RS57133B1 - Kompozicija za tretman poremećaja hipoaktivno umanjenje seksualne želje - Google Patents

Description

Opis

ODNOSNA PRIJAVA

[0001] Ova prijava je sa traženim prioritetom od patentne prijave u SAD Br. 61/471,505, podnete 4. Aprila, 2011 godine.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Poremećaj hipoaktivnog umanjenja seksualne želje (tzv. HSDD) definisan je kao trajni ili ponovljeni nedostatak ili odsustvo seksualnih fantazija i želje za seksualnom aktivnošć u koja izaziva značajnu uznemirenost ili međuljudske teškoć e i nije bolje objašnjena drugim mentalnim poreme ć ajem, lekom (legalnim ili ilegalnim), ili nekim drugim zdravstvenim stanjem. Sinonimi za tzv. HSDD uključuju seksualnu odbojnost, tj. ekstremnu odbojnost, odsustvo i izbegavanje svih ili skoro svih seksualnih kontakata sa partnerom; inhibirana seksualna želja; seksualna apatija; gubitak libida; smanjena seksualna želja; uznemirujuć i gubitak seksualne želje; i seksualnu anoreksiju. tzv. HSDD se javlja kod oba pola. Smatra se da je najčešć i od svih ženskih seksualnih poreme ć aja, koji se eventualno javljaju kod čak 10% žena u Sjedinjenim Državama.

[0003] Ženska Seksualna Disfunkcija (tzv. FSD) opisana je kao prekid u seksualnom funkcionisanju. Najčešć i tip tzv. FSD-a je generalizovan, stečen tzv. HSDD definisan od strane DSM-IV-TR kao: "Stalni nedostatak (ili odsustvo) seksualnih fantazija ili želja za bilo kojim oblikom seksualne aktivnosti obeležen uznemirošću ili međuljudskim poteškoć ama, i nije bolje objašnjen nekim drugim poreme ć ajem (izuzev druge seksualne disfunkcije) direktnim fiziološkim efektima supstance (uključujuć i lekove) ili opšteg zdravstvenog stanja." Prisustvo uznemirenosti ili međuljudskih poteškoć a je integralni deo tzv. HSDD-a i od suštinskog je značaja za dijagnozu stanja. Približno 1 od 10 žena prijavilo je malu seksualnu želju sa povezanom uznemirenošću, što može biti tzv. HSDD.

[0004] Već ina slučajeva tzv. HSDD-a je generalizovana u podtipu, mada značajna manjina slučajeva se može odnositi na nezadovoljstvo ili gubitak interesa za seksualnog partnera. Bilo koji od podtipova tzv. HSDD-a može dovesti do opšteg osećaja nezadovoljstva u osobi i/ili razdora u njihovim ličnim odnosima, uključujuć i na primer bračne razdore. tzv. HSDD, bilo uopšteno ili situativno, često ne reaguje na savetodavnu terapiju, a često kulminira razdvajanjem, pronalaskom novog seksualnog partnera i razvodom.

[0005] Modell et al. (J. Sex & Marital Therapy 2000, 26:231-240) razmatra studiju u kojoj je bupropion sa kontinuiranim oslobađanjem korišć en kod žena i muškaraca koji nisu depresivni i koji imaju nefiziološki zastoj ili inhibiciju orgazma. Dok Modell zaključuje da produženo puštanje bupropiona može biti korisno sredstvo u lečenju orgazmičke inhibicije i poreme ć aja seksualnog uzbuđenja kod muškaraca i žena, Modell et al. ipak veruje da je neophodan protokol studije koji je dvostruko slepi, placebo-kontrolisan, i sa nasumičnim zadacima, kako bi se dobilo potpunije odvajanje placeba od efekata lekova na seksualnu funkciju, kao i da se dodatno pojasni efekat bupropiona na specifične delove ciklusa seksualnog odgovora. Segraves et al. (J Clinical Psychopharmacology 2004, 24(3); 339-342) izveštava da je već a seksualna reakcija prime ć ena kod žena sa premenopauzom koje su primile bupropion sa kontinuiranim oslobađanjem na osnovu ishoda koji je meren istraživačkim i samoupravnim upitnicima.

[0006] Lance et al. (Urology 1995, 46(1): 117-120) je retrospektivni pregled pacijentskih reakcija na trazodon koji je izveden kako bi se prikazao profil efikasnosti i neželjenog dejstva trazodona, dok Lance et al. izveštava da trazodon izgleda da služi mlađim muškim pacijentima sa erektilnom disfunkcijom sa malo poznatih faktora rizika, Lance et al smatra da je potrebno prospektivno, placebo-kontrolisano ispitivanje da bi se potvrdila zapažanja pilot studije na kojoj je zasnovan retrospektivni pregled. Tordjman izveštava (Contraception-fertilité-sexualité 1986, 14(10); 935-939) da je 30 ženskih pacijenata sa inhibiranom seksualnom željom (tzv. I.S.D.) lečeno trazodonom. Dok Tordjman beleži da je 18 od 30 žena doživelo značajan porast libida, što se poklapalo sa 6 od njih koje su imale popuštanje depresivne epizode, 12 žena nije prijavilo nikakvo poboljšanje, a of tih 12 žena, 2 žene su prijavile popuštanje njihove depresivne epizode bez napomene bilo kakvih promena u njihovom libidu.

[0007] Zourková et al. (Ceská a slovenská psychiatrie 2008, 104S2:1068) izveštili su da su trazodon i bupropion odvojeno korisćeni za lečenje žena sa tzv. HSDD-om i da su njihove odgovarajuć e efikasnosti bile približno jednake.

[0008] Pošto trenutno ne postoji odobren tretman za tzv. HSDD u Sjedinjenim Državama, terapeutski sastav i metode za poboljšanje tzv. HSDD-a su nezadovoljena potreba za značajan deo populacije i njihov kvalitet života. Ovde su zabeležene kompozicije i metode lečenja koje mogu biti korisne za rešavanje ove nezadovoljene potrebe bazirane na dosadašnjim neočekivanim osobinama koja poseduju predmetni sastavi.

REZIME PRONALASKA

[0009] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima.

[0010] U jednom aspektu, pronalazak daje sastave za upotrebu u lečenju subjekta koji pati od ili je podložan seksualnom poremeć aju ili njegovom simptomu (npr. ženska seksualna disfunkcija (tzv. FSD), hipoaktivni poreme ć aj seksualne želje (tzv. HSDD), ženski orgazmički poremećaj (tzv. FOD), ženski poremećaj seksualnog uzbuđenja (tzv. FSAD), ženska disfunkcija vezana za bol pri seksualnim odnosima, poremeć aj uznemirenosti od seksualnog uzbuđenja, muška seksualna disfunkcija (tzv. MSD), erektilni disfunkcija (ED)) pri čemu terapeutski efikasna količina kompozicije koja je ovde određena treba da se primeni subjektu kojem je to potrebno. Sastav sadrži bupropion, trazodon i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom aspektu sastav je onaj koji sadrži trazodon u doznom opsegu od 25-450 mg i bupropion u doznom opsegu od 200-450 mg. U sledeć em aspektu, sastav je onaj koji sadrži trazodon u doznom opsegu od 25-450 mg i bupropiona u doznom opsegu od 25-450 mg.

[0011] U jednoj realizaciji, sastav je onaj koji sadrži bupropion, koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 200-450 mg; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 225 do 300 mg; ili koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 200-275 mg; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 100-450 mg; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 100-275 mg; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 25-275 mg; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od XX-YY mg, pri čemu je XX ceo broj između 5 i 400 i YY je ceo broj između 50 i 450.

[0012] U jednoj realizaciji, sastav je onaj koji sadrži trazodon, koji sadrži trazodon u doznom opsegu od 25-450 mg; koji sadrži trazodon u doznom opsegu od 75-150 mg; ili sadrži trazodon u doznom opsegu od 30-100 mg; koji sadrži trazodon u doznom opsegu od XX- YY mg, pri čemu je XX ceo broj između 25 i 400, a YY je ceo broj između 50 i 450.

[0013] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje sastav koji sadrži bupropion, trazodon i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u postupku tretiranja subjekta koji pati od ili je podložan hipoaktivnom poremeć aju seksualne želje (tzv. HSDD), pri čemu subjektu kojem je to potrebno treba davati terapeutski efikasnu količinu sastava.

[0014] U aspektima, metoda je ona u kojoj je ženski seksualni poremeć aj (tzv. FSD) tzv. HSDD. U aspektima, metoda je ona u kojoj je tzv. FSD ženski orgazmički poremećaj (tzv. FOD); u kojoj je tzv. FSD poremeć aj seksualnog uzbuđenja (tzv. FSAD); ili u kojoj je tzv. FSD ženska disfunkcija vezana za bol pri seksualnim odnosima. U aspektima, postupak je to što tzv. FSD uključuje jednu ili više istovremenih disfunkcija seksualne želje, uzbuđenja, orgazma i/ili bola. U aspektima, metoda je ona u kojoj je muška seksualna disfunkcija (tzv. MSD) muški tzv. HSDD ili ED.

[0015] Prema tome, aspekt je sastav iz ovog pronalaska za upotrebu u lečenju erektilne disfunkcije (ED) kod subjekta.

[0016] Drugi aspekt je sastav iz ovog pronalaska koji se koristi za lečenje muškog tzv. HSDD-a kod subjekta.

[0017] Ostali aspekti uključuju one, gde se sastav primenjuje oralno; gde se sastav primenjuje topikalno; gde se subjekat dijagnostikuje i leči za depresiju; gde subjekt nije podvrgnut lečenju za depresiju; gde je subjektu istovremeno propisan dodatni terapeutski agens; ili gde subjektu istovremeno nije propisan dodatni terapeutski agens; gde je subjektu istovremeno dat dodatni terapeutski agens; ili gde subjektu istovremeno nije dat dodatni terapeutski agens.

[0018] U jednom izvođenju, sastav je onaj koji sadrži bupropion, koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 100-450 mg qd; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 200-450 mg qd; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 100-300 mg qd; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 225-300 mg qd; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 100-275 mg qd; ili koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 200-275 mg qd; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od XX-YY mg qd, pri čemu je XX ceo broj između 5 i 400, a YY je ceo broj između 50 i 450.

[0019] U jednoj realizaciji, sastav je onaj koji sadrži trazodon, koji sadrži trazodon u doznom opsegu od 25-450 mg qd; koji sadrži trazodon u doznom opsegu od 75-150 mg qd; ili koji sadrži trazodon u doznom opsegu od 50-100 mg qd; koji sadrži trazodon u doznom opsegu od XX-YY mg qd, pri čemu je XX ceo broj između 25 i 400, a YY je ceo broj između 50 i 450.

[0020] U jednoj realizaciji, sastav je onaj koji sadrži bupropion i trazodon, koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 50-450 mg i trazodon u doznom opsegu od 25-450 mg; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 200-450 mg i trazodon u doznom opsegu od 25-450 mg; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 100-300 mg qd i sadrži trazodon u doznom opsegu od 75-150 mg qd; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 225-300 mg qd i sadrži trazodon u doznom opsegu od 75-150 mg qd; koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 100-275 mg qd i sadrži trazodon u doznom opsegu od 50-100 mg qd; ili koji sadrži bupropion u doznom opsegu od 200-275 mg qd i sadrži trazodon u doznom opsegu od 50 do 100 mg qd.

[0021] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži sastav koji je opisan ovde za upotrebu u lečenju ili poboljšanju tzv. HSDD ili njegovih simptoma kod subjekta.

[0022] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje bupropion i trazodon, za upotrebu u postupku lečenja poremećaja hipoaktivnog umanjenja seksualne želje (tzv. HSDD) kod subjekta. Metode u ovom tekstu mogu dalje obuhvatati one u kojima je subjekat identifikovan kao da je mu je potreban takav tretman, kao i one u kojima se subjekat leči nakon primene jedinjenja i/ili sastava odavde. Metode mogu obuhvatati one u kojima subjektu nisu prethodno primenjena jedinjenja i/ili sastavi odavde ili u kojima subjektu nisu prethodno primenjena jedinjenja i/ili sastavi odavde u navedenim doznim nivoima ili režimima primene.

[0023] U aspektima, subjekat je onaj gde se subjekat ne leči pomoću agensa selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (tzv. SSRI).

[0024] U aspektima, subjekat je onaj gde se subjekat leči pomoću agensa selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (tzv. SSRI).

[0025] U aspektima, subjekat je onaj gde je subjekat identifikovan da ima tzv. HSDD koji je indukovan agensom selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (tzv. SSRI).

[0026] U aspektima, subjekat je onaj gde se subjekat leči jedinjenjem inhibitora PDE-5 (tj. sildenafila, tadalafila i slično).

[0027] U aspektima, subjekat je onaj gde se subjekat ne leči istovremeno jedinjenjem inhibitora PDE-5 (tj. sildenafila, tadalafila i slično).

[0028] U aspektima, subjekat je onaj gde se subjekat leči endokrinim agensom (npr. testosteronom).

[0029] U aspektima, subjekat je onaj gde se subjekat ne leči istovremeno endokrinim agensom (npr. testosteronom).

[0030] U drugom aspektu, postupci odavde sadrže uzimanje uzorka (tj. tečnosti, krvi, urina, pljuvačke, tkiva itd.) i procenjivanje biološkog markera (tj. enzima jetre, CIP3A4 i/ili genetičkog markera transporta, tip receptora, gustinu receptora, afinitet receptora, metabolizam ili aktivnost serotonina, podtipa serotonina 1A ili 2A, dopamina ili podtipa receptora dopamina) za merenje zdravstvenog stanja subjekta bilo pre, tokom ili nakon primene sastava u ovom tekstu.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0031] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima.

[0032] Sadašnji izumitelji su sada otkrili terapeutsku strategiju koja se bavi hipoaktivnim poremeć ajem seksualne želje (tzv. HSDD) kod subjekta.

[0033] Predmetni pronalazak se barem delom odnosi na otkrić e da kombinacija 5-HT2A antagonista (koji je opciono agonist receptora 5-HT1A), inhibitora ponovne primene norepinefrina-dopamina (i opciono endokrini aktivni agens) pruža neočekivane superiorne i sinergijske rezultate u rešavanju hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje (tzv. HSDD) kod subjekta.

1. DEFINICIJE

[0034] Pre daljeg opisa sadašnjeg pronalaska i kako bi se pronalazak lakše shvatio, određeni pojmovi su prvo definisani i sakupljeni ovde radi pogodnosti.

[0035] Izraz "primena" ili "primenjivanje" uključuje načine uvođenja jedinjenja iz pronalaska (pronalazaka) subjektu kako bi izvršilo svoju nameravanu funkciju. Primeri načina primene koji se mogu koristiti su injekcija (subkutano, intravenozno, parenteralno, intraperitonealno, intratekalno), oralno, bukalno, sublingvalno, inhalacijsko, rektalno i transdermalno. Farmaceutski preparati se mogu davati u oblicima pogodnim za svaki način primene. Na primer, ovi preparati se primenjuju u obliku tableta ili kapsula, injektiranjem, inhalacijom, losionom za oči, mastima, supozitorijom i sl., zatim primenom injekcije, infuzije ili inhalacije; topikalno pomoć u losiona ili masti; i rektalno supozitorijom. Oralna primena je poželjna. Injekcija može biti bolus ili može biti kontinuirana infuzija. U zavisnosti od načina primene, jedinjenje iz pronalaska može biti presvučeno ili obloženo izabranim materijalom da bi se zaštitilo od prirodnih uslova koji mogu štetno da utiču na njegovu sposobnost da izvrši svoju nameravanu funkciju. Jedinjenje iz ovog pronalaska se može davati samostalno, ili zajedno sa bilo kojim drugim agensom kao što je prethodno opisano ili sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ili oboma. Jedinjenje iz pronalaska se može primenjivati pre primene drugog agensa, istovremeno sa agensom ili nakon primene agensa.

[0036] Termin "alkil" se odnosi na radikal zasić enih alifatskih grupa, uključuju ć i alkil grupe sa pravolinijskim lancima, razgranate alkilne grupe, cikloalkil (aliciklične) grupe, alkil supstituisane cikloalkil grupe, i alkil grupe supstituisane sa cikloalkilom. Termin alkil dalje obuhvata alkil grupe, koje dalje mogu uključivati atome kiseonika, azota, sumpora ili fosfora, zamenjujuć i jedan ili više ugljenika ugljovodonične osnove, npr. atomi kiseonika, azota, sumpora ili fosfora. U poželjnim izvođenjima, alkil sa pravolinijskim ili razgranatim lancima ima 30 ili manje atoma ugljenika u svojoj osnovi (npr., C1-C30 za pravolinijski lanac, C3-C30 za razgranat lanac), poželjno 26 ili manje, i još bolje 20 ili manje, i još poželjnije 4 ili manje. Isto tako, poželjni cikloalkili imaju od 3 do 10 atoma ugljenika u svojoj prstenastoj strukturi, i još poželjnije imaju 3, 4, 5, 6 ili 7 ugljenika u prstenastoj strukturi.

[0037] Štaviše, izraz alkil koji se koristi u celoj specifikaciji i rečenicama ima za cilj da obuhvati i "nesupstituisane alkile" i "supstituisane alkile", a poslednji od njih se odnosi na alkil ostatke sa supstituentima koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika ugljovodonične osnove. Takvi supstituenti mogu uključivati, na primer, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinato, cijano, amino (uključujuć i alkil amino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (uključujuć i alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfat, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril, ili aromatični ili heteroaromatični ostatak. Stručnjacić e razumeti da se ostaci koji su zamenjeni na lancu ugljovodonika mogu sami supstituisati, ako je potrebno.

Cikloalkili se mogu dalje supstituisati, npr., sa supstituentima opisanim gore. "Alkilaril" ostatak je alkil supstituisan sa arilom (npr., fenilmetil (benzil)). Termin "alkil" takođe uključuje nezasić ene alifatske grupe analogne dužine i mogu ć u supstituciju prema gore opisanim alkilima, ali koji sadrže najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu.

[0038] Ako broj ugljenika nije drugačije naznačen, "niži alkil" kao što je ovde korišć en, označava alkil grupu, kao što je prethodno definisano, ali ima od jednog do deset ugljenika, poželjnije od jednog do šest, a još poželjnije od jednog do četiri atoma ugljenika u osnovnoj strukturi, koji može biti pravolinijski ili razgranati lanac. Primeri nižih alkilnih grupa uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, terc-butil, heksil, heptil, oktil i tako dalje. U poželjnom izvođenju, termin "niži alkil" uključuje alkil pravolinijskog lanca koji ima 4 ili manje atoma ugljenika u svojoj osnovi, npr., C1-C4 alkil.

[0039] Izrazi "alkoksialkil", "poliaminoalkil" i "tioalkoksialkil" se odnose na alkil grupe, kao što je prethodno opisano, što dalje uključuje atome kiseonika, azota ili sumpora koji zamenjuju jedan ili više ugljenika ugljovodonične osnove, npr., kiseonik, azot ili sumporne atome.

[0040] Izrazi "alkenil" i "alkinil" odnose se na nezasić ene alifatske grupe analogne dužine i mogu ć u supstituciju prema gore opisanim alkilima, ali koji sadrže najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu, respektivno. Na primer, pronalazak obuhvata cijano i propargil grupe.

[0041] Termin "aril", kako se ovde koristi, odnosi se na radikal aril grupa, uključujuć i 5 i 6-člane aromatične grupe sa jednim prstenom koje mogu uključivati od nula do četiri heteroatoma, na primer, benzen, pirol, furan, tiofen, imidazol , benzoksazol, benzotiazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin i pirimidin i slično. Aril grupe takođe uključuju policiklične spojene aromatične grupe kao što su naftil, kinolil, indolil i slično. Ove aril grupe koje imaju heteroatome u prstenastoj strukturi mogu se takođe nazvati "aril heterocikli," "heteroarili" ili "heteroaromati." Aromatični prsten može biti supstituisan na jednoj ili više pozicija prstena sa takvim supstituentima kao što je opisano gore, kao što su na primer halogen, hidroksil, alkoksi, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkiltiokarbonil, fosfat, fosfonato , fosfinato, cijano, amino (uključujuć i alkil amino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (uključujuć i alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfat, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril ili aromatični ili heteroaromatični ostatak. Aril grupe se mogu takođe spojiti ili premostiti sa alicikličnim ili heterocikličnim prstenovima koji nisu aromatični tako da se formira policikil (npr. tetralin).

[0042] Izraz "povezivanje sa" odnosi se na stanje bliskosti između hemijskog entiteta ili jedinjenja ili njegovih delova i vezujuć eg džepa ili mesta vezivanja na proteinu. Veza može biti ne-kovalentna (pri čemu se jukstapozicija energetski favorizuje vezivanjem vodonika ili Van der Vaals-om ili elektrostatičkim interakcijama) ili može biti kovalentna.

[0043] Izraz "biološke aktivnosti" jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata sve aktivnosti izazvane jedinjenjem iz pronalaska u responzivnojć eliji. Uključuje genomske i ne-genomske aktivnosti koje izazivaju ova jedinjenja.

[0044] "Biološki sastav" ili "biološki uzorak" odnosi se na sastav koji sadrži ili je izveden iz ć elija ili biopolimera. Sastavi koji sadrže ć elije uključuju, na primer, krv sisara, koncentrat crvenih ć elija, koncentrat trombocita, koncentrat leukocita, proteine krvnih ć elija, plazma u krvi, plazma bogata trombocitom, koncentrat plazme, talog od bilo koje frakcije plazme, supernatant iz bilo koje frakcije plazme, frakcije proteina krvne plazme, prečišć enih ili delimično prečišć enih krvnih proteina ili drugih komponenata, seruma, sperme, kolostruma sisara, mleka, pljuvačke, ekstrakta placente, krioprecipitata, kriosupernatanta, ć elijskog lizata, ć elijske kulture sisara ili medium kulture, proizvodi fermentacije, tečnost ascita, proteini indukovani u krvnim ć elijama, i proizvodi proizvedeni u ć elijskoj kulturi normalnim ili transformisanim ć elijama (npr. pomo ć u tehnologije rekombinantne DNK ili monoklonalnog antitela). Biološki sastavi mogu biti bez ć elija. U poželjnom izvođenju, pogodan biološki sastav ili biološki uzorak je suspenzija crvenih krvnih zrnaca. U nekim realizacijama suspenzija krvnih ć elija uključuje krvne ć elije sisara. Poželjno, krvne ć elije se dobijaju od čoveka, ne-ljudskog primata, psa, mačke, konja, krave, koze, ovce ili svinje. U poželjnim izvođenjima, suspenzija krvnih ć elija uključuje crvene krvne ć elije i/ili trombocite i/ili leukocite i/ili ć elije koštane srži.

[0045] Termin "hiralni" odnosi se na molekule koji imaju svojstvo da ne mogu nadmaštiti svog partnera u ogledalu, dok se izraz "ahiralni" odnosi na molekule koji mogu nadmašiti svog partnera u ogledalu.

[0046] Termin "dijastereomeri" odnosi se na stereoizomere sa dva ili više centara dvosimetričnosti i čiji molekuli nisu slike u ogledalu jedinih od drugih.

[0047] Izraz "efektivna količina" uključuje količinu koja je efikasna, u dozama i za vremenske periode potrebne za postizanje željenog rezultata, npr. dovoljna za lečenje hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje kod subjekta. Efikasna količina jedinjenja iz pronalaska može varirati u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti, starost i težina subjekta, i sposobnost jedinjenja pronalaska da izazove željeni odgovor u subjektu. Dozirni režimi se mogu prilagoditi da bi se obezbedio optimalni terapijski odgovor. Efikasna količina je takođe ona u kojoj su bilo koji otrovni ili štetni efekti (npr. neželjeni efekti) jedinjenja iz pronalaska nadmašeni terapeutski korisnim efektima.

[0048] Terapeutski efikasna količina jedinjenja iz pronalaska (tj. efikasna doza) može se kretati od oko 0,001 do 30 mg/kg telesne težine, poželjno oko 0,01 do 25 mg/kg telesne težine, poželjnije oko 0,1 do 20 mg/kg telesne težine, a još poželjnije oko 1 do 10 mg/kg, 2 do 9 mg/kg, 3 do 8 mg/kg, 4 do 7 mg/kg ili 5 do 6 mg/kg telesne težine. Poznavalac struke zna da određeni faktori mogu uticati na dozu koja je potrebna za efikasno lečenje subjekta, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na težinu bolesti ili poreme ć aja, prethodne tretmane, opšte zdravlje i/ili starost subjekta i druge prisutne bolesti. Štaviše, lečenje subjekta sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja iz ovog pronalaska može obuhvatiti jedan tretman ili, poželjno, može obuhvatiti niz tretmana. U jednom primeru, subjekat se tretira sa jedinjenjem iz pronalaska u opsegu od oko 0,1 do 20 mg/kg telesne težine, jednom nedeljno od oko 1 do 10 nedelja, poželjno između 2 i 8 nedelja, poželjnije između 3 do 7 nedelja, a još poželjnije oko 4, 5 ili 6 nedelja. Takođe ć e se smatrati da efikasna doza jedinjenja iz pronalaska koja se koristi za tretman se može pove ć ati ili smanjiti u toku određenog tretmana. Ove odredbe za primenu se primenjuju tamo gdje su naznačene u skladu sa sledeć im skra ć enicama: tzv. SID or QD = Jednom Dnevno; tzv. BID = Dva Puta Dnevno, tzv. TID = Tri Puta Dnevno; tzv. QID = Cetiri Puta Dnevno; tzv. q.h.s = svake noći.

[0049] Termin "enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomerna jedinjenja koja ne mogu nadmašiti slike u ogledalu jedne drugih. Ekvimolarna mešavina dva enantiomera naziva se "racemska smeša" ili "racemat". Jedinjenja ovog pronalaska mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara i stoga se javljaju kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, pojedinačni dijastereomeri i dijastereomerne smeše. Svi takvi izomerni oblici ovih jedinjenja su izričito uključeni u predmetni pronalazak. Jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu biti predstavljena u više tautomernih oblika, u takvim slučajevima pronalazak izričito obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja koja su ovde opisana. Svi takvi izomerni oblici takvih jedinjenja su izričito uključeni u predmetni pronalazak. Svi kristalni oblici jedinjenja opisanih ovde su eksplicitno uključeni u predmetni pronalazak.

[0050] Termin "haloalkil" je namenjen da uključi alkil grupe kao što je prethodno definisano, koje su mono-, di- ili polisupstituisane halogenom, npr. fluorometilom i trifluorometilom.

[0051] Pojam "halogen" označava -F, -Cl, -Br ili -I.

[0052] Izraz "hidroksil" označava -OH.

[0053] Termin "heteroatom", kako se ovde koristi, znači atom bilo kog elementa koji nije ugljenik ili vodonik. Poželjni heteroatomi su azot, kiseonik, sumpor i fosfor.

[0054] Termin "homeostaza" je prepoznat kao umetnost, i znači održavanje statičkih ili konstantnih uslova u unutrašnjem okruženju.

[0055] Izraz "poboljšana biološka svojstva" odnosi se na bilo koju aktivnost koja je inherentna jedinjenju iz pronalaska koji poveć ava njegovu efikasnost in vivo. U poželjnom izvođenju, ovaj termin se odnosi na bilo koju kvalitativnu ili kvantitativnu poboljšanu terapeutsku svojinu jedinjenja pronalaska, kao što je smanjena toksičnost.

[0056] Termin "opciono supstituisan" ima za cilj da obuhvati grupe koje su nesupstituisane ili su supstituisane nečim što nije vodonik, na jednoj ili više raspoloživih pozicija, obično 1, 2, 3, 4 ili 5 položaja, jednom ili više pogodnih grupa (koje mogu biti iste ili različite). Takvi opcioni supstituenti uključuju, na primer, hidroksi, halogen, cijano, nitro, Ci-C8alkil, C2-Cg alkenil, C2-C8alkinil, Ci-C8alkoksi, C2-C8alkil etar, C3-C8alkanon, C1-C8alkiltio, amino, monor di - (Ci-C8alkil) amino, haloCi-C8alkil, haloCi-C8alkoksi, Ci-C8alkanoil, C2-C8alkanoiloksi, Ci-C8alkoksikarbonil, -COOH, -CONH2, mono- ili di- (Ci-C8alkil) aminokarbonil, -S02NH2 i/ili mono ili di (Ci-C8alkil) sulfonamido, kao i karbociklične i heterociklične grupe. Opcionalna supstitucija je takođe naznačena frazom "supstituisana sa 0 do X supstituenata", gde je X maksimalan broj moguć ih supstituenata. Određene opcionalno supstituisane grupe su supstituisane sa od 0 do 2, 3 ili 4 nezavisno izabranih supstituenata (tj., nesupstituisane ili supstituisane sa do predodređenog maksimalnog broja supstituenata).

[0057] Izraz "izomeri" ili "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju identičan hemijski sastav, ali se razlikuju u odnosu na raspoređivanje atoma ili grupa u prostoru.

[0058] Izraz "modulacija" odnosi se na poveć anje ili smanjenje, npr. promenu hipoaktivnog poreme ć aja seksualne želje i/ili njegovih simptoma kod subjekta tako da se postigne željeni krajnji rezultat, na primer, terapeutski rezultat.

[0059] Izraz "dobijanje" kao u rečenici "dobijanje jedinjenja korisnog za lečenje hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje" ima za cilj da uključi kupovinu, sintetizaciju ili na drugi način nabavku jedinjenja.

[0060] Izrazi "parenteralna primena" i "primenjeno parenteralno" kako se ovde koriste, podrazumevaju načine primene osim enteralne i topikalne primene, obično injekcijom i uključuje, bez ograničenja, intravenozne, intramuskularne, intraarterijalne, intratekalne, intrakapsularne, intraorbitalne, intrakardijske, intradermalne , intraperitonealno, transtrahealno, subkutano, subkutikularno, intraartikularno, subkapsularno, subarahnoidno, intraspinalno i intrasternalno ubrizgavanje i infuzija.

[0061] Izrazi "policikil" ili "policiklični radikal" se odnose na radikal dva ili više cikličnih prstenova (npr. cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili i/ili heterociklili) kod kojih su dva ili više ugljenika zajednička za dva povezana prstena, npr.prstenovi su "spojeni prstenovi". Prstenovi koji su spojeni preko ne-susednih atoma nazivaju se "premošć enim" prstenovima. Svaki od prstenova policikla može biti supstituisan sa takvim supstituentima kao što je gore opisano, kao na primer, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinat , cijano, amino (uključujuć i alkil amino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (uključuju ć i alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido , nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkil, alkilaril ili aromatični ili heteroaromatični ostatak.

[0062] Termin "prolek" ili "pro-lek" uključuje jedinjenja sa ostacima koja se mogu metabolizovati in vivo. Generalno, prolekovi se metabolizuju in vivo esterazama ili drugim mehanizmima do aktivnih lekova. Primeri prolekova i njihove upotrebe su dobro poznati u struci (videti, npr.,Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).

Prolekovi se mogu pripremati in situ tokom konačne izolacije i prečišć avanja jedinjenja ili odvojenim reagiranjem prečišć enog jedinjenja u obliku slobodne kiseline ili hidroksila sa pogodnim agensom za esterifikaciju. Hidroksilne grupe se mogu pretvoriti u estere tretiranjem karboksilne kiseline. Primeri ostataka prolekova uključuju supstituisane i nesupstituisane, razgranate ili nerazgranate niske alkil estarske ostatke, (npr. estre propionske kiseline), niži alkenil estri, di-niži alkil-amino niži-alkil estri (npr. dimetilaminoetil estar), acilamino niži alkil estri (npr., acetiloksimetil estar), aciloksi niži alkil estri (npr. pivaloiloksimetil estar), aril estri (fenil estar), aril-niži alkil estri (na primer, benzil estar), supstituisani (npr. sa metil, halo ili metoksi supstituentima) aril i aril-niži alkil estri, amidi, niži alkil amidi, diniži alkil amidi i hidroksi amidi. Preferirani ostaci prolekova su estri propionske kiseline i acil estri. Prolekovi koji se pretvaraju u aktivne forme putem drugih mehanizama in vivo takođe su uključeni.

[0063] Izraz "profilaktički efikasna količina" jedinjenja se odnosi na količinu jedinjenja iz pronalaska bilo koje formule ovde ili na drugi način opisane ovde koja je efikasna, nakon davanja pojedinačne ili višestruke doze pacijentu, u sprečavanju ili lečenju seksualnog poremeć aja.

[0064] Izraz "smanjena toksičnost" ima za cilj da uključi smanjenje bilo kog neželjenog dejstva izazvanog jedinjenjem iz pronalaska kada se daje in vivo.

[0065] Termin "subjekat" obuhvata organizme koji su sposobni da pate od seksualnog poremeć aja ili koji bi na drugi način mogli da imaju koristi od primene jedinjenja ili sastava iz pronalaska, kao što su ljudske (muške ili ženske) i neljudske životinje (muške ili ženske). Preferirani ljudi uključuju ljudske pacijente koji pate od ili su skloni da pate od hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje ili sličnog stanja, kako je ovde opisano. Izraz "ne-ljudske životinje" iz ovog pronalaska obuhvata sve kičmenjake, npr.sisare, npr.glodare, npr.miševe i ne-sisare, kao što su ne-ljuski primati, npr.ovce, psi, krave, kokoške, vodozemci, gmizavci, itd.

[0066] Izraz "podložan hipoaktivnom poremeć aju seksualne želje" ima za cilj uključivanje subjekata koji su u riziku od razvijanja hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje, npr.subjekti kojima je prethodno dijagnostifikovano da imaju ili imaju porodičnu ili medicinsku istoriju hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje.

[0067] Fraze "sistemska primena", "primenjeno sistemski", "periferna primena" i "primenjeno periferno" kako se ovde koristi, podrazumeva primenu jedinjenja iz ovog pronalaska (pronalazaka), lekova ili drugog materijala, tako da uđe u sistem pacijenta i, na taj način, bude podložan metabolizmu i drugim sličnim procesima, na primer, subkutana primena.

[0068] Izraz "terapeutski efikasna količina" jedinjenja pronalaska iz pronalaska odnosi se na količinu agensa koja je efikasna, nakon davanja pojedinačne ili višestruke doze pacijentu, u modulaciji hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje i/ili simptoma hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje ili u poboljšanju pacijenta (objektivno ili subjektivno prema pacijentu ili zdravstvenoj ustanovi), osim onog što se očekuje u odsustvu takvog tretmana.

[0069] U pogledu nomenklature hiralnog centra, termini "d" i "l" konfiguracija su takvi kako su definisani od strane IUPAC Recommendations. Što se tiče upotrebe termina, dijastereoizomer, racemat, epimer i enantiomer ć e se koristiti u njihovom normalnom kontekstu kako bi se opisala stereohemija preparata.

2. JEDINJENJA PREMA PRONALASKU

[0070] Jedinjenja iz pronalaska su definisana u zahtevima. Dalje se otkrivaju druga jedinjenja sposobna za moduliranje hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje kod subjekta. Takva jedinjenja uključuju 5-HT2A antagonist, agonist 5-HT1A receptora, inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrin-dopamina i aktivni agens endokrina. Sastavi iz pronalaska dalje uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0071] Jedinjenja koja su ovde opisana obuhvataju 5-HT2A antagonist, to je jedinjenje koje pokazuje antagonističku aktivnost protiv 5-HT2A receptora; inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrina-dopamina; to je jedinjenje koje pokazuje aktivnost inhibicije u ponovnom uzimanju norepinefrin-dopamina; agonist receptora 5-HT1A, to je jedinjenje koje pokazuje agonističku aktivnost protiv 5-HT1A receptora; i endokrini aktivni agens, to je agens koji je aktivan u modulaciji endokrinog sistema. Takođe se otkriva jedinjenje (npr. jedinjenje iz pronalaska) sposobno za modulaciju hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje; i farmaceutski prihvatljivi estri, soli, izomeri i njihovi prolekovi.

[0072] Prirodni ili sintetski izomeri se mogu razdvojiti na nekoliko načina poznatih u struci. Metode razdvajanja racemske smeše dva enantiomera obuhvataju hromatografiju pomoć u hiralne stacionarne faze (videti, npr., " Chiral Liquid Chromatography," W.J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989)). Enantiomeri se takođe mogu razdvojiti klasičnom tehnikom rezolucije. Na primer, formiranje dijastereomernih soli i frakciona kristalizacija se može koristiti za odvajanje enantiomera. Za odvajanje enantiomera karboksilnih kiselina, dijastereomerne soli se mogu formirati dodavanjem enantiomerno čistih hiralnih baza kao što su brucin, kinin, efedrin, strihnin i slično. Alternativno, dijastereomerni estri se mogu formirati sa enantiomerno čistim hiralnim alkoholima kao što je mentol, što je prać eno separacijom dijastereomernih estara i hidrolizom, da bi se dobila slobodna, enantiomerno obogać ena karboksilna kiselina. Za odvajanje optičkih izomera amino jedinjenja, dodavanje hiralnih karboksilnih ili sulfonskih kiselina, kao što je kamforsulfonska kiselina, vinska kiselina, mandelna kiselina ili mlečna kiselina, mogu rezultirati stvaranjem dijastereomernih soli.

3. UPOTREBA JEDINJENJA IZ PRONALASKA

[0073] U jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje (tzv. HSDD) kod subjekata koji obuhvataju davanje ovde opisane kompozicije subjektu. U određenim rešenjima, subjekat je sisar, npr., primat, npr., čovek. U aspektu, bolest, poremeć aj ili njihov simptom sa kojima su povezana jedinjenja, sastavi i metode lečenja su opisani u Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edition - Text Revision, (DSM-I-TRV), American Psychiatric Association.

[0074] U određenim izvođenjima, terapeutski efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska se može primenjivati u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjem. Primeri farmaceutski aktivnih jedinjenja uključuju jedinjenja koja su poznata za lečenje hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje (tzv. HSDD) kod subjekta. Druga farmaceutski aktivna jedinjenja koja se mogu koristiti mogu se nać i u Harrison’s Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T.R. Harrison et al. McGraw-Hill N.Y., NY; i Physicians Desk Reference 50th Edition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co. Jedinjenje iz pronalaska i farmaceutski aktivno jedinjenje se mogu davati subjektu u istom farmaceutskom sastavu ili u različitim farmaceutskim sastavima (istovremeno ili u različitim vremenima).

[0075] Određivanje terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalska za hipoaktivni poremeć aj seksualne želje (tzv. HSDD), profilaktički efikasne količine za hipoaktivni poremeć aja seksualne želje, iako može da uradi lekar ili veterinar ("prisutni kliničar"), kao neko ko je kvalifikovan u struci, korišć enjem poznatih tehnika i posmatranjem rezultata dobijenih pod analognim okolnostima. Doze mogu varirati u zavisnosti od potreba pacijenta po presudi prisutnog kliničara; težine stanja koja se tretira i određenog jedinjenja koje se koristi. U određivanju terapeutski efikasne količine ili doze ze hipoaktivni poremećaj seksualne želje i profilaktički efikasne količine ili doze za hipoaktivni poremeć aj seksualne želje, prisutni kliničari razmatraju brojne faktore, uključuju ć i, ali ne ograničavaju ć i se na: specifični hipoaktivni poremeć aj seksualne želje u kojem se radi; farmakodinamičke karakteristike određenog agensa i njegov način i plan primene; željeni vremenski tok lečenja; vrsta sisara; njegova veličinu, starost i opšte zdravlje; specifična bolest o kojoj se radi; stepen ili uključenost ili težinu bolesti; odgovor individualnog pacijenta; određeno jedinjenje koje se primenjuje; način primene; karakteristike bioraspoloživosti primenjenog preparata; izabrani režim doze; vrsta istovremenog tretmana (tj., interakcija jedinjenja iz ovog pronalaska sa drugim terapijskim grupama koje se istovremeno daju); i druge relevantne okolnosti.

[0076] Davanje doze može biti u jednom doznom obliku ili višestrukim doznim oblicima. Doze se mogu davati istovremeno, simultano ili sekvencijalno. Doziranje može biti jednokratna doza neposredno pre seksualne aktivnosti, ili može biti jedna ili više doza dnevno bez obzira na vremenski period pre seksualne aktivnosti. Tretman može početi sa manjim dozama, što je manje od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga, doza se može poveć ati malim porastom dok se ne postigne optimalni efekat pod okolnostima. Za pogodnost, ukupna dnevna doza može se podeliti i davati u porcijama tokom dana ako po želji. Očekuje se da terapeutski efikasna količina i profilaktički efikasna količina jedinjenja pronalaska iz pronalaska variraju od oko 0,1 miligrama po kilogramu telesne težine dnevno (mg/kg/dan) do oko 100 mg/kg/dan).

[0077] Identifikacija onih pacijenata kojima je potreban profilaktički tretman za hipoaktivni poremećaj seksualne želje je u okviru sposobnosti i znanja jednog stručnjaka u ovoj oblasti. Određeni metodi za identifikaciju pacijenata sa rizikom od razvoja hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje koji se mogu tretirati predmetnom metodom, cenjeni su u medicinskoj struci, kao što su porodična istorija i prisustvo faktora rizika koji su povezani sa razvojem tog oblika bolesti kod subjektnog pacijenta (npr. upotreba antidepresiva, hormonskih kontraceptivnih sredstava, antihormonalnih i/ili citotoksičnih hemoterapija, sedativa, antipsihotičnih lekova, antiepileptičkih lekova, lekova stabilizatora raspoloženja, opioidnih lekova, alkohola ili opojnih droga). Kliničar koji je vest u struci može lako prepoznati takve pacijente kandidate, koristeć i, na primer, kliničke testove, fizički pregled i medicinsku/porodičnu istoriju.

[0078] Kako se ovde koristi, "dobijanje biološkog uzorka od subjekta" uključuje dobijanje uzorka za upotrebu po postupcima koji su ovde opisani. Biološki uzorak je opisan gore.

[0079] U drugom aspektu, jedinjenje iz pronalaska je zapakovano u terapeutski efikasnoj količini sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razređivačem. Sastav se može formulisati za lečenje subjekta koji pati ili je podložan hipoaktivnom poremeć aju seksualne želje i upakovan sa uputstvima za lečenje subjekta koji pati od ili je podložan hipoaktivnom poremeć aju seksualne želje.

[0080] Subjekat može biti u opasnosti od hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje, može pokazivati simptome hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje, može biti podložan hipoaktivnom poremećaju seksualne želje i/ili mu je možda dijagnostifikovan poremeć aj seksualne želje.

[0081] Ako modulacija statusa pokazuje da subjekat može imati povoljan klinički odgovor na tretman, subjekat može biti tretiran sa jedinjenjem. Na primer, subjektu se može davati terapeutski efikasna doza ili doze jedinjenja.

[0082] Kompleti iz pronalaska uključuju komplete za lečenje hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje kod subjekta. Komplet može sadržati jedinjenja iz pronalaska i uputstva za upotrebu. Uputstva za upotrebu mogu uključivati informacije o doziranju, načinu isporuke, skladištenju kompleta itd. U aspektima, kompleti (i načini njihovog korišć enja) sadrže uputstva koja ukazuju na to da su sastavi i/ili metode lečenja kontraindicirane za (ili koje ne treba davati) subjekte koji: (i) zahtevaju i/ili uzimaju CYP3A4, CYP 2B6- ili CYP 2B6-metabolizirane lekove; (ii) uzimati bilo koji polni hormon, osim odobrenog hormonskog kontraceptiva; (iii) piju više od jednog alkoholnog pić a dnevno (npr.

12-oz pivo, vino od 4-oz, itd.).

[0083] Alternativno, efekti jedinjenja iz pronalaska se mogu karakterisati in vivo koriste ć i modele životinja.

4. FARMACEUTSKI SASTAVI

[0084] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski sastav, koji sadrži efektivnu količinu jedinjenja opisanog u tekstu i farmaceutski prihvatljivog nosača. U daljem ostvarenju, efikasna količina je efikasna za lečenje hipoaktivnog poremeć aja seksualne želje, kao što je prethodno opisano.

[0085] U jednom izvođenju, jedinjenje iz pronalaska se primenjuje subjektu upotrebom farmaceutski prihvatljive formulacije, npr. farmaceutski prihvatljivu formulaciju koja obezbeđuje trajnu isporuku jedinjenja iz pronalaska subjektu tokom najmanje 12 sati, 24 sata, 36 sati , 48 sati, nedelju dana, dve nedelje, tri nedelje ili četiri nedelje nakon primene farmaceutski prihvatljive formulacije subjektu.

[0086] U određenim izvođenjima, ove farmaceutske kompozicije su pogodne za topikalnu ili oralnu, bukalnu ili sublingvalnu primenu subjektu. U drugim izvođenjima, kako je detaljno opisano u daljem tekstu, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti posebno formulisane za primenu u čvrstom ili tečnom obliku, uključujuć i one prilagođene za sledeć e: (1) oralnu primenu, na primer, drenaže (vodeni ili ne - vodeni rastvori ili suspenzije), tablete, bolusi, prahovi, granule, paste; (2) parenteralnu primenu, na primer, subkutano, intramuskularno ili intravenoznom injekcijom kao što je, na primer, sterilni rastvor ili suspenzija; (3) topikalnu primenu, na primer, kao krema, mast ili sprej za nanošenje na kožu; (4) intravaginalnu ili intrarektalnu primenu, na primer, kao pesar, krema ili pena; ili (5) aerosol, na primer, kao vodeni aerosol, liposomski preparat ili čvrste čestice koje sadrže jedinjenje ili pomenute sastave.

[0087] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na ona jedinjenja iz pronalazaka ovog pronalaska, sastavi koji sadrže takva jedinjenja i/ili dozne oblike koja su, u okviru objektivne medicinske procene, pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bić a i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.

[0088] Fraza "farmaceutski prihvatljiv nosač" uključuje farmaceutski prihvatljiv materijal, sastav ili medium, kao što su tečnost ili čvrsta supstanca, razređivač, ekscipijent, rastvarač ili materijal za enkapsulaciju, koji su uključeni u nošenje ili transportovanje predmetne hemikalije iz jednog organa ili dela tela, do drugog organa ili dela tela. Svaki nosač je "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i nije štetan za pacijenta. Neki primeri materijala koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: (1) šeć ere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobove, kao što su kukuruzni skrob i krompirni skrob; (3) celulozu i njene derivate, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i acetat celuloze; (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijente, kao što su kakao puter i supozitorni voskovi; (9) ulja, kao što je ulje od kikirikija, ulje od pamučnog semena, ulje od čička, ulja od susama, maslinovo ulje, ulje od kukuruza i ulje od soje; (10) glikole, kao što je propilen glikol; (11) šećerni alkoholi, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estre, kao što su etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) puferna sredstva, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginsku kiselinu; (16) vodu bez pirogena; (17) izotonični rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvore fosfatnog pufera; i (21) druge netoksične supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama.

[0089] Agensi za vlaženje, emulgatori i maziva, kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i agensi za bojenje, agensi za oslobađanje, agensi za prevlačenje, zaslađivači, agensi za aromatizaciju i parfimiranje, konzervansi i antioksidanti mogu takođe biti prisutni u sastavima.

[0090] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanata uključuju: (1) antioksidante koji su rastvorljivi u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidante koji rastvaraju ulje, kao što su askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol (tzv. BHA), butilovani hidroksitoluen (tzv. BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i slično; i (3) agensi za helatiranje metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (tzv. EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično.

[0091] Sastavi koje sadrže jedinjenje iz pronalaska (pronalazaka) uključuju ona koja su pogodna za oralnu, nazalnu, topikalnu (uključujuć i bukalnu i sublingvalnu), rektalnu, vaginalnu, aerosolnu i/ili parenteralnu primenu. Sastavi se mogu pogodno predstaviti u jediničnoj doznoj formi i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaciji. Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa nosećim materijalom kako bi se proizveo jedinstveni dozni oblik varirać e zavisno od tretiranog doma ć ina, i posebnog načina primene. Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa nosećim materijalom kako bi se proizvele jedinstvene dozne forme ć e generalno biti ona količina jedinjenja koja proizvodi terapeutski efekat. Generalno, od sto posto, ova količina ć e se kretati od oko 1% do oko 99% aktivnog sastojka, poželjno od oko 5% do oko 70%, poželjnije od oko 10% do oko 30%.

[0092] Metode pripreme ovih sastava uključuju korak unošenja jedinjenja iz ovog pronalaska (pronalazaka) sa nosačem i opciono jednom ili više pomoć nih sastojaka. Generalno, formulacije se pripremaju ravnomerno i polako uvodeći jedinjenje iz pronalaska (pronalazaka) u odnos sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili oba, a zatim, ukoliko je potrebno, oblikovanje proizvoda.

[0093] Sastavi iz predmetng pronalaska pogodni za oralnu primenu mogu biti u obliku kapsula, kaseta, pilula, tableta, pastila (koristeć i aromatiziranu bazu, obično saharozu i akaciju ili tragakant), prahova, granula ili kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti, ili kao ulje u vodi ili voda u ulju emulzija, ili kao eliksir ili sirup, ili kao pastile (koristeć i inertnu bazu, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i akacija) i/ili kao tečnosti za ispiranje usta i slično, od kojih svaki sadrži prethodno određenu količinu jedinjenja iz pronalaska (pronalazaka) kao aktivnog sastojka. Jedinjenje se takođe može primeniti kao bolus, elektuarijum ili pasta.

[0094] U čvrstim doznim oblicima iz pronalaska za oralnu primenu (kapsule, tablete, pilule, dražeje, prahovi, granule i slično), aktivni sastojak se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili bilo šta od sledeć ih: (1) punila ili dodatci, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumska kiselina; (2) veziva, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili akacija; (3) humektanti, kao što je glicerol; (4) agensi za dezintegraciju, kao što su agaragar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) sredstva za retardaciju rastvora, kao što je parafin; (6) akceleratori apsorpcije, kao što su kvaterarna amonijum jedinjenja; (7) agensi za vlaženje, kao što su, na primer, acetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbenti, kao što su kaolin i bentonitna glina; (9) maziva, kao talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše; i (10) agensi za bojenje. U slučaju kapsula, tableta i pilula, farmaceutske kompozicije mogu takođe sadržati sredstva za puferovanje. Čvrste kompozicije sličnog tipa se mogu takođe koristiti kao punila u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama koristeć i ekscipijente kao što su laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slično.

[0095] Tableta se može napraviti kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoć nih sastojaka. Kompresirane tablete se mogu pripremati koristeć i vezivo (na primer, želatin ili hidroksipropilmetil celuloza), mazivo, inertni razblaživač, konzervans, dezintegrant (na primer, natrijum skrobni glikolat ili ukršteni natrijum karboksimetil celuloza), površinski aktivni ili disperzni agens. Kalupirane tablete se mogu napraviti stavljanjem u kalup u odgovarajuć oj mašini smešu aktivnog sastojka u prahu navlaženu inertnim tečnim razblaživačem.

[0096] Tablete i drugi čvrsti dozni oblici farmaceutskih sastava iz predmetnog pronalaska, kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, mogu se opciono napraviti ili pripremiti sa premazima i opnama, kao što su enterični premazi i drugi premazi poznati u struci farmaceutskog-formulisanja. One takođe mogu biti formulisane tako da obezbede usporeno ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima koristeć i, na primer, hidroksipropilmetil celulozu u različitim proporcijama kako bi se obezbedio željeni profil oslobađanja, druge polimerne matrice, lipozome i/ili mikrosfere. Oni se mogu sterilisati pomoć u, na primer, filtracije kroz filter za zadržavanje bakterija ili uključivanjem sterilizacionih agensa u obliku sterilnih čvrstih sastava koji se mogu rastvoriti u sterilnoj vodi ili nekom drugom sterilnom injekcionom mediumu neposredno pre upotrebe. Ovi sastavi takođe mogu opciono da sadrže agense za opacifiranje i mogu biti takvog sastava da aktivni sastojak (sastojke) oslobađaju samo, ili poželjno, u određenom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri ugradnih sastava koji se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak takođe može biti u obliku mikro kapsule, ako je pogodno, sa jednim ili više od gore opisanih ekscipijenata.

[0097] Tečni dozni oblici za oralno davanje jedinjenja iz pronalaska (pronalazaka) uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečni dozni oblici mogu sadržati inertne razblaživače koji se obično koriste u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizatori i emulgatori, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etilkarbonat, etil acetat , benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (naročito ulja od semenki pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslina, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilenglikoli i estri masnih kiselina sorbitana i njihove smeše.

[0098] Osim inertnih razblaživača, oralni sastavi mogu uključivati ađuvante kao što su agense za vlaženje, agense za emulziju i suspenzije, zaslađivanje, za davanje aroma, bojenje, parfimiranje i agense za konzerviranje.

[0099] Suspenzije, pored aktivnog jedinjenja iz pronalaska (pronalazaka), mogu sadržati agense za suspendovanje kao što su, na primer, etoksilirani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant i njihove smeše.

[0100] Farmaceutski sastavi iz pronalaska za rektalnu ili vaginalnu primenu mogu biti predstavljeni kao supozitorija koja se može pripremiti mešanjem jednog ili više jedinjenja iz pronalaska (pronalazaka) sa jednim ili više pogodnih neiritirajućih ekscipijenata ili nosača koji sadrže, na primer, kakao puter, polietilen glikol, supozitorni vosak ili salicilat i koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na telesnoj temperaturi i stoga se rastapa u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađa aktivni agens.

[0101] Sastavi iz ovog pronalaska koji su pogodni za vaginalnu primenu, takođe uključuju pesare, tampone, kreme, gelove, paste, pene ili formulacije spreja koje sadrže takve nosače koji su u struci poznati kao odgovarajuć i.

[0102] Dozni oblici za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja iz pronalaska (pronalazaka) uključuju prahove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje iz ovog pronalaska (pronalazaka) se može mešati u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i sa bilo kojim konzervansima, puferima ili propelantima koji mogu biti potrebni.

[0103] Masti, paste, kreme i gelovi mogu, pored jedinjenja iz pronalaska (pronalazaka) ovog pronalaska, sadržatii i ekscipijente, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumova kiselina, talk i cinkov oksid ili njihove smeše.

[0104] Praškovi i sprejevi mogu, pored jedinjenja iz ovog pronalaska (pronalazaka), sadržati ekscipijente kao što su laktoza, talk, salicilna kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prah ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene propelanse, kao što su hlorofluorohidrokarboni i promenljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.

[0105] Jedinjenje iz pronalaska (pronalazaka) se može alternativno davati aerosolom. Ovo se postiže pripremom vodenog aerosola, liposomskog preparata ili čvrstih čestica koje sadrže jedinjenje. Može se koristiti ne-vodeno jedinjenje (npr.fluorougljenikov propelant). tzv. sonic nebulizers su poželjni jer minimiziraju izlaganje agensa smicanju, što može dovesti do degradacije jedinjenja.

[0106] Obično se vodeni aerosol pravi formuliranjem vodenog rastvora ili suspenzije agensa zajedno sa konvencionalnim farmaceutski prihvatljivim nosačima i stabilizatorima. Nosioci i stabilizatori variraju prema zahtevima određenog jedinjenja, ali obično uključuju nejonske surfaktante (tzv. Tweens, Pluronici ili polietilen glikol), neškodljivi proteini kao što su serum albumin, sorbitan estri, oleinska kiselina, lecitin, aminokiseline kao što su glicin,puferi, soli, šeć eri ili še ć erni alkoholi. Aerosoli su uglavnom pripremljeni iz izotoničnih rastvora.

[0107] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost pružanja kontrolisane isporuke jedinjenja iz ovog pronalaska (pronalazaka) telu. Ovi dozni oblici mogu biti napravljeni rastvaranjem ili disperzovanjem agensa u odgovarajuć em medijumu. Poboljšači apsorpcije se takođe mogu koristiti za poveć anje fluksa aktivnog sastojka preko kože. Stopa takvog fluksa može se kontrolisati ili obezbeđivanjem membrane koja kontroliše brzinu ili disperzovanjem aktivnog sastojka u polimernoj matrici ili gelu.

[0108] Oftalmološke formulacije, masti za oči, prahovi, rastvori i slično, takođe se smatraju predmetom pronalaska.

[0109] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska pogodne za parenteralno davanje sadrže jedno ili više jedinjenja iz pronalaska (pronalazaka) u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili ne-vodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija, ili sterilnih praškova koji se mogu rekonstituisati u sterilne injektibilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe, koji mogu sadržati antioksidante, pufere, bakteriostate, rastvore koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca ili sredstva za suspendovanje ili zgušnjavanje.

[0110] Primeri pogodnih vodenih i ne-vodenih nosača, koji mogu biti korišć eni u farmaceutskim sastavima iz pronalaska obuhvataju vodu, etanol, sećerne alkohole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilenglikol i slično) i njihove pogodne smeše, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje, i injekcioni organski estri, kao što je etil oleat. Odgovarajuć a fluidnost se može održavati, na primer, koriš ć enjem materijala za prevlačenje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i korišć enjem surfaktanata.

[0111] Ove kompozicije mogu takođe sadržati ađuvante kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, agensi za emulziju i agensi za disperziju. Sprečavanje delovanja mikroorganizama se može osigurati uključivanjem različitih antibakterijskih i antifungalnih agensa, na primer, paraben, hlorobutanol, fenol sorbična kiselina i slično. Takođe je poželjno uključiti izotonične agense, kao što su šeć eri, natrijum-hlorid i slično u sastave. Pored toga, produžena apsorpcija injekcionog farmaceutskog oblika može biti dobijena uključivanjem agensa koji odlažu apsorpciju kao što je aluminijum monosearat i želatin.

[0112] U nekim slučajevima, kako bi se produžilo dejstvo leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postić i koriš ć enjem tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji ima lošu rastvorljivost u vodi. Stopa apsorpcije leka tada zavisi od njegove stope rastvaranja koja, pak, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija oblika leka koji se daje parenteralno se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom posredniku.

[0113] Depo forme koje se mogu injektirati se prave formiranjem matrice mikro kapsula jedinjenja iz pronalaska (pronalazaka) u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka sa polimerom i prirode određenog polimera koji se koristi, stopa oslobađanja leka se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera su poli (ortoestri) i poli (anhidridi). Depo formulacije koje se mogu injektirati se takodje pripremaju uplitanjem leka u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa telesnim tkivom.

[0114] Kada se jedinjenja iz pronalaska (pronalazaka) daju kao farmaceutski preparati, ljudima i životinjama, oni se mogu davati u obliku kojem jesu ili kao farmaceutski preparat koji sadrži, na primer, 0,1 do 99,5% (poželjnije, 0,5 do 90%) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0115] Bez obzira na način odabrane administracije, jedinjenje iz pronalaska koje se može koristiti u pogodnom hidriranom obliku i/ili farmaceutski sastav iz ovog pronalaska, se formulišu u farmaceutski prihvatljive dozne oblike konvencionalnim postupcima koje su poznati stručnjacima iz oblasti.

[0116] Stvarni dozni nivoi i vremenski tok primene aktivnih sastojaka u farmaceutskim sastavima pronalaska mogu varirati tako da se dobije količina aktivnog sastojka koji je efikasan da postigne željeni terapeutski odgovor za određenog pacijenta, sastav i način primene, a da ne bude toksičan za pacijenta. Primeran raspon doziranja je od 0,1 do 10 mg dnevno.

[0117] Poželjna doza jedinjenja pronalaska za ovaj pronalazak je maksimum koji pacijent može tolerisati a da ne dodje do neželjenih efektata. Poželjno, jedinjenje iz predmetnog pronalaska se daje u koncentraciji od oko 0,001 mg do oko 100 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 - oko 10 mg/kg ili oko 0,001 mg - oko 100 mg/kg telesne težine. Rasponi od srednjih do gore navedenih vrednosti su takođe namenjeni da budu deo pronalaska.

PRIMERI

[0118] Pronalazak se dalje ilustruje sledeć im primerima koji su namenjeni da ilustruju, ali ne da ograničavaju obim pronalaska.

MATERIJALI

[0119] Jedinjenja malih-molekula - bupropion, trazodon i testosteron (i njihova so, rastvorci, hidrati, izomeri, enantiomeri, dijastereomeri, racemati, svi oni su ovde uključeni) dostupni su iz komercijalnih izvora i/ili se lako sintetišu korišć enjem metoda i reagenasa poznatih u struci. Bupropion je takođe poznat kao, β-keto-3-hloro-N-tercbutilamfetamin, tj. (6)-2-(terc-butilamino)-1-(3-hlorofenil)propan-1-jedan; trazodon je poznat i kao 2-(3-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il] propil}[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-3-(2H)-jedan.

PRIMER 1

[0120] Klinički protokol - subjektima u jednostruko-slepoj, sekvencijalnoj studiji se daju bupropion i trazodon u dozirama koje se povećavaju na 3 do 4 nedelje, tj. od 3 (ili 4) - nedeljne placebo osnovice, do srednje doze (na 3 - 4 nedelje), do maksimalne doze (na poslednje 3 - 4 nedelje). Povratne informacije subjekta/izvještaji o subjektivnom (npr. oseć anjima, senzacijama, opštem odgovoru) i objektivnom (npr. vreme odgovora, mere učinka, odgovor partnera) se sakupljaju i analiziraju u odnosu na doziranje. Svaka studija obuhvata jednog ili više pacijenata koji služe kao kontrola (u demonstriranju sinergističkog efekta između dva aktiva) i dobijaju samo bupropion, dok se drugom i treć em pojedinačno daje različita kombinacija proizvoda sa fiksnom dozom koji imaju određeni odnos aktivnih sastojaka (npr. bupropiona i trazodona).

PRIMER 2

[0121] Metod. Zdrav muški volonter od 36 godina, u stabilnom bračnom odnosu u trajanju od dve godine bez trenutnih seksualnih poremeć aja, se sekvencijalno izložio uticaju 4 tretmana, svaki po 4 nedelje: (1) Tretman B: Instant-otpuštanje (tzv. IR) Bup 150 mg ujutru i 100 mg uveče; (2) Tretman T: IR Trz 50 mg t.i.d .; (3) Tretman Llow, IR Trz 25 mg b.i.d. plus IR Bup 150 mg ujutru i 100 mg uveče; i (4) Tretman Lhigh, IR Trz 50 mg t.i.d. plus IR Bup 75 mg t.i.d. Između svakog tretmana je došlo do ispiranja od 1-4 nedelje. Nivo i učestalost seksualne želje su dnevno beleženi, nisu poboljšani (0), donekle poboljšani (1), ili su znatno poboljšani (2). Zabeleženi su seksualni događaji i tri oblasti su ocenjivane (seksualno uzbuđenje, orgazam i ukupno zadovoljstvo događaja). Svaka od varijabli seksualnog događaja pretvorena je u jednostavan pacijentov globalni utisak poboljšanja (tzv. PGI, koji je poboljšan ili nije poboljšan danas u poređenju sa osnovicom pre tretmana). 3 oblasti poboljšanja seksualnih događaja su sumirane za analize. Bup se već preporučuje kao tretman za tzv. HSDD; Trz se ne preporučuje. Stoga, Fisherov tačan test primenjen je posthoc na PGI-ove za Tretman B naspram Tretmana Llow(Llow) i naspram Tretmana Lhigh(Lhigh).

[0122] Rezultati. Za seksualnu želju srednji rezultat sa Llowi Lhigh-om bio je oko dvostruko već i nego sa Terapijom B (dvostrani upareni t-test, p<0,0001), a Tretman B bio je superiorniji od Tretmana T. Za uzbuđenje, orgazam i ukupno zadovoljstvo seksualnim događajem, Llowje bio povezan sa nešto više poboljšanja nego Tretman B u treć oj i četvrtoj nedelji korišć enja. Lhighje povezan sa znatno već im poboljšanjima nego Tretman B u tre ć oj i četvrtoj nedelji upotrebe, a ukupno u toku sve četiri nedelje. Fisher-ov tačan test, dvostran, pokazao je da je kombinacija bupropiona i trazodona superiorna, p<0.05, za zbir od 3 oblasti poboljšanja seksualnog događaja. Ova studija koja je sprovedena kombinacijom bupropiona i trazodona pokazala je poveć ane koristi u seksualnom uzbuđenju, orgazmu i zadovoljstvu događaja nakon izloženosti od 4 nedelje, u poređenju sa samim bupropionom ili samim trazodonom. Efekti su se javili na ili ispod ciljane doze bupropiona ili trazodona u njihovom trenutnom (antidepresiv) etiketiranju.

[0123] Nezavisni istraživač je zatim postigao željene rezultate kao oni koji nisu poboljšani = 0, nešto poboljšani = 1, i značajno poboljšani = 2. Po savetu nezavisnog istraživača subject je dihotomizirao rezultate svog seksualnog događaja u vidu jednostavnog generalnog utiska poboljšanja dnevnog pacijenta: poboljšan ili ne poboljšan danas (u poređenju sa početnim stanjem pre tretmana). Nezavisni istraživač, kada mu je rečeno da su rezultati bili pozitivni za ovu temu ali pre nego što je video bilo šta od podataka, odlučio je da primeni kategorične testove na najočiglednija poređenja između tretmana: prve dve nedelje, druge dve nedelje i za sve četiri nedelje terapije, kombinacija bupropiona i trazodona u malim dozama naspram odgovarajuć e doze bupropiona; i visoke doze kombinacije bupropiona i trazodona naspram iste doze trazodona. Test koji je korišćen za željeni rezultat je bio dvostrani upareni t test. Test koji je korišćen za varijable sa dve kategorije bio je Fišerov onlajn tačan dvostrani test. Oba su bila sa sajta graphpad.com. * ;*http://graphpad.com/quickcalcs/chisquaredl.cfm

Tabela. Rezultati želje i broj poboljšanja domena seksualnog događaja po tretmanu

[0124] Za seksualnu želju, reakcija na T (Tretman T) je bila slaba, na B (Tretman B) je bila umerena, a na Llowi Lhighje ponekad bila jaka tokom prve dve nedelje i ujednačeno jaka (poboljšanje je ocenjeno kao da je obeležavano svaki dan) tokom druge dve nedelje tretmana. Razlike između svih doza L u odnosu na B su bile veoma statistički značajne, p<0.0001.

[0125] B je bila znatno superiornija od T, p<0,05 u svim poređenjima.

[0126] Za sumu poboljšanja u uzbuđenju, orgazmu i ukupnom zadovoljstvu prilikom seksualnog dogadjaja, Llowje pokazao znatno više poboljšanja nego kod B u treć oj i četvrtoj nedelji upotrebe, 52% naspram 20%, p <0,05. Lhighje povezan sa znatno već im poboljšanjima nego sa B u tre ć oj i četvrtoj nedelji upotrebe (72% naspram 13%), a ukupno za sve četiri nedelje (61% naspram 20%). Fišerov tačan test, dvostran, pokazao je da je kombinacija bupropiona i trazodona superiorna, p <0.05, za svaku od ovih 3-domenskih suma poboljšanja seksualnog događaja.

[0127] Za poboljšanje orgazma ili ukupnog zadovoljstva seksualnog događaja, brojevi su delovali premalo a numerički trendovi su uglavnom bili suviše slabi da bi pokazali statistički značajne razlike. Međutim, za uzbuđenje, Lhighje bio povezan sa značajno već im poboljšanjima nego sa B u tre ć oj i četvrtoj nedelji upotrebe (100% naspram 0%), a ukupno za sve četiri nedelje (91% naspram 20%). Fišerov tačan test, dvostran, pokazao je da je kombinacija bupropiona i trazodona superiorna, p <0.05, za svaku od ovih 3-domenskih suma poboljšanja seksualnog događaja. Numerički trend je takođe favorizovao Lhighu nedeljama 1-2 od 4/5 naspram 2/5 (80% naspram 40%).

[0128] Primjenljivost ovih muških rezultata na ženske subjekte sa tzv. HSDD-om je moguć a s obzirom na sličnosti disfunkcije želje kod muškaraca i žena [Laumann 1999], i biće sledeća ispitana.

PRIMER 3

[0129] Dodatni Dizajn Studije. Dalje istraživanje se vrši kako je opisano u šemi ispod.

m ki iz n i

Di rm Tk Prik l n i kih P k

[0130] Nulta nedelja: Informisana saglasnost, procena skrininga [Medicinski, psihijatrijski, socijalni/veza i seksualna istorija; dijagnostika], mere seksualne disfunkcije, i procene bezbednosti [fizički pregled, EKG, standardni laboratorijski sigurnosni analiti]

Nedelja 1: Tretman #1

Grupa 1

[0131] Mala doza kombinacije bupropiona i trazodona: 250 mg BUP 75 mg TRZ/dan, data kao 150 mg SR BUP ujutru i 100 mg SR BUP uveče i 75 mg SR trazodona q.d.; i test baterije. Test baterija uključuje jednokratnu dozu PK, stabilni PK i farmakodinamiku. Farmakodinamika uključuje kognitivnu test bateriju i vage za numerički rejting (tzv. NRS) stanja oseć anja, koja se obavlja ujutru prvog i poslednjeg dana doziranja, u pred-dozi i u 1, 2, 4 i 8 sati post-doze. Kognitivna test baterija uključuje izbor reakcionog vremena, povlačenje reči, prepoznavanje slika, numeričku i prostornu radnu memoriju. Samo-ocenjeni tzv. NRS stanja za osećaj za sedaciju/aktivaciju uključuju pospanost, vrtoglavica, nervoza, uznemirenost i hiperaktivnost. Kognitivno testiranje se obavlja u roku od -20 minuta pre sat vremena; uzimanje uzoraka krvi vrši ć e se tačno na sat; i tzv. VAS se radi u roku od 15 minuta nakon sat vremena. Ili

Grupa 2

[0132] 150 mg SR BUP ujutru i 100 mg SR BUP uveče

Nedelja 2: Ispiranje #1

Nedelja 3: Tretman #2:

Grupa 1

[0133] Visoka doza kombinacije bupropiona i trazodona (250 mg BUP 150 mg TRZ/dan, data kao 150 mg SR BUP ujutru i 100 mg SR BUP uveče i 150 mg SR trazodon q.d.) i test baterije

ili

Grupa 2

[0134] 150 mg SR trazodon q.d.

Nedelja 4: Tretman #2

PRIMER 4

[0135] Sastavi iz pronalaska se mogu napraviti kombinovanjem aktivnih agensa (tj. bupropiona i trazodona) sa jednim ili više od sledeć ih ekscipijenata:

KARNAUBA VOSAK, CISTEIN HIDROHLORID, HIPROMELOZA, MAGNEZIJUM STEARAT, CELULOZA, MIKROKRISTALINE, POLIETILEN, GLIKOL, POLISORBAT 80, TITANIJUM DIOKSID, FD&C

PLAVA BR.1;

[0136] Hidroksipropil diskrob-fosfat (Contramid ®), hipromeloza, natrijum stearil fumarat, koloidni silicijum dioksid, žuti oksid gvožđa, crveni oksid gvožđa, talk, polietilen glikol 3350, titanijum dioksid, polivinil alkohol, crno mastilo (za hranu).

Claims (33)

Patentni zahtevi:

1. Kompozicija koja obuhvata trazodon, bupropion i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u tretmanu ženskog seksualnog poremećaja (FSD).

2. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je FSD ženski orgazmični poremećaj (FOD).

3. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je FSD ženki poremećaj seksualne želje (FSAD).

4. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je FSD poremećaj vezan za bol pri seksualnim odnosima.

5. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je FSD poremeć aj hipoaktivno umanjene seksualne želje (HSDD).

6. Kompozicija koja obuhvata trazodon, bupropion i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u tretmanu muškog seksualnog poremećaja (MSD) kod subjekta.

7. Kompozicija koja obuhvata trazodon, bupropion i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u tretmanu erektivnog poremećaja (ED) kod subjekta.

8. Kompozicija koja obuhvata trazodon, bupropion i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u tretmanu poremećaja umanjene seksualne želje kod subjekta.

9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, obuhvatajući trazodon u doznom opsegu od 25-450 mg i bupropion u doznom opsegu od 50-450 mg.

10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, obuhvatajući trazodon u doznom opsegu od 25-450 mg i bupropion u doznom opsegu od 200-450 mg.

11. Kompozocija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, obuhvatajući trazodon u doznom opsegu od 75-150 mg qd i bupropion u doznom opsegu od 100-300 mg qd.

12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, obuhvatajući trazodon u doznom opsegu od 50-100 mg qd i bupropion u doznom opsegu od 100-275 mg qd.

13. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, obuhvatajući trazodon u doznom opsegu od 75-150 mg qd i bupropion u doznom opsegu od 225-300 mg qd.

14. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, obuhvatajući trazodon u doznom opsegu od 50-100 mg qd i bupropion u doznom opsegu od 200-275 mg qd.

15. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, koji sadrži trazodon u doznom opsegu od 25-450 mg.

16. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, pri čemu je kompozicija podesna za oralnu primenu.

17. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, pri čemu je kompozicija podesna za topikalnu primenu.

18. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, pri čemu se kompozicija primenjuje oralno.

19. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, pri čemu se kompozicija primenjuje topikalno.

20. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, pri čemu je subjekat dijagnostikovan i na tretamanu je od depresije.

21. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, pri čemu subjekat nije na tretmanu zbog depresije.

22. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, pri čemu je subjektu istovremeno prepisan neki dodatni terapeutski agens.

23. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1do 15, pri čemu subjektu nije istovremeno prepisan neki dodatni terapeutski agens.

24. Kompozicija sa produženim oslobađanjem obuhvatajući bupropion, trazodon, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju ženskog seksualnog poremećaja (FSD), poremećaja hipoaktivno umanjene seksualne želje (HSDD), ženskog orgazmičnog poremećaja (FOD), ženskog poremećaja seksualne želje (FSAD), poremećaja veznog za bol pri seksualnim odnosima, ili ED kod subjekta.

25. Komplet koji obuhvata kompoziciju koja obuhvata

bupropion, trazodon i farmaceutski prihvatljiv nosač i

oznaku koja daje uputstva za primenu kompozicije na subjektu,

za upotrebu u tretmanu ili poboljšanju poremećaja hipoaktivnog umanjenja seksualne želje (HSDD) ili njegovih simptoma, kod subjekta.

26. Kompozicija od jedne doze obuhvatajući bupropion, trazodon i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u lečenju ženskog seksualnog poremećaja (FSD), poremećaja hipoaktivnog umanjenja seksualne želje (HSDD), ženskog orgazmičkog poremećaja (FOD), ženskog poremećaja umanjenja seksualne želje (FSAD), disfunkcije vezane za bol pri seksualnim odnosima, ili ED kod subjekta.

27. Bupropion i trazodon za upotrebu u tretmanu ženskog seksualnog poremećaja (FSD) kod subjekta.

28. Bupropion i trazodon za upotrebu u tretmanu poremeć aja hipoaktivnog umanjenja seksualne želje (HSDD) kod subjekta.

29. Bupropion i trazodon za upotrebu u tretmanu ženskog orgazmičkog poremećaja (FOD) kod subjekta.

30. Bupropion i trazodon za upotrebu u tretmanu ženskog poremećaja umanjene seksualne želje (FSAD) kod subjekta.

31. Bupropion i trazodon za upotrebu u tretmanu poremećaja vezanog za bol pri seksualnim odnosima kod subjekta.

32. Bupropion i trazodon za upotrebu u tretmanu erektivne disfunkcije (ED) kod subjekta.

33. Bupropion i trazodon za upotrebu u tretmanu muškog seksualnog poremećaja (MSD) kod subjekta.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5