RS56830B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži (1r,4r)-6’-fluoro-n,n-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’h-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano [3,4,b]indol]-4-amin i meloksikam - Google Patents

Description

[0001] Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvi farmaceutski aktivni sastojak, koji se bira od (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli, i drugog fiziološki aktivnog sastojka, koji se bira iz grupe koja se sastoji od meloksikama, i njegove fiziološki prihvatljive soli.

[0002] (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin i njegove odgovarajuće fiziološki prihvatljive soli kao i postupci za njihovo dobijanje su dobro poznati, na primer, u WO2004/043967 i WO2008/040481. Jedinjenja ispoljavaju analgetčka svojstva i posebno su pogodna za lečenje akutnog, visceralnog, neuropatskog ili hroničnog (nociceptivnog) bola.

[0003] Oksikami su enolne kiseline koje se poželjno smatraju NSAID-a, tj. nesteroidnim antiinflamatornim i antireumatskim lekovima, koji imaju anti-inflamatornu, analgetičku i antipiretičku aktivnost. CN 101327193 prikazuje formulaciju u prahu koja je osušena zamrzavanjem koja sadrži lornoksikam za kog se smatra da je pogodan za lečenje umerenog akutnog postoperativnog bola i bola koji je povezan sa akutnim išijasom. U US 7700579 B2 proces za dobijanje piroksikam:ßciklodekstrin inkluzionih jedinjenja koji mogu da se koriste u farmacetutskim kompozicijama koje imaju analgetičku aktivnost. U US 2010/297252 A1 opisuje se intravenozni dozni oblik koji sadrži efikasnu količinu meloksikama koja obezbeđuje analgetički efekat do 24 časova.

[0004] Pored toga što obe od prethodno pomenutih klasa supstanci mogu da se koriste za lečenje i prevenciju bola i kao takve su terapeutski efikasne, mogu da se pojave nepoželjni sporedni efekti, posebno nakon produžene upotrebe ili kada se daju u visokim dozama.

[0005] Dalje je poznato da specifične kombinacije farmaceutski aktivnih jedinjenja ispoljavaju supraaditivne (sinergističke) terapeutske efekte nakon davanja. Prednost u ovim specijalnim slučajevima je da sveukupna doza i shodno tome rizik od nepoželjnih sporednih efekata može da bude smanjen.

[0006] U daljem aspektu, dva farmaceutski aktivna jedinjenja koja ispoljavaju sinergistički efekat mogu da se kombinuju u jednom farmaceutskom doznom obliku, npr. tableti, i da prema tome povećaju usklađenost sa pacijentom.

[0007] Cilj pronalaska je da obezbedi farmaceutske kompozicije koje imaju prednosti u odnosu na farmaceutske kompozicije iz prethodnog stanja tehnike. Posebno, farmaceutske kompozicije treba da obezbede brze terapeutske efekte, ali takođe treba da budu visoko podnošljive, da budu dobro usaglašene i bezbedne.

[0008] Ovaj cilj se postiže pomoću predmeta patentnih zahtteva.

[0009] Iznenađujuće je pronađeno da je farmaceutska kompozcija koja sadrži (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin i oksikam korisna za lečenje bola, posebno hroničnog inflamatornog bola, ili akutnog nehroničnog postoperativog (posthirurškog) bola.

[0010] Dalje, iznenađujuće je pronađeno da pomenuta kompozicija ispoljava sinergistički terapeutski efekat nakon davanja. Prema tome, ukupna doza koja se daje može da bude smanjena, tako da se dogodi manje nepoželjnih sporednih efekata.

[0011] Prvi aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:

a) prvi farmakološki aktivni sastojak koji se bira od (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’Hspiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegove fiziološki prihvatljive soli, i b) drugi farmakološki aktivni sastojak, koji je meloksikam ili njegova fiziološki prihvatljiva so.

[0012] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak koji se bira od (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli.

[0013] Za svrhu specifikacije, (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano [3,4,b]indol]-4-amin je jedinjenje prema formuli (I) koje se takođe naziva 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)

[0014] Definicija prvog farmakološki aktivnog jedinjenja uključuje (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje prema formuli (I), u bilo kom mogućem obliku uključujući solvate, kokristale i polimorfe, a i njegove fiziološki prihvatljive soli, posebno kisele adicione soli i odgovarajuće solvate, kokristale i polimorfe.

[0015] Farmakološki aktivni sastojak (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin može da se nalazi u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku u obliku fiziološki prihvatljive soli, posebno kisele adicione soli, gde za obrazovanje takve adicione soli može da se koristi bilo koja pogodna kiselina.

[0016] Konverzija (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u odgovarajuću adicionu so, na primer, reakcijom sa pogodnom kiselinom može da se izvede na način koji je poznat stručnjacima iz oblasti tehnike. Pogodne kiseline uključuju ali bez ograničenja, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansumornu kiselinu, mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, oksalnu kiselinu, ćilibanu kiselinu, vinsku kiselinu, bademovu kiselinu, fumarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, limunsku kiselinu, glutaminsku kiselinu i/ili asparaginsku kiselinu. Obrazovanje soli se poželjno dešava u rastvaraču, na primer, dietil etru, diizopropil etru, alkil acetatima, acetonu i/ili 2-butanonu. Osim toga, trimetilhlorozilan u vodenom rastvoru je takođe pogodan za dobijanje hlorovodonika.

[0017] U poželjnom izvođenju, prvi farmakološki aktivni sastojak je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cickloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje prema formuli (I).

[0018] U drugom poželjnom izvođenju, prvi farmakološki aktivni sastojak je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4

[0019] U drugom poželjnom izvođenju, prvi farmakološki aktivni sastojak je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, posebno soli hlorovodonika, hemicitrata ili maleata.

[0020] Osim ukoliko nije jasno naznačeno drugačije, sve količine farmakološki aktovnog sastojka koje se navode su date prema odgovarajućoj količini (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u obliku slobodne baze, tj. jedinjenja prema formuli (I).

[0021] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak, koji se bira iz grupe koja se sastoji od meloksikama i njegove terapeutski prihvatljive soli.

[0022] Meloksikam, piroksikam, tenoksikam, lornoksikam i droksikam su jedinjena prema formulama (II), (III), (IV), (V) i (VI), redom.

[0023] Definicija drugog farmakološki aktivnog sastojka uključuje prethodno pomenute oksikame u bilo kom mogućem obliku uključujući bilo koje enantiomere, ukoliko mogu da se primene, solvate, prolekove, kokristale i polimorfe, i njihove fiziološki prihvatljive soli, posebno soli metala i soli amonijuma i odgovarajuće solvate, kokristale i polimorfe.

[0024] Iako poželjni oksikami prema bilo kojim formulama (II) do (VI) nemaju funkciju kiseline kao takve, oni nose kisele protone s obzirom da ispoljavaju keto-enolnu tautomeriju. Dodatno, oni mogu da sadrže funkcionalnosti azota. Prema tome, konverzija u so može da se dogodi na način koji je dobro poznat u oblasti tehnike, na primer, reagovanjem sa pogodnom bazom ali takođe i sa soli metala i kiselina. Pogodne baze uključuju, ali bez ograničenja na organske baze, uključujući hidrokside natrijuma, kalijuma, kalcijuma i/ili magnezijuma, i organske baze, kao što je trietil amin, trimetilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin i amonijak. Pogodne kiseline uključuju ali bez ograničenja hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansumpornu kiselinu, mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, oksalnu kiselinu, ćilibanu kiselinu, vinsku kiselinu, bademovu kiselinu, fumarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, limunsku kiselinu, glutaminsku kiselinu i/ili asparaginsku kiselinu. Osim toga, trimetilhlorozilan u vodenom rastvoru je takođe pogodan za dobijanje hlorovodonika. Pogodne soli metala uključuju ali bez ograničenja soli alkalnih metala kao što su natrijum, kalijum ili litijum fosfat, sulfat, metansulfonat, format, acetat, oksalat, sukcinat, tartrat, mandelat, fumarat, laktat, citrat, glutamate, aspartat i/ili silile, kao i soli zemnoalkalnih metala, posebno soli magnezijuma i kalcijuma, uključujući njihove fosfatne, sulfatne, metansulfonatne, formatne, acetatne, oksalatne, sukcinatne, tartratne, mandelatne, fumaratne, laktatne, citratne, glutamatne, aspartatne i/ili silil soli. Obrazovanje soli se poželjno događa u rastvaraču, na primer, dietil etru, diizopropil etru, alkil acetatu, acetonu i/ili 2-butanonu.

[0025] Kao prolekovi poželjnih oksikama prema bilo kojoj od formula (II) do (VI), posebno su poželjni etri i estri. Pogodni postupci za odabir i dobijanje proleka date supstance su, na primer, opisani u "Textbook of Drug Design and Discovery", 3rd edition, 2002, chapter 14, pages 410-458, Editors: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor and Francis.

[0026] Drugi farmakološki aktivni sastojak se bira iz grupe koja se sastoji od meloksikama i njegove fiziološki prihvatljive soli.

[0027] Osim ukoliko nije jasno naznačeno drugačije, sve količine farmakološki aktovnog sastojka koje se navode su date prema odgovarajućoj količini slobodnog jedinjenja, tj. prema bilo kojoj od formula (II) do (VI).

[0028] U poželjnom izvođenju, drugi farmakološki aktivni sastojak je oksikam u obliku slobodnog jedinjenja, tj. prema bilo kojoj od formula (II) do (VI).

[0029] U drugom poželjnom izvođenju, drugi farmakološki aktivni sastojak je oksikam koji se bira iz grupe koja se sastoji od meloksikama, piroksikama, tenoksikama i lornoksikama u obliku slobodnog jedinjenja, tj. prema bilo kojoj od formula (II) do (V).

[0030] U još drugom poželjnom izvođenju, drugi farmakološki aktivni sastojak je oksikam koji se bira iz grupe koja se sastoji od meloksikama, piroksikama, tenoksikama i lornoksikama u obliku odgovarajuće soli natrijuma.

[0031] U poželjnom izvođenju, drugi farmakološki aktivni sastojak je meloksikam.

[0032] U poželjnom izvođenju, prvi farmakološki aktivni sastojak je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin i obliku slobodne baze, tj. jedinjenje prema formuli (I), i drugi farmakološki aktivni sastojak je oksikam prema bilo kojoj od formula (II) do (VI).

[0033] U drugom poželjnom izvođenju, prvi farmakološki aktivni sastojak je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje prema formuli (I), i drugi farmakološki aktivni sastojak je oksikam koji se bira iz frupe koja se sastoji od meloksikama, piroksikama, tenoksikama i lornoksikama prema bilo kojoj od formula (II) do (V).

[0034] U još drugom poželjnom izvođenju, prvi farmakološki aktivni sastojak je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje prema formuli (I), i drugi farmakološki aktivni sastojak je oksikam koji se bira iz frupe koja se sastoji od meloksikama, piroksikama, tenoksikama i lornoksikama u obliku odgovarajuće natrijumove soli. U jednom drugom poželjnom izvođenju, prvi farmakološki aktivni sastojak je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze, tj. jedinjenje prema formuli (I), i drugi farmakološki aktivni sastojak je meloksikam prema formuli (II).

[0035] U daljem poželjnom izvođenju, prvi farmakološki aktivni sastojak je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, posebno soli hlorovodonika, hemicitrata ili maleata, i drugi farmakološki aktivni sastojak je meloksikam prema formuli (II).

[0036] U još daljem poželjnom izvođenju, prvi farmakološki aktivni sastojak je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[ciklohekan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, posebno soli hlorovodonika, hemicitrata ili maleata, i drugi farmakološki aktivni sastojak je meloksikam u obliku natrijumove soli.

[0037] S obzirom na to da drugi farmakološki aktivni sastojak nosi kisele protone zbog keto-enolne tautomerizacije, može da reaguje sa prvim farmakološki aktivnim sastojkom prema formuli (I) obrazovanjem soli koja uključuje oba farmakološki aktivna sastojka.

[0038] Prema tome, u drugompoželjnom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži prvi i drugi farmaceutski aktivni sastojak u obliku soli koja se obrazuje iz ova dva farmaceutski aktivna sastojka. Takvo obrazovanje soli može da bude delimično, tj. farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedan ili oba farmaceutki aktivna sastojka takođe u njihovom obliku koji nije so, ili obrazovanje soli može da u osnovi bude potpuno.

[0039] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutski dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku.

[0040] Prvi i drugi farmakološki aktivni sastojci se obično nalaze u farmaceutkom doznim obliku prema pronalasku u terapeutski efikasnoj količini. Količina koja obrazuje terapeutski efikasnu količinu razlikuje se u odnosu na farmaceutski aktivne sastojke, stanja koje se leči, ozbiljnosti simptoma pomenutog stanja, pacijenta koji se leči, i od toga da li je farmaceutski dozni oblik namenjen za trenutno ili kontolisano oslobađanje.

[0041] U poželjnom izvođenju, sadržaj prvog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, je najviše 10 mas.-% ili najviše 5 mas.-% or ili najviše 3 mas.-% ili najviše 1,0 mas.-%, poželjnije najviše 0,8 mas.-%, još poželjnije najviše 0,5 mas.-%, još više poželjno najviše 0,2 mas.-%, čak poželjnije najviše 0,1 mas.-%, najpoželjnije najviše 0,05 mas.-%, i posebno najviše 0,01 mas.-% ili najviše 0,005 mas.-% ili najviše 0,001 mas.-%.

[0042] U poželjnom izvođenju, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutske kompozicije prema pronalasku, redom, je najviše 95 mas.-%, poželjnije najviše 80 mas.-%, još više poželjno najviše 70 mas.-%, još poželjnije najviše 60 mas.-%, čak više poželjno najviše 55 mas.-%, najpoželjnije najviše 50 mas.-%, i posebno najviše 45 mas.-%.

[0043] U drugom poželjnom izvođenju, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutske kompozicije prema pronalasku, redom, je najviše 45 mas.-%, poželjnije najviše 30 mas.-%, još više poželjno najviše 20 mas.-%, još poželjnije najviše 15 mas.-%, čak više poželjno najviše 10 mas.-%, najpoželjnije najviše 5 mas.-%, i posebno najviše 1 mas.-%.

[0044] U poželjnom izvođenju, sadržaj prvog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutske kompozicije prema pronalasku, redom, je najmanje 0,0001 mas.-%, poželjnije najmanje 0,0003 mas.-%, još više poželjno najmanje 0,0005 mas.-%, još poželjnije najmanje 0,0008 mas.-%, čak više poželjno najmanje 0,001 mas.-%, najpoželjnije najmanje 0,003 mas.-%, i posebno najmanje 0,005 mas.-%.

[0045] U poželjnom izvođenju, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutske kompozicije prema pronalasku, redom, je najmanje 0,1 mas.-%, poželjnije najmanje 0,5 mas.-%, još više poželjno najmanje 1 mas.-%, još poželjnije najmanje 3 mas.-%, čak više poželjno najmanje 5 mas.-%, najpoželjnije najmanje 7,5 mas.-%, i posebno najmanje 10 mas.-%.

[0046] U drugom poželjnom izvođenju, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutske kompozicije prema pronalasku, redom, je najmanje 0,01 mas.-%, poželjnije najmanje 0,02 mas.-%, još više poželjno najmanje 0,04 mas.-%, još poželjnije najmanje 0,06 mas.-%, najpoželjnije najmanje 0,08 mas.-%, i posebno najmanje 0,1 mas.-%.

[0047] Osim ukoliko jasno nije drugačije naznačeno, u smislu pronalaska indikacija "mas.-%" označava masu određenog sastojka po ukupnoj masi farmaceutskog doznog oblika ili po ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, redom.

[0048] Poželjno, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni odnos mase prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 2 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 2 do 1 : 10,000, i najpoželjnije 1 : 5 do 1 : 5,000.

[0049] U poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni odnos mase prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 2 do 1 : 100, poželjnije 1 : 4 to 1 : 90, još poželjnije 1 : 6 do 1 : 80, najpoželjnije 1 : 7 do 1 : 70, i posebno 1 : 10 do 1 : 60.

[0050] U drugom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni odnos mase prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 20 to 1 : 200, poželjnije 1 : 30 do 1 : 185, još poželjnije 1 : 50 do 1 : 170, još više poželjno 1 : 60 do 1 : 160, najpoželjnije 1 : 70 do 1 : 140, i posebno 1 : 80 do 1 : 120.

[0051] U još drugom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni odnos mase prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 100 to 1 : 900, poželjnije 1 : 250 do 1 : 800, još poželjnije 1 : 300 do 1 : 700, najpoželjnije 1 : 350 do 1 : 650, i posebno 1 : 400 do 1 : 600.

[0052] U još drugom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni odnos mase prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 500 do 1 : 5,000, poželjnije 1 : 600 do 1 : 4,000, još poželjnije 1 : 700 do 1 : 3,000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2,500, i posebno 1 : 800 do 1 : 2,000.

[0053] U daljem poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni odnos mase prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 1,000 do 1 : 9,000, poželjnije 1 : 2,500 do 1 : 8,000, još poželjnije 1 : 3,000 do 1 : 7,000, najpoželjnije 1 : 3,500 do 1 : 6,500, i posebno 1 : 4,000 do 1 : 6,000.

[0054] U još dalejm poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni odnos mase prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 3,000 do 1 : 10,000, poželjnije 1 : 4,000 do 1 : 9,800, još poželjnije 1 : 5,000 do 1 : 9,600, najpoželjnije 1 : 6,000 do 1 : 9,500, i posebno 1 : 7,000 do 1 : 9,000.

[0055] Poželjno, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni molarni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 2 do 1 : 1,000,000, poželjnije 1 : 2 do 1 : 10,000, i najpoželjnije 1 : 5 do 1 : 5,000.

[0056] U poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni molarni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 2 do 1 : 100, poželjnije 1 : 4 to 1 : 90, još poželjnije 1 : 6 do 1 : 80, najpoželjnije 1 : 7 do 1 : 70, i posebno 1 : 10 do 1 : 60.

[0057] U drugom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni molarni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 20 do 1 : 200, poželjnije 1 : 30 do 1 : 185, još poželjnije 1 : 50 do 1 : 170, još više poželjno 1 : 60 do 1 : 160, najpoželjnije 1 : 70 do 1 : 140, i posebno 1 : 80 do 1 : 120.

[0058] U još drugom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni molarni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 100 to 1 : 900, poželjnije 1 : 250 do 1 : 800, još poželjnije 1 : 300 do 1 : 700, najpoželjnije 1 : 350 do 1 : 650, i posebno 1 : 400 do 1 : 600.

[0059] U još drugom poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni molarni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 500 do 1 : 5,000, poželjnije 1 : 600 do 1 : 4,000, još poželjnije 1 : 700 do 1 : 3,000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2,500, i posebno 1 : 800 do 1 : 2,000.

[0060] U daljem poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni molarni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 1,000 do 1 : 9,000, poželjnije 1 : 2,500 do 1 : 8,000, još više poželjno 1 : 3,000 do 1 : 7,000, najpoželjnije 1 : 3,500 do 1 : 6,500, i posebno 1 : 4,000 do 1 : 6,000.

[0061] U još daljem poželjnom izvođenju, u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku i farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku, redom, relativni molarni odnos prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 3,000 do 1 : 10,000, poželjnije 1 : 4,000 do 1 : 9,800, još poželjnije 1 : 5,000 do 1 : 9,600, najpoželjnije 1 : 6,000 do 1 : 9,500, i posebno 1 : 7,000 do 1 : 9,000.

[0062] Količine prvog i drugog farmakološki aktovnog sastojka koje se nalaze u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku mogu da se razlikuju u zavisnosti od različitih faktora koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike, na primer, težine pacijenta, načina davanja, ozbiljnosti simptoma bolesti i slično.

[0063] Generalno, oba farmaceutski aktivna sastojka koja se nalaze u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku mogu da se daju u količinama do njihove maksimalne dnevne doze, koja je poznata stručnjacima iz oblasti tehnike. Na primer, kao drugi farmakološki aktivni sastojak, meloksikam može poželjno da se daje pacijentu u maksimalnoj dnevnoj dozi do 15 mg.

[0064] Kada se daje na propisani način, npr. jednom dnevno ili dva puta dnevno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku i farmaceutska kompozicija prema pronalasku, redom, poželjno sadrži prvi i drugi farmakološki aktivni sastojak, nezavisno jedan od drugog, u količini koja odgovara 75±15 mas.-%, 75±10 mas.-%, 75±5 mas.-%, 50±15 mas.%, 50±10 mas.-%, 50±5 mas.-%, 25±15 mas.-%, 25±10 mas.% ili 25±5 mas.-% određene maksimalne dnevne doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, redom.

[0065] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 0,1 µg do 5,000 µg, poželjnije, 0,1µg do 2,500 µg, još poželjnije 1,0 µg do 1,000 µg, još više poželjno 10 do 800 µg, najpoželjnije 15 µg do 600 µg, i posebno 20 µg do 440 µg.

[0066] U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 13±12 ±g, poželjnije 13±10 µg, još poželjnije 13±8 µg, još više poželjno 13±6 µg, čak poželjnije 13±5 µg, najpoželjnije 13±4 µg, i posebno 13±3 µg.

[0067] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 20±15 µg, poželjnije 20±13 µg, još poželjnije 20±12 µg, još više poželjno 20±10 µg, čak poželjnije 20±8 µg, najpoželjnije 20±6 µg, i posebno 20±5 µg.

[0068] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 40635 µg, poželjnije 40±30 µg, još poželjnije 40±25 µg, još više poželjno 40±20 µg, čak poželjnije 40±15 µg, najpoželjnije 40±10 µg, i posebno 40±5 µg.

[0069] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 60±50 µg, poželjnije 60±40 µg, još poželjnije 60±30 µg, još više poželjno 60±20 µg, najpoželjnije 60±10 µg, i posebno 60±5 µg.

1

[0070] U daljem poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 80±70 µg, poželjnije 80±60 µg, još poželjnije 80±50 µg, još više poželjno 80±40 µg, još poželjnije 80±20 µg, najpoželjnije 80±10 µg, i posebno 80±5 µg.

[0071] U još daljem poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 100±90 µg, poželjnije 100±80 µg, još poželjnije 100±60 µg, još više poželjno 100±40 µg, čak poželjnije 100±20 µg, najpoželjnije 100±10 µg, i posebno 100±5 µg.

[0072] U još daljem poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 120±100 µg, poželjnije 120±80 µg, još poželjnije 120±60 µg, još više poželjno 120±40 µg, čak poželjnije 120±20 µg, najpoželjnije 120±10 µg, i posebno 120±5 µg.

[0073] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 150±90 µg, poželjnije 150±80 µg, još poželjnije 150±60 µg, još više poželjno 150±40 µg, čak poželjnije 150±20 µg, najpoželjnije 150±10 µg, i posebno 150±5 µg.

[0074] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 170±130 µg, poželjnije 170±100 µg, još poželjnije 170±80 µg, još više poželjno 170±60 µg, čak poželjnije 170±40 µg, najpoželjnije 170±20 µg, i posebno 170±10 µg.

[0075] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 200±175 µg, poželjnije 200±150 µg, još poželjnije 200±125 µg, još više poželjno 200±100 µg, čak poželjnije 200±75 µg, najpoželjnije 200±50 µg, i posebno 200±25 µg.

[0076] U daljem poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 400±350 µg, poželjnije 400±300 µg, još poželjnije 400±250 µg, još više poželjno 400±200 µg, čak poželjnije 400±150 µg, najpoželjnije 400±100 µg, i posebno 4006±0 µg.

[0077] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 600±400 µg, poželjnije 600±300 µg, još poželjnije 600±250 µg, još više poželjno 600±200 µg, čak poželjnije 600±150 µg, najpoželjnije 600±100 µg, i posebno 600±50 µg.

[0078] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 800±550 µg, poželjnije 800±400 µg, još poželjnije 800±350 µg, još više poželjno 800±250 µg, čak poželjnije 800±150 µg, najpoželjnije 800±100 mg, i posebno 800±50 µg.

[0079] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 1,000±800 µg, poželjnije 1,000±600 µg, još poželjnije 1,000±500 µg, još više poželjno 1,000±300 µg, čak poželjnije 1,000±200 µg, najpoželjnije 1,000±100 µg, i posebno 1,000±50 µg.

[0080] U daljem poželjnok izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 1,200±1,000 µg, poželjnije 1,200±800 µg, još poželjnije 1,200±600 µg, još više poželjno 1,200±400 µg, čak poželjnije 1,200±200 µg, najpoželjnije 1,200±100 µg, i posebno 1,200±50 µg.

[0081] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi od oko 1 mg do 75 mg, poželjnije, 2 mg do 60 mg, još poželjnije 5 mg do 50 mg, najpoželjnije 8 mg do 40 mg, i posebno 10 mg to 30 mg.

[0082] U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 10±8 mg, poželjnije 10±6 mg, najpoželjnije 10±4 mg, i posebno 10±2 mg.

[0083] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 15±10 mg, poželjnije 15±8 mg, još poželjnije 15±6 mg, najpoželjnije 15±4 mg, i posebno 15±2 mg.

[0084] U još drugom posebnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 20±15 mg, poželjnije 20±14 mg, još poželjnije 20±12 mg, još više poželjno 20±10 mg, najpoželjnije 20±8 mg, i posebno 20±5 mg.

[0085] U još drugom posebnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 25±15 mg, poželjnije 25±14 mg, još poželjnije 25±13 mg, još više poželjno 25±12 mg, najpoželjnije 25±10 mg, i posebno 25±7 mg.

[0086] U daljem poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 30±20 mg, poželjnije 30±18 mg, još poželjnije 30±15 mg, još više poželjno 30±13 mg, najpoželjnije 30±10 mg, i posebno 30±8 mg.

[0087] U još daljem poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 35±20 mg, poželjnije 35±18 mg, još poželjnije 35±15 mg, još više poželjno 35±13 mg, najpoželjnije 35±10 mg, i posebno 35±8 mg.

[0088] U još daljem poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 40±20 mg, poželjnije 40±18 mg, još poželjnije 40±15 mg, još više poželjno 40±13 mg, najpoželjnije 40±10 mg, i posebno 40±8 mg.

[0089] U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik sadrži meloksikam kao drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi u okviru opsega od 2 mg do 28 mg, poželjnije u opsegu od 4 mg do 26 mg, čak poželjnije u opsegu od 5 mg do 24 mg, još poželjnije u opsegu od 6 mg do 22 mg, najpoželjnije u opsegu od 7 mg do 20 mg i posebno u opsegu od 8 mg do 18 mg.

[0090] U farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka je poželjno u okviru opsega od 1 : 20 do 20 : 1 količine koja je ekviefikasna sa dozom drugog farmakološki aktivnog sastojka. U vezi sa tim, "ekviefikasna" verovatno označava dozu koja je neophodna da se postigne ekvivalentni željeni terapeutski efekat kada se daje sama doza. Stručna osoba prepoznaje da kada je željeni terapeutski efekat analgetički efekat, ekviefikasno doziranje se određuje u odnosu na analgetička svojstva prvog farmakološkog sastojka i drugog farmakološkog sastojka.

[0091] Na primer, kada doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji se nalazi u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, u količini od npr.30 mg i obezbeđuje analgetički efekat E kada se daje zasebno u ovoj dozi, i kada ekviefikasna količina prvog farmakološki efikasnog sastojka, tj. količina koja je neophodna da se obezbedi isti analgetički efekat E kada se daje zasebno, imaće vrednost npr. 4 µg, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, može da varira od 0,2 µg (4 µg/20) do 80 µg (20·4 µg).

[0092] U poželjnom izvođenju, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka je u okviru opsega od 1 : 15 do 15 : 1, poželjno u okviru opsega od 1 : 10 do 10 : 1, poželjnije u okviru opsega od 1 : 8 do 8 : 1, još poželjnije u okviru opsega od 1 : 6 do 6 : 1, još više poželjno u okviru opsega od 1 : 4 do 4 : 1, najpoželjnije u okviru opsega od 1 : 3 do 3 : 1, i posebno poželjno u okviru opsega od 1 : 2 do 2 : 1, količine koja je ekviefikasna sa dozom drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0093] Pogodni putevi davanja farmaceutkog doznog oblika prema pronalasku uključuju ali bez ograničenja oralno, intravenozno, intraperitonealno, intradermalno, transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozno, subkutano, lokalno i/ili rektalno davanje.

[0094] U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za oralno davanje.

[0095] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za parenteralno, posebno intravenozno, intraperitonealno, intratekalno, intramuskularno ili subkutano davanje.

[0096] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za rektalno davanje.

[0097] Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku i farmaceutska kompozicija prema pronalasku, redom, mogu da budu u čvrstom obliku, polu-čvrstom ili tečnom obliku.

[0098] Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku i farmaceutska kompozicija prema pronalasku, redom, mogu da sadrže pomoćna sredstva, na primer, nosače, sredstva za punjenje, rastvarače, razblaživače, sredstva za bojenje i/ili sredstva za povezivanje. Odabir pomoćnih sredstava i količine koje će se koristiti zavisi, na primer, od načina primene prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka,

1

npr. oralno, intravenozno, intraperitonealno, intradermalno, transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozno, subkutano, rektalno ili lokalno.

[0099] Pogodna dodatna sredstva su posebno supstance koje su poznate stručnjacima iz oblasti tehnike i koje su korisne za dobijanje galenskih doznih oblika. Primeri pogodnih pomoćnih sredstava uključuju ali bez ograničenja: vodu, etanol, 2-propanol, glicerol, etilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, glukozu, fruktozu, laktozu, saharozu, dekstrozu, melase, skrob, modifikovani skrob, želatin, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokristalnu celulozu, metil celulozu, karboksimetil celulozu, acetat celuloze, šelak, cetil alkohol, polivinil pirolidon, parafine, voskove, prirodne i sintetičke gume, akacija gumu, alginate, dekstran, zasićene i nezasićene masne kiseline, stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, zink stearat, glicerol stearat, natrijum lauril sulfat, jestiva ulja, susamovo ulje, kokosovo ulje, ulje kikirikija, sojino ulje, lecitin, natrijum laktat, estar masne kiseline polioksietilena i polipropilena, estar masne kiseline sorbitana, sorbinsku kiselinu, benzoevu kiselinu, limunsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, taninsku kiselinu, natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum oksid, zink oksid, silicijum dioksid, titanijum oksid, titanijum dioksid, magnezijum sulfat, zink sulfat, kalcijum sulfat, alkalno jedinjenje kalijuma „potash“, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalijum bromid, kalijum jodid, talkum, kaolin, pektin, krospovidon, agar i bentonit.

[0100] Farmaceutski dozni oblici koji su pogodni za oralno davanje uključuju ali bez ograničenja tablete, šumeće tablete, tablete za žvakanje, dražeje, kapsule, kapi, sokove i sirupe. Oralni farmaceutski dozni oblici mogu takođe da budu u obliku brojnih čestica kao što su granule, pelete, sfere, kristali i slično, opciono kompresovane u tabletu, napunjene u kapsulu, napunjen u kesicu ili suspendovan u pogodnom tečnom medijumu. Oralni farmaceutski dozni oblici takođe mogu da budu opremljeni sa enterčnim omotačem.

[0101] Farmaceutski dozni oblici koji su pogodni parenteralno, topikalno i inhalativno davanje uključuju ali bez ograničenja rastvore, suspenzije, suve preparate koji mogu lako da se rekonstitušu i sprejeve.

[0102] Supozitorije su pogodni farmaceutski dozni oblici za rektalno davanje. Dozni oblici u depozitu, u rastvorenom obliku, na primer, u sloju opciono sa dodavanjem agenasa da se promoviše prolaz kroz kožu, su primeri pogodnih doznih oblika za perkutano davanje.

[0103] U posebno poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je tableta.

[0104] U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje šest puta u toku dana, pet puta dnevno, četiri puta dnevno, tri puta dnevno, dva puta dnevno, jednom dnevno, ili ređe.

[0105] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je prilagođen za davanje koje je ređe od jednom u toku dana, poželjno tri puta tokom četiri dana (3/4), dva puta tokom tri dana (2/3), tri puta tokom pet dana (3/5), jednom tokom dva dana (1/2), tri puta tokom nedelju dana (3/7), dva puta tokom pet dana (2/5), jednom tokom tri dana (1/3), dva puta tokom nedelju dana (2/7), jednom tokom četiri dana (1/4), jednom tokom pet dana (1/5), jednom tokom šest dana (1/6), ili jednom tokom nedelju dana (1/7). Prema ovom izvođenju, posebno je poželjno davanje jednom tokom dvadana (1/2).

[0106] U poželjnom patentu, posebno kada je drugi farmakološki aktivni sastojak meloksikam, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje koje je ređe od jednom u toku dana, posebno jednom tokom dva dana (1/2).

[0107] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje jednom u toku dana.

[0108] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje dva puta u toku dana.

[0109] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje tri puta u toku dana.

[0110] U daljem poželjnom izvođenju, posebno kada je drugi farmakološki aktivni sastojak meloksikam, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje više puta tokom dana, posebno dva puta tokom dana.

[0111] Za svrhu specifikacije, "davanje tri puta tokom dana" (tid) poželjno znači da je farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je prilagođen da se uzastopno primenjuje prema režimu koji obuhvata davanje tri farmaceutska dozna oblika tokom dana, što je vremenski interval između uzastopnog davanja dva farmaceutska dozna oblika najmanje 3 sata, poželjno najmanje 4 sata, poželjnije ne najmanje 6 sati i posebno, oko 8 sati.

[0112] Za svrhu specifikacije, "davanje dva puta tokom dana" (bid) poželjno znači da je farmaceutski dozni oblik prema pronalasku prilagođen za uzastopno davanje prema režimu koji obuhvata davanje dva farmaceutska dozna oblika tokom dana, što je vremenski interval između uzastopnog davanja dva farmaceutska dozna oblika najmanje 6 časova, poželjno najmanje 8 časova, poželjnije najmanje 10 časova i posebno, oko 12 časova.

[0113] Za svrhu specifikacije, " davanje jednom tokom dana " (sid) poželjno znači da je farmaceutski dozni oblik prema pronalasku prilagođen za uzastopno davanje prema režimu koji obuhvata davanje jednog farmaceutkog doznog oblika tokom dana, što je vremenski interval između uzastopnog davanja dva farmaceutska dozna oblika najmanje 18 časova, poželjno najmanje 20 časova, poželjnije najmanje 22 časova i posebno, oko 24 časova.

[0114] Stručnjaku iz oblasti tehnike je u potpunosti jasno da gornji režimi davanja mogu da se realizuju davanjem jednog farmaceutkog doznog oblika koji sadrži punu količinu prvog farmakološki aktivnog sastojka i punu količinu drugog farmakološki aktivnog sastojka za davanje u određenom vremenskom periodu, alternativno, davanje višestrukih doznih jedinica, tj. dve, tri ili više doznih jedinica, zbir višestrukih doznih jedinica koje sadrže punu količinu prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološki aktivnog sastojka za davanje u određenom vremenskom periodu, što

1

su individualne dozne jedinice podešene za istovremeno davanje ili davanje u okviru kraćeg vremenskog perioda npr. u okviru 5, 10 ili 15 minuta.

[0115] Prema sledećem, doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka se eksprimiraju prema broju prepisanih davanja "n" po danu, tj. broja davanja farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku tokom 24 časa. Kao primer, 100/n µg u slučaju davanja jednom dnevno (n = 1) odgovara dozi od 100 µg, u 100/n µg u slučaju davanja dva puta dnevno (n = 2) odgovara dozi od 50 µg.

[0116] U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje koje je ređe od jednom u toku dana (n = 1/2, 3/5 ili 2/3), što farmaceutski dozni oblik sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n do 80/n µg, i drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 2/n do 50/n µg. Prema ovom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je poželjno za oralno davanje, poželjno u obliku tablete.

[0117] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje jednom u toku dana (n = 1), što farmaceutski dozni oblik sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n do 80/n µg, i drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 2/n do 50/n µg. Prema ovom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je poželjno za oralno davanje, poželjno u obliku tablete.

[0118] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje više puta tokom dana (n = 2, 3, 4, 5 ili 6), što farmaceutski dozni oblik sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n do 80/n µg, i drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 2/n do 50/n µg. Prema ovom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je poželjno za oralno davanje, poželjno u obliku tablete.

[0119] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje ređe od jednom dnevno (n = 1/2, 3/5 ili 2/3), što farmaceutski dozni oblik sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 150/n do 1,200/n µg, poželjno 200/n do 800/n µg, i drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 2/n do 50/n µg. Prema ovom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je poželjno za oralno davanje, poželjno u obliku tablete.

[0120] U daljem poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje jednom dnevno (n = 1), što farmaceutski dozni oblik sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 150/n do 1,200/n µg, poželjno 200/n do 800/n µg, i drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 2/n do 50/n µg. Prema ovom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je poželjno za oralno davanje, poželjno u obliku tablete.

[0121] U još daljem izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je za davanje više puta tokom dana (n = 2, 3, 4, 5 ili 6), što farmaceutski dozni oblik sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 150/n do 1,000/n µg, poželjno 200/n do 800/n µg, i drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 2/n do 50/n µg. Prema ovom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je poželjno za oralno davanje, poželjno u obliku tablete.

1

[0122] Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku može da obezbedi u in vitro uslovima trenutno oslobađanje ili kontrolisano oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka i/ili drugog farmakološki aktivnog sastojka. In vitro oslobađanje se poželjno određuje u skladu sa Ph. Eur., poželjno postupkom lopatice sa viskom, 75 oum, 37 °C, 900 mL veštačkog soka želuca, pH 6,8.

[0123] Prvi farmakološki aktivni sastojak i/ili drugi farmakološki aktivni sastojak mogu nezavisno da se nalaze u farmaceutskom doznom obliku u obliku koji je delom sa kontrolisanim oslobađanjem. Na primer, prvi farmakološki aktivni sastojak i/ili drugi farmakološki aktivni sastojak mogu da se oslobode iz farmaceutskog doznog oblika na produženi način, npr. ukoliko se daje oralno, rektalno ili perkutano. Takvi farmaceutski dozni oblici su delom korisni za "jednom u toku dana" ili "dva puta u toku dana" preparate, koji treba da se uzimaju samo jedno dnevno, redom dva puta dnevno. Pogodni materijali sa produženim oslobađanjem su dobro poznati stručanjcima u oblasti tehnike.

[0124] Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje kontrolisano oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka i/ili drugog farmakološki aktivnog sastojka može da se dobije upotrebom materijala, sredstava, sprava i postupaka koji su dobro poznati u oblasti tehnike koja obuhvata farmaceutske dozne oblike.

[0125] Da bi se farmaceutski dozni oblik dobio u čvrstom obliku kao što je tableta, na primer, farmakološki aktivni sastojci farmaceutske kompozicije mogu da budu granulisani sa farmaceutskim nosačem, na primer konvencijalnim sastojcima tableta kao što je kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talkum, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili farmaceutski prihvatljive gume, i farmaceutski rastvarači, na primer voda, da bi se obrazovala čvrsta kompozicija koja sadrži farmakološki aktivne sastojke u homogenoj distribuciji. Termin "homogena distribucija" ima značenje da su farmakološki aktivni sastojci jednako raspoređeni unutar cele kompozicije, tako da pomenuta kompozicija može lako da se podeli u into jednake efikasne dozne jedinice, kao što su tablete, pilule ili kapsule i slično. Kompozicija u čvrstom obliku se nakon toga deli u dozne jedinice. Tablete ili pilule farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu takođe da budu obložene ili sastavljene na drugačiji način, da se obezbedi dozni oblik koji ima kontrolisano oslobađanje.

[0126] Ukoliko se jedan od farmakološki aktivnih sastojaka oslobodi pre drugog farmakološki aktivnog sastojka, na primer najmanje 30 minuta ili 1 sat ranije, mogu da se dobiju farmaceutski dozni oblici sa odgovarajućim profilom oslobađanja. Primer takovog farmaceutskog doznog oblika je osmotski pokrenut sistem oslobađanja za postizanje odloženog oslobađanja ili prvog ili drugog farmakološki aktivnog sastojka iz unutrašnjeg dela (jezgra) farmaceutskog doznog oblika preko sloja koji sam sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak koji se u skladu sa tim oslobađa ranije. U sistemu za oslobađanje ovog tipa, koji je posebno pogodan za oralno davanje, najmanje deo, i poželjno sve, površine sistema za oslobađanje, poželjno oni delovi koji dolaze u kontakt sa medijumom za oslobađanje, je/su polupropusni, posebno opremljeni sa polupropusnim omotačem, tako da površina(e) je/su propustljive za medijum za oslobađanje, ali znatno, poželjno sasvim, nepropustljive za farmakološki aktivni sastojak koji se nalazi u jezgru, površina(e) i/ili opciono omotač sadrži najmanje jedan otvor za oslobađanje farmakološki aktivnog sastojka koji se nalazi u jezgru. Osim toga, tačno ona/one površina(e) koja je/su u medijumu za oslobađanje je/su obezbeđeni sa omotačem koji sadrži i oslobađanjem drugog farmakološki aktivnog sastojaka. Ovo poželjno označava sistem u obliku tablete koji sadrži otvor za oslobađanje, jezgro koje sadrži prvi ili drugi farmakološki

1

aktivno sastojak, deo polimera koji vrši pritisak nakon oticanja, polupropustljivu membranu i omotač koji sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak. Izvođenja i primeri osmotski pokrenutih sistema za oslobađanje su, na primer, prikazani u US patentima 4,765,989, 4,783,337 i 4,612,008.

[0127] Dalji primer pogodnog farmaceutskog doznog oblika je tableta u obliku gel-matriksa. Pogodni primeri su obezbeđeni u US patentima 4,389,393, 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 i 5,455,046. Posebno pogodan je dozni oblik u matriksu za zadržavanje, sa inhomogenom distribucijom farmaceutske kompozicije, gde, na primer, jedan farmakološki aktivni sastojak, tj. prvi ili drugi farmakološki aktivni sastojak, se nalazi u spoljašnjem regionu (deo koji najbrže dolazi u kontakt sa medijumom za oslobađanje) matriksa i drugi farmakološki aktivni sastojak se nalazi unutar matriksa. U kontaktu sa medijumom za oslobađanje, spoljašnji sloj matriksa početno (i brzo) bubri i prvo oslobađa farmakološki aktivni sastojak koji se nalazi u njemu, nakon čega sledi značajno (više) kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka. Primeri pogodnog matriksa uključuju matrikse sa 1 do 80 % mase jednog ili više hidrofilnih ili hidrofobnih polimera za obrazovanje farmaceutski prihvatljivog matriksa.

[0128] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka, i trenutno ili kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0129] U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje trenutno oslobađanje oba, prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0130] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka, i kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka. Ovaj profil oslobađanja može da se ostvari upotrebom prethodno pomenutih postupaka, npr. osmozom pokrenutim sistemom za oslobađanje pri čemu se obezbeđuje prvi farmakološki aktivni sastojak u omotaču i drugi farmakološki aktivni sastojak u jezgru, ili dozni oblik sa zadržavajućim matriksom koji sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u spoljašnjem sloju matriksa i drugi farmakološki aktivni sastojak u unutrašnjosti matriksa.

[0131] U još drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje kontrolisano oslobađanje i prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0132] U daljem aspektu, pronalazak se odosi na upotrebu farmaceutske kompozicije prema pronalasku, i farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku redom, u prevenciji ili lečenju bola.

[0133] U poželjnom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema pronalasku i farmaceutski dozni oblik prema pronalasku, redom, su za upotrebu u lečenju bola, što bol je poželjno

-periferni, centralni ili bol skeletnih mišiča; i/ili

-akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili

–umereni do teži bol; i/ili

-neuropatski ili psihogeni ili nociceptivni ili pomešani bol; i/ili

–bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili

1

-post-operativni (post-hirurški), bol koji je povezan sa kancerom ili inflamatorni bol.

[0134] Za svrhu specifikacije, "akutni bol" se poželjno odnosi na bol koji traje do 4 nedelje, "subakutni bol" poželjno se odnosi na bol koji traje više od oko 4 nedelje do oko 12 nedelja, i "hronični bol" poželjno se odnosi na bol koji traje više od oko 12 nedelja.

[0135] Poželjno, bol se bira iz grupe koja obuhvata bol koji se povezan sa kancerom, periferni neurotični bol, osteoartritis, hronični viceralni bol, neuropatski bol (dijabetička polineuropatija, HIV-povezani neuropatski bol, posttraumatski neuropatski bol, posterpetička neuralgija, bol koji je povezan sa hemoterapijom), postzosterična neuralgija, postoperativni neuropatski bol, inflamatorni bol, migrena, bol u donjem delu leđa, fibromijalgija i trigeminalna neuralgija.

[0136] U poželjnom izvođenju, bol je hronični bol, posebno hronični nociceptivni i/ili hronični inflamatorni bol.

[0137] U drugom poželjnom izvođenju, bol je nehrončni ili akutni bol, posebno postoperativni bol (posthirurški) bol.

[0138] U još drugom poželjnom izvođenju, bol se bira od akutnog ili nehroničnog postoperativnog neuropatskog bola i hroničnog inflamatornog bola.

[0139] U sledećem, doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka su ponovo izražene prema broju davanja "n" po danu, tj. broj davanja farmaceutskog doznog oblika according prema pronalasku tokom 24 časa.

[0140] U poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik je za upotrebu u lečenju neuropatskog bola koji opciono može da bude povezan sa nociceptivnim bolom, što doza prvog farmakološki aktivnog sastojka se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, još poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n µg do 80/n µg i posebno u opsegu od 30/n µg do 50/n µg. Prema ovom izvođenju, doza drugog farmakološki aktivnog sastojka koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od 2/n µg do 50/n µg.

[0141] U poželjnom izvođenju, posebno kada je farmaceutski dozni oblik za upotrebu u lečenju neuropatskog bola i drugi farmakološki aktivni sastojak je meloksikam, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka koja se nalazi u farmaceutkom doznom obliku poželjno je u opsegu od 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, još poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n µg do 80/n µg i posebno u opsegu od 30/n µg do 50/n µg; i doza drugog farmakološki aktivnog sastojka koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku posebno je u opsegu od 2 µg do 28 µg, poželjnije u opsegu od 4 µg do 26 µg, još poželjnije u opsegu od 5 µg do 24 µg, još više poželjno u opsegu od 6 µg do 22 µg, najpoželjnije u opsegu od 7 µg do 20 µg i posebno u opsegu od 8 µg do 18 µg.

1

[0142] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutski dozni oblik je za upotrebu u lečenju nociceptivnog bola koji može da bude povezan sa neuropatskim bolom, što doza prvog farmakološki aktivnog sastojka koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku je poželjno u opsegu od 50/n µg do 2000/n µg ili 50/n µg do 1400/n µg ili 50/n µg do 1200/n µg ili 50/n µg do 1000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, još poželjnije u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, još više poželjno u opsegu od 250/n µg do 550/n µg, i najpoželjnije u opsegu od 350/n µg do 450/n µg. Prema ovom izvođenju, doza drugog farmakološki aktivnog sastojka koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od 2/n µg do 50/n µg.

[0143] U još drugom poželjnom izvođenju, posebno kada farmaceutski dozni oblik je za upotrebu u lečenju nociceptivnog bola i drugi farmakološki aktivni sastojak je meloksikam, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od 50/n µg do 2000/n µg ili 50/n µg do 1400/n µg ili 50/n µg do 1200/n µg ili 50/n µg do 1000/n µg, poželjnije u opsegu od 100/n µg do 800/n µg, još poželjnije u opsegu od 150/n µg do 650/n µg, još više poželjno u opsegu od 250/n µg do 550/n µg, i najviše u opsegu od 350/n µg do 450/n µg; i doza drugog farmakološki aktivnog sastojka koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku poželjno je u opsegu od 2 µg do 28 µg, poželjnije u opsegu od 4 µg do 26 µg, još više poželjno u opsegu od 5 µg do 24 µg, još poželjnije u opsegu od 6 µg do 22 µg, najpoželjnije u opsegu od 7 µg do 20 µg i posebno u opsegu od 8 µg do 18 µg.

[0144] Poželjno, farmaceutska kompozicija sadrži prvi i drugi farmakološki aktivni sastojak u takvom odnosu masa gde ispoljavaju sinergistički terapeutski efekat nakon davanja pacijentu. Prema tome, termin "sinergistički terapeutski efekat" se odnosi na sinergistički terapeutski efekat u odnosu na prevenciju ii lečenje bola (sinergistički analgetički efekat). Pogodnim odnosima masa farmakološki aktivnih sastojaka dobija se sinergistički terapeutski efekat koji može da se odredi postupcima koji su dobro poznati stručnjacima u oblasti tehnike.

[0145] Dalji aspekt pronalaska se odnosi na postupak lečenja ili prevencije bola koji obuhvata poželjno dva puta dnevno ili jednom dnevno, poželjno oralno davanje farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku subjektu kome je to potrebno.

[0146] U posebno poželjnom izvođenju,

-prvi farmakološki aktivni sastojak je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin prema formuli (I) u obliku njegove slobodne baze, ili hemicitrata, hlorovodonik ili maleatna so; i/ili

-drugi farmakološki aktivni sastojak se bira iz grupe koja se sastoji od meloksikama i njegovih fizilološki prihvatljivih soli; i/ili

-farmaceutska kompozicija i farmaceutski dozni oblik, redom, sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi od oko 20 µg do 80 µg ili od 80 µg do 200 µg ili od 200 µg do 800 µg ili od 800 µg do 1200 µg; i/ili

2

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski dozni oblik, redom, sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 2 µg do 50 µg; i/ili

-relativni odnos mase prvog faramakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u okviru opsega od 1 : 2 do 1 : 1000000, poželjno 1 : 2 do 1 : 10000 u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku, redom; i/ili

-farmaceutska kompozicija je za upotrebu u prevenciji ili lečenju bola; i/ili

- farmaceutska kompozicija je za upotrebu u tretmanu bola, što bol je periferni, centralni ili bol skeletnih mišića; i/ili akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili umereni bol do bol sa ozbiljnim simptomima; i/ili neuropatski ili psihogeni ili nociceptivni ili pomešani bol; i/ili bol u nižem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili postoperativni (posthirurški), bol koji je povezan sa kancerom ili zapaljenski bol; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski dozni oblik, redom, sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak i drugi farmakološki aktivni sastojak u takvom odnosu mase da nakon davanju pacijentu ispoljavaju sinergistički terapeutski efekat; i/ili

-farmaceutski dozni oblik obezbeđuje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka in vitro prema Ph. Eur.; i/ili

- farmaceutski dozni oblik obezbeđuje trenutno ili kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka in vitro prema Ph. Eur.; i/ili

-farmaceutski dozni oblik je za oralno davanje; i/ili

- farmaceutski dozni oblik je za davanje koje je ređe od jednom u toku dana, posebno jednom tokom dva dana, ili jednom, dva ili tri puta dnevno.

[0147] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na kit koji sadrži farmaceutski dozni oblik koji sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak kao što se opisuje gore u tekstu, i drugi farmaceutski dozni oblik koji sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak kao što se opisuje gore u tekstu.

[0148] Pogodno izvođenje je kit gde prvi farmaceutski dozni oblik sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak i drugi farmaceutski dozni oblik koji sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak, iako prostorno odvojeni, su obezbeđeni u zajedničkom obliku, npr. pakovanju.

[0149] Poželjno, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su podešeni za istovremeno ili sekvencijalno davanje, što prvi farmaceutski dozni oblik može da se daje pre ili nakon drugog faramceutskog doznog oblika i što prvi i drugi farmaceutski dozni oblik se daju ili preko istog ili različitog načina davanja.

[0150] Za svrhu specifikacije, termin "istovremeno davanje" poželjno se odnosi na davanje prvog i drugog farmaceutskog doznog oblika tokom vremenskog razmaka od 15 minuta jednog od drugog, što termin "istovremeno davanje" poželjno se odnosi na davanje prvog i drugog farmaceutskog doznog oblika u vremenskom razmaku koji je veći od 15 minuta jednog od drugog.

[0151] U poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su podešeni za davanje pacijentu na isti način.

[0152] U drugom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su podešeni za davanje pacijentu na različite načine.

[0153] U poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceuski dozni oblik se daju istovremeno.

[0154] U drugom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik se daju sekvencijalno.

[0155] U poželjnom izvođenju, prvi i/ili drugi farmaceutski dozni oblik su podešeni za davanje manje često u odnosu na jednom u toku dana.

[0156] U drugom poželjnom izvođenju, prvi i/ili drugi farmaceutski dozni oblik su podešeni za davanje jednom dnevno.

[0157] U još drugom poželjnom izvođenju, prvi i/ili drugi farmaceutski dozni oblik su podešeni za davanje više puta u toku dana, posebno dva puta u toku dana ili tri puta u toku dana.

[0158] U poželjnom izvođenju, prvi farmaceutski dozni oblik je podešen za davanje jednom dnevno i drugi farmaceutski dozni oblik je podšen za davanje više puta u toku dana, posebno dva puta dnevno ili davanje tri puta dnevno.

[0159] U drugom poželjnom izvođenju, prvi farmaceutski dozni oblik je podeđen za davanje više puta u toku dana, posebno dva puta dnevno, i drugi farmaceutski doznioblik je podešen za davanje jednom dnevno.

[0160] Pogodni načini davanja farmaceutskih doznih oblika koji se nalaze u kitu uključuju, ali bez ograničenja oralno, intravenozno, intraperitonealno, intradermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozalno, subkutano, i/ili rektalno davanje.

[0161] U poželjnom izvođenju, jedan ili oba farmaceutska dozna oblika koja se nalaze u kitu su za oralno davanje.

[0162] U drugom poželjnom izvođenju, jedan ili oba farmaceutska dozna oblika koja se nalaze u kitu su za parenteralno, posebno intravenozno, intraperitonealno, intratekalno, intramuskularno ili subkutano davanje.

[0163] U još drugom poželjnom izvođenju, jedan ili oba farmaceutska dozna oblika koja se nalaze u kitu su za rektalno davanje.

[0164] U poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su za oralno, istovremeno davanje koje je ređe od jednom dnevno, posebno jednom u toku dva dana.

[0165] U drugom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su za oralno, istovremeno davanje jednom dnevno.

[0166] U još drugom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su za oralno, istovremeno davanje više puta u toku dana, dva puta u toku dana ili tri puta u toku dana.

[0167] U još drugom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su svaki za oralno, sekvencijalno davanje jednom dnevno.

[0168] U daljem poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su svaki za sekvencijalno davanje jednom dnevno, što prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su podešeni za davanje različim načinima, npr. oralno i parenteralno ili rektalno davanje.

[0169] U drugom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su svaki za oralno, sekvencijalno davanje koje je ređe od jednom dnevno, posebno jednom u toku dva dana.

[0170] U još drugom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su svaki za oralno, sekvencijalno davanje više puta u toku dana, posebno dva puta dnevno ili tri puta dnevno.

[0171] U drugom poželjnom izvođenju, prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su svaki za oralno, sekvencijalno davanje više puta u toku dana, posebno dva puta dnevno ili tri puta dnevno, što prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su podešeni za davanje različitim načinima, npr. oralno i parenteralno davanje ili rektalno davanje.

[0172] Sledeći primeri dalje ilustruju pronalazak ali ne treba ih tumačiti kao ograničenje obima pronalaska.

Farmakološki postupci

[0173] Prema sledećem, prvi farmakološki aktivni sastojak (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin se koristi u obliku soli hemicitrata. Stoga, sve količine farmakološki aktivnog sastojka su navedene u odnosu na hemicitratnu so.

[0174] Kao drugi farmakološki aktvivni sastojak, koristi se meloksikam.

Primer 1: Model incizije šape kod pacova (postoperativni bol)

[0175] Eksperimenti su izvedeni na albino pacovima muškog pola (Sprague Dawley) sa telesnom masom 170 g -230 g koji su dobijeni od komercijalnog uzgajivača (Janvier; France). Životinje se gaje pod standardizovanim uslovima: ritam svetlo/mrak (06.00 h -18.00 h svetlo, 18.00 h -06.00 h mrak); sobna temperatura 20°C -24°C; relativna važnost vazduha 35% -70%; 15 izmene vazduha po satu, kretanja vazduha <0,2 m/sec. Životinje su dobile vodu iz česme i hranjene su standardnom

2

laboratorijskom hranom (Ssniff R/M-Haltung, Ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Germany) ad libitum. Oba su povučena tokom testa. Svi pacovi su iskorišćeni samo jednom. Deset pacova je upotrebljeno po eksperimentalnoj grupi. Prošlo je najmanje pet dana između isporuke životinja i dana operacije.

[0176] Pacovi su smešteni u plastični kavez sa žičanim dnom što mogućava potpuni pristup šapama. Prag povlačenja zadnje šape nakon mehaničke sitimulacije je testiran upotrebom elektronskog „von Frey hairs“ (Somedic Sales AB, Hörby, Sweden). Životinje su smešetene u plastični kavez sa žičanim dnom čime je omogućen potpuni pristup šapama. Omogućena je bihevioralna akomodacija 30 min. U svakom slučaju, odgovor povlačenja se meri u površini koja je blizu rane (ipsilateralno) i u istoj površini na šapi koja nije povređenja (kontralateralno). Dva sata nakon operacije, primarna hipersenzitivnost se testira kao prag taktilnog povlačenja neposredno pre davanja leka i u različitim vremenskim tačkama posle davanja leka. Životinje kojim je data injekcija nosača služe za kontrole. Merenje pre testiranja se izvodi pre operacije i po testu se uzima srednja vrednost dva praga.

[0177] Operacija se izvodi kao što je prethodno opisano (Brennan T.J., Vandermeulen E.P., and Gebhart G.F., Characterization of a rat model of incisional pain, Pain 1996; 64:493-501). Ukratko, pacovi su anestezirani sa izofluranom, i napravljen je 1 cm longitudinalne incizije, kroz kožu i fasciju tabana stopala, sa početkom od proksimalne ivice pete i proširenjem prema metatarzalnim prstima. Mišić tabana je podignut i inciziran longitudinalno. Početak mišića i insercija su ostali intaktni. Posle širenja mišića i hemostaze nežnim pritiskom, koža je zatvorena sa dva odvojena prekinuta šava. Posle operacije, pacovima je dozvoljeno da se oporave u kavezima i životinje se vratile svest tokom 2 do 5 minuta. Da bi se osigurao potpuni oporavak od anestezije, merena je osnovna vrednost svake individualne životinje koja nije snimana sve do 2 časa nakon operacije.

[0178] Prvi farmakološki aktivni sastojak je rastvoren u 5% DMSO i 95% rastvoru glukoze (5%). Drugi farmakološki aktivni sastojak je rastvoren u 1% CMC u dest. vodi. Intravenozna davanja (i.v.) i intraperitonealna (i.p.) davanja se izvode u zapremini od 5 mL/kg.

[0179] Podaci su zabeleženi i srednja vrednost je izračunata iz pet vrednosti svake životinje i merenja.

[0180] Srednje vrednosti individualnih latencija su izračunate koa procenat maksimalnog mogućeg efekta (%MPE) prema sledćoj formuli:

[0181] Dobijena je srednja vrednost individualnih %MPE vrednosti za određenu tretiranu grupu i izražena kao %MPE ± standardna greška srednje vrednosti (SEM).

[0182] Farmakološki aktivni sastojci se daju upotrebom logaritamske šeme doziranja. Rezultati se predstavljaju graficima kao srednje vrednosti 6 SEM protiv vremena nakon operacije.

[0183] Podaci se analiziraju pomoću dvo-faktorske analize varijanse (ANOVA) sa ponovljenim merenjima. Značaj tretmana-, vreme-ili efekti interakcije tretmana x vremena se analiziraju pomoću Wilks’ Lambda statistike. U slučaju značajnog efekta tretmana, poređenje para se izvodi u efektu različitih vremenskih tačaka upotrebom Fisherovog testa najmanje značajne razlike. Rezultati se smatraju statistički značajnim ukoliko je p < 0,05.

[0184] ED50vrednosti se određuju pomoću regresione analize u slučaju dozno zavisnih rezultata (prema Litchfield J.T. and Wilcoxon F.A., A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Ther.1949; 96: 99-113). Analiza rezultata u odnosu na supra aditivni efekat prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka prema pronalasku se izvodi pomoću statističkog poređenja teoretiski adtivne ED50-vrednosti ili poređenjem teoretski aditivnog efekta definisanih doza prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka sa eksperimentalno određenim efektom njihove kombinacije. Ukoliko ED50-vrednost može da se izračuna, izvodi se statističko poređenje teoretkse ED50-vrednosti sa eksperimentalno određenom ED50-vrednsoti takozvanog fiksnog odnosa kombinacije (izobolografska analiza prema Tallarida J.T., Porreca F., and Cowan A., Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with izobolograms, Life Sci.1989; 45: 947-961).

[0185] Istraživanja interakcija koja su ovde predstavljena izvode se poređenjem teoretskog aditivnog efekta definisanih doza prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka sa eksperimentalno određenim efektom njihove kombinacije.

[0186] Način davanja je intravenozni (i.v.) za prvi farmakološki aktivni sastojak i intraperitonealni (i.p.) za drugi farmakološki aktivni sastojak.

[0187] Testovi se izvode upotrebom doza 0,0046 mg/kg mase tela do 0,010 mg/kg mase tela prvog farmakološki aktivnog sastojka and i doze od 21,5 mg/kg mase tela drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0188] Prvi i drugi farmakološki aktivni sastojak se daju u isto vreme.

[0189] Vremenska tačka računanja efikasnosti u slučaju kombinovanog davanja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka prema pronalasku odgovara vremenskoj tački maksimalnog izmerenog efekta odgovarajućeg farmakološki aktivnog sastojka. Efekat eksperimenata sa fiksnom dozom kombinacija pokazuje veću efikasnost koja je eksperimentalno određena u odnosu na teoretski izračunatu efikasnost. Prema tome, istraživanja kombinacija pokazuju značajnu sinergističku interakciju prvog farmakološki aktivnog sastojka sa drugim farmakološki aktivnim sastojkom.

[0190] Kada se daju u kombinaciji, prvi i drugi farmakološki aktivni sastojak pokazuju dozno zavisnu analgetičku efikasnost. U odnosu doze od 1 : 2150, kombinovanim davanjem prvog farmakološki aktivnog sastojka (0,010 mg/kg mase tela i.v.) i drugi farmakološki aktivni sastojak (21,5 mg/kg mase tela i.p.) dobija se maksimalni efekat 82 % MPE 30 min. nakon davanja.

[0191] Analiza pokazuje značajnu sinergističku interakciju prvog farmakološki aktivnog sastojka (0,010 mg/kg mase tela i.v.) i drugog farmakološki aktivnog sastojka (21,5 mg/kg mase tela i.p.) sa ED50-vrednosti 21,506 (21,506 -21,507) mg/kg i.p./i.v.

2

[0192] Sporedni efekti (sedacija) se dešavaju nakon kombinovanog davanja prvog farmakološki aktivnog sastojka u dozi 0,010 mg/kg mase tela i.v. sa drugim farmakološki aktivnim sastojkom u dozi 21,5 mg/kg mase tela i.p..

[0193] Slika 1 pokazuje prag povlačenja u g u zavisnosti od vremena koje je prošlo nakon davanja.

[0194] Slika 2 pokazuje % MPE (Maksimalnog mogućeg efekta) prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka i kombinovanog davanja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, i teorijsku % MPE kombinovanog davanja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka u zavisnosti od vremena nakon davanja.

D /k

[0195] Slika 3 pokazuje % MPE (Maksimalnog mogućeg efekta) prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka i kombinovanog davanja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, i teorijsku % MPE kombinovanog davanja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka u zavisnosti od vremena nakon davanja.

2

Doza mg/kg

[0196] Slika 4 pokazuje % MPE (Maksimalnog mogućeg efekta) prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka i kombinovanog davanja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, i teorijsku % MPE kombinovanog davanja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka u zavisnosti od vremena nakon davanja.

[0197] Rezultati izobolografske analize su predstavljeni u sledećim tabelama 1 do 7.

Tabela 1: podaci odgovaraju slici 1

2

Tabela 2: podaci odgovaraju slici 1

Tabela 3: podaci odgovaraju slici 1

Tabela 4: podaci odgovaraju slici 1

2

Tabela 5: podaci odgovaraju slici 2

2

Tabela 6: podaci odgovaraju slici 3

Tabela 7: podaci odgovaraju slici 4

Primer 2: Randall Selitto test kod pacova

[0198] Odnosi mase prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka kojima se dobija supra-aditivni efekat (sinergistički efekat) može da se odredi pomoću testa Randall i Selitto kao što se opisuje u Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409-419, koji predstavlja model inflamatornog bola. Deo literature je ovde uključen referencom i sastavni je deo predmetnog pronalaska.

[0199] Injekcijom 0,1 ml Karagenin-suspenzije ventralno u zadnju šašu pacova se indukuje edem, n kome se bol stvara 4 kasnije kontinualnim povećanjem pritiska upotrebom instrumenta za pritiskanje (engl.„stamp“) (2 mm prečnik vrha). Antinociceptivna i antihiperalgezijska aktivnost testiranog farmakološki aktivnog sastojka se određuje u različitim vremenskim tačkama nakon davanja farmakološki aktivnog sastojka. Izmerena vrednost koja treba da se odredi u istom vremenu takođe kao krajnja tačka testa bola je pritisak na kome se dešava reakcija vokalizacije pacova. Računa se procenat maksimum mogućeg efekta (%MPE). Maksimalni pritisak instrumenta za pritiskanje je 250 g. Grupa je veličine n = 12.

[0200] ED50vrednosti se određuju regresionom analizom kod dozno zavisnih rezultata (prema Litchfield J.T. and Wilcoxon F.A., A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J.

1

Pharmacol. Exp. Ther. 1949; 96: 99-113). Analiza rezultata u odnosu na supra aditivni efekat prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka izvodi se statističkim poređenjem teorijske aditivne ED50-vrednsoti sa eksperimentalno određenom ED50-vrednosti takozvanog fiksnog odnosa kombinacije (izobolografska analiza prema Tallarida J.T., Porreca F., and Cowan A., Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with izobolograms, Life Sci.1989; 45: 947-961).

[0201] Istraživanja interakcija koja su ovde prikazana se izvode upotrebom ekviefektivnih doza prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koje su izračunate iz odnosa odgovarajućih ED50vrednosti prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka ukoliko se daju zasebno.

[0202] Način davanja je intravenozni (i.v.) za prvi farmakološki aktivni sastojak i intraperitonealni (i.p.) za drugi farmakološki aktivni sastojak. Prvi farmakološki aktivni sastojak je rastvoren u 5% DMSO, 5% Cremophor i 90% rastvoru glukoze (5%). Drugi farmakološki aktivni sastojak je rastvoren u 1% CMC u dest. vodi. Intravenozna (i.v.) i intraperitonealna (i.p.) davanja se izvode u zapremini od 5 ml/kg.

[0203] U slučaju kombinovanog, istovremenog davanja, relativni odnos doze prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je 1 : 42549.

[0204] Kada se prvi farmakološki aktivni sastojak (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’Hspiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku soli hemicitrata daje zasebno, maksimalni izmereni efekat se dostiže 15 min p. apl. (vremenska tačka prvog merenja) koja odgovara ED50-vrednosti 3,31 (3,06 – 3,56) µg/kg i.v. Drugi farmakološki aktivni sastojak meloksikam indukuje dozno zavisni analgetički efekat sa ED50-vrednostima 140,862 (118,952 - 166,964) µg/kg i.p., dostiže maksimalni izmereni efekat 180 min p. apl. Prema njihovim određenim vremenskim tačkama za maksimalni izmereni efekat, prvi farmakološki aktivni sastojak se daje 15 min i drugi farmakološki aktivni sastojak 180 min pre vremenske tačke merenja eksperimenata interakcija (tj. drugi farmakološki aktivni sastojak se daje 165 min pre prvog farmakološki aktivnog sastojka).

[0205] Prema tome, vremenska tačka računanja ED50u slučaju kombinovanog davanja prvog i drugog farmakološki aktivnog davanja prema pronalasku odgovara vremenskog tački maksimalnog izmerenog efekta odgovarajućeg farmakološki aktivnog sastojka. Izobolografksa analiza pokazuje da su eksperimentalne ED50-vrednosti kombinovanog davanja prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka značajno niže u odnosu na određene teorijske ED50-vrednosti. Prema tome, kombinovana istraživanja pokazuju značajnu sinergističku interakciju prvog farmakološki aktivnog sastojka sa drugim farmakološki aktivnim sastojkom.

[0206] Rezultati izobolografske analize su predstavljeni u sledećoj tabeli 8.

[0207] Slika 5 pokazuje grafičku analizu eksperimentalnih ED50-vrednosti koje odgovaraju jednom davanju prvog farmakološki aktivnog sastojka i meloksikama kao drugog farmakološki aktivnog sastojka, redom, i odgovarajuće teorijske aditivne vrednosti za kombinovano davanje prvog i drugog farmakološki aktivog sastojka u poređenju sa eksperimentalnim ED50-vrednostima koje su određene za pomenutu kombinaciju.

2

ED<50>(95% Cl)[mg/kg]

(i.v./i.p.)

prvi farmakološki aktivni sastojak = 3,31 (3,06 – 3,56)

drugi farmakološki aktivni sastojak

= 140,862 (118,952 -166,964) • teorijska aditivna vrednost = 70,437 (64,045 - 76,829) deo prvog farmakološki aktivnog sastojka = 1.66 (1.51 - 1.81) deo drugog farmakološki aktivnog sastojka = 70,435 (64,043 - 76,827) • eksperimentalna vrednost kombinovanog davanja prvog i drugog

farmakolški aktivnog sastojka

= 48,561 (45,399 - 51,603) deo prvog farmakološki aktivnog sastojka = 1.14 (1.06 - 1.23) deo drugog farmakološki aktivnog sastojka = 48,560 (40,253 - 56,868)

Tabela 8:

Claims (14)

1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozcija koja sadrži: a) prvi farmakološki aktivni sastojak, što se bira iz jedinjenja prema hemijskoj formuli (I)
2. i njegovih fiziološki prihvatljivih soli, i b) drugi farmakološki aktivni sastojak, što je meloksikam ili njegova fiziološki prihvatljiva so. 2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, što prvi farmakološki aktivni sastojak je jedinjenje prema hemijskoj formuli (I)
3. 3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, što drugi farmakološki aktivni sastojak je meloksikam.
4. 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodih zahteva, što sadrži prvi i drugi farmakološki aktivni sastojak u takvom odnosu masa da će oni ispoljiti sinergistički efekat nakon davanja pacijentu.
5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodih zahteva, što relativni odnos masa prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku je u opsegu od 1 : 2 do 1 : 10000.
6. 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodih zahteva za upotrebu u prevenciji ili lečenju bola.
7. 7. Famaceutska kompozicija prema zahtevu 6, što je bol: 4 - periferni, centralni ili bol u skeletnim mišićima; i/ili - akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili - umereni bol do bola sa ozbiljnim simptomima; i/ili - neuropatski ili psihogeni ili nociceptivni bol ili pomešani bol; i/ili - bol u nižem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili - postoperativni (posthirurški), ili bol koji je povezan sa kancerom ili inflamacijom.
8. 8. Farmaceutski dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od prethodnih zahteva.
9. 9. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 8, što sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak u dozi od 10 do 1200 µg.
10. 10. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 8 ili 9, što sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak u dozi 2 do 50 µg.
11. 11. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva 8 do 10, što doza prvog farmakološki aktivnog sastojka je u opsegu od 1:20 do 20:1 količine koja je ekviefektivna sa dozom drugog farmakološki aktivnog sastojka.
12. 12. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva 8 do 11, što je za oralno, intravenozno, intraperitonealno, transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozalno, subkutano, ili rektalno davanje.
13. 13. Kit koji sadrži prvi farmaceutski dozni oblik koji sadrži prvi farmakološki aktivni sastojak kao što se definiše u zahtevu 1 ili 2, i drugi farmaceutski dozni oblik koji sadrži drugi farmakološki aktivni sastojak kao što se definiše u zahtevu 1 ili 3.
14. 14. Kit prema zahtevu 13, što prvi i drugi farmaceutski dozni oblik su podešeni za istovremeno ili sekvencijalno davanje, ili istim ili različitim načinom davanja.