RS57143B1 - Novi derivati piridina - Google Patents
Novi derivati piridinaInfo
- Publication number
- RS57143B1 RS57143B1 RS20180493A RSP20180493A RS57143B1 RS 57143 B1 RS57143 B1 RS 57143B1 RS 20180493 A RS20180493 A RS 20180493A RS P20180493 A RSP20180493 A RS P20180493A RS 57143 B1 RS57143 B1 RS 57143B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- pyridine
- cyclopropylmethoxy
- carboxylic acid
- amide
- azetidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
OPIS
Ovaj pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju i/ili profilaksu kod sisara, a posebno na jedinjenja koja su preferencijalni agonisti kanabinoidnog receptora 2.
Pronalazak se odnosi naročito na jedinjenje formule (I)
pri čemu
R<1>je halogen, cikloalkilalkoksi, haloalkoksi, alkilsulfonil ili alkilsulfinil;
R<2>je halogen, cikloalkil, haloalkil, haloalkoksi, haloazetidinil ili cikloalkiloksi;
R<3>je -C(R<4>R<5>)-C(R<6>R<7>)-C(O)-R<8>;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od sledećeg: vodonik, alkil, fenil, fenilalkil, cikloalkil, tetrahidropiranil, haloalkil i halofenil;
ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade cikloalkil, oksetanil, tietanil, 1,1-diokso-1λ6-tietanil, azetidinil, haloazetidinil, 2-oksa-spiro[3,3]heptil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, oksopirolidinil, 1,1-diokso-1λ6-izotiazolidinil, 1,1-dioksotetrahidro-1λ6-tiofenil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiranil, piperidinil, oksopiperidinil, tetrahidrotiopiranil, 2-okso-[1,3]oksazinanil, 1,1-diokso-1λ6-[1,2]tiazinanil ili 2-oksoheksahidro-pirimidinil;
R<6>i R<7>su nezavisno odabrani od sledećeg: vodonik i alkil;
ili jedan od R<4>i R<5>, i jedan od R<6>i R<7>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, grade cikloalkil, a druga dva su istovremeno vodonik; i
R<8>je -NH2, alkoksi, alkilamino ili hidroksil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
Jedinjenje formule (I) posebno je korisno u lečenju ili profilaksi, npr. bola, ateroskleroze, makularne degeneracije starosne dobi, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalnih vena, retinopatije prematurne bolesti, sindroma ishemije oka, geografske atrofije, dijabetes melitusa, upale, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog otkazivanja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termičke povrede, opekotine, hipertrofnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, moždanog udara, tranzitornog ishemičnog napada ili uveitisa.
Jedinjenje formule (I) je posebno korisno u lečenju ili profilaksi dijabetičke retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Kanabinoidni receptori su klasa receptora ćelijskih membrana koja pripada superfamiliji G protein spregnutih receptora. Trenutno postoje dva poznata podtipa, nazvana kanabinoidni receptor 1 (CB1) i kanabinoidni receptor 2 (CB2). CB1 receptor se uglavnom eksprimira u centralnom nervnom sistemu (tj. amigdala, mali mozak, hipokampus), a u manjoj meri u perifernom. CB2, koji je kodiran od strane CNR2 gena, uglavnom se eksprimira periferno, na ćelijama imunog sistema, kao što su makrofagi i T-ćelije (Ashton, J. C. i sar. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., i sar. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), i u gastrointestinalnom sistemu (Wright, K. L. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 receptor je takođe široko distribuiran u mozgu, gde se uglavnom nalazi na mikroglijama a ne neuronima (Cabral, G. A. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Interesovanje za agoniste CB2 receptora je u stalnom porastu tokom poslednje decenije (sada ima 30-40 patentnih prijava godišnje) zahvaljujući činjenici da je nekoliko ranije otkrivenih jedinjenja pokazalo da ima korisno dejstvo u pretkliničkim modelima za veći broj humanih bolesti, uključujući hronični bol (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), aterosklerozu (Mach, F. i sar. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulisanje koštane mase (Bab, I. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamaciju (Cabral, G. A. i sar. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ishemiju/reperfuzionu povredu (Pacher, P. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), sistemsku fibrozu (Akhmetshina, A. i sar. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. i sar. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrozu jetre (Julien, B. i sar. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. i sar. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ishemija/reperfuziona (I/R) povreda je glavni uzrok oštećenja tkiva, i javlja se u stanjima kao što je moždani udar, infarkt miokarda, kardiopulmonalni bajpas i druge vaskularne operacije, kao i transplantacija organa, i predstavlja glavni mehanizam oštećenja krajnjeg organa, koje komplikuje tok cirkulatornog šoka različitih etiologija. Sva ova stanja odlikuju se narušavanjem normalnog dotoka krvi, što dovodi do nedovoljne oksigenacije tkiva. Reoksigenacija, na primer, reperfuzija, je vrhunski tretman za obnavljanje normalne oksigenacije tkiva. Međutim, nedostatak kiseonika i hranljivih sastojaka iz krvi stvara stanje u kojem obnova cirkulacije dovodi do daljeg oštećenja tkiva. Oštećenje reperfuzione povrede je delimično posledica inflamatornog odgovora oštećenih tkiva. Bela krvna zrnca, koja nova povratna krv nosi u to područje, oslobađaju niz inflamatornih faktora, kao što su interleukini i slobodni radikali, kao odgovor na oštećenje tkiva. Obnovljen protok krvi ponovo uvodi kiseonik u ćelije, koji oštećuje ćelijske proteine, DNK i membranu plazme.
Udaljeno ishemijsko prekondicioniranje (RIPC) predstavlja strategiju za iskorišćavanje endogenih zaštitnih sposobnosti tela od povreda nastalih ishemijom i reperfuzijom. Ono opisuje intrigantnu pojavu u kojoj tranzijentna nesmrtonosna ishemija i reperfuzija jednog organa ili tkiva daju otpor sledećoj epizodi „smrtonosne“ ishemijskoreperfuzione povrede u udaljenom organu ili tkivu. Stvarni mehanizam putem kojeg prolazna ishemija i reperfuzija organa ili tkiva daje zaštitu je trenutno nepoznat, iako je predloženo nekoliko hipoteza.
Humoralna hipoteza predlaže da endogena supstanca (kao što je adenozin, bradikinin, opioidi, CGRP, endokanabinoidi, angiotenzin I ili drugi još neidentifikovani humoralni faktori) nastala u udaljenom organu ili tkivu ulazi u krvotok i aktivira odgovarajuće receptore u ciljnom tkivu, i tako angažuje različite intracelularne puteve kardioprotekcije uključene u ishemijsko prekondicioniranje.
Najnoviji podaci ukazuju da endokanabinoidi i njihovi receptori, naročito CB2, mogu da budu uključeni u prekondicioniranje, i mogu da doprinesu prevenciji reperfuzione povrede, snižavanjem inflamatornog odgovora (Pacher, P. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Konkretno, novije studije koje kao alat koriste CB2 agoniste pokazale su efikasnost ovog koncepta za redukovanje I/R povreda srca (Defer, N. i sar. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), mozga (Zhang, M. i sar. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), jetre (Batkai, S. i sar. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) i bubrega (Feizi, A. i sar. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Osim toga, u poslednjih nekoliko godina, sve veći korpus literature ukazuje da CB2 receptor može biti od interesa u subhroničnim i hroničnim okruženjima. Pokazano je da je specifično povećanje CB1 i CB2 u životinjskim modelima hroničnih bolesti povezano sa fibrozom (Garcia-Gonzalez, E. i sar. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. i sar. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) sa relevantnom ekspresijom CB2 u miofibroblastima, ćelijama odgovornim za progresiju fibroze.
U stvari, pokazalo se da aktivacija CB2 receptora putem selektivnog CB2 agonista ima antifibrotični efekat kod difuzne sistemske skleroze (Garcia-Gonzalez, E. i sar. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) i ispostavilo se da je CB2 receptor kritični cilj kod eksperimentalne dermalne fibroze (Akhmetshina, A. i sar. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) i kod patofiziologije jetre, uključujući fibrogenezu povezanu sa hroničnim bolestima jetre (Lotersztajn, S. i sar. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. i sar. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Jedinjenja iz ovog pronalaska se vezuju za receptor CB2 i moduliraju ga, i imaju nižu aktivnost CB1 receptora.
Dodatne osnovne informacije mogu se naći u US 2012/0065212 i US 2008/0085905. U sadašnjem opisu termin „alkil“, sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu sa ravnim ili račvastim nizom sa 1 do 8 atoma ugljenika, naročito alkil grupu sa ravnim ili račvastim nizom sa 1 do 6 atoma ugljenika, a još konkretnije alkil grupu sa ravnim ili račvastim nizom sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1-C8alkil grupa ravnog niza i razgranatog niza su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, izomerne pentil, izomerne heksil, izomerne heptil i izomerne oktil, naročito metil, etil, propil, butil i pentil. Konkretni primeri za alkil su metil, etil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil i pentil.
Termin „cikloalkil“, sam ili u kombinaciji, označava cikloalkil prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, a posebno cikloalkil prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkila su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Posebni primeri „cikloalkila“ su ciklopropil i cikloheksil.
Termin „alkoksi“, sam ili u kombinaciji, označava grupu formule alkil-O-, u kojoj termin „alkil“ ima ranije pomenuto značenje, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi i terc-butoksi. Konkretno, "alkoksi" su metoksi, etoksi i terc-butoksi.
Termin „oksi“, sam ili u kombinaciji, označava -O- grupu.
Termin „okso“, sam ili u kombinaciji, označava =O grupu.
Termin „halogen“ ili „halo“, sam ili u kombinaciji, označava fluor, hlor, brom ili jod, a posebno fluor, hlor ili brom, a još konkretnije fluor i hlor. Termin „halo“, u kombinaciji sa drugom grupom, označava supstituciju pomenute grupe najmanje jednim halogenom, posebno supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno od jednog do četiri halogena, tj. jedan, dva, tri ili četiri halogena. Poseban „halogen“ je fluor.
Termin „haloalkil“, sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu supstituisanu najmanje jednim halogenom, naročito supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno od jednog do tri halogena. Poseban „haloalkil“ je trifluorometil.
Termin „haloalkoksi“ ili „haloalkiloksi“, sam ili u kombinaciji, označava alkoksi grupu supstituisanu najmanje jednim halogenom, naročito supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno od jednog do tri halogena. Posebni „haloalkoksi“ su pentafluoropropiloksi, trifluoropropiloksi i trifluorometoksi.
Termini „hidroksil“ i „hidroksi“, sami ili u kombinaciji, označavaju -OH grupu.
Termin „karbonil“, sam ili u kombinaciji, označava -C(O)- grupu.
Termin „amino“, sam ili u kombinaciji, označava primarnu amino grupu (-NH2), sekundarnu amino grupu (-NH-) ili tercijarnu amino grupu (-N-).
Termin „aminokarbonil“, sam ili u kombinaciji, označava -C(O)-NH2, -C(O)-NH- ili -C(O)-N- grupu.
Termin „sulfonil“, sam ili u kombinaciji, označava -S(O)2- grupu.
Termin „sulfinil“, sam ili u kombinaciji, označava -S(O)- grupu.
Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganskih baza obuhvataju, ali nisu ograničene na, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliaminske smole. Jedinjenje formule (I) takođe može biti prisutno u obliku cviterjona. Naročito poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.
„Farmaceutski prihvatljivi estri“ znači da jedinjenje opšte formule (I) može biti derivatizovano na funkcionalnim grupama, dajući derivate koji su sposobni za konverziju u matična jedinjenja in vivo. Primeri takvih jedinjenja su fiziološki prihvatljivi i metabolički labilni estarski derivati, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri.
Dodatno, bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), nalik na metabolički labilne estre, koji su sposobni za proizvodnju matičnog jedinjenja opšte formule (I) in vivo, su unutar obima ovog pronalaska.
Ako jedna od polaznih supstanci ili jedinjenja formule (I) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (kao što je opisano npr. u “Protective Groups in Organic Chemistry”, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izd., 1999, Wiley, New York) mogu se uvesti pre kritičnog koraka, primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka opisanih u literaturi. Primeri zaštitnih grupa su terc-butoksikarbonil (Boc), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) i p-metoksibenziloksikarbonil (Moz).
Jedinjenje formule (I) može da sadrži više asimetričnih centara, i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili smeše dijastereoizomernih racemata.
Termin „asimetrični atom ugljenika“ označava atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može imati „R“ ili „S“ konfiguraciju.
Pronalazak se dalje odnosi posebno na:
Jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je cikloalkilalkoksi ili haloalkoksi;
Jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je ciklopropilmetoksi ili pentafluoropropiloksi; Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<2>cikloalkil ili haloazetidinil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>je ciklopropil ili difluoroazetidinil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu jedna od R<4>i R<5>grupa je vodonik ili alkil, a druga je nezavisno odabrana od alkil, haloalkil, fenil, cikloalkil i tetrahidropiranil grupe;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je jedna od R<4>i R<5>grupa vodonik ili metil, a druga je nezavisno odabrana od metil, trifluorometil, fenil, cikloheksil, ciklopropil i tetrahidropiranil grupe;
Jedinjenje formule (I), pri čemu R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju oksetanil, 1,1-diokso-1λ6-tietanil, piperidinil, cikloalkil ili tietanil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu grupe R<6>i R<7>su istovremeno vodonik;
Jedinjenje formule (I), pri čemu jedna od R<4>i R<5>grupa i jedna od R<6>i R<7>grupa, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, grade cikloheksil, a druge dve su istovremeno vodonik; i
Jedinjenje formule (I), pri čemu R<8>jeste -NH2ili etoksi.
Pronalazak se naročito odnosi na jedinjenje formule (I) odabrano od:
{3-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-oksetan-3-il}-sirćetna kiselina etil estar;
terc-Butil 3-({[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]karbonil}amino)-5-metilheksanoat;
3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-3-fenil-propionska kiselina etil estar;
3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-3metil-buterna kiselina etil estar;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1,1-dimetil-2-metilkarbamoil-etil)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-metilkarbamoilmetil-heksil)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-metilkarbamoilmetil-3-fenil-propil)-amid;
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-pentil)-amid;
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-pentil)-amid;
2-[({[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]karbonil}amino)metil]-4-metilpentanska kiselina;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (rel-(1S,2R)-2-karbamoil-cikloheksil)-amid;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid;
(+)-cis-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid;
(-)-trans-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid;
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amid;
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid;
(+)-cis-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid;
(-)-cis-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid;
3-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-5-metil-heksanska kiselina etil estar;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetiloksetan-3-il)-amid;
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amid;
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-ciklopropil-etil)-amid;
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-ciklopropil-etil)-amid;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-karbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amid;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid;
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid;
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid;
5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amid;
5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilna kiselina (3karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-metilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-metilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina (3-metilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-karbamoil-1-(3-hloro-fenil)-etil]-amid;
5-bromo-6-(propan-2-sulfinil)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetiloksetan-3-il)-amid;
4-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-4-metoksikarbonilmetil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar;
6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetiloksetan-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1,1-dimetil-etil)-amid;
5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
(3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-5-okso-pirolidin-3-il)-sirćetna kiselina metil estar;
(3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina etil estar;
(4-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)-sirćetna kiselina metil estar;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-5-okso-pirolidin-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid;
(3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina;
(4-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)-sirćetna kiselina;
(-)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid;
(+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-tetrahidro-piran-4-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-amid; i
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-amid.
Pronalazak se dalje odnosi naročito na jedinjenje formule (I) odabrano od:
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-ciklobutil)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-tietan-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-azetidin-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-3,3-difluoro-ciklobutil)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (6-karbamoilmetil-2-oksa-spiro[3,3]hept-6-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-tetrahidro-furan-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-pirolidin-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-4-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-1,1-diokso-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-tetrahidro-tiofen-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-piperidin-4-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-2-okso-piperidin-4-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (5-karbamoilmetil-2-okso-[1,3]oksazinan-5-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-1,1-diokso-heksahidro-1λ6-tiopiran-4-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-1,1-diokso-1λ6-[1,2]tiazinan-4-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-6-okso-piperidin-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (5-karbamoilmetil-2-okso-heksahidro-pirimidin-5-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-1,1-diokso-heksahidro-1λ6-tiopiran-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (5-karbamoilmetil-2-okso-[1,3]dioksan-5-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3karbamoilmetil-tetrahidro-piran-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-piperidin-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-tetrahidro-tiopiran-3-il)-amid; i
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (5-karbamoilmetil-1,1-diokso-1λ6-[1,2]tiazinan-5-il)-amid.
Pronalazak se dalje odnosi naročito na jedinjenje formule (I) odabrano od:
3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-3-fenil-propionska kiselina etil estar;
(+)-cis-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid;
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amid;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetiloksetan-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-ciklopropil-etil)-amid;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1,1-dimetil-etil)-amid;
5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid; i
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-amid.
Pronalazak se dalje odnosi naročito na jedinjenje formule (I) odabrano od:
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid je naročito predmet predmetnog pronalaska.
Sinteza jedinjenja formule (I) može, na primer, da se izvede prema sledećim šemama. Ukoliko nije drugačije naznačeno, R<1>do R<3>imaju na sledećim šemama značenje kao što je gore definisano.
Po postupku prema šemi 1, jedinjenje AA (R’ = H, metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana, na primer, u T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) može se koristiti kao polazna supstanca. AA je ili komercijalno dostupno, opisano u literaturi, ili se može sintetisati od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Jedinjenje AB se može pripremiti iz AA oksidacijom odgovarajućim oksidacionim reagensom pod uslovima poznatim stručnjaku (korak a), npr. tretmanom sa 3-hloro perbenzojevom kiselinom u dihlormetanu na sobnoj temperaturi.
Konverzija jedinjenja AB u 6-hloro ili 6-bromo-pikolin AC (X = CI, Br) može se postići npr. tretiranjem sa fosforil trihloridom ili tribromidom, bez dodatnog rastvarača ili u pogodnom rastvaraču kao što je hloroform, na temperaturama između 20°C i tačke ključanja rastvarača, ili korišćenjem drugih uslova poznatih u literaturi (korak b).
6-hloro- ili bromo-pikolin AC (X = CI, Br) može se transformisati u jedinjenje AE reakcijom sa odgovarajućim supstituisanim primarnim ili sekundarnim alkoholom AD u prisustvu baze, na primer natrijum hidrida, sa inertnim rastvaračem ili bez njega, na primer dimetilformamid, na temperaturama u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača, naročito na sobnoj temperaturi (korak c).
Jedinjenje AE može dalje biti prevedeno u jedinjenja II saponifikacijom (za jedinjenja AE sa R’ ≠ H) metodama dobro poznatim stručnjacima za ovu oblast - koristeći npr. vodeni rastvor LiOH, NaOH ili KOH u tetrahidrofuranu/etanolu ili drugom pogodnom rastvaraču, na temperaturama između 0°C i temperature refluksa primenjenog rastvarača.
Jedinjenja formule I mogu se dobiti iz jedinjenja formule II metodama kuplovanja amida poznatim u struci, kao što je već opisano.
Ako jedna od polaznih supstanci, jedinjenje formule AA, AD ili III, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne, ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što, npr, opisuju T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom metoda dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih metoda poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule AA do AE, AC, II ili III sadrži hiralne centre, pikolini formule I mogu se dobiti kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koje se mogu razdvojiti metodama dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije, ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih metoda, koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Po postupku prema šemi 2, jedinjenje BA (R’ = H, metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana, na primer, u T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) može se koristiti kao polazna supstanca. BA je ili komercijalno dostupno (npr. za R' = metil: 5-bromo-6-hloropiridin-2-karboksilna kiselina metil estar CAN 1214353-79-3), opisano u literaturi, ili može biti sintetisano od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Jedinjenje AC se može pripremiti iz BA kuplovanjem pogodno supstituisane vrste cikloalkil ili cikloalkenil metala formule BB (M je, na primer, trifluoroborat [BF3]-K<+>, boronska kiselina B(OH)2ili pinakol estar boronske kiseline) (korak a), npr. kalijumova so organotrifluoroborata u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je paladijum(II)acetat/butil-1-adamantilfosfin i baze, kao što je cezijum karbonat, u inertnom rastvaraču kao što je toluen, na temperaturama između 50°C i temperature ključanja rastvarača, ili arilboronska kiselina ili estar arilboronske kiseline u prisustvu podesnog katalizatora, naročito paladijumskog katalizatora, a određenije smeša paladijum(II)acetat/trifenilfosfin ili kompleksa paladijum(II)hlorid-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen) i baze, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril ili dimetoksietan. Opciono, jedinjenje BB može takođe biti amin koji je spojen sa BA metodama koje su dobro poznate stručnjaku za ovu oblast, npr. upotrebom paladijumskog katalizatora, kao što je tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum/dimetilbisdifenil-fosfinoksanten i baze, kao što je cezijum karbonat, u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, poželjno na tački ključanja rastvarača. Opciono, alkenil koji sadrži R<2>ostatke može se transformisati u odgovarajuća srodna alkil jedinjenja AC, koristeći uslove opisane u literaturi, kao što je npr. reakcija hidrogenovanja koristeći gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat, naročito na sobnoj temperaturi.
Jedinjenje AC može se dodatno preraditi u jedinjenje I pomoću: i) reakcije sa jedinjenjem AD da bi se formiralo jedinjenje AE, kao što je opisano u koraku c šeme 1; ii) saponifikacije, kao što je opisano u koraku d šeme 1; i iii) formiranja amidne veze, kao što je opisano u koraku e šeme 1.
Pored toga, jedinjenje BA može se pretvoriti u jedinjenje BC pomoću tretiranja jedinjenjem AD, kao što je opisano u koraku c šeme 1 (korak b).
Naknadna transformacija jedinjenja BC u jedinjenje AE može se postići kako je navedeno za konverziju BA u AC (korak a).
Jedinjenje AE može se dalje prevesti u jedinjenje I pomoću: i) saponifikacije, kako je opisano u koraku d šeme 1; ii) formiranja amidne veze, kao što je opisano u koraku e šeme 1.
Alternativno, jedinjenje BC (R’ = metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana, na primer, u T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) može biti: i) pretvorena u svoje srodno jedinjenje, kiselinu BC (R' = H), kako je opisano u koraku d šeme 1; ii) pretvorena u odgovarajući amid BD tretiranjem sa aminom III, kako je opisano u koraku e šeme 1; i iii) podvrgnuto reakciji sa BB, kao što je opisano u koraku a, da bi se došlo do jedinjenja I.
Pored toga, jedinjenja formule I sa R<1>koji je alkilsulfonil ostatak mogu se sintetisati koristeći sledeću reakcionu sekvencu: i) Reakcija jedinjenja BA (npr. za R’ = H: 5-bromo-6-hloro-piridin-2-karboksilna kiselina; CAN 959958-25-9) sa tiolom AD da bi se dobio tioetar BC, npr. u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat, u rastvaraču kao što je DMSO, poželjno na temperaturama između 100 i 150°C; ii) pretvaranje tioetara BC (R<1>= S-alkil) u odgovarajuća srodna sulfonil jedinjenja BC (R<1>= S(O)2-alkil), npr. upotrebom oksidacionog reagensa, kao što je 3-hlorobenzoperoksi kiselina u rastvaraču kao što je dihlorometan, poželjno na sobnoj temperaturi; iii) transformacija sulfonil derivata BC u jedinjenje AE, kao što je navedeno u konverziji BA u AC (korak a); i iv) dalja prerada do sulfonil derivata I pomoću saponifikacije, kao što je opisano u koraku d šeme 1, praćeno formiranjem amidne veze, kako je opisano u koraku e šeme 1. Opciono, redosled reakcija se može zameniti. Jedinjenja formule I sa R<1>koji je alkilsulfinil ostatak mogu se sintetisati analogno srodnim alkilsulfonil jedinjenjima, izostavljajući konverziju tioetara BC (R<1>= S-alkil) u odgovarajuća srodna sulfonil jedinjenja BC (R<1>= S(O)2-alkil).
Osim toga, jedinjenje I takođe može biti sintetisano primenom sledeće reakcione sekvence: i) saponifikacija jedinjenja BA (R’ = metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana, na primer, u T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) do srodne kiseline BC (R’ = H), kao što je opisano u koraku d šeme 1; ii) pretvaranje u odgovarajući amid tretiranjem aminom III, kao što je opisano u koraku e šeme 1; iii) reakcija sa jedinjenjem BB, kao što je opisano u koraku a; i iv) reakcija sa jedinjenjem AD, kao što je opisano u koraku b. Opciono, korak iii) i korak iv) se mogu zameniti.
Ako jedna od polaznih supstanci, jedinjenja formule BA, BB, AD ili III sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što je opisano, na primer, u T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom metoda dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih metoda poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule BA, BB ili AD sadrži hiralne centre, pikolini formule AC i AE mogu se dobiti kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti metodama dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije, ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih metoda, koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Po postupku prema šemi 3, jedinjenje BC (R’ = H, metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana, na primer, u T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) može se koristiti kao polazna supstanca. BC je ili komercijalno dostupan, opisan u literaturi, može se sintetisati metodama opisanim u šemi 3 ili drugim metodama poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
Jedinjenje AE (gde je R<2>u ovom slučaju haloazetidinil ili pirolidinil) može se dobiti iz BC vezivanjem pogodno supstituisanog amina CA metodama koje su dobro poznate u struci (korak a), npr. pomoću aminacije pod dejstvom paladijuma, sa paladijum(II)acetatom/2-(dicikloheksilfosfino) bifenilom u prisustvo baze kao što je kalijum karbonat u dioksanu, pod uslovima refluksa, ili korišćenjem tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/rac-BINAP (2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftil) u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat u toluenu na 100°C.
Jedinjenje AE može se dalje prevesti u jedinjenje I pomoću: i) saponifikacije, kako je opisano u koraku d šeme 1; ii) formiranja amidne veze, kao što je opisano u koraku e šeme 1.
Ako jedna od polaznih supstanci, jedinjenja formule BC ili CA, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što je opisano, na primer, u T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom metoda dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih metoda poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule BC ili CA sadrži hiralne centre, pikolini formule AE mogu se dobiti kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti metodama dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih metoda koristeći ili hiralni adsorbens ili hiralni eluent.
Po postupku prema šemi 4, jedinjenje EA (X = CI, Br, I, trifluorometansulfonat; R’ = H, metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana, na primer, u T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) može se koristiti kao polazna supstanca. Jedinjenje EA je ili komercijalno dostupno, opisano u literaturi, ili može biti sintetisano od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Jedinjenje AA se može pripremiti iz DA kuplovanjem pogodno supstituisane vrste aril, heteroaril ili alkenil metala formule BB (M je, na primer, trifluoroborat [BF3]-K<+>, boronska kiselina B(OH)2ili pinakol estar boronske kiseline) (korak a), npr. kalijumova so organotrifluoroborata u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je paladijum(II)acetat/butil-1-adamantilfosfin i baze kao što je cezijum karbonat, u inertnom rastvaraču kao što je toluen, na temperaturama između 50°C i temperature ključanja rastvarača, ili arilboronska kiselina ili estar arilboronske kiseline u prisustvu podesnog katalizatora, naročito paladijumskog katalizatora, a određenije smeša paladijum(II)acetat/trifenilfosfin ili kompleksa paladijum(II)hlorid-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen) i baze, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat, u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i dimetoksietan. Opciono, alkenil koji sadrži R<2>ostatke može se transformisati u odgovarajuća srodna alkil jedinjenja AA, koristeći uslove opisane u literaturi, kao što je npr. reakcija hidrogenovanja, koristeći gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat, naročito na sobnoj temperaturi.
Jedinjenje AB se može pripremiti iz AA oksidacijom odgovarajućim oksidacionim reagensom, kako je opisano u koraku a šeme 1 (korak b).
Konverzija jedinjenja AB u 6-hloro- ili 6-bromo-pikolin AC (X = CI, Br) može se postići kako je opisano u koraku b šeme 1 (korak c).
Jedinjenje AE se može pripremiti iz AC kuplovanjem pogodno supstituisane vrste cikloalkil ili cikloalkenil metala formule DB (M je, na primer, trifluoroborat [BF3]-K<+>, boronska kiselina B(OH)2ili pinakol estar boronske kiseline) (korak d), npr. kalijumova so organotrifluoroborata u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je paladijum(II)acetat/butil-1-adamantilfosfin i baze kao što je cezijum karbonat, u inertnom rastvaraču kao što je toluen, na temperaturama između 50°C i temperature ključanja rastvarača, ili arilboronska kiselina ili estar arilboronske kiseline u prisustvu podesnog katalizatora, naročito paladijumskog katalizatora, a konkretnije smeša paladijum(II)acetat/trifenilfosfin ili kompleksa paladijum(II)hloride-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen) i baze, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i dimetoksietan. Opciono, alkenil koji sadrži R<1>ostatke može se transformisati u odgovarajuća srodna alkil jedinjenja AE, koristeći uslove opisane u literaturi, kao što je npr. reakcija hidrogenovanja koristeći gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat, naročito na sobnoj temperaturi.
Jedinjenje AE može se dodatno prevesti u jedinjenje I pomoću: i) saponifikacije, kako je opisano u koraku d šeme 1 (korak e); ii) formiranja amidne veze, kao što je opisano u koraku e šeme 1 (korak f).
Ako jedan od polaznih materijala, jedinjenja formule DA, BB, DB ili III, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što je opisano, na primer, u T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom metoda dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih metoda poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule DA, BB, AA, AB, AC, DB, AE, II ili III sadrži hiralne centre, pikolini formule I mogu se dobiti kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti metodama dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije, ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih metoda, koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Po postupku prema šemi 6, jedinjenje EA se može koristiti kao polazna supstanca. Jedinjenje EA je ili komercijalno dostupno, opisano u literaturi, ili može biti sintetisano od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Jedinjenje EB se može pripremiti iz EA oksidacijom odgovarajućim oksidacionim reagensom pod uslovima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti (korak a), npr. tretmanom 3-hloro perbenzojevom kiselinom u dihlorometanu na sobnoj temperaturi.
Konverzija jedinjenja EB u 6-hloro ili 6-bromo jedinjenje EC (X = CI, Br) može se postići npr. tretiranjem fosforil trihloridom ili tribromidom, bez dodatog rastvarača ili u pogodnom rastvaraču, kao što je hloroform, na temperaturama između 20°C i tačke ključanja rastvarača, ili korišćenjem drugih uslova poznatih u literaturi (korak b).
Hidroliza jedinjenja EC dovodi do pikolina ED, i može se izvesti pod kiselim ili baznim uslovima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti, npr. tretmanom vodenim rastvorom natrijum hidroksida na 100°C (korak c).
Jedinjenje II se može pripremiti iz ED kuplovanjem pogodno supstituisane vrste cikloalkil ili cikloalkenil metala formule DB (M je npr. trifluoroborat [BF3]-K<+>, boronska kiselina B(OH)2ili pinakol estar boronske kiseline) (korak d) kako je opisano u koraku d šeme 6. Opciono, alkenil koji sadrži R<1>ostatke može se transformisati u odgovarajuća srodna alkil jedinjenja II, koristeći uslove opisane u literaturi, kao što je npr. reakcija hidrogenovanja koristeći gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat, naročito na sobnoj temperaturi. U slučajevima kada kiselinska grupa jedinjenja ED nije kompatibilna sa uslovima primenjenim za uvođenje ostatka R<1>, odgovarajuće zaštitne grupe, kao što su estarske zaštitne grupe, npr. metil estar, mogu se uvesti pre koraka d i ukloniti u kasnijoj tački sinteze. Uvođenje i uklanjanje zaštitne grupe može se obaviti odgovarajućim metodama poznatim u struci (za više detalja pogledajte T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje).
Dalje pretvaranje jedinjenja II u jedinjenje I može se obaviti primenom uslova za formiranje amidne veze, kao što je prikazano u koraku e šeme 1 (korak e).
Ako jedna od polaznih supstanci, jedinjenja formule EA, DB ili III, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne, ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što je, npr, opisano u T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom metoda dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih metoda poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule EA do ED, DB, II ili III sadrži hiralne centre, pikolini formule I mogu se dobiti kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti metodama dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije, ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih metoda, koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), obuhvatajući reakciju jedinjenja formule (A)
u prisustvu R<3>-NH2, sredstva za kuplovanje amida i baze;
pri čemu R<1>do R<3>su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 10.
Ako se želi, jedinjenje formule (I) može se konvertovati u svoju farmaceutski prihvatljivu so.
Jedinjenja formule R<3>-NH2ili (A) mogu da sadrže funkcionalne grupe koje bi uticale na postupke kuplovanja opisane za korak kuplovanja amida (A) do (I). U tom slučaju se podrazumeva da jedinjenje R<3>-NH2ili (A) mora biti zaštićeno na pogodan način, metodama poznatim u struci, pre izvođenja postupka kuplovanja amida, i jedinjenja moraju biti deprotektovana nakon koraka kuplovanja metodama poznatim u struci, dajući jedinjenja formule (I).
Sredstva za kuplovanje amida za reakciju jedinjenja formule (A) sa aminima formule R<3>-NH2su, na primer, N,N'-karbonildiimidazol (CDI), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DDC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), ili O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum heksafluoro-fosfat (HBTU). Konkretna sredstva za kuplovanje su TBTU i HATU. Pogodne baze obuhvataju trietilamin, N-metilmorfolin i naročito diizopropiletilamin. Alternativne metode poznate u struci mogu da počnu dobijanjem hlorida kiseline iz (A) i kuplovanjem sa aminom formule R<3>-NH2u prisustvu pogodne baze.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, makularne degeneracije starosne dobi, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalnih vena, retinopatije prematurne bolesti, sindroma ishemije oka, geografske atrofije, dijabetes melitusa, upale, inflamatorne bolesti creva, ishemijskoreperfuzione povrede, akutnog otkazivanja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termičke povrede, opekotine, hipertrofnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, moždanog udara, tranzitornog ishemičnog napada ili uveitisa.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za primenu u lečenju ili profilaksi ishemije, reperfuzione povrede, fibroze jetre ili fibroze bubrega, a naročito ishemije ili reperfuzione povrede.
Pronalazak se dalje posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za primenu u lečenju ili profilaksi dijabetičke retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Drugo otelotvorenje pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju ili lek, koji sadrže jedinjenje iz pronalaska i terapeutski inertan nosač, razblaživač ili ekscipijens, kao i postupak korišćenja jedinjenja prema pronalasku za pripremanje takve kompozicije i leka. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) može se formulisati mešanjem na sobnoj temperaturi na odgovarajućem pH, i u željenom stepenu čistoće, sa fiziološki prihvatljivim nosačima, tj. nosačima koji su netoksični za primaoca u dozama i koncentracijama primenjenim u datom galenskom obliku. pH formulacije zavisi uglavnom od specifične upotrebe i koncentracije jedinjenja, ali je poželjno da bude u opsegu od oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) je formulisano u acetatnom puferu, pri pH 5. U sledećem otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je sterilno. Jedinjenje se može čuvati, na primer, kao čvrsta ili amorfna kompozicija, kao liofilizovana formulacija ili kao vodeni rastvor.
Kompozicije su formulisane, dozirane i primenjene na način usklađen sa dobrom medicinskom praksom. Faktori koje u ovom kontekstu treba razmotriti uključuju konkretan poremećaj koji se leči, konkretnog sisara koji se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, postupak primene, raspored primene i druge faktore poznate lekarima.
Jedinjenje iz ovog pronalaska može se primeniti na bilo koji pogodan način, uključujući oralni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), rektalni, vaginalni, transdermalni, parenteralni, subkutani, intraperitonealni, intrapulmonalni, intradermalni, intratekalni i epiduralni i intranazalni i, ako se želi lokalna terapija, intralezioni. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili subkutanu primenu. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati naročito intravitrealnom primenom.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati u bilo kom prikladnom obliku primene, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri, itd. Takve kompozicije mogu sadržati komponente konvencionalne u farmaceutskim preparatima, npr. razređivače, nosače, pH modifikatore, zaslađivače, sredstva za punjenje i druge aktivne agense.
Tipična formulacija se dobija mešanjem jedinjenja iz predmetnog pronalaska i nosača ili ekscipijensa. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti, i opisali su ih detaljno npr. Ansel, Howard C, i sar, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., i sar. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije takođe mogu da sadrže jedan ili više pufera, stabilizatora, surfaktanata, kvašljivaca, lubrikanasa, emulgatora, suspendujućih agenasa, konzervanasa, antioksidanasa, zamućivača, glidansa, pomoćnih sredstava za obradu, boja, zaslađivača, mirisa, aroma, razređivača i drugih poznatih aditiva, kako bi se dobio elegantan oblik leka (tj. jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije) ili da bi pomogli u izradi farmaceutskog proizvoda (tj. leka).
Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim primerima koji nemaju ograničavajući karakter.
Primeri
Skraćenice
BEP = 2-bromo-1-etilpiridinijum tetrafluoroborat; CAN = CAS registarski broj; CDI = N,N’-karbonildiimidazol; DCM = dihlormetan; DIEA = N-etil-N-izopropilpropan-2-amin; DMF = dimetilformamid; DMSO = dimetil-sulfoksid; dppf = 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen; EI = elektronska jonizacija; ESI = elektrosprej jonizacija; HATU = 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V); HBTU = O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum heksafluorofosfat; HPLC = LC = tečna hromatografija visokih performansi; m-CPBA = meta-hloroperoksibenzojeva kiselina; MS = masena spektrometrija; NMR = nuklearna magnetna rezonanca; TBTU = O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat; TBME = metil terc-butiletar, TEMPO = (2,2,6,6tetrametilpiperidin-1-il)oksidanil; THF = tetrahidrofuran; tlc = tankoslojna hromatografija.
Primer 1
{3-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-oksetan-3-il}-sirćetna kiselina etil estar
a) 5-bromo-6-hloro-piridin-2-karboksilna kiselina metil estar
Smeša 5-bromo-piridin-2-karboksilne kiseline metil estra (CAN 29682-15-3, 50 g, 0,23 mol) i m-CPBA (CAN 937-14-4, 80 g, 0,46 mol) u 400 ml suvog metilen hlorida je zagrevana do 60°C tokom 20 h. Nakon toga, reakcija u smeši je prekinuta zasićenim rastvorom natrijum sulfita i ekstrahovana etil acetatom (2 x 200 ml). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 200 ml) i uparen je do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 300 g, eluiranjem sa 15% etil acetata u petrol etru), dajući smeđe ulje. Smeđe ulje, 5-bromo-2-(metoksikarbonil)piridin 1-oksid (30 g, 0,13 mol) je dodato u fosforil trihlorid (CAN 10025-87-3, 80 ml) na 0°C tokom 1 h, i smeša je zatim zagrevana do 95°C tokom 1 h. Nakon toga je smeša uparena do suva, ostatak je rastvoren u vodi (50 ml), ekstrahovan etil acetatom (3 x 50 ml), i organski sloj je uparen do suva da se dobije proizvod kao bela čvrsta supstanca (19 g, 59%); MS (EI): m/e = 249,9 [MH<+>].
b) 5-bromo-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
Natrijum hidrid (4,83 g, 0,12 mol) je dodat u ciklopropanmetanol (CAN 2516-33-8, 30 g) na 0°C, i smeša je mešana na 0°C 1 h. Onda je u smešu dodata metil 5-bromo-6-hloropiridin-2-karboksilna kiselina metil estar (3 g, 12,75 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan 2 h na 90°C. Onda je smeša uparena do suva, ostatak je rastvoren u 40 ml vode, i pH je podešen na 4 pomoću hlorovodonične kiseline (3 N), i ekstrahovano je etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 30 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 50 ml), a zatim je uparen do suva, dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu (2,5 g, 76,7%); MS (EI): m/e = 272,0 [MH<+>].
c) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
Smeša 5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (1,5 g, 5,5 mmol), ciklopropilboronske kiseline (CAN 411235-57-9, 0,57 g, 7 mmol), paladijum diacetata (CAN 3375-31-3, 62 mg, 0,28 mmol), tricikloheksilfosfina (CAN 2622-14-2, 154 mg, 0,1 mmol) i kalijum fosfata (4,1 g, 19 mmol) u toluenu/vodi (20/1 V/V, 30 ml) je preko noći zagrevana do 100°C. Nakon toga, smeša je uparena do suva, rastvorena u 30 ml vode, ekstrahovana etil acetatom (30 ml), i organski sloj je odbačen. Vodeni sloj je podešen na pH = 3 i ekstrahovan etil acetatom (2 x 30 ml), ovaj organski sloj je ispran vodom (30 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 ml), osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, a zatim uparen do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 10 g, eluiranjem sa 15% etil acetatom u petrol etru), dajući naslovno jedinjenje (0,96 g, 75%) kao belu čvrstu supstancu; MS (LC/MS): 234,1 [MH<+>].
d) {3-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-oksetan-3-il}-sirćetna kiselina etil estar
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (70 mg, 300 µmol) rastvorena je u DMF-u (3 ml). Dodat je TBTU (106 mg, 330 μmol), DIEA (257 μl, 1,5 mmol) i 3-amino-3-oksetansirćetna kiselina etil estar (CAN 1207175-54-9, 52,5 mg, 330 μmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodat je etil acetat (3 ml) i 1 N rastvor natrijum hidroksida (2 ml); smeša je osušena propuštanjem kroz ChemElut® i koncentrovana u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, gradijent etil acetat/n-heptan), dajući naslovno jedinjenje (108 mg, 96%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 96%, 375,1914 [MH<+>].
Primer 2
terc-Butil 3-({[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]karbonil}amino)-5-metilheksanoat
a) 6-hloro-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil estar
Pod atmosferom azota, smeša metil 5-bromo-6-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline metil estra (Primer 1 a), 2 g, 8 mmol), 3,3-difluoroazetidin hidrohlorida (CAN 288315-03-7, 1 g, 8 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (CAN 51364-51-3, 0,16 g, 0,16 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (CAN 76189-55-4, 0,19 g, 0,32 mmol) i cezijum karbonata (3,9 g, 12 mmol) u toluenu (50 ml) je mešana na 110°C preko noći. Posle koncentrovanja, ostatak je podeljen između vode (50 ml) i etil acetata (40 ml), vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 x 40 ml). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (40 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana, dajući ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 20 g, 10% etil acetat u petrol etru), dajući ciljno jedinjenje (0,44 g, 21%) kao svetložutu čvrstu supstancu; MS (El): m/e = 263,0 [MH<+>].
b) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina
Natrijum hidrid (0,29 g, 8,4 mmol) je dodat u porciji u rastvor ciklopropilmetanola (CAN 2516-33-8, 0,36 g, 5 mmol) u DMF-u (3 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. 6-hloro-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil estar (0,44 g, 1,68 mmol) je dodata u smešu, i dobijeni rastvor je mešan na 110°C preko noći. Posle koncentrovanja, u ostatak je dodata voda (20 ml), i rastvor je zakišeljen vodenim hlorovodoničnim rastvorom (6 N), zatim ekstrahovan etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana, dajući ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (eluiranjem sa 50% etil acetatom u petrol etru), dajući ciljno jedinjenje (0,07 g, 14%) MS (El): m/e = 285,1 [MH<+>].
c) terc-Butil 3-({[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]karbonil}amino)-5-metilheksanoat
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina je reagovala sa terc-butil 3-amino-5-metilheksanoatom (902146-26-3) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 468,0 [MH<+>].
Primer 3
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-metil-5-okso-pirolidin-3-il)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa 4-amino-1-metilpirolidin-2-on hidrohloridom (1228838-07-0) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao beli vosak; MS (EI): m/e = 381,3 [MH<+>].
Primer 4
3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-3-fenil-propionska kiselina etil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa etil 3-amino-3-fenilpropanoat hidrohloridom (29754-04-9) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje; MS (EI): m/e = 460,3 [MH<+>].
Primer 5
3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-3-metil-buterna kiselina etil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa etil 3-amino-3-metilbutanoat hidrohloridom (85532-40-7) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje; MS (EI): m/e = 412,3 [MH<+>].
Primer 6
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1,1-dimetil-2-metilkarbamoil-etil)-amid
a) 3-{[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-3-metil-buterna kiselina
Smeša 3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-3-metil-buterne kiseline etil estra (Primer 5, 45 mg, 109 µmol) i litijum hidroksid hidrata (5,5 mg, 131 µmol) u THF-u (0,35 ml) i vodi (88 µl) mešana je na sobnoj temperaturi 48 h. Smeša je sipana u ledenu vodu/zasićen vodeni rastvor natrijum hlorida/1N vodeni rastvor HCl (25 ml), i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledenom vodom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 ml), osušeni iznad Na2SO4, i osušeni, dajući naslovno jedinjenje (40 mg, 95%) kao svetložuti vosak; MS (EI): m/e = 382,3 [M-H-].
b) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1,1-dimetil-2-metilkarbamoil-etil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-3-metil-buterna kiselina je reagovala sa metanamin hidrohloridom (593-51-1) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 397,0 [MH<+>].
Primer 7
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-metilkarbamoilmetil-heksil)-amid
a) Metil 3-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinamido)oktanoat
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa metil 3-aminooktanoatom (1378525-06-4) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje; MS (EI): m/e = 440,3 [MH<+>].
b) 3-(6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinamido)oktanska kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 6 a), metil 3-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinamido)oktanoat je saponifikovan litijum hidroksidom, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje; MS (EI): m/e = 424,4 [M-H-].
c) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-metilkarbamoilmetil-heksil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 3-(6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinamido)oktanska kiselina je reagovala sa metanamin hidrohloridom (593-51-1) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 439,1 [MH<+>].
Primer 8
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-metilkarbamoilmetil-3-fenil-propil)-amid
a) Metil 3-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinamido)-5-fenilpentanoat
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa metil 3-amino-5-fenilpentanoat hidrohloridom (124082-03-7) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 474,3 [MH<+>].
b) 3-(6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinamido)-5-fenilpentanska kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 6 a), metil 3-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinamido)-5-fenilpentanoat je saponifikovan litijum hidroksidom, dajući naslovno jedinjenje kao belu voskastu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 458,4 [M-H-].
c) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-metilkarbamoilmetil-3-fenil-propil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 3-(6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinamido)-5-fenilpentanska kiselina je reagovala sa metanamin hidrohloridom (593-51-1) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 473,0 [MH<+>].
Primer 9
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-pentil)-amid
a) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-pentil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), koristeći 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 1 c, 60 mg, 257 μmol) i 3-aminoheptanamid (771528-67-7; 40,8 mg, 283 μmol) kao polazne supstance i izolovano je (75 mg, 81%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 360,2286 [MH<+>].
b) (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-pentil)-amid
Enantiomeri 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (1-karbamoilmetil-pentil)-amida (primer 9a) su razdvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 15% etanol u n-heptanu). (-) enantiomer (27 mg, 38%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika/ESI) 100%, 360,2289 [MH<+>]; αD<20>(MeOH) = -24,5°.
Primer 10
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-pentil)-amid
Enantiomeri 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (1-karbamoilmetil-pentil)-amida (primer 9a) su razdvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 15% etanol u n-heptanu). (+) enantiomer (27 mg, 38%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika/ESI) 100%, 360,2289 [MH<+>]; α<2>D<0>(MeOH) = 25,1°.
Primer 11
2-[({[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]karbonil}amino)metil]-4-metilpentanska kiselina
a) 2-[({[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-il]karbonil}amino)metil]-4-metilpentanska kiselina metil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa metil 2-(aminometil)-4-metilpentanoat hidrohloridom (864182-44-5) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 426,1 [MH<+>].
b) 2-[({[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]karbonil}amino)metil]-4-metilpentanska kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 6 a), 2-[({[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]karbonil}amino)metil]-4-metilpentanska kiselina metil estar je saponifikovana litijum hidroksidom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 410,0 [M-H-].
Primer 12
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (rel-(1S,2R)-2-karbamoil-cikloheksil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 70 mg, 300 μmol) i rel-(1R,2S)-2-amino-cikloheksankarboksamida (24717-01-9; 46,9 mg, 330 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (100 mg, 93%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 95%, 358,2121 [MH<+>].
Primer 13
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid
a) (R)-3-amino-4-metil-pentanamid hidrohlorid
U rastvor (3R)-3-amino-4-metil-pentanske kiseline metil estar hidrohlorida (1:1) (CAN 172823-13-1, 200 mg, 1,1 mmol) u toluenu (4,0 ml) dodat je amonijum hidroksid u vodi (25%, 4,0 ml, 25,7 mmol). Smeša je mešana u zatvorenoj epruveti na sobnoj temperaturi 4 dana. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, i preostala voda je uklonjena azeotropskom destilacijom sa toluenom. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom na 40°C, dajući željeni proizvod (183 mg, 99%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (ESI), 131,1182 [MH<+>].
b) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 40 mg, 171 μmol) i (R)-3-amino-4-metil-pentanamid hidrohlorida (31,4 mg, 189 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (51 mg, 86%) u obliku bele čvrste supstance; ~95% ee putem hiralnog NMR, LC-MS (UV površina pika, ESI) 95%, 346,2122 [MH<+>]; αD<20>(MeOH) = 3,1°
Primer 14
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 40 mg, 171 μmol) i (S)-3-amino-4-metil-pentanamid hidrohlorida (CAN 173336-51-1; 31,4 mg, 189 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (48 mg, 81%) u obliku bele čvrste supstance; ~92% ee putem hiralnog NMR, LC-MS (UV površina pika, ESI) 95,5%, 346,2127 [MH<+>];α<2>D<0>(MeOH) = -2,3°.
Primer 15
(+)-cis-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid
Enantiomeri 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (rel-(1S,2R)-2-karbamoil-cikloheksil)-amida (primer 12) su razdvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 10% izopropanol u n-heptanu). (+) enantiomer (33 mg, 38%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika/ESI) 97%, 358,2120 [MH<+>].
Primer 16
(-)-trans-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid
a) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (rel-(1R,2R)-2-karbamoil-cikloheksil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 70 mg, 300 μmol) i rel-(1R,2R)-2-amino-cikloheksankarboksamid hidrohlorida (1212336-68-9; 64,3 mg, 360 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (69 mg, 64%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 95%, 358,2135 [MH<+>].
b) (-)-trans-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid
Enantiomeri 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (rel-(1R,2R)-2-karbamoil-cikloheksil)-amida (primer 16 a) su razdvojeni hiralnom HPLC (Lux-5u Amylose-2, 20% etanol u n-heptanu). (-)-enantiomer (28 mg, 42%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika/ESI) 97%, 358,2123 [MH<+>].
Primer 17
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amid
a) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 80 mg, 343 μmol) i β-aminocikloheksanpropanamid hidrohlorida (1:1) (1375473-18-9; 70,9 mg, 377 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (78 mg, 59%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 94%, 386,2450 [MH<+>].
b) (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amid
Enantiomeri (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amida (primer 17a) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 10% etanol u n-heptanu). (-) enantiomer (31 mg, 41%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; (-)-enantiomer sa ee ~ 100%, LC-MS (UV površina pika/ESI) 100%, 386,2447 [MH<+>].
Primer 18
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amid
Enantiomeri (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amida (primer 17a) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 10% etanol u n-heptanu). (+) enantiomer (29 mg, 38%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; (+)-enantiomer sa ee ~ 100%, LC-MS (UV površina pika/ESI) 98%, 386,2440 [MH<+>].
Primer 19
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 2 b, 50 mg, 176 μmol) i (3S)-3-amino-4-metil-pentanamid monohidrohlorida (173336-51-1; 32,2 mg, 193 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (59 mg, 85%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 97,9%, 397,2049 [MH<+>].
Primer 20
(+)-cis-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid
a) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (rel-(1R,2S)-2-karbamoil-cikloheksil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 2 b, 100 mg, 352 μmol) i rel-(1R,2S)-2-amino-cikloheksankarboksamida (24717-01-9; 55,0 mg, 387 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (150 mg, kvant.) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 409,2052 [MH<+>].
b) (+)-cis-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid ili enantiomer
Enantiomeri 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (rel-(1R,2S)-2-karbamoil-cikloheksil)-amida (primer 20 a) su razdvojeni hiralnom HPLC (Chiralpak AD, 15% izopropanol u n-heptanu). (+) enantiomer (51 mg, 34%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; (+)-enantiomer sa ee ~ 100%, LC-MS (UV površina pika/ESI) 100%, 409,2047 [MH<+>].
Primer 21
(-)-cis-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid
Enantiomeri 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (rel-(1R,2S)-2-karbamoil-cikloheksil)-amida (primer 20 a) su razdvojeni hiralnom HPLC (Chiralpak AD, 15% izopropanol u n-heptanu). (-) enantiomer (50 mg, 34%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; (-)-enantiomer sa ee ~ 96,6%, LC-MS (UV površina pika/ESI) 98,3%, 409,2048 [MH<+>].
Primer 22
3-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-5-metilheksanska kiselina etil estarski niz
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 100 mg, 429 µmol) i 3-amino-5-metil-heksanske kiseline etil estra (90726-94-6; 89,1 mg, 514 µmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (63 mg, 38%) kao svetložuto ulje; MS (389,6 [MH<+>].
Primer 23
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
a) 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamid
U rastvor 3-amino-3-oksetansirćetne kiseline etil estra (400 mg, 2,51 mmol) u toluenu (8,0 ml) dodat je amonijum hidroksid u vodi (25%, 8,0 ml, 51,4 mmol). Smeša je mešana u zatvorenoj epruveti na sobnoj temperaturi 6 dana. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, i preostala voda je uklonjena azeotropskom destilacijom sa toluenom. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom na 40°C, dajući željeni proizvod (290 mg, 89%) kao belu čvrstu supstancu; GC-MS (ESI), 131,0817 [MH<+>].
b) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 50 mg, 214 μmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamida (33,5 mg, 257 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (53 mg, 72%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 346,1760 [MH<+>].
Primer 24
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amid
a) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 100 mg, 429 μmol) i 3-amino-5-metil-heksanamid hidrohlorida (1:1) (92,9 mg, 514 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (73 mg, 47%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 98,5%, 360,2283 [MH<+>].
b) (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amid
Enantiomeri 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amida (primer 24 a) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 10% etanol u n-heptanu). (-)-enantiomer (28 mg, 38%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika/ESI) 100%, 360,2280 [MH<+>].
Primer 25
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amid
Enantiomeri 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amida (primer 24 a) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 10% etanol u n-heptanu). (+)-enantiomer (30 mg, 41%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika/ESI) 100%, 360,2294 [MH<+>].
Primer 26
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 2 b, 50 mg, 176 μmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamida (Primer 23 a, 25,2 mg, 193 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (34 mg, 49%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 397,1689 [MH<+>].
Primer 27
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-ciklopropil-etil)-amid
a) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina 2-(karbamoil-1ciklopropil-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 100 mg, 429 μmol) i βamino-ciklopropanpropanamid hidrohlorida (1:1) (CAN 1354953-76-6, 70,6 mg, 472 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (134 mg, 91%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 344,1964 [MH<+>].
b) (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-ciklopropil-etil)-amid
Enantiomeri 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (2-karbamoil-1-ciklopropil-etil)-amida (primer 27 a) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 10% etanol u n-heptanu). (-)-enantiomer (59 mg, 45%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika/ESI) 100%, 344,1960 [MH<+>].
Primer 28
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-ciklopropil-etil)-amid
Enantiomeri 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (2-karbamoil-1-ciklopropil-etil)-amida (primer 27 a) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 10% etanol u n-heptanu). (+)-enantiomer (59 mg, 45%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika/ESI) 100%, 344,1967 [MH<+>].
Primer 29
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-karbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 50 mg, 214 μmol) i (3R)-3-amino-4,4-dimetil-pentanamida (CAN 1134859-25-8; 42,6 mg, 236 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (77,1 mg, 81%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 360,2279 [MH<+>].
Primer 30
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 100 mg, 429 μmol) i βaminotetrahidro-2H-piran-4-propanamid hidrohlorida (1:1) (CAN 1375473-17-8; 98,4 mg, 472 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (160 mg, 96%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 388,2235 [MH<+>].
Primer 31
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid
a) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 100 mg, 429 μmol) i 3-amino-4,4,4-trifluoro-butanamida (CAN 453-32-7; 73,6 mg, 472 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (129 mg, 81%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 97,4%, 372,1529 [MH<+>].
b) (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid
Enantiomeri 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida (primer 31 a) su odvojeni hiralnom HPLC (Lux 5u Amylose-2, 8% etanol u n-heptanu). (-)-enantiomer (48 mg, 42%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika/ESI) 100%, 372,1530 [MH<+>].
Primer 32
(+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid
Enantiomeri 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida (primer 31 a) su odvojeni hiralnom HPLC (Lux 5u Amylose-2, 8% etanol u n-heptanu). (+)-enantiomer (49 mg, 43%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika/ESI) 100%, 372,1530 [MH<+>].
Primer 33
5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
a) 5-bromo-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloksi)pikolinska kiselina
5-bromo-6-hloropikolinska kiselina (5 g, 21,1 mmol, CAN 959958-25-9) je rastvorena u DMSO-u (100 ml), dajući bezbojni rastvor. Ovom rastvoru dodat je kalijum hidroksid (4,75 g, 84,6 mmol). Reakciona smeša se pretvorila u belu suspenziju koja je mešana 15 min. Zatim je dodat 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (2,41 g, 1,92 ml, 21,1 mmol). Smeša je mešana 1 d na sobnoj temp., sipana u ledenu vodu/1N HCl (200 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 400 ml). Organski slojevi su isprani ledenom vodom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (200 ml), kombinovani i osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu, dajući naslovno jedinjenje (6,9 g, kvant.) kao narandžastu čvrstu supstancu. MS (EI): m/e = 312,3 [M-H]-. b) 5-ciklopropil-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloksi)pikolinska kiselina
5-bromo-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloksi)pikolinska kiselina (2 g, 6,37 mmol), kalijum ciklopropiltrifluoroborat (952 mg, 6,43 mmol), cezijum karbonat (6,22 g, 19,1 mmol) i paladijum(II)acetat (28,6 mg, 127 μmol) su suspendovani u toluenu (55 ml) i vodi (6,11 ml) u atmosferi argona. Dodat je butil-1-adamantilfosfin (68,5 mg, 191 μmol), reakciona smeša je zagrevana do 120°C tokom 1 d, sipana u ledenu vodu/1N HCl (150 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani ledenom vodom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (150 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu, dajući naslovno jedinjenje (1,38 g, 79%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (EI): m/e = 276,2 M+H]<+>.
c) 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 5-ciklopropil-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloksi)pikolinska kiselina reagovala je sa 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamidom (Primer 23 a)) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 388,3 [MH<+>].
Primer 34
(-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid
Enantiomeri 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida (primer 30) su razdvojeni hiralnom HPLC (Chiralpak AD, 10% etanol u n-heptanu). (-)-enantiomer (57 mg, 39%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika/ESI) 100%, 388,2233 [MH<+>].
Primer 35
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amid
a) (S)-3-amino-4,4-dimetilpentanamid hidrohlorid
U rastvor (3S)-3-amino-4,4-dimetil-pentanske kiseline metil estar hidrohlorida (1:1) (Astatech 75020, 500 mg, 2,56 mmol) u toluenu (8,0 ml) dodat je amonijum hidroksid u vodi (25%, 8,0 ml, 51,4 mmol). Smeša je mešana u zatvorenoj epruveti na sobnoj temperaturi 6 dana. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, i preostala voda je uklonjena azeotropskom destilacijom sa toluenom. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom na 40°C, dajući željeni proizvod (530 mg, kvant.) kao belu penu; LC-MS (ESI), 145,1340 [MH<+>].
b) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 50 mg, 214 μmol) i (S)-3-amino-4,4-dimetilpentanamid hidrohlorida (42,6 mg, 236 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (66 mg, 86%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 98,0%, 360,2279 [MH<+>].
Primer 36
5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
a) 5-bromo-6-(izobutiltio)pikolinska kiselina
5-bromo-6-hloropikolinska kiselina (2 g, 8,46 mmol, CAN 959958-25-9), 2-metilpropan-1-tiol (915 mg, 1,1 ml, 10,2 mmol) i cezijum karbonat (6,89 g, 21,1 mmol) su suspendovani u DMSO-u (100 ml). Reakciona smeša je zagrevana do 150°C i mešana 1 d, i sipana je u ledenu vodu/1N HCl (100 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x250 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledenom vodom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu, dajući naslovno jedinjenje (2,49 g, 51%) kao narandžastu čvrstu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (EI): m/e = 288,4 [M-H]-.
b) Metil 5-bromo-6-(izobutiltio)pikolinat
5-bromo-6-(izobutiltio)pikolinska kiselina (500 mg, 1,72 mmol) je rastvorena u metanolu (5 ml), dajući žuti rastvor. Dodata je sumporna kiselina (169 mg, 92,3 μl, 1,72 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 80°C i mešana 1 d. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i sipana u ledenu vodu/zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida (25 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x40 ml) i ispran ledenom vodom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovo naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel, 5 g, 0% do 15% EtOAc u heptanu), dajući naslovni proizvod (205 mg, 39%) kao bezbojno ulje. MS (EI): m/e = 306,3 M+H]<+>.
c) Metil 5-bromo-6-(izobutilsulfonil)pikolinat
Metil 5-bromo-6-(izobutiltio)pikolinat (30 mg, 98,6 μmol) je rastvoren u dihlorometanu (1 ml). Rastvor je ohlađen na 0°C. Dodata je 3-hlorobenzoperoksi kiselina (34,0 mg, 197 μmol). Reakciona smeša je mešana 1 d na sobnoj temp., sipana u ledenu vodu (20 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 30 ml). Ekstrakt je ispran 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(15 ml). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dihlorometanom (30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom 10% rastvora natrijum hidrogen karbonata, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu, dajući sirovi proizvod kao belu čvrstu supstancu. Filtriranje kroz silika gel (3 g, heptan/EtOAc 1:1) dalo je naslovno jedinjenje (19 mg, 70%) kao belo ulje. MS (EI): m/e = 338,3 M+H]<+>.
d) 5-ciklopropil-6-(izobutilsulfonil)pikolinska kiselina
Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno postupku opisanom u primeru 3 c), koristeći metil 5-bromo-6-(izobutilsulfonil)pikolinat kao polaznu supstancu. MS (EI): m/e = 284,3 M+H]<+>.
e) 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 5-ciklopropil-6-(izobutilsulfonil)pikolinska kiselina je reagovala sa 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamidom (Primer 23 a) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 396,4 [MH<+>].
Primer 37
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-metilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
a) 2-(3-amino-oksetan-3-il)-N-metil-acetamid
U rastvor 3-amino-3-oksetansirćetne kiseline etil estra (500 mg, 3,14 mmol) u toluenu (8,0 ml) dodat je metanamin u vodi (40%, 10,0 ml, 116 mmol). Smeša je mešana u zatvorenoj epruveti na sobnoj temperaturi 7 dana. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, i preostala voda je uklonjena azeotropskom destilacijom sa toluenom. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom na 40°C, dajući željeni proizvod (440 mg, 97%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (ESI), 145,0973 [MH<+>].
b) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-metilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 2 b, 50 mg, 176 μmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-N-metil-acetamida (Primer 37 a, 27,9 mg, 193 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (55 mg, 76%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 411,1834 [MH<+>].
Primer 38
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-metilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 50 mg, 214 μmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-N-metil-acetamida (Primer 37 a, 34,0 mg, 236 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (63 mg, 82%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 98,8%, 360,1918 [MH<+>].
Primer 39
6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina (3-metilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
a) 5-(triflurometil)-piridin-2-karboksilna kiselina metil estar
Rastvor 5-(triflurometil)-piridin-2-karboksilne kiseline (CAN 80194-69-0, 3 g, 15,7 mmol) i sumpor dihlorida (0,1 ml) u metanolu (30 ml) mešan je pod refluksom preko noći.
Uklanjanjem rastvarača dobijeno je sirovo naslovno jedinjenje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, 20 g, 10% etil acetat u petrol etru), dajući naslovno jedinjenje (2,7 g, 84%) kao belu čvrstu supstancu; MS (El): m/e = 206,1 [MH<+>].
b) 1-oksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina metil estar
Smeša 5-(trifluorometil)-piridin-2-karboksilne kiseline metil estra (2,7 g, 13 mmol) i m-CPBA (CAN 937-14-4, 6,7 g, 39 mmol) u suvom metilen hloridu (30 ml) mešana je pod refluksom preko noći. Uklanjanjem rastvarača pod vakuumom i prečišćavanjem dobijenog ostatka hromatografijom na koloni (silika gel, 15 g, 20% etil acetat u petrol etru), dobijeno je naslovno jedinjenje (2,2 g, 76%) kao svetložuta čvrsta supstanca; MS (El): m/e = 222,1 [MH<+>].
c) 6-hloro-5-(trifluorometil)-piridin-2-karboksilna kiselina metil estar
1-oksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina metil estar (2,2 g, 10 mmol) dodavana je u porcijama u fosforil trihlorid (CAN 10025-87-3, 10 ml) na 0°C, i dobijena smeša je mešana na 50°C preko noći. Uklanjanjem rastvarača pod vakuumom dobijeno je smeđe ulje koje je rastvoreno u etil acetatu (30 ml) i pažljivo neutralisano vodenim rastvorom natrijum karbonata. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml), i spojene organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 ml), osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane, dajući svetlosmeđu čvrstu supstancu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 15 g, 3% etil acetat u petrol etru), dajući ciljno jedinjenje (1,5 g, 63%) kao belu čvrstu supstancu; MS (El): m/e = 240,0 [MH<+>].
d) 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina
Natrijum hidrid (1,1 g, 31,4 mmol) je u porcijama dodat u ciklopropilmetanol (20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0,5 sati. Dodata je 6-hloro-5-(trifluorometil)-piridin-2-karboksilna kiselina metil estar (1,5 g, 6,3 mmol), i dobijeni rastvor je mešan 1 h na 80°C. Dodata je voda (20 ml); rastvor je zakišeljen 6 N hlorovodoničnom kiselinom, a zatim koncentrovan, dajući ostatak koji je podeljen između vode (30 ml) i etil acetata (20 ml). Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (2 x 20 ml), i spojene organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane, dajući sirovo ciljno jedinjenje. Sirovo ciljno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, 10 g, 15% etil acetat u petrol etru), dajući naslovno jedinjenje (1,4 g, 85%) kao belu čvrstu supstancu; MS (El): m/e = 262,0 [MH<+>]. d) 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina (3-metilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 39 d, 50 mg, 191 μmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-N-metil-acetamida (Primer 37 a, 30,4 mg, 211 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (51 mg, 69%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 388,1478 [MH<+>].
Primer 40
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
a) 2-(3-amino-oksetan-3-il)-N,N-dimetil-acetamid
U rastvor 3-amino-3-oksetansirćetne kiseline etil estra (470 mg, 2,95 mmol) u toluenu (8,0 ml) dodat je dimetilamin u vodi (40%, 10,0 ml, 79 mmol). Smeša je mešana u zatvorenoj epruveti na sobnoj temperaturi 7 dana. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, i preostala voda je uklonjena azeotropskom destilacijom sa toluenom. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom na 40°C, dajući željeni proizvod (405 mg, 87%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (ESI), 159,1131 [MH<+>].
b) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 50 mg, 214 μmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-N,N-dimetil-acetamida (Primer 40 a, 67,8 mg, 429 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (33 mg, 41%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 374,2065 [MH<+>].
Primer 41
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 2 b, 50 mg, 176 μmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-N,N-dimetil-acetamida (Primer 40 a, 55,7 mg, 352 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (18 mg, 24%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 425,1997 [MH<+>].
Primer 42
6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 39 d, 50 mg, 191 μmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-N,N-dimetil-acetamida (Primer 40 a, 60,6 mg, 383 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (15 mg, 20%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 402,1634 [MH<+>].
Primer 43
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-karbamoil-1-(3-hloro-fenil)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 50 mg, 214 μmol) i (βR)-βamino-3-hloro-benzenpropanamid hidrohlorida (1:1) (CAN 1376000-87-1; 58,4 mg, 236 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (75 mg, 85%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 414,1581 [MH<+>].
Primer 44
5-bromo-6-(propan-2-sulfinil)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetiloksetan-3-il)-amid
a) 5-bromo-6-(izopropiltio)pikolinska kiselina
Analogno postupku opisanom u Primeru 36 a), 5-bromo-6-hloropikolinska kiselina (CAN 959958-25-9) je reagovala sa propan-2-tiolom (CAN 75-33-2), dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu.
b) Metil 5-bromo-6-(izopropiltio)pikolinat
Analogno postupku opisanom u Primeru 36 b), 5-bromo-6-(izopropiltio)pikolinska kiselina je esterifikovana u prisustvu sumporne kiseline, dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje.
c) Metil 5-bromo-6-(izopropilsulfinil)pikolinat
Analogno postupku opisanom u Primeru 36 c), metil 5-bromo-6-(izopropiltio)pikolinat je oksidisan 3-hlorobenzoperoksi kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, MS (EI): m/e = 308,2 [MH<+>].
d) 5-bromo-6-(izopropilsulfinil)pikolinska kiselina
Rastvor metil 5-bromo-6-(izopropilsulfinil)pikolinata (200 mg, 653 µmol) i litijum hidroksid hidrata (30,2 mg, 719 µmol) u THF-u (1 ml) i vodi (0,2 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 20 h. Uz hlađenje ledom, dodat je 4 M rastvor HCl u dioksanu (196 µl, 784 µmol), i smeša je uparena do suva, dajući naslovno jedinjenje (241 mg, kvant.) kao belu čvrstu supstancu koja je korišćena u sledećem reakcionom koraku bez daljeg prečišćavanja; MS (EI): m/e = 292,3 [M-H-].
e) 5-bromo-6-(propan-2-sulfinil)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetiloksetan-3-il)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 5-bromo-6-(izopropilsulfinil)pikolinska kiselina je reagovala sa 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamidom (Primer 23 a)) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 406,3 [MH<+>].
Primer 45
4-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-4-metoksikarbonilmetil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 70 mg, 300 μmol) i 4-amino-1-[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]-4-piperidinsirćetne kiseline metil estra (CAN 362703-57-9; 58,4 mg, 330 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (74 mg, 51%) u obliku bezbojnog ulja; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 488,2756 [MH<+>].
Primer 46
6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
a) Smeša 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline i 6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
U rastvor 6-hloro-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (CAN 1221171-90-9, 1,0 g, 4,14 mmol) u DMSO-u (16 ml) dodat je kalijum hidroksid (0,93 g, 16,6 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Ovoj suspenziji dodat je ciklopropilmetanol (335 μl, 4,14 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodato je još ciklopropilmetanola (335 μl, 4,14 mmol), i mešanje je nastavljeno 4 sata na 50°C. Smeša je ohlađena, dodata u 2 N rastvor natrijum hidroksida (50 ml) uz hlađenje, i podeljena između TBME i 1 N rastvora natrijum hidroksida. Organska faza je odbačena; vodene faze su spojene, zakišeljene 2 N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovane sa TBME. Organske faze su spojene, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal (1,05 g) svetlosmeđe čvrste supstance je korišćen bez, i sadržao je smešu 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline i 6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (~7/3 putem NMR); LC-MS (UV površina pika, ESI) 48,8%, 228,0425 [MH<+>], 51,2%, 278,0628 [MH<+>].
b) 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), koristeći smešu 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline i 6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 46 a, 50 mg, 180 μmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamida (Primer 23 a, 25,8 mg, 198 μmol) kao polazne supstance i izolovano je (31 mg, 44%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 390,1269 [MH<+>].
Primer 47
6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetiloksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), koristeći smešu 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline i 6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 46 a, 50 mg, 180 μmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamida (Primer 23 a, 25,8 mg, 198 μmol) kao polazne supstance i izolovano je (9 mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 340,1056 [MH<+>].
Primer 48
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1,1-dimetil-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 2 b, 50 mg, 176 μmol) i 3-amino-3-metil-butanamid hidrohlorida (1:1) (CAN 173337-04-7; 29,5 mg, 193 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (64 mg, 65%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 383,1901 [MH<+>].
Primer 49
5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
a) 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 6-hloro-5-bromo-piridin-2-karboksilne kiseline (CAN 959958-25-9, 1,7 g, 7,19 mmol) u DMF-u (90 ml) i THF-u (30 ml) dodat je kalijum terc-butoksid (2,02 g, 18,0 mmol) i 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (5,73 ml, 57,5 mmol). Smeša je mešana na 140°C tokom 4 dana, ohlađena i sipana u ledenu vodu (100 ml). Dodata je 2 M hlorovodonična kiselina (15 ml) za podešavanje pH na 2-3, i smeša je ekstrahovana sa TBME, organski slojevi su isprani dva puta vodom, objedinjeni, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, gradijent etil acetat/n-heptan), dajući naslovno jedinjenje (548 mg, 22%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 347,9306 [M-H-].
b) 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
Smeša 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (501 mg, 1,43 mmol), ciklopropilboronske kiseline (CAN 411235-57-9, 184 mg, 2,15 mmol), paladijum diacetata (CAN 3375-31-3, 16,1 mg, 71,6 μmol), tricikloheksilfosfina (CAN 2622-14-2, 8,03 mg, 28,6 μmol) i kalijum fosfata (1,06 g, 5,01 mmol) u toluenu/vodi (20/1 V/V, 10,5 ml) je mešana na 100°C 22 sata. Posle hlađenja, smeša je sipana u ledenu vodu (80 ml). Dodata je 2 M hlorovodonična kiselina (25 ml), i smeša je ekstrahovana sa TBME, organski slojevi su isprani dva puta vodom, objedinjeni, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, gradijent etil acetat/n-heptan), dajući naslovno jedinjenje (340 mg, 76%) kao beličastu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 96,6%, 310,0513 [M-H-].
c) 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 d), korišćenjem 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 49 b, 40 mg, 129 μmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamida (Primer 23 a, 18,0 mg, 141 μmol) kao polaznih supstanci i izolovano je (29 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 95%, 424,1300 [MH<+>].
Primer 50
(3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-5-okso-pirolidin-3-il)-sirćetna kiselina metil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa metil 2-(3-amino-5-oksopirolidin-3-il)acetatom (CAN 362706-49-8) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje; MS (EI): m/e = 439,5 [MH<+>].
Primer 51
(3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina etil estar
a) Etil 2-(3-(benzilamino)tietan-3-il)acetat
Smeša etil 2-(tietan-3-iliden)acetata (CAN 1223573-30-5, 1,8 g, 11,4 mmol) i fenilmetanamina (CAN 100-46-9, 1,22 g, 1,24 ml, 11,4 mmol) je mešana 14 sati na sobnoj temperaturi. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 70g, 0% do 20% EtOAc u heptanu), dajući naslovno jedinjenje (2,4 g, 80%) kao svetložutu tečnost, MS (EI): m/e = 266,5 [MH<+>].
b) (3-benzilamino-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina etil estar
U rastvor etil 2-(3-(benzilamino)tietan-3-il)acetata (1,5 g, 5,65 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je titanijum(IV) izopropoksid (1,61 g, 1,67 ml, 5,65 mmol), i rastvor je ohlađen do 0°C. Dodat je 30% vodonik peroksid u H2O (577 mg, 577 µl, 17,0 mmol), i smeša je snažno mešana 40 min na 0°C, zatim je dodato još 30% vodonik peroksida u H2O (192 mg, 192 µl, 5,65 mmol). Smeša je mešana 10 min, ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno još 1 h na sobnoj temperaturi. Ponovo je dodat 30% vodonik peroksid u H2O (192 mg, 192 µl, 5,65 mmol), i smeša je mešana preko noći. Žuta suspenzija je filtrirana. Ledena voda je dodata u filtrat, i rastvor je ekstrahovan četiri puta pomoću DCM. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući svetložuto ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel, 70 g, 20% do 40% EtOAc u heptanu), dajući naslovno jedinjenje (1,09 g, 65%) kao belu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 298,4 [MH<+>]. c) (3-amino-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina etil estar
10% paladijum na aktivnom uglju (80 mg, 75,2 µmol) je dodat u rastvor (3-benzilamino-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetne kiseline etil estra (403 mg, 1,36 mmol) u metanolu (12 ml) u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je mešana pri pritisku gasovitog vodonika od 4 bar na 30°C tokom 24 h. Katalizator je odvojen filtracijom, i ispran metanolom. Filtrat je osušen, dajući naslovno jedinjenje (251 mg, 89%) u obliku žute čvrste supstance, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja; MS (EI): m/e = 208,2 [MH<+>].
d) (3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina etil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa (3-amino-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetnom kiselinom etil estrom u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje; MS (EI): m/e = 474,4 [MH<+>].
Primer 52
(4-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)-sirćetna kiselina metil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa metil 2-(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)acetat hidrohloridom (CAN 303037-37-8) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje; MS (EI): m/e = 440,5 [MH<+>].
Primer 53
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa 3-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamidom (CAN 1250074-10-2) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 439,5 [MH<+>].
Primer 54
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-5-okso-pirolidin-3-il)-amid
a) 2-(3-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinamido)-5-oksopirolidin-3-il)sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 6 a), (3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-5-okso-pirolidin-3-il)-sirćetna kiselina metil estar (primer 50) je saponifikovana litijum hidroksidom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 425,6 [MH<+>].
b) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-5-okso-pirolidin-3-il)-amid
U ledeni rastvor 2-(3-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinamido)-5-oksopirolidin-3-il)sirćetne kiseline (15 mg, 35,3 µmol) u DMF-u (2 ml) dodat je karbonildiimidazol (16 mg, 99 µmol). Posle 5 minuta, reakciona smeša je zagrejana na sobnoj temperaturi i mešana 2 h. Gasoviti NH3je propušten kroz rastvor 10 minuta, a mešanje nastavljeno 14 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, koncentrovani pod vakuumom, dajući beličastu čvrstu supstancu. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (15 mg, 33%) kao belu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 424,5 [MH<+>].
Primer 55
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa 3-amino-4,4,4-trifluorobutanamidom (CAN 453-32-7) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 423,5 [MH<+>].
Primer 56
(3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 6 a), (3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina etil estar (primer 51 d)) je saponifikovana litijum hidroksidom, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 446,4 [MH<+>].
Primer 57
(4-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)-sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 6 a), (4-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)-sirćetna kiselina metil estar (primer 52) je saponifikovana litijum hidroksidom, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje; MS (EI): m/e = 426,5 [MH<+>].
Primer 58
(-)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid
Enantiomeri 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida (primer 53) razdvojeni su hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 40% etanol u n-heptanu). (-) enantiomer (9 mg, 19%) je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 439,5 [MH<+>].
Primer 59
(+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid
Enantiomeri 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida (primer 53) razdvojeni su hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 40% etanol u n-heptanu). (+) enantiomer (9 mg, 19%) je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 439,5 [MH<+>].
Primer 60
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-tetrahidro-piran-4-il)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 54 b), (4-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)-sirćetna kiselina (primer 57) je reagovala sa karbonildiimidazolom i NH3, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje; MS (EI): m/e = 425,5 [MH<+>].
Primer 61
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 54 b), (3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina (primer 56) je reagovala sa karbonildiimidazolom i NH3, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 445,4 [MH<+>].
Primer 62
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b)) je reagovala sa 2-(4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamidom (CAN 178243-06-6) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje; MS (EI): m/e = 441,5 [MH<+>].
Primeri 63-98 služe za poređenje
Primer 63
N-[4-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotian-4-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
m-CPBA (21,5 mg, 125 µmol) je dodat u suspenziju 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (4-karbamoilmetil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-amida (primer 62, 25 mg, 56,8 µmol) u DCM-u (2 ml). Reakciona smeša je mešana 12 sat na sobnoj temperaturi. Dodat je ledeno hladan 1 M rastvor NaOH (1,5 ml). Smeša je mešana 4 min, a zatim sipana na kolonu sa 10 g Chem Elut. Nakon 5 min, kolona je isprana DCM-om (50 ml). Rastvor je koncentovan pod vakuumom, dajući svetložuto ulje koje je prečišćeno putem preparativne TLC (silika gel, 1,0 mm, heptan/EtOAc 1:2), dajući naslovno jedinjenje (7 mg, 26%) kao beličastu čvrstu supstancu; MS (ESI): m/e = 473,4 [MH<+>].
Primer 64
N-[3-amino-3-okso-1-(oksolan-3-il)propil]-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 c, 100 mg, 429 µmol) reagovala je sa 3-amino-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanamidom (CAN 771523-32-1, 74,6 mg, 472 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (32 mg, 20%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 97%, 374,2085 [MH<+>].
Primer 65
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)azetidin-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
a) Benzil 3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]-3-(2-etoksi-2-okso-etil)azetidin-1-karboksilat
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b, 100 mg, 296 µmol) je reagovala sa benzil 3-amino-3-(2-etoksi-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilatom (CAN 1262407-36-2, 104 mg, 355 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (134 mg, 81%) kao svetložuto ulje; MS (ESI) m/e = 559,5 [MH<+>].
b) 2-[1-benziloksikarbonil-3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]azetidin-3-il]sirćetna kiselina
Litijum hidroksid hidrat (11,7 mg, 279 µmol) je dodat u rastvor benzil 3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]-3-(2-etoksi-2-okso-etil)azetidin-1-karboksilata (Primer 65 a, 130 mg, 233 µmol) u THF-u (676 µl) i vodi (270 µl). Reakciona smeša je mešana 12 h na sobnoj temperaturi, sipana u 20 ml ledene vode/1M HCl i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani ledenom vodom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu, dajući naslovno jedinjenje (114 mg, 92%) kao žuto ulje; MS (ESI) m/e = 531,4 [MH<+>].
c) Benzil 3-(2-amino-2-okso-etil)-3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]azetidin-1-karboksilat
Karbonildiimidazol (92,4 mg, 570 µmol) je dodat u ledeno hladni rastvor 2-[1-benziloksikarbonil-3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]azetidin-3-il]sirćetne kiseline (primer 65 b, 108 mg, 204 µmol) u DMF-u (4 ml). Nakon 5 minuta, uklonjeno je kupatilo za hlađenje, i mešanje je nastavljeno 2 h na sobnoj temperaturi. Gasoviti amonijak je uvođen u smešu tokom 10 min. Nakon mešanja tokom 12 h na sobnoj temperaturi, smeše su sipane u 20 ml ledene vode/1N HCl, i ekstrahovane pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (105 mg, 97%) kao belu čvrstu supstancu, koja je bez daljeg prečišćavanja korišćena u sledećem reakcionom koraku; MS (ESI): m/e = 530,5 [MH<+>].
d) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)azetidin-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
10% Pd na C (47,2 µmol) je dodat u rastvor benzil 3-(2-amino-2-okso-etil)-3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]azetidin-1-karboksilata (Primer 65 c, 25 mg, 47,2 µmol) u metanolu (6 ml) u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Katalizator je odvojen filtracijom, ispran metanolom, i rastvarač je uklonjen pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (18 mg, 96%) kao belu čvrstu supstancu; MS (ESI): m/e = 396,5 [MH<+>].
Primer 66
N-[4-(2-amino-2-oksoetil)piperidin-4-il]-5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karboksamid; hidrohlorid
a) terc-Butil 4-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]-4-(2-metoksi-2-okso-etil)piperidin-1-karboksilat
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-48-7, 80 mg, 295 µmol) je reagovala sa terc-butil 4-amino-4-(2-metoksi-2-oksoetil)piperidin-1-karboksilatom (CAN 362703-57-9, 96,4 mg, 354 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (99 mg, 64%) kao belu voskastu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 526,7 [MH<+>].
b) 2-[1-terc-butoksikarbonil-4-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]-4-piperidil]sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 65 b), terc-butil 4-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]-4-(2-metoksi-2-okso-etil)piperidin-1-karboksilat (Primer 65 a, 99 mg, 188 µmol) je saponifikovan litijum hidroksid hidratom, dajući naslovno jedinjenje (96 mg, kvant.) kao bezbojno ulje; MS (ESI) m/e = 512,5 [MH<+>].
c) terc-Butil 4-(2-amino-2-okso-etil)-4-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilat
Analogno postupku opisanom u primeru 65 c), 2-[1-terc-butoksikarbonil-4-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]-4-piperidil]sirćetna kiselina (primer 66 b, 96 mg, 188 µmol) reagovala je sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (82 mg, 86%) kao belu penu; MS (ESI) m/e = 511,5 [MH<+>].
d) N-[4-(2-amino-2-oksoetil)piperidin-4-il]-5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karboksamid; hidrohlorid
4 M rastvor HCl u dioksanu (294 µl, 1,18 mmol) dodat je u rastvor terc-butil 4-(2-amino-2-okso-etil)-4-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilata (primer 66 c, 60 mg, 118 µmol) u DCM-u (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h i koncentrovana pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (58 mg, kvant.) kao beličastu čvrstu supstancu; MS (ESI): m/e = 411,5 [MH-Cl<+>].
Primer 67
N-[3-amino-3-okso-1-(oksolan-3-il)propil]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b, 40 mg, 141 µmol) je reagovala sa 3amino-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanamidom (CAN 771523-32-1, 26,7 mg, 169 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (8 mg, 13%) kao bezbojno ulje; GC-MS (ESI) m/e = 423,1840 [M-H-].
Primer 68
Metil 2-[1-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]ciklobutil]acetat
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 2 b, 50 mg, 176 µmol) je reagovala sa metil 2-(1-aminociklobutil)acetatom (CAN 1199779-19-5, 30,2 mg, 211 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (40 mg, 56%) kao svetložuto ulje; MS (ESI): m/e = 410,6 [MH<+>].
Primer 69
2-[1-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]ciklobutil]sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 65 b), metil 2-[1-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]ciklobutil]acetat (Primer 68, 35 mg, 85,5 µmol) je saponifikovan litijum hidroksid hidratom, dajući naslovno jedinjenje (32 mg, 95%) kao beličasto viskozno ulje, MS (ESI) m/e = 396,6 [MH<+>].
Primer 70
N-[1-(2-amino-2-oksoetil)ciklobutil]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u Primeru 65 c), 2-[1-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]ciklobutil]sirćetna kiselina (primer 69, 29 mg, 73,3 µmol) je reagovala sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (26 mg, 90%) kao svetložuto viskozno ulje, MS (ESI) m/e = 395,5 [MH<+>].
Primer 71
Etil 1-[[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]metil]ciklopropan-1-karboksilat
Analogno postupku opisanom u Primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b, 100 mg, 352 µmol) je reagovala sa etil 1-(aminometil)ciklopropankarboksilatom (CAN 400840-94-0, 60,4 mg, 422 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (122 mg, 85%) kao bezbojno ulje; MS (ESI) m/e = 410,6 [MH<+>].
Primer 72
N-[1-acetil-4-(2-amino-2-oksoetil)piperidin-4-il]-5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karboksamid
Acetanhidrid (5,48 mg, 5,08 µl, 53,7 µmol) je dodat u rastvor N-[4-(2-amino-2-oksoetil)piperidin-4-il]-5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karboksamida; hidrohlorida (Primer 66 c, 20 mg, 44,7 µmol) u piridinu (247 µl). Smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi, 1 h na 80°C, a zatim koncentrovana pod vakuumom, dajući žuto ulje koje je prečišćeno preparativnom TLC (silika gel, 1,0 mm, 30:1 DCM/MeOH), dajući naslovno jedinjenje (3 mg, 15%) kao beličasto ulje; MS (ESI) m/e = 453,5 [MH<+>].
Primer 73
N-[1-acetil-3-(2-amino-2-oksoetil)azetidin-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 72, N-[3-(2-amino-2-oksoetil)azetidin-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid (Primer 65 d, 8 mg, 20,2 µmol) reagovao je sa acetanhidridom (2,48 mg, 2,3 µl, 24,3 µmol), dajući ciljno jedinjenje (9 mg, kvant.) kao beličastu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 438,4 [MH<+>].
Primer 74
Benzil 3-(2-amino-2-oksoetil)-3-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]azetidin-1-karboksilat
a) Benzil 3-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]-3-(2-etoksi-2-okso-etil)azetidin-1-karboksilat
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 5-ciklopropil-6- [(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-48-7, 50 mg, 184 µmol) je reagovala sa benzil 3-amino-3-(2-etoksi-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilatom (CAN 1262407-36-2, 64,7 mg, 221 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (60 mg, 63%) kao svetložuto viskozno ulje; MS (ESI): m/e = 546,4 [MH<+>].
b) 2-[1-benziloksikarbonil-3-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]azetidin-3-il]sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 65 b), benzil 3-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]-3-(2-etoksi-2-okso-etil)azetidin-1-karboksilat (primer 74 a, 55 mg, 101 µmol) je saponifikovan litijum hidroksid hidratom, dajući naslovno jedinjenje (50 mg, 96%) kao bezbojno ulje; MS (ESI) m/e = 518,6 [MH<+>].
c) Benzil 3-(2-amino-2-oksoetil)-3-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]azetidin-1-karboksilat
Analogno postupku opisanom u primeru 65 c), 2-[1-benziloksikarbonil-3-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]azetidin-3-il]sirćetna kiselina (primer 74 b, 47 mg, 90,8 µmol) reagovala je sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (47 mg, kvant.) kao žuto ulje; MS (ESI) m/e = 517,4 [MH<+>].
Primer 75
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-6-(2-metilpropilsulfanil)piridin-2-karboksamid
a) 2-[3-(benzilamino)-1,1-diokso-tietan-3-il]sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 65 b), (3-benzilamino-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina etil estar (primer 51 b, 1,44 g, 4,84 mmol) je saponofikovana litijum hidroksid hidratom, dajući naslovno jedinjenje (1,03 g, 79%) kao beličastu čvrstu supstancu, MS (ESI): m/e = 270,4 [MH<+>].
b) 2-[3-(benzilamino)-1,1-diokso-tietan-3-il]acetamid
Analogno postupku opisanom u primeru 65 c), 2-[3-(benzilamino)-1,1-diokso-tietan-3-il]sirćetna kiselina (primer 75 a, 1,03 g, 3,82 mmol) je reagovala sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (466 mg, 36%) kao žuto viskozno ulje, MS (ESI) m/e = 269,5 [MH<+>].
c) 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid
Analogno postupku opisanom u primeru 51 c), 2-[3-(benzilamino)-1,1-diokso-tietan-3-il]acetamid (primer 75 b, 466 mg, 1,39 mmol) je hidrogenovan u prisustvu 10% paladijuma na aktivnom uglju, dajući naslovno jedinjenje (141 mg, 57%) kao belu čvrstu supstancu, MS (ESI) m/e = 179,1 [MH<+>].
d) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-6-(2-metilpropilsulfanil)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 5-ciklopropil-6-izobutilsulfanil-piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415900-45-6, 15 mg, 59,7 µmol) je reagovala sa 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamidom (Primer 75 c, 12,8 mg, 71,6 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (10 mg, 41%) kao belu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 412,6 [MH<+>].
Primer 76
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-48-7, 20 mg, 73,7 µmol) je reagovala sa 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamidom (Primer 75 c, 15,8 mg, 88,5 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (24 mg, 75%) kao belu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 432,4 [MH<+>].
Primer 77
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilna kiselina (Primer 1 c, 15 mg, 64,3 µmol) je reagovala sa 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamidom (Primer 75 c, 13,8 mg, 77,2 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (20 mg, 79%) kao belu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 394,4 [MH<+>].
Primer 78
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-6-(oksan-4-ilmetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-(tetrahidropiran-4-ilmetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-64-7, 20 mg, 65,5 µmol) je reagovala sa 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamidom (Primer 75 c, 14,0 mg, 78,6 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (18 mg, 59%) kao belu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 466,6 [MH<+>].
Primer 79
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-6-(3-hloro-4-fluorofenil)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-(3-hloro-4-fluoro-fenil)piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1261922-29-5, 20 mg, 79,5 µmol) je reagovala sa 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamidom (Primer 75 c, 17,0 mg, 95,4 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (26 mg, 79%) kao belu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 412,4 [MH<+>].
Primer 80
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-6-(oksolan-2-ilmetoksi)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 5-ciklopropil-6-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-57-8, 20 mg, 76,0 µmol) je reagovala sa 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamidom (Primer 75 c, 16,2 mg, 91,2 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (23 mg, 72%) kao belu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 424,6 [MH<+>].
Primer 81
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)azetidin-3-il]-5-ciklopropil-6-(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 65 d), benzil 3-(2-amino-2-oksoetil)-3-[[5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karbonil]amino]azetidin-1-karboksilat (primer 74 c, 45 mg, 87,1 µmol) je hidrogenovan u prisustvu 10% Pd na C, dajući naslovno jedinjenje (28 mg, 84%) kao svetložuto ulje; MS (ESI) m/e = 383,5 [MH<+>].
Primer 82
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksolan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
a) Metil 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)acetat hidrohlorid
Smeša 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)sirćetne kiseline hidrohlorida (CAN 1427379-33-6, 200 mg, 1,1 mmol), 4M HCl u dioksanu (1,38 ml, 5,51 mmol) i MeOH (2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 2 d. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, dajući sirovo naslovno jedinjenje (220 mg, kvant.) kao belu čvrstu supstancu koja je bez daljeg prečišćavanja korišćena u sledećem reakcionom koraku; MS (ESI) m/e = 160,2 [MH-Cl<+>]. b) 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)acetamid
25% vodeni rastvor amonijum hidroksida (640 mg, 711 µl, 18,2 mmol) dodat je na sobnoj temperaturi u rastvor metil 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)acetat hidrohlorida (primer 82 a, 175 mg, 894 µmol) u toluenu (2,45 ml). Reakciona smeša je mešana 4 d i osušena pod vakuumom, dajući sirovo naslovno jedinjenje (230 mg, kvant.) u obliku beličaste voskaste čvrste supstance, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja; MS (ESI) m/e = 145,1 [MH<+>].
c) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksolan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b, 30 mg, 106 µmol) je reagovala sa 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)acetamidom (primer 82 b, 21,0 mg, 146 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (12 mg, 28%) kao bezbojno ulje; MS (ESI) m/e = 411,4 [MH<+>].
Primer 83
Benzil 3-(2-amino-2-oksoetil)-3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]pirolidin-1-karboksilat
a) Benzil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2-etoksi-2-oksoetil)pirolidin-1-karboksilat
Di-terc-butil dikarbonat (590 mg, 2,7 mmol) a zatim trietilamin (191 mg, 263 µl, 1,89 mmol) dodati su u rastvor benzil 3-amino-3-(2-etoksi-2-oksoetil)pirolidin-1-karboksilata (CAN 1111202-74-4, 552 mg, 1,8 mmol) u THF-u (8 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h, sipana u led/vodu, zakiseljena pomoću 1M rastvora HCl, i dva puta ekstrahovana etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni, dajući tamnosmeđu tečnost. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 20% EtOAc u heptanu), dajući naslovno jedinjenje (122 mg, 17%) kao žuto ulje, MS (ESI): m/e = 407,2 [MH<+>].
b) 2-(1-(benziloksikarbonil)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-3-il)sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 65 b), benzil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2-etoksi-2-oksoetil)pirolidin-1-karboksilat (primer 83 a, 102 mg, 251 µmol) je saponifikovan litijum hidroksid hidratom, dajući naslovno jedinjenje (97 mg, 72%) kao smeđe ulje, koje je bez daljeg prečišćavanja korišćeno u sledećem reakcionom koraku; MS (ESI) m/e = 279,5 [MH-Boc<+>].
c) Benzil 3-(2-amino-2-oksoetil)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-1-karboksilat
Analogno postupku opisanom u primeru 65 c), 2-(1-(benziloksikarbonil)-3-(tercbutoksikarbonilamino)pirolidin-3-il)sirćetna kiselina (primer 83 b, 82 mg, 217 µmol) je reagovala sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (39 mg, 48%) kao žuto viskozno ulje, MS (ESI) m/e = 278,5 [MH-Boc<+>].
d) Benzil 3-amino-3-(2-amino-2-oksoetil)pirolidin-1-karboksilat hidrohlorid
Analogno postupku opisanom u primeru 66 c), benzil 3-(2-amino-2-oksoetil)-3-(tercbutoksikarbonilamino)pirolidin-1-karboksilat (primer 83 c, 39 mg, 103 µmol) je deprotektovan pomoću 4 M rastvora HCl u dioksanu, dajući naslovno jedinjenje (35 mg, kvant.) kao žuto viskozno ulje, MS (ESI): m/e = 278,4 [MH-Cl<+>].
e) Benzil 3-(2-amino-2-oksoetil)-3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]pirolidin-1-karboksilat
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b, 25 mg, 87,9 µmol) je reagovala sa benzil 3-amino-3-(2-amino-2-oksoetil)pirolidin-1-karboksilat hidrohloridom (Primer 83 d, 33,1 mg, 106 µmol) u prisustvu TBTU i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (39 mg, 82%) kao bezbojno ulje; MS (ESI) m/e = 544,4 [MH<+>].
Primer 84
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)pirolidin-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 65 d), benzil 3-(2-amino-2-oksoetil)-3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]pirolidin-1-karboksilat (primer 83 e, 10 mg, 18,4 µmol) je hidrogenovan u prisustvu 10% Pd na C, dajući naslovno jedinjenje (5 mg, 66%) kao bezbojnu čvrstu supstancu; MS (ESI): m/e = 410,7 [MH<+>].
Primer 85
N-[4-(2-amino-2-oksoetil)piperidin-4-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
a) Benzil 4-(2-amino-2-oksoetil)-4-(terc-butoksikarbonilamino)piperidin-1-karboksilat
Analogno postupku opisanom u primeru 65 c), 2-(1-(benziloksikarbonil)-4-(tercbutoksikarbonilamino)piperidin-4-il)sirćetna kiselina (CAN 303037-51-6, 721 mg, 1,84 mmol) je reagovala sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (196 mg, 27%) kao belu čvrstu supstancu, MS (ESI): m/e = 292,6 [MH-Boc<+>].
b) Benzil 4-amino-4-(2-amino-2-oksoetil)piperidin-1-karboksilat hidrohlorid
Analogno postupku opisanom u primeru 66 c), benzil 4-(2-amino-2-oksoetil)-4-(tercbutoksikarbonilamino)piperidin-1-karboksilat (primer 85 a, 196 mg, 501 μmol) je deprotektovan pomoću 4 M rastvora HCl u dioksanu, dajući naslovno jedinjenje (180 mg, kvant.) kao žuto viskozno ulje, MS (ESI): m/e = 292,4 [MH-Cl<+>].
c) Benzil 4-(2-amino-2-okso-etil)-4-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilat
Analogno postupku opisanom u primeru 1 d), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b, 30 mg, 106 μmol) je reagovala sa benzil 4-amino-4-(2-amino-2-oksoetil)piperidin-1-karboksilat hidrohloridom (Primer 85 b, 41,5 mg, 127 μmol) u prisustvu TBTU i DIEA, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (24 mg, 41%) u obliku bezbojnog ulja; MS (ESI) m/e = 558,7 [MH<+>].
d) N-[4-(2-amino-2-oksoetil)piperidin-4-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 65 d), benzil 4-(2-amino-2-okso-etil)-4-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilat (primer 85 c, 13 mg, 23,3 μmol) je hidrogenovan u prisustvu 10% Pd na C, dajući naslovno jedinjenje (8 mg, 81%)) kao belu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 424,5 [MH<+>].
Primer 86
N-[4-(2-amino-2-oksoetil)-piperidin-4-il]-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karboksamid
a) Benzil 4-(2-amino-2-okso-etil)-4-[[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilat
Rastvor 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 c, 26 mg, 111 μmol), benzil 4-amino-4-(2-amino-2-oksoetil)piperidin-1-karboksilat hidrohlorida (Primer 85 b, 43,8 mg, 134 μmol), 2-bromo-1-etilpiridinijum tetrafluoroborata (33,6 mg, 123 μmol) i DIEA (43,2 mg, 57,2 μl, 334 μmol) u THF-u (498 μl) mešan je 2 d na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu/1N HCl, i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, isprani ledenom vodom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni pod vakuumom, dajući žuto ulje. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (16 mg, 28%) kao bezbojnu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 507,7 [MH<+>].
b) N-[4-(2-amino-2-oksoetil)-piperidin-4-il]-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 65 d), benzil 4-(2-amino-2-oksoetil)-4-[[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilat (primer 86 a, 12 mg, 23,7 μmol) je hidrogenovan u prisustvu 10% Pd na C, dajući naslovno jedinjenje (7 mg, 79%) kao bezbojnu čvrstu supstancu; LC-MS (ESI) m/e = 373,2219 [MH<+>].
Primer 87
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksolan-3-il]-5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 5-ciklopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-48-7, 30 mg, 111 µmol) je kondenzovana sa 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)acetamidom (Primer 82 b, 15,9 mg, 111 µmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (10 mg, 23%) kao bezbojnu tečnost; MS (ESI) m/e = 398,3 [MH<+>].
Primer 88
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-oksolan-3-il]-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilna kiselina (Primer 1 c, 30 mg, 129 µmol) je kondenzovana sa 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)acetamidom (Primer 82 b, 18,5 mg, 129 µmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (13 mg, 28%) kao bezbojnu tečnost; MS (ESI) m/e = 360,4 [MH<+>].
Primer 89
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksamid
a) 1-(2-hloro-6-metilpiridin-3-il)ciklobutanol
Suspenzija molekulskih sita (4 Å) i 3-bromo-2-hloro-6-metilpiridina (CAN 185017-72-5, 5 g, 24,2 mmol) u THF-u (50 ml) je ohlađena do -15°C. 1,3 M kompleksni rastvor izopropil magnezijum hlorid litijum hlorid u THF-u (19,6 ml, 25,4 mmol) je dodat tokom 30 min. Mešanje je nastavljeno 1 h na -15°C. Polako je dodat ciklobutanon (1,87 g, 2,00 ml, 26,6 mmol). Mešanje je nastavljeno 2 h na -15°C i još 2 h na 0°C. Dodata je voda (2,5 ml), smeša je koncentrovana u vakuumu i sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledenom vodom (50 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 140 g, heptan/EtOAc 0-40% za 120 min) dajući naslovno jedinjenje (3,33 g, 70%) kao belu čvrstu supstancu, MS (ESI): m/e = 198,1 [MH<+>].
b) 2-hloro-3-(1-fluorociklobutil)-6-metilpiridin
Dietilaminosumpor trifluorid (1,22 g, 1,00 ml, 7,57 mmol) je dodat u ledeno hladni rastvor 1-(2-hloro-6-metilpiridin-3-il)ciklobutanola (Primer 89 a, 1 g, 5,06 mmol) u dihlorometanu (10 ml), uz održavanje temperature ispod 5°C. Reakciona smeša je mešana 30 min na 0°C, sipana u ledenu vodu/zasićeni vodeni rastvor Na2CO3(35 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni, isprani ledenom vodom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, heptan/EtOAc 0-10% za 75 min) dajući naslovno jedinjenje (939 mg, 93%) kao bezbojno ulje, MS (ESI): m/e = 200,3 [MH<+>].
c) 2-hloro-3-(1-fluorociklobutil)-6-metilpiridin 1-oksid
3-hlorobenzoperoksi kiselina (173 mg, 1,00 mmol) je dodata u 2 dela u rastvor 2-hloro-3-(1-fluorociklobutil)-6-metilpiridina (Primer 89 b, 100 mg, 501 µmol) u dihlorometanu (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h, sipana u 10% vodeni rastvor Na2S2O3(30 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 40 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani ledenom vodom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu, ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(30 ml) i ledenom vodom (30 ml), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan u vakumu, dajući naslovno jedinjenje (81 mg, 74%) kao žuto ulje, MS (ESI): m/e = 216,3 [MH<+>].
d) (6-hloro-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-il)metanol
Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (1,27 g, 840 µl, 6,04 mmol) je uz hlađenje ledom dodat u rastvor 2-hloro-3-(1-fluorociklobutil)-6-metilpiridin 1-oksida (primer 89 c, 869 mg, 4,03 mmol) u dihlorometanu (10,9 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h. Nakon hladjenja u ledenom kupatilu dodat je 5 N rastvor NaOH (1 ml), a zatim je dodata ledena voda (20 ml). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (2 x 40 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani ledenom vodom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, heptan/EtOAc 0-40% za 120 min), dajući naslovno jedinjenje (279 mg, 32%) kao svetložuto ulje, MS (ESI): m/e = 216,3 [MH<+>].
e) 6-hloro-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina
Vodeni fosfatni pufer (pH = 6,7, 0,7 ml) i TEMPO (2,54 mg, 16,2 µmol) su dodati u rastvor (6-hloro-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-il)metanola (primer 89 d, 50 mg, 232 µmol) u acetonitrilu (1 ml) pod atmosferom argona. Reakciona smeša je zagrejana na 35°C. Istovremeno je dodat rastvor natrijum hlorita (52,4 mg, 464 µmol) u 150 µl vode i rastvor natrijum hipohlorita (2,66 mg, 2,19 µl, 4,64 µmol) u 100 µl vode tokom 30 min. Mešanje je nastavljeno na 35°C tokom 20 h. Dodata je voda (40 ml) i 2 N rastvor NaOH (8 ml). Smeša je sipana u ledeno hladni rastvor Na2SO3(1,62 g Na2SO3u 30 ml vode) i mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, smeša je zakiseljena sa 25 ml 2 N rastvora HCl i ekstrahovana smešom od 100 ml EtOAc i 20 ml THF. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i rastvarač je koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (66 mg, 90%) kao žuto ulje, MS(ESI): m/e = 230,4 [MH<+>].
f) 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina
Kalijum hidroksid u prahu (240 mg, 4,28 mmol) je dodat u rastvor 6-hloro-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 89 e, 393 mg, 1,71 mmol) u DMSO-u (7,86 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Dodat je ciklopropilmetanol (136 mg, 153 µl, 1,88 mmol), i mešanje je nastavljeno 5 h na 60°C. Dodatni ciklopropilmetanol (68 mg, 76 µl, 94 mmol) je dodat, smeša je mešana 14 h na sobnoj temperaturi, sipana na led/zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida (100 ml) i ekstrahovana sa TBME (2 x 100 ml). Vodeni sloj je zakiseljen sa 1 N HCl i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani ledom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), osušeni iznad Na2SO4i filtrirani. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20 g SiO2, dihlorometan/MeOH 0-3% za 75 min), dajući naslovno jedinjenje (65 mg, 31%) kao bezbojno ulje, MS (ESI) m/e = 264,5 [M-H-].
g) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 89 f, 20 mg, 49,8 µmol) je kondenzovana sa 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamidom (Primer 23 a, 7,8 mg, 59,7 µmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (11 mg, 59%) kao bezbojnu tečnost; MS (ESI) m/e = 378,5 [MH<+>].
Primer 90
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1hidroksiciklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-53-4, 20 mg, 76,0 µmol) je kondenzovana sa 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamidom (Primer 23 a, 11,9 mg, 91,2 µmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (15 mg, 53%) kao beličastu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 376,5 [MH<+>].
Primer 91
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)tietan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
a) Metil 2-(3-aminotietan-3-il)acetat
Rastvor etil 2-(tietan-3-iliden)acetata (1223573-30-5, 0,5 g, 3,16 mmol) u 7 M rastvoru amonijaka u MeOH (9,02 ml, 63,1 mmol) je mešan 72 h na sobnoj temperaturi u zatopljenoj epruveti. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (20 g SiO2, heptan/0-100% EtOAc za 90 min), dajući naslovno jedinjenje (45 mg, 9%).
b) Metil 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]acetat
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 2 b, 40 mg, 141 μmol) je reagovala sa metil 2-(3-aminotietan-3-il)acetatom (primer 91 a, 25.0 mg, 155 μmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (15 mg; 90%) kao bezbojnu tečnost; MS (ESI) m/e = 428,5 [MH<+>].
c) 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 65 b), metil 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]acetat (Primer 91 b, 13 mg, 30,4 µmol) je saponifikovan litijum hidroksid hidratom, dajući naslovno jedinjenje (14 mg, kvant.) kao bezbojnu tečnost koja je bez daljeg prečišćavanja korišćena u sledećem koraku, MS (ESI) m/e = 412,4 [M-H-].
d) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)tietan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 65 c), 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]sirćetna kiselina (primer 91 c, 14 mg, 33,9 μmol) je reagovala sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (9 mg, 64%) kao bezbojnu tečnost, MS (ESI) m/e = 413,4 [MH<+>].
Primer 92
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karboksamid
a) Metil 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]amino]-1,1-diokso-tietan-3-il]acetat
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-53-4, 20 mg, 76,0 µmol) je kondenzovana sa metil 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetatom (za sintezu odgovarajućeg etil estra etil 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)-acetata, vidite Primer 51 c, 26,6 mg, 83,6 µmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (36 mg, kvant.) kao svetložuto ulje; MS (ESI) m/e = 439,3 [MH<+>].
b) 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]amino]-1,1-diokso-tietan-3-il]sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 65 b), metil 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]amino]-1,1-diokso-tietan-3-il]acetat (primer 92 a, 36 mg, 82,1 µmol) je saponifikovan litijum hidroksid hidratom, dajući naslovno jedinjenje (30 mg, 86%) kao bezbojno ulje, koje je bez daljeg prečišćavanja korišćeno u sledećem koraku; MS (ESI) m/e = 425,3 [MH<+>].
c) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 65 c), 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]amino]-1,1-diokso-tietan-3-il]sirćetna kiselina (primer 92 b, 30 mg, 70,7 μmol) je reagovala sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (12 mg, 40%) kao belu čvrstu supstancu, MS (ESI) m/e = 424,3 [MH<+>].
Primer 93
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksamid
a) 3-(2-hloro-6-metilpiridin-3-il)oksetan-3-ol
Analogno postupku opisanom u primeru 89 a), 3-bromo-2-hloro-6-metilpiridin (CAN 185017-72-5, 5 g, 24,2 mmol) je reagovao sa oksetan-3-onom (CAN 6704-31-0, 1,75 g, 1,42 ml, 24,2 mmol), dajući naslovno jedinjenje (3,42 g, 71%) kao beličastu čvrstu supstancu, MS (ESI): m/e = 200,5 [MH<+>].
b) 2-hloro-3-(3-fluorooksetan-3-il)-6-metilpiridin
Analogno postupku opisanom u primeru 89 b), 3-(2-hloro-6-metilpiridin-3-il)oksetan-3-ol (primer 93 a, 1,5 g, 7,51 mmol) je reagovao sa dietilaminosumpor trifluoridom, dajući naslovno jedinjenje (850 mg, 56%) kao bezbojnu tečnost, MS (ESI): m/e = 202,1 [MH<+>]. c) 2-hloro-3-(3-fluorooksetan-3-il)-6-metilpiridin 1-oksid
Analogno postupku opisanom u primeru 89 c), 2-hloro-3-(3-fluorooksetan-3-il)-6-metilpiridin (Primer 93 b, 850 mg, 4,22 mmol) je oksidisan, dajući naslovno jedinjenje (875 mg, 95%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu, MS (ESI): m/e = 218,4 [MH<+>].
d) (6-hloro-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-il)metanol
Analogno postupku opisanom u primeru 89 d), 2-hloro-3-(3-fluorooksetan-3-il)-6metilpiridin 1-oksid (Primer 93 c, 870 mg, 4 mmol) je preuređen, dajući naslovno jedinjenje (154 mg, 18%) kao bezbojnu tečnost, MS (ESI): m/e = 218,4 [MH<+>].
e) 6-hloro-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 89 e), (6-hloro-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-il)metanol (Primer 93 d, 154 mg, 708 µmol) je oksidisan, dajući naslovno jedinjenje (66 mg, 40%) kao beličastu čvrstu supstancu, MS (ESI): m/e = 232,1 [MH<+>].
f) 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina
6-hloro-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 93 e, 44 mg, 190 µmol) i ciklopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 17,8 mg, 20,0 µl, 247 µmol) su rastvoreni u DMF-u (1,32 ml). Dodat je rastvor natrijum-2-metilpropan-2-olata (42,0 mg, 437 µmol) u THF-u (800 µl) i smeša je zagrevana do 50°C tokom 3 h i tokom dodatnih 3 h do 70°C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana na led/0,1 N HCl (25 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni do suva. Ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom (2 mm SiO2, dihlorometan/MeOH 19:1, eluiranje sa EtOAc) dajući naslovno jedinjenje (11 mg, 22%) kao bezbojno ulje, MS (ESI) m/e = 268,2 [MH<+>].
g) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 93 f, 25 mg, 93,5 µmol) je kondenzovana sa 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamidom (Primer 23 a, 14,6 mg, 112 µmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (18 mg, 50%) kao bezbojnu tečnost; MS (ESI) m/e = 380,2 [MH<+>].
Primer 94
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-hidroksioksetan-3-il)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-hidroksioksetan-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-42-1, 20 mg, 75,4 µmol) je kondenzovana sa 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamidom (Primer 23 a, 11,8 mg, 90,5 µmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (17 mg, 60%) kao beličastu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/e = 378,3 [MH<+>].
Primer 95
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)tietan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karboksamid
a) Metil 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]acetat
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-53-4, 30 mg, 114 µmol) je kondenzovana sa metil 2-(3-amino-tietan-3-il)-acetatom (Primer 91 a, 36,7 mg, 114 µmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (62 mg, kvant.) kao smeđe ulje; MS (ESI) m/e = 407,3 [MH<+>].
b) 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 65 b), metil 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]acetat (primer 95 a, 62 mg, 153 µmol) je saponifikovan litijum hidroksid hidratom, dajući naslovno jedinjenje (47 mg, 78%) kao žuto ulje, koje je bez daljeg prečišćavanja korišćeno u sledećem koraku; MS (ESI) m/e = 393,2 [M-H<+>].
c) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)tietan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 65 c), 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]sirćetna kiselina (primer 95 b, 47 mg, 120 μmol) je reagovala sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (11 mg, 24%) kao belu čvrstu supstancu, MS (ESI) m/e = 392,2 [MH<+>].
Primer 96
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)tietan-3-il]-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karboksamid
a) Metil 2-[3-[[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]acetat
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilna kiselina (Primer 1 c, 30 mg, 129 µmol) je kondenzovana sa metil 2-(3-aminotietan-3-il)acetatom (Primer 91 a, 41,5 mg, 129 µmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (73 mg, kvant.) kao smeđe ulje; MS (ESI) m/e = 377,2 [MH<+>].
b) 2-[3-[[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 65 b), metil 2-[3-[[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]acetat (primer 96 a, 73 mg, 194 µmol) je saponifikovan litijum hidroksid hidratom, dajući naslovno jedinjenje (51 mg, 73%) kao žuto ulje, koje je bez daljeg prečišćavanja korišćeno u sledećem koraku; MS (ESI) m/e = 363,2 [MH<+>].
c) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)tietan-3-il]-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 65 c), 2-[3-[[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]sirćetna kiselina (primer 96 b, 51 mg, 141 μmol) je reagovala sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (10 mg, 20%) kao belu čvrstu supstancu, MS (ESI) m/e = 362,2 [MH<+>].
Primer 97
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)tietan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid
a) Metil 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]acetat
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometilpiridin-2-karboksilna kiselina (Primer 39 d, 30 mg, 115 µmol) je kondenzovana sa metil 2-(3-aminotietan-3-il)acetatom (Primer 91 a, 37 mg, 115 µmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (52 mg, kvant.) kao smeđe ulje; MS (ESI) m/e = 405,2 [MH<+>].
b) 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 65 b), metil 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(trifluorometil))piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]acetat (primer 97 a, 52 mg, 129 µmol) je saponifikovan litijum hidroksid hidratom, dajući naslovno jedinjenje (53 mg, kvant.) kao žuto ulje, koje je bez daljeg prečišćavanja korišćeno u sledećem koraku; MS (ESI) m/e = 391,1 [M-H<+>].
c) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)tietan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 65 c), 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]sirćetna kiselina (primer 97 b, 53 mg, 136 μmol) je reagovala sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (9 mg, 17%) kao belu čvrstu supstancu, MS (ESI) m/e = 390,2 [MH<+>].
Primer 98
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)tietan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksamid
a) Metil 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]acetat
Analogno postupku opisanom u primeru 86 a), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 93 f, 100 mg, 374 μmol) je kondenzovana sa metil 2-(3-aminotietan-3-il)acetatom (Primer 91 a, 219 mg, 681 μmol) u prisustvu BEP i DIEA, dajući naslovno jedinjenje (43 mg; 13%) kao svetlosmeđu tečnost; MS (ESI) m/e = 411,3 [MH<+>].
b) 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]sirćetna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 65 b), metil 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]acetat (primer 98 a, 43 mg, 105 µmol) je saponifikovan litijum hidroksid hidratom, dajući naslovno jedinjenje (36 mg, 87%) kao žuto ulje, koje je bez daljeg prečišćavanja korišćeno u sledećem koraku; MS (ESI) m/e = 351,3 [M-HCO2<+>].
c) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)tietan-3-il]-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 65 c), 2-[3-[[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karbonil]amino]tietan-3-il]sirćetna kiselina (primer 98 b, 36 mg, 90,8 μmol) je reagovala sa CDI i gasovitim NH3, dajući naslovno jedinjenje (19 mg, 53%) kao belu čvrstu supstancu, MS (ESI) m/e = 396,2 [MH<+>].
Primer 99
Farmakološki testovi
Sledeći testovi su izvedeni kako bi se odredila aktivnost jedinjenja formule I:
Test vezivanja radioaktivnog liganda
Afinitet jedinjenja iz pronalaska prema kanabinoid CB1 receptoru je određen korišćenjem preporučenih količina membranskih preparata (PerkinElmer) ćelija ljudskih embriona bubrega (HEK) koje eksprimiraju ljudske CNR1 ili CNR2 receptore u kombinaciji sa 1,5 ili 2,6 nM [3H]-CP-55,940 (Perkin Elmer) kao radioliganda, respektivno. Vezivanje je izvršeno u puferu za vezivanje (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA i 0,5% (w/V) BSA bez masnih kiselina, pH 7,4 za CB1 receptor, i 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EGTA, i 0,1% (w/V) BSA bez masnih kiselina, pH 7,4 za CB2 receptor) u ukupnoj zapremini od 0,2 ml mešanjem u šejkeru 1 h na 30°C. Reakcija je dovršena brzom filtracijom kroz ploče za mikrofiltraciju prevučene 0,5% polietileniminom (UniFilter GF/B filter plate; Packard). Vezana radioaktivnost je analizirana za Ki korišćenjem nelinearne regresione analize (Activity Base, ID Business Solution, Limited), sa Kd vrednostima za [3H]CP55,940 određenim iz eksperimenata zasićenja. Jedinjenja formule (I) pokazuju odličan afinitet prema CB2 receptoru, sa afinitetima ispod 10 μM, posebno od 1 nM do 3 μM, a naročito od 1 nM do 100 nM.
cAMP test
CHO ćelije koje eksprimiraju humane CB1 ili CB2 receptore su zasejane 17-24 sati pre eksperimenta, 50.000 ćelija po bunarčiću u ploči sa 96 crnih bunarčića sa ravnim providnim dnom (Corning Costar br. 3904) u DMEM (Invitrogen br. 31331), lx HT suplement, sa 10% fetalnim goveđim serumom, i inkubirane na 5% CO2i 37°C u vlažnom inkubatoru. Medijum za uzgajanje je zamenjen Krebs Ringer bikarbonatnim puferom sa 1 mM IBMX, i inkubiran na 30°C tokom 30 min. Jedinjenja su dodata u konačni volumen testa od 100 μl, i inkubirana 30 min na 30°C. Korišćenjem kompleta za cAMP-Nano-TRF detekciju, test (Roche Diagnostics) je prekinut dodavanjem 50 μl reagensa za lizu (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) i 50 μl rastvora za detekciju (20 μM mAb Alexa700-cAMP 1:1, i 48 μM Ruthenium-2-AHA-cAMP) i mućkana 2h na sobnoj temperaturi. Vremenski razdvojen prenos energije je izmeren uz pomoć TRF čitača (Evotec Technologies GmbH), opremljenog ND:YAG laserom kao izvorom ekscitacije. Ploča se meri dva puta, sa ekscitacijom na 355 nm i pri emisiji sa kašnjenjem od 100 ns i izlazom od 100 ns, pri čemu je ukupno vreme izloženosti 10 s na 730 nm (širina trake 30 nm), odnosno 645 nm (širina trake 75 nm). Signal FRET se izračunava na sledeći način: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) sa P = Ru730-B730/Ru645-B645, gde je T730 test bunarčić meren na 730 nM, T645 je test bunarčić meren na 645 nm, B730 i B645 su kontrolni uzorci sa puferom na 730 nm, odnosno 645 nm. Sadržaj cAMP se određuje iz funkcije standardne krive koja se proteže od 10 μM do 0,13 nM cAMP.
EC50vrednosti su određene korišćenjem softvera Activity Base analysis (ID Business Solution, Limited). EC50vrednosti za širok spektar kanabinoidnih agonista dobijene ovim testom su u saglasnosti sa vrednostima objavljenim u naučnoj literaturi.
Jedinjenja iz pronalaska su agonisti CB2 receptora sa EC50ispod 1 μM, i selektivnošću u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu od najmanje 10 puta. Konkretna jedinjenja iz pronalaska su agonisti CB2 receptora sa EC50ispod 0,05 μM i selektivnošću u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu od najmanje 500 puta.
Na primer, sledeća jedinjenja pokazala su sledeće vrednosti humanog EC50u funkcionalnom cAMP testu opisanom gore:
Primer A
Film tablete koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Aktivni sastojak je prosejan i pomešan sa mikrokristalnom celulozom, i smeša je granulisana sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat je zatim pomešan sa natrijum skrob glikolatom i magnezijum stearatom i komprimovan, dajući jezgra od 120, odnosno 350 mg. Jezgra su lakirana sa vodenim rastvorom/suspenzijom gore pomenute tanke prevlake.
Primer B
Kapsule koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Komponente se prosejavaju i mešaju, i pune u kapsule veličine 2.
Primer C
Injekcioni rastvori mogu imati sledeći sastav:
Aktivni sastojak je rastvoren u smeši polietilen glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH je podešen na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodatkom preostale količine vode. Rastvor je filtriran, sipan u ampule uz odgovarajući višak i sterilisan.
Claims (16)
- PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)pri čemu R<1>je halogen, cikloalkilalkoksi, haloalkoksi, alkilsulfonil ili alkilsulfinil; R<2>je halogen, cikloalkil, haloalkil, haloalkoksi, haloazetidinil ili cikloalkiloksi; R<3>je -C(R<4>R<5>)-C(R<6>R<7>)-C(O)-R<8>; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od: vodonik, alkil, fenil, fenilalkil, cikloalkil, tetrahidropiranil, haloalkil i halofenil; ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade cikloalkil, oksetanil, tietanil, 1,1-diokso-1λ6-tietanil, azetidinil, haloazetidinil, 2-oksa-spiro[3,3]heptil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, oksopirolidinil, 1,1-diokso-1λ6-izotiazolidinil, 1,1-dioksotetrahidro-1λ6-tiofenil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiranil, piperidinil, oksopiperidinil, tetrahidrotiopiranil, 2-okso-[1,3]oksazinanil, 1,1-diokso-1λ6-[1,2]tiazinanil ili 2-oksoheksahidro-pirimidinil; R<6>i R<7>su nezavisno odabrani od sledećeg: vodonik i alkil; ili jedan od R<4>i R<5>, i jedan od R<6>i R<7>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, grade cikloalkil, a druga dva su istovremeno vodonik; i R<8>je -NH2, alkoksi, alkilamino ili hidroksil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
- 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je cikloalkilalkoksi ili haloalkoksi.
- 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>je ciklopropilmetoksi ili pentafluoropropiloksi.
- 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 3, pri čemu R<2>je cikloalkil ili haloazetidinil.
- 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 4, pri čemu jedan od R<4>i R<5>je vodonik ili alkil, a drugi je nezavisno odabran od alkil, haloalkil, fenil, cikloalkil i tetrahidropiranil.
- 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 5, pri čemu jedan od R<4>i R<5>je vodonik ili metil, a drugi je nezavisno odabran od metil, trifluorometil, fenil, cikloheksil, ciklopropil i tetrahidropiranil.
- 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 6, pri čemu R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade oksetanil, 1,1-diokso-1λ6-tietanil, piperidinil, cikloalkil ili tietanil.
- 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 7, pri čemu R<6>i R<7>su istovremeno vodonik.
- 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 8, pri čemu jedan od R<4>i R<5>i jedan od R<6>i R<7>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, grade cikloheksil, a druga dva su istovremeno vodonik.
- 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 9, pri čemu je R<8>-NH2ili etoksi.
- 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 odabrano od: {3-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-oksetan-3-il}-sirćetna kiselina etil estar; terc-Butil 3-({[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]karbonil}amino)-5-metilheksanoat; 3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-3-fenil-propionska kiselina etil estar; 3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-3-metil-buterna kiselina etil estar; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1,1-dimetil-2-metilkarbamoil-etil)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-metilkarbamoilmetil-heksil)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-metilkarbamoilmetil-3-fenil-propil)-amid; (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-pentil)-amid; (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-pentil)-amid; 2-[({[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]karbonil}amino)metil]-4-metilpentanska kiselina; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (rel-(1S,2R)-2-karbamoil-cikloheksil)-amid; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid; (+)-cis-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid; (-)-trans-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (-2-karbamoil-cikloheksil)-amid; (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amid; (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid; (+)-cis-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid; (-)-cis-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid; 3-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-5-metil-heksanska kiselina etil estar; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetiloksetan-3-il)-amid; (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amid; (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-ciklopropil-etil)-amid; (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-ciklopropil-etil)-amid; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-karbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amid; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid; (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid; (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid; 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amid; 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-metilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-metilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina (3-metilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-karbamoil-1-(3-hloro-fenil)-etil]-amid; 5-bromo-6-(propan-2-sulfinil)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetiloksetan-3-il)-amid; 4-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-4-metoksikarbonilmetil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar; 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; 6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetiloksetan-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1,1-dimetil-etil)-amid; 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; (3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-5-okso-pirolidin-3-il)-sirćetna kiselina metil estar; (3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina etil estar; (4-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)-sirćetna kiselina metil estar; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-5-okso-pirolidin-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid; (3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-sirćetna kiselina; (4-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}tetrahidro-piran-4-il)-sirćetna kiselina; (-)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid; (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-tetrahidro-piran-4-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-ciklobutil)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-tietan-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-azetidin-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-3,3-difluoro-ciklobutil)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (6-karbamoilmetil-2-oksa-spiro[3,3]hept-6-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-tetrahidro-furan-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-pirolidin-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-4-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-1,1-diokso-tetrahidro-1λ<6>-tiofen-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-tetrahidro-tiofen-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-piperidin-4-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-2-okso-piperidin-4-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (5-karbamoilmetil-2-okso-[1,3]oksazinan-5-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoilmetil-1,1-diokso-1λ<6>-[1,2]tiazinan-4-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-6-okso-piperidin-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (5-karbamoilmetil-2-okso-heksahidro-pirimidin-5-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (5-karbamoilmetil-2-okso-[1,3]dioksan-5-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-tetrahidro-piran-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-piperidin-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-tetrahidro-tiopiran-3-il)-amid; i 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (5-karbamoilmetil-1,1-diokso-1λ6-[1,2]tiazinan-5-il)-amid.
- 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 odabrano od: 3-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-3-fenil-propionska kiselina etil estar; (+)-cis-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-cikloheksil)-amid; (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-cikloheksil-etil)-amid; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetiloksetan-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1-ciklopropil-etil)-amid; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [2-karbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-1,1-dimetil-etil)-amid; 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amid; i 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-amid.
- 13. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12 koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (A)u prisustvu R<3>-NH2, sredstva za kuplovanje amida i baze; pri čemu R<1>do R<3>su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 10.
- 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
- 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 i terapeutski inertan nosač.
- 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za primenu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije nedonoščadi, sindroma ishemije oka, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, zapaljenja, inflamatorne bolesti creva, ishemijskoreperfuzione povrede, akutne insuficijencije jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetičke nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalnih povreda, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitisa, pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, moždanog udara, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12196022 | 2012-12-07 | ||
| PCT/EP2013/075225 WO2014086705A1 (en) | 2012-12-07 | 2013-12-02 | Novel pyridine derivatives |
| EP13799520.5A EP2928881B1 (en) | 2012-12-07 | 2013-12-02 | Novel pyridine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS57143B1 true RS57143B1 (sr) | 2018-07-31 |
Family
ID=47290804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20180493A RS57143B1 (sr) | 2012-12-07 | 2013-12-02 | Novi derivati piridina |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9522886B2 (sr) |
| EP (2) | EP2928881B1 (sr) |
| JP (1) | JP6426618B2 (sr) |
| KR (1) | KR20150092282A (sr) |
| CN (2) | CN107674061A (sr) |
| AR (1) | AR093843A1 (sr) |
| AU (2) | AU2013354278B2 (sr) |
| BR (1) | BR112015012919A2 (sr) |
| CA (1) | CA2890100A1 (sr) |
| CL (1) | CL2015001536A1 (sr) |
| CO (1) | CO7350620A2 (sr) |
| CR (1) | CR20150250A (sr) |
| DK (1) | DK2928881T3 (sr) |
| EA (1) | EA026669B1 (sr) |
| ES (1) | ES2668690T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20180672T1 (sr) |
| HU (1) | HUE036911T2 (sr) |
| IL (1) | IL239075B (sr) |
| LT (1) | LT2928881T (sr) |
| MA (1) | MA38239A1 (sr) |
| MX (1) | MX2015007155A (sr) |
| NO (1) | NO2928881T3 (sr) |
| PE (1) | PE20151025A1 (sr) |
| PH (1) | PH12015501083B1 (sr) |
| PL (1) | PL2928881T3 (sr) |
| PT (1) | PT2928881T (sr) |
| RS (1) | RS57143B1 (sr) |
| SG (2) | SG10201800170YA (sr) |
| SI (1) | SI2928881T1 (sr) |
| TW (1) | TWI600645B (sr) |
| UA (1) | UA114656C2 (sr) |
| WO (1) | WO2014086705A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201503969B (sr) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA027935B1 (ru) | 2013-03-07 | 2017-09-29 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые производные пиразола |
| PE20151559A1 (es) | 2013-03-26 | 2015-11-05 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de piridina |
| CN105209466B (zh) | 2013-05-02 | 2018-05-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为cb2受体激动剂的嘌呤衍生物 |
| HUE035333T2 (en) | 2013-05-02 | 2018-05-02 | Hoffmann La Roche | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as CB2 receptor agonists |
| PL3041843T3 (pl) | 2013-09-06 | 2019-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pochodne triazolo[4,5-d]pirymidyny jako antagoniści receptora cb2 |
| MX2016012690A (es) * | 2014-04-04 | 2017-04-27 | Hoffmann La Roche | Piridin-2-carboxamidas 5,6-disustituidas como agonistas del receptor cannabinoide. |
| JP6571077B2 (ja) * | 2014-06-13 | 2019-09-04 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
| SI3386951T1 (sl) * | 2015-12-09 | 2020-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fenilni derivati kot agonisti kanabinoidnega receptorja 2 |
| WO2017107089A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
| TW201904943A (zh) | 2017-06-20 | 2019-02-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 新穎吡啶衍生物 |
| US20210139442A1 (en) * | 2018-04-18 | 2021-05-13 | Basf Se | D-glucaro-6,3-lactone monoester and a process for the preparation thereof |
| JP7478672B2 (ja) * | 2018-06-27 | 2024-05-07 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | カンナビノイド受容体２の阻害剤としての新規なアゼチジン置換ピリジン及びピラジン化合物 |
| EP3814337B1 (en) * | 2018-06-27 | 2025-05-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists |
| CA3096777A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2 |
| CN112638430B (zh) | 2018-06-27 | 2023-05-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 放射性标记的大麻素受体2配体 |
| US20220388969A1 (en) * | 2019-09-30 | 2022-12-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 3,4-dihydroquinazoline for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| JP2023541601A (ja) | 2020-09-10 | 2023-10-03 | プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | Ｆａｐに対する抗体フラグメント |
| EP4326257A4 (en) * | 2021-04-19 | 2025-03-12 | ChemoCentryx, Inc. | AZETIDINYLACETAMIDES AS CXCR7 INHIBITORS |
| WO2023203135A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Precirix N.V. | Improved radiolabelled antibody |
| AU2023264245A1 (en) | 2022-05-02 | 2024-12-19 | Precirix N.V. | Pre-targeting |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101522644B (zh) | 2006-10-04 | 2013-04-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为cb2受体调节剂的吡嗪-2-羧酰胺衍生物 |
| WO2012031817A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Determination of abca1 protein levels in cells |
| AR085013A1 (es) * | 2011-01-26 | 2013-08-07 | Sanofi Aventis | Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas |
| US9321727B2 (en) * | 2011-06-10 | 2016-04-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor |
-
2013
- 2013-12-02 HR HRP20180672TT patent/HRP20180672T1/hr unknown
- 2013-12-02 CN CN201710932324.2A patent/CN107674061A/zh active Pending
- 2013-12-02 UA UAA201506688A patent/UA114656C2/uk unknown
- 2013-12-02 SI SI201331023T patent/SI2928881T1/en unknown
- 2013-12-02 CA CA2890100A patent/CA2890100A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-02 MX MX2015007155A patent/MX2015007155A/es unknown
- 2013-12-02 BR BR112015012919A patent/BR112015012919A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-02 EP EP13799520.5A patent/EP2928881B1/en not_active Not-in-force
- 2013-12-02 EA EA201591064A patent/EA026669B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-02 WO PCT/EP2013/075225 patent/WO2014086705A1/en not_active Ceased
- 2013-12-02 AU AU2013354278A patent/AU2013354278B2/en not_active Ceased
- 2013-12-02 SG SG10201800170YA patent/SG10201800170YA/en unknown
- 2013-12-02 ES ES13799520.5T patent/ES2668690T3/es active Active
- 2013-12-02 NO NO13799520A patent/NO2928881T3/no unknown
- 2013-12-02 RS RS20180493A patent/RS57143B1/sr unknown
- 2013-12-02 PE PE2015000744A patent/PE20151025A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-12-02 LT LTEP13799520.5T patent/LT2928881T/lt unknown
- 2013-12-02 DK DK13799520.5T patent/DK2928881T3/en active
- 2013-12-02 SG SG11201504416XA patent/SG11201504416XA/en unknown
- 2013-12-02 KR KR1020157017889A patent/KR20150092282A/ko not_active Withdrawn
- 2013-12-02 CN CN201380063475.9A patent/CN104837831B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-02 JP JP2015545757A patent/JP6426618B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-02 EP EP18154216.8A patent/EP3357918A1/en not_active Withdrawn
- 2013-12-02 PL PL13799520T patent/PL2928881T3/pl unknown
- 2013-12-02 PT PT137995205T patent/PT2928881T/pt unknown
- 2013-12-02 MA MA38239A patent/MA38239A1/fr unknown
- 2013-12-02 HU HUE13799520A patent/HUE036911T2/hu unknown
- 2013-12-02 US US14/648,431 patent/US9522886B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-06 AR ARP130104545A patent/AR093843A1/es unknown
- 2013-12-06 TW TW102144952A patent/TWI600645B/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-04-29 CO CO15097806A patent/CO7350620A2/es unknown
- 2015-05-12 CR CR20150250A patent/CR20150250A/es unknown
- 2015-05-15 PH PH12015501083A patent/PH12015501083B1/en unknown
- 2015-05-28 IL IL239075A patent/IL239075B/en not_active IP Right Cessation
- 2015-06-03 ZA ZA2015/03969A patent/ZA201503969B/en unknown
- 2015-06-05 CL CL2015001536A patent/CL2015001536A1/es unknown
-
2017
- 2017-12-20 AU AU2017279648A patent/AU2017279648A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS57143B1 (sr) | Novi derivati piridina | |
| TWI567062B (zh) | 新穎吡啶衍生物 | |
| EP2928868B1 (en) | Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists | |
| JP6322646B2 (ja) | Ｃｂ２受容体アゴニストとしての新規ピラジン誘導体 | |
| RS60160B1 (sr) | Fenilni derivati kao antagonisti kanabinoidnog receptora 2 | |
| TW201326139A (zh) | 新穎吡□衍生物 | |
| HK1208031B (en) | Novel pyridine derivatives | |
| HK1208033B (zh) | 可用作cb2激动剂的吡啶-2-酰胺类 |