RS56727B2 - Upotreba kladribina za lečenje neuromijelitis optica - Google Patents

Description

Opis

POLJE PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu 2-hloro-2’-deoksiadenozina, u daljem tekstu označen kao kladribin, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje ili ublažavanje simptoma autoimunog, inflamatornog poremećaja, precizinije autoimunog inflamatornog poremećaja neuromijelitis optica, u daljem tekstu označen kao NMO, takođe poznatog kao Devicova bolest ili Devicov sindrom.

POREKLO PRONALASKA

[0002] Inflamatorne bolesti su velika grupa poremećaja u kojima aktivnost elemenata imunog sistema dovodi do velikog broja znakova i simptoma u organizmu, uključujući groznicu, osip, bol, otok, slabost i mnoge tipove oštećenja tkiva. Podgrupa inflamatornih bolesti je takođe klasifikovana kao autoimune bolesti zbog saznanja da je aktiviranje imunog sistema povezano sa nenormalnom reaktivnošću prema nekim normalnim proteinima organizma ili drugim strukturama. Autoimune inflamatorne bolesti mogu da dovedu do simptoma u rasponu od umerenih do teških, kao što je slepilo, do vezanosti za kolica ili prikovanosti za krevet, ili čak do smrti. Različitost u manifestaciji bolesti je uobičajena i težina može značajno da varira između pacijenata sa istim poremećajem.

[0003] NMO je redak autoimuni inflamatorni poremećaj sa prevalencom procenjenom kao 1.5 - 4.4 na 100,000 stanovnika što dovodi do broja od 12,000-35,000 pacijenata u US i Evropi zajedno. Godine starosti početka bolesti mogu da variraju od adolescencije ili čak detinjstva, do kasnih godina sa prosekom od kasnih 30-tih. Uočena je prevaga žena u odnosu na muškarce koja iznosi više od 9:1.

[0004] Klinički početak NMO je uobičajeno akutan i u dve trećine slučajeva predznak simptoma sličnih prehladi može da prethodi neurološkim problemima. Tipični simptomi se pojavljuju kao jaki napadi (povratni) u trajanju od nekoliko nedelja, sa periodima remisije koji traju nekoliko meseci. Bez ozbira na to, kako bolest napreduje simptomi postaju sve jači u toku perioda remisije. Glavni simptomi NMO su gubitak vida i funkcije kičmene moždine. Sam optički neuritis može da se manifestuje kao poremećaj vida sa smanjenjem oštrine vida, mogućim gubitkom kolornog vida. Više od polovine pacijenata sa povratnim NMO oslepi na jedno ili oba oka u toku pet godina. Efekat na funkciju kičmene moždine obično dovodi do slabosti mišića, smanjene osetljivosti i čak do gubitka kontrole bešike i creva. Oboleli od NMO mogu da imaju akutne i ozbiljne spazmične slabosti nogu ili čak sva četiri uda sa znacima osetljivosti i često su praćeni gubitkom kontrole bešike. U nekim slučajevima može da dođe do smrti zbog prekida disanja u toku napada. Patološke studije su otkrile lezije u optičkom nervu i kičmenoj moždini uz prisustvo inflamacije i demijelinacije.

[0005] NMO, mada pokazuje neke simptome koji su slični sa multiple sklerozom, (MS), kao što su ponavljajući napadi neuroloških simptoma povezanih sa delovanjem bolesti na optički nerv i kičmenu moždinu i koji dovode do različitih slabosti sa promenljivim oporavkom, je klinički, radiološki, patološki i u smislu pristupa lečenju jasno odvojen od MS. Ova razlika je veoma važna jer se tretiranje NMO i prognoze bolesti fundamentalno razlikukju od MS.

[0006] U vezi sa kliničkim simptomima, tok bolesti kod većine i NMO i MS pacijenata uključuje napade (povratne) koji obično traju nedeljama za koje vreme stari simptomi mogu da se pogoršaju a novi da se pojave. U poređenju sa MS, povratak napada kod NMO je generalno mnogo češći i mnogo teži. Kod NMO, ovi napadi se smenjuju sa stabilnim periodima u toku kojih se slabost koja se pojavljuje u zadnjem povratnom napadu održava do izvesne mere. Nasuprot tome, u ranoj MS, simptomi koji se javljaju u toku prethodnih povratnih napada mogu potpuno da nestanu. Kod pacijenata sa kasnom fazom MS (i u grupi slučajeva nazvanih progresivna MS) postoji spori rast ozbiljnosti simptoma između povratnih napada i čak prestanak primetne aktivnosti povratnih napada. Ovaj deo je redak kod NMO.

[0007] U vezi sa radiološkim nalazima, snimanje magnetnom rezonancom je pokazalo da su lezije kičmene moždine kod NMO pacijenata longitudinalno ekstenzivne i uključuju tri ili više segmenata i obično su simetrične (uključuju obe strane moždine do istog nivoa), dok kod MS lezije u kičmenoj moždini nisu tako dugačke i generalno su samo ili predominantno na jednoj strani kičmene moždine. Lezije su retko dijagnostikovane u mozgu i generalno ne utiču značajno na nesposobnost u slučaju NMO, dok su lezije u mozgu uobičajene i ponekad simptomatične u slučaju MS. Lezije optičkog nerva se pojavljuju kod obe bolesti.

[0008] U vezi sa učešćem elemenata imunog sistema, veruje se da su napadi MS praćeni infiltracijom ćelija T limfocita imunog sistema u centralni nervni sistem zajedno sa aktivacijom lokalnih mikroglijalnih ćelija. Uključivanje autoantitela je pod sumnjom a veruje se da su relevantni autoantigeni primarne komponente mijelina. Veruje se da je NMO bolest delimično izazvana autoantitelima u serumu pod nazivom NMO-IgG. Ova antitela targetiraju protein akvaporin 4 (AQP-4) u ćelijskoj membrani astrocita. Akvaporin 4 deluje kao kanal za transport vode kroz ćelijsku membranu. U ovom procesu je nađeno da astrociti koji okružuju krv-mozak barijeru stvaraju sistem odgovoran za prevenciju prelaska supstanci iz krvi prođu u mozak. Kod NMO, krv-mozak barijera je oslabljena, ali do danas nije poznato kako NMO-IgG imuni odgovor dovodi do demijelinacije. Međutim, poznato je da je distribucija lezija u mozgu obolelih od NMO u korelaciji sa ekspresijom AQP-4. Uključenost T ćelija i B ćelija se podrazumeva na osnovu verovanja da su azatioprin i rituksinab efikasna terapija, ali su eozinofili kao predominatni tip ćelija nađeni u lezijama nakon patoloških ispitivanja, nasuprot predominantnim T ćelijama u patologiji nađenoj u MS.

[0009] Wingerchuk, D.M. i saradnici su 2006. u Neurology,Vol. 66 no.10 strane 1485-1489 predložili izmenu dijagnostičkog kriterijuma za definiciju NMO koja zahteva optički neuritis, mijelitis i najmanje dva od tri podrživa kriterijuma, to jest, NMR dokaz kontinuirane lezije tri ili više segmenata u dužinu kičmene moždine, NMR mozga nije dijagnostikovala početak multiple skleroze ili seropozitivna reakcija NMO - IgG. Uključenost CNS izvan optičkih nerava i kičmene moždine je kompatibilna sa NMO.

[0010] Trenutno nema leka za NMO a ni odobrenog tretmana za bolest od strane FDA ili MA zbog nedostatka adekvatnog dvostruko slepog placebo kontrolisanog ispitivanja po sistemu slučajnog uzorka. Međutim, simptomi mogu da se leče. Napadi u NMO mogu da se tretiraju kratkotrajnom primenom intravenskih kortikosteroida kao što je metilprednizolon IV.

Kontrolisana ispitivanja nisu utvrdila efikasnost tretmana za prevenciju napada.

[0011] Mnogi kliničari smatraju da je potrebna dugotrajna imunosupresija kako bi se smanjila frekvencija i ozbiljnost napada. Najčešće korišćeni imunosupresivni tretmani su azatioprin plus prednizon, mikofenolat mofetil plus prednizon, rituksimab, mitoksantron, intravenski imunoglobulin i ciklofosfamid, gde se smatra da rituksimab najviše obećava u tretmanu povratnog NMO. Rituksimab je monoklonalno antitelo čiji su cilj klasteri diferencijacije (CD) 20 ekspresija ćelija, ali tačan način delovanja ostaje nejasan. Osim toga, poznato je da tretman sa rituksimabom izaziva neželjene efekte kao što je progresivna multifokalna leukoencefalopatija. Nedavno je eksperimentalno testiran ekulizumab za tretman NMO.

[0012] Postoji veliki broj potencijalnih terapija raspoloživih za testiranje u autoimunim inflamatornim bolestima. Međutim, nije bilo moguće da se predvidi koji tretmani, delujući na koje faze u poznatoj patologiji, će da budu uspešni u datoj bolesti, na primer u NMO. Ovo je potpuno ilustrovano sa dve od najčešće korišćenih terapeutskih strategija za modifikaciju toka bolesti u povratnoj MS. To su glatiramer acetat i jedan od nekoliko obeleženih oblika citokin interferona beta. Oba ova tretmana redukuju brzinu povratka i aktivnost lezija u mozgu i kičmenoj moždini kod pacijenata sa MS. Međutim, kada je interferon beta testiran u NMO, koja je do tada smatrana za bolest sličnu sa MS, neočekivano i iznenađujuće je nađeno da ima suprotan efekat od očekivanog i da pogoršava NMO. Kod pacijenata sa NMO tretiranih sa IFN-beta je zabeležen razvoj ekstenzivnih lezija mozga (Shimizu Y. i saradnici, J. Neurol., 255; 305-307; (2008)) i pogoršana klinička slika (Uzawa A. i saradnici, Eur. J. Neurol., 17; 672-676; (2010)). Za glatiramer acetat se veruje da deluje tako što produkuje korisne promene u fenotipu T ćelija od proinflamatornog Th1 tipa do regulatornog Th2 tipa. Još jedanput, nije nađeno da je ovaj veoma uspešan tretman za MS efikasan i ne preporučuje se za NMO (Awad A. and Stuve O., Current Neuropharmacolo; 9; 417-428 (2011)).

[0013] Kladribin ili 2-hloro-2’-deoksiadenozin se uspešno koristi u onkologiji sa značajnim efektima na limfocite. Nađeno je da je efiksan u tretmanu leukemije vlasastih ćelija, hronične limfocitne leukemije i nekih maligniteta T ćelija. Dodavanje atoma hlora na položaju 2 adenin prstena čini molekulu rezistentnu na deaminaciju adenozin deaminazom. Kada se jednom unese preko ćelija organizma, kladribin se enzimatički konvertuje u kladribin trifosfat.

Jednom formirani unutar ćelije, nukleotidi nastali od neprirodnog kladribina koji ima molekul hlora, lako ne napuštaju ćeliju i mogu da stupe u interakciju sa ćelijskim enzimima koji normalno deluju na prirodne deoksinukleotide ćelija. Dva kritična enzima koji utiču na nivo kladribin nukleotida unutar ćelije su citidin kinaza (CK) i nukleotidaza (NT). Pokazano je da nivoi ekspresije CK i NT enzima variraju između tipova ćelija i da limfociti imaju posebno visok nivo ekspresije CK do NT. Kombinacija rezistencije kladribina na adenozin deaminazu i visok odnos CK:NT limfocita dovodi do koncentracije i zadržavanja kladribin nukleotida u humanim limfocitima. Ova jedinstvena situacija je odgovorna za selektivnost kladribina prema T i B limfocitima kada se primeni sistemski.

[0014] Akumulacija kladribin nukleotida u limfocitima ima nekoliko poznatih štetnih efekata na preživaljavanje i finkciju ćelija limfocita. Rezultat ovih efekata je smrt i podeljenih i nepodeljenih limfocita. Kao rezultat toga, predloženo je da kladribin može da se koristi za lečenje multiple skleroze (videti US Patent No.5,506,214).

[0015] Pored prethodno navedenih efekata kladribina da dovode do smrti limfocita mehanizmima koji zavise od njegove intracelularne fosforilacije, postoje drugi načini kojima kladribim može da utiče na funkciju imunog sistema. Indukovana produkcija citokina od strane humanih limfocita stimulisanih u kulturi sa anti-CD3 i anti CD28 antitelima je smanjena tretmanom sa kladribinom pod uslovima u kojima je fosforilacija sa CK blokirana i ne dolazi do smrti limfocita (Laugel B. i saradnici; J. Neuroimmunol; (2011); 240-241; 52-57).

[0016] Kladribin se takođe sa velikim afinitetom vezuje za grupu receptora na površini ćelije označenih sa A2A (adenozin receptor klasa 2a). A2A receptori su nađeni na T limfocitima kao i na drugim tipovima u mozgu i vaskulaturi, a pokazano je da sredstva koja vezuju A2A receptore regulišu prekomerno aktivne imune odgovore (Ohta A, Sitkovsky M. Nature 414: 916-20 (2001)).

[0017] Takođe je zabeleženo da je kladribin korišćen za lečenje jednog pacijenta bolesnog od IgM povezanog sa inflamatornom perifernom neuropatijom koja je, za razliku od NS i NMO, bolest sa nepovratnim napadima i koja ne popušta. Lek je primenjen intravenskom infuzijom i praćeni su nivoi IgM antitela (videti Ghosh A. i saradnici; Neurology; 59; 1290-1291;

(2002)). Pacijentu se dve godine pogoršavalo stanje sa pojačanim simptomima i povećanim vrednostima IgM, uprkos drugim tretmanima. Nakon tretmana sa dve ture kladribina, vrednosti iGM su polako opadale u periodu dužem od jedne godine, za koje vreme je zabeleženo simptomatičko poboljšanje a ublaženi simptomi i smanjene vrednosti IgM su održavane nekoliko godina bez tretmana kladribinom.

[0018] Iako se kladribin koristio za lečenje drugih bolesti, uključujući neke leukemije i multiple skleroze, a dozni režim je opisan (videti EP 2263678), ne može da se predvidi da bi kladribin bio efikasan u lečenju NMO. Pronalazači su neočekivano otkrili da kladribin može da bude koristan u tretmanu ili ublažavanju simptoma autoimunog inflamatornog poremećaja neuromijelitis optica. Pronalazači su takođe neočekivano otkrili da zbir efekata kladribina na imuni sistem dozvoljava kratak period tretmana (nekoliko nedelja) za postizanje poželjnih efekata na bolest za duži vremenski period od preko 18 meseci bez potrebe za ponovnim tretmanom u toku približno intervala od godinu dana.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0019] U skladu sa jednim aspektom pronalaska, obezbeđen je 2-hloro-2’-deoksiadenozin, poznat kao kladribin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu ili ublažavanju simptoma neuromijelitis optica kod pacijenata kod kojih je dijagnostikovan NMO.

[0020] Kladribin može da bude za upotrebu u tretmanu pacijenata za koje se zna da su NMO -IgG seropozitivne.

[0021] Takođe može da bude za upotrebu u tretmanu pacijenata za koje se zna da imaju optički neuritis, mijelitis i najmanje dva od: NMR-om utvrđene lezije kičmene moždine koje dodiruju 3 ili više segmenata po dužini, NMR mozga nije dijagnostikovala početak multiple skleroze ili NMO - IgG seropozitivnost.

[0022] U skladu sa drugim aspektom pronalaska, predstavljena je farmaceutska kompozicija koja uključuje 2-hloro-2’-deoksiadenozin, poznat kao kladribin, za upotrebu u tretmanu ili ublažavanju simptoma neuromijelitis optica kod pacijenata kod kojih je dijagnostikovan NMO. Kompozicija preferirano uključuje jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

[0023] Kompozicija sadrži od 1 miligram (mg) do 20 mg kladribina po jediničnoj dozi, preferirano od 2.5 mg do 15 mg, najpoželjnije od 8 mg do 12 mg po jediničnoj dozi.

[0024] Preferirana je kompozicija za oralnu primenu. Za oralnu primenu, kompozicija može da bude u obliku tablete, kapsule ili tečne formulacije. Takođe može da bude u obliku tečne formulacije pogodne za injekciju.

[0025] Preferirano, kompozicija sadrži kladribin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0026] U skladu sa narednim aspektom pronalaska, predstavljena je upotreba 2-hloro-2’-deoksiadenozina (kladribin), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u izradi medikamenta za tretman ili ublažavanje simptoma neuromijelitis optica.

[0027] Preferirano, medikament je za oralnu primenu i nalazi se u obliku tablete, kapsule ili tečne formulacije.

[0028] Efektivna kumulativna doza ili količina od 1 do 6 mg kladribina po kilogramu telesne težine pacijenta (mg/kg) u medikamentu se uzima u periodu od jedne do dve godine.

Preferirano, efektivna kumulativna količina uključuje od 1.5 mg/kg do 3.5 mg/kg kladribina.

[0029] U skladu sa još jednim aspektom pronalaska, predstavljen je tretman ili ublažavanje simptoma neuromijelitis optica kod subjekta koji pati od bolesti a koji uključuje primenu na subjektu ili pacijentu, farmaceutske kompozicije koja sadrži efektivnu količinu 2-hloro-2’-deoksiadenozina (kladribin), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0030] Kompozicija je u obliku jedinične doze kao što je tableta, kapsula ili tečna formulacija za orlanu primenu.

[0031] Farmaceutska kompozicija može da se primeni jednom dnevno kao pojedinačna doza.

[0032] Efektivna količina može da se odredi empirijski kao efektivna kumulativna količina kladribina primenjenog između 5-tog i 20-tog dana doziranja, distribuirana između 1 i 16 nedelja, preferirano između 5 i 10 nedelja, koja dovodi do redukcije CD3+ T ćelija za između 30 i 80%, preferirano između 40 i 60% u odnosu na vrednosti pre tretmana.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Definicije

[0033] "Ublažavanje" bolesti se odnosi na sposobnost farmaceutske kompozicije ili tretmana da učini da pacijent bolje podnosi tretman ili da se ublaže simptomi bolesti od kojih pacijent pati ili da se bolest učini mnogo snošljivijom.

[0034] Kako se ovde koristi, "lečenje" ili "treatman" označava smanjenje, sprečavanje razvoja, kontrolu, ublažavanje i/ili nestanak simptoma kod pojedinca na kome je primenjen kladribin, u poređenju sa simptomima pojedinca koji nije tretiran.

[0035] "Efektivna količina" kompozicije se odnosi na kompoziciju koja sadrži kladribin u količini dovoljnoj da obezbedi terapeutsku dozu u toku tretmana.

[0036] Naziv "jedinična doza" se odnosi na fizički odvojenu jedinicu pogodnu kao pojedinačnu dozu za primenu na pacijentu, pri čemu svaka ova jedinica sadrži prethodno određenu količinu kladribina izračunatu da izazove traženi terapeutski efekat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim sastojcima.

[0037] Nazivi "efektivna kumulativn količina" i "efektivna kumulativna doza" se odnose na ukupnu količinu kladribina datu pacijentu u toku vremena, to jest, ukupnu dozu kladribina datu u serijama tretmana.

[0038] Slika 1 je šematski prikaz progresa bolesti kod žene sa dijagnozom NMO i tretirane sa 100 mg kladribina subkutano.

[0039] Kladribin i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste u primeni ovog pronalaska. Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli se odnose na netoksične soli nastale dodatkom kiseline a koje se generalno izrađuju reakcijom jedinjenja sa odgovarajućom organskom ili neorganskom kiselinom. U primere odgovrajućih soli spadaju hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat, citrat, acetat i maleat.

[0040] Kladribin može da se izradi procesima koji su dobro poznati u tehnici, kao oni opisani u EP 173,059, US 5, 208,327 i Robins i saradnici, J. Am. Chem.Soc., 106; 6379; (1984).

[0041] Mada kladribin može da se primeni intravenski ili subkutano, oralna primena je preferirana iz nekoliko razloga, od kojih je najvažnija saglasnost pacijenta. Tu je takođe generalno i analiza troškova i koristi, jer je trošak parenteralne primene mnogo veći zbog potrebe da se primena vrši od strane doktora ili medicinske sestre na klinici, u bolnici ili drugim specijalizovanim ustanovama.

[0042] Oralna primena kladribina može da bude u obliku kapsule, tablete, oralne suspenzije ili sirupa, pri čemu su preferirane kapsule ili tablete. Oralne formulacije kladribina su opisane u WO 2004/087100.

[0043] Farmaceutske kompozicije kladribina za upotrebu u ovom pronalasku mogu dalje da uključe jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao što su alum, stabilizatori, antimikrobna sredstva, puferi, sredstva za bojenje, sredstva za korigovanje ukusa, adjuvansi i slično. Kada je kompozicja u obliku tablete ili kapsule za oralnu primenu, mogu da se uključe uobičajeni ekscipijenti kao što su vezivana sredstva, punioci, lubrikansi, glidansi, sredstva za raspadanje i sredstva za vlaženje.

[0044] U vezivna sredstva spadaju, ali bez ograničenja na, sirup, akacija, želatin, sorbitol, tragakanta, mucilage od skroba i polivinilpirolidon. U punioce spadaju, ali bez ograničenja na, laktoza, šećer, mikrokristalna celuloza, kukuruzni skrob, kalcijum fosfat i sorbitol. U lubrikanse spadaju, ali bez ograničenja na, magnezijum stearat, stearinska kiselina, talk, polietilen glikol i silicijum dioksid. U sredstva za raspadanje spadaju, ali bez ograničenja na, krompirov skrob i natrijum skrob glikolat. U sredstva za vlaženje spadaju, ali bez ograničenja na, natrijum lauril sulfat. U glidanse spadaju, ali bez ograničenja na, silicijum dioksid.

[0045] Tablete ili pilule mogu da se izrade sa enteričnim slojem u obliku omotača koji služi da spreči razgradnju u želucu i omogućava da aktivni sastojci nepromenjeni prođu u duodenum ili da se odloženo oslobode. Različiti materijali mogu da se koriste za enteričke slojeve ili omotače, uključujući polimerne kiseline ili smeše tih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, šelak i cetil alkohol, celuloza acetat ftalat i slično.

[0046] Kompozicije iz ovog pronalaska mogu takođe da budu tečne formulacije u koje spadaju, ali bez ograničenja na, tečne ili uljane suspenzije, rastvori, emulzije, sirupi i eliksiri. Kompozicije mogu takođe da budu formulisane kao suvi produkt za konstituciju sa vodom ili drugim pogodnim vehikulumom pre upotrebe. Ovakvi tečni preparati mogu da sadrže aditive, uključujući, ali bez ograničenja na, sredstva za suspendovanje, sredstva za emulgovanje, nevodene vehikulume i konzervanse. Sredstva za suspendovanje uključuju, ali bez ograničenja na, sorbitol sirup, metil celulozu, glukoza/šećer sirup, želatin, hidroksietilcelulozu, karboksimetil celulozu, aluminijum stearat gel i hidrogenizovane jestive masti. Sredstva za emulgovanje uključuju, ali bez ograničenja na, lecitin, sorbitan monooleat i akaciju. Nevodeni vehikulumi uključuju, ali bez ograničenja na, jestiva ulja, bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljane estre, propilen glikol i etil alkohol. Konzervansi uključuju, ali bez ograničenja na, metil ili propil p-hidroksibenzoat i sorbatnu kiselinu.

[0047] Tretmani mogu da se daju kao broj terapija, a svaka terapija uključuje na primer pet uzastopnih dana primene jedne ili dve tablete ili kapsule koje sadrže 10 mg kladribina ili tečnosti ili infuzije sa sličnom količinom kladribina u tečnoj formulaciji na svakih pet dana. Pacijenti koji boluju od NMO mogu, na primer, da prime dva tretmana ovakve terapije u razmaku od nekoliko dana, na primer, od 21 do 30 dana, od početka prvog tretmana. Nakon ovoga mogu da se daju dve dodatne terapije, takođe u razmaku od 21 do 30 dana od početka druge godine tretmana, ili može da se koriste samo prve dve terapije u lečenju pacijenata.

[0048] Ukupna kumulativna doza kladribina u toku jedne ili dve godine tretmana može da bude od 1 do 6 mg/kg telesne težine, preferirano od 1.5 do 4.0 mg/kg, najpoželjnije od 1.75 do 3.5 mg/kg po jediničnoj dozi. Prema tome, za pacijenta težine 80kg koji uzima 3.5 mg/kg, ukupna doza može da bude aproksimativno 280mg, što čini 28 tableta od kojih svaka sadrži 10 mg kladribina, distribuiranih u toku 10 ili 20 dana doziranja, pri čemu se nekih dana uzima samo jedna tableta dok se drugih dana uzimaju dve tablete ili tri tablete. Kada se primenjuje kao tečna formulacija putem injekcije, režim doze može da bude prepolovljen.

[0049] Alternativno, početna vrednost klastera diferencijacije (CD)3+ T limfocita u uzorku krvi pacijenta se meri pre nego što se pacijentu da jedna terapija u trajanju od pet dana sa kumulativnom dozom kladribina od 0.5 do 3.5 mg/kg. Nakon perioda bez tretmana u trajanju od 3 do 6 nedelja ponovo se meri broj ćelija limfocita. Nakon toga mogu da se primene druge doze na način da se dobije 50% ± 10% redukcije u broju CD3+ T limfocita.

[0050] Nađeno je da kladribin ima jedinstvenu kombinaciju mehanizma delovanja tako što se prenosi u jedinstven profil funkcionalnog efekta na autoimunitet i inflamatorne mehanizme. Mada ima mehanizme koji dovode do direktnog ubijanja limfocita uz očuvanje drugih tipova imunih i ne-imunih ćelija, takođe ima efekat na limfocite koji je nezavistan od citotoksičnih mehanizama i može da ometa funkciju dendritičnih ćelija. Neočekivano je nađeno da

1

kladribin indukuje citokin i produkciju antitela i redukciju teških efekata bolesti koji uveliko prevazilaze njegovo prisustvo u organizmu i njegove efekte na B ćelije limfocita.

[0051] Pronalazak je dalje opisan prema sledećim primerima:-

Primer 1

Formulacija praška u kapsuli

[0052]

Kladribin 10mg

Mikrokristalna celuloza 100mg

Laktoza 77.8mg

Kroskarmeloza natrijum 10mg

Silicijum dioksid 0.2mg

Magnezijum stearat 2mg

Kapsula od čvrstog želatina veličina 1

Primer 2

Formulacija za injekcije

[0053]

Kladribin 1 mg/ml

u sterilnom vodenom rastvoru natrijum hlorida, 0.7 mg natrijum hlorid /ml

Primer 3

Prikaz NMO pacijenta sa nestandardnim tretmanom Kladribinom

[0054] Žena starosti 32 godine sa akutnim vizuelnim simptomima i optičkim neuritisom sa normalnom NMR glave. Epizode vizuelnih simptoma su ponavljane sa povećanom ozbiljnošću do potpunog slepila na jednom oku i epizodama pogoršanja na drugom.

Zabeleženi su neki odgovori na metilprednizolon. Dijagnostički test za NMO-IgG (ELISA) je bio pozitivan a NMR glave nije pokazala fokalne lezije.

[0055] 20 mg kladribina je primenjeno subkutano na pacijentkinji svakog od pet dana terapije, uz pauziranje jedan mesec ili više između dana terapije. Na dan doziranja, koriste se dve bočice od kojih svaka sadrži 10 ml rastvora kladribina, kako je pokazano u Primeru 2.

Korišćeno je osam subkutanih mesta i u svako je dato po 2.5ml injekcije.

[0056] Na kraju devetog meseca, slepilo je bilo potpuno na oba oka, ali su motorne i senzorne funkcije bile normalne. Pacijentkinja je nastavila bez dodatnog tretmana imunosupresantima još dve godine bez registrovanog pogoršanja. Nakon 2 godine, pacijentkinja je primljena sa motornim, senzornim i autonomnim simptomima. Na osnovu novih simptoma, abnormaliteti na kičmenoj moždini su dijagnostikovani pomoću NMR i prethodni NMO-IgG testovi su potvrdili neuromijelitis optica. Nakon 3 meseca, došlo je do delimičnog poboljšanja ali su ostale blage parapareze. Započet je tretman sa mitoksantronom ali je progresivno pogoršanje (otežano hodanje, neurogenična bešika, slepilo) navelo pacijentkinju da se preseli u drugi grad zbog prisustva porodice i nije više praćena.

[0057] Progres kod žene kojoj je dijagnostikovan NMO i lečenje sa ukupno 100mg kladribina je šematski pokazano na Slici 1.

[0058] Napominjemo da je pacijentkinja sa NMO ukupno primila 100 mg što je ekvivalentno sa kumulativnom oralnom dozom od približno 250 mg kada se uzme u obzir oralna bioraspoloživost.

[0059] Pre tretmana kladribinom, ova pacijentkinja je imala pet epizoda sa pogoršanjem u toku četiri godine (procenjena brzina godišnjeg povraćaja 1.46). U međuvremenu su periodi remisije bili 13, 15, 6 i 6 meseci. Od započinjanja 8-mesečnog trajanja tretmana kladribinom pacijentkinja je bila 34 meseca u stabilnom stanju bez zabeleženih povraćaja, a zatim je došlo do naknadnog pogoršanja i drugih tretmana. Nisu zabeleženi neželjeni slučajevi koji se mogu pripisati kladribinu.

[0060] Oboleli pojedinci služe kao uzorak za brojne novo dijagnostikovane NMO pacijente. Preciznije, i pacijenti ženskog pola i godine starosti su tipični za NMO (>80% žena i prosečne godine početka četvrte dekade). Dalje, odsustvo porodične istorije je u konzistenciji sa znanjem o malom uticaju genetičke predispozicije. Njeni povratni napadi su tretirani sa steroidima, što je uobičajeno u tom slučaju.

[0061] Prema tome, u ovom slučaju jedna serija tretmana NMO kladribinom (100mg s.c.) je povezana sa stabilizacijom toka bolesti u periodu od dve godine. Na osnovu ovih podataka veruje se da kladribin može da bude mnogo efikasniji u smislu perioda remisije u poređenju sa tretmanom steroidom.

1

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. 2-Hloro-2’-deoksiadenozin, u daljem tekstu označen kao kladribin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu ili ublažavanju neuromijelitis optica, u daljem tekstu označeno kao NMO, kod pacijenata kod kojih je dijagnostikovan NMO.

2. Kladribin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je za upotrebu u tretmanu ili ublažvanju NMO kod pacijenata za koje se zna da imaju seropozitivnost NMO - IgG.

3. Kladribin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je za upotrebu u tretmanu ili ublažvanju NMO kod pacijenata za koje se zna da imaju optički neuritis, mijelitis i najmanje dva od potvrđene NMR trajne lezije kičmene moždine 3 ili više segmenata po dužini, da NMR mozga nije dijagnostikovala početak multiple skleroze ili NMO - IgG seropozitivnost.

4. Kladribin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je za upotrebu u efektivnoj količini određenoj empirijski kao kumulativna količina kladribina primenjena između 5 i 20 dana doziranja, distribuirana između 1 i 16 nedelj,a što dovodi do redukcije u CD3+ T ćelijama u vrednosti između 30 i 80% u odnosu na vrednosti pre tretmana.

5. Kladribin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa patentnim zahtevom 1, 2 ili 3, naznačen time što je za upotrebu u efektivnoj kumulativnoj količini u trajanju jednu ili dve godine u (a) od 1 mg/kg do 6 mg/kg ili (b) od 1.5 mg/kg do 3.5 mg/kg.

6. Kladribin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je za oralnu primenu.

7. Kladribin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je za dnevnu upotrebu kao pojedinačna doza.

8. Farmaceutska kompozicija koja uključuje 2-hloro-2’-deoksiadenozin (kladribin) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačena time što je za upotrebu u tretmanu ili ublažavanju neuromijelitis optica (NMO), kod pacijenata kod kojih je dijagnostikovan NMO.

9. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačena time što je za upotrebu u tretmanu ili ublažvanju NMO kod pacijenata za koje se zna da imaju NMO - IgG seropozitivnost.

10. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačena time što je za upotrebu u tretmanu ili ublažvanju NMO kod pacijenata za koje se zna da imaju optički neuritis, mijelitis i najmanje dva od potvrđene NMR trajne lezije kičmene moždine 3 ili više segmenata po dužini, da NMR mozga nije dijagnostikovala početak multiple skleroze ili NMO - IgG seropozitivnost.

11. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 8 do 10, naznačena time što je u jediničnom doznom obliku i uključuje:

(a) od 1 mg do 20 mg kladribina ili njegove soli po jedinici doze; ili (b) preferirano od 2.5 mg do 15 mg po jedinici doze; ili

(c) 2.5 mg do 15 mg po jedinici doze.

12. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačena time što uključuje (a) od 8 mg do 12 mg po jedinici doze, ili (b) 10 mg po jedinici doze.

13. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 8 do 12, naznačena time što je u obliku tablete ili kapsule.

1