Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS57086B1 - Supstituisani 3-haloalilamin inhibitori ssao i njihova primena - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS57086B1 - Supstituisani 3-haloalilamin inhibitori ssao i njihova primena - Google Patents

Supstituisani 3-haloalilamin inhibitori ssao i njihova primena

Info

Publication number
RS57086B1
RS57086B1 RS20180464A RSP20180464A RS57086B1 RS 57086 B1 RS57086 B1 RS 57086B1 RS 20180464 A RS20180464 A RS 20180464A RS P20180464 A RSP20180464 A RS P20180464A RS 57086 B1 RS57086 B1 RS 57086B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
disease
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
ssao
Prior art date
Application number
RS20180464A
Other languages
English (en)
Inventor
Mandar Deodhar
Alison Dorothy Findlay
Jonathan Stuart Foot
Wolfgang Jarolimek
Ian Alexander Mcdonald
Alan Robertson
Craig Ivan Turner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS57086B1 publication Critical patent/RS57086B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/26—Thiols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju izvesne enzime amino oksidaze. Ova jedinjenja su korisna za leþenje raznih indikacija, npr., simptoma zapaljenja i/ili fibroze kod ljudskih subjekata kao i kod kućnih ljubimaca i stoke, leþenje psiholoških oboljenja, neurodegenerativnih poremećaja i sliþno. Dodatno, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, kao i na razne njihove primene.
Stanje tehnike
[0002] Semikarbazidna-senzitivna amin oksidaza (SSAO), takoÿe poznata kao primarna amin oksidaza, plazma amin oksidaza i benzilamin oksidaza, je identiþna u strukturi vaskularno adhezionog protein-1 (VAP-1). U sledećoj diskusiji, SSAO/VAP-1 se koristi kako bi opisao ovaj protein. Uloga ovog proteina u zapaljenskim oboljenjima je pregledana (videti, na primer, Smith D.J. i Vaino P.J., Targeting Vascular Adhesion Protein-1 to Treat Autoimmune and Inflammatory Diseases. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2007, 1110, 382-388; i McDonald I.A. et al., Semicarbazide Sensitive Amin Oksidase and Vascular Adhesion Protein-1: One Protein Being Validated as a Therapeutic Target for Inflammatory Diseases. Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 229-241).
[0003] U većini organizama, ukljuþujući ljude, dve porodice sisara amin oksidaza metabolizuju razne mono-, di-, i poliamine proizvedeni endogeno ili apsorbovani iz egzogenih izvora. To ukljuþuje monoamin oksidaze (MAO-A i MAO-B) koje su prisutne u mitohondriji većine ćelija i koriste kovalentno vezani flavin adenin dinukleotid (FAD) kao kofaktor. Poliamin oksidaza je druga FAD-zavisna amin oksidaza koja oksidativno deaminuje spermin i spermidin. SSAO/VAP-1 pripada drugoj porodici koja zavisi od bakra i koristi druge kofaktore osim FAD, kao što je oksidizovani ostatak tirozina (skraćeno kao TPQ ili LTQ). MAO i SSAO/VAP-1 oksidativno deaminuju neke uobiþajene supstrate koji obuhvataju monoamine kao što su dopamin, tiramin i benzilamin. SSAO/VAP-1 takoÿe oksiduje endogenozni metilamin i aminoaceton.
[0004] Neki od ovih enzima originalno su definisani sa sposobnošću nekih jedinjenja da inhibiraju njihovu enzimsku aktivnost. Na primer MAO-A selektivno je inhibiran klorgilinom, MAO-B sa L-deprenilom, dok ni klorgilin ni L-deprenil ne mogu da inhibiraju amin oksidaznu aktivnost SSAO/VAP-1. SSAO/VAP-1 može da bude inhibiran sa semikarbazidom, otuda i naziv semikarbazid senzitivna amin oksidaza.
[0005] SSAO/VAP-1 je ektoenzim koji sadrži vrlo kratak citoplazmatiþni rep, jedan transmembranski domen i veliki, visoko-glikozilovani ekstracelularni domen koji sadrži aktivni centar za aktivnost amin oksidaze. SSAO/VAP-1 je takoÿe prisutan u rastvornom obliku koji cirkuliše u plazmi nekih životinja. Pokazano je da je ovaj oblik rascepljeni proizvod membranske veze SSAO/VAP-1.
[0006] SSAO/VAP-1 izgleda da ima dve fiziološke funkcije: prva je aktivnost amin oksidaze koja je prethodno navedena i druga je ćelijska adhezivna aktivnost. Obe aktivnosti su povezane sa zapaljenskim procesom. SSAO/VAP-1 je pokazao da igra važnu ulogu u ekstravazaciji inflamatornih ćelija iz mesta cirkulacije do mesta zapaljenja (Salmi M. and Jalkanen S., VAP-1: an adhesin and an enzyme. Trends Immunol.2001, 22, 211-216). VAP-1 antitela su pokazala da umanjuju zapaljenske procese blokirajući mesto adhezije SSAO/VAP-1 proteina i, zajedno sa znaþajnim dokazima in vitro i in vivo nokauta, sada je jasno da je SSAO/VAP-1 važan ćelijski posrednik zapaljenja. Transgenski miševi kojima nedostaje SSAO/VAP-1 pokazuju smanjenu adheziju leukocita na endotelijalnim ćelijama, smanjenu homogenizaciju limfocita u limfnim þvorovima i prateći atenuirani inflamatorni odgovor kod modela peritonitisa. Ove životinje su inaþe bile zdrave, rasle normalno, bile plodne, a pregled raznih organa i tkiva pokazao je normalan fenotip. Pored toga, ustanovljeno je da inhibitori aktivnosti amin-oksidaze SSAO/VAP-1 ometaju talasanje, adheziju i ekstravazaciju leukocita i, sliþno SSAO/VAP-1 antitela, pokazuju antiinflamatorna svojstva.
[0007] Inflamacija je prvi odgovor imunološkog sistema na infekciju ili iritaciju. Migracija leukocita iz cirkulacije u tkiva je od suštinskog znaþaja za ovaj proces. Neadekvatni inflamatorni odgovori mogu dovesti do lokalnog zapaljenja inaþe zdravog tkiva koji može dovesti do poremećaja kao što su reumatoidni artritis, inflamatorna bolest creva, multipla skleroza i respiratorna oboljenja. Leukociti se prvo pridržavaju endotelija putem vezivanja na adhezione molekule pre nego što zapoþnu proces prolaska kroz zidove krvnih sudova. Membranska veza SSAO/VAP-1 obilno se izražava u vaskularnim endotelijalnim ćelijama kao što su visoke venule endotelnih ćelija (HVE) limfnih organa i izražava se u hepatiþkim sinusoidnim endotelnim ćelijama (HSEC), glatkim mišićnim ćelijama i adipocitima. Ekspresija SSAO/VAP-1 na površini ćelija endotelnih ćelija je þvrsto regulisana i povećana je tokom inflamacije. U prisustvu SSAO/VAP-1 supstrata (benzilamin), NFțB je aktiviran u HSECs zajedno sa gornjom regulacijom drugih adhezivnih molekula, E-selektin i hemokin CXCL8 (IL-8) in vitro. Skorašnja studija potvrÿuje ovaj rezultat pokazujući (mutagenezom) da transkripcija i translacija E-selektina i P-selektina je indukovana enzimskom aktivacijom SSAO/VAP-1. Ovi rezultati sugerišu važnu ulogu aktivnosti amin oksidaze SSAO/VAP-1 u inflamatornom odgovoru. Prijavljeno je da aktivnost oksidaze SSAO/VAP-1 indukuje endotelialne E- i P-selektine i vezivanje leukocita (Jalkanen, S. et al., The oxidase activity of vascular adhesion protein-1 (VAP-1) induces endothelial E- and P-selectins and leukocyte binding. Blood 2007, 110, 1864-1870).
[0008] Prekomerni i hroniþni inflamatorni odgovori povezani su sa simptomima mnogih hroniþnih bolesti, kao što su reumatoidni artritis, multipla skleroza, astma i hroniþna opstruktivna bolest pluća (COPD). Pacijenti koji pate od atopijskog ekcema ili psorijaze (oba hroniþna inflamatorna poremećaja kože) imaju više nivoe SSAO/VAP-1 pozitivnih ćelija u svojoj koži u odnosu na kožu kod zdravih kontrola.
[0009] Astma se može smatrati bolesti koja je nastala iz hroniþnog zapaljenja disajnih puteva što dovodi do bronhokonstrikcije i prekomernog stvaranja sluzi. Mnogi pacijenti mogu biti adekvatno leþeni sa bronhodilatorima (npr., ȕ2 agonisti, leukotrien antagonisti i sa inhaliranim steroidima). Meÿutim, oko 20% pacijenata pati od teške astme i ne reaguje dobro na ove tretmane. Podgrupa ovih pacijenata je otporna na inhalirane steroide i prisutna je sa visokim brojem neutrofila u plućnim teþnostima. SSAO/VAP-1 se ekspresuje u plućima i igra ulogu u prenosu neutrofila.
[0010] Drugi podskup pacijenata sa astmom akutno je osjetljiv na virusne infekcije disajnih puteva; takve infekcije pogoršavaju osnovnu upalu i mogu dovesti do ozbiljnih napada astme.
[0011] Nedavno je prepoznato da pacijenti koji pate od cistiþne fibroze þesto pate od upornog zapaljenja pluća koje može biti nezavisno od hroniþne infekcije pluća. Utvrÿeno je da oštećenje tkiva kod pacijenata sa cistiþnom fibrozom je posledica medijatora otpušeni od strane neutrofila. Dok bi se standardno leþenje sa antibiotikom radi uklanjanja bakterijske infekcije oþekivalo da reši osnovu upalu, ako je zapaljenje iskljuþivo zbog infekcije, podaci iz najnovijih studija pokazuju da to nije sluþaj i da su disajni putevi u neutrofilnom pro-inflamatornom stanju pripremljeni za prekomerni i produženi inflamatorni odgovor na bakterijsku infekciju. Videti Rao S. and Grigg J., New insights into pulmonary inflammation in cystic fibrosis. Arch Dis Child 2006, 91:786–788.
[0012] SSAO/VAP-1 je takoÿe visoko izražen u adipocitima gde igra ulogu u transportu glukoze, nezavisno od prisustva insulina. Primećeno je da se nivoi plazme SSAO/VAP-1 povećavaju kod pacijenata koji pate od dijabetesa. Povećani nivoi plazme SSAO/VAP-1 su pronaÿeni kod pacijenata koji pate od drugih bolesti, kao što su kongestivna srþana insuficijencija i ciroza jetre. Sugerisano je da je SSAO/VAP-1 povezan sa većinom, ako ne i sa svim, inflamatornim bolestima bilo da je zapaljenje u odgovoru na imunski odgovor ili nakon drugih dogaÿaja kao što su okluzija i reperfuzija krvnih sudova.
[0013] U poslednjih nekoliko godina prepoznato je da je SSAO/VAP-1 izražen u sinusoidnim endotelijalnim ćelijama u jetri i da se veruje da je ovaj protein povezan sa hepatiþnom bolešću, posebno fibrozom jetre (Weston C.J. and Adams D.H., Hepatic consequences of vascular adhesion protein-1 expression, J Neural Transm 2011; 118:1055-1064). Osim toga, pronaÿeno je antitelo VAP-1 i mali inhibitor molekula koji su smanjili fibrozu izazvanu ugljen tetrahloridom kod miševa. Prema tome, SSAO/VAP-1 inhibitori imaju potencijal za leþenje fibrozne bolesti (WO 2011/029996). Nedavno je objavljeno da oksidacija metilamina sa SSAO/VAP-1 u prisustvu faktora tumorske nekroze Į indukuje ekspresiju MAdCAM-1 u hepatiþkim sudovima, i da je to povezano sa hepatiþkim komplikacijama inflamatornog oboljenja creva (IBD) (Liaskou W. et al., Regulation of Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule 1 Expression in Human and Mice by Vascular Adhesion Protein 1 Amin Oxidase Activity, Hepatology 2011; 53, 661-672).
[0014] Prijavljeno je da inhibitori SSAO/VAP-1 mogu smanjiti angiogenezu i limfangiogenezu, i da ovi inhibitori nude potencijal za leþenje oþnih bolesti kao što su makularna degeneracija, angiogeneza rožnjaþe, katarakta i inflamatorna stanja kao što je uveitis (US 2009/0170770; WO 2009/051223; Noda K., et al., Inhibition of vascular adhesion protein-1 suppresses endotoksin-induced uveitis, FASEB J. 2008, 22, 1094-1103).
[0015] Povećani nivoi SSAO/VAP-1 su primećeni u serumu pacijenata koji pate od hepatocelularnog karcinoma. U modelu muranskog melanoma, mali molekuli inhibitora SSAO/VAP-1 su pokazali da zaustavljaju rast tumora, za razliku od antitela VAP-1 koja nemaju nikakvu aktivnost (Weston C.J. and Adams D.H., Hepatic consequences of vascular adhesion protein-1 expression, J Neural Transm 2011, 118,1055-1064).
[0016] Prijavljeno je da SSAO/VAP-1 igra važnu ulogu u biologiji kancera (Marttila-Ichihara F. et al. Small-Molecule Inhibitors of Vascular Adhesion Protein-1 Reduce the Accumulation of Myeloid Cells into Tumors and Attenuate Tumor Growth in Mice. The Journal of Immunology, 2010, 184, 3164-3173). SSAO/VAP-1 inhibitori malog molekula redukuju broj proangiogenskih Gr-1+CD11b+ mijeloidnih ćelija kod melanoma i limfoma.
[0017] Tokom katalitiþkog ciklusa SSAO/VAP-1 amin oksidaze, kovalentno vezani kofaktor, TPQ, se prvo redukuje, a zatim se ponovo oksidiše kiseonikom u prisustvu bakra sa proizvodnjom vodonik peroksida kao nusproizvoda. Pretpostavljeno je da prekomerne koncentracije vodonik peroksida mogu biti štetne i mogu doprineti patologiji razliþitih inflamatornih i neurodegenerativnih procesa (Götz M.E., et al., Oksidative stress: Free radical production in neural degeneration. Pharmacol Ther 1994, 63, 37– 122).
[0018] Veruje se da je zapaljenje važna karakteristika neurodegenerativnih bolesti kao što je Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest i multipla skleroza, a sliþno je i karakteristika patofiziologije koja se javlja nakon dogaÿaja cerebralne okluzije/reperfuzije (Aktas, O. et al., Neuronal damage in brain inflammation. Arch Neurol 2007, 64,185-9). Prekomerna aktivnost SSAO/VAP-1 nezavisno je implicirana u ovim procesima (Xu, H-L., et al., Vascular Adhesion Protein-1 plays an important role in postischemic inflammation and neuropathology in diabetic, estrogen-treated ovariectomized female rats subjected to transient forebrain ischemia. Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2006, 317, 19-26).
[0019] Neki poznati MAO inhibitori takoÿe inhibiraju SSAO/VAP-1 (npr., MAO-B inhibitor Mofegilin ilustrovan u nastavku). Mofegilin je prijavljen da inhibira eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (US 2006/0025438 A1). Ovaj inhibitor je þlan haloalilamin familije MAO inhibitora; halogen i Mofegilinu je fluor. Fluoroalilamin inhibitori su opisani u US 4,454,158. Postoje izveštaji o hloroalilaminu, MDL72274 (ilustrovan u nastavku), selektivno inhibirani pacovski SSAO/VAP-1 koji se poredi sa MAO-A i MAO-B:
[0020] Dodatno fluoroalilamin inhibitori su opisani u US 4,699,928; dva jedinjenja ilustrovana u nastavku su opisana kao selektivni inhibitori MAO-B:
[0021] Drugi primeri strukturno povezani sa Mofegilinom se mogu pronaći u WO 2007/120528.
[0022] Haloalilamin jedinjenja koja se razlikuju od Mofegilina u strukturi jezgra su sintetizovana i pokazuju da inhibiraju aktivnost amin oksidaze iz amin oksidaza koji zavise od bakra iz velikog broja uzoraka (videti Kim J., et al., Inactivation of bovine plasma amin oksidase by haloallilamins. Bioorg Med Chem 2006, 14, 1444-1453). These compounds have been included in a patent application (WO 2007/005737):
[0023] WO 2009/066152 opisuje porodicu 3-supstituisanih 3-haloalilamina koji su inhibitori SSAO/VAP-1 i smatraju se terapijom za razne indikacije, ukljuþujući inflamatorna oboljenja. Sledeća jedinjenja su posebno opisana:
.
[0024] Upućivanje na efekte inhibitora SSAO/VAP-1 u razliþitim životinjskim modelima bolesti može se naći u pregledu objave od strane McDonald I.A. et al., Semicarbazide Sensitive Amin Oksidase and Vascular Adhesion Protein-1: One Protein Being Validated as a Therapeutic Target for Inflammatory Diseases. Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 229-241 i u sledećim objavama, O’Rourke A.M. et al., Antiinflammatory effects of LJP 1586 [Z-3-fluoro-2-(4-metoksibenzil)alilamin hidrohlorid], an amin-based inhibitor of semicarbazide-sensitive amin oksidase activity. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 324, 867-875; i O’Rourke A.M. et al., Benefit of inhibiting SSAO in relapsing experimental encephalomyelitis. J. Neural. Transm., 2007, 114, 845-849.
Kratak opis
[0025] Predmetni pronalazak obezbeÿuje supstituisana haloalilamin jedinjenja koja inhibiraju SSAO/VAP-1. Iznenaÿujuće, modifikacije 2-supstituisane-3-haloalilamin strukture prethodno opisane su dovele do razvoja novih jedinjenja koji su snažni inhibitori ljudskog SSAO/VAP-1 enzima i koja imaju mnogo poboljšane farmakološke i sigurnosne osobine. Ova jedinjenja su veoma snažna na SSAO/VAP-1 i iznenadjujuće se ustanovilo da su vrlo slabi inhibitori drugih þlanova porodice, kao što je monoamin oksidaza A, monoamin oksidaza B, diamin oksidaza, lizil oksidaza, i lizil-sliþan amin oksidazama LOKS1-4.
[0026] Prvi aspekt pronalaska predviÿa jedinjenje Formule II:
Formula II
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, polimorfni oblik ili solvat; pri þemu:
R<5>je nesupstituisana fenilen grupa ili fenilen grupa supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabrane izmeÿu alkil, halo, alkoksi i haloalkil;
R<6>je odabran izmeÿu
R<7>i R<8>su nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila i opciono supstituisanog C3-7cikloalkil; i
X je kiseonik;
pri þemu termin "alkil" se odnosi na monovalentni pravi lanac ili razgranati lanac zasićenih radikala ugljovodonika koji imaju 1 do 6 atoma ugljenika, i
pri þemu termin “halo” se odnosi na fluorin, hlorin, bromin i jodin, i
pri þemu termin "alkoksi" se odnosi na pravi lanac ili razgranate alkiloksi grupe, pri þemu alkil je kao što je prethodno definisano, i
pri þemu termin "opciono supstituisan" oznaþava grupu na koju se ovaj termin odnosi koja može biti nesupstituisana, ili može biti supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabrane izmeÿu halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi(C1-6)alkil, C3-C6cikloalkil, C(O)H, C(O)OH, NHC(O)H, NHC(O)C1-C4alkil, C(O)C1-C4alkil, NH2, NHC1-C4alkil, N(C1-C4alkil)2, NO2, OH i CN.
[0027] Drugi aspekt pronalaska obezbeÿuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema prvom aspektu pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, nosaþ ili razblaživaþ.
[0028] Treći aspekt pronalaska obezbeÿuje postupak inhibicije aktivnosti aminoksidaze SSAO/VAP-1 kod subjekta kojem je to potrebno, navedeni postupak obuhvata davanje subjektu efikasne koliþine jedinjenja prema prvom aspektu pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili kompozicije prema drugom aspektu pronalaska.
[0029] ýetvrti aspekt pronalaska obezbeÿuje postupak leþenja bolesti povezane sa ili modulisane sa SSAO/VAP-1 proteinom, navedeni postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne koliþine jedinjenja prema prvom aspekt pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli ili solvata, ili kompozicije prema drugom aspektu pronalaska.
[0030] Peti aspekt pronalaska obezbeÿuje postupak leþenja bolesti povezanog sa ili modulisanog sa SSAO/VAP-1, navedeni postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne koliþine jedinjenja prema prvom aspektu pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili kompozicije prema drugom aspektu pronalaska.
[0031] Šesti aspekt pronalaska obezbeÿuje primenu jedinjenja prema prvom aspektu pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegov solvat, za proizvodnju medikamenta za leþenje oboljenja povezani sa ili modulisani sa SSAO/VAP-1 proteinom.
[0032] Sedmi aspekt pronalaska obezbeÿuje jedinjenje prema prvom aspektu pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, za upotrebu u leþenju bolesti povezane ili modulisane pomoću SSAO/VAP-1 proteina.
[0033] U drugom aspektu, ovaj pronalazak opisuje sintezu i upotrebu jedinjenja koja inhibiraju aktivnost amin-oksidaze SSAO/VAP-1 i opisuje upotrebu takvih inhibitora za leþenje pacijenata koji imaju inflamatorne bolesti.
[0034] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za leþenje simptoma upale i/ili fibroze kod ljudi, kao i kod kućnih ljubimaca i stoke. Ljudska inflamatorna oboljenja koja su obuhvaćena za leþenje ovde ukljuþuju artritis, Crohnovu bolest, iritabilnu bolest creva, psorijazu, eozinofilnu astmu, tešku astmu, virusno pogoršanu astmu, hroniþnu plućnu opstruktivnu bolest, cistiþnu fibrozu, bronhiektazu, aterosklerozu, upalu zbog dijabetesa, uništavanje tkiva nakon moždanog udara i sliþno. Ljudska fibrotiþka oboljenja i poremećaji koji su predviÿeni za leþenje ovde ukljuþuju idiopatsku plućnu fibrozu ili druge intersticijske bolesti pluća, fibrozu jetre, fibrozu bubrega, fibrozu drugih organa i tkiva, fibrozu izazvanu zraþenjem i sliþno.
[0035] Jedinjenja iz ovog pronalaska su takoÿe korisna za leþenje bubrežnih zapaljenja uzrokovanih bakterijama povezanim sa cistiþnom fibrozom. Leþenje može biti profilaktiþko i terapeutsko. Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za leþenje drugih bolesti pluća izazvanih bakterijama kao što su sepsa, akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS), akutna povreda pluća (ALI), povreda pluća izazvana transfuzijom (TRALI) i sliþno.
[0036] Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna za leþenje oþnih oboljenja, kao što je uveitis i makularna degeneracija.
[0037] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takoÿe korisna kao dodatna terapija za leþenje raka. U kombinaciji sa standardnim i novim hemoterapeutskim agensima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu dovesti do bolje kontrole karcinoma i pomoći u smanjivanju metastatskih sekundarnih karcinoma.
[0038] Pošto inhibitori malih molekula SSAO/VAP-1 aktivno umanjuju nivoe neutrofila u modelu mišića lupopolisaharida (LPS) plućne neutrofilije, takvi molekuli imaju potencijal za leþenje steroidno otporne astme kod ljudi. Shodno tome, u skladu sa jednim aspektom predmetnog pronalaska, obezbeÿeni su postupci za leþenje pacijenata sa inhibitorima SSAO/VAP-1 ili kao profilaktiþki ili terapeutski agens za smanjenje nivoa neutrofila i leþenje simptoma teške astme.
[0039] U skladu sa drugim aspektom ovog pronalaska, obezbeÿeni su postupci za leþenje pacijenata sa inhibitorom SSAO/VAP-1 ili kao profilaktiþki agens ili kao terapeutsko sredstvo za leþenje kontinuirane bolesti.
[0040] U skladu sa još jednim aspektom ovog pronalaska, obezbeÿeni su postupci za upotrebu SSAO/VAP-1 inhibitora za modulaciju koncentracije neutrofila u disajnim putevima i za leþenje osnovnog uzroka upale kod pacijenata koji pate od zapaljenje disajnih puteva.
[0041] U skladu sa još jednim aspektom ovog pronalaska, obezbeÿeni su postupci za leþenje pacijenata koji pate od fibroze jetre sa inhibitorom SSAO/VAP-1.
[0042] U skladu sa drugim aspektom ovog pronalaska, obezbeÿeni su postupci za leþenje pacijenata koji pate od oþne bolesti sa inhibitorom SSAO/VAP-1 za leþenje simptoma bolesti.
[0043] Kako je SSAO/VAP-1 izražen u razliþitim tipovima karcinoma, u skladu sa još jednim aspektom ovog pronalaska, predviÿena je upotreba inhibitora SSAO/VAP-1 kao dodatna terapija za leþenje pacijenata koji pate od karcinoma koji eksprimiraju SSAO/VAP-1.
[0044] U jednom izvoÿenju postupaka i primena ovog pronalaska bolest je zapaljenje. U još jednom izvoÿenju upale su povezane sa oboljenjem jetre. U daljem izvoÿenju upale su povezane sa respiratornim oboljenjem. U još daljem ostvarenju upale su povezane sa cistiþnom fibrozom. U još jednom izvoÿenju upale su povezane sa astmom ili hroniþnim opstruktivnim pulmonarnim oboljenjem. U daljem izvoÿenju upale su povezane sa oþnim oboljenjem.
[0045] U jednom izvoÿenju postupaka i primena ovog pronalaska, oboljenje je oboljenje izazvano dijabetesom odabran iz grupe koja se sastoji od dijabetske nefropatije, glomeruloskleroze, dijabetiþne retinopatije, bezalkoholne masne jetre i horoidalne neovaskularizacije.
[0046] U još jednom izvoÿenju postupaka i primena ovog pronalaska, oboljenje je neuroinflamatorna bolest. U daljem izvoÿenju postupaka i primena ovog pronalaska, oboljenje se bira iz grupe koja se sastoji od fibroze jetre, ciroze jetre, fibroze bubrega, idiopatske plućne fibroze i fibroze izazvane zraþenjem. U još daljem ostvarenju postupaka i primena ovog pronalaska bolest je rak.
Definicije
[0047] Slede neke od definicija koje mogu biti od pomoći u razumevanju opisa ovog pronalaska.
[0048] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkil" obuhvata unutar njegovog znaþenja monovlantni (“alkil”) i divalentni (“alkilen”) pravi lanac ili razgranati lanac zasićenih radikala ugljovodonika od 1 do 6 atoma ugljenika, npr., 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika (ukoliko nije drugaþije naznaþeno). Prav lanac ili razgranatna alkil grupa je povezana na bilo kojoj dostupnoj taþki kako bi dobili stabilno jedinjenje. U mnogim rešenjima, niži alkil je prava ili razgranatna alkil grupa koja sadrži od 1-6, 1-4, ili 1-2, atoma ugljenika. Na primer, termin alkil obuhvata, ali nije ograniþen na, metil, etil, 1-propil, izopropil, 1-butil, 2-butil, izobutil, terc-butil, amil, 1,2-dimetilpropil, 1,1-dimetilpropil, pentil, izopentil, heksl, 4-metilpentil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 1,2,2-trimetilpropil, 1,1,2-trimetilpropil, i sliþno.
[0049] Termin "alkoksi" kao što je korišćeno ovde odnosi se na pravi lanac ili razgranate alkiloksi (odn., O-alkil) grupe, pri þemu je alkil kao što je prethodno definisano. Primeri alkoksi grupa obuhvataju metoksi, etoksi, n-propoksi, i izopropoksi.
[0050] Termin “cikloalkil” kao što je korišćeno ovde obuhvata unutar svog znaþenja monovalnente (“cikloalkil”) i divalentne (“cikloalkilen”) zasićene, monocikliþne, bicikliþne, policikliþne ili spojene analoge. U kontekstu predmetnog pronalaska cikloalkil grupa može imati od 3 do 10 ili od 3 do 7 atoma ugljenika. Spojeni analog cikloalkila oznaþava monocikliþni prsten spojen za aril ili heteroaril grupu gde taþka vezivanja je na ne aromatiþnom delu. Primeri cikloalkilnih i spojenih njegovih analoga obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidronaftil, dekahidronaftil, indanil, i sliþno.
[0051] Termin “aril” ili varijante kao što je “arilen” kao što je ovde korišćeno se odnosi na monovalente (“aril”) i divalente (“arilen”) pojedinaþne, polinuklearne, konjugovane i spojene analoge aromatiþnih ugljovodonika koji imaju 6 do 10 atoma ugljenika. Spojeni analog arila oznaþava aril grupu spojenu za monocikliþnu cikloalkil ili monocikliþnu heterociklil grupu gde taþka vezivanja je na aromatiþnom delu. Primeri arila i njihovih spojenih analoga obuhvataju fenil, naftil, indanil, indenil, tetrahidronaftil, 2,3-dihidrobenzofuranil, dihidrobenzopiranil, 1,4-benzodioksanil, i sliþno. Primeri arilena ukljuþuju fenilen i natftilen. "Supstituisani aril” je aril koji je nezavisno supstituisan, sa jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3 supstituenta, vezani za bilo koji dostupan atom kako bi se dobilo jedinjenje. "Supstituisani arilen” je arilen koji je nazavisno supstituisan, sa jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3 supstituenta, vezani za bilo koji atom kako bi se dobilo stabilno jedinjenje.
[0052] Termin “alkilaril” kao što je ovde korišćeno, obuhvata u okviru njegovog znaþenja monovalente (“aril”) i divalentne (“arilen”), pojedinaþne, polinuklearne, konjugovane i spojene aromatiþne ugljovodoniþne radikale koji su vezani za divalentne, zasićene, prave ili razgranatne lance alkilen radikala. Primeri alkilaril grupa obuhvataju, ali nisu ograniþeni, benzil.
[0053] Termin “heteroaril” se odnosi na monocikliþnu aromatiþnu strukturu koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, pri þemu heteroaril sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od O, S, i N. Heteroaril ima za nameru takoÿe da obuhvati oksidisani S ili N, kao što je sulfinil, sulfonil i N-oksid tercijalnog prstena azota. Atom ugljenika ili azota je taþka vezivanja heteroarilne prstenaste strukture tako da je dobijeno stabilno jedinjenje. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali nisu ograniþeni na, piridinil, piridazinil, pirazinil, hinaoksalil, indolizinil, benzo[b]tienil, hinazolinil, purinil, indolil, hinolinil, pirimidinil, pirolil, oksazolil, tiazolil, tienil, izoksazolil, oksatiadiazolil, izotiazolil, tetrazolil, imidazolil, triazinil, furanil, benzofuril, i indolil. “Azot koji sadrži heteroaril” se odnosi na heteroaril gde bilo koji heteroatomi su N. "Supstituisani heteroaril” je heteroaril koji je nezavisno supstituisan, sa jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3 supstituenata, vezani za bilo koji slobodan atom kako bi se dobilo stabilno jedinjenje.
[0054] “Heteroarilen” se odnosi na divalentnu, monocikliþnu aromatiþnu prstenastu strukturu koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, pri þemu heteroarilen sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od O, S, i N. Heteroarilen takoÿe ima za nameru da obuhvati oksidisan S ili N, kao što je sulfinil, sulfonil i N-oksid tercijalnog prstenastog azota. Atom ugljenika ili azota je taþka vezivanja heteroarilenske prstenaste strukture za taj supstituent, tako da je dobijeno stabilno jedinjenje. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali nisu ograniþeni na, piridinilen, piridazinilen, pirazinilen, hinaoksalilen, indolizinilen, benzo[b]tienilen, hinazolinilen, purinilen, indolilen, hinolinilen, pirimidinilen, pirolilen, oksazolilen, tiazolilen, tienilen, izoksazolilen, oksatiadiazolilen, izotiazolilen, tetrazolilen, imidazolilen, triazinilen, furanilen, benzofurilen, i indolilen. “Azot koji sadrži heteroarilen” se odnosi na heteroarilen pri þemu bilo koji heteroatomi su N. "Supstituisani heteroarilen” je heteroarilen koji je nezavisno supstituisan, sa jednim ili više, poželjno 1, 2 ili 3 supstituenta, vezani za bilo koji dostupan atom kako bi se dobilo stabilno jedinjenje.
[0055] Termin “heterociklil” i varijante kao što je “heterocikloalkil” kao što se koristi ovde, obuhvataju unutar njegovog znaþenja monovalentne (“heterociklil”) i divalentne (“heterociklilen”), zasićene, monocikliþne, bicikliþne, policikliþne ili spojene radikale ugljovodonika koji imaju od 3 do 10 atoma prstena, pri þemu od 1 do 5, ili od 1 do 3, atoma prstena su heteroatomi nezavisno odabrani izmeÿu O, N, NH, ili S, gde taþka vezivanja može biti ugljenik ili azot. Spojeni analog heterociklila oznaþava monocikliþni heterocikl spojen za arilnu ili heteroarilnu grupu gde taþka vezivanja jeste ne aromatiþni deo. Heterociklilna grupa može biti C3-8heterociklil. Heterocikloalkil grupa može biti C3-6heterociklil. Heterociklilna grupa može biti C3-5heterociklil. Primeri heterociklil grupa i spojenih njihovih analoga obuhvataju aziridinil, pirolidinil, tiazolidinil, piperidinil, piperazinil, imidazolidinil, 2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridil, benzoksazinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dihidroindolil, hinuclidinil, azetidinil, morfolinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, i sliþno. Termin takoÿe obuhvata delimiþno nezasićene monocikliþne prstenove koji nisu aromatiþni, kao što su 2- ili 4-piridoni vezani kroz azot i N-supstituisane uracile.
[0056] Termin “halogen” ili varijante kao što je “halid” ili “halo” kao što je ovde korišćeno odnosi se na fluor, hlor, brom i jod.
[0057] Termin “heteroatom” ili varijante kao što je “hetero-” ili “heterogrupa” kao što je ovde korišćeno odnosi se na O, N, NH i S.
[0058] Uopšteno, “supstituisan” se odnosi na organsku grupu kao što je ovde definisano (npr., alkil grupa) gde je jedna ili više koje su vezane za atom vodonika koji je tu sadržan zamenjene sa vezom za nevodoniþne ili neugljeniþne atome. Supstituisane grupe takoÿe obuhvataju grupe gde jedna ili više veza za atom ugljenika ili vodonika je zamenjeno sa jednom ili više veza, ukljuþujući dvostruku ili trostruku vezu, za heteroatom. Prema tome, supstituisana grupa će biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata, ukoliko nije drugaþije naznaþeno. U nekim rešenjima, supstituisana grupa je supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata.
[0059] Termin “opciono supstituisan” kao što je ovde korišćeno oznaþava grupu za koju se ovaj termin odnosi može biti nesupstituisana, ili može biti supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabrani izmÿu alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, halo, haloalkil, haloalkinil, hidroksil, hidroksialkil, alkoksi, tioalkoksi, alkeniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, NO2, NH(alkil), N(alkil)2, nitroalkil, nitroalkenil, nitroalkinil, nitroheterociklil, alkilamino, dialkilamino, alkenilamin, alkinilamino, acil, alkenoil, alkinoil, acilamino, diacilamino, aciloksi, alkilsulfoniloksi, heterocikloksi, heterocikloamino, haloheterocikloalkil, alkilsulfenil, alkilkarboniloksi, alkiltio, aciltio, grupe koje sadrže fosfor kao što je fosfono i fosfinil, aril, heteroaril, alkilaril, aralkil, alkilheteroaril, cijano, cijanate, izocijanat, CO2H, CO2alkil, C(O)NH2, -C(O)NH(alkil), i -C(O)N(alkil)2. Poželjno supstituenti obuhvataju halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi(C1-6)alkil, C3-C6cikloalkil, C(O)H, C(O)OH, NHC(O)H, NHC(O)C1-C4alkil, C(O)C1-C4alkil, NH2, NHC1-C4alkil, N(C1-C4alkil)2, NO2, OH i CN. Naroþito poželjni supstituenti obuhvataju C1-3alkil, C1-3alkoksi, halogen, OH, hidroksi(C1-
3) alkil (npr., CH2OH), C(O)C1-C4alkil (npr. C(O)CH3), i C1-3haloalkil (npr., CF3, CH2CF3).
[0060] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takoÿe postojati u jednoj ili više tautomernih oblika, ukljuþujući i pojedinaþne tautomere i smeše tautomera. U obim predmetnog pronalaska takoÿe su ukljuþeni i svi polimorfi i kristalni oblici jedinjenja koja su ovde prikazana.
[0061] Predmetni pronalazak obuhvata u okviru njegovog obima izotope razliþitih atoma. Bilo koji atom koji nije naroþito naznaþen kao naroþiti izotop treba da predstavlja bilo koji stabilan izotop tog atoma. Prema tome, predmetni pronalazak treba shvatiti tako da obuhvata deuterijum i tritijum izotope hidrogena.
[0062] U kontekstu ovog opisa termin "primena" i varijacije tog termina, ukljuþujući "administriranje" i "davanje", ukljuþuje kontaktiranje, primenu, davanje ili dostavljanje jedinjenja ili kompozicije pronalaska organizmu, ili površini bilo kojim odgovarajućim sredstvima. U kontekstu ovog opisa, termin "leþenje" odnosi se na bilo koje i svu upotrebu koja otklanja bolest stanje ili simptome, spreþava nastanak bolesti ili na drugi naþin spreþava, ometa, zaustavlja ili obrće progresiju bolesti ili druge nepoželjne simptomi na bilo koji naþin.
[0063] U kontekstu ovog opisa termin “efikasna koliþina” obuhvata unutar njegovog znaþenja dovoljno ali ne toksiþne koliþine jedinjenje ili kompozicije pronalaska kako bi se obezbedio željeni efekat. Prema tome, termin “terapeutski efikasna koliþina” obuhvata u okviru njegovog znaþenja dovoljnu ali ne toksiþnu koliþinu jedinjenja ili kompozicije pronalaska kako bi se obezbedila željena terapeutska koliþina. Efikasna koliþina koja je potrebna će zavisiti od subjekta do subjekta u zavisnosti od faktora kao što je vrsta koja se leþi, pola, starosti i uopštenog stanja subjekta, ozbiljnosti stanja koje se leþi, odreÿenog agensa koji se primenjuje, naþina primene i tako dalje. Stoga, nije moguće precizirati taþan "efektivni iznos". Meÿutim, za svaki sluþaj, odgovarajuća "efikasna koliþina" može biti odreÿena od strane struþnjaka u struci korišćenjem samo rutinskog eksperimenta.
Kratak opis slika
[0064] Slika 1A – 1E pokazuje sposobnost Jedinjenja 23 da inhibira SSAO/VAP-1 enzim u raznim tkivima kod pacova posle pojedinaþne oralne doze, sa aktivnosti utvrÿene 24 sata posle primene.
[0065] Slika 2A – 2E pokazuje sposobnost 2 mg/kg Jedinjenja 23 da inhibira SSAO/VAP-1 enzim u raznim tkivima kod pacova posle pojedinaþne orlane doze, sa aktivnosti odreÿene pri raznim vremenskim taþkama posle primene.
[0066] Slika 3A – 3E pokazuje sposobnost Jedinjenja 23 da inhibira SSAO/VAP-1 enzim u raznim tkivima kod pacova posle 5 dana ponavljanja, dnevnog oralnog doziranja, sa aktivnosti odreÿenom 24 sata posle primene finalne doze.
[0067] Slika 4A – 4D pokazuje sposobnost Jedinjenja 23 da smanji migraciju leukocita u upaljenu vrećicu za vazduh u modelu miša.
[0068] Slika 5A & 5B pokazuje sposobnost Jedinjenja 23 da smanji migraciju leukocita kod mišije kremaster mikrocirkulacije.
[0069] Slika 6A & 6B pokazuje sposobnost Jedinjenja 23 da smanji migraciju leukocita u pluća (6A) i zaštiti protiv smrtnosti (6B) u mišijem modelu sistematske inflamacije.
[0070] Slika 7A – 7F pokazuje sposobnost Jedinjenja 9 da smanji migraciju neutrofila i mikroglialnu aktivaciju u mišijem modelu neurodegeneracije.
[0071] Slika 8A – 8C pokazuje sposobnost Jedinjenja 9 da smanji neutrofilnu migraciju i aktivaciju u mišijem modelu akutne plućne inflamacije.
[0072] Slika 9A & 9B pokazuje sposobnost Jedinjenja 23 da smanji neutrofilnu migraciju na pluća (9A) i hiper reaktivnost disajnih puteva (9B) u mišijem modelu alergijske astme.
[0073] Slika 10A & 10B pokazuje sposobnost Jedinjenja 9 da smanji migraciju leukocita u pluća (10A) i zaštiti protiv smrtnosti (10B) u mišijem modelu bakterijske plućne infekcije.
[0074] Figure 11 pokazuje sposobnost Jedinjenja 23 da smanji koliþinu rastvornog kolagena u mišijem modelu COPD.
[0075] Slika 12A – 12E pokazuje sposobnost Jedinjenja 23 da poboljša funkciju jetre (12 A & 12B), smanji fibrozu (12c & 12 E) i umanji inflamaciju kod modela pacova fibroze jetre.
[0076] Slika 13A – 13D pokazuje sposobnost Jedinjenja 23 da smanji inflamaciju i fibrozu kod mišijeg modela oboljenja masne jetre.
[0077] Slika 14A & 14B pokazuje sposobnost Jedinjenja 23 da smanji eozinofilnu migraciju na oþi (14B) i smanji kliniþki rezultat (14A) u mišijem modelu uveitisa.
Deataljan Opis
[0078] Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisana jedinjenja koja mogu da inhibiraju SSAO/VAP-1.
[0079] U pogledu predmetnog pronalaska, obezbeÿena su jedinjenja koja imaju strukturu (Formula II):
Formula II
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, polimorfni oblik, ili solvat; pri þemu:
R<5>je nesupstituisana fenilen grupa ili fenilen grupa supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabrane izmeÿu alkil, halo, alkoksi i haloalkil;
R<6>je odabran izmeÿu
R<7>i R<8>su nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila i opciono supstituisanog C3-7cikloalkila; i
X je kiseonik;
pri þemu termin "alkil" se odnosi na monovalentni pravi lanac ili razgranati lanac zasićenih radikala ugljovodonika koji imaju 1 do 6 atoma ugljenika, i
pri þemu termin “halo” se odnosi na fluorin, hlorin, bromin i jodin, i
pri þemu termin "alkoksi" se odnosi na pravi lanac ili razgranate alkiloksi grupe, pri þemu alkil je kao što je prethodno definisano, i
pri þemu termin "opciono supstituisan" oznaþava grupu na koju se ovaj termin odnosi koja može biti nesupstituisana, ili može biti supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabrani izmeÿu halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi(C1-6)alkil, C3-C6cikloalkil, C(O)H, C(O)OH, NHC(O)H, NHC(O)C1-C4alkil, C(O)C1-C4alkil, NH2, NHC1-C4alkil, N(C1-C4alkil)2, NO2, OH i CN.
[0080] U jednom rešenju jedinjenja predmetnog pronalaska R<5>je nesupstituisana fenilen grupa. U drugom rešenju jedinjenja predmetnog pronalaska R<5>je fenilen grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabrane izmeÿu alkil, halo, alkoksi i haloalkil. U drugom rešenju jedinjenja predmetnog pronalaska R<5>je fenilen grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabrane izmeÿu metil, fluora, hlora, broma, OCH3i CF3.
[0081] U jednom rešenju jedinjenja predmetnog pronalaska R<6>je odabran izmeÿu:
. U drugom rešenju jedinjenja
.
[0082] U jednom rešenju jedinjenja predmetnog pronalaska R<7>i R<8>su nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od vodonika, opciono C1-6alkila i opciono supstituisanog C3-7cikloalkila. U drugom rešenju jedinjenja predmetnog pronalaska R<7>i R<8>su nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od vodonika i opciono supstituisanog C1-6alkila. U drugom rešenju jedinjenja predmetnog pronalaska R<7>i R<8>su oba vodonik. U drugom rešenju jedinjenja predmetnog pronalaska R<7>i R<8>su oba C1-6alkil. U drugom rešenju jedinjenja predmetnog pronalaska R<7>je vodonik, a R<8>je C1-6alkil. U još jednom rešenju R<7>i R<8>su nezavisno odbarani izmeÿu grupe koja se sastoji od vodonika, terc-butil, metil, etil, izopropil i 2-butil.
[0083] Razume se da jedinjenja opisana sa Formulom II mogu se primenjivati u obliku proleka gde supstituent R<1>može biti odabran izmeÿu takvih funkcionalnih grupa kao što je -C(O)alkil, -C(O)aril, -C(O)-arilalkil, C(O)heteroaril, -C(O)-heteroarilalkil, ili sliþno.
[0084] Jedinjenja opisana Formulom II mogu postojati kao kiselinsko adicione soli kada je bazna amino grupa prisutna, ili kao soli metala kada je kiselinska grupa prisutna.
[0085] Primerna jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju jedinjenja prikazana u Tabeli 1:
Tabela 1
Ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Dobijanje Jedinjenja Formule I
[0086] Jedinjenja pronalaska se mogu dobiti na razne naþine, kao što je, na primer, postupcima opisanim u US 4,454,158; US 4,699,928; i U.S 4,650,907.
[0087] Alternativni naþin za dobijanje jedinjenja opisani sa Formulom II gde X = O obuhvata sintetski protokol opisan u Shemi 1, u nastavku. Ovo je sliþno postupcima opisanim u WO 2007/120528.
Shema 1
Formula V
pri þemu R<2>je vodonik, R<3>je fluorin, R<4>je vodonik, X je kiseonik, i R<5>je kao što je definisan ovde; P1je funkcionalna grupa koja je korišćena da zaštiti funkcionalnost azota; a LG odlazeća grupa. Primeri P1su karbonati kao što su terc-butiloksikarbonil (BOC), 9-fluorenilmetiloksi-karbonil (FMOC), i benziloksikarbonil (CBZ) grupa; primeri LG su bromo, hloro, jodo, triflati, tosilati, mesilati, i ester grupe.
[0088] Jedinjenje predstavljeno sa Formulom III je ili direktno korišćeno u reakciji zamene (Metod A), kao što je Mitsunobu reakcija, kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno Formulom IV, ili je prvo konvertovano u jedinjenje predstavljeno Formulom V koja sadrži odlazeću grupu (LG), kao što je brom, hlor ili jod, postupcima koji su opšte poznati u tehnici (Metod B). Alternativno taj alkohol može biti direktno aktiviran sa tosil zaštitnom/aktivirajućom grupom (P2= Tosil u Shemi 2, Formula VIII; videti u nastavku). Aktivirano jedinjenje opisano sa Formulom V je potom tretirano sa nukleofilnim reagensom kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno sa Formulom IV (Metod C).
[0089] Mitsunobu uslovi reakcije su dobro opisani u nauci i patentnoj literaturi (dostupno na svetskoj internet mreži na en.wikipedia.org/wiki/Mitsunobu reaction, i Mitsunobu, O. The use of dietil azodikarboksilate and triphenilphosphine in synthesis and transformation of natural products. Synthesis 1981, 1-28) i obraÿeni kontaktom alkohola sa odgovarajućom supstituisanom fenolnom ili tiofenolnom grupom, ili supstituisanim ftalimidom u prisustvu dialkil azodikarboksilata i trifenilfosfina u organskom rastvaraþu kao što je tetrahidrofuran (THF) ili CH2Cl2 (CH2Cl2).
[0090] Konverzija alkoholne grupe u Formuli III u odgovarajući bromid, hlorid ili jodid je postignuta bilo kojim brojem uobiþajeno korišćenih postupaka (videti, na primer, March J. Advanced Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Third Edition 1985), ukljuþujući tretiranje sa PBr3u toluenu ili CBr4i trifenilfosfina u organskom rastvaraþu kao što je CH2Cl2. Rezultujući halid može da bude tretiran sa nukleofilima kao što su supstituisani alkoholi, fenoli, amini, ili tioli kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno sa Formulom IV.
[0091] Postoji mnogo dobro utvrÿenih hemijskih postupaka za deprotekciju jedinjenja opisanih Formulom IV prema inventivnim jedinjenjima opisanim Formulom II (Metod J; videti Shemu 2). Na primer, ako P1je BOC zaštitna grupa, jedinjenja opisana Formulom IV mogu biti tretirani sa kiselinskom supstancom kao što je suvi vodonik hlorid u rastvaraþu kao što je dietil eter kako bi se dobila jedinjenja opisana Formulom II kao hidrohloridna so. Uopšteno, slobodna amino jedinjenja su konvertovana u kiselinske adicione soli za lakše rukovanje i za poboljšanu hemijsku stabilnost. Primeri kiselinsko adicionih soli obuhvataju, ali nisu ograniþeni na, hlorovodoniþne, bromovodoniþne i metansulfonatne soli.
Shema 2
[0092] Dobijanje jedinjenja opisana sa Formulom III je direktno iz ili komercijalno dostupnog ili lako dostupnog aminodiola ilustrovanog sa Formulom VI (Videti Shemu 3).
Shema 3
[0093] Prvi korak je selektivna zaštita primarnog amina, poželjno kao terc-butil karbamat (BOC) (P1= BOC u Formuli VII), nakon þega sledi selektivna zaštita primarnog alkohola kako bi se dobio alkohol opisan u Formuli IX. Selektivni zaštitni metodi (Metod E) su dobro poznati u tehnici sintetiþke hemije. Na primer, primarni alkohol može selektivno reagovati sa terc-butil-(hloro)dimetilsilanom u prisustvu imizadola kako bi se dobio terc-butildimetilsilil zaštićeni alkohol (Formula VII). Oksidacija sekundarnog alkohola je najbolje postignuta pod uslovima Swern oksidacije (Metod F) rezultujući u ketonu predstavljenog sa Formulom VIII. Haloalken funkcionalna grupa u Formuli X je uvedena sa Wittig ili Horner-Wadsworth-Emmons reakcijom. Kada R<2>i R<3>su F i H u strukturi opisanoj sa Formulom I, reakcija ketona opisana sa Formulom VIII sa fluorometil (trifenil)fosfonijum tetrafluoroboratom u prisustvu jake baze kao što je natrijum bis(trimetilsilil) amid daje fluoroalken kao smešu E i Z izomera (opisano sa Formulom X). Ovi izomeri se mogu odvojiti sa postupcima hromatografije kako bi se dobili pojedinaþni E i Z izomeri. Uklanjanje zaštitne grupe u jedinjenjima opisani sa Formulom X može se lako postići (Metod H). Izbor deprotekcionog reagensa je odreÿen prirodom zaštitnih grupa P1i P2. Kada P2je terc- butildimetilsilil i P1je BOC grupa, selektivno uklanjanje P2je postignuto sa TBAF kako bi se dobio alkohol opisan sa Formulom III.
Terapeutska primena i formulacije
[0094] Predmetni pronalazak obezbeÿuje postupke za primenu jedinjenja opisana sa Formulom II kako bi inhibirali membransko vezani SSAO/VAP-1 i rastvorljivi SSAO/VAP-1. Realtivna inhibitorna snaga jedinjenja može biti odreÿena koliþinom koja je potrebna da inhibira aktivnost amin oksidaze SSAO/VAP-1 na razliþite naþine, npr., u in vitro testu sa rekombinantnim humanim proteinom ili sa rekombinantnim ne-humanim enzimom, u ćelijskim testovima koji izražavaju normalni rodentni enzim, u ćelijskim testovima koji su transfektovani sa ljudskim proteinom, u in vivo testovima kod glodara i drugih vrsta sisara i sliþno.
[0095] Predmetni pronalazak takoÿe otkriva jedinjenja opisana sa Formulom II za primenu u postupcima da inhibiraju SSAO/VAP-1 kod pacijenata koji pate od inflamatorne bolesti, kao i za metode za leþenje inflamatornih oboljenja. Ljudske inflamatorne bolesti ukljuþuju artritis, Crohn-ovu bolest, iritabilnu bolest creva, psorijazu, astmu, hroniþnu pulmonarnu opstruktivnu bolest, bronhiektazu, artroklerozu, inflamacije zbog dijabetesa, i inflamatorna ćelijska destrukcija nakon moždanog udara.
[0096] Prema tome, u jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje Formule II za primenu u postupcima inhibiranja enzima amin oksidaze kod subjekta kojem je to neophodno, navedeni postupci obuhvataju davanje na pomenutog subjekta efikasne koliþine jedinjenja Formule II da bi se postigao pozitivan terapeutski odgovor.
[0097] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje Formule II za primenu u postupcima leþenja bolesti povezane sa enzimom amin oksidaze, navedeni postupci obuhvataju davanje subjektu kojem je to potrebno terapeutski efikasne koliþine jedinjenja Formule II.
[0098] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje Formule II za primenu u postupcima leþenja bolesti modulisanih SSAO/VAP-1, navedeni postupci obuhvataju davanje subjektu kojem je to potrebno terapeutski efikasne koliþine jedinjenja Formule II.
[0099] Prethodno opisani postupci su primenjivi u sluþajevima kada je bolest upala. Kao što se ovde koristi, "zapaljenje" obuhvata širok spektar indikacija, ukljuþujući artritis (ukljuþujući i juvenilni reumatoidni artritis), Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, bolesti zapaljenja creva (npr. iritabilna bolest creva), psorijaza, astma, pulmonarno zapaljenje, hroniþno opstruktivno pulmonarno oboljenje (COPD), bronhiektazija, zapaljenje kože, Rþne bolesti, kontaktni dermatitis, zapaljenje jetre, autoimunske bolesti jetre, autoimunski hepatitis, primarna bilijarna ciroza, sklerozni holangitis, autoimunski holangitis, bolest alkoholne jetre, arteroskleroza, hroniþna srþana insuficijencija, kongestivna srþana insuficijencija, ishemijska oboljenja i njihove komplikacije, infarkt miokarda i njegove komplikacije, inflamatorska ćelijska destrukcija koja prati moždani udar, snovitisa, sistemske inflamatorne sepse, i sliþno.
[00100] Prethodno opisani postupci su takoÿe primenjivi pri þemu oboljenje jeste dijabetes Tip I i njegove komplikacije, dijabetes Tip II i njegove kompolikacije, i sliþno.
[00101] Prethodno opisani postupci su takoÿe primenjivi pri þemu oboljenje je makularna degeneracija ili druga oþna oboljenja.
[00102] Prethodno opisani postupci su takoÿe primenjivi u kojima je bolest fibroza. Kao što je ovde reþeno, "fibroza" ukljuþuje bolesti kao što su cistiþna fibroza, idiopatska plućna fibroza, fibroza jetre, ukljuþujući bolesti bezalkoholnog masnog jetre kao što su bezalkoholni steatohepatitis (NASH) i fibroza indukovana alkoholom koja dovode do ciroze jetre, fibroze bubrega, skleroderma, fibroza izazvana zraþenjem i drugim bolestima u kojima prekomerna fibroza doprinosi patologiji oboljenja.
[00103] Prethodno opisani postupci su takoÿe primenjivi u kojima je bolest neuroinflamatorna bolest. Kao što se ovde koristi, "neuroinflamatorne bolesti" obuhvataju razliþite indikacije, ukljuþujući moždani udar, Parkinsonovo bolest, Alzheimerovu bolest, vaskularnu demenciju, multiplu sklerozu, hroniþnu multiplu sklerozu i sliþno.
[00104] Prethodno opisani postupci su takoÿe primenjivi kada je bolest kancer. U jednom rešenju kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od raka pluća; karcinom dojke; kolorektalni kancer; analni rak; kancer pankreasa; karcinom prostate; karcinom jajnika; karcinom jetre i žuþnih kanala; ezofagealni karcinom; ne-Hodgkinov limfom; karcinom bešike; karcinom materice; glioma, glioblastom, medullablastom i drugi tumori mozga; rak bubrega; kancer glave i vrata; kancer želuca; multipli mijelom; kancer testisa; tumor germinativnih ćelija; neuroendokrinski tumor; rak grlića materice; karcinoidi gastrointestinalnog trakta, dojke i drugi organi; znak karcinoma prstenastih ćelija; mezenhijalni tumor, ukljuþujući sarkoma, fibrosarkomi, hemangioma, angiomatosis, haemangiopericitoma, pseudoangiomatous strome hiperplazije, miofibroblastoma, fibromatoza, inflamatorni miofibroblastiþni tumora, lipom, angiolipoma, tumora nkurofibrom zrnastih ćelija, skvanom, angiosarkom, liposarkom, rabdomiosarkom, osteosarkom, leiomiom ili leiomisarkom.
Farmaceutske i/ili Terapeutske Formulacije
[00105] U drugom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeÿene su kompozicije koje sadrže jedinjenje koje ima Formulu II i bar jedan njihov farmaceutski prihvatljivi ekscipijent, nosaþ ili razblaživaþ. Jedinjenja Formule II mogu takoÿe da budu prisutna kao pogodne soli, ukljuþujući farmaceutski prihvatljive soli.
[00106] Fraza “farmaceutski prihvatljivi nosaþ” se odnosi na bilo koji nosaþ koji je poznat onima koji su struþni u tehnici da budu pogodni za odreÿeni naþin primene. Dodatno, jedinjenja mogu da budu formulisana kao sami farmaceutski aktivni sastojak u kompoziciji ili može da bude kombinovan sa drugim aktivnim sastojcima.
[00107] Fraza “farmaceutski prihvatljiva so” se odnosi na bilo koji preparat soli koji je odgovarajući za primenu u farmaceutskoj primeni. Pod farmaceutski prihvatljivom soli se podrazumevaju one soli koje, u okviru obima medicinske procene, su pogodne za primenu u kontaktu sa tkivom ljudi i nižih životinja bez povratne toksiþnosti, iritacije, alergijskog odgovora i sliþno, srazmerno razumnom odnosu benefit/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici i ukljuþuju kiselinske adicione i bazne soli. Mogu se formirati i hemisoli kiselina i baza. Farmaceutski prihvatljive soli ukljuþuju aminske soli mineralnih kiselina (npr., hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati i sliþno); i aminske soli organskih kiselina (npr. formati, acetati, laktati, malati, tartrati, citrati, askorbati, sukcinati, maleati, butirat, valerati, fumarati i sliþno).
[00108] Za jedinjenja formule (II) koja imaju baziþno mesto, odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli mogu biti kiselinsko adicione soli. Na primer, pogodne farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja mogu se dobiti mešanjem farmaceutski prihvatljive kiseline kao što su hlorovodoniþna kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, benzoeva kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, karbonska kiselina, vinska kiselina ili limunska kiselina sa jedinjenjima pronalaska.
[00109] S. M. Berge et al. opisuje farmaceutski prihvatljive soli u više detalja u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19. Soli se mogu dobiti in situ tokom finalne izolacije i preþišćavanja jedinjenja pronalaska, ili odvojeno reakcijom funkcije slobodne baze sa pogodnom organskom kiselinom. Reprezentativne kiselinsko adicione soli obuhvataju acetat, adipat, alginat, askorbat, asparat, benzenesulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, diglukonat, ciklopentanpropionat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptonat, heksanoat, hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, picrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocianat, toluensulfonat, undecanoat, valeratne soli, i sliþno. Pogodne bazne soli se formiraju iz baza koje formiraju neotoksiþne soli. Primeri ukljuþuju aluminijum, arginin, benzatin, kalcijum, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin i cinkove soli. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala ukljuþuju natrijum, litijum-kalijum, kalcijum, magnezijum i sliþno, kao i neotoksiþni amonijum, kvaternarni amonijum i amin katjoni, ukljuþujući, ali bez ograniþenja, amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamina, trietilamin, etilamin, trietanolamin i sliþno.
[00110] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule II mogu se dobiti postupcima koje su poznate struþnim licima u tehnici, ukljuþujući na primer
i. reakciju jedinjenja formule II sa željenom kiselinom ili bazom;
ii. uklanjanje kiselinsko- ili bazno-oznaþene zaštitne grupe iz pogodnih prekursora formule II ili otvranjem prstena pogodnog cikliþnog prekursora, na primer, lakton ili laktam, koristeći željenu kiselinu ili bazu; ili
iii. konvertovanje jedne soli jedinjenja formule II u drugu reakcijom sa odgovrajaćuom kiselinom ili bazom ili uz pomoć pogodne kolone za razmenu jona.
[00111] Prethodno navedene reakcije (i)-(iii) se obiþno izvode u rastvoru. Rezultujuća so može se taložiti i može biti prikupljena filtracijom ili se može oporaviti uparavanjem rastvora. Stepen jonizacije u rezultujućoj soli može zavisiti od potpune jonizacije do skoro bez jonizacije.
[00112] Tako, na primer, odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se dobiti mešanjem farmaceutski prihvatljive kiseline kao što su hlorovodoniþna kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, benzoeva kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, karbonska kiselina, vinska kiselina ili limunska kiselina sa jedinjenjima pronalaska. Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predmetnog pronalaska stoga ukljuþuju kisele adicione soli.
[00113] Jedinjenja pronalaska mogu postojati i u nesolvatnim i solvatnim oblicima. Termin "solvat" je ovde korišćen kako bi opisao molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje iz pronalaska i stehiometrijsku koliþinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvaraþa, na primer, etanola. Termin 'hidrat' se koristi kada je rastvaraþ voda.
[00114] Jedinjenja Formule II se mogu primenjivati u obliku “proleka”. Fraza “prolek” se odnosi na jedinjenje koje, nakon in vivo primene, je metaboliziran jednim ili više koraka ili postupaka ili drugaþije konvertovani u biloški, farmaceutski ili terapeutski aktivni oblik jedinjenja. Prolekovi mogu biti dobijeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju na naþin da se modifikacije odvajaju, bilo u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, do jedinjenja opisanog ovde. Na primer, prolekovi ukljuþuju jedinjenja prema predmetnom pronalasku u kojoj je hidroksi, amino ili sulfhidril grupa vezana za bilo koju grupu koja se, kada se daju subjektu sisara, može odvojiti kako bi se formirala slobodna hidroksil, slobodna amino ili slobodna sulfhidril grupa, redom. Reprezentativni prolekovi ukljuþuju, na primer, amide, estre, enol etere, enol estre, acetate, formate, derivate benzoata i sliþno funkcionalnim grupama alkohola i amina u jedinjenjima iz ovog pronalaska. Na osnovu poznavanja farmakodinamiþkih procesa i metabolizma leka in vivo, oni koji poseduju veštine u ovoj tehnici, jednom kada je poznato farmaceutski aktivno jedinjenje, mogu da dizajniraju prolekove jedinjenja (videti, npr., Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oksford University Press, New York, pages 388-392).
[00115] Kompozicije ovde sadrže jedno ili više jedinjenja koja su ovde navedena. Jedinjenja su, u jednom rešenju, formulisana u pogodne farmaceutske preparate kao što su rastvori, suspenzije, tablete, disperzibilne tablete, pilule, kapsule, praškovi, formulacije sa produženim oslobaÿanjem ili eliksiri, za oralnu primenu ili u sterilnim rastvorima ili suspenzijama za parenteralnu primenu kao i priprema za transdermalni flaster i inhalatori sa suvim prahom. U jednom rešenju, prethodno opisana jedinjenja se formulišu u farmaceutske kompozicije korišćenjem tehnika i postupaka koji su dobro poznati u tehnici (videti, npr., Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126).
[00116] U kompozicijama, efikasne koncentracije jednog ili više jedinjenja ili njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata su izmešani sa odgovarajućim farmaceutskim nosaþem. Jedinjenja mogu biti izvedena kao odgovarajuće soli, estri, enol etri ili estri, acetali, ketali, ortoestri, hemiacetali, hemiketali, kiseline, baze, solvati, hidrati ili prolekovi pre formulacije, kako je gore opisano. Koncentracije jedinjenja u kompozicijama su efikasne za isporuku koliþine, nakon primene, koja leþi, spreþava ili poboljšava jedan ili više simptoma bolesti ili poremećaja koje treba leþiti.
[00117] U jednom rešenju, kompozicije su formulisane za pojedinaþno doziranje. Da bi se formulisala kompozicija, težinska frakcija jedinjenja je rastvorena, suspendovana, dispergovana ili drugaþije pomešana u izabranom nosaþu u efikasnoj koncentraciji tako da se leþeno stanje olakšava, spreþava ili se jedan ili više simptoma poboljšava.
[00118] Aktivno jedinjenje je ukljuþeno u farmaceutski prihvatljiv nosaþ u koliþini koja je dovoljna da vrši terapeutski korisni efekat u odsustvu nepoželjnih neželjenih efekata na tretiranog pacijenta. Terapeutski efektivna koncentracija može se odrediti empirijski testiranjem jedinjenja u in vitro i in vivo sistemima opisanim ovde i u PCT objavi WO 04/018997, a zatim ekstrapolirana iz njih za doziranje za ljude.
[00119] Koncentracija aktivnog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji će zavisiti od apsorpcije, inaktivacije i izluþivanja aktivnog jedinjenja, fiziþko-hemijskih karakteristika jedinjenja, rasporeda doziranja i administrirane koliþine, kao i drugih faktora poznati struþnjacima u tehnici.
[00120] U jednom rešenju, terapeutski efikasna doza treba da proizvede serumsku koncentraciju aktivnog sastojka od oko 0,1 ng/mL do oko 50-100 µg/mL. Farmaceutske kompozicije, u drugom rešenju, treba da obezbede dozu od oko 0,001 mg do oko 2000 mg jedinjenja po kilogramu telesne težine dnevno. Farmaceutski dozni jediniþni oblici su pripremljeni da daju od oko 0,01 mg, 0,1 mg ili 1 mg do oko 500 mg, 1000 mg ili 2000 mg, i u jednom rešenju od oko 10 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka ili kombinacije esencijalnih sastojka po jedinici doze.
[00121] Doziranje se može desiti u intervalima minuta, sati, dana, nedelja, meseci ili godina ili kontinuirano tokom bilo kog od ovih perioda. Odgovarajuće doze leže u opsegu od oko 0,1 ng po kg telesne težine do 1 g na kg telesne težine po dozi. Doziranje je poželjno u rasponu od 1 ȝg do 1 g po kg telesne težine po doziranju, kao što je u opsegu od 1 mg do 1 g na kg telesne težine po doziranju. Odgovarajuće je doziranje u rasponu od 1 ȝg do 500 ȝg po kg telesne težine po doziranju, kao što je 1 ȝg do 200 mg po kg telesne težine po doziranju ili od 1 ȝg do 100 mg po kg telesne težine po doziranju. Druge pogodne doze mogu biti u opsegu od 1 mg do 250 mg po kg telesne težine, ukljuþujući 1 mg do 10, 20, 50 ili 100 mg na kg telesne težine po dozi ili od 10 ȝg do 100 mg na kg telesne težine po doziranju.
[00122] Odgovarajuće koliþine doziranja i režimi doziranja se mogu utvrditi od strane lekara koji prisustvuje i može zavisiti od posebnog stanja koje se leþi, težine stanja, kao i opšteg zdravlja, starosti i težine subjekta.
[00123] Aktivni sastojak se može primeniti odjednom, ili se može podeliti u nekoliko manjih doza koje treba davati u intervalima vremena. Podrazumeva se da je precizna doza i trajanje leþenja funkcija bolesti koja se leþi i može se odrediti empirijski koristeći poznate protokole testiranja ili ekstrapolacijom iz in vivo ili in vitro testnih podataka. Treba napomenuti da koncentracije i vrednosti doziranja mogu takoÿe da variraju sa ozbiljnošću stanja koje treba ublažiti. Treba dalje shvatiti da za bilo koji odreÿeni predmet, specifiþni režimi doziranja treba vremenom prilagoÿavati u skladu sa individualnim potrebama i profesionalnim procenama osobe koja administrira ili nadgleda primenu kompozicija, te da su rasponi koncentracije koji su ovde navedeni samo primeri i nisu namenjeni da ograniþe obim ili praksu zahtevanih kompozicija.
[00124] U sluþajevima kada jedinjenja pokazuju nedovoljnu rastvorljivost, mogu se koristiti postupci za solubilizujuća jedinjenja. Takvi postupci su poznati struþnjacima u ovoj tehnici i ukljuþuju, ali se ne ograniþavaju na njih, koristeći ko-rastvaraþe, kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), koristeći površinske supstance, kao što su TWEEN<®>, rastvaranje u vodenom natrijum bikarbonatu, formulisanje jedinjenja od interesa kao nanoþestice i sliþno. Derivati jedinjenja, kao što su prolekovi jedinjenja, mogu se takoÿe koristiti u formulisanju efikasnih farmaceutskih kompozicija.
[00125] Nakon mešanja ili dodavanja jedinjenja, rezultujuća smeša može biti rastvor, suspenzija, emulzija ili sliþno. Oblik dobijene smeše zavisi od odreÿenog broja faktora, ukljuþujući predviÿeni naþin primene i rastvorljivost jedinjenja u izabranom nosaþu ili vozilu. Efektivna koncentracija je dovoljna za poboljšanje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja koje se leþi i može se empirijski odrediti.
[00126] Farmaceutske kompozicije su obezbeÿene za primenu kod ljudi i životinja u jediniþnim doznim oblicima, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, i oralni rastvori ili suspenzije, i ulje-voda emulzije koje sadrže pogodne koliþine jedinjenja ili njihovih faramceutski prihvatljivih derivata.
Farmaceutska terapeutska aktivna jedinjenja i njihovi derivati su, u jednom rešenju, formulisani i primenjivi u jediniþnim doznim jedinicama ili višestrukim doznim oblicima. Jediniþni dozni oblici kao što su ovde korišćeni se odnose na fiziþke diskrecione jedinice pogodne za ljudske i životinjske subjekte i pakovane pojedinaþno kao što je poznato u tehnici. Svaka jediniþna doza sadrži prethodno odreÿenu koliþinu terapeutski aktivnog jedinjenja koja je dovoljna za proizvodnju željene terapeutske efikasnosti, u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosaþem, prenosiocem ili razblaživaþem. Primeri jediniþnih doznih oblika ukljuþuju ampule i špriceve i pojedinaþno pakovane tablete ili kapsule. Jediniþni dozni oblici mogu se primenjivati u frakcijama ili višestrukim formama. Višestruki dozni oblik þini mnoštvo identiþnih jediniþnih doznih oblika pakovani u jednu posudu koja se primenjuje u odvojenom jediniþnom doznom obliku. Primeri višestrukih doznih oblika ukljuþuju boþice, boce tableta ili kapsule ili boþice pintova ili galona. Zbog toga višestruki dozni oblik þini više od doznih jedinica koje nisu odvojene u ambalaži.
[00127] Aktualni postupci dobijanja takvih doznih oblika su poznati, ili će biti oþigledni onima koji su struþnjaci u ovoj oblasti; na primer, pogledati Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. Izdanje, 1975.
[00128] Mogu se dobiti dozni oblici ili kompozicije koje sadrže aktivni sastojak u rasponu od 0.005 % do 100 % (tež.%) sa balansom napravljenim od ne-toksiþnog nosaþa. Metode za pripremu ovih kompozicija su poznate struþnjacima u tehnici. Posmatrane kompozicije mogu sadržati 0.001 % -100 % (tež. %) aktivnog sastojka, u jednom rešenju 0.1-95 % (tež.%), u drugom rešenju 75-85 % (tež. %).
Naþini Primene
[00129] Prikladni naþini primene obuhvataju ubrizgavanje (podkožno, intravenozno, itd.), oralnu primenu, inhalaciju, transdermalnu primenu, topikalne kreme ili gelove ili prahove, vaginalnu ili rektalnu primenu. U zavisnosti od naþina primene, formulacija i/ili jedinjenje može biti obloženo materijalom da zaštiti jedinjenje od delovanja enzima, kiselina i drugih prirodnih stanja koja mogu inaktivirati terapeutsku aktivnost jedinjenja. Jedinjenje se takoÿe može primenjivati parenteralno ili intraperitonealno.
Kompozicije za oralnu primenu
[00130] Oralni farmaceutski dozni oblici su ili þvrsta supstanca, gel ili teþnost. ývrsti dozni oblici su tablete, kapsule, granule i praškaste materije. Vrste oralnih tableta obuhvataju kompresovane, žvakaste pastile i tablete koje mogu biti obojene na površini, obložene šećerom ili obložene filmom. Kapsule mogu biti tvrde ili meke želatinske kapsule, dok granule i praškovi mogu biti obezbeÿeni u nešumećem ili šumećem obliku sa kombinacijom drugih sastojaka poznatih struþnjaku u tehnici.
ývrste kompozicije za oralnu primenu
[00131] U odreÿenim rešenjima, formulacije su þvrsti dozni oblici, u jednom rešenju, kapsule ili tablete. Tablete, pilule, kapsule, flasteri i sliþno mogu sadržati jedan ili više od sledećih sastojaka, ili jedinjenja sliþne prirode: vezivnu supstancu; lubrikant; razblaživaþ; glidant; sredstvo za dezintegraciju; sredstvo za bojenje; zaslaÿivaþ; aromatiþni agens; sredstvo za vlaženje; emetiþnu prevlaka; i filmski premaz. Primeri vezivnih supstanci obuhvataju mikrokristalnu celulozu, tragakant gumu, rastvor glukoze, akacija mucilage, rastvor želatina, melasu, polvinilpirolidin, povidon, krospovidon, saharozu i skrobnu pastu. Lubrikanti obuhvataju talk, skrob, magnezijum ili kalcijum stearat, likopodijum i stearinsku kiselinu. Razblaživaþi obuhvataju, na primer, laktozu, saharozu, skrob, kaolin, so, manitol i dikalcijum fosfat. Glidanti obuhvataju, ali nisu ograniþeni na, koloidne silikonske diokside. Sredstva za dezintegraciju obuhvataju kroskarmelozni natrijum, natrijum skrob glikolat, algininsku kiselinu, kukuruzni skrob, krompirov skrob, bentonit, metilcelulozu, agar i karboksimetilcelulozu. Sredstva za bojenje obuhvataju, na primer, bilo koje od odobrenih sertifikovanih rastvorljivih u vodi FD i C boje, njihove smeše; i nerastvorljive u void FD i C boje suspendovane na alumina hidratu. Sredstva za zaslaÿivanje obuhvataju saharozu, laktozu, manitol i veštaþka sredstva za zaslaÿivanje, kao što je saharin, i bilo koji broj osušenih aroma. Aromatiþni agensi obuhvataju prirodne arome koje su ekstrahovane iz biljaka kao što su voće i sintetiþke mešavine jedinjenja koja proizvode prijatnu aromu, kao što su, ali bez ograniþenja, pepermint i metil salicilat. Sredstva za vlaženje obuhvataju propilen glikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen glikol monolaurat i polioksietilen laural etar. Emetiþki premazi obuhvataju masne kiseline, masti, voskove, šalak, amonijum šelak i celuloza acetat ftalat. Filmski premazi obuhvataju hidroksietilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, polietilen glikol 4000 i celuloza acetat ftalat.
[00132] Jedinjenje, ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat, može se obezbediti u kompoziciji koja ga štiti od kiselog okruženja želuca. Na primer, kompozicija se može formulisati u enterijskom premazu koji održava njegov integritet u stomaku i oslobaÿa aktivno jedinjenje u crevima. Kompozicija se takoÿe može formulisati u kombinaciju sa antacidom ili drugim takvim sastojkom.
[00133] Kada je jediniþni dozni oblik kapsula, može sadržati, osim materijala iz gore navedenog tipa, teþni nosaþ kao što je masno ulje. Pored toga, jediniþni dozni oblici mogu da sadrže razne druge materijale koji modifikuju fiziþki oblik dozne jedinice, na primer, premaze šećera i druge enteriþne agense. Jedinjenja se takoÿe mogu primeniti kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, podloge, prskanja, žvakaće gume i sliþno. Sirup može pored aktivnih jedinjenja da sadrži i saharozu kao sredstvo za zaslaÿivanje i odreÿene konzervanse, boje i supstance za bojenje i arome.
[00134] Aktivni materijali se takoÿe mogu mešati sa drugim aktivnim materijalima koji ne oštećuju željeno dejstvo, ili sa materijalima koji dopunjuju željeno dejstvo, kao što su antacidi, H2 blokatori i diuretici. Aktivni sastojak je jedinjenje ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat kao što je ovde opisano. Moguće je ukljuþiti veće koncentracije, do oko 98% po težini aktivnog sastojka.
[00135] U svim rešenjima, formulacije tableta i kapsula mogu biti presvuþene kao što je poznato struþnjaku u tehnici kako bi se modifikovao ili održalo rastvaranje aktivnog sastojka. Na taj naþin, na primer, mogu biti obloženi konvencionalnim enteriþnim varljivim premazom, kao što su fenilsalicilat, voskovi i celuloza acetat ftalat.
Teþne kompozicije za oralnu primenu
[00136] Teþni orlani dozni oblici obuhvataju vodene rastvore, emulzije, suspenzije, rastvore i/ili suspenzije rekonstruisane iz ne-šumeće granule i šumeći preparati rekonstituisani iz šumećih granula. Vodeni rastvori obuhvataju, na primer, eliksire i sirupe. Emulzije su ili ulje u vodi ili voda u ulju.
[00137] Teþni farmaceutski primenjivi preparati mogu se, na primer, pripremiti rastvaranjem, dispergovanjem ili inaþe mešanjem aktivnog jedinjenja kao što je prethodno definisano i opcionim farmaceutskim adjuvansima u nosaþu, kao što su npr. voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza, glicerol, glikoli, etanol i sliþno, kako bi na taj naþin formirali rastvor ili suspenziju. Ako je poželjno, farmaceutska smeša koja se primenjuje može takoÿe sadržati manje koliþine netoksiþnih pomoćnih supstanci kao što su agensi za vlaženje, agensi za emulziju, agensi za razblaživanje, pH puferni agensi i sliþno, na primer, acetat, natrijum citrat, derivati ciklodekstrina, sorbitan monolaurat, trietanolamin natrijum acetat, trietanolamin oleat i drugi takvi agensi.
[00138] Eliksiri su bistri, zaslaÿeni, hidroalkoholni preparati. Farmaceutski prihvatljivi nosaþi koji se koriste u eliksirima ukljuþuju rastvaraþe. Sirupi su koncentrovani vodeni rastvori šećera, na primer, saharoze i mogu sadržati konzervans. Emulzija je dvofazni sistem u kojem je jedna teþnost dispergovana u obliku malih globula kroz drugu teþnost. Farmaceutski prihvatljivi nosaþi koji se koriste u emulzijama su ne-vodene teþnosti, emulgatori i konzervansi. Suspenzije koriste farmaceutski prihvatljive agense za suspendovanje i konzervanse. Farmaceutski prihvatljive supstance koje se koriste u nešumećim granulama, koje treba rekonstituisati u teþni oralni dozni oblik, ukljuþuju razblaživaþe, zaslaÿivaþe i agense za vlaženje. Farmaceutski prihvatljive supstance koje se koriste u šumećim granulama, koje treba rekonstituisati u teþni oralni dozni oblik, ukljuþuju organske kiseline i izvor karbon dioksida. Agensi za bojenje i aromu se koriste u svim gore navedenim doznim oblicima.
[00139] Rastvaraþi ukljuþuju glicerin, sorbitol, etil alkohol i sirup. Primeri konzervanasa ukljuþuju glicerin, metil i propilparaben, benzoevu kiselinu, natrijum benzoat i alkohol. Primeri ne-vodenih teþnosti koje se koriste u emulzijama ukljuþuju mineralno ulje i ulje od semena pamuka. Primeri agenasa za emulgovanje ukljuþuju želatin, akaciju, tragakant, bentonit i površinske supstance kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Agensi za suspendovanje ukljuþuju natrijum karboksimetilcelulozu, pektin, tragakant, Veegum i akacija. Agensi za zaslaÿivanje ukljuþuju saharozu, sirupe, glicerin i veštaþka sredstva za zaslaÿivanje kao što je saharin. Agensi za vlaženje ukljuþuju propilen glikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen glikol monolaurat i polioksietilen lauril eter. Organske kiseline ukljuþuju limunsku i vinsku kiselinu. Izvori karbon dioksida ukljuþuju natrijum bikarbonat i natrijum karbonat. Agensi za bojenje ukljuþuju bilo koje odobrene sertifikovane rastvorljive FD i C boje rastvorljive u vodi, i njihove smeše. Aromatiþni agensi ukljuþuju prirodne arome ekstraktovane iz biljaka kao što su plodovi i sintetiþke mešavine jedinjenja koje proizvode prijatan senzualni ukus.
[00140] Za þvrsti dozni oblik, rastvor ili suspenzija, u na primer propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima, je u jednom rešenju enkapsuliran u želatinoznu kapsulu. Takvi rastvori, i njihovi preparati i enkapsulacije, su opisani u U.S. Patent Br. 4,328,245; 4,409,239; i 4,410,545. Za teþni dozni oblik, rastvor, npr., na primer, u polietilen glikolu, može biti razblažen sa dovoljnom koliþinom farmaceutski prihvatljivog teþnog nosaþa, npr., voda, kako bi se lako izmerilo za primenu.
[00141] Alternativno, teþne ili polu teþne formulacije mogu se dobiti rastvaranjem ili dispergovanjem aktivnog jedinjenja ili soli u biljnim uljima, glikolima, trigliceridima, propilen glikol estrima (npr., propilen karbonat) i drugi takvi nosaþi, i enkapsulacijom ovih rastvora ili suspenzija u þvrste ili mekane želatinozne omotaþe. Druge korisne formulacije obuhvataju one koje su navedene u U.S. Patent Br. RE28,819 i 4,358,603. Ukratko, takve formulacije obuhvataju, ali nisu ograniþene na, one koje sadrže jedinjenje koje je ovde obezbeÿeno, dialkilatni mono- ili poli-alkilen glikol, koji obuhvata, ali nije ograniþen na, 1,2-dimetoksimetan, diglim, triglim, tetraglim, polietilen glikol-350-dimetil etar, polietilen glikol-550-dimetil etar, polietilen glikol-750-dimetil etar pri þemu 350, 550 i 750 se odnose na približno proseþnu težinu polietilen glikola, i jedan ili više antioksidanasa, kao što su butilatni hidroksitoluen (BHT), butilatni hidroksianizol (BHA), propil galat, vitamin E, hidrohinon, hidroksikoumarini, etanolamin, lecitin, cefalin, askorbinska kiselina, jabuþna kiselina, sorbitol, fosforna kiselina, tiodipropionska kiselina i njegovi estri, i ditiokarbamati.
[00142] Druge formulacije obuhvataju, ali nisu ograniþene na, vodene alkoholne rastvore koji sadrže farmaceutski prihvatljiv acetal. Alkoholi koji su korišćeni u ovim formulacijama su bilo koji farmaceutski prihvatljivi vodo-mešljivi rastvaraþi koji imaju jednu ili više hidroksil grupa, ukljuþujući, ali nisu ograniþeni na, propilen glikol i etanol. Acetali ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, di(niže alkil) acetale nižih alkil aldehida kao što je acetaldehid dietil acetal.
Injekcije, Rastvori i Emulzije
[00143] Parenteralna primena, u jednom rešenju okarakterisana je sa injekcijom, ili bilo subkutano, intramuskularno ili intravenozno, takoÿe je predmet razmišljanja. Injekcije se mogu pripremiti u uobiþajenim oblicima, bilo kao teþni rastvori ili suspenzije, þvrsti oblici pogodni za rastvor ili suspenziju u teþnosti pre ubrizgavanja, ili kao emulzije. Injekcije, rastvori i emulzije takoÿe sadrže jedan ili više ekscipijenata. Pogodni ekscipijenti su, na primer, voda, slani rastvor, dekstroza, glicerol ili etanol. Dodatno, ako se želi, farmaceutske kompozicije koje se primenjuju mogu takoÿe sadržati minimalnu koliþinu ne toksiþnih pomoćnih supstanci kao što su agensi za vlaženje ili emulziju, pH puferni agensi, stabilizatori, pojaþivaći rastvorljivosti, i drugi takvi agensi, kao što su na primer, natrijum acetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat i ciklodekstrini.
[00144] Implantacija sistema sa usporenim oslobaÿanjem ili produženim oslobaÿanjem, tako da se održava konstantan nivo doze (videti, npr., U.S. Patent Br. 3,710,795) je takoÿe ovde razmatran. Ukratko, jedinjenje navedeno ovde je dispergovano u þvrstu unutrašnju matricu, npr., polimetilmetakrilat, polibutilmetakrilat, plastifikovani ili neplastifikovani polivinilhlorid, plastifikovani najlon, plastifikovani polietilentereftalat, prirodna guma, poliizopren, poliizobutilen, polibutadien, polietilen, etilen-vinilacetatni kopolimeri, silikonske gume, polidimetilsiloksani, silikonski karbonatni kopolimeri, hidrofilni polimeri kao što su hidrogelovi estra akrilinske i metakrilinske kiseline, kolagen, unakrsno povezani polivinilalkohol i unakrsno povezan delimiþno hidrolizovan polivinil acetat, koji je okružen sa drugim polimernim þlanovima, npr., polietilen, polipropilen, etilen/propilen kopolimeri, etilen/etil akrilatni kopolimeri, etilen/vinilacetatni kopolimeri, silikonske gume, polidimetil siloksani, neoprenska guma, hlorinisani polietilen, polivinilhlorid, vinilhloridni kopolimeri sa vinil acetatom, viniliden hlorid, etilen i propilen, jonomerski polietilen tereftalat, butil guma, epihlorohidrin gume, etilen/vinil alkoholni kopolimeri, etilen/vinil acetat/vinil alkohol terpolimer, i etilen/viniloksietanol kopolimer, koji je nerastvorljiv u telesnim teþnostima. Jedinjenje difundira kroz spoljašnju polimernu membranu u koraku kontrolne brzine oslobaÿanja. Procenat aktivnog jedinjenja sadržan u takvim parenteralnim kompozicijama zavisi od njegove specifiþne prirode, kao i od aktivnosti jedinjenja i potreba subjekta.
[00145] Parenteralna primena kompozicija ukljuþuje intravenozne, podkožne i intramuskularne primene. Pripreme za parenteralnu primenu obuhvataju sterilne rastvore spremne za injekciju, sterilne suve rastvorljive proizvode, kao što su liofilizovani prahovi, spremni da se kombinuju sa rastvaraþem neposredno pre upotrebe, ukljuþujući hipodermiþne tablete, sterilne suspenzije spremne za injekcije, sterilne suve nerastvorne proizvode spremne da budu kombinovane sa nosaþem neposredno pre upotrebe i sterilnim emulzijama. Rastvori mogu biti ili vodena ili nevodna.
[00146] Ukoliko se primenjuju intravenozno, pogodni nosaþi obuhvataju fiziološki slani rastvor ili fosfatni puferni slani rastvor (PBS), i rastvore koji sadrže agense za zgrušavanje i rastvaranje, kao što su glukoza, polietilen glikol, i polipropilen glikol i njihove smeše.
[00147] Farmaceutski prihvatljivi nosaþi korišćeni u parenteralnim preparatima obuhvataju vodene nosaþe, nevodene nosaþe, suspendujuće i dispergujuće agense, agense za emulziju, agense za sekvestiranje ili helatiranje i druge farmaceutski prihvatljive supstance.
[00148] Primeri vodenih nosaþa obuhvataju Natrijum Hloride Injekciju, Ringerovi Injekciju, Izotoniþnu Dekstroznu Injekciju, Sterilnu Vodenu Injekciju, Dekstroznu i Laktatnu Ringerovu Injekciju. Nevodeni parenteralni nosaþi obuhvataju fiksirana ulja biljnih ulja, ulje semena pamuka, kukuruzno ulje, susamovo ulje i ulje od kikirikija. Antimikrobni agensi u bakteriostatiþkim ili fungistatiþnim koncentracijama moraju biti dodati u parenteralne pakovane peparate u višestruko doznim pakovanjima koja obuhavataju fenole ili krezole, merkuriale, benzil alkohol, hlorobutanol, metil i estre propil p-hidroksibenzoeve kiseline, timerosal, benzalkonijum hlorid i benzetonium hlorid. Izotoniþni agensi obuhvataju natrijum hlorid i dekstrozu. Puferi obuhvataju fosfat i citrat. Antioksidansi obuhvataju natrijum bisulfat. Lokalni anestetici obuhvataju prokain hidrohlorid. Agensi za suspenziju i disperziju obuhvataju natrijum karboksimetilceluozu, hidroksipropil metilcelulozu i polivinilpirolidon. Agensi za emulziju obuhvataju Polisorbat 80 (TWEEN<£>80). Agens za sekvestiranje ili helatiranje metalnih jona obuhvata EDTA. Farmaceutski nosaþi takoÿe obuhvataju etil alkohol, polietilen glikol i propilene glikol za nosaþe koji su mešljivi u vodi; i natrijum hidroksid, hlorovodoniþna kiselina ili mleþna kiselina za podešavanje pH.
[00149] Koncentracija farmaceutski aktivnog jedinjenja se prilagoÿava tako da injekcija daje efikasnu koliþinu da bi se dobio željeni farmakološki efekat. Taþna doza zavisi od starosti, težine i stanja pacijenta ili životinja, kako što je poznato u struci.
[00150] Parenteralni preparati jediniþne doze su upakovani u ampulu, boþicu ili špric sa iglom. Svi preparati za parenteralnu primenu moraju biti sterilni, kao što je poznato i praktikovano u struci.
[00151] Ilustrativno, intravenozna ili intra-arterijalna infuzija sterilnog vodenog rastvora koji sadrži aktivno jedinjenje je efikasan naþin primene. Drugo izvoÿenje je sterilni vodeni ili uljani rastvor ili suspenzija koja sadrži aktivno jedinjenje koji je injektiran po potrebi kako bi se dobio željeni farmakološki efekat.
[00152] Injekcije su dizajnirane za lokalnu i sistemsku primenu. U jednom izvoÿenju, terapeutski efikasna doza je formulisana tako da sadrži koncentraciju od najmanje oko 0.1% t/t do oko 90% t/t ili više, u nekim izvoÿenjima više od 1% t/t aktivnog jedinjenja na leþeno(a) tkivo(a).
[00153] Jedinjenje može biti suspendovano u mikronizovanom ili drugom odgovarajućem obliku ili može biti derivatizovano kako bi se proizveo rastvorljivi aktivni proizvod ili proizveo prolek. Oblik dobijene smeše zavisi od odreÿenog broja faktora, ukljuþujući predviÿeni naþin primene i rastvorljivost jedinjenja u izabranom nosaþu ili nosiocu. Efektivna koncentracija je dovoljna za poboljšanje simptoma stanja i može se empirijski odrediti.
Liofilizovani Praškovi
[00154] Od interesa ovde su takoÿe i liofilizovani praškovi, koji se mogu rekonstruisati za primenu kao rastvori, emulzije i druge smeše. Takoÿe mogu biti rekonstruisani i formulisani kao þvrste supstance ili gelovi.
[00155] Sterilni, liofilizovani prah je dobijen rastvaranjem jedinjenja koje je dobijeno ovde, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, u pogodnom rastvaraþu. Rastvaraþ može sadržati ekscipijent koji poboljšava stabilnost ili drugu farmaceutsku komponentu praha ili rekonstruisanog rastvora, dobijenog iz praha. Ekscipijenti koji mogu da se koriste obuhvataju, ali nisu ograniþeni na, dekstrozu, sorbital, fruktozu, kukuruzni sirup, ksilitol, glicerin, glukozu, sukrozu ili drugi pogodan agens. Rastvaraþ takoÿe može da sadrži pufer, kao što je citrat, natrijum ili kalijum fosfat ili drugi takav pufer koji je poznat struþnjaku iz te oblasti, u jednom rešenju, oko neutralne pH. Sledeća sterilna filtracija rastvora koja je praćena liofilizacijom pod standardnim uslovima poznati struþnjaku u datoj oblasti daje željenu formulaciju. U jednom rešenju, dobijeni rastvor će biti podeljen u boþice za liofilizaciju. Svaka boþica sadrži pojedinaþnu dozu ili višestruku dozu jedinjenja. Liofilizovani prah se može skladištiti pod odgovarajućim uslovima, kao što je na oko 4 °C do sobne temperature.
[00156] Rekonstitucija ovog liofilizovanog praha sa vodom za injekciju daje formulaciju za upotrebu u parenteralnoj primeni. Za rekonstituciju, liofilizovani prah se dodaje u sterilnu vodu ili drugi odgovarajući nosaþ. Precizna koliþina zavisi od izabranog jedinjenja. Takav iznos može biti empirijski odreÿen.
Topiþna Primena
[00157] Topiþne smeše su dobijene kao što je opisano za lokalnu i sistemsku primenu. Rezultujuća smeša može biti rastvor, suspenzija, emulzija ili sliþno i formulisane su kao kreme, gelovi, masti, emulzije, rastvori, eliksiri, losioni, suspenzije, tinkture, paste, pene, aerosoli, irigacije, sprejevi, supozitorije, zavoji, dermalne zakrpe ili bilo koje druge formulacije pogodne za lokalnu primenu.
[00158] Jedinjenja ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati mogu se formulisati kao aerosoli za topikalnu primenu, kao što su inhalacija (videti, npr., U.S. Patent Br.
4,044,126, 4,414,209, i 4,364,923, koji opisuju aerosole za isporuku steroida korisnog za leþenje inflamatornih bolesti, posebno astme). Ove formulacije za primenu na respiratorni trakt mogu biti u obliku aerosola ili rastvora za nebulizator, ili kao mikrofinski prah za uduvavanje, samostalno ili u kombinaciji sa inertnim nosaþem kao što je laktoza. U takvom sluþaju, þestice formulacije će u jednom rešenju imati preþnike manje od 50 mikrona, u jednom rešenju manje od 10 mikrona.
[00159] Jedinjenja mogu biti formulisana za lokalnu ili topikalnu primenu, kao što su za lokalno nanošenje na kožu i mukozne membrane, kao što je u oku, u obliku gela, krema i losiona i za primenu na oko ili za intracisternalnu ili intraspinalnu aplikacija. Za transdermalnu primenu, kao i za primenu na oko ili sluznicu, ili za inhalacione terapije, predviÿa se lokalna primena. Nazalski rastvori aktivnog jedinjenja sami ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima takoÿe mogu biti primenjeni.
[00160] Ovi rastvori, naroþito oni namenjeni za oftalmološku upotrebu, mogu se formulisati kao 0.01% - 10% (vol%) izotoniþni rastvori, pH oko 5-7, sa odgovarajućim solima.
Kompozicije za druge naþine primene
[00161] Drugi naþini primene, kao što su transdermalni flasteri, ukljuþujući jonoforetske i elektroforetske ureÿaje, i rektalnu primenu, takoÿe su ovde razmatrani.
[00162] Transdermalni flasteri, ukljuþujući jonoforetske i elektroforetske ureÿaje, su dobro poznati struþnjaku u datoj oblasti. Na primer, takvi flasteri su opisani u U.S. Patent Br. 6,267,983, 6,261,595, 6,256,533, 6,167,301, 6,024,975, 6,010715, 5,985,317, 5,983,134, 5,948,433, i 5,860,957.
[00163] Na primer, farmaceutski dozni oblici za rektalnu primenu su rektalni supozitoriji, kapsule i tablete za sistemski efekat. Ovde se koriste rektalni supozitoriji, tj. þvrsta tela za umetanje u rektum koji se rastapaju ili omekšavaju na telesnoj temperaturi, oslobaÿajući jedan ili više farmakoloških ili terapeutskih aktivnih sastojaka. Farmaceutski prihvatljive supstance koje se koriste u rektalnim supozitorijama su baze ili nosaþi i agensi za podizanje taþke topljenja. Primeri baza ukljuþuju kakao puter (teobroma ulje), glicerin-želatin, karbovosak (polioksietilen glikol) i odgovarajuće smeše mono-, di- i triglicerida masnih kiselina. Može se koristiti kombinacije razliþitih baza. Agensi za podizanje taþke topljenja supozitorija ukljuþuju spermacete i vosak. Rektalni supozitoriji mogu biti pripremljeni ili sa kompresovanom metodom ili oblikovanjem. Težina rektalne supozitorije, u jednom rešenju, je oko 2 do 3 gm.
[00164] Tablete i kapsule za rektalnu primenu se proizvode koristeći istu farmaceutski prihvatljivu supstancu i istim postupcima kao i za formulacije za oralnu primenu.
Ciljane Formulacije
[00165] Jedinjenja koja su ovde navedena ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati mogu takoÿe biti formulisana da budu ciljana na odreÿeno tkivo, receptor ili drugu oblast tela subjekta koji se leþi. Mnoge takve ciljanje metode su dobro poznate struþnjaku u datoj oblasti. Sve takve ciljanje metode su ovde razmatrane za upotrebu u instant kompozicijama. Za ne-ograniþavajuće primere ciljanih metoda, videti, npr., U.S. Patent Br. 6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 i 5,709,874.
[00166] U jednom rešenju, lipozomske suspenzije, ukljuþujući lipozome koji su ciljani na tkivo, kao što su lipozomi na ciljani tumori, takoÿe mogu biti pogodni kao farmaceutski prihvatljivi nosaþi. One se mogu pripremiti prema metodama poznate struþnjaku u datoj oblasti. Na primer, formulacije lipozoma mogu biti pripremljene kako je opisano u U.S. Patent Br. 4,522,811. Ukratko, lipozomi poput multilamelarnih vezikula (MLV) mogu se formirati isušivanjem fosfatidilnog holina i fosfatidil serina mozga (7:3 molarni odnos) u unutrašnjosti boþice. Dodat je rastvor jedinjenja koji je ovde obezbeÿen u fosfatnom pufernom slanom rastvoru koji nema divalentne katjone (PBS), a boþica je protrešena dok lipidni film nije dispergovan. Dobijeni vezikli se ispiraju kako bi se uklonilo nekapsulirano jedinjenje, peletirano centrifugiranjem, a zatim resuspendovano u PBS.
Istovremena primena sa drugim lekovima
[00167] U skladu sa drugim aspektom predmetnog pronalaska, pretpostavlja se da jedinjenja koja su ovde opisana mogu se davati subjektu kojem je to potrebno u kombinaciji sa lekovima koji struþnjaci smatraju trenutnim standardom leþenja za stanje od interesa. Takve kombinacije obezbeÿuju jednu ili više prednosti na subjekta, npr., zahtevaju smanjenu dozu za postizanje sliþnog benefita, dobijanjem željenog palijativnog efekta za manje vremena, i sliþno.
[00168] Jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se davati kao deo terapijskog režima sa drugim lekovima. Može poželjno da se primenjuje kombinacija aktivnih jedinjenja, na primer, radi leþenja odreÿene bolesti ili stanja. Shodno tome, u okviru predmetnog pronalaska, dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje Formule (II) prema predmetnom pronalasku, mogu se kombinovati u obliku kompleta pogodnog za istovremenu primenu kompozicija.
[00169] U jednom rešenju postupaka iz predmetnog pronalaska, jedinjenje Formule II se može primenjivati sa drugim terapeutskim agensom. U jednom aspektu drugi terapeutski agens se bira iz grupe koju þine anti-kancerogeni agens, anti-inflamatorni agens, antihipertenzivni agens, anti-fibrotiþni agens, anti-angiogeni agens, anti-dijabetiþni agens, i imunosupresivni agens.
[00170] Kada se dva ili više aktivnih sastojaka podnose zajedno, aktivni sastojci se mogu davati istovremeno, sekvencijalno ili odvojeno. U jednom rešenju, jedinjenje Formule II se istovremeno primenjuje sa drugim terapeutskim agensom. U drugom rešenju, jedinjenje Formule II i drugi terapeutski agens se primenjuje sekvencijalno. U daljem rešenju, jedinjenje Formule II i drugo terapeutsko sredstvo se primenjuju odvojeno.
[00171] Pronalazak će sada biti opisan u više detalja u odnosu na sledeće neograniþavajuće primere.
PRIMER 1
Priprema sintona (Z)-terc-butil 2-(bromometil)-3-fluoroalilkarbamata i (E)-terc-butil 2-(bromometil)-3-fluoroalilkarbamata
Priprema terc-butil 3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-hidroksipropilkarbamata
[00172] Rastvoru 3-amino-1,2-propanediola (10.0 g, 0.11 mol) i trietilamina (23 mL, 0.17 mol) u MeOH (200 mL) koji se meša na sobnoj temperature je dodat di-terc-butil dikarbonat (26.4 g, 0.12 mol). Rezultujući rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperature preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa istovremeno uparen sa toluenom kako bi se uklonio sav MeOH. Sirovi ostatak je sipan u CH2Cl2i, ostavljen da se ohladi do 0<o>C, imidazol i terc-butil-(hloro)dimetilsilan su naknadno dodati. Rezultujuća smeša je ostavljena da se meša na ovoj temperaturi oko 2 h. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode (100 mL) i CH2Cl2(70 mL) i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim CH2Cl2(2 x 70 mL). Kombinovane organske supstance su osušene preko Na2SO4i koncentrovane u in vacuo. Sirovi ostatak je preþišćen preko silika gela eluiran sa n-heksanom koji je praćen sa 10 % etil acetatom u heksanu kako bi se dobio terc-butil 3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-hidroksipropilkarbamat (32.6 g, 97.3%) kao obojeno ulje.<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) įppm: 0.09 (6 H, s), 0.91 (9 H, s), 1.46 (9 H, s), 2.86 (1 H, br d, J 4.2 Hz), 3.13 (1 H, ddd, J 14.1, 6.7, 5.3 Hz), 3.30 – 3.43 (1 H, m), 3.54 (1 H, dd, J 10.1, 6.2 Hz), 3.66 (1 H, dd, J 10.1, 4.5 Hz), 3.70 – 3.80 (1 H, m), 4.98 (1 H, br s).
Dobijanje terc-butil 3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-oksopropilkarbamata
[00173] Rastvoru oksalil hlorida (13.6 mL, 0.16 mol) u suvom CH2Cl2(150 mL) na -78<o>C pod N2koji je mešan je dodat DMSO (15.2 mL, 0.21 mol) u kapima tokom 30 min. Posle kompletnog dodavanja rezultujući rastvor je mešan na -78<o>C 1 h. Rastvor terc-butil 3-(terc-butildimetil-sililoksi)-2-hidroksipropilkarbamata (32.6 g, 0.11 mol) u CH2Cl2(50 mL) je potom dodat u kapima tokom 20 min. Mešanje je nastavljeno dodatnih 1 sat tokom kog vremena je dodat trietilamin (59.6 mL, 0.43 mol). Kupatilo za hlaÿenje je uklonjeno i reakciona smeša je osatvljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode (100 mL) i CH2Cl2(70 mL) i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim CH2Cl2(2 x 70 mL); kombinovane organske supstance su osušene preko Na2SO4i koncentrovane pod tokom azotnog gasa. Sirovi ostatak je preþišćen preko silika gela eluiran sa 5% etilacetatom u n-heksanu kako bi se dobio terc-butil 3-(tercbutildimetilsililoksi)-2-oksopropilkarbamat (29.8 g, 92%) kao bledo žuto ulje.<1>H-NMR (300 MHz; CDCl3) įppm: 0.11 (6 H, s), 0.94 (9 H, s), 1.47 (9 H, s), 3.92 (2 H, s), 4.26 (2 H, d, J 4.6 Hz), 5.22 (1 H, br s).
Dobijanje terc-butil 2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-3-fluoroalilkarbamata
[00174] Snažno mešanoj suspenziji fluorometil(trifenil)-fosfonijum tetrafluoroborata (18.9 g, 49.4 mmol) u suvom THF (190 mL) na -20<o>C pod N2je dodat natrijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M u THF; 49.4 mL, 49.4 mmol) polako tokom 10 min. Rezultujući tamno narandžasti rastvor je ostavljen da se meša na ovoj temperature 15 min. Rastvor terc-butil 3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-oksopropilkarbamata (10.0 g, 33.0 mmol) u THF (10 mL) je potom dodat polako tokom 10 min. Posle kompletnog dodavanja, mešanje je nastavljeno dodatni 1 h tokom kog vremena reakcija je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature. Reakcija je zasutavljena dodavanjem vode (5 mL) i reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen izmeÿu vode (100 mL) i dietil eter (100 mL) i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim dietil etrom (2 x 100 ml). Kombinovane organske supstance su osušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je preþišćen preko silika gela eluiran sa n-heksan praćeno sa 6% etilacetatom u n-heksanu kako bi se dobio terc-butil 2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-3-fluoroalilkarbamat kao smeša E/Z izomera dvostruke (E/Z = 1:1; 9.9 g, 94%). Izomeri nisu odvojeni u ovoj fazi.
Dobijanje (E)-terc-butil 3-fluoro-2-(hidroksimetil)alilkarbamata i (Z)-terc-butil 3-fluoro-2-(hidroksimetil)alilkarbamata
[00175] Rastvoru terc-butil 2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-3-fluoroalilkarbamata (E/Z = 1:1; 12.0 g, 37.6 mmol) u THF (30 mL) koji se meša na sobnoj temperature dodat je TBAF (1.0 M u THF; 45.1 mL, 45.1 mmol). Rezultujući rastvor je ostavljen da se meša 30 min. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode (70 mL) i etil acetata (50 mL). Vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom (50 mL) i kombinovane organse supstance su isprane sa zasićenim vodenim NH4Cl (70 mL) praćeno sa fiziološkim rastvorom (70 mL). Posle sušenja preko Na2SO4, organske supstance su koncentrovane in vacuo. Preþišćavanje sirovog materijala preko silika gela eluiran sa 20% etil acetatom i 5% THF u n-heksanu daje (Z)-terc-butil 3-fluoro-2-(hidroksimetil)-alilkarbamat (0.5 g, 6.5%), (E)-terc-butil 3-fluoro-2-(hidroksimetil)alilkarbamat (1.2 g, 15.6%) i smešu E/Z izomera (5.5 g, 71.4%).
[00176] (Z)-terc-Butil 3-fluoro-2-(hidroksimetil)alilkarbamat:<1>H-NMR (300 MHz; CDCl3) įppm: 1.46 (9 H, s), 3.41 (1 H, br s), 3.74 (2 H, dd, J 6.5, 3.1 Hz), 4.28 (2 H, dd, J 6.0, 2.3 Hz), 4.87 (1 H, br s), 6.53 (1H, dd, J 83.5 Hz).
[00177] (E)-terc-Butil 3-fluoro-2-(hidroksimetil)alilkarbamat:<1>H-NMR (300 MHz; CDCl3) įppm: 1.47 (9 H, s), 3.78 (1 H, t, J 6.4 Hz), 3.93 – 4.02 (4 H, m), 4.94 (1 H, br s), 6.63 (1 H, d, J 83.6 Hz).
Dobijanje (Z)-terc-butil 2-(bromometil)-3-fluoroalilkarbamata
[00178] Rastvoru (Z)-terc-butil 3-fluoro-2-(hidroksimetil)-alilkarbamata (0.50 g, 2.44 mmol) u acetonu (15 mL) koji se meša na 0<o>C pod N2dodat je naknadno trietilamin (0.51 mL, 3.65 mmol) i metansulfonil hlorid (0.23 mL, 2.92 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na ovoj temperature 30 min. Reakciona smeša je filtrirana kako bi se uklonile istaložene soli, a filtraciona pogaþa je isprana sa dodatnim acetonom (10 mL). Filtrat je napunjen sa litijum bromidom (1.06 g, 12.18 mmol) i rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperature 1h. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode (25 mL) i etil acetata (25 mL) i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom (25 mL). Kombinovane organske supstance su isprane sa fiziološkim rastvorom (25 mL), osušene preko Na2SO4i koncentrovane in vacuo kako bi se dobio (Z)-terc-butil 2-(bromometil)-3-fluoroalilkarbamat kao bledo žuto ulje (0.63 g, 96%).<1>H-NMR (300 MHz; CDCl3) įppm: 1.47 (9 H, s), 3.80 (2 H, br s), 4.09 (2 H, d, J 2.6 Hz), 4.75 (1 H, br s), 6.65 (1 H, d, J 81.9 Hz).
Dobijanje (E)-terc-butil 2-(bromometil)-3-fluoroalilkarbamata
[00179] Rastvoru (E)-terc-butil 3-fluoro-2-(hidroksimetil)-alilkarbamata (1.20 g, 5.85 mmol) u acetonu (20 mL) koji se meša na 0<o>C pod N2je dodat naknadno trietilamin (1.22 mL, 8.77 mmol) i metansulfonil hlorid (0.54 mL, 7.02 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na ovoj temperature 30 min. Reakciona smeša je filtrirana kako bi se uklonile istaložene soli, a filtraciona pogaþa je isprana sa dodatnim acetonom (10 mL). Filtrat je napunjen sa litijum bromidom (2.54 g, 29.24 mmol) i rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode (25 mL) i etil acetata (25 mL) i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom (25 mL). Kombinovane organske supstance su isprane sa fiziološkim rastvorom (25 mL), osušene preko Na2SO4i koncentrovane in vacuo kako bi se dobio (E)-terc-butil 2-(bromometil)-3-fluoroalilkarbamat kao bledo žuto ulje (1.46 g, 93%).<1>H-NMR (300 MHz; CDCl3) įppm: 1.47 (9 H, s), 3.97 (2 H, dd, J 3.5, 0.7 Hz), 4.02 (2 H, br d, J 6.1 Hz), 4.78 (1 H, br s), 6.79 (1 H, d, J 81.1 Hz).
PRIMER 2
Procedura A: Dobijanje (Z)-terc-butil 2-((4-(dimetilkarbamoil)fenoksi)-metil)-3-fluoro alilkarbamata
[00180] Snažno mešajućoj suspenziji (Z)-terc-butil 2-(bromometil)-3-fluoroalilkarbamata (430.0 mg, 1.60 mmol) i kalijum karbonata (332.5 mg, 2.41 mmol) u suvom DMF (2.0 mL) na sobnoj temperature pod N2dodat je 4-hidroksi-N,N-dimetilbenzamid (291.4 mg, 1.76 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperature preko noći. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu vode (40 mL) i etil acetata (20 mL) i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovane organske supstance su isprane sa zasićenim vodenim NH4Cl (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), osušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Preþišćavanje sirovog materijala preko silika gela eluiranim sa 60% etil acetata u n-heksanu praćeno sa 75% etil acetatom u n-heksanu daje (Z)-terc-butil 2-((4-(dimetilkarbamoil)fenoksi)metil)-3-fluoroalilkarbamat (520.0 mg, 92%) kao obojeno ulje.<1>H-NMR (300 MHz; CDCl3) įppm: 1.44 (9 H, s), 3.07 (6 H, br s), 3.78 (2 H, br s), 4.74 (2 H, dd, J 2.7, 0.8 Hz), 4.80 (1 H, br s), 6.75 (1 H, d, J 82.7 Hz), 6.95 (2 H, d, J 8.9 Hz), 7.42 (2 H, d, J 8.8 Hz).
Procedura B: Dobijanje (Z)-4-(2-(aminometil)-3-fluoroalliloksi)-N,N-dimetil-benzamid hidrohlorida (Jedinjenje 18 kao referentni primer)
[00181] Rastvoru (Z)-terc-butil 2-((4-(dimetilkarbamoil)-fenoksi) metil)-3-fluoro alil karbamata (520.0 mg, 1.48 mmol) u CH2Cl2(8.0 mL) koji se meša na sobnoj temperature je dodat trifluorosirćetna kiselina (2.0 mL). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperature 30 min. Sve isparljive supstance su uklonjene in vacuo i ostatak je istovremeno uparen sa CH2Cl2(2 x 20 mL) kako bi se uklonila trifluorosirćetna kiselina. Rezultujuće ulje je sipano u etil acetat (3.0 mL) i potom je dodata eteriþna HCl (2.0 M u dietil etru; 1.0 mL, 2.0 mmol). Obrazovani talog je izolovan i osušen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (Z)-4-(2-(aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N,N-dimetilbenzamid hidrohlorid (301 mg, 71%) kao bledo žuta þvrsta supstanca; t.t. = 135 – 137<0>C;<1>H-NMR (300 MHz; MeOD) įppm: 3.06 (3 H, br s), 3.10 (3 H, br s), 3.71 (2 H, d, J 3.0 Hz), 4.88 (2 H, dd, J 2.8, 0.8 Hz), 7.11 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.13 (1 H, d, J 80.8 Hz), 7.45 (2 H, d, J 8.9 Hz).
Procedura C: Dobijanje (Z)-terc-butil 2-((4-(N,N-dimetilsulfamoil) fenoksi) metil)-3-fluoro alilkarbamata
[00182] Snažno mešajućoj suspenziji (Z)-terc-butil 2-(bromometil)-3-fluoroalilkarbamata (232.0 mg, 0.87 mmol) u suvom DMF (2.0 mL) na sobnoj temperature pod N2je naknadno dodat kalijum karbonat (300.0 mg, 2.16 mmol) i 4-hidroksi-N,N-dimetilbenzamid (174.0 mg, 0.87 mmol). Rezultujuća suspenzija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu zasićenog vodenog NH4Cl (40 mL) i etil acetata (20 mL) i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom (20 ml). Kombinovane organske supstance su osušene prekom Na2SO4i koncetrovani pod sniženim pritiskom. Preþišćavanje sirovog materijala preko silika gela eluiranog sa 50% etil acetatom u n-heksan daje (Z)-terc-butil 2-((4-(N,N-dimetilsulfamoil) fenoksi)metil)-3-fluoroalilkarbamat (279.0 mg, 83%) kao obojeno ulje.<1>H-NMR (300 MHz; CDCl3) įppm: 1.42 (9 H, s), 2.69 (6 H, s), 3.79 (2 H, br s), 4.76 (2 H, d, J 2.7 Hz), 4.81 (1 H, br s), 6.76 (1 H, d, J 82.6 Hz), 7.04 (2 H, d, J 8.9 Hz), 7.72 (2 H, d, J 9.0 Hz).
Procedura D: Dobijanje (Z)-4-(2-(aminometil)-3-fluoroalliloksi)-N,N-dimetil-benzen sulfonamid hidrohlorida (Jedinjenje 10)
[00183] Rastvoru (Z)-terc-butil 2-((4-(N,N-dimetilsulfamoil) fenoksi) metil)-3-fluoro alilkarbamata (279.0 mg, 0.72 mmol) u CH2Cl2(4.0 mL) koji se meša na sobnoj temperature je dodata trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Sve isparljive supstance su uklonjene in vacuo i ostatak je istovremeno uparen sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Rezultujuće ulje je sipano u etil acetat/MeOH (5:1; 3.0 mL) i potom je dodata eteriþna HCl (2.0 M u dietil etru; 0.5 mL, 1.0 mmol). Obrazovani talog je izolovan i osušen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (Z)-4-(2-(aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N,N-dimetilbenzensulfonamid hidrohlorid (196.0 mg, 84%) kao bela þvrsta supstanca; t.t. 185 – 187<o>C;<1>H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) įppm: 3.39 (6 H, br s), 3.54 (2 H, br s), 4.81 (2 H, d, J 2.3 Hz), 7.16 (2 H, d, J 9.0 Hz), 7.24 (1 H, d, J 82.3 Hz), 7.25 (2 H, br s), 7.77 (2 H, d, J 9.0 Hz).
PRIMER 3
[00184] Sledeća jedinjenja su dobijena prema procedurama A i B kao što je prikazano u Primeru 2.
[00185] (Z)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-terc-butilbenzamid hidrohlorid (Jedinjenje 1):
.
Bež þvrsta supstanca; t.t.180 – 184<o>C;<1>H-NMR (300 MHz; CD3OD) į ppm: 1.45 (9 H, s), 3.70 (2H, d, J 2.2 Hz), 4.86 (2 H, dd, J 2.9, 0.7 Hz), 7.06 (2 H, d, J 9.0 Hz), 7.13 (1 H, d, J 80.9 Hz), 7.76 (2 H, d, J 8.9 Hz).
[00186] (Z)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamid hidrohlorid (Jedinjenje 4):
Braon þvrsta supstanca;<1>H-NMR (300 MHz; CD3OD) į ppm: 3.04 (3 H, br s), 3.09 (3 H, br s), 3.73 (2 H, d, J 2.4 Hz), 4.93 (2 H, dd, J 2.9, 0.8 Hz), 7.16 (1 H, d J 90.0 Hz), 7.25 – 7.29 (2 H, m)
[00187] (Z)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-3-hloro-N,N-dimetil-benzamid hidrohlorid (Jedinjenje 6):
Braon þvrsta supstanca;<1>H-NMR (300 MHz; CD3OD) į ppm: 3.04 (3 H, br s), 3.09 (3 H, br s), 3.76 (2 H, d, J 2.3 Hz), 4.96 (2 H, dd, J 2.8, 0.9 Hz), 7.16 (1 H, d, 80.6 Hz), 7.26 (1 H, d, J 8.6 Hz), 7.43 (1 H, dd, J 8.5, 2.1 Hz), 7.55 (1 H, d, J 2.0 Hz)
[00188] (Z)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-3-bromo-N,N-dimetil-benzamid hidrohlorid (Jedinjenje 20):
Bež obojena þvrsta supstanca; m.p.54 - 57<o>C;<1>H-NMR (300 MHz; CD3OD) į ppm: 3.04 (3 H, br s), 3.09 (3 H, br s), 3.78 (2 H, d, J 2.4 Hz), 4.95 (2 H, dd, J 2.9, 0.9 Hz), 7.15 (1 H, d, J 80.5 Hz), 7.22 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.47 (1 H, dd, J 8.5, 2.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J 2.0 Hz)
[00189] 4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliltio)-N,N-dimetilbenzamid hidrohlorid kao smeša E i Z izomera (Jedinjenja 8E i 8Z):
Obojena þvrsta supstanca;<1>H-NMR (300 MHz; CD3OD) į ppm: 2.99 (3 H, br s), 3.00 (3 H, br s), 3.10 (6 H, br s), 3.64 (2 H, d, J 3.0 Hz), 3.71 (2 H, dd, J 3.1, 1.1 Hz), 3.77 (2 H, d, J 1.0 Hz), 3.87 (2 H, dd, J 2.1, 0.8 Hz), 6.82 (1 H, d, J 82.1 Hz), 6.93 (1 H, d, J 81.6 Hz), 7.38 (2 H, d, J 8.6 Hz) , 7.41 (2 H, d, J 8.6 Hz) , 7.48 (2 H, d, J 8.6 Hz) , 7.49 (2 H, d, J 8.3 Hz).
[00190] (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-izopropilbenzamid trifluoroacetat (Jedinjenje 39):
.
Žuta guma;<1>H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) įppm: 1.13 (6 H, d, J 6.9 Hz), 3.58 (2 H, d, J 5.1 Hz), 4.05 (1 H, septet, J 6.6 Hz), 4.65 (2 H, d, J 3.6 Hz), 7.02 (2 H, d, J 6.9 Hz), 7.32 (1 H, d, J 81.9 Hz), 7.82 (2 H, d, J 6.9 Hz), 8.07 (1 H, d, J 7.5 Hz), 8.18 (3 H, br s).
[00191] (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-terc-butilbenzamid hidrohlorid (Jedinjenje 23):
Obojeni prah; t.t. 140 – 142<o>C;<1>H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) ppm: 1.37 (9 H, s), 3.60 (2 H, d, J 3.9 Hz), 4.68 (2 H, d, J 3.6 Hz), 7.02 (2 H, d, J 6.9 Hz), 7.34 (1 H, d, J 82.5 Hz), 7.61 (1 H, s), 7.81 (2 H, d, J 6.9 Hz), 8.28 (3 H, br s).
[00192] (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N,N-dietilbenzamid hidrohlorid (Jedinjenje 24):
Braon þvrsta supstanca;<1>H-NMR (300 MHz; CD3OD) į ppm: 1.18 (3 H, br s), 1.25 (3 H, br s), 3.37 (2 H, br s), 3.56 (2 H, br s), 3.83 (2 H, s), 4.68 (2 H, d, J 3.5 Hz), 7.12 (2 H, d, J 8.6 Hz), 7.40 (2 H, d, J 8.7 Hz).
[00193] (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-metilbenzamid hidrohlorid (Jedinjenje 25):
Obojena þvrsta supstanca; t.t.203 - 205<o>C;<1>H-NMR (300 MHz; CD3OD) į ppm: 2.90 (3 H, s), 3.83 (2 H, d, J 1.8 Hz), 4.67 (2 H, dd, J 3.7, 0.8 Hz), 7.07 (2 H, d, J 9.0 Hz), 7.24 (1 H, d, J 81.2 Hz), 7.81 (2 H, d, J 9.0 Hz).
[00194] (Z)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)benzamid hidrohlorid (Jedinjenje 2):
.
Obojena þvrsta supstanca; t.t.195 - 198ÛC; 1H-NMR (300 MHz; MeOD) įppm: 3.72 (2H, d, J 2.2 Hz), 4.90 (2H, dd, J 2.9, 0.8 Hz), 7.11 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J 80.8 Hz), 7.90 (2H, d, J 9.0 Hz).
[00195] (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)benzamid hidrohlorid (Jedinjenje 3):
.
Obojena þvrsta supstanca; t.t.225 - 228ÛC; 1H-NMR (300 MHz; MeOD) įppm: 3.85 (2H, s), 4.70 (2H, dd, J 3.6, 1.0 Hz), 7.10 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.26 (1H, d, J 81.2 Hz), 7.90 (2H, d, J 9.0 Hz).
[00196] (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N,N-dimetilbenzamid hidrohlorid (Jedinjenje 13):
t.t. 185-187°C;<1>H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) įppm: 2.95 (6 H, s), 3.60 (2 H, d (br), J 4.2 Hz), 4.67 (2 H, d, J 3.6 Hz), 7.03 (2 H, d, J 8.7 Hz), 7.33 (1 H, d, J 82.2), 7.40 (2 H, d, J 8.7 Hz), 8.29 (3 H, br s).
[00197] (Z)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N,N,2-trimetilbenzamid hidrohlorid (Jedinjenje 26 kao referentni primer):
<1>H-NMR (300 MHz; DMSO) įppm: 2.17 (3 H, s), 2.75 (3 H, s), 2.98 (3 H, s), 3.54 (2 H, m (br)), 4.72 (2 H, d, J 2.4 Hz), 6.85 (1 H, dd, J 2.4, 8.4 Hz), 6.89 (1 H, d, J 2.4 Hz), 7.10 (1 H, d, J 8.4 Hz), 7.21 (1 H, d, J 82.2 Hz), 8.15 (3 H, s).
[00198] 4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-3-metoksi-N,N-dimetilbenzamid hidrohlorid kao smeša E i Z izomera (Jedinjenja 7E i 7Z):
E-Izomer
<1>H-NMR (300 MHz; DMSO) įppm: 2.95 (6 H, s), 3.52 (2 H, m (br)), 3.79 (3 H, s), 4.65 (2 H, d, J 3.3 Hz), 6.95 - 7.09 (3 H, m), 7.24 (1 H, d, J 82.0 Hz), 8.25 (3 H, s).
Z-Izomer
<1>H-NMR (300 MHz; DMSO) įppm: 2.95 (6 H, s), 3.59 (2 H, m (br)), 3.79 (3 H, s), 4.77 (2 H, d, J 2.1 Hz), 6.95 - 7.09 (3 H, m), 7.29 (1 H, d, J 82.0 Hz), 8.25 (3 H, s).
PRIMER 4
[00199] Sledeća jedinjenja su dobijena prema procedurama C i D kao što je prikazano u Primeru 2.
[00200] (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)benzensulfonamid hidrohlorid (Jedinjenje 11):
Obojena þvrsta supstanca; t.t.107 - 110ÛC; 1H-NMR (300 MHz; MeOD) įppm: 3.85 (2H, d, J 2.0 Hz) 4.71 (2H, dd, J 3.6, 0.8 Hz), 7.16 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J 81.5 Hz), 7.88 (2H, d, J 9.0 Hz).
[00201] (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N,N-dimetilbenzensulfonamid hidrohlorid (Jedinjenje 14):
t.t. 178-180°C;<1>H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) įppm: 2.57 (6 H, s), 3.61 (2 H, d (br), J 2.1 Hz), 4.73 (2 H, d, J 3.3 Hz), 7.22 (2 H, d, J 8.7 Hz), 7.36 (1 H, d, J 82.2 Hz), 7.71 (2 H, d, J 8.7 Hz), 8.29 (3 H, brs).
[00202] (Z)-3-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N,N-dimetilbenzensulfonamid hidrohlorid (Jedinjenje 15):
ývrsta supstanca koja nije þisto bela; t.t. 140 - 142<o>C;<1>H-NMR (300 MHz; CD3OD) įppm: 2.70 (6 H, s), 3.71 (2 H, d, J 2.3 Hz), 4.90 (2 H, dd, J 2.9, 0.8 Hz), 7.14 (1 H, d, J 80.8 Hz), 7.31 – 7.62 (4 H, m).
[00203] (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-metilbenzensulfonamid hidrohlorid (Jedinjenje 28):
.
Bež þvrsta supstanca; t.t. 143 - 146ÛC; 1H-NMR (300 MHz; MeOD) įppm: 2.51 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.73 (2H, d, J 3.3 Hz), 7.19 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J 81.0 Hz), 7.80 (2H, d, J 8.7 Hz).
[00204] (Z)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-metilbenzensulfonamid hidrohlorid (Jedinjenje 29):
Obojena þvrsta supstanca; t.t.178 – 180<o>C; 1H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) įppm: 2.38 (3H, d, J 5.0 Hz), 3.55 (2H, br s), 4.81 (2H, d, J 2.3 Hz), 7.20 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.25 (1H, d, J 82.0 Hz), 7.34 (1H, q, J 5.1 Hz), 7.73 (2H, d, J 8.9 Hz), 8.15 (3H, br s).
[00205] (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-etilbenzensulfonamid hidrohlorid (Jedinjenje 30):
.
Obojena þvrsta supstanca; t.t.80 - 85ÛC; 1H-NMR (300 MHz; MeOD) įppm: 1.06 (3H, t, J 7.3 Hz), 2.88 (2H, q, J 7.2 Hz), 3.85 (2H, d, J 2.0 Hz), 4.72 (2H, dd, J 3.6, 0.8 Hz), 7.18 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J 81.0 Hz), 7.82 (2H, d, J 9.0 Hz).
[00206] (Z)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-etilbenzensulfonamid hidrohlorid (Jedinjenje 31):
.
Bela þvrsta supstanca; t.t.65 – 67<o>C;<1>H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) įppm: 0.96 (3H, t, J 7.2 Hz), 2.74 (2H, dq, J 7.0, 7.2 Hz), 3.55 (2H, br s), 4.80 (2H, br s), 7.19 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.25 (1H, d, J 81.9 Hz), 7.44 (1H, t, J 5.5 Hz), 7.74 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.16 (3H, br s).
[00207] (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-izopropilbenzensulfonamid hidrohlorid (Jedinjenje 32):
.
Obojena þvrsta supstanca; t.t.151 - 153ÛC; 1H-NMR (300 MHz; MeOD) įppm: 1.03 (6H, d, J 6.6 Hz), 3.33 (1H, m) 3.85 (2H, s), 4.72 (2H, d, J 3.8 Hz), 7.17 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J 80.9 Hz), 7.83 (2H, d, J 8.9 Hz).
[00208] (Z)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-izopropil-benzensulfonamid hidrohlorid (Jedinjenje 33):
.
Bela þvrsta supstanca; t.t.50 – 52<o>C;<1>H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) įppm: 0.94 (6H, d, J 6.5 Hz), 3.18 (1H, m), 3.56 (2H, br s), 4.81 (2H, br s), 7.18 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.25 (1H, d, J 81.9 Hz), 7.46 (1H, d, J 7.1 Hz), 7.76 (2H, d, J 8.9 Hz), 8.09 (3H, br s).
[00209] (Z)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)benzensulfonamid hidrohlorid (Jedinjenje 9):
t.t.227-230°C;<1>H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) įppm: 3.54 (2 H, br), 4.80 (2 H, s), 7.24 (1 H, d, J 82.2 Hz), 7.15 (2 H, d, J 8.7 Hz), 7.26 (2 H, s), 7.77 (2 H, d, J 8.7 Hz), 8.14 (3 H, br s).
PRIMER 5
Postupak za odreÿivanje sposobnosti jedinjenja Formule II da inhibiraju humani rekombinantni SSAO/VAP-1
[00210] Inhibitorne efikasnosti svih jedinjenja Formule II su testirane protiv humanog rekombinantnog SSAO/VAP-1 koristeći kuplovani kolometrijski postupak kao što je opisano za monoamin oksidaze, amin oksidaze koje sadrže bakar i povezane enzime (Holt A. and Palcic M., A peroksidise-coupled continuous absorbance plate-reader assay for flavin monoamin oksidases, copper-containing amin oksidases and related enzymes. Nat. Protoc. 2006, 1, 2498-2505). Ukratko, klonirani cDNA šablon koji odgovara ostacima 34-763 humanog SSAO/VAP-1, i inkorporira mišiju Ig kapa (ț) signalnu sekvencu, N-terminalni Flag epitop tag i tobako etch virus (TEV) mesto odvajanja, je sastavljen u sisarskom ekspresionom vektoru (pLO-CMV) od strane Geneart AG. Ovaj vektor koji sadrži humane SSAO/VAP-1 ostatke je transfektovan u CHO-K1 glikozacijsku mutant ćelijsku liniju Lec 8. Stabilan klon koji ekspresuje humani SSAO/VAP-1 je izolovan i kultivisan u velikoj razmeri. Aktivni humani SSAO/VAP-1 je preþišćen i oporavljen koristeći imunoafinitetnu hromatografiju. Ovo je korišćeno kao izvor za SSAO/VAP-1 aktivnost. Kolorimetrijski test visokog protoka je razvijen koristeći format od ili 96 ili 384 bunarþLća. Ukratko, u standardnoj ploþi za analizu sa 96 bunarþLća dodato je 50 PL preþišćenog humanog SSAO/VAP-1 (0.25 Pg/mL) u 0.1 M NaPO4 puferu (pH 7.4) u svaki bunarþLć. Test jedinjenja su rastvorena u DMSO i testirana na Krivoj za Odgovor na Koncentraciju (Concentration Response Curve (CRC)) sa 4-9 data taþaka, obiþno u mikromolskom ili nanomolskom opsegu posle inkubacije sa humanim SSAO/VAP-1 za 30 min na 37qC. Posle 30 min inkubacije, 50 PL reakcione smeše koja sadrži 600 PM benzilamina (Sigma Aldrich), 120 PM Amplex Red ( Sigma Aldrich) i 1.5 U/mL peroksidaze rena (Sigma Aldrich) dobijenog u 0.1 M NaPO4 puferu (pH 7.4) su dodati u odgovarajući bunarþLć. Fluorescentna jedinica (RFU) je oþitana na svaka 2.5 min u toku 30 min na 37qC ekscitaciji 565nm i emisiji 590 (Optima; BMG labtech). Nagib kinetike za svaki bunarþLć je izraþunat koristeći softver MARS za analizu podataka (BMG labtech) i ova vrednost je korišćena kako bi se odredila IC50vrednost (Dotmatics). Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
[00211] Tabela 2
SSAO/VAP-1, MAO-B i DAO inhibitorna aktivnost primera jedinjenja pronalaska i poredbenih jedinjenja
PRIMER 6
Postupak za odreÿivanje sposobnosti jedinjenja Formule II da inhibiraju humani rekombinantni SSAO/VAP-1 iskazan u HMEC ćelijama
[00212] SSAO/VAP-1 aktivnost je odreÿena korišćenjem sliþnog postupka kao što je opisano u Primeru 5 osim za izvor humanog SSAO/VAP-1. pcDNA-DEST40-hSSAO/VAP-1 je transfektovan u HMEC ćelije korišćenjem lipofektamina (Invitrogen Ltd). Stabilni klon koji ekspresuje humani SSAO/VAP-1 je odabran i skladišten je u teþnom azotu dok þelijski lizat nije bio potreban za kolorimetrijsku analizu. Ukratko, HMEC ćelije koje ekspresuju humani SSAO/VAP-1 su rasle u nekoliko 10 cm petri posuda, jednom kada su ćelije dostigle 100% konfluentnosti, ćelije su sakupljene i homogenati su pripremljeni. ûelije su isprane dva puta sa 5 mL ohlaÿenim HES puferom (20 mM HEPES, 1 mM EDTA, 250 mM sagaroze, pH 7.4). HES puffer koji sadrži 1x proteaznog inhibitora (Sigma Aldrich) i dodatog i ćelije su inkubirane na ledu 3 min. Pufer je uklonjen i ćelije su oþvršćene i prebaþene u centrifugalnu cev. ûelijski lizati su pripremljeni propuštanjem kroz 23 G igle 10 puta i praćeno je sa 27 G igle 10 puta. Alternativno, ćelijski lizati su dobijeni korišćenjem IKA Ultra-Turrax T 10 homogenizera 3 min za svake 10 mL ćelijske suspenzije. ûelije su potom predene 5 min na 300xg. Bistri supernatant je prebaþen u novu centrifugalnu cev i skladišten na -80 qC tokom izvoÿenja kolorimetrijske analize. Pre analize, dodato je 0.5 mM pargilina u cilju da se inhibira bilo koji ostatak MAO aktivnosti. Analiza je izvedena kao što je opisano u Primeru 5. Ukratko, 50 PL ćelijskog lizata je inkubirano sa testiranim jedinjenjima 30 min na 37 qC.
Reakcione smeše su dodate i oþitana je kinetika kao što je opisano u Primeru 5. Tabela 2 pokazuje podatke nekoliko jedinjenja Formule II.
PRIMER 7
Postupak za odreÿivanje sposobnosti jedinjenja Formule II da inhibiraju SSAO/VAP-1 kod mišijeg i pacovskog homogenata
[00213] Abdominalna mast iz BALB/c miševa, Wistar ili Sprague Dawley pacovi, þija tkiva su obogaþena sa SSAO/VAP-1- su hirurški uklonjena. Za svaki gram životinjskog abdominalnog masnog tkiva, 1 mL 0.1 M NaPO4 pufera (pH 7.4) je dodato. Tkiva su homogenizovana korišćenjem IKA Ultra-Turrax T 10 homogenizera 3 min, homogenat je centrifugiran 15 min na 3000 xg. Srednji sloj (bistri supernatant) je uklonjen bez distribucije gornjeg sloja (visoki sadržaj masti) ili debris na dnu cevi. SSAO/VAP-1 aktivnost je odreÿena proverom fluorescentnog signala. Km/Vmaxvrednosti su odreÿene i homogenat masti je alikvotiran i skladišten na -80 C dok analiza nije izvedena. Analiza je izvedena na sliþan naþin kao za humani SSAO/VAP-1 (Primer 5) sem što, koncentracije supstrata (benzilamin) korišćene za homogenate mišije masti i homogenate pacovske masti su 80 PM i 30 PM respektivno. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
PRIMER 8
Postupak za odreÿivanje sposobnosti jedinjenja Formule II da inhibiraju humani rekombinantni MAO-B
[00214] Specifiþnost jedinjenja pronalaska je testirana odreÿivanjem njihove sposobnosti da inhibiraju MAO-B aktivnost in vitro. Rekombinantni humani MAO-B (0.06 mg/mL; Sigma Aldrich) je korišćen kao izvor MAO-B enzimskih aktivnosti. Analiza je izvedena na sliþan naþin kao za SSAO/VAP-1 (Primer 5) osim što, supstrat benzilamina je korišćen pri 100 PM. Tabela 2 pokazuje podatke za nekoliko jedinjenja Formule II.
PRIMER 9
Postupak za odreÿivanje sposobnosti jedinjenja Formule II da inhibiraju humanu rekombinantnu diamin oksidazu
[00215] Tri humana gena su pronaÿena da kodiraju amin oksidaze koje sadrže bakar. Diamin oksidaza (DAO) je jedan od enzima dobijen od AOC1 gena, nazvan za njegov supstrat prvenstveno za diamine. Specifiþnost jedinjenja Formule II je testirana odreÿivanjem njihove sposobnosti da inhibiraju DAO aktivnost in vitro. Rekombinantni humani DAO (2.4 µg/mL) je korišćen kao izvor DAO enzimskih aktivnosti. Analiza je izvedena kao što je opisano u postupku za humani SSAO/VAP-1 (Primer 5) osim što je korišćeni supstrat 200 PM putrescina, a kontrolni bunarþLći sadrže 10 PM aminoguanidina umesto Mofegiline. Tabela 2 pokazuje podatke za nekoliko jedinjenja Formule II.
PRIMER 10
Postupak za odreÿivanje sposobnosti jedinjenja Formule II da ihibira lizil oksidazu
[00216] Lizil oksidaza (LOX) je ekstraćelijski enzim koji zavisi od bakra koji oksidira peptidil lizin i ostatke hidroksilizina u kolagenu i ostatke lizina u elastinu kako bi se dobio peptidil alfa-aminoadipic-delta-semialdehidi. Ova katalitiþka reakcija može da bude ireverzibilno inhibirana sa ȕ-aminopropionitrilom (ȕAPN) koji se vezuje za aktivno mesto LOX (Tang S.S., Trackman P.C. and Kagan H.M., Reaction of aortic lysil oksidase with beta-aminoproprionitrile. J. Biol. Chem. 1983, 258, 4331-4338). Postoje pet þlanova familije LOX; a to su LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 i LOXL4. Specifiþnost jedinjenja Formule II je testirana odreÿivanjem njihove sposbnosti da inhibiraju razliþite izvore LOX familije in vitro.
[00217] Dva izvora obogaćenih LOX su dobijeni korišćenjem (1) supernatanta iz normalnog humanog plućnog fibroblasta (NHLF) i (2) homogenata iz kože pacova. Ukratko, NHLF je izraþunat u potpunom medijumu koji sadrži SingleQuot suplemente sa 5% FBS (Lonza Australia Pty Ltd) i FGM-2 medijumom (Lonza Australia Pty Ltd) u T175 boci do 60% do 80% konfluentnosti. Jednom kada je optimalna konfluencija dostignuta, ćelije su isprane dva puta korišćenjem fosfatnog fiziološkog pufera i zamenjene sa medijumom koji sadrži 0.1% FBS i FGM-2 medijuma. Dva do þetiri dana kasnije, supernatant je sakupljen i centrifugiran 5 min na 300xg. ûelijski ostaci su uklonjeni i LOKS proteini su dalje obogaćeni korišćenjem Amicon® Ultra-4 Centrifugalne Filter Jedinice, sa 10 kDa cut-off (Millipore Ltd). Ukratko, uzorci su dodati kolonama i centrifugirani na 4000xg, 4°C dok se ne dobije finalna zapremina od 1mL. Tokom centrifugalnog postupka, pufer je zamenjen korišćenjem natrijum boratnog pufera (1.2 M Urea; 0.05 M natrijum borat; pH 8.2). Razliþiti supstrati su testirani na obogaćenom LOX supernatantu i fluorescentni signali su izmereni korišćenjem kolorimetrijske analize. Specifiþnost supstrata i farmakološke osobine obogaćenog supernatanta su potvrÿene sa objavljenim literaturama. Obogaćeni supernatant je alikvotiran i skladišten na -80°C.
[00218] LOX proteini su pronaÿeni visoko ekspresovani na koži (Rucker et al 1995), þime je homogenat kože pacova korišćen kao drugi izvor za odreÿivanje LOX enzimskih aktivnosti. Ukratko, do svakog grama sitno iseþenog kožnog tkiva pacova, 3 mL fosfatnog fiziološkog pufera je dodato. Tkiva su potom homogenizovana koristeći IKA Ultra-Turrax T 10 homogenizer 3 min. Ova i sve sledeće homogenizacije su izvedene na ledu. Homogenat je centrifugiran (20817xg, 30 min) na 4°C i supernatant je odbaþen. Tkiva su resuspendovana koristeći 4.2M urea-natrijum boratni pufer i homogenizovane približno oko 3 min (2.5 mL pufer/g). Homogenat je inkubiran preko noći 4°C. Uzorak je okrenut (20817xg, 30 min) i supernatanti su sakupljeni. ûelijski pelet je podvrgnut dva ciklusa homogenizacije i supernatant iz svakog procesa je sakupljen. Svi supernatanti su bili udruženi i LOX proteini kod homogenata kože pacova su obogaćeni korišćenjem Amicon® Ultra-4 Centrifugalnih Filter Jedinica, sa 10 kDa cut-off. Uzorak je podvrgnut pufernoj razmeni dok se ne dostigne koncentracija od 1.2 M urea. Razliþiti supstrati su testirani na obogaćenom LOX homogenatu kože, a fluorescentni signali su mereni pomoću kolorimetrijskog testa. Odreÿene su specifiþnosti supstrata i farmakološka svojstva. Obogaćeni homogenat kože je alikvotiran i skladišten na -80°C.
[00219] Specifiþnost jedinjenja Formule II je testirana korišćenjem dva razliþita izvora LOX supernatanta iz normalnog humanog plućnog fibroblasta (NHLF) i homogenata iz kože pacova. Analize su izvedene kako je opisano u postupku za humani SSAO/VAP-1 (Primer 5 osim što su ova dva izvora tretirana sa pargilinom (0.5 mM), korišćeni supstrat je 10 mM putrescin, kontrolni bunarþLći sadrže 10 PM ȕAPN umesto Mofegilina, i oþitano je na 45°C. Tabela 2 pokazuje nekoliko podataka jedinjenja Formule II.
PRIMER 11
Postupak za odreÿivanje sposobnosti jedinjenja Formule II da inhbiraju SSAO/VAP-1 kada se primenjuju na miševima i pacovima
[00220] Miševima i pacovima su primenjivani oralno (p.o.) ili intravenozno (i.v.) sa jedinjenjima pronalaska pri razliþitim koncentracijama koje se kreću od 0.1 mg/Kg do 100 mg/Kg. Kontrolnoj grupi su primenjivane iste zapremine nosaþa p.o. ili i.v. Tkiva abdominalne masti, plazma i pluća, jetra i aorte su prikupljena pri raznim vremenskim taþkama koje se kreću od 0 do 96 sati.
[00221] Svako tkivo je homogenizovano u HES puferu sa 1x fosfataznim inhibitorom (Sigma Aldrich) i 1x proteaznim inhibitorom (5 mL/g za pacove i 20 mL/g za miševe). Homogenat je korišćen za merenje SSAO aktivnosti kao što je opisano kod humanog SSAO/VAP-1 (Primer 5), osim što su homogenati miševa i pacova dalje razblaženi korišćenjem 0.1 M NaPO4 pufera (pH 7.4) pri 1:5 i 1:20 odnosu, respektivno. Koncentracije supstrata (benzilamin) kroišćene za mišiji homogenat masti i pacovski homogenat masti su 80 µM i 30 µM respektivno. Nagib kinetike za svaki bunarþLć je izraþunat pomoću softvera za analizu podataka MARS. Procenat odgovora je izraþunat korišćenjem SSAO aktivnosti iz tretiranog životinjskog tkiva normalizovano na kontrolne životinje. Grafikoni su iscrtani korišćenjem GraphPad Prism Softvera. Postupak opisan od strane Yu, P.H. et al., Involvement of SSAO-mediated deamination in adipose glucose transport and weight gain in obese diabetic KKay mice, Am J Physiol Endocrinol Metab 2004, 286: E634-E64 je korišćen kako bi se odredio stepen SSAO/VAP-1 inhibicije u plazmi. Slika 1A – 1E, 2A – 2E i 3A – 3E pokazuje profil doznog odgovora za Jedinjenje 23 u svim tkivima koristeći razliþite administrativne protokole.
PRIMER 12
Inhibicija edema šape pacova izazvanog karagenanom
[00222] Edem na šapi izazvan karagenanom je široko korišćen test kako bi se odredila anti-inflamatorna aktivnost raznih terapeutskih agenasa i koristan je eksperimentalni sistem za procenu efikasnosti jedinjenja za ublažavanje akutne upale. Upala je izazvana sa intraplantarnom injekcijom od 20 ȝL karagenanske suspenzije (1% u fiziološkom rastvoru) kao što je opisano (videti Roussin, A. et al., Neutrophil-associated inflammatory responses in rats are inhibited by phenilarsine okside. Eur. J. Pharmacol, 1997, 322, 91-96 and Wise, L.E. et al., Evaluation of fatty acid amids in the carrageenan-induced paw edema model. Neuropharmacology, 2008.54, 181-188). Test jedinjenje (0.1-100 mg/kg) je dato 1 sat pre primene karagenana. Debljina šape je izmerena sa elektronskim digitalnim kaliperima pre i 1, 3, 5, 6 i 24 sata posle ubrizgavanja karagenana, kako bi pokazali više od 50% inhibicije edema kada se poredi sa kontrolnim životinjama
PRIMER 13
Efikasnost u modelu sistemskog zapaljenja
[00223] Procena efikasnosti jedinjenja pronalaska izvedena je u modelu endotoksemije koji se sastoji od intraperitonealne injekcije visoke doze lipopolisaharida (LPS) (5 mg/kg) (videti Schabbauer, G. et al., PI3K-Akt pathway suppresses coagulation and inflammation in endotoksemic mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 1963-1969 i Lentsch, A.B. et al., STAT4 and STAT6 regulate systemic inflammation and protect against letal endotoksemia. J. Clin. Invest., 2001, 108, 1475-1482). Uzorci krvi (50 mL) su sakupljeni na 0, 1, 2, 4, i 8 hr posle LPS ubrizgavanja i koriste se za krvne premaze i procenu citokina. Koncentracije plazme TNF-Į, IL-6, MCP-1 i KC kod miševa leþeni sa jedinjenjem (0.1-100 mg/kg) su smanjene izmeÿu 20-80% kao što je izmereno sa ELISA. Stopa preživljavanja životinja zabeležena je u narednih 3 dana, a miševi leþeni sa jedinjenjem pokazuju 20% veću stopu preživljavanja.
PRIMER 14
Inhibicija upale vazdušne kese kod miševa
[00224] Injekcija karagenana izaziva zapaljenje, a kesa služi kao rezervoar ćelija i medijatora koji se lako mogu meriti u teþnosti koja se akumulira lokalno.
[00225] Životinje su anestezirane i 6 ml sterilnog vazduha se injektira subkutano kako je opisano (videti Romano, M. et al., Carrageenan-induced acute inflammation in the mouse air pouch synovial model. Role of tumour necrosis factor. Mediators Inflamm, 1997. 6, 32-38). Posle 3 dana kese su ponovo ubrizgavane sa 3 ml sterilnog vazduha. Na dan 6, kontrole su primile 1 ml nosaþa; leþene kontrole primile su 10 mg/kg dekametazona, i Jedinjenje 23 grupe primilo 2 mg/kg. 1 sat nakon leþenja miševi su injektirani sa 1 ml rastvora karagenana u vazdušnu kesu. Nakon 4 sata nakon ubrizgavanja karagenana, životinje su eutanizovane i kese su isprane fiziološkim rastvorom. Eksudati su korišćeni za broj ćelija, kao i za merenje citokina. Jedinjenje 23 leþenih miševa pokazalo je smanjenu upalu, sa znaþajnim smanjenjem u zapremini eksudata i infiltracije neutrofila, kao i znaþajno smanjene proizvodnje TNF-Į i IL-6 (Slika 4).
PRIMER 15
Inhibicija migracije leukocita u kremaster mikrocirkulaciji
[00226] Preparat mišijeg kremastera je korišćen za ispitivanje inhibicije migracije leukocita na mikrocirkulaciju i susedno vezivno tkivo kako je opisano (videti Pinho, V. et al., Tissue- and Stimulus-Dependent Role of Phosphatidilinositol 3-Kinase Izoforms for Neutrophil Recruitment Induced by Chemoattractants In Vivo. J Immunol 2007; 179:7891-7898 i Nanhekhan, L.V., Microcirculatory hemodynamics of the rat cremaster muscle flap in reduced blood flow states. Ann Plast Surg.2003 Aug;51(2):182-8).
[00227] Ukratko, u skrotalnoj koži napravljen je rez za izlaganje levog kremaster mišića, koji je zatim pažljivo uklonjen iz pridružene fascije. Na ventralnoj površini kremaster mišića napravljen je dugaþak rez koristeći kauteri. Testis i epididimus su bili odvojeni od mišića ispod kojih su se nalazili i prebaþeni u abdominalnu šupljinu. Mišić je potom bio rasporeÿen preko optiþki þistog podnožja za gledanje i bio je osiguran duž ivica šavom. Izloženo tkivo je superfuzirano sa toplim fiziološkim rastvorom bikarbonata. Odabrani su pojedinaþni, nerazvuþeni kremasteriþni venuli (25-40 um u preþniku) i, kako bi se smanjila varijabilnost, isti deo kremasteriþnog venula je posmatran tokom þitavog eksperimenta. Broj kružnih, adherentnih i emigriranih leukocita nakon stimulacije KC ili LPS je utvrÿen van mreže tokom video analize. Kružni leukociti su definisani kao one ćelije koje se kreću brzinom manje od eritrocita unutar datog suda. Tok kružnih ćelija je meren kao broj ćelija koje prolaze kroz odreÿenu taþku venule u minuti. Leukocit se smatra adherentnim ako je ostao nepokretan za najmanje 30 s, a ukupna adhezija leukocita je kvantifikovana kao broj adherentnih ćelija unutar 100 µm dužine venule. Jedinjenje 23 (6 mg/kg) je dato 1 sat pre primene stimulusa. Jedinjenje 23 pokazuje > 50% inhibicije kruženja i adhezije kada se poredi sa kontrolnom grupom (Slika 5).
PRIMER 16
Inhibicija inflamacije nakon indukcije lezije i perforacije cecalne ligacije (CLP)
[00228] CLP postupak ukljuþuje laparotomiju i ligaciju cecuma, distalnog prema ileokecalnom zalistku kao što je opisano (videti Martin, E. et al Phosphoinositide-3 Kinase Ȗ Activity Contributes to Sepsis and Organ Damage by Altering Neutrophil Recruitment Am. J. Respir. Crit. Care Med. September, 2010182 (6) 762-773 i Lutterloh, E.C., Inhibition of the RAGE products increases survival in experimental models of severe sepsis and systemic infection. Crit Care.2007; 11(6):R122).
[00229] Cecum je probušen sa iglom kako bi se izazvala umerena sepsa; praćeno punkcijom male koliþina fekalne materije je ekstrudirano iz svake punkture. Šam životinje su primile laparotomiju bez manipulacije cecumom. Jedinjenje 23 je dozirano 6 sati pre punkture. Nakon ligacije i punkcije, cecum je vraćen u abdomen, peritonealni zid i rezovi na koži su zatvoreni, a životinjer su ostavljene da se oporave. Osamnaest sati nakon CLP/šam operacije, proporcija životinja iz svake grupe je žrtvovano i pluća su isprana. Teþnost od ispiranja je centrifugirana kako bi se izolovale inflamatorne ćelije za razliþite ćelijske analize, dok je razliþit alikvot korišćen za brojanje ukupnog broja živih ćelija koristeći haemocitometar i svetlosni mikroskop. Preživljavanje je nadgledano tokom 7 dana. U poreÿenju sa grupom koja se leþi nosaþem koja je pokazala 50% letalnu Xþestalost, miševi leþeni jedinjenjem rezultuju u statistiþko znaþajnoj redukciji u letalnosti sa 90% miševa koji su preživeli na dan 7 (Slika 6B). Pored toga, inhibitorni efekat jedinjenja na inflamatornu komponentu bolesti je viÿen smanjenjem ukupnog leukocita u BALF (Slika 6A).
PRIMER 17
Inhibicija hemijski izazvanog kolitisa
[00230] Ova procedura se koristi za proveru jedinjenja koja inhibiraju razvoj kolitisa kada se poredi sa kontrolnom korišćenjem modela TNBS-izazvanog kolitisa (videti Maslowski, K.M. et al., Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature, 2009. 461, 1282-1286). Ukratko, miševi su uþinjeni osetljivim nanošenjem smeše aceton/maslinovo ulje (50:50) sa TNBS (50:50, ukupno) na obrijanoj koži izmeÿu lopatica. Sedam dana kasnije, miševi su izazvani intra-rektalno sa 2.5 mg TNBS sa 50% etanola, 3.5 cm iz analnog ruba. Miševi su izgladnjivani preko noći pre intrarektalnog izazova, i dato im je 5 % dekstroze u vodi za piće. Miševi se analiziraju 3 dana nakon TNBS izazova.
[00231] Kolitis je takoÿe izazvan dekstran sulfatnom natrijumovom soli (DSS), kako je opisano (videti Vieira, A.T. et al., Treatment with a novel chemokine-binding protein or eosinophil lineage-ablation protects mice from experimental colitis. Am. J. Pathol, 2009.
175.2382-2891). Miševi primaju 4 % (t/v) DSS u njihovoj vodi za piće ad libitum 7 dana, zatim se prebacuju na autoklaviranu vodu za piće. Jedinjenja su davana kroz eksperimentalni period od 0.1-100 mg/kg. Miševi su žrtvovani sedmog dana, i kolon je analiziran. Za studije preživljavanja, miševi su praćeni 25 dana nakon poþetka leþenja DSS. Jedinjenja inhibiraju napredovanje bolesti kao što je procenjeno manjim gubitkom težine (20%) i smanjuju kliniþke simptome. Oni takoÿe odlažu prisustvo krvi u stolici i gubitak þvrstoće. Histološka analiza sekcija kolona pokazuje > 30% manje zapaljenja. Merenje citokina pokazuje do 70% inhibicije IL5, IL6 i TNFĮ proizvodnje.
PRIMER 18
Inhibicija ConA jetre izazvane povrede kod miševa
[00232] Autoimuno oboljenje jetre ukljuþuje autoimunski hepatitis (AIH), poseban oblik akutnog i hroniþnog inflamatornog oboljenja jetre u kojem su utvrÿene imunske reakcije protiv antigena domaćina kao glavni patološki mehanizam. AIH može dovesti do jake bolesti jetre, kao što je ciroza jetre. Specifiþna povreda jetre izazvana ConA kod miševa je eksperimentalni model životinja, koji je pažljivo prouþavan u patogenezi povrede jetre. Smatra se da imunitet posredovan T ćelijama i naknadno oslobaÿanje TNF-Į igraju važnu ulogu u ovoj bolesti.
[00233] Conkanavalin A (ConA) 10 mg/kg se primenjuje intravenozno u fiziološkom rastvoru. Kontrolni miševi su ubrizgani sa fiziološkim rastvorom. Transaminaza i alkalin fosfataza u krvi i jetri su > 40% smanjeni sa jedinjenjem na 0.1-100 mg/kg. Citokini, kao što su IL-6, TNF-Į i IL-5, su znaþajno umanjeni, pokazujući do 75% umanjenja kada se poredi sa kontrolnim. Hepatiþna histopatologija pokazuje umanjenu inflamaciju i oštećenje tkiva u leþenoj grupi sa jedinjenjem (videti Hu, X.D. et al., Preventive effects of 1,25-(OH)2VD3 against ConA-induced mouse hepatitis through promoting vitamin D receptor gene expression. Acta Pharmacol. Sin, 2010, 31, 703-708; Zhang, X.L. et al., Protective effects of ciklosporine A on T-cell dependent ConA-induced liver injury in Kunming mice. World J. Gastroenterol., 2001, 7,569-571; Erhardt, A. et al., IL-10, regulatory T cells, and Kupffer cells mediate tolerance in concanavalin A-induced liver injury in mice. Hepatology, 2007, 475-485).
PRIMER 19
Inhibicija patologije Parkinsonove bolesti kod pacova
[00234] Model A: Sistemska izloženost LPS-u za promovisanje neurodegeneracije
[00235] Parkinsonova bolest je patološki neurodegenerativni poremećaj koji se vezuje za uzrast, koji se karakteriše specifiþnom i progresivnom degeneracijom dopaminskih neurona. Pokazano je da periferna izloženost LPS-u, snažan induktor zapaljenja kod glodara, rezultira u neuroinflamaciji, upornom mikroglialnom aktivacijom, odloženim i progresivnim gubicima dopaminskih neurona u supstancijalnoj nigri, sliþno onom koji je primećen kod Parkinsonove bolesti. Nedavni dokazi su implicirali upale u neurodegeneraciju nigrostriatalnih dopaminergiþnih neurona, a LPS je pokazao da ga promoviše (videti Qin, L. et al. Systemic LPS causes chronic neuroinflammation and progressive neurodegeneration, 2007 Glia, 453–462).
[00236] Long Evans pacovi su dozirani intraperitonealno (ip) sa 2 mg/kg Jedinjenja 9 ili nosaþa 1 h pre prvog (vreme 0 h) i trećeg (vreme 24 h) ubrizgavanja LPS. U vremenu 0 životinje su primile dozu od 10 mg/kg LPS. U vremenu 6 i 24 h životinje su dozirane sa 3 mg/kg LPS rastvora, ip.30 h posle prve LPS injekcije, životinje su primile ip ubrizgavanje letabarba i bili su transkardijalno perfuzovani sa 400 ml PBS na 4°C praćeno sa 400 ml 4% paraformaldehida (PFA). Mozgovi su post fiksirani preko noći u 4% PFA na 4°C praćeno sa 20% saharoznim rastvorom 24 h. 30 ȝm odeljka je prikupljeno i obojeno za imunofluorescenciju, imunohistohemiju i western blot analizu. Grupa leþena sa Jedinjenjem 9 pokazuje smanjenu neutrofilnu infiltraciju u dorzo-lateralnom strijatumu i hipokampusu, i smanjenje regrutacije i aktivacije mikroglialnih ćelija (dendritne dužine, površine i zapremine) u supstancijalnoj nigri i dorzo-lateralnom strijatumu (Slika 7).
[00237] Model B: Lokalizovana izloženost LPS radi promovisanja neurodegeneracije
[00238] Direktno ubrizgavanje LPS u odabrana podruþja mozga se može izvesti kako bi se indukovao lokalizovani inflamatorni odgovor u mozgu. Dopaminergiþni neuroni su više osetljivi na neurotoksiþnost zasnovanu na inflamaciji, a lokalne injekcije LPS u relevantnim podruþjima kao što su supstancijalna nigra i strijatum su korišćene kao model za Parkinsonovo bolesti (videti Liu, M., & Bing, G. Lipopolisaccharide animal models for Parkinson’s disease. Parkinson’s disease, 2011, 327089; Choi, D.-Y. et al. Striatal neuroinflammation promotes Parkinsonism in rats. PloS one, 2009, 4(5), e5482). LPS je takoÿe pokazao da promoviše nigralnu dopaminergiþnu degeneraciju neurona (videti Machado, A. et al., Inflammatory animal model for Parkinson's Disease: The intranigral injection of LPS induced the inflammatory process along with the selective degeneration of nigrostriatal dopaminrgic neurons. ISRN Neurology, 2011, 1-16).
[00239] Rastvor koji sadrži 2 ȝL 1 mg/mL LPS je ubrizgan u levu supstancijalnu nigru ženki pacova koja je prethodno anestezirana. Životinje su leþene sa 0.1-100 mg/Kg jedinjenja i rezultati pokazuju do 80% smanjenja u zapaljenju sa manjom aktivacijom mikroglija kada se poredi sa kontrolnim životinjama. Noseće leþene životinje su praćene sa gubitkom dopaminergiþnim neuronima i smanjuju intraćelijski sadržaj dopamina (DA), efekti koji su znaþajno inhibirani sa jedinjenjem. Proseþni gubitak dopaminergiþnog sistema u nosećim leþenim grupama je oko 35 %, dok je u grupi leþena sa jedinjenjem < 20 %.
PRIMER 20
Inhibicija zapaljenja povezanog sa moždanim udarom kod miševa
[00240] Razvoj oštećenja moždanih tkiva u moždanom udaru sastoji se od neposredne komponente praćene upalnim odgovorom uz oštećenje sekundarnog tkiva nakon reperfuzije. Model ishemije/reperfuzije imitira oštećenje tkiva, kao i zapaljenu komponentu (videti Hase, Y. et al., Cilostazol, a phosphodiesterase inhibitor, prevents no-reflow and haemorrhage in mice with focal cerebral ischemia. Exp. Neurol., 2012, 233(1), 523). Miševi su podvrgnuti okluzionoj/reperfuzijskoj operaciji srednje moždane arterije uvoÿenjem monofilamenta nilona u desnu zajedniþku karotidnu arteriju (CCA). Pažljivo se napreduje do 11 mm od bifurkacije karotidne arterije i uspostavlja se proksimalna okluzija desne srednje moždane arterije. Nakon 90 minuta okluzije, filament se povlaþi kako bi se omogućila reperfuzija još 22.5 hr. Životinje su leþene sa jedinjenjem od 0.1-100 mg/Kg i pokazuju do 50% smanjenja u agregaciji trombocita i prikljuþenju leukocita u mikro sudovima. Leþenje znaþajno smanjuje stopu smrtnosti sa > 80 % preživelih životinja.
PRIMER 21
Inhibicija akutnog zapaljenja pluća u LPS izvedenom modelu
[00241] Inflamacija je izazvana inkorporiranjem LPS u pluća miševa korišćenjem metode izazivanja hirurške interakcije traheala (videti Innate immune responses to LPS in mouse lung are suppressed and reversed by neutralization of GM-CSF via repression of TLR-4. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2004, L877-85; i Harrod, K.S., A.D. Mounday, and J.A. Whitsett, Adenoviral E3-14.7K protein in LPS-induced lung inflammation. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2000, 278, L631-9). Ukratko, 1 sat nakon leþenja sa 10 mg/kg Deksametazona ili 2 mg/kg Jedinjenja 9 (referentni primer), miševi su anestezirani, na vratu se pravi srednji linijski rez, mišićni slojevi su odvojeni tupom disekcijom, i 1 ml/kg LPS (20 mg/kg) ili nosaþ ubrizgano u traheju. Rez je zatvoren klipovima za rane i miševi su vraćeni u kaveze.
[00242] Šest sati nakon ubrizgavanja LPS/fiziološkog rastvora, miševi su anestezirani, uklonjeni su klipovi za rane, traheja je kanulirana sa 23G tupom iglom, a pluća su lavirana osam puta sa 0,5 ml hepariniziranim fiziološkim rastvorom. Lavaža je objedinjena, nežno obrnuta, a uzorak zadržan za diferencijalnu analizu belih krvnih zrnaca (WBC). Ostatak lavaže je centrifugiran, supernatanti su korišćeni za analizu citokina. Jedinjenje 9 (referentni primer) pokazuje znaþajno smanjenje infiltracije neutrofila i smanjenje IL-6 i TNF-Į nivoa u poreÿenju sa kontrolnim (Slika 8).
PRIMER 22
Inhibicija alergijske inflamacije pluća virusnih zaraženih miševa
[00243] Infekcije respiratornih virusa u ranom životu, naroþito kod respiratornog sincitijalnog virusa (RSV), povećavaju rizik od naknadnog razvoja astme u detinjstvu. Infekcija sa pneumonskim virusom miševa (PVM), koja pripada istoj porodici (Paramyxoviridae) i genima (Pneumovirus) kao RSV, obezbeÿuje model RSV oboljenja (videti Rosenberg, H.F. et al., The pneumonia virus of mice infection model for severe respiratory syncytial virus infection: identifying novel targets for therapeutic intervention. Pharmacol. Ther., 2005, 105, 1-6). Alergijska inflamacija disajnih puteva, ukljuþujući regrutaciju eozinofila, je istaknuta kod životinja koje su neonatalno inficirane sa PVM i zatim izazvane OVA antigenom (videti Siegle, J.S. et al., Early-life viral infection and allergen exposure interact to induce an asthmatic phenotype in mice. Respir. Res., 2010, 11,14).
[00244] Na oba dana 1 i 2 života, miševi su intranazalno inokulisani sa 2 pfu (PVM J3666 strain ~1 × 10<5>pfu/mL) u 5 ȝL fosfatnom pufernom fiziološkom rastvoru (PBS) na eksternim podrujþima. Kontrolne životinje su lažno inficirane sa samim PBS. Intranazalna senzitizacija na OVA je izvedena ili na dane 1 i 2 života ili na dan 28 i 29, sa 5 ȝg OVA/5 ȝL PBS ili 100 ȝg/40 ȝL respektivno. Miševi primaju niži nivo aerosola izazvan sa ovalbuminom (masena koncentracija § 3 mg/m3 ovalbumina za 30 min/dan, 3 dana/nedelji za 4 nedelje). Ovo je praćeno sa pojedinaþnim umerenim nivoom izazova (§ 30 mg/m<3>za 30 minuta) kako bi se izazvale promene akutnog pogoršanja. Svrha ove studije je da proceni antiinflamatorno dejstvo jedinjenja (0.1 – 100 mg/kg) kod miševa koji su predisponirani na razvoj karakteristiþan za astmu zbog infekcije u ranom životu.
[00245] Bronhoalveolarna lavaža (BAL) se izvodi za oporavak luminalnih ćelija disajnih puteva. Ovaj postupak se postiže intratrahealnom instilacijom od 800 µL PBS/miša. Ukupan broj leukocita se broji pomoću hemocitometra. Slajdovi citospina su pripremljeni iz BAL teþnosti i zatim obojeni bojom Vright-Giemsa za brojanje razliþitih ćelija. ûelije su klasifikovane u mononuklearne ćelije, eozinofile, neutrofile i limfocite u skladu sa standardnim morfološkim kriterijumima, a najmanje 200 ćelija je izbrojano po slajdu pod svetlosnim mikroskopom. Za histologiju pluća, pluća se perfuziraju, naduvavaju i fiksiraju u 10% pufernom formalinu pre imunohistohemijske analize. Obim leukocitnog infiltrata se postiže kao 0, minimalno ili bez upale; 1, blaga upala, samo perivaskularna ili peribronhiolarna; 2, umerena upala, neko parenhimalno uþešće; 3, obeležena upala, široko rasprostranjeno parenhimalno uþešće; 4, teško zapaljenje kao što je prethodno opisano. Jedinjenja se primenjuju pri 0.1 mg/kg - 100 mg/kg i životinje pokazuju smanjenje od 40-80% u infiltraciji neutrofila, smanjenje IL-6 i TNFĮ do 30% u odnosu na kontrole.
PRIMER 23
Inhibicija eksacerbacije u modelu astme izazvane HDM
[00246] Infekcije respiratornih organa, koje pretežno uzrokuje rhinovirus kod ljudi sa astmom, pogoršavaju zapaljenje disajnih puteva i dalje doprinose opterećenju bolesti i troškovima zdravstvene zaštite. Model kućne prašine (HDM) koji uvećava rhinovirus korišćen je za ispitivanje dejstva Jedinjenja 23 u modelu alergijske astme (Collizon, A. et al. The E3 ubiquitin ligase midline 1 promotes allergen and rhinovirus-induced asthma by inhibiting protein phosphatase 2A activity. Nat. Med.2013, 19(2): 232-7).
[00247] Miševi su senzibilisani i izazvani njihovim izlaganjem intranazalno na sirov HDM ekstrakt (50 ȝg dnevno na dane 0, 1 i 2 praćeno sa þetiri izlaganja od 5 ȝg HDM dnevno od dana 14 do dana 17 dostavljen na 50 ȝl sterilnom fiziološkom rastvoru). Životinje su inficirane (dan 18, 1 d posle poslednjeg izlaganja HDM ekstraktu) sa 50 ȝl infektivne ili ultravioletne svetlosti (UV)–inaktivirane RV1B41 (2.5 × 106 infektivna doza medijskog tkiva) intranazalno. Jedinjenja su dozirana na 0.1-100 mg/kg 1 sat pre izazivanja sa rhinovirusom. Miševi su ubijeni 24 h posle poslednjeg izazova sa alergenom ili rhinovirusom. Slajdovi citopina su pripremljeni iz teþnosti Bronhoalveolarne lavaže i zatim obojeni sa bojom Wright-Giemsa za brojanje razliþitih ćelija. ûelije su klasifikovane u mononuklearne ćelije, eozinofile, neutrofile i limfocite u skladu sa standardnim morfološkim kriterijumima, a najmanje 200 ćelija je izbrojano po slajdu pod svetlosnim mikroskopom. Životinje tretirane sa Jedinjenjem 23 na 6 mg/kg su pokazale znaþajno smanjenje u infiltrovanom neutrofilu u BALF (Slika 9A) i smanjenje hiper reaktivnosti disajnog puta u odgovoru na izazov metaholina u odnosu na kontrolnu grupu (Slika 9B).
PRIMER 24
Inhibicija kožnog zapaljenja u SCID mišijem modelu psorijaze
[00248] Psorijaza je þesta inflamatorna bolest kože koja se karakteriše abnormalnom epitelijalnom diferencijacijom, obimnom kapilarnom formacijom u papilarnom dermisu, i akumulacijom inflamatornih leukocita ukljuþujući T limfocite, NK limfocite i granulocite. Transplantacija ljudske kože na imunokompromitovane miševe (miševi sa ozbiljnom kombinovanom imunodeficijencijom [SCID]) predstavlja model za prouþavanje psorijaze. Korišćenjem ovog pristupa, epidermalno zgušnjavanje, ekstenzivno rete peg formiranje, i prisustvo zapaljenskih ćelija se održavaju u dužem periodu na transplantiranoj koži (videti Zeigler, M. et al., Anti-CD11a ameliorates disease in the human psoriatic skin-SCID mouse transplant model: comparizon of antibody to CD11a with Ciklosporin A and clobetasol propionate. Lab. Invest, 2001, 81, 1253-1261 and Nickoloff, B.J. et al., Severe combined immunodeficiency mouse and human psoriatic skin chimeras. Validation of a new animal model. Am. J. Pathol., 1995, 146, 580-588).
[00249] SCID miševi (starosti 6-8 nedelja) su pripremljeni za ortotopikalni ksenograft kože. Ksenografti ljudske kože (dimenzija 1,5 x 1,5 x 0,05 cm) su ušiveni do podruþja boka svakog SCID miša sa absorbljivim Dekson šavom. Obloge su menjane svaka 2 dana, a životinje se održavaju bez patogena u toku studije. Himere ljudske kože/SCID miševa su žrtvovane u 4 ili 6 nedelji nakon transplantacije ksenografta (u ovom periodu vremena obezbeÿeno je adekvatno prihvaćanje i zarastanje). Biopsije ksenografta se obraÿuju za ELISA citokin, kao i histopatološka analiza. Nakon transplantacije, grupa tretirana sa jedinjenjem (0.1-100 mg/kg) pokazuje 20-50% smanjenja u zapaljenju u dermisu i epidermu, kada se poredi sa grupu koja se tretira sa nosaþem. Pored toga, citokini kao što su IL-6 i TNFĮ su inhibirani sa do 80% sa jedinjenjem leþenja.
PRIMER 25
Antimikrobna aktivnost – Klebsiella pneumoniae infekcija
[00250] Efikasnost jedinjenja je istražena u modelu plućne infekcije izazvano Gramnegativnom bakterijom Klebsiella pneumoniae. Ishodi su bile razlike izmeÿu jedinjenja i kontrole u stopama smrtnosti, broju bakterija i zapaljenskih indeksa nakon plućne infekcije miševa (videti Soares, A.C. et al., Dual function of the long pentraxin PTX3 in resistance against pulmonary infection with Klebsiella pneumoniae in transgenic mice. Microbes Infect., 2006, 8, 1321-1329.).
[00251] BALB/c miševi (8 nedelja stari) podeljeni su u 3 grupe; 2 inficirane i 1 neinficirana. Inficirane grupe: Grupa A, životinjama su davani oralno nosaþ; Grupa B, životinjama je davano 2 mg/kg jedinjenja oralno; i Grupa C, životinje su neinficirane. Bronhaalveolarna lavažna teþnost (BALF) je sakupljena da bi se utvrdio ukupan broj leukocita. Slajdovi citostina su pripremljeni iz BAL teþnosti i zatim obojeni bojom Wright-Giemsa za brojanje razliþitih ćelija. ûelije su klasifikovane u mononuklearne ćelije, eozinofile, neutrofile i limfocite u skladu sa standardnim morfološkim kriterijumima, a najmanje 200 ćelija je izbrojano po slajdu pod svetlosnim mikroskopom. Za brojanje bakterija, pluće su homogenizovane, serijski razblažene i postavljene na MacConkey agarne ploþe. Jedinice za formiranje kolonija su izbrojane na kraju 24 sata inkubacije na 37 °C. Stopa preživljavanja životinja zabeležena je u narednih 10 dana.
[00252] U poreÿenju sa grupom koja je tretirana sa nosaþem koja pokazuje 45% smrtnih incidenata, Jedinjenje 23 tretiranih miševa pokazuje statistiþki znaþajno smanjenje u smrtnosti sa 100% preživelih miševa (p = 0.0597) posle 8 dana (Slika 10A). Dodatno, inhibitorna efikasnost Jedinjenja 23 na inflamatornoj komponenti oboljenja je uoþena u smanjenoj inflitraciji leukocita na BALF (Slika 10B).
PRIMER 26
Inhibicija Hroniþnog Obstruktivnog Pulmonarnog Oboljenja
[00253] Hroniþno Obstruktivno Pulmonarno Oboljenje (COPD) je oslabljen poremećaj pluća. Bolest se karakteriše hroniþnim zapaljenjem disajnih puteva, hipersekrecijom sluzi, remodeliranjem disajnih puteva i emfizemom, što dovodi do smanjena funkcije pluća i nedostatka disanja. Ograniþenje protoka vazduha je obiþno i progresivno i povezano sa abnormalnim inflamatornim odgovorom pluća na štetne gasove i þestice. Dim cigarete izaziva ponavljajuću inflamatornu uvredu za koju se veruje da, kroz delovanje medijatora kao što su proteinaze, dovodi do strukturnih i funkcionalnih promena u plućima. Pored toga, pacijenti sa COPD su više podložni infekcijama respiratornog trakta (videti Beckett, E.L., A new short-term mouse model of chronic obstructive pulmonary disease identifies a role for mast cell tryptase in pathogenesis. J Allergy Clin Immunol.2013 Mar; 131(3):752-762.e7; Guerassimov, A., The Development of Emphysema in Cigarette Smoke-exposed Mice Is Strain Dependent. Am. J. Respir. Crit. Care Med. Nov, 2004 (170) 974-980 and Morris, A., Comparizon of Cigarette Smoke-Induced Acute Inflammation in Multiple Strains of Mice and the Effect of a Matrix Metalloproteinase Inhibitor on These Responses. JPET December 2008 (327) 851-862).
[00254] BALB/c miševi su istovremeno izloženi dimu cigareta (dvanaest 3R4F referentnih cigareta [University of Kentucky, Lexington, Ky] dva puta na dan i 5 puta nedeljno u toku 1 do 12 nedelja) korišćenjem specijalno dizajniranog i namenskog ugraÿenog sistema za inhalaciju usmerenog protoka i sistema za izlaganje dima (CH Technologies, Westwood, NJ) smešten u dima i laminarnoj struji. Svaka izloženost trajala je 75 minuta. Izlaganje samo na nos postignuto je korišćenjem specijalnih cevima za zadržavanje koje dostavljaju dim i normalni vazduh direktno na nos životinja. Ovaj protokol je omogućio intenzivnije isporuke dima nego sistemi izloženosti celog tela. Prvih 2 dana, miševi su bili izloženi 1 sesiji pušenja sa 12 izbacivanja iz svake cigarete, kako bi se omogućila aklimatizacija. Dim je isporuþen u 2-sekundnom izbacivanju, sa 30 sekundi normalnog vazduha izmeÿu svakog izbacivanja. Posle 2-og dana, miševi su bili podvrgnuti 2 sesijama u kojima su bili izloženi dimu od 12 cigareta (jutro i popodne, razdvojeni periodom oporavka). Jedinjenja 23 je davano u koliþini od 2 mg/kg od 6-te nedelje 6 pa nadalje eksperimentalne procedure i znaþajno je inhibirao sadržaj plućnog kolagena (slika 11).
PRIMER 27
Inhibicija CCl4indukovane fibroze jetre
[00255] Analiza upotrebe inhibitora VAP-1/SSAO za leþenje inflamatornih/fibrotskih bolesti vrši se korišćenjem modela fibroze jetre indukovane na CCl4. Povreda jetre je þesto praćena kompletnom parenhimalnom regeneracijom zbog regenerativne potencije hepatocita. Meÿutim, istovremena aktivacija ćelija za þuvanje masti dovodi do akumulacije ekstracelularne matrice praćene ponovljenom hepatocitnom nekrozom, upalom i regenerativnim procesima, i uzrokuje fibrozu jetre a potom i cirozu jetre (videti Natsume, M. et al., Attenuated liver fibrosis and depressed serum albumin levels in karbon tetrachloride-treated IL-6-deficient mice. J. Leukoc. Biol., 1999, 66,.601-608.).
[00256] Fibroza jetre kod mužjaka Sprague Dawley (SD) pacova izazvana je oralnom primenom CCl4(2.5ȝL/g CCl4maslinov rastvor, 3 puta nedeljno). Nosaþ (PBS), i pozitivno kontrolni imatinib mezilat (2.5 mg/kg) su davani pacovima od dana 1 do dana 28, a Jedinjenje 23 (6 mg/kg) je davano pacovima od dana 14 do dana 28. Jedinjenje 23 pokazuje jasan trend smanjenja nivoa fibroznog tkiva, kao što je predstavljeno smanjenjem u bojenju sa Sirius crveno (Slika 12C). Osim toga, Jedinjenje B pokazuje zaštitne efekte funkcije jetre i smanjenje upale koje su dokazane znaþajnim smanjenjem nivoa serumskih ALT i AST (Slika 12A i 12B) i smanjenje inflamatornog rezultata (12D) u poreÿenju samo sa CCl4grupom.
PRIMER 28
Inhibicija fibroze jetre indukovane bezalkoholnim steatohepatitisom (NASH)
[00257] Analiza upotrebe inhibitora VAP-1/SSAO za leþenje inflamatornih/fibrotskih bolesti vrši se upotrebom modela fibroze jetre indukovane bezalkoholnim steatohepatitisom (NASH). STAM model NASH je indukovan kod 30 muških miševa jednim subkutanim ubrizgavanjem rastvora streptozotocina 2 dana nakon raÿanja i hranjenjem sa hranom bogata masnoćom (HFD, 57 kcal% masti) nakon 4 nedelje uzrasta do 10 nedelja starosti. Od 7 nedelje starosti miševima su oralno davane dnevne doze nosaþa (PBS), Jedinjenja 23 (6 mg/kg) ili pozitivne kontrole Telmisartana (10 mg/kg) tokom 3 nedelje. Jedinjenje 23 smanjuje oba zapaljenja i bolest bezalkoholne masne jetre (NAFLD) nakon kliniþkog pregleda (Slika 13A i 13B). Fibroza, što je dokazano smanjenjem Sirius crvenog pozitivnog podruþja (Slika 13C), je takoÿe smanjena.
PRIMER 29
Inhibicija uveitisa
[00258] Ova procedura jeste da odredi inhibiciju uveitisa pomoću jedinjenja(a) prema pronalasku. Uveitis je složeno oboljenje zapaljenja oþiju koje može dovesti do slepila. Može da utiþe na bilo koji deo oka i karakteriše akumulacija leukocita u oþnim tkivima. Sadašnje terapije za uveitis ukljuþuju kortikosteroide i hemoterapeutska sredstva za smanjenje upale. Meÿutim, teški neželjeni efekti ovih lekova, kao što je povećani intraokularni pritisak ili citotoksiþnost, ograniþavaju njihovu upotrebu (videti Moorthy, R.S. et al., Glaucoma associated with uveitis. Surv. Ophthalmol., 1997, 41, 361-394 and Lightman, S., New therapeutic options in uveitis. Eye 1997, 11, 222-226).
[00259] Trideset (30) Lewis albino pacova je podeljeno u þetiri (4) grupe. Za tri grupe od 4, oþno zapaljenje je izazvano jednim ubrizgavanjem u stopalo od 1 mg/kg lipopolisaharida (LPS iz Salmonella Tiphimurium). Jedinjenje 23 (2 mg / kg) i nosaþ su dati oralno primenom sile (1 ml/kg) 1 sat pre indukcije (Dan 0). Referentna stavka (deksametazon, 2 mg/kg) je data intravenskim ubrizgavanjem (2,5 ml/kg) neposredno nakon indukcije (Dan 0). Oþno zapaljenje je procenjeno kliniþkim pregledom i kvantifikacijom neutrofila, eozinofila i proteina u vodenom humoru, 24 h posle indukcije.
[00260] Kliniþko ispitivanje Zapaljenja; Životinje su pregledane sa slit-lampom na poþetku (Dan -1) potom 24 h posle indukcije (Dan 1). Upala u svakoj životinji ocenjivana je sistemom bodovanja kao što je opisano (Devos A. et al., Systemic antitumor necrosis factor antibody treatment exacerbates Endotoksin Induced Uveitis in the rat. Exp. Eye. Res. 1995; 61: 667-675.). Flare, mioza i hipopijon su ocenjeni za odsustvo (0), ili prisustvo (1), hiperemija i ćelije irisa u prednjoj komori su zabilježeni za odsustvo (0) ili blago (1) ili ozbiljno prisustvo (2). Maksimalan broj bodova (zbir pet rezultata parametara) je 7. U grupi tretiranoj sa Jedinjenjem 23, 33% smanjenja intenziteta oþne infekcije, u poreÿenju sa rezultatom koji se primećuje za grupu sa nosaþem, detektovano je 24 sata nakon indukcije i 25 sati nakon oralne primene (Slika 14A).
[00261] Na kraju kliniþke procene (24 h posle indukcije), životinje su anestezirane intramuskularnom injekcijom mešovitog rastvora Rompun® (ksilazin) i Imalgene® 1000 (ketamin) i eutanizirane sa srþanim ubrizgavanjem prekomernog pentobarbita. Vodeni humor je sakupljen odmah za svako oko.
[00262] Kvantifikacija Ćelijske Infiltracije Vodenog Humora; Infiltriranog neutrofila i ezofila su ruþno izbrojane u citološkom preparatu vodenih uzoraka humora razblaženi 10 puta sa PBS pre zapoþinjanja Giemsa. Znaþajno smanjenje eozinofila (srednja vrednost ± SEM: 8.9 ± 1.7 ćelije/μL, n=20) je posmatrano za grupu leþenu sa Jedinjenjem 23 naspram grupe leþene sa nosaþem (p=0.033) (Slika 14B).
PRIMER 30
Inhibicija makularne degeneracije
[00263] Starosna makularna degeneracija (AMD) je vodeći uzrok slepila i javlja se u dva glavna oblika. Prvi je geografski atrofijski ("suva") oblik koji je definisan degeneracijom fotoreceptora i retinalnog pigmentiranog epitelijuma (RPE) blizu makule, akumulacije lipofusina (A2E) i formiranja drusena. Drugi je "vlažan" oblik koji je povezan sa horoidalnom neovaskularizacijom (videti Randazzo, J. et al., Orally active multi-functional antioksidants are neuroprotective in a rat model of light-induced retinal damage. PLoS One, 2011, 6 e21926 and Davis, S.J. et al., The Effect of Nicotine on Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy in a Mouse Model of Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retina, 2011).
Model A: Svetlosni model
[00264] Posle dve nedelje adaptacije na mrak, pacovi iz svake grupe su izloženi oštetujućoj svetlosti od tri sata do 1000 lx hladno bele fluorescentne svetli (stope svetlosnog oštećenja, LD). Kontrolni pacovi iz svake grupe su takoÿe postavljeni u aparat za osvetljenje u trajanju od tri sata, ali nisu izloženio svetlošću (stope ne svetlosnog oštećenja, NLD). Oksidativni stres markeri su procenjeni odmah posle izlaganja svetlosti. Životinje tretirane jedinjenjem 0.1-100 mg/kg pokazuju >20% smanjenja u oksidativnom stresu kao što se može videti procenom neuronskih retina, koji su isećeni –prateći eutanaziju- iz enukleodnog oka. Za funkcionalnu i morfološku procenu, pacovi se vraćaju u tamno okruženje nakon izlaganja i procenjena je retinalnua funkcija sa ERG, 5 do 7 dana kasnije. Nakon ERG analize, pacovi su eutanizovani i enukleotidne oþi su odmah obraÿene za kvantitativnu morfologiju. Grupa tretirana jedinjenjem pokazuje smanjenje u ozbiljnosti bolesti, kao što se vidi smanjenjem morfoloških promena oþiju u poreÿenju sa kontrolnim životinjama.
Model B: Laserni model
[00265] CNV je izazvan sa lasernom fotokoagulacijom kod miševa sa argon laserom (veliþina taþke, 50 mm; trajanje, 0.05 sekondi; snaga, 260 mW). Tri laserne taþke su postavljene u svako oko blizu optiþkog nerva. Proizvodnja isparljivog mehura u vreme kada laser potvrÿuje rupturu BM. Životinje iz svake grupe su žrtvovane na dan 1, 3, 5, i 7 posle lasera. U poreÿenju sa kontrolnom, miševi tretirani jedinjenjem (0.1-100 mg/kg) pokazuju znaþajno smanjenje u veliþini (za 20%) i uþestalost CNV (>40%) kao što je odreÿeno mikroskopom.
PRIMER 31
Inhibicija progresije raka
[00266] B16F10 ćelije melanoma (4 x 10<5>ćelije/životinji) su ubrizgane u obrijanu abdominalnu regiju životinje kao što je opisano kod Marttila-Ichihara, F. et al., Small-Molecule Inhibitors of Vascular Adhesion Protein-1 Reduce the Accumulation of Myeloid Cells into Tumors and Attenuate Tumor Growth in Mice. The Journal of Immunology, 2010, 184, 3164-3173. Rast tumora je praćen merenjem dimenzija korišćenjem elektronskih kalipera. Progresija tumora je umanjena kod životinja koja su leþena jedinjenjem (0-1.-100 mg/kg), sa do 25% manjeg rasta tumora kada se poredi sa kontrolnom grupom. Grupe koje su tretirane sa jedinjenjem pokazuju oslabljenu akumulaciju mijeloidne ćelije u tumorima, pokazujući >40% manje ćelijske infiltracije; dodatno tretirani miševi pokazuju inhibiranu neoangiogenezu.

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule II:
    Formula II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov solvat ili polimorfni oblik; pri þemu: R<5>je nesupstituisana fenilen grupa ili fenilen grupa supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabrane izmeÿu alkil, halo, alkoksi i haloalkil; R<6>je odabran izmeÿu
    R<7>i R<8>su nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila i opciono supstituisanog C3-7cikloalkila; i X je kiseonik; pri þemu termin "alkil" se odnosi na monovalentni pravi lanac ili razgranati lanac zasićenih ugljovodoniþnih radikala koji imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, i pri þemu termin “halo” se odnosi na fluorin, hlorin, bromin i jodin, i pri þemu termin "alkoksi" se odnosi na pravi lanac ili razgranate alkiloksi grupe, pri þemu alkil je prethodno definisan, i pri þemu termin "opciono supstituisan" oznaþava grupu na koju se ovaj termin odnosi može biti nesupstituisana, ili može biti supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabrane izmeÿu halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi(C1-6)alkil, C3-C6cikloalkil, C(O)H, C(O)OH, NHC(O)H, NHC(O)C1-C4alkil, C(O)C1-C4alkil, NH2, NHC1-C4alkil, N(C1-C4alkil)2, NO2, OH i CN.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu R<5>je nesupstituisana fenilen grupa ili fenilen grupa supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabrane izmeÿu metil, fluorin, hlorin, bromin, OCH3i CF3.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, pri þemu R<7>i R<8>su oba vodonik, R<7>i R<8>su oba C1-6alkil ili R<7>je vodonik, a R<8>je C1-6alkil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri þemu R<6>je pri þemu R<7>i R<8>su definisani u zahtevu 1 ili 3.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri þemu pri þemu R<7>i R<8>su definisani u zahtevu 1 ili 3.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-terc-butilbenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  8. 8. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 7.
  9. 9. Farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 8, naznaþena time, što je kiselinski adiciona so.
  10. 10. Farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 9, naznaþena time, što je kiselinski adiciona so odabrana iz grupe koja se sastoji od hlorovodonika, bromovodonika, sulfata, formata, acetata, laktata, malata, tartrata, citrata, askorbata, sukcinata, maleata, butirata, valerata i fumarata.
  11. 11. Farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 10, naznaþena time, što je kiselinski adiciona so hlorovodoniþna so.
  12. 12. Farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 11, pri þemu navedena farmaceutski prihvatljiva so je (E)-4-(2-(Aminometil)-3-fluoroaliloksi)-N-terc-butilbenzamid hlorovodonik.
  13. 13. Kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, ili njegovu farmaceutsku prihvatljivi so prema bilo kom od zahteva 8 do 12 ili njegov solvat, i bar jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijent, nosaþ ili razblaživaþ.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 8 do 12 ili njegov solvat, za primenu u postupku leþenja oboljenja povezano sa ili modulirano sa SSAO/VAP-1 proteinom, sadrži primenu na subjekta kome je potrebno terapeutski efikasne koliþine navedenog jedinjenja ili njegove navedene farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog solvata, pri þemu oboljenje je zapaljenje, fibroza, oboljenje izazvano dijabetesom, neuroinflamatorno oboljenje ili kancer.
  15. 15. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za primenu prema zahtevu 14, pri þemu navedeno zapaljenje je povezano sa oboljenjem jetre, respiratornim oboljenjem, cistiþnom fibrozom, astmom ili hroniþnim obstruktivnim pulmonarnim oboljenjem ili oþnim oboljenjem.
  16. 16. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za primenu prema zahtevu 14, pri þemu oboljenje je oboljenje povezano sa dijabetesom koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od dijabetiþne nefropatije, glomeruloskleroze, diabetiþne retinopatije, oboljenja nealkoholne masne jetre i koroidalne neovaskularizacije.
  17. 17. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za primenu prema zahtevu 14, pri þemu je oboljenje odabrano iz grupe koja se sastoji od cistiþne fibroze, fibroze jetre, cirkoze jetre, fibroze bubrega, skleroderma, idiopatiþne pulmonarne fibroze i fibroze izazvane zraþenjem.
  18. 18. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za primenu prema zahtevu 17, naznaþen time, što oboljenje je oboljenje nealkoholne masne jetre, nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) ili fibroze izazvane alkoholom koja dovodi do ciroze jetre.
RS20180464A 2012-05-02 2013-04-05 Supstituisani 3-haloalilamin inhibitori ssao i njihova primena RS57086B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261641814P 2012-05-02 2012-05-02
EP13784562.4A EP2844637B1 (en) 2012-05-02 2013-04-05 Substituted 3-haloallylamine inhibitors of ssao and uses thereof
PCT/AU2013/000356 WO2013163675A1 (en) 2012-05-02 2013-04-05 Substituted 3-haloallylamine inhibitors of ssao and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57086B1 true RS57086B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=49514094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180464A RS57086B1 (sr) 2012-05-02 2013-04-05 Supstituisani 3-haloalilamin inhibitori ssao i njihova primena

Country Status (24)

Country Link
US (4) US9302986B2 (sr)
EP (2) EP2844637B1 (sr)
JP (3) JP6182595B2 (sr)
KR (2) KR20200030126A (sr)
CN (2) CN107266332B (sr)
AU (2) AU2013255103B2 (sr)
BR (1) BR112014027406B1 (sr)
CA (2) CA3086105A1 (sr)
CY (1) CY1120334T1 (sr)
DK (1) DK2844637T5 (sr)
ES (1) ES2668300T3 (sr)
HR (1) HRP20180953T1 (sr)
HU (1) HUE038437T2 (sr)
LT (1) LT2844637T (sr)
ME (1) ME03063B (sr)
MX (2) MX360634B (sr)
NO (1) NO2842608T3 (sr)
PL (1) PL2844637T3 (sr)
PT (1) PT2844637T (sr)
RS (1) RS57086B1 (sr)
SG (2) SG11201406948PA (sr)
SI (1) SI2844637T1 (sr)
TR (1) TR201807453T4 (sr)
WO (1) WO2013163675A1 (sr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013255103B2 (en) * 2012-05-02 2016-09-29 Syntara Limited Substituted 3-haloallylamine inhibitors of SSAO and uses thereof
GB201304526D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
JP2018076236A (ja) * 2015-06-05 2018-05-17 株式会社アールテック・ウエノ がんを処置するための医薬組成物
WO2017098236A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating pain
EA201891674A1 (ru) * 2016-02-12 2019-01-31 Фармаксис Лтд. Ингибиторы лизилоксидаз, представляющие собой индольные и азаиндольные производные галогеналлиламина, и их применения
WO2018027892A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
US20210212968A1 (en) * 2016-10-19 2021-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
WO2018119142A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
CN108341752B (zh) * 2017-01-21 2022-12-23 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
WO2018148856A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
MX391048B (es) * 2017-03-01 2025-03-21 Boehringer Ingelheim Int Protodescarboxilación catalizada por metales de transición de derivados de ácido a-halo-acrílico
EP3589619A4 (en) * 2017-03-02 2020-12-16 Pharmaxis Ltd. LYSYL OXIDASE INHIBITORS, HALOGENOALLYLAMINE PYRAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USES
US20200087248A1 (en) * 2017-04-28 2020-03-19 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Fluoroallylamine Derivative And Use Thereof
CN110662534A (zh) 2017-05-31 2020-01-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含(e)-4-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基氧基)-n-叔丁基苯甲酰胺的药物组合物和药物剂型，其制备方法、治疗方法及用途
GB201709136D0 (en) * 2017-06-08 2017-07-26 Proximagen Ltd New therapeutic uses of enzyme inhibitors
AU2018287777B2 (en) 2017-06-20 2020-05-21 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. SSAO inhibitor
CN109251166B (zh) * 2017-07-13 2021-11-05 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
WO2019024924A1 (zh) * 2017-08-04 2019-02-07 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
CN109810041B (zh) 2017-11-21 2023-08-15 药捷安康(南京)科技股份有限公司 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
CN109988109B (zh) * 2017-12-29 2020-12-29 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其用途
CN109988106B (zh) * 2017-12-29 2023-03-31 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
KR20190110740A (ko) * 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 아릴 또는 헤테로아릴 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20190110736A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
ES3053674T3 (en) 2018-03-22 2026-01-23 Viking Therapeutics Inc Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
US20210238192A1 (en) * 2018-06-29 2021-08-05 Blade Therapeutics, Inc. Vascular adhesion protein-1 (vap-1) modulators and therapeutic uses thereof
KR20200004036A (ko) * 2018-07-03 2020-01-13 주식회사유한양행 (e)-(2-(클로로메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 유도체의 제조방법
CN112533897B (zh) * 2018-08-03 2023-07-14 法玛西斯有限公司 赖氨酰氧化酶的卤代烯丙胺砜衍生抑制剂及其用途
CN110938059A (zh) * 2018-09-25 2020-03-31 上海轶诺药业有限公司 胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用
WO2020063854A1 (zh) * 2018-09-27 2020-04-02 南京明德新药研发有限公司 作为vap-1抑制剂的喹啉类衍生物
MX2021003559A (es) 2018-09-28 2021-08-24 Acucela Inc Inhibidores de vap-1.
CA3114166A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Acucela Inc. Inhibitors of vap-1
EP3870162A4 (en) * 2018-10-24 2022-08-24 Metacrine, Inc. SSAO INHIBITORS AND USES THEREOF
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR102812426B1 (ko) 2018-10-29 2025-05-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도
WO2020117962A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
CN113365637A (zh) * 2018-12-05 2021-09-07 维京治疗公司 用于治疗肝部病症的组合物和方法
TWI835945B (zh) * 2018-12-14 2024-03-21 南韓商柳韓洋行股份有限公司 3,3-二氟烯丙胺化物或其鹽及包含彼的醫藥組合物
TW202039486A (zh) 2018-12-14 2020-11-01 南韓商柳韓洋行股份有限公司 三唑并吡啶-3-酮化物或其鹽及包含彼之醫藥組合物
EP3901143B1 (en) 2018-12-20 2024-05-29 Shangdong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Process route of compound of formula (iv), crystal form and preparation method therefor
AU2020206477B2 (en) * 2019-01-11 2022-11-10 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. Haloallylamine compounds and application thereof
CN113748104B (zh) * 2019-05-20 2024-02-27 广东东阳光药业股份有限公司 抑制ssao/vap-1的异喹啉酮类化合物及其用途
JP2022544031A (ja) * 2019-07-25 2022-10-17 ファーマクシス リミテッド リシルオキシダーゼのジフルオロハロアリルアミンスルホン誘導体阻害剤、調製方法、及びそれらの使用
AU2020377093B2 (en) 2019-10-29 2026-02-26 Eccogene Inc. SSAO inhibitors and use thereof
CN114728925B (zh) * 2019-11-28 2023-12-08 广东东阳光药业股份有限公司 一种作为ssao/vap-1抑制剂的胺类衍生物及其用途
IL296816A (en) * 2020-03-25 2022-11-01 Terns Inc Treatment of respiratory disorders
CN111654920B (zh) * 2020-06-02 2022-03-11 重庆邮电大学 一种分布式能效子载波功率分配方法
EP4171740A4 (en) 2020-06-26 2024-01-03 Pharmaxis Ltd. HALOALLYLAMIN DOUBLE AMIN OXIDASE INHIBITORS
CA3193057A1 (en) 2020-08-25 2022-03-03 Eli Lilly And Company Polymorphs of an ssao inhibitor
CN114621190B (zh) * 2020-12-14 2023-12-05 上海拓界生物医药科技有限公司 一种烯丙基胺类衍生物及其用途
CN114621189B (zh) * 2020-12-14 2024-01-02 上海拓界生物医药科技有限公司 一种内酰胺类衍生物及其用途
CN114621243B (zh) * 2020-12-14 2024-03-01 上海拓界生物医药科技有限公司 一种磺酰胺类衍生物及其用途
AU2023331414A1 (en) * 2022-08-29 2025-03-27 Syntara Limited Novel selective inhibitors of lysyl oxidases
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방
WO2025107036A1 (en) * 2023-11-23 2025-05-30 Syntara Limited Dual inhibitors of amine oxidases and peroxidases, and uses thereof

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
US4454158A (en) 1981-06-01 1984-06-12 Merrell Toraude Et Compagnie Allyl amine MAO inhibitors
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
ZA855101B (en) * 1984-07-13 1986-05-28 Merrell Dow Pharma Fluoroallylaine derivatives
US4699928A (en) 1984-07-13 1987-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Fluoroallylamine derivatives
US4650907A (en) 1985-12-05 1987-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Nonaromatic fluoroallylamine MAO inhibitors
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US6010715A (en) 1992-04-01 2000-01-04 Bertek, Inc. Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent
US6024975A (en) 1992-04-08 2000-02-15 Americare International Diagnostics, Inc. Method of transdermally administering high molecular weight drugs with a polymer skin enhancer
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US5983134A (en) 1995-04-23 1999-11-09 Electromagnetic Bracing Systems Inc. Electrophoretic cuff apparatus drug delivery system
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US6167301A (en) 1995-08-29 2000-12-26 Flower; Ronald J. Iontophoretic drug delivery device having high-efficiency DC-to-DC energy conversion circuit
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US5985317A (en) 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
JP2000508339A (ja) 1996-10-01 2000-07-04 シーマ・ラブス・インコーポレイテッド 味隠蔽マイクロカプセル組成物及び製造方法
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US5860957A (en) 1997-02-07 1999-01-19 Sarcos, Inc. Multipathway electronically-controlled drug delivery system
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5948433A (en) 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
CN1152673C (zh) 1997-10-28 2004-06-09 坂东化学株式会社 皮肤贴附药片及其基片的制造方法
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6261595B1 (en) 2000-02-29 2001-07-17 Zars, Inc. Transdermal drug patch with attached pocket for controlled heating device
WO2004018997A2 (en) 2002-08-20 2004-03-04 Neurogenetics, Inc. Methods and compositions for modulating amyloid beta
CN1921841A (zh) * 2004-02-25 2007-02-28 拉卓拉药物公司 用于治疗疾病的胺和酰胺类化合物
AU2005216955A1 (en) 2004-02-25 2005-09-09 La Jolla Pharmaceutical Company Amines and amides for the treatment of diseases
US9161922B2 (en) 2005-07-01 2015-10-20 Case Western Reserve University Amine oxidase inhibitors
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
BRPI0713198A2 (pt) 2006-07-19 2012-10-16 Osurf Ohio State University Res Foundation modulares seletivos de receptores de androgênio, seus análogos e derivados, e seus usos
US20100210697A1 (en) 2007-10-19 2010-08-19 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of cataract
US20090170770A1 (en) 2007-11-06 2009-07-02 Ali Hafezi-Moghadam Methods and compositions for treating conditions associated with angiogenesis using a vascular adhesion protein-1 (vap 1) inhibitor
CN101917845A (zh) * 2007-11-21 2010-12-15 法马克西斯制药公司 Ssao/vap-1的卤代烯丙胺抑制剂及其用途
UA112154C2 (uk) 2009-09-08 2016-08-10 Біоті Терапіс Корп. Застосування повністю людського анти-vap-1-антитіла для лікування фіброзних станів
GB201004311D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
AU2013255103B2 (en) * 2012-05-02 2016-09-29 Syntara Limited Substituted 3-haloallylamine inhibitors of SSAO and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20190071396A1 (en) 2019-03-07
DK2844637T5 (en) 2018-08-13
EP2844637A1 (en) 2015-03-11
JP2017132767A (ja) 2017-08-03
AU2013203655B2 (en) 2017-02-02
HUE038437T2 (hu) 2018-10-29
SI2844637T1 (en) 2018-07-31
HK1245237A1 (zh) 2018-08-24
TR201807453T4 (tr) 2018-06-21
WO2013163675A1 (en) 2013-11-07
US20160244406A1 (en) 2016-08-25
CA2871793C (en) 2020-09-15
PL2844637T3 (pl) 2018-09-28
HK1203477A1 (en) 2015-10-30
ES2668300T3 (es) 2018-05-17
BR112014027406A2 (pt) 2017-06-27
MX360634B (es) 2018-11-12
SG10201707020TA (en) 2017-10-30
JP6182595B2 (ja) 2017-08-16
HRP20180953T1 (hr) 2018-07-27
AU2013255103A1 (en) 2014-11-06
PT2844637T (pt) 2018-04-17
BR112014027406B1 (pt) 2020-09-24
CN104520268A (zh) 2015-04-15
AU2013255103B2 (en) 2016-09-29
KR20200030126A (ko) 2020-03-19
MX2014013294A (es) 2015-05-08
LT2844637T (lt) 2018-05-10
KR20150014926A (ko) 2015-02-09
US9302986B2 (en) 2016-04-05
CY1120334T1 (el) 2019-07-10
MX377635B (es) 2025-03-11
DK2844637T3 (en) 2018-04-23
US20150158813A1 (en) 2015-06-11
JP6602802B2 (ja) 2019-11-06
EP2844637B1 (en) 2018-03-28
JP2020019810A (ja) 2020-02-06
KR102089935B1 (ko) 2020-03-18
CN107266332A (zh) 2017-10-20
CA3086105A1 (en) 2013-11-07
SG11201406948PA (en) 2014-11-27
CN107266332B (zh) 2020-07-24
JP2015521167A (ja) 2015-07-27
US9815782B2 (en) 2017-11-14
CN104520268B (zh) 2017-05-24
NO2842608T3 (sr) 2018-07-21
US20180086698A1 (en) 2018-03-29
ME03063B (me) 2019-01-20
EP2844637A4 (en) 2015-12-09
US10160723B2 (en) 2018-12-25
EP3438087A1 (en) 2019-02-06
CA2871793A1 (en) 2013-11-07
AU2013203655A1 (en) 2013-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10160723B2 (en) Substituted 3-haloallylamine inhibitors of SSAO and uses thereof
EP2046775B1 (fr) Derives de n- (amino-heteroaryl) - 1h-indole-2 -carboxamides comme antagonistes des recepteurs de type trpv1 ou vr1
KR20180082558A (ko) 에스테르 acc 억제제 및 그의 용도
KR20180082556A (ko) 피라졸 acc 억제제 및 그의 용도
JP2008535790A (ja) サーチュインモジュレーターであるｎ−フェニルベンズアミド誘導体
WO2009085226A2 (en) Inhibitors of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof
CN116157387A (zh) 异喹啉化合物及其在治疗AhR失衡中的用途
HK1203477B (en) Substituted 3-haloallylamine inhibitors of ssao and uses thereof
HK1245237B (zh) Ssao的取代的3-卤代烯丙基胺抑制剂及其用途
CN111138422B (zh) 一种用于防治红斑狼疮的药物及其制备方法
WO2025199211A1 (en) Imidazopyridines and imidazopyrimidines, and methods of using same
CN118684668A (zh) 螺环类化合物及其药物组合物、制备方法和用途