RS57054B1 - Intranazalni farmaceutski dozni oblici koji obuhvataju nalokson - Google Patents

Description

Opis

OBLAST OVOG PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na intranazalni farmaceutski dozni oblik koji obuhvata doznu jedinicu koja obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini ekvivalentnoj između 0.65 mg nalokson HCl i 0.8 mg nalokson HCl ili između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl, rastvoren u aplikacionoj tečnosti zapremine od ≤ 250 µl. Poželjno, dozni oblik je za upotrebu u tretiranju najmanje jednog sa opioidnim predoziranjem povezanog sindroma kakav je naveden u patentnom zahtevu 5.

POZADINA OVOG PRONALASKA

[0002] Zloupotreba opioida, određenije intravenozno injektovanje opioida kao što je heroin od strane zavisnika veoma je često povezano sa predoziranjem lekom što može biti posledica gubitka tolerancije na opioide (npr. kada su zavisnici zatvoreni ili nakon supstitucione/detoksifikacione terapije), loše procene količine uzetog lega, koncentrovaniji oblik leka, ili želje zavisnika da se "uradi" uprkos toleranciji na lek razvijenoj tokom vremena. Procenjeno je da je stopa predoziranja kod zavisnika između 19% i 30% (Darke S et al. "The ratio of non-fatal to fatal heroin overdose; Addiction, 2003 Aug; 98(8): 1169-71).

[0003] Takvi slučajevi predoziranja mogu dovesti do smrti zavisnika (takozvano "fatalno predoziranje"). Prijavljena godišnja stopa smrtnosti zavisnika usled heronskog predoziranje iznosi 0.8% (Hall et al.;"How many dependent heroin users are there in Australia?" Med J Aust.2000 Nov, 20; 173(10):528-312000). Odnos ne-fatalnog prema fatalnom predoziranju procenjen je na između 23.8 prema 1 i 37.5 prema 1 (Darke et al, videti gore). Tako, ne-fatalno predoziranje predstavlja značajan broj slučajeva među zavisnicima od leka, naročito kod zavisnika od lekova koji zloupotrebljavaju lek parenteralnono, tj. injektovanjem, zbog čega zahtevaju adekvatan trenutni tretman od strane hitnog zdravstvenog osoblja.

[0004] Nalokson, opioid antagonist, poznato je da sprečava aktivnosti opioida i koristi se u hitnim slučajevima predoziranja opioidom i kod rapidne opijatne detoksifikacije.

[0005] Kako bi početak aktivnosti naloksona koji se koristi u ovim slučajevima trebalo da bude što je moguće brži, nalokson se tako uglavnom daje subjektu koji se predozirao intravenozno ili intramuskularno od strane hitnog zdravstvenog osoblja.

[0006] Zbog visokog metabolizma prvog prolaza, oralni dozni oblici koji obuhvataju nalokson pokazuju slabu biodostupnost te se čini da nisu pogodni za ovakve upotrebe.

[0007] Davanje naloksona injektovanjem u krvotok ili u mišić pre svega zahteva obučenog zdravstvenog radnika (za intravenozno injektovanje) ili obučenog negovatelja (za intramuskularno injektovanje). Drugo, u zavisnosti od konstitucije zavisnika i perioda intravenozne zloupotrebe leka, može biti veoma teško naći pristup veni na telu zavisnika radi davanja naloksona intravenozno.

[0008] Jasno, postoji rizik da se medicinski radnik ili obučeni negovatelj izlože krvno prenosivim patogenima budući da velika polupacija zavisnika od lekova boluje od bolesti koje su indukovane krvno prenosivim patogenima, kao što su HIV, hepatitis B i C, i slično budući da je slučajno ubadanje na iglu veoma ozbiljan bezbednosti problem. Procenjeno je da je bilo 385,000 povreda izazvanim ubadanjem na iglu tokom 2000 godine samo u US (Wilburn, "Needlestick and sharps injury prevention, Online J Issues Nurs 2004, Sep 30; 9(3):5).

[0009] Pored toga, zbog relativno kratkog eliminacionog poluživota naloksona datog intravenozno, postoji potreba da se ponovo da nalokson, u nekim slučajevima i nekoliko puta, istim putem.

[0010] Izvedena su ispitivanja o intranazalnom davanju naloksona radi tretiranja zavisnika koji su se predozirali. Međutim, njihovi ishodi su veoma kontroverzni. Tako, od strane Loimer et al. prijavljeno je da je nazalno davanje naloksona efektivno kao intravenozna putanja kod zavisnika od opijata (videti Loimer N. et al, " Nasal administration of naloxone is as efektivna as the intravenous route in opiate addicts "; the International Journal of Addictions, 29(6), 819-827, 1994). Dowling et al., sa druge strane, prijavljuju da nakon davanja naloksona intranazalno, on pokazuje relativnu biodostupnost samo od 4% i zaključuje se da je nazalna apsorpcija brza, ali da ne održava merljive koncentracije više od jednog sata (Dowling et al., " Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers" , Ther Drug Monit, Vol 30, No 4, August 2008).

[0011] WO 82/03768 pod nazivom "novel method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same " između ostalog opisuju ispitivanje na pacovima radi ispitivanja biodostupnosti naloksona, datog nazalno, u poređenju sa biodostupnošću kada je dat oralno i intravenozno. Time se zaključuje da bi apsorpcija naloksona nazalnom putanjom bila efektivna kao i intravenoznom putanjom.

[0012] WO 00/62757 pod nazivom " composition containing opioid antagonists and spray dispenser " između ostalog tiče se sprejnog aplikatora za davanje antagonista odabran od naloksona i/ili naltreksona. Primer 1 ovog dokumenta opisuje psrkajuću vodenu tečnu kompozciju za nazalni aplikator, u kojoj je nalokson hidrohlorid u prisutan tečnoj kompoziciji i upakovan u dispenzer, dajući zapreminu ubrizgavanja od 50 µl koja je ekvivalentna sa doznom jedinicom od 400 µg po ubrizgavanju.

[0013] CN1575795 pod nazivom " naloxone nasal cavity spraying agent of hydrochloric acid " tiče se između ostalog nalokson HCl jedno doznog i više doznog agensa koji se raspršuje u nosnu šupljinu, pri čemu se zavisni patentni zahtev odnosi na opseg od 0.1 do 10 mg nalokson HCl.

[0014] Dokument od Debra Kerr et al. "Randomized controlled trial comparing efektivnaness and safety of intranasal and intramuscular naloxone za tretman of suspected heroin overdose" Addiction, 104, 2067-2074 (2009) zaključuje da koncentrovani intranazalni nalokson preokreće heroinsko predoziranje uspešno kod 82% pacijenata, pri čemu se daje zapremina od 500 µl po nozdrvi. Pregled od Debra Kerr et al., " Intranasal naloxone za tretman of suspected heroin overdose" Addiction, 103, 379-386 (2008) sumira literatutu u vezi sa efikasnošću, bezbednošću i korisnošću intranazalnog naloksona za tretiranje predoziranja heroinom i između ostalog odnosi se na naučnu publikaciju podataka koje je pronalazač dobio na pacovima u WO 82/03768 kako je prethodno opisana.

[0015] Pored gornjeg opisa, postoji generalno potreba za nalokson doznim oblikom koji bi se zavisnicima od lekova koji boluju od predoziranja lako davao od strane neobučenog medicinskog osoblja, npr. članova porodice ili drugih negovatelja, pri čemu se daje minimalno potrebna količina naloksona.

[0016] Pored toga, čak i kada se daje od strane zdravstvenih radnika, takav dozni oblik trebalo bi da i) minimizira opasnost od izlaganja krvno prenosivim patogenima i ii) redukuje vreme davanja budući da ne postoji potreba za identifikovanjem vena koje mogu da prime injektovanje ili za skidanjem subjekta koji treba da primi injekciju. Takođe, takvi dozni oblici trebalo bi da pokažu brz početak delovanja i idealno održi efekat sprečavanja tokom perioda od nekoliko sati.

CILJEVI I SUŠTINA OVOG PRONALASKA

[0017] Jedan predmet ovog pronalaska je da obezbedi intranazalni farmaceutski dozni oblik koji obuhvata doznu jedinicu koja obuhvata nalokson kako je navedeno u nezavisnom patentnom zahtevu 1.

[0018] Još jedan predmet ovog pronalaska je da obezbedi takav dozni oblik za upotrebu u tretiranju najmanje jednog sa opioidnim predoziranjem povezanog sindroma kako je navedeno u nezavisnom patentnom zahtevu 5.

[0019] Prema tome, ovaj pronalazak se u jednom aspektu odnosi na intranazalni farmaceutski dozni oblik koji obuhvata doznu jedinicu koja obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini ekvivalentnoj sa

[0020] 0.65 mg nalokson HCl i 0.8 mg nalokson HCl ili između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl.

[0021] U naročito poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na intranazalni farmaceutski dozni oblik koji obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so rastvoren u aplikacionoj tečnosti, pri čemu se količina ekvivalentna između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl daje intranazalno, pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu ili pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u dve nozdrve, i u kojem zapremina aplikacione tečnosti po nozdrvi iznosi ≤ 250 µl.

[0022] U daljem poželjnom primeru izvođenja, zapremina aplikacione tečnosti iznosi ≤ 200 µl.

[0023] U još daljem poželjnom primeru izvođenja, zapremina aplikacione tečnosti je unutar opsega od 200 µl do35 µl, poželjno od 200 µl do50 µl, poželjnije od 200 µl do100 µl, i najpoželjnije od 150 µl do100 µl. Pomenuti opseg takođe može biti opseg od 250 µl do35 µl, ili 250 µl do75 µl, ili 200 µl do75 µl. Naročito poželjna je zapremina od 200 µl, ili 150 µl, ili 100 µl, ili 50 µl. U nekim slučajevima, takođe se može koristiti zapremina od 75 µl.

[0024] Poželjno, dozna jedinica intranazalnog doznog oblika kakav je ovde opisan daje se u jednu nozdrvu. Na taj način, poželjno je da se gore pomenuta količina naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu.

[0025] Zbog prisustva dve nozdrve, jedna faza davanja kako je kasnije definisano može biti sačinjeno od uzastopnog davanja dve dozne jedinice, svaka u jednu od dve nozdrve. Sledeći poželjni primeri izvođenja odnose se na takvu fazu davanja, tj. uzastopno davanje u dve nozdrve. Takva faza davanja uzastopnim davanjem u dve nozdrve rezultira kao intranazalno davanje naloksona u količini ekvivalentnoj sa između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl.

[0026] U još jednom poželjnom primeru izvođenja koji se odnosi na sve prethodne primere izvođenja, aplikaciona tečnost bira se iz grupe koja obuhvata vodu, vodeni rastvor koji opciono obuhvata farmaceutski rastvarač, vodeni rastvor koji obuhvata farmaceutski rastvarač i korastvarač i vodeni slani rastvor. Poželjno, vodeni slani rastvor je NaCl rastvor, poželjnije NaCl u prečišćenoj vodi u koncentraciji od oko 1.0% masa/zapremina, najpoželjnije NaCl u prečišćenoj vodi u koncentraciji od oko 0.9% masa/zapremina. Poželjno, pH-vrednost aplikacione tečnosti odgovara pH ≤ oko 6.0, poželjno pH ≤ oko 5.8, poželjnije pH ≤ oko 5.6 i najpoželjnije pH ≤ oko 5.5.

[0027] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, dozni oblik obuhvata najmanje dve dozne jedinice, poželjno najmanje tri dozne jedinice, poželjnije najmanje četiri dozne jedinice i najpoželjnije najmanje pet doznih jedinica. Dozni oblik takođe može da obuhvata samo jednu doznu jedinicu, ili tačno dve, tri, četiri, ili pet doznih jedinica.

Generalno, dozni oblik može da obuhvata gore pomenutu količinu ili polovinu pomenute količine rastvorenu u aplikacionoj tečnosti u doznoj jedinici, pri čemu ta količina zavisi od toga da li se pomenuta ukupna količina obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu ili davanjem u dve nozdrve. Tako, ukoliko se pomenuta količina daje u jednu nozdrvu, dozni oblik poželjno obuhvata pomenutu ukupnu količinu rastvorenu u aplikacionoj tečnosti u doznoj jedinici. Ukoliko se pomenuta količina daje u dve nozdrve, dozni oblik poželjno obuhvata polovinu pomenute ukupna količine rastvorene u aplikacionoj tečnosti u doznoj jedinici.

[0028] Pomenuta dozna jedinica obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini ekvivalentnoj između 0.65 mg nalokson HCl i 0.8 mg nalokson HCl ukoliko jedna faza davanja obuhvata davanje u dve nozdrve. Naročito mogu biti poželjne količine od 0.65 mg, 0.70 mg, 0.75 mg ili 0.80 mg.

[0029] Poželjno, pomenuta dozna jedinica obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini ekvivalentnoj između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl ukoliko jedna faza davanja obuhvata davanje u jednu nozdrvu. Naročito mogu biti poželjne količine od 1.30 mg, 1.35 mg, 1.40 mg, 1.45 mg, 1.50 mg, 1.55 mg ili 1.60 mg.

[0030] Dozni oblik može da obuhvata samo jednu doznu jedinicu i tako može biti za jedno davanje ukoliko se pomenuta količina daje u jednu nozdrvu. Ukoliko se pomenuta količina daje u dve nozdrve, dozni oblik može da obuhvata dve dozne jedinice, a i dalje biti za jedno davanje. Međutim, pomenuti dozni oblik takođe može da obuhvata najmanje dve dozne jedinice, poželjno najmanje tri dozne jedinice, poželjnije najmanje četiri dozne jedinice i najpoželjnije najmanje pet doznih jedinica i tako može biti za više upotreba.

[0031] U još daljem poželjnom primeru izvođenja, dozni oblik je odabran od grupe doznih oblika koji obuhvataju nazalni sprej (koji takođe može da se odnosi na uređaj za raspršivanje), nazalni mukoadhezivni dozni oblik i mukozalni raspršivač. Nazalni sprej može biti naročito poželjan za ovaj pronalazak. Pomenuti nazalni sprej određenije može biti špricom pogonjen uređaj za raspršivanje ili pumpom pogonjen uređaj za raspršivanje.

[0032] Poželjno, dozni oblik obuhvata nalokson kao jedini farmaceutski aktivni agens. Tako, ni jedan dalji farmaceutski aktivni agens(i) kao što je npr. epinefrin ne može biti deo tog doznog oblika.

[0033] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, dozni oblik obezbeđuje visoku biodostupnost aktivnog agensa nalokson kod ljudi, poželjno biodostupnost od oko 20% do oko 40%, poželjnije od oko 25% do oko 35%, kako je određeno u odnosu na referntno intravenozno davanje naloksona sa biodostupnošću podešenom na 100%.

[0034] U još daljem poželjnom primeru izvođenja, dozni oblik obezbeđuje brz početak aktivnosti aktivnog agensa naloksona kod ljudi, tj. nisko tmax, poželjno brz početak aktivnosti unutar oko 5 minuta do oko 18 minuta nakon davanja, poželjno unutar oko 5 minuta do oko 12 minuta nakon davanja, poželjnije unutar oko 5 minuta do oko 10 minuta nakon davanja i najpoželjnije unutar oko 6 minuta nakon davanja.

[0035] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, dozni oblik obezbeđuje dug polu-život u plazmi aktivnog agensa naloksona kod ljudi, tj. spor obrazac eliminacije, poželjno polu-život u plazmi od oko 1.5 sat do oko 9 sati nakon davanja, poželjnije polu-život u plazmi od oko 2.5 sata do oko 9 sati nakon davanja i najpoželjnije polu-život u plazmi od oko 4 sata do oko 9 sati nakon davanja. Polu-život u plazmi aktivnog agensa naloksona kod ljudi takođe može trajati oko 1 sat, oko 1.5 sat, oko 2 sata, oko 3 sata, oko 4 sata, oko 5 sati, oko 6 sati, oko 7 sati, oko 8 sati ili oko 9 sati nakon davanja doznog oblika prema ovom pronalasku.

[0036] U drugom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na tretiranje opioidima najmanje jednog od simptoma povezanih sa opioidnim predoziranjem kakav je naveden u patentnom zahtevu 5.

[0037] Tako, u pomenutom aspektu, gore pomenuti dozni oblik koji uključuje sve poželjne prethodno pomenute primere izvođenja je za upotrebu u tretiranju kako je prethodno pomenuto.

[0038] U ovom drugom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na intranazalni farmaceutski dozni oblik koji obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so rastvoren u aplikacionoj tečnosti za upotrebu u tretiranju najmanje jednog sa opioidnim predoziranjem povezanog sindroma kako je navedeno u patentnom zahtevu 5, pri čemu se količina ekvivalentna između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl daje intranazalno, pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu ili pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u dve nozdrve, i u kojem zapremina aplikacione tečnosti po nozdrvi iznosi ≤ oko 250 µl, poželjno ≤ oko 200 µl.

[0039] Predoziranje opioidima može se postići zloupotrebom heroina, buprenorfina, metadona, fentanila, oksikodona, morfina i hidromorfona. Tako, predoziranje opioidima može se izazvati nazakonitom upotrebom opioida. Međutim, predoziranje opioidima takođe se može izazvati slučajnom zloupotrebom opioida tokom terapije opioidima.

[0040] Simptom predoziranja opioidima odabran je od grupe koju čine respiratorna depresija, opciono postoperativna opioidna respiratorna depresija, izmenjeni nivo svesti, miotične zenice, hipoksemija, akutna povreda pluća i aspiraciona pneumonija.

[0041] U daljem poželjnom primeru izvođenja, dozni oblik ponovo se daje tokom inicijalnog titracionog perioda kako bi se obezbedila efektivna količina naloksona. Gore pomenuta količina tako se može ponovo dati tokom inicijalnog titracionog kako bi se obezbdila efektivna količina naloksona kada se koristi za tretiranje idnikacija koje su prethodno navedene. Poželjno, pomenuti inicijalni period je od oko 15 do oko 30 minuta počevši od prve faze davanja. Može biti poželjno da se dozni oblik prema ovom pronalasku ponovo da dva puta, tri puta, četiri puta, pet puta ili čak i šest puta kako bi se obezbedila količina naloksona efektivna u tretiranju prethodno navedenih indikacija.

[0042] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, dozni oblik prema ovom pronalasku kombinuje se sa intramuskularnim i/ili intravenoznim doznim oblikom koji obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Može biti poželjno da pomenuti intramuskularni i/ili intravenozni dozni oblik obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so u količinama koje se kreću od oko 0.4 mg do oko 2 mg.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0043]

FIG.1 prikazuje faze ispitivanja opisane u Primeru 1, sa:

SD:ispitni lek prema nasumičnom sekvencionom kodu

P1-P4:Periodi 1-4 svaki identičan jednoj dozi ispitnog leka prema nasumičnom sekvencionom kodu, praćeno sa ≥14 dnevnim ispiranjem (Periodi 1, 2 i 3 samo).

FIG.2 pokazuje farmakokinetičke parametre ispitivanja opisano u Primeru 1.

FIG.3 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 8 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom Excel-a za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV), 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 36 sati.

FIG.4 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 8 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom Excel-a za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV), 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 4 sata.

FIG.5 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 16 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom Excel-a za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV), 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 36 sati.

FIG.6 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 16 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom Excel-a za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV), 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 4 sata.

FIG.7 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 8 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom ili Excel-a ili WinNonlin-a za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV, Excel samo), 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 4 sata.

FIG.8 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 16 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom ili Excel-a ili WinNonlin-a za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV, Excel samo), 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 4 sata.

FIG.9 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 8 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom Excel-a za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV) [gde je, u poređenju sa FIG.3, isključen jedan udaljen subjekat], 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 36 sati.

FIG.10 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1:8 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom Excel-a za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV) [gde je, u poređenju sa FIG.4, isključen jedan udaljen subjekat], 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 4 sata.

FIG.11 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 16 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom Excel-a za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV) [gde je, u poređenju sa FIG.5, isključen jedan udaljen subjekat], 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 36 sati.

FIG.12 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 16 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom Excel-a za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV) [gde je, u poređenju sa FIG.6, isključen jedan udaljen subjekat], 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 4 sata.

FIG.13 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 8 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom WinNonlin-a za 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN kao i za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV, primenom Excel-a [gde je, u poređenju sa FIG.7, isključen jedan udaljen subjekat]) tokom perioda od 4 sata.

FIG.14 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 16 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom WinNonlin-a za 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN kao i za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV, primenom Excel-a [gde je, u poređenju sa FIG.8, isključen jedan udaljen subjekat]) tokom perioda od 4 sata.

FIG.15 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 8 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom ili Excel-a ili WinNonlin-a za 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 4 sata kao i za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV, primenom Excel-a [gde je, u poređenju sa FIG.7, isključen jedan udaljen subjekat]).

FIG.16 pokazuje procenjene krive (bazirano na podacima iz Primera 1: 16 mg nalokson HCl primenjenog intranazalno) primenom ili Excel-a ili WinNonlin-a za 1.2 mg naloksona primenjenog intranazalno (IN) i 1.6 mg naloksona primenjenog IN tokom perioda od 4 sata kao i za 0.4 mg naloksona primenjenog intravenozno (IV, primenom Excel-a [gde je, u poređenju sa FIG.8, isključen jedan udaljen subjekat]).

DETALAJN OPIS OVOG PRONALASKA

[0044] Ovaj pronalazak delimično je utemeljen na začuđujućem otkriću da intranazalni farmaceutski dozni oblik koji obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so rastvoren u aplikacionoj tečnosti zapremine od ≤ 250 µl pokazuje je značajnu biodostupnost, brz početak aktivnosti i relativno spor obrazac eliminacije.

[0045] Za upotrebu kod opioidnog predoziranja, takav intranazalni dozni oblik može tako da uključi u doznoj jedinici neku količinu naloksona efektivnu da spreči aktivnosti opioida, gde je dozni oblik lak za upotrebu i bezbedan dozni oblik sa prethodno navedenim farmakokinetičkim parametrima, određenije značajna biodostupnost, brz početak aktivnosti i relativno spor obrazac eliminacije.

1

[0046] Pre detaljnijeg opisivanja nekih od primera izvođenja ovog pronalaska, izvedene su sledeće definicije.

[0047] Kako je korišćeno u opisu i patentnim zahtevima, oblici jednine "a" i "an" takođe uključuju i odgovarajuće oblike množine ukoliko nije očigledno drugačije naznačeno u kontekstu.

[0048] Izrazi "oko" i "približno" u kontekstu ovog pronalaska označavaju interval preciznosti koje stručnjak razume a u cilju daljeg obezbeđivanja tehničkog efekta karakteristike o kojoj je reč. Izraz uobičajeno ukazuje na devijaciju od indikovane numeričke vrednosti od ±10% i poželjno ±5%.

[0049] Treba imati na umu da izraz "koji obuhvata" nije ograničavajuć. U svrhe ovog pronalaska, izraz "koji čine" smatra se poželjnim primerom izvođenja izraza "koji obuhvata'. Ukoliko je u nastavku grupa definisana da obuhvata najmanje određeni broj primera izvođenja, to takođe znači da obuhvata grupu koja se poželjno sastoji od tih samih primera izvođenja.

[0050] "Nalokson" koji se ovde pominje, je komercijalno dostupan narkotični antagonist, koji je indikovan za blokadu egzogeno datih opioida. On deluje na sva opioidna receptorska mesta (µ, κ, i δ). Nakon oralnog davanja, nalokson se brzo apsorbuje (unutar 5-30 minuta) ali ima veoma nisku oralnu biodostupnost od <3% zbog obimnog metabolizma prvog prolaza. Kod malih oralnih doza, nalokson ne postaje sistemski dostupan, već deluje uglavnom na lokalne opioidne receptore u gastrointestinalnom traktu. U slučaju predoziranja sa opioidima, nalokson poništava efekte zloupotrebljenih opioida i tako se koristi kako bi tretirao predoziranje.

[0051] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" naloksona odnosi se npr. na hidrohloridnu so, sulfatnu so, bisulfatnu so, tartratnu so, nitratnu so, citratnu so, bitartratnu so, fosfatnu so, malatnu so, maleatnu so, bromovodičnu so, jodovodoničnu so, fumeratnu so, sukcinintu so i slično. Nalokson takođe može biti prisutan kao bazne adicione soli kao što je so metala, alkalnih metala koji uključuju litijum, natrijum, kalijum. Poželjna so je hidrohloridna so naloksona.

[0052] Izraz "intranazalni dozni oblik" kako se ovde koristi definisan je kao farmaceutski dozni oblik koji oslobađa aktivni agens unutar nosa. Nakon oslobađanja, aktivni agens transportuje se naknadno u sistemsku cirkulaciju putem nosne sluznice. Uobičajeno, specifična dozna jedinica ili odmerena zapremina primenjena je iz intranazalnog doznog oblika u jednu nozdrvu nosa po fazi davanja. Kako bi se obezbedila potpuna dozna jedinica ili potpuna odmerena zapremina, može biti potrebno izvesti najmanje jednu fazu pripremanja intranazalnog doznog oblika pre davanja. U slučaju nazalnog spreja, to znači na primer da se nazalni sprej ispupmava izvan nosa najmanje jedan put dok se pupma tog spreja potpuno ne popuni odmerenom zapreminom koja se koristi.

[0053] Izraz "dozna jedinica" kako se ovde koristi odnosi se na specifičnu količinu aktivnog agensa koji se daje u jednoj fazi davanja u jednu nozdrvu. Kako je navedeno u nastavku, takva količina može biti npr.

0.6 mg nalokson HCl po nozdrvi u inicijalnoj fazi tretiranja predoziranja opioidima. Poželjno, pomenuta količina može biti ekvivalentna sa između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl u doznoj jedinici ukoliko se ukupna količina obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu samo u jednoj fazi davanja.

Alternativno, pomenuta količina može biti ekvivalentna sa između 0.65 mg nalokson HCl i 0.8 mg nalokson HCl u doznoj jedinici ukoliko se ukupna količina obezbeđuje davanjem u dve nozdrve u jednoj fazi davanja. Kako se nalokson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so rastvara u aplikacionoj tečnosti do specifične finalne koncentracije, količina data u pojedinačnoj fazi davanja odgovara specifičnoj zapremini koja se daje. U ovom pronalasku, pomenuta zapremina poželjno je ≤ 200 µl.

[0054] Intranazalni dozni oblik ovog pronalaska može npr. biti nazalni sprej. Stručnjaku je jasno da nazalni sprej u većini slučajeva ne obuhvata samo finalnu zapreminu od ≤ 200 µl. Naprotiv, pomenuti nazalni sprej može npr. obuhvatati 1.5 ml, pri čemu se zapremina od npr.100 µl daje po fazi davanja, tj. kao odmerena zapremina po upotrebi. Kako je prethodno navedeno, pripremanje spreja može biti neophodno pre upotrebe.

[0055] Stručnjak je svestan da zbog postojanja dve nozdrve, intranazalni dozni oblici mogu se dati u doznom režimu podeljenom na dve uzastopne faze, određenije prva faza davanja polovine količine aktivnog agensa se daje u jednu nozdrvu, praćeno sa davanjem druge polovine u drugu nozdrvu. Ovaj "podeljeni" način davanja poželjan je za ovaj pronalazak budući da se može koristiti manje zapremine po nozdrvi.

[0056] U naročito poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak tako odnosi se na intranazalni farmaceutski dozni oblik koji obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu se količina ekvivalentna između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl daje intranazalno, pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u dve nozdrve, i u kojem zapremina aplikacione tečnosti po nozdrvi iznosi ≤ 250 µl. Količina ekvivalentna sa između 0.65 mg nalokson HCl i 0.8 mg nalokson HCl tako se može davati po nozdrvi, čime se postiže prethodna ukupna količina.

[0057] Međutim, aktivni agens se takođe može davati u jednoj fazi davanja u jednu nozdrvu. Primenom identične zapremine po nozdrvi kao za podeljeno davanje u dve nozdrve, stručnjaku je jasno da koncentracija aktivnog agensa u aplikacionoj tečnosti treba da bude dupla koncentracija kako bi se obezbedila ista količina aktivnog agensa.

[0058] U još jednom naročito poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak tako se odnosi na intranazalni farmaceutski dozni oblik koji obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu se količina ekvivalentna između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl daje intranazalno, pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu, i u kojem zapremina aplikacione tečnosti po nozdrvi iznosi ≤ 250 µl. Količina ekvivalentna sa između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl takođe se može dati samo u jednu nozdrvu.

[0059] Generalno, farmaceutski dozni oblik obuhvata aktivni agens u specifičnoj količini kako bi se postigao specifičan efekat. Tako, aktivni agens mmože npr. biti sadržan u količini od 10 mg u tableti, tj. oralnom doznom obliku. Davanjem takve tablete u jednoj fazi davanja pacijentu, efektivna količina od 10 mg obezbeđuje se u telo pacijenta. Kako je već razmatrano, situacija se razlikuje za intranazalno davanje aktivnog agensa zbog postojanja dve nozdrve. U tom smislu, podrazumeva se da konačna količina aktivnog agensa datog intranazalno uvek je terapeutski aktivna količina, bez obzira na to da li režim davanja obuhvata jednu fazu davanja samo u jednu nozdrvu ili dve uzastvopne faze davanja u dve nozdrve. U oba slučaja, bilo jedna faza davanja ili dva uzastopne faze davanja ovde se odnose na "jednu fazu davanja" u smislu obezbeđivanja željene terapeutski aktivne količine, npr. količine ekvivalentne sa između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl.

[0060] Izraz "aplikaciona tečnost" kako se ovde koristi poželjno se odnosi na rastvor koji obuhvata aktivni agens u rastvorenom stanju. Međutim, "aplikaciona tečnost" kako se ovde koristi takođe može da se odnosi na suspenziju koja obuhvata najmanje malo aktivnog agensa (i opciono dalje sastojke) u čvrstoj fazi dispergovana kroz tečnu fazu. Kada se govori o suspenziji, izraz "rastvoren" tako se koristi u značenju "dispergovan". Kako je prethodno navedeno, upotrebljena formulacija takođe može biti gel ili gelasta formulacija. Shodno tome, izraz "aplikaciona tečnost" takođe se odnosi na gel ili gelaste faze.

[0061] Izraz "biodostupnost" kako se ovde koristi odnosi se na obim aktivnog agensa u sistemskoj cirkulaciji i brzini pri kojoj aktivni agens ulazi u sistemsku cirkulacija. Biodostupnost aktivnog agensa u odnosu na različite dozne oblike između ostalog može se proceniti poređenjem AUCt-vrednost (videti ispod) obezbeđena doznim oblikom koji se analizira (npr. intranazalni dozni oblik) sa AUCt-vrednošću obezbeđena intravenoznim doznim oblikom. Tako, biodostupnost izražena u % može biti izračunata

1

deljenjem AUCt-vrednosti doznog oblika koji se analizira i AUCt-vrednosti intravenoznog doznog oblika, i množenjem sa faktorom 100.

[0062] "Cmax vrednost" ukazuje na maksimalnu koncentraciju aktivnog agensa naloksona u krvnoj plazmi.

[0063] "tmax vrednost" ukazuje na vremesku tačku u kojoj se dostiže Cmax vrednost. Drugim rečima, tmax je vremenska tačka maksimalne zapažene koncentracije u plazmi.

[0064] "AUC (Površina ispod krive)" vrednost odgovara površini vremesnke krive za koncentraciju plazme. AUC vrednost je proporcionalna količini aktivnog agensa naloksona apsorbovanog u krvnoj cirkulaciji ukupno te je prema tome meza za biodostupnost.

[0065] "AUCt vrednost" je vrednost za površinu ispod vremenske krive koncentracije u plazmi od vremena davanja do poslednje merljive koncentracija. AUCt vrednosti obično se izračunavaju primenom postupka linearnog trapezoida.

[0066] "LambdaZ", koja je konstanta brzine terminalne faze, procenjuje se primenom onih tački određenih u terminalnoj log-linearnoj fazi.

[0067] "t1/2", takođe označeni kao "t1/2z", što je očogledan polu-život terminalne faze, uobičajeno se određuje iz odnosa ln2 prema LambdaZ.

[0068] Površine ispod vremenske krive koncentracije u plazmi između tačke poslednjeg merenja i beskonačnosti mogu se izračunati iz odnosa konačne primećene koncentracija u plazmi (Clast) prema LambdaZ. Ovo se zatim dodaje AUCt kako bi se dobio "AUCinf", što predstavlja površinu ispod vremenske krive koncentracije u plazmi od vremena davanja do beskonačnosti.

[0069] Pronalazači su začuđujuće pronašli da intranazalni farmaceutski dozni oblik kakav je ovde opisan pokazuje nakon davanja ranu pojavu u sistemskoj cirkulaciji indikovan niskim tmax kombinovanim sa relativno dugim polu-životom naloksona u plazmi u sistemskoj cirkulaciji. Štaviše, dozni oblici prema ovom pronalasku takođe pokazuju razumljivo visoku biodostupnost u opsegu od između oko 25% i oko 35%.

[0070] Bez vezivanja za neki naučnu teoriju, pronalazači pretpostavljaju da pomenuti izvanredni efekti ranog tmax i/ili relativno dugog polu-života eliminacije (tj. produžena aktivnost naloksona) i/ili čak visoka biodostupnost mogu biti usled rapidne apsorpcije čitave količine naloksona na membrani nosne sluznice koja pokazuje visoku vaskularizaciju. Kako bi se postigao ovaj efekat, čini se da je od suštinske važnosti da se daje nalokson u maloj zapremini takvoj da se zaobilaze gubitak usled bubrenja (što bi odgovaralo oralnom davanju sa niskom biodostupnošću, videti gore), curenje iz nozdrva, i slično. Male zapremine ispod 0.25 ml aplikacione tečnosti trebalo bi da se koriste za davanje. Generalno, zapremine mogu biti u opsegu od 50 µl do250 µl, 60 µl do200 µl, 70 µl do150 µl, ili 80 µl do120 µl.

[0071] Ovaj pronalazak je u pozadini trenutne medicinske pomoći u urgentnim situacijama, određenije u slučaju predoziranja opioidima. U većini slučajevs, predoziranje dolazi kao intravenozna zloupotreba opioida i može da rezultira i gubčjenjem svesti zavisnika. Sa ovim pronalaskom, nalokson se može dati kako bi se poništilo predoziranje opioidima na bezbedan i efikasan način, određenije intranazalnim davanjem.

[0072] Štaviše, nalokson može dati neki član porodice, prijatelj ili negovatelj opioidnog zavisnika odmah nakon susretanja sa situacijom predoziranja. Tako, tretiranje se može započeti čak i pre dolaska hitne pomoći čime se jasno redukuje rizik od ili fatalni ishod predoziranja ili glavne posledice usled predoziranja. U takvom srenariju, članovi porodice, prijatelji ili drugi negovatelji trebalo da da obezbede intranazalni dozni oblik prema ovom pronalasku kada žive sa subjektom koji se potencijalno može predozirati nekim opioidom.

[0073] Kako nalokson treba da bude prisutan u sistemskoj cirkulaciji zavisnika u koncentraciji dovoljnoj da poništi efekat opioida, potrebno je obezbediti efektivnu količinu naloksona u jednoj fazi davanja. Međutim, u zavisnosti of zavisnika i ozbilnosti predoziranja, ova efektivna količina varira i tako može biti potrebno da se izvede titracija ponovljenim fazama davanja unutar relativno kratkog vremena sve dok se ne postigne efektivna količina.

[0074] Uobičajeno, efektivna količina naloksona može se odrediti određivanjem brzine disanja subjekta, pri čemu povećanje brzine disanja ukazuje na suprotstavljući efekat naloksona. Ukoliko se takvo povećanje ne primeti nakon 5 do oko 10 minuta nakon davanja prve doze naloksona, potrebno je dati drugu dozu, praćeno ponovo procenjivanjem brzine disanja kod subjekta. Ukoliko je potrebno dve ili nekoliko faza davanja kako bi se postigla efektivna doza naloksona, to se uobičajeno naziva "titracija". U ovom slučaju, ovakve faze titracije obično se izvode unutar prvih 15 do 20 minuta.

[0075] Naročito poželjna uobičajena početna količina za intravenozno davanje naloksona odgovara onoj

1

od oko 0.4 mg IV kada se tretira predoziranje nekim opioidom i/ili neki njegov simptom (videti i Primer 2 ove prijave). Sa ovim zapanjujućim otkrićem (npr. u odnosu na intranazalnu biodostupnost naloksona), početna količina naloksona datog intranazalno za upotrebu u tretiranju najmanje jednog od simptoma povezanih sa opioidnim predoziranjem kako je navedeno u patentnom zahtevu 5, tako odgovara količini koja je ekvivalentna sa između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl (pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu ili pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u dve nozdrve). Količine naloksona ekvivalentne sa 1.3 mg nalokson HCl, 1.4 mg nalokson HCl, 1.5 mg nalokson HCl, i 1.6 mg nalokson HCl mogu biti naročito poželjne uobičajene početne količine.

[0076] Još jedna uobičajena početna tačka za efektivnu količina može biti količina ekvivalentna sa 1.6 mg nalokson HCl data intranazalno u jednoj fazi davanja.

[0077] Tako, zapremina od 200 µl aplikacione tečnosti koja obuhvata nalokson u koncentraciji ekvivalentnoj sa 8 mg nalokson HCl po ml aplikacione tečnosti može se dati u jednu nozdrvu kako bi se obezbedila količina od 1.6 mg nalokson HCl. Alternativno, zapremina od 100 µl aplikacione tečnosti koja obuhvata nalokson u koncentraciji ekvivalentnoj sa 8 mg nalokson HCl po ml aplikacione tečnosti može se dati u prvu nozdrvu, praćeno davanjem drugih 100 µl aplikacione tečnosti koja obuhvata nalokson u koncentraciji ekvivalentnoj sa 8 mg nalokson HCl po ml aplikacione tečnosti u drugu nozdrvu.

[0078] Alternativno, zapremina od 150 µl aplikacione tečnosti koja obuhvata nalokson u koncentraciji ekvivalentnoj sa 10.7 mg nalokson HCl po ml aplikacione tečnosti može se dati u jednu nozdrvu kako bi se obezbedila količina od 1.6 mg nalokson HCl. Alternativno, zapremina od 75 µl aplikacione tečnosti koja obuhvata nalokson u koncentraciji ekvivalentnoj sa 10.7 mg nalokson HCl po ml aplikacione tečnosti može se dati u prvu nozdrvu, praćeno davanjem drugih 75 µl aplikacione tečnosti koja obuhvata nalokson u koncentraciji ekvivalentnoj sa 10.7 mg nalokson HCl po ml aplikacione tečnosti u drugu nozdrvu.

[0079] Još alternativnije, zapremina od 100 µl aplikacione tečnosti koja obuhvata nalokson u koncentraciji ekvivalentnoj sa 16 mg nalokson HCl po ml aplikacione tečnosti može se dati u jednu nozdrvu kako bi se obezbedila količina od 1.6 mg nalokson HCl. Alternativno, zapremina od 50 µl aplikacione tečnosti koja obuhvata nalokson u koncentraciji ekvivalentnoj sa 16 mg nalokson HCl po ml aplikacione tečnosti može se dati u prvu nozdrvu, praćeno davanjem drugih 50 µl aplikacione tečnosti koja obuhvata nalokson u koncentraciji ekvivalentnoj sa 16 mg nalokson HCI po ml aplikacione tečnosti u drugu nozdrvu.

1

[0080] Treba naglasiti da se gore pomenuta druga faza davanja, tj. uzastopno davanje u drugu nozdrvu, u ovom pronalasku ne napominje kao ponovljeno davanje u titracione svrhe. Zapravo, kako je prethodno navedeno, davanje u prvu nozdrvu i davanje u drugu nozdrvu smatraju se jednom fazom davanja.

[0081] Generalno može biti poželjno da se nalokson primeni u jednoj fazi davanja koja se sastoji od dve uzastopne faze davanja, od kojih svaka obuhvata 100 µl aplikacione tečnosti, u dve nozdrve.

[0082] Ukoliko početna doza nije dovoljna kao efektivna doza naloksona, može biti potrebna još jedna faza davanja. U tom slučaju, izvodi se titracija do efektivne količine (videti gore). Tako, moćže se dati druga doza, pri čemu pomenuta druga doza poželjno odgovara inicijalno datoj prvoj dozi, tj. mo E biti ekvivalentna sa 1.6 mg nalokson HCl. U poželjno mprimeru izvođenja, pomenuta druga doza može odgovarati količini ekvivalentnoj sa između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl (pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu ili pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u dve nozdrve).

[0083] Što se tiče prve doze, davanje druge doze može da obuhvata samo jednu fazu davanja, tj. u jednu nozdrvu, ili može da obuhvata dve uzastopne faze davanja u dve nozdrve kako bi se obezbedila jedna faza davanja.

[0084] U nekim slučajevima, može biti neophodno naneti treću dozu ili čak i četvrtu ili petu dozu naloksona u odvojenim fazama davanja kako bi se postigao željeni efekat.

[0085] Treba napomenuti da sve gore pomenute faze davanja treba posmatrati kao faze izvedene tokom inicijalne faze tretiranja, uobičajeno unutar prvih približno 15 do približno 30 minuta. Kako je već pomenuto, pronalazači su zapanjujuće pronašli da se spor obrazac eliminacije postiže ovim pronalaskom. Tako, ponovljeno davanje naloksona ne mora biti neophodno.

[0086] Međutim, u nekim slučajevima predoziranja može biti potrebno da se ponovo da nalokson intranazalno ili nekom drugom putanjom kako bi se održao efekat poništavanja. Takvo ponovno davanje može npr. biti potrebno nakon oko 2, 3, 4, 5 ili 6 sati nakon prvog davanja (pri čemu prvo davanje može da uključi nekoliko faza davanja tokom inicijalne titracije).

[0087] Kada se nalokson ponovo daje intranazalnom putanjom, mogu se primeniti iste doze i zapremine

1

kakve su prethodno upotrebljene. Tako, pomenuta ponovo data doza poželjno odgovara prvoj datoj dozi.

[0088] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, at least one of the intranazalni farmaceutski dozni oblik as described herein kombinuje se sa intramuskularno i/ili intravenozne dozni oblik koji obuhvata nalokson. Tako, intranazalni farmaceutski dozni oblik može se dati pre ili nakon davanja intramuskularnog i/ili intravenoznog doznog oblika koji obuhvata nalokson. Takvo kombinovano davanje može biti potrebno u zavisnosti od stanja subjekta koji se tretira i obično se procenjuje od strane obučenog medicinskog osoblja. Kada se kombinuje ovo intranazalno davanje sa intramuskularnim i/ili intravenoznim davanjem, može biti poželjno da se oko 0.4 mg do oko 2 mg nalokson primeni intramuskularno i/ili intravenozno.

[0089] Kako se može zaključiti iz sekcije primera ovog pronalaska, intranazalni dozni oblik koji obuhvata nalokson rastvoren u maloj zapremini obezbeđuje nisku tmax, visoku biodostupnost i relativno dug polu-život eliminacije.

[0090] U poređenju sa oralnim doznim oblicima koji obuhvataju nalokson, biodostupnost koju pokazuje intranazalni dozni oblik ovog pronalaska čini se većom za faktor od najmanje oko 10. Takođe, čini se da je tmax niža u odnosu na tmax oralnog doznog oblika.

[0091] U poređenju sa intravenozno datim naloksonom, kod kojeg je biodostupnost podešena na 100% (i koja je koristi kao referenca), biodostupnost doznog oblika ovog pronalaska čini se razumno visoka. Intravenozno dat nalokson pokazuje brz početak aktivnosti unutar oko 1 do 2 minuta, što je izgleda samo nešto brže od početka aktivnosti doznog oblika ovog pronalaska.

[0092] Kako je potvrđeno ispitivanjem opisanim u sekciji primera ovog pronalaska, intravenozno dat nalokson ispoljava polu-život eliminacije od oko 60 do 90 minuta. Vo zaista kratko vereme polu-života eliminacije intravenozno datog naloksona zahteva ponovljeno davanje ili kontinulanu infuziju kao bi se zaobišla ponovna pojava simptoma predoziranja opioidima, kao što je npr. respiratorna depresija.

[0093] Jasno je da je ovakvo intravenozno ponovljeno davanje ili kontinulana infuzija praćeno nedostacima budući da je za njih potrebni kvalifikovano medicinsko osoblje i da postoji stalna opasnost da se to osoblje povredi ubadanjem na iglu ili da je potrebno da prate kontinualnu infuziju. To se može prevazići doznim oblikom ovog pronalaska budući da intranazalni dozni oblici ovog pronalaska pokazuju polu-život eliminacije od oko nekoliko sati.

1

[0094] Tako se čini da su farmaceutski dozni oblici ovog pronalaska naročito pogodni za davanje u slučaju predoziranja opioidima kako bi se preokrenuli simptomi predoziranja, kao što je npr. respiratorna depresija.

[0095] Poželjno, intranazalni dozni oblik je nazalni sprej, nazalni mukoadhezivni dozni oblik ili mukozalni raspršivač, od kojih se svi mogu lako dati ne samo od strane obučenog medicinskog osoblja, već i od strane medicinski neobučenog subjekta. Za ovu indikaciju, poželjno je da intranazalni dozni oblik odgovara uređaju koji može da funkcioniše u ležećem položaju kao i u uspravnom položaju; takvi uređaji jasno su poželjni u ovom pronalasku (videti takođe uređaje koji se prethodno pominju).

[0096] Formulacija koja se koristi u intranazalnom doznom obliku može biti rastvor, suspenzija ili nazalni gel / gelasta formulacija. Gel ili gelasta formulacijas naročito se može primeniti ukoliko se cilja na dodatno prouženo oslobađanje naloksona.

[0097] Uobičajeno farmaceutski ekscipijensi koji se koriste u intranazalnim formulacijama poznati su stručnjaku i mogu se primeniti za formulacije prema ovom pronalasku. Oni uključuju pojačivač apsorpcije/propustljivosti kao i veziva, nosače i slično koji su poznati stručnjaku. Stručnjaku je jasno da se i drugi uobičajeni reagensi kao što su agens toničnosti, pufer, rastvarač, korastvarač, agens viskoznosti ili agens geliranja mogu upotrebiti u ovoj formulaciji.

[0098] Naročito poželjna je upotreba nazalnog spreja.

[0099] Alternativno, može se primeniti 0.8 mg nalokson HCl u aplikacionoj tečnosti zapremine od 100 µl po doznoj jedinici nazalnog spreja. Jedna faza davanja koja obuhvata dva uzastopna davanja u dve nozdrve tko rezultira u obezbeđivanju količine od 1.6 mg nalokson HCl. Nazalni sprej ukupno može da obuhvata najmanje 600 µl što je dovoljno za najmanje pet doznih jedinica, a preostala potrebna zapremina npr. za pripremu. Jashno je da da je ponovno davanje radi inicijalne titracije ili za primenu u kasnijim fazama moguće primenom ovakvog spreja.

[0100] Generalno, sledeće zapremine po doznoj jedinici naročito se mogu primeniti u nazalnom spreju prema ovom pronalasku: oko 25 µl, oko 50 µl, oko 70 µl, oko 90 µl, oko 100 µl, oko 120 µl, oko 130 µl ili oko 140 µl.

[0101] Parametri koji opisuju krivu krvne plazme mogu se dobiti u kliničkim ispitivanjima, prvo

1

jednokratnim intranazalnim davanjem aktivnog agensa naloksona određenom broju ispitanika. Zatim se uprosečavaju vrednosti u krvnoj plazmi pojedinačnih ispitanika, npr. dobijaju se srednja AUC, Cmax i tmax vrednost. U kontekstu ovog pronalaska, farmakokinetički parametri kao što su AUC, Cmax i tmax odnose se na srednje vrednosti. Dalje, u kontekstu ovog pronalaska, in vivo parametri kao što su vrednosti za AUC, Cmax, tmax, odnose se na parametre ili vrednosti dobijene nakon davanja jedne doze pacijentima i/ili zdravim pojedincima.

[0102] Ako se farmakokinetički parametri kao što su srednji tmax, Cmax i AUC izmereni za zdrave pojedince, oni se uobičajeno dobijaju merenjem razvoja vrednosti u krvnoj plazmi tokom vremena za ispitnu populaciju od približno 10 do 25 zdravih pojedinaca. Regulatorna tela kao što se Evropska agencija za procenu medicinskih proizvoda (EMEA) ili primenu hrane i lekova (FDA) obično prihvata podatke dobijene od npr.20 ili 24 ispitnih pojedinaca. Poželjno, dobijeni parametri odnose se na ispitivanja jedno doznog davanja.

[0103] Izraz "zdrav" pojedinac u ovom kontekstu odnosi se na uobičajeno muškarca ili ženu obično pripadnika bele rase sa prosečnim vrednostima koje se odnose na visinu, težinu i fiziološke parametre kao što su krvni pritisak itd. Zdravi pojedinci za svrhe ovog pronalaska odabrani su u skladu sa krirerijumima uključivanja i isključivanja koji su bazirani na osnovu i u skladu sa preporukama Međunarodne konferencije za usklađivanje kliničkih ispitivanja (ICH). U svrhe ovog pronalaska, zdravi pojedinci mogu biti identifikovani u skladu sa kriterijumima uključivanja i isključivanja kako je navedeno u sekciji primera.

Primeri

[0104] Primeri ostvarenja ovog pronalaska navedeni su u nastavku.

Primer 1:

[0105] U nastavku, navedeni su rezultati nasumičnog ispitivanja sa jednim centom i otvorenog obeležavanja, na zdravim dobrovoljcima radi određivanja intranazalnih i sublingvalnih biodostupnosti naloksona koje nisu povezane sa zaštićenim količinama u četvorostruko unakrsnom ispitivanju.

Kratak pregled ispitivanja

[0106] Ciljevi: Kako bi se odredila apsolutna biodostupnost 8 mg i 16 mg intranazalno i 16 mg sublingvalno datog naloksona u poređenju sa 1 mg intravenozno datog naloksona zdravim pojedinicima.

[0107] Metodologija: jednog centra, otvorenih oznaki, nasumično, četvorostruko unakrsno ispitivanje

2

primenom 8 mg i 16 mg intranazalno, 16 mg nalokson sublingvalno, i 1 mg intravenozndatog naloksona. Korišćen je Williams-ov 4-sekvencioni dizajn.

[0108] Broj Subjekata: Planirano: 12 subjekata; potpuna analiza za PK metrike: 12 subjekata;

Bezbednosna populacija: 12 subjekata; Izvršeno: 10 subjekata; Prekinuto: 2 subjekata [njihovim izborom].

[0109] Indikacija i kriterijum za uključivanje: Subjekti su bili mušakrci i/ili žene stari ≥18 i ≤55 godina koji su bili dobrog zdravlja što je određeno nepostojanjem bilo kakvog kliničkog zapažanja u medicinskoj istoriji fizičkom pregledu (koji uključuje nazofaringealne i oralne šupljine), elektrokardiogramima (ECG-ovi), i kliničkim laboratorijskim određivanjima.

Ispitno tretiranje, doza i način davanja:

[0110]

1: Nalokson 8 mg i 16 mg dati su 400 µl intranazalno (200 µl po nozdrvi). To odgovara približno 0.11 mg/kg telesne mase (za 8 mg) i 0.22 mg/kg telesne mase (za 16 mg).

Davanje je bilo kako sledi:

Pumpica nazalnog spreja pripremljena je uklanjanjem poklopca i pritiskanjem na dole. Ovo je ponovljeno najmanje 6 puta ili dok pojave finog spreja; pripremanje je izvedeno neposredno pre doziranja.

Subjekat je u stajaćem ili supravljenom položaju i trebalo bi nežno da uzduva nos kako bi pročistio nozdrve. Subjekat bi trebalo da glavu nagle blago unapred i nežno zatvori jednu nozdrvu nežnim pritiskanjem spoljašnosti nosa prstom na nozdrvu koja se zatvara.

Uređaj se umeće u otvorenu nozdrvu i uprskava 2 puta u tu nozdrvu. Subjekat bi trebalo blago da udahne kroz nozdrvu, uređaj se uklanja, i faze ponavljaju i na drugu nozdrvu.

2: Nalokson 16 mg dat je sublingvalno u 1 ml rastvoru koji je držan ispod jezika 5 minuta.

Praškasti nalokson hidrohlorid dobijen je od Mallenckrodt Chemical (Lot no. E09611). Rastvori su pripremljeni u 0.9% rastvoru natrijum hlorida (pH podešena na 5.6).

[0111] Referentno tretiranje, doza i način davanja: Intravenozni nalokson 1 mg dat je kao 1 ml bolus tokom perioda od 30-sekundi.

Nalokson hidrohlorid 1 mg/ml u 10 ml bočicama dobijen je od Bristol-Meyers Squibb Holdings Pharma, Ltd, USA.

[0112] Trajanje tretmana i ispitivanja: Skrining period izveden je 14 dana pre doziranja u Periodu 1.

Bilo je 4 jedno doznih, otvorenog obeležavanja, tretmana, sa minimalno 14-dnevnim ispiranjem između svakog tretmana. Subjekti su imali medicinsku evaluaciju na kraju ispitivanja nakon što su završene procene za četrvto doziranje na Dan 45, ili nakon ranog prekida ispitivanja (videti FIG.1).

[0113] Raspored tretmana: Jedno doziranje ispitnog leka u svakom od 4 ispitna perioda; svako doziranje ispitnog leka praćeno je sa najmanje 14-dnevnim periodom ispiranja (Samo Periodi 1, 2 i 3).

Kriterijumi evaluacije:

[0114] Analiza polulacije: Upisana populacija definisana je kao bilo koji subjekat koji je potpisao Formular saglasnosti. Bezbednosna populacija definisana je kao bilo koji subjekat koji je primio bilo koji ispitni tretman i imao najmanje jednu naknadnu bezbednosnu procenu. Potpuna analiza populacije za farmakokinetičke metrike definisana je kao oni subjekti koji su primili ispitni tretman i imali najmanje jednu naknadnu validnu PK metriku.

Farmakokinetička/vremena uzorkovanja krvi: Uzorkovanje krvi radi određivanja farmakokinetika izvedeno je u sledećim vremenima u odnosu na svaku dozu: vreme 0 (neposredno pre doziranja), Minuti 1, 2, 4, 10, 30, 40 i Sati 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24.

Farmakokinetičke metrike: Farmakokinetičke metrike pojedinačnih subjekata za nalokson i 6β-naloksol AUCt, AUCINF, Cmax, tmax, Lambdaz i t1/2z izvedene su primenom ne-delećih postupaka validiranim programom za analizu farmakokinetika.

Bezbednost: Bezbednost je procenjena primenom štetnih efekata, kliničkih laboratorisjkih rezultata, vitalnih znaka, i ECG-ova.

[0115] Bioanalitički Postupci: Plazma koncentracije naloksona i 6β-naloksol kvantifikovane su LC-MS/MS metodologijom primenom prethodno validiranog ispitivanja. Dodatno, plazma uzorci subjekata procenjeni su ( GLP i/ili ne-GLP postupcima) na druge relevantne metabolite naloksona.

[0116] Statistički Postupci: Plazma koncentracije i farmakokinetičke metrike sumirane su deskriptivno (određene su, srednja vrednost, SD, geometrijska srednja vrednost gde je pogodno za AUCt, AUCINF i Cmax, SE (samo za koncentracije), prosečna, minimalna i maksimalna) za svaki analit za svaki tretman. Izračunate su apsolutne biodostupnosti za intranazalne i sublingvalne tretmane.

Detalji ispitivanja

[0117] Dizajn ispitivanja: Ispitivanje je bilo jedno dozno, otvorenog obeležavanja, 4-tretmansko, 4-periodično, nasumično, unakrso ispitivanje na zdravim muškim i ženskim subjektima u cilju određivanja farmakokinetika dve doze nazalno datog i jedne doze sublingvalno datog naloksona u poređenju sa intravenozno datim naloksonom. Subjekti su primili svaki od 4 tretmana u skladu sa nasumučnim kodom, sa najmanje 14-dnevnim periodom ispiranja između svakog doziranja. Subjekri su skrinovani tokom 14 dana pre prvog dana doziranja. Kvalifikovani subjekti zatim su uključeni u ispitne jedinice veče pre doziranja u svakom ispitnom periodu. Subjektima je dat ispitni lek sledećeg jutra, praćeno prekonoćnim ne uzimanjem hrane. Farmakokinetički krvni uzorci sakupljeni su 36 sati nakon davanja ispitnog leka u svakom ispitnom periodu, a subjekti su otpušteni nakon 24-časovog uzorkovanja krvi. Subjekti su vraćeni u ispitnu jedinicu kako obezbedili 36-časovno PK uzorkovanje krvi. Tokom ispitivanja, praćeni su vitalni znaci i zabeleženi sporedni efekti (AE-ovi). Subjekti su prošli krajnje ispitne procedure, koje liče na skrining, tokom njihove poslednje ambulantne posete ili nakon ranog prekida/udaljavanja iz ispitivanja.

Kriterijumi uključivanja za ispitnu populaciju:

[0118]

– Muškarci i žene bilo koje etničke grupe.

– Starost ≥ 18 i ≤ 55 godina zaključno.

– BMI unutar opsega 18 - 32 kg/m<2>zaključno i unutar masenog opsega 50 - 100 kg zaključno. – Žene ne smeju biti dojilje ili trudne, moraju imati negativan serumski test trudnoće u vreme skrininga i i negativan urinski test trudnoće unutar 24 sata pre primanja svake doze ispitnog leka. WOCBP moraju pristati da uzimaju hormonsku kontracepciju, barijernu kontracepciju sa dodatnim spremicidima, ili intrauterini uređaj. Ženski subjekti koji su u postmenopauzi moraju biti u postmenopauti tokom > 1 year i da imaju povišen serumski FSH konzistentna sa postmenopauzalnim statusom.

– Generalno dobrog zdravlja, dokazano bez značajno abnormalnih nalaza u medicinskoj istoriji, fizičkom pregledu, kliničkim laboratorisjkim testovima, vitalnim znacima, i EKG-ovima.

– Moraju dati pisanu saglasnost. Ukoliko HIPAA kriterijumi nisu uključeni u obrazac saglasnosti, mora se potpisati odvojeni dodatak formularu saglasnosti.

– Motaju biti voljni da prate sva pravila protokola, koji uključuje vraćanje radi ambulantnih poseta.

Kriterijumi isključivanja ispitne populacije:

[0119]

– Bilo kakva istorija preosetljivosti na nalokson ili slična jedinjenja.

– Subjekti ispunjavaju kriterijume za zavisnike određene od Američke akademije bolesti bola, Američkog udruženja bolesti bola, i Američkog udruženja lečenja zavisnika: "okarakterisani ponašanjima koji uključuju jedan ili više od sledećeg: Oslabljena kontrola nad upotrebom lekova,

2

kompulzivna upotreba, kontinuirana upotreba nasuprot šteti, i kriziranje," ali za ovo ispitivanje isključena je zavisnost od duvana.

– OOWSL4 rezultat > 4 unutar I sata pre doziranja.

– Istorija ili bilo koje trenutno stanje koje se može uticati na apsorpciju, distribuciju, metabolizam, i/ili lučenje leka.

– Stanja nosa koja mogu uticati na intranazalnu apsorpciju leka, koja uključuju bilo koji oblik rinitisa, polipe, potpuna ili delimična opstrukcija bilo kog porekla (npr., značajna devijacija nazalnog septuma, skorija povreda ili operacija), aktivno krvarenje ili skorija istorija rekurentnog krvarenja iz nosa, ili bilo kakve ulceracije.

– Bilo kakav strani objekat (koji uključuje komad nakita) u nazalnim ili oralnim šupljinama ili kroz septum ili jezik (koji uključuje pirsing).

– Abnormalna mukoza prilikom pregleda nazalnog spekuluma koja uključuje:

Atrofičnu mukozu, perforacije, višestruke polipe, potpuno opstruiran nosni prolaz na ili pored, hemangiom

– Stanja usta koja mogu uticati na intraoralnu (sublingvalnu) aprospciju leka, koja uključuju bilo koju vrstu ulceracije, infekcije, ili skorija povreda ili operacija. Rutinsko čišženje zuba unutar prethodne dve nedelje ili planirano čišćenje zuba tokom ispitivanja.

– Loša oralna higijena, koja uključuje gingivitis.

– Abnormalna oralna mukoza na pregledu, koja uključuje:

atrofičnu mukozu, maligne ili benigne tumore (koji uključuje fibrome i hemangiome) ili cistes, bulozne lezije (npr. pemfigus ili multiforme eritema), upala jezika, aftozni ulceri, lichen planus, leukoplakiju, infekcije [bakterijske, miotične, virusne (npr., herpetične)] Upotreba bilo kakvog intranazalnog proizvoda (prepisanog ili neprepisanog, ili bilo šta što se daje intranazalno) unutar 4 nedelje pre doziranja.

– Use bilo kakvih prepisanih elkova (osim zamenske hormonske terapije (HRT) za ćene u postmenopauzi, ili kontraceptivni lekovi) unutar 4 nedelje pre prvog doziranja ili tokom ispitivanja. Izuzimaju se od slučaja do slučaja lekovi sa kratkim polu-životom (npr., tetraciklin) i/ili bez značajne interakcije sa drugim lekovima (npr., finasterid).

– Upotreba neprepisanih lekova, koji uključuju vitamine i biljne ili mineralne suplemente, tokom 7 dana pre ili 2 dana nakon bilo kog doziranja. Izuzimaju se od slučaja do slučaja lekovi sa kratkim polu-životom.

– Učestvovanje u kliničkom ispitivanju nekog leka 30 dana pre inicijalne doze u ovom ispitivanju. – Bilo koja značajna bolest unutar 4 nedelje pre prvog doziranja.

– Doniranje krvi ili krvnih proizvoda 30 dana pre davanja ispitnog leka ili u bilo kom trenutku tokom ispitivanja.

– Odbijanje apstiniranja od hrane najmanje 10 sati pre i 4 sata nakon davanja ispitnog leka ili odbijanje apstiniranja od kafeinskih ili napitaka koji sadrže ksantin u potupnosti tokom svakog ograničavanja.

– Unos alkohola koji premašuje ekvivalente >21 jedinica/nedelja (12 oz pivo = 4 oz vino = 1.5 oz žestina = 1 jedinica).

– Konzumiranje alkoholnih pića 48 sati ispitnog davanja leka.

– Istorija pušenja unutar 45 dana ispitnog davanja leka (mora postojati negativni kotinin u urinu tokom skrininga).

– Pozitivni rezultati na skriningu sadržaja droge u urinu, alkohola u krvi, ili serologija, koja uključuje anti-HBc i anti-HCV.

– Ispitivač smatra da je subjekat nepogodan iz bilo kog razloga koji nije specifično naznačen u kriterijumima za isključivanje.

[0120] Postupak davanja: Subjektima je dat ispitni lek tokom jutara svakog dana doziranja. Subjeki su dozirani nakon prekonoćnog suzdržavanja od hrane od najmanje 10 sati. Nakon doziranja, subjekti su ostavljeni u uspravnom sedećem položaju tokom minimum 4 sata. Intranazalne doze date su nazalnim raspršivačem sa odmerenim dozama.200 µl po nozdrvi dato je za ukupnu zapreminu od 400 µl. Za svako intranazalno davanje, glava je bila blago nagnuta naprd. Subjektima je instruirano da se suzdrže od istresanja nosa ili kijanja nakon davanja. Subjekti koji su primili intranazalno doziranje beležili su bilo kakvo kijanje koje se dogodilo tokom 5 minuta doziranja u izvornim dokumentima.

Sublingvalna doza naloksona data je tako što je subjekat držao rastvor (0.4 ml) pod jezikom tokom 5 minuta, nakon čega su usta temeljno isprana vodom, a ostatak je odbačen ispiranjem. Subjekti su bili ili u stajaćem ili u uspravnom sedećem položaju. Subjektima su date instrukcije da ne gutaju tečnost za ispiranje. Takođe su sprečeni da piju vodu tokom 1 sata nakon ispiranja. Intravenozni nalokson dat je kao 30-sekundni bolus dok je subjekat sedeo.

Rezultati:

[0121] Bezbednost: Incidenca tretmanom izazvanih sporednih efekata (TEAE-ovi) bila je slična u sve tri tretmanske grupe: 8 mg intranazalni nalokson [3 TEAE-ovi]; 16 mg intranazalni nalokson [5 TEAE-ovi]; 16 mg sublingvalni nalokson [1 TEAE]; 1 mg intravenozne nalokson [4 TEAE-ovi]. Najčešži TEAE-ovi javili su se u kao Gastrointestinalni poremećaji i Poremećaji nervnog sistema SOC (Sistemska klasa organa). TEAE-ovi Gastrointestinalnih poremećaja primećeni su u samo grupama koje su ga primale 16 mg intranazalno, 1 mg intravenozno, i 16 mg sublingvalno, dok su TEAE-ovi nervnog sistema primećeni samo u grupama koje su ga primale 8 mg i 16 mg intranazalno i 1 mg intravenozno.

2

[0122] Nije prijavljena ni jedna smrt, ozbiljan sporedni efekat, ili drugi značajan sporedni efekat. Jedan subjekat prijavio je značajno visoku vrednost triglicerida (8.355 mmol/l) na Dan 44 ispitivanja. Međutim, subjekat je zabaležio vrednost triglicerida iznad normalnog opsega (4.189 mmol/l) na Dan -9, pre primanja ispitnog leka.

Još jedan subjekat je prijavio značajno abnormalno nisku vrednost kalijuma (3.3 mmol/l), značajno abnormalnu vosku SGPT vrednost (371 U/l), i značajno abnormalnu visoku vrednost ukupnih bilirubina (39.33 umol/l) na Dan 44 ispitivanja. Vrednosti kalijuma, SGPT, i ukupnih bilirubina kod ovog subjekta bili su normalni pre nego što je ovaj subjekat primio ispitni lek. Ovi laboratorijski nalazi primećeni su tokom rutinske laboratorijske evaluacije i nisu prijavljeni kao sumnjivi sporedni efekti. Prema tome, nije obezbeđena procena uzročnosti. Zbog vremenskog odnosa sa davanjem ispitnog leka, sponzor je ocenio ovaj događaj kao "moguće" povezan u skladu sa WHO algoritmom.

[0123] Nije bilo značajno relevantnih promena u EKG-u.

[0124] Tri subjekta imala su značajno abnormalne promene u brzini pulsa, a jedan subjekat imao je značajno abnormalnu promenu krvnog pritiska. TEAE-ovi vazovagalnog udara prijavljeni su kod 3 subjekta nakon intranazalnog davanja naloksona (2 subjekta: jedan subjekat nakon 8 mg i jedan subjekat nakon 16 mg) i intravenoznog bolus (1 mg) davanja (1 subjekat). U ovom ispitivanju ukupno nije primećen trend abnormalnih promena u vitalnim znacima.

[0125] Istovremena terapija primenjena je na 6 subjekata za 10 TEAE-ova. Tri od ova 10 TEAE-ova bila su vazovagalni napadi i subjekti su smešteni u ležeći položaj da se oporave. Ovim subjektima nije dat dodani lek. Jedan subjekat je primio dodatni lek za glavobolju dva puta. Dodatni lek dat je jednom zbog hemoroidnog uklanjanja, urtikarije, gastroezofagealnog refluksa, mučnine i infekcije urinarnog trakta.

[0126] Farmakokinetika: Nakon intranazalnog davanja naloksona vrlo brzo je primećen lek u sistemskoj cirkulaciji, sa pikom plazma koncentracije postignutim već posle 6 minuta (sredna vrednost 18 minuta) nakon doziranja. Srednje apsolutne biodostupnosti od 32% i 27% zabeležene su sa 8 mg i 16 mg dozom respektivno, deljenjem AUC intranazalnog naloksona sa AUC intravenoznog referentnig naloksona i množenjem sa 100%. Nasuprot brzog polu-života eliminacije povezan sa intravenoznom referencom (<1 h), srednje vrednosti polu-života zabeležene su nekoliko sati za 8 mg i 16 mg intranazalne doze, respektivno. Ovi podaci ukazuju na suštinski nivo apsorpcije naloksona intranazalnom putanjom spojeno sa razumno sporim obrascem eliminacije. Nasuprot tome, srednja apsolutna biodostupnost naloksona

2

kada je dat sublingvalnom putanjom iznosio je približno 2% nasuprot intravenoznoj referenci. To je bilo uporedivo sa podacima prethodno zabeleženim nakon oralnog davanja.

[0127] Srednji farmakokinetički parametri za nalokson prikazani su na FIG.2.

Primer 2 (količina od 1.2 mg nalokson HCl koja nije predmet zaštite):

[0128] Na osnovu podataka dobijenih u Primeru 1, izvedena su sledeća predviđanja količine naloksona datog intravenozno ili intranazalno.

[0129] Uobičajeno početna tačka za intravenozno davanje naloksona bilo je u opsegu od oko 0.4 mg (IV). Na osnovu AUC-vrednosti za 1 mg IV nalokson, 8 mg IN nalokson i 16 mg IN primera 1, može se proceniti da je opseg dozne-proporcionalnosti za 1 mg IV bilo u opsegu od 3 mg do 4 mg za IN nalokson. Za 0.4 mg IV nalokson, ovi rezultati su se za uobičajeno početne količine za nalokson dat intranazalno kretali od 1.2 mg do 1.6 mg.

[0130] Na snovnu originalnih podataka ispitivanja primera 1 za bilo 8 mg nalokson ili 16 mg nalokson dat intranazalno (IN) i za 1 mg nalokson dat intravenozno (IV), plazma koncentracije su predviđene za sledeće količine: 0.4 mg nalokson IV, 1.2 mg nalokson IN i 1.6 mg nalokson IN.

[0131] Primenom prvog postupka (Excel-a), Cmax i AUCt-vrednosti na snovnu originalnih podataka za 8 mg nalokson dat IN i 1 mg nalokson IV izračunate su izvođenjem ne-deleće analize na srednjim profilima koji su skalirani za predložene doze sa sledećim rezultatima:

[0132] Odgovarajuće krive prikazane su na FIG.3 (za ukupan vremenski period od 36 h) i na FIG.4 (za vremenski period od 4 h).

[0133] Primenom Excel-a, Cmax i AUCt-vrednosti na snovnu originalnih podataka za 16 mg nalokson dat IN i 1 mg nalokson dat IV takođe su izračunte izvođenjem ne-deleće analize na srednjim profilima koji su skalirani za predložene doze sa sledećim rezultatima:

2

[0134] Odgovarajuće krive prikazane su na FIG.5 (za ukupan vremenski period od 36 h) i na FIG.6 (za vremenski period od 4 h).

[0135] Primenom drugog postupka (WinNonlin Modeling), originalni podaci za 8 mg nalokson dat IN smešteni su u deleći farmakokinetički model praćeno sa simulacijom koncentracija na osnovu ovog modela. Odgovarajuće Cmax i AUCt-vrednosti su kako sledi (za ukupan vremenski period od 36 h):

[0136] Odgovarajuće krive prikazane su na FIG.7 za vremenski period od 4 h zajedno sa predviđenim koncentracijama primenom Excel-a (videti gore).

[0137] Primenom WinNonlin, original data za 16 mg nalokson dat IN takođe su smešteni sa delećim farmakokinetičkim modelom praćeno sa simulacijama koncentracija na osnovu ovog modela.

Odgovarajuće Cmax i AUCt-vrednosti su kako sledi (za ukupan vremenski period od 36 h):

[0138] Odgovarajuće krive prikazane su na FIG.8 za vremenski period od 4 h zajedno sa predviđenim koncentracijama primenom Excel-a (videti gore).

[0139] Kako se naročito može izvesti iz FIG.7, IN nalokson plazma nivoi predviđeni za količine od 1.2 mg

2

i 1.6 mg, respektivno, pokazali su blaže povećanje sa dužom linearnošću u poređenju sa IV davanjem 0.4 mg. Međutim, inicijalna nagib IN-kriva takođe je bio prilično strm. Dalje, IN-krive pokazuju blago opadanje nakon Cmax u poređenju sa IV krivom.

Primer 3 (količina od 1.2 mg nalokson HCl koja nije predmet zaštite):

[0140] Što je očigledno naričito sa FIG.4, 6, 7 i 8, kriva plazma koncentracije predviđena za količinu od 0.4 mg naloksona IV pokazuje dva pika, pri čemu je prvi pik nakon nekoliko minuta praćen sa drugim pikom koji odgovara Cmax-piku.

[0141] Zbog ovog pre svega neobičnog IV profila, odlučeno je da se isključi subjekat koji izlazi iz okvira koji je očigledno odgovoran za "dvostruki pik IV profil" kada je predviđena kriva plazma koncentracije za količinu od 0.4 mg naloksona datog intravenozno. Izračunavanja primenom Excel-a i WinNonlin-a za 1.2 mg nalokson IN i 1.6 mg nalokson IN odgovaraju podacima koji su prikazani u Primeru 2.

[0142] Primenom Excel-a, Cmax i AUCt-vrednosti na osnovu 1 mg naloksona IV podataka koji isključuju subjekta koji se ističe izračunate su izvođenjem ne-deleće analize na srednjim profilima koji su skalirani za dozu od 0.4 mg IV sa sledećim rezultatima (ponovo prikazano sa IN-vrednostima na osnovu 8 mg IN podataka):

[0143] Odgovarajuće krive prikazane su na FIG.9 (za ukupan vremenski period od 36 h) i na FIG.10 (za vremenski period od 4 h).

[0144] U sledećoj tabeli, vrednosti izračunate za Cmax i AUCt na osnovu 1 mg nalokson IV podataka koji isključuju subjekta koji se ističe prikazane su u poređenju sa Cmax i AUCt-vrednostima izračunatim za 1.2 mg IN i 1.6 mg IN na osnovu 16 mg IN podataka:

2

[0145] Odgovarajuće krive prikazane su na FIG.11 (za ukupan vremenski period od 36 h) i na FIG.12 (za vremenski period od 4 h).

[0146] Kako je već opisano u Primeru 2, originalni podaci za 8 mg nalokson dat IN takođe su smešteni sa delećim farmakokinetičkim modelom praćeno sa simulacijama koncentracija na osnovu ovog modela (WinNonlin Modeling). Odgovarajuće krive zajedno sa 0.4 mg IV kriva koje isključuju sibjekta koji se ističe (na osnovu Excel-a) prikazane su na FIG.13 za vremenski period od 4 h. FIG.14 pokazuje odgovarajuće krive za modeling na osnovu 16 mg nalokson IN podataka zajedno sa 0.4 mg IV krivom koja isključuje sibjekta koji se ističe (na osnovu Excel-a).

[0147] Konačno, FIG.15 i 16 sumiraju podatke primera 3 opisani iznad tokom perioda od 4 h.

[0148] Naročito FIG.15 prikazuje da su IN nalokson plazma nivoi predviđeni za količine od 1.2 mg i 1.6 mg, respektivno, pokazali blaže povećanje sa značajno duže linearnosti u poređenju sa IV davanjem 0.4 mg. Takođe je očigledno da IN-krive pokazuju blago opadanje nakon Cmax u poređenju sa IV krivom.

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Intranazalni farmaceutski dozni oblik koji obuhvata doznu jedinicu koja obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini ekvivalentnoj između 0.65 mg nalokson HCl i 0.8 mg nalokson HCl ili između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl rastvorenog u aplikacionoj tečnosti zapremine od ≤ 250 µl, poželjno ≤ 200 µl.

2. Dozni oblik prema zahtevu 1, u kojem je zapremina aplikacione tečnosti unutar opsega od 200 µl do 35 µl, poželjno od 200 µl do 50 µl, poželjnije od 200 µl do 100 µl.

3. Dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, u kojem je aplikaciona tečnost odabrana iz grupe koja obuhvata vodu i vodeni slani rastvor, poželjno vodeni rastvor NaCl, poželjnije 0.9% (masa/zapremina) vodeni rastvor NaCl.

4. Dozni oblik prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je dozni oblik odabran iz grupe doznih oblika koji obuhvataju nazalni sprej, nazalni mukoadhezivni dozni oblik i mukozalni raspršivač.

5. Intranazalni farmaceutski dozni oblik koji obuhvata nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so rastvoren u aplikacionoj tečnosti za upotrebu u tretiranju najmanje jednog sa opioidnim predoziranjem povezanog sindroma respiratorne depresije, izmenjenog nivoa svesti, miotičnih zenica, hipoksemije, akutne povrede pluća i aspiracione pneumonije , pri čemu se količina ekvivalentna između 1.3 mg nalokson HCl i 1.6 mg nalokson HCl daje intranazalno, pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu ili pri čemu se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u dve nozdrve, i u kojem zapremina aplikacione tečnosti po nozdrvi iznosi ≤ 250 µl, poželjno ≤ 200 µl.

6. Dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 5, u kojem se količina naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentne sa 1.3 mg nalokson HCl ili 1.4 mg nalokson HCl ili 1.5 mg nalokson HCl ili 1.6 mg nalokson HCl daje intranazalno.

7. Dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 5 ili 6, u kojem je zapremina aplikacione tečnosti po nozdrvi unutar opsega od 200 µl do 35 µl, poželjno od 200 µl do 50 µl, poželjnije od 200 µl do 100 µl.

8. Dozni oblik za upotrebu prema bilo kom od zahteva 5 do 7, u kojem je zapremina aplikacione tečnosti po nozdrvi unutar opsega od 150 µl do 100 µl.

9. Dozni oblik za upotrebu prema bilo kom od zahteva 5 do 8, gde se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu.

10. Dozni oblik za upotrebu prema bilo kom od zahteva 5 do 9, u kojem je aplikaciona tečnost odabrana iz grupe koja obuhvata vodu i vodeni slani rastvor, poželjno vodeni rastvor NaCl, poželjnije 0.9% (masa/zapremina) vodeni rastvor NaCl.

11. Dozni oblik za upotrebu prema bilo kom od zahteva 5 do 10, gde dozni oblik obuhvata pomenutu količinu ili polovinu pomenute količine rastvorene u aplikacionoj tečnosti u doznoj jedinici, pri čemu ta količina zavisi od toga da li se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu ili davanjem u dve nozdrve.

12. Dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 11, gde dozni oblik obuhvata jednu doznu jedinicu ili dve dozne jedinice, u zavisnosti da li se pomenuta količina obezbeđuje davanjem u jednu nozdrvu ili davanjem u dve nozdrve, i za jednokratnu je upotrebu ili gde dozni oblik obuhvata najmanje dve dozne jedinice, poželjno najmanje tri dozne jedinice, poželjnije najmanje četiri dozne jedinice i najpoželjnije najmanje pet doznih jedinica i za višekratnu upotrebu je.

13. Dozni oblik za upotrebu prema bilo kom od zahteva 5 do 12, gde je dozni oblik odabran iz grupe doznih oblika koji obuhvataju nazalni sprej, nazalni mukoadhezivni dozni oblik i mukozalni raspršivač.

14. Dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 5, gde respiratorna depresija predstavlja postoperativnu opioidnu respiratornu depresiju.