Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS56765B1 - Derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS56765B1 - Derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze - Google Patents

Derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze

Info

Publication number
RS56765B1
RS56765B1 RS20180021A RSP20180021A RS56765B1 RS 56765 B1 RS56765 B1 RS 56765B1 RS 20180021 A RS20180021 A RS 20180021A RS P20180021 A RSP20180021 A RS P20180021A RS 56765 B1 RS56765 B1 RS 56765B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
halogen atoms
phenyl
branched
Prior art date
Application number
RS20180021A
Other languages
English (en)
Inventor
Maurizio Delcanale
Gabriele Amari
Elisabetta Armani
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of RS56765B1 publication Critical patent/RS56765B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na formulacije koje sadrže inhibitore enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4). Preciznije, pronalazak se odnosi na formulacije jedinjenja koje su derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola, metode pripremanja takvih jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i njihovu terapijsku upotrebu.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Opstrukciju disajnih puteva karakteriše niz ozbiljnih respiratornih bolesti uključujući astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD). Događaji koji dovode do opstrukcije disajnih puteva uključuju edem zidova disajnih puteva, povećanu mukoznu produkciju i inflamaciju.
[0003] Lekovi za lečenje respiratornih bolesti, kao što su astma i COPD, se trenutno primenjuju putem inhalacije. Jedna od prednosti inhalacionog puta preko sistemskog je mogućnost isporuke leka direktno na mesto delovanja, izbegavajući bilo kakve sistemske nuspojave, tako rezultirajući u još bržem kliničkom odgovoru i višem terapijskom odnosu.
[0004] Inhalirani kortikosteroidi su trenutna terapija održavanja izbora za astmu i zajedno sa bronhodilatatorom beta2-agonista za akutno olakšanje simptoma, oni čine podlogu trenutne terapije za ovu bolest. Trenutno upravljanje COPD je u velikoj meri simptomatsko pomoću bronhodilatirajuće terapije sa inhaliranim antiholinergicima i inhaliranim agonistima beta2-adrenoceptora. Međutim, kortikosteroidi ne smanjuju inflamatorni odgovor kod COPD kao što to rade kod astme.
[0005] Druga klasa terapijskih agenasa koja je bila široko istražena u pogledu njenih anti-inflamatornih efektata za lečenje inflamatornih respiratornih bolesti kao što su astma i COPD je predstavljena inhibitorima enzima fosfodiesteraza (PDES), a posebno fosfodiesteraze tipa 4 (u daljem tekstu PDE4).
[0006] Različita jedinjenja koja deluju kao inhibitori PDE4 su otkrivena u stanju tehnike. Međutim, korisnost nekoliko inhibitora PDE4 prve generacije, kao što su rolipram i piklamilast, je ograničena zbog njihovih nepoželjnih nuspojava. Navedeni efekti uključuju mučninu i povraćanje zbog njihovog delovanja na PDE4 u centralnom nervnom sistemu i lučenje želudačne kiseline zbog dejstva na PDE4 u parietalnim ćelijama u crevima.
[0007] Uzrok navedenih nuspojava je široko istražen.
[0008] Pronađeno je da PDE4 postoji u dva različita oblika predstavljajući različite konformacije, koje su označene kao mesto vezivanja roliprama sa visokim afinitetom ili HPDE4, posebno prisutno u centralnom nervnom sistemu i u parietalnim ćelijama, i mesto vezivanja roliprama sa niskim afinitetom ili LPDE4 (Jacobitz, S et al Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899), koje je pronađeno u imunim i inflamatornim ćelijama. Iako se čini da oba oblika pokazuju katalitičku aktivnost, ona se razlikuju u pogledu na njihovu osetljivost na inhibitore. Konkretno, jedinjenja sa višim afinitetom za LPDE4 izgledaju manje sklona da indukuju nuspojave kao što su mučnina, povraćanje i povećano lučenje želudačne kiseline.
[0009] Napor usmeravanja na LPDE4 je rezultirao blagim poboljšanjem selektivnosti za PDE4 inhibitore druge-generacije, kao što su cilomilast i roflumilast. Međutim, čak ni ova jedinjenja nisu obezbeđena sa dobrom selektivnošću prema LPDE4.
[0010] Druge klase jedinjenja delujući kao PDE4 inhibitori su otkrivene u stanju tehnike.
[0011] Na primer, EP 1634606 otkriva, među ostalim, derivate ketona kao benzofuran ili 1,3-benzodioksol derivate.
[0012] WO 9402465 otkriva, između ostalog, derivate ketona opšte formule
pri čemu je R1niži alkil i R2može biti alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, ciklotioalkil ili ciklotioalkenil.
[0013] WO 9535281 u ime tzv.̎ Celltech Therapeutics ̎ se odnosi na tri-supstituisane fenil derivate.
[0014] Obe aplikacije ne govore o problemima nuspojava povezanih sa inhibicijom HPDE4 i ne prikazuju podatke u pogledu afiniteta prema HPDE4 i LPDE4.
[0015] Zbog toga, iako je do sada otkriveno nekoliko PDE4 inhibitora, još uvek postoji potreba za efikasnijim i bolje podnošljivim jedinjenjima.
[0016] Konkretno, bilo bi vrlo povoljno obezbediti selektivnija jedinjenja, npr. obdarena sa višom afinitetom prema LPDE4 u odnosu na afinitet prema HPDE4, u cilju da se smanje ili izbeglnu nuspojave povezane sa njegovom inhibicijom.
[0017] Premetni pronalazak rešava ova pitanja obezbeđujući PDE4 inhibitore imajući poboljšanu selektivnost prema LPDE4.
[0018] Zapravo, sada je pronađeno da obezbeđujući PDE4 inhibitor sa dodatnim ostatkom koji deluje međusobno sa aktivnim mestom PDE4, postoji poboljšanje selektivnosti inhibitora prema LPDE4.
[0019] Inhibitori PDE4 predmetnog pronalaska deluju efikasno na inhalacionu primenu i mogu biti karakterisani dobrom perzistencijom u plućima i kratkim sistemskim trajanjem.
REZIME PRONALASKA
[0020] Pronalazak se odnosi na inhalacione formulacije sadržavajući jedinjenja koja deluju kao inhibitori enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4), metode pripremanja pomenutih jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i njihovu terapijsku upotrebu.
[0021] Konkretno, pronalazak se odnosi na formulacije koje sadrže derivate 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola opšte formule (II)
pri čemu:
Z je izabran iz grupe koja se sastoji od
(CH2)mpri čemu m = 0, 1 ili 2;
CR4R5pri čemu
R4je nezavisno izabran od H ili pravog ili razgranaog (C1-C4) alkila, opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena ili sa (C1-C4) cikloalkilom i
R5nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od
- pravog ili razgranatog (C1-C4) alkila, poželjno metila, opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena; - fenila;
- benzila;
- NH2; i
- HNCOOR’, pri čemu R’ je pravi ili razgranati (C1-C4) alkil opcono supstituisani sa jednim ili više atoma halogena, poželjno t-butila.
R1i R2su različiti ili isti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od
- H;
- pravog ili razgranatog (C1-C6) alkila, opcono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata izabranih od atoma halogena
(C3-C7) cikloalkila ili (C5-C7) cikloalkenila;
- (C3-C7) cikloalkila;
- (C5-C7) cikloalkenila;
- pravog ili razgranatog (C2-C6) alkenila; i
- pravog ili razgranatog (C2-C6) alkinila.
R3je jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od H, CN, NO2, CF3i atoma halogena.
[0022] A je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više Rxgrupa ili A je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednom ili više Rxgrupa, pri čemu je A heteroarilni prsten izabran iz grupe koju čine pirol, pirazol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin i piran, u kojem opcioni supstituent Rxna sistemu prstena A može biti jedan ili više, može biti isti ili različit i nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od:
- pravog ili razgranatog (C1-C6) alkla opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena ili (C3-C7) cikloalkila; - pravog ili razgranatog (C2-C6) alkenila opciono supstituisanog sa jednim ili više (C3-C7) cikloalkila;
- pravog ili razgranatog (C2-C6) alkinila opciono supstituisanog sa jednim ili više (C3-C7) cikloalkila;
- (C5-C7) cikloalkenila;
- fenila;
- (C3-C7) heterocikloalkila;
- OR7pri čemu je R7izabran iz grupe koja se sastoji od
- H;
- (C1-C10) alkila opcono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena ili (C3-C7) cikloalkila;
- (C3-C7) cikloalkila;
- (C1-C4) alkila-(C3-C7) heterocikloalkila;
- CO (C1-C6) alkila pri čemu (C1-C6) alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
- COO (C1-C6) alkila pri čemu (C1-C6) alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
- fenila;
- benzila;
- (C1-C10) alkila-NR8R9pri čemu R8i R9su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, pravog ili razgranatog (C1-C6) alkila, opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena i formiraju sa atomom azota na koji su vezani zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, poželjno je NR8R9vezan za (C1-C10) alkil formirajući, na primer, zasićene, delimično zasićene ili nezasićene prstenove piperidina, oksazina, imidazola pri čemu su ovi prstenovi opciono supstituisani sa (C1-C4) alkilom; i
- atoma halogena;
- CN;
- NO2;
- NR10R11pri čemu R10i R11su različiti ili isti i nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od
- H;
- pravog ili razgranatog (C1-C6) alkila, opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena ili fenilom ili (C3-C7) cikloalkilom;
- COC6H5;
- CO-(C1-C4) alkila pri čemu (C1-C4) alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
- CONH-(C1-C6) alkil-R12, pri čemu je R12izabran iz grupe koja se sastoji od
- H;
- (C1-C4) alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena;
- OR4R5; i
- CONH (C1-C4) alkil-N(C1-C4) alkila pri čemu je N(C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
ili formiraju sa atomom azota na koji su vezani zasićeni ili delimično zasićeni prsten, poželjno piperidil prsten;
- (C1-C4) alkil-NR10R11;
- COR12pri čemu R12je fenil ili pravi ili razgranati (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
- okso;
- HNSO2R13pri čemu R13je (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;ili fenil opciono supstituisan sa atomima halogena ili sa (C1-C4) alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim ili više atoma halogena;
- SO2R14pri čemu R14je (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; OH ili NR10R11pri čemu R10i R11su kao što je definisano iznad;
- SOR15pri čemu R15je fenil ili (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
- SR16pri čemu R16je H, fenil ili (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
- COOR17pri čemu R17je H, (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; fenila ili benzila; i
- (CH2)qOR18, pri čemu q=1, 2, 3 ili 4 i R18je H ili (C1-C4) cikloalkil.
i farmaceutski prihvatljive soli i N-oksida na piridinskom prstenu od njih.
[0023] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije jedinjenja opšte formule (II) same ili u kombinaciji sa smešom sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0024] Konkretno, jedinjenja opšte formule (II) sama ili kombinovana sa drugim aktivnim sastojcima mogu biti primenjivana za prevenciju i/ili lečenje bolesti respiratornog trakta karakterisane opstrukcijom disajnih puteva kao što su astma i COPD.
DEFINICIJE
[0025] Termin "atomi halogena" kao se ovde koristi uključuje fluor, hlor, brom i jod, poželjno hlor.
[0026] Kao što se ovde koristi, izraz "pravi ili razgranati (C1-Cx) alkil", gde je x ceo broj veći od 1, se odnosi na pravo-lančane i razgranate alkil grupe pri čemu je broj atoma ugljenika konstituanta u rasponu od 1 do x. Određene alkil grupe su metil, etil, n-propil, izopropil i t-butil.
[0027] Opciono u navedenim grupama jedan ili više atoma vodonika mogu biti zamenjeni atomima halogena, poželjno hlorom ili fluorom.
[0028] Izvedeni izrazi "(C2-C6) alkenil" i "(C2-C6) alkinil" treba da se tumače na analogan način.
[0029] Kao što se ovde koristi, izraz "(C3-Cx) cikloalkil", gde je x ceo broj veći od 3, se odnosi na ciklične ne-aromatične grupe ugljovodonika koje sadrže od 3 do x atoma ugljenika u prstenu. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0030] Opciono u navedenim grupama jedan ili više atoma vodonika mogu biti zamenjeni halogenim atomima, poželjno hlorom
ili fluorom.
[0031] Kao što se ovde koristi, izraz "(C3-C7) heterocikloalkil" se odnosi na ciklične ne-aromatične grupe ugljovodonika koje sadrže jedan ili više heteroatoma (npr., N, S ili O), opciono supstituisanih sa jednim ili više (C1-C4) alkilom.
[0032] Izvedeni izrazi "(C1-Cx) cikloalkoksil" treba biti tumačen na analogan način.
[0033] Izvedeni izraz "(C5-Cx) cikloalkenil", gde je x ceo broj veći od 5, treba biti tumačen na analogan način.
[0034] Kao što se ovde koristi, izraz "sustem prstena" se odnosi na mono- ili biciklične sisteme prstena koji mogu biti zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni, kao što su aril, (C3-C8) cikloalkil ili heteroaril, imajući 5 do 10 atoma u prstenu u kojima je najmanje jedan atom prstena hereoatom (npr. N, S ili O).
[0035] Primeri pogodnih monocikličnih sistema uključuju fenil, piridil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, dioksan, imidazol i imidazolidin.
[0036] Primeri pogodnih bicikličnih sistema uključuju naftil, hinolinil, izohinolinil, indenil, fluoren, benzimidazol, benzimidazolidin, ksantin i delimično- ili potpuno- hidrogenizovane derivate od njih.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0037] Pronalazak se odnosi na formulacije klase jedinjenja delujući kao inhibitori enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4).
[0038] Navedena klasa jedinjenja inhibira konverziju cikličnih nukleotida, naročito cikličnog adenozin monofosfata (cAMP), u njihove neaktivne 5'-mononukleotidne oblike.
[0039] U disajnim putevima, fiziološki odgovori na povišene intraćelijske nivoe cikličkih nukleotida, naročito u cAMP dovode do supresije aktivnosti imunih i proinflamatornih ćelija kao što su mastociti, makrofagi, T limfociti, eozinofili i neutrofili, dovodeći do smanjenja oslobađanja inflamatornih medijatora koji uključuju citokine kao što su IL-1, IL-3 i faktor nekroze tumora-alfa (TNF-α).
[0040] To takođe dovodi do relaksacije glatkih mišića disajnih puteva i smanjenja edema.
[0041] Katalitičko mesto PDE4 je prethodno identifikovano: uglavnom sadrži hidrofobnu regiju u kojoj su prisutna dva poddžepa, napr., So i S1, i hidrofilnu regiju sadržavajući metalne jone Zn<2+>i Mg<2+>, koja za uzvrat obuhvata pod-džep S2šireći se oko metalnih jona i pod-džep S3koji se grana približno 90° od sredine hidrofobnog džepa.
[0042] Većina jedinjenja iz stanja tehnike su obezbeđena sa ostatkom sposobnim međusobnom reagovanju sa pod-džepovima So i S1hidrofobne regije kao što je supstituisana katehol grupa i sa drugim ostatkom sposobnim indirektnom međusobnom reagovanju sa metalnim jonima S2pod-džepa, na primer heterociklom kao što je piridin ili pirolidon.
[0043] Predmetni pronalazak se odnosi na formulacije jedinjenja koje su konstruisane tako da mogu održavati interakcije sa pod-džepovima So i S1pomoću sredstava supstituisanog katehol ostatka i interakcije sa metalnim jonima regije pomoću sredstava piridinskog prstena kao i drugih poznatih PDE4 inhibitora, ali se razlikuju za prisustvo dalje grupe sposobne uspostavljanju dodatne interakcije sa pod-džepom S3.
[0044] Konkretno se predmetni pronalazak odnosi na formulacije derivata 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola opšte formule (II)
[0045] Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one dobijene reagovanjem glavnog jedinjenja, funkcionisanjem kao baze, sa neorganskom ili organskom kiselinom da se formira so, na primer, soli hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, kamfor sulfonske kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, sukcinske kiseline i limunske kiseline.
[0046] Stručnjacima sa ovog područja tehnike će biti očigledno da jedinjenja opšte formule (II) mogu sadržavati asimetrične centre. Gde jedinjenja prema pronalasku imaju najmanje jedan asimetrični centar, ona mogu prema tome postojati kao enantiomeri. Gde jedinjenja prema pronalasku imaju dva ili više asimetričnih centara, ona mogu dodatno postojati kao dijastereoizomeri. Treba shvatiti da su svi takvi izomeri i smeše od njih u bilo kojoj proporciji obuhvaćeni unutar obima predmetnog pronalaska.
[0047] Nađeno je da jedinjenja opšte formule (II) pokazuju in vitro inhibitornu aktivnost prema PDE4 enzimu u nM rasponu i ispostavili su se sposobnim za dobru aktivnost u plućima nakon intra-trahealne primene na životinjskom modelu COPD.
[0048] Oni su takođe pokazali u nekim slučajevima kontinuirane nivoe u plućima, dok se ne mogu naći otkriveni plazmatski nivoi koji spredstavljaju indeks kratkog sistemskog delovanja.
[0049] Jedno moguće objašnjenje za neočekivano visoku selektivnost ovih jedinjenja za LPDE4 u poređenju sa HPDE4 je u tome da svi oni imaju ostatak koji bi se mogao uklopiti u S3pod-džep katalitičkog mesta PDE4 enzima preko supstituenta A.
[0050] Kao što se može proceniti iz rezultata prikazanih u Primeru 13, predstavljeno jedinjenje predmetnog pronalaska je zaista pronađeno oko 1319 puta selektivnije prema LPDE4 u odnosu na HPDE4.
[0051] Povoljno kada R1ili R2je H, drugi supstituent na katehol grupi je različit od H.
[0052] Poželjno R1i R2su oba razlićiti od H.
[0053] Prva grupa poželjnijih jedinjenja opšte formule (II) je ona u kojoj:
R1i R2su kao što je definisano iznad;
Z je (CH2)mpri čemu m je 0; i
A je kao što je definisano iznad.
[0054] Druga grupa poželjnijih jedinjenja je ona u kojoj:
R1i R2su kao što je definisano iznad;
Z je CHR5pri čemu R5je pravi ili razgranati (C1-C4) alkil, poželjno metil; i
A je kao što je definisano iznad.
[0055] Treća grupa poželjnijih jedinjenja je ona u kojoj:
R1i R2su kao što je definisano iznad;
Z je CR4R5pri čemu R4i R5su oba pravi ili razgranati (C1-C4) alkil; i
A je kao što je definisano iznad.
[0056] U jednom od poželjnih izvođenja A je supstituisan i Rx je izabran iz grupe koja se sastoji od pravog ili razgranatog (C1-C6) alkila, pravog ili razgranatog (C2-C6) alkenila, pravog ili razgranatog (C2-C6) alkinila ili OR7, pri čemu R7je kao što je definisano iznad.
[0057] U drugom poželjnom izvođenju A je supstituisan i Rxje grupa koja može poboljšati rastvorljivost u vodi celog molekula kao što je NR10R11ili HNSO2R13pri čemu su R10, R11i R13kao što je definisano iznad.
[0058] U konkretnom izvođenju pronalaska, kada je A heteroarilni prsten, prsten je poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od pirola, pirazola, furana, tiofena, imidazola, oksazola, izoksazola, tiazola, piridina, pirimidina, pirazina i pirana, i poželjnije piridina.
[0059] Prema poželjnom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje formulacije jedinjenja objavljene ispod:
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
nastavak
[0060] Povoljno jedinjenja opšte formule (II) se odlikuju selektivnošću prema LPDE4 višoj od one prema HPDE4 dobijenoj određivanjem njihove IC50.
[0061] U slučaju LPDE4, IC50je molarna koncentracija test jedinjenja proizvodeći 50% inhibicije nestanka cAMP, procenjena kao što je opisano u Cortijo J et al Br J Pharmacol 1993, 108: 562-568, dok u slučaju HPDE4, IC50je molarna koncentracija test jedinjenja proizvodeći 50% inhibicije vezivanja [H<3>] roliprama, procenjena kao što je opisano u Duplantier AJ et al J Med Chem 1996; 39: 120-125.
[0062] Poželjno, odnos HPDE4/LPDE4 IC50za jedinjenja opšte formule (II) je viši od 5, poželjno viši od 10, poželjnije viši od 20, i čak još poželjnije viši od 100.
[0063] Jedinjenja opšte formule (II) mogu biti pripremljena uobičajeno prema metodama otkrivenim u tehnici. Neki od procesa koji mogu biti korišćeni kao što je opisano ispod i prikazani u Šemi i ne trebaju biti pregledani kao ograničavajuči obim sintetičkih metoda dostupnih za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska.
Šema
[0064] U formuli (1), (2), (4) i (5) Šeme R3 je 3,5-dihloro.
[0065] Na primer, jedinjenja opšte formule (5) mogu biti pripremljena prema procesu koji uključuje sledeće korake:
1. korak – Smanjenje derivata etanona opšte formule (1) da se dobije derivat alkohola opšte formule (2) (put A).
[0066] Reakcija može biti izvedena upotrebom natrijum boron hidrida (NaBH4) u rastvaraču kao što je metanol na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota.
[0067] 2. korak - Dodavanje pogodne kiseline formule AZCOOH u rastvor derivata alkohola opšte formule (2), da se dobije jedinjenje opšte formule (5).
[0068] Reakcija je izvedena u prisustvu pogodne jake baze kao što je litijim diizopropilamid (LDA), NaH, dimetilaminopiridin (DMAP) i u prisustvu agensa za kondenzovanje kao što je 1-Etil-3-[3-dimetilaminopropil]karbodiimid hidrohlorid (EDC) i N-hidroksibenzotriazol (HOBT) u rastvaraču kao što je dihlorometan pod atmosferom azota. Mogu biti korišćeni drugi rastvarači, kao što je dimetilformamid (DMF), tetrahidrofuran (THF), hloroform, dioksan i bilo koji drugi aprotični rastvarač poznat stručnjacima sa ovog područja tehnike. U određenom izvođenju, reakcija može takođe biti izvedena u odsustvu rastvarača.
[0069] U slučaju da karboksilna kiselina A-Z-COOH nosi reaktivne grupe kao što su hidroksil, karboksil, tio ili amino grupe, one će možda trebati da budu zaštićene sa zaštitnim grupama kao što su t-butoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonil, metil, trimetilsilil i slično i, u određenom koraku sinteze, uklonjena je zaštita da bi se ponovno dobila slobodna reaktivna grupa; grupa sa koje je uklonjena zaštita može zatim reagovati sa pogodnim reagensima kao što su agensi za alkilovanje, acilovanje, sulfonilovanje ili slično.
[0070] Zaštita i uklanjanje zaštite funkcionalnih grupa je opisana u "Protective Groups in Organic Chemistry" 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) and "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994).
[0071] Jedinjenja opšte formule (5) takođe mogu biti pripremljena dodavanjem pogodnog acil hlorida opšte formule A-Z-COCl ili pogodnog izocijanata opšte formule A-Z-NCO u rastvoru derivata alkohola opšte formule (2), sa pogodnom bazom u stehiometrijskoj ili katalitičkoj količini, prema procedurama dobro poznatim stručnjaku sa ovog područja tehnike.
[0072] Derivati alkohola opšte formule (2) mogu alternativno biti pripremljeni reagovanjem derivata benzaldehida formule (3) sa derivatom metilpiridina formule (4) (put B) upotrebom litijum-bis(trimetilsilil)-amida (LiHMDS) ili sličnih jakih baza i rastvarača kao što je tetrahidrofuran (THF) ili drugi aprotični rastvarači.
[0073] Intermedijeri opšte formule (3) i (4) su komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni prema metodama dostupnim u literaturi i dobro poznatim stručnjaku sa ovog područja tehnike.
[0074] N-oksidi na 2-piridinil prstenu jedinjenja opšte formule (5) mogu biti pripremljeni prema metodama dostupnim u literaturi i dobro poznatim stručnjaku. Na primer, oni mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja ošte formule (5) u CH2Cl2ili CHCl3, zatim dodavanjem oksidacionog agensa kao što je m-hloro perbenzojeva kiseline (mCPBA) u dobijeni rastvor. Drugi oksidacioni agensi koji mogu biti korišćeni su vodonik peroksid, perbenzojeva kiselina i persirćetna kiselina.
[0075] Za ona jedinjenja u kojima je A prsten supstituisan sa funkcionalnom grupom osetljivom na oksidaciju, odgovarajući N-oksidi su alternativno pripremljeni izvođenjem koraka oksidacije pre drugog koraka pravca A.
[0076] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije jedinjenja opšte formule (II) u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, na primer onih opisanih u Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
[0077] Za lečenje bolesti respiratornog trakta, primenjuju se jedinjenja opšte formule (II) inhalacijom.
[0078] Inhalacioni pripravci uključuju inhalacione praškove, aerosole za doziranje koji sadrže potisni gas ili inhalacione formulacije bez potisnog gasa.
[0079] Za primenu kao što je suvi prah, mogu biti iskorišćeni inhalatori sa jednom ili više doza poznati u stanju tehnike. U tom slučaju prah može biti napunjen u želatin, plastične ili druge kapsule, patrone ili blister pakovanja ili u rezervoar.
[0080] Razblaživač ili nosač, uopšteno ne-toksičan i hemijski inertan prema jedinjenjima predmetnog pronalaska, npr. laktoza ili bilo koji drugi aditiv pogodan za poboljšanje udisajne frakcije može biti dodat praškastim jedinjenjima predmetnog pronalaska.
[0081] Inhalacioni aerosoli koji sadrže potisni gas kao što su hidrofluoroalkani mogu sadržavati jedinjenja opšte formule (II) ili u rastvoru ili u disperzovanom obliku. Formulacije pokrenute potisnim gasom mogu takođe sadržavati druge sastojke kao što su ko-rastvarači, stabilizatori i opciono drugi ekscipijensi.
[0082] Inhalacione formulacije bez potisnog gasa sadržavajući jedinjenja opšte formule (II) mogu biti u obliku rastvora ili suspenzija u vodenom, alkoholnom ili hidroalkoholnom medijumu i mogu biti prenete mlaznim ili ultrazvučnim nebulizatorima poznatim iz stanja tehnike ili pomoću nebulizatora sa mekom maglom kao što je Respimat<®>.
[0083] Jedinjenja opšte formule (II) mogu biti primenjivana kao jedini aktivni agens ili u kombinaciji sa drugim farmaceutskim aktivnim sastojcima uključujući one koji se trenutno koriste u lečenju respiratornih poremećaja, npr. beta2-agoniste, kortikosteroide i antiholinergične ili antimuskarinske agense.
[0084] Doze jedinjenja opšte formule (II) zavise od različitih faktora uključujući određenu bolest koja se leči, ozbiljnost simptoma, put primene, učestalost intervala doziranja, upotrebljeno određeno jedinjenje, efikasnost, toksikološki profil i farmakokinetički profil jedinjenja.
[0085] Povoljno, jedinjenja opšte formule (II) mogu biti primenjena na primer, u dozi koja se sastoji između 0.001 i 1000 mg/dan, poželjno između 0.1 i 500 mg/dan.
[0086] Kada su primenjivana putem inhalacije, doza jedinjenja opšte formule (II) povoljno sadrži između 0.01 i 20 mg/dan, poželjno između 0.1 i 10 mg/dan.
[0087] Poželjno, jedinjenja opšte formule (II) sama ili kombinovana sa drugim aktivnim sastojcima mogu biti primenjivana za prevenciju i/ili lečenje bilo koje opstruktivne respiratorne bolesti kao što je astma, hronični bronhitis i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
[0088] Međutim, jedinjenja opšte formule (II) mogu biti primenjivana za prevenciju i/ili lečenje bilo koje bolesti pri čemu je potrebna inhibicija PDE4. Navedena bolest uključuje: stanja alergijske bolesti kao što je atopijski dermatitis, urtikarija, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, vernalni konjunktivitis, eozinofilni granulom, psorijaza, inflamatorni artritis, reumatoidni artritis, septički šok, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, reperfuziona povreda miokarda i mozga, hronični glomerulonefritis, endotoksični šok, cistična fibroza, arterijska restenoza, arteroskleroza, keratoza, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, pyresis-pirezis, dijabetes melitus, pneumokonioza, toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopijskii ekcem, seboreični ekcem, lichen simplex- lihen simpleks, opekotine od sunca, pruritus u anogenitalnoj zoni, alopecija areata, hipertrofični ožiljci, diskoidni eritemski lupus, sistemski eritemski lupus, folikularno i široko područje piodermije, endogena i egzogena akna, akna rozacea, Behčetova bolest, anafilaktoidni purpura nefritis, inflamatorna bolest creva, leukemija, multipla skleroza, gastrointestinalne bolesti, autoimune bolesti i slično.
[0089] Oni takođe uključuju neurološke i psihijatrijske poremećaje kao što su Alchajmerova bolest, multipla skleroza, amilolateroskleroza (ALS), multipla sistemska atrofija (MSA), šizofrenija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Pikova bolest, depresija, moždani udar i povreda kičmene moždine.
[0090] Predmetni pronalazak će sada biti dalje opisan putem sledećih ne-ograničavajućih primera.
PRIMERI
PRIMER 1
Priprema 3,5-dihloro-4-metilpiridina (Intermedijer (4) šeme)
[0091] Diizopropilamin (70 mL, 500 mmol) je rastvoren u suvom tetrahidrofuranu (THF) (500 mL), rastvor je ohlađen na -10°C i butil litijum (2.5 N u heksanu, 210 mL, 525 mmol) je dodat u kapima uz mešanje. Posle 30 minuta, rastvor je ohlađen na -20°C i 3,5-dihloropiridin (66,6 g, 450 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) je dodat u kapima. Rastvor je mešan na -10°C tokom 30 minuta, ohlađen na -70°C i dodat u kapima sa jodometanom (50 mL, 1.6 mol) u tetrahidrofuranu (100 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, ugašena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 100 mL); kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata (5 g) i evaporisani do suvoće. Sirovi produkt je dvaput kristalizovan iz vodenog etanola od heksana, da se dobije 3,5-dihloro-4-metilpiridin (49.9 g, 306 mmol, prinos 68%) kao bela čvrsta supstanca.
[0092] MS/ESI<+>162-164-166 m/z [MH]<+>.
PRIMER 2
Priprema 2- (3,5- dihloro -piridin-4-il) -1- (3,4-dimetoksi-fenil) -etanona (Intermedijer (1) šeme)
[0093] Rastvor 3,5-dihloro -4-metil-piridina (2.06 g, 12.7 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (30 ml) je ohlađen na -78°C, zatim je 1.8 M rastvor litijum diizopropilamida u tetrahidrofuranu (7.4 ml, 13.3 mmol) dodat u kapima uz mešanje, održavajući temperaturu ispod -70°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 min, zatim je dodat u kapima rastvor 3,4-dimetoksi-benzoil hlorida (2.55 g, 12.7 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20 ml), održavajući temperaturu ispod -70°C. Posle mešanja tokom 15 minuta dodat je led (20 g), praćen dalje sa 500 ml vode. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml), kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i evaporisani pod sniženim pritiskom da se dobije ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (Eluent: etil acetat/petroleum etar od 10/90 do 30/70 v:v).
2.1 grama (6.4 mmol, prinos 52%) jedinjenja iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.
[0094] MS/ESI<+>326-328-330 m/z [MH]<+>;<1>H NMR (CDCl3kalibrisan na 7.26 ppm) 3.91 i 3.95 (2s, 6H), 4.62 (s, 2H), 6.91-6.95 (d, 1H), 7.53-7.54 (d, 1H), 7.67-7.75 (dd, 1H), 8.49 (s, 2H).
[0095] Sledeći intermedijeri su pripremljeni korišćenjem navedenog puta sa pogodnim rastvaračima:
Tabela 1
PRIMER 3
Priprema 2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)-etanola (Intermedijer (2) šeme)
Pravac A
[0096] Natrijum boron hidrid NaBH4(45.2 mg, 2.5 ekv.) je dodat u suspenziju 2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)-etanona (150 mg, 1 ekv.) u CH3OH (5 ml), na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je reakcija ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i rastvarač je evaporisan. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu u gradijentnoj eluciji iz petroleum etra/EtOAc 9/1 v/v do petroleum etra/EtOAc 7/3 v/v, da se dobije 75 mg jedinjenja iz naslova (prinos 50%).
[0097] MS/ESI<+>328-330-332[MH]<+>
[0098] Sledeći intermedijeri su pripremljeni korišćenjem navedenog puta sa pogodnim rastvaračima:
Tabela 2
PRIMER 4
Priprema 2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)-etanola (Intermedijer (2) šeme)
Pravac B
[0099] 3,5-Dihloro-4-metilpiridin (500 mg, 1 ekv.) je rastvoren u suvom THF (2 mL) pod atmosferom azota na -60°C. LiN (TMS)2(1.0 M u THF, 3.38 ml, 1.1 ekv.) je dodat u u kapima putem šprica, uz održavanje temperature ispod -55°C. Smeša postaje žuta i mešana je na -60°C oko 30 minuta. Zatim je dodat rastvor 3,4-dimetoksibenzaldehida (513 mg, 1 ekv.) u suvom THF-u (2 mL) u kapima putem šprica, održavajući temperaturu ispod -55 C. Posle dodavanja smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi oko 2h. Zatim je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i rasvarač je evaporisan. Sirovi produkt je trituriran sa Et2O i filtriran da se dobije 741 mg jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (prinos 73%). MS/ESI<+>328-330-332 [MH]<+>
PRIMER 5
Priprema (S)-2-(4-Izobutil-fenil)-propionska kiselina 2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)
etil estra (jedinjenje 1)
[0100] (1-Etil-3-[3-dimetilaminopropil]karbodiimid hidrohlorid) (EDC.HCl) (345 mg, 3 ekv.) je dodat u rastvor 2-(3,5-dihloropiridin-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)-etanola (200 mg, 1 ekv.), (S)-2-(4-Izobutilfenil)-propionske kiseline (148 mg, 1.2 ekv.) i 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (37 mg, 0.5 ekv.) u suvom CH2Cl2(8 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je reakcija tretirana sa zasićenim rastvorom NH4Cl (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x20 ml). Kombinovani organski sloj je osušen preko Na2SO4i rastvarač je evaporisan. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu u gradijentnoj eluciji (iz petroleum etra/EtOAc 9/1 v/v do petroleum etra/EtOAc 7/3 v/v) da se dobije 259 mg čistog jedinjenja.
[0101] Sledeća jedinjenja su pripremljena korišćenjem navedenog pravca sa pogodnim reagensima:
Tabela 3
(nastavak)
PRIMER 6
Priprema (S)-2-(4-Izobutil-fenil)-propioniska kiselina 2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil estra (jedinjenje 13)
[0102] Jedinjenje 1 (51.5 mg, 0.1 mmola) je rastvoreno u CH2Cl2(1 mL). m-Hloro-perbenzojeva kiselina (mCPBA, 15 mg, 0.12 mmola) je dodata i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je onda razblažena sa CH2Cl2(5 mL) i ekstrahovana sa 1N NaOH (5 ml). Organska faza je osušena preko Na2SO4i rastvarač je evaporisan. Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC, da se dobije 37 mg jedinjenja iz naslova.
[0103] Sledeća jedinjenja su pripremljena prateći isti put korišćenjem pogodnih reagenasa:
Tabela 4
[0104] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način prema metodama već opisanim u ranijim Primerima, sa odgovarajućom selekcijom reagenasa i prema opštoj sintezi opisanoj ranije:
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
PRIMER 7
Priprema 2-(4-amino-fenil)-propionska kiselina 2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil estra (jedinjenje 16)
[0105] Jedinjenje 10 (50 mg, 0.1 mmola) je rastvoreno u dimetilformamidu (DMF) (3 mL). Tin hlorid (SnCl2x 2H2O, 113 mg, 0.5 mmola) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 sati. Smeša je se zatim razblažena sa vodom (15 mL) i ekstrahovana sa Et2O (2 x 30 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4i rastvarač je evaporisan. Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC, da se dobije 10 mg jedinjenja iz naslova.
Tabela 5
PRIMER 8
Priprema 2-(4-metansulfonilamino-fenil)- propionska kiselina 2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil estr (jedinjenje 17)
[0106] Jedinjenje 16 (26 mg, 0.05 mmola) je rastvoreno u suvom CH2Cl2(10 mL) pod atmosferom azota. Rastvor je ohlađen do 0°C i trietilamin (0.009 mL, 0.066 mmol) i metansulfonil hlorid (0.0052 mL, 0.06 mmola) su dodati. Smeša je zatim ostavljena da reaguje na sobnoj temperaturi tokom 17 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom (15 mL) i ekstrahovana sa AcOEt (2 x 30 mL). Organsku faza je osušena preko Na2SO4i rastvarač je evaporisan. Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC, da se dobije 10 mg jedinjenja iz naslova kao smeša dijastereoizomera.
Tabela 6
PRIMER 9
Priprema 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etanola (jedinjenje 18;nije deo pronalaska)
[0107] Intermedijer 2b (100 mg, 0.25 mmola) je rastvoren u CHCl3(3 mL).
[0108] m-Hloro perbenzojeva kiselina (mCPBA, 80 mg, 0.46 mmoa) je dodata i dobijeni rastvor je držan na 0°C preko noći.
[0109] Smeša je zatim razblažena sa CHCl3(5 mL) i isprana sa 1N NaOH (5 ml). Organska faza je osušena preko Na2SO4i rastvarač je evaporisan.
[0110] Sirovi produkt je prečišćen kristalizacijom sa etanolom. Bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa petroleum etrom, da se dobije 70 mg jedinjenja iz naslova.
[0111] Sledeća jedinjenja, koja nisu deo pronalaska, su pripremljena prateći isti put korišćenjem pogodnih reagenasa:
Tabela 7
PRIMER 10
Priprema 4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzojeva kiselina 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)etil estar hidrohlorida (jedinjenje 25)
[0112] (1-Etil-3-[3-dimetilaminopropil]karbodiimid hidrohlorid) (EDC.HCl) (55 mg, ekv.) je dodat u rastvor jedinjenja 18 (60 mg, 0.14 mmol), 4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzojeve kiseline (81 mg, 0.28 ekv.) i 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (37 mg, 0.5 ekv.) u suvom DMF (4 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je tretirana sa zasićenim rastvorom NH4Cl (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i rastvarač je evaporisan. Sirovi produkt je prečišćen putem preparativne HPLC. Uljasti ostatak je rastvoren u etil acetatu (2 ml) i dodat sa neznatnim viškom 1 M rastvora suve HCl u etil acetatu. Posle evaporacije rastvarača ostatak je kristalizovan iz metanol/dietil etra da se dobije 14 mg hidrohloridne soli.
Tabela 8
FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST JEDINJENJA PRONALASKA PRIMER 11
In vitro određivanje inhibitorne aktivnosti PDE4 u testu bez ćelija
[0113] U937 humana monocitna ćelijska linija je korišćena kao izvor PDE4 enzima. Ćelije su kultivisane, sakupljene i supernatantna frakcija pripremljena u suštini kao što je opisano u Torphy TJ et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263:1195-1205.
[0114] Aktivnost PDE4 je određena u ćelijama supernatanta analiziranjem cAMP nestanka iz inkubacionih smeša. 50 µl ćeliskog supernatanta je inkubirano na 30°C tokom 30 minuta u konačnoj zapremini od 200 µl u prisustvu 1.6 µM cAMP sa ili bez test jedinjenja (50 µl).
[0115] Koncentracija test jedinjenja se kretala između 10<-12>M i 10<-6>M. Reakcije su zaustavljene sa inaktivacijom toplote (2.5 minuta na 100°C) i preostali cAMP je izmeren korišćenjem elektro-hemiluminiscencije (ECL) na osnovu imunološkog testa.
[0116] Rezultati izraženi kao prosečne granice pouzdanosti ± 95% molarne koncentracije test jedinjenja proizvodeći 50% inhibicije cAMP nestanka (IC50) su prikazani u Tabeli 9 Primera 12.
[0117] Izračunat je procenat inhibicije aktivnosti PDE4, pretpostavljajući cAMP nestanak u odsustvu inhibitora kao 100% i cAMP nestanak u inaktivisanim uzorcima toplote kao 0%.
[0118] Sve IC50vrednosti testiranih jedinjenja, predstavnika pronalaska, su bile manje od 0.2 mikroM.
PRIMER 12
In vitro određivanje inhibitorne aktivnosti PDE4 u testu mononuklearnih ćelija periferne krvi (PBMCs)
[0119] Test, koji je zasnovan na poznatoj inhibitornoj aktivnosti putem PDE4 inhibitora na lipopolisaharidima (LPS) indukovani faktor nekroze tumora-alfa (oslobađanje TNF-α u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMCs), je izveden prema prethodno opisanoj metodi (Hatzelmann A et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 297:267-279; Draheim R et al J. Pharmacol. Exp. Ther.2004; 308:555-563.
[0120] Kriokonzervisani humani PBMCs, (100 µl/ bunariću) su inkubirani u pločama sa 96 bunarića (10<5>ćelija/bunariću) tokom 30 minuta, u prisustvu ili odsustvu (50 mikrol) test jedinjenja čija se koncentracija kreće od 10<-12>M do 10<-6>M. Zatim je dodat LPS (3 ng/ml).
[0121] Posle 18 h inkubacije na 37°C u vlažnom inkubatoru pod atmosferom od 95% vazduha i 5% CO2, medijum za kulturu je sakupljen i TNF-α izmeren ELIZA testom.
[0122] Rezultati izraženi kao prosečne granice pouzdanosti ±95% molarne koncentracije test jedinjenja proizvodeći 50% inhibicije LPS-indukovanog oslobađanja TNF-α (IC50), su prikazani u Tabeli 9.
[0123] Efekti test jedinjenja su izračunati kao procenat inhibicije oslobađanja TNF-a, pretpostavljajući LPS-indukovanu TNF-α produkciju u odsustvu inhibitora jedinjenja kao 100% i osnovnu produkciju TNF-α od PBMCs u odsustvu LPS kao 0%.
Tabela 9 - In vitro PDE4 inhibiciona aktivnost predstavljenih jedinjenja predmetnog pronalaska
PRIMER 13
Procena sposobnosti da inhibira niski afinitet LPDE4 u odnosu na sposobnost da se takmiči za visoki afinitet HPDE4
[0124] Afinitet prema LPDE4 i HPDE4 je određen je kao što je prethodno opisano u Cortijo J et al Br J Pharmacol 1993, 108: 562-568 and Duplantier AJ et al J Med Chem 1996; 39: 120-125.
[0125] Koncentracija test jedinjenja se kretala između 10<-12>M i 10<-5>M.
[0126] Rezultati u smislu IC50su prikazani u Tabeli 10.
[0127] U slučaju LPDE4, IC50je molarna koncentracija test jedinjenja proizvodeći nestanak 50% inhibicije cAMP, dok je u slučaju HPDE4, IC50molarna koncentracija test jedinjenja proizvodeći 50% inhibicije vezivanja [H<3>] roliprama.
[0128] Rezultati ukazuju da jedinjenja predmetnog pronalaska inhibirana LPDE4 sa subnanomolarnim afinitetom i jesu znatno selektivnijia prema LPDE4 u odnosu na HPDE4.
Tabela 10-Profil aktivnosti predstavljenog jedinjenja predmetnog pronalaska

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Formulacija za inhaliranje praha, sadržavajući jedinjenje opšte formule (II)
    pri čemu : Z je izabran iz grupe koja se sastoji od (CH2)mpri čemu m = 0, 1 ili 2; i CR4R5pri čemu R4je nezavisno izabran od H ili pravog ili razgranatog (C1-C4) alkila, opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena ili sa (C1-C4) cikloalkilom i R5je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od - pravog ili razgranatog (C1-C4) alkila, opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena; -fenila; -benzila; -NH2; i - HNCOOR', pri čemu R' je pravi ili razgranati (C1-C4) alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. R1i R2su različiti ili isti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H; - pravog ili razgranatog (C1-C6) alkila, opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata izabranih od atoma halogena, (C3-C7) cikloalkila ili (C5-C7) cikloalkenila; - (C3-C7) cikloalkila; - (C5-C7) cikloalkenila; - pravog ili razgranatog (C2-C6) alkenila; i - pravog ili razgranatog (C2-C6) alkinila. A je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više Rxgrupa, ili A je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednom ili više Rxgrupa, pri čemu je A heteroarilni prsten izabran iz grupe koja se sastoji od pirola, pirazola, furana, tiofena, imidazola, oksazola, izoksazola, tiazola, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina i pirana, u kojem opcioni supstituent Rxna A prstenastom sistemu može biti jedan ili više, može biti isti ili različiti, i nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: - pravog ili razgranatog (C1-C6) alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena ili (C3-C7) cikloalkila; - pravog ili razgranatog (C2-C6) alkenila opciono supstituisanog sa jednim ili više (C3-C7) cikloalkila; - pravog ili razgranatog (C2-C6) alkinila opciono supstituisanog sa jednim ili više (C3-C7) cikloalkila; - (C5-C7) cikloalkenila; - fenila; - (C3-C7) heterocikloalkila; - OR7pri čemu je R7izabran iz grupe koja se sastoji od - H; - (C1-C10) alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena ili (C3-C7) cikloalkila; - (C3-C7) cikloalkila; - (C1-C4) alkilen-(C3-C7) heterocikloalkila; - CO-(C1-C6) alkila, pri čemu (C1-C6) alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; - COO-(C1-C6) alkila, pri čemu (C1-C6) alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; - fenila; - benzila; - (C1-C10) alkil-NR8R9pri čemu su R8i R9nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, pravog ili razgranatog (C1-C6) alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena i oni formiraju sa atomom azota na koji su vezani zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten; i - atoma halogena; - CN; - NO2; - NR10R11pri čemu R10i R11su različiti ili isti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od - H; - pravog ili razgranatog (C1-C6) alkila, opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena, fenila ili (C3-C7) cikloalkila; - COC6H5; - CO-(C1-C4) alkila, pri čemu (C1-C4) alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; - COO-(C1-C4) alkila, pri čemu (C1-C4) alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; - CONH-(C1-C6) alkil-R12, pri čemu R12je izabran iz grupe koja se sastoji od - H; - (C1-C4) alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena; - OR4R5; i - CONH (C1-C4) alkil-N(C1-C4) alkila, pri čemu N(C1-C4) alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; ili oni formiraju sa atomom azota na koji su vezani zasićeni ili delimično zasićeni prsten; - (C1-C4) alkil-NR10R11; - COR12pri čemu R12je fenil ili pravi ili razgranati (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; - okso; - HNSO2R13pri čemu R13je (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili fenil opciono supstituisan sa atomima halogena ili sa (C1-C4) alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim ili više atoma halogena; - SO2R14pri čemu R14je (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, OH ili NR10R11pri čemu su R10i R11kao što je definisano iznad; - SOR15pri čemu R15je fenil ili (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; - SR16pri čemu R16je H, fenil ili (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; - COOR17pri čemu R17je H, (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, fenila ili benzila; i - (CH2)qOR18, pri čemu q=1, 2, 3 ili 4 i R18je H ili (C1-C4) cikloalkil i farmaceutski prihvatljivih soli i N-oksida na piridinskom prstenu od njih.
  2. 2. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, sadržavajuči razblaživač ili nosač.
  3. 3. Formulacija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je razblaživač laktoza.
  4. 4. Inhalator za suvi prah, sa jednom ili više doza, sadržavajući inhalacionu praškastu formulaciju prema patentnom zahtevu 1.
  5. 5. Inhalator za suvi prah, prema patentnom zahtevu 4, pri čemu prah se puni u želatinu, plastičnim ili drugim kapsulama, patronama ili blister pakovanjima ili u rezervoaru.
  6. 6. Formulacija aerosola za doziranje sa propelentom, sadržavajući jedinjenje opšte formule (II) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  7. 7. Formulacija prema patentnom zahtevu 6 pri čemu je navedeni propelant hidrofluoroalkan.
  8. 8. Formulacija prema patentnim zahtevima 6 ili 7 pri čemu je jedinjenje u obliku rastvora ili disperzije.
  9. 9. Formulacija prema patentnim zahtevima 6 do 8 koja sadrži ko-rastvarače, stabilizatore i opciono druge ekscipijente.
  10. 10. Inhalaciona formulacija bez propelanta sadržavajući jedinjenje opšte formule (II) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  11. 11. Formulacija prema patentnom zahtevu 10, pri čemu su jedinjenja predmetnog pronalaska u obliku rastvora ili suspenzija u vodenom, alkoholnom ili hidroalkoholnom medijumu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180021A 2007-08-08 2008-07-17 Derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze RS56765B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07114019A EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2007-08-08 "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP15164929.0A EP2947068B1 (en) 2007-08-08 2008-07-17 Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56765B1 true RS56765B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=38754730

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160145A RS54606B1 (sr) 2007-08-08 2008-07-17 Derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze
RS20180021A RS56765B1 (sr) 2007-08-08 2008-07-17 Derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160145A RS54606B1 (sr) 2007-08-08 2008-07-17 Derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze

Country Status (37)

Country Link
US (7) US7923565B2 (sr)
EP (3) EP2022783A1 (sr)
JP (3) JP2010535722A (sr)
KR (1) KR101200683B1 (sr)
CN (1) CN101796028B (sr)
AR (1) AR068057A1 (sr)
AU (1) AU2008286027B2 (sr)
BR (1) BRPI0814065B8 (sr)
CA (1) CA2695580C (sr)
CL (1) CL2008002330A1 (sr)
CO (1) CO6290760A2 (sr)
CY (2) CY1117324T1 (sr)
DK (2) DK2947068T3 (sr)
EA (1) EA017530B1 (sr)
ES (2) ES2563478T3 (sr)
GE (1) GEP20125537B (sr)
HR (2) HRP20160292T1 (sr)
HU (2) HUE035557T2 (sr)
IL (2) IL203712A (sr)
JO (1) JO3181B1 (sr)
LT (1) LT2947068T (sr)
MA (1) MA31586B1 (sr)
ME (1) ME00974B (sr)
MX (1) MX2010001544A (sr)
MY (1) MY152692A (sr)
NO (1) NO2947068T3 (sr)
NZ (1) NZ583103A (sr)
PE (1) PE20090698A1 (sr)
PL (2) PL2947068T3 (sr)
PT (2) PT2947068T (sr)
RS (2) RS54606B1 (sr)
SI (2) SI2185515T1 (sr)
TN (1) TN2010000044A1 (sr)
TW (1) TWI444366B (sr)
UA (1) UA99622C2 (sr)
WO (1) WO2009018909A2 (sr)
ZA (1) ZA201000832B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
PT2560611T (pt) 2010-04-21 2018-02-07 Chiesi Farm Spa Processo para proporcionar partículas com cargas eletrostáticas reduzidas
PE20130601A1 (es) * 2010-08-03 2013-05-30 Chiesi Farma Spa Formulacion de polvo seco que comprende un inhidor de fosfodiesterasa
RU2578975C2 (ru) * 2010-08-03 2016-03-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы
RU2580890C2 (ru) 2010-09-30 2016-04-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Применение стеарата магния в составах сухого порошка для ингаляции
AR086676A1 (es) * 2011-06-06 2014-01-15 Chiesi Farma Spa Derivados de alcoholes 1-fenil-2-piridinil alquilicos como inhibidores de fosfodiesterasa
CN103827088B (zh) 2011-09-26 2017-10-13 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物
CA2852723A1 (en) * 2011-10-21 2013-04-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
CN104334542A (zh) * 2012-06-04 2015-02-04 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
HK1212988A1 (zh) * 2012-12-05 2016-07-22 奇斯药制品公司 作为pde-4抑制剂的苯基乙基吡啶衍生物
KR102192739B1 (ko) 2012-12-05 2020-12-18 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체
HK1213245A1 (zh) * 2012-12-05 2016-06-30 奇斯药制品公司 作为pde4抑制剂的苯乙基吡啶衍生物
WO2014086852A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors
US9427376B2 (en) 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
HRP20240783T1 (hr) * 2013-10-22 2024-09-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Postupak priprave inhibitora pde4
US9133185B2 (en) * 2013-12-05 2015-09-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A Heteroaryl derivatives
RU2016121852A (ru) * 2013-12-05 2017-12-07 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные бензгидрила для лечения респираторных заболеваний
US10087176B2 (en) 2014-06-04 2018-10-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)--2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as PDE-4 inhibitors
WO2015185128A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)- 2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors
US9326976B2 (en) 2014-06-05 2016-05-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carbamate derivatives
US9763924B2 (en) * 2014-06-05 2017-09-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aminoester derivatives
AR104829A1 (es) * 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa Derivados de aminoésteres
US20210038575A1 (en) 2017-12-28 2021-02-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Use of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohol derivatives for treating cystic fibrosis
JP7194820B2 (ja) 2019-04-26 2022-12-22 株式会社Fuji 印刷パラメータ取得装置および印刷パラメータ取得方法
US12247674B2 (en) * 2021-01-18 2025-03-11 Chad Heffernan Eclipse valve assembly
US20250058063A1 (en) 2021-12-21 2025-02-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
IL316500A (en) 2022-04-27 2024-12-01 Chiesi Farm Spa Crystal form of a pde4 inhibitor
WO2024027901A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Predictive biomarker of clinical response to a pde4 inhibitor
CN119923251A (zh) 2022-09-22 2025-05-02 奇斯药制品公司 用于施用磷酸二酯酶-4抑制剂的胶囊吸入器
EP4590273A1 (en) 2022-09-22 2025-07-30 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
KR20250069948A (ko) 2022-09-22 2025-05-20 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포다이에스테라제-4 억제제의 투여를 위한 캡슐 흡입기

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5935978A (en) * 1991-01-28 1999-08-10 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
CZ14795A3 (en) 1992-07-28 1996-07-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0931066B1 (en) 1996-09-17 2002-05-15 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase iv inhibitors
EP1157007A1 (en) 1999-02-25 2001-11-28 Merck Frosst Canada Inc. Pde iv inhibiting compounds, compositions and methods of treatment
JP4713465B2 (ja) * 2003-03-12 2011-06-29 セルジーン コーポレイション ７−アミド−イソインドリル化合物およびその薬学的使用
US20060239927A1 (en) * 2003-03-31 2006-10-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Drug for airway administration
US7888381B2 (en) * 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
CN101490004B (zh) * 2006-07-14 2012-01-11 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物
EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2110375A1 (en) 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
RU2578975C2 (ru) 2010-08-03 2016-03-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы
PE20130601A1 (es) 2010-08-03 2013-05-30 Chiesi Farma Spa Formulacion de polvo seco que comprende un inhidor de fosfodiesterasa
AR086676A1 (es) 2011-06-06 2014-01-15 Chiesi Farma Spa Derivados de alcoholes 1-fenil-2-piridinil alquilicos como inhibidores de fosfodiesterasa
CN103827088B (zh) 2011-09-26 2017-10-13 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物
CA2852723A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
CN104334542A (zh) 2012-06-04 2015-02-04 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1145686A1 (en) 2011-04-29
CO6290760A2 (es) 2011-06-20
NZ583103A (en) 2012-03-30
ME00974B (me) 2012-06-20
ZA201000832B (en) 2011-04-28
US9000177B2 (en) 2015-04-07
WO2009018909A2 (en) 2009-02-12
CY1119669T1 (el) 2018-04-04
DK2947068T3 (en) 2018-01-15
EP2185515A2 (en) 2010-05-19
MX2010001544A (es) 2010-03-15
CN101796028A (zh) 2010-08-04
US20140135301A1 (en) 2014-05-15
BRPI0814065B1 (pt) 2020-02-11
US20130137648A1 (en) 2013-05-30
RS54606B1 (sr) 2016-08-31
PE20090698A1 (es) 2009-07-06
UA99622C2 (ru) 2012-09-10
MY152692A (en) 2014-11-28
HUE035557T2 (en) 2018-05-02
WO2009018909A3 (en) 2009-05-14
ES2655816T3 (es) 2018-02-21
US8383826B2 (en) 2013-02-26
EA201000149A1 (ru) 2010-08-30
JP2010535722A (ja) 2010-11-25
EP2185515B1 (en) 2016-01-06
AU2008286027A2 (en) 2010-04-01
KR20100050501A (ko) 2010-05-13
IL239466A0 (en) 2015-07-30
CL2008002330A1 (es) 2009-03-20
EP2947068A1 (en) 2015-11-25
JP2014037426A (ja) 2014-02-27
TW200916440A (en) 2009-04-16
US20090048220A1 (en) 2009-02-19
KR101200683B1 (ko) 2012-11-13
US20110144075A1 (en) 2011-06-16
PT2947068T (pt) 2018-01-12
AR068057A1 (es) 2009-11-04
EP2022783A1 (en) 2009-02-11
US8203000B2 (en) 2012-06-19
CA2695580C (en) 2016-10-04
CN101796028B (zh) 2013-07-10
LT2947068T (lt) 2018-01-25
BRPI0814065A2 (pt) 2015-01-06
IL203712A (en) 2016-08-31
JP6023846B2 (ja) 2016-11-09
AU2008286027B2 (en) 2013-02-21
SI2185515T1 (sl) 2016-04-29
EP2947068B1 (en) 2017-11-08
MA31586B1 (fr) 2010-08-02
GEP20125537B (en) 2012-05-25
PL2947068T3 (pl) 2018-04-30
BRPI0814065B8 (pt) 2021-05-25
TWI444366B (zh) 2014-07-11
US20120116091A1 (en) 2012-05-10
HRP20180212T1 (hr) 2018-03-09
PL2185515T3 (pl) 2016-06-30
HRP20160292T1 (hr) 2016-04-22
JP2015163629A (ja) 2015-09-10
EA017530B1 (ru) 2013-01-30
NO2947068T3 (sr) 2018-04-07
US20150018321A1 (en) 2015-01-15
DK2185515T3 (en) 2016-02-29
TN2010000044A1 (en) 2011-09-26
PT2185515E (pt) 2016-03-31
JO3181B1 (ar) 2018-03-08
JP5746298B2 (ja) 2015-07-08
US9102619B2 (en) 2015-08-11
US7923565B2 (en) 2011-04-12
CY1117324T1 (el) 2017-04-26
ES2563478T3 (es) 2016-03-15
AU2008286027A1 (en) 2009-02-12
SI2947068T1 (en) 2018-02-28
US20110144070A1 (en) 2011-06-16
CA2695580A1 (en) 2009-02-12
HUE027171T2 (en) 2016-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56765B1 (sr) Derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze
EP2225205B1 (en) Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP2006528659A (ja) Ｐｄｅ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体
HK1145686B (en) Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors