RS56776B1 - Derivati oktahidro-ciklobuta [1,2-c;3,4-c']dipirola kao inhibitori autotaksina - Google Patents
Derivati oktahidro-ciklobuta [1,2-c;3,4-c']dipirola kao inhibitori autotaksinaInfo
- Publication number
- RS56776B1 RS56776B1 RS20180041A RSP20180041A RS56776B1 RS 56776 B1 RS56776 B1 RS 56776B1 RS 20180041 A RS20180041 A RS 20180041A RS P20180041 A RSP20180041 A RS P20180041A RS 56776 B1 RS56776 B1 RS 56776B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- carbonyl
- cyclobuta
- octahydro
- substituted
- dipyrrol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
OPIS
Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapijsku ili profilaktičnu upotrebu kod sisara, a naročito za inhibitore autotaksina (ATX) koji su inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (LPA) i time modulatori nivoa LPA i povezane signalizacije, za lečenje ili profilaksu bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih stanja, oboljenja nervnog sistema, oboljenja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih oboljenja, fibroznih promena, kancera, očnih oboljenja, bolesti metabolizma, holestaze i drugih oblika hroničnog pruritusa, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa. Priložena su heterociklična jedinjenja korisna kao ATX inhibitori, na primer, u WO 2013/054185.
Predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja formule (I)
pri čemu
R<1>je supstituisani hinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, supstituisani 9H-karbazolil, supstituisani hromanil, supstituisani indolil, supstituisani naftil, supstituisani oksazolil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilalkoksi, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridazinil, supstituisani piridanizilalkil, supstituisani piridazinilalkenil, supstituisani piridazinilalkilin, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani piridinonil, supstituisani piridinonilalkil, supstituisani piridinonilalkenil, supstituisani piridinonilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani tetralinil ili supstituisani tetralinonil, pri čemu su supstituisani hinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, supstituisani 9H-karbazolil, supstituisani hromanil, supstituisani indolil, supstituisani naftil, supstituisani oksazolil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilalkoksi, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridazinil, supstituisani piridazinilalkil, supstituisani piridazinilalkenil, supstituisani piridazinilalkilin, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani piridinonil, supstituisani piridinonilalkil, supstituisani piridinonilalkenil, supstituisani piridinonilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani tetralinil i supstituisani tetralinonil supstituisani su sa R<6>, R<7>i R<8>;
Y je -C(O)- ili -S(O)2-;
R<2>je supstituisani piridinil, supstituisani fenil ili je jedan od prstenastih sistema A, B i C, pri čemu su supstituisani piridinil i supstituisani fenil zamenjeni jednim supstituisanim aminosulfonilom, pri čemu je supstituisani aminosulfonil zamenjen na atomu azota jednim do dva supstituenta nezavisno izabranim od sledećeg: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila;
R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od: vodonik, alkil, halogen, haloalkil i alkoksi;
R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno odabrani od: vodonik, halogen, cijano derivati, cijanoalkil, alkil, hidroksialkil, haloalkil, hidroksihaloalkil, cicloalkil, cicloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkil, cikloalkilalkoksialkil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkoksi, alkoksihaloalkil, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkil, alkilsulfonil, furanil, tetrahidropiranil, fenil, supstituisani fenil, fenilalkoksi, supstituisani fenilalkoksi, piridinil, supstituisani piridinil, pirolil, supstituisani pirolil, pirolidinil i supstituisani pirolidinil, pri čemu su supstituisani fenil, supstituisani fenilalkoksi, supstituisani piridinil, supstituisani pirolil i supstituisani pirolidinil zamenjeni jednim do tri halogena;
i farmaceutski prihvatljive soli.
Autotaksin (ATX) je enzim koji se izlučuje, naziva se i ektonukleotid pirofosfataza / fosfodiesteraza 2 ili lizofosfolipaza D, a važan je za pretvaranje lizofosfatidil holina (LPC) u bioaktivni signalni molekul lizofosfatidne kiseline (LPA). Pokazalo se da su nivoi LPA u plazmi blisko povezani sa aktivnošću ATX, pa se stoga ATX smatra važnim izvorom vanćelijske LPA. Početni eksperimenti izvedeni sa prototipom ATX inhibitora pokazali su da je takvo jedinjenje sposobno da inhibira aktivnost LPA da se sintetizuje u mišjoj plazmi. Rad obavljen tokom sedamdesetih i početkom osamdesetih godina XX veka pokazao je da LPA može da izazove širok spektar ćelijskih odgovora, uključujući kontrakcije ćelija glatkih mišića, aktivaciju krvnih pločica, proliferaciju ćelije, hemotaksu i drugo. LPA ublažava svoje delovanje pomoću signalizacije nekolicini G proteinski spregnutih receptora (GPCR). Prvi članovi su izvorno nazvani Edg (gen za diferencijaciju endotelijalnih ćelija) receptori ili gen-1 ventrikularne zone (vzg-1), ali se sada zovu LPA receptori. Prototipska grupa se sada sastoji od LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 i LPA3/Edg-7. Nedavno, opisana su tri dodatna LPA receptora LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 i LPA6/p2Y5 koji su bliže povezani sa purinergičkim receptorom selektivnih nukleotida nego sa prototipskim LPA1-3 receptorima. ATX-LPA put prenosa signala uključen je u različite fiziološke i patofiziološke funkcije, uključujući, na primer: funkcije nervnog sistema, vaskularni razvoj, kardiovaskularnu fiziologiju, reprodukciju, funkciju imunog sistema, hronična zapaljenja, tumorske metastaze i progresije, fibrozu organa, kao i gojaznost i/ili druge bolesti metabolizma kao što je dijabetes. Stoga, pojačana aktivnost ATX i/ili povišeni nivoi LPA, izmenjena ekspresija LPA receptora i izmenjeni odgovori na LPA mogu da doprinesu pojavi, progresiji i/ili ishodu brojnih različitih patofizioloških stanja u vezi sa ATX-LPA putem prenosa signala.
U skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti za lečenje ili profilaksu bolesti, poremećaja ili stanja koja se dovode u vezu sa aktivnošću autotaksina i/ili biološkom aktivnošću lizofosfatidne kiseline (LPA).
Jedinjenja formule (I) ili njihove navedene farmaceutski prihvatljive soli inhibiraju aktivnost autotaksina, a time inhibiraju proizvodnju LPA i moduliraju nivoe LPA i povezanu signalizaciju. Ovde opisani inhibitori autotaksina korisni su agensi za lečenje ili prevenciju oboljenja ili stanja na koja utiče aktivnost ATX i/ili signalizacija LPA, deo su etiologije ili patologije oboljenja ili su na drugi način povezani sa najmanje jednim simptomom oboljenja. ATX-LPA put prenosa signala utiče, na primer, na angiogenezu, hronična zapaljenja, autoimune bolesti, fibrozne bolesti, kancerozne i tumorske metastaze i progresije, očna oboljenja, bolesti metabolizma poput gojaznosti i/ili dijabetesa, stanja poput holestaze i drugih oblika hroničnog pruritusa, kao i na akutno i hronično odbacivanje transplantiranih organa.
Objekti predmetnog pronalaska su jedinjenja formule (I) i njihove prethodno pomenute soli, pomenuta jedinjenja ili njihove soli namenjene upotrebi u obliku terapeutski aktivnih supstanci, proces za proizvodnju pomenutih jedinjenja, farmaceutske kompozicije, medikamenti koji sadrže pomenuta jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove soli za lečenje ili profilaksu poremećaja ili stanja koja se dovode u vezu sa aktivnošću ATX i/ili biološkom aktivnošću lizofosfatidne kiseline (LPA), naročito za lečenje ili profilaksu bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih stanja, oboljenja nervnog sistema, oboljenja respiratornog sistema, vaskularanih i kardiovaskulanih oboljenja, fibroznih promena, kancera, očnih oboljenja, bolesti metabolizma, holestaze i drugih oblika hroničnog pruritusa, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa i upotreba pomenutih jedinjenja, soli ili estara za proizvodnju medikamenata za lečenje ili profilaksu bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih stanja, oboljenja nervnog sistema, oboljenja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih oboljenja, fibroznih promena, kancera, očnih oboljenja, bolesti metabolizma, holestaze i drugih oblika hroničnog pruritusa, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.
Izraz „alkenil” označava monovalentnu nerazgranatu ili razgranatu ugljovodničnu grupu koja ima 2 do 7 atoma ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom. U posebnom primeru izvođenja, alkenil ima 2 do 4 atoma ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom. U primere alkenila spadaju etenil, propenil, prop-2-enil, izopropenil, n-butenil i izobutenil. Karakteristična alkenilska grupa je etenil.
Izraz „alkoksi” označava grupu formule -O-R’, pri čemu R’ je alkilna grupa. U primere alkoksi grupe spadaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i tertbutoksi. U karakterističnu alkoksi grupu spadaju metoksi, etoksi i izopropoksi. Određenije alkoksi grupa je izopropoksi.
Izraz „alkoksialkoksi” označava alkoksi grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen drugom alkoksi grupom. U primere alkoksialkoksi grupe spadaju metoksimetoksi, etoksimetoksi, metoksietoksi, etoksietoksi, metoksipropoksi i etoksipropoksi. Karakteristična alkoksialkoksi grupa je metoksietoksi.
Izraz „alkoksialkoksi” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen drugom alkoksialkoksi grupom. U primere alkoksialkoksialkil grupe spadaju metoksimetoksimetil, etoksimetoksimetil, metoksietoksimetil, etoksietoksimetil, metoksipropoksimetil, etoksipropoksimetil, metoksimetoksietil, etoksimetoksietil, metoksietoksietil, etoksietoksietil, metoksipropoksietil i etoksipropoksietil.
Izraz „alkoksialkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen drugom alkoksi grupom. U primere alkoksialkilnih grupa spadaju metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksietil, metoksipropil, etoksipropil i izopropoksimetil. Karakteristična alkoksialkil grupa je metoksipropil.
Izraz „alkoksihaloalkil” označava haloalkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika haloalkilne grupe zamenjen drugom alkoksi grupom. U primere alkoksialkilnih grupa spadaju metoksitrifluoroetil, etoksitrifluoroetil, metoksitrifluoropropil i etoksitrifluoropropil.
Izraz „alkil” označava monovalentnu nerazgranatu ili razgranatu zasićenu ugljovodničnu grupu koja ima 1 do 7 atoma ugljenika, a u posebnom izvođenju predmetnog pronalaska sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. U primere alkila spadaju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil i secbutil, pentil. U karakteristične alkilne grupe spadaju metil, izopropil i izobutil.
Izraz „alkilsulfonil” označava grupu sa formulom -S(O)2-R’, pri čemu R’ je alkilna grupa. U primere alkilsulfonilnih grupa spadaju grupe sa formulom -S(O)2-R’, pri čemu R' je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil ili tert-butil. U karakteristične alkilsulfonilne grupe spadaju grupe sa formulom -S(O)2-R’, pri čemu R’ je metil.
Izraz „amino” označava -NH2grupu.
Izaz „aminosulfonil” označava -S(O)2-NH2grupu.
Izraz „cijano” označava -C=N grupu.
Izraz „cijanoalkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen cijano grupom. U primere cijanoalkilne grupe spadaju cijanometil, cijanoetil i cijanopropil. Karakteristična alkoksialkil grupa je cijanometil.
Izraz „cikloalkoksi” označava grupu sa formulom -O-R’, pri čemu R’ je cikloalkilna grupa. U primere cikloalkoksi grupe spadaju ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi. Karakteristična cikloalkoksi grupa je ciklopropoksi.
Izraz „cikloalkoksialkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen cikloalkoksi grupom. U primere cikloalkoksialkilne grupe spadaju ciklopropoksimetil, ciklopropoksietil, ciklobutoksimetil, ciklobutoksietil, ciklopentiloksimetil, ciklopentiloksietil, cikloheksiloksimetil, cikloheksiloksietil, cikloheptiloksimetil, cikloheptiloksietil, ciklooktiloksimetil i ciklooktiloksietil.
Izraz „cikloalkil” označava monovalentnu zasićenu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodničnu grupu koja se sastoji od 3 do 8 prstenova atoma ugljenika. Bicikličan znači da se prstenasti sistem sastoji od dva zasićena karbociklična prstena koji imaju dva zajednička atoma ugljenika. U primere monocikličnih cikloalkila spadaju ciklopropil, ciklobutan, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. U primere bicikličnih cikloalkila spadaju biciklo[2.2.1]heptanil ili biciklo[2.2.2]oktanil. Karakteristični primeri monocikličnih cikloalkilnih grupa su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil i cikloheksil. Određenije monociklična cikloalkilna grupa je ciklopropil.
Izraz „cikloalkilalkoksi” označava alkoksi grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen cikloalkilnom grupom. U primere cikloalkilalkoksi spadaju ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi, cikloheptilmetoksi i ciklooktilmetoksi. Karakteristična cikloalkilalkoksi grupa je ciklopropilmetoksi.
Izraz „cikloalkilalkoksialkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen cikloalkilalkoksi grupom. U primere cikloalkilalkoksialkila spadaju ciklopropilmetoksimetil, ciklopropilmetoksietil, ciklobutilmetoksimetil, ciklobutilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil, cikloheksilmetoksimetil, cikloheksilmetoksietil, cikloheptilmetoksimetil, cikloheptilmetoksietil, ciklooktilmetoksimetil i ciklooktilmetoksietil.
Izraz „cikloalkilalkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen cikloalkilnom grupom. U primere cikloalkilalkila spadaju ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklopropilbutil, ciklobutilpropil, 2-ciklopropilbutil, ciklopentilbutil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[4.1.0]heptaniletil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, biciklo[2.2.2]oktaniletil, adamentanilmetil i adamentaniletil. U karakteristične primere cikloalkilalkila spadaju cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[4.1.0]heptaniletil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, biciklo[2.2.2]oktaniletil, adamentanilmetil i adamentaniletil. Određenije navedeni primeri cikloalkilalkila su cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, adamentanilmetil i adamentaniletil.
Izraz „haloalkoksi” označava alkoksi grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen istim ili različitim halogenim atomima. Izraz „perhaloalkoksi” označava alkoksi grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkoksi grupe zamenjeni istim ili različitim halogenim atomima. U primere haloalkoksi spadaju fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, trifluorometiletoksi, trifluorodimetiletoksi i pentafluoroetoksi. U karakterističnu haloalkoksi grupu spadaju trifluorometoksi i trifluoroetoksi.
Izraz „haloalkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen istim ili različitim halogenim atomima. Izraz „perhaloalkil” označava alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkilne grupe zamenjeni istim ili različitim halogenim atomima. U primere haloalkila spadaju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, trifluorometiletil i pentafluoroetil. Karakteristične haloalkilne grupe su trifluorometil i trifluoroetil.
Izrazi „halogen” i „halo” koriste se uporedo i označavaju fluor, hlor, brom ili jod. Karakteristični halogeni su hlor i fluor. Određenije navedeni halogen je hlor.
Izraz „hidroksi” označava -OH grupu.
Izraz „hidroksialkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen hidroksilnom grupom. U primere hidroksialkila spadaju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksi-1-metil-etil, hidroksipropil, hidroksimetilpropil i dihidroksipropil. Konkretni primeri su hidroksimetil i hidroksietil.
Izraz „hidroksihaloalkil” označava haloalkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika haloalkilne grupe zamenjen hidroksilnom grupom. U primere hidroksihaloalkilnih grupa spadaju hidroksitrifluoroetil i hidroksitrifluoropropil. Karakteristična hidroksihaloalkilna grupa je hidroksitrifluoroetil.
Izraz „fenoksi” označava grupu sa formulom -O-R’, pri čemu R’ je fenil.
Izraz „fenoksialkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen fenoksi grupom. U primere fenoksialkilnih grupa spadaju fenoksimetil, fenoksietil i fenoksipropil. Karakteristična alkoksialkilna grupa je fenoksimetil.
Izraz „fenilalkenil” označava alkenilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkenilske grupe zamenjen fenilom. Određenije navedena fenilalkenilska grupa je feniletinil.
Izraz „fenilalkoksi” označava alkoksi grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen fenil grupom. U primere fenilalkoksi spadaju fenilmetoksi i feniletoksi. Karakteristična fenilalkoksi grupa je fenilmetoksi.
Izraz „fenilalkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen fenilom. Karakteristične fenilalkilne grupe su benzil, fenetil i fenilpropil. Određenije navedene fenilalkilne grupe su benzil i fenetil. Dodatno određenije navedena fenilalkilna grupa je benzil.
Izraz „fenilalkinil” označava alkinilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkinilske grupe zamenjen fenilom. Karakteristična fenilalkinilska grupa je feniletinil.
Izraz „fenilcikloalkil” označava cikloalkilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika cikloalkilske grupe zamenjen fenilom. Karakteristična fenilcikloalkilska grupa je fenilciklopropil.
Izraz „piridazinilalkenil” označava alkenilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkenilske grupe zamenjen piridazinilom. Karakteristična piridazinilalkenilska grupa je piridaziniletenil.
Izraz „piridazinilalkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen piridazinilom. Karakteristične piridazinilalkilne grupe su piridazinilmetil, piridaziniletil i piridazinilpropil. Određenije navedena piridazinilalkilna grupa je piridaziniletil.
Izraz „piridazinilalkinil” označava alkinilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkinilske grupe zamenjen piridazinilom. Karakteristična piridazinilalkinilska grupa je piridaziniletinil.
Izraz „piridinonilalkenil” označava alkenilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkenilske grupe zamenjen piridinonilom. Karakteristična piridinonilalkenilska grupa je piridinoniletenil.
Izraz „piridinonilalkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen piridinonilom. Karakteristične piridinonilalkilne grupe su piridinonilmetil, piridinoniletil i piridinonilpropil. Određenije navedena piridinonilalkilna grupa je piridinoniletil.
Izraz „piridinonilalkinil” označava alkinilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkinilske grupe zamenjen piridinonilom. Karakteristična piridinonilalkinilska grupa je piridinoniletinil.
Izraz „piridinilalkenil” označava alkenilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkenilske grupe zamenjen piridinilom. Karakteristična piridinilalkenilska grupa je piridiniletenil.
Izraz „piridinilalkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen piridinilom. Karakteristične piridinilalkilne grupe su piridinilmetil, piridiniletil i piridinilpropil. Određenije navedena piridinilalkilna grupa je piridiniletil.
Izraz „piridinilalkinil” označava alkinilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkinilske grupe zamenjen piridinilom. Karakteristična piridinilalkinilska grupa je piridiniletinil.
Izraz „tiofenilalkenil” označava alkenilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkenilske grupe zamenjen tiofenilom. Karakteristična tiofenilalkenilska grupa je tiofeniletenil.
Izraz „tiofenilalkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen tiofenilom. Karakteristične tiofenilalkilne grupe su tiofenilmetil, tiofeniletil i tiofenilpropil. Određenije navedena tiofenilalkilna grupa je tiofenilmetil.
Izraz „tiofenilalkinil” označava alkinilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkinilske grupe zamenjen tiofenilom. Karakteristična tiofenilalkinilska grupa je tiofeniletinil.
Termin „farmaceutski prihvatljive soli” se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina koje nisu biološki ili drugačije nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slične, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i sl. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma i sl. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliaminske smole i sl. Karakteristične farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) predstavljaju natrijumove i kalijumove soli.
„Farmaceutski prihvatljivi estri” znači da jedinjenje opšte formule (I) može biti derivatizovano na funkcionalnim grupama, dajući derivate koji mogu in vivo da se konvertuju u matična jedinjenja. Primeri takvih jedinjenja su fiziološki prihvatljivi i metabolički labilni estarski derivati, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri.
Izraz „zaštitna grupa” (ZG) označava grupu koja selektivno blokira centar reaktivnosti u višefunkcionalnom jedinjenju na takav način da hemijska reakcija može da se odigra na drugom izabranom nezaštićenom centru reaktivnosti u onom smislu koji joj se obično pripisuje u sintetskoj hemiji. Zaštitne grupe se mogu ukloniti u odgovarajućem trenutku. U primere zaštitnih grupa spadaju zaštitne grupe amino funkcionalne grupe, karboksi funkcionalne grupe ili hidroksi funkcionalne grupe. Karakteristične zaštitne grupe su tert-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn) grupe. Određenije navedene zaštitne grupe su tert-butoksikarbonil (Boc) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) grupe. Najodređenije navedena zaštitna grupa je tert-butoksikarbonil (Boc) grupa.
Skraćenica uM predstavlja mikromolare i ima ekvivalentno značenje kao simbol μM. Skraćenica uL predstavlja mikrolitre i ima ekvivalentno značenje kao simbol μL.
Skraćenica ug predstavlja mikrograme i ima ekvivalentno značenje kao simbol μg.
Jedinjenja formule (I) može da sadrži više asimetričnih centara, i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili smeše dijastereoizomernih racemata.
Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije „R” ili „S”.
Takođe, izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri, posebna izvođenja jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri i sledeća posebna izvođenja jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I).
Sledeće posebno izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu su jedinjenja formule (Ic).
Jedan primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), pri čemu R<1>je supstituisani hinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, supstituisani 9H-karbazolil, supstituisani hromanil, supstituisani indolil, supstituisani naftil, supstituisani oksazolil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilalkoksi, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridazinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinonil, supstituisani tetralinil ili supstituisani tetralinonil, pri čemu su supstituisani hinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, supstituisani 9H-karbazolil, supstituisani hromanil, supstituisani indolil, supstituisani naftil, supstituisani oksazolil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilalkoksi, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridazinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinonil, supstituisani tetralinil i supstituisani tetralinonil supstituisani R<6>, R<7>i R<8>.
Posebno izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu R<1>je supstituisani hinolinil, supstituisani indolil, supstituisani naftil, supstituisani fenilalkoksi, supstituisani fenilalkenil ili supstituisani piridinil, pri čemu su supstituisani hinolinil, supstituisani indolil, supstituisani naftil, supstituisani fenilalkoksi, supstituisani fenilalkenil ili supstituisani piridinil zamenjeni R<6>, R<7>i R<8>.
Sledeće izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu R<1>je supstituisani hinolinil, supstituisani indolil, supstituisani naftil ili supstituisani piridinil, pri čemu su supstituisani hinolinil, supstituisani indolil, supstituisani naftil ili supstituisani piridinil zamenjeni R<6>, R<7>i R<8>.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na ovde opisana jedinjenja formule (I), pri čemu R<2>je odabran od prstenastih sistema A i C.
Sledeće posebno izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu R<2>je prstenasti sistem A i formule (Ia).
Takođe, izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu Y je -C(O)-.
Jedno izvođenju predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od vodonika i halogena.
Sledeće izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu R<3>, R<4>i R<5>su vodonik.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na ovde opisana jedinjenja formule (I), pri čemu R<6>je vodonik, halogen, cijano, cijanoalkil, haloalkil, cikloalkilalkoksi, alkoksi, alkoksialkil, haloalkoksi, alkoksialkoksi, fenil, fenilalkoksi ili fenil zamenjen jednim do tri halogena.
Sledeće izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu R<6>je alkoksi, haloalkoksi ili alkoksialkoksi.
Jedno izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu R<7>je vodonik, alkil, cikloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkilsulfonil, furanil ili tetrahidropiranil.
Sledeće posebno izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu R<7>je vodonik ili halogen.
Takođe, izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu R<8>je vodonik ili alkil.
Posebno izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu R<8>je vodonik.
Sledeće posebno izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu R<1>je supstituisani hinolinil, supstituisani indolil, supstituisani naftil ili supstituisani piridinil, pri čemu supstituisani hinolinil, supstituisani indolil, supstituisani naftil ili supstituisani piridinil su zamenjeni R<6>, R<7>i R<8>, Y je -C(O)-, a R<2>je prstenasti sistem A i formule (Ib).
Sledeće posebno izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), pri čemu su jedinjenja formule (Ic).
Pojedinačni primeri jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano odabrani su od:
[(3aS,3gbS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-hloro-naftalen-2-il)-metanon;
1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-fluoro-bifenil-4-il)-metanon;
(E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-bromo-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-metoksi-naftalen-2-il)-metanon;
(E)-1-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon;
6-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-naftalen-2-karbonitril;
1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-2-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon;
1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-2-(2-izopropil-fenoksi)-etanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(5-trifluorometoksi-1H-indol-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-trifluorometoksi-1H-indol-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-naftalen-2-il-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-metil-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(7-metil-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-feniil-naftalen-2-il)-metanon;
(6-bromo-naftalen-2-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-hloro-bifenil-4-il)-metanon;
(4-hloro-bifenil-2-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(5-trifluorometoksi-1H-indol-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-trifluorometoksi-1H-indol-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(3-metoksi-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-metoksi-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4c']dipirol-2-il]-(1H-indol-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-metil-1H-indol-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-ciklopropilmetoksi-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-metoksi-naftalen-2-il)-metanon;
2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-1H-indol-5-karbonitril;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(3-metoksi-fenil)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-metoksi-hinolin-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]- [2-(4-hloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il)-metanon;
[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-metil-5-trifluorometoksi-1H-indol-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-hloro-1H-indol-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-hloro-1-metil-1H-indol-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-metil-1H-indol-2-il)-metanon;
{2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-indol-1-il}-acetonitril;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-izobutil-1H-indol-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-hinolin-2-il-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-izohinolin-3-il-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1H-indol-6-il)-metanon;
3-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-hroman-2-il-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1H-indol-5-il)-metanon;
(4-metoksi-naftalen-2-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]- [6-(4-hloro-fenil)-piridin-3-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-metoksi-izohinolin-3-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-metil-hinolin-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(5-hloro-1H-indol-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]- [4-(2-metoksi-etoksi)-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(7-feniil-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-etoksi-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-benziloksi-1H-indol-6-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4c']dipirol-2-il]-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanon;
[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[1-(3-metoksi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-3-il]-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[1-(2-metoksi-etoksi)-izohinolin-3-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-ciklopropilmetoksi-izohinolin-3-il)-metanon;
(4-izopropoksi-naftalen-2-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]- [1-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-izohinolin-3-il]-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-1H-indol-6-il)-metanon;
4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-izopropoksi-naftalen-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-benzensulfonamid;
[6-(4-hloro-fenil)-piridin-3-il]-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
(1-ciklopropilmetoksi-izohinolin-3-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-1-metil-1H-indol-6-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-etoksi-hinolin-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-hinolin-2-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-hloro-9H-karbazol-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[4-(2-metoksi-etoksi)-hinolin-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-7-trifluorometil-hinolin-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-ciklopropilmetoksi-hinolin-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[5-(4-hloro-fenil)-piridin-2-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-etoksi-izohinolin-3-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-etil-4-izopropoksi-1H-indol-6-il)-metanon;
6-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-3-(4-hloro-fenil)-1H-piridin-2-on;
1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(7-hloro-4-etoksi-hinolin-2-il)-metanon;
(7-hloro-4-etoksi-hinolin-2-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7-trifluorometilhinolin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-etoksi-6-trifluorometil-hinolin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-etoksi-1-etil-1H-indol-5-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[1-etil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-1H-indol-5-il]-metanon;
5-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-etoksi-hinolin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-piridin-2-sulfonamid;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-hinolin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[4-etoksi-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-indol6-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
(3,4-dimetil-fenill)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-etoksi-5,6,7,8-tetrahidro-hinolin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4'-hloro-bifenil-3-karbonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-etoksi-7-metoksi-hinolin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-etoksi-6-trifluorometil-hinolin-2-karbonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-metanon;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1-etoksi-izohinolin-3-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometilpiridin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-ciklopropil-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridazin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon']dipirol-2-il}-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-hloro-4-etoksi-hinolin-2-il)-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-5-trifluorometilpiridin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-ciklopropilmetoksi-piridazin-3-karbonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(3,4-dimetil-fenil)-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-bromo-2-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-5-trifluorometilpiridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(4-hlorofenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-furan-2-il-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-hloro-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-etoksi-hinolin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-il)-metanon;
{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-metansulfonil-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-fenil-metanon;
(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar;
(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-hloro-naftalen-2-sulfonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-metanon;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni pojedinačni primeri jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano izabrani su od: (E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon;
(4-izopropoksi-naftalen-2-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon;
4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-izopropoksi-naftalen-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-benzensulfonamid;
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-1-metil-1H-indol-6-il)-metanon;
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[4-(2-metoksi-etoksi)-hinolin-2-il)-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon;
(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Opisani procesi proizvodnje jedinjenja formule (I) predstavljaju objekt predmetnog pronalaska.
Dobijanje jedinjenja formule (I) iz predmetnog pronalaska može se izvesti putem sekvencijalne ili konvergentne sinteze. Sinteza jedinjenja iz pronalaska prikazana je na sledećoj opštoj šemi. Potrebne veštine za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. U slučaju da se tokom reakcije dobije smeša enantiomera ili dijastereoizomera, ti se enantiomeri ili dijastereoizomeri mogu odvojiti pomoću ovde opisane metode ili metode poznate stručnjacima za ovu oblast, kao što je (hiralna) hromatografija ili kristalizacija. Supstituenti i indeksi korišćeni u narednim opisima postupaka imaju napred navedeno značenje.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti sintezom pomoću amina kao prekursora 1 i odgovarajućih reagenasa koristeći dobro poznate metode u struci.
Na primer, amin 1 reaguje sa odgovarajućim hloroformat-estrom formule R<1>–O–C(O)-C1 (2) (R<1>= supstituisani fenilalkil), ili sa imidazol-1-karboksilat estar formule (3A, R<1>= supstituisani fenilalkil), ili sa sukcinimidil-karbonatom, derivatom formule (3B, R<1>= fenilalkil), čime se dobija jedinjenje formule (I) pri čemu R<1>je supstituisani fenilalkoksi.
Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze ili bez nje, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0° C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Hloroformat-estri 2 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti sintezom odgovarajućih alkohola formule R<1>–OH (R<1>= supstituisani fenilalkil), reakcijom sa fozgenom ili njegovim ekvivalentom (npr. difozgen, trifozgen), kao što je opisano u literaturi.
Imidazol-1-karboksilat estri 3A se dobijaju sintezom odgovarajućih alkohola formule R<1>– OH (R<1>= supstituisani fenilalkil), reakcijom sa 1,1'-karbonildiimidazol. Reakcija se odvija na sobnoj temperaturi, u rastvaraču poput dihlormetana, tetrahidrofurana ili acetonitrila. Imidazol-1-karboksilat estri 3A obično nisu izolovani, već direktno reaguju sa aminima 1, kao što je gore opisano.
Derivati sukcinimidil-karbonata 3B se dobijaju sintezom odgovarajućih alkohola formule R<1>–OH (R<1>= supstituisani fenilalkil), reakcijom sa N,N'-disukcinimidil-karbonat.
Reakcija se odvija na sobnoj temperaturi, u rastvaraču poput dihlormetana, tetrahidrofurana ili acetonitrila, opciono u prisustvu baze, npr. trietilamina. Derivati sukcinimidil-karbonata 3B obično nisu izolovani, već direktno reaguju sa aminima 1, kao što je gore opisano.
Alkoholi formule R<1>–OH dostupni su u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti ovde opisanim metodama ili metodama poznatim u struci.
Alternativno, amin 1 reaguje sa odgovarajućim N-(hlorokarbonil)-1,2,3,4tetrahidroizohinolin 4, čime se dobija jedinjenje formule (I) pri čemu R<1>je supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il.
N-(hlorokarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolini (4) se dobijaju sintezom iz odgovarajućih 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina 5 reakcijom sa fosgenom ili njegovim ekvivalentom, kao što je opisano ovde ili u literaturi.
Alternativno, amin 1 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<1>– COOH (6) čime se dobija jedinjenje formule (I). Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Amin 1 takođe može da reaguje sa odgovarajućim reagensima za acilovanje, kao što su acil-hloridi formule R<1>-COCl (7) čime se dobija jedinjenje formule (I). Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida u prisustvu baze, npr. trietilamin ili 4-metilmorfolin, na temperaturi između 0 °C i 80 °C.
Karboksilna kiselina (6) i acil-halidi (7) dostupni su u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.
Alternativno, amin 1 reaguje sa odgovarajućim sulfonil-hloridom formule R<1–>SO2Cl (8), čime se dobija jedinjenje formule (I) pri čemu Y je –S(O2)–. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0° C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Sulfonil-hloridi (8) su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.
Amini opšte formule 1 dobijaju se sintezom prekursora 9 tert-butil karbamat.
Deprotekcija 9 se može izvesti u prisustvu odgovarajuće kiselina, npr. hlorovodonične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, u rastvaraču kao što je voda, 2-propanol, dihlorometan ili 1,4-dioksan na temperaturama između 0 °C i 30 °C, čime se dobija amin 1.
Amidi 9 mogu se dobiti od amina 10 reakcijom sa odgovarajućim reagensima, koristeći metode poznate u struci.
Na primer, amin 10 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<2>– COOH (11), čime se dobija jedinjenje formule 9. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Amin Boc zaštitne grupe 10 može se dobiti iz diamina 12 pomoću odgovarajućeg reagensa, npr. ditert-butil dikarbonata. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, npr. dihlormetanu, hloroformu ili tetrahidrofuranu, na temperaturama između 0 °C i 30 °C.
Alternativno, 10 se može dobiti od 12 tokom sekvence od dva koraka. U prvom koraku, 12 reaguje sa viškom ditert-butil dikarbonata, čime se dobija diprotektovan intermedijer 13. Dikarbamat 13 je mono-deprotektovan u odgovarajućim uslovima, npr. sa hlorovodonikom, u rastvaračima poput etil acetata, dietil etera, 2-propanola ili njihove smeše, čime se dobija 10 kao so hlorovodonične kiseline.
Amini opšte formule 1 mogu se dobiti sintezom diamina 12 u reakciji sa odgovarajućim reagensima, koristeći metode poznate u struci. Na primer, diamin 12 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<2>–COOH (11), čime se dobija jedinjenje formule 1. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti pomoću amina kao prekursora opšte formule 14 i u reakciji sa odgovarajućim reagensima koristeći poznate metode u struci.
Na primer, amin 14 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<2>– COOH (11) čime se dobijaju jedinjenja formule (I). Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Amini 14 se mogu dobiti sintezom diamina 12, koristeći metode i reagense poznate u struci.
Na primer, diamin 12 reaguje sa odgovarajućim hloroformat-estrom formule R<1>–O–C(O)-C1 (2) (R<1>= supstituisani fenilalkil), ili sa imidazol-1-karboksilat estar formule (3A, R<1>= supstituisani fenilalkil), ili sa sukcinimidil-karbonatom, derivatom formule (3B, R<1>= fenilalkil), čime se dobija jedinjenje formule 14 pri čemu R<1>je supstituisani fenilalkoksi. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze ili bez nje, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0° C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Alternativno, diamin 12 reaguje sa odgovarajućim N-(hlorokarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin 4, čime se dobija jedinjenje formule 14 pri čemu R<1>je supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il.
Alternativno, diamin 12 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<1>– COOH (6) čime se dobija jedinjenje formule 14. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Diamin 12 takođe može da reaguje sa odgovarajućim reagensima za acilovanje, kao što su acil-hloridi formule R<1>-COCl (7) čime se dobija jedinjenje formule 14. Reakcija se odvija u rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida u prisustvu baze, npr. trietilamin ili 4-metilmorfolin, na temperaturi između 0 °C i 80 °C.
Alternativno, diamin 12 reaguje sa odgovarajućim sulfonil-hloridom formule R<1>SO2Cl (8), čime se dobija jedinjenje formule 14 pri čemu Y je –S(O2)–. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0° C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Alternativno, amini 14 se mogu dobiti od njihovih derivata tertbutil karbamata formule 15 putem deprotekcije karbamata. Deprotekcija se može izvesti u prisustvu odgovarajuće kiseline, npr. hlorovodonične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, u rastvaraču kao što je voda, 2-propanol, dihlorometan ili 1,4-dioksan na temperaturama između 0 °C i 30 °C.
Intermedijeri 15 mogu se dobiti od amina 10 reakcijom sa odgovarajućim reagensima, koristeći metode poznate u struci.
Na primer, amin 10 reaguje sa odgovarajućim hloroformat-estrom formule R<1>–O–C(O)-Cl (2) (R<1>= supstituisani fenilalkil), ili sa imidazol-1-karboksilat estar formule (3A, R<1>= supstituisani fenilalkil), ili sa sukcinimidil-karbonatom, derivatom formule (3B, R<1>= fenilalkil), čime se dobija jedinjenje formule 15 pri čemu R<1>je supstituisani fenilalkoksi. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze ili bez nje, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0° C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Alternativno, amin 10 reaguje sa odgovarajućim N-(hlorokarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin 4, čime se dobija jedinjenje formule 15 pri čemu R<1>je supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il.
Alternativno, amin 10 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<1>-COOH (6) čime se dobija jedinjenje formule 15. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Amin 12 takođe može da reaguje sa odgovarajućim reagensima za acilovanje, kao što su acil-hloridi formule R<1>–COCl (7) čime se dobija jedinjenje formule 15. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida u prisustvu baze, npr. trietilamin ili 4-metilmorfolin, na temperaturi između 0 °C i 80 °C.
Alternativno, amin 10 reaguje sa odgovarajućim sulfonil-hloridom formule R<1>–SO2Cl (8), čime se dobija jedinjenje formule 15 pri čemu Y je –S(O2)–. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0° C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Diamin 12 može se dobiti u tri koraka od N-benzilmaleimida (16), kao što je prikazano u šemi 1.
Šema 1
Korak Korak
U 1. koraku, šeme 1, N-benzilmaleimid (16) prolazi fazu fotodimerizacije putem iridacije ultraljubičastim svetlom ( λ = 300 nm), čime se dobija diimid 17. Ova se reakcija odvija u odgovarajućem rastvaraču, npr. acetonitrilu ili dihlormetanu, na temperaturi između –30 °C i 40 °C. Reakcija može da se odvija u šaržnom ili, poželjnije, u reaktoru sa kontinualnim radom. Proizvod dimerizacije može da bude u obliku smeše stereoizomera (tj. 3aS,3bS,6aR,6bR-17 i 3aS,3bR,6aS,6bR-17) koji se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom.
U 2. koraku, šeme 1; diimid 17 se reducira u odgovarajući diamin 18, pomoću reagenasa i uslova poznatih u struci. Reakcija se odvija, npr. pomoću litijum aluminijum hidrida, u rastvaraču kao što je dietil-eter ili tetrahidrofuran, na temperaturi između 0° C i tačke ključanja rastvarača.
U 3. koraku, šeme 1, benzil grupe 18 se uklanjaju, dobija se diamin 12, koristeći metode i reagense poznate u struci, npr. putem katalitičke hidrogenizacije. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, npr. metanolu ili etanolu, pri pritisku vodonika između 1 bara i 100 bara, na temperaturi između 0 °C i 100 °C, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, npr. paladijuma na aktivnom uglju.
Takođe, izvođenje predmetnog pronalaska daje proces za pripremu goreopisanog jedinjenja formule (I) što podrazumeva reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III);
pri čemu su R<1>, R<2>, A i Y u skladu sa gorenavedenom definicijom.
Posebno, u prisustvu agensa za kuplovanje, kao što je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze kao što je 4-metilmorfolin i na temperaturi u rasponu od -78 °C i refluksa, naročito između -10 °C i sobne temperature.
Objekt predmetnog pronalaska je i jedinjenje u skladu sa formulom (I) u skladu sa navedenim opisom za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca.
Takođe objekt predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija u skladu sa formulom (I) u skladu sa navedenim opisom i terapeutski inertan nosač.
Bubrežna oboljenja uključuju, bez ograničenja, akutnu povredu bubrega i hronično bubrežno oboljenje sa proteinurijom ili bez proteinurije, uključujući terminalnu fazu bubrežne bolesti (ESRD). Detaljnije, to uključuje smanjeni klirens kreatinina i smanjenju stopu glomerularne filtracije, mikroalbuminuriju, albuminuriju i proteinuriju, glomerulosklerozu sa proširenjem mezangijumskog matriksa sa izraženom hipercelularnošću ili bez nje (naročito u slučaju dijabetesne nefropatije i amiloidoze), fokalnu trombozu glomerularnih kapilara (naročito trombotična mikroangiopatija), globalnu fibrinoidnu nekrozu, ishemične lezije, maligne nefroskleroze (kao što je ishemična retrakcija, smanjen protok krvi kroz bubrege i renalna arteriopatija), oticanje i proliferaciju intrakapilarnih (endotelijalnih i mezangijalnih) i/ili ekstrakapilarnih ćelija (u obliku polumeseca) kao u slučaju glomerularnog nefritisa, fokalnu segmentalnu glomerularnu sklerozu, IgA nefropatiju, vaskulitidis / sistemska oboljenja, kao i akutno i hronično odbacivanje transplantiranih bubrega.
Oboljenja jetre uključuju, bez ograničenja, cirozu jetre, kongestiju jetre, holestatsko oštećenje jetre i pruritus, nealkoholni steatohepatitis kao i akutno i hronično odbacivanje transplantirane jetre.
Zapaljenske bolesti uključuju, bez ograničenja, artritis, osteoartitis, multiplu sklerozu, sistemski eritemski lupus, zapaljenska bolest creva, poremećaj pražnjenja i slično, kao i zapaljenske bolesti disajnih puteva poput idiopatske plućne fibroze (IPF), hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili hronične bronhijalne astme.
Dodatni poremećaji respiratornog sistema uključuju, bez ograničenja, ostale difuzne bolesti pluća različitih etiologija, uključujući jatrogenu fibrozu izazvanu lekovima, fibrozu izazvanu zanimanjem i/ili uticajem iz okruženja, sistemske bolesti i vaskulitis, granulomatozne bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivni pneumonitis), kolagene vaskularne bolesti, alveolarna proteinoza, granulomatoza Langerhansovih ćelija, limfangioleomiomatoza, nasledne bolesti (Hermanski-Pudlak sindrom, tuberozna skleroza, neurofibromatoza, metabolički poremećaj skladištenja, porodična intersticijalna bolest pluća), fibrozu izazvanu zračenjem, silikozu, plućnu fibrozu izazvanu azbestom ili akutni respiratorni distres sindrom (ARDS).
Oboljenja nervnog sistema uključuju, bez ograničenja, neuropatski bol, shizofreniju, neurološka zapaljenja (npr. astroglioza), periferalne i/ili autonomske (dijabetske) neuropatije i sl.
Vaskularne bolesti uključuju, bez ograničenja, arterosklerozu, trombotsku vaskularnu bolest kao i trombotsku mikroangiopatiju, proliferativnu arteriopatiju (poput oticanja neointimalnih ćelija okruženih mukoznim vanćelijskim matriksom i nodularnim zadebljanjem), arterosklerozu, smanjenu vaskularnu popustljivost (poput krutosti, ograničene ventrikularne popustljivosti i ograničene vaskularne popustljivosti), endotelijalnu disfunkciju i slično.
Kardiovaskularne bolesti uključuju, bez ograničenja, akutni koronarni sindrom, koronarno srčano oboljenje, infarkt miokarda, arterijsku i pulmonalnu hipertenziju, srčanu aritmiju poput atrijalne fibrilacije, šloga i drugih vaskularnih oštećenja.
Fibrozne promene uključuju, bez ograničenja, miokardijalnu i vaskularnu fibrozu, renalnu fibrozu, fibrozu jetre, pulmonalnu fibrozu, fibrozu kože, sklerodermiju i inkapsulirajući peritonitis. Karakteristična fibrozna promena je idiopatska plućna fibroza.
U posebnom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti za lečenje ili profilaksu fibroze organa ili kože.
U jednom primeru izvođenja, fibrozna promena je renalna tubulointersticijska fibroza ili glomeruloskleroza.
U jednom primeru izvođenja, fibrozna promena je nealkoholna steatoza jetre, fibroza jetre ili ciroza jetre.
U jednom primeru izvođenja, fibrozna promena je idiopatska plućna fibroza.
Kancer i metastaze kancera uključuju, bez ograničenja, kancer dojke, kancer jajnika, kancer pluća, kancer prostate, mezoteliom, gliom, karcinom jetre, gastrointestinalni karcinomi i posledična progresija i agresivno širenje metastaza.
Očne bolesti uključuju, bez ograničenja, proliferativna i neproliferativna (dijabetska) retinopatija, suvu i vlažnu formu senilne degeneracije makule (AMD), (dijabetski) makularni edem, centralnu vensku/arterijsku okluziju, traumatsku povredu, glaukom i slično. Karakteristična očna bolest je glaukom.
Metabolička stanja uključuju, bez ograničenja, gojaznost i dijabetes.
U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti za lečenje ili profilaksu holestatskog ili neholestatskog hroničnog pruirutisa.
Jedno izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenje u skladu sa ovde opisanom formulom (I) namenjeno lečenju ili profilaksu bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, oboljenja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih oboljenja, fibroznih promena, kancera, očnih oboljenja, bolesti metabolizma, holestaze i drugih oblika hroničnog pruritusa, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.
Jedno posebno izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenje u skladu sa ovde opisanom formulom (I) namenjeno lečenju ili profilaksi fibroznih promena, kancera i očnih bolesti.
Sledeće posebno izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenje u skladu sa ovde opisanom formulom (I) namenjeno lečenju ili profilaksi fibroznih promena i očnih bolesti.
U posebnom izvođenju, bubrežno oboljenje je izabrano iz grupe u kojoj se nalaze akutna povreda bubrega, hronično bubrežno oboljenje, dijabetska nefropatija, akutno odbacivanje transplantiranog bubrega i hronična nefropatija alokalema.
U jednom posebnom primeru izvođenja, bubrežno oboljenje je akutna povreda bubrega. U drugom posebnom primeru izvođenja, bubrežno oboljenje je hronično bubrežno oboljenje.
U sledećem posebnom primeru izvođenja, bubrežno oboljenje je dijabetesna nefropatija. U jednom posebnom primeru izvođenja, bubrežno oboljenje je akutno odbacivanje transplantiranog bubrega.
U drugom posebnom primeru izvođenja, bubrežno oboljenje je hronična nefropatija alokalema.
U posebnom primeru izvođenja, oboljenje jetre je akutno i hronično odbacivanje transplantirane jetre.
U posebnom primeru izvođenja, zapaljenska bolest je artitis.
U posebnom primeru izvođenja, oboljenje nervnog sistema je neuropatski bol.
U jednom primeru izvođenja, fibrozna promena je inkapsulirajući peritonitis.
U drugom primeru izvođenja, fibrozna promena je idiopatska plućna fibroza.
U jednom primeru izvođenja, fibrozna promena je nealkoholna steatoza jetre, fibroza jetre ili ciroza jetre.
Takođe, izvođenje predmetnog pronalaska daje jedinjenja u skladu sa ovde opisanom formulom (I), kada se proizvodi u skladu sa bilo kojim od goreopisanih procesa.
Procedure enzimskih testova
Proizvodnja humanog ATX pune dužine, sa svojim obeleživačem i bez njega Kloniranje autotaksina (ATX – ENPP2): cDNK je dobijen pomoću komercijalno dostupnih humanih ćelija hematopoeze celokupne RNK i korišćen kao obrazac za reakciju lančanog umrežavanja (PCR) radi kreiranja humanog ENPP2 ORF sa svojim 3’-6xHis obeleživačem ili bez njega. Ovi umeci pune dužine klonirani su u vektor pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). Verifikovana je DNK sekvenca nekoliko pojedinačnih klonova. DNK klona ispravne pune dužine korišćen je za transfekciju ćelija Hek293 radi verifikacije ekspresije proteina. Sekvenca kodiranog ENPP2 je u skladu sa Swissprot unosom Q13822, sa dodatnim 6xHis obeleživačem na C-terminalu ili bez dodatnog 6xHis obeleživača na C-terminalu.
Fermentacija ATX: Rekombinantni protein je proizveden putem tranzijentne transfekcije u bioreaktoru sa kontrolisanim mešanjem zapremine 20 l (Sartorius). Tokom rasta ćelija i transfekcije, temperatura, brzina mešanja, pH i koncentracije rastvorenog kiseonika održavani su na 37 °C, 120 rpm, 7,1 i 30% DO, datim redom. Ćelije FreeStyle 293-F (Invitrogen) kultivisane su u suspenziji medijuma FreeStyle 293 (Invitrogen) i transfekovane pri oko 1–1,5 x 10E6 ćelija/mL sa pomenutim plazmidom DNK i X-tremeGENE Ro-1539 (komercijalni proizvod, Roche Diagnostics) kao kompleksnim agensom. Ćelije su hranjene koncentrovanim rastvorom nutrijenata (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (str. 193)), indukovane natrijum-butiratom (2 mM) 72 sata nakon transfekcije, a zatim prikupljenje 96 sati nakon transfekcije. Ekspresiju je analizirana tehnikom Western Blot, enzimskim testovima i/ili analitičkom hromatografijom sa imobilisanim metalnim jonom (IMAC hromatografija). Nakon hlađenja ćelijske suspenzije na 4 °C u protočnom izmenjivaču toplote, separacije ćelija i sterilna filtracija supernatanta je obavljena filtracijom kroz filtarske jedinice Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno) i Sartopore 2 XLG (Sartorius). Pre prečišćavanja, supernatant je čuvan na 4 °C.
Prečišćavanje ATX: Dvadeset litara kulture supernatanta je pripremljeno za ultraprečišćavanje dodavanjem rastvora Brij 35 u konačnu koncentraciju od 0,02% i podešavanjem pH vrednosti na 7,0 koristeći 1 M hlorovodonične kiseline. Zatim je supernatant prvo mikrofiltriran kroz filtar Ultran-Pilot Open Channel PES (Whatman) debljine 0,2 µm, a potom sveden na 1 litar kroz filtar Ultran-Pilot Screen Channel PES sa 30 kDa MWCO (Whatman). Pre IMAC hromatografije, NiSO4je dodat u konačnu koncentraciju od 1 mM. Prečišćeni supernatant je zatim primenjen na koloni HisTrap (GE Healthcare) prethodno uravnotežen u 50 mM Na2HPO4pH 7,0, 0,5 M NaCl, 10% glicerola, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3. Kolona je postepeno oprana istim puferom koji sadrži 20 mM, 40 mM i 50 mM imidazola, datim redom. Protein je naknadno elutiran koristeći linearni gradijent na 0,5 M imidazola u 15 kolona. Autotaksini koji sadrže frakcije su spojeni i koncentrisani pomoću ćelije Amicon opremljene 30 kDa PES filtarskim membranama. Protein je dodatno prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima na matriksu Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) u 20 mM BICIN pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% glicerola, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3. Konačni prinos proteina nakon prečišćavanja bio je 5 mg – 10 mg autotaksina po litru kulture supernatanta. Protein se čuvao na -80 °C.
Test koji se zasniva na inhibiciji enzimske aktivnosti humanog ATX
Inhibicija ATX je izmerena pomoću testa gašenja fluorescencije sa posebno označenim analogom supstrata (MR121 supstrat). Da bi se obezbedio ovaj MR121 supstrat, BOC i TBS zaštićena 6-amino-heksanska kiselina (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-amino-etoksi)-etoksi]-etoksi}etoksi)-propionilamino]-etoksi}-hidroksi-fosforiloksi)-2-hidroksi-propil ester (Ferguson i sar., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) bio je obeležen MR121 fluoroforom (CAS 185308-24-1, 1-(3-karboksipropil)-11-etil-1,2,3,4,8,9,10,11-oktahidro-dipirido[3,2-b:2’,3’-i]fenoksazin-13-ijum) na slobodnom aminu na strani etanolamina i onda, nakon deprotekcije, naknadno sa triptofanom na strani aminoheksanske kiseline.
Korišćeni aktivni rastvori u testu napravljeni su prema sledećem:
Pufer testa (50 mM Tris-HCl, 140 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,01% Triton-X-100, pH 8,0);
Rastvor ATX: Rastvor ATX (sa humanim označivačem) (1,08 mg/mL u 20mM bicin, pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% glicerola, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3), razblažen na 1,4 – 2,5x finalne koncentracije u puferu testa);
Rastvor supstrata MR121: Rastvor supstrata MR121 (800 µM MR121 supstrat u DMSO), razblažen na 2 – 5x finalne koncentracije u puferu testa.
Ispitna jedinjenja (10 mM rastvora u DMSO, 8 µL) dobijena su na 384 ploče za uzorke (Corning Costar #3655) i razblažena sa 8 µL DMSO. Razblaživanje u redovima je obavljeno prebacivanjem 8 µL rastvora u sledeći red sve do reda O. Jedinjenje i kontrolni rastvori su promešani pet puta, a 2 µL je prebačeno na 384 ploče za uzorke (Coming Costar # 3702). Zatim, 15 µL 41,7 nM ATX rastvora je dodano (30 nM konačna koncentracija), promešan je pet puta, pa je inkubiran tokom 15 minuta na 30°C. Dodato je 10 µL MR121 supstratnog rastvora (1 µM konačna koncentracija), promešan je 30 puta, pa je inkubiran tokom 15 minuta na 30°C. Zatim je fluorescencija merena svaka dva minuta tokom jednog sata (Perkin Elmer ploča: multimodni čitač); intenzitet svetla: 2,5%; oček. vrem.: 1,4 sec, Filtar: Fluo_630/690 nm) i IC50vrednosti su izračunate na osnovu ovih očitavanja.
IC50vrednosti za primere ovog predmetnog pronalaska date su u niženavedenoj tabeli:
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri imaju IC50vrednosti između 0,00001 µM i 1000 µM, posebni primeri jedinjenja imaju IC50vrednosti između 0,0005 µM i 500 µM, sledeći posebni primeri jedinjenja imaju IC50vrednosti između 0,0005 µM i 50 µM, sledeći dodatno određeni primeri jedinjenja imaju IC50vrednosti između 0,0005 µM i 5 µM. Ovi rezultati su dobijeni korišćenjem podataka iz goreopisanih enzimskih testova.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti kao medikamenti (npr. u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati se mogu koristiti za unutrašnju upotrebu, oralnim putem (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija), nazalnim putem (npr. u obliku nazalnog spreja) ili rektalnim putem (npr. u obliku supozitorija). Međutim, mogu se davati i parenteralno, npr. intramuskularno ili intravenski (u obliku injekcija).
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti sa farmaceutski inertnim, neorganskim i organskim adjuvansima u proizvodnji tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično mogu se koristiti, na primer, kao adjuvansi za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.
Odgovarajući adjuvansi za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli i slično.
Odgovarajući adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertovani šećer, glukoza i slično.
Odgovarajući adjuvansi za rastvore injekcija su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično.
Odgovarajući adjuvansi za supozitorije su, na primer, prirodna i čvrsta ulja, voskovi, masti, polutvrdi ili tečni polioli i slično.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance za povećanje viskoznosti, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Doze mogu da variraju u širokom opsegu i biće, naravno, prilagođene individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Uopšteno, u slučaju oralne primene, trebalo bi koristiti dnevnu dozu od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno oko 0,5 mg do 4 mg po kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), podeljeno poželjno u jednu do tri pojedinačne doze, npr. iste količine. Međutim, biće jasno da ovde data gornja granica može da se premaši kada za to postoje indikacije.
Pronalazak je opisan u Primerima koji nemaju svrhu ograničavanja.
U slučaju da su pripremljeni primeri dati kao smeša enantiomera, čisti enantomeri se mogu dobiti pomoću ovde opisanih metoda ili metoda poznatih stručnjacima za ovu oblast, kao što su hiralna hromatografija ili kristalizacija.
Primeri
Svi primeri i intermedijeri su bili pripremljeni u azotnoj atmosferi, ako nije drugačije navedeno.
Skraćenice
aq. = vodeno; CAS-RN = CAS-RN broj; e.r. = odnos enantiomera; HPLC = tečna hromatografija visokih performansi; MS = maseni spektar; NMR = nuklearno-magnetnorezonantna spektroskopija; sat. = zasićeno
Primer 1
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-hloro-naftalen-2-il)-metanon
Rastvoru (3aS,3bS,6aR,6bR)-dekahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol (intermedijer 1, 30 mg, 217 µmol) u N,N-dimetilformamidu (3,5 ml) dodati su N-metilmorfolin (110 mg, 1,09 mmol), 6-hloro-naftalen-2-karboksilna kiselina (CAS-RN 5042-97-7; 44,9 mg, 217 µmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (82,5 mg, 217 µmol). Nakon osmočasovnog mešanja na sobnoj temperaturi, dodato je 1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-karboksilne kiseline (35,4 mg, 217 µmol, Eq: 1.00) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfata (82,5 mg, 217 µmol), a zatim je nakon 16 sati reakciona smeša raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent dihlorometana u dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (51 mg, 50%). Beličasta čvrsta supstanca, MS: 472,5 (M+H<+>)
Niženavedeni primeri su dobijeni u analogiji sa primerom 1, menjajući 6-hloro-naftalen-2-karboksilnu kiselinu i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilnu kiselinu karboksilnom kiselinom 1 i karboksilnom kiselinom 2, datim redom.
Primer 2
(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar
Rastvoru (3aS,3bS,6aR,6bR)-dekahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol (intermedijer 1, 40 mg, 289 µmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) dodati su N-metilmorfolin (146 mg, 1,45 mmol), 1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina (47,2 mg, 289 µmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (110 mg, 289 µmol). U međuvremenu, pripremljen je drugi rastvor (4-(trifluorometoksi)fenil)metanola (CAS-RN 1736-74-9; 55,6 mg, 289 µmol) i 1,1’-karbonildiimidazola (49,3 mg, 304 µmol) u dimetilformamidu (2 ml). Dve reakcione smeše su mešane na sobnoj temperaturi četiri sata, zatim spojene i mešane još 16 sati, pa podeljene između zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent dihlorometana u dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (38 mg, 26%). Bela čvrsta supstanca, MS: 502,3 (M+H<+>)
Primer 2,001
(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar
Naslovno jedinjenje je dobijeno u analogiji sa primerom 2, menjajući (4-(trifluorometoksi)-fenil)metanol (3,5-dihlorofenil)metanolom (CAS-RN 60211-57-6). Bela čvrsta supstanca, MS: 486,5 (M+H<+>)
Primer 3
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon
(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina tert-butil ester (intermedijer 12;26 mg, 55,0 µmol) pomešan je sa rastvorom hlorovodonične kiseline (5–6 M u 2-propanol; 1 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. Nakon evaporacije isparljive materije, ostatak je stavljen u N,N-dimetilformamid (1 mL), a zatim su dodati N-metilmorfolin (27,8 mg, 275 µmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina (9,9 mg, 61 µmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (23 mg, 61 µmol). Nakon 16 sati, reakciona smeša je podeljena između vode, zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent dihlorometana u dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (26 mg, 82%). Svetložuta guma, MS: 516,6 (M–H)<–>.
Primer 3.001
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-hloro-naftalen-2-sulfonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon
Rastvor 6-hloro-naftalen-2-sulfonil-hlorida (CAS-RN 102153-63-9, 33,6 mg, 129 µmol) u dihlormetanu (1 ml) dodat je na sobnoj temperaturi u rastvor (3aS,3bS,6aR,6bR)-dekahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirola (intermedijer 1; 11,9 mg, 86 µmol) u dihlormetanu (2 ml) i piridina (33,9 mg, 34,7 µl, 428 µmol, Eq: 5), a zatim je, nakon četiri sata, reakciona smeša evaporisana. Ostatak je stavljen u N,N-dimetilformamid, a zatim su dodati1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina (14,0 mg, 86 µmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (35,8 mg, 94 µmol) i 4-metilmorfolin (43,3 mg, 428 µmol), a zatim nakon 16 sati reakciona smeša je podeljena na zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (4 mg, 9%). Bezbojna guma, MS: 508,6 (M+H)<+>.
Primer 4
[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-metanon
Rastvoru (3aS,3bS,6aR,6bR)-dekahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirola (intermedijer 1; 30 mg, 217 μmol) i N-metilmorfolina (108 mg, 1,07 mmol) i N,N-dimetilformamida (3 mL) dodat je rastvor 6-(trifluorometil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karbonil hlorida (intermedijer 7; 57 mg, 214 µmol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) kap po kap na sobnoj temperaturi, zatim je nakon sat vremena dodato 1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-karboksilne kiseline (34,9 mg, 214 µmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfata (81,4 mg, 214 µmol). Nakon još 16 sati, reakciona smeša je podeljena između vode,zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; dihlorometan/metanol/25% aq. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (24 mg, 22%). Bela čvrsta supstanca, MS: 511,4 (M+H)<+>.
Intermedijeri
Intermedijer 1
(3aS,3bS,6aR,6bR)-dekahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol
Korak br. 1: (3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-dibenzil-tetrahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-1,3,4,6-tetraon
Rastvor 1-benzil-1H-pirol-2,5-diona (1,12 g, 5,98 mmol) u acetonitrilu (60 ml) prečišćavano je azotom tokom 10 minuta, a zatim ozračeno pri 300 nm tokom šest sati da bi se dobila bela suspenzija. Oko 30 mL acetonitrila je destilovano, pa je zatim proizvod reakcije prikupljen filtracijom (447 mg, 40%). Beličasta čvrsta supstanca, MS: 375,5 (M+H)<+>,<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,35 – 7,25 (m, 10 H), 4,63 (s, 4 H), 3,45 (s, 4 H).
Korak br.2: (3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-dibenzil-dekahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol Suspenziji litijum-aluminijum-hlorida (3,05 g, 80,3 mmol) u dietil-etru (120 mL) tokom 10 minuta je dodavan deo po deo (3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-dibenzil-tetrahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-1,3,4,6-tetraona (7,52 g, 20,1 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom četiri sata, zatim ohlađena na 0 °C i ugašena sporim dodavanjem vode (40 mL) i 2 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Dodata je voda (500 mL) i etil-acetat (500 mL), nakon filtracije kroz dijatomejsku zemlju organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Ostatak je trituriran u metanolu (40 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,60 g, 72%). Bela čvrsta supstanca, MS: 319,6 (M+H)<+>,<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,4 –7.2 (m, 10 H), 3,65 (s, 4 H), 2,82 (d, J = 9.3, 4 H), 2,39 (d, J = 4.4, 4 H), 2,05 (dd, J = 9,3, 4,4, 4 H).
Korak br.3: (3aS,3bS,6aR,6bR)-dekahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol
Rastvor (3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-dibenzil-dekahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirola (4,6 g, 14,4 mmol, Eq: 1.00) mešan je tokom četiri sata na 50 °C u vodoničnoj atmosferi (3 bara) u prisustvu paladijuma (10% na aktivnom uglju, 2,08 g), da bi zatim nerastvorljiv materijal bio uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (1,72 g, 86%). Bela čvrsta supstanca, MS: 139,2 (M+H)<+>,<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,99 (d, J = 11,4, 4 H), 2,68 (dd, J = 11,4, 4,4, 4 H), 2,25 – 2,15 (m, 6 H).
Intermedijer 2
4-izopropoksi-7-(trifluorometil)hinolin-2-karboksilna kiselina
Korak br.1: Metil 4-izopropoksi-7-(trifluorometil)hinolin-2-karboksilat
Umešanoj suspenziji metil 4-hidroksi-7-(trifluorometil)hinolin-2-karboksilata 300 mg, 1,08 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je kalijum-karbonat (449 mg, 3,25 mmol) i 2-jodopropan (570 mg, 3,25 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na 80 °C, a zatim raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent heptan-–etil-aceatata) dobijeno je naslovno jedinjenje (334 mg, 98%) u obliku bele čvrste materije.
Korak br.2: 4-izopropoksi-7-(trifluorometil)hinolin-2-karboksilna kiselina
Smeša metil 4-izopropoksi-7-(trifluorometil)hinolin-2-karboksilata (330 mg, 1,05 mmol), kalijum-hidroksida (209 mg, 3,16 mmol), etanola (3,5 mL) i vode (3,5 mL) zagrevana je na 80 °C tokom 45 min da bi veći deo etanola bio destilovan. Preostali vodeni rastvor je acidifikovan na pH vrednost 1 pomoću 1 M rastvora hlorovodonične kiseline. Talog je prikupljen filtracijom i isušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (304 mg, 96%). Bela čvrsta supstanca, MS: 299,9 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijeri su proizvedeni u skladu sa intermedijerom 2, menjajući metil 4-hidroksi-7-(trifluorometil)hinolin-2-karboksilat i 2-jodopropan odgovarajućim početnim materijalom i alkilirajućim agensom, datim redom.
Intermedijer 3
5-hloro-6-okso-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina Litijum-hidroksid monohidrat (102 mg, 2,4 mmol) dodat je rastvoru metil-5-hloro-6-okso-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-dihidropiridin-3-karboksilata (328 mg, 1,22 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i vodi (1 mL), da bi zatim nakon 16 sati reakciona smeša bila delimično evaporisana kako bi se uklonio veći deo tetrahidrofurana. Preostali vodeni rastvor je acidifikovan na pH vrednost 1 pomoću 1 M rastvora hlorovodonične kiseline. Talog je prikupljen filtracijom i isušen kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje (289 mg, 93%). Bela čvrsta supstanca, MS: 254,2 (M–H)<–>.
Sledeći intermedijeri su proizvedeni u skladu sa intermedijerom 3, menjajući metil 5-hloro-6-okso-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-dihidropiridin-3-karboksilat odgovarajućim početnim materijalom.
Intermedijer 4
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinska kiselina
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinonitril (250 mg, 1,03 mmol) kombinovan je sa 25% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (5 mL) i zagrevan na 110 °C tokom tri sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je evaporisana do suvog stanja. Ostatak je suspendovan u vodu (5 mL) koja je bazifikovana pomoću 6 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida, a zatim je rezultujući rastvor acidifikovan na pH vrednost 1. Talog je prikupljen filtracijom i isušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (159 mg, 59%). Bela čvrsta supstanca, MS: 262,2 (M+H)<+>.
Intermedijer 5
5-(metilsulfonil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi) nikotinska kiselina
Korak br.1: Metil 5-(metilsulfonil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi) nikotinat
Smeša L-prolina (88 mg, 0,76 mmol, Eq: 0,8) i natrijum-hidroksida (31 mg, 0,76 mmol) i dimetil-sulfoksida (5 mL), mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim su dodati metil 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi) nikotinat (300 mg, 955 µmol), natrijum-metansulfinat (804 mg, 7,64 mmol) i bakar(I) jodid (146 mg, 764 µmol), reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 16 sati, pa podeljena između 1 M aq. rastvora hlorovodonične kiselina i etil-acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, gradijent smeše heptan–etil acetat), dajući naslovno jedinjenje (80 mg, 27%). Bela čvrsta supstanca, MS 314 (M+H)<+>.
Korak br.2: 5-(metilsulfonil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi) nikotinska kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno u analogiji sa intermedijerom 2, 2. korak za 5-(metilsulfonil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi) nikotiat. Bela čvrsta supstanca, MS: 298,1 (M–H)<–>.
Intermedijer 6
1-(3-metoksipropil)-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-3-karboksilna kiselina
Smeša metil 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-3-karboksilata (CAS-RN 177202-62-9; 300 mg, 1,57 mmol) 1-bromo-3-metoksipropana (735 mg, 4,71 mmol) i natrijum-hidrogenkarbonata (659 mg, 7,84 mmol) u etanolu (3 mL) bila je zagrevana do refluksa. Nakon 18 sati, reakciona smeša je evaporisana, a ostatak izložen hromatografiji (silika gel, gradijent smeše heptanetil–acetat) radi dobijanja smeše 1-(3-metoksipropil)-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-3-karboksilna kiselina metil estra i 1-(3-metoksipropil)-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-3-karboksilna kiselina etil estra (251 mg). Materijal je kombinovan sa etanolom (2,5 mL), vodom (2,5 mL) i kalijum-hidroksidom (264 mg, 4,71 mmol) i zagrevan na 80 °C tokom 45 min, pa je zatim reakciona smeša bila delimično evaporisana kako bi se uklonio veći deo etanola. Preostali vodeni rastvor je podeljen između etilacetata i 1 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (190 mg, 49%). Svetložuto ulje, MS: 248,5(M–H)<–>.
Intermedijer 7
6-(trifluorometil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karbonil hlorid
Beloj suspenziji 6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorida CAS-RN 215798-14-4; 500 mg, 2,04 mmol) i piridina (339 mg, 4.29 mmol) u dihlormetanu (5 mL) kap po kap je dodavan rastvor trifozgena (273 mg, 918 µmol) u dihlormetanu (5 mL) na 0 °C. Nakon 30 minuta, ledena kupka je uklonjena, da bi nakon 16 sati reakciona smeša bila podeljena između 1 M vodenog rastvora hlorovodonične kiselina i dihlormetana. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (546 mg, količina) u obliku žutog ulja.
Intermedijer 8
4-etoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilna kiselina
Korak br.1: Metil 4-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
Rastvor metil 4-hidroksihinolin-2-karboksilata (CAS-RN 5965-59-3; 1,0 g, 4,92 mmol) u 37-procentnom vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (36 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u vodoničnoj atmosferi (4 bara) u prisustvu platinum-(IV)-oksida (124 mg). Nakon 72 sata, nerastvorljivi materijal je uklonjen filtriranjem kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (1,06 g, 69%). Bela čvrsta supstanca, MS: 208,3 (M+H)<+>.
Korak br.2: Metil 4-etoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno u analogiji sa intermedijerom 2, 1. korak za metil 4-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilat. Bela čvrsta supstanca, MS: 236,3 (M+H)<+>.
Korak br.3: 4-etoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilna kiselina
Smeša metil 4-etoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksilata (156 mg, 663 µmol, Eq: 1.00) u etanolu (2 mL) i vodi (2 mL) bila je zagrevana do refluksa tokom dva sata, veći deo etanola je destilovan, a preostali vodeni ostatak je acidifikovan na pH vrednost 1, pa evaporisan do suvog stanja. Ostatak je suspendovan u dihlormetan, pa je nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom. Filtrat je evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (172 mg, količina). Bela čvrsta supstanca, MS: 222,3 (M+H)<+>.
Intermedijer 9
4-izopropoksi-1-metil-1H-indol-6-karboksilna kiselina
Korak br.1: metil 4-izopropoksi-1H-indol-6-karboksilat
Kalijum-karbonat (651 mg, 4,71 mmol) i 2-jodopropan (275 mg, 1,57 mmol) dodati su u rastvor metil 4-hidroksi-1H-indol-6-karboksilata (CAS-RN 77140-48-8; 300 mg, 1,57 mmol) u N,N-dimetilformamidu (9 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 16 sati na 0 °C, a zatim raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja svetlobraon ulja. Hromatografijom (silikagel; gradijent heptan-–etil-acetata) dobijeno je naslovno jedinjenje (280 mg, 77%). Bela čvrsta supstanca, MS: 232,2 (M–H)<–>.
Korak br.2: metil 4-izopropoksi-1-metil-1H-indol-6-karboksilat
Kalijum-karbonat (296 mg, 2,14 mmol) i jodometan (183 mg, 1,29 mmol) dodati su u rastvor metil 4-izopropoksi-1H-indol-6-karboksilata (100 mg, 429 µmol) u acetonu (2,5 mL). Reakciona smeša je mešana pri refluksu tokom 16 sati, a zatim raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja svetlobraon ulja. Hromatografijom (silikagel; gradijent heptan-–etilaceatata) dobijeno je naslovno jedinjenje (102 mg, 96%). Bezbojno ulje, MS: 248,2 (M–H)<–>.
Korak br.3: 4-izopropoksi-1-metil-1H-indol-6-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno u analogiji sa intermedijerom 2, 2. korak za metil 4-izopropoksi-1-metil-1H-indol-6-karboksilat. Beličasta čvrsta supstanca, MS: 232,2 (M–H)<–>.
Intermedijer 10
4-fluoro-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina)
Korak br.1: 5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
U suspenziju svetlobraon boje 4-bromo-3-fluorobenzen-1,2-diamina (1,50 g, 7,32 mmol) u vodi (15 mL) i sirćetne kiseline (5 mL) dodavan je kap po kap rastvor natrijum-nitrita (555 mg, 8,05 mmol) u vodi (1,5 mL) na temperaturi od 0 °C. Nakon jednog sata na 0 °C, reakciona smeša je zagrevana na 85 °C tokom jednog sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i etil-acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (1,53 g, 97%). Braon čvrsta supstanca, MS: 214,1 (M–H)<–>.
Korak br.2: Metil 4-fluoro-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilat
Rastvor 5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (415 mg, 1,92 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(Il)dihlorid dihlorometan kompleksa (63,4 mg, 76,8 µmol) i trietilamina (253 mg, 2,50 mmol) u metanolu (5 mL) mešan je tokom 18 sati u vodoničnoj atmosferi (70 bara) na 110 °C. Nakon hlađenja, reakciona smeša je evaporisana, a ostatak je prečišćen hromatografijom (silikagel; gradijent dihlorometana u dihlorometan/metanol 95:5) radi proizvodnje naslovnog jedinjenja (127 mg, 31%). Crvena čvrsta supstanca, MS: 194,2 (M–H)<–>.
Korak br.3: 4-fluoro-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u analogiji sa intermedijerom 3 za metil 4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilat. Braon čvrsta supstanca, MS: 180,2 (M–H)<–>.
Intermedijer 11
(+)-(R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina Racemat 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-karboksilne kiseline (CAS-RN 33062-47-4; 1,10 g, 6,58 mmol) odvojen je preparativnom HPLC hromatografijom pomoću kolone Chiralpak AD koja je imala funkciju stacionarne faze i heptana/etanola 3:2 u funkciji mobilne faze. Na taj se način dobilo brže eluiranje (+)-(R)-enantiomera (452 mg, 41%), praćeno sporijim eluiranjem (–)-(S)-enantiomera (381 mg, 35%). Bela čvrsta supstanca, MS: 166,2 (M– H)<–>.
Intermedijer 12
(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina tert-butil ester
Rastvor 4'-fluoro-bifenil-4-sulfonil-hlorida (CAS-RN 116748-66-4, 42,9 mg, 158 µmol) u dihlormetanu (1 ml) dodat je na sobnoj temperaturi u rastvor (3aR,3bS,6aR,6bS)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina tert-butil ester hidrohlorida (intermedijer 13; 29 mg, 106 µmol) i piridina (25,0 mg, 317 µmol) u dihlormetanu (1 ml). Nakon dva sata, reakciona smeša je koncentrisana u vakuumu, a ostatak pročišćen hromatografijom (silikagel; gradijent heptan–etil-aceatata) radi dobijanja naslovnog jedinjenja (30 mg, 60%). Bela čvrsta supstanca, MS: 394,6 (M+Me3COCO+Na)<+>.
Intermedijer 13
(3aS,3bR,6aS,6bR)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina tert-butil ester hidrohlorid
Korak br. 1: (3aS,3bS,6aR,6bR)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2,5-karboksilna kiselina ditert-butil ester
U rastvor (3aS,3bS,6aR,6bR)-dekahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirola (intermedijer 1; 100 mg, 724 µmol) u hloroformu (3 ml) dodavan je kap po kap rastvora di-tert-butil dikarbonata (474 mg, 2,17 mmol) u hloroformu (3 ml). Nakon dva sata, reakciona smeša je evaporisana, a ostatak pročišćen hromatografijom (silikagel; gradijent heptan–etil-aceatata) radi dobijanja naslovnog jedinjenja (222 mg, 91%). Bela čvrsta supstanca, MS: 338,6 (M+H)<+>.
Korak br. 2: (3aR,3bS,6aR,6bS)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina tert-butil ester hidrohlorid
Rastvor hlorovodonika (5–6 M u 2-propanolu, 90 µL, 0,45 mmol) dodat je na 0 °C u rastvor (3aS,3bS,6aR,6bR)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2,5-dikarboksilna kiselina ditert-butil estra (76 mg, 225 µmol) u etil-acetatu (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom tri dana, a zatim je talog prikupljen filtracijom i osušen da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje (33 mg, 48%). Bela čvrsta supstanca, MS: 239,6 (M+H)<+>.
Primer A
Jedinjenje formule (I) može se koristiti na opštepoznati način kao aktivni sastojak za proizvodnju tableta sledećeg sastava:
Po tableti
Aktivni sastojak 200 mg
Mikrokristalna celuloza 155 mg
Kukuruzni skrob 25 mg
Talk 25 mg
Hidroksipropilmetilceluloza 20 mg
425 mg
Primer B
Jedinjenje formule (I) može se koristiti na opštepoznati način kao aktivni sastojak za proizvodnju kapsula sledećeg sastava:
Po kapsuli
Aktivni sastojak 100,0 mg
Kukuruzni skrob 20,0 mg
Laktoza 95,0 mg
Talk 4,5 mg
Magnezijum stearat 0,5 mg
220,0 mg
Claims (15)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenja formule (I)pri čemu R<1>je supstituisani hinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, supstituisani 9H-karbazolil, supstituisani hromanil, supstituisani indolil, supstituisani naftil, supstituisani oksazolil, supstituisani fenil, supstituisani fenil-C1-C7-alkil, supstituisani fenil-C3-C8-cikloalkil, supstituisani fenoksi-C1-C7-alkil, supstituisani fenil-C1-C7-alkoksi, supstituisani fenil-C2-C7-alkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridazinil, supstituisani piridanizil-C1-C7-alkil, supstituisani piridazinil-C2-C7-alkinil, supstituisani piridazinilalkinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinil-C1-C7-alkil, supstituisani piridinil-C2-C7-alkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani piridinonil, supstituisani piridinonil-C1-C7-alkil, supstituisani piridinonil- C2-C7-alkinil, supstituisani piridinonilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenil-C1-C7-alkil, supstituisani tiofenil-C2-C7-alkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani tetralinil ili supstituisani tetralinonil, pri čemu su supstituisani hinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, supstituisani 9H-karbazolil, supstituisani hromanil, supstituisani indolil, supstituisani naftil, supstituisani oksazolil, supstituisani fenil, supstituisani fenil-C1-C7-alkil, supstituisani fenil-C3-C8-cikloalkil, supstituisani fenoksi-C1-C7-alkil, supstituisani fenil-C1-C7-alkoksi, supstituisani fenil-C2-C7-alkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridazinil, supstituisani piridazinil-C1-C7-alkil, supstituisani piridazinil-C2-C7-alkenil, supstituisani piridazinilalkinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinil-C1-C7-alkil, supstituisani piridinil-C2-C7-alkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani piridinonil, supstituisani piridinonil-C1-C7-alkil, supstituisani piridinonil-C2-C7-alkenil, supstituisani piridinonilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenil-C1-C7-alkil, supstituisani tiofenil-C2-C7-alkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani tetralinil i supstituisani tetralinonil supstituisani su sa R<6>, R<7>i R<8> Y je -C(O)- ili -S(O)2-; R<2>je supstituisani piridinil, supstituisani fenil ili je jedan od prstenastih sistema A, B i C, pri čemu su supstituisani piridinil i supstituisani fenil zamenjeni jednim supstituisanim aminosulfonilom, pri čemu je supstituisani aminosulfonil zamenjen na atomu azota jednim do dva supstituenta nezavisno odabrani od : vodonika, C1-C7-alkila, C3-C8-cikloalkila, C3-C8-cikloalkil-C1-C7-alkila, hidroksi-C1-C7-alkila i C1-C7-alkoksi-C1-C7-alkila;R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od: vodonika, C1-C7-alkila, halogena, halo-C1-C7-alkil i C1-C7-alkoksi; R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno odabrani od: vodonik, halogen, cijano, cijano-C1-C7-alkil, C1-C7-alkil, hidroksi-C1-C7-alkil, haloalkil, hidroksihalo-C1-C7-alkil, C3-C8-cicloalkil, C3-C8-cicloalkil-C1-C7-alkil, C3-C8-cikloalkil-C1-C7-alkoksi, C3-C8-cikloalkoksi, C3-C8cikloalkoksi-C1-C7-alkil, C3-C8-cikloalkil-C1-C7-alkoksi-C1-C7-alkil, C1-C7-alkoksi, C1-C7-alkoksi-C1-C7-alkil, halo-C1-C7-alkoksi, C1-C7-alkoksihalo-C1-C7-alkil, C1-C7-alkoksi-C1-C7alkoksi, C1-C7-alkoksi-C1-C7-alkoksi-C1-C7-alkil, C1-C7-alkilsulfonil, furanil, tetrahidropiranil, fenil, supstituisani fenil, fenil-C1-C7-alkoksi, supstituisani fenil-C1-C7-alkoksi, piridinil, supstituisani piridinil, pirolil, supstituisani pirolil, pirolidinil i supstituisani pirolidinil, pri čemu su supstituisani fenil, supstituisani fenilalkoksi, supstituisani piridinil, supstituisani pirolil i supstituisani pirolidinil zamenjeni jednim do tri halogena; ili farmaceutski prihvatljive soli.
- 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je supstituisani hinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, supstituisani 9H-karbazolil, supstituisani hromanil, supstituisani indolil, supstituisani naftil, supstituisani oksazolil, supstituisani fenil, supstituisani fenil-C1-C7-alkil, supstituisani fenoksi-C1-C7-alkil, supstituisani fenil-C1-C7-alkoksi, supstituisani fenil-C2-C7-alkenil, supstituisani piridazinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinonil, supstituisani tetralinil ili supstituisani tetralinonil, pri čemu su supstituisani hinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, supstituisani 9H-karbazolil, supstituisani hromanil, supstituisani indolil, supstituisani naftil, supstituisani oksazolil, supstituisani fenil, supstituisani fenil-C1-C7-alkil, supstituisani fenoksi-C1-C7-alkil, supstituisani fenil-C1-C7-alkoksi, supstituisani fenil-C2-C7-alkenil, supstituisani piridazinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinonil, supstituisani tetralinil i supstituisani tetralinonil supstituisani su sa R<6>, R<7>i R<8>.
- 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 2, pri čemu R<2>je odabran od prstenastih sistema A i C.
- 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu R<2>je prstenasti sistem A.
- 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu Y je -C(O)-.
- 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno odabrani između vodonika i halogena.
- 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu R<6>je vodonik, halogen, cijano, cijano-C1-C7-alkil, C1-C7-alkil, halo-C1-C7-alkil, C3-C8-cikloalkil-C1-C7-alkoksi, C1-C7-alkoksi, C1-C7-alkoksi-C1-C7-alkil, halo-C1-C7-alkoksi, C1-C7-alkoksi-C1-C7-alkoksi, fenil, fenil-C1-C7-alkoksi ili fenil zamenjen jednim do tri halogena.
- 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu R<7>je vodonik, halogen, C1-C7-alkil, C3-C8-cikloalkil, C1-C7-alkoksi, halo-C1-C7-alkoksi, C1-C7-alkilsulfonil, furanil ili tetrahidropiranil.
- 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu R<8>je vodonik ili C1-C7-alkil.
- 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9 odabrano od: [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-hloro-naftalen-2-il)-metanon; 1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-fluoro-bifenil-4-il)-metanon; (E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-bromo-naftalen-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-metoksi-naftalen-2-il)-metanon; (E)-1-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon; 6-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-naftalen-2-karbonitril; 1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-2-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon; 1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-2-(2-izopropil-fenoksi)-etanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(5-trifluorometoksi-1H-indol-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-trifluorometoksi-1H-indol-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-naftalen-2-il-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-metil-naftalen-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(7-metil-naftalen-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-fenil-naftalen-2-il)-metanon; (6-bromo-naftalen-2-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-hloro-bifenil-4-il)-metanon; (4-hloro-bifenil-4-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(5-trifluorometoksi-1H-indol-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-trifluorometoksi-1H-indol-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4c']dipirol-2-il]-(3-metoksi-naftalen-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-metoksi-naftalen-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1H-indol-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-metil-1H-indol-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-ciklopropilmetoksi-naftalen-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-metoksi-naftalen-2-il)-metanon; 2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-1H-indol-5-karbonitril; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(3-metoksi-fenil)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-metoksi-hinolin-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]- [2-(4-hloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il)-metanon; [(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-metil-5-trifluorometoksi-1H-indol-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-hloro-1H-indol-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-hloro-1-metil-1H-indol-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-metil-1H-indol-2-il)-metanon; {2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-indol-1-il}-acetonitril; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-izobutil-1H-indol-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-hinolin-2-il-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-izohinolin-3-il-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1H-indol-6-il)-metanon; 3-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-hroman-2-il-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1H-indol-5-il)-metanon; (4-metoksi-naftalen-2-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]- [6-(4-hloro-fenil)-piridin-3-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-metoksi-izohinolin-3-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-metil-hinolin-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(5-hloro-1H-indol-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]- [4-(2-metoksi-etoksi)-naftalen-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(7-fenil-naftalen-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-etoksi-naftalen-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-naftalen-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-benziloksi-1H-indol-6-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanon; [(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanon; [(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[1-(3-metoksi-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-3-il]-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[1-(2-metoksi-etoksi)-izohinolin-3-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-ciklopropilmetoksi-izohinolin-3-il)-metanon; (4-izopropoksi-naftalen-2-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[1-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-izohinolin-3-il]-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-1H-indol-6-il)-metanon; 4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-izopropoksi-naftalen-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-benzensulfonamid; [6-(4-hloro-fenil)-piridin-3-il]-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; (1-ciklopropilmetoksi-izohinolin-3-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-1-metil-1H-indol-6-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-etoksi-hinolin-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-hinolin-2-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-hloro-9H-karbazol-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[4-(2-metoksi-etoksi)-hinolin-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-7-trifluorometil-hinolin-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-ciklopropilmetoksi-hinolin-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[5-(4-hloro-fenil)-piridin-2-il)-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-etoksi-izohinolin-3-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1-etil-4-izopropoksi-1H-indol-6-il)-metanon; 6-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-3-(4-hloro-fenil)-1H-piridin-2-on; 1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(7-hloro-4-etoksi-hinolin-2-il)-metanon; (7-hloro-4-etoksi-hinolin-2-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7-trifluorometilhinolin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-etoksi-6-trifluorometil-hinolin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-etoksi-1-etil-1H-indol-5-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[1-etil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-1H-indol-5-il]-metanon; 5-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-etoksi-hinolin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4c']dipirol-2-karbonil]-piridin-2-sulfonamid; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6a S,6bR)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-hinolin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[4-etoksi-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-indol-6-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; (3,4-dimetil-fenill)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-etoksi-5,6,7,8-tetrahidro-hinolin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4'-hloro-bifenil-3-karbonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-etoksi-7-metoksi-hinolin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-etoksi-6-trifluorometil-hinolin-2-karbonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1-etoksi-izohinolin-3-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometilpiridin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6a S,6bR)-5-[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-ciklopropil-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridazin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon']dipirol-2-il}-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-hloro-4-etoksi-hinolin-2-il)-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6a S,6bR)-5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-5-trifluorometilpiridin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6a S,6bR)-5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; [(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-ciklopropilmetoksi-piridazin-3-karbonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(3,4-dimetil-fenil)-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-bromo-2-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-5-trifluorometilpiridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1 ,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(4-hlorofenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-furan-2-il-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-hloro-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; [(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-etoksi-hinolin-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-il)-metanon; {(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-metansulfonil-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-fenil-metanon; (3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar; (3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-hloro-naftalen-2-sulfonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-metanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
- 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 odabrano od: (E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon; (4-izopropoksi-naftalen-2-il)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-metanon; 4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-izopropoksi-naftalen-2-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-benzensulfonamid; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-(4-izopropoksi-1-metil-1H-indol-6-il)-metanon; [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il]-[4-(2-metoksi-etoksi)-hinolin-2-il)-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-karbonil]-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-il}-metanon; (3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
- 12. Proces za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 sadrži reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III), pri čemu su R<1>, R<2>, A i Y u skladu sa gorenavedenim definicijama.
- 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
- 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom odzahteva 1 do 11 i terapeutski inertan nosač.
- 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 namenjeno lečenju ili profilaksu bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, oboljenja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih oboljenja, fibroznih promena, kancera, očnih oboljenja, bolesti metabolizma, holestaze i drugih oblika hroničnog pruritusa, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13194475 | 2013-11-26 | ||
| PCT/EP2014/075360 WO2015078803A1 (en) | 2013-11-26 | 2014-11-24 | NEW OCTAHYDRO-CYCLOBUTA [1,2-c;3,4-c']DIPYRROL-2-YL |
| EP14805527.0A EP3074400B1 (en) | 2013-11-26 | 2014-11-24 | Octahydro-cyclobuta [1,2-c;3,4-c']dipyrrole derivatives as autotaxin inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS56776B1 true RS56776B1 (sr) | 2018-04-30 |
Family
ID=49726473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20180041A RS56776B1 (sr) | 2013-11-26 | 2014-11-24 | Derivati oktahidro-ciklobuta [1,2-c;3,4-c']dipirola kao inhibitori autotaksina |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20160264586A1 (sr) |
| EP (1) | EP3074400B1 (sr) |
| JP (1) | JP6496730B2 (sr) |
| KR (1) | KR20160087900A (sr) |
| CN (1) | CN105764905B (sr) |
| AR (1) | AR098517A1 (sr) |
| AU (1) | AU2014356583B2 (sr) |
| CA (1) | CA2923523A1 (sr) |
| CL (1) | CL2016001266A1 (sr) |
| CR (1) | CR20160171A (sr) |
| DK (1) | DK3074400T3 (sr) |
| EA (1) | EA201691044A1 (sr) |
| ES (1) | ES2656198T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20180029T1 (sr) |
| HU (1) | HUE036117T2 (sr) |
| IL (1) | IL244519A0 (sr) |
| LT (1) | LT3074400T (sr) |
| MA (1) | MA38982A1 (sr) |
| MX (1) | MX2016005186A (sr) |
| MY (1) | MY187449A (sr) |
| NO (1) | NO3074400T3 (sr) |
| PE (1) | PE20160845A1 (sr) |
| PH (1) | PH12016500643B1 (sr) |
| PL (1) | PL3074400T3 (sr) |
| PT (1) | PT3074400T (sr) |
| RS (1) | RS56776B1 (sr) |
| SI (1) | SI3074400T1 (sr) |
| TW (1) | TW201605861A (sr) |
| UA (1) | UA118201C2 (sr) |
| WO (1) | WO2015078803A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201601726B (sr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104364239B (zh) | 2012-06-13 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃 |
| MX368615B (es) | 2012-09-25 | 2019-10-09 | Hoffmann La Roche | Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos. |
| AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
| DK3074400T3 (en) | 2013-11-26 | 2018-01-15 | Hoffmann La Roche | Octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c '] dipyrrole derivatives as autotaxin inhibitors |
| EA032357B1 (ru) | 2014-03-26 | 2019-05-31 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa) |
| CA2937616A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
| MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
| CA2992889A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenoxymethyl derivatives |
| JP6876685B2 (ja) | 2015-09-24 | 2021-05-26 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物 |
| WO2017050732A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
| BR112017026682A2 (pt) * | 2015-09-24 | 2018-08-14 | Hoffmann La Roche | novos compostos bicíclicos como inibidores de dupla ação de atx/ca |
| AU2016328436B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
| CN108456208B (zh) * | 2017-02-22 | 2021-04-16 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用 |
| RU2019132254A (ru) | 2017-03-16 | 2021-04-16 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca |
| JP7090099B2 (ja) | 2017-03-16 | 2022-06-23 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物 |
| FR3079742B1 (fr) | 2018-04-06 | 2023-01-13 | Keranova | Appareil de traitement d’un tissu incluant des systemes optiques originaux de deviation et de focalisation d’un faisceau l.a.s.e.r. |
Family Cites Families (138)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1252898B (de) | 1965-06-12 | 1967-10-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans |
| US5240928A (en) | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
| DE3930262A1 (de) | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| KR910009330B1 (ko) | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| CA2037630C (en) | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
| US5470975A (en) | 1990-10-16 | 1995-11-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
| US5290780A (en) | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
| US5238942A (en) | 1991-05-10 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
| DE4121214A1 (de) | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| US5202322A (en) | 1991-09-25 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists |
| US5532243A (en) | 1992-02-14 | 1996-07-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds |
| US5358951A (en) | 1993-04-23 | 1994-10-25 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones |
| DE4407047A1 (de) | 1994-03-03 | 1995-09-07 | Merck Patent Gmbh | Acetamide |
| US20010016657A1 (en) | 1997-03-18 | 2001-08-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants |
| HRP20000495B1 (en) | 1998-02-04 | 2005-12-31 | Banyu Pharmaceutical Co. | N-acyl cyclic amine derivatives |
| JP2001039950A (ja) | 1999-07-30 | 2001-02-13 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Ｎ−アシル環状アミン誘導体 |
| ATE250604T1 (de) | 1999-10-27 | 2003-10-15 | Millennium Pharm Inc | Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation |
| EP1368354A1 (en) | 2001-03-07 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Modulators of chemokine receptor activity |
| AU2003223510B2 (en) | 2002-04-12 | 2008-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic amides |
| GB0303852D0 (en) | 2003-02-19 | 2003-03-26 | Pfizer Ltd | Triazole compounds useful in therapy |
| WO2005023762A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Abbott Laboratories | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
| SE0302811D0 (sv) | 2003-10-23 | 2003-10-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
| US7226951B2 (en) | 2003-12-17 | 2007-06-05 | Allergan, Inc. | Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same |
| KR100610731B1 (ko) | 2004-02-24 | 2006-08-09 | 한국과학기술연구원 | Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법 |
| US7435830B2 (en) | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
| ATE382623T1 (de) | 2004-06-09 | 2008-01-15 | Hoffmann La Roche | Octahydropyrrolo(3,4-c)pyrrolderivate und deren verwendung als antivirale mitteln |
| US7923554B2 (en) | 2004-08-10 | 2011-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives |
| US7410949B2 (en) | 2005-01-18 | 2008-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof |
| GB0504019D0 (en) | 2005-02-26 | 2005-04-06 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
| BRPI0610433A2 (pt) | 2005-04-28 | 2010-11-23 | Wyeth Corp | forma polimórfica ii de tanaproget, processos para preparar a mesma, e para preparar forma micronizada de um composto, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição farmacêutica, e, uso da forma polimórfica ii de tanaproget ou da forma micronizada |
| US7737279B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| TW200800999A (en) | 2005-09-06 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP2657235A1 (en) | 2005-10-28 | 2013-10-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound containing basic group and use thereof |
| WO2007058322A1 (ja) | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
| JP2007176809A (ja) | 2005-12-27 | 2007-07-12 | Hideaki Natsukari | 複素環置換アミド化合物、その製造法および医薬組成物 |
| WO2007103719A2 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-13 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
| JP2008031064A (ja) | 2006-07-27 | 2008-02-14 | Astellas Pharma Inc | ジアシルピペラジン誘導体 |
| CN101600698B (zh) | 2006-09-11 | 2012-01-11 | 欧加农股份有限公司;药典有限责任公司 | 喹唑啉酮和异喹啉酮乙酰胺衍生物 |
| CA2663500A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism |
| US8735411B2 (en) | 2006-10-02 | 2014-05-27 | Abbvie Inc. | Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives |
| TWI454262B (zh) | 2006-11-02 | 2014-10-01 | Targacept Inc | 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺 |
| ATE523497T1 (de) | 2006-11-15 | 2011-09-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazole, die sich für die behandlung von obesitas und diabetes eignen |
| TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| EP1975165A1 (de) | 2007-03-27 | 2008-10-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2008119662A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| CL2008001002A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
| BRPI0810858A2 (pt) | 2007-04-27 | 2014-10-29 | Sanofi Aventis | Derivados de 2-heteroaril-pirrolo[3,4-c] pirrol e seus usos como inibidores de scd |
| RU2483068C2 (ru) | 2007-08-07 | 2013-05-27 | Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг | Соединения хинолина, пригодные для лечения нарушений, являющихся ответом на модуляцию рецептора 5-ht6 серотонина |
| DE102007047737A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
| ES2830024T3 (es) | 2007-10-19 | 2021-06-02 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular |
| AR069126A1 (es) | 2007-10-31 | 2009-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa |
| JP2009161449A (ja) | 2007-12-28 | 2009-07-23 | Lion Corp | Ｐｐａｒ活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬 |
| JPWO2009154132A1 (ja) | 2008-06-19 | 2011-12-01 | Ｍｓｄ株式会社 | スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体 |
| US8673917B2 (en) | 2008-09-09 | 2014-03-18 | Sanofi | 2-heteroaryl-pyrrolo [3,4-C]pyrrole derivatives, and use thereof as SCD inhibitors |
| TW201020247A (en) | 2008-11-06 | 2010-06-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte disulfonamide |
| CN102216273A (zh) | 2008-11-17 | 2011-10-12 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作crth2拮抗剂或部分激动剂的萘乙酸 |
| DE102008059578A1 (de) | 2008-11-28 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | Benzo-Naphtyridin Verbindungen |
| CN102216299B (zh) | 2008-12-01 | 2015-02-11 | 默克专利有限公司 | 作为自体毒素抑制剂的2,5-二氨基取代的吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物 |
| TW201035102A (en) | 2009-03-04 | 2010-10-01 | Gruenethal Gmbh | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products |
| CA2754446A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyridine derivative |
| US20120010186A1 (en) | 2009-03-23 | 2012-01-12 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heterocyclic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| TW201038572A (en) | 2009-03-25 | 2010-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted spiro-amide compounds |
| MX2011010218A (es) | 2009-04-02 | 2011-10-10 | Merck Patent Gmbh | Inhibidores de autotaxina. |
| CN102369186B (zh) | 2009-04-02 | 2014-07-09 | 默克专利有限公司 | 作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物 |
| EA201101399A1 (ru) | 2009-04-02 | 2012-08-30 | Мерк Патент Гмбх | Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов аутотаксина |
| FR2945534B1 (fr) | 2009-05-12 | 2012-11-16 | Sanofi Aventis | DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| BRPI1010974A2 (pt) | 2009-05-22 | 2019-09-24 | Exelixis Inc | benzoxazepinas baseada em inibidores p13k/ m tor contra doenças proliferativas |
| US20120083476A1 (en) | 2009-06-05 | 2012-04-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
| DE102009033392A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II |
| CN102574822A (zh) | 2009-08-04 | 2012-07-11 | 阿米拉制药公司 | 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物 |
| UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
| AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
| KR20120112755A (ko) | 2010-01-07 | 2012-10-11 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 살진균제 복소환 화합물 |
| WO2011115813A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Abbott Laboratories | Lactam acetamides as calcium channel blockers |
| DK2547679T3 (en) | 2010-03-19 | 2016-01-11 | Pfizer | 2,3 dihydro-1H-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of ghrelin receptor |
| AU2011232058B2 (en) | 2010-03-26 | 2016-09-08 | Merck Patent Gmbh | Benzonaphthyridinamines as autotaxin inhibitors |
| GB201008005D0 (en) | 2010-05-13 | 2010-06-30 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP2575794A2 (en) | 2010-06-04 | 2013-04-10 | B.S.R.C. "Alexander Fleming" | Autotaxin pathway modulation and uses thereof |
| CN102958853A (zh) | 2010-06-29 | 2013-03-06 | 奥林巴斯株式会社 | 光学元件制造方法以及光学元件制造装置 |
| EP2606031B1 (en) | 2010-08-20 | 2017-09-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
| JP6039559B2 (ja) | 2010-09-02 | 2016-12-07 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピリジノン誘導体 |
| JP5699223B2 (ja) | 2010-12-02 | 2015-04-08 | シャンハイ デュァ ノボ ファルマテック カンパニー リミテッド | 複素環誘導体、その合成法および医療用途 |
| WO2012080729A2 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | Electrophoretics Limited | CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS |
| EP2714680B1 (en) | 2011-05-27 | 2015-11-25 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
| US8664213B2 (en) | 2011-08-29 | 2014-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors |
| WO2013054185A1 (en) * | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy |
| JPWO2013065712A1 (ja) | 2011-10-31 | 2015-04-02 | 東レ株式会社 | ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途 |
| US8809552B2 (en) | 2011-11-01 | 2014-08-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azetidine compounds, compositions and methods of use |
| EP2800745B1 (en) | 2011-12-02 | 2020-02-12 | Phenex Pharmaceuticals AG | Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
| TWI638802B (zh) | 2012-05-24 | 2018-10-21 | 芬蘭商奧利安公司 | 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物 |
| CN104364239B (zh) | 2012-06-13 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃 |
| RS58514B1 (sr) | 2012-06-13 | 2019-04-30 | Incyte Holdings Corp | Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr |
| MX2014014828A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-12 | Hoffmann La Roche | Compuestos de 5-azaindazol y metodos de uso. |
| JP6324380B2 (ja) | 2012-07-27 | 2018-05-16 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． | Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物 |
| TWI616430B (zh) | 2012-07-27 | 2018-03-01 | 百健Ｍａ公司 | Ａｔｘ調節劑 |
| AR092211A1 (es) | 2012-09-24 | 2015-04-08 | Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung | Derivados de hidropirrolopirrol |
| MX368615B (es) | 2012-09-25 | 2019-10-09 | Hoffmann La Roche | Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos. |
| EP2900269B1 (en) | 2012-09-25 | 2018-08-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating colorectal cancer |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| HRP20230162T1 (hr) | 2012-10-25 | 2023-04-14 | Tetra Discovery Partners Llc | Heteroarilni inhibitori enzima pde4 |
| HUE030613T2 (en) | 2012-12-31 | 2017-05-29 | Cadila Healthcare Ltd | Substituted phthalazin-1 (2H) -one derivatives as selective inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase-1 |
| US20160002247A1 (en) | 2013-03-01 | 2016-01-07 | The University Of Tokyo | 8-substituted imidazopyrimidinone derivative having autotaxin inhibitory activity |
| TWI593692B (zh) | 2013-03-12 | 2017-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 四氫吡咯并噻嗪化合物 |
| UY35395A (es) | 2013-03-12 | 2014-10-31 | Abbvie Inc | Inhibidores de bromodominios tetracíclicos |
| CA2903483A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Acucela Inc. | Substituted 3-phenylpropylamine derivatives for the treatment of ophthalmic diseases and disorders |
| AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
| WO2014152725A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Biogen Idec Ma Inc. | S1p and/or atx modulating agents |
| AP2016009020A0 (en) | 2013-07-18 | 2016-02-29 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core |
| HRP20180804T1 (hr) | 2013-10-17 | 2018-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitori dnk-pk |
| EP3071561B1 (en) | 2013-11-22 | 2021-03-24 | Sabre Therapeutics LLC | Autotaxin inhibitor compounds |
| DK3074400T3 (en) | 2013-11-26 | 2018-01-15 | Hoffmann La Roche | Octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c '] dipyrrole derivatives as autotaxin inhibitors |
| AR098475A1 (es) | 2013-11-26 | 2016-06-01 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos pesticidas y usos |
| CA2937616A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
| PL3122732T3 (pl) | 2014-03-26 | 2018-08-31 | Basf Se | Podstawione związki [1,2,4]triazolowe i imidazolowe jako fungicydy |
| EA032357B1 (ru) | 2014-03-26 | 2019-05-31 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa) |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| CU24442B1 (es) | 2014-04-04 | 2019-09-04 | X Rx Inc | Derivados de n-(1-(espirocíclico)oxo) amida sustituidos como inhibidores de autotaxina |
| EP3187492A4 (en) | 2014-08-29 | 2018-05-09 | The University of Tokyo | Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity |
| JP6564029B2 (ja) | 2014-10-14 | 2019-08-21 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー | Ｒｏｒ−ガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤 |
| JP6700291B2 (ja) | 2015-02-15 | 2020-05-27 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | １−（ｈｅｔ）アリールスルホニル−（ピロリジン又はピペリジン）−２−カルボキサミド誘導体、及びｔｒｐａ１拮抗薬としてのそれらの使用 |
| MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
| CN104927727B (zh) | 2015-07-06 | 2017-01-11 | 香山红叶建设有限公司 | 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法 |
| PL415078A1 (pl) | 2015-09-04 | 2017-03-13 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków |
| CA2992889A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenoxymethyl derivatives |
| CN108513588A (zh) | 2015-09-24 | 2018-09-07 | Ionis制药公司 | Kras表达的调节剂 |
| JP6876685B2 (ja) | 2015-09-24 | 2021-05-26 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物 |
| BR112017026682A2 (pt) | 2015-09-24 | 2018-08-14 | Hoffmann La Roche | novos compostos bicíclicos como inibidores de dupla ação de atx/ca |
| WO2017050732A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
| AU2016328436B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
| WO2017087863A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Abide Therapeutics, Inc. | Pyrazole compounds and methods of making and using same |
| WO2017087858A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Abide Therapeutics, Inc. | Pyrazole compounds and methods of making and using same |
| MX2018006499A (es) | 2015-11-25 | 2018-08-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos. |
| WO2017094750A1 (ja) | 2015-12-01 | 2017-06-08 | 日本農薬株式会社 | ３ｈ‐ピロロピリジン化合物若しくはそのｎ‐オキサイド、又はそれらの塩類及び該化合物を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法 |
| WO2017139978A1 (zh) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | 吴伟东 | 手机app更新方法及系统 |
| JP7090099B2 (ja) | 2017-03-16 | 2022-06-23 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物 |
| RU2019132254A (ru) | 2017-03-16 | 2021-04-16 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca |
| LT3483164T (lt) | 2017-03-20 | 2020-05-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Pirolpirolo kompozicijos kaip piruvato kinazės (pkr) aktyvatoriai |
-
2014
- 2014-11-24 DK DK14805527.0T patent/DK3074400T3/en active
- 2014-11-24 HU HUE14805527A patent/HUE036117T2/hu unknown
- 2014-11-24 EA EA201691044A patent/EA201691044A1/ru unknown
- 2014-11-24 RS RS20180041A patent/RS56776B1/sr unknown
- 2014-11-24 SI SI201430553T patent/SI3074400T1/en unknown
- 2014-11-24 MX MX2016005186A patent/MX2016005186A/es unknown
- 2014-11-24 MY MYPI2016701851A patent/MY187449A/en unknown
- 2014-11-24 PE PE2016000678A patent/PE20160845A1/es unknown
- 2014-11-24 EP EP14805527.0A patent/EP3074400B1/en active Active
- 2014-11-24 PL PL14805527T patent/PL3074400T3/pl unknown
- 2014-11-24 CA CA2923523A patent/CA2923523A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-24 ES ES14805527.0T patent/ES2656198T3/es active Active
- 2014-11-24 PT PT148055270T patent/PT3074400T/pt unknown
- 2014-11-24 JP JP2016534720A patent/JP6496730B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-24 LT LTEP14805527.0T patent/LT3074400T/lt unknown
- 2014-11-24 UA UAA201606880A patent/UA118201C2/uk unknown
- 2014-11-24 AU AU2014356583A patent/AU2014356583B2/en not_active Ceased
- 2014-11-24 MA MA38982A patent/MA38982A1/fr unknown
- 2014-11-24 KR KR1020167016752A patent/KR20160087900A/ko not_active Withdrawn
- 2014-11-24 WO PCT/EP2014/075360 patent/WO2015078803A1/en not_active Ceased
- 2014-11-24 CN CN201480064141.8A patent/CN105764905B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-24 HR HRP20180029TT patent/HRP20180029T1/hr unknown
- 2014-11-24 NO NO14805527A patent/NO3074400T3/no unknown
- 2014-11-25 TW TW103140878A patent/TW201605861A/zh unknown
- 2014-11-25 AR ARP140104399A patent/AR098517A1/es unknown
-
2016
- 2016-03-09 IL IL244519A patent/IL244519A0/en unknown
- 2016-03-14 ZA ZA2016/01726A patent/ZA201601726B/en unknown
- 2016-04-07 PH PH12016500643A patent/PH12016500643B1/en unknown
- 2016-04-14 CR CR20160171A patent/CR20160171A/es unknown
- 2016-05-25 US US15/164,122 patent/US20160264586A1/en not_active Abandoned
- 2016-05-25 CL CL2016001266A patent/CL2016001266A1/es unknown
-
2018
- 2018-06-04 US US15/997,341 patent/US10849881B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2020
- 2020-09-28 US US17/034,323 patent/US20210015792A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS56776B1 (sr) | Derivati oktahidro-ciklobuta [1,2-c;3,4-c']dipirola kao inhibitori autotaksina | |
| AU2014230943B2 (en) | New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors | |
| AU2019257457A1 (en) | Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors | |
| RS59512B1 (sr) | Derivati heksahidropirolo[3,4−c]pirola i srodna jedinjenja kao inhibitori autotaksina (atx) i kao inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (lpa) za lečenje npr. bubrežnih bolesti | |
| RS55717B1 (sr) | Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan | |
| HK1223921B (zh) | 新的八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c’]二吡咯-2基 | |
| NZ711002B2 (en) | New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors | |
| HK1211935B (en) | New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors | |
| NZ722157B2 (en) | Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors | |
| HK1227397A1 (en) | Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors | |
| HK1202545B (en) | Diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane |