Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS57144B1 - Prolekovi kvinazolin amina kao inhibitori kinaze - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS57144B1 - Prolekovi kvinazolin amina kao inhibitori kinaze - Google Patents

Prolekovi kvinazolin amina kao inhibitori kinaze

Info

Publication number
RS57144B1
RS57144B1 RS20180281A RSP20180281A RS57144B1 RS 57144 B1 RS57144 B1 RS 57144B1 RS 20180281 A RS20180281 A RS 20180281A RS P20180281 A RSP20180281 A RS P20180281A RS 57144 B1 RS57144 B1 RS 57144B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
thiazol
benzo
Prior art date
Application number
RS20180281A
Other languages
English (en)
Inventor
Linda N Casillas
Pamela A Haile
Robert W Marquis Jr
Gren Wang
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50278703&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57144(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of RS57144B1 publication Critical patent/RS57144B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
POREKLO PRONALASKA
Polje pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove prolekove kvinazolil amina koji inhibiraju RIP2 kinazu, na postupke za njihovu izradu i na njihovu upotrebu. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na nove prolekove 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etanola.
Poreklo pronalaska
[0002] Receptor koji je u interakciji sa protein-2 (RIP2) kinazom, koja je takođe označena kao CARD3, RICK, CARDIAK ili RIPK2, je TKL familija serin/treonin protein kinaze uključena u signalizaciju urođenog imuniteta. RIP2 kinaza je sastavljena od N-terminalnog domena kinaze i C-terminalnog regrutovanog domena kaspaze (CARD) vezane preko posredničkog (IM) regiona ((1998) J. Biol. Chem.273, 12296-12300; (1998) Current Biology 8, 885-889; i (1998) J. Biol. Chem.273, 16968-16975). CARD domen RIP2 kinaze posreduje u interakciji sa drugim proteinima koji sadrže CARD, kao što su NOD1 i NOD2 ((2000) J. Biol. Chem.275, 27823-27831 i (2001) EMBO izveštaji 2, 736-742). NOD1 i NOD2 su citoplazmični receptori koji imaju ključnu ulogu u kontroli urođenog imunog sistema. Oni prepoznaju i gram pozitivne i gram negativne bakterijske patogene i aktiviraju se preko specifičnih peptidoglikan motifa, diaminopimelinske kiseline (to jest, DAP) i muramil dipeptida (MDP), tim redom ((2007) J Immunol 178, 2380-2386).
[0003] Nakon aktivacije, RIP2 kinaza se povezuje sa NOD1 ili NOD2 i u principu ima funkciju molekularne građe koja spaja druge kinaze (TAK1, IKKα/β/γ) uključene u NF-κB aktiviranje mitogen-aktivirane protein kinaze ((2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20). RIP2 kinaza se podvrgava K63-vezanoj poliubikvitinaciji na lizinu-209 koja dovodi do regrutovanja TAK1 ((2008) EMBO Journal 27, 373-383). Ova post-translaciona modifikacija je potrebna za signalizaciju zato što mutacija ovog ostatka sprečava aktivaciju NF-kB posredstvom NOD1/2. RIP2 kinaza se takođe podvrgava autofosforilaciji na serinu-176, i drugim mogućim ostacima ((2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229). Studije u kojima su korišćeni mrtvi mutanti kinaze (K47A) i ne-selektivni inhibitori male molekule su pokazali da je aktivnost RIP2 kinaze važna za regulaciju stabilnosti ekspresije i signalizacije RIP2 kinaze ((2007) Biochem J404, 79-190 i (2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188).
[0004] Poremećena regulacija RIP2-zavisne signalizacije je povezana sa autoinflamatornim bolestima. Mutacije sticanja novih funkcija u NACHT-domenu NOD2 izazivaju Blau sindrom, rani početak sarkoidoza, pedijatrijske granulomatozne bolesti karakteristične za uveitis, dermatitis i artritis ((2001) Nature Genetics 29, 19-20; (2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375; (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433; (2005) Blood 105, 1195-1197; (2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747; (2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092; (2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344; (2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803; i (2010) Rheumatology 49, 194-196).
Mutacije u LRR-domainu NOD2 su snažno povezane sa podložnošću na Kronovu bolest ((2002) Am. J. Hum. Genet.70, 845-857; (2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212; (2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9.1, S5-S9; (2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302; (2008) Experimental Dermatology
17, 1057-1058; (2008) British Medical Bulletin 87, 17-30; (2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145 - 1154 and (2009) Microbes and Infection 11, 912-918). Mutacije u NOD1 su povezane sa astmom ((2005) Hum. Mol. Genet.14, 935-941) i ranim početkom i ekstraintestinalnim inflamatornim oboljenjem creva ((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250). Genetičke i funkcionalne studije su takođe ukazale na ulogu za RIP2-zavisne signalizacije u brojnim drugim granulomatoznim poremećajima, kao što su sarkoidoze ((2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89 i (2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29) and Wegner’s Granulomatosis ((2009) Diagnostic Pathology 4, 23).
[0005] Potentni, selektivni inhibitor aktivnosti RIP2 kinaze male molekule će da blokira RIP2-zavisnu pro-inflamatornu signalizaciju i na taj način obezbedi terapeutsku korist kod autoinflamatornih bolesti koje karakteriše povećanje i/ili poremećena regulacija aktivnosti RIP2 kinaze. Internacionalna patentna prijava PCT/US2012/051247 (WO2013/025958) opisuje serije jedinjenja kvinazolil amina koja su označena kao inhibitori RIP2 kinaze. U toj prijavi je posebno otkriveno jedinjenje 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etanol. WO01/21596 otkriva neke derivate kvinazolina za tretman proliferativnih bolesti, uključujući kancer.
[0006] Kako je poznato u tehnici, bioraspoloživost jedinjenja unutar strukturne grupe je teško predvideti. Relativno minimalne strukturne modifikacije često imaju veliki uticaj na apsorpciju jedinjenja, na nivo njegove koncentracije u krvi i/ili na njegov polu-život. Kao posledica, strukturno povezana jedinjenja koja imaju veoma dobru in vitro potenciju mogu da variraju u terapeutskoj efikasnosti. Celishodnost pretpostavljenog medicinskog sredstva može da bude umanjena malom oralnom bioraspoloživošću.
[0007] Prolekovi su bioreverzibilni derivati molekula leka koji se podvrgavaju enzimatičnoj i/ili hemijskoj transformaciji in vivo za oslobađanje aktivnog osnovnog leka, koji nakon toga može da ispolji traženi farmakološki efekat. I u otkrivanju i u razvoju leka, prolekovi su postali afirmisani način za poboljšanje fizikohemijskih, biofarmaceutskih ili farmakokinetičkih osobina farmakološki aktivnih sredstava. U nekim slučajevima, može da bude potrebna identifikacija odgovarajućeg proleka kako bi se dobilo efektivno terapeutsko sredstvo za oralnu primenu.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0008] Otkrivena su jedinjenja kvinazolil amina u skladu sa Formulom (IA):
pri čemu:
X je izabran iz grupe koja se sastoji od:
R<1a>i R<1b>su svaki nezavisno H, (C1-C4)alkil ili -CH2OCO2(C1-C4)alkil grupa;
ili R<1a>i R<1b>zajedno predstavljaju -(CH2)2- ili -(CH2)3- grupu;
R<2a>, R<2b>, R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H ili (C1-C4)alkil grupa, pri čemu je navedena (C1-C4)alkil grupa opciono supstituisana sa -CO2(C1-C4)alkil grupom;
ili R<2a>i R<2b>zajedno predstavljaju -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2NH(CH2)2- ili -(CH2)2N(CH3)(CH2)2- grupu;
ili R<3a>i R<3b>zajedno predstavljaju -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2NH(CH2)2- ili -(CH2)2N(CH3)(CH2)2- grupu;
ili R<2b>i R<3b>zajedno predstavljaju -(CH2)2- ili -(CH2)3- grupu;
R<4>je -OH ili -NH2grupa;
R<5>je (C1-C6)alkil, -O(C1-C4)alkil, -NR<6>R<7>grupa ili 5- ili 6-člani heterocikloalkil prsten, pri čemu je navedena (C1-C6)alkil grupa supstituisana sa -OH, -OP(=O)(OH)2, -NH2ili -NHCO(C1-C4)alkil grupom, gde je (C1-C4)alkil grupa navedene -NHCO(C1-C4)alkil grupe opciono supstituisana sa -NH2i pri čemu je navedeni 5- ili 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan, jedan ili dva puta nezavisno, sa (C1-C4)alkil, okso ili dodatnim 5- ili 6-članim heterocikloalkil prstenom; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili (C1-C4)alkil grupa;
ili njihova so.
Pronalazak se odnosi na jedinjenje koje je 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil) kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat, formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov hidrat.
[0009] Jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, se nakon primene na domaćinu konvertuju u inhibitor RIP2 kinaze. Ovaj pronalazak se posebno odnosi na kvinazolil amin jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili njihov hidrat, koja se, nakon primene na domaćinu, konvertuju u inhibitor RIP2 kinaze.
[0010] Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak inhibicije RIP2 kinaze koji uključuje primenu na domaćinu jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0011] Pronalazak dalje otkriva postupak za lečenje bolesti ili poremećaja u kojima je posrednik RIP2 kinaza koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na pacijentu (ljudi ili drugi sisari, posebno ljudi) kojima je to potrebno. U bolesti ili poremećaje u kojima je posrednik RIP2 kinaza spadaju uveitis, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, rani početak i ekstraintestinalno inflamatorno oboljenje creva i granulomatozni poremećaji, kao što su sarkoidoze, Blau sindrom, rani početak sarkoidoza i Wegner-ove granulomatoze.
[0012] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje u skladu sa Formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretman bolesti ili poremećaja u kojima je posrednik RIP2 kinaza pri čemu kompozicija uključuje jedinjenje u skladu sa Formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
KRATAK OPIS SLIKA
[0013]
Slika 1 je model difrakcije x-zraka praška (PXRD) kristlnog oblika kalcijum (I) 2-((4-(benzo[d] tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil hidrogen fosfat trihidrata.
Slika 2 je PXRD model kristalnog oblika 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat hidrohlorid monohidrata.
Slika 3 pokazuje kombinovani odgovor citokina u uzorcima ukupne krvi pacova dobijenih nakon prethodne primene jedinjenja 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etanola ili prednizolona na pacovima, a nakon toga primenom L18-MDP.
Slika 4 pokazuje profil 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etanola u krvi nakon oralne primene 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfata na pacovu, psu i mini prasetu.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014] Alternativne definicije za različite grupe i grupe supstituenata Formule (I) date kroz specifikaciju treba posebno da opišu svaku vrstu ovde otkrivenog jedinjenja, pojedinačno kao i grupe jedne ili više vrsta jedinjenja. Okvir ovog pronalaska uključuje bilo koju kombinaciju ove grupe i supstituenta definisane grupe. Jedinjenja iz pronalaska su samo ona za koja se smatra da će da budu "hemijski stabilna" što će da proceni stručnjak sa iskustvom u tehnici.
[0015] Pored toga, stručnjak sa iskustvom u tehnici će da razume da jedinjenja iz ovog pronalaska, u zavisnosti od dalje supstitucije, mogu da egzistiraju u drugim tautomernim oblicima. Svi tautomerni oblici ovde opisanih jedinjenja su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Jasno je da bilo koja referenca za naziv jedinjenja iz ovog pronalaska treba da obuhvati sve tautomere tog jedinjenja i bilo koju smešu tautomera tog jedinjenja.
[0016] Kako se ovde koristi, naziv "alkil" predstavlja zasićeni, ravan ili račvast ugljovodonični radikal. Primeri alkila uključuju, ali bez ograničenja na, metil (Me), etil (Et), n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, izobutil, t-butil i pentil. Naziv "C1-C4alkil" se odnosi na alkil grupu ili radikal koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0017] "5- ili 6-člani heterocikloalkil" predstavlja grupu ili radikal koji uključuje alifatični, monociklični radikal koji je zasićen ili delimično nezasićen, koji sadrži 5 do 6 atoma u prstenu i koji obuhvata 1 do 4 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora.
Ilustrativni primeri heterocikloalkila uključuju, ali bez ograničenja na, pirolidil (ili pirolidinil), piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidro-2H-1,4-tiazinil, tetrahidrofuril (ili tetrahidrofuranil), dihidrofuril, oksazolinil, tiazolinil, pirazolinil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, 1,3-dioksolanil, 1,3-dioksanil, 1,4-dioksanil, 1,3-oksatiolanil, 1,3-oksatianil i 1,3-ditianil.
[0018] Heterocikloalkil grupe uključuju 5-člane heterocikloalkil grupe koje sadrže jedan heteroatom izabran od azota, kiseonika i sumpora i opciono koji sadrže jedan ili dva dodatna atoma azota ili koji opciono sadrže jedan dodatni atom kiseonika ili atom sumpora, kao što su pirolidil (ili pirolidinil), tetrahidrofuril (ili tetrahidrofuranil), tetrahidrotienil, dihidrofuril, oksazolinil, tiazolinil, imidazolinil, pirazolinil, 1,3-dioksolanil i 1,3-oksatiolan-2-on-il.
[0019] Heterocikloalkil grupe su 6-člane heterocikloalkil grupe koje sadrže jedan heteroatom izabran od azota, kiseonika i sumpora i koje opciono sadrže jedan ili dva dodatna atoma azota ili jedan dodatni atom kiseonika ili atom sumpora, kao što su piperidil (ili piperidinil), piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioksoido-tiomorfolin-4-il, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidro-2H-1,4-tiazinil, 1,4-dioksanil, 1,3-oksatianil i 1,3-ditianil.
[0020] Jasno je da naziv heterocikloalkil treba da obuhvati stabilne heterociklične grupe gde je atom azota u prstenu opciono oksidisan (na primer, heterociklične grupe koje sadrže N-oksid) ili gde je heteroatom sumpora u prstenu opciono oksidisan (na primer, heterociklične grupe koje sadrže sulfone ili sulfoksid radikale kao što su tetrahidrotienil-1-oksid (tetrahidrotienil sulfoksid) ili tetrahidrotienil-1,-dioksid (tetrahidrotienil sulfon)).
[0021] "Okso" predstavlja radikal kiseonika vezan dvostrukom vezom; na primer, ukoliko je vezan direktno za atom ugljenika formira karbonil radikal (C = O).
[0022] Kako se ovde koriste, nazivi "jedinjenje(a) iz pronalaska" ili "jedinjenje(a) iz ovog pronalaska" označavaju jedinjenje Formule (I), kako je prethodno definisano, u bilo kom obliku, to jest, u obliku bilo koje soli ili ne-soli (na primer, u obliku slobodne kiseline ili baze ili kao njihova farmaceutski prihvatljiva so) i bilo kog njihovog fizičkog oblika (na primer, uključujući ne-čvrste oblike (na primer, tečne ili polu-čvrste oblike) i čvrste oblike (na primer, amorfne ili kristalne oblike, specifične polimorfne oblike, oblike solvata, uključujući oblike hidrata (na primer, mono-, di-, tri- i hemi- hidrate)) i smeše različitih oblika (različiti hidrati soli).
[0023] Kako se ovde koristi, naziv "opciono supstituisan" pokazuje da grupa (kao što je alkil ili heterocikloalkil grupa) ili prsten ili radikal može da bude nesupstituisan, ili grupa, prsten ili radikal može da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata, kako je definisano. U slučaju kada grupe mogu da budu izabrane od brojnih alternativnih grupa, izabrane grupe mogu da budu iste ili različite.
[0024] Naziv "nezavisno" označava da kada je više od jednog supstituenta izabrano od broja mogućih supstituenata, ti supstituenti mogu da budu isti ili različiti.
[0025] Pored toga, stručnjaku sa iskustvom u tehnici će da bude jasno da jedinjenja iz ovog pronalaska, u zavisnosti od dalje supstitucije, mogu da egzistiraju u drugim tautomernim oblicima. Svi tautomerni oblici ovde opisanih jedinjenja su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Jasno je da bilo koja referenca za navedeno jedinjenje iz ovog pronalaska obuhvata sve tautomere tog jedinjenja i bilo koje smeše tautomera tog jedinjenja.
[0026] Reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju:
2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0027] U narednom otelotvorenju, u reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska spadaju jedinjenja iz Primera 1-4, posebno:
2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat,
2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dinatrijum fosfat,
kalcijum (I) 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil hidrogen fosfat trihidrat,
2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat hidrohlorid monohidrat,
[0028] U narednom otelotvorenju u reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska spadaju: 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat,
2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dinatrijum fosfat, i
[0029] Treba da se razume da ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja Formule (I) u obliku slobodne baze ili slobodne kiseline i kao njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) u obliku slobodne baze ili slobodne kiseline. U narednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so. Dalje je razumljivo da jedinjenja Formule (I) i njihove soli mogu da egzistiraju u obliku hidrata, kao što su monohidrat ili trihidrat.
[0030] U jednom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat kao slobodna kiselina. U narednom otelotvorenju, ovde je otkriveno jedinjenje 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat ili njegova so. U narednom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U narednom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat ili njegov hidrat. U narednom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je farmaceutski prihvatljiva so 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfata ili njegov hidrat. U još jednom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je natrijum, kalcijum ili hidrohloridna so 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfata ili njegov hidrat.
[0031] U posebnom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dinatrijum fosfat.
[0032] U narednom posebnom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je kalcijum (I) 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil hidrogen fosfat trihidrat. U još jednom posebnom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je kalcijum (I) 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil hidrogen fosfat trihidrat koji ima PXRD sa Slike 1.
[0033] I u još jednom posebnom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat hidrohlorid monohidrat. U još jednom narednom posebnom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat hidrohlorid monohidrat koji ima PXRD sa Slike 2.
[0034] U narednom otelotvorenju, ovde je otkriven (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-amino-3-metilbutanoat kao slobodna baza. U narednom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-amino-3-metilbutanoat ili njegova so. U narednom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-amino-3-metilbutanoat ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0035] U narednom otelotvorenju, ovde je otkriveno jedinjenje (R)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil-2-amino-3-metilbutanoat kao slobodna baza. U narednom otelotvorenju jedinjenje iz pronalaska je (R)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil-2-amino-3-metilbutanoat ili njegova so. U narednom otelotvorenju jedinjenje iz pronalaska je (R)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil-2-amino-3-metilbutanoat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0036] U još jednom otelotvorenju, ovde je otkriveno jedinjenje (2S,3S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil-2-amino-3-metilpentanoat kao slobodna baza. U još jednom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je (2S,3S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-
1
amino-3-metilpentanoat ili njegova so. U još jednom otelotvorenju, jedinjenje iz pronalaska je (2S,3S)-2-((4-(benzo[d]-tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil-2-amino-3-metilpentanoat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0037] U skladu sa tim, jedinjenje iz pronalaska uključuje jedinjenje Formule (I), posebno specifična jedinjenja koja su ovde opisana ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Posebno, jedinjenje iz pronalaska uključuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov hidrat ili hidrat farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule (I) i posebno specifična jedinjenja koja su ovde opisana. U jednom otelotvorenju, ovde je otkriven postupak inhibicije RIP2 kinaze koji uključuje primenu jedinjenja iz pronalaska na domaćinu. U narednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na postupak za lečenje bolesti ili poremećaja u kojima je posrednik RIP2 kinaza a koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja iz pronalaska na ljudima kojima je to potrebno.
[0038] Ovaj pronalazak otkriva postupak za lečenje bolesti ili poremećaja posredstvom inhibicije RIP2 kinaze koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja iz pronalaska na ljudima kojima je to potrebno. Ovde je otkriven postupak za lečenje bolesti ili poremećaja posredstvom inhibicije RIP2 kinaze koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvaltjive soli na ljudima kojima je to potrebno.
[0039] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja iz pronalaska ili farmaceutske kompozicije koja uključuje jedinjenje iz pronalaska za inhibiciju RIP2 kinaze i/ili za lečenje bolesti ili poremećaja posredovanih RIP2 kinazom.
[0040] Jedinjenja u skladu sa Formulom (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara (takođe označen kao čiralni centar) i mogu, prema tome, da egzistiraju kao pojedinačni enantiomeri, diastereomeri ili drugi stereoizomerni oblici ili kao njihove smeše. Kada stehiometrija asimetričnog centra prisutnog u jedinjenju iz ovog pronalaska (na primer, naziv jedinjenja) ili u bilo kojoj ovde ilustrovanoj hemijskoj strukturi nije specificirana, jedinjenje, naziv jedinjenja i struktura treba da obuhvate sve pojedinačne stereoizomere i sve njihove smeše. Prema tome, jedinjenja u skladu sa Formulom (I) koja sadrže jedan ili više asimetričnih centara mogu da budu prisutna kao racematane smeše, enantiomerno obogaćene smeše ili kao enantiomerno čisti pojedinačni stereoizomeri.
[0041] Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja u skladu sa Formulom (I) koji sadrže jedan ili više asimetričnih centara mogu da se razdvoje postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Na primer, ovakva rezolucija može da se izvede (1) formiranjem diastereoizomernih soli, kompleksa ili drugih derivata; (2) selektivnom reakcijom sa stereoizomerno-specifičnim reagensom, na primer, enzimatičkom oksidacijom ili redukcijom ili (3) gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom u asimetričnoj sredini, na primer, na asimetričnom nosaču kao što je silika gel vezan za asimetrični ligand ili u prisustvu asimetričnog rastvarača. Stručnjak sa iskustvom će proceniti da kada se željeni stereoizomer konvertuje u drugi hemijski entitet jednom od prethodno opisanih procedura razdvajanja, potrebna je naredna faza za oslobađanje željenog oblika. Alternativno, specifični stereoizomeri mogu da se sintetišu asimetričnim sintezama korišćenjem optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili konverzijom jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom.
[0042] Poznato je da čvrsti oblik jedinjenja iz pronalaska može da egzistira u kristalnim oblicima, amorfnim oblicima, ili njihovim smešama. Ovakvi kristalni oblici mogu takođe da ispoljavaju polimorfizam (to jest sposobnost da se pojavljuju u različitim kristalnim oblicima). Ovi različiti kristalni oblici su obično poznati kao "polimorfi." Polimorfi imaju istu hemijsku kompoziciju ali se razlikuju po rasporedu, geometrijskom uređenju i drugim opisnim osobinama kristalnog čvrstog stanja. Prema tome, polimorfi mogu da imaju različite fizičke osobine kao što su obilik, gustina, čvrstina, deformabilnost, stabilnost i osobine rastvorljivosti. Polimorfi obično ispoljavaju različite tačke topljenja, IR spektar i difrakciju X-zraka praškastog uzorka, koji mogu da se koriste za identifikaciju. Stručnjak sa uobičajenim iskustvom u praksi će da proceni da mogu da se produkuju različiti polimorfi, na primer, promenom ili podešavanjem uslova koji se koriste u kristalizaciji/rekristalizaciji jedinjenja.
[0043] Kada je jedinjenje iz pronalaska baza (sadrži baznu grupu), traženi oblik soli može da se izradi bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u tehnici, uključujući tretman slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično ili sa organskom kiselinom, kao što su sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, mandelinska kiselina, mravlja kiselina, malonska kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina i slično ili sa piranozidil kiselinom, kao što su glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina ili sa alfa-hidroksi kiselinom, kao što su limunska kiselina ili vinska kiselina ili sa amino kiselinom, kao što su aspartanska kiselina ili glutaminska kiselina ili sa aromatičnom kiselinom, kao što su benzoeva kiselina ili cinaminska kiselina ili sa sulfonskom kiselinom, kao što su ptoluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina ili slično.
[0044] Odgovarajuće soli nastale dodatkom kiseline uključuju acetat, p-aminobenzoat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bismetilensalicilat, bisulfat, bitartarat, borat, kalcijum edetat, kamsilat, karbonat, klavulinat, citrat, cikloheksilsulfamat, edetat, edisilat, estolat, esilat, etandisulfonat, etansulfonat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolat, glikolilarsanilat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, dihidrohlorid, hidrofumarat, hidrogen fosfat, hidrojodid, hidromaleat, hidrosukcinat, hidroksinaftoat, izetionat, itakonat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mesilat, metilsulfat, monokalijum maleat, mukat, napsilat, nitrat, N-metilglukamin, oksalat, oksaloacetat, pamoat (embonat), palmat, palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, piruvat, poligalakturonat, propionat, saharat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, tanat, tartarat, teoklat, tosilat, trietiljodid, trifluoroacetat i valerat.
[0045] Drugi primeri soli nastalih dodatkom kiseline uključuju pirosulfat, sulfit, bisulfit, dekanoat, kaprilat, akrilat, izobutirat, kaproat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, suberat, sebakat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, hlorbenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, laktat, γhidroksibutirat, mandelat i sulfonate, kao što su ksilensulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat i naftalen-2-sulfonat.
[0046] Ukoliko se bazno jedinjenje iz pronalaska izoluje kao so, odgovarajuća slobodna baza od tog jedinjenja može da se izradi bilo kojim odgovarajućim postupkom poznatim u tehnici, uključujući tretman soli sa neorganskom ili organskom bazom, odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom koja ima veći pKanego slobodna baza koja se formira od jedinjenja.
[0047] Kada je jedinjenje iz pronalaska kiselina (sadrži kiselu grupu), željena so može da se izradi bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u tehnici, uključujući tretman slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom kao što su amin (primarni, sekundarni ili tercijerni), hidroksid alkalnog metala ili zemno alkalnog metala ili slično. Ilustrativni primeri odgovarajućih soli uključuju organske soli dobijene od amino kiselina kao što su glicin i arginin, amonijaka, primarnih, sekundarnih i tercijernih amina i cikličnih amina, kao što su N-metil-D-glukamin, dietilamin, izopropilamin, trimetilamin, etilen diamin, dicikloheksilamin, etanolamin, piperidin, morfolin i piperazin, kao i neorganske soli dobijene od natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0048] Zbog svoje potencijalne upotrebe u medicini, soli jedinjenja Formule (I) su preferirano farmaceutski prihvatljive soli. Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli nastale dodatkom kiseline ili baze kao što su soli opisane u Berge, Bighley and Monkhouse
1
J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19 i "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition," P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley, Hoboken, NJ, US (2011). Naziv "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i dozne oblike koji su, u okviru razumne medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez povećane toksičnosti, iritacije ili drugih problema ili komplikacija, što odgovara prihvatljivom odnosu korist/rizik.
[0049] "Farmaceutski prihvatljiva so(li)" se odnosi na jedinjenje koje je pogodno za farmaceutsku upotrebu. So i solvatni (na primer hidrati i hidrati soli) oblici jedinjenja Formule (I) koji su pogodni za upotrebu u medicini su oni u kojima je kaunterjon ili vezani rastvarač farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli i solvati koji nemaju farmaceutski prihvatljive kaunterjone ili vezane rastvarače su obuhvaćeni ovim pronalaskom, na primer, za upotrebu kao međuproizvod u izradi drugih jedinjenja iz pronalaska i njihovih soli i solvata.
[0050] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli nastalih dodatkom kiseline uključuju acetat, adipat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, kamforat, kamfor-sulfonat (kamsilat), kaprat (dekanoat), kaproat (heksanoat), kaprilat (oktanoat), karbonat, bikarbonat, cinamat, citrat, ciklamat, dodecilsulfat (estolat), etan-1,2-disulfonat (edisilat), etansulfonat (esilat), format, fumarat, galaktarat (mukat), gentisat (2,5-dihidroksibenzoat), glukoheptonat (gluceptat), glukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glicerofosforat, glikolat, hipurat, hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid, izobutirat, laktat, laktobionat, laurat, maleat, malat, malonat, mandelat, metansulfonat (mesilat), naftalen-1,5-disulfonat (napadisilat), naftalensulfonat (napsilat), nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat, difosfat, proprionat, piroglutamat, salicilat, sebakat, stearat, sukcinat, sulfat, tartarat, tiocianat, tosilat, undecilenat, 1-hidroksi-2-naftoat, 2,2-dihloracetat, 2-hidroksietansulfonat (izetionat), 2-oksoglutarat, 4-acetamidobenzoat i 4-aminosalicilat. U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva so nastala dodatkom kiseline je hidrohlorid (na primer, monohidrohloridna ili dihidrohloridna so). Farmaceutski neprihvatljive soli, na primer trifluoroacetat, mogu da se koriste, na primer u postupku izdvajanja jedinjenja Formule (I) i obuhvaćeni su okvirom ovog pronalska.
[0051] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli nastalih dodatkom baze uključuju amonijum, litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, aluminijumove soli, cinkove soli, trimetilamin, trietilamin, morfolin, piridin, piperidin, pikolin, dicikloheksilamin, N,N’-dibenziletilendiamin, 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)amin, tri-(2-hidroksietil)amin, prokain, dibenzilpiperidin, dehidroabietilamin, glukamin, N-metilglukamin, kolidin, kinin, hinolin, lizin i arginin. U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva so nastala dodatkom baze je so natrijuma ili kalcijuma. U narednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva so nastala dodatkom baze je so natrijuma. U narednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva so nastala dodatkom baze je so kalcijuma.
[0052] Neka od jedinjenja iz pronalaska mogu da formiraju soli sa jednim ili više ekvivalenata kiseline (ukoliko jedinjenje sadrži baznu grupu) ili baze (ukoliko jedinjenje sadrži kiselu grupu). Ovaj pronalazak obuhvata sve moguće stehiometrijske ili nestehiometrijske oblike soli.
[0053] Jedinjenja iz pronalaska koja imaju i baznu i kiselu grupu mogu da budu u obliku zvicer jona, soli nastale dodatkom kiseline za baznu grupu ili bazne soli kisele grupe.
[0054] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje mogućnost konverzije jedne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska u drugu farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0055] Ukoliko se bazno jedinjenje iz pronalaska izoluje kao so, odgovarajući oblik slobodne kiseline ili slobodne baze tog jedinjenja može da se izradi bilo kojim odgovarajućim postupkom poznatim u tehnici.
[0056] Za solvate jedinjenja Formule (I), uključujući solvate soli jedinjenja Formule (I), koji su u kristalnom obliku, stručnjak sa iskustvom će da shvati da mogu da se formiraju farmaceutski prihvatljivi solvati kada se u toku kristalizacije molekule rastvarača inkorporiraju u kristalnu rešetku. Solvati mogu da obuhvate nevodene rastvarače kao što su etanol, izopropanol, DMSO, sirćetna kiselina, etanolamin i EtOAc ili mogu da uključe vodu kao rastvarač koji je inkorporiran u kristalnu rešetku. Solvati kod kojih je voda kao rastvarač inkorporirana u kristalnu rešetku se obično označavaju kao "hidrati." Hidrati uključuju stehiometrijske hidrate kao i kompozicije koje sadrže različite količine vode. Pronalazak uključuje sve takve solvate, posebno hidrate, na primer, monohidrate ili trihidrate. U skladu sa tim, jedinjenje iz ovog pronalaska uključuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov hidrat, hidrat farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule (I) i posebno uključuje svako jedinjenje opisano u Primerima. Prema tome, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao solvat, posebno kao hidrat, kao što su monohidrat ili trihidrat.
[0057] Zbog toga što su jedinjenja Formule (I) namenjena za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji, razumljivo je da je svako od njih posebno obezbeđeno u skoro potpuno čistom obliku, na primer u najmanje 60% čistoće, još poželjnije najmanje 75% čistoće a poželjno je
1
najmanje 85%, posebno najmanje 98% čistoće (% su težinski). Onečišćeni preparati jedinjenja mogu da se koriste za izradu čistijih oblika za korišćenje u farmaceutskim kompozicijama.
[0058] Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu posebno korisna za tretman bolesti ili poremećaja posredovanih RIP2 kinazom, posebno bolesti ili poremećaja posredovanih inhibicijom RIP2 kinaze, kao što su uveitis, sindrom groznice (ICE groznica) povezan sa interleukin-1 konvertujućim enzimom (ICE, takođe poznat kao Caspase-1), dermatitis, akutno oštećenje pluća, dijabetes melitus tip 2, artritis (posebno reumatoidni artritis), inflamatorni poremećaj creva (kao što su ulcerativni kolitis i Kronova bolest), rani početak inflamatornog oboljenja creva, ekstraintestinalno inflamatorno oboljenje creva, prevencija reperfusionih oštećenja posle ishemije čvrstih organa (posebno bubrega) u odgovoru na ishemiju indukovanu operacijom na srcu, transplantacijom organa, sepsama i drugim povredama, bolesti jetre (ne-alkoholni steatohepatitis, alkoholni steatohepatitis i autoimuni hepatitis), alergijske bolesti (kao što je astma), reakcije transplanta (kao što je bolest graft protiv domaćina), autoimune bolesti (kao što su sistemski lupus eritematozus i multiple skleroza) i granulomatozni poremećaji (kao što su sarkoidoze, Blau sindrom, rani početak sarkoidoza, Wegnerova granulomatoza i intersticijalna bolest pluća).
[0059] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu posebno korisna u tretmanu uveitisa, ICE groznice, Blau sindroma, ranog početka sarkoidoza, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, Wegnerove grnulomatoze i sarkoidoze.
[0060] Takođe je otkriven postupak za lečenje uveitisa koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na ljudima kojima je to potrebno.
[0061] Takođe je otkriven postupak za lečenje sindroma groznice povezanog sa interleukin-1 konvertujućim enzimom koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na ljudima kojima je to potrebno.
[0062] Takođe je otkriven postupak za lečenje Blau sindroma koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na ljudima kojima je to potrebno.
[0063] Takođe je otkriven postupak za lečenje ranog početka sarkoidoza, koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na ljudima kojima je to potrebno.
1
[0064] Takođe je otkriven postupak za lečenje ulcerativnog kolitisa, koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na ljudima kojima je to potrebno.
[0065] Takođe je otkriven postupak za lečenje Kronove bolesti koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na ljudima kojima je to potrebno.
[0066] Takođe je otkriven postupak za lečenje Wegner-ove granulomatoze koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na ljudima kojima je to potrebno. Takođe je otkriven postupak za lečenje sarkoidoza koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na ljudima kojima je to potrebno.
[0067] Tretman oboljenja ili poremećaja u kojima je posrednik RIP2 kinaza, ili mnogo šire, tretman bolesti u kojima je posrednik imuno sistem, uključujući ali bez ograničenja na, alergijske bolesti, autoimune bolesti, prevenciju odbacivanja transplanta i slično, može da se postigne korišćenjem jedinjenja iz ovog pronalaska kao monoterapije ili u dualnoj ili višestrukoj kombinovanoj terapiji, posebno za tretman refraktornih slučajeva, kao u kombinaciji sa drugim anti-inflamatornim i/ili anti-TNF sredstvima, koja mogu da se primene u terapeutski efektivnim količinama kako je poznato u tehnici.
[0068] Jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se upotrebe sama ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima. Kombinovane tereapije u skladu sa ovim pronalaskm prema tome uključuju primenu najmanje jednog jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i upotrebu najmanje jednog drugog terapeutski aktivnog sredstva. Preferirano, kombinovane terapije u skladu sa ovim pronalaskom uključuju primenu najmanje jednog jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog drugog terapeutski aktivnog sredstva. Jedinjenje(a) Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i drugo terapeutski aktivno sredstvo(a) mogu da se primene zajedno u jednoj farmaceutskoj kompoziciji ili odvojeno a, kada se primenjuju odvojeno, to može da se izvede istovremeno ili po redu, po bilo kom redosledu. Količine jedinjenja Formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i drugog terapeutski aktivnog sredstva(a) i relativno vreme primene će da budu izabrani na način da se postigne željeni kombinovani terapeutski efekat. Prema tome, u narednom aspektu je obezbeđena kombinacija koja
1
ulkjučuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava.
[0069] Prema tome, u jednom aspektu, jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u skladu sa pronalaskom, mogu da se koriste u kombinaciji sa ili da uključe jedno ili više drugih terapeutskih sredstava, na primer, anti-inflamatorno sredstvo i/ili anti-TNF sredstvo.
[0070] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili anti-TNF sredstvima za lečenje Blau sindroma, ranog početka sarkoidoza; ili u kombinaciji sa anti-TNF biološkim ili drugim anti-inflamatornim biološkim sredstvima za lečenje Kronove bolesti; ili u kombinaciji sa 5-ASA (mesalaminom) ili sulfasalazinom za lečenje ulcerativnog kolitisa; ili u kombinaciji sa malom dozama kortikosteroida i/ili metotreksatom za lečenje Wegnerove granulomatoze ili sarkoidoze ili intersticijalne bolesti pluća; ili u kombinaciji sa biološkim (na primer, anti-TNF, anti-IL-6, itd.) sredstvom za lečenje reumatoidnog artritisa; ili u kombinaciji sa anti-IL6 i/ili metotreksatom, za lečenje ICE groznice.
[0071] Primeri odgovarajućih anti-inflamatornih sredstava uključuju preparate 5-aminosalicilne kiseline i mezalamina, sulfasalazin, hidroksihlorokin, tiopurine (azatioprin, merkatopurin), metotreksat, ciklofosfamid, ciklosporin, JAK inhibitore (tofacitinib), kortikosteroide, posebno male doze kortikosteroida (kao što su prednizon (Deltasone®) i bundesonid) i anti-inflamatorna biološka sredstva kao što su anti-IL6R mAbs (Actemra® (tocilizumab)), anti-IL6 biološka sredstva, anti-IL1 ili IL12 ili IL23 biološka sredstva (ustekinumab (Stelara®)), anti-integrin sredstva (natalizumab (Tysabri®)), anti-CD20 mAbs (rituksimab (Rituxan®) i ofatumumab (Arzerra®)) i druga sredstva, kao što su abatacept (Orencia®), anakinra (Kineret®) i belimumab (Benlysta®), CD4 biološka sredstva i drugi inhibitori citokina ili biološka sredstva za receptore T-ćelija ili B-ćelija ili interleukini.
Primeri pogodnih anti-TNF sredstava uključuju anti-TNF biološka sredstva kao što su Enbrel® (etanecerpt), Humira® (adalimumab), Remicade® (infliksimab), Cimzia® (certolizumab) i Simponi® (golimumab).
[0072] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u terapiji. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu soli, za upotrebu u terapiji. Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje ovde opisana jedinjenja za upotrebu u terapiji.
1
[0073] U narednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u tretmanu bolesti ili poremećaja posredovanih inhibicijom RIP2 kinaze. U narednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu bolesti ili poremećaja posredovanih inhibicijom RIP2 kinaze. Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje ovde opisana jedinjenja za upotrebu u tretmanu bolesti ili poremećaja posredovanih inhibicijom RIP2 kinaze. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu uveitisa, sindroma groznice povezanog sa interleukin-1 konvertujućim enzimom, dermatitisa, akutnog oštećenja pluća, dijabetes melitusa tip 2, artritisa, reumatoidnog artritisa, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, ranog početka inflamatornog oboljenja creva, ekstraintestinalnog inflamatornog oboljenja creva, prevencije reperfusionih oštećenja posle ishemije u transplantima čvrstog organa, nealkoholnog steatohepatitisa, alkoholnog steatohepatitisa, autoimunog hepatitisa, astme, oboljenja graft protiv domaćina, sistemskog lupus eritematoza, multiple skleroze, sarkoidoza, Blau sindroma/ranog početka sarkoidoza, Wegnerove grnulomatoze ili intersticiljalne bolesti pluća. U narednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu uveitisa. U narednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu sindroma groznice povezanog sa interleukin-1 konvertujućim enzimom. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu Blau sondroma. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu ranog početka sarkoidoze. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu ulcerativnog kolitisa. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu Kronove bolesti. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu ranog početka inflamatornog oboljenja creva. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu ekstraintestinalne inflamatorne bolesti creva. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu Wegnerove granulomatoze. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak
1
obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu sarkoidoze.
[0074] Ovaj pronalazak posebno obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao aktivne terapeutske supstance u tretmanu bolesti ili poremećaja posredovanih RIP2 kinazom, na primer ovde opisanih bolesti i poremećaja. Još preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za tretman bolesti ili poremećaja posredovanih inhibicijom RIP2 kinaze. Ovaj pronalazak posebno obezbeđuje upotrebu ovde opisanih jedinjenja za tretman bolesti ili poremećaja posredovanih inhibicijom RIP2 kinaze. U skladu sa tim, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao aktivne terapeutske supstance u tretmanu ljudi kojima je to potrebno obolelih od bolesti posredovanih inhibicijom RIP2 kinaze.
[0075] Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu bolesti ili poremećaja posredovanih RIP2 kinazom, na primer ovde opisanih bolesti i poremećaja. Još preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za tretman bolesti ili poremećaja posredovanih inhibicijom RIP2 kinaze. U skladu sa tim, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu ljudi kojima je to potrebno obolelih od bolesti ili poremećaja posredovanih inhibicijom RIP2 kinaze. U jednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu uveitisa, sindroma groznice povezanog sa interleukin-1 konvertujućim enzimom, dermatitisa, akutnog oštećenja pluća, dijabetes melitusa tip 2, artritisa, reumatoidnog artritisa, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, ranog početka inflamatornog oboljenja creva, ekstraintestinalnog inflamatornog oboljenja creva, prevencije reperfusionih oštećenja posle ishemije u transplantima čvrstog organa, ne-alkoholnog steatohepatitisa, alkoholnog steatohepatitisa, autoimunog hepatitisa, astme, oboljenja graft protiv domaćina, sistemskog lupus eritematoza, multiple skleroze, sarkoidoza, Blau sindroma/ranog početka sarkoidoza, Wegnerove grnulomatoze ili intersticiljalne bolesti pluća. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu uveitisa. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji
2
medikamenta za upotrebu u tretmanu sindroma groznice povezanog sa interleukin-1 konvertujućim enzimom. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu ranog početka sarkoidoze. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu ulcerativnog kolitisa. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu Kronove bolesti. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu Wegnerove granulomatoze. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu sarkoidoze. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu ranog početka inflamatornog oboljenja creva. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu ekstraintestinalnog inflamatornog oboljenja creva. U narednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu Blau sindroma.
[0076] Terapeutski "efektivna količina" treba da označi da je količina jedinjenja, kada se primeni na pacijentu kome je potreban takav tretman, dovoljna da postigne tretman, kako je ovde definisano. Prema tome, na primer, terapeutski efektivna količina jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata, je količina inventivnog sredstva koja je, kada se primeni na ljudima kojima je to potrebno, dovoljna da modulira ili inhibira aktivnost RIP2 kinaze tako da je bolesno stanje posredovano ovom aktivnošću redukovano, poboljšano ili sprečeno. Količina datog jedinjenja koja će da odgovara ovoj količini će da varira u zavisnosti od faktora kao što su određeno jedinjenje (na primer, potencija (pIC50), efikasnost (EC50) i biološki polu-život određenog jedinjenja), bolesno stanje i njegova ozbiljnost, identitet (na primer, godine starosti, veličina i težina) pacijenta kome je potreban tretman, ali i pored toga stručnjak sa iskustvom u tehnici može rutinski da je odredi. Isto tako, trajanje tretmana i vremenski period primene (vremenski period između doza i raspored doziranja, na primer, pre/uz/nakon jela) jedinjenja će da varira u skladu sa identitetom sisar kojima je tretman potreban (na primer, težina), određenog jedinjenja i njegovih osobina (na primer, farmaceutske karakteristike), bolesti ili poremećaja i njegove težine i specifične kompozicije i postupka koji se koristi, ali stručnjak sa iskustvom u tehnici može ipak da ih odredi.
[0077] "Lečenje" ili "treatman" treba da označi bar ublažavanje bolesti ili poremećaja kod pacijenta. Postupci tretmana za ublažavanje bolesti ili poremećaja uključuju upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska na bilo koji uobičajeno prihvatljiv način, na primer, za prevenciju, odlaganje, profilaksu, terapiju ili lečenje datih bolesti ili poremećaja. Posebne bolesti i poremećaji koji posebno uspešno mogu da se leče korišćenjem jedinjenja iz ovog pronalaska su ovde opisani.
[0078] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene na bilo koji pogodan način primene, uključujući i sistemsku primenu i topičnu primenu. Sistemska primena uključuje oralnu primenu, parenteralnu primenu, transdermalnu primenu i primenu inhalacijom. Parenteralna primena se odnosi na načine primene različite od enteralne, transdermalne ili inhalacijom i obično se primenjuje injekcijom ili infuzijom. Parenteralna primena uključuje intravensku, intramuskularnu i subkutanu injekciju ili infuziju. Inhalacija se odnosi na primenu u pluća pacijenta bilo da se inhalira kroz usta ili kroz nosni prolaz. Topična primena uključuje primenu na koži.
[0079] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene jedanput ili u skladu sa režimom doziranja kada se broj doza primenjuje u različitim vremenskim intervalima u datom vremenskom periodu. Na primer, doze mogu da se primene jedanput, dva puta, tri ili četiri puta dnevno. Doze mogu da se primenjuju sve dok se ne postigne željeni terapeutski efekat ili neodređeno za održavanje željenog terapeutskog efekta. Pogodni režimi doziranja za jedinjenje iz pronalaska zavise od farmakokinetičkih osobina tog jedinjenja, kao što su apsorpcija, distribucija i polu-život, što može da odredi stručnjak sa iskustvom u praksi. Pored toga, odgovarajući dozni režimi, uključujući trajanje ovih režima, se primenjuju za jedinjenje iz pronalaska u zavisnosti od bolesti ili premećaja koji se tretira, težine bolesti ili poremećaja koji se tretira, godina starosti i fizičkog stanja pacijenta koji se tretira, medicinske istorije pacijenta koji se tretira, prirode paralelne terapije, željenog terapeutskog efekta i sličnih faktora u okviru poznavanja i ekspertize stručnjaka sa iskustvom. Ovakav stručnjak sa iskustvom će dalje da razume da odgovarajući dozni režimi mogu da zahtevaju podešavanje u zavisnosti od odgovora pojedinačnog pacijenta na dozni režim ili u toku vremena ukoliko pojedinačni pacijent treba promenu.
[0080] Za upotrebu u terapiji, jedinjenja iz pronalaska su obično, ali ne neophodno, formulisana u farmaceutske kompozicije pre primene na pacijentu. U skladu sa tim, pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0081] U jednom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat kao slobodnu kiselinu i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U narednom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U narednom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat ili njegov hidrat i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U narednom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfata ili njegov hidrat i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U još jednom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži natrijum, kalcijum ili hidrohloridnu so 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfata ili njegov hidrat i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0082] U posebnom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dinatrijum fosfat i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0083] U narednom posebnom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži kalcijum (I) 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil hidrogen fosfat trihidrat i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U još jednom posebnom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži kalcijum (I) 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil hidrogen fosfat trihidrat koji ima PXRD sa Slike 1 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0084] I u još jednom posebnom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat hidrohlorid monohidrat i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U još jednom narednom posebnom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat
2
hidrohlorid monohidrat koji ima PXRD sa Slike 2 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0085] U narednom otelotvorenju, ovde je otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-amino-3-metilbutanoat kao slobodnu bazu i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U narednom otelotvorenju, ovde je otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-amino-3-metilbutanoat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0086] U narednom otelotvorenju, ovde je otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži (R)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil-2-amino-3-metilbutanoat kao slobodnu bazu i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U narednom otelotvorenju, ovde je otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži (R)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil-2-amino-3-metilbutanoat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0087] U još jednom otelotvorenju ovde je otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži (2S,3S)-2-((4-(benzo[d] tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil-2-amino-3-metilpentanoat kao slobodnu bazu i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U još jednom otelotvorenju ovde je otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži (2S,3S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil-2-amino-3-metilpentanoat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0088] Farmaceutska kompozicija iz pronalaska može da se izradi i pakuje u rasutom stanju iz kojeg efektivna količina jedinjenja iz pronalaska može da se odvoji a nakon toga da pacijentu, kao što je slučaj sa praškovima, sirupima i rastvorima za injekcije. Alternativno, farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu da se izrade i pakuju u jediničnom doznom obliku. Za oralnu primenu na primer, mogu da se primene jedna ili više tableta ili kapsula. Doza farmaceutske kompozicije sadrži najmanje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska (to jest, jedinjenja Formule (I) ili soli, posebno njegove farmaceutski prihvatljive soli). Kada se izrade kao jedinični dozni oblik, farmaceutske kompozicije mogu da sadrže od 1 mg do 1000 mg jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0089] Kako je ovde dato, jedinični dozni oblici (farmaceutske kompozicije) koji sadrže od 1 mg do 1000 mg jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene jedan, dva, tri ili četiri puta dnevno, preferirano jedan, dva ili tri puta dnevno, a najpoželjnije, jedan ili dva puta dnevno, za efikasan tretman bolesti ili poremećaja posredovanih RIP2. Farmaceutske kompozicije iz pronalaska obično sadrže jedno jedinjenje iz pronalaska. Međutim, u nekim otelotvorenjima, farmaceutske kompozicije iz pronalaska sadrže više od jednog jedinjenja iz pronalaska. Pored toga, farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu opciono dalje da uključe jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
[0090] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" označava materijal, kompoziciju ili vehikulum korišćen za davanje forme ili konzistencije kompoziciji. Svaki ekscipijent mora da bude kompatibilan sa drugim sastojcima farmaceutske kompozicije da se, kada se izmešaju izbegnu takve interakcije koje bi mogle značajno da smanje efikasnost jedinjenja iz pronalaska kada se primene na pacijentu i interakcije do kojih može da dođe u farmaceutskim kompozicijama kada nisu farmaceutski prihvatljive. Pored toga, svaki ekscipijent mora naravno da bude dovoljne čistoće kako bi bio farmaceutski prihvatljiv.
[0091] Jedinjenja iz pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili ekscipijenti su obično formulisani u dozni oblik prilagođen za primenu na pacijentu željenim načinom primene. Uobičajeni dozni oblici obuhvataju oblike prilagođene za (1) oralnu primenu kao što su tablete, kapsule, kaplete, pilule, troheje, praškovi, sirupi, eliksiri, suspenzije, rastvori, emulzije, sahete i kahete; (2) parenteralnu primenu kao što su sterilni rastvori, suspenzije i praškovi za rekonstituciju; (3) transdermalu primenu kao što su transdermalni flasteri; (4) rektalnu primenu kao što su supozitorije; (5) za inhalaciju kao što su aerosoli i rastvori; i (6) topičnu primenu kao što su kreme, masti, losioni, rastvori, paste, sprejovi, pene i geli.
[0092] Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti će da se menjaju u zavisnosti od izabranog određenog doznog oblika. Pored toga, odgovarajući farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu da budu izabrani zbog određene funkcije koju mogu da imaju u kompoziciji. Na primer, neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu da budu izabrani zbog svoje sposobnosti da omoguće izradu ujednačenih doznih oblika. Neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu da budu izabrani zbog svoje sposobnosti da omoguće izradu stabilnih doznih oblika. Neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu da budu izabrani zbog svoje sposobnosti da omoguće čuvanje ili transport jedinjenja iz pronalaska nakon primene na pacijentu od organa ili dela organizma u naredni organ ili deo organizma. Neki
2
farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu da budu izabrani zbog svoje sposobnosti da povećaju prihvatanje od strane pacijenta.
[0093] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju sledeće tipove ekscipijenata: razblaživače, punioce, vezivna sredstva, sredstva za raspadanje, lubrikanse, glidanse, sredstva za granulaciju, sredstva za oblaganje, sredstva za vlaženje, rastvarače, ko-rastvarače, sredstva za suspendovanje, emulgatore, zaslađivače, sredstva za korigovanje ukusa, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za bojenje, sredstva protiv slepljivanja, humektanse, helatna sredstva, plastifikatore, sredstva za povećanje viskoziteta, antioksidanse, konzervanse, stabilizatore, surfaktante i sredstva za puferovanje. Stručnjak sa iskustvom u praksi zna da neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu da imaju više od jedne funkcije i mogu da imaju alternativne funkcije u zavisnosti od količine prisutnog ekscipijenta u formulaciji i od prisustva drugih sastojaka u formulaciji.
[0094] Stručnjak sa iskustvom poseduje znanje i iskustvo u tehnici koje mu dozvoljava da izabere pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente u odgovarajućim količinama za upotrebu u pronalasku. Pored toga, postoji brojna literatura koja je raspoloživa stručnjaku sa iskustvom i u kojoj su opisani farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti što može da bude korisno u izboru pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U primere spadaju Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) i The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association i the Pharmaceutical Press).
[0095] Farmaceutske kompozicije iz pronalaska su izrađene po tehnikama i postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Neki od postupaka koji se uobičajeno koriste u tehnici su opisani u Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0096] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na čvrsti oralni dozni oblik kao što su tablete ili kapsule, uključujući efektivnu količinu jedinjenja iz pronalaska i razblaživač ili punilac. U pogodne razblaživače i punioce spadaju laktoza, saharoza, dekstroza, manitol, sorbitol, skrob (na primer, kukuruzni skrob, krompirov skrob i pre-gelatinizirani skrob), celuloza i njeni derivati (na primer, mikrokristalna celuloza), kalcijum sulfat i dibazni kalcijum fosfat. Oralni čvrsti dozni oblik može dalje da uključi vezivno sredstvo. U pogodna vezivna sredstva spadaju skrob (na primer kukuruzni skrob, krompirov skrob i pre-gelatinizirani skrob), želatin, akacija, natrijum alginat, algininska kiselina, trakakanta, guar guma, povidon i celuloza i njeni derivati (na primer mikrokristalna celuloza). Oralni čvrsti dozni oblik može dalje da uključi sredstvo za raspadanje. U pogodna sredstva za raspadanje spadaju
2
krospovidon, natrijum skrob glikolat, kroskarmeloza, algininska kiselina i natrijum karboksimetil celuloza. Oralni čvrsti dozni oblik može dalje da uključi lubrikanse. U pogodne lubrikanse spadaju stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat i talk.
PRIMERI
[0097] Naredni primeri ilustruju pronalazak. Ovi primeri nemaju za cilj da ograniče okvir ovog pronalaska, već da pomognu stručnjaku sa iskustvom u izradi i upotrebi jedinjenja, kompozicija i postupaka iz ovog pronalaska.
[0098] Nazivi za međuproizvode i finalna jedinjenja koja su ovde opisana su data korišćenjem softvera sa programom za imenovanje ACD/Name Pro V6.02 nabavljen od Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14<th>Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/) ili programa za imenovanje u ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0 kao deo ChemBioDraw Ultra, nabavljen od CambridgeSoft.100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com). Stručnjak sa iskustvom u tehnici će razumeti da će u nekim slučajevima ovaj program imenovati strukturno opisano jedinjenje kao tautomer tog jedinjenja. Jasno je da bilo koja referenca koja se odnosi na naziv jedinjenja ili na strukturno opisano jedinjenje treba da obuhvati sve tautomere tih jedinjenja i bilo koje smeše njihovih tautomera.
[0099] U narednim eksperimentalnim opisima, mogu da se koriste sledeće skraćenice:
2
(nastavlja se)
2 (nastavlja se)
Izrada 1
N-(6-(terc-butiltio)-7-metoksikvinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amin
[0100]
[0101] Faza 1. Metil 2-amino-4-metoksibenzoat: U rastvor 2-amino-4-(metiloksi) benzoeve kiseline (5 g, 30 mmol) u MeOH (30 mL) i toluenu (60 mL) se doda trimetilsilildiazometan
2
(30 mL, 60 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0°C. Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na rt i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (0 do 15% EtOAc/heksani) da se dobije 4.2 g naslovljenog jedinjenja (74%). MS: m/z: 182 [M+H]<+>.
[0102] Faza 2. Metil 2-amino-5-jod-4-metoksibenzoat: Metil 2-amino-4-(metiloksi) benzoat (3.78 g, 20.86 mmol) se rastvori u 25 mL vode, 15 mL etanola i 2.2 mL koncentrovane HCl. Rastvor ICl (1.1 mL, 21.9 mmol) u 3.8 mL koncentrovane HCl i 14 mL vode se na 5 °C doda u rastvor anilina. Reakcija se meša u toku noći i nakon toga filtrira da se dobije 6.9 g svetlo braon čvrste supstance. MS: m/z: 308 [M+H]<+>
[0103] Faza 3.6-jod-7-metoksikvinazolin-4(1H)-on: Rastvor metil 2-amino-5-jod-4-(metiloksi)benzoata (2 g, 6.5 mmol) i imidoformamida (2.0 g, 19.5 mmol) u 2-metoksietanolu (15 mL) se meša 6 h na 125°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se suspenduje u vodi i čvrsta supstanca sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom (50 °C) kako bi se dobilo 2.1 g naslovljenog jedinjenja (96% čistoće). MS: m/z: 303 [M+H]<+>.
[0104] Faza 4.4-hlor-6-jod-7-(metiloksi)kvinazolin: 6-jod-7-(metiloksi)-4(1H)-kvinazolin (2.0 g, 6.6 mmol), POCl3(3.1 mL, 33.1 mmol) i DIPEA (6.9 mL, 40 mmol) se u boci sa okruglim dnom kombinuju u DCE (50 mL). Reaktivna smeša se zagreva 5 h na 80°C, a nakon toga zagreva na 70°C u toku noći. Reaktivna smeša se ostavi da se ohladi na rt. Žuta čvrsta supstanca se izdvoji precipitacijom. Čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem. Rastvor se koncentruje i neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3, ekstrahuje sa CH2Cl2i suši preko Na2SO4. Smeša se filtrira i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Čvrsti delovi se kombinuju da se dobije 2.0 g naslovljenog jedinjenja (88%, 93% čistoće)). MS: m/z: 321 [M+H]<+>.
[0105] Faza 5. N-1,3-benzotiazol-5-il-6-jod-7-(metiloksi)-4-kvinazolinamin: U rastvor 4-hlor-6-jod 7-(metiloksi)kvinazolina (2.0 g, 5.4 mmol) u 1-propanolu (30 mL) se doda 1,3-benzotiazol-5-amin (1.2 g, 8.1 mmol). Suspenzija se zagreva u uljanom kupatilu na 90°C (prethodno zagrejanom). Reaktivna smeša se meša 30 min na ovoj temperaturi. Reaktivna smeša se ostavi da se hladi na rt, za koje vreme se izdvoji žuti čvrsti precipitat. Čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem, ispere sa toluenom i suši da se dobije 1.3g naslovljenog jedinjenja (55.2%, 99% čistoće). MS: m/z: 435 [M+H]<+>.
[0106] Faza 6. N-(6-(terc-butiltio)-7-metoksikvinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amin: U rastvor N-1,3-benzotiazol-5-il-6-jod-7-(metiloksi)-4-kvinazolinamina (2.1 g, 4.5 mmol), 2-metil-2-propantiola (483 mg, 5.35 mmol), Et3N (1.9 mL, 13.4 mmol) u DMF (5 mL) se doda Pd(Ph3P)4(516 mg, 0.45 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 90-100°C. Najveći deo DMF se ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se triturira sa MeOH. Crvena čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa Et2O da se dobije 1.7 g naslovljenog jedinjenja kao beličasta čvrsta supstanca (92%, 96% čistoće). MS: m/z: 397 [M+H]<+>.
Izrada 2
N-(6-(terc-butilsulfonil)-7-metoksikvinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amin
[0107]
[0108] U rastvor N-(6-(terc-butiltio)-7-metoksikvinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina (1.0 g, 2.5 mmol) u THF (20 mL) i vodi (2 mL) se doda okson (3.1 g, 5.0 mmol). Reaktivna smeša se meša 8 h na rt. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor NaHCO3da se pH podesi na ∼7. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (100 mL x 2) i CH2Cl2(100 mL x 2), suši preko Na2SO4i filtrira. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (0 do 8% MeOH/CH2Cl2) da se dobije 530 mg naslovljenog jedinjenja (43.6%, 89% čistoće). MS: m/z: 429 [M+H]<+>.
<1>H NMR za N-(6-(terc-butilsulfonil)-7-metoksikvinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amin: (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 9 H), 4.01 (s, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.80, 1.78 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 1.78 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
Izrada 3
4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-ol
[0109]
1
[0110] U rastvor N-(6-(terc-butilsulfonil)-7-metoksikvinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina (2.0 g, 4.7 mmol) u DMF (30 mL) se doda natrijum izopropiltiolat (2.7 g, 28.0 mmol) i rastvor se meša 1 h na 150°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. U reaktivnu smešu se doda 1 N vodeni rastvor HCl da se rastvor neutrališe do pH =6. Žuta čvrsta supstanca se istaloži precipitacijom, izdvoji filtriranjem i prečisti hromatografijom na koloni (0 do 5% MeOH/CH2Cl2) da se dobije 1.5 g naslovljenog jedinjenja (65.9%, 85% čistoće). MS: m/z: 415 [M+H]<+>.
<1>H NMR za 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-ol: (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.46 (s, 9 H), 7.21 (s, 1 H), 7.89 (dd, J= 8.72, 1.78 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.58 (d, J= 1.78 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 11.45 (br. s., 1 H).
Izrada 4
2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etanol
[0111]
[0112] 4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-ol (8.0 g, 19.3 mmol) i K2CO3(5.9 g, 42.5 mmol) se rastvore u 98 ml DMF i mešaju 2 min a nakon toga se doda 2-bromoetanol (5.1 mL, 72.4 mmol). Smeša se zagreva 3 h na 70°C i zatim ohladi na rt i meša 18 h. Doda se voda (300 mL) i dobijena čvrsta supstanca filtrira i ispere sa vodom. Vlažna pogača se ponovo prevede u žitku masu sa vodom i filtrira da se dobije žuta smeđa čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se rastvori u toploj smeši EtOAc/MeOH (150 mL/50 mL) i ohladi na rt da se dobije beli čvrsti precipitat koji se izdvoji filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije produkt kao bela čvrsta supstanca (2.4 g). Dobijeni filtrat se upari do sušenja, triturira sa EtOAc, filtrira i suši da se dobije svetlo braon čvrsta supstanca (3.1 g). Čvrste supstance se kombinuju (5.5 g, 62% prinos). Nekoliko serija ovog materijala se kombinuje da se dobije 15 g onečišćenog materijala. U ovu čvrstu supstancu se doda voda (150 mL). Smeša se sonicira i meša 15 min na rt. Čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i suši 3 dana pod vakuumom na 70°C da se dobije naslovljeno jedinjenje kao čvrsta supstanca (14.8 g, 98% prerade). MS:
2
m/z: 459 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9 H), 3.81 (q, J = 4.80 Hz, 2 H), 4.28 (t, J = 4.80 Hz, 2 H), 4.81 (t, J = 4.80 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
Primer 1
2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat
[0113]
[0114] 2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etanol (4g, 8.72 mmol) i Et3N (1.824 mL, 13.08 mmol) se suspenduju (uz zagrevanje fenom da se rastvori što je moguće više, nije u potpunosti rastvorljiv pri ovoj koncentraciji) u trietilfosfatu (40 mL) i ohlade na 0 °C. U kapima se polako na 0 °C dodaje POCl3(1.220 mL, 13.08 mmol) uz energično mešanje. Reakcija se meša 1 sat na 0 °C do završetka. Reakcija se neutrališe sa vodom (4 mL) na 0 °C u toku 10 min, suspenduje u smeši DMSO-CH3CN-50 mM natrijum amonijum fosfata (pH=7) (odnos 1:1:8), nakon toga se pH podesi na 7 sa NH4OH da se dobije potpuni rastvor i prečisti preparativnom C18 HPLC (Luna C18, 10µ, 101 x 250 mm kolona, 500 mL/min) koristeći kao gradijent 15-21% CH3CN u 50 mM pufera natrijum amonijum fosfata (pH=7). Frakcije koje sadrže traženi produkt (iz više ponavljanja) se kombinuju, pH se podesi na 3.6 sa mravljom kiselinom i koncentruju do 300 mL da se dobije žuta suspenzija. Suspenzija se ponovo podesi na pH 3.6, ohladi u toku 2 h u ledenom kupatilu; produkt izdvoji filtriranjem, ispere sa 50 mL hladne vode i suši 18 h na 40 °C pod visokim vakumom da se dobije žuta čvrsta supstanca, 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat (76% ukupni prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 4.16 - 4.28 (m, 3 H) 4.45 (t, J=4.55 Hz, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.72, 1.64 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H) 10.58 (br. s., 1 H); MS (m/z) 539 (M+H<+>) .
Primer 2
2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dinatrijum fosfat
[0115]
[0116] 2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat (95 mg, 0.176 mmol) se suspenduje u CH3CN (2 mL) i vodi (2 mL), doda se rastvor natrijum bikarbonata (29.6 mg, 0.353 mmol) u vodi (1 mL) da se dobije bistar rastvor koji se koncentruje do sušenja na rotacionom evaporatoru. Dobijeni ostatak se triturira sa CH3CN i upari do sušenja na rotacionom evaporatoru da se dobije bela čvrsta supstanca, 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dinatrijum fosfat (103 mg, 100 %).<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 1.15 (s, 9 H) 3.94 (d, J=18.95 Hz, 4 H) 6.31 (s, 1 H) 6.82 - 7.02 (m, 2 H) 7.37 (br. s., 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H); MS (m/z) 539 (M-2Na<+>+3H<+>).
Primer 3
Kalcijum (I) 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil hidrogen fosfat trihidrat
[0117]
4
[0118] Acetonitril (11.0 mL) se doda u 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7il)oksi)etil dihidrogen fosfat, (407.1 mg). Suspenzija se zagreje na 40°C i doda se Ca(OAc)2(0.5M rastvor u vodi, 0.5 ekvivalenata) u 3 jednake porcije (10 minuta razlike) a nakon toga zaseje. Temperatura suspenzije se nakon toga ~20 sati menja u ciklusima između 40°C i 5°C. Kristalne čvrste supstance se izdvoje filtriranjem pod vakuumom u atmosferi azota. Prinos čvrste supstance dobijene filtriranjem je 90.1% (411.5 mg). PXRD uzorak sa Slike 1 se dobija nakon 4 sata sušenja čvrstih supstanci pod vakuumom na 40°C. Pomoću ICP-AES (3.8%, teorateski za hemi-Ca so: 3.3%) je potvrđeno da je stehiometrija hemi-kalcijumove soli 1:0.5 (API: CI).
[0119] Zasejani kristali ovog hidratnog oblika hemi-kalcijumove soli su dobijeni analognom procedurom izvedenom na malom uzorku, bez zasejavanja.
Primer 4
2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat hidrohlorid monohidrat.
[0120]
[0121] THF (11.0 mL) se doda u 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat (401.0 mg). Suspenzija se zagreje na 40°C i doda se HCl kiselina (5M rastvor u vodi, 1.0 ekvivalent) u 3 jednake porcije (10 minuta razlike) a nakon toga zaseje. Temperatura suspenzije se nakon toga ~20 sati menja u ciklusima između 40°C i 5°C. Kristalne čvrste supstance se izdvoje filtriranjem pod vakuumom u atmosferi azota. Prinos čvrste supstance dobijene filtriranjem je 85.9% (379.4 mg). PXRD uzorak sa Slike 1 se dobija nakon 4 sata sušenja čvrstih supstanci pod vakuumom na 40°C. Pomoću jonske hromatografije za sadržaj hlorida (5.996 0.42%, teoretski za HCl so: 6.15%) je potvrđeno da je stehiometrija HCl soli 1:1 (API:CI).
[0122] Zasejani kristali ovog kristalnog oblika HCl soli su dobijeni analognom procedurom izvedenom na malom uzorku, bez zasejavanja.
Referentni Primer 5
(S)-2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil-2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid
a) (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat
[0123]
[0124] (S)-2-((terc-Butoksikarbonil)amino)-3-metilbuterna kiselina (171 mg, 0.785 mmol) i HATU (498 mg, 1.308 mmol) se rastvore u DMF (4 mL) na rt, doda se i-Pr2NEt (0.229 mL, 1.308 mmol), mešanje se nastavi još 15 min a nakon toga se dodaju 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etanol (300 mg, 0.654 mmol) i DMAP (15.99 mg, 0.13 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 sati na rt, razblaži sa EtOAc (100 ml), ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje. Ostatak se prečisti na silika gelu (40g, 5% MeOH/DCM) da se dobije (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat (387 mg, 90 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, 6 H) 1.36 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 3.92 (dd, J=8.08, 6.06 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=10.86 Hz, 4 H) 7.14 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H); MS (m/z) 658 (M+H<+>).
b) (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid
[0125]
[0126] HCl u 1,4-dioksanu (4.33 mL, 17.33 mmol) se doda u bočicu koja sadrži (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat (380 mg, 0.578 mmol), suspenzija se meša 1 h na rt, koncentruje, čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa EtOAc i suši pod visokim vakuumom 16 h da se dobije beličasta čvrsta supstanca, (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid (326 mg, 89 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 1.37 (s, 9 H) 2.26 (dd, 1 H) 3.91 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=11.87 Hz, 4 H) 7.71 (s, 1 H) 7.78 (dd, J=8.72, 1.64 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.56 (br. s., 3 H) 8.95 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H) 12.09 (br. s., 1 H); MS (m/z) 558 (M+H<+>).
[0127] Naredno jedinjenje se izradi na isti način koristeći (R)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-metilbuternu kiselinu
Referentni Primer 6: (R)-2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-amino-3-metilbutanoat, dihidrohlorid
[0128]
[0129]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, 6 H) 1.37 (s, 9 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 3.90 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 4.48 - 4.69 (m, 4 H) 7.69 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=3.79 Hz, 3 H) 8.91 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 11.88 (br. s., 2 H); MS (m/z) 558 (M+H<+>).
Referentni Primer 7
(2S,3S-2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil-2-amino-3-metilpentanoat
[0130]
[0131] (2S,3S)-2-((terc-Butoksikarbonil)amino)-3-metilpentanoatna kiselina (60.5 mg, 0.262 mmol) i HATU (166 mg, 0.436 mmol) se rastvore u DMF (2 mL) i ohlade na 23 °C, dodaju se DIEA (0.076 mL, 0.436 mmol) i DMAP (5.33 mg, 0.044 mmol), mešanje nastavi još 30 min a nakon toga doda 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etanol (100 mg, 0.218 mmol). Reaktivna smeša se meša 3 dana na rt, nakon toga zagreva 20 h na 50 °C, reakcija nije završena.
[0132] Izradi se rastvor (2S,3S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilpentanoatne kiseline (121 mg, 0.52 mmol), HATU (332 mg, 0.87 mmol) i DIEA (0.15 mL, 0.87 mmol) u DMF (1 ml) i meša 15 min a nakon toga se doda u prethodno dobijenu reaktivnu smešu. Dobijena reaktivna smeša se zagreva 4 h na 50 °C, prečisti na Gilson HPLC (100x150 mm RP Sunfire kolona) koristeći kao gradijen 20-70% ACN/voda/TFA (0.05%). Frakcije koje sadrže željeni produkt se kombinuju i koncentruju na rotacionom evaporatoru. Ostatak se rastvori u dioksanu (1 ml), nakon toga se doda HCl (1ml, 4M u dioksanu) na rt i dobijena smeša se meša 1 sat dok se sav početni materijal ne konvertuje u traženi prdukt. Reaktivna smeša se koncentruje, podeli između EtOAc i vodenog rastvora natrijum bikarbonata, organski sloj se odvoji, ispere sa slanim rastvorom, suši (MSO4) i koncentruje da se dobije bela čvrsta supstanca (2S,3S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil 2-amino-3-metilpentanoat (74 mg, 0.126 mmol, 57.6 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.83 (m, 3 H) 0.85 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.05 - 1.21 (m, 1 H) 1.35 (s, 9 H) 1.43 (ddd, J=13.45, 7.52, 4.29 Hz, 1 H) 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 3.15 - 3.23 (m, 1 H) 4.34 - 4.57 (m, 4 H) 7.44 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H); MS (m/z) 572 (M+H<+>).
Primer 8
Biološka ispitivanja
In vivo ispitivanje (I)
[0133] Efikasnost RIP2 inhibitora može da se proceni in vivo na glodarima. Pokazano je da intraperitonealna (i.p.) ili intravenozna (i.v.) primena L18-MDP na miševima indukuje inflamatorni odgovor aktiviranjem NOD2 puta signalizacije (Rosenweig, H. L., i saradnici 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536). Nivo inflamatornog odgovora kod miševa/pacova tretiranih sa L18-MDP se prati konvencionalnim tehnikama merenjem porasta nivoa citokina (IL8, TNFα, IL6 i IL-1β) u serumu i/ili u tečnosti nakon ispiranja peritoneuma i merenjem influksa neutrofila u peritonealnom prostoru (kad je L18-MDP doziran i.p.). Inhibicija L18-MDP indukovanog inflamatornog odgovora kod tretiranih glodara može da bude pokazana oralnim pre-doziranjem test jedinjenjima, a nakon toga merenjem i upoređivanjem nivoa citokina (IL8, TNFα, IL6 i IL-1β) u serumu i/ili u tečnosti nakon ispiranja peritoneuma i neutrofilnom influksu u peritonealnom prostoru (kada se L18-MDP dozira i.p.) korišćenjem uobičajenih tehnika.
[0134] Pacovima se prethodno oralno dozira jedinjenje, 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etanol, u dozi od 2 mg/kg (8 pacova) i prednizolon (8 pacova, koriste se kao pozitivna kontrola), a nakon toga im se dozira L18-MDP (50 µg/pacov) 0.25 h/min nakon prethodnog doziranja. Vrednosti kombinovanih citokina (IL8, TNFα, IL6 i IL-1β) u uzorcima ukupne krvi uzete od pacova u ovoj studiji se mere korišćenjem detekcije na bazi antitela (Meso-Scale Discovery platform). Odgovor kombinovanih citokina se izračunava kao prosečan odgovor za 4 merenja citokina u odnosu na odgovor dobijen kod miševa tretiranih vehikulumom i dat je na Slici 3 kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti (n=8 pacova/grupa).
In vivo ispitivanje (II)
[0135] 2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat se oralno primeni u dozi ekvivalentnoj sa 2 mg/kg 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin7-il)oksi)etanola na test životinjama. Na pacovima (n=2) i psima (n=3) se primeni 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat, dok se na mini svinjama (mužjaci Göttingen mini svinje (n=3)) primeni 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dinatrijum fosfat. Uzorci krvi se uzmu od svake test životinje u intervalima između 0 do 24h (25h kod pasa) nakon primene. Koncentracija 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etanola u svakom uzorku se određuje pomoću LC/MS. Prosečne koncentracije 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etanola u krvi svake test vrste, nakon oralne primene 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfata ili dinatrijum fosfata su pokazane na Slici 4.
[0136] Određen je polu život (T1/2) 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfata od 15 min kod pacova i 5 min kod pasa. Određen je polu život (T1/2) 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dinatrijum fosfata od 26 min kod mini svinja.
Farmaceutske kompozicije
Primer A
4
[0137] Tablete su izrađene po uobičajenim postupcima i formulisane na sledći način: Sastojak Količina po tableti
Jedinjenje 5mg
Mikrokristalna celuloza 100mg
Laktoza 100mg
Natrijum skrob glikolat 30mg
Magnezijum stearat 2mg
Ukupno 237mg
Primer B
[0138] Kapsule su izrađene po uobičajenim postupcima i formulisane na sledeći način:
Sastojak Količina po kapsuli
Jedinjenje 15mg
Suvi skrob 178mg
Magnezijum stearat 2mg
Ukupno 195mg

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, naznačeno time što je to 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat, formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dinatrijum fosfat.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to kalcijum (I) 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil hidrogen fosfat trihidrat.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(tercbutilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat hidrohlorid monohidrat.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov hidrat, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu bolesti ili poremećaja izabranih od uveitisa, sindroma groznice povezanog sa interleukin-1 konvertujućim enzimom, dermatitisa, akutnog oštećenja pluća, dijabetes melitusa tip 2, artritisa, reumatoidnog artritisa, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, ranog početka inflamatorne bolesti creva, ekstraintestinalne inflamatorne bolesti creva, prevencije reperfusionih oštećenja posle ishemije u transplantu čvrstog organa, ne-alkoholnog steatohepatitisa, alkoholnog steatohepatitisa, autoimunog hepatitisa, astme, bolesti graft protiv domaćina, sistemskog lupus eritematoza, multiple skleroze, sarkoidoze, Blau sindroma/ranog početka sarkoidoze, Wegnerove granulomatoze i intersticijalne bolesti pluća.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačeno time što je bolest ili poremećaj izabran od Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa i Blau sindroma.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je to kristalni kalcijum (I) 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil hidrogen fosfat trihidrat koji ima PXRD sa Slike 1.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačeno time što je to kristalni 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)kvinazolin-7-il)oksi)etil dihidrogen fosfat hidrohlorid monohidrat koji ima PXRD sa Slike 2. 4
RS20180281A 2012-09-13 2013-09-13 Prolekovi kvinazolin amina kao inhibitori kinaze RS57144B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261700422P 2012-09-13 2012-09-13
US201361767387P 2013-02-21 2013-02-21
EP13837571.2A EP2895174B1 (en) 2012-09-13 2013-09-13 Prodrugs of amino quinazoline kinase inhibitor
PCT/US2013/059619 WO2014043446A1 (en) 2012-09-13 2013-09-13 Prodrugs of amino quinazoline kinase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57144B1 true RS57144B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=50278703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180281A RS57144B1 (sr) 2012-09-13 2013-09-13 Prolekovi kvinazolin amina kao inhibitori kinaze

Country Status (34)

Country Link
US (3) US9586953B2 (sr)
EP (2) EP2895174B1 (sr)
JP (1) JP6246813B2 (sr)
KR (1) KR102101527B1 (sr)
CN (1) CN104619327B (sr)
AR (1) AR092529A1 (sr)
AU (1) AU2013315396B2 (sr)
BR (1) BR112015005694A2 (sr)
CA (1) CA2886467C (sr)
CL (1) CL2015000614A1 (sr)
CR (1) CR20150132A (sr)
CY (1) CY1120236T1 (sr)
DK (1) DK2895174T3 (sr)
DO (1) DOP2015000060A (sr)
EA (1) EA028146B1 (sr)
ES (1) ES2663237T3 (sr)
HK (1) HK1251222A1 (sr)
HR (1) HRP20180411T1 (sr)
HU (1) HUE036347T2 (sr)
IL (1) IL237263B (sr)
LT (1) LT2895174T (sr)
ME (1) ME02985B (sr)
MX (1) MX371356B (sr)
NZ (1) NZ628452A (sr)
PE (1) PE20150635A1 (sr)
PH (1) PH12015500363A1 (sr)
PL (1) PL2895174T3 (sr)
PT (1) PT2895174T (sr)
RS (1) RS57144B1 (sr)
SG (1) SG11201501139RA (sr)
SI (1) SI2895174T1 (sr)
SM (1) SMT201800158T1 (sr)
TW (1) TWI592417B (sr)
WO (1) WO2014043446A1 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9604963B2 (en) 2011-03-04 2017-03-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
CA2902132C (en) 2013-02-21 2020-09-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
GB201506872D0 (en) * 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
EP3439658B1 (en) * 2016-04-04 2021-11-24 ChemoCentryx, Inc. Soluble c5ar antagonists
AU2017327539B2 (en) 2016-09-15 2020-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl carboxamide compounds as inhibitors of RIPK2
WO2020043122A1 (zh) * 2018-08-28 2020-03-05 南京明德新药研发有限公司 作为rip2激酶抑制剂的喹唑啉类衍生物
WO2020094613A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nod2 inhibitors for the treatment of hereditary periodic fevers
CN114014890A (zh) * 2021-03-12 2022-02-08 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有rip2激酶抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
WO2025078493A1 (en) * 2023-10-11 2025-04-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Local administration of ripk2 inhibitors for the curative treatment of allergic asthma
WO2025092821A1 (zh) * 2023-11-01 2025-05-08 成都赜灵生物医药科技有限公司 喹唑啉衍生物类ripk2抑制剂及其用途

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916135A (en) 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
WO1998005647A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Dow Agrosciences Llc Quinolinium derivatives having fungicidal activity
WO1998013350A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
ATE232205T1 (de) 1998-10-01 2003-02-15 Astrazeneca Ab Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
CA2384291A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2001055116A2 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
WO2002012226A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0104422D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
UY27224A1 (es) 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
PE20020958A1 (es) 2001-03-23 2002-11-14 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026664A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
WO2003055491A1 (en) 2001-12-24 2003-07-10 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US20040122161A1 (en) 2002-12-21 2004-06-24 Paul Charles W. Hot melt adhesive based on acrylic block copolymers
SI1847539T1 (sl) 2002-12-24 2010-01-29 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
BRPI0410720A (pt) 2003-05-27 2006-06-20 Pfizer Prod Inc quinazolinas e pirido[3,4-d]pirimidinas como inibidores do receptor de tirosina cinase
AU2004253967B2 (en) 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
GB0321620D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE395346T1 (de) * 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
AU2004309166B2 (en) 2003-12-23 2008-02-21 Pfizer Inc. Novel quinoline derivatives
US7687502B2 (en) 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
WO2005115145A2 (en) 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
CA2567080A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
JP2008501696A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 アンフォラ ディスカバリー コーポレーション Ａｔｐ利用酵素阻害活性を示すキノリンおよびイソキノリン系化合物、ならびにその組成物および使用
FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
ATE445617T1 (de) 2004-12-22 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Ag Chinolinderivat, dessen verwendung, herstellung und dieses enthaltendes arzneimittel
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1874759A4 (en) 2005-04-06 2009-07-15 Exelixis Inc C-MET MODULATORS MODULATORS AND METHODS OF USE
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
ITMI20052008A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Ctg Pharma S R L Nuovi antimalarici derivati della 4-aminochinolina
FR2902100A1 (fr) 2006-06-13 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique
US7511063B2 (en) 2006-08-16 2009-03-31 Schering Corporation High affinity quinoline-based kinase ligands
JP2008063278A (ja) 2006-09-07 2008-03-21 Fujifilm Finechemicals Co Ltd １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法
AU2007296746B2 (en) 2006-09-11 2012-07-05 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008033747A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
EP2061469B8 (en) 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
TW200829555A (en) 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
WO2008119771A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Clanotech Ab Quinoline-s-carboxylic acid derivatives as tyrosine kinase inhibitors
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
HUE055524T2 (hu) 2007-06-01 2021-11-29 Wyeth Llc A bcrabl génben 1457T>C mutációt tartalmazó, imatinibbel szemben ellenálló krónikus mielogén leukémia kezelése bozutinib vegyület alkalmazásával
CN101362719B (zh) 2007-08-06 2012-04-18 北京师范大学 喹啉类衍生物以及包含其的组合物
US7790746B2 (en) 2007-10-12 2010-09-07 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
US7939546B2 (en) 2007-10-12 2011-05-10 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
EP2072502A1 (de) 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
GB0801416D0 (en) 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
KR20100135780A (ko) 2008-03-06 2010-12-27 제넨테크, 인크. Ｃ-ｍｅｔ 및 ｅｇｆｒ 길항제로의 조합 요법
CN102216331A (zh) 2008-10-17 2011-10-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗方法
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
PH12012500097A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Shanghai Inst Organic Chem Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
US20130005726A1 (en) * 2010-03-08 2013-01-03 Derek Abbott Compositions and methods for treating inflammatory disorders
US20130023534A1 (en) 2010-03-26 2013-01-24 Casillas Linda N Pyrazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
JP2013523657A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのインダゾリル‐ピリミジン
US20130018039A1 (en) 2010-03-31 2013-01-17 Bodmer Vera Q Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
EP2566477B1 (en) 2010-05-07 2015-09-02 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
UY33549A (es) 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
RU2568258C2 (ru) 2011-02-28 2015-11-20 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд Замещенные соединения хинолина и способы их использования
US9604963B2 (en) 2011-03-04 2017-03-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) * 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
CA2902132C (en) 2013-02-21 2020-09-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA201590561A1 (ru) 2015-06-30
EP2895174A4 (en) 2016-03-30
ME02985B (me) 2018-10-20
AU2013315396A1 (en) 2015-03-05
CA2886467C (en) 2020-07-21
PH12015500363B1 (en) 2015-04-20
PL2895174T3 (pl) 2018-06-29
HK1251222A1 (en) 2019-01-25
EP3323819A1 (en) 2018-05-23
LT2895174T (lt) 2018-04-10
US9695161B2 (en) 2017-07-04
SI2895174T1 (en) 2018-04-30
BR112015005694A2 (pt) 2017-07-04
CN104619327B (zh) 2017-03-08
EA028146B1 (ru) 2017-10-31
WO2014043446A1 (en) 2014-03-20
CY1120236T1 (el) 2019-07-10
HRP20180411T1 (hr) 2018-04-20
HUE036347T2 (hu) 2018-07-30
US20160207913A1 (en) 2016-07-21
JP2015529681A (ja) 2015-10-08
KR102101527B1 (ko) 2020-04-16
CN104619327A (zh) 2015-05-13
TWI592417B (zh) 2017-07-21
EP3323819B1 (en) 2020-02-26
HK1212223A1 (en) 2016-06-10
PH12015500363A1 (en) 2015-04-20
NZ628452A (en) 2016-08-26
US20150045323A1 (en) 2015-02-12
US20170258794A1 (en) 2017-09-14
DOP2015000060A (es) 2015-05-15
EP2895174A1 (en) 2015-07-22
EP2895174B1 (en) 2018-01-10
AU2013315396B2 (en) 2016-09-08
MX371356B (es) 2020-01-27
PE20150635A1 (es) 2015-05-24
AR092529A1 (es) 2015-04-22
JP6246813B2 (ja) 2017-12-13
SG11201501139RA (en) 2015-04-29
PT2895174T (pt) 2018-03-15
DK2895174T3 (en) 2018-02-26
MX2015003276A (es) 2015-07-06
CA2886467A1 (en) 2014-03-20
CR20150132A (es) 2015-05-04
ES2663237T3 (es) 2018-04-11
KR20150053919A (ko) 2015-05-19
CL2015000614A1 (es) 2015-08-28
IL237263B (en) 2018-10-31
US9586953B2 (en) 2017-03-07
TW201414744A (zh) 2014-04-16
IL237263A0 (en) 2015-04-30
SMT201800158T1 (it) 2018-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57144B1 (sr) Prolekovi kvinazolin amina kao inhibitori kinaze
AU2012296411B2 (en) Amino quinazolines as kinase inhibitors
JP6258331B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノ−キノリン
CA2902132C (en) Quinazolines as kinase inhibitors
HK1212223B (en) Prodrugs of amino quinazoline kinase inhibitor
UA113892C2 (xx) Проліки амінохіназолінового інгібітору кінази