu primenu. Ove formulacije mogu biti u obliku suvog praška (bilo samostalno, kao smesa, na primer suvi blend sa laktozom, ili kao smesa čestica komponenti, na primer sa fosfolipidima) u okviru inhalatora ili aerosol u obliku spreja u kontejneru pod pritiskom, pumpom, sprejem, atomizatorom ili nebulizatorom, sa ili bez odgovarajućeg propelanta.
[0149] Oftalmološke formulacije, masti za oči, praškovi, rastvori, suspenzije i slično, za topičku primenu, takodje spadaju u okvir ovog pronalaska.
[0150] Ovaj pronalazak dalje obezbedjuje bezvodne farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska kao aktivne sastojke, s obzirom da voda može olakšati degradaciju odredjenih jedinjenja.
[0151] Bezvodne farmaceutske kompozicije i dozni oblici ovog pronalaska mogu se dobiti upotrebom bezvodnih ili sastojaka koji sadrže mali procenat vlage, pod uslovima niske vlažnosti sredine i vazduha. Bezvodna farmaceutska kompozicija može se dobiti i lagerovati tako da se očuva njena bezvodnost. Shodno tome, bezvodne kompozicije se pakuju u materijale za koje je poznato da sprečavaju prodor vode i koji mogu biti uključeni u odgovarajuće komplete formulacije. Primeri odgovarajućih pakovanja uključuju, ali se ne ograničavaju na, hermetički zalemljene folije, plastic materijale, kontejnere za pojedinačne doze (npr. fiole), blistere i pakovanja u obliku traka.
[0152] Pronalazak dalje obezbedjuje farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže jedno ili više sredstava koje smanjuju brzinu raspadanja jedinjenja iz ovog pronalaska kao aktivnog sastojka. Takva sredstva, ovde označena kao “stabilizatori”, uključuju, ali se ne ograničavaju na, antioksidanse kao što su askorbinska kiselina, pH puferi ili puferi sa solima, itd.
Profilaktičke i terapeutske upotrebe
[0153] Jedinjenja formule I u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, ispoljavaju dragocena farmakološka svojstva, npr. svojstva modulacije faktora B, svojstva modulacije puta komplementa i modulacije svojstava alternativnog puta komplementa, npr. kao što je pokazano u in vitro i in vivo ogledima obezbeđenim u sledećim odeljcima i stoga su indikovani za terapiju.
[0154] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje bolesti ili poremećaja povezanog sa povećanom aktivnošću komplementa primenom kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule (I) pronalaska. U određenim aspektima, obezbeđeni su postupci za lečenje bolesti povezanih sa povećanom aktivnošću amplifikacione petlje C3 puta komplementa. U određenim primerima izvođenja, obezbeđeni su postupci za lečenje ili prevenciju bolesti posredovanih kompelmentom u kojima je aktivacija komplementa indukovana interakcijama antitelo-antigen, pomoću komponente autoimune bolesti, ili ishemičnim oštećenjem.
[0155] U specifičnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju makularne degeneracije povezane sa starenjem (AMD) primenom kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule (I) pronalaska. U određenim primerima izvođenja, pacijenti koji trenutno ne pokazuju simptome, ali su u riziku od razvoja simptomatskog poremećaja povezanog sa makularnom degeneracijom su pogodni za primenu jedinjenja pronalaska. Postupci za lečenje ili prevenciju AMD uključuju, ali nisu ograničeni na, postupke za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma ili aspekata AMD odabranih od obrazovanja okularne druze, inflamacije oka ili očnog tkiva, gubitka fotoreceptorskih ćelija, gubitka vida (uključujući gubitak vidne oštrine ili vidnog polja), neovaskularizacije (uključujući CNV), ablacije mrežnjače, degeneracije fotoreceptora, degeneracije RPE, degeneracije mrežnjače, horioretinalne degeneracije, degeneracije čepića, disfunkcije mrežnjače, oštećenja mrežnjače kao posledica izlaganja svetlosti, oštećenja Bruch-ove membrane, i/ili gubitka funkcije RPE.
[0156] Jedinjenje formule (I) pronalaska može da se koristi, između ostalog, za sprečavanje nastupanja AMD, za sprečavanje progresije rane AMD u uznapredovale oblike AMD uključujući neovaskularnu AMD ili geografsku atrofiju, za usporavanje i/ili prevenciju progresije geografske atrofije, za lečenje ili prevenciju makularnog edema od AMD ili drugih stanja (kao što je dijabetična retinopatija, uveitis, ili nakon hirurške ili nehirurške traume), za prevenciju ili smanjenje gubitka vida zbog AMD, i za poboljšanje gubitka vida zbog prethodno postojeće rane ili uznapredovale AMD. Ono takođe može da se koristi u kombinaciji sa anti-VEGF terapijama za lečenje pacijenata obolelih od neovaskularne AMD ili za prevenciju neovaskularne AMD. Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupke za lečenje bolesti ili poremećaja povezanog sa komplementom primenom kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja pronalaska, gde je pomenuta bolest ili poremećaj odabran od uveitisa, adultne makularne degeneracije, dijabetične retinopatije, retinitisa pigmentoza, makularnog edema, Behcet-ovog uveitisa, multifokalnog horoiditisa, Vogt-Koyangi-Harada sindroma, intermedijernog uveitisa, “birdshot” retinohorioditisa, simpatetičke oftalmije, okularnog ožiljnog pemfigoida, okularnog pemfigusa, nearterijske ishemijske optičke neuropatije, post-operativnog zapaljenja i retinalne venske okluzije.
[0157] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje bolesti ili poremećaja povezanog sa komplementom primenom kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja pronalaska. Primeri poznatih bolesti ili poremećaja povezanih sa komplementom uključuju: neurološke poremćaje, multiple sklerozu, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatsku povredu mozga, Parkinsonovu bolest, poremećaje kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksičnu reakciju indukovanu interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalne poremećaje, upalu kod autoimunih oboljenja, Kronovu bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, termičku povredu uključujući opekotine ili promrzline, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastiku pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, aterosklerozu, hemodijalizu, bubrežnu ishemiju, reperfuziju mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsu, poremećaje imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibrozu jetre, hemolitičku anemiju, miasteniju gravis, regeneraciju tkiva i neuralnu regeneraciju. Dodatno, druge poznate bolesti povezane sa komplementom su bolest pluća i poremećaji kao što su dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, inertne prašine i minerala (npr., silicijum, ugljena prašina, berilijum i azbest), plućna fibroza, bolesti izazvane organskom prašinom, hemijska povreda (usled iritantnih gasova i hemikalija, npr., hlora, fosgena, sumpor dioksida, vodonik sulfida, azot dioksida, amonijaka i hlorovodonične kiseline), povreda od dima, termička povreda (npr., opekotina, promrzlina), astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, uveitis (uključujući Behcet-ovu bolest i druge podtipove uveitisa), antifosfolipidni sindrom.
[0158] U specifičnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje bolesti ili poremećaja povezanog sa komplementom primenom kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja pronalaska, gde je pomenuta bolest ili poremećaj astma, artritis (npr., reumatoidni artritis), autoimuna bolest srca, multiple skleroza, inflamatorna bolest creva, postishemijska reperfuziona stanja, Barraquer-Simons sindrom, hemodijaliza, anca vaskulitis, krioglobulinemija, sistemski lupus, lupus eritematozus, psorijaza, multiple skleroza, transplantacija, bolesti centralnog nervnog sistema kao Alchajmerova bolest i druga neurodegenerativna stanja, atipični hemolitički uremični sindrom (aHUS), glomerulonefritis (uključujući membranski proliferativni glomerulonefritis), bolest gustih depozita, bulozne bolesti kože (uključujući bulozni pemfigoid, pemfigus, i buloznu epidermolizu), okularni ožiljni pemfigoid ili MPGN II.
[0159] U specifičnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje glomerulonefritisa primenom kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska. Simptomi glomerulonefritisa uključuju, ali bez ograničenja, proteinuriju; smanjenu brzinu glomerularne filtracije (GFR); promene u serumskim elektrolitima uključujući azotemiju (uremiju, prekomeran azot iz uree u krvi-BUN) i zadržavanje soli, što vodi zadržavanju vode koje rezultuje hipertenzijom i edemom; hematuriju i abnormalne urinarne sedimente uključujući cilindre crvenih krvnih ćelija; hipoalbuminemiju; hiperlipidemiju; i lipiduriju. U specifičnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) primenom kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska sa ili bez istovremene primene inhibitora komplementa C5 ili inhibitora C5 konvertaze kao što je Soliris.
[0160] U specifičnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za smanjenje disfunkcije imunog i/ili hemostatskog sistema povezane sa ekstrakorporalnom cirkulacijom primenom kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se koriste u bilo kom postupku koji uključuje cirkulaciju pacijentove krvi iz krvnog suda pacijenta, preko sistema cevi, i nazad u krvni sud pacijenta, pri čemu sistem cevi ima luminalnu površinu koji sadrži materijal sposoban da izazove najmanje jednu aktivaciju komplementa, aktivaciju trombocita, aktivaciju leukocita, ili adheziju trombocita-leukocita. Takvi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, sve oblike ECC, kao i postupke koji uključuju uvođenje veštačkog ili stranog organa, tkiva, ili suda u krvotok pacijenta. Konkretnije, takvi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, transplantacione postupke uključujući postupke transplantacije bubrega, jetre, pluća ili srca i postupke transplantacije ćelija ostrvaca.
[0161] U drugim primerima izvođenja, jedinjenja pronalaska su pogodna za upotrebu u lečenju bolesti i poremećaja povezanih sa metabolizmom masnih kiselina, uključujući gojaznost i druge metaboličke poremećaje.
[0162] U još jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u ampulama krvi, dijagnostičkim kitovima i drugoj opremi koja se koristi za sakupljanje i uzorkovanje krvi. Upotreba jedinjenja pronalaska u takvim dijagnostičkim kitovima može da inhibira ex vivo aktivaciju puta komplementa povezanu sa uzorkovanjem krvi.
[0163] Farmaceutska kompozicija ili kombinacija predmetnog pronalaska može da bude u doznoj jedinici od oko 1-1000 mg aktivnog sastoj(a)ka za subjekta od oko 50-70 kg, ili oko 1-500 mg ili oko 1-250 mg ili oko 1-150 mg ili oko 0.5-100 mg, ili oko 1-50 mg aktivnih sastojaka. Terapeutski efikasna doza jedinjenja, farmaceutske kompozicije, ili njihovih kombinacija, zavisi od vrste kojoj pripada subjekat, telesne težine, starosti i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti ili njihove ozbiljnosti, koji se leče. Lekar, kliničar ili veterinar sa uobičajenim iskustvom lako može da odredi efikasnu količinu svakog od aktivnih sastojaka neophodnih za sprečavanje, lečenje ili inhibiciju napredovanja poremećaja ili bolesti.
[0164] Gore navedena svojstva doze se mogu pokazati in vitro i in vivo ogledima pogodno korišćenjem sisara, npr., miševa, pacova, pasa, majmuna ili izolovanih organa, tkiva i njihovih preparata. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se primene in vitro u obliku rastvora, npr., vodenih rastvora, i in vivo bilo enteralno, parenteralno, pogodno intravenski, npr., kao suspenzija ili u vodenom rastvoru. Doziranje in vitro može da bude u opsegu između oko 10<-3>molarnih i 10<-9>molarnih koncentracija. Terapeutski efikasna količina in vivo može da se kreće u zavisnosti od puta primene, između oko 0.1-500 mg/kg, ili između oko 1-100 mg/kg.
[0165] Aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku može da se proceni pomoću sledećih in vitro i in vivo postupaka.
[0166] Jedinjenje predmetnog pronalaska može da se primeni ili istovremeno sa, ili pre ili posle, jednog ili više drugih terapeutskih sredstava. Jedinjenje predmetnog pronalaska može da se primeni odvojeno, istim ili drugim putem primene, ili, u istoj farmaceutskoj kompoziciji, zajedno sa drugim sredstvima.
[0167] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje proizvod koji sadrži jedinjenje formule (I) i najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u terapiji. U jednom primeru izvođenja, terapija je lečenje bolesti ili stanja posredovanog alternativnim putem komplementa. Proizvodi obezbeđeni kao kombinovani preparat uključuju kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i drugo terapeutsko sredstvo(a) zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji, ili jedinjenje formule (I) i drugo terapeutsko sredstvo(a) u odvojenom obliku, npr. u obliku kita.
[0168] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i drugo terapeutsko sredstvo(a). Izborno, farmaceutska kompozicija može da sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, kao što je gore opisano.
[0169] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kit koji sadrži dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule (I). U jednom primeru izvođenja, kit sadrži sredstva za održavanje odvojenim pomenutih kompozicija, kao što je kontejner, podeljena boca, ili podeljeni paket od folije. Primer takvog kita je blister pakovanje, kakvo se obično koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
[0170] Kit pronalaska može da se koristi za primenu različitih doznih oblika, na primer, oralnog i parenteralnog, za primenu odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima, ili za titraciju odvojenih kompozicija jedne prema drugoj. Kako bi se olakšala pravilna primena, kit pronalaska tipično sadrži uputstva za primenu.
[0171] U kombinovanim terapijama pronalaska, jedinjenje pronalaska i drugo terapeutsko sredstvo mogu da proizvedu i/ili formulišu isti ili različiti proizvođači. Osim toga, jedinjenje pronalaska i drugo terapeutsko sredstvo mogu da se spoje u kombinovanu terapiju: (i) pre izdavanja kombinovanog proizvoda lekarima (npr. u slučaju kita koji sadrži jedinjenje pronalaska i drugo terapeutsko sredstvo); (ii) od strane samih lekara (ili pod rukovodstvom lekara) kratko pre primene; (iii) kod samih pacijenata, npr. tokom uzastopne primene jedinjenja pronalaska i drugog terapeutskog sredstva.
[0172] Prema tome, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) za lečenje bolesti ili stanja posredovanog alternativnim putem komplementa, gde je lek pripremljen za primenu sa drugim terapeutskim sredstvom. Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu drugog terapeutskog sredstva za lečenje bolesti ili stanja posredovanog alternativnim putem komplementa, gde se lek primenjuje sa jedinjenjem formule (I).
[0173] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja posredovanog alternativnim putem komplementa, gde je jedinjenje formule (I) pripremljeno za primenu sa drugim terapeutskim sredstvom. Pronalazak takođe obezbeđuje drugo terapeutsko sredstvo za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja posredovanog alternativnim putem komplementa i/ili faktorom B, gde je drugo terapeutsko sredstvo pripremljeno za primenu sa jedinjenjem formule (I). Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja posredovanog alternativnim putem komplementa i/ili faktorom B, gde se jedinjenje formule (I) primenjuje sa drugim terapeutskim sredstvom. Pronalazak takođe obezbeđuje drugo terapeutsko sredstvo za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja posredovanog alternativnim putem komplementa i/ili faktorom B, gde se drugo terapeutsko sredstvo primenjuje sa jedinjenjem formule (I).
[0174] Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) za lečenje bolesti ili stanja posredovanog alternativnim putem komplementa i/ili faktorom B, gde je pacijent prethodno (npr. unutar 24 časa) bio lečen drugim terapeutskim sredstvom. Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu drugog terapeutskog sredstva za lečenje bolesti ili stanja posredovanog alternativnim putem komplementa i/ili faktorom B, gde je pacijent prethodno (npr. unutar 24 časa) bio lečen jedinjenjem formule (I).
[0175] Farmaceutske kompozicije mogu da se primene same ili u kombinaciji sa drugim molekulima za koje je poznato da imaju povoljno dejstvo na prianjanje mrežnjače ili na oštećeno tkivo mrežnjače, uključujući molekule sposobne za oporavak tkiva i regeneraciju i/ili inhibiciju zapaljenja. Primeri korisnih kofaktora uključuju inhibitore komplementa (kao što su inhibitori faktora D, C5a receptora i antitelo ili Fab fragmenti protiv C5, C3, properidina, faktora H, i slično), anti-VEGF sredstva (kao što je antitelo ili FAB protiv VEGF, npr., Lucentis ili Avastin), bazični faktor rasta fibroblasta (bFGF), cilijarni neurotrofni faktor (CNTF), aksokin (mutein CNTF), inhibitorni faktor leukemije (LIF), neutrotrofin 3 (NT-3), neurotrofin-4 (NT-4), faktor rasta nerava (NGF), insulinu sličan faktor rasta II, prostaglandin E2, faktor preživljavanja 30 kD, taurin i vitamin A. Drugi korisni kofaktori uključuju kofaktore za ublažavanje simptoma, uključujući antiseptike, antibiotike, antiviralna i antifungalna sredstva i analgetike i anestetike. Pogodna sredstva za kombinovano lečenje sa jedinjenjima pronalaska uključuju sredstva poznata u stanju tehnike koja su u stanju da modulišu aktivnosti komponenti sistema komplementa.
[0176] Režim kombinovane terapije može da bude aditivan, ili može da proizvede sinergističke rezultate (npr., smanjenje aktivnosti puta komplementa više od očekivanog za kombinovanu upotrebu dva sredstva). U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovanu terapiju za sprečavanje i/ili lečenje AMD ili druge očne bolesti povezane sa komplementom, kao što je gore opisano, jedinjenjem pronalaska i anti-angiogenu terapiju, kao što je anti-VEGF sredstvo (uključujući Lucentis, Avastin i inhibitore VEGF-R2 uključujući pazopanib, sutent, inifanib, i inhibitore VEGF-R2 opisane u WO2010/066684) ili fotodinamičku terapiju (kao što je verteporfin).
[0177] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovanu terapiju za sprečavanje i/ili lečenje autoimune bolesti kao što je opisano gore u tekstu jedinjenjem pronalaska i sredstvom koje moduliše B-ćeliju ili T- ćeliju (na primer ciklosporinom ili njegovim analozima, rapamicinom, RAD001 ili njegovim analozima, i slično). Naročito, terapija multiple skleroze može da uključuje kombinaciju jedinjenja pronalaska i drugog sredstva za lečenje MS odabranog od sredstava fingolimod, kladribin, Tysabri, lakvinimod, Rebif, Avonex i slično.
[0178] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za modulaciju aktivnosti alternativnog puta komplementa kod subjekta, gde postupak obuhvata primenu kod subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja u skladu sa definicijom formule (I). Pronalazak dodatno obezbeđuje postupke za modulaciju aktivnosti alternativnog puta komplementa kod subjekta modulacijom aktivnosti faktora B, gde postupak obuhvata primenu kod subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja u skladu sa definicijom formule (I).
[0179] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje u skladu sa definicijom formula (I), (Ia), ili bilo koje njihove podformule, za upotrebu kao lek.
[0180] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja u skladu sa definicijom formula (I), (Ia), ili bilo koje njihove podformule, za lečenje poremećaja ili bolesti kod subjekta posredovane aktivacijom komplementa. Naročito, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja u skladu sa definicijom formula (I), (Ia), ili bilo koje njihove podformule, za lečenje poremećaja ili bolesti posredovane aktivacijom alternativnog puta komplementa.
[0181] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja u skladu sa definicijom formula (I), (Ia), ili njihove podformule u proizvodnji leka za lečenje poremećaja ili bolesti kod subjekta koja se odlikuje aktivacijom sistema komplementa. Konkretnije, u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja kod subjekta koji se odlikuje prekomernom aktivacijom alternativnog puta komplementa.
[0182] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja u skladu sa definicijom formula (I), (Ia), ili njihove podformule za lečenje poremećaja ili bolesti kod subjekta koja se odlikuje aktivacijom sistema komplementa. Konkretnije, pronalazak obezbeđuje upotrebe jedinjenja koja su ovde obezbeđena u lečenju bolesti ili poremećaja koji se odlikuje prekomernom aktivacijom alternativnog puta komplementa ili C3 amplifikacione petlje alternativnog puta. U određenim primerima izvođenja, upotreba u lečenju bolesti ili poremećaja je odabrana od bolesti mrežnjače (kao što je makularna degeneracija povezana sa starenjem).
[0183] Predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska za lečenje bolesti ili poremećaja povezanog sa povećanom aktivnošću komplementa primenom kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule (I) pronalaska. U određenim aspektima, obezbeđene su upotrebe za lečenje bolesti povezanih sa povećanom aktivnošću C3 amplifikacione petlje puta komplementa. U određenim primerima izvođenja, obezbeđene su upotrebe u lečenju ili prevenciji polesti posredovanih kompelmentom u kojima je aktivacija komplementa indukovana interakcijama antitelo-antigen, komponentom autoimune bolesti, ili ishemičnim oštećenjem.
[0184] U specifičnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska za lečenje ili prevenciju makularne degeneracije povezane sa starenjem (AMD). U određenim primerima izvođenja, pacijenti koji su trenutno bez simptoma, ali su pod rizikom od razvoja simptomatskog poremećaja povezanog sa makularnom degeneracijom su pogodni za primenu jedinjenja pronalaska. Upotreba u lečenju ili prevenciji AMD uključuje, ali nije ograničena na, upotrebe u lečenju ili prevenciji jednog ili više simptoma ili aspekata AMD izabranih od obrazovanja okularne druze, inflamacije oka ili očnog tkiva, gubitka fotoreceptorskih ćelija, gubitka vida (uključujući gubitak vidne oštrine ili vidnog polja), neovaskularizacije (uključujući CNV), ablacije mrežnjače, degeneracije fotoreceptora, degeneracije RPE, degeneracije mrežnjače, horioretinalne degeneracije, degeneracije čepića, disfunkcije mrežnjače, oštećenja mrežnjače kao posledica izlaganja svetlosti, oštećenja Bruch-ove membrane, i/ili gubitka funkcije RPE.
[0185] Jedinjenje formule (I) pronalaska može da se koristi, između ostalog, za sprečavanje nastanka AMD, za sprečavanje napredovanja rane AMD u uznapredovale oblike AMD uključujući neovaskularnu AMD ili geografsku atrofiju, za usporavanje i/ili sprečavanje napredovanja geografske atrofije, za lečenje ili sprečavanje makularnog edema od AMD ili drugih stanja (kao što su dijabetična retinopatija, uveitis, ili post-hirurška ili nehirurška trauma), za sprečavanje ili smanjenje gubitka vida zbog AMD, i za poboljšanje kod gubitka vida zbog prethodno postojeće rane ili uznapredovale AMD. Takođe može da se koristi u kombinaciji sa anti-VEGF terapijama za lečenje pacijenata sa neovaskularnom AMD ili za prevenciju neovaskularne AMD. Predmetni pronalazak dodatno obezbeđuje postupke za lečenje bolesti ili poremećaja povezanog sa komplementom primenom kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja pronalaska, gde je pomenuta bolest ili poremećaj odabran od uveitisa, adultne makularne degeneracije, dijabetične retinopatije, retinitisa pigmentoza, makularnog edema, Behcet-ovog uveitisa, multifokalnog horoiditisa, Vogt-Koyangi-Harada sindroma, intermedijernog uveitisa, “birdshot” retinohorioditisa, simpatetičke oftalmije, okularnog ožiljnog pemfigoida, okularnog pemfigusa, nearterijske ishemijske optičke neuropatije, post-operativnog zapaljenja i retinalne venske okluzije.
[0186] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebe za lečenje bolesti ili poremećaja povezanog sa komplementom. Primeri poznatih bolesti ili poremećaja povezanih sa komplementom uključuju: neurološke poremećaje, multiplu sklerozu, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatsku povredu mozga, Parkinsonovu bolest, poremećaje kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksičnu reakciju indukovanu interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalne poremećaje, upalu kod autoimunih oboljenja, Kronovu bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, termičku povredu uključujući opekotine ili promrzline, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastiku pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, aterosklerozu, hemodijalizu, bubrežnu ishemiju, reperfuziju mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsu, poremećaje imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibrozu jetre, hemolitičku anemiju, miasteniju gravis, regeneraciju tkiva i neuralnu regeneraciju. Dodatno, druge poznate bolesti povezane sa komplementom su bolest i poremećaji pluća kao što su dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, inertne prašine i minerala (npr., silicijuma, ugljene prašine, berilijuma i azbesta), plućna fibroza, bolesti izazvane organskom prašinom, hemijska povreda (usled iritantnih gasova i hemikalija, npr., hlora, fosgena, sumpor dioksida, vodonik sulfida, azot dioksida, amonijaka i hlorovodonične kiseline), povreda od dima, termička povreda (npr., opekotina, promrzlina), astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, uveitis (uključujući Behcet-ovu bolest i druge podtipove uveitisa), antifosfolipidni sindrom.
[0187] U specifičnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska za lečenje bolesti ili poremećaja povezanog sa komplementom, gde je pomenuta bolest ili poremećaj astma, artritis (npr., reumatoidni artritis), autoimuna bolest srca, multiple skleroza, inflamatorna bolest creva, post-ishemijska reperfuziona stanja, Barraquer-Simons sindrom, hemodijaliza, sistemski lupus, lupus eritematozus, psorijaza, multiple skleroza, transplantacija, bolesti centralnog nervnog sistema kao Alchajmerova bolest i druga neurodegenerativna stanja, atipični hemolitički uremični sindrom (aHUS), glomerulonefritis (uključujući membranski proliferativni glomerulonefritis), bulozne bolesti kože (uključujući bulozni pemfigoid, pemfigus, i buloznu epidermolizu), okularni ožiljni pemfigoid ili MPGN II.
[0188] U specifičnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska za lečenje glomerulonefritisa. Simptomi glomerulonefritisa uključuju, ali bez ograničenja na, proteinuriju; smanjenu brzinu glomerularne filtracije (GFR); promene u serumskim elektrolitima uključujući azotemiju (uremiju, prekomeran azot iz uree u krvi-BUN) i zadržavanje soli, što vodi zadržavanju vode koje rezultuje hipertenzijom i edemom; hematuriju i abnormalne urinarne sedimente uključujući cilindre crvenih krvnih ćelija; hipoalbuminemiju; hiperlipidemiju; i lipiduriju. U specifičnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) primenom kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska sa ili bez istovremene primene inhibitora komplementa C5 ili inhibitora C5 konvertaze kao što je Soliris.
[0189] U specifičnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska za smanjenje disfunkcije imunog i/ili hemostatskog sistema povezane sa ekstrakorporalnom cirkulacijom. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se koriste u bilo kom postupku koji uključuje cirkulaciju pacijentove krvi iz krvnog suda pacijenta, preko sistema cevi, i nazad u krvni sud pacijenta, pri čemu sistem cevi ima luminalnu površinu koji sadrži materijal sposoban da izazove najmanje jednu aktivaciju komplementa, aktivaciju trombocita, aktivaciju leukocita, ili adheziju trombocita-leukocita. Takvi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, sve oblike ECC, kao i postupke koji uključuju uvođenje veštačkog ili stranog organa, tkiva, ili suda u krvotok pacijenta. Konkretnije, takvi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, transplantacione postupke uključujući postupke transplantacije bubrega, jetre, pluća ili srca i postupke transplantacije ćelija ostrvaca.
[0190] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje (-)-(S)-4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina se koristi u tretmanu poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanih aktivacijom komplementa, a posebno posredovanih aktivacijom alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, oboljenje ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani iz sledeće grupe: makularna degeneracija povezana sa starenjem, geografska atrofija, dijabetična retinopatija, uveitis, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behcetov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijerni uveitis, “birdshot” retinohoroiditis, simpatetička oftalmija, okularni ožiljni pemfigoid, okularni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, post-operativno zapaljenje, retinalna venska okluzija, neurološki poremećaji, multipla skleroza, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatska povreda mozga, Parkinsonova bolest, poremećaji kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksična reakcija indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalni poremećaji, upala kod autoimunih oboljenja, Kronova bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastika pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroza, hemodijaliza, bubrežna ishemija, reperfuzija mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsa, poremećaji imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibroza jetre, hemolitička anemija, miastenija gravis, regeneracija tkiva, neuralna regeneracija, dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, plućna fibroza, astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis i gojaznost. U odredjenim poželjnim izvodjenjima, bolest ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani od makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis-a pigmentoza ili makularnog edema.
[0191] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje (-)-4-((2S,4S)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-propoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina se koristi u tretmanu poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanih aktivacijom komplementa, a posebno posredovanih aktivacijom alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, oboljenje ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani iz sledeće grupe: makularna degeneracija povezana sa starenjem, geografska atrofija, dijabetična retinopatija, uveitis, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behcet-ov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijerni uveitis, “birdshot” retinohoroiditis, simpatetička oftalmija, okularni ožiljni pemfigoid, okularni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, post-operativno zapaljenje, retinalna venska okluzija, neurološki poremećaji, multipla skleroza, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatska povreda mozga, Parkinsonova bolest, poremećaji kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksična reakcija indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalni poremećaji, upala kod autoimunih oboljenja, Kronova bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastika pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroza, hemodijaliza, bubrežna ishemija, reperfuzija mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsa, poremećaji imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibroza jetre, hemolitička anemija, miastenija gravis, regeneracija tkiva, neuralna regeneracija, dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, plućna fibroza, astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis i gojaznost. U odredjenim poželjnim izvodjenjima, bolest ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani od makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis-a pigmentoza ili makularnog edema.
[0192] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje (+)-4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina se koristi u tretmanu poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanih aktivacijom komplementa, a posebno posredovanih aktivacijom alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, oboljenje ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani iz sledeće grupe: makularna degeneracija povezana sa starenjem, geografska atrofija, dijabetična retinopatija, uveitis, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behcet-ov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijerni uveitis, “birdshot” retinohoroiditis, simpatetička oftalmija, okularni ožiljni pemfigoid, okularni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, post-operativno zapaljenje, retinalna venska okluzija, neurološki poremećaji, multipla skleroza, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatska povreda mozga, Parkinsonova bolest, poremećaji kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksična reakcija indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalni poremećaji, upala kod autoimunih oboljenja, Kronova bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastika pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroza, hemodijaliza, bubrežna ishemija, reperfuzija mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsa, poremećaji imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibroza jetre, hemolitička anemija, miastenija gravis, regeneracija tkiva, neuralna regeneracija, dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, plućna fibroza, astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis i gojaznost. U odredjenim poželjnim izvodjenjima, bolest ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani od makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis-a pigmentoza ili makularnog edema.
[0193] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje (-)-4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina se koristi u tretmanu poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanih aktivacijom komplementa, a posebno posredovanih aktivacijom alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, oboljenje ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani iz sledeće grupe: makularna degeneracija povezana sa starenjem, geografska atrofija, dijabetična retinopatija, uveitis, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behcet-ov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijerni uveitis, “birdshot” retinohoroiditis, simpatetička oftalmija, okularni ožiljni pemfigoid, okularni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, post-operativno zapaljenje, retinalna venska okluzija, neurološki poremećaji, multipla skleroza, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatska povreda mozga, Parkinsonova bolest, poremećaji kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksična reakcija indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalni poremećaji, upala kod autoimunih oboljenja, Kronova bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastika pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroza, hemodijaliza, bubrežna ishemija, reperfuzija mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsa, poremećaji imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibroza jetre, hemolitička anemija, miastenija gravis, regeneracija tkiva, neuralna regeneracija, dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, plućna fibroza, astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis i gojaznost. U odredjenim poželjnim izvodjenjima, bolest ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani od makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis-a pigmentoza ili makularnog edema.
[0194] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje (-)-5-(rel-(2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)pikolinska kiselina se koristi u tretmanu poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanih aktivacijom komplementa, a posebno posredovanih aktivacijom alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, oboljenje ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani iz sledeće grupe: makularna degeneracija povezana sa starenjem, geografska atrofija, dijabetična retinopatija, uveitis, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behcet-ov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijerni uveitis, “birdshot” retinohoroiditis, simpatetička oftalmija, okularni ožiljni pemfigoid, okularni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, post-operativno zapaljenje, retinalna venska okluzija, neurološki poremećaji, multipla skleroza, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatska povreda mozga, Parkinsonova bolest, poremećaji kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksična reakcija indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalni poremećaji, upala kod autoimunih oboljenja, Kronova bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastika pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroza, hemodijaliza, bubrežna ishemija, reperfuzija mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsa, poremećaji imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibroza jetre, hemolitička anemija, miastenija gravis, regeneracija tkiva, neuralna regeneracija, dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, plućna fibroza, astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis i gojaznost. U odredjenim poželjnim izvodjenjima, bolest ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani od makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis-a pigmentoza ili makularnog edema.
[0195] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje (-)-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4,4-dimetilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina se koristi u tretmanu poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanih aktivacijom komplementa, a posebno posredovanih aktivacijom alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, oboljenje ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani iz sledeće grupe: makularna degeneracija povezana sa starenjem, geografska atrofija, dijabetična retinopatija, uveitis, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behcet-ov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijerni uveitis, “birdshot” retinohoroiditis, simpatetička oftalmija, okularni ožiljni pemfigoid, okularni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, post-operativno zapaljenje, retinalna venska okluzija, neurološki poremećaji, multipla skleroza, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatska povreda mozga, Parkinsonova bolest, poremećaji kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksična reakcija indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalni poremećaji, upala kod autoimunih oboljenja, Kronova bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastika pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroza, hemodijaliza, bubrežna ishemija, reperfuzija mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsa, poremećaji imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibroza jetre, hemolitička anemija, miastenija gravis, regeneracija tkiva, neuralna regeneracija, dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, plućna fibroza, astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis i gojaznost. U odredjenim poželjnim izvodjenjima, bolest ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani od makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis-a pigmentoza ili makularnog edema.
[0196] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje 4-((2S,4S)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il))benzoeva kiselina ((+)- u obliku TFA soli) se koristi u tretmanu poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanih aktivacijom komplementa, a posebno posredovanih aktivacijom alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, oboljenje ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani iz sledeće grupe: makularna degeneracija povezana sa starenjem, geografska atrofija, dijabetična retinopatija, uveitis, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behcet-ov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijerni uveitis, “birdshot” retinohoroiditis, simpatetička oftalmija, okularni ožiljni pemfigoid, okularni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, post-operativno zapaljenje, retinalna venska okluzija, neurološki poremećaji, multipla skleroza, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatska povreda mozga, Parkinsonova bolest, poremećaji kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksična reakcija indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalni poremećaji, upala kod autoimunih oboljenja, Kronova bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastika pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroza, hemodijaliza, bubrežna ishemija, reperfuzija mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsa, poremećaji imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibroza jetre, hemolitička anemija, miastenija gravis, regeneracija tkiva, neuralna regeneracija, dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, plućna fibroza, astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis i gojaznost. U odredjenim poželjnim izvodjenjima, bolest ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani od makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis-a pigmentoza ili makularnog edema.
[0197] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina se koristi u tretmanu poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanih aktivacijom komplementa, a posebno posredovanih aktivacijom alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, oboljenje ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani iz sledeće grupe: makularna degeneracija povezana sa starenjem, geografska atrofija, dijabetična retinopatija, uveitis, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behcet-ov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijerni uveitis, “birdshot” retinohoroiditis, simpatetička oftalmija, okularni ožiljni pemfigoid, okularni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, post-operativno zapaljenje, retinalna venska okluzija, neurološki poremećaji, multipla skleroza, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatska povreda mozga, Parkinsonova bolest, poremećaji kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksična reakcija indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalni poremećaji, upala kod autoimunih oboljenja, Kronova bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastika pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroza, hemodijaliza, bubrežna ishemija, reperfuzija mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsa, poremećaji imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibroza jetre, hemolitička anemija, miastenija gravis, regeneracija tkiva, neuralna regeneracija, dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, plućna fibroza, astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis i gojaznost. U odredjenim poželjnim izvodjenjima, bolest ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani od makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis-a pigmentoza ili makularnog edema.
[0198] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina ((+)- u obliku TFA soli) se koristi u tretmanu poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanih aktivacijom komplementa, a posebno posredovanih aktivacijom alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, oboljenje ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani iz sledeće grupe: makularna degeneracija povezana sa starenjem, geografska atrofija, dijabetična retinopatija, uveitis, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behcet-ov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijerni uveitis, “birdshot” retinohoroiditis, simpatetička oftalmija, okularni ožiljni pemfigoid, okularni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, post-operativno zapaljenje, retinalna venska okluzija, neurološki poremećaji, multipla skleroza, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatska povreda mozga, Parkinsonova bolest, poremećaji kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksična reakcija indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalni poremećaji, upala kod autoimunih oboljenja, Kronova bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastika pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroza, hemodijaliza, bubrežna ishemija, reperfuzija mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsa, poremećaji imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibroza jetre, hemolitička anemija, miastenija gravis, regeneracija tkiva, neuralna regeneracija, dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, plućna fibroza, astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis i gojaznost. U odredjenim poželjnim izvodjenjima, bolest ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani od makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis-a pigmentoza ili makularnog edema.
[0199] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina se koristi u tretmanu poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanih aktivacijom komplementa, a posebno posredovanih aktivacijom alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, oboljenje ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani iz sledeće grupe: makularna degeneracija povezana sa starenjem, geografska atrofija, dijabetična retinopatija, uveitis, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behcet-ov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijerni uveitis, “birdshot” retinohoroiditis, simpatetička oftalmija, okularni ožiljni pemfigoid, okularni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, post-operativno zapaljenje, retinalna venska okluzija, neurološki poremećaji, multipla skleroza, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatska povreda mozga, Parkinsonova bolest, poremećaji kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksična reakcija indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalni poremećaji, upala kod autoimunih oboljenja, Kronova bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastika pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroza, hemodijaliza, bubrežna ishemija, reperfuzija mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsa, poremećaji imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibroza jetre, hemolitička anemija, miastenija gravis, regeneracija tkiva, neuralna regeneracija, dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, plućna fibroza, astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis i gojaznost. U odredjenim poželjnim izvodjenjima, bolest ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani od makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis-a pigmentoza ili makularnog edema.
[0200] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina se koristi u tretmanu poremećaja ili oboljenja kod subjekta posredovanih aktivacijom komplementa, a posebno posredovanih aktivacijom alternativnog puta komplementa. U odredjenim izvodjenjima, oboljenje ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani iz sledeće grupe: makularna degeneracija povezana sa starenjem, geografska atrofija, dijabetična retinopatija, uveitis, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behcet-ov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijerni uveitis, “birdshot” retinohoroiditis, simpatetička oftalmija, okularni ožiljni pemfigoid, okularni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, post-operativno zapaljenje, retinalna venska okluzija, neurološki poremećaji, multipla skleroza, moždani udar, Guillain Barre sindrom, traumatska povreda mozga, Parkinsonova bolest, poremećaji kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksična reakcija indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalni poremećaji, upala kod autoimunih oboljenja, Kronova bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditis, post-ishemijska reperfuziona stanja, infarkt miokarda, angioplastika pomoću balona, “post-pump” sindrom kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroza, hemodijaliza, bubrežna ishemija, reperfuzija mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivno oboljenje ili sepsa, poremećaji imunog kompleksa i autoimuna oboljenja, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibroza jetre, hemolitička anemija, miastenija gravis, regeneracija tkiva, neuralna regeneracija, dispneja, hemoptizis, ARDS, astma, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, oboljenja nastala udisanjem vlaknaste prašine, plućna fibroza, astma, alergija, bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitska oboljenja, Goodpasture sindrom, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, antifosfolipidni sindrom, glomerulonefritis i gojaznost. U odredjenim poželjnim izvodjenjima, bolest ili poremećaj posredovani aktivacijom komplementa su izabrani od makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis-a pigmentoza ili makularnog edema.
[0201] Primeri koji slede namenjeni su ilustrovanju pronalaska i ne predstavljaju njegovo ograničenje. Temperature su date u stepenima Celzijusa (°C). Ukoliko nije drugačije napomenuto, sva uparavanja se vrše pod sniženim pritiskom, obično izmedju oko 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Struktura finalnih proizvoda, intermedijera i početnih sirovina se potvrdjuje standardnim analitičkim postupcima, npr. mikroanalizom i spektroskopskom karakterizacijom, npr. MS, IR, NMR. Skraćenice koje se koriste su one uobičajene u ovoj oblasti.
[0202] Sve početne sirovine, gradivne komponente, reagensi, kiseline, baze, sredstva za dehidraciju, rastvarači i katalizatori koji se koriste u sintezi jedinjenja iz ovog pronalaska sui li komercijalno dostupni ili se mogu dobiti postupcima organske sinteze koji spadaju u standardna stručna znanja u ovoj oblasti (Houben-Weil 4. Izdanje 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti postupcima organske sinteze koji spadaju u standardna stručna znanja u ovoj oblasti kako je prikazano u sledećim primerima.
[0203] Inter Alia sledeći in vitro testovi se mogu koristiti.
[0204] Primeri koji slede, u isti mah predstavljaju poželjna izvodjenja ovog pronalaska i služe za ilustraciju pronalaska, ne ograničavajući njegov okvir.
Skraćenice
[0205]
9-BBN 9-Borabiciklo[3.3.1]nonan
Ac acetil
AcOH sirćetna kiselina
APCI hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom
app očigledan
aq. vodeni
atm atmosfera
BINAP 2,2′-Bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftil
Boc tercijerni butiloksi-karboksi
br. širok
Bu butil
BuOH butanol
Bz benzoil
calcd. izračunat
Cbz karboksibenzil
d dublet
dd dublet dubleta
DCE 1,2-dihloroetan
DEA dietilamin
DEAD dietil azodikarboksilat
DIBAL-H diizobutilaluminijum hidrid
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMAP 4,4-dimetilaminopiridin
DME 1,2-dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen
dppp 1,3-bis(difenilfosfino)propan
EDC-HCl 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
ESI jonizacija elektrosprejem
EtOAc etil acetat
Et etil
EtOH etanol
g grami
h, hr sat(i)
HATU 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)--1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijum
HC HPLC okruženje
HFIP 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-propanol
HPLC tečna hromatografija visoke performanse
IPA, iPrOH 2-propanol
IR infracrvena spektroskopija
L litar (litri)
M molarni
MHz megaherc
m multiplet
Me metil
MeI jodometan
MeOH metanol
mg milligram(i)
min minuti
mL millilitar(i)
mmol millimoli
MS masena spektrometrija
Ms metijansulfonil
m/z odnos mase i naelektrisanja
N normalni
NMR nuklearna magnetna rezonanca
PBS fosfatni pufer
Pd/C paladijum na ugljeniku
Ph fenil
ppm “parts per million”
rac racemski
rel relativna stereohemijska informacija (npr. trans ili cis) i ne označava apsolutnu stereohemiju prateće stereohemijske informacije
r.t. sobna temperatura
RP- reverzna faza
s singlet
satd. zasićen
SFC Superkritična tečna hromatografija
SO3.Py, SO3-Py
sumpor trioksid piridin kompleks
t triplet
TBAF tetra-n-butilamonijum fluorid
TBDPS terc-butildifenilsilil
TBDPSCl, TBDPS-Cl
terc-butildifenilsilil hlorid
TEA, Et3N trietilamin
terc- tercijarni
TFA trifluorosirćetna kiselina
TFE 2,2,2-trifluoroetanol
THF tetrahidrofuran
TMS trimetilsilil
TMSOTf trimetilsilil trifluorometansulfonat
TMSP natrijum 3-trimetilsililpropionat-2,2,3,3-d4
trretenciono vreme
Tris tris(hidroksimetil)aminometan
Ts p-toluensulfonil
TsOH p-toluensulfonska kiselina
v/v zapremina prema zapremini
w/v težina prema zapremini
[0206] Primeri koji slede namenjeni su ilustrovanju pronalaska i ne predstavljaju njegovo ograničenje. Ukoliko nije drugačije naglašeno, jedan ili više tautomernih oblika jedinjenja iz ovde opisanih primera mogu se dobiti in situ i/ili izolovati. Sve tautomerne oblike jedinjenja iz ovde opisanih primera potrebno je smatrati opisanim. Temperature su date u stepenima Celzijusa. Ukoliko nije drugačije napomenuto, sva uparavanja se vrše pod sniženim pritiskom, obično izmedju oko 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Struktura finalnih proizvoda, intermedijera i početnih sirovina se potvrdjuje standardnim analitičkim postupcima, npr. mikroanalizom i spektroskopskom karakterizacijom, npr. MS, IR, NMR. Skraćenice koje se koriste su one uobičajene u ovoj oblasti.
[0207] Sve početne sirovine, gradivne komponente, reagensi, kiseline, baze, sredstva za dehidraciju, rastvarači i katalizatori koji se koriste u sintezi jedinjenja iz ovog pronalaska sui li komercijalno dostupni ili se mogu dobiti postupcima organske sinteze koji spadaju u standardna stručna znanja u ovoj oblasti (Houben-Weil 4. Izdanje 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti postupcima organske sinteze koji spadaju u standardna stručna znanja u ovoj oblasti kako je prikazano u sledećim primerima.
[0208] Sve reakcije se izvode u atmosferi azota ili argona ukoliko nije drugačije naglašeno. Optička rotacija je merena u MeOH, prema D liniji natrijumove lampe.
[0209] Protonska NMR (<1>H NMR) se izvodi u deuterisanom rastvaraču. Kod nekih ovde opisanih jedinjenja, jednan ili više<1>H šiftova preklapaju se sa signalima rezidualnog proteo rastvarača; ovi signali se ne uzimaju u obzir u eksperimentalnim rezultatima prikazanim u daljem tekstu..
[0210] Višestruke mase roditeljskih jona se pojavljuju kod rezultata masene spektroskopije kada jedinjenje iz pronalaska sadrži jedan ili više atoma broma. Brom postoji u otprilike 1:1 molarnom odnosu<79>Br:<81>Br. Stoga, jedinjenje sa jednim atomom broma će pokazati masu dva roditeljska jona sa razlikom od 2 amu.
[0211] Sledeći preparativni postupci korišćeni su kod RP-HPLC.
HC-A:
- Stacionarna faza: Waters SunFire<TM>Prep C18 OBD<TM>5µm, 30x100 mm
- Mobilna faza gradijent, voda sa 0,1% TFA / acetonitril
HC-B
- Stacionarna faza: Gemini<®>NX 5µ C18110A 100x30 mm
- Mobilna faza gradijent, voda sa 0,1% (28% amonijum hidroksid) / acetonitril
[0212] Apsolutna stereohemija i/ili optička rotacija su obezbedjeni za izvodjenja iz ovog pronalaska gde je to primenjivo. Pronalazak se bavi svim stereohemijskim oblicima ovde opisanih jedinjenja. Tamo gde je apsolutna stereohemija obezbedjena, procena je radjena putem difrakcije X-zraka i/ili hemijske korelacije, i/ili barem jedan hiralni centar je poticao iz kupljenog komercijalnog enantiočistog (>15:1) početnog materijala. U nekim slučajevima jedinjenja sadrže dva ili više hiralnih centara. Relativna stereohemija ovih jedinjenja je procenjena putem NMR-a i/ili difrakcijom X-zraka. U ovim slučajevima jedinjenja su identifikovana prefiksom “rel” praćenim R/S nomenklaturnom oznakom. Potrebno je naglasiti da u slučajevima gde se “rel” koristi, oznaka R/S pruža samo relativnu stereohemijsku informaciju (npr. trans ili cis) i ne označava apsolutnu stereohemiju. U nekim slučajevima relativna stereohemija dijastereomernog para nije odredjena i stoga su individualni dijasteromeri identifiovani preko retencionog vremena pod izloženim HPLC uslovima i sa oznakom “dijastereomer-1” ili “dijastereomer-2” ili “pojedinačni dijastereomer” ukoliko je samo jedan izomer izolovan i/ili dostupan.
[0213] U slučaju racemskih uzoraka, uključujući intermedijere, enantiomeri se odvajaju hromatografski na hiralnoj stacionarnoj fazi i identifikuju/razlikuju bilo prema HPLC retencionom vremenu na hiralnoj stacionarnoj fazi i oznakama “enantiomer-1” ili “enantiomer-2”, i/ili prema specifičnom “+” ili “-“ znaku koji se odnosi na rotaciju polarizovane svetlosti ukoliko je ovaj podatak dostupan.
[0214] U slučajevima kada postoje individualni dijastereomeri, koji su racemski, identifikovani ali relativna stereohemija nije odredjena, tada su jedinjenja označena simbolom “(± ) zajedno sa oznakom “dijastereomer-1” ili “dijastereomer-2” ili “pojedinačni dijastereomer” ukoliko je samo jedan izomer izolovan i/ili dostupan.
[0215] U slučajevima gde je kvalitativna specifična rotacija dostupna, ali relativna stereohemija nije odredjena, individualni dijastereomeri su identifikovani kao “+” ili “-“ zajedno sa oznakom “dijastereomer-1” ili “dijastereomer-2” ili “pojedinačni dijastereomer” ukoliko je samo jedan izomer izolovan i/ili dostupan.
[0216] U nekim slučajevima primeri poseduju kiselu funkcionalnu grupu kao takvu i tokom završnih postupaka prečišćavanja uzorci mogu sadržati neodredjenu smesu slobodne kiseline zajedno sa kalijumovom i/ili litijumovom soli naslovnog jedinjenja. Male promene u količini prisutne soli mogu promeniti primećeno hemijsko pomeranje ili intenzitet nekih pikova u<1>H NMR spektru.
Intermedijer 1-1:
Intermedijer 1-1-A; 5,7-dimetil-4-nitro-1-tozil-1H-indol
[0217]
[0218] U rastvor 5,7-dimetil-4-nitro-1H-indola (CAS; 1190314-35-2, 10 g, 52,6 mmol) u DMF-u (200 mL) postepeno je dodavan NaH (3,2 g, 60% u mineralnom ulju, 79 mmol) na 0 °C, a zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi 0,5 h. Smesa je ohladjena do 0 °C. u suspenziju crvene boje dodat je TsCl (15,0 g, 79 mmol) na 0 °C, a zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi 22 h. Nakon toga, reakcija je gašena poluzasićenim vodenim rastvorom KHSO4. Smesa je razblažena H2O, a zatim je cela mešana 1h na sobnoj temperaturi. Dobijeni čvrsti ostatak je prikupljen filtracijom. Dobijeni čvrsti ostatak braon boje je sukcesivno ispiran H2O, MeOH i heptanom. Čvrsti ostatak je osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI+) m/z 345.1 (M+H).
Intermedijer 1-1-B; 5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-amin
[0219]
[0220] U rastvor 5,7-dimetil-4-nitro-1-tozil-1H-indola, Intermedijer 1-1-A, (17 g, 49,4 mmol) u MeOH (50 mL)/EtOAc (300 mL) dodat je Zn (16,1 g, 247 mmol). Suspenzija je ohladjena na 0 °C. U suspenziju je dodavan AcOH (30 mL) kap po kap tokom 30 min, a zatim je smesa mešana 0.5 h na 0 °C. Sud je uklonjen iz ledenog kupatila, i smesa je ostavljena uz mešanje 18,5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je sipana u smesu Celit<®>/5% aq. NaHCO3/EtOAc, i zatim je baznasmesa snažno mešana 0,5 h. Smesa je filtrirana kroz Celite<®>. Sjojevi su razdvojeni a vodeni sloj ekstrahovan EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani 5% aq. NaHCO3, H2O i zasićenim rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4a zatim filtrirani. Koncentrovanjem filtrata se dobilo naslovno jedinjenje, koje se koristilo u daljem postupku bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 315.1 (M+H).
Intermedijer 1-1-C; 4-jodo-5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol
[0221]
[0222] U suspenziju 5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-amina, Intermedijer 1-1-B, (7,70 g, 24,5 mmol) u H2O (80 mL)/EtOAc (150 mL) dodata je konc. aq. HCl (4,3 mL, 49,0 mmol) na 0 °C, a zatim je smesa mešana na 0 °C. U suspenziju je kap po kap dodavan rastvor NaNO2(2,0 g, 29,4 mmol) u H2O (20 mL) tokom 15 min uz održavanje temperature ispod 5 °C. Kada je dodavanje završeno, complete, smesa je mešana 1h na 0 °C. U smesu je kap po kap dodavan rastvor KI (12,2 g, 73,5 mmol) u H2O (20 mL) tokom 15 min, a zatim je smesa mešana 1h na 0 °C. Reakcija je gašena poluzasićenim rastvorom Na2S2O3, a zatim je čitava smesa mešana na sobnoj temperaturi otprilike sledećih 16h. Smesa je razblažena EtOAc, a zatim su slojevi odvojeni. Organski sloj je sukcesivno ispiran H2O i zasićenim rastvorom NaCl, osušen preko Na2SO4a zatim filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu [heptan/(30% EtOAc u CH2Cl2) = 91/9 do 85/15)]. Dobijeni ostatak je triturisan Et2O, a zatim je čvrsti ostatak prikupljen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J=3.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=0.50, 8.60 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Intermedijer 1-1; 5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-karbaldehid
[0223]
[0224] U rastvor 4-jodo-5,7-dimetil-1-tozil-1H-indola, Intermedijer 1-1-C, (950 mg, 2,1 mmol) i DMF-a (0,33 mL, 4,2 mmol) u ciklopentil-metil etru (22 mL), dodat je n-butil-litijum u heksanu (2,2 M, 1,3 mL, 2,8 mmol) na -78 °C. Nakon jednosatnog mešanja, dodatna količina n-butil-litijuma u heksanu (2,2 M, 0,19 mL, 0,42 mmol) je dodata. Nakon mešanja 15 min, reakcija je gašena MeOH (2 mL) i 1M aq. NaHSO4(4,5 mL), i razblažena EtOAc i zasićenim rastvorom NaCl. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj ekstrahovan EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu [(10% CH2Cl2/heptan)/(20%EtOAc/ CH2Cl2) = 100/0 do 50/50] da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI+) m/z 328.2 (M+H).
Intermedijer 1-2:
IntermedijerInt-1-2-A; 5-bromo-7-metil-1H-indol-4-karbonitril
[0225]
[0226] U suspenziju 1 M vinilmagnezijum bromida u THF-u (249 mL, 249 mmol) dodat je 2-bromo-4-metil-5-nitro-benzonitril (15 g, 62,2 mmol) u THF-u (100 mL) kap po kap uz održavanje temperature reakcije ispod -20 °C. NAkon završetka dodavanja, smesa je ostavljena uz mešanje 1,5h na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je zatim ohladjena na ispod -20 °C i gašena MeOH uz održavanje unutrašnje temperature reakcije ispod 0 °C. U smesu su dodati Celite<®>i 5% aq. NaHCO3(50 mL). Smesa je razblažena CH2Cl2, i filtrirana kroz SiO2sloj, koji je zatim ispran smesom CH2Cl2/EtOAc (otprilike 1/1). Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI-) m/z 233.1, 235.1. (M-H).
Intermedijer 1-2-B; 5-bromo-7-metil-1-tozil-1H-indol-4-karbonitril
[0227]
[0228] U suspenziju 5-bromo-7-metil-1H-indol-4-karbonitrila, Intermedijer 1-2-A, (11,99 g, 51 mmol), TsCl (14,58 g, 77 mmol) i trietilbenzilamonijum-hlorida (1,162 g, 5,10 mmol) u CH2Cl2(300 mL) dodat je NaOH (3,06 g, 77 mmol), a zatim je smesa mešana 19h na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je gašena H2O, i snažno mešana tokom 1h. Smesa je dalje razblažena CH2Cl2i sukcesivno ispirana H2O i zasićenim rastvorom soli, a organski sloj je zatim osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je triturisan MeOH i čvrsti ostatak prikupljen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI-) m/z 387.2, 389.2. (M-H).
Intermedijer 1-2-C; 5-bromo-7-metil-1-tozil-1H-indol-4-karbaldehid
[0229]
[0230] U rastvor 5-bromo-7-metil-1-tozil-1H-indol-4-karbonitrila, Intermedijer 1-2-B, (10 g, 25,7 mmol) u toluenu (500 mL) na -78 °C dodavan je 1 M DIBAL-H (38,5 mL, 38,5 mmol) u toluenu tokom 10 min. Smesa je zatim mešana na -78 °C tokom oko 75 minuta. Reakcija je gašena MeOH na -78 °C. U smesu je zatim dodavana 5 N aq. HCl (100 mL), i reakciona smesa ostavljena 2h na sobnoj temperaturi. Nakon toga je čvrsti Na<+>/K<+>tartarat (Rošelova so) dodat u višku, a zatim H2O (100 mL). Smesa je zatim snažno mešana oko 3h na sobnoj temperaturi a zatim razblažena EtOAc. Smesa je filtrirana kroz sloj Celite<®>, i filtrat je razdvojen particijom. Organska faza je uzastopno ispirana 5% aq. NaHCO3, H2O i zasićenim rastvorom NaCl, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 392.0; 394.0 (M+H).
Intermedijer 1-2-D; 5-bromo-7-metil-1H-indol-4-karbaldehid
[0231]
[0232] U rastvor 5-bromo-7-metil-1-tozil-1H-indol-4-karbaldehida, Intermedijer 1-2-C, (6,5 g, 16,57 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL)/H2O (5 mL) dodat je KOH (2 g, 35,6 mmol). Smesa je mešana 3h na 100 °C. Reakciona smesa je zatim razblažena CH2Cl2, i smesa je ispirana H2O i zasićenim rastvorom NaCl, a organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI-) m/z 235.9, 238.0 (M-H). Intermedijer 1-2-E; terc-butil 5-bromo-4-formil-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0233]
[0234] U rastvor 5-bromo-7-metil-1H-indol-4-karbaldehida, Intermedijer 1-2-D, (3,6 g, 15,12 mmol) u CH3CN dodat je Boc2O (7,02 mL, 30,2 mmol), a zatim DMAP (0,185 g, 1,512 mmol). Smesa je mešana oko 1h na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija gašena H2O. Čitava smesa je snažno mešana 0,5h. Smesa je zatim razblažena CH2Cl2. Organska faza je zatim uzastopno ispirana H2O i zasićenim rastvorom NaCl, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu [heptan/30% EtOAc u CH2Cl2= 85/15] da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI+) m/z 338.0, 340.0 (M+H)<+>.
Intermedijer 1-2; terc-butil 5-ciklopropil-4-formil-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0235]
[0236] U suspenziju terc-butil 5-bromo-4-formil-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, dodat je Intermedijer 1-2-E, (9,5 g, 14.05 mmol) u toluenu (50 mL)/H2O (20 mL) na sobnoj temperaturi, zatim Cs2CO3(27,5 g, 84 mmol), kalijum ciklopropiltetrafluoroborat (4,16 g, 28,1 mmol) Ru-Fos (CAS: 787618-22-8) (2,62 g, 5,62 mmol), zatim Pd(OAc)2(0,631 g, 2,81 mmol). Čitava smesa je zatim mešana na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smesa je ohladjena na sobnu temperaturu i razblažena CH2Cl2. Organski sloj je ispran H2O a zatim zasićenim rastvorom NaCl, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu [heptan/(30% EtOAc u CH2Cl2) =82/18]. Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan heptanom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI+) m/z 300.3 (M+H)<+>.
Intermedijer 1-3:
Intermedijer 1-3-A; terc-butil 5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0237]
[0238] U rastvor 5-metoksi-7-metil-1H-indola (CAS: 61019-05-4, 9,69 g, 60,1 mmol) u CH2Cl2(200 mL) na sobnoj temperaturi dodati su Boc2O (19,54 ml, 84 mmol), DMAP (0,734 g, 6,01 mmol) i Et3N (10,05 ml, 72,1 mmol). Smesa je zatim mešana 16h. Reakciona smesa je razblažena CH2Cl2i zasićena NH4Cl. Vodena faza je ekstrahovana tri puta CH2Cl2. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heptani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI+) m/z 262.2 (M+H).
Intermedijer 1-3; terc-butil 4-formil-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0239]
[0240] U rastvor of N-metilformanilida (10,49 ml, 85 mmol) u CH2Cl2(68 mL) na sobnoj temperaturi dodavan je oksalil hlorid (7,44 ml, 85 mmol) kap po kap tokom 30 min. Smesa je zatim mešana 16h na sobnoj temperaturi. Smesa je zatim dodavana kap po kap tokom 45 min u rastvor terc-butil 5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 1-3-A, (16,99 g, 65 mmol) u CH2Cl2(70 mL) na -14 °C. Dobijena smesa je mešana 1,5h na -14 °C. Reakcija je gašena ledenom vodom a zatim ekstrahovana 3 puta CH2Cl2. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heptani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI+) m/z 290.1 (M+H).
Intermedijer 1-4:
Intermedijer 1-4-A; (2-hloro-4-metil-5-nitrofenil)metanol
[0241]
[0242] U rastvor 2-hloro-4-metil-5-nitrobenzoeve kiseline (CAS; 101580-96-5, 15 g, 69,6 mmol) i trietilamina (11,1 mL, 80 mmol) u THF-u (200 mL) dodat je 1,1,1-trihloro-2-metilpropan-2-il karbonohloridat (19,2 g, 80 mmol) na 0 °C, and a zatim je smesa mešana na 0 °C tokom 1hr. Dobijeni beli čvrsti ostatak je profiltriran kroz Celite<®>, koji je opran THF-om (20 mL). U filtrat je dodat NaBH4(3,2 g, 83 mmol) na 0 °C, a zatim H2O (50 mL). Smesa je mešana na 0 °C tokom 0,5h, a zatim mešana na sobnoj temperaturi 1,25h. Reakcija je gašena poluzasićenim vodenim rastvorom KHSO4. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su ispirani H2O a zatim brine, osušeni preko Na2SO4, a zatim filtrirani kroz sloj SiO2, koji je ispran EtOAc. Ostatak je koncentrovan a zatim triturisan heptanom. Dobijeni čvrsti ostatak prikupljen filtracijom daje naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.11 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
Intermedijer 1-4-B; 2-((2-hloro-4-metil-5-nitrobenzil)oksi)tetrahidro-2H-piran
[0243]
[0244] U rastvor (2-hloro-4-metil-5-nitrofenil)metanola, Intermedijer 1-4-A, (23 g, 114 mmol) i 3,4-dihidro-2H-pirana (20,9 mL, 228 mmol) u CH2Cl2(500 mL) je dodat piridinijum ptoluensulfonat (5,7 g, 22.8 mmol), a zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi tokom 11h. Reakcija je gašena 5% aq. NaHCO3. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj ekstrahovan CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su ispirani H2O a zatim brine, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu (heptan/EtOAc = 96/4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.10 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.81 (d, J=13.64 Hz, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 1H), 4.59 (d, J=13.64 Hz, 1H), 3.77 - 3.92 (m, 1H), 3.34 - 3.60 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.68 - 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.68 (m, 4H).
Intermedijer 1-4-C; 5-hloro-7-metil-4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-indol
[0245]
[0246] U suspenziju vinilmagnezijum bromida (1M u THF-u, 200 mL, 200 mmol) dodat je kap po kap 2-((2-hloro-4-metil-5-nitrobenzil)oksi)tetrahidro-2H-piran, Intermedijer 1-4-B, (14 g, 49,0 mmol) u THF-u (40 mL) na temperaturi ispod -20 °C. Nakon završetka dodavanja, balon se uklanja iz ledenog kupatila. Smesa je zatim mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2h, reakciona smesa je ohladjena na temperaturu ispod -20 °C. Reakcija je gašena MeOH dok je temperatura održavana na ispod 0 °C. Smesa je razblažena CH2Cl2i H2O. Smesa je filtrirana kroz sloj Celite<®>, koji je ispran CH2Cl2. Slojevi su odvojeni a organska faza isprana H2O i brine, osušena preko Na2SO4, a zatim filtrirana. Koncentrovanjem filtrate dobija se naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Za potrebe karakterizacije, proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu [heptan/(30% EtOAc u CH2Cl2)] = 69/31] da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.43 (br. s., 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.58 -6.70 (m, 1H), 5.05 (d, J=11.12 Hz, 1H), 4.84 (d, J=11.10 Hz, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 3.89 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.60 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.59 - 1.75 (m, 2H), 1.43 - 1.59 (m, 4H).
Intermedijer 1-4-D; 5-hloro-7-metil-4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1-tozil-1H-indol [0247]
[0248] U rastvor 5-hloro-7-metil-4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-indola, Intermedijer 1-4-C, (8,95 g, 32 mmol) u CH2Cl2(150 mL), na 0 °C dodat je NaOH (2,56 g, 64,0 mmol), a zatim trietilbenzilamonijum hlorid (0,729 g, 3,20 mmol) i TsCl (12,20 g, 64,0 mmol). Smesa je zatim mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 17h, dodatne količine NaOH (1,28 g, 32,0 mmol) i TsCl (6,10 g, 32,0 mmol) su dodate. Smesa e mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5h. Reakciona smesa je razblažena H2O, i snažno mešana tokom 1h. Smesa je razblažena CH2Cl2i organski sloj je nekoliko puta ispran H2O i brine, osušen preko Na2SO4, filtriran, a zatim koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu [heptan/(30% EtOAc in CH2Cl2) = 82/18 zatim 79/21] da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.84 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.97 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.76 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.61 - 4.70 (m, 1H), 3.79 - 3.91 (m, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.58 - 1.75 (m, 2H), 1.38 - 1.58 (m, 4H).
Intermedijer 1-4-E; (5-hloro-7-metil-1-tozil-1H-indol-4-il)metanol
[0249]
[0250] Rastvor 5-hloro-7-metil-4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1-tozil-1H-indola, Intermedijer 1-4-D, (4,1 g, 9.5 mmol) i TsOH H2O (359 mg, 1,9 mmol) u EtOH (50 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 21h. Reakciona smesa je koncentrovana. Smesa je razblažena CH2Cl2. Organska faza je ispirana 5% aq. NaHCO3, H2O i brine, osušena preko Na2SO4, a zatim filtrirana. Koncentrovanjem filtrate dobija se naslovno jedinjenje bez potrebe za daljim prečišćavanjem.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.84 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.84 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.14 (t, J=5.81 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Intermedijer 1-4; 5-hloro-7-metil-1-tozil-1H-indol-4-karbaldehid
[0251]
[0252] U rastvor (5-hloro-7-metil-1-tozil-1H-indol-4-il)metanola, Intermedijer 1-4-E, (3,3 g, 9,5 mmol) i N-etil-diizopropilamina (8,3 mL, 47,3 mmol) u CH2Cl2(20 mL)/DMSO (1 mL) dodat je SO3.Py (4,5 g, 28,4 mmol) na 0 °C. Smesa je mešana na 0 °C tokom 2,5h, a zatim mešana na sobnoj temperaturi 15h. Reakcija je gašena MeOH. Smesa je mešana 1h. Smesa je delimično koncentrovana. Smesa je razblažena H2O, a zatim je dobijeni čvrsti ostatak prikupljen filtracijom. Dobijeni ostatak je triturisan MeOH da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 10.56 (s, 1H), 8.00 (d, J=3.80 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3.80 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Intermedijer 1-5:
Intermedijer 1-5-A; 5,7-dimetil-1H-indol-4-karbaldehid
[0253]
[0254] U rastvor 5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-karbaldehida, Intermedijer 1-1, (2 g, 6,11 mmol) u THF-u (6 mL) dodat je TBAF u THF-u (12 mL, 12 mmol). Smesa je zatim mešana na 60 °C tokom 4h, a zatim hladjena do sobne temperature. Smesa je zatim razblažena EtOAc. Organska faza je ispirana H2O (dvaput), i brine, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 174.3 (M+H).
Intermedijer 1-5; terc-butil 4-formil-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilat
[0255]
[0256] Naslovno jedinjenje je sintetisano iz 5,7-dimetil-1H-indol-4-karbaldehida, Intermedijer 1-5-A, analogno dobijanju Intermedijera 1-2-E. MS (ESI+) m/z 274.4 (M+H).
Intermedijer 1-6:
Intermedijer 1-6-A; (5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)methanol
[0257]
[0258] U rastvor 5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-karbaldehida, Intermedijer 1-1, (3 g, 9,16 mmol) u THF-u (50 mL)/MeOH (50 mL) na sobnoj temperaturi dodat je NaBH4(1 g, 26,4 mmol). Smesa je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5h, a zatim gašena poluzasićenim vodenim rastvorom KHSO4. Smesa je zatim ekstrahovana EtOAc/TFE (ca.9/1). Organski sloj je zatim ispiran H2O, i brine, osušen preko Na2SO4, a zatim koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI-) m/z 328.2 (M-H), (ESI+) m/z 312.3 (M-OH).
Intermedijer 1-6; 4-(hlorometil)-5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol
[0259]
[0260] U rastvor (5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metanola, Intermedijer 1-6-A, (3 g, 9,11 mmol) u CH2Cl2(80 mL) na sobnoj temperaturi dodat je N-(hlorometilen)-N-metilmetanaminijum hlorid (CAS: 3724-43-4, 2 g, 15,62 mmol). Smesa je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,75h, a zatim ohladjena na 0 °C. Reakcija je zatim gašena 5% aq. NaHCO3na 0 °C. Smesa je zatim ekstrahovana EtOAc/CH2Cl2. Organski sloj je ispiran 0,2M aq. LiCl, ibrine, osušen preko Na2SO4, a zatim koncentrovan. Dobijeni ostatak je triturisan Et2O, a dobijeni čvrsti ostatak sakupljen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI+) m/z 312.4 (M-Cl)<+>.
Intermedijer 1-7:
terc-butil 4-(hlorometil)-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilat
[0261]
[0262] Naslovno jedinjenje je sintetisano iz terc-butil 4-formil-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijer 1-5, analogno dobijanju Intermedijera 1-6. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.50 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.56 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
Intermedijer 1-8:
terc-butil 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0263]
[0264] Naslovno jedinjenje je sintetisano iz terc-butil 5-ciklopropil-4-formil-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijer 1-2, analogno dobijanju Intermedijera 1-6.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.63 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.80 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.53 (d, J=0.76 Hz, 3H), 2.11 - 2.16 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 0.93 - 1.03 (m, 2H), 0.67 - 0.74 (m, 2H).
Intermedijer 1-9:
5-hloro-4-(hlorometil)-7-metil-1-tozil-1H-indol
[0265]
[0266] Naslovno jedinjenje je sintetisano iz (5-hloro-7-metil-1-tozil-1H-indol-4-il)metanola, Intermedijer 1-4-E, analogno dobijanju Intermedijera 1-6.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, J=3.79 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Intermedijer 1-10
terc-butil 4-(hidroksimetil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0267]
[0268] U rastvor terc-butil 4-formil-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijer 1-3, (1 g, 3,46 mmol) u MeOH (10 mL) na 0 °C dodat je NaBH4(0,3 g, 7,93 mmol). Smesa je zatim mešana na 0 °C tokom 5h. Reakciona smesa je razblažena H2O. Smesa je zatim dvaput ekstrahovana Et2O. Organski sloj je ispiran nekoliko puta H2O, i brine, osušen preko Na2SO4, a zatim koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje, koja je korišćena u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.57 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.72 - 4.77 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
Intermedijer 2-1:
Intermedijer 2-1-A; (±)-terc-butil 4-hidroksi-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomerna smesa)
[0269]
[0270] U rastvor terc-butil 4-okso-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (CAS: 849928-30-9, 500 mg, 1,816 mmol) u THF-u (10 mL) na -78 °C dodat je L-Selectride<®>(2,2 mL, 2,2 mmol). Smesa je zatim mešana na -78 °C tokom oko 1,75h. Reakcija je zatim gašena sa 7N NH3u MeOH na -78 °C, a zatim mešana na -78 °C tokom 5min. U smesu je zatim dodat zasićen vodeni rastvor NH4Cl, a zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 1,5h. Smesa je zatim ekstrahovana EtOAc. Organski sloj je ispiran nekoliko puta sa H2O, i brine, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu [heptan/(30% EtOAc u CH2Cl2) = 82/18] da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao dijastereomerna smesa, koja je korišćena u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 278.4 (M+H).
Intermedijer 2-1; (±)-2-fenilpiperidin-4-ol (dijastereomerna smesa)
[0271]
[0272] Smesa (±)-terc-butil 4-hidroksi-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (dijastereomerna smesa), Intermedijer 2-1-A, (200 mg, 0,721 mmol) u 4M HCl u dioksanu (2 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1h. Smesa je koncentrovana da bi se dobila HCl so naslovnog jedinjenja kao dijastereomerna smesa, koja je korišćena u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI-) m/z 211.1 (M-H).
Intermedijer 2-2:
Intermedijer 2-2-A; (±)-terc-butil 4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomerna smesa)
[0273]
[0274] U rastvor of (±)-terc-butil 4-hidroksi-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (dijastereomerna smesa), Intermedijer 2-1-A, (220 mg, 0,793 mmol) i MeI (100 µL, 1,6 mmol) u DMF-u (3 mL) na 0 °C dodat je NaH (70 mg, 1,750 mmol). Smesa je zatim mešana 3h na 0 °C, a zatim gašena zasićenim rastvorom KHSO4. Smesa je zatim mešana 5min na istoj temperaturi. Smesa je zatim ekstrahovana Et2O. Organski sloj je ispran H2O a zatim zasićenim rastvorom NaCl, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku dijastereomerne smese, koje je upotrebljeno u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 292.4 (M+H).
Intermedijer 2-2; (±)-4-metoksi-2-fenilpiperidin (dijastereomerna smesa)
[0275]
[0276] Naslovno jedinjenje je sintetisano iz (±)-terc-butil 4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (dijastereomerna smesa), Intermedijer 2-2-A, analogno dobijanju Intermedijera 2-1. MS (ESI+) m/z 192.3 (M+H).
Intermedijer 2-3:
Intermedijer 2-3-A; (±)-terc-butil 4-(cijanometilen)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat
[0277]
[0278] U rastvor dietil cijanometilfosfonata (1,2 g, 6,77 mmol) u THF-u (10 mL) na 0 °C dodat je NaH (60% u ulju, 0,27 g, 6,75 mmol). Smesa je zatim mešana na 0 °C tokom oko 1h. Dobijena suspenzija je razblažena THF-om (25 mL). U suspenziju na 0 °C dodat je rastvor terc-butil 4-okso-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (CAS: 849928-30-9, 1,2 g, 4,36 mmol) u THF-u (10 mL). Smesa je zatim mešana 2h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim gašena zasićenim rastvorom KHSO4. Smesa je zatim ekstrahovana Et2O. Organski sloj je ispran H2O a zatim zasićenim rastvorom NaCl, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni sa SiO2(heptan/EtOAc = 78/22) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smesa izomera. MS (ESI+) m/z 299.7 (M+H).
Intermedijer 2-3-B; (±)-terc-butil 4-(cijanometil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-1) i (±)-terc-butil 4-(cijanometil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-2)
[0279]
[0280] Suspenzija koju čine (±)-terc-butil 4-(cijanometilen)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat, Intermedijer 2-3-A, (1 g, 3.35 mmol) i Pd/C (5%) (300 mg, 3.35 mmol) u MeOH (20 mL) meša se na sobnoj temperaturi u atmosferi H2u vremenu od 15.5h. H2gas je zamenjen sa N2. Katalizator se uklanja filtracijom kroz sloj Celite<®>, koji se ispire sa MeOH. Filtrat se koncentruje. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (heptan/EtOAc = 80/20) dajući prema odgovarajućem redosledu elucije (±)-terc-butil 4-(cijanometil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-1) i (±)-terc-butil 4-(cijanometil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-2). (dijastereomer-1);<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 3H), 5.48 (br. s., 1H), 4.08 (d, J=13.39 Hz, 1H), 2.74 (br. dd, J=12.10, 12.60 Hz, 1H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.36 (d, J=6.10 Hz, 2H), 1.56 - 1.82 (m, 3H), 1.43 (br. s., 9H), 1.18 - 1.26 (m, 1H).
(dijastereomer-2);<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 4.85 (dd, J=5.94, 9.73 Hz, 1H), 3.90 - 3.97 (m, 1H), 3.25 - 3.34 (m, 1H), 2.23 - 2.35 (m, 2H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 1.66 - 1.77 (m, 1H), 1.34 - 1.43 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.78 - 0.91 (m, 1H).
Intermedijer 2-3; (±)-2-(2-fenilpiperidin-4-il)acetonitril (dijastereomer-1)
[0281]
[0282] Jedinjenje iz naslova se dobija iz (±)-terc-butil 4-(cijanometil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (dijastereomer-1), Intermedijera 2-3-B, analogno pripremanju Intermedijera 2-1. MS (ESI+) m/z 201.3 (M+H).
Intermedijer 2-4:
(±)-(2-(2-Fenilpiperidin-4-il)acetonitril (dijastereomer-2)
[0283]
[0284] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil 4-(cijanometil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (dijastereomer-2), Intermedijer 2-3-B, analogono pripremanju Intermedijera 2-1. MS (ESI+) m/z 201.2 (M+H).
Intermedijer 2-5:
Intermedijer 2-5-A; (±)-terc-butil 4-((terc-butilsulfinil)imino)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat [0285]
[0286] Smeša (±)-terc-butil 4-okso-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (CAS: 849928-30-9, 1 g, 3.63 mmol) i (±)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.6 g, 4.95 mmol) u Zr(O-tBu)4u toluenu (15 mL, 7.50 mmol) se meša na temperaturi od 100 °C u vremenu od 1.75h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, i razblažuje sa CH2Cl2. U smešu se onda dodaje Celite<®>, a zatim i 5% vod. NaHCO3. Smeša se meša tokom 0.25h, i filtrira kroz sloj Celite<®>. Filtrat se onda ekstrahuje sa CH2Cl2. Organska faza se tada sukcesivno ispire sa 5 % vod. NaHCO3, H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova, koje se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 379.4 (M+H).
Intermedijer 2-5-B; (±)-terc-butil 4-(1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat [0287]
[0288] U rastvor (±)-terc-butil 4-((terc-butilsulfinil)imino)-2-fenilpiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-5-A, (600 mg, 1.585 mmol) u MeOH (15 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se NaBH4(600 mg, 15.86 mmol). Smeša se tada meša na sobnoj temperaturi oko 1h, i zatim razblaži sa H2O. Smeša se tada ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se uzastopno ispire sa 5% vod. NaHCO3, H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenja iz naslova u obliku dijastereomerne smeše, koja se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 381.4 (M+H).
Intermedijer 2-5-C; (±)-terc-butil 4-amino-2-fenilpiperidin-1-karboksilat
[0289]
[0290] Rastvor (±)-terc-butil 4-(1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fenilpiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-5-B, (60 mg, 1.579 mmol) u 0.5M HCl u MeOH (20 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 0.5h, i tada se reakcija prekida (kvenčuje) sa 5% vod. NaHCO3. Smeša se tada ekstrahuje sa CH2Cl2, i nakon toga se uzastopno ispire sa 5 % vod. NaHCO3, H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenja iz naslova u obliku dijastereomerne smeše, koja se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 277.4 (M+H).
Intermedijer 2-5-D; (±)-terc-butil 4-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-1) i (±)-tert-butil 4-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-2)
[0291]
[0292] U suspenziju (±)-terc-butil 4-amino-2-fenilpiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-5-C, (434 mg, 1.57 mmol) u CH2Cl2(10 mL)/5 % vod. NaHCO3(10 mL) dodaje se Cbz-Cl (500 µL, 3.50 mmol). Smeša se tada meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 0.5h. Reakciona smeša se kvenčuje sa N,N-dimetiletilendiaminom (0.25 mL). Smeša se tada meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 0.5h. Smeša se tada ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se tada sukcesivno ispire sa H2O, 1M vod. HCl, H2O, 5% vod. NaHCO3, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje. Dobijeni ostatak se prećišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom [heptan/(10% MeOH u EtOAc) = 74/26] dajući prema odgovarajućem redosledu elucije (±)-tercbutil 4-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-1) i (±)-terc-butil 4-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-2).
(dijastereomer-1);<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.17 - 7.41 (m, 10H), 5.61 (br. d, J=6.10 Hz, 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.02 (s, 2H), 4.06 (br. d, J=13.40 Hz, 1H), 3.41 - 3.53 (m, 1H), 2.75 (br. dd, J=12.90, 13.10 Hz, 1H), 2.60 (br. d, J=13.10 Hz, 1H), 1.71 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.71 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 - 1.40 (m, 1H).
(dijastereomer-2);<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.10 - 7.46 (m, 10H), 5.01 - 5.17 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 3.72 - 3.82 (m, 1H), 3.21 - 3.32 (m, 1H), 2.19 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 2.01 (m, 1H), 1.50 - 1.59 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
Intermedijer 2-5; (±)-benzil (2-fenilpiperidin-4-il)karbamat (dijastereomer-1)
[0293]
[0294] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil 4-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (dijastereomer-1), Intermedijera 2-5-D, analogno dobijanju Intermedijera 2-1. MS (ESI+) m/z 311.4 (M+H).
Intermedijer 2-6:
(±)-Benzil (2-fenilpiperidin-4-il)karbamat (dijastereomer-2)
[0295]
[0296] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil 4-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (dijastereomer-2), Intermedijera 2-5-D, analogno dobijanju Intermedijera 2-1. MS (ESI+) m/z 311.4 (M+H).
Intermedijer 2-7:
Intermedijer 2-7-A; (±)-terc-butil 4-metilen-2-fenilpiperidin-1-karboksilat
[0297]
[0298] U rastvor metil trifenilfosfonijum bromida (5 g, 14 mmol) u THF-u (30 mL) na temperaturi od-78 °C dodaje se n-BuLi (2.5 M, 5.5 mL, 13.75 mmol). Smeša se zatim meša na temperaturi od -78 °C u vremenu od 5 min, i zatim na temperaturi od 0<o>C u vremenu od 0.5h. U smešu na temperaturi od -78 °C se zatim dodaje rastvor (±)-terc-butil 4-okso-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (2 g, 7.26 mmol) u THF-u (10 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 15h, i zatim se meša na temperaturi od 40 °C u vremenu od 3h. Reakcionna smeša se kvenčuje sa MeOH (10 mL), i zatim razblažuje sa Et2O. Smeša se zatim filtrira kroz sloj Celite<®>, koji se ispire sa Et2O. Filtrat se koncentruje. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 81/19) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 274.4 (M+H).
Intermedijer 2-7-B; (±)-terc-butil 4-(hidroksimetil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (diastereomer-1) i (±)-terc-butil 4-(hidroksimetil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-2)
[0299]
[0300] Smeša (±)-terc-butil 4-metilen-2-fenilpiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-7-A, (580 mg, 2.122 mmol) i 9-BBN u THF-u (12 mL, 6 mmol) se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 2.75 h. Smeša se zatim hladi do temperature od 0 °C. U smešu se zatim dodaje H2O2(1 mL, 32.6 mmol) u kapima. Smeša se zatim meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 0.5h. Smeša se zatim razblažuje sa EtOAc. Smeša se zatim uzastopno ispire sa H2O, vod. Na2S2O3, H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 68/32) dajući, prema odgovarajućem redosledu elucije, (±)-terc-butil 4-(hidroksimetil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-1) i (±)-terc-butil 4-(hidroksimetil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-2).
(dijastereomer-1);<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 3H), 5.44 (br. s., 1H), 4.24 - 4.37 (m, 1H), 4.05 (br. d, J=12.60 Hz, 1H), 3.27 - 3.34 (m, 1H), 2.67 - 2.80 (m, 1H), 2.38 (br. d, J=10.90 Hz, 1H), 1.47 - 1.85 (m, 18H), 1.41 (br. s, 12H), 1.02 - 1.15 (m, 1H).
(dijastereomer-2);<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.14 - 7.26 (m, 3H), 4.78 (dd, J=6.06, 10.36 Hz, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 1H), 3.28 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.27 (m, 2H), 2.58 (t, J=5.43 Hz, 1H), 1.97 - 2.06 (m, 1H), 1.69 - 1.89 (m, 2H), 1.49 - 1.61 (m, 1H), 1.28 - 1.39 (m, 1H), 1.26 (s, 9H).
Intermedijer 2-7; (±)-(2-fenilpiperidin-4-il)metanol (dijastereomer-1)
[0301]
[0302] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil 4-(hidroksimetil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilata (dijastereomer-1), Intermedijera 2-7-B, analogno dobijanju Intermedijera 2-1. MS (ESI+) m/z 192.3 (M+H).
Intermedijer 2-8:
(±)-(2-Fenilpiperidin-4-il)metanol (dijastereomer-2)
[0303]
[0304] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil 4-(hidroksimetil)-2-fenilpiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-7-B, analogogno dobijanju Intermedijera 2-1. MS (ESI+) m/z 192.3 (M+H).
Intermedijer 2-9:
Intermedijer 2-9-A; (±)-terc-butil 2-(3-sulfamoilfenil)piperidin-1-karboksilat i (±)-terc-butil 2-(4-sulfamoilfenil)piperidin-1-karboksilat
[0305]
[0306] Na temperaturi od 0<o>C, dodaje se u kapima hlorosulfonska kiselina (0.536 mL, 8.00 mmol) u (±)-2-fenilpiperidin (0.322 g, 2 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 60<o>C u vremenu od 0.5h. Reakciona smeša se zatim hladi do temperature od 0<o>C. U smešu se tada dodaje u kapima 7N NH3u MeOH (30 mL) na temperaturi od 0<o>C. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u vremenu od 1 h, i nakon toga je bila koncentrovana. Rezultujući ostatak se suspenduje u CH3CN (20 mL). U smešu su zatim dodavani Boc2O (1.393 mL, 6.00 mmol) i DMAP (200 mg, 1.64 mmol). Smeša je mešana na temperaturi od 60<o>C u vremenu od 3 h, i zatim je koncentrovana. Rezultujući ostatak se zatim rastvara u H2O, i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/ EtOAc = 1/0 to 2/8) dajući jedinjenja iz naslova u obliku smeše regioizomera, koja se koristi u sledećoj fazi reakcije bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI-) m/z 339.4 (M-H).
Intermedijer 2-9; (±)-3-(piperidin-2-il)benzensulfonamid i (±)-4-(piperidin-2-il)benzensulfonamid
[0307]
[0308] Jedinjenja iz naslova (smeša regioizomera) se dobija iz smeše koju čine (±)-terc-butil 2-(3-sulfamoilfenil)piperidin-1-karboksilat i (±)-terc-butil 2-(3-sulfamoilfenil)piperidin-1-karboksilat, Intermedijer 2-9-A, analogno dobijanju Intermedijera 2-1. MS (ESI+) m/z 241.3 (M+H).
Intermedijer 2-10:
(±)-N-metil-3-(piperidin-2-il)benzensulfonamid i (±)-N-metil-4-(piperidin-2-il)benzensulfonamid
[0309]
[0310] Jedinjenja iz naslova (smeša regioizomera) se sintentizuje na analogan način kao i Intermedijer 2-9 korišćenjem 33 %-tnog MeNH2u EtOH umesto 7N amonijaka u MeOH. MS (ESI+) m/z 255.3 (M+H).
Intermedijer 2-11:
Intermedijer 2-11-A; (±)-fenil 2-(4-fluorofenil)-4-okso-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat [0311]
[0312] U rastvor 4-metoksipiridina (1.1 g, 10 mmol) u THF-u (20 mL) na temperaturi od -40 °C dodaje se 4-fluorofenilmagnezijum bromid u THF-u (1M, 11 mL, 11 mmol), a zatim i fenil hloroformat u kapima (1.566 g, 10.00 mmol) u THF-u (10 mL). Smeša se tada meša na istoj temperaturi u vremenu od 0.25h, i nakon toga meša na sobnoj temperaturi približno 15h. Reakciona smeša se tada kvenčuje sa 10% HCl (30 mL), i kompletna smeša se meša u vremenu od 0.5h.
Reakciona smeša se razblažuje sa koncentrovanim rastvorom soli i EtOAc, i organski sloj je tada bio razdvojen. Vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasić. vod. NaHCO3, i suše preko Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/ EtOAc = 1/0 do 1/1) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 277.4 (M+H).
Intermedijer 2-11-B; (±)-fenil 2-(4-fluorofenil)-4-oksopiperidin-1-karboksilat
[0313]
[0314] Rastvor (±)-fenil 2-(4-fluorofenil)-4-okso-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata, Intermedijera 2-11-A, (1.090 g, 3.5 mmol) u MeOH (150 mL) se hidrogenizuje na 10% Pd/C kartridžu na pritisku od 10 bar u protočnom hidrogenizacionom reaktoru H-cube<®>. Reakciona smeša se koncentruje dajući jedinjenje iz naslova, koje se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 314.3 (M+H).
Intermedijer 2-11-C; (±)-fenil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0315]
[0316] U rastvor (±)-fenil 2-(4-fluorofenil)-4-oksopiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-11-B, (1.1 g, 3.51 mmol) u MeOH (20 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se NaBH4(0.266 g, 7.02 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 0.5h, i zatim kvenčuje sa zasić. vod. NH4Cl. Smeša je delimično koncentrovana. Dobijeni ostatak je zatim razblažen sa koncentrovanim rastvorom soli, i onda se ekstrahuje sa EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc.
Kombinovani organski slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Dobijei ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 do 4/6) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 316.4 (M+H).
Intermedijer 2-11-D; (±)-fenil 2-(4-fluorofenil)-4-metoksipiperidin-1-karboksilat
[0317]
[0318] U rastvor (±)-fenil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-11-C, (1.37 g, 4.34 mmol) u DMF-u (20 mL), dodaje se NaH (0.261 g, 6.52 mmol). Reakciona smeša se zatim meša u vremenu od 0.25 h na sobnoj temperaturi. U smešu se zatim dodaje metil jodid (0.407 mL, 6.52 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1.5h, i tada se kvenčuje sa zasić. vod. NH4Cl. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se zatim koncentruje. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 to 6/4) dajući jedinjene iz naslova u obliku pojedinačnog dijastereomera.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.30 - 7.37 (m, 4H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.00 - 7.08 (m, 4H), 5.33 -5.38 (m, 1H), 4.10 - 4.18 (m, 1H), 3.60 - 3.66 (m, 1H), 3.44 (ddd, J=4.04, 12.22, 13.42 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.12 - 2.20 (m, 1H), 1.81 - 1.98 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 330.4 (M+H).
Intermedijer 2-11; (±)-2-(4-fluorofenil)-4-metoksipiperidin
[0319]
[0320 ] U rastvor fenil 2-(4-fluorofenil)-4-metoksipiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-11-D, (290 mg, 0.88 mmol) u iPrOH (4 mL), dodaje se KOH (400 mg). Reakciona smeša se zagreva do temperature od 100<o>C u vremenu od 2 h, i zatim se hladi do sobne temperature. Reakciona smeša se razblažuje sa H2O. Smeša se ekstrahuje četiri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju, i koncentruju da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 210.3 (M+H).
Intermedijer 2-12:
Intermedijer 2-12-A; (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-okso-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat [0321]
[0322] U rastvor 4-bromobenzonitrila (17 g, 93 mmol) u THF-u (50 mL) na sobnoj temperature dodaje se u kapima rastvor kompleksa izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorida (1.3M u THF, 70 mL, 91 mmol) u vremenu preko 0.25 h. Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 2h. Smeša je razblažena sa THF-om (300 mL), i zatim ohladjena do temperature od -5 °C. U smešu se zatim dodaje 4-metoksipiridin (8.37 mL, 82 mmol), nakon toga i Cbz-Cl (12 mL, 84 mmol) dok se unutrašnja temperatura održava ispod temperature od 0 °C. Smeša se zatim meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 1.5h, i zatim se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 16h. Reakciona smeša se zatim kvenčuje sa 5M vod. HCl. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u vremenu od 0.5 h. Smeša je zatim razredjena sa EtOAc. Smeša se zatim dva puta ispire sa H2O, 5 %-tni vod. NaHCO3, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4. Ekstrakt se tada filtrira kroz čep od silika gela, a zatim se ispire sa EtOAc. Filtrat se koncentruje. Dobijeni ostatak se tada trituriše sa Et2O (ca. 100 mL). Rezultujući čvrsti proizvod se sakuplja filtracijom dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 333.3 (M+H).
Intermedijer 2-12-B; (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-oksopiperidin-1-karboksilat
[0323]
[0324] Suspenzija (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-okso-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata, Intermedijera 2-12-A, (13 g, 39.1 mmol) i cinka (5 g, 76 mmol) u AcOH (50 mL) se meša na temperaturi od 100 °C u vremenu od 1h. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature.
Smeša se filtrira kroz sloj Celite<®>, koja se ispire sa Et2O. Filtrat je razblažen sa Et2O. Et2O sloj se ispire uzastopno sa H2O, 5% vod. NaHCO3(dva puta), H2O (dva puta), i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko Na2SO4, filtrira, i koncentruje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 335.3 (M+H).
Intermedijer 2-12-C; (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (dijastereomerna smeša)
[0325]
[0326] U rastvor (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-oksopiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-12-B, (8 g, 23.93 mmol) u THF-u (100 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se u kapima LiBH4u THF-u (20 mL, 40.0 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 0.5h. Reakciona smeša je kvenčovana sa polovinom zasić. vod. KHSO4. Smeša se tada ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se tada ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenja iz naslova u obliku dijastereomerne smeše, koja se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 337.3 (M+H).
Intermedijer 2-12-D; (±)-rel-(2S,4S)-benzil 4-((terc-butildifenilsilil)oks i)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilat i (±)-rel-(2S,4R)-benzil 4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilat
[0327]
[0328] U rastvor (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (dijastereomerna smeša), Intermedijera 2-12-C, (8.04 g, 23.9 mmol) u DMF-u (40 mL) na sobnoj temperaturi dodaju se imidazol (5 g, 73.4 mmol) i TBDPS-Cl (8.5 mL, 33.1 mmol). Smeša se tada meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 20.5h. Reakciona smeša se zatim kvenčuje sa MeOH. Smeša se tada ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se ispire uzastopno sa H2O, 5 %-tnim vod. NaHCO3, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 86/14) dajući prema odgovarajućem redosledu eluiranja (±)-rel-(2S,4S)-benzil 4-((tercbutildifenilsilil)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilat i (±)-rel-(2S,4R)-benzil 4-((tercbutildifenilsilil)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilat.
(±)-rel-(2S,4S)-Benzil 4-((terc-but ildifenilsilil)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilat;<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.62 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.27 - 7.53 (m, 13H), 6.79 -6.83 (m, 2H), 5.43 (br. d, J=4.50 Hz, 1H), 5.06 - 5.15 (m, 2H), 4.04 - 4.12 (m, 1H), 3.54 - 3.63 (m, 1H), 2.60 (dt, J=3.03, 13.64 Hz, 1H), 2.23 - 2.30 (m, 1H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 1.59 (ddt, J=5.05, 10.48, 12.82 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H).
(±)-rel-(2S,4R)-Benzil 4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilat;<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.60 - 7.64 (m, 2H), 7.22 - 7.47 (m, 17H), 5.37 (br. d, J=6.60 Hz, 1H), 5.02 - 5.12 (m, 2H), 4.16 - 4.21 (m, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 1H), 3.49 (dt, J=3.03, 13.14 Hz, 1H), 2.34 -2.41 (m, 1H), 2.01 - 2.08 (m, 1H), 1.47 - 1.56 (m, 1H), 1.35 - 1.41 (m, 1H), 0.73 (s, 9H).
Intermedijer 2-12-E; (±)-rel-(2S,4S)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat [0329]
[0330] U rastvor TBAF-a u THF-u (1M, 20 mL, 20 mmol) dodaje se (±)-rel-(2S,4S)-benzil 4-((tercbutildifenilsilil)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilat, Intermedijer 2-12-D, (3.5 g, 6.09 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1.5h, i zatim se razblažuje sa Et2O. Ista se zatim uzastopno ispire sa H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.64 - 7.73 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 5H), 5.57 (br. d, J=5.00 Hz, 1H), 5.09 - 5.18 (m, 2H), 4.12 - 4.19 (m, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 2.89 (d, J=4.52 Hz, 1H), 2.82 (dt, J=3.06, 13.51 Hz, 1H), 2.45 -2.53 (m, 1H), 1.71 - 1.84 (m, 2H), 1.31 - 1.44 (m, 1H).
Intermedijer 2-12-F; (±)-rel-(2S,4S)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-metoksipiperidin-1-karboksilat [0331]
[0332] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-rel-(2S,4S)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-12-E, na analogan način kao i Intermedijer 2-2-A. MS (ESI+) m/z 351.4 (M+H).
Intermedijer 2-12-G; (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((benziloksi)karbonil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina
[0333]
[0334] Smeša (±)-rel-(2S,4S)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-metoksipiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-12-F, (9 g, 14.38 mmol) i Ba(OH)2hidrata (16 g, 57.3 mmol) u iPrOH/H2O (15 mL/50 mL) meša se na temperaturi od 80 °C u vremenu od 15h, i zatim na temperaturi od 100 °C tokom 8h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature. Precipitat se filtrira kroz sloj Celite<®>. Filtrat se zatim zakišeljava sa 5M vod. HCl (pomoću pH vrednosti 3). Smeša se zatim ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se zastopno ispire dva puta sa H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 370.3 (M+H).
Intermedijer 2-12-H; (±)-rel-(2S,4S)-benzil 4-metoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-karboksilat
[0335]
[0336] U rastvor (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((benziloksi)karbonil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeve kiseline, Intermedijera 2-12-G, (10 g, 15.16 mmol) u MeOH (15 mL) dodaje se HCl u MeOH, koji se priprema dodatkom SOCl2(6 mL, 82 mmol) u MeOH (15 mL). Smeša se zatim meša na temperaturi od 40 °C u vremenu od 1.75h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa CH2Cl2.
Organska faza se nakon toga uzastopno ispire sa 5 %-tnim vod. NaHCO3(dva puta), H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 68/32) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 384.3 (M+H).
Intermedijer 2-12; (±)-metil 4-(rel-(2S,4S)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat
[0337]
[0338] Smeša rel-(2S,4S)-benzil metoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-12-H, (6 g, 15.65 mmol) i Pd/C (5%) (1g, 15.65 mmol) u MeOH (30 mL) se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi H2u vremenu od 2h. H2gas je zamenjen sa N2. Katalizator se zatim uklanja filtracijom kroz sloj Celite<®>, koji se ispire sa MeOH. Filtrat se onda koncentruje, što za rezultat ima dobijanje jedinjenja iz naslova. MS (ESI+) m/z 250.3 (M+H).
Intermedijer 2-12b; (+)-metil 4-(((2S,4S)-4-metoksipiperidin-2-il))benzoat i (-)-metil 4-(((2R,4R)-4-metoksipiperidin-2-il))benzoat
[0339]
[0340] Razdvajanje enantiomera (±)-metil 4-(rel-(2S,4S)-(4-metoksipiperidin-2-il))benzoata, Intermedijera 2-12, postiže se hiralnom SFC korišćenjem CHIRALPAK<®>AS-H kolone sa 5 %-tnim (MeOH sa 5 mM NH4OH) u CO2da bi se dobio (+)-metil 4-((2S,4S)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat (pik 1, tr= 2.8 min) i (-)-metil 4-((2R,4R)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat (pik 2, tr= 4.1 min). Apsolutna stereohemija za (+)-metil 4-((2S,4S)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat potvrdjena je difrakcijom X-zraka na monokristalu.
Intermedijer 2-13:
Intermedijer 2-13-A; (-)-(2S,4S)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilate [0341]
[0342] Razdvajanje enantiomera od (±)-rel-(2S,4S)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-12-E, postiže se hiralnom SFC korišćenjem CHIRALPAK<®>AD-H kolone sa 25 %-tnim (MeOH sa 5 mM NH4OH) u CO2da bi se dobio (+)-(2R,4R)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (pik-1, tr= 2.8 min) i (-)-(2S,4S)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (pik-2, tr= 4.5 min).
Intermedijer 2-13-B; (2S,4S)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-etoksipiperidin-1-karboksilat [0343]
[0344] U rastvor (-)-(2S,4S)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-13-A, (2 g, 5.95 mmol) u DMF-u (20 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se EtI (1 mL, 12.37 mmol), zatim i NaH (60 % u ulju, 400 mg, 10 mmol). Smeša se zatim meša na temperaturi od 15 °C u vremenu od 1.5 h. Reakciona smeša se kvenčuje sa MeOH. Smeša se zatim meša u vremenu od 0.25 h. Smeša se zatim razblažena sa pola zasićenog vod. KHSO4, i zatim ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se zatim uzastopno ispire sa H2O, 0.5M vod. LiCl, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI+) m/z 365.3 (M+H).
Intermedijer 2-13-C; 4-((2S,4S)-1-((benziloksi)karbonil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina
[0345]
[0346] Suspenzija (2S,4S)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-etoksipiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-13-B, (2.17 g, 5.95 mmol) i Ba(OH)2 heksahidrata (6 g, 21.5 mmol) u iPrOH/H2O (15 mL/40 mL) meša se na temperaturi od 100 °C u vremenu od 20h, i zatim se ohladi do sobne temperature.
Reakciona smeša se zatim zakiseli sa pola zasić. vod. KHSO4. Smeša se nakon toga ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se dva puta uzastopno ispire sa H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI+) m/z 384.3 (M+H).
Intermedijer 2-13-D; (2S,4S)-benzil 4-etoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-karboksilat
[0347]
[0348] U rastvor 4-((2S,4S)-1-((benziloksi)karbonil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeve kiseline, Intermedijera 2-13-C (1.0 g, 2.68 mmol) u toluenu (10 mL)/MeOH (3 mL) dodaje se u kapima TMSCHN2u Et2O (3 mL, 6 mmol). Smeša se zatim meša 0.5h na sobnoj temperaturi. Reakcija se nakon toga prekida (kvenčuje) sa AcOH. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc. Organska faza se zatim dva puta uzastopno ispire sa 5 %-tnim vod. NaHCO3, H2O, koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 66/34) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 398.3 (M+H).
Intermedijer 2-13a; metil 4-((2S,4S)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoat:
[0349]
[0350] Smeša (2S,4S)-benzil 4-etoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-13-D, (1.8 g, 4.53 mmol) i Pd/C (5%) (200 mg, 4.53 mmol) u MeOH (20 mL) se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi H2u vremenu od 5h. H2gas je zamenjen sa N2. Katalizator se zatim uklanja filtracijom kroz sloj Celite<®>, koji se ispire sa MeOH. Filtrat se zatim koncentruje dajući jedinjenje iz naslova bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI+) m/z 264.3 (M+H).
Intermedijer 2-13b; (±)-metil 4-(rel-(2S,4S)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoat
[0351]
[0352] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-rel-(2S,4S)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-12-E, na osnovu niza postupaka opisanih kod sinteze Intermedijera 2-13-B, Intermedijera 2-13-C, i onda i Intermedijera 2-13-D. Analitički podaci; isti kao i za Intermedijer 2-13.
Intermedijer 2-14:
Intermedijer 2-14-A; (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksi-4-metilpiperidin-1-karboksilat (dijastereomerna smeša)
[0353]
[0354] U smešu CeCl3(516 mg, 2.093 mmol) i THF-a (10 mL) na temperaturi od 0°C dodaje se MeMgBr (3 M in Et2O) (0.698 ml, 2.093 mmol). Smeša je zatim mešana na istoj temperaturi u vremenu od 3h. U smešu na temperaturi od 0°C dodaje se rastvor (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-oksopiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-12-B, (500 mg, 1.495 mmol) u THF-u (6 mL).
Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od.16h, i zatim kvenčuje sa zasić. vod.
NH4Cl sa 10 %-tnom limunskom kiselinom. Smeša se zatim dva puta ekstrahuje sa EtOAc.
Kombinovani organski slojevi se zatim ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2O4, filtriraju, i koncentruju. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 to 0/1) dajući jedinjenje iz naslova u obliku pojedinačnog dijasteremera, koje se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 351.0 (M+H).
Intermedijer 2-14-B; (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-metoksi-4-metilpiperidin-1-karboksilat (pojedinačni dijastereomer)
[0355]
[0356] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-hidroksi-4-metilpiperidin-1-karboksilata (pojedinačni dijastereomer), Intermedijera 2-14-A, (70mg, 0.200 mmol) na analogan način sa dobijanjem Intermedijera 2-2-A. Proizvod je okarakterisan na sledeći način;<1>H NMR (400MHz, CD3CN) δ 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 5.38 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 2H), 4.10 (app. ddd, J=2.5, 5.0, 13.4 Hz, 1H), 3.33 (app. dt, J=3.1, 13.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.41 (app. td, J=2.3, 14.6 Hz, 1H), 1.54 (app. dt, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.30 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.93 - 0.89 (m, 1H).
Intermedijer 2-14; (±)-4-(4-metoksi-4-metilpiperidin-2-il)benzonitril (pojedinačni dijastereomer) [0357]
[0358] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4-metoksi-4-metilpiperidin-1-karbokslata (pojedinačni dijastereomer), Intermedijera 2-14-B, analogno dobijanju Intermedijera 2-12. MS (ESI+) m/z 231.0 (M+H).
[0359] Sledeći intermedijeri se dobijaju iz odgovarajućih polaznih materijala na osnovu sličnih postupaka koji su opisani u prethodnom delu teksta.
Intermedijer 2-16:
Intermedijer 2-16-A; metil 4-(4-metilpiridin-2-il)benzoat
[0360]
[0361] U suspenziju 2-hloro-4-metilpiridina (5 g, 39.2 mmol) i (4-(metoksikarbonil)fenil)borne kiseline (8 g, 44.5 mmol) u toluenu (50 mL) dodaje se 2M vod. Na2CO3(30 mL) zatim i PdCl2(dppf).CH2Cl2adukt (4 g, 4.90 mmol). Cela smeša je zatim mešana na temperaturi od 100 °C u vremenu od 17 h, a zatim je ohladjena do sobne temperature. Reakciona smeša se nakon toga razblažuje sa Et2O, i zatim razdvaja. Organski sloj se suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 76/24) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 228.1 (M+H).
Intermedijer 2-16; (±)-metil 4-(rel-(2S,4R)-4-metilpiperidin-2-il)benzoat
[0362]
[0363] Smeša metil 4-(4-metilpiridin-2-il)benzoata, Intermedijera 2-16-A, (3 g, 13.20 mmol) i PtO2(500 mg, 13.20 mmol) u MeOH (50 mL)/1M HCl u MeOH (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi H2(50 psi) for 20 h. H2se zamenjuje sa N2. Katalizator se filtrira kroz sloj Celite<®>, koji se ispire sa MeOH i koncentruje. Rezultujući ostatak se tada rastvara u CH2Cl2, i zatim ispire sa 5 %-tnim vod. NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i nakon toga koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (0.5% Et3N u CH2Cl2/MeOH = 1/0 do 95/5) dajući jedinjenje iz naslova koje se izoluje u obliku pojedinačnog dijastereomera.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, J=8.30 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.30 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.14 - 3.21 (m, 1H), 2.74 - 2.83 (m, 1H), 1.80 -1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.76 (m, 2H), 1.12 - 1.27 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.36 Hz, 3H), MS (ESI+) m/z 234.3 (M+H).
Intermedijer 2-17:
Intermedijer 2-17-A; metil 2-metoksi-4-(piridin-2-il)benzoat
[0364]
[0365] Smeša metil 4-bromo-2-metoksibenzoata (1 g, 4.07 mmol), 2-(tributilstanil)piridina (1.84 g, 5.01 mmol), CuI (155 mg, 0.81 mmol), i Pd(PPh3)4(235 mg, 0.203 mmol) u DMF-u (8 mL) se meša na temperaturi od 80<o>C u vremenu od 2h, i nakon toga se koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 8/2) dajući jedinjenje iz naslova. MS (APCI+) m/z 244.1 (M+H).
Intermedijer 2-17; (±)-metil 2-metoksi-4-(piperidin-2-il)benzoat
[0366]
[0367] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz metil 2-metoksi-4-(piridin-2-il)benzoata, Intermedijera 2-17-A, analogno dobijanju Intermedijer a 2-16. (APCI+) 250.2 (M+H).
[0368] Sledeći intermedijeri se dobijaju iz odgovarajućih polaznih materijala na osnovu sličnih postupaka koji su opisani u prethodnom delu teksta.
Intermedijer 2-19:
Intermedijer 2-19-A; terc-butil (5-(4-(metiltio)fenil)-5-oksopentil)karbamat
[0369]
[0370] U rastvor terc-butil 2-oksopiperidin-1-karboksilata (CAS: 85908-96-9, 4.98 g, 25 mmol) u THF-u (75 mL) na temperaturi od -78<o>C u struji azota, dodaje se lagano u vremenu od preko 10 min, 0.5N (4-(metiltio)fenil)magnezijum bromid u THF-u (50 mL, 25 mmol). Smeša se meša na temperaturi od -78<o>C u vremenu od 0.5h, i zatim se reakciona smeša kvenčuje sa MeOH i poluzasić. vod. KHSO4. Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj se koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 to 6/4) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI-) m/z 322.3 (M-H).
Intermedijer 2-19-B; 5-amino-1-(4-(metiltio)fenil)pentan-1-on
[0371]
[0372] Jedinjenje iz naslova se dobija iz terc-butil (5-(4-(metiltio)fenil)-5-oksopentil)karbamata, Intermedijera 2-19-A, na analogan način kao i Intermedijer 2-1. MS (ESI+) m/z 224.2 (M+H).
Intermedijer 2-19-C; (±)-2-(4-(metiltio)fenil)piperidin
[0373]
[0374] U suspenziju 5-amino-1-(4-(metiltio)fenil)pentan-1-on-a, Intermedijera 2-19-B, (3.9 g, 15 mmol) u toluenu (50 mL), dodaje se lagano Ti(O-iPr)4(12.79 mL, 45.0 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 15 min, zatim zagreva na temperaturi od 85<o>C u vremenu od 2.5 h, i nakon toga hladi do temperat. od 0<o>C. U smešu je zatim dodavana u kapima suspenzija NaBH4(2.27 g, 60 mmol) u MeOH (50 mL). Nakon završetka dodavanja, u smešu su uzastopno dodavani H2O, CH2Cl2, i Celite<®>. Smeša se nakon toga filtrira kroz sloj Celite<®>, koji se ispire sa CH2Cl2. Organski sloj se zatim odvaja. Vodeni sloj se tada dva puta ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju, i koncentruju da bi se dobilo jedinjenje iz naslova bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 208.3 (M+H).
Intermedijer 2-19-D; (±)-terc-butil 2-(4-(metiltio)fenil)piperidin-1-karboksilat
[0375]
[0376] U rastvor (±)-2-(4-(metiltio)fenil)piperidina, Intermedijera 2-19-C, (3 g, 14.47 mmol) u acetonitrilu (30 mL), dodaju se Boc2O (4.03 mL, 17.36 mmol) i DMAP (0.088 g, 0.723 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 45<o>C u vremenu od 0.5 h, i nakon toga se koncentruje.
Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 do 4/6) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 308.4 (M+H).
Intermedijer 2-19-E; (±)-terc-butil 2-(4-(metilsulfonil)fenil)piperidin-1-karboksilat
[0377]
[0378] U rastvor (±)-terc-butil 2-(4-(metiltio)fenil)piperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-19-D, (307 mg, 1 mmol) u EtOH (5 mL) na temperaturi od 0<o>C dodaje se lagano smeša amonijum molibdata tetrahidrata (371 mg, 0.300 mmol) i 50% H2O2u H2O (1.4 mL). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom više od 72h. Reakciona smeša se razblažuje sa H2O i CH2Cl2, i nakon toga kvenčuje sa Na2S2O3, a zatim dolazi do razdvajanja smeše. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 do 0/1) nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 340.4 (M+H).
Intermedijer 2-19; (±)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)piperidin
[0379]
[0380] Jedinjenje iz naslova se dobija iz (±)-terc-butil 2-(4-(metilsulfonil)fenil)piperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-19-E, na analogan način kao i Intermedijer 2-1. MS (ESI+) m/z 240.3 (M+H).
Intermedijer 2-20:
Intermedijer 2-20-A; (±)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-2-on
[0381]
[0382] U rastvor (±)-4-hidroksipiperidin-2-on-a (7.5 g, 65.1 mmol) u DMF-u (60 mL) na sobnoj temperaturi dodaju se imidazol (6 g, 88 mmol) i TBDPS-Cl (22 mL, 86 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u vremenu od 1.25h. Smeša je zatim razredjena u H2O. Smeša se zatim ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se nakon toga uzastopno ispire sa H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova, koji se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 354.3 (M+H).
Intermedijer 2-20-B; (±)-terc-butil 4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-oksopiperidin-1-karboksilat [0383]
[0384] U rastvor (±)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-2-on-a, Intermedijera 2-20-A, (23 g, 65 mmol) u CH2Cl2(30 mL) na sobnoj temperaturi dodaju se Boc2O (21.28 mL, 92 mmol) i Et3N (13 mL, 94 mmol), a zatim i DMAP (0.2 g, 1.637 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 7 h. Reakciona smeša se kvenčuje sa H2O. Smeša se nakon toga ekstrahuje sa CH2Cl2. Organska faza se zatim uzastopno ispire sa H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 77/23) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 454.4 (M+H).
Intermedijer 2-20-C; (±)-terc-butil (3-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(6-hloropiridin-3-il)-5-oksopentil)karbamat
[0385]
[0386 ] U rastvor 2-hloro-5-jodopiridina (14 g, 58.5 mmol) u THF-u (50 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se kompleks izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorida u THF-u (1.3 M, 45 mL, 58.5 mmol). Smeša se nakon toga meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 1h. U rastvor (±)-terc-butil 4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-oksopiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-20-B, (20 g, 44.1 mmol) u THF-u (100 mL) na temperaturi od -78 °C dodavana je smeša u vremenu iznad 15 min.
Smeša se meša na temperaturi od -78 °C u vremenu od 10 min. Smeša je zatim zagrevana do temperature od 0 °C, i nakon toga se meša u vremenu od 1h. Reakciona smeša se kvenčuje sa MeOH, a zatim sa poluzasićenim vod. KHSO4. Smeša se zagreva do sobne temperature. Smeša se nakon toga ekstrahuje EtOAc. Organski sloj se tada uzastopno ispire sa 5 %-tnim vod. NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko Na2SO4, filtrira, i koncentruje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 567.2, 569.19 (M+H).
Intermedijer 2-20-D; (±)-5-(rel-(2S,4R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-2-il)-2-hloropiridin
[0387]
[0388] U rastvor (±)-terc-butil (3-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(6-hloropiridin-3-il)-5-oksopentil) karbamata, Intermedijera 2-20-C, (25 g, 44.1 mmol) u CH2Cl2(200 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se 2,6-lutidin (10 mL, 86 mmol), zatim i TMSOTf (15 mL, 83 mmol). Smeša se zatim meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 2h. U smešu se dodaje dodatna količina 2,6-lutidina (6 mL, 51.5 mmol), zatim i TMSOTf (6 mL, 33.2 mmol). Smeša je zatim mešana na temperaturi od 0 °C u vremenu od 1h. Reakciona smeša na 0 °C se zatim kvenčuje sa MeOH (50 mL). Smeša se zatim meša na istoj temperaturi u vremenu od 0.25 h. U smešu se tada dodaje NaBH4(3g, 79 mmol). Smeša se zatim meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 1h. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa H2O. Smeša se zatim ekstrahuje sa CH2Cl2. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se zatim suše preko Na2SO4, filtriraju, i koncentruju dajući jedinjenje iz naslova u obliku pojedinačnog dijastereomera, koji se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 451.1, 453.1 (M+H).
Intermedijer 2-20-E; (±)-rel-(2S,4R)-benzil 4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-(6-hloropiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat
[0389]
[0390] U rastvor (±)-5-(rel-(2S,4R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-2-il)-2-hloropiridina, Intermedijera 2-20-D, (19.85 g, 44 mmol) u CH2Cl2(100 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se Et3N (10 mL, 72.1 mmol), a odmah nakon toga i Cbz-Cl (10 mL, 70.0 mmol) tokom 0.25 h. Smeša se zatim meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 2h. Reakciona smeša se zatim kvenčuje sa 1M NH4OH. Smeša se nakon toga meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 0.5 h i razblažuje sa CH2Cl2. Organska faza se tada uzastopno ispire sa H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova, koje se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 595.3, 587.2 (M+H).
Intermedijer 2-20-F; (±)-rel-(2S,4R)-benzil 2-(6-hloropiridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0391]
[0392] U rastvor (±)-rel-(2S,4R)-benzil 4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-(6-hloropiridin-3-il)piperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-20-E, (25.7 g, 44 mmol) u MeOH (100 mL) dodaje se rastvor HCl u MeOH, koji se dobija uz pomoć SOCl2(6.5 mL, 89 mmol) i MeOH (100 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 16h, i zatim 2h na temperaturi od 40 °C. Smeša se razblažuje sa CH2Cl2. Smeša se zatim uzastopno ispire sa 5 %-tnim vod. NaHCO3, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujuća smeša se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača CH2Cl2/EtOAc = 61/39 to 25/75) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 347.2, 349.0 (M+H).
Intermedijer 2-20-G; (±)-rel-(2S,4S)-benzil 4-(benzoiloksi)-2-(6-hloropiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat
[0393]
[0394] U rastvor (±)-rel-(2S,4R)-benzil 2-(6-hloropiridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-20-F, (7 g, 20.18 mmol), benzoeve kiseline (4.2 g, 34.4 mmol), i PPh3(8 g, 30.5 mmol) u THF-u (200 mL) dodaje se tokom 0.25h na temperaturi od 0 °C, DEAD (4.2 mL, 26.5 mmol). Smeša se zatim meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 1h. Reakciona smeša se kvenčuje sa MeOH. Smeša je zatim apsorbovana na silika gelu, koja je prečišćena fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom [heptan/(30% EtOAc u CH2Cl2) = 1/0 to 3/7] dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 451.1, 453.0 (M+H).
Intermedijer 2-20-H; (±)-rel-(2S,4S)-benzil 2-(6-hloropiridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0395]
[0396] Suspenzija (±)-rel-(2S,4S)-benzil 4-(benzoiloksi)-2-(6-hloropiridin-3-il)piperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-20-G, (9.02 g, 20 mmol) i K2CO3(5 g, 36.2 mmol) u MeOH (100 mL) meša se na temperaturi od 60 °C u vremenu od 1.5h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature. Smeša se razblažuje sa CH2Cl2. Organska faza se uzastopno ispire sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (CH2Cl2/MeOH = 93/7) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.23 - 8.26 (m, 1H), 7.59 (ddd, J=0.92, 2.66, 8.41 Hz, 1H), 7.26 - 7.39 (m, 6H), 5.57 (br. d, J=4.90 Hz, 1H), 5.09 - 5.18 (m, 2H), 4.10 - 4.17 (m, 1H), 3.54 - 3.65 (m, 1H), 2.91 (d, J=4.65 Hz, 1H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 2.43 - 2.50 (m, 1H), 1.69 - 1.85 (m, 2H), 1.31 - 1.43 (m, 1H).
Intermedijer 2-20-I; (±)-rel-(2S,4S)-benzil 2-(6-hloropiridin-3-il)-4-etoksipiperidin-1-karboksilat
[0397]
[0398] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-rel-(2S,4S)-benzil 2-(6-hloropiridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-20-H, korišćenjem EtI umesto MeI analogno dobijanju Intermedijera 2-2-A. MS (ESI+) m/z 375.1, 377.4 (M+H).
Intermedijer 2-20-J; (±)-metil 5-(rel-(2S,4S)-1-((benziloksi)karbonil)-4-etoksipiperidin-2-il)pikolinat
[0399]
[0400] Kroz rastvor (±)-rel-(2S,4S)-benzil 2-(6-hloropiridin-3-il)-4-etoksipiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-20-I, (1.8 g, 4.80 mmol) i Et3N (1.2 mL, 8.66 mmol) u MeOH (4 mL) u fioli uduvavan je CO tokom 5 minuta. (rac)-BINAP (400 mg, 0.642 mmol) i PdCl2(100 mg, 0.564 mmol) se dodaju u smešu, i fiola je zatvorena u atmosferi CO. Smeša je zatim mešana 1 h na temperaturi od 100 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. U smešu se dodaje dodatna količina (rac)-BINAP (400 mg, 0.642 mmol), zatim i PdCl2(100 mg, 0.564 mmol). Bočica je napunjena sa CO gasom. Smeša se zatim meša 1 h na temperaturi od 120 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša je zatim razblažena sa H2O. Smeša se onda ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se tada ispire sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 55/45) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 399.2 (M+H).
Intermedijer 2-20; (±)-metil 5-(rel-(2S,4S)-4-etoksipiperidin-2-il)pikolinat
[0401]
[0402] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-metil 5-(rel-(2S,4S)-1-((benziloksi)karbonil)-4-etoksipiperidin-2-il)pikolinata, Intermedijera 2-20-J, na analogan način sa dobijanjem Intermedijera 2-12. MS (ESI+) m/z 265.1 (M+H).
Intermedijer 2-21:
Intermedijer 2-21-A; (±)-terc-butil 5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-oksopiperidin-1-karboksilat [0403]
[0404] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-5-hidroksipiperidin-2-on-a (CAS: 19365-07-2) pomoću sledećih postupaka koji su opisani za sintezu Intermedijera 2-20-A i zatim i Intermedijera 2-20-B. MS (ESI+) m/z 454.3 (M+H).
Intermedijer 2-21-B; (±)-terc-butil (2-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(4-cijanofenil)-5-oksopentil)karbamat
[0405]
[0406] U rastvor kompleksa iPrMgCl-LiCl u THF-u (15 mL, 19.50 mmol) u THF (15 mL) na temperaturi od -78 °C dodaje se rastvor 4-bromobenzonitrila (4 g, 21.98 mmol) u THF-u (10 mL). Smeša se nakon toga meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1.5h. U rastvor (±)-terc-butil 5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-oksopiperidina-1-karboksilata, Intermedijera 2-21-A, (6 g, 13.23 mmol) u THF-u (25 mL) dodaje se rokom 15 min gore pomenuta reakciona smeša na temperaturi od -78 °C. Smeša se zatim meša na temperaturi od -78 °C tokom 10 min, i zatim na temperat. od 0 °C u vremenu od 0.5 h. Reakciona smeša se zatim kvenčuje sa MeOH, pa sa pola zasić. vod. KHSO4. Smeša se nakon toga ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se zatim uzastopno ispire sa 5 %-tnim vod. NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 557.4 (M+H).
Intermedijer 2-21-C; (±)-4-(5-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-2-il)benzonitril (dijastereomerna smeša)
[0407]
[0408] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil (2-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(4-cijanofenil)-5-oksopentil)karbamata, Intermedijera 2-21-B, na analogan način sa dobijanjem Intermedijera 2-20-D. MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H).
Intermedijer 2-21-D; (±)-benzil 5-((terc-butildidenilsilil)okdi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilat (dijastereomer-1); i (±)-benzil 5-((terc-butildifenilsilfl)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilat (dijastereomer-2).
[0409]
[0410] U rastvor (±)-4-(5-((terc-butildifenilsilil)oksi)piperidin-2-il)benzonitrila (dijastereomerna smeša), Intermedijera 2-21-C, (5.77 g, 13 mmol) u CH2Cl2(100 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se Et3N (5 mL, 36.1 mmol), a zatim i Cbz-Cl (5 mL, 35.0 mmol) u vremenu od preko 0.25 h. Smeša je zatim mešana na temperaturi od 0 °C tokom 2.5 h. Reakciona smeša se kvenčuje sa 28 %-tnim NH4OH. Smeša je razblažena sa CH2Cl2. Organska faza se zatim uzastopno ispire sa H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 87/13) dajući, prema odgovarajućem redosledu eluiranja, (±)-benzil 5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilat (dijastereomer-1); i (±)-benzil 5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilat (dijastereomer-2).
(dijastereomer-1);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 - 7.70 (m, 6H), 7.20 - 7.45 (m, 13H), 5.58 (br. d, J=2.00 Hz, 1H), 5.18 (d, J=11.98 Hz, 1H), 4.89 - 5.01(m, 1H), 4.04 (br. d, J=13.90 Hz, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 2.75 (dd, J=1.47, 14.06 Hz, 1H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.58 -1.68 (m, 1H), 1.36 - 1.47 (m, 1H), 1.06 (s, 9H).
(dijastereomer-2);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.56 - 7.64 (m, 4H), 7.27 - 7.46 (m, 11H), 7.23 (br. s., 2H), 5.31 (br. d, J=2.70 Hz, 1H), 5.01 - 5.13 (m, 2H), 4.14 (br. d, J=10.80 Hz, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 1H), 2.61 (dd, J=10.64, 12.84 Hz, 1H), 2.33 (d, J=14.31 Hz, 1H), 1.70 - 1.83 (m, 2H), 1.30 - 1.43 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
Intermedijer 2-21-E; (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-5-hidroksipiperidin-1-karboksilat (dijastereomer-1)
[0411]
[0412] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-benzil 5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-karboksilata (dijastereomer-1), Intermedijera 2-21-D, analogno dobijanju Intermedijera 2-12-E. MS (ESI+) m/z 337.1 (M+H).
Intermedijer 2-21-F; (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-5-metoksipiperidin-1-karboksilat (diastereomer-1)
[0413]
[0414] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-5-hidroksipiperidin-1-karboksilata (dijastereomer-1), Intermedijera 2-21-E, analogno dobijanju Intermedijera 2-2-A. MS (ESI+) m/z 351.2 (M+H).
Intermedijer 2-21; (±)-4-(5-metoksipiperidin-2-il)benzonitril (dijastereomer-1)
[0415]
[0416] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-5-metoksipiperidin-1-karboksilata (dijastereomer-1), Intermedijera 2-21-F, analogno dobijanju Intermedijera 2-12. MS (ESI+) m/z 217.1 (M+H).
Intermedijer 2-22:
Intermedijer 2-22-A; terc-butil 4,4-dimetilpiperidin-1-karboksilat
[0417]
[0418] U rastvor 4,4-dimetilpiperidin hidrohlorida (6 g, 40.1 mmol) i Boc2O (12.77 mL, 55.0 mmol) u CH2Cl2(100 mL) dodaje se Et3N (12 mL, 87 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 13h. Reakcija se prekida (kvenčuje) sa H2O. Smeša se zatim ekstrahuje sa Et2O. Smeša se nakon toga uzastopno ispire sa 1M vod. HCl, 5 %-tnim vod. NaHCO3, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova, koje se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.33 - 3.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.26 - 1.33 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
Intermedijer 2-22-B; (±)-terc-butil 4,4-dimetil-2-oksopiperidin-1-karboksilat
[0419]
[0420] U suspenziju terc-butil 4,4-dimetilpiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-22-A, (8.5 g, 40.0 mmol) i NaIO4(13 g, 60.8 mmol) u EtOAc (50 mL)/H2O (100 mL) dodaje se RuCl3(1 g, 4.82 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 4.5 h. U smešu je zatim dodata dodatna količina NaIO4(8 g, 37.4 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 2.5 h. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa EtOAc. Smeša se nakon toga filtrira kroz sloj Celite<®>, koji se ispire sa EtOAc. Organska faza se zatim uzastopno ispire sa H2O, 1 % vod. Na2S2O3, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se apsorbuje na silika gelu. Silika gel se ispire sa Et2O. Filtrat se nakon toga koncentruje dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 228.2 (M+H).
Intermedijer 2-22-C; (±)-terc-butil (5-(4-cijanofenil)-3,3-dimetil-5-oksopentil)karbamat [0421]
[0422] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil 4,4-dimetil-2-oksopiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-22-B, analogno dobijanju Intermedijera 2-21-B. MS (ESI+) m/z 331.2 (M+H).
Intermedijer 2-22-D; (±)-4-(4,4-dimetilpiperidin-2-il)benzonitril
[0423]
[0424] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil (5-(4-cijanofenil)-3,3-dimetil-5-oksopentil)karbamata, Intermedijera 2-22-C, prema sledećim postupcima koji su opisani za sintezu Intermedijera 2-19-B, i zatim i Intermedijera 2-19-C. MS (ESI+) m/z 215.3 (M+H).
Intermedijer 2-22-E; (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4,4-dimetilpiperidin-1-karboksilat
[0425]
[0426] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-4-(4,4-dimetilpiperidin-2-il)benzonitrila, Intermedijera 2-22-D, na analogan način sa dobijanjem Intermedijera 2-20-E. MS (ESI+) m/z 349.1 (M+H).
Intermedijer 2-22; (±)-metil 4-(4,4-dimetilpiperidin-2-il)benzoat
[0427]
[0428] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-benzil 2-(4-cijanofenil)-4,4-dimetilpiperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-22-E, pomoću sličnih postupaka koji su opisani kod sinteze Intermedijera 2-13-C, Intermedijera 2-13-D, i onda i Intermedijer 2-13. MS (ESI+) m/z 248.1 (M+H).
[0429] Sledeći intermedijeri se dobijaju iz odgovarajućih polaznih materijala pomoću sličnih postupaka koji su opisani u prethodnom delu teksta.
Intermedijer 2-24:
(±)-Etil 2-(piperidin-2-il)tiazol-4-karboksilat
[0430]
[0431] Smeša (±)-terc-butil 2-karbamotioilpiperidin-1-karboksilata (CAS: 569348-09-0, 99 mg, 0.405 mmol) i bromoetilpiruvata (79 mg, 0.405 mmol) u EtOH (3 mL) meša se tokom 4 dana na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 241.3 (M+H).
Intermedijer 2-25:
Intermedijer 2-25-A; (±)-metil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-2-il)-4-metiltiazol-5-karboksilat
[0432]
[0433] U rastvor (±)-terc-butil 2-karbamotioilpiperidin-1-karboksilata (187 mg, 0.765 mmol) u EtOH (5 mL) na temperaturi od 50<o>C dodaje se metil-2-hloroacetoacetat (138 mg, 0.918 mmol). Smeša se meša na temperaturi od 70<o>C u vremenu od 16h, i nakon toga koncentruje. Rezultujući ostatak se zatim razblažuje sa EtOAc. EtOAc sloj se nakon toga uzastopno ispire sa zasić. vod. NaHCO3, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (smeša rastvarača heptan/EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 340.9 (M+H).
Intermedijer 2-25; (±)-metil 4-metil-2-(piperidin-2-il)tiazol-5-karboksilat
[0434]
[0435] U rastvor (±)-metil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-2-il)-4-metiltiazol-5-karboksilata, Intermedijera 2-25-A, (115mg, 0.338 mmol) u CH2Cl2(2 mL) dodje se TFA. Cela smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc, i nakon toga se uzastopno ispire sa vod. NaHCO3, koncentrovanim rastvorom soli, suši preko Na2SO4, filtrira, i koncentruje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI+) m/z 240.9 (M+H).
Intermedijer 2-26:
(±)-N-((4-(piperidin-2-il)fenil)sulfonil)acetamid
[0436]
[0437] U rastvor (±)-terc-butil 2-(3-sulfamoilfenil)piperidin-1-karboksilata i (±)-terc-butil 2-(4-sulfamoilfenil)piperidin-1-karboksilata, Intermedijera 2-9-A, (0.11 g, 0.25 mmol) u CH2Cl2(3 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se Et3N (0.14 mL, 0.97 mmol), a zatim i Ac2O (0.09 mL, 0.97 mmol). Smeša se nakon toga meša u vremenu od 20 min. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa CH2Cl2i zasić. vod. NaHCO3. Organska faza se uzastopno ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se koristi u sledećoj fazi bez bilo kakvog prečišćavanja.
[0438] U rastvor ostatka u CH2Cl2(3 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se TFA (0.25 mL, 3.2 mmol. Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom 60 h. Reakciona smeša se koncentruje dajući jedinjenje iz naslova u obliku TFA soli, koja se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 283.1 (M+H).
Intermedijer 2-27:
Intermedijer 2-27-A; (±)-1-benzoil-2-(4-bromofenil)-2,3-dihidropiridin-4(1H)-on
[0439]
[0440] U suspenziju Mg (1.2 g, 50 mmol) u THF-u (50 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se jod (50 mg), i zatim se smeša meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 5 min. U smešu se zatim dodaje iz delova 1,4-bibromobenzen (11.8 g, 50 mmol), i smeša se meša na temperaturi od 70<o>C u trajanju od 2h. Smeša je ohladjena do sobne temperature što za rezultat ima dobijanje 4-bromofenilmagnezijum bromida u THF-u.
[0441] U rastvor 4-metoksipiridina (1.52 g, 13.9 mmol) u THF-u (40 mL) na soboj temperaturi dodaje se benzoil hlorid (1.6 mL, 13.9 mmol), a potom i trimetilsilil trifluorometansulfonat (3.06 g, 13.8 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 h, i onda se ohladi do temperature od -78<o>C. U smešu na temperaturi od -78<o>C se zatim dodaje 4-bromofenilmagnezijum bromid u THF-u, i zatim se smeša meša na istoj temperaturi u vremenu od 1h. Smeša se nakon toga kvenčuje sa 2M HCl (50 mL), i nakon toga ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se zatim suši na Na2SO4, filtrira, i onda koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silka gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 to 4/1) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 357.8 (M+H).
Intermedijer 2-27-B; (±)-terc-butil 2-(4-bromofenil)-4-okso-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0442]
[0443] Smeša Intermedijera 2-27-A (700 mg, 1.97 mmol) i 25 %-tnog NaOMe u MeOH (5 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h, i nakon toga se razblažuje sa H2O. Smeša se zatim ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se zatim suši preko Na2SO4, filtrira, i onda koncentruje. U rezultujući ostatak u THF-u (8 mL) se dodaju Boc2O (955 mg, 4.38 mmol) i Et3N (0.5 mL, 3.28 mmol), a zatim i DMAP (130 mg, 1.06 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1h, i nakon toga se koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 do 7/3) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 294.9 (M-tBu)<+>.
Intermediajer 2-27-C; (±)-terc-butil 2-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-okso-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0444]
[0445] Smeša Intermedijera 2-27-B (7.8 g, 22.2 mmol), iPr2NEt (10 mL, 57.4 mmol), Pd(OAc)2(1.2 g, mmol, 5.34 mmol), i dppp (4.2 g, 10.2 mmol) u smeši rastvarača DMSO/MeOH (60 mL/60 mL) meša se na temperaturi od 80<o>C tokom 16h u atmosferi CO gasa (100 psi). Reakciona smeša se razblažuje sa H2O. Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj se zatim koncentruje. U rezultujući ostatak i Et3N (10 mL, 71 mmol) u THF-u (50 mL) je dodavan Boc2O (8 g, 36.7 mmol) u THF-u (10 mL), nakon čega sledi katalitička količina DMAP-a. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, i zatim je koncentrovana. Rezultujuća smeša se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (heptan/EtOAc = 1/0 do 4/1) dajući jedinjenje iz naslova MS (ESI-) m/z 331.0 (M-H), (ESI+) m/z 231.95 (M-Boc)<+>.
Intermedijer 2-27-D; (±)-terc-butil 2-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-oksopiperidin-1-karboksilat [0446]
[0447] Smeša Intermedijera 2-27-C (4.5 g, 13.6 mmol) i Pd/C (10%, 800 mg) u MeOH (25 mL) meša se na sobnoj temperaturi u atmosferi H2(40psi) tokom 2h. H2gas je zamenjen sa N2, i tada je katalizator uklonjen filtracijom kroz sloj Celite<®>, koje je ispiran sa MeOH. Filtrat se nakon toga koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 to 3/1) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI-) m/z 333.1 (M-H).
Intermedijer 2-27-E; (±)-terc-butil 2-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-metilenpiperidin-1-karboksilat
[0448]
[0449] U suspenziju metiltrifenilfosfonijum bromida (480 mg, 1.34 mmol) u THF-u (5 mL) na temperaturi od 0<o>C dodaje se KOtBu (153 mg, 1.36 mmol). Smeša se zatim meša na istoj temperaturi tokom 0.5h. U smešu se zatim dodaje rastvor Intermedijera 2-27-D (300 mg, 0.90 mmol) u THF-u (5 mL). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u vremenu od 16h, i nakon toga je kvenčovana sa H2O. Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza se zatim suši na preko Na2SO4, filtrira, i nakon toga koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 to 9/1) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.53 (brd, J=3.8 Hz, 1H), 4.83 (br. s, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.61-2.87 (m, 3H), 2.16-2.38 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Intermedijer 2-27; (±)-metil 4-(6-azaspiro[2.5]oktan-5-il)benzoat
[0450]
[0451] U rastvor dietilcinka (1M u heksanu, 14 mmol) u CH2Cl2(30 mL) na temperaturi od -40<o>C dodaje se dijodometan (1.1 mL, 13.8 mml). Smeša se meša na istoj temperaturi tokom 0.5h. U smešu se zatim dodaje rastvor Intermedijera 2-27-E (1.52 g, 4.6 mml) u CH2Cl2(20 mL). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u vremenu od 16h. Smeša je zatim kvenčovana sa H2O/koncentrovanim rastvorom soli. Smeša je nakon toga ekstrahovana sa CH2Cl2. Organska faza se zatim suši preko Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 to 1/4) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 246.0 (M+H).
Intermedijer 2-28:
Intermedijer 2-28-A; (±)-terc-butil 4-etiliden-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-karboksilat
[0453] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz Intermedijera 2-27-D (220mg, 0.66 mmol) i etil trifenilfosfonijum bromida (344mg, 0.92 mmol) na analogan način kao i Intermedijer 2-27-E. MS (ESI+) m/z 246.0 (M-tBu).
Intermedijer 2-28-B; (±)-rel-(2S,4S)-terc-butil 4-etil-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-karboksilat
[0454]
[0455] Smeša Intermedijera 2-28-A (110 mg, 0.3 mmol) i Pd/C (10%, 30 mg) u MeOH (2 mL) se smeša na sobnoj temperaturi u atmosferi H2(50 psi) tokom 5h. H2gas se zameni sa N2, i nakon toga se katalizator uklanja filtracijom kroz sloj Celite<®>, koji se ispire sa MeOH. Filtrat se zatim koncentruje. Rezulujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 to 3/1) dajući jedinjenje iz naslova.
<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.49 (brs, 1H), 4.03-4.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.68-2.83 (m, 1H), 2.34 (br, d, J=14 Hz, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.0-1.34 (m, 3H), 0.88 (t, J=7.1Hz, 3H).
Intermedijer 2-28; (±)-metil 4-(rel-(2S,4S)-4-etilpiperidin-2-il)benzoat
[0456]
[0457] U rastvor Intermedijera 2-28-B (40 mg, 0.115 mmol) u smeši rastvarača CH2Cl2/MeOH (1 mL/1 mL) na temperaturi od 0<o>C dodaje se 4M HCl u dioksanu (2 mL). Smeša je nakon toga mešana na sobnoj temperaturi tokom 6h. Smeša je zatim delimično koncentrovana. Smeša je nakon toga rablažena sa H2O. Mešavina je tada postala bazna uz pomoć NaHCO3(pH~8), i nakon toga je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza se suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova.<1>HNMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.94 (dd, J’=3 Hz, J”=7.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.84-2.97 (m, 2H), 1.50-1.89 (m, 7H), 0.96 (t, J=8.0 Hz, 3H).
Intermedijer 3-1:
(±)-1-((5,7-Dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol (dijastereomerna smeša) [0458]
[0459] U rastvor (±)-2-fenilpiperidin-4-ol- (dijastereomerna smeša), Intermedijera 2-1, (154 mg, 0.72 mmol) u DMSO (2 mL) dodaje se K2CO3(350 mg, 2.53 mmol). Smeša se nakon toga meša 10 min. U rastvor se nakon toga dodaje 4-(hlorometil)-5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol, Intermedijer 1-6, (170 mg, 0.489 mmol). Smeša je zatim mešana na temperaturi od 80 °C tokom 1h. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature, i potom je sipana u H2O. Smeša je nakon toga ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza se uzastopno ispire sa H2O (dva puta) i koncentrovanim rastvorom soli, suši na K2CO3, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc =75/25) dajući jedinjenje iz naslova u obliku smeše dijastereomera, koji se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 489.4 (M+H).
[0460] Sledeći intermedijeri se dobijaju iz odgovarajućih polaznih materijala pomoću sličnih postupaka koji su opisani u prethodnom delu teksta.
Intermedijer 3-3:
Intermedijer 3-3-A; 1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)-2-(4-(hidroksimetil)fenil)piridin-1-ijum hlorid
[0461]
[0462] U rastvor (4-(piridin-2-il)fenil)metanola (CAS: 98061-39-3, 70 mg, 0.378 mmol) u CH3CN (0.5 mL) dodaje se 4-(hlorometil)-5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol, Intermedijer 1-6, (100 mg, 0.287 mmol). Smeša se zatim meša na temperaturi od 70 °C tokom 23h. Reakciona smeša se koncentruje dajući jedinjenje iz naslova, koje se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečiščavanjem. MS (ESI+) m/z 497.5 (M)<+>.
Intermedijer 3-3; (±)-(4-(1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanol [0463]
[0464] Smeša 1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)-2-(4-(hidroksimetil)fenil)- 1-piridinijum hlorid, Intermedijera 3-3-A, i PtO2(20 mg, 0.088 mmol) u MeOH (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi H2u vremenu od 4h. H2gas je zamenjen sa N2. Katalizator se nakon toga uklanja filtracijom kroz sloj Celite<®>, koji se ispire sa MeOH. Filtrat se zatim koncentruje, prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 4/1 do 1/1) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 503.5 (M+H).
Intermedijer 4-1:
(±)-terc-Butil 4-((4-(cijanometil)-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilat (dijastereomer-1)
[0465]
[0466] U smešu (±)-2-(2-fenilpiperidin-4-il)acetonitrila (dijastereomer-1), Intermedijer 2-3, (46.7 mg, 0.233 mmol) i Ti(OiPr)4(1 mL, 3.38 mmol) dodaje se terc-butil 4-formil-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilat, Intermedijer 1-5, (55 mg, 0.201 mmol). Smeša se nakon toga meša na temperaturi od 90 °C u trajanju od 1h. Reakciona smeša se ohladi do temperature, i nakon toga razblažuje sa CH2Cl2(ca. 2 mL). Smeša se sipa u kapima u suspenziju NaBH4(500 mg, 13.22 mmol) u MeOH (20 mL) na temperaturi od 0 °C. Smeša se zatim meša na sobnoj temperature tokom 1h. Smeša se zatim razblažuje sa CH2Cl2, i dodaju se Celite<®>i H2O. Smeša se filtrira kroz sloj Celite<®>, koji se ispire sa CH2Cl2. Organska faza se uzastopno ispire sa H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova bez bilo kokvog prečišćavanja MS (ESI+) m/z 458.5 (M+H).
Intermedijer 4-2:
(±)-terc-Butil 4-((4-(cijanometil)-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilat (dijastereomer-2)
[0467]
[0468] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-2-(2-fenilpiperidin-4-il)acetonitrila (dijastereomer-2), Intermedijera 2-4, i terc-butil 4-formil-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 1-5, analogno dobijanju Intermedijera 4-2. MS (ESI+) m/z 458.5 (M+H).
Intermedijer 4-3:
(±)-terc-Butil 4-(rel-(2S,4S)-(4-etoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0469]
[0470] U rastvor terc-butil 4-formil-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 1-3, (1.5 g, 5.18 mmol) i (±)-metil 4-(rel-(2S,4S)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoata, Intermedijera 2-13b, (1.185 g, 4.5 mmol) u DCE (20 mL) dodaje se NaBH(OAc)3(3 g, 14.15 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 20h. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa EtOAc. Smeša se nakon toga uzastopno ispire sa 5 %-tnim vod. NaHCO3, H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova, koje se koristi u sledećoj reakciji bez potrebe za daljim prečišćavanjem. MS (ESI+) m/z 537.4 (M+1).
[0471] Sledeći intermedijeri se dobijaju iz odgovarajućih polaznih materijala na osnovu sličnih postupaka koji su opisani u prethodnom deli teksta.
Intermedijer 4-5:
(±)-terc-Butil 4-((2-(4-cijanofenil)-5-hidroksipiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilat (dijastereomer-1)
[0472]
[0473] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil 4-((5-((terc-butildidenilsilil)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata (dijastereomer-1), Intermedijera 4-4-21 (dijastereomer-1), analogno dobijanju Intermedijera 2-12-E. MS (ESI+) m/z 476.4 (M+H).
Intermedijer 4-6:
(±)-terc-Butil 4-((2-(4-cijanofenil)-5-hidroksipiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilat (dijastereomer-2)
[0474]
[0475] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil 4-((5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-(4-cijanofenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata (dijastereomer-2), Intermedijera 4-4-22 (dijastereomer-2), analogno dobijanju Intermedijera 2-12-E. MS (ESI+) m/z 476.3 (M+H).
Intermedijer 4-7:
(±)-terc-Butil 4-((2-(3-cijanofenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilat [0476]
[0477] U rastvor (±)-terc-butil 4-((2-(3-bromofenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 4-4-8, (200 mg, 0.402 mmol) i cink cijanida (10.16 mg, 0.087 mmol) u DMF-u (1.5 mL) dodaje se Pd(PPh3)4(50 mg, 0.043 mmol). Smeša se nakon toga meša na temperaturi od 80 °C u vremenu od 6 h, i onda se hladi do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc. Organska faza se tada uzastopno ispire sa H2O (dva puta), i koncentrovanim rastvorom soli, suši naNa2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (APCI+) m/z 444.1 (M+H).
Intermedijer 4-8:
(±)-Metil 3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat
[0478]
[0479] U rastvor (±)-terc-butil 4-((2-(3-bromofenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 4-4-8, (580 mg, 1.166 mmol), Et3N (1 mL, 7.21 mmol), i Pd(OAc)2(52.4 mg, 0.233 mmol) u smeši rastvarača DMSO(18 mL)/MeOH (18 mL) dodaje se 1,3-bis(difenilfosfino)propan (192 mg, 0.466 mmol). Smeša je zatim mešana na temperaturi od 80 °C u atmosferi ugljen monoksida (100 psi) tokom približno 16h. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc. Smeša je zatim uzastopno ispirana sa H2O (dva puta) i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (APCI+) m/z 377.1 (M+H).
Intermedijer 4-9:
(±)-terc-Butil 5-metoksi-4-((2-(4-(metoksikarbonil)fenil)azepan-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0480]
[0481] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil 4-((2-(4-bromofenil)azepan-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 4-4-7, analogno dobijanju Intermedijera 4-8. MS (APCI+) m/z 507.2 (M+1)
Intermedijer 4-10:
(S)-terc-Butil 4-((2-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0482]
[0483] U suspenziju (S)-terc-butil 4-((2-(4-bromofenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 4-4-6 (153 mg, 0.298 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (89 mg, 0.46 mmol), i K2CO3(124 mg, 0.9 mmol) u smeši rastvaračadioksan (8 mL)/H2O (2 mL) dodaje se Pd(PPh3)4(30 mg, 0.026 mmol). Smeša je mešana na temperaturi od 90 °C tokom 16h. Reakciona smeša je nakon toga ohladjena do sobne temperature, i zatim razblažuje sa EtOAc. Smeša se zatim uzastopno ispire sa 5 %-tnim vod. NaHCO3, H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 do 1/1) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 501.3 (M+H).
Intermedijer 4-11:
(S)-terc-Butil 4-((2-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0484]
[0485] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (S)-terc-butil 4-((2-(4-bromofenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 4-4-6, i 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola analogno dobijanju Intermedijera 4-10. MS (ESI+) m/z 501.3 (M+H).
Intermedijer 4-12:
(±)-terc-Butil 5-metoksi-4-((2-(4-(metoksikarbonil)naftalen-1-il)piperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0486]
[0487] U rastvor terc-butil 4-(hidroksimetil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 1-10, (50 mg, 0.172 mmol) u DMSO (1 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se cijanurik hlorid (63 mg, 0.344 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 2h, i nakon toga kvenčuje sa H2O. Smeša se zatim ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se uzastopno ispire sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i nakon toga koncentruje. Rezultujući ostatak se razblažuje u DMF-u (3 mL). U rastvor DMF-a dodaje se HCl so (±)-metil 4(piperidin-2-il)-1-naftoata, Intermedijer 2-18-6, (79mg, 0.26 mmol) i iPr2NEt (0.13 mL, 0.777 mmol), a zatim i kalijum jodid (21.6 mg, 0.13 mmol). Smeša se nakon toga meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 4 dana. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa EtOAc. Organska faza se uzastopno ispire sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatogrfijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 do 8/2) dajući jedinjenje iz naslova. MS (APCI+) m/z 543.2 (M+H).
Intermedijer 4-13 i Intermedijer 4-14:
Intermedijer 4-13-A; (±)-terc-butil 5-metoksi-7-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-1H-indol-1-karboksilat
[0488]
[0489] U rastvor terc-butil 4-formil-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 1-3, (1.34 g, 4.6 mmol) i trimetil(trifluorometil)silana (900 mg, 4.88 mmol) u THF-u (10 mL) dodaje se TBAF (1M u THF-u, 92 uL, 0.09 mmol) na temperaturi od -20<o>C. Smeša je nakon toga mešana na sobnoj temperaturi u vremenu od 2h, i nakon toga je bila koncentrovana. Rezultujući ostatak je prečišćavan fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 do 8/2) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.46 (m, 1H), 4.63 (br. d, J=5.4 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 3H), 2.63 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
Intermedijer 4-13; metil 4-(2S)-(1-(2,2,2-trifluoro-1-(5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)etil)piperidin-2-il)benzoat (dijastereomer-1): i Intermedijer 4-14; metil 4-(2S)-(1-(2,2,2-trifluoro-1-(5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)etil)piperidin-2-il)benzoat (dijastereomer-2):
[0490]
[0491] U rastvor (±)-terc-butil 5-metoksi-7-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 4-13-A, (350 mg, 0.974 mmol) u CH2Cl2(5 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se Et3N (162 uL, 1.169 mmol), a zatim i MsCl (91 uL, 1.169 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 16h. Smeša je zatim razblažena CH2Cl2. Smeša je zatim uzastopno ispirana sa 5 %-tnim vod. NaHCO3, H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, sušila na Na2SO4, filtrirala, i koncentrovala. U rastvor rezultujućeg ostataka u CH3CN (5 mL) dodavan je Et3N (1 mL, 7.21 mmol), a nakon toga i metil (S)-4-(piperidin-2-il)benzoat (125 mg, 0.487 mmol). Smeša je zatim mešana na temperaturi od 130 °C u vremenu od 16h u zaptivenoj epruveti. Reakciona smeša je zatim koncentrovana. Rezultujući ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (stacionarna faza; Xbridge™C-18: mobilna faza; 0.05% TFA u H2O/CH3CN: gradijent; 5% do 90% B u 40 min) dajući, prema odgovarajućem redosledu eluiranja, terc-butil 5-metoksi-7-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-((S)-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)etil)-1H-indol-1-karboksilat (dijastereomer-1, tr= 23.8 min) u obliku Intermedijera 4-13, MS (APCI-) m/z 459.16 (M-H); i terc-butil 5-metoksi-7-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-((S)-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)etil)-1H-indol-1-karboksilat (dijastereomer-2, tr= 26.1 min) kao Intermedijer 4-14, MS (APCI-) m/z 459.15 (M-H).
Intermedijer 4-15:
(±)-4-((2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol
[0492]
[0493] Smeša koju čine (±)-4-(1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzonitril, Intermedijer 3-2-11, (80 mg, 0.161 mmol), natrijum azid (15.68 mg, 0.241 mmol), i trietilamin hidrohlorid (33.2 mg, 0.241 mmol) u hlorobenzenu (2 mL) je mešana na temperaturi od 110<o>C tokom 1 h, i zatim na temperaturi od 130<o>C u vremenu od 5 h. U smešu se dodaje dodatna količina natrijum azida (29 mg) i trietilamin hidrohlorid (63 mg) na sobnoj temperaturi. Smeša je nakon toga mešana na temperaturi od 130<o>C tokom 3 h, i onda je hladjena do sobne temperature. Smeša je onda razblažena sa H2O, i nakon toga je zakiseljena sa 1 mL AcOH. Smeša je nakon toga tri puta ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su zatim sušeni na Na2SO4, filtriraju, i nakon toga su bili koncentrovani. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom [heptan/(5% MeOH u EtOAc = 1/0 do 0/1) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 541.5 (M+H).
Intermedijer 5-1:
[0494]
Intermedijer 5-1a; (±)-terc-butil 5-metoksi-4-((rel-(2S,4R)-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0495] U rastvor terc-butil 4-formil-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijer 1-3, (1.8 g, 6.22 mmol) i (±)-metil 4-(rel-(2S,4R)-4-metilpiperidin-2-il)benzoata, Intermedijera 2-16, (1.2 g, 5.14 mmol) u DCE (15 mL) dodavan je NaBH(OAc)3(3 g, 14.15 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u vremenu od 14h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc. Smeša je nakon toga uzastopno ispirana sa 5 %-tnim vod. NaHCO3, H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, zatim je sušena na Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Rezultujući ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 91/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (ESI+) m/z 507.1 (M+H).
Intermedijer 5-1b; terc-butil 5-metoksi-4-(((2S,4R)-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilat i terc-butil 5-metoksi-4-(((2R,4S)-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilat:
[0496] Razdvajanje enantiomera iz Intermedijera 5-1a, postiže se hiralnom SFC korišćenjem CHIRALPAK<®>IA kolone sa 20 % iPrOH u CO2dajući terc-butil 5-metoksi-4-(((2S,4R)-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilata (pik-1, tr= 4.1 min) i terc-butil 5-metoksi-4-(((2R,4S)-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilat (pik-2, tr= 5.8 min).
Intermedijer 5-2:
Intermedijer 5-2a; (±)-terc-butil 5-metoksi-4-(rel-(2S,4S)-(4-metoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilat
[0497]
[0498] U rastvor terc-butil 4-formil-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 1-3, (120 mg, 0.415 mmol) i (±)-metil 4-(rel-(2S,4S)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoata, Intermedijera 2-12, (100 mg, 0.401 mmol) u DCE (2 mL) dodaje se NaB(OAc)3H (400 mg, 1.887 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 17h. Smeša je nakon toga bila razblažena sa CH2Cl2. Smeša je uzastopno ispirana sa 5 %-tnim vod. NaHCO3, H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, sušena na Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni na koju su naneseni aminopropil-funkcionalizovani silika gel (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 94/6) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 523.4 (M+H).
Intermedijer 5-2b; terc-butil 5-metoksi-4-((2R,4R)-(4-metoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilat: i terc-butil 5-metoksi-4-((2S,4S)-(4-metoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilat:
[0499]
[0500] Razdvajanje enantiomera iz Intermedijera 5-2a, postiže se hiralnom SFC korišćenjem CHIRALPAK<®>AD-H kolone sa 15% (5mM NH4OH u MeOH) u CO2nakon čega se dobijaju tercbutil 5-metoksi-4-((2R,4R)-(4-metoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-7-metil-1Hindol-1-karboksilat (pik-1, tr= 2.8 min) i terc-butil 5-metoksi-4-((2S,4S)-(4-metoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilat (pik-2, tr= 5.5 min).
[0501] Sledeća jedinjenja se dobijaju iz odgovarajućih polaznih materijala na osnovu sličnih postupaka koji su opisani u prethodnom delu teksta:
Intermedijer 6-1:
[0502]
Intermedijer 6-1a; (±)-metil 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat [0503] Smeša (±)-4-(1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzonitrila, Intermedijera 3-2-11, (550 mg, 1.105 mmol) i KOH (500 mg, 8.91 mmol) u EtOH (8 mL) se meša na temperaturi od 130 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja u vremenu od 2.5 h. Reakciona smeša se zakišeljava dodatkom zasić. vod. rastv. limunske kiseline. Smeša se zatim ekstrahuje dva puta sa smešom rastvarača CH2Cl2/TFE (ca. 9/1). Kombinovani organski slojevi se nakon toga suše preko Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Rezultujući ostatak se razblažuje u smeši rastvarača toluen/MeOH (50mL/15 mL). U smešu na temperaturi od 0 °C dodaje se trimetilsilildiazometan Et2O (2M, 5 ml, 10 mmol). Smeša se zatim meša na temperaturi od 0 °C tokom 1.5h. Reakcija se prekida (kvenčuje) sa sirćetnom kiselinom. Smeša se zatim razblažuje sa EtOAc. Smeša se nakon toga uzastopno ispire dva puta sa 5%-tnim vod. NaHCO3, pa sa H2O, i sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i nakon toga koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 76/24) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 377.5 (M+H).
Intermedijer 6-1b;
[0504] Razdvajanje enantiomera iz (±)-metil 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoata, Intermedijera 6-1a, postiže se hiralnom SFC korišćenjem CHIRALCEL<®>OJ-H kolone sa 30 %-tnim (0.2% DEA u MeOH) u CO2čime se dobija metil 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat (enantiomer-1) (pik-1, tr= 2.6 min) i metil 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat (enantiomer-2) (pik-2, tr= 4.1 min).
Intermedijer 6-2:
Intermedijer 6-2a; (±)-metil 4-(rel-(2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat
[0505]
[0506] Smeša (±)-terc-butil 4-((rel-(2S,4S)-4-etoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 4-3, (310 mg, 0.578 mmol) u MeOH (15 mL) i K2CO3(639 mg, 4.62 mmol) se meša tokom 3h u uslovima refluksa, i zatim se koncentruje. Rezultujući ostatak se zatim razblažuje sa zasić. vod. rastv. limunske kiseline. Smeša se zatim ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju, i nakon toga koncentruju. U rezultujući ostatak u toluenu (15 mL) i MeOH (5 mL) dodaje se trimetilsilildiazometan (2M in Et2O, 2 mL, 2 mmol) u kapima. Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 0.25h. Reakcija se nakon toga prekida (kvenčuje) dodatkom AcOH na temperaturi od 0<o>C. Reakciona smeša se razblažuje sa 5%-tnim vod. NaHCO3. Smeša se zatim ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se koncentruju. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 1/0 to 1/7) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 437.5 (M+H).
Intermedijer 6-2b; metil 4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat i metil 4-((2R,4R)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat
[0507]
[0508] Razdvajanje enantiomera iz (±)-metil 4-(rel-(2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoata, Intermedijera 6-2a, postiže se hiralnom SFC korišćenjem CHIRALPAK<®>AD-H kolone sa 35% (5mM NH4OH u iPrOH) u CO2čime se dobija metil 4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat (pik-1, tr= 1.9 min) i metil 4-((2R,4R)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat (pik-2, tr= 3.4 min).
[0509] Sledeća jedinjenja se dobijaju iz odgovarajućih intermedijera na osnovu sličnih postupaka koji su opisani u gore navedenim primerima:
Primer-1:
(±)-1-((5,7-Dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol (dijastereomer-1) [0510]
[0511] Smeša (±)-1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol (dijastereomerna smeša), Intermedijera 3-1, (200 mg, 0.409 mmol), KOH (100 mg, 1.782 mmol), i izoamilamina (200 µL, 1.721 mmol) u EtOH (5 mL) se meša na temperaturi od 100 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja u vremenu od 1 h. Reakciona smeša se razblažuje sa CH2Cl2. Smeša se filtrira kroz sloj silika gela, koji se ispire sa smešom rastvarača CH2Cl2/MeOH (ca.6/1). Filtrat se koncentruje, pa se rezultujući ostatak prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (CH2Cl2/MeOH = 93/7do 85/15) dajući, prema odgovarajućem redosledu eluiranja, (±)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol (dijastereomer-1) u obliku Primera-1 i dijastereomera-2.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.12 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=7.33, 7.80 Hz, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.80, 3.03 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.56 (dd, J=2.02, 3.03 Hz, 1H), 3.63 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.14 - 3.19 (m, 1H), 3.12 (d, J=12.13 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.59 - 2.65 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.91 (m, 1H), 1.68 - 1.75 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.21 - 1.34 (m, 1H); HRMS proračun. za C22H27N2O (M+H)<+>335.2123, nadjeno 335.2119.
Primer-2:
[0512]
Primer-2a; (±)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol (dijastereomer-2)
[0513] Jedinjenje iz naslova se izoluje kao dijastereomer-2 u dobijanju Primera-1.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.09 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=7.30 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=7.30, 7.80 Hz, 2H), 7.23 -7.32 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 - 6.63 (m, 1H), 3.91 - 4.00 (m, 1H), 3.66 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.53 (br. d, J=8.80 Hz, 1H), 3.23 (br. d, J=10.90 Hz, 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.31 -2.48 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.84 - 1.91 (m, 1H), 1.68 - 1.78 (m, 1H), 1.43 - 1.66 (m, 2H); HRMS prorač. za C22H27N2O (M+H)<+>335.2123, nadjeno 335.2123.
Primer-2b; (+) i (-)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol (dijastereomer-2).
[0514] Razdvajanje enantiomera iz (±)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol-a (dijastereomer-2), Primera-2a, postiže se hiralnom SFC korišćenjem CHIRALPAK<®>AD-H kolone sa 30% (10mM NH4OH u MeOH) u CO2dajući, prema odgovarajućem redosledu, (+)-1-((5,7dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol (dijastereomer-2) (pik-1, tr= 1.6 min) i (-)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol (dijastereomer-2) (pik-2, tr= 3.0 min).
Primer-3:
(±)-1-((5,7-Dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol (dijastereomer-1)
[0515]
[0516] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-4-((4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1-tozil-1H-indola (dijastereomerna smeša), Intermedijera 3-2-1, na sličan način kao što je to slučaj sa dobijanjem jedinjenja iz Primera-1. Razdvajanje dijastereomera se postiže fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom [heptan/(10% MeOH u EtOAc) = 77/23] dajući, prema odgovarajućem redosledu eluiranja, Primer-3 (dijastereomer-1), i dijastereomer-2.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.09 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=7.20, 7.80 Hz, 2H), 7.26 -7.31 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.80, 3.00 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.54 - 6.57 (m, 1H), 3.62 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.19 - 3.29 (m, 4H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 2.64 (td, J=3.54, 11.87 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.02 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 2.02 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 1.55 (dd, J=11.40, 12.13 Hz, 1H), 1.14 - 1.25 (m, 1H); HRMS prorač. za C23H29N2O (M+H)<+>349.2280, nadjeno 349.2278.
Primer-4:
[0517]
Primer-4a; (±)-4-((4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol (dijastereomer-2) [0518] Jedinjenje iz naslova se izoluje kao dijastereomer-2 u dobijanju Primera-3.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.08 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=7.33, 7.80 Hz, 2H), 7.25 -7.30 (m, 1H), 7.14 - 7.17 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (dd, J=2.02, 3.03 Hz, 1H), 3.63 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 1H), 3.41 (dd, J=3.41, 11.24 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (d, J=12.13 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 2.31 (m, 4H), 1.78 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.77 (m, 1H), 1.45 - 1.54 (m, 1H); HRMS prorač. za C23H29N2O (M+H)<+>349.2280, nadjeno 349.2276.
Primer-4b; (+) i (-)-4-((4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol (dijastereomer-2)
[0519] Razdvajanje enantiomera iz (±)-4-((4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indola (dijastereomer-2), Primera-4a, se postiže hiralnom SFC korišćenjem CHIRALPAK<®>IB kolone sa 30% (10mM NH4OH u iPrOH) u CO2dajući, prema odgovarajućem redosledu eluiranja, (+)-4-((4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol (dijastereomer-2) (pik-1, tr= 3.1 min) i (-)-4-((4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol (dijastereomer-2)(pik-2, tr= 4.3 min).
[0520] Sledeća jedinjenja se dobijaju iz odgovarajućih polaznih materijala primenom sličnih postupaka koji su opisani u gore navedenim primerima:
Primer-6:
(±)-1-((5,7-Dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-amin (dijastereomer-1)
[0521]
[0522] Smeša (±)-benzil (1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-il)karbamata (dijastereomera-1), Intermedijera 3-2-2, (100 mg, 0.161 mmol) i KOH (100 mg, 1.782 mmol) u EtOH (5 mL)/H2O (0.7 mL) meša se na temperaturi od 130°C u uslovima mikrotalasnog zračenja tokom 0.5h. Reakciona smeša se razblažuje sa CH2Cl2. Smeša se filtrira kroz sloj silika gela, koji se ispire sa smešom rastvarača CH2Cl2/MeOH (ca.6/1). Kombinovani organski slojevi se koncentruju. Rezultujući otatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-A) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (br. d, J=7.30 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=7.30, 7.60 Hz, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.15 (d, J=3.03 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.55 (d, J=3.03 Hz, 1H), 3.77 (d, J=12.38 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=2.91, 11.49 Hz, 1H), 3.30 (d, J=12.38 Hz, 1H), 3.17 - 3.22 (m, 1H), 2.64 (td, J=3.92, 12.38 Hz, 1H), 2.46 (dt, J=2.78, 12.51 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.04 -2.12 (m, 1H), 1.78 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.78 (m, 1H), 1.48 - 1.56 (m, 1H); HRMS prorač. za C22H28N3(M+H)<+>334.2283, nadjeno 334.2272.
Primer-7:
(±)-1-((5,7-Dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-amin (dijastereomer-2)
[0523]
[0524] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-benzil (1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-il)karbamata (dijastereomer-2), Intermedijera 3-2-3, analogno dobijanju jedinjenja iz Primera-6.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (br. d, J=7.10 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=7.10, 8.10 Hz, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.14 (d, J=3.15 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.50 (d, J=3.15 Hz, 1H), 3.71 (d, J=12.10 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=2.65, 11.49 Hz, 1H), 3.13 (d, J=12.10 Hz, 1H), 2.75 - 2.87 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (dt, J=2.53, 12.25 Hz, 1H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 1.68 - 1.76 (m, 1H), 1.57 - 1.68 (m, 1H), 1.29 - 1.41 (m, 1H); HRMS prorač. za C22H28N3(M+H)<+>334.2283, nadjeno 334.2271.
Primer-8:
(±)-4-(1-((5,7-Dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid
[0525]
[0526] Smeša (±)-4-(1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzonitrila, Intermedijera 3-2-11, (100 mg, 0.201 mmol) i KOH (100 mg, 1.782 mmol) u EtOH (2 mL) meša se na temperaturi od 100 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja u vremenu od 1 h. Reakciona smeša se zatim zakišeljava sa AcOH dok se ne postigne pH vrednost = 6. Rezultujuća smeša se direktno prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-A) dajući (±)-4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid u obliku Primera-8, i odgovarajuću karboksilnu kiselinu.<1>H NMR (TFA so, 400 MHz, D2O) δ 7.81 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.60 (br. d, J=7.80 Hz, 2H), 7.20 (d, J=3.03 Hz, 1H), 6.68 - 6.73 (m, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.32 - 4.39 (m, 1H), 4.12 (d, J=13.60 Hz, 1H), 4.06 (d, J=13.60 Hz, 1H), 3.28 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.08 - 3.17 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.89 - 2.03 (m, 5H), 1.74 - 1.82 (m, 1H), 1.65 - 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.62 (m, 2H); HRMS prorač. za C23H28N3O (M+H)<+>362.2232, nadjeno 362.2221.
[0527] Sledeći primeri se sintetizuju iz odgovarajućih polaznih materijala primenom sličnih postupaka koji su opisani u prethodnom delu teksta:
Primer-10:
(±)-4-(4-Metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzamid (pojedinačni dijastereomer)
[0528]
[0529] Smeša Ba(OH)2(97 mg, 0.347 mmol) i (±)-terc-butil 4-((2-(4-cijanofenil)-4-metoksi-4-metilpiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata (pojedinačni dijastereomer), Intermedijera 4-4-9, (35 mg, 0.069 mmol) u iPrOH/H2O (2 mL/2 mL) se meša na temperaturi od 100 °C tokom 2h u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se zatim zakišeljava sa AcOH dok se ne postigne pH vrednost oko 7. Rezultujuća smeša se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-B) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.43 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 3H), 2.95 (br. s., 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (br. s., 1H), 1.88 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 3H); HRMS prorač. za C25H31N3O3(M+H)<+>422.2444, nadjeno 422.2459.
Primer-11
(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-hidroksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina
[0530]
[0531] Smeša (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)-4-hidroksipiperidin-2-il)benzonitrila, Intermedijera 3-2-13, (144 mg, 0.28 mmol), KOH (100 mg, 1.782 mmol), i izoamilamina (100 µL, 0.860 mmol) u EtOH (2 mL) meša se na temperaturi od 130 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja tokom 2.5 h. Reakciona smeša se zatim zakišeljava sa AcOH do približno pH vrednosti 6. Smeša se prečišćava uz pomoć RP HPLC (HC-A) što za rezultat ima dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (TFA so, 400 MHz, D2O) δ 8.02 (br. d, J=8.60 Hz, 2H), 7.65 (br. d, J=7.80 Hz, 2H), 7.26 (d, J=3.03 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 4.72 - 4.79 (m, 1H), 4.15 -4.21 (m, 3H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 3.15 - 3.26 (m, 1H), 2.27 - 2.39 (m, 4H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.71 - 1.94 (m, 2H); HRMS prorač. za C23H27N2O3(M+H)<+>379.2022, nadjeno 379.2012.
Primer-12:
(±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-hidroksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina
[0532]
[0533] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz (±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)-4-hidroksipiperidin-2-il)benzonitrila, Intermedijera 3-2-14, analogno dobijanju Primera-11. H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.07 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.65 (br. d, J=7.60 Hz, 2H), 7.23 (d, J=3.03 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 4.53 (dd, J=2.65, 12.76 Hz, 1H), 3.95 - 4.12 (m, 3H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.20 - 3.32 (m, 1H), 2.25 - 2.33 (m, 4H), 1.98 - 2.12 (m, 2H), 1.94 (br. s, 3H), 1.51 - 1.69 (m, 1H); HRMS prorač. Za C23H27N2O3(M+H)<+>379.2022, nadjeno 379.2014. Primer-13:
(±)-4-(1-((5-Hloro-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina
[0534]
[0535] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-4-(1-((5-hloro-7-metil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzonitrila, Intermedijera 3-2-12, analogno dobijanju primera-11.<1>H NMR (TFA so, 400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.44 (d, J=3.03 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.44 (d, J=3.03 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=4.80, 10.36 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.49 -3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.08 - 2.22 (m, 2H), 1.69 - 2.02 (m, 4H); HRMS prorač. za C22H24N2O2Cl (M+H)<+>383.1526, nadjeno 383.1525.
Primer-14:
[0536]
Primer-14a; (±)-metil 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat
[0537] Smeša (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzonitrila, Intermedijera 3-2-15, (320 mg, 0.606 mmol), KOH (400 mg, 7.13 mmol), i izoamilamina (0.5 mL, 4.30 mmol) u EtOH (5 mL) se meša na temperaturi od 130 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja tokom 2.5 h. Reakciona smeša se razblažuje sa H2O. Smeša se zatim zakiseli sa polovinom zasić. vod. rastvora limunske kiseline. Smeša se nakon toga ekstrahuje tri puta sa smešom rastvarača CH2Cl2/TFE (ca. 9/1). Kombinovani organski slojevi se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Rezultujući ostatak se razblažuje u smeši rastvarača toluen (4 mL)/MeOH (1 mL). U smešu se zatim dodaje u kapima trimetilsilildiazometan u Et2O (1 mL, 2 mmol). Smeša se nakon toga meša na sobnoj temperaturi u vrmeenu od 2h. Reakcija se zaustavlja (kvenčuje) sa AcOH. Smeša se zatim razblažuje sa EtOAc. Organska faza se nakon toga uzastopno ispire dva puta sa 5 %-tnim vod. NaHCO3, a zatim sa H2O, koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača heptan/EtOAc = 67/33) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.09 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.65 (br. d, J=8.10 Hz, 2H), 7.17 (app. t, J=2.78 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.57 (dd, J=2.02, 3.03 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (d, J=12.10 Hz, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 4H), 2.34 - 2.40 (m, 4H), 2.23 - 2.33 (m, 4H), 1.86 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.85 (m, 1H), 1.70 - 1.78 (m, 1H), 1.45 - 1.56 (m, 1H); HRMS prorač. za C25H31N2O3(M+H)<+>407.2335, nadjeno 407.2326.
Primer-14b; (+) i (-)-metil 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat
[0538] Razdvajanje enantiomera (±)-metil 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoata se postiže hiralnom SFC korišćenjem CHIRALCEL<®>OJ-H kolone sa 30% (10mM NH4OH u MeOH) u CO2čime se dobija metil 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat (enantiomer-1) (pik-1, tr= 2.4 min) i metil 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat (enantiomer-2) (pik-2, tr= 3.4 min).
Primer-15:
(±)-Metil 4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat [0539]
[0540] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzonitrila, Intermedijera 3-2-16, analogno dobijanju Primera-14.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.03 (br. s., 1H), 7.92 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.57 (br. d, J=8.08 Hz, 2H), 7.09 (app. t, J=2.78 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.46 (dd, J=2.02, 3.03 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (d, J=12.25 Hz, 1H), 3.12-3.22 (m, 5H), 3.09 (d, J=12.25 Hz, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.89-2.03 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.06-1.20 (m, 1H); HRMS prorač. za C25H31N2O3(M+H)<+>407.2335, nadjeno 407.2334.
Primer-16:
(-)-(S)-4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-2-fluorobenzoeva kiselina [0541]
[0542] Smeša (S)-terc-butil 5-ciklopropil-4-((2-(3-fluoro-4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 3-2-22, (370 mg, 0.711 mmol) i LiOH u H2O (2 mL, 2 mmol) u smeši rastvarača THF (1 mL)/MeOH (1 mL) meša se na temperaturi od 70 °C tokom 6.5h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature. Smeša se zatim zakišeljava sa AcOH, a nakon toga se delimično koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-B) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.77 (app. t, J=7.83 Hz, 1H), 7.42 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J=3.28 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.36 (br. s., 1H), 4.50 (br. d, J=12.60 Hz, 1H), 4.09 - 4.37 (m, 2H), 3.41 (br. d, J=11.90 Hz, 1H), 3.11 (br. s., 1H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (br. s, 2H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.79 - 1.89 (m, 1H), 1.62 - 1.79 (m, 3H), 0.91 (br. s., 1H), 0.76 (br. s., 1H), 0.49 (br. s., 1H), 0.21 (br. s., 1H); HRMS prorač. za C25H28N2O2F (M+H)<+>407.2135, nadjeno 407.2124.
[0543] Sledeći primeri se sintetizuju iz odgovarajućeg polaznog materijala primenom sličnih postupaka koji su opisani u gore navedenim primerima:
Primer-18:
(±)-2-(1-((5,7-Dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-il)acetonitril (dijastereomer-1) [0544]
[0545] Smeša (±)-terc-butil 4-((4-(cijanometil)-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilata (dijastereomer-1), Intermedijera 4-1, (95 mg, 0.208 mmol) i Cs2CO3(300 mg, 0.921 mmol) u MeOH (5 mL) meša se na temperaturi od 60 °C u vremenu od 2h, i zatim se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se razblažuje sa CH2Cl2. Smeša se nakon toga uzastopno ispire sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom [CH2Cl2/(10% MeOH u EtOAc) = 92/8] dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.10 (br. s., 1H), 7.52 (d, J=7.30 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=7.30, 7.60 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (app.t, J=2.80 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.59 (br. dd, J=2.30, 2.50 Hz, 1H), 3.73 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.37 (d, J=12.13 Hz, 1H), 2.61 (d, J=8.08 Hz, 2H), 2.45 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 2.40 (m, 3H), 2.21 - 2.32 (m, 4H), 2.15 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 2.07 (m, 1H), 1.61 - 1.78 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 1H); HRMS prorač. za C24H28N3(M+H)<+>358.2283, nadjeno 358.2278.
Primer-19:
(±)-2-(1-((5,7-Dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-il)acetonitril (dijastereomer-2) [0546]
[0547] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil 4-((4-(cijanometil)-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilata (dijastereomer-2), Intermedijera 4-2, analogno dobijanju jedinjenja iz Primera-18.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.09 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=7.21 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=7.21, 8.10 Hz, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.17 (dd, J=2.80, 3.15 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.57 (dd, J=2.15, 3.15 Hz, 1H), 3.66 (d, J=12.38 Hz, 1H), 3.16 (d, J=12.38 Hz, 2H), 2.65 - 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (dd, J=1.64, 6.44 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 1.78 - 1.87 (m, 2H), 1.61 - 1.69 (m, 1H), 1.45 - 1.56 (m, 1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 358.3 (M+H).
Primer-20:
Primer-20a; (+)-4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina
[0548]
[0549] Smeša terc-butil 5-metoksi-4-(((2S,4R)-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 5-1b pik-1 (tr= 4.1 min), (600 mg, 1.184 mmol) i LiOH u H2O (4 mL, 4.00 mmol) u smeši rastvarača THF (3mL)/MeOH (4 mL) meša se na temperaturi od 80 °C u vremenu od 6h. Smeša je hladjena na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa H2O. Smeša je ispirana dva puta sa CH2Cl2. Vodeni sloj zatim zakišeljava sa limunskom kiselinom do pH vrednosti = oko 6. Smeša se zatim bila zasićena sa NaCl, pa se nakon toga ekstrahuje tri puta sa smešom rastvarača EtOAc/TFE (ca.9/1). Organski sloj se nakon toga suši na Na2SO4, filtrira, i zatim koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J=8.10 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.30 (d, J=2.93 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.30 (br. d, J=2.70 Hz, 1H), 4.25 -4.50 (m, 2H), 3.98 - 4.13 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.04 (br. d, J=14.50 Hz, 1H), 1.89 - 1.99 (m, 1H), 1.65 - 1.89 (m, 2H), 1.43 - 1.58 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.24 Hz, 3H); HRMS prorač. za C24H29N2O3(M+H)<+>393.2178, nadjeno 393.2190.
Primer-20b; (-)-4-((2R,4S)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina
[0550]
[0551] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz terc-butil 5-metoksi-4-(((2R,4S)-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 5-1b sa pikom pik-2 (tr= 5.8 min), analogno dobijanju iz Primera-20a. Analitički podaci; isti kao i u Primeru-20a.
Primer-20c; fosfatna so 4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoeve kiseline
[0552]
[0553] U suspenziju (+)-4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoeve kiseline (122 mg, 0,311 mmol) u 1.2 mL smeše metanola i acetonitrila u odnosu 1:9 dodaje se H3PO4(35.8 mg, 0.311 mmol, 85%-tni vodeni rastvor) u 1.2 mL smeše metanola i acetonitrila u odnosu 1:9. Smeša se sonifikuje tokom 10 min. Smeša se nakon toga zagreje do temperature od 55 °C u vremenu od 15 min i drži na toj temperaturi tokom 30 min. Smeša se zatim hladi do temperature od 5 °C tokom 2 h i ostavlja da se meša na temperaturi od 5 °C u vremenu od 1 h. Smeša se zatim zagreje do temperature od 55 °C tokom 15 min i postupak se ponavlja 3 puta. Smeša se zagreje do sobne temperature i filtrira, nakon toga ispire sa 10 mL smeše acetonitril:metil terc-butil etar u odnosu 1:1 i prikupljen čvrsti proizvod se suši da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.78 (q, J = 12.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H). difrakcija praha X-zraka:
Primer-21:
Primer-21a; (-)-4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina
[0554]
[0555] Smeša terc-butil 5-metoksi-4-(2S,4S)-(4-metoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 5-2b sa pikom-2 (tr= 5.5 min), (30 mg, 0.057 mmol) i LiOH u H2O (500 µL, 0.500 mmol) u smeši rastvarača THF (0.5 mL)/MeOH (0.5 mL) meša se na temperaturi od 70 °C u vremenu od 4h, i onda se hladi do sobne temperature. Smeša se zatim zakišeljava sa AcOH. Smeša je zatim delimično koncentrovana. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-B) dajući jedinjenje iz naslova. Apsolutna stereohemija se utvrdjuje poredjenjem sa sintezom čistih enantiomera u Primeru-21c.
<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.99 (d, J=8.10 Hz, 2H), 7.63 (br. d, J=8.10 Hz, 2H), 7.34 (d, J=3.03 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (d, J=3.03 Hz, 1H), 3.79 - 4.02 (m, 2H), 3.73 - 3.79 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.29 - 3.49 (m, 4H), 2.89 (br. d, J=10.90 Hz, 1H), 2.63 - 2.83 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.07 - 2.20 (m, 1H), 1.88 - 2.06 (m, 2H), 1.61 - 1.87 (m, 1H); HRMS prorač. za C24H29N2O4(M+H)<+>409.2127, nadjeno 409.2119.
Primer-21b; (+)-4-((2R,4R)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina
[0556]
[0557] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz terc-butil 5-metoksi-4-(2R,4R)-(4-metoksi-2-(4-(metoksikarbonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 5-2b sa pikom-1 (tr= 2.8 min), analogno dobijanju iz Primera-21a. Analitički podaci; isto kao i za Primer-21a.
Primer-21c; (-)-4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina
[0558]
[0559] U rastvor terc-butil 4-formil-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 1-3, (1.5 g, 5.18 mmol) i metil ((2S,4S)-4-(4-metoksipiperidin-2-il))benzoata, Intermedijera 2-12b, (1 g, 4.01 mmol) u DCE (20 mL) dodaje se NaBH(OAc)3(3 g, 14.15 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 3 dana. Reakcija se zaustavlja (kvenčuje) dodatkom NaBH4(200 mg), a onda i MeOH (5 mL). Smeša se nakon toga meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 0.5h. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc. Smeša se nakon toga uzastopno ispire sa 5%-tnim vod. NaHCO3, H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se meša sa LiOH u H2O (15 mL, 15 mmol) i uz smešu rastvarača THF (10 mL)/MeOH (20 mL) i onda se meša na temperaturi od 70 °C tokom 22h, i nakon toga hladi do sobne temperature. Reakciona smeša se ispire sa H2O, i nakon toga zakišeljava sa pola zasić. vod. KHSO4i limunske kiseline. Smeša je zatim zasićena sa natrijum hloridom. Smeša se zatim ekstrahuje sa smešom rastvarača CH2Cl2/TFE (c.a. 9/1). Organski sloj se zatim sušu preko Na2SO4, filtrira, i nakon toga koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-B) dajući jedinjenje iz naslova. Analitički podaci; isto kao i za Primer-21a.
[0560] Sledeći primeri se dobijaju iz odgovarajućeg pika enantiomera na osnovu postupka koji je opisan u gore navedenom primeru.
Primer-23:
[0561]
Primer-23a; (+)-4-(rel-(2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzonitril
[0562] U rastvor terc-butil 4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-cijanofenil)-4-etoksipiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata (enantiomer-1), Intermedijera 5-3-3b sa pikom-1 (tr= 1.7 min), (25 mg, 0.050 mmol) u CH2Cl2(1 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se TFA (0.5 mL). Smeša se nakon toga meša na temperaturi od 0 °C tokom približno 3h, i zatim se kvenčuje sa 5% vod. NaHCO3na istoj temperaturi. Smeša se zatim ekstrahuje sa CH2Cl2. Organska faza se nakon toga uzastopno ispire sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-B) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (600 MHz, CD3CN) δ 9.06 (br. s., 1H), 7.72 (s, 4H), 7.20 (t, J=2.57 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.52 (dd, J=2.40, 2.60 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (d, J=12.01 Hz, 1H), 3.56 - 3.58 (m, 1H), 3.53 (dd, J=2.80, 11.60 Hz, 1H), 3.46 (dq, J=1.56, 6.97 Hz, 2H), 3.25 (d, J=12.10 Hz, 1H), 2.52 (td, J=3.56, 11.76 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34 - 2.40 (m, 1H), 1.83 - 1.89 (m, 1H), 1.72 (td, J=2.84, 13.94 Hz, 1H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 1.46 - 1.55 (m, 1H), 1.18 (t, J=6.97 Hz, 3H). HRMS prorač. za C25H30N3O2(M+H)<+>404.2338, nadjeno 404.2333.
Primer-23b; (-)-4-(rel-(2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzonitril
[0563] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz terc-butil 4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-cijanofenil)-4-etoksipiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilat (enantiomer-2), Intermedijer 5-3-3b sa pikom-2 (tr= 3.4 min), analogno dobijanju Primera-23a. Analitički podaci; isti kao za Primer-23a.
Primer-24:
(+)-4-(rel-(2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid [0564]
[0565] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz terc-butil 4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-cijanofenil)-4-etoksipiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata (enantiomer-1), Intermedijera 5-3-3b sa pikom-1 (tr= 1.7 min), analogono dobijanju jedinjenju iz Primera-8.<1>H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 9.83 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.57 (br. d, J=7.80 Hz, 2H), 7.28 (br. s., 1H), 7.13 (dd, J=2.60, 2.70 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 - 6.56 (m, 1H), 6.39 (br. s., 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (d, J=11.98 Hz, 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.42 - 3.48 (m, 1H), 3.38 (q, J=6.97 Hz, 2H), 3.22 (d, J=12.00 Hz, 1H), 2.45 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 1.78 -1.87 (m, 1H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 1.36 - 1.53 (m, 1H), 1.09 (t, J=6.97 Hz, 3H); HRMS prorač. za C25H32N3O2(M+H)<+>422.2444, nadjeno 422.2435.
Primer-25:
[0566]
Primer-25a; (+)-4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina [0567 ] Smeša metil 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoata (enantiomer-1), Intermedijera 6-1b sa pikom-1 (tr= 2.6 min), (150 mg, 0.398 mmol) i KOH (50 mg, 0.891 mmol) u THF-u (1 mL) meša se na sobnoj temperaturi u vremenu od 1.5h. Smeša se nakon toga koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-B) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.95 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.58 (br. d, J=7.80 Hz, 2H), 7.20 (d, J=3.00 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.32 - 4.39 (m, 1H), 4.13 (d, J=13.60 Hz, 1H), 4.06 (d, J=13.60 Hz, 1H), 3.27 (br. d, J=12.40 Hz, 1H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 5H), 1.74 - 1.82 (m, 1H), 1.65 - 1.74 (m, 1H), 1.44 - 1.61 (m, 2H); HRMS prorač. za C23H27N2O2(M+H)<+>363.2073, nadjeno 363.2064.
Primer-25b; (-)-4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina [0568] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz odgovarajućeg enantiomera, metil 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoata (enantiomer-2), Intermedijera 6-1 sa pikom-2 (tr= 4.1 min), analogno dobijanju jedinjenja iz Primera-25a. Analitički podaci; isti kao i za Primer-25a.
Primer-26:
Primer-26a; 4-((2S,4S)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il))benzoeva kiselina ((+) u obliku TFA soli)
[0569]
[0570] Smeša metil 4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoata, Intermedijera 6-2b sa pikom-1 (tr = 1.9 min), (84 mg, 0.192 mmol) i LiOH u H2O (1 mL, 1 mmol) u THF-u (1 mL)/MeOH (2 mL) meša se na sobnoj temperature u vremenu od 16h, i nakon toga se koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-A) dajući jedinjenje iz naslova. Apsolutna stereohemija se utvrdjuje poredjenjem sa sintezom čistih enantiomera u Primeru-26c.<1>H NMR (TFA so, 400 MHz, D2O) δ 8.12 (d, J=8.19 Hz, 2H), 7.66 (br. d, J=8.20 Hz, 2H), 7.35 (d, J=3.06 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.25 (d, J=3.06 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=4.28, 11.49 Hz, 1H), 4.04 (d, J=13.00 Hz, 1H), 3.87 - 3.98 (m, 2H), 3.53 - 3.69 (m, 5H), 3.38 -3.50 (m, 1H), 3.20 - 3.35 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17 - 2.33 (m, 2H), 2.08 (br. d, J=15.70 Hz, 1H), 1.82 - 1.99 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.03 Hz, 3H); HRMS prorač. za C26H31N2O3(M+H)<+>423.2284, nadjeno 423.2263.
Primer-26b; 4-((2R,4R)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il))benzoeva kiselina ((-) u obliku TFA soli)
[0571]
[0572] 4-((2R,4R)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il))benzoeva kiselina ((-) u obliku TFA soli) se sintetizuje iz metil 4-((2R,4R)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoata (enantiomer-2), Intermedijera 6-2b sa pikom-2 (tr= 3.4 min), analogno dobijanju jedinjenja iz Primera-26a. Analitički podaci; su isti kao i za Primer-26a.
Primer -26c; 4-((2S,4S)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il))benzoeva kiselina ((+) u obliku TFA soli)
[0573]
[0574] U rastvor terc-butil 4-formil-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 1-3, (1.5 g, 5.18 mmol) i metil 4-((2S,4S)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoata, Intermedijera 2-13a, (1.185 g, 4.5 mmol) u DCE (20 mL) dodaje se NaBH(OAc)3(3 g, 14.15 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom 21.5 h. U smešu se zatim dodaje dodatna količina terc-butil 4-formil-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata (500 mg, 4.50 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi narednih 20h. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa EtOAc, i nakon toga uzastopno ispire sa 5% vod. NaHCO3, H2O, i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se meša sa LiOH u H2O (15 mL, 15 mmol) i u smeši rastvarača THF (10 mL)/MeOH (20 mL) i meša na temperaturi od 70 °C u vremenu od 8h, i nakon toga hladi do sobne temperature. Reakciona smeša je zatim razblažena sa H2O, i nakon toga se zakišeljava sa poluzasićenim vod. rastvorom KHSO4i limunske kiseline. Smeša se nakon toga zasićuje natrijum hloridom. Smeša se nakon toga ekstrahuje sa smešom rastvarača CH2Cl2/TFE (c.a. 9/1). Organski sloj se nakon toga suši na Na2SO4, filtrira, i zatim koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-B) dajući jedinjenje iz naslova. Analitički podaci; isto kao i za Primer-26a.
Primer-26d; hidrohlorid 4-((2S,4S)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il))benzoeva kiselina
[0575]
[0576] Smeša 4-((2S,4S)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il))benzoeva kiselina (620 mg, 1.467 mmol) u smeši rastvarača H2O/CH3CN (10/3 mL) dodaje se 5M vod. HCl (500 µL, 2.500 mmol). Smeša se zatim liofilizuje. Rezultujuće amorfno jedinjenje se nakon toga suspenduje u iPrOH (300 mL). Smeša se zagreva do temperature od 70 °C. Smeša se nakon 1.5h prevodi u rastvor. Rastvor se zatim hladi do sobne temperature uz mešanje u vremenu od 5h. Rezultujući čvrsti proizvod se sakuplja filtracijom. Čvrsta supstanca je osušena na visokom vakuumu na temperaturi od 50 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog kristalnog proizvoda.<1>H NMR (HCl so, 400 MHz, CD3OD) δ 10.73 (br. s., 1H), 8.23 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.37 (dd, J=1.77, 3.12 Hz, 1H), 4.33 (d, J=12.72 Hz, 1H), 4.25 (d, J=12.72 Hz, 1H), 3.79-3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51-3.67 (m, 4H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.21-2.29 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 1.31 (t, J=6.97 Hz, 3H). difrakcija praha X-zraka:
[0577] Sledeći primeri se mogu sintetizovati iz odgovarajućih polaznih materijala primenom sličnih postupaka koji su opisani u primerima u prethodnom delu teksta:
Primer-28:
(±)-4-(5-Metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina (dijastereomer-1)
[0578]
[0579] Smeša Ba(OH)2(200 mg, 0.716 mmol) i (±)-terc-butil 4-((2-(4-cijanofenil)-5-metoksipiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata (dijastereomer-1), Intermedijer 4-4-19, (60 mg, 0.154 mmol) u iPrOH/H2O (0.5/2 mL) meša se na temperaturi od 100 °C tokom 36 h. Smeša se hladi na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj se zakišeljava sa AcOH. Smeša se filtrira kroz sloj celita, koji se ispire sa smešom rastvarača H2O/MeOH (ca. 4/1). Vodeni filtrat se prečišćava RP-HPLC (HC-B) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (TFA so, 400 MHz, D2O) δ 8.07 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.36 (d, J=3.06 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.22 (d, J=3.06 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=2.81, 12.23 Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.98 (d, J=12.96 Hz, 1H), 3.59-3.71 (m, 4H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.99 (dd, J=11.50, 11.60 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (br. d, J=13.60 Hz, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.03-2.17 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 1H); HRMS prorač. za C24H29N2O4(M+H)<+>409.2127, nadjeno 409.2117.
Primer-29:
(±)-4-(5-Metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid (dijastereomer-1)
[0580]
[0581] Jedinjenje iz naslova se izoluje u sintezi Primer-28 kao manji proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.77 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.31-6.34 (m, 1H), 4.50 (dd, J=2.87, 12.29 Hz, 1H), 4.38 (d, J=12.59 Hz, 1H), 4.24 (d, J=12.59 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H); HRMS prorač. za C24H30N3O3(M+H)<+>408.2280, nadjeno 408.2287.
[0582] Sledeći primeri se sintetizuju iz odgovarajućih polaznih materijala primenom sličnih postupaka koji su opisani u gore navedenim primerima:
Primer-31:
(±)-1-((5,7-Dimetil-1H-indol-4-il)metil)-N-metil-2-fenilpiperidin-4-amin-(dijastereomer-1)
[0583]
[0584] U rastvor (±)-benzil (1-((5,7-dimetil-1-tozil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-il)karbamata (dijastereomer-1), Intermedijera 3-2-2, (100 mg, 0.161 mmol) u THF-u (5 mL) dodaje se LiAlH4(60 mg, 1.581 mmol). Smeša se meša na temperaturi od 50 °C tokom 15h. Reakciona smeša se hladi do temperature od 0 °C. Reakcija se nakon toga zaustavlja (kvenčuje) sa H2O (60 uL), 15% vod. NaOH (60 uL), i H2O (120 uL). Smeša je zatim razblažena sa THF. Nakon toga smeša se filtrira kroz sloj Celite<®>, koji se ispire sa THF-om. Filtrat se zatim koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-A) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J=7.30 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=7.30, 7.80 Hz, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J=3.30 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.54 (d, J=3.28 Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=3.16, 11.49 Hz, 1H), 3.29 (br. d, J=12.10 Hz, 1H), 2.79 - 2.83 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 1H), 2.42 -2.47 (m, 1H), 2.39 (br. s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.96 - 2.06 (m, 1H), 1.83 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.77 (m, 2H); HRMS prorač. za C23H30N3(M+H)<+>348.2440, nadjeno 348.2426.
[0585] Sledeći primeri se sintetizuju iz odgovarajućih polaznih materijala primenom sličnih postupaka koji su opisani u gore navedenim primerima:
Primer-33:
(±)-4-((2-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol
[0586]
[0587] Smeša (±)-terc-butil 4-((2-(3-cijanofenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 4-7, (130 mg, 0.293 mmol), NaN3(58 mg, 0.88 mmol) i CdCl2(11 mg, 0.06 mmol) u DMF-u (1.5 mL) meša se na temperaturi od 100 °C u vremenu od 6 h, i zatim se hladi do sobne temperature. Smeša se razblažuje sa EtOAc. Organska faza se uzastopno ispire sa H2O (dva puta), i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava sa RP-HPLC (HC-A) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (HCl so, 400 MHz, CD3OD) δ 8.16 - 8.31 (m, 2H), 7.54 - 7.74 (m, 2H), 7.25 (d, J=2.78 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.34 (br. s., 1H), 4.53 (br. d, J=10.10 Hz, 1H), 4.38 (d, J=13.40 Hz, 1H), 4.30 (d, J=13.40 Hz, 1H), 3.54 (br. d, J=11.90 Hz, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.22 - 2.31 (m, 1H), 2.13 - 2.21 (m, J=13.40 Hz, 1H), 2.09 (br. s., 3H), 1.96 - 2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.96 (m, 3H); HRMS prorač. za C23H27N6(M+H)<+>385.2141, nadjeno 385.2142.
Primer-34:
(±)-3-(1-((5,7-Dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid
[0588]
[0589] Smeša (±)-metil 3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoata, Intermedijera 4-8, (80 mg, 0.212 mmol), CaCl2(100 mg, 0.901 mmol), i NH4OH (33%, 10 m) u MeOH (10 mL) meša se na temperaturi od 80 °C tokom 16h. Reakciona smeša se zatim hladi do sobne temperature. Smeša se razblažuje sa EtOAc. Organska faza se nakon toga uzastopno ispire sa H2O (dva puta), i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (HC-A) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.74 (br. d, J=7.60 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.60, 7.80 Hz, 1H), 7.14 (d, J=3.28 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.49 (d, J=3.20 Hz, 1H), 3.68 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.14 - 3.25 (m, J=11.40 Hz, 2H), 2.87 (d, J=11.62 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.16 - 2.28 (m, 3H), 1.93 - 2.15 (m, 1H), 1.65 - 1.89 (m, 3H), 1.34 - 1.63 (m, 3H); HRMS prorač. za C23H28N3O (M+H)<+>362.2232, nadjeno 362.2223.
Primer-35:
(±)-(3-(1-((5,7-Dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanol
[0590]
[0591] Smeša (±)-metil 3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoata, Intermedijera 4-8, (230 mg, 0.611 mmol) i NaBH4(200 mg, 5.29 mmol) u smeši rastvarača THF/MeOH (10 mL/5 mL) meša se na refluksu u vremenu od 3h. Smeša se delimično koncentruje. Rezultujući ostatak se nakon toga razblažuje sa EtOAc. Smeša se zatim uzastopno ispire sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Rezultujući ostatak se prešišćava fleš hromatografijom na koloni na silika gelu (HC-A) dajući jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (br. s., 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.37 (br. d, J=7.60 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.30, 7.60 Hz, 1H), 7.22 (br. d, J=7.60 Hz, 1H), 7.20 (br. dd, J=2.80, 3.00 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (dd, J=2.02, 2.80 Hz, 1H), 5.18 (t, J=5.81 Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.59 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 2H), 2.57 - 2.66 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 1.54 - 1.75 (m, 3H), 1.46 (br. d, J=8.30 Hz, 1H), 1.26 - 1.41 (m, 2H); HRMS prorač. za C23H29N2O (M+H)<+>349.2280, nadjeno 349.2276.
Primer-36:
(±)-(4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-etoksipiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol:
[0592 ]
[0593] U rastvor (±)-terc-butil 4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-cijanofenil)-4-etoksipiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol-1-karboksilata, Intermedijera 5-3-3a, (50 mg, 0.099 mmol) u DMF-u (1 mL) dodaje se NaN3(30 mg, 0.461 mmol), zatim hidrat fosfomolibdenske kiseline (CAS: 51429-74-4, 30 mg, 0.099 mmol). Smeša se meša na temperaturi od 110 °C tokom 3 dana, i nakon toga se hladi na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc. Smeša se zatim filtrira kroz sloj silika gela, koji se ispire sa smešom EtOAc/MeOH (ca. 4/1). Filtrat se nakon toga koncentruje. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-B) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.11 (br. d, J=7.80 Hz, 2H), 7.68 (br. d, J=8.10 Hz, 2H), 7.36 (br. s., 1H), 6.75 (br. s., 1H), 6.30 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.15 - 4.26 (m, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 2H), 3.60 - 3.71 (m, 5H), 3.14 - 3.41 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 - 2.35 (m, 2H), 1.86 - 2.12 (m, 2H), 1.29 (t, J=6.82 Hz, 3H); HRMS prorač. za C25H31N6O2(M+H)<+>447.2508, nadjeno 447.2489.
Primer-37:
(+)-4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-(metilsulfonil)benzamid
[0594]
[0595] U rastvor 4-((2S,4S)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeve kiseline, Primera-26a, (98 mg, 0.232 mmol) u DMF-u (1 mL) dodaju se metansulfonamid (33.1 mg, 0.348 mmol) i HATU (97 mg, 0.255 mmol), zatim i Et3N (0.097 mL, 0.696 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperature u vremenu od 20h. U smešu se dodaje dodatna količina metansulfonamida (20 mg, 0.21 mmol), i nakon toga se smeša meša 48h. Reakciona smeša se kvenčuje sa smešom rastvarača MeOH /H2O (ca. 1/1), koja se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-B) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.33 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H); HRMS prorač. za C26H34N3O5S (M+H)<+>500.2219, nadjeno 500.2207.
Prime r-38:
4-((2S,4S)-4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-metilbenzamid
[0596]
[0597] U rastvor 4-(4-metoksi-1-(2S,4S-(5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeve kiseline, Primera-21b, (30 mg, 0.073 mmol) i metilamina (u THF, 100 µL, 0.2 mmol) u DMF (0.5 mL) dodaje se rastvor EDC-HCl (20 mg, 0.104 mmol) i HOAt (10 mg, 0.073 mmol) u DMF-u (0.5 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 13h. U smešu se dodaje dodatna količina EDC-HCl (20 mg, 0.104 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Reakcija se prekida (kvenčuje) sa H2O. Smeša se prečišćava pomoću RP-HPLC (HC-B) čime se dobija jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.05 (br. s., 1H), 7.78 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.63 (br. d, J=8.10 Hz, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 6.93 (br. s., 1H), 6.70 (s, 1H), 6.52 (dd, J=2.10, 3.10 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d, J=11.98 Hz, 1H), 3.44 - 3.51 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.23 (d, J=11.98 Hz, 1H), 2.85 (d, J=4.77 Hz, 3H), 2.47 - 2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 - 2.37 (m, 1H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 1.44 - 1.55 (m, 1H) HRMS prorač. za C25H32N3O3(M+H)<+>422.2444, nadjeno 422.2430.
[0598] Sledeći primeri se sintetizuju iz odgovarajućih polaznih materijala primenom sličnih postupaka koji su opisani u gore navedenim primerima:
Primer-40:
(±)-N-((4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)sulfonil)acetamid [0599]
[0600] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz (±)-terc-butil 4-((2-(4-(N-acetilsulfamoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-1-karboksilat, Intermedijer 3-2-26, analogno sa dobijanjem jedinjenja iz Primera-22.<1>H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 10.55 (br. s., 1H), 9.98 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (app. t, J=2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.0, 3.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.84 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.29 (dd, J=3.0, 10.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.76 - 0.69 (m, 1H), 0.62 - 0.54 (m, 1H), 0.20 - 0.12 (m, 1H). HRMS prorač. za C26H32N3O3S (M+H)<+>466.2159, nadjeno 466.2140.
Primer-41:
Etil 4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoat [0601]
[0602] U rastvor EtOH (200 mL) dodaje se AcCl (2.0 mL), i nakon toga se smeša meša na sobnoj temperaturi tokom 5 min. U rastvor se dodaje (+)-4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina, jedinjenje iz Primera-20a, (300 mg, 0.764 mmol), i onda se smeša meša 12h u uslovima refluksa. Reakciona smeša se nakon toga hladi do sobne temperature. Smeša nakon toga postaje bazna dodatkom zasić. vod. NaHCO3, i onda se koncentruje da bi se uklonio EtOH. Smeša se nakon toga ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2SO4, filtrira, i koncentruje.Rezultujući ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (heptani/EtOAc = 100:0 to 40:60) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=7.71 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.40 (d, J=3.16 Hz, 1 H) 4.38 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.75-3.81 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H) 3.20-3.27 (m, 2 H) 3.21 (d, J=12.00 Hz, 1 H) 3.02 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.18 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 1.70 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 1.40 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.26 - 1.36 (m, 1 H) 0.90 (d, J=6.32 Hz, 3 H). HRMS prorač. za C26H33N2O3(M+H) 421.2491, nadjeno 421.2475.
Primer-42:
Etil 4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat [0603]
[0604] Jedinjenje iz naslova se sintetizuje na analogan način kao što je opisano u primeru 41 polazeći od 4-((2S,4S)-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il))benzoeve kiseline, Primer-26c.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 8.05 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.19 (d, J=3.12 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.40 (d, J=3.12 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.12 Hz, 2H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.64-1.88 (m, 3H), 1.40 (t, J=7.12 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.01 Hz, 3H). HRMS prorač. za C27H35N2O4(M+H)<+>451.2597, nadjeno 451.2603.
Biološki primer 1: ELISA esej za humani komplementni faktor B
[0605] CVF-Bb kompleks pripremljen od prečišćenog faktora otrova kobre (1 µM), rekombinantnog humanog komplementnog faktora B (ispoljenog u ćelijama drozofile i prečišćenog primenom standardnih postupaka) i humanog komplementnog faktora D(ispoljenog u E. Coli, „odvijenog“ i ponovo „savijenog“, i prečišćenog primenom standardnih postupaka). CVF-Bb kompleks u koncentraciji od 3 nM je inkubiran sa ispitivanim jedinjenjem u različitim koncentracijama tokom 1 časa na sobnoj temperaturi u PBS pH 7.4 koji sadrži 10 mM MgCl2i 0.05% (w/v) CHAPS. Supstrat, humani komplement C3, prečišćen iz plazme, je dodat do finalne koncentracije od 1 µM. Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, enzimska reakcija je zaustavljena dodatkom koktela koncentrovanih pan-proteaznih inhibitora. Produkt reakcije, C3a, je kvantifikovan pomoću ELISA eseja (eng. enzyme-linked-immunosorbent assay). IC50vrednosti su izračunate na osnovu procenta inhibicije CVF-Bb aktivnosti u funkciji koncentracije ispitivanog jedinjenja.
Biološki primer 2: TR-FRET esej za humani komplementni faktor B
Biološki primer 2.1. (+) ili (-)-terc-Butil 3-(3-hidroksifenil)piperazin-1-karboksilat
[0606]
[0607] Razdvajanje enantiomera (±)-terc-butil 3-(3-hidroksifenil)piperazin-1-karboksilata (CAS: 889956-76-7) se postiže pomoću hiralne HPLC korišćenjem CHIRALPAK AD kolone sa smešom rastvarača heptan/EtOAc/MeOH 90/5/5 0.1 dietilamin, što za rezultat ima dobijanje (+) ili (-)-tercbutil 3-(3-hidroksifenil)piperazin-1-karboksilata (tr= 9.7 min) i (-) ili (+)-terc-butil 3-(3-hidroksifenil)piperazin-1-karboksilata (tr= 15.7 min).
Biološki primer 2.2. (+) ili (-)-terc-Butil 3-(3-(2-(((benziloksi)karbonil)amino)etoksi)fenil)piperazin-1-karboksilat
[0608]
[0609] (+) ili (-)-terc-butil 3-(3-hidroksifenil)piperazin-1-karboksilat (tr= 9.7 min) (Biološki primer 2.1) (300 mg, 1.078 mmol) i benzil 2-hidroksietilkarbamat (210 mg, 1.078 mmol) su rastvoreni u THF-u (10 ml). Dodaje se tributilfosfin (0.404 ml, 1.617 mmol), i nakon hladjenja na temperaturi od 0°C, dodaje se u kapima 40% DEAD u toluenu (0.640 ml, 1.617 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2h na temperaturi od 0 °C, a nakon toga 16h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa vodenim NaHCO3. Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa AcOEt. Organska faza se suši na MgSO4i koncentruje na vakuumu. Rezultujući ostatak se prečišćava preparativnom HPLC (Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18, CH3CN/H2O (0.1% TFA)) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 455.2 (M+H).
Biološki primer 2.3. (+) ili (-)-terc-Butil 4-(4-amino-6,7-dimetoksihinazolin-2-il)-3-(3-(2-(((benziloksi)karbonil)amino)etoksi)fenil)piperazin-1-karboksilat
[0610]
[0611] Rastvor 2-hloro-6,7-dimetoksihinazolin-4-amina (CAS: 23680-84-4) (105 mg, 0.439 mmol) i (+) ili (-)-terc-butil 3-(3-(2-(((benziloksi)karbonil)amino)etoksi)fenil)piperazin-1-karboksilata (100 mg, 0.220 mmol) u izoamil alkoholu (5 ml) se meša 16 h na temperaturi od 135 °C. Posle isparavanja, resultujući ostatak se prečišćava preparativnom HPLC (Macherey-Nagel Nucleosil<®>100-10 C18, CH3CN/H2O (0.1% TFA)) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 659.2 (M+H).
Biološki primer 2.4. (+) ili (-)-terc-Butil ((1R)-3-(4-(4-amino-6,7-dimetoksihinazolin-2-il)-3-(3-(2-(((benziloksi)karbonil)amino)etoksi)fenil)piperazin-1-il)-3-okso-1-fenilpropil)karbamat [0612]
[0613] (+) ili (-)-terc-Butil 4-(4-amino-6,7-dimetoksihinazolin-2-il)-3-(3-(2-(((benziloksi)karbonil) amino)etoksi)fenil)piperazin-1-karboksilat (60 mg, 0.078 mmol) se rastvara u 4N HCl u dioksanu (5 ml) i meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari. Rezultujući ostatak se rastvara u DMF (3 ml), i dodaju se (R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fenilpropionska kiselina (21.0 mg, 0.079 mmol), DIPEA (0.041 ml, 0.238 mmol) i HATU (60.2 mg, 0.158 mmol). Rastvor se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira i upari na vakuumu. Rezultujući ostatak se prečišćava preparativnom HPLC (Waters SunFire™ Prep C18 OBD, CH3CN/H2O (0.1% TFA)) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 806.2 (M+H).
Biološki primer 2.5. (+) ili (-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-amino-6,7-dimetoksihinazolin-2-il)-4-((R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fenilpropanoil)piperazin-2-il)fenoksi)etil)amino)-6-oksoheksil)-3,3-dimetil-5-sulfoindolin-2-iliden)penta-1,3-dien-1-il)-1-etil-3,3-dimetil-5-sulfo-3H-indol-1-ijum
[0614]
[0615] (+) ili (-)-terc-Butil ((1R)-3-(4-(4-amino-6,7-dimetoksihinazolin-2-il)-3-(3-(2-(((benziloksi)karbonil)amino)etoksi)fenil)piperazin-1-il)-3-okso-1-fenilpropil)karbamat (17 mg, 0.021 mmol) se rastvara u EtOH (5 ml), i dodaje se Pd/C (2.24 mg, 2.109 µmol). Reakcija se meša u atmosferu H2tokom 16 hr na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira i upari. Rezultujući ostatak se rastvara u DMF-u (2 ml), i dodaju se 2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2,5-dioksopirolidin-1-il)oksi)-6-oksoheksil)-3,3-dimetil-5-sulfoindolin-2-iliden)penta-1,3-dien-1-il)-1-etil-3,3-dimetil-3H-indol-1-ijum-5-sulfonat (Cy-5, CAS: 146368-14-1) (13.32 mg, 0.020 mmol), DIPEA (0.018 ml, 0.101 mmol) i HATU (15.40 mg, 0.040 mmol). Rastvor se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari na vakuumu i prečišćava preparativnom HPLC (Macherey-Nagel Nucleosil<®>100-10 C18, CH3CN/H2O (0.1% TFA)) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 656.1 (M/2).
Biološki primer 2.6. (+) or (-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-amino-3-fenilpropanoil)-1-(4-amino-6,7-dimetoksihinazolin-2-il)piperazin-2-il)fenoksi)etil)amino)-6-oksoheksil)-3,3-dimetil-5-sulfoindolin-2-iliden)penta-1,3-dien-1-il)-1-etil-3,3-dimetil-5-sulfo-3H-indol-1-ijum
[0616]
[0617] (+) ili (-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-amino-6,7-dimetoksihinazolin-2-il)-4-((R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fenilpropanoil)piperazin-2-il)fenoksi)etil)amino)-6-oksoheksil)-3,3-dimetil-5-sulfoindolin-2-ilidene)penta-1,3-dien-1-il)-1-etil-3,3-dimetil-5-sulfo-3H-indol-1-ijum (4 mg, 3.05 µmol) je rastvoren u 4N HCl u dioksanu (3 ml) i mešano je tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je prečišćena preparativnim HPLC-om (Waters Sunfire™ C18 OBD, CH3CN/H2O (0.1% TFA)) dajući navedeno jedinjenje. Frakcije su kombinovane i isparene do suva. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini CH3CN i dodat je 1M vodeni rastvor HCl (3 ml, 3.00 mmol). Smeša je onda uparena dajući navedeno jedinjenje u obliku HCl soli.<1>H NMR (HCl so, 400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 37 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.37-7.47 (m, 5 H), 7.07-7.28 (m, 4 H), 6.86-6.95 (m, 3 H), 6.68 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 4.5, 18.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.95 (br. s, 1 H), 4.76-4.84 (m, 1 H), 4.68-4.71 (m, 1 H), 4.46-4.57 (m, 1 H), 4.18-4.31 (m, 3 H), 4.05-4.11 (m, 3 H), 3.80-4.00 (m, 8 H), 3.41-3.60 (m, 3 H), 3.06-3.09 (m, 2 H), 2.84 (dd, J = 3.8, 22.5 Hz, 1 H), 2.12-2.22 (m, 2 H), 1.75-1.86 (m, 2 H), 1.73 (s, 6 H), 1.70 (s, 6 H), 1.59-1.69 (m, 2 H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.29-1.37 (m, 2 H). UPLC-MS (ESI+) m/z 606.1 (M/2); Instrument: Waters UPLC Acquity; kolona: Acquity HSS T31.8µm 2.1 x 50mm na temp. od 50°C, eluent A: voda 0.05 % HCOOH 3.75 mM amonijum-acetat, B: CH3CN 0.04 % HCOOH, Gradijent: 5 do 98 % B u 1.4 min, protok: 1.0 ml/min; Retenciono vreme: 0.64 min.
[0618] Biološki primer 2.7. Rekombinantni humani faktor B (eksprimiran u ćelijama drozofile i prečišćen standardnim postupcima) obeležen biotinom (10 nM) i streptavidin obeležen europijumom (5 nM) i (+) ili (-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-amino-3-fenilpropanoil)-l-(4-amino-6,7-dimetoksikinazolin-2-il)piperazin-2-il)fenoksi)etil)amino)-6-oksoheksil)-3,3 dimetil-5-sulfoindolin2-iliden)penta-1,3-dien-1-il)-1-etil-3,3-dimetil-5-sulfo-3H-indol-1-μm (Biološki primer 2.6, 240 nM aktiviteta na faktor B ukoliko je testiran prema testu za Biološki primer 1) (75 nM) su inkubirani sa testiranim jedinjenjem pri različitim koncentracijama do 2 sata na sobnoj temperaturi u 20mM Tris/HCl puferu, pH 7,4, 0,005% (v/v) Tween-a 20.
[0619] Vremensko smanjenje intenziteta fluorescencije koje se odnosi na takmičenje izmedju obeleženih i neobeleženih liganada faktora B je snimano na 620 nm i 665 nm, 70 μs nakon ekscitacije na 337 nm u spektrofluorimetru za mikroploče. IC50 vrednosti su računate iz procenta inhibicije komplement faktora B-(+) ili stepena zamene (-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-amino-3-fenilpropanoil)-1-(4-amino-6,7-dimetoksikinazolin-2-il)piperazin-2-il)fenoksi)etil)amino)-6-oksoheksil)-3,3-dimetil-5-sulfoindolin-2-iliden)penta-1,3-dien-1-il)-1-etil-3,3-dimetil-5-sulfo-3H-indol-1-ijuma (Biološki primer 2.6, 240 nM aktiviteta na faktor B ukoliko je testiran prema testu za Biološki primer 1) u funkciji koncentracije testiranog jedinjenja.
[0620] Jedinjenja iz pronalaska su aktivna u inhibiciji faktora B. Podaci u Tabeli 1 su sakupljeni pomoću testa iz Biološkog primera 2.
Tabela 1

Claims (20)

  1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje, ili njegova so ili tautomer, prema Formuli (I):
    u kojoj je n 0, 1 ili 2; R je vodonik, C1-C4alkil, ili hidroksiC1-C4alkil; R<1>je halogen, hidroksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, haloC1-C6alkil, hidroksiC1-C6alkil, aminoC1-C6alkil, C1-C6alkoksiC1-C6alkil, C1-C6alkoksiC1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkilC1-C6alkoksi, haloC1-C6alkoksi, -S(O)pC1-C6alkil, -CH2NHC(O)C1-C4alkil ili -OCH2C(O)R<7>, p je 0, 1, ili 2; R<2>je C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, hidroksiC1-C6alkil ili halogen; R<3>je vodonik, halogen, cijano, C1-C4alkil, haloC1-C4alkil, -CH2C(O)R<7>, fenil ili 5- ili 6- člani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana izmedju N, O ili S, gde je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa 0, 1 ili 2 C1-C4alkil-grupe, i gde su alkil i haloalkil opciono supstituisani sa 0 ili 1 hidroksi; R<4>je fenil, naftil ili heteroaril, gde je heteroaril peto-ili šestočlani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana izmedju N, O ili S, gde je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa R<5>i dalje supstituisan sa 0 ili 1 supstituenta izabrana izmedju halogena, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, hidroksi C1-C4alkila, hidroksi i cijanometila; R<5>je -C(O)R<8>, -CH2C(O)R<8>, R<9>, -C(O)NHSO2C1-C4alkil, -SO2NHC(O)C1-C4alkil, -SO2N(H)m(C1-C4alkil)2-m, -SO2C1-C4alkil, cijano, halogen, hidroksiC1-C4alkil i 5-člani heteroaril sa 1-4 azotova atoma u prstenu i 0 ili 1 atomom sumpora ili kiseonika u prstenu; m je 0, 1 ili 2; W je O ili C(R<6>)2; R<6>je nezavisno izabran u svakoj pojavi iz grupe koja obuhvata vodonik, hidroksi, amino, mono- i di- C1-C4alkilamino, C1-C4alkil, hidroksiC1-C4alkil, cijanoC1-C4alkil or C1-C4alkoksi; ili C(R<6>)2, u kombinaciji, obrazuje spirociklični karbocikl sa 3 do 6 atoma u prstenu; R<7>je hidroksi, C1-C4alkoksi, amino ili mono- i di-C1-C4alkilamino; R<8>je hidroksi, C1-C4alkoksi, amino ili 5- do 7-člani zasićeni heterocikl sa 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana izmedju N, O ili S; ili R<8>je mono- i di-C1-C4alkilamino koji je nesupstituisan ili supstituisan halogenom, hidroksi- ili C1-C4alkilom; i R<9>je 5-člani heteroaril sa 1 do 4 atoma azota u prstenu i 0 ili 1 atomom kiseonika ili sumpora u prstenu, čiji heterocikl je opciono supstituisan sa 0 do 2 C1-C4alkil-grupe.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova so ili tautomer, u kojoj n predstavlja 1.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili prema zahtevu 2, ili njegova so ili tautomer, gde W predstavlja CHR<6>ili C(CH3)R<6>.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, ili njegova so ili tautomer, naznačen time, što R<1>predstavlja vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, ili ciklopropil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, ili njegova so ili tautomer, naznačen time, što R<2>predstavlja metil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, ili njegova so ili tautomer, naznačen time, što R<3>predstavlja vodonik, halogen ili C1-C4alkil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, ili njegova so ili tautomer, naznačen time, što R<3>predstavlja vodonik.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, ili njegova so ili tautomer, prema Formuli (IIa) ili (IIb):
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, ili njegova so ili tautomer, prema Formuli (IIIa) ili (IIIb):
    u kojoj X predstavlja N ili CH.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, ili njegova so ili tautomer, u kojoj R<4>predstavlja piridin-3-il koji je supstituisan sa R<5>u para položaju na piperidinskom prstenu.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, ili njegova so ili tautomer, naznačen time, što R<4>predstavlja fenil supstituisan sa R<5>u para položaju na piperidinskom prstenu i po slobodnom izboru je supstituisan sa fluoro, metoksi, hidroksimetil ili hidroksi.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, ili njegova so ili tautomer, naznačen time, što R<4>predstavlja fenil supstituisan sa R<5>u para položaju na piperidinskom prstenu.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegova so ili tautomer, naznačen time, što R<5>predstavlja CO2H, CO2NH2, SO2NH2ili tetrazolil.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova so ili tautomer, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koju čine 1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-ol; 4-((4-metoksi-2-fenilpiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol; 5,7-dimetil-4-((2-fenilpiperidin-1-il)metil)-1H-indol; 1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenil-piperidin-4-il)metanol; 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzensulfonamid; 3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzensulfonamid; 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-metilbenzensulfonamid; 3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-metilbenzensulfonamid; 4-((2-(4-fluorofenil)-4-metoksipiperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol; (1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-2-il)metanol; (4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanol; 5,7-dimetil-4-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol; 4-((2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol; 1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-amin; 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid; 4-(1-((5-hloro-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid; 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzamid; 4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzamid; 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-hidroksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5-hloro-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; metil 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoat; 4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-2-fluorobenzoeva kiselina; 4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)pirolidin-2-il)benzoeva kiselina; 5-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)pikolinska kiselina; 4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-3-metoksibenzoeva kiselina; 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 5-metoksi-7-metil-4-((2-(piridin-4-il)piperidin-1-il)metil)-1H-indol; 5-metoksi-7-metil-4-((2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-1H-indol; 3-fluoro-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(4-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)morfolin-3-il)benzoeva kiselina; 6-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)nikotinska kiselina; 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-propoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(4-hidroksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-3-metilbenzoeva kiselina; 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-5-metilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-etilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 2-(4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)sirćetna kiselina; 2-(3-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)sirćetna kiselina; 5-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)pikolinska kiselina; 2-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)tiazol-4-karboksilna kiselina; 2-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina; 3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)azepan-2-il)benzoeva kiselina; 4-((2-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol; 4-((2-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol; 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-1-naftalinkarbonska kiselina; 1-(2,2,2-trifluoro-1-(5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)etil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 2-metoksi-4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 2-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-2-fenilpiperidin-4-il)acetonitril; 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 5-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)pikolinska kiselina; 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4,4-dimetilpiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzonitril; 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-((4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-etoksipiperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(5-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(5-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid; 4-(5-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 4-(5-hidroksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; 1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)-N-metil-2-fenilpiperidin-4-amin; (4-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanamin; (4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanol; 4-((2-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)piperidin-1-il)metil)-5,7-dimetil-1H-indol; 3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid; (3-(1-((5,7-dimetil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)metanol; (4-((2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-etoksipiperidin-1-il)metil)-5-metoksi-7-metil-1H-indol; 4-(4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-(metilsulfonil)benzamid; 4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-metilbenzamid; 4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid; (4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)(morfolino)metanon; N-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzamid; 4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)-N-(2-metoksietil)benzamid; N-((4-(1-((5-ciklopropil-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)fenil)sulfonil)acetamid; 4-(6-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-6-azaspiro[2.5]oktan-5-il)benzoeva kiselina; 4-etil-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina; etil 4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoat; etil 4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoat i soli, njegovi stereoizomeri i tautomeri.
  15. 15. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, koje je 4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-15.
  17. 17. Kombinacija, posebno farmaceutska kombinacija, naznačena time, što obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-15 i drugo terapeutski aktivno sredstvo.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kojem od patantnih zahteva od 1-15, za upotrebu kao leka.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-15, za upotrebu u lečenju oboljenja ili poremećaja kod ispitanika posredovanih aktivacijom komplementa ili aktivacijom komplementa alternativnim putem.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu od 1 do 15 za upotrebu u lečenju makularne degeneracije povezane sa starenjem, geografske atrofije, dijabetične retinopatije, uveitisa, retinitis pigmentoze, makularnog edema, Behcet-ovog uveitisa, multifokalnog horoiditisa, Vogt-Koyangi-Harada sindroma, intermedijernog uveitisa, “birdshot” retinohoroiditisa, simpatetičke oftalmije, okularnog ožiljnog pemfigoida, okularnog pemfigusa, nearterijske ishemijske optičke neuropatije, post-operativnog zapaljenja, retinalne venske okluzije, neurološkog poremećaja, multiple skleroze, moždanog udara, Guillain Barre sindroma, traumatske povrede mozga, Parkinsonove bolesti, poremećaja kod nepravilne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutnog odbacivanja alografta, odbacivanja ksenografta, toksične reakcije indukovana interleukinom-2 tokom terapije IL-2, upalnog poremećaja, upala kod autoimunih oboljenja, Kronove bolesti, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, miokarditisa, post-ishemijskih reperfuzionih stanja, infarkta miokarda, angioplastike pomoću balona, “post-pump” sindroma kod srčano-plućnog bajpasa ili bubrežnog bajpasa, ateroskleroze, hemodijalize, bubrežne ishemije, reperfuzije mezenterijalne arterije nakon rekonstrukcije aorte, infektivnog oboljenja ili sepse, poremećaja imunog kompleksa i autoimunih oboljenja, reumatoidnog artritisa, sistemskog lupus eritematozusa (SLE), SLE nefritisa, proliferativnog nefritisa, fibroze jetre, hemolitičke anemije, miastenije gravis, regeneracije tkiva, neuralne regeneracije, dispneje, hemoptizisa, ARDS, astme, hroničnog opstruktivnog oboljenja pluća (COPD), emfizema, plućne embolije i infarkta, pneumonije, oboljenja nastalih udisanjem vlaknaste prašine, plućne fibroze, astme, alergije, bronhokonstrikcije, hipersenzitivnog pneumonitisa, parazitskih oboljenja, Goodpasture sindroma, plućnog vaskulitisa, pauci-imunog vaskulitisa, upala povezanih sa imunim kompleksom, antifosfolipidnog sindroma, glomerulonefritisa i gojaznosti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20171318A 2013-07-15 2014-07-14 Piperidinil-indolni derivati kao inhibitori faktora b komplementa i njihova upotreba RS56721B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361846355P 2013-07-15 2013-07-15
US201461977028P 2014-04-08 2014-04-08
PCT/US2014/046515 WO2015009616A1 (en) 2013-07-15 2014-07-14 Piperidinyl indole derivatives and their use as complement factor b inhibitors
EP14744744.5A EP3022192B1 (en) 2013-07-15 2014-07-14 Piperidinyl indole derivatives and their use as complement factor b inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56721B1 true RS56721B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=51230246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171318A RS56721B1 (sr) 2013-07-15 2014-07-14 Piperidinil-indolni derivati kao inhibitori faktora b komplementa i njihova upotreba

Country Status (40)

Country Link
US (2) US9682968B2 (sr)
EP (2) EP3022192B1 (sr)
JP (1) JP6378761B2 (sr)
KR (1) KR102242742B1 (sr)
CN (1) CN105579444B (sr)
AP (1) AP2016008992A0 (sr)
AU (1) AU2014290298B2 (sr)
BR (1) BR112016000909B1 (sr)
CA (1) CA2917839C (sr)
CL (1) CL2016000060A1 (sr)
CU (1) CU24397B1 (sr)
CY (2) CY1119767T1 (sr)
DK (1) DK3022192T3 (sr)
EA (1) EA031030B1 (sr)
ES (1) ES2655855T4 (sr)
FI (1) FIC20240032I1 (sr)
FR (1) FR24C1036I2 (sr)
GT (1) GT201600007A (sr)
HR (1) HRP20172000T1 (sr)
HU (2) HUE037510T2 (sr)
IL (2) IL243540B (sr)
JO (1) JO3425B1 (sr)
LT (2) LT3022192T (sr)
MX (1) MX351291B (sr)
MY (2) MY196427A (sr)
NL (1) NL301292I2 (sr)
NO (1) NO2024042I1 (sr)
PE (1) PE20161066A1 (sr)
PH (1) PH12016500072A1 (sr)
PL (1) PL3022192T3 (sr)
PT (1) PT3022192T (sr)
RS (1) RS56721B1 (sr)
SG (1) SG11201600086PA (sr)
SI (1) SI3022192T1 (sr)
SV (1) SV2016005137A (sr)
TN (1) TN2016000017A1 (sr)
TW (1) TWI641600B (sr)
UA (1) UA117371C2 (sr)
UY (1) UY35663A (sr)
WO (1) WO2015009616A1 (sr)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
EP3472129A4 (en) * 2016-06-21 2019-12-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
SG11201811491YA (en) * 2016-06-27 2019-01-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
CN113444046B (zh) * 2016-07-20 2023-10-27 纳莹(上海)生物科技有限公司 一种荧光探针及其制备方法和用途
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
KR102665710B1 (ko) 2017-08-24 2024-05-14 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
RS66635B1 (sr) 2017-08-31 2025-04-30 Novartis Ag Derivati piperidinil-indola za upotrebu u lečenju c3 glomerulopatije
CN120118068A (zh) * 2018-07-16 2025-06-10 诺华股份有限公司 用于制备苯基哌啶基吲哚衍生物的化学方法
US20230022157A1 (en) 2018-08-20 2023-01-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
WO2020051538A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
JP7443375B2 (ja) 2018-09-06 2024-03-05 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 医学的障害の治療のための大環状化合物
KR20210093855A (ko) 2018-09-25 2021-07-28 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 인자 d 억제제의 형태체 형태
CN113271964A (zh) 2019-01-11 2021-08-17 诺华股份有限公司 化脓性汗腺炎治疗中使用的抗cd40抗体
TWI828839B (zh) 2019-01-11 2024-01-11 瑞士商諾華公司 使用lta4h抑制劑治療化膿性汗腺炎之方法
JP7761567B2 (ja) 2020-02-18 2025-10-28 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医薬製剤
CN115362162A (zh) 2020-02-20 2022-11-18 艾其林医药公司 用于治疗补体因子d介导的障碍的杂芳基化合物
CN120208923A (zh) 2020-05-18 2025-06-27 诺华股份有限公司 Lnp023的结晶形式
JP7293513B2 (ja) 2020-07-16 2023-06-19 ノバルティス アーゲー Ｂ因子阻害剤の使用方法
US11951101B2 (en) 2020-07-16 2024-04-09 Novartis Ag Methods of using factor B inhibitors
KR20230049115A (ko) * 2020-08-07 2023-04-12 상하이 메이유에 바이오테크 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 보체 인자 b 억제제 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법 및 용도
WO2022028507A1 (zh) * 2020-08-07 2022-02-10 上海美悦生物科技发展有限公司 一种杂环类化合物、其制备方法及用途
CN116437913A (zh) 2020-09-23 2023-07-14 艾其林医药公司 用于治疗补体介导的病症的药物化合物
AU2021414253B2 (en) * 2020-12-30 2024-05-16 Shanghai Fosun Pharmaceutical Industrial Development Co., Ltd. Series of piperidine-substituted benzoic acid compounds, and use thereof
CA3203320A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Xin Li Nitrogen-containing bridged heterocyclic compound, preparation method therefor, and medical use thereof
CN116848238A (zh) * 2021-01-14 2023-10-03 阿雷克森制药公司 大环补体因子b抑制剂
US20240217953A1 (en) * 2021-04-16 2024-07-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Bicyclic substituted aromatic carboxylic acid compounds
MX2023013148A (es) * 2021-05-07 2023-11-28 Novartis Ag Iptacopan para el tratamiento del sindrome uremico hemolitico atipico.
CN120081822A (zh) * 2021-06-03 2025-06-03 诺瓦提斯药物公司 经取代的吲哚化合物及其使用方法
JP2024522769A (ja) 2021-06-18 2024-06-21 ノバルティス アーゲー 自己免疫性血液学的疾患を治療する方法
EP4362933A4 (en) * 2021-06-30 2025-06-04 Apellis Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT INHIBITION
EP4389742A4 (en) 2021-08-18 2026-01-14 Xizang Haisco Pharmaceutical Co Ltd HETEROAROMATIC CYCLE DERIVATIVE CONTAINING BENZO NITROGEN AND ITS USE IN MEDICINE
WO2023037218A1 (en) 2021-09-07 2023-03-16 Novartis Ag Use of factor b inhibitors for the treatment of age-related macular degeneration
TW202334121A (zh) * 2021-10-27 2023-09-01 美商翰森生物有限責任公司 哌啶基吲哚衍生物、其製備方法及醫藥用途
CA3247772A1 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Novartis Ag Spirocyclic piperidinyl derivatives as complement factor B inhibitors and their uses
WO2023143293A1 (zh) 2022-01-26 2023-08-03 上海美悦生物科技发展有限公司 补体因子b抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用
TW202342048A (zh) 2022-02-28 2023-11-01 瑞士商諾華公司 使用ｌｏｕ０６４治療化膿性汗腺炎之方法
IL314494A (en) 2022-03-04 2024-09-01 Novartis Ag Use of iptacopan for the treatment of lupus nephritis
UY40204A (es) 2022-04-01 2023-10-31 Novartis Ag Inhibidores del Factor B del Complemento y Usos de los mismos
WO2023246677A1 (zh) * 2022-06-20 2023-12-28 深圳信立泰药业股份有限公司 一种吲哚-苯基哌啶化合物及其制备方法与应用
WO2023246870A1 (zh) * 2022-06-23 2023-12-28 上海济煜医药科技有限公司 吲哚化合物的制备、应用及用途
JP7849520B2 (ja) * 2022-06-30 2026-04-21 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司 含窒素架橋複素環誘導体の薬学的に許容される塩、結晶形及びその調製方法
CN117327070A (zh) * 2022-06-30 2024-01-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含氮桥杂环衍生物的晶型及其制备方法
TWI879050B (zh) * 2022-08-29 2025-04-01 新加坡商康哲研發有限公司 一系列含氮橋雜環化合物及其製備方法
TW202423426A (zh) * 2022-08-31 2024-06-16 美商奇努克醫療股份有限公司 經取代之吲哚化合物及其使用方法
CA3266935A1 (en) 2022-09-10 2024-03-14 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Piperidine derivatives substituted at position 2, their preparation methods and medicinal uses
JP2025541667A (ja) * 2022-11-11 2025-12-23 シャンハイ イーシェン バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド ピペリジン置換安息香酸系化合物、その医薬組成物および使用
IL320661A (en) * 2022-11-14 2025-07-01 Novartis Pharma Ag Solid forms of complement factor B inhibitors
TWI869080B (zh) * 2022-11-29 2025-01-01 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 苯並螺環吲哚化合物的製備及用途
WO2024141011A1 (zh) * 2022-12-31 2024-07-04 深圳晶泰科技有限公司 补体因子b抑制剂及其药物组合物和应用
WO2024148274A1 (en) * 2023-01-05 2024-07-11 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Complement inhibition
EP4670719A1 (en) 2023-02-22 2025-12-31 Haisco Pharmaceutical Group Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF A HETEROAROMATIC BENZO-NITROGEN RING DERIVATIVE AND ITS USE IN MEDICINE
WO2024176169A1 (en) 2023-02-23 2024-08-29 Novartis Ag Methods of using factor b inhibitors
CN118684668A (zh) * 2023-03-21 2024-09-24 上海美悦生物科技发展有限公司 螺环类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
TW202506657A (zh) 2023-04-27 2025-02-16 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 一種哌啶基吲哚化合物的鹽及其製備方法
IL325760A (en) 2023-07-04 2026-03-01 Sitala Bio Ltd History of 2-(1H-indol-4-yl)methyl)-isoindoline as factor B inhibitors
CN121889385A (zh) 2023-07-04 2026-04-17 希塔拉生物有限公司 作为因子b抑制剂的2-(1h-吲哚-4-基)甲基)2h-吲唑衍生物
WO2025008516A2 (en) 2023-07-06 2025-01-09 Sitala Bio Ltd Novel compounds
WO2025008517A1 (en) 2023-07-06 2025-01-09 Sitala Bio Ltd Indole derivatives with factor b inhibitory activity
CN119371402A (zh) 2023-07-26 2025-01-28 上海美悦生物科技发展有限公司 螺环烯基类或氮杂烯基类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
TW202508580A (zh) 2023-08-25 2025-03-01 瑞士商諾華公司 使用因子b抑制劑之方法
TW202515541A (zh) 2023-09-29 2025-04-16 瑞士商諾華公司 補體因子ｂ抑制劑及其用途
WO2025083621A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Novartis Ag Treatment of hidradenitis suppurativa using anti-baff-r antibodies
WO2025119266A1 (zh) * 2023-12-05 2025-06-12 西藏海思科制药有限公司 苯并氮杂芳环衍生物在治疗补体因子b介导的疾病中的用途
WO2025148628A1 (zh) * 2024-01-10 2025-07-17 河北以岭医药研究院有限公司 哌啶基吲哚衍生物及其制备方法和应用
WO2025172535A1 (en) 2024-02-15 2025-08-21 Sitala Bio Ltd Indole and benzimidazole compounds as factor b inhibitors
TW202533829A (zh) 2024-02-16 2025-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療anca相關性血管炎的因子b抑制劑
WO2025185734A1 (zh) * 2024-03-08 2025-09-12 江苏豪森药业集团有限公司 一种多元螺环化合物的盐及其晶型、其制备方法和医药用途
CN121532400A (zh) * 2024-05-11 2026-02-13 礼邦医药(香港)有限公司 补体因子b抑制剂
WO2025252133A1 (zh) * 2024-06-07 2025-12-11 润尔眼科药物（广州）有限公司 一种含吲哚基团的化合物及其用途
WO2025256647A1 (zh) * 2024-06-14 2025-12-18 润尔眼科药物（广州）有限公司 化合物及其医药用途
WO2026002007A1 (zh) * 2024-06-25 2026-01-02 珠海联邦制药股份有限公司 补体因子b抑制剂及其药物组合物和应用
WO2026003809A1 (en) * 2024-06-29 2026-01-02 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of iptacopan hydrochloride
WO2026008074A1 (zh) * 2024-07-05 2026-01-08 南京正大天晴制药有限公司 补体因子b抑制剂的晶型、其制备方法及用途
WO2026069246A1 (en) 2024-09-30 2026-04-02 Novartis Ag Complement factor b inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
DE10237723A1 (de) 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
WO2004056806A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
KR20060006954A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 단백질 티로신 포스파타제-１ｂ 억제제로서의 페닐 치환된카르복실산
EP1836182A2 (en) 2004-11-18 2007-09-26 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
CN101115724A (zh) * 2005-02-08 2008-01-30 默克公司 关卡激酶抑制剂
EP2205085A1 (en) 2007-09-25 2010-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aryl or heteroaryl indole derivatives
WO2009076404A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
JP5852958B2 (ja) 2009-07-14 2016-02-03 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｐａｒｐ阻害剤としての３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
JP5879273B2 (ja) 2010-03-01 2016-03-08 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 癌を処置するための化合物
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
PT2661433T (pt) * 2011-01-04 2017-10-24 Novartis Ag Compostos de indole ou seus análogos úteis para o tratamento da degeneração macular relacionada com a idade (amd)
EA027113B1 (ru) * 2012-05-04 2017-06-30 Новартис Аг Регуляторы пути комплемента и их применение
EA201590053A1 (ru) * 2012-06-20 2015-08-31 Новартис Аг Модуляторы пути системы комплемента и их применение
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201600086PA (en) 2016-02-26
LTPA2024526I1 (sr) 2024-10-10
UA117371C2 (uk) 2018-07-25
JP2016526576A (ja) 2016-09-05
PE20161066A1 (es) 2016-10-30
DK3022192T3 (en) 2018-01-22
BR112016000909A2 (pt) 2017-07-25
CY2024027I2 (el) 2025-09-26
IL243540B (en) 2019-09-26
US9682968B2 (en) 2017-06-20
HRP20172000T1 (hr) 2018-02-09
TN2016000017A1 (en) 2017-07-05
IL268623B (en) 2020-01-30
GT201600007A (es) 2018-12-18
LT3022192T (lt) 2017-12-27
CN105579444A (zh) 2016-05-11
PT3022192T (pt) 2018-01-15
IL268623A (en) 2019-10-31
MX351291B (es) 2017-10-09
MY187454A (en) 2021-09-22
CY2024027I1 (el) 2025-09-26
WO2015009616A1 (en) 2015-01-22
PH12016500072B1 (en) 2016-04-18
FR24C1036I2 (fr) 2025-08-01
CN105579444B (zh) 2018-05-01
EP3299365A1 (en) 2018-03-28
FIC20240032I1 (fi) 2024-10-01
EA201690223A1 (ru) 2016-06-30
NL301292I2 (nl) 2024-10-30
EP3022192B1 (en) 2017-10-11
ES2655855T4 (es) 2024-09-06
EA031030B1 (ru) 2018-11-30
MY196427A (en) 2023-04-10
AP2016008992A0 (en) 2016-01-31
KR102242742B1 (ko) 2021-04-23
CU20160006A7 (es) 2016-08-31
FR24C1036I1 (fr) 2024-12-06
BR112016000909B1 (pt) 2023-05-02
CU24397B1 (es) 2019-04-04
HUS2400034I1 (hu) 2024-10-28
EP3022192A1 (en) 2016-05-25
SI3022192T1 (en) 2018-01-31
AU2014290298A1 (en) 2016-02-11
AU2014290298B2 (en) 2017-06-15
TW201546058A (zh) 2015-12-16
HK1221217A1 (en) 2017-05-26
CY1119767T1 (el) 2018-06-27
US10093663B2 (en) 2018-10-09
TWI641600B (zh) 2018-11-21
PH12016500072A1 (en) 2016-04-18
UY35663A (es) 2015-02-27
US20160152605A1 (en) 2016-06-02
BR112016000909A8 (pt) 2020-01-07
PL3022192T3 (pl) 2018-03-30
CA2917839A1 (en) 2015-01-22
JP6378761B2 (ja) 2018-08-22
JO3425B1 (ar) 2019-10-20
HUE037510T2 (hu) 2018-09-28
IL243540A0 (en) 2016-02-29
KR20160030556A (ko) 2016-03-18
SV2016005137A (es) 2018-06-12
NO2024042I1 (no) 2024-09-30
US20180009795A1 (en) 2018-01-11
NZ715780A (en) 2021-03-26
CL2016000060A1 (es) 2016-06-10
CA2917839C (en) 2022-05-03
ES2655855T3 (es) 2018-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10093663B2 (en) Piperidinyl-indole derivatives complement factor B inhibitors and uses thereof
JP6209605B2 (ja) ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
JP6238980B2 (ja) 補体経路モジュレーターおよびその使用
JP6154897B2 (ja) ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
US9815819B2 (en) Complement pathway modulators and uses thereof
JP2015522007A (ja) ピロリジン誘導体、および補体経路モジュレーターとしてのその使用
EP2970269A1 (en) 2-(1h-indol-4-ylmethyl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carbonitrile derivatives as complement factor b inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
HK1221217B (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement factor b inhibitors
NZ715780B2 (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement factor b inhibitors
NZ754317B2 (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement Factor B inhibitors
NZ754317A (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement Factor B inhibitors