Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS56768B1 - Novi postupak sinteze agomelatina - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS56768B1 - Novi postupak sinteze agomelatina - Google Patents

Novi postupak sinteze agomelatina

Info

Publication number
RS56768B1
RS56768B1 RS20180042A RSP20180042A RS56768B1 RS 56768 B1 RS56768 B1 RS 56768B1 RS 20180042 A RS20180042 A RS 20180042A RS P20180042 A RSP20180042 A RS P20180042A RS 56768 B1 RS56768 B1 RS 56768B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
synthesis
iii
ethyl
Prior art date
Application number
RS20180042A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-François Briere
Raphaël Lebeuf
Vincent Levacher
Christophe Hardouin
Jean-Pierre Lecouve
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of RS56768B1 publication Critical patent/RS56768B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C07C231/065—By hydration using metals or metallic ions as catalyst
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/32—Preparation of ethers by isomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak industrijske sinteze agomelatina ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida formule (I) :
Agomelatin ili N-(2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid poseduje korisna farmakološka svojstva.
Ispoljava dvostruke karakteristike, sa jedne strane je agonist receptora melatoninergičnog sistema i sa druge strane je antagonist 5-HT2Creceptora. Ova svojstva mu omogućavaju aktivnost u centralnom nervnom sistemu i, posebno, u lečenju depresije major, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija sistema za varenje, insomnija i umora koje su posledice vremenske razlike, poremećaja apetita i gojaznosti.
Agomelatin, njegova proizvodnja i primena u terapeutske svrhe, opisane su u evropskim patentnima EP 0447285 i EP 1564202.
Imajući u vidu farmaceutsku korist ovog jedinjenja, veoma je važno omogućiti njegovo dobijanje pomoću procedure industrijskog izvođenja sinteze, koja se jednostavno može preneti u serijsku industrijsku proizvodnju, kojom će se agomelatin dobijati u dobrom prinosu i sa odličnim stepenom čistoće.
Patent EP 0447285 opisuje dobijanje agomelatina u osam koraka, polazeći od 7-metoksi-1-tetralona. U patentu EP 1 564 202, podnosilac zahteva naglašava novi put sinteze koji je daleko bolje izvodiv i industrijski primenjiv, sa samo četiri koraka, polazeći od 7-metoksi-1-tetralona i omogućavajući dobijanje agomelatina na veoma reproducibilan način u vidu dobro definisanog kristalnog oblika. Ipak, uvek je aktuelno istraživanje novih puteva sinteze, posebno polazeći od primarnih materijala koji povlače manje troškova u odnosu na 7-metoksi-1-tetralon.
Podnosilac zahteva nastavlja svoja istraživanja i obelodanjuje novi postupak sinteze agomelatina, koji polazi od 7-metoksi-naftalen-2-ola : ova nova sirovina ima prednosti da je lako dobavljiva, sa lako ostvarivim velikim količinama i sa nižim troškovima.
7-metoksi-naftalen-2-ol, isto tako, ima prednost u tome što sa svojom strukturom naftalenskog jezgra omogućava izbegavanje koraka aromatizacije u toku postupka sinteze, koraka koji je uvek delikatan sa industrijskog aspekta.
Ovaj novi postupak omogućava, prema tome, dobijanje agomelatina na reproducibilan način i bez neophodnog mukotrpnog prečišćavanja, sa stepenom čistoće koji je uporediv sa onim koji je neophodan, s obzirom na njegovu primenu kao aktivnog farmaceutskog principa.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) :
naznačenog time što se u reakciju stavlja 7-metoksi-naftalen-2-ol formule (II) :
u kom se, na položaju 1 jedinjenja formule (II), uvodi -CH2-X grupa, u kojoj X predstavlja grupu: -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH=CH2ili -CO-NH2,
da bi se dobilo jedinjenje formule (III) :
u kome X predstavlja grupu: -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH=CH2ili -CO-NH2; jedinjenje formule (III) se podvrgava reakciji sulfonilacije na aromatičnom alkoholu i u kom se supstituent X modifikuje, pre ili posle koraka sulfonilacije aromatičnog alkohola, posredstvom konvencionalnih hemijskih reakcija
da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) :
u kom X’ predstavlja grupu: -CN, -CO-NH2, -CH2-OH, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CH2-NH-CO-CH3, -CH(OH)-CH2-OH, -CHO ili (2,5-dioksopirolidin-1-il)metil i R predstavlja grupu: -CH3, -(CH2)2-CH3, -CF3ili toluil ;
jedinjenje formule (IV) se podvrgava reakciji deoksigenacije u prisustvu prelaznog metala i jednog redukcionog sredstva da bi se dobilo :
- ili, kada X’ predstavlja -CH2-NH-CO-CH3grupu, direktno jedinjenje formule (I) koje se izoluje u vidu čvrste supstance;
- ili jedinjenje formule (V) :
u kojoj X" predstavlja: -CN, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CO-NH2, -CH(OH)-CH2-OH ili (2,5-dioksopirolidin-1-il)metil grupu ;
jedinjenje formule (V) koje se zatim podvrgava kalsičnim hemijskim reakcijama, radi dobijanja jedinjenja formule (I), koje se izoluje u vidu čvrste supstance.
Varijanta industrijske sinteze se sastoji od toga da, u toku konverzije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (IV), X grupa se ne modifikuje. Dobijeno sulfonilno jedinjenje na svom aromatičnom alkoholu se podvrgava zatim reakciji deoksigenacije, dejstvom prelaznog metala i jednog redukcionog sredstva. Grupa X se naknadno modifikuje klasičnim hemijskim reakcijama da bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se izoluje u vidu čvrste supstance.
Jedinjenje formule (II) je komercijalno ili ga stručno lice može dobiti klasičnim hemijskim reakcijama ili onima, opisanim u literaturi.
U postupku prema pronalasku, konverzija jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (III) u kom X predstavlja -N(CH3)2grupu, izvodi se prema Mannichovoj reakciji, dejstvom formaldehida u prisustvu dimetilamina.
U postupku prema pronalasku, konverzija jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (III) u kom X predstavlja -CH2-OH grupu, sastoji se od toga da se jedinjenje formule (II) podvrgava dejstvu glioksala (ili etan-1,2-diona), a zatim dejstvu redukcionog sredstva. Korisno, redukciono sredstvo je litijum i aluminijum hidrid, diizobutilaluminijum hidrid, litijum trietilborohidrid ili borandimetilsumpor. Poželjno, redukciono sredstvo je litijum i aluminijum hidrid.
U postupku prema pronalasku, konverzija jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (III) u kom X predstavlja -CO-NH2ili -CO-N(CH2-Ph)2grupu, izvodi se dejstvom glioksala, a zatim dejstvom, u reakcionoj smeši koja se greje, jedinjenja formule NHR’R’ u kojoj R’ predstavlja H ili -CH2-Ph grupu.
Navedena reakcija sa glioksalom, koja dovodi do formiranja intermedijernog laktona formule (VI) :
se poželjno izvodi u dva koraka.
U prvom koraku, od jedinjenja formule (II) se pravi rastvor u baznoj sredini, u prisustvu glioksala.
Baza je, poželjno, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid i, poželjnije, kalijum hidroksid.
U drugom koraku, intermedijerni proizvod, to jest od 8-metoksi-1,2-dihidronafto(2,1-b] furan-1,2-diola se direktno pravi rastvor u kiseloj sredini, prednost ima hlorovodonična kiselina, da bi se dobio intermedijerni lakton formule (VI).
U postupku pronalaska, konverzija jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (III) u kom X predstavlja -CH=CH2grupu, izvodi se prema Claisen-ovom sigmatropskom rearanžiranju dejstvom alil bromida u baznoj sredini, praćeno termičkim preuređivanjem. Dejstvo alil bromida se izvodi u prisustvu baze, kao što je natrijum hidrid, kalijum terc-butilat, natrijum metanolat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Način izvođenja koji ima prednost se sastoji od korišćenja kalijum karbonata, kao baze tokom koraka reakcije sa alil bromidom.
U postupku prema pronalasku, konverzija jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (IV) se sastoji od koraka sulfonilacije aromatičnog alkohola kog prati modifikacija X grupe, posredstvom konvencionalnih hemijskih reakcija, X je kao š to je prethodno definisano. Prema drugom korisnom načinu izvođenja, konverzija jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (IV) se sastoji od modifikacije X grupe, posredstvom konvencionalnih hemijskih reakcija koje prati korak sulfonilacije aromatičnog alkohola, X je, kao što je prethodno definisano.
Navedeni korak sulfonilacije se izvodi dejstvom sulfonil hlorida, sulfonskog anhidrida ili sulfonimida. Prema poželjnom načinu izvođenja, korak sulfonilacije se izvodi dejstvom: tozil hlorida, n-propilsulfonil hlorida, triflatnog anhidrida ili feniltriflimida (ili N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina).
U postupku pronalaska, konverzija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) se sastoji od koraka deoksigenacije u prisustvu prelaznog metala i jednog redukcionog sredstva.
Poželjno, prelazni metal je nikl, paladijum ili platina. Prelazni metal može biti ili u obliku soli ili u vidu jednostavnog oblika. Poželjno, so prelaznog metala je so nikla ili so paladijuma, najpoželjnije so nikla.
Pre svega, redukcino sredstvo je ili hidrid, kao što je natrijum borohidrid ili litijum ili aluminijum hidrid ; ili je aminoboran, kao što je dimetilamin-boran ; ili je alkoksisilan, kao što je dimetoksimetilsilan ; ili je alkilsilan, kao što je trietilsilan ; ili je zemnoalkalni metal, kao što je magnezijum ; ili je dihidrogen. Prema drugom poželjnom načinu izvođenja, konverzija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) se sastoji od koraka deoksigenacije u prisustvu nikla, naročito soli nikla, i hidrida, poželjno natrijum borohidrida.
Prema drugom načinu poželjnog ostvarivanja, konverzija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) se sastoji od koraka deoksigenacije u prisustvu paladijuma i dihidrogena. Dihidrogen se koristi direktno u vidu gasa ili indirektno kada se dobija dekompozicijom amonijum formijata. Prema drugom načinu poželjnog ostvarivanja, konverzija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) se sastoji od koraka deoksigenacije u prisustvu paladijuma i zemnoalkalnog metala, poželjno, magnezijuma.
Prema drugom načinu poželjnog ostvarivanja, konverzija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) se sastoji od koraka deoksigenacije u prisustvu prelaznog metala, redukcionog sredstva i jednog liganda. Ligand je poželjno fosfinski ligand i, poželjnije, trifenilfosfin.
Prema posebnom načinu ostvarivanja, korak dezokisgenacije jedinjenja formule (IV), u kom X’ predstavlja -CH2-NH-CO-CH3grupu, izvodi se :
- ili u prisustvu nikla, posebno nikl soli, kao i hidrida, poželjno natrijum borohidrida ; - ili u prisustvu paladijuma i dihidrogena ;
- ili u prisustvu paladijuma i jednog zemnoalkalnog metala;
dobijajući direktno formirano jedinjenje formule (I).
Ovaj postupak je posebno zanimljiv iz sledećih razloga :
- omogućava dobijanje industrijskog stepena jedinjenja formule (I) sa potpunim prinosima polazeći od jednostavnog i jeftinog primarnog materijala ;
- omogućava izbegavanje reakcije aromatizacije, koraka, koji je sa industrijskog aspekta uvek delikatan, jer se naftalensko jezgro nalazi u polaznom supstratu ;
- omogućava dobijanje agomelatina polazeći od 7-metoksi-naftalen-2-ola sa brojnim koracima redukcije.
Jedinjenja formule (III), (IV) i (VI), dobijena prema proceduri pronalaska, nova su i koriste se kao intermedijeri u sintezi agomelatina.
Jedinjenja formule (V) dobijena prema proceduri pronalaska, koriste se kao intermedijeri u sintezi agomelatina. Jedinjenja formule (V) dobijena prema proceduri pronalaska, nova su, osim (7-metoksinaftalen-1-il) acetonitrila, N,N-dibenzil-2-(7-metoksinaftalen-1-il)etanamina, 2-(7-metoksinaftalen-1-il)etanola i 2-(7-metoksinaftalen-1-il)acetamida.
Jedinjenja formule (III) koja imaju prednost, su sledeća :
- 1-[(dimetilamino)metil]-7-metoksinaftalen-2-ol ;
- N,N-dibenzil-2-(2-hidroksi-7-metoksinaftalen-1-il)acetamid ;
- 1-(2-hidroksietil)-7-metoksinaftalen-2-ol ;
- 2-(2-hidroksi-7-metoksinaftalen-1-il)acetamid ;
- 7-metoksi-1-(prop-2-en-1-il)naftalen-2-ol.
Poželjna jedinjenja formule (IV) su sledeća :
- trifluorometansulfonat 1-(cijanometil)-7-metoksinaftalen-2-ila ;
- 4-metilbenzensulfonat 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila ;
- trifluorometansulfonat 1-[2-(dibenzilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila;
- propan-1-sulfonat 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila;
- propan-1-sulfonat 1-[2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila ;
- 4-metilbenzensulfonat 1-(2-hidroksietil)-7-metoksinaftalen-2-ila ;
- 4-metilbenzensulfonat 1-(2-amino-2-oksoetil)-7-metoksinaftalen-2-ila ;
- 4-metilbenzensulfonat 7-metoksi-1-(2-oksoetil)naftalen-2-ila ;
- 4-metilbenzensulfonat 1-(2,3-dihidroksipropil)-7-metoksinaftalen-2-ila.
(2-hidroksi-7-metoksinaftalen-1-il)acetonitril, 4-metilbenzensulfonat 7-metoksi-1-(2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oksi}etil)naftalen-2-ila, propan-1-sulfonat 7-metoksi-1-{2-[(propilsulfonil)oksi]etil}naftalen-2-ila i 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-il acetat su novi i, koriste se kao intermedijeri u sintezi agomelatina.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju ni na koji način. Da bi potvrdili hemijske reakcije, sintetski intermedijeri su sistematski izolovani i opisani. Ipak, moguće je značajno optimizirati postupke, ograničavajući broj izolovanih intermedijera. Opisane strukture jedinjenja su potvrđene uobičajenim spektroskopskim tehnikama : protonska NMR (s = singulet ; ls = široki singulet ; d = dublet ; t = triplet ; dd = dublet dubleta ; m = multiplet) ; ugljenikova NMR (s = singulet ; d = dublet ; t = triplet ; q = kvadriplet) ; elektrosprej jonizaciona masena spektrometrija (ESI).
PRIMER 1 : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Korak A : 1-[(dimetilamino)metil]-7-metoksinaftalen-2-ol
U rastvor 7-metoksi-naftalen-2-ola (1,74 g ; 10 mmol) u etanolu (10 mL), na temperaturi sredine se doda dimetilamin (40 % u vodi; 1,52 mL ; 12 mmol) a zatim i formaldehid (37 % u vodi; 0,78 mL ; 10,5 mmol). Posle mešanja tokom jednog sata, rastvarač se upari. Dobijena sirova materija (kvantitativan prinos) se direktno koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR spektroskopska analiza (DMSO-d6, 300,13 Mhz, δ u ppm) : 11,18 (ls, 1H) ; 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,6 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ; 6,93 (dd, J = 8,8 i 2,3 Hz, 1H) ; 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 2,3 (s, 6H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (DMSO-d6, 75,5 MHz, δ u ppm) : 157,7 (s) ; 156,1 (s) ; 134,3 (s) ; 129,9 (d) ; 128,5 (d) ; 123,3 (s) ; 116,0 (d) ; 114,2 (d) ; 112,0 (s) ; 101,6 (d) ; 55,8 (t) ; 55,0 (q) ; 44,3 (2 x q).
Korak B : (2-hidroksi-7-metoksinaftalen-1-il)acetonitril
Rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka A (1,155 g; 5 mmol) u dimetilformamidu (5 mL), u prisustvu kalijum cijanida (390 mg ; 6 mmol) se greje na 80°C tokom 30 sati. Nakon razblaživanja u etil acetatu, dodaje se 2M vodeni rastvor HCl (5 mL). Smeša se promeša i zatim neutrališe putem dodatka razblaženog rastvora NaHCO3. Dve faze se razdvajaju i organska frakcija se ispere tri puta sa slanim rastvorom, osuši nad natrijum sulfatom i filtrira. Uparavanjem rastvarača se dobija sirova materija, koja se zatim prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etar / petrol etar 40/60) kako bi se dobio očekivani proizvod.
<1>H NMR spektroskopska analiza (aceton-d6, 300,13 MHz, δ u ppm) : 9,25 (ls, 1H, OH) ; 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,03 (dd, J = 9,1 i 2,5 Hz, 1H) ; 4,21 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (aceton-d6, 75,5 MHz, δ u ppm) : 159,9 (s); 154,1 (s) ; 135,1 (s) ; 131,1 (d) ; 130,4 (d) ; 124,9 (s) ; 119,1 (s) ; 116,2 (d) ; 115,7 (d) ; 108,7 (s) ; 102,1 (d) ; 55,6 (q) ; 13,6 (t).
Korak C : trifluorometansulfonat 1-(cikmometil)-7-metoksinaftalen-2-ila
U rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka B (120 mg ; 0,52 mmol) u dihlorometanu (5 mL), dodaju se N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin (204 mg ; 0,571 mmol) i trietilamin (72 µL ; 0,52 mmol). Posle mešanja od 16 časova, rastvarači se upare i ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar, gradijent od 10 / 90 do 20 / 80) da bi se dobio naslovljeni proizvod (125 mg ; 70 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300, 13 MHz, δ u ppm) : 7,85-7,78 (m, 2H) ; 7,3-7,22 (m, 3H) ; 4,13 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 159,9 (s) ; 145,6 (s) ; 133,2 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (d) ; 128,0 (s) ; 125,0 (s) ; 120,3 (d) ; 118,6 (s, J - 318 Hz) ; 116,9 (s) ; 116,8 (d) ; 116,0 (s) ; 102,3 (d) ; 55,6 (q) ; 15,2 (t).
Masena spektrometrija (ESI ; m/z(%)) : 345(45) [M]<+>• ; 212(100) ; 184(15); 169(34) ; 140(18).
Korak D : (7-metoksinaftalen-1-il)acetonitril
Rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka C (73 mg ; 0,212 mmol) u apsolutnom etanolu (4mL) u prisustvu paladijuma 10% na ugljenu (4,5 mg ; 0,004 mmol) i trietilamina (150 µL) se hidrogenizuje (4 bars) na temperaturi sredine u toku 20 sati. Posle filtriranja kroz celit, ispiranja sa etil acetatom i uparavanja rastvarača, sirov materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar 15 / 85) da bi se dobio naslovljeni proizvod (28 mg ; 67 %).
Tačka topljenja : 86-87 °C.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H) ; 7,32 (dd, J = 7,8 i 7,1 Hz, 1H) ; 7,21 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 4,0 (s, 2H) ; 3,94 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 158,5 (s) ; 132,0 (s) ; 130,6 (d) ; 129,1 (s) ; 128,8 (d) ; 127,1 (d) ; 124,4 (s) ; 123,2 (d) ; 118,8 (d) ; 117,7 (s) ; 101,3 (d) ; 55,4 (q) ; 21,9 (t).
Korak E : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
U reaktor od 8 L stavi se 136 g Raney nikla, 2,06 L etanola i 0,23 L vode. Uz mešanje na 70°C i pod 30 bara vodonika, polagano se dodaje jedinjenje koje je dobijeno u prethodnom Koraku D (0,8 kg) u vidu rastvora u sirćetnom anhidridu (2,4 L). Na kraju dodavanja, reakciona smeša se meša 1 sat pod vodonikom na 30 bara, zatim se reaktor dekompresuje i smeša se filtrira. Nakon ukoncentrisavanja smeše, ostatak kristališe iz mešavine etanol / voda 35/65 na koji način se dobija proizvod iz naslova sa prinosom od 89 % i visokom hemijskom čistoćom od 99 %.
Tačka topljenja : 108 °C.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 300,13 MHz, δ u ppm) : 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H).<13>C NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 75,5 MHz, δ u ppm) : 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q).
PRIMER 2 : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Korak A : 4-metilbenzensulfonat 1-[(dimetilamino)metil]-7-metoksi naftalen-2-ila
U rastvor proizvoda koji je dobijen u Koraku A Primera 1 (2,042 g ; 8,84 mmol) u dimetilformamidu (8 mL), dodaju se kalijum terc-butilat (1,091 g; 9,724 mmol) zatim, posle 5 minuta, tozil hlorid (1,684 g ; 8,84 mmol). Nakon 6 sati mešanja, rastvor se razblaži u etil acetatu, ispere dva puta sa vodom i zatim, sa slanim rastvorom. Organska faza se osuši nad natrijum sulfatom, filtrira i rastvarač upari. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat/ petrol etar, gradijent od 30/70 do 70/30) kako se dobija očekivani proizvod u vidu čvrste supstance (1,94 g ; 57 %).
Tačka topljenja : 115-118 °C.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ; 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ; 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ; 7,14 (dd, J = 9,0 i 2,3 Hz, 1H) ; 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 3,93 (s, 3H) ; 3,67 (s, 2H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,24 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 1584 (s) ; 146,9 (s) ; 145,5 (s) ; 135,1 (s) ; 133,2 (s) ; 130,0 (2 x d) ; 129,9 (d) ; 129,1 (d) ; 128,6 (2 x d) ; 127,8 (s) ; 125,7 (s) ; 118,5 (d) ; 117,9 (d) ; 104,5 (d) ; 55, 3 (q) ; 54,2 (t) ; 45,6 (2 x ; 21,9 (q).
Korak B : 4-metilbenzensulfonat 1-(cijyanometil)-7-metoksinaftalen-2-ila
U rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka A (1,5 g; 9,9 mmol) u dimetilformamidu (8 mL), doda se jodometan (267 µL ; 4,29 mmol). Posle 4 sata mešanja na temperaturi sredine, doda se kalijum cijanid (304 mg ; 4,68 mmol). Rastvor se meša tokom još 16 sati i, zatim se razblaži sa etil acetatom, ispere sa vodom i tri puta sa slanim rastvorom, osuši nad natrijum sulfatom i filtrira. Uparavanjem rastvarača se dobija sirovi materijal koji se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar 40 / 60) kako se dobija očekivani proizvod (1,276 g ; 89 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,22-7,15 (m, 2H) ; 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 3,98 (s, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H).
Korak C : 4-metilbenzensulfonat 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila
U zatvoreni sud se uvede proizvod iz prethodnog Koraka B (54 mg ; 0,147 mmol), nikl hlorid heksahidrat (35 mg ; 0,147 mmol), dihlorometan (1,5 mL) i metanol (1,5 mL). Kroz rastvor se onda propušta argon uz mehurčiće, tokom 5 minuta, a zatim se, pažljivo, dodaje natrijum borohidrid (100 mg ; 2,94 mmol) iz malih delova. Posle mešanja tokom 30 minuta pod argonom i na temperaturi sredine, dodaje se voda. Nakon 15 minuta mešanja, mešavina se filtrira kroz celit, zatim se ispira sa dihlorometanom. Organska frakcija se osuši nad natrijum sulfatom zatim, filtrira. Posle uparavanja rastvarača, dobijena sirova materija se u prisustvu sirćetnog anhidrida (1 mL) i natrijum acetata (50 mg) ostavlja da se meša na temperaturi sredine u toku 30 minuta. Mešavina se izruči u razblaženi rastvorNa2CO3i, proizvod se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Organske frakcije se ispiraju sa slanim rastvorom, osuše nad natrijum sulfatom i filtriraju. Uparavanjem rastvarača se dobija sirovi materijal, koji se zatim prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat) da bi se dobio očekivani proizvod u vidu čvrste supstance (24 mg ; 40 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,14 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 5,97 (m, 1H) ; 4,01 (s, 3H) ; 3,53-3,46 (m, 2H) ; 3,22-3,17 (m, 2H) ; 2,46 (s, 3H) ; 1,95 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 170,9 (s) ; 158,9 (s) ; 146,4 (s) ; 145,7 (s) ; 134,6 (s) ; 133,3 (s) ; 130,1 (2 x d) ; 130,0 (d) ; 128,5 (2 x d) ; 128,2 (d) ; 127,7 (s) ; 126,2 (s) ; 119,2 (d) ; 117,8 (d) ; 103,3 (d) ; 55,8 (q) ; 39,4 (t) ; 26,4 (t) ; 23,4 (q) ; 21,9 (q).
Korak D : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
U zatvoreni sud stavi se proizvod iz prethodnog Koraka C (83 mg ; 0,2 mmol), nikl hlorid (26 mg ; 0,2 mmol) i metanol (4 mL). Kroz rastvor se onda propušta argon uz mehurčiće, tokom 5 minuta, a zatim se, pažljivo, dodaje natrijum borohidrid (136 mg; 4 mmol) iz malih delova. Posle mešanja tokom 30 minuta pod argonom i na temperaturi sredine, mešavina se filtrira kroz celit i zatim se ispira sa etil acetatom i, upare se rastvarači. Dobijeni sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat) kako se dobija očekivani proizvod (39 mg ; 80 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 300,13 MHz, δ u ppm) : 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H).<13>C NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 75,5 MHz, δ u ppm) : 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q).
PRIMER 3 : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Korak A : 8-metoksinafto[2,1-b]furan-2(1H)-on
Vodeni 85 % rastvor kalijum hidroksida (2,76 g ; 40 mmol) i 7-metoksi-naftalen-2-ol (6,96 g ; 40 mmol) u vodi (80 mL) se na temperaturi sredine, kap po kap, dodaju u rastvor glioksala (40 % u vodi; 28 mL ; 240 mmol). Posle 3 sata mešanja, beli talog se sakupi filtracijom i, ispere se sa vodom. Dobijena čvrsta materija (8-metoksi-1,2-dihidronafto[2,1-b]furan-1,2-diol) se prevodi u rastvor sa 1,2-dihloroetanom (160 mL) i, zatim se doda vodeni 3M rastvor HCl (300 mL). Heterogena mešavina se greje na 50°C uz intenzivno mešanje. Posle 1,5 sata, sva čvrsta materija je rastvorena i, razdvojile su se dve faze. Organska faza se sakupi i rastvarači se upare. Sirovi materijal se azeotropno suši sa toluenom na koji način se dobija proizvod iz naslova (8,69 g) koji će se direktno koristiti u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR spektroskopska analiza (DMSO-d6, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ; 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,12-7,06 (m, 2H) ; 4,15 (s, 2H) ; 3,89 (s, 3H).
Korak B : N,N-dibenzil-2-(2-hidroksi-7-metoksinaftalen-1-il)acetamid
U balon se stavi proizvod iz prethodnog Koraka A (1,976 g ; 9,23 mmol) i dibenzilamin (4 mL ; 20,3 mmol) koji se zatim greju na 120°C u toku 2 sata. Nakon hlađenja, ostatak se razblaži sa etil acetatom (200 mL). Dodavanjem vodenog 2M rastvora HCl taloži se so dibenzilamin hidrohlorid, koja se zatim filtrira kroz celit. Organska faza se ispira sa vodenim 2M rastvorom HCl, zatim se ispere sa slanim rastvorom, osuši nad natrijum sulfatom i filtrira. Posle uparavanja rastvarača, dobijeni sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar 30 / 70) kako se dobija očekivani proizvod u vidu čvrste supstance (2,88 g ; 76 %)
Tačka topljenja : 155-157 °C.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 9,85 (ls, 1H) ; 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,4-7,24 (m, 6H) ; 7,18-7,14 (m, 4H) ; 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ; 6,95-6,91 (m, 2H) ; 4, 72 (s, 2H) ; 4,64 (s, 2H) ; 4,21 (s, 2H) ; 3,55 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 174,6 (s); 158,6 (s) ; 155,8 (s) ; 136,4 (s) ; 135,5 (s) ; 134,1 (s) ; 130,6 (d) ; 129,3 (d) ; 129,2 (2 x d) ; 128,9 (2 x d) ; 128,4 (2 x d) ; 128,1 (d) ; 127,8 (d) ; 126,4 (2 x d) ; 124,6 (s) ; 117,5 (d) ; 114,9 (d) ; 111,5 (s) ; 101,2 (d) ; 55,9 (q) ; 50,8 (t) ; 49,0 (t) ; 31,5 (t).
Korak C : 1-[2-(dibenzilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ol
U rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka B (230 mg ; 0,56 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), doda se 1M rastvor kompleksa boran-tetrahidrofuran u tetrahidrofuranu (1,7 mL ; 1,7 mmol). Smeša se greje na refluksu u toku 2 sata, a zatim se dodaje vodeni 2M rastvor HCl (10 mL). Posle mešanja preko noći, dodaje se zasićeni rastvor NaHCO3sve dok se ne dostigne neutralni pH i, proizvod se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Organske frakcije se osuše nad natrijum sulfatom, filtriraju i rastvarač se upari. Dobijeni sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant: etil acetat / petrol etar 30 / 70) da bi se dobio očekivani proizvod (150 mg ; 72 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 12,09 (ls, 1H) ; 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,44-7,26 (m, 10H) ; 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,0 (dd, J = 8,8 i 2,4 Hz, 1H) ; 3,93 (s, 3H) ; 3, 79 (s, 4H) ; 3,21-3,18 (m, 2H) ; 3,01-2,98 (m, 2H).
Korak D : trifluorometansulfonat 1-[2-(dibenzilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila
U rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka C (303 mg ; 0,763 mmol) u dihlorometanu (10 mL), na 0°C se doda triflatni anhidrid (135 µL ; 0,801 mmol). Posle 2 sata mešanja na toj temperaturi, upari se rastvarač. Ostatak se stavlja u mešavinu dietiletar / vodeni rastvor polu-zasićenog NaHCO3. Nakon razdvajanja, organska faza se suši nad natriju sulfatom i filtrira. Posle uparavanja rastvarača, dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar 10 / 90) da bi se dobio očekivani proizvod (306 mg ; 76 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,44-7,4 (m, 4H) ; 7,35-7,22 (m, 7H) ; 7,15 (dd, J = 8,9 i 2,3 Hz, 1H) ; 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ; 3,78 (s, 4H) ; 3,6 (s, 3H) ; 3,43-3,37 (m, 2H) ; 2,91-2,86 (m, 2H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 158,9 (s) ; 146,1 (s) ; 139,8 (2 x s) ; 134,3 (s) ; 130,3 (d) ; 128,7 (4 x d) ; 128,6 (d) ; 128,3 (4 x d) ; 128,1 (s) ; 127,4 (s) ; 127,0 (2 x d) ; 119,5 (d) ; 118,7 (s, JC-F = 318 Hz) ; 116,8 (d) ; 102,8 (d) ; 58,3 (2 x t) ; 55,3 (q) ; 52,5 (t) ; 24,6 (t).
Korak E: N,N-dibenzil-2-(7-metoksinaftalen-1-il)etanamin
U sud se stavi proizvod iz prethodnog Koraka D (130 mg ; 0,25 mmol), paladijum acetat (5,6 mg ; 0,025 mmol), trifenilfosfin (20 mg ; 0,075 mmol), amonijum formijat (142 mg ; 2,25 mmol) i dimetilformamid (1 mL). Posle 16 sati mešanja na 60°C, rastvor se razblaži u etil acetatu, ispere sa vodom, ispere dva puta sa slenim rastvorom, osuši nad natriju sulfatom i filtrira. Posle uparavanja rastvarača, dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar 10/90) da bi se dobio naslovljeni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje (93 mg ; 98 %).
Tačka topljenja : 92-93 °C.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CHCl3, 300, 13 MHz, δ u ppm): 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (m, 1H); 7,43-7,39 (m, 4H) ; 7,35-7,22 (m, 8H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 3,76 (s, 4H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,29-3,23 (m, 2H) ; 2,92-2,86 (m, 2H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 157,6 (s) ; 139,9 (2 x s) ; 135,3 (s) ; 133,2 (s) ; 130,3 (d) ; 129,3 (s) ; 128,7 (4 x d) ; 128,3 (4 x d) ; 127,3 (d) ; 127,0 (2 x d) ; 126,5 (d) ; 123,3(d) ; 118,2 (d) ; 102,2 (d) ; 58,6 (2 t) ; 55,2 (q) ; 54,2 (t) ; 31,5 (t).
Korak F : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
U sud, koji je smešten u autoklavu, stavi se proizvod iz prethodnog Koraka E (66 mg ; 0,173 mmol), paladijum hidroksid na ugljenu (20 % Pd, 60 % vlažnosti ; 10 mg), etanol (2 mL) i etil acetat (2 mL). Autoklav se ispuni vodonikom pod pritiskom (5 bara) i mešavina se meša u toku 30 časova. Rastvor se zatim filtrira kroz celit, ispira sa etanolom i, upare se rastvarači. Na sirovu reakcionu smešu se doda sirćetni anhidrid (500 µL) i natrijum acetat (100 mg). Posle 4 sata mešanja, mešavina se razblaži sa etil acetatom. Organska faza se ispere dva puta sa vodenim 2M rastvorom sode, sa slanim rastvorom, osuši se nad natrijum sulfatom i filtrira se. Posle uparavanja rastvarača, očekivani proizvod se dobija čist (41 mg ; 98 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 300,13 MHz, δ u ppm) : 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H).<13>C NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 75,5 MHz, δ u ppm) : 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (g) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q).
PRIMER 4 : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Korak A : 1-(2-hidroksietil)-7-metoksinaftalen-2-ol
Proizvod dobijen u Koraku A Primera 3 (8,96 g ; 40 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (160 mL) zatim se, deo po deo, na 0°C u struji azota, doda litijum i aluminijum hidrid (1,52 ; 40 mmol). Smeša se meša tokom 16 sati na temperaturi sredine, a zatim se reakcija zaustavlja na 0°C dodatkom etil acetata i, zatim vode. Doda se vodeni 1M rastvor sumporne kiseline (80 mL). Posle jednog sata mešanja, heterogena smeša se filtrira kroz celit i, ispira sa etil acetatom. Posle dekantovanja i razdvajanja, organska faza se ispira sa vodom i zatim, sa slanim rastvorom. Rastvor se ponovo filtrira kroz tanak sloj silike i, rastvarači se uparavaju da bi se dobio proizvod iz naslova bez naknadnog prečišćavanja (8,21 g ; 94 % polazeći od 7-metoksinaftalen-2-ola).
<1>H NMR spektroskopska analiza (DMSO-d6, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,6 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 6,9 (dd, J = 8,8 i 2,4 Hz, 1H) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,79-3,73 (m, 2H) ; 3,31-3,25 (m, 2H).
Korak B : 4-metilbenzensulfonat 7-metoksi-1-(2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oksi}etil)naftalen-2-ila U balon se stavi proizvod iz prethodnog Koraka A (436 mg ; 2 mmol), dihlorometan (10 mL), trietilamin (670 µL ; 4,8 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (12 mg ; 0,1 mmol). Nakon hlađenja na 0°C, dodaje se tozil hlorid (800 mg ; 4 mmol) iz jednog dela i, rastvor se meša u toku 2 sata na 0°C i, zatim 14 sati na temperaturi sredine. Posle uparavanja rastvarača, ostatak se stavlja u etil acetat i vodu. Organska frakcija se ispira sa vodom i sa slanim rastvorom, osuši nad natrijum sulfatom i filtrira. Još jednom se uparava rastvarač, dobijena sirova materija se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar, gradijent od 20/80 do 30/70) kako se dobija proizvod iz naslova (728 mg ; 69 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,15 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 4,2 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 3,94 (s, 3H); 3,34 (d, J = 7,7 Hz, 2H) ; 2,47 (s, 3H); 2,39 (s, 3H).
Korak C : 4-metilbenzensulfonat 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila
U zatvoreni sud se stavi proizvod iz prethodnog Koraka B (124 mg ; 0,236 mmol), acetonitril (1 mL) i vodeni rastvor amonijaka od 35 % (1 sud se stavlja u grejno kupatilo na 110°C i rastvor se meša tokom 3,5 sata. Posle hlađenja, rastvor se razblaži u etil acetatu, ispere sa razblaženim rastvorom NaHCO3, ispere sa slanim rastvorom, osuši nad natrijum sulfatom i filtrira. Još se jednom rastvarači upare, sirovi materijal se rastvori u sirćetnom anhidridu (1 mL) i zatim, doda se natrijum acetat (300 mg). Posle 14 časova mešanja, mešavina se izruči u razblaženi rastvor NaHCO3. Posle 30 minuta mešanja, proizvod se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa vodom i sa slanim rastvorom, osuši nad natrijum sulfatom i filtrira. Nakon uparavanja rastvarača, sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat) da bi se dobio proizvod iz naslova (84 mg ; 86 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,14 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 6,89 (d, 8,9 Hz, 1H) ; 5,97 (m, 1H) ; 4,01 (s, 3H) ; 3,53-3,46 (m, 2H) ; 3,22-3,17 (m, 2H) ; 2,46 (s, 3H) ; 1,95 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 170,9 (s) ; 158,9(s) ; 146,4 (s) ; 145, 7 (s) ; 134,6 (s) ; 133,3 (s) ; 130,1 (2 x d) ; 130,0 (d) ; 128,5 (2 x d) ; 128,2 (d) ; 127,7 (s) ; 126,2 (s) ; 119,2 (d) ; 117,8 (d) ; 103,3 (d) ; 55,8 (q) ; 39,4 (t) ; 26,4 (t) ; 23,4 (q) ; 21,9 (q).
Korak D : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Naslovljeni proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana u Koraku D Primera 2, upotrebom proizvoda iz prethodnog Koraka C kao polaznog reaktiva.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 300,13 MHz, δ u ppm) : 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,20 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H).<13>C NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 75,5 MHz, δ u ppm) : 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q).
PRIMER 5 : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Korak A : propan-1-sulfonat 7-metoksi-1-{2-[(propilsulfonil)oksi]etil}naftalen-2-ila
Od proizvoda koji je dobijen u Koraku A Primera 4 (2,45 g ; 11,238 mmol) se pravi rastvor u dihlorometanu (60 mL) i, zatim se doda trietilamin (3,7 mL ; 26,4 mmol). Posle hlađenja na 0°C, kap po kap, doda se n-propilsulfonil hlorid (2,8 mL ; 24,6 mmol). Posle 2 sata mešanja na temperaturi sredine, upari se rastvarač. Dobijeni ostatak se stavi u dietiletar i vodu. Nakon razdvajanja, organska faza se ispere sa vodenim razblaženim rastvorom HCl, sa vodom i sa slanim rastvorom, osuši se nad natrijum sulfatom i filtrira. Rastvarač se još jednom upari, dobijeni sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar 20 / 80) da bi se dobio naslovljeni proizvod u vidu čvrste supstance (3,335 g ; 66 % kroz 3 koraka, polazeći od 7-metoksi-naftalen-2-ola).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,72 (m, 2H) ; 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,17 (dd, J = 9,0 i 2,4 Hz, 1H) ; 4,48 (t, J = 8,0 Hz, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,6 (t, J = 8,0 Hz, 2H) ; 3,45-3,4 (m, 2H) ; 3,04-2,98 (m, 2H) ; 2,1 (m, 2H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1,17 (t, J - 7,3 Hz, 3H) ; 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Korak B : propan-1-sulfonat 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila
U zatvoreni sud se unese proizvod iz prethodnog Koraka A (532 mg ; 1,237 mmol), acetonitril (18 mL) i vodeni rastvor amonijaka od 35 % (18 mL). Mešavina se zatim stavlja u grejno kupatilo na 110°C u toku 3 sata. Rastvarači se onda upare pod sniženim pritiskom azeotropno, sa etanolom. Sirovi proizvod se solubiliše u sirćetnom anhidridu (5 mL) i, dalje se dodaje natrijum acetat (500 mg). Posle perioda od jednog sata mešanja, rastvor se razblaži sa etil acetatom i, zatim se pažljivo izruči u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Posle 15 minuta mešanja, dve faze se razdvajaju i, vodena faza se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Organske frakcije se spoje, isperu sa vodom i sa slanim rastvorom, osuše nad natrijum sulfatom i filtriraju. Rastvarač se još jednom upari, dobijena sirova materija se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat) kako bi se dobio naslovljeni proizvod (289 mg ; 64 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,16 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 5,95 (m, 1H) ; 4,02 (s, 3H) ; 3,62-3,54 (m, 2H) ; 3,43-3,32 (m, 2H) ; 2,09 (m, 2H) ; 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 170,9 (s) ; 159,0 (s) ; 145,6 (s) ; 134,7 (s) ; 130,2 (d) ; 128,6 (d) ; 127,7 (s) ; 126,0 (s) ; 119,2 (d) ; 118,1 (d) ; 103,3 (d) ; 55,9 (g) ; 53,6 (t) ; 39,4 (t) ; 26,5 (t) ; 23,4 (q) ; 17,6 (t) ; 13,1 (q).
Korak C : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
U balon se stavi proizvod iz prethodnog Koraka B (327 mg ; 0,896 mmol), amonijum acetat (1,19 g ; 15,54 mmol), paladijum od 10 % na ugljenu (95 mg ; 0,09 mmol), etanol (3 mL) i praškasti magnezijum (83 mg ; 3,584 mmol). Posle 16 sati mešanja, heterogena smeša se filtrira kroz celit i, ispira sa etil acetatom. Nakon uparavanja rastvarača, dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat) kako bi se dobio naslovljeni proizvod (190 mg ; 87%).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 300,13 MHz, δ u ppm) : 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 75,5 MHz, δ u ppm) : 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q).
PRIMER 6 : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Korak A : propan-1-sulfonat 1-[2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila
U balon se stavlja proizvod koji je dobijen u Koraku A Primera 5 (240 mg ; 0,558 mmol), kalijum karbonat (231 mg ; 1,674 mmol), sukcinimid (66 mg ; 0,67 mmol) i dimetilformamid (2 Nakon mešanja tokom 16 sati na 100°C, rastvor se razblaži u etil acetatu, ispira sa razblaženim vodenim rastvorom HCl, sa vodom i sa slanim rastvorom, zatim se osuši nad natrijum sulfatom i filtrira. Jednom kada se rastvarač upari, dobijeni sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar 70 / 30) da bi se dobio proizvod iz naslova (123 mg ; 57 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,7 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,6 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,16 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 4,05 (s, 3H) ; 3,86-3,8 (m, 2H) ; 3,58-3,52 (m, 2H) ; 3,33-3,27 (m, 2H) ; 2,72 (s, 4H) ; 2,14 (m, 2H) ; 1,2 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 177,3 (2 x s) ; 159,1 (s) ; 145,3 (s) ; 134,4 (s) ; 130,4 (d) ; 128,8 (d) ; 127,7 (s) ; 124,2 (s) ; 119,2 (d) ; 118,4 (d) ; 102,4 (d) ; 55,8 (q) ; 53,5 (t) ; 37,7 (t) ; 28,4 (2 x t) ; 24,7 (t) ; 17,5 (t) ; 13,1 (q).
Korak B : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
U balon se stavi proizvod iz prethodnog Koraka A (65 mg ; 0,16 mmol), amonijum acetat (240 mg ; 3,12 mmol), paladijum od 10 % na ugljenu (16,5 mg ; 0,016 mmol), metanol (0,7 mL) i praškasti magnezijum (8 mg ; 0,36 mmol) u jednoj porciji. Posle mešanja tokom 12 sati na 30°C, heterogena mešavina se filtrira kroz celit i zatim, ispira sa etil acetatom. Posle uparavanja rastvarača, sirovi materijal se rastvara u etanolu (2 mL) u zatvorenoj epruveti, zatim se doda vodeni rastvor sode (180 mg ; 4,5 mmol u 1 mL vode). Smeša se zatim razblaži sa sirćetnim anhidridom (5 mL) i unese se natrijum acetat (500 mg). Nakon perioda mešanja od jednog sata, rastvor se razblaži sa etil acetatom da bi se, pažljivo, izručio u vodeni zasićeni rastvor NaHCO3. Posle 15 minuta mešanja, razdvajaju se dve faze i vodena faza se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Organske frakcije se spoje, isperu sa vodom i sa slanim rastvorom, osuše nad natrijum sulfatom i filtriraju. Jednom kada se rastvarač upari, dobijeni sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat) da bi se dobio proizvod iz naslova (14,4 mg ; 37 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 300,13 MHz, δ u ppm) : 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H).<13>C NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 75,5 MHz, δ u ppm) : 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q).
PRIMER 7: N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Korak A : 4-metilbenzensulfonat 1-(2-hidroksietil)-7-metoksinaftalen-2-ila
U rastvor proizvoda koji je dobijen u Koraku A Primera 4 (109 mg ; 0,5 mmol) u tetrahidrofuranu (2,5 mL), na 0°C se doda kalijum terc-butilat (56,4 mg ; 0,5 mmol) i zatim, posle isteka 5 minuta, tozil hlorid (95 mg ; 0,5 mmol). Na kraju perioda od 3 sata mešanja, rastvor se ostavlja da se vrati na temperaturu sredine i, meša se u toku još 15 sati. Rastvarač se upari i dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar 50 / 50) da bi se dobila mešavina dva dijastereomera (116 mg ; 62 %) u odnosu 88:12. Mešavina se koristi kao takva, bez drugog prečišćavanja.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,15 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 3,91 (s, 3H) ; 3,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H) ; 3,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H) ; 2,46 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 158,6 (s) ; 146,7 (s) ; 145,7 (s) ; 134,5 (s) ; 133,3 (s) ; 130,3 (d) ; 130,1 (2 x d) ; 128,5 (2 x d) ; 128,2 (d) ; 127,8 (s) ; 125,7 (s) ; 118,5 (d) ; 118,3 (d) ; 103,4 (d) ; 62,1 (t) ; 55,5 (q) ; 29,7 (t) ; 21,9 (q).
Korak B : 2-(7-metoksinaftalen-1-il)etanol
U zatvoreni sud se unese smeša dijastereoizomera dobijena u prethodnom Koraku A (80 mg ; 0,176 mmol traženog izomera), nikl hlorid heksahidrat (51 mg ; 0,215 mmol), dihlorometan (2 mL) i metanol (2 Zatim se, kroz rastvor, propušta sa mehurčićima argon u toku 5 minuta, a zatim se pažljivo, iz manjih delova, dodaje natrijum borohidrid (146 mg ; 4,3 mmol). Posle jednog sata mešanja na temperaturi sredine pod argonom, dodaje se vodeni razblaženi rastvor HCl. Nakon 4 sata mešanja, mešavina se filtrira kroz celit i ispira sa etanolom. Upari se rastvarač i dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar 40 / 60) kako bi se dobio naslovljeni proizvod (22 mg ; 62 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,72 (d J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,3-7,21 (m, 3H) ; 7,13 (dd, J = 9,1 i 2,6 Hz, 1H) ; 3,93 (t, J = 6, 7 Hz, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,24 (d, J = 6,7 Hz, 2H) ; 1,99 (ls, 1H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 157,8 (s) ; 133,2 (s) ; 133,0 (s) ; 130,4 (d) ; 129,4 (s) ; 127,7 (d) ; 127,1 (d) ; 123,3 (d) ; 118,1 (d) ; 102,5 (d) ; 62,7 (t) ; 55,4 (q) ; 36,4 (t).
Masena spektrometrija (ESI; m/z(%)) : 202(29) [M]<+>•; 171(100).
Korak C : metansulfonat 2-(7-metoksinaftalen-1-il)etila
U rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka B (275 mg ; 1,361 mmol) u dihlorometanu (7 mL), na 0°C se dodaje trietilamin (227 µL ; 1,633 mmol) i metansulfonil hlorid (116 µL ; 1,498 mmol). Posle jednog sata mešanja, upare se rastvarači i ostatak se stavlja u dietiletar i vodu. Nakon razdvajanja, organska faza se ispira tri puta sa vodom i sa slanim rastvorom, osuši nad natrijum sulfatom i filtrira. Uparavanjem rastvarača, obrazuje se očekivani proizvod kome nije potrebno drugo, dodatno prečišćavanje (356 mg ; 93 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,31-7,21 (m, 3H) ; 7,13 (dd, J = 9,1 i 2,5 Hz, 1H) ; 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,45 (d, J = 7,4 Hz, 2H) ; 2,77 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 158,2 (s) ; 133,0 (s) ; 133,0 (s) ; 130,6 (s) ; 130,4 (d) ; 129,3 (s) ; 128,0 (d) ; 127,7 (d) ; 123,2 (d) ; 118,4 (d) ; 101,9 (d) ; 67,9 (t) ; 55,5 (q) ; 37,4 (q) ; 33,3 (t).
Korak D : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
U balon se stavi proizvod iz prethodnog Koraka C (356 mg ; 1,271 mmol), acetonitril (7 mL) i vodeni rastvor amonijaka od 35 % (5 mL). Balon se stavi u grejno kupatilo na 110°C i, rastvor se meša u toku 3 sata. Rastvor se razblaži sa etil acetatom i ispira sa vodenim 2M rastvorom sode, vodom i slanim rastvorom, zatim se suši nad natrijum sulfatom i filtrira. Nakon uparavanja rastvarača, sirovi materijal se rastvori u sirćetnom anhidridu (2 mL) u prisustvu natrijum acetata (500 mg). Posle jednog sata mešanja, dodaju se voda i etil acetat i, nakon 15 minuta mešanja, organska faza se ispira dva puta sa vodenim 2M rastvorom sode, ispira se sa vodom i sa slanim rastvorom, osuši nad natrijum sulfatom i filtrira. Rastvarač se upari i, dobijeni sirovi proizvod se zatim prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat) da bi se dobio proizvod iz naslova (230 mg ; 74 %).<1>H NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 300,13 MHz, δ u ppm): 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H).<13>C NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 75,5 MHz, δ u ppm) : 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q).
PRIMER 8: N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Korak A : 2-(2-hidroksi-7-metoksinaftalen-1-il)acetamid
U zatvoreni sud se unese metanolni rastvor amonijaka 7N (10 mL ; 70 mmol) i proizvod koji je dobijen u Koraku A Primera 3 (1,5 g ; 7 mmol). Na kraju perioda od 18 sati mešanja na 100°C, rastvarač se upari da bi se dobio sirovi naslovljeni proizvod (1,58 g ; 98 %) koji se direktno koristi, bez drugog dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR spektroskopska analiza (DMSO-d6, 300,13 MHz, δ u ppm) : 9,87 (ls, 1H); 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ; 7,36 (ls, 1H) ; 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ; 7,01 (ls, 1H) ; 6,94 (dd, J = 9,0 i 2,4 Hz, 1H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,79 (s, 2H).
Korak B : 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-il acetat
U suspenziju proizvoda iz prethodnog Koraka A (1,205 g ; 5,216 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL), doda se litijum i aluminijum hidrid (396 mg ; 10,432 mmol). Nakon mešanja na refluksu tokom 8 sati, smeša se ohladi na 0°C i, zatim se dodaju voda (40 mL) i onda limunska kiselina (10 g). Na kraju perioda od 14 sati mešanja, reakciona smeša se neutrališe primenom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i, proizvod se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Organske faze se spoje, isperu sa vodom i sa slanim rastvorom, zatim osuše nad natrijum sulfatom i filtriraju. Nakon uparavanja, sirovi proizvod (802 mg) se rastvara u sirćetnom anhidridu (3 mL) u prisustvu natrijum acetata (500 mg). Mešavina se meša u toku 16 sati da bi se potom izručila u razblaženi vodeni rastvor NaHCO3. Proizvod se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom i, organske faze se spoje, isperu sa vodom i sa slanim rastvorom, osuše nad natrijum sulfatom i filtriraju. Posle uparavanja rastvarača, sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / metanol, gradijent od 100/0 do 95/5) kako bi se dobio naslovljeni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje (337 mg ; 21 %).
Tačka topljenja : 149-151 °C.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300, 13 MHz, δ u ppm) : 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ; 7,14 (dd, J = 8,8 i 2,2 Hz, 1H) ; 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 5,75 (ls, 1H) ; 3,97 (s, 1H) ; 3,52 (m, 2H) ; 3,19 (t, J = 6,7 Hz, 2H) ; 2,39 (s, 3H) ; 1,9 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 170,7 (s) ; 170,6 (s) ; 158,6 (s) ; 147,5 (s) ; 134,3 (s) ; 130,3 (d) ; 128,2 (d) ; 127,5 (s) ; 124,1 (s) ; 119,0 (d) ; 118,2 (d) ; 102,9 (d) ; 55,6 (q) ; 39,1 (t) ; 25,9 (t) ; 23,4 (q) ; 21,1 (q).
Korak C : 4-metilbenzensulfonat 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila
U rastvor sode (61 mg ; 1,528 mmol) u apsolutnom etanolu (10 mL), doda se proizvod iz prethodnog Koraka B (230 mg ; 0,764 mmol). Posle mešanja od jednog sata, upari se rastvarač. Ostatak se stavi u smešu etil acetat / razblaženi vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Nakon razdvajanja, organska faza se ispira sa vodom i sa slanim rastvorom, zatim se suši nad natrijum sulfatom i filtrira. Posle uparavanja rastvarača, sirova materija se rastvara u dihlorometanu (4 mL) u prisustvu trietilamina (150 µL ; 2,47 mmol) i tozil hlorida (174 mg ; 0,917 mmol). Na kraju perioda od 16 sati mešanja na temperaturi sredine, upari se rastvarač. Ostatak se stavlja u etil acetat i vodu. Posle razdvajanja, organska faza se ispira sa vodom i sa slanim rastvorom, suši nad natrijum sulfatom i filtrira. Posle uparavanja rastvarača, sirova materija se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat) na koji način se dobija proizvod iz naslova (261 mg ; 83 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,14 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 6,89 (d, 8,9 Hz, 1H) ; 5,97 (m, 1H) ; 4,01 (s, 3H) ; 3,53-3,46 (m, 2H) ; 3,22-3,17 (m, 2H) ; 2,46 (s, 3H) ; 1,95 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 170,9 (s) ; 158,9 (s) ; 146,4 (s) ; 145,7 (s) ; 134,6 (s) ; 133,3 (s) ; 130,1 (2 x d) ; 130,0 (d) ; 128,5 (2 x d) ; 128,2 (d) ; 127,7 (s) ; 126,2 (s) ; 119,2 (d) ; 117,8 (d) ; 103,3 (d) ; 55,8 (q) ; 39,4 (t) ; 26,4 (t) ; 23,4 (q) ; 21,9 (q).
Korak D : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Naslovljeni proizvod je dobijen prema proceduri opisanoj u Koraku D Primera 2, upotrebom proizvoda iz prethodnog Koraka C kao polaznog reaktiva.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 300,13 MHz, δ u ppm) : 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H).<13>C NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 75,5 MHz, δ u ppm) : 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q).
PRIMER 9 : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Korak A : 4-metilbenzensulfonat 1-(2-amino-2-oksoetil)-7-metoksinaftalen-2-ila
U rastvor proizvoda koji je dobijen u Koraku A Primera 8 (376 mg ; 1,628 mmol) u dimetilformamidu (3 mL), doda se na 0°C natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju ; 78 mg ; 1,953 mmol). Na kraju perioda od 30 minuta mešanja, iz jednog dela se doda tozil hlorid (341 mg ; 1,79 mmol). Posle 2 sata mešanja, reakciona smeša se razblaži u etil acetatu zatim, ispere dva puta sa vodom i dva puta sa slanim rastvorom. Organska faza se suši nad natrijum sulfatom i filtrira. Posle uparavanja rastvarača, sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / dihlorometan 30/70) kako bi se dobio proizvod iz naslova u vidu čvrste supstance bele boje (260 mg ; 40 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ; 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,4 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ; 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,17 (dd, J = 9,0 i 2,4 Hz, 1H) ; 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 6,02 (ls, 1H) ; 5,48 (ls, 1H) ; 3,93 (s, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 2,50 (s, 3H).
Korak B : 2-(7-metoksinaftalen-1-il)acetamid
U zatvorenom sudu, uvodi se proizvod koji je dobijen u prethodnom Koraku A (50 mg ; 0,13 mmol), nikl hlorid heksahidrat (31 mg ; 0,13 mmol), dihlorometan (1,3 mL) i metanol (1,3 mL). Zatim se kroz rastvor propušta argon u vidu mehurčića tokom 5 minuta, nakon čega se pažljivo,iz malih delova, dodaje natrijum borohidrid (88 mg ; 2,6 mmol). Posle mešanja od 1 sata pod argonom i na temperaturi sredine, doda se voda. Na kraju perioda od 15 minuta mešanja, mešavina se filtrira kroz celit i zatim ispira sa dihlorometanom i etil acetatom. Organska frakcija se suši nad natrijum sulfatom i, zatim filtrira. Posle uparavanja rastvarača, sirova materija se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat) kako se dobija naslovljeni proizvod (8 mg ; 29 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (DMSO-d6, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,62 (ls, 1H) ; 7,41-7,36 (m, 2H) ; 7,28 (dd, J = 8,0 i 7,1 Hz, 1H) ; 7,18 (dd, J = 9,0 i 2,4 Hz, 1H) ; 7,02 (ls, 1H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,82 (s, 2H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (DMSO-d6, 75,5 MHz, δ u ppm) : 172,3 (s) ; 157,3 (s) ; 133,2 (s) ; 131,8 (s) ; 130,0 (d) ; 128,7 (s) ; 128,4 (d) ; 126,7 (d) ; 123,1 (d) ; 117,7 (d) ; 103,4 (d) ; 55,2 (q) ; 40,2 (t).
Korak C : (7-metoksinaftalen-1-il)acetonitril
Naslovljeni proizvod je dobijen prema protokolu koji je opisan u Koraku F Izrade 1 u patentu EP 0 447 285, upotrebom proizvoda iz prethodnog Koraka B kao polaznog reaktiva.
Tačka topljenja : 86-87 °C.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H) ; 7,32 (dd, J = 7,8 i 7,1 Hz, 1H) ; 7,21 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 4,0 (s, 2H) ; 3,94 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 158,5 (s) ; 132,0 (s) ; 130,6 (d) ; 129,1 (s) ; 128,8 (d) ; 127,1 (d) ; 124,4 (s) ; 123,2 (d) ; 118,8 (d) ; 117,7 (s) ; 101,3 (d) ; 55,4 (q) ; 21,9 (t).
Korak D : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Naslovljeni proizvod je dobijen prema proceduri opisanoj u Koraku E Primera 1, upotrebom proizvoda iz prethodnog Koraka C.
Tačka topljenja: 108 °C.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 300,13 MHz, δ u ppm) : 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H).<13>C NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 75,5 MHz, δ u ppm) : 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q).
PRIMER 10 : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil)acetamid
Korak A : 2-metoksi-7-(prop-2-en-1-iloksi)naftalen
U rastvor 7-metoksi-naftalen-2-ola (5,865 g ; 33,71 mmol) i kalijum karbonata (13,96 g; 101,12 mmol) u acetonu (33 mL), doda se alil bromid (4,4 mL ; 50,56 mmol). Posle mešanja na 65°C tokom 16 sati, mešavina se ohladi na temperaturu sredine i doda se voda (60 mL). Posle mešanja od 3 sata, proizvod se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Organske frakcije se spoje, isperu dva puta sa vodom i zatim, sa slanim rastvorom, osuše nad natrijum sulfatom i filtriraju. Uparavanjem rastvarača se oblikuje sirovi materijal (7,963 g) koji se direktno koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,08-6,99 (m, 3H) ; 6,13 (m, 1H) ; 5,48 (m, 1H); 5,34 (m, 1H) ; 4,65 (m, 1H) ; 3,92 (s, 3H).
Korak B : 7-metoksi-1-(prop-2-en-1-il)naftalen-2-ol
U balonu, proizvod iz prethodnog Koraka A (7,963 g ; 33,71 mmol) se stavlja u grejno kupatilo na 200°C u toku 2,5 sata. Nakon hlađenja, sirovi materijal se direktno koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,6 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) ; 7,2 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,03 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 6,95 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) ; 6,08 (m, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 5,14 (m, 1H) ; 5,1 (m, 1H) ; 3,93 (s, 3H) ; 3,8 (m, 1H).
Korak C : 4-metilbenzensulfonat 7-metoksi-1-(prop-2-en-1-il)naftalen-2-ila
U rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka B (2,5 g; 11,68 mmol) u dihlorometanu (22 mL), dodaju se trietilamin (1,95 mL ; 14,02 mmol) i tozil hlorid (2,23 g; 11,68 mmol). Posle mešanja od 16 sati na temperaturi sredine, upari se rastvarač i ostatak se stavi u etil acetat i vodu. Nakon razdvajanja, organska faza se ispira sa vodom i sa slanim rastvorom, osuši nad natrijum sulfatom i filtrira. Posle uparavanja rastvarača, sirovi materijal prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar, gradijent od 10 / 90 do 20 / 80) kako se dobija naslovljeni proizvod (3,79 g ; 88 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,8 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,6 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,14 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz) ; 7,1 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 5, 79 (m, 1H) ; 5,02-4,95 (m, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,68 (d, J = 5,9 Hz, 2H) ; 2,46 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 158,3 (s) ; 146,1 (s) ; 145,5 (s) ; 135,5 (d) ; 134,4 (s) ; 133,3 (s) ; 130,1 (d) ; 130,0 (2 x d) ; 128,5 (2 x d) ; 128,0 (d) ; 127,7 (s) ; 126,6 (s) ; 118,5 (d) ; 118,4 (d) ; 116,1 (t) ; 103,9 (d) ; 55,4 (q) ; 30,5 (t) ; 21,8 (q).
Korak D : 4-metilbenzensulfonat 1-(2,3-dihidroksipropil)-7-metoksinaftalen-2-ila
U rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka C (3,786 g ; 10,29 mmol) u acetonu (40 mL) i dejonizovanoj vodi (10 mL), dodaju se N-oksid 4-metilmorfolin hidrata (1,666 g ; 12,35 mmol) i osmijum tetroksid (4 % u vodi ; 653 µL ; 0,01 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine u toku 20 sati, doda se natrijum tiosulfat pentahidrat (1 g). Na kraju još jednog sata mešanja, upare se rastvarači. Ostatak se stavlja u etil acetat i organska faza ispira sa slanim rastvorom, osuši nad natrijum sulfatom i filtrira. Posle uparavanja rastvarača, sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat) na koji način se dobija proizvod iz naslova u vidu čvrste supstance bele boje (3,617 g ; 87 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,13 (dd, J = 9,0 i 2,4, 1H) ; 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,63-3,47 (m, 2H) ; 3,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H) ; 2,9 (ls, 1H) ; 2,62 (ls, 1H) ; 2,44 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 158,6 (s) ; 146,8 (s) ; 145,8 (s) ; 134,6 (s) ; 133,1 (s) ; 130,2 (d) ; 130,1 (2 x d) ; 128,4 (2 x d) ; 128,3 (d) ; 127,7 (s) ; 125,4 (s) ; 118,6 (d) ; 118,0 (d) ; 103,6 (d) ; 72,0 (d) ; 65,8 (t) ; 55,5 (q) ; 30,1 (t) ; 21,8 (q).
Korak E : 4-metilbenzensulfonat 7-metoksi-1-(2-oksoetil)naftalen-2-ila
U rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka D (1,23 g ; 3,06 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) i vodi (3 mL), doda se natrijum perjodat (785 mg ; 3,671 mmol) i vodeni 2M rastvor HCl (1,8 mL). Po isteku 30 minuta, mešavina se neutrališe sa vodenim razblaženim rastvorom NaHCO3i, proizvod se zatim ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se sastave, osuše nad natrijum sulfatom i filtriraju. Uparavanjem rastvarača formira se proizvod iz naslova u vidu čvrste supstance bele boje (1,13 g ; 100 %), koji se direktno koristi u sledećem koraku. Tačka topljenja: 101-103 °C.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 9,43 (t, J = 2,6 Hz, 1H) ; 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7,17 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 6,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 3,98 (d, J = 2,6 Hz, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 2,46 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 199,2 (d) ; 159,1 (s) ; 146,8 (s) ; 146,0 (s) ; 134,7 (s) ; 132,7 (s) ; 130,4 (d) ; 130,2 (2 x d) ; 129,4 (d) ; 128,6 (2 x d) ; 127,6 (s) ; 120,1 (s) ; 119,1 (d) ; 118,6 (d) ; 102,9 (d) ; 55,5 (q) ; 41,7 (t) ; 21,9 (q).
Korak F : 2-(7-metoksinaftalen-1-il)etanol
U rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka E (950 mg ; 2,567 mmol) u metanolu (13 mL), pod argonom se, deo po deo, doda nikl hlorid (366 mg ; 2,824 mmol) i natrijum borohidrid (1,3 g ; 38,2 mmol). Na kraju perioda mešanja od jednog sata, mešavina se hidrolizuje sa vodenim 2M rastvorom HCl (80 mL) i zatim se meša tokom 30 minuta u prisustvu etil acetata. Heterogeni rastvor se filtrira kroz celit i ispira sa etil acetatom. Dve faze se razdvajaju i organska faza se ispira sa slanim rastvorom, osuši se nad natrijum sulfatom i filtrira. Posle uparavanja rastvarača, sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar 40/60) da bi se dobio naslovljeni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje (442 mg ; 85 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,3-7,21 (m, 3H) ; 7,13 (dd, J = 9,1 i 2,6 Hz, 1H) ; 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,24 (d, J = 6,7 Hz, 2H) ; 1,99 (ls, 1H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm): 157,8 (s) ; 133,2 (s) ; 133,0 (s) ; 130,4 (d) ; 129,4 (s) ; 127,7 (d) ; 127,1 (d) ; 123,3 (d) ; 118,1 (d) ; 102,5 (d) ; 62,7 (t) ; 55,4 (q) ; 36,4 (t).
Masena spektrometrija (ESI ; m/z(%)) : 202(29) [M]<+>• ; 171(100).
Korak G : metansulfonat 2-(7-metoksinaftalen-1-il)etila
Naslovljeni proizvod je dobijen prema postupku koji je opisan u Koraku C Primera 7, upotrebom proizvoda iz prethodnog Koraka F kao polaznog reaktiva.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,31-7,21 (m, 3H) ; 7,13 (dd, J = 9,1 i 2,5 Hz, 1H) ; 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,45 (d, J = 7,4 Hz, 2H) ; 2,77 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 158,2 (s) ; 133,0 (s) ; 133,0 (s) ; 130,6 (s) ; 130,4 (d) ; 129,3 (s) ; 128,0 (d) ; 127,7 (d) ; 123,2 (d) ; 118,4 (d) ; 101,9 (d) ; 67,9 (t) ; 55,5 (q) ; 37,4 (q) ; 33,3 (t).
Korak H : N-[2-(7-metoksinaftalen-1il)etil]acetamid
Naslovljeni proizvod je dobijen prema postupku koji je opisan u Koraku D Primera 7, upotrebom proizvoda iz prethodnog Koraka G kao polaznog reaktiva.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 300,13 MHz, δ u ppm) : 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H).<13>C NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 75,5 MHz, δ u ppm): 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q).
PRIMER 11 : N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Korak A : 3-(7-metoksinaftalen-1-il)propan-1,2-diol
U zatvoreni sud, pod argonom se unese proizvod koji je dobijen u Koraku D Primera 10 (44 mg ; 0,11 mmol), nikl hlorid (16 mg; 0,12 mmol) i metanol (1 mL). Natrijum borohidrid (74 mg ; 2,19 mmol) se zatim pažljivo dodaje u vidu malih porcija. Na kraju mešanja od 2 sata, dodaju se voda (1 mL) i zatim, vodonik peroksid (35 % u vodi; 1 mL) i mešavina se meša u toku 2 sata. Potom se doda slani rastvor i vodena faza se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Organske faze se sastave, osuše nad natrijum sulfatom i filtriraju. Uparavanjem rastvarača se dobija ispravan proizvod (22 mg ; 86 %) bez potrebe dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,32-7,23 (m, 3H) ; 7,16 (dd, J = 9,1 i 2,4 Hz, 1H) ; 4,11 (m, 1H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,72-3,55 (m, 2H) ; 3,25-3,1 (m, 2H) ; 2,54 (ls, 2H, OH).
Korak B : (7-metoksinaftalen-1-il)acetaldehid
Naslovljeni proizvod je dobijen prema postupku koji je opisan u Koraku E Primera 10, upotrebom proizvoda iz prethodnog Koraka A umesto 4-metilbenzensulfonata 1-(2,3-dihidroksipropil)-7-metoksinaftalen-2-ila.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300, 13 MHz, δ u ppm) : 9,74 (t, J = 2,6 Hz, 1H); 7,74-7,84 (m, 2H) ; 7,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,19 (dd, J = 9,0 Hz i 2,4 Hz, 1H) ; 7,1 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 4,05 (d, J = 2,6 Hz, 2H) ; 3,92 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300, 13 MHz, δ u ppm) : 199,85 ; 158,29,-133,54; 130,44; 129,32; 129,07 ; 128,23 ; 126,83 ; 123,36; 118,63; 102,12; 55,36; 48,83.
Korak C : 2-(7-metoksinaftalen-1-il)etanol
U rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka B (20 mg ; 0,1 mmol) u etanolu (1 mL), doda se natrijum borohidrid (38 mg ; 1 mmol). Na kraju mešanja od 2 sata na temperaturi sredine, smeša se hidrolizuje sa vodenim 2M rastvorom HCl (2 mL) i, zatim se meša u toku 30 minuta u prisustvu etil acetata (1 mL). Rastvor se ekstrahuje 4 puta sa etil acetatom. Organske frakcije se sjedine, osuše nad natrijum sulfatom i filtriraju. Nakon uparavanja rastvarača, sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluant : etil acetat / petrol etar 20 / 80) kako se dobija proizvod iz naslova u vidu čvrste supstance bele boje (19,8 mg ; 98 %).
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,3-7,21 (m, 3H) ; 7,13 (dd, J = 9,1 i 2,6 Hz, 1H) ; 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,24 (d, J = 6,7 Hz, 2H) ; 1,99 (ls, 1H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 157,8 (s) ; 133,2 (s) ; 133,0 (s) ; 130,4 (d) ; 129,4 (s) ; 127,7 (d) ; 127,1 (d) ; 123,3 (d) ; 118,1 (d) ; 102,5 (d) ; 62,7 (t) ; 55,4 (q) ; 36,4 (t).
Masena spektrometrija (ESI; m/z (%)) : 202(29) [M]<+>• ; 171(100).
Korak D metansulfonat 2-(7-metoksinaftalen-1-il)etila
Naslovljeni proizvod je dobijen prema postupku koji je opisan u Koraku C Primera 7, upotrebom proizvoda iz prethodnog Koraka C kao polaznog reaktiva.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 300, 13 MHz, δ u ppm): 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,31-7,21 (m, 3H) ; 7,13 (dd, J = 9,1 i 2,5 Hz, 1H) ; 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,45 (d, J = 7,4 Hz, 2H) ; 2,77 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 158,2 (s) ; 133,0 (s) ; 133,0 (s) ; 130,6 (s) ; 130,4 (d) ; 129,3 (s) ; 128,0 (d) ; 127,7 (d) ; 123,2 (d) ; 118,4 (d) ; 101,9 (d) ; 67,9 (t) ; 55,5 (q) ; 37,4 (q) ; 33,3 (t).
Korak E: N-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]acetamid
Naslovljeni proizvod je dobijen prema postupku koji je opisan u Koraku D Primera 7, upotrebom proizvoda iz prethodnog Koraka D kao polaznog reaktiva.
<1>H NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 300,13 MHz, δ u ppm) : 8,21 (ls, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 i 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H).
<13>C NMR spektroskopska analiza (CD3OD, 75,5 MHz, δ u ppm) : 173,4 (s) ; 159,4 (s) ; 135,1 (s) ; 134,6 (s) ; 131,2 (d) ; 130,8 (s) ; 128,2 (d) ; 127,9 (d) ; 124,2 (d) ; 119,3 (d) ; 103,2 (d) ; 55,9 (q) ; 41,4 (t) ; 34,2 (t) ; 22,6 (q).

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) :
    naznačen time što 7-metoksi-naftalen-2-ol formule (II) :
    reaguje, gde se u položaj 1 jedinjenja formule (II) uvede -CH2-X grupa, u kojoj X predstavlja -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH=CH2ili -CO-NH2grupu, da bi se dobilo jedinjenje formule (III) :
    gde X predstavlja -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH=CH2ili -CO-NH2grupu; čije jedinjenje formule (III) se podvrgava reakciji sulfonilacije na aromatičnom alkoholu i čiji se supstituent X modifikuje, pre ili posle koraka sulfonilacije aromatičnog alkohola, pomoću konvencionalnih hemijskih reakcija da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) :
    gde X’ predstavlja -CN, -CO-NH2, -CH2-OH, -CHO, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CH2-NH-CO-CH3, -CH(OH)-CH2-OH ili (2,5-dioksopirolidin-1-il)metil grupu i R predstavlja -CH3, -(CH2)2-CH3, -CF3ili toluil grupu; jedinjenje formule (IV) se podvrgava reakciji deoksigenacije u prisustvu prelaznog metala i redukcionog sredstva da bi se dobilo: - ili, kada X’ predstavlja -CH2-NH-CO-CH3grupu, direktno jedinjenje formule (I) koje je izolovano u vidu čvrste supstance; - ili jedinjenje formule (V):
    gde X" predstavlja -CN, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH(OH)-CH2-OH, -CO-NH2ili (2,5-dioksopirolidin-1-il)metil grupu; čije jedinjenje formule (V) se podvrgava konvencionalnim hemijskim reakcijama kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje je izolovano u vidu čvrste supstance.
  2. 2. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (III) izvodi dejstvom formaldehida i dimetilamina da bi se dobilo jedinjenje formule (III) u kome X predstavlja -N(CH3<)>2<.>
  3. 3. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (III) izvodi dejstvom glioksala, praćeno dejstvom redukcionog sredstva da bi se dobilo jedinjenje formule (III) u kome X predstavlja -CH2-OH.
  4. 4. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (III) izvodi dejstvom glioksala, praćeno dejstvom jedinjenja formule NHR’R’ u kojoj R’ predstavlja H ili -CH2-Ph grupu, da bi se dobilo jedinjenje formule (III) u kome X predstavlja -CO-NH2ili -CO-N(CH2-Ph)2.
  5. 5. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (III) izvodi dejstvom alil bromida, praćeno termičkim preuređivanjem da bi se dobilo jedinjenje formule (III) u kome X predstavlja -CH=CH2.
  6. 6. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što, u toku konverzije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (IV), korak sulfonilacije se izvodi putem delovanja sulfonil hlorida, sulfonskog anhidrida ili sulfonimida.
  7. 7. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (IV) sastoji od jednog koraka sulfonilacije aromatičnog alkohola, praćeno modifikacijom grupe X pomoću konvencionalnih hemijskih reakcija, pri čemu je X kao što je definisano u formuli (III).
  8. 8. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (IV) sastoji od modifikacije grupe X pomoću konvencionalnih hemijskih reakcija, praćeno korakom sulfonilacije aromatičnog alkohola, pri čemu je X kao što je definisano u formuli (III).
  9. 9. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) izvodi u prisustvu nikla i hidrida.
  10. 10. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) izvodi u prisustvu paladijuma i dihidrogena.
  11. 11. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) izvodi u prisustvu paladijuma i zemnoalkalnog metala.
  12. 12. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (IV), gde X’ predstavlja -CH2-NH-CO-CH3grupu, u jedinjenje formule (I) izvodi u prisustvu nikla i hidrida.
  13. 13. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (IV), gde X’ predstavlja -CH2-NH-CO-CH3grupu, u jedinjenje formule (I) izvodi u prisustvu paladijuma i dihidrogena.
  14. 14. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (IV), gde X’ predstavlja -CH2-NH-CO-CH3grupu, u jedinjenje formule (I) izvodi u prisustvu paladijuma i zemnoalkalnog metala.
  15. 15. Jedinjenje formule (III) prema zahtevu 1, za upotrebu kao intermedijer u sintezi agomelatina formule (I).
  16. 16. Jedinjenje formule (III) prema zahtevu 15, odabrano od sledećih jedinjenja: - 1-[(dimetilamino)metil]-7-metoksinaftalen-2-ola; - N,N-dibenzil-2-(2-hidroksi-7-metoksinaftalen-1-il)acetamida; - 1-(2-hidroksietil)-7-metoksinaftalen-2-ola; - 2-(2-hidroksi-7-metoksinaftalen-1-il)acetamida; - 7-metoksi-1-(prop-2-en-1-il)naftalen-2-ola.
  17. 17. Upotreba jedinjenja formule (III) prema zahtevu 15 ili 16, u sintezi agomelatina formule (I).
  18. 18. Jedinjenje formule (IV) prema zahtevu 1, za upotrebu kao intermedijer u sintezi agomelatina formule (I).
  19. 19. Jedinjenje formule (IV) prema zahtevu 18, odabrano od sledećih jedinjenja: - trifluorometansulfonat 1-(cijanometil)-7-metoksinaftalen-2-ila; - 4-metilbenzensulfonat 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila; - trifluorometansulfonat 1-[2-(dibenzilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila; - propan-1-sulfonat 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila; - propan-1-sulfonat 1-[2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil]-7-metoksinaftalen-2-ila; - 4-metilbenzensulfonat 1-(2-hidroksietil)-7-metoksinaftalen-2-ila; - 4-metilbenzensulfonat 1-(2-amino-2-oksoetil)-7-metoksinaftalen-2-ila; - 4-metilbenzensulfonat 7-metoksi-1-(2-oksoetil)naftalen-2-ila; - 4-metilbenzensulfonat 1-(2,3-dihidroksipropil)-7-metoksinaftalen-2-ila.
  20. 20. Upotreba jedinjenja formule (IV) prema zahtevu 18 ili 19 u sintezi agomelatina formule (I).
  21. 21. Jedinjenje formule (V) prema zahtevu 1, odabrano od sledećih jedinjenja: - 1-[2-(7-metoksinaftalen-1-il)etil]pirolidin-2,5-diona; - 3-(7-metoksinaftalen-1-il)propan-1,2-diola; za upotrebu kao intermedijer u sintezi agomelatina formule (I).
  22. 22. Upotreba jedinjenja formule (V) prema zahtevu 21, za sintezu agomelatina formule (I). 23. (2-hidroksi-7-metoksinaftalen-1-il)acetonitril, 4-metilbenzensulfonat 7-metoksi-1-(2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oksi}etil)naftalen-2-ila, propan-1-sulfonat 7-metoksi-1-{2-[(propilsulfonil)oksi]etil}naftalen-2-ila i 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksinaftalen-2-il acetat za upotrebu kao intermedijeri u sintezi agomelatina formule (I). 24. Upotreba (2-hidroksi-7-metoksinaftalen-1-il)acetonitrila, 4-metilbenzensulfonata 7-metoksi-1-(2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oksi}etil)naftalen-2-ila, propan-1-sulfonata 7-metoksi-1-{2-[(propilsulfonil)oksi]etil}naftalen-2-ila i 1-[2-(acetilamino)etil]-7-metoksi-naftalen-2-il acetata prema zahtevu 23, u sintezi agomelatina formule (I). 25. Jedinjenje formule (VI) :
    za upotrebu kao intermedijer u sintezi agomelatina formule (I). 26. Upotreba jedinjenja formule (VI) prema zahtevu 25, za sintezu agomelatina formule (I). 27. Upotreba jedinjenja formule (II) prema zahtevu 1, za sintezu agomelatina formule (I). 28. Postupak sinteze agomelatina prema zahtevu 1, polazeći od jedinjenja formule (III), naznačen time što se jedinjenje formule (III) dobija postupkom sinteze prema bilo kom od zahteva 1 do 5. 29. Postupak sinteze agomelatina prema zahtevu 1, polazeći od jedinjenja formule (IV), naznačen time što se jedinjenje formule (IV) dobija postupkom sinteze prema bilo kom od zahteva 1 do 8. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180042A 2013-12-05 2014-12-04 Novi postupak sinteze agomelatina RS56768B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1362198A FR3014437B1 (fr) 2013-12-05 2013-12-05 Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
PCT/FR2014/053157 WO2015082847A1 (fr) 2013-12-05 2014-12-04 Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
EP14821794.6A EP3077354B1 (fr) 2013-12-05 2014-12-04 Nouveau procede de synthese de l'agomelatine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56768B1 true RS56768B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=50482958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180042A RS56768B1 (sr) 2013-12-05 2014-12-04 Novi postupak sinteze agomelatina

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9604911B2 (sr)
EP (1) EP3077354B1 (sr)
JP (1) JP2017504580A (sr)
KR (1) KR20160093698A (sr)
CN (1) CN105793224B (sr)
AU (1) AU2014358965B2 (sr)
CA (1) CA2932193C (sr)
CY (1) CY1121116T1 (sr)
DK (1) DK3077354T3 (sr)
EA (1) EA030800B1 (sr)
ES (1) ES2661262T3 (sr)
FR (1) FR3014437B1 (sr)
HR (1) HRP20180251T1 (sr)
HU (1) HUE036562T2 (sr)
LT (1) LT3077354T (sr)
MA (1) MA39063B1 (sr)
MD (1) MD20160071A2 (sr)
ME (1) ME02968B (sr)
MX (1) MX2016007186A (sr)
NO (1) NO3077354T3 (sr)
PL (1) PL3077354T3 (sr)
PT (1) PT3077354T (sr)
RS (1) RS56768B1 (sr)
RU (1) RU2683279C1 (sr)
SI (1) SI3077354T1 (sr)
WO (1) WO2015082847A1 (sr)
ZA (1) ZA201603457B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831467B (zh) * 2016-12-08 2019-03-01 江苏豪森药业集团有限公司 阿戈美拉汀的制备方法
CN108821989A (zh) * 2017-05-18 2018-11-16 郑州蛋壳信息科技有限公司 阿戈美拉汀中间体的制备方法
CN107353229B (zh) * 2017-08-08 2019-04-30 许昌恒生制药有限公司 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法
CN114560785B (zh) * 2022-03-04 2023-06-13 郑州大学 一种伯酰胺类化合物的合成方法
WO2025118034A1 (en) * 2023-12-06 2025-06-12 Psylo Pty Ltd Compounds active at the serotonergic 5-ht2a receptor

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2713636B1 (fr) * 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4798924B2 (ja) * 1999-12-13 2011-10-19 中外製薬株式会社 ヒドロキシカルボニル−ハロゲノアルキル側鎖を有する化合物
KR100849559B1 (ko) * 2004-01-22 2008-07-31 일라이 릴리 앤드 캄파니 혈관운동 증상의 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체조절제
FR2866335B1 (fr) 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
CN101638376B (zh) * 2008-07-29 2011-04-27 江苏恩华药业股份有限公司 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体
FR2934859B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2934857B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2934855B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine

Also Published As

Publication number Publication date
EP3077354B1 (fr) 2017-11-29
CA2932193A1 (fr) 2015-06-11
PT3077354T (pt) 2017-12-26
CN105793224B (zh) 2018-07-06
US20160368859A1 (en) 2016-12-22
ZA201603457B (en) 2019-11-27
CA2932193C (fr) 2018-07-17
MD20160071A2 (ro) 2016-11-30
HRP20180251T1 (hr) 2018-03-09
EA030800B1 (ru) 2018-09-28
FR3014437A1 (fr) 2015-06-12
AU2014358965A1 (en) 2016-06-09
DK3077354T3 (en) 2018-02-26
JP2017504580A (ja) 2017-02-09
PL3077354T3 (pl) 2018-04-30
AU2014358965B2 (en) 2018-08-16
WO2015082847A1 (fr) 2015-06-11
MX2016007186A (es) 2016-07-21
RU2683279C1 (ru) 2019-03-27
US9604911B2 (en) 2017-03-28
ES2661262T3 (es) 2018-03-28
SI3077354T1 (en) 2018-03-30
FR3014437B1 (fr) 2016-12-23
KR20160093698A (ko) 2016-08-08
HUE036562T2 (hu) 2018-07-30
ME02968B (me) 2018-07-20
EA201600440A1 (ru) 2016-11-30
MA39063B1 (fr) 2020-03-31
CN105793224A (zh) 2016-07-20
EP3077354A1 (fr) 2016-10-12
LT3077354T (lt) 2018-02-12
CY1121116T1 (el) 2019-12-11
NO3077354T3 (sr) 2018-04-28
MA39063A1 (fr) 2018-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56768B1 (sr) Novi postupak sinteze agomelatina
CN102391220A (zh) 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途
HK1229786A1 (en) Novel method for the synthesis of agomelatine
CN109942442A (zh) 一种盐酸达泊西汀有关物质i的制备方法
HK1226387A1 (en) Novel method for the synthesis of agomelatine
RU2680243C1 (ru) Новый способ синтеза 7-метокси-нафталин-1-карбальдегида и его применение в синтезе агомелатина
CN103724228B (zh) 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的新方法以及在合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐中的应用
HK1229786B (en) Novel method for the synthesis of agomelatine
HK1229785A1 (en) Novel method for the synthesis of 7-methoxy-naphthalene-1-carbaldehyde and use thereof in the synthesis of agomelatine
CN104945272A (zh) N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-n-甲基-乙酰胺的制备方法
CN115010624A (zh) 一种氘标记西布特罗的制备方法
CN103524470B (zh) 2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇的合成方法
HK1229785B (en) Novel method for the synthesis of 7-methoxy-naphthalene-1-carbaldehyde and use thereof in the synthesis of agomelatine
WO2015082848A2 (fr) Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l&#39;agomelatine
ITMI962363A1 (it) Procedimento migliorato per la preparazione di 1,1-dimetil-2-(n- metil-n-(3,3-difenil propil)amminoetanolo