RS57223B1

RS57223B1 - Jedinjenja imidazo[4,5-c]hinolin-2-on i njihova upotreba u lečenju raka

Info

Publication number: RS57223B1
Application number: RS20180593A
Authority: RS
Inventors: Bernard Christophe Barlaam; Kurt Gordon Pike
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2014-05-08
Filing date: 2015-05-05
Publication date: 2018-07-31
Also published as: AP2016009532A0; BR112016025153A8; JP2017514877A; CA2946459C; JP6505131B2; US9428503B2; AR100340A1; CA2946459A1; WO2015170081A1; TW201625609A; NZ726042A; NI201600166A; CR20160523A; LT3140303T; MX2016014639A; US20180134699A1; BR112016025153A2; ES2670416T3; DK3140303T3; NO2714752T3

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA

[0001] Ova specifikacija se generalno odnosi na supstituisana jedinjenja imidazo[4,5-c]hinolin-2-on i na njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ova jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli selektivno moduliraju mutiranu kinazu ataxia telangiectasia ("ATM"), pa se ova specifikacija prema tome takođe odnosi na upotrebu takvih jedinjenja i njihovih soli sa ciljem tretiranja ili sprečavanja bolesti koje su posredovane sa ATM-kinazom, uključujući rak. Ova specifikacija dalje se odnosi na kristalne forme jedinjenja supstituisanog imidazo[4,5-c]hinolin-2-on i na njihove farmaceutski prihvatljive soli; na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i soli; na komplete hemikalija koji sadrže takva jedinjenja i soli; na postupke za proizvodnju takvih jedinjenja i soli; na intermedijare koji su korisni za proizvodnja takvih jedinjenja i soli; i na postupke za tretiranje bolesti posredovanih sa ATM-kinazom, uključujući rak, uz pomoć primene pomenutih jedinjenja i soli.

TEORETSKA POZADINA

[0002] ATM-kinaza je serin-treoninska kinaza koja je originalno identifikovana kao produkt gena koji je mutiran kod ataxia telangiectasia. Gen za ataxia telangiectasia je lociran na ljudskom hromosomu 11q22-23 i kodira veliku belančevinu od oko 350 kDa, koja je karakterizovana prisutnošću fosfatidilinozitol ("PI") 3-kinaznog domena iz serin/treonin kinaze koji je okružen sa FRAP-ATM-TRRAP i FATC-domenom koji moduliraju aktivnost i funkciju ATM-kinaze. ATM-kinaza je identifikovana kao glavni sastavni deo odgovora na oštećenje DNA kojeg potiču dvolančani lomovi. Primarno funkcionira kod tranzicija tokom S/G2/M faza ćelijskog ciklusa i kod kolabiranih replikacijskih vilica kako bi se inicirale kontrolne tačke ćelijskog ciklusa, i procesi poput modifikacije hromatina, popravka uz pomoć HR i signalne kaskade za preživljenje sa ciljem da se održava ćelijski integritet nakon pojave oštećenja u DNA (Lavin, 2008).

[0003] Signaliziranje uz pomoć ATM-kinaze može da se podeli u dve kategorije: kanonski put, koji signalizira zajedno sa Mre11-Rad50-NBS1 kompleksom sa krajeva dvolančanog loma i aktiviše kontrolnu tačku oštećenja DNA, i nekoliko ne-kanonskih modusa aktivisanja, koji se aktivišu uz pomoć drugih tipova ćelijskog stresa (Cremona et al., 2013).

[0004] ATM-kinaza se brzo i robusno aktiviše kao odgovor na pojavu dvolančanih lomova, a sposobna je da fosforiliše u višku od 800 supstrata (Matsuoka et al., 2007), uz koordinaciju brojnih putova odgovora na stres (Kurz & Lees Miller, 2004). ATM-kinaza se predominantno nalazi u ćelijskom jedru u inaktivnoj homodimernoj formi, ali može da auto-fosforiliše samu sebe na Ser1981 nakon pojave dvolančanog loma u DNA (kanonski put), koje dovodi do disocijacije u monomer sa punom kinaznom aktivnosti (Bakkenist et al., 2003). Ovo je kritični događaj aktivisanja, a ATM fosfo-Ser1981 je prema tome direktni farmakodinamični i selekcijski (šta se tiče pacijenata) biomarker za put tumorske zavisnosti.

[0005] ATM-kinaza odgovara na direktne dvolančane lomove koji su posledica uobičajenih anti-tumorskih tretmana poput jonizacijskog zračenja i inhibitora topoizomeraze-II (doksorubicin, etopozid), ali takođe inhibitora topoizomeraze-I (na primer irinotekan i topotekan) via konverzije jednolančanog loma u dvolančani lom tokom replikacije. Inhibiranje ATM-kinaze može da pojača delovanje bilo kojeg od pomenutih agensa, pa kao posledica toga se očekuje da su inhibitori ATM-kinaze korisni u tretmanu raka, na primer kao logični partneri za postojeće kombinovane terapije.

[0006] Dokument CN102372711A opisuje određena jedinjenja imidazo[4,5-c]hinolin-2-on koja su pomenuta kao dvojni inhibitori PI 3-kinaze α i kao meta za rapamicin ("mTOR") kinazu kod sisara. Među jedinjenjima koja su opisana u dokumentu CN102372711A se nalaze sledeća:

Neka jedinjenja opisana u dokumentu CN102372711A

[0007] Dokument CN102399218A pominje određena jedinjenja imidazo[4,5-c]hinolin-2-on koja su opisana kao inhibitori PI 3-kinaze α. Među jedinjenjima opisanim u dokumentu CN102399218A su sledeća:

Neka jedinjenja opisana u dokumentu CN102399218A

[0008] Dok su jedinjenja iz dokumenata CN102372711A i CN102399218A opisana kao takva koja poseduju aktivnost protiv PI 3-kinaze α, a u nekim slučajevima i mTOR-kinaze, još uvek postoji potreba da se razviju nova jedinjenja koja su efektivnija protiv različitih kinaza, poput ATM-kinaze. Dodatno postoji potreba za novim jedinjenjima koja deluju protiv određenih kinaza, poput ATM-kinaze, na visoko selektivan način (tj. uz pomoć efektivnijeg moduliranja ATM u odnosu na druge biološke mete).

[0009] Kao šta je pokazano na drugom mestu u ovoj specifikaciji (na primer u eksperimentalnom delu sa testovima na bazi ćelija), jedinjenja iz ove specifikacije generalno poseduju veoma snažnu inhibitornu aktivnost protiv ATM-kinaze, uz značajno slabu aktivnost protiv drugih tirozinskih kinaza, poput PI 3-kinaze α, mTOR-kinaze i ataxia telangiectasia i kinaze Rad3-povezane belančevine ("ATR"). Kao takva, jedinjenja iz ove specifikacije ne samo da inhibiraju ATM-kinazu, već i se smatraju veoma selektivnim inhibitorima ATM-kinaze.

[0010] Kao rezultat njihove visoko-selektivne prirode, jedinjenja iz ove specifikacije se očekuje da budu naročito korisna u tretmanu bolesti kod kojih je implicirana ATM-kinaza (na primer, kod tretmana raka), ali u slučajevima kada je potrebno da se minimizuju efekti izvan cilja (off-target effects) ili toksičnost koja može da se pojavi zbog inhibicije drugih tirozinskih kinaza, poput onih iz klase PI 3-kinaze α, mTOR kinaze i ATR kinaze.

REZIME PRONALASKA

[0011] Ukratko, ova specifikacija opisuje, delomično, jedinjenje sa Formulom (I):

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:

Q je ciklobutilni ili ciklopentilni prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom hidroksi ili metoksi grupom, ili Q je oksetanilni, tetrahidrofuranilni ili oksanilni prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom metilnom grupom;

R<1>je metil;

R<2>je vodonik ili metil; ili R<1>i R<2>zajedno formiraju azetidinilni, pirolidinilni ili piperidinilni prsten;

R<3>je vodonik ili fluoro;

R<4>je vodonik ili metil; a

R<5>je vodonik ili fluoro.

[0012] Ova specifikacija takođe opisuje, delomično, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje sa Formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi razređivač ili nosilac.

[0013] Ova specifikacija takođe opisuje, delomično, jedinjenje sa formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, namenjeni za upotrebu u terapiji.

[0014] Ova specifikacija takođe opisuje, delomično, jedinjenje sa formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka.

[0015] Ova specifikacija takođe opisuje, delomično, jedinjenje sa formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, namenjeni za proizvodnju medikamenta za tretman raka.

[0016] Ova specifikacija takođe opisuje, delomično, postupak za tretiranje raka kod toplokrvne životinje u potrebi, koji podrazumeva administriranje pomenutoj toplo-krvnoj životinji terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.

KRATAK OPIS SLIKA

[0017]

Slika 1: Obrazac difrakcije X-zraka na prahu Forme A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on.

Slika 2: DSC termogram Forme A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on.

Slika 3: Inhibicija rasta tumora u mišjem modelu sa ksenografom (kseno-kalem) uz pomoć 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (Primer 2) zajedno sa irinotekanom.

Slika 4: Inhibicija rasta tumora u mišjem modelu sa ksenografom uz pomoć 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (Primer 1) zajedno sa irinotekanom.

Slika 5: Inhibicija rasta tumora u mišjem modelu sa ksenografom uz pomoć 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (Primer 1) zajedno sa olaparibom.

OPIS ILUSTRATIVNIH IZVEDBA

[0018] Mnoge izvedbe ovoga pronalaska su detaljno opisane u ovoj specifikaciji, a očite su stručnjacima. Ovaj pronalazak ne treba da se interpretuje kao da je ograničen bilo kojom izvedbom.

[0019] U prvoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I):

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R<1>je metil;

R<3>je vodonik ili fluoro;

R<4>je vodonik ili metil; a

R<5>je vodonik ili fluoro.

[0020] Termini "ciklobutilni prsten" i "ciklopentilni prsten" se odnose na karbocikličke prstene koji ne sadrže heteroatome. Grupe 1-metoksiciklobut-3-il i 3-metoksiciklobut-1-il imaju istu struktura, kao šta je prikazano ispod.

1-metoksiciklobut-3-il/3-metoksiciklobut-1-il

[0021] Grupa cis-1-metoksi-ciklobut-3-il je ekvivalentna sa cis-3-metoksi-ciklobut-1-il i ima sledeću strukturu:

cis-1-metoksiciklobut-3-il/cis-3-metoksiciklobut-1-il

[0022] Ista pravila mogu da se primene i na druge ciklobutilne grupe, na Primer grupe 1-hidroksiciklobut-3-il i 3-hidroksiciklobut-1-il.

[0023] Na sličan način, grupe 1-metoksiciklopent-3-il i 3-metoksiciklopent-1-il imaju istu strukturu, kao šta je prikazano ispod.

1-metoksiciklobut-3-il i 3-metoksiciklobut-1-il

[0024] Termin "oksetanilni prsten" uključuje grupe oksetan-2-il i oksetan-3-il, čije su strukture prikazane ispod.

oksetan-2-il oksetan-3-il

[0025] Termin "tetrahidrofuranilni prsten" uključuje grupe tetrahidrofuran-2-il i tetrahidrofuran-3-il, čije su strukture prikazane ispod.

tetrahidrofuran-2-il tetrahidrofuran-3-il

[0026] Termin "oksanilni prsten" uključuje grupe oksan-2-il, oksan-3-il, i oksan-4-il, čije su strukture prikazane ispod.

oksan-4-il oksan-3-il oksan-2-il

[0027] U gornjim strukturama, isprekidana linija označava poziciju vezanja odgovarajuće grupe.

[0028] Oksanilni prsten može takođe da se odnosi na tetrahidropiranilni prsten. Slično, prsten oksan-4-il može da se odnosi na prsten tetrahidropiran-4-il; prsten oksan-3-il može da se odnosi na prsten tetrahidropiran-3-il, a prsten oksan-2-il može da se odnosi na prsten tetrahidropiran-2-il.

[0029] Kada je navedeno da "R<1>i R<2>zajedno formiraju azetidinilni, pirolidinilni ili piperidinilni prsten", to znači da su R<1>i R<2>grupe spojene preko ugljenik-ugljenik kovalentne veze sa ciljem da se formira nesupstituisani alkilenski lanac odgovarajuće dužine za propadajući prsten. Na primer, kada R<1>i R<2>zajedno formiraju pirolidinilni prsten, R<1>i R<2>zajedno predstavljaju nesupstituisani butilenski lanac koji je spojen na odgovarajući atom azota sa Formulom (I) na oba terminala ugljenika.

[0030] Korišćenje termina "opciono", označava da odgovarajuća karakteristika može, ali ne mora, biti prisutna. Kao takva, upotreba termina "opciono" uključuje slučajeve kada je karakteristika prisutna, ali takođe i slučajeve kada pomenuta karakteristika nije prisutna. Na primer, grupa "opciono supstituisana sa jednom metoksi grupom" uključuje grupe sa i bez metoksi-supstituenta.

[0031] Termin "supstituisana" označava da je jedan ili više vodonika (na primer 1 ili 2 vodonika, ili alternativno 1 vodonik) u označenoj grupi zamenjeno sa navedenim supstituentom(ima) (na primer 1 ili 2 supstituenta, ili alternativno 1 supstituent), pod uslovom da bilo koji atom(i) koji nose supstituent zadržavaju dozvoljenu valenciju. Kombinacije supstituenata obuhvataju samo stabilna jedinjenja i stabilne sintetske intermedijare. "Stabilno" označava da je odgovarajuće jedinjenje ili intermedijar dovoljno robusno kako bi moglo da se izoluje i može da se koristi kao sintetski intermedijar ili kao agens koji poseduje potencijalnu terapeutsku primenu. Ako neka grupa nije opisana kao "supstituisana", ili "opciono supstituisana", podrazumeva se da nije supstituisana (tj. da niti jedan od vodonika u navedenoj grupi nije zamenjen).

[0032] Termin "farmaceutski prihvatljive" se koristi sa ciljem da se specifikuje da je neki objekt (na primer so, dozna forma, razređivač ili nosilac) prikladan za primenu na pacijentima. Primeri za farmaceutski prihvatljive soli mogu da se pronađu u Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl & C. G. Wermuth, urednici, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Prikladna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja sa Formulom (I) je, na primer, neka kisela-adiciona so. Kisela adiciona so nekog jedinjenja sa Formulom (I) može da se formira uz pomoć dovođenja pomenutog jedinjenja u kontakt sa nekom prikladnom anorganskom ili organskom kiselinom u uslovima koji su poznati stručnjaku. Kisela adiciona so može na primer da se formira uz pomoć korišćenja anorganske kiseline izabrane iz grupe koja obuhvata hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu i fosfornu kiselinu. Kisela adiciona so takođe može da se formira uz pomoć korišćenja organske kiseline izabrane iz grupe koja obuhvata trifluorosirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, maleinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu, benzojevu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, vinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu i paratoluensulfonsku kiselinu.

1

[0033] Prema tome, u jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu pomenuta farmaceutski prihvatljiva so je so hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, limunske kiseline, maleinske kiseline, oksalne kiseline, sirćetne kiseline, mravlje kiseline, benzojeve kiseline, fumarne kiseline, sukcinske kiseline, vinske kiseline, mlečne kiseline, pirogrožđane kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline ili para-toluensulfonske kiseline. U jednoj izvedba je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu pomenuta farmaceutski prihvatljiva so je so trifluorosirćetne kiseline, mravlje kiseline ili metansulfonske kiseline. U jednoj izvedba je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu pomenuta farmaceutski prihvatljiva so je so trifluorosirćetne kiseline ili metansulfonske kiseline. U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu pomenuta farmaceutski prihvatljiva so je so metansulfonske kiseline. U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu pomenuta farmaceutski prihvatljiva so je so mono-metansulfonske kiseline, tj. stehijometrija jedinjenja sa Formulom (I) prema metansulfonskoj kiselini je 1:1.

[0034] Jedna dodatna izvedba obezbeđuje bilo koju od ovde definisanih izvedba (na primer, izvedba zahteva 1) pod uslovom da jedan ili više specifičnih primera (na primer, jedan, dva ili tri specifična primera) izabranih iz grupe koja obuhvata primere 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 i 71 je pojedinačno odbačeno.

[0035] Neke vrednosti varijabli iz grupa u Formuli (I) su kako sledi. Takve vrednosti mogu da se koriste zajedno sa bilo kojom od definicija, zahteva (na primer, zahtev 1), ili izvedba koje su ovde definisane tako da obezbeđuju dodatne izvedbe.

a) Q je ciklobutilni ili ciklopentilni prsten, od kojih je svaki supstituisan sa jednom hidroksi ili metoksi grupom, ili Q je oksetanilni, tetrahidrofuranilni ili oksanilni prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom metilnom grupom. b) Q je ciklobutilni prsten supstituisan sa jednom hidroksi ili metoksi grupom, ili Q je oksetanilni ili oksanilni prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom metilnom grupom.

c) Q je ciklobutilni prsten supstituisan sa jednom hidroksi ili metoksi grupom, ili Q je oksetanilni ili oksanilni prsten.

d) Q je ciklobutil, 1-metoksi-ciklobut-3-il, 1-hidroksi-ciklobut-3-il, 3-metoksiciklopent-1-il, oksetan-3-il, tetrahidrofuran-3-il, oksan-3-il, oksan-4-il ili 4-metiloksan-4-il.

e) Q je 1-metoksi-ciklobut-3-il, 1-hidroksi-ciklobut-3-il, 3-metoksiciklopent-1-il, oksetan-3-il, oksan-3-il, oksan-4-il ili 4-metiloksan-4-il.

f) Q je 1-metoksi-ciklobut-3-il, 1-hidroksi-ciklobut-3-il ili oksan-4-il.

g) Q je cis-1-metoksi-ciklobut-3-il ili oksan-4-il.

h) Q je ciklobutilni ili ciklopentilni prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom hidroksi ili metoksi grupom.

i) Q je ciklobutilni ili ciklopentilni prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom metoksi grupom.

j) Q je ciklobutilni prsten supstituisan sa jednom hidroksi ili metoksi grupom. k) Q je ciklobutil, 1-hidroksi-ciklobut-3-il ili 1-metoksi-ciklobut-3-il.

l) Q je ciklobutil.

m) Q je ciklopentilni prsten supstituisan sa jednom hidroksi ili metoksi grupom. n) Q je ciklopentilni prsten supstituisan sa jednom metoksi grupom.

o) Q je 3-metoksiciklopent-1-il.

p) Q je 1-hidroksi-ciklobut-3-il ili 1-metoksi-ciklobut-3-il.

q) Q je cis-1-hidroksi-ciklobut-3-il ili cis-1-metoksi-ciklobut-3-il.

r) Q je cis-1-metoksi-ciklobut-3-il.

s) Q je oksetanilni, tetrahidrofuranilni ili oksanilni prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom metilnom grupom.

t) Q je oksetanilni ili oksanilni prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom metilnom grupom.

u) Q je oksetanilni ili tetrahidrofuranilni prsten.

v) Q je oksetanilni prsten.

w) Q je oksetan-3-il.

x) Q je tetrahidrofuranilni prsten.

y) Q je tetrahidrofuran-3-il.

z) Q je oksanilni prsten opciono supstituisan sa jednom metilnom grupom.

aa) Q je oksanilni prsten.

bb) Q je oksan-4-il.

cc) R<1>je metil.

dd) R<2>je metil.

ee) R<2>je vodonik.

ff) R<1>je metil, a R<2>je vodonik ili metil.

gg) R<1>i R<2>su oba metil; ili R<1>i R<2>zajedno formiraju pirolidinilni prsten.

hh) R<1>i R<2>su oba metil.

ii) R<1>i R<2>zajedno formiraju azetidinilni, pirolidinilni ili piperidinilni prsten.

jj) R<1>i R<2>zajedno formiraju azetidinilni prsten.

kk) R<1>i R<2>zajedno formiraju pirolidinilni prsten.

ll) R<1>i R<2>zajedno formiraju piperidinilni prsten.

mm) R<3>i R<5>su oba vodonik.

nn) R<3>je vodonik.

oo) R<3>je fluoro.

pp) R<4>je vodonik.

qq) R<4>je metil.

rr) R<5>je vodonik.

ss) R<5>je fluoro.

[0036] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

Q je ciklobutil, 1-metoksi-ciklobut-3-il, 1-hidroksi-ciklobut-3-il, 3-metoksiciklopent-1-il, oksetan-3-il, tetrahidrofuran-3-il, oksan-3-il, oksan-4-il ili 4-metiloksan-4-il; R<1>je metil;

R<3>je vodonik ili fluoro;

R<4>je vodonik ili metil; a

R<5>je vodonik ili fluoro.

[0037] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

Q je 1-metoksi-ciklobut-3-il, 1-hidroksi-ciklobut-3-il, 3-metoksiciklopent-1-il, oksetan-3-il, oksan-3-il, oksan-4-il ili 4-metiloksan-4-il;

R<1>je metil;

1

R<3>je vodonik ili fluoro;

R<4>je vodonik ili metil; a

R<5>je vodonik ili fluoro.

[0038] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), gde:

Q je 1-metoksi-ciklobut-3-il, 1-hidroksi-ciklobut-3-il ili 3-metoksiciklopent-1-il; R<1>je metil;

R<3>je vodonik ili fluoro;

R<4>je vodonik ili metil; a

R<5>je vodonik ili fluoro.

[0039] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

Q je oksetan-3-il, oksan-3-il, oksan-4-il ili 4-metiloksan-4-il;

R<1>je metil;

R<3>je vodonik ili fluoro;

R<4>je vodonik ili metil; a

R<5>je vodonik ili fluoro.

[0040] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

Q je cis-1-metoksi-ciklobut-3-il ili oksan-4-il;

R<1>je metil;

R<2>je metil ili vodonik;

R<3>je vodonik;

R<4>je metil ili vodonik; a

R<5>je vodonik.

[0041] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(4-metiloksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksetan-3-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(cis-3-hidroksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(4-metiloksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(oksetan-3-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-[(3R)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(oksan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(azetidin-1-il)propoksi]piridin-3-il]-1-(cis-3-hidroksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1-(3-cis-hidroksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-[(3R)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

1

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)-2-fluoropiridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)-2-fluoropiridin-3-il]-7-fluoro-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1-[(3R)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

7-fluoro-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

7-fluoro-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

3-metil-1-(oksan-4-il)-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

3-metil-1-[(3R)-oksan-3-il]-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1

8-[6-[3-(azetidin-1-il)propoksi]piridin-3-il]-3-metil-1-[(3R)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

1-(cis-3-metoksiciklobutil)-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1-(oksan-4-il)-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

3-metil-1-(oksan-4-il)-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(azetidin-1-il)propoksi]piridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(azetidin-1-il)propoksi]piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

3-metil-8-[6-(3-metilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

3-metil-8-[6-(3-metilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; i

1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-metilaminopropoksi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

3-metil-8-[6-[3-(metilamino)propoksi]-3-piridil]-1-[(3R)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1-ciklobutil-8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

7-fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1

1-ciklobutil-8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-1-(oksetan-3-il)imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

7-fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]-1-tetrahidropiran-4-ilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

3-metil-1-(oksetan-3-il)-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1-ciklobutil-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1-ciklobutil-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]-1-[(3R)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(azetidin-1-il)propoksi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[2-fluoro-6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

1

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; i

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on.

[0042] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:

1

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-l-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

3-metil-1-[(3R)-oksan-3-il]-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on;

2

1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-metilaminopropoksi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on.

[0043] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:

2

[0044] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:

7-fluoro-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]-1-[(3R)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

13-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on;

2

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1S,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on.

[0045] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on; i

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on.

[0046] U jednoj izvedbi je obezbeđen 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0047] U jednoj izvedbi je obezbeđen 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on.

[0048] U jednoj izvedbi je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on.

[0049] U jednoj izvedbi je obezbeđen 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0050] U jednoj izvedbi je obezbeđen 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on.

[0051] U jednoj izvedbi je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on.

2

[0052] U jednoj izvedbi je obezbeđen 1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-{6-[3-(pirolidin-1-il)propoksi]piridin-3-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0053] U jednoj izvedbi je obezbeđen 1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-{6-[3-(pirolidin-1-il)propoksi]piridin-3-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on.

[0054] U jednoj izvedbi je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so 1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-{6-[3-(pirolidin-1-il)propoksi]piridin-3-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on.

[0055] Jedinjenja i soli opisni u ovoj specifikaciji mogu da postoje u solvatizovanim formama i nesolvatizovanim formama. Na primer, solvatizovana forma može da bude hidratizovana forma, poput hemi-hidrata, mono-hidrata, di-hidrata, tri-hidrata ili poput neke njihove alternativne količine. Ovaj pronalazak obuhvata sve takve solvatizovane i nesolvatizovane forme jedinjenja sa Formulom (I), naročito zbog toga šta takve forme poseduju inhibitornu aktivnost protiv ATM-kinaza, kao šta je na primer izmereno uz pomoć ovde opisanih testova.

[0056] Atomi jedinjenja i soli opisanih u ovoj specifikaciji mogu da postoje u formi svojih izotopa. Ovaj pronalazak obuhvata sva jedinjenja sa Formulom (I) u kojima je neki atom zamenjen sa jednim ili više njegovih izotopa (na primer, jedinjenje sa Formulom (I) u kojem jedan ili više atoma ugljenika je<11>C ili<13>C izotop ugljenika, ili gde jedan ili više atoma vodonika je<2>H ili<3>H izotop, ili gde jedan ili više atoma fluora je<18>F izotop).

[0057] Jedinjenja i soli koji su opisani u ovoj specifikaciji mogu da postoje u formi smeše tautomera. "Tautomeri" su strukturni izomeri koji postoje u ravnoteži koja je rezultat migracije atoma vodonika. Ovaj pronalazak uključuje sve tautomere jedinjenja sa Formulom (I) naročito ako takvi tautomeri poseduju inhibitornu aktivnost ATM-kinaza.

[0058] Jedinjenja i soli opisani u ovoj specifikaciji mogu da postoje u optički aktivnim ili racemskim formama zbog jednog ili više asimetričnih aroma ugljenika. Ovaj pronalazak uključuje bilo koju optički aktivnu ili racemsku formu jedinjenja sa Formulom (I) koja poseduje inhibitornu aktivnost protiv ATM-kinaza, kao šta je na primer izmereno primenom ovde opisanih testova. Sinteza optički aktivnih forma može da se provede primenom

2

standardnim tehnika organske hemije koje su poznate stanju tehnike, na primer primenom sinteze uz korišćenje optički aktivnih materijala ili uz pomoć rezolucije racemske forme.

[0059] Prema tome, u jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je pojedinačni optički izomer u enantiomernom višku (%ee) od ≥95%, ≥98% ili ≥99%. U jednoj izvedbi, pomenuti pojedinačni optički izomer je prisutan u enantiomernom višku (%ee) od ≥99%.

[0060] Jedinjenja i soli koji su opisani u ovoj specifikaciji mogu da budu kristali, i mogu da zauzimaju jednu ili više kristalnih forma. Ovaj pronalazak obuhvata bilo koju kristalnu ili amorfnu formu jedinjenja sa Formulom (I), ili smešu takvih forma, koji poseduju inhibitornu aktivnost protiv ATM-kinaza.

[0061] Opšte je poznato da kristalni materijali mogu da budu karakterizovani primenom konvencionalnih tehnika poput difrakcije X-zraka na prahu (XRPD), diferencijalne skening kalorimetrije (DSC), termalne gravimetrijske analize (TGA), spektroskopije difuzne reflektirajuće infracrvene Fourierove transformacije (DRIFT; Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform (DRIFT) spectroscopy), spektroskopije blizu infracrvenog polja (NIR), spektroskopije nuklearne magnetne rezonance rastvora i/ili čvrstog stanja. Sadržaj vode u takvim kristalnim materijalima može da se odredi primenom analize po Karl Fischeru.

[0062] Specifične čvrste forme koje su ovde opisane pokazuju XRPD obrasce koji su suštinski podjednaki sa XRPD obrascima koji su prikazani na Slikama, a imaju različite 2-teta vrednosti kao šta je prikazano u ovde prikazanim Tabelama. Stručnjak razume da XRPD obrazac ili difraktogram može da sadrži jednu ili više mernih pogrešaka u zavisnosti o uslovima snimanja, poput uticaja korišćene opreme ili mašine. Slično, opšte je poznato da intenziteti nekog XRPD obrasca mogu da variraju u zavisnosti o mernim uslovima ili o načinu pripreme primerka kao rezultat preferirane orijentacije. Stručnjaci za XRPD razumeju da relativni intenzitet šiljaka takođe može da bude pod uticajem, na primer, čestica većih od 30 µm i omera ne-unitarnog aspekta. Stručnjak razume da pozicija refleksija može da bude pod uticajem tačne visine na kojoj primerak leži u difraktometru, a takođe i pod uticajem nulte kalibracije difraktometra. Površinska maznost (surface planarity) primerka može takođe da ima malog efekta.

2

[0063] Kao rezultat ovih razmatranja, podaci obrazaca difrakcije koji su ovde prikazani ne treba da se uzimaju kao apsolutne vrednosti (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), 'Chemical Crystallography', Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), 'X-Ray Diffraction Procedures'). Prema time, podrazumeva se da čvrste forme nisu ograničene samo na kristale koji daju XRPD-obrasce koji su identični sa XRPD-obrascima koji su prikazani na Slikama, a bilo koji kristal koji ima XRPD-obrazac koji je suštinski podjednak sa onima koji su prikazani na Slikama automatski spada u okvire ovoga pronalaska. Stručnjak za XRPD može da proceni suštinsku identičnost XRPD-obrazaca. Generalno, merna pogreška ugla difrakcije u nekom XRPD-obrascu iznosi približno plus/minus 0.2° 2-teta, pa takav stepen merne pogreške treba da se uzme u obzir kada se razmatra neki obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na Slikama, a isto i kada se proučavaju podaci prikazani u Tabelama.

[0064] Jedinjenje iz Primera 1 pokazuje kristalne karakteristike, a jedna kristalna forma je karakterizovana.

[0065] Prema tome, u jednoj izvedbi je obezbeđena Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on.

[0066] U jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu sa najmanje jednim specifičnim šiljkom kod oko 2-teta = 3.9°.

[0067] U jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu sa najmanje jednim specifičnim šiljkom kod oko 2-teta = 11.6°.

[0068] U jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu sa najmanje dva specifična šiljka kod oko 2-teta = 3.9 i 11.6°.

2

[0069] U jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu sa specifičnim šiljcima kod oko 2-teta = 3.9, 7.7, 10.7, 11.6, 15.4, 16.9, 17.4, 18.4, 21.3 i 22.2°.

[0070] U jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji je suštinski podjednak sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je prikazan na Slici 1.

[0071] U jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu sa najmanje jednim specifičnim šiljkom kod 2-teta = 3.9° plus/minus 0.2° 2-teta.

[0072] U jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu sa najmanje jednim specifičnim šiljkom kod 2-teta = 11.6° plus/minus 0.2° 2-teta.

[0073] U jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu sa najmanje dva specifična šiljka kod 2-teta = 3.9 i 11.6° plus/minus 0.2° 2-teta.

[0074] U jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu sa specifičnim šiljcima kod 2-teta = 3.9, 7.7, 10.7, 11.6, 15.4, 16.9, 17.4, 18.4, 21.3 i 22.2° plus/minus 0.2° 2-teta.

[0075] DSC analiza Forme A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on pokazuje endotermu topljenja sa početkom kod 212.3 °C i šiljkom kod 214.1 °C (Slika 2).

[0076] Stručnjak razume da će primećena vrednost ili raspon vrednosti u DSC-termogramu nekog jedinjenja pokazivati varijacije koje zavise o čistoći različitih serija. Prema tome, dok će za neko jedinjenje raspon biti mali, za druga može da bude veoma velik. Generalno, merna pogreška ugla difrakcije kod DSC termalnih događaja iznosi približno plus/minus 5 °C, pa takav stepen merne pogreške treba da se uzima u obzir kada se razmatraju ovde prikazani DSC-podaci.

[0077] Prema tome, u jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima DSC-endotermu sa početkom topljenja kod oko 212.3 °C i šiljkom kod oko 214.1 °C.

[0078] Prema tome, u jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima DSC-endotermu sa početkom topljenja kod 212.3 °C plus/minus 5 °C i šiljkom kod 214.1 °C plus/minus 5 °C.

[0079] U jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima DSC-endotermu sa početkom topljenja kod 212.3 °C i šiljkom kod 214.1 °C.

[0080] U jednoj izvedbi je obezbeđena kristalna forma, Forma A 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima DSC-termogram koji je suštinski podjednak onom iz Slike 2.

[0081] Kada je navedeno da se izvedba odnosi na kristalnu formu, stepen kristaliniteta može da bude veći od oko 60%. U nekim izvedbama, stepen kristaliniteta je veći od oko 80%. U nekim izvedbama, stepen kristaliniteta je veći od oko 90%. U nekim izvedbama, stepen kristaliniteta je veći od oko 95%. U nekim izvedbama, stepen kristaliniteta je veći od oko 98%.

[0082] Jedinjenja sa Formulom (I) mogu da se, na primer, pripreme uz pomoć reakcije jedinjenja sa Formulom (II):

1

[0083] Ili neke njegove soli, pri čemu Q, R<3>, R<4>i R<5>su definisani u bilo kojoj od ovde prikazanih izvedba, a X je izlazna grupa (na primer, atom halogena, ili alternativno atom fluora) sa jedinjenjem sa formulom (III):

[0084] Ili nekom njegovom soli, pri čemu R<1>i R<2>su definisani u bilo kojoj ovde opisanoj izvedbi. Reakcija se prikladno provodi u nekom odgovarajućem rastvaraču (na primer DMF, DMA ili THF) u prisutnosti baze (na primer, natrijum hidrid) na odgovarajućoj temperaturi (na primer, temperatura u rasponu od oko 20-50 °C).

[0085] Jedinjenja sa Formulom (II), i njihove soli, su prema tome korisna kao intermedijari za pripremu jedinjenja sa Formulom (I) i obezbeđuju jednu novu izvedbu.

[0086] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (II), ili neka njegova so, gde:

R<3>je vodonik ili fluoro;

R<4>je vodonik ili metil;

R<5>je vodonik ili fluoro; a

X je izlazna grupa. U jednoj izvedbi X je atom halogena ili triflatna grupa. U jednoj izvedbi X je atom fluora.

[0087] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (II), ili neka njegova so, gde:

Q je ciklobutil, 1-metoksi-ciklobut-3-il, 1-hidroksi-ciklobut-3-il, 3-metoksiciklopent-1-il, oksetan-3-il, tetrahidrofuran-3-il, oksan-3-il, oksan-4-il ili 4-metiloksan-4-il;

2

R<3>je vodonik ili fluoro;

R<4>je vodonik ili metil;

R<5>je vodonik ili fluoro; a

[0088] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (II), ili neka njegova so, gde:

R<3>je vodonik ili fluoro;

R<4>je vodonik ili metil;

R<5>je vodonik ili fluoro; a

[0089] U jednoj izvedbi je obezbeđen 8-(6-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, ili neka njegova so.

[0090] U jednoj izvedbi je obezbeđen 8-(6-fluoropiridin-3-il)-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on, ili neka njegova so.

[0091] U bilo kojoj od izvedba gde je pomenuto jedinjenje sa Formulom (II) ili neka njegova so, podrazumeva se da takve soli ne moraju da budu farmaceutski prihvatljive soli. Odgovarajuća so jedinjenja sa Formulom (II) je, na primer, neka kisela adiciona so. Kisela adiciona so jedinjenja sa Formulom (II) može da se formira tako da je pomenuto jedinjenje dovede u kontakt sa odgovarajućom anorganskom ili organskom kiselinom u uslovima koji su poznati stručnjacima. Kisela adiciona so može, na primer, da se formira uz pomoć korišćenja anorganske kiseline koja je izabrana iz grupe koja obuhvata hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu i fosfornu kiselinu. Kisela adiciona so može takođe da se formira uz pomoć korišćenja organske kiseline koja je izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorosirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, maleinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu, benzojevu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, vinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu i para-toluensulfonsku kiselinu.

[0092] Prema tome, u jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (II) ili neka njegova so, pri čemu je pomenuta so neka so hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, limunske kiseline, maleinske kiseline, oksalne kiseline, sirćetne kiseline, mravlje kiseline, benzojeve kiseline, fumarne kiseline, sukcinske kiseline, vinske kiseline, mlečne kiseline, pirogrožđane kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline ili para-toluensulfonske kiseline.

[0093] Jedinjenja sa Formulom (II) mogu, na primer, da se pripreme uz pomoć reagovanja jedinjenja sa Formulom (IV):

[0094] Pri čemu su Q, R<4>i R<5>definisani u bilo kojoj od ovde opisanih izvedba, a X<1>je izlazna grupa (na primer, atom joda, broma, ili hlora ili triflatna grupa, ili alternativno atom broma) sa jedinjenjem sa formulom (V):

[0095] Ili nekom njegovom soli, gde R<3>i X su definisani u bilo kojoj ovde opisanoj izvedbi, a Y je boronska kiselina, boronski ester ili kalijum trifluoroborat (na primer, boronska kiselina, pinakol ester boronske kiseline, ili kalijum trifluoroborat). Reakcija može da se provede u standardnim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer u prisutnosti izvora paladijuma (na primer, tetrakis trifenilfosfin paladijum ili paladijum(II) acetat), opciono fosfinski ligand (na primer, ksantfos ili S-fos), uz odgovarajuću bazu (na primer, cezijum karbonat ili trietilamin).

[0096] Jedinjenja sa Formulom (IV) su prema tome korisna kao intermedijari za pripremu jedinjenja sa Formulom (I) i obezbeđuju još jednu izvedbu.

4

[0097] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (IV), ili neka njegova so, gde:

R<4>je vodonik ili metil;

R<5>je vodonik ili fluoro; a

X<1>je izlazna grupa. U jednoj izvedbi X<1>je atom joda, broma, ili hlora ili triflatna grupa. U jednoj izvedbi X<1>je atom broma.

[0098] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (IV), ili neka njegova so, gde:

Q je ciklobutil, 1-metoksi-ciklobut-3-il, 1-hidroksi-ciklobut-3-il, 3-metoksiciklopent-1-il, oksetan-3-il, tetrahidrofuran-3-il, oksan-3-il, oksan-4-il ili 4-metiloksan-4-il; R<4>je vodonik ili metil;

R<5>je vodonik ili fluoro; a

[0099] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (IV), ili neka njegova so, gde:

R<4>je vodonik ili metil;

R<5>je vodonik ili fluoro; a

[0100] U jednoj izvedbi je obezbeđen 8-bromo-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on.

[0101] U jednoj izvedbi je obezbeđen 8-bromo-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on.

[0102] Jedinjenja sa formulom (IV) mogu da se pripreme primenom postupaka koji su slični onima koji su opisani u delu Primeri.

[0103] Jedinjenja sa Formulom (I) mogu takođe da se pripreme reagovanjem jedinjenja sa Formulom (IV), kao šta je opisano iznad, sa jedinjenjem sa formulom (VI):

[0104] Pri čemu R<1>, R<2>i R<3>su definisani u bilo kojoj od ovde opisanih izvedba, a Y je boronska kiselina, boronski ester ili kalijum trifluoroborat (na primer, boronska kiselina, pinakol ester boronske kiseline, ili kalijum trifluoroborat). Reakcija može da se provede u standardnim uslovima koji su poznati stručnjacima, na primer u prisutnosti izvora paladijuma (na primer, tetrakis trifenilfosfin paladijum ili paladijum(II) acetat), opciono uz fosfinskog liganda (na primer, ksantfos ili S-fos), i odgovarajuće baze (na primer, cezijum karbonat ili trietilamin).

[0105] Jedinjenja sa formulom (VI) mogu da se pripreme primenom postupaka koji su slični onima koji su opisani u delu Primeri.

[0106] Zbog svoje inhibitorne aktivnosti protiv ATM-kinaze, jedinjenja sa Formulom (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli se očekuje da budu korisni kao terapija, na primer u tretmanu bolesti ili medicinskih stanja posredovanih barem delomično sa ATM-kinazom, uključujući rak.

[0107] Kada se pominje "rak", termin uključuje ne-metastatski rak, ali takođe i metastatski rak, tako da tretiranje raka podrazumeva tretman primarnih tumora, ali takođe i tumorskih metastaza.

[0108] "Inhibitorna aktivnost protiv ATM-kinaze" se odnose na smanjivanje aktivnosti ATM-kinaze kao direktan ili indirektan odgovor na prisutnost jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, upoređeno sa aktivnosti ATM-kinaze u odsutnosti pomenutog jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Takvo smanjivanje aktivnosti može da bude posledica direktne interakcije jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa ATM-kinazom, ili posledica interakcije jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više drugih faktora koje sa svoje strane utiče na aktivnost pomenute ATM-kinaze. Na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da smanji aktivnost ATM-kinaze uz pomoć direktnog vezanja na samu ATM-kinazu, ili preko (direktno ili indirektno) drugog faktora koji smanjuje aktivnost pomenute ATM-kinaze, ili (direktno ili indirektno) smanjujući količinu ATM-kinaze koja je prisutna u ćeliji ili organizmu.

[0109] Termin "terapija" je namenjen da opisuje proces obrade neke bolesti sa ciljem potpunog ili delomičnog otklanjanja, nekih ili svih njenih simptoma, ili sa ciljem korigiranja ili kompenziranja prateće patologije. Termin "terapija" takođe uključuje "profilaksu" osim ako je drugačije navedeno. Termini "terapijski" i "terapeutski" imaju svoja uobičajena značenja.

[0110] Termin "profilaksa" ima svoje uobičajeno značenje i uključuje primarnu profilaksu sa ciljem sprečavanja razvoja bolesti i sekundarnu profilaksu gde se određena bolest već razvila, ali je pacijent privremeno ili trajno zaštićen od povratka ili pogoršavanja same bolesti ili od razvoja novih simptoma povezanih sa tom bolesti.

[0111] Termin "tretman" se koristi kao sinonim sa terminom "terapija". Slično, termin "tretiranje" može da se smatra kao da označava "primena terapije" ako je "terapija" definisana na načini na koji je ovde definisana.

[0112] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, sa ciljem primene u terapiji.

[0113] U jednoj izvedbi je obezbeđena upotreba jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta.

[0114] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu bolesti koja je posredovana sa ATM-kinazom. U jednoj izvedbi, pomenuta bolest koja je posredovana sa ATM-kinazom je rak. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, rak dojke, hepatocelularni karcinom, sitnoćelijski i nesitnoćelijski rak pluća. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je kolorektalni rak.

[0115] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu raka.

[0116] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu Huntington-ove bolesti.

[0117] U jednoj izvedbi je obezbeđena upotreba jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta namenjenog za tretman neke bolesti koja je posredovana sa ATM-kinazom. U jednoj izvedbi, pomenuta bolest koja je posredovana sa ATM-kinazom je rak. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, rak dojke, hepatocelularni karcinom, sitnoćelijski i nesitnoćelijski rak pluća. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata i rak pluća. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je kolorektalni rak.

[0118] U jednoj izvedbi je obezbeđena upotreba jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta namenjenog za tretman raka.

[0119] U jednoj izvedbi je obezbeđen postupak za tretman bolesti u kojoj je inhibiranje ATM-kinaze korisno kod toplo-krvne životinje u potrebi, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje pomenutoj toplo-krvnoj životinji terapeutski efektivnu količinu nekog jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj izvedbi, pomenuta bolest je rak. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, rak dojke, hepatocelularni karcinom, sitnoćelijski i nesitnoćelijski rak pluća. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata i rak pluća. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je kolorektalni rak.

[0120] Termin "terapeutski efektivna količina" se odnosi na onu količinu jedinjenja sa Formulom (I), kao šta je opisano u bilo kojoj od ovde opisanih izvedbi, koja može da obezbedi "terapiju" subjekta, ili da "tretira" bolest ili poremećaj u nekom subjektu. U slučaju raka, pomenuta terapeutski efektivna količina može da uzrokuje bilo kakve promene koje su vidljive i koje mogu da se izmere na/u subjektu kao šta je opisano u definiciji termina "terapija", "tretman" i "profilaksa" iznad. Na primer, pomenuta efektivna količina može da smanji broj tumorskih ćelija; smanji ukupnu veličinu tumora; inhibira ili zaustavi infiltraciju tumorskih ćelija u periferne organe uključujući, na primer, meko tkivo i kosti; inhibira i zaustavi tumorske metastaze; inhibira i stopira tumorski rast; smanji do neke mere jedan ili više simptoma povezanih sa pomenutim rakom; smanji morbiditet i mortalitet; poboljša kvalitet života; ili da uzrokuje kombinaciju pomenutih efekata. Efektivna količina može da bude ona količina koja je dovoljna da smanji intenzitet simptoma neke bolesti koja odgovara na inhibiciju aktivnosti ATM-kinaze. Kod terapije raka, efikasnost in vivo može, na primer, da se izmeri uz pomoć procene trajanja preživljenja, vremena progresije bolesti (TTP), stope odgovora (RR), trajanje odgovora, i/ili kvaliteta života. Kao šta je stručnjacima poznato, efektivne količine mogu da variraju u zavisnosti o ruti za administriranje, korišćenih ekscipijenata, i uporednog korišćenja drugih agenasa. Na primer, kada se primenjuje kombinovana terapija, količina jedinjenja sa formulom (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, opisanog u ovoj specifikaciji, i količina drugih farmaceutski aktivnih agenasa su, kada su kombinovani, zajednički efektivne za tretiranje ciljanog poremećaja u životinjskom pacijentu. U tom kontekstu, kombinovane količine ostvaruju "terapeutski efektivnu količinu" ako su, kada su kombinovane, dovoljne da smanje intenzitet simptoma bolesti koja odgovara na inhibiciju aktivnosti ATM-kinaze, kao šta je opisano iznad. Tipično, stručnjaci takve količine mogu da lako odrede ako, na primer, započnu sa doznim rasponom koji je opisan u ovoj specifikaciji, a odnosi se na jedinjenje sa formulom (I) ili na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uz korišćenje dozvoljenih i objavljenih doznih odgovora ostalih farmaceutski aktivnih jedinjenja.

[0121] "Toplo-krvne životinje" uključuje, na primer, ljude.

[0122] U jednoj izvedbi je obezbeđen postupak za tretiranje raka u nekoj toplo-krvnoj životinji u potrebi, koji podrazumeva administriranje pomenutoj toplo-krvnoj životinji terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, rak dojke, hepatocelularni karcinom, sitnoćelijski i nesitnoćelijski rak pluća. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata i rak pluća. U jednoj izvedba, pomenuti rak je kolorektalni rak.

[0123] U bilo kojoj izvedbi u kojoj se pominje rak u opštem kontekstu, pomenuti rak može da bude izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, rak dojke, hepatocelularni karcinom, sitnoćelijski i nesitnoćelijski rak pluća. Pomenuti rak može takođe da bude izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata i rak pluća.

[0124] U bilo kojoj izvedbi u kojoj se rak pominje u opštem kontekstu mogu da se primene sledeće izvedbe: u jednoj izvedbi pomenuti rak je kolorektalni rak.

[0125] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je glioblastom.

[0126] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak želuca.

[0127] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak jednjaka.

[0128] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak jajnika.

[0129] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak endometrijuma.

[0130] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak vrata materice.

[0131] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je difuzni limfom velikih B-ćelija.

4

[0132] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je hronična limfocitna leukemija.

[0133] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je akutna mijeloidna leukemija.

[0134] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata.

[0135] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak dojke. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je trostruko negativni rak dojke.

[0136] "Trostruko negativi rak dojke" je bilo koji rak dojke koji ne eksprimira gene za estrogenski receptor, progesteronski receptor i Her2/neu.

[0137] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je hepatocelularni karcinom.

[0138] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak pluća. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je sitnoćelijski rak pluća. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je nesitnoćelijski rak pluća.

[0139] U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak koji metastazira. U jednoj izvedbi, pomenuti rak koji metastazira obuhvata metastaze centralnog nervnog sistem. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju metastaze mozga. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju leptomeningealne metastaze.

[0140] "Leptomeningealne metastaze" se pojavljuju kada se rak proširi na moždane opne, slojeve tkiva koji pokrivaju mozak i kičmenu moždinu. Metastaze mogu da se prošire na moždane opne preko krvi ili mogu da doputuju iz moždanih metastaza, nošeni cerebrospinalnom tečnosti (CSF) koja teče kroz moždane opne. U jednoj izvedbi, pomenuti rak nije rak koji metastazira. Anti-tumorski tretman koji je opisan u ovoj specifikaciji može da bude koristan i kao pojedinačna terapija, ili može da uključuje, osim administriranja jedinjenja sa Formulom (I), konvencionalnu hirurgiju, radioterapiju ili hemoterapiju; ili kombinaciju takvih dodatnih terapija. Takva konvencionalna hirurgija, radioterapija ili hemoterapija mogu da se administriraju simultano, uzastopno ili odvojeno od tretmana sa jedinjenjem sa Formulom (I).

[0141] Radioterapija može da uključuje jednu ili više od sledećih kategorija terapija: i. Terapija spoljnog zračenja primenom elektromagnetnog zračenja, i terapija intraoperativnog zračenja primenom elektromagnetnog zračenja;

ii. Terapija internog zračenja ili brahiterapija; uključujući terapiju intersticijalnog zračenja ili terapiju intraluminalnog zračenja; ili

iii. Terapija sistemskog zračenja, uključujući, ali bez ograničenja, jod 131 i stroncijum 89.

[0142] Prema tome, u jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, uz radioterapiju, namenjeni za tretman raka. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je glioblastom. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak koji metastazira. U jednoj izvedbi, pomenuti rak koji metastazira obuhvata metastaze centralnog nervnog sistema. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju metastaze mozga. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju leptomeningealne metastaze.

[0143] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeno za primenu u tretmanu raka, pri čemu pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira uz radioterapiju. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je glioblastom. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak koji metastazira. U jednoj izvedbi, pomenuti rak koji metastazira obuhvata metastaze centralnog nervnog sistema. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju metastaze mozga. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju leptomeningealne metastaze.

[0144] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, uz radioterapiju, namenjeni za primenu u simultanom, odvojenom ili uzastopnom tretmanu raka. U jednoj izvedbi, pomenuti rak is izabran iz glioblastoma, raka pluća (na primer, sitnoćelijski i nesitnoćelijski rak pluća), raka dojke (na primer, trostruki negativni rak dojke), karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, raka jednjaka, raka vrata materice i raka endometrijuma. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je glioblastom. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak koji metastazira. U jednoj izvedbi, pomenuti rak koji metastazira obuhvata centralni nervni sistem. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju metastaze mozga. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju leptomeningealne metastaze.

[0145] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administriraju simultano, odvojeno ili uzastopno sa radioterapijom. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz glioblastoma, raka pluća (na primer, sitnoćelijski ili nesitnićelijski rak pluća), raka dojke (na primer, trostruki negativni rak dojke), karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, raka jednjaka, rak vrata materice i raka endometrijuma. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je glioblastom. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak koji metastazira. U jednoj izvedbi, pomenuti rak koji metastazira obuhvata metastaze centralnog nervnog sistema. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju metastaze mozga. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju leptomeningealne metastaze.

[0146] U jednoj izvedbi je obezbeđen postupak za tretiranje raka kod toplo-krvne životinje u potrebi, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje pomenutoj toplo-krvnoj životinji jedinjenje sa Formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so uz radioterapiju, pri čemu pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i radioterapija zajedno uzrokuju efektivan anti-tumorski efekt. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz glioblastoma, raka pluća (na primer, sitnoćelijski i nesitnoćelijski rak pluća), raka dojke (na primer, trostruko negativni rak dojke), karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, raka jednjaka, raka vrata materice i raka endometrijuma. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je glioblastom. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak koji metastazira. U jednoj izvedbi, pomenuti rak koji metastazira obuhvata metastaze centralnog nervnog sistema. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju metastaze mozga. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju leptomeningealne metastaze.

[0147] U jednoj izvedbi je obezbeđen postupak za tretiranje raka kod toplo-krvne životinje u potrebi, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje pomenutoj toplo-krvnoj životinji jedinjenje sa Formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so uz simultano, odvojeno ili uzastopno administriranje radioterapije, pri čemu pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i radioterapija zajedno uzrokuju efektivni anti-tumorski efekt. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je glioblastom. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak koji metastazira. U jednoj izvedbi, pomenuti rak koji metastazira obuhvata

4

metastaze centralnog nervnog sistema. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju metastaze mozga. U jednoj izvedbi, pomenute metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju leptomeningealne metastaze.

[0148] U bilom kojoj izvedbi, pomenuta radioterapija je izabrana iz grupe koja obuhvata jednu ili više kategorija radioterapije koje su izlistane pod tačkama (i) - (iii) iznad.

[0149] Hemoterapija može da uključuje jednu ili više od sledećih kategorija anti-tumorskih supstancija:

i. Antineoplastični agensi i njihove kombinacije, poput agensi za alkilovanje DNA (na primer cisplatina, oksaliplatina, karboplatina, ciklofosfamid, azotni iperiti poput ifosfamida, bendamustina, melfalana, hlorambucila, busulfana, temozolamida i raznih nitrozourea kao karmustin); antimetaboliti (na primer, gemcitabin i razni antifolati poput fluoropirimidina kao 5-fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid, i hidroksiurea); anti-tumorski antibiotici (na primer, antraciklini poput adriamicina, bleomicina, doksorubicina, liposomalnog doksorubicina, pirarubicina, daunomicina, valrubicina, epirubicina, idarubicina, mitomicin-C, daktinomicina, amrubicina i mitramicina); antimitotički agensi (na primer, vinka alkaloidi poput vinkristina, vinblastina, vindezina i vinorelbina i raznih taksoida kao taksol i taksoter i inhibitori polokinaze); i inhibitori topoizomeraze (na primer, razni epipodofilotoksini poput etopozida i tenipozida, amsakrina, irinotekana, topotekana i kamptotecina); inhibitori mehanizama popravka DNA poput CHK kinaze; inhibitori DNA-zavisne protein kinaze; inhibitori poli (ADP-riboza) polimeraze (inhibitori PARP, uključujući olaparib); i inhibitori Hsp90 poput tanespimicina i retaspimicina, inhibitori ATR kinaze (poput AZD6738); i inhibitori WEE1 kinaze (poput AZD1775/MK-1775);

ii. Antiangiogeni agensi poput onih koji inhibiraju efekte vaskularnog endotelijalnog faktora rasta, na primer antitela protiv vaskularnog endotelijalnog ćelijskog faktor rasta kao bevacizumab i na primer, inhibitor VEGF receptorske tirozin kinaze poput vandetaniba (ZD6474), sorafeniba, vatalaniba (PTK787), sunitiniba (SU11248), aksitiniba (AG-013736), pazopaniba (GW 786034) i cediraniba (AZD2171); jedinjenja poput onih koja opisuju Internacionalne patentne aplikacije WO97/22596, WO97/30035, WO97/32856 i WO98/13354; i jedinjenja koja deluju preko drugih mehanizama (na primer, linomid, inhibitori funkcije integrina αvβ3 i angiostatina), ili inhibitori angiopoietina i njihovih receptora (Tie-1 i Tie-2), inhibitori PLGF, inhibitori delta-sličnog liganda (DLL-4);

iii. Imunoterapijski pristupi, uključujući na primer ex-vivo i in-vivo pristupe sa ciljem povećavanja imunogenosti pacijentovih tumorskih ćelija, poput transfekcije sa citokinima poput interleukina 2, interleukina 4 ili faktora koji stimuliše granulocitnomakrofagne kolonije; pristupi koji smanjuju anergiju T-ćelija ili regulatornu funkciju T-ćelija; pristupi koji pojačavaju odgovore T-ćelija prema tumorima, poput blokirajuća antitela protiv CTLA4 (na primer, ipilimumab i tremelimumab), B7H1, PD-1 (na primer, BMS-936558 ili AMP-514), PD-L1 (na primer, MEDI4736) i antitela koja deluju agonistički prema CD137; pristupi koji primenjuju transfektovane imuno-ćelije poput dendrocita transfektovanih sa citokinom; pristupi koji koriste tumorske ćelijske iz linije transfektovane sa citokinom, pristup koji koriste antitela protiv antigena povezanih sa tumorom, i antitela koji oštećuju ciljne ćelijske tipove (na primer, nekonjugirana antitela protiv CD20 poput Rituksimaba, radiooznačena antitela protiv CD20 kao Beksksar i Zevalin, i antitela protiv CD54 kao Kampat); pristupi koji koriste anti-idiotipska antitela; pristupi koji pojačavaju funkciju prirodnih ćelija ubojica; i pristupi koji primenjuju konjugate antitelo-toksin (na primer, antitelo protiv CD33 kao Milotarg); imunotoksini poput moksetumumab pasudotoksa; agonisti toll-like receptora 7 ili toll-like receptora 9;

iv. Pojačivači efikasnosti, poput leukovorina.

[0150] Prema tome, u jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i barem jedna dodatna anti-tumorska supstancija, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka. U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeno za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju zajedno sa nekom dodatnom anti-tumorskom supstancijom. U jednoj izvedbi je obezbeđena još jedna dodatna anti-tumorska supstancija. U jednoj izvedbi su obezbeđene dve dodatne anti-tumorske supstance. U jednoj izvedbi su obezbeđene tri ili više dodatnih anti-tumorski supstancija.

[0151] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i barem jedna dodatna anti-tumorska supstancija namenjeni za upotrebu u simultanom, odvojenom ili uzastopnom tretmanu raka. U jednoj izvedbi je

4

obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu se jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira simultano, odvojeno ili uzastopno sa jednom dodatnom anti-tumorskom supstancijom.

[0152] U jednoj izvedbi je obezbeđen postupak za tretiranje raka kod toplo-krvne životinje u potrebi, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje pomenutoj toplom-krvnoj životinji jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i barem jedne dodatne anti-tumorske supstancije, pri čemu količine jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i pomenute dodatne anti-tumorske supstancije zajedno proizvode efektivni anti-tumorski efekt.

[0153] U jednoj izvedbi je obezbeđen postupak za tretiranje raka kod toplo-krvne životinje u potrebi, koji podrazumeva administriranje pomenutoj toplo-krvnoj životinji jedinjenje sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i simultano, odvojeno ili uzastopno administriranje najmanje jedne dodatne anti-tumorske supstancije pomenutoj toplokrvnoj životinji, pri čemu količine jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i pomenute dodatne anti-tumorske supstancije zajedno proizvode efektivni anti-tumorski efekt.

[0154] U bilo kojoj izvedbi, pomenuta anti-tumorska supstancija je izabrana iz grupe koja obuhvata jednu ili više anti-tumorskih supstancija navedenih u tačkama (i) - (iv) iznad.

[0155] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i barem jedan anti-neoplastični agens namenjeni za upotrebu u tretmanu raka. U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administriraju zajedno sa barem jednim anti-neoplastičnim agensom. U jednoj izvedbi, pomenuti antineoplastični agens je izabran iz liste antineoplastičnih agensa iz tačke (i) iznad.

[0156] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i barem jedan anti-neoplastični agens namenjeni za upotrebu u simultanom, odvojenom ili uzastopnom tretmanu raka. U jednoj izvedbi je obezbeđeno

4

jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu se pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, administriraju simultano, odvojeno ili uzastopno sa najmanje jednim anti-neoplastičnim agensom. U jednoj izvedbi, pomenuti antineoplastični agens je izabran iz antineoplastičnih agenasa navedenih u tački (i) iznad.

[0157] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i barem jedna dodatna anti-tumorska supstancija izabrana iz grupe koja obuhvata cisplatinu, oksaliplatinu, karboplatinu, valrubicin, idarubicin, doksorubicin, pirarubicin, irinotekan, topotekan, amrubicin, epirubicin, etopozid, mitomicin, bendamustin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, karmustin, melfalan, bleomicin, olaparib, MEDI4736, AZD1775 i AZD6738, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka.

[0158] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i barem jedna dodatna anti-tumorska supstancija izabrana iz grupe koja obuhvata cisplatinu, oksaliplatinu, karboplatinu, doksorubicin, pirarubicin, irinotekan, topotekan, amrubicin, epirubicin, etopozid, mitomicin, bendamustin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, karmustin, melfalan, bleomicin, olaparib, AZD1775 i AZD6738, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka.

[0159] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za tretman raka, pri čemu pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administriraju zajedno sa barem jednom dodatnom anti-tumorskom supstancijom izabranom iz grupe koja obuhvata cisplatinu, oksaliplatinu, karboplatinu, valrubicin, idarubicin, doksorubicin, pirarubicin, irinotekan, topotekan, amrubicin, epirubicin, etopozid, mitomicin, bendamustin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, karmustin, melfalan, bleomicin, olaparib, MEDI4736, AZD1775 i AZD6738.

[0160] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i barem jedna dodatna anti-tumorska supstancija izabrana iz grupe koja obuhvata doksorubicin, irinotekan, topotekan, etopozid, mitomicin, bendamustin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, karmustin, melfalan, bleomicin i olaparib namenjeni za upotrebu u tretmanu raka.

4

[0161] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administriraju zajedno sa barem jednom dodatnom anti-tumorskom supstancijom izabranom iz grupe koja obuhvata doksorubicin, irinotekan, topotekan, etopozid, mitomicin, bendamustin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, karmustin, melfalan, bleomicin i olaparib.

[0162] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i barem jedna dodatna anti-tumorska supstancija izabrana iz grupe koja obuhvata doksorubicin, irinotekan, topotekan, etopozid, mitomicin, bendamustin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, karmustin, melfalan i bleomicin, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka.

[0163] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu se pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, administriraju zajedno sa barem jednom dodatnom anti-tumorskom supstancijom izabranom iz grupe koja obuhvata doksorubicin, irinotekan, topotekan, etopozid, mitomicin, bendamustin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, karmustin, melfalan i bleomicin.

[0164] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administriraju zajedno sa barem jednom dodatnom anti-tumorskom supstancijom izabranom iz grupe koja obuhvata doksorubicin, pirarubicin, amrubicin i epirubicin. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je akutna mijeloidna leukemija. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak dojke (na primer, trostruko negativni rak dojke). U jednoj izvedbi, pomenuti rak je hepatocelularni karcinom.

[0165] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, uz irinotekan, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka. U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu se pomenuto jedinjenje sa Formulom (I),

4

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, administriraju zajedno sa irinotekanom. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je kolorektalni rak.

[0166] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, uz FOLFIRI, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka. U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu se pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, administriraju zajedno sa FOLFIRI. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je kolorektalni rak.

[0167] FOLFIRI je dozni režim koji podrazumeva kombinovanje leukovorina, 5-fluorouracila i irinotekana.

[0168] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu se pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, administriraju zajedno sa olaparibom. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je rak želuca.

[0169] U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu se pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, administriraju zajedno sa topotekanom. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je sitnoćelijski rak pluća. U jednoj izvedbi je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka, pri čemu se pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, administriraju zajedno sa imunoterapijom. U jednoj izvedbi, pomenuta imunoterapija podrazumeva upotrebu jednog ili više agenasa navedenih u tačci (iii) iznad. U jednoj izvedbi, pomenuta imunoterapija podrazumeva upotrebu antitela protiv PD-L1 (na primer, MEDI4736).

[0170] U jednoj izvedbi je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa Formulom (I) i barem jednu dodatnu anti-tumorsku supstanciju. U jednoj izvedbi, pomenuta farmaceutska kompozicija takođe sadrži barem jedan farmaceutski prihvatljivi razređivač ili nosilac. U jednoj izvedbi, pomenuta anti-tumorska supstancija je neki anti-neoplastični agens.

4

[0171] U jednoj izvedbi je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa Formulom (I) i barem jednu dodatnu anti-tumorsku supstanciju, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka. U jednoj izvedbi, pomenuta farmaceutska kompozicija takođe sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi razređivač ili nosilac. U jednoj izvedbi, pomenuta antitumorska supstancija je neki anti-neoplastični agens.

[0172] U skladu sa jednom dodatnom izvedbom, obezbeđen je komplet hemikalija koji sadrži:

a) Jedinjenje sa formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u prvoj unitarnoj doznoj formi;

b) Dodatnu anti-tumorsku supstanciju u drugoj unitarnoj doznoj formi;

c) Kontejner koji sadrži prvu i drugu unitarnu doznu formu; i opciono

d) Instrukcije za upotrebu. U jednoj izvedbi, pomenuta anti-tumorska supstancija obuhvata neki anti-neoplastični agens.

[0173] U bilo kojoj izvedbi u kojoj se pominje anti-neoplastični agens, pomenuti antineoplastični agens se odnosi na jedan ili više agenasa navedenih u tački (i) iznad.

[0174] Jedinjenja sa Formulom (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se administriraju u formi farmaceutskih kompozicija, koje sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih razređivača ili nosioca.

[0175] Prema tome, u jednoj izvedbi je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa Formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi razređivač ili nosilac.

[0176] Kompozicije mogu da dolaze u formi koja je pogodna za oralnu upotrebu (na primer, kao tablete, pastile, čvrste i meke kapsule, vodene i uljane suspenzije, emulzije, prahovi za dispergovanje ili granule, sirup ili eliksir), za topikalnu upotrebu (na primer, kao kreme, masti, gelovi, ili vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije), za administriranje uz pomoć inhalacije (na primer, kao fino smrvljeni prah ili tečan aerosol), za administriranje uz pomoć insuflacije (na primer, kao fino smrvljeni prah) ili za parenteralno administriranje (na primer, kao sterilni vodeni ili uljani rastvor za intravenozno, supkutano, intramišićno doziranje), ili za administriranje primenom čepića za rektalno doziranje. Pomenute kompozicije mogu da se proizvedu primenom konvencionalnih procedura uz korišćenje konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenata, koji su dobro poznati stanju tehnike. Tako, kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu mogu da sadrže, na primer, jedan ili više agenasa za bojanje, zaslađivanje, ukus i/ili konzervanasa.

[0177] U jednoj izvedbi je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa Formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i barem jedan farmaceutski prihvatljivi razređivač ili nosilac, namenjeni za upotrebu u terapiji.

[0178] U jednoj izvedbi je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa Formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i barem jedan farmaceutski prihvatljivi razređivač ili nosilac, namenjeni za upotrebu u tretmanu raka. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemija, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, rak dojke, hepatocelularni karcinom, sitnoćelijski i nesitnoćelijski rak pluća. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata i rak pluća. U jednoj izvedbi, pomenuti rak je kolorektalni rak.

[0179] Jedinjenje sa Formulom (I) uobičajeno je očekivano da se administrira toplo-krvnoj životinji uz korišćenje unitarne doze u rasponu od 2.5-5000 mg/m<2>telesne površine životinje, ili približno 0.05-100 mg/kg, pri čemu uobičajeno obezbeđuje dozu koja je terapeutskiefektivna. Unitarna dozna forma poput tablete ili kapsule uobičajeno sadrži, na primer 0.1-250 mg aktivnog sastojka. Dnevna doza uobičajeno varira u zavisnosti o tretiranom domaćinu, naročitoj ruti za administriranje, i terapijama koje se ko-administriraju, i o ozbiljnosti stanja koje se tretira. Prema tome, lekar koji tretira nekog pacijenta, može da odredi optimalnu dozu.

PRIMERI

[0180] Različite izvedbe su ilustrovane u sledećim Primerima. Ovaj pronalazak ne sme da se interpretira kao da je ograničen prikazanim Primerima. Tokom pripreme Primera, generalno vredi:

i. Operacije su provođene na ambijentalnoj temperaturi/sobnoj temperaturi, tj. u rasponu od oko 17 °C do 30 °C i u atmosferskim uslovima osim ako je drugačije navedeno;

1

ii. Isparavanja su provođena primenom rotacione evaporacije ili uz korišćenje opreme Genevac (in vacuo), a procedure dorade su provođene nakon odstranjivanja čvrstog taloga uz pomoć filtracije;

iii. Prečišćavanje uz pomoć fleš-hromatografije je provođeno u automatskom aparatu Armen Glider Flash : Spot II Ultimate (Armen Instrument, Saint-Ave, Francuska) ili automatskom aparatu Presearch combiflash companions uz korišćenje prepakovanih punjenja silike Merck normal phase Si60 (granulometrija: 15-40 ili 40-63 µm) nabavljenih kod Merck, Darmstad, Nemačka, punjenja silicycle silica ili graceresolv silica;

iv. Preparativna hromatografija je provođena na aparatu od Waters-a (600/2700 ili 2525) koji je bio opremljen sa ZMD ili ZQ ESCi masenim spektrometrom na kolonama od Waters-a X-Terra ili X-Bridge ili SunFire reverse-phase (C-18, silika: 5 μm, dijametar: 19 mm ili 50 mm, dužina: 100 mm, stopa protoka: 40 mL/min) uz korišćenje opadajuće polarnih smeša vode (koje su sadržavale 1% amonijak) i acetonitrila ili opadajuće polarnih smeša vode (koje sadrže 0.1% mravlju kiselinu) i acetonitrila kao eluenti. Primeri 2, 6-8, 13, 16, 18, 19-22, 27, 29, 34, 39, 59, 60, 70 i 71 su izolovani direktno iz rastvora preparativne HPLC koji sadrže mravlju kiselinu. Izolovan materijal, prema tome, sadrži određenu količinu mravlje kiseline;

v. Prinosi, kada su prisutni, ne predstavljaju nužno maksimalnu moguću količinu; vi. Strukture krajnjih produkata sa Formulom (I) su potvrđene uz pomoć nuklearne magnetne rezonancije (NMR spektroskopija), pri čemu su vrednosti NMR hemijskih pomaka izmereni na delta-skali. Spektari protonske magnetne rezonancije su određeni primenom aparata Bruker advance 700 (700MHz), Bruker Avance 500 (500 MHz), Bruker 400 (400 MHz) ili Bruker 300 (300 MHz);<19>F NMR su određeni kod 282 MHz ili 376 MHz;<13>C NMR su određeni kod 75 MHz ili 100 MHz; merenja su ostvarena na oko 20-30 °C osim ako je drugačije navedeno; sledeća skraćenja su korišćena: s = singlet; d = dublet; t = triplet; q = kvartet; p = pentet/kvintet; m = multiplet; dd = dvostruki dubleti; ddd = dublet dubleta dubleta; dt = dublet tripleta; td = trostruki dubleti; qd = kvartet dubleta; bs = široki signal;

vii. Krajnji produkti sa Formulom (I) su takođe karakterizovani primenom masene spektroskopije nakon tečne hromatografije (LCMS); LCMS je proveden na aparatu Waters Alliance HT (2790 & 2795) koji je bio opremljen sa Waters ZQ ESCi ili ZMD ESCi masenim spektrometrom i kolnom X Bridge 5 µm C-18 (2.1 x 50 mm) kod stope protoka od 2.4 mL/min, uz korišćenje sistema rastvarača od 95% A 5% C do 95% B

2

5% C tokom 4 min, pri čemu A = voda, B = metanol, C = 1:1 metanol:voda (uz 0.2% amonijum karbonat); ili uz pomoć Shimadzu UFLC ili UHPLC spojen sa DAD detektorom, ELSD detektorom i 2020 EV masenim spektrometrom (ili nekim ekvivalentom) opremljen sa kolonom Phenomenex Gemini-NX C183.0 x 50 mm, 3.0 µm ili nekim ekvivalentom (bazni uslovi) ili sa kolonom Shim pack XR - ODS 3.0 x 50 mm, 2.2 µm ili kolonom Waters BEH C182.1 x 50 mm, 1.7 µm ili nekim ekvivalentom uz korišćenje sistema rastvarača od 95% D 5% E do 95% E 5% D tokom 4 min, pri čemu D = voda (koja sadrži 0.05% TFA), E = acetonitril (koji sadrži 0.05% TFA) (kiseli uslovi) ili sistema rastvarača od 90% F 10% G do 95% G 5% F tokom 4 min, pri čemu F = voda (koja sadrži 6.5 mM amonijum hidrogen karbonat na pH 10 koji je podešen dodavanjem amonijaka), G = acetonitril (bazni uslovi);

viii. Intermedijari uglavnom nisu potpuno karakterizovani, a čistoća je procenjena uz pomoć tanko-slojne hromatografije, masenog spektra, i analize HPLC i/ili NMR; ix. Spektari difrakcije X-zraka na prahu su određeni (primenom Bruker D4 Analytical Instrument) postavljanjem primerka kristalnog materijala na Bruker-ov pojedinačni silikonski kristal (SSC) uz raspoređivanje primerka u tanak sloj uz pomoć mikroskopskog stakalca. Primerak je okretan 30 revolucija u minutu (kako bi se poboljšala merna statistika) pa je ozračen uz pomoć X-zraka koje su generisane kroz fino fokusiranu bakrenu tubu koja je radila na 40 kV i 40 mA kod talasne dužine od 1.5418 angstrema. Kolimacioni izvor X-zraka je provođen kroz prorez za divergenciju koji je varirao automatski i bio podešen na V20, a reflektovano zračenje je usmeravano kroz prorez od 5.89 mm koji sprečava rasap i kroz prorez od 9.55 mm za detektovanje. Primerak je izložen tokom 0.03 s uz povećanje od 0.00570° 2-teta (modus kontinuiranog skeniranja) tokom raspona od 2 stepena do 40 stepena 2-teta u teta-teta modusu. Trajanje: 3 min i 36 s. Instrument je bio opremljen sa Position sensitive detector (Lynxeye). Kontrola i sakupljanje podataka su obavljeni uz pomoć Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation koja je kontrolirana softverom Diffrac+;

x. Diferencijalna skaning kalorimetrija je provođena na aparatu TA Instruments Q1000 DSC. Tipično, manje od 5 mg materijala u standardnoj posudi od aluminijuma sa poklopcem je grejano kroz temperaturi raspon op 25 °C do 300 °C uz konstantnu stopu grejanja od 10 °C u minutu. Gasoviti azot je korišćen za prečišćavanje kod stope protoka od 50 ml u minutu;

xi. Sledeće skraćenice su korišćene: h = čas(ovi); s.t. = sobna temperatura (približno17-30 °C); konc. = koncentrovano; FCC = fleš-kolonska hromatografija na silici; DCM = dihlorometan; DIPEA = diizopropiletilamin; DMA = N,N-dimetilacetamid; DMF = N,N-dimetilformamid; DMSO = dimetilsulfoksid; Et2O = dietil etar; EtOAc = etil acetat; EtOH = etanol; K2CO3= kalijum karbonat; MeOH = metanol; MeCN = acetonitril; MTBE = metiltertbutiletar; MgSO4= bezvodni magnezijum sulfat; Na2SO4= bezvodni natrijum sulfat; THF = tetrahidrofuran; zas. = zasićeni vodeni rastvor; i xii. IUPAC oznake su generisane uz pomoć 'SmiToSd', sopstveni program napravljen uz pomoć OpenEye Lexichem toolkit (http://www.eyesopen.com/lexichem-tk), ili Canvas, drugačiji sopstveni program. 'SmiToSd' je korišćen sa označavanje Primera 1 do 22 i 25 do 42, a Canvas za označavanje Primera 23, 24 i 43 do 71. 'SmiToSd' nije automatski prepoznao stereohemiju 3-supstituisane ciklobut-1-il grupe koja je prisutna u nekim Primerima, pa su oznake tih Primera određene ručno kako bi se uključila pravilna stereohemija ciklobutila. Dodatno, kao šta je navedeno u uvodu, pomenuta jedinjenja sadrže jedro imidazo[4,5-c]hinolin-2-on. Međutim, u nekim Primerima, IUPAC hemijsko ime opisuje pomenuto jedro kao imidazo[5,4-c]hinolin-2-on. Jedra imidazo[4,5-c]hinolin-2-on i imidazo[5,4-c]hinolin-2-on su međutim podjednaka, dok su konvencionalna hemijska imena blago različita zbog perifernih grupa.

4

Primer 1

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on

[0181]

[0182] Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (21.14 g, 528.56 mmol) je dodan deo po deo u 3-(dimetilamino)propan-1-ol (27.3 g, 264.27 mmol) u DMF (500 mL) na 10 °C tokom perioda od 20 min u atmosferi azota. Nastala smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. U reakcionu smešu je dodan je 8-(6-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (50.0 g, 132.14 mmol), deo po deo, na 10 °C tokom perioda od 20 min u atmosferi azota. Nastala smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Reakciona smeša je razređena sa vodom, a precipitat je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom (300 mL) i osušen u vakuumu. Osušena čvrsta materija je smrvljena sa EtOAc (2 L) pa je filtrirana. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć kristalizovanja iz MeCN koje daje željeni produkt (50.0 g, 82%) u formi čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.90-2.04 (4H, m), 2.29 (6H, s), 2.49 (2H, t), 2.93-3.07 (2H, m), 3.56-3.67 (5H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.43 (2H, t), 5.10 (1H, t), 6.89 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.21 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.71 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 462.3.

[0183] Materijal iz naslova (49.5 g, 107.25 mmol) je suspendovan u MeCN (300 mL) koje daje gusti rastvor koji može da se meša. Ovaj rastvor je ostavljen da se meša na s.t. preko noći koje daje gušći rastvor. Materijal je filtriran, ispran sa hladnim (0 °C) MeCN (200 mL) i osušen preko noći in vacuo na 30 °C koje daje materijal iz naslova kao kristalna forma A (48 g, 97%) u formi bele čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81 - 1.99 (4H, m), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, t), 2.73 (2H, qd), 3.51 (3H, s), 3.59 (2H, t), 4.07 (2H, dd), 4.37 (2H, t), 5.14 (1H, ddd), 6.94 - 7.01 (1H, m), 7.95 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.43 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.89 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 462.6.

[0184] Gusti filtrat i ispiranja su spojeni i ispareni kao bi se dobila dodatna količina materijala iz naslova (580 mg, 1.172%) u formi bledo-kremove čvrste materije. Za dobiveni materijal primenom gornje procedure je određeno da predstavlja kristalnu formu A pa je analiziran uz pomoć XRPD koje daje difraktogram X-zraka koji sadrži sledeće karakteristične šiljke.

Tabela 1: Karakteristični vrhovi rengentske difrakcije prha za formu A od 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-l-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-ona

[0185] 8-(6-fluoropiridin-3-il)-3-metil-l-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on može da se pripremi u skladu sa sledećom procedurom.

Intermedijar A1: 8-(6-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on

[0186]

[0187] Monopaladijum(IV) dinatrijum tetrahlorid (0.975 g, 3.31 mmol) je dodan u 8-bromo-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (60.0 g, 165.64 mmol), (6-fluoropiridin-3-il)boronsku kiselinu (25.7 g, 182.21 mmol), K2CO3(68.7 g, 496.93 mmol) i 3-(di-tertbutilfosfino)propan-1-sulfonsku kiselinu (0.445 g, 1.66 mmol) u 1,4-dioksanu (400 mL) i vodi (100 mL) na s.t. na vazduhu. Nastala smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razređena sa vodom, a precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa vodom (200 mL) i osušen u vakuumu. Nastala čvrsta materija je rastvorena sa DCM (18 L), a smeša je filtrirana kroz celit sa ciljem da se odstrane ostaci paladijuma. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom koje daje željeni materijal (60.0 g, 96%) u formi bele čvrste materije, koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.85-2.01 (2H, m), 2.86-3.02 (2H, m), 3.57-3.68 (5H, m), 4.16-4.31 (2H, m), 5.11 (1H, t), 6.98-7.19 (1H, m), 7.83 (1H, dd), 8.16 (1H, td), 8.30 (1H, dd), 8.50 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.77 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.2.

Intermedijar A2: 8-bromo-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on

[0188]

[0189] Rastvor natrijum hidroksida (10.34 g, 258.48 mmol) i vode (900 mL) je dodan u mešanu smešu 8-bromo-1-(oksan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (60.0 g, 172.32 mmol), jodometana (48.9 g, 344.63 mmol) i tetrabutilamonijum bromida (5.55 g, 17.23 mmol) u DCM (1500 mL) na s.t. na vazduhu. Nastala smeša je mešana tokom 16 h, a tada je DCM odstranjen pod smanjenim pritiskom. Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa vodom (200 mL) i osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (58.0 g, 93%) u formi smeđe čvrste materije, koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.81-1.98 (2H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.63 (2H, td), 4.05-4.35 (2H, m), 4.93 (1H, t), 7.69 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.71 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 364.

[0190] Na većoj skali, 8-bromo-1-(oksan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1300 g, 3.73 mol) je dodan u posudu zajedno sa tetrabutilamonijum bromidom (130 g, 0.40 mol) i 2-MeTHF (20.8 L). Tada je dodan rastvor NaOH (240 g, 6.00 mol) u vodi (20.8 L) tokom 5 min pri čemu je primećena egzoterma od 18-24 °C. Bifazna smeša je grejana do 42-48 °C pre dodavanja metil jodida (465 mL, 7.47 mol) u formi rastvora u 2-MeTHF (930 mL). Reakciona smeša je mešana na 45° C tokom 17 h kada je HPLC-analiza pokazala 2.9% početnog materijala i 97.1% produkta. Reakciona smeša je spojena sa onom iz drugih serija na većoj skali sa ciljem koncentrovanja in vacuo. Nastala vodena suspenzija je tada vraćena u posudu pa je ugušćena tokom 1 h uz pomoć produkta (materijal) koji je dobiven iz razvojnih serija koje su spojene u ovoj tačci. Produkt je tada izolovan uz pomoć filtracije, ispran sa vodom (2 x 12 L) pre no je osušen u pećnici u vakuumu na 40 °C. Ukupno je izolovano 3479 g 8-bromo-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on. Analitički podaci su konzistentni sa onima koji su dobiveni iz ranijih serija.

Intermedijar A3: 8-bromo-1-(oksan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0191]

[0192] Trietilamin (143 mL, 1025.07 mmol) je dodan u 6-bromo-4-(oksan-4-ilamino)hinolin-3-karboksilnu kiselinu (120 g, 341,69 mmol) u DMF (600 mL) na s.t. na vazduhu. Nastala smeša je mešana tokom 30 min, a tada je dodan difenil fosforazidat (113 g, 410,03 mmol). Nastala smeša je mešana tokom 30 min na s.t., a tada na 60 °C tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a reakciona smeša je razređena sa vodom. Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa vodom (250 mL) pa je osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (120 g, 101%) u formi smeđe čvrste materije, koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.95 (2H, m), 2.59-2.80 (2H, m), 3.58 (2H, td), 3.98-4.11 (2H, m), 4.75-5.04 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.71 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 348.

[0193] Na velikoj skali, 6-bromo-4-(oksan-4-ilamino)hinolin-3-karboksilna kiselina (2011 g, (2005 g, aktivna; 5.71 mol) je dodana u posudu sa DMF (18.2 L). Dodan je trietilamin (4.7 L, 33.72 mol) nakon čega je primećena endoterma od 21-18 °C. Dodavan je difenil fosforazidat (1600 mL, 7.42 mol) tokom 10 min pri čemu je primećena egzoterma od 21 °C do 23 °C tokom dodavanja. Egzoterma je nastavila do tačke kada je serija dosegla 55 °C nakon 1 h (omotač je držan na 30 °C) uz oslobađanje gasa. Reakciona smeša je na početku bila rastvor nakon čega se pojavio precipitat nakon približno 0 min. Jednom kada se temperatura stabilizovala, serija je analizirana uz pomoć HPLC pri čemu je dokazana konzumacija početnog materijala uz 99% produkta. Serija je grejana do 60 °C tokom jednog časa pri čemu je HPLC ponovo pokazao konzumaciju početnog materijala uz 98% produkta. Serija je koncentrovana in vacuo do minimalnog volumena (približno 3 volumena), a talog je dodan u vodu (17 L) uz daljnje ispiranje (deo po deo) sa vodom (10 L). Smeša je ugušćena tokom 1 h pa je filtrirana, isprana sa vodom (2 x 17 L). Čvrsta materija je tada vraćena u posudu pa je ugušćena u zas. rastvoru NaHCO3(10 L) i MeOH (495 mL) tokom 1 h. Čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom (2 x 3.5 L), a tada je osušena in vacuo u pećnici na 40 °C tokom 116 h koje daje 2023 g željenog materijala. Analitički podaci su konzistentni sa onima iz prijašnjih serija.

Intermedijar A4: 6-bromo-4-(oksan-4-ilamino)hinolin-3-karboksilna kiselina [0194]

[0195] Rastvor natrijum hidroksida (79 g, 1977.60 mmol) u vodi (1500 mL) je dodan u mešanu smešu etil 6-bromo-4-(oksan-4-ilamino)hinolin-3-karboksilata (150 g, 395.52 mmol) u MeOH (1500 mL) na s.t. na vazduhu. Nastala smeša je mešana na 70 °C tokom 2 h, a tada je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Reakciona smeša je podešena do pH=3 uz pomoć 2 M hlorovodonične kiseline. Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa vodom (500 mL) i osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (120 g, 86%) u formi bele čvrste materije, koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.82 (2H, m), 2.05-2.09 (2H, m), 3.85-3.94 (5H, m), 7.95 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.65 (1H, s), 9.01 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.1.

[0196] Na većoj skali, etil 6-bromo-4-(oksan-4-ilamino)hinolin-3-karboksilat (1925 g, 5.08 mol) je nabijen u posudu sa EtOH (12.5 L). Tada je dodan 2 M NaOH (12.5 L, 25.03 mol) uz pojavu egzoterme od 22-35 °C tokom dodavanja od 20 min. Serija je grejana do 70-80 °C tokom 17 h kod koje tačke HPLC ukazuje na 98.3% produkta i <1% početnog materijala. Serija je koncentrovana in vacuo sa ciljem da se odstrani EtOH pa je vraćena u posudu. Tada je dodan 2 M rastvor HCl (13 L) do pH 5-6 uz održavanje serije na temperaturi ispod 50 °C. Primećena je egzoterma od 20-32 °C tokom dodavanja od 40 min. Nastao je precipitat koji je ugušćen na 20-25 °C tokom 1.5 h pre filtracije, ispran sa vodom do neutralnog pH (3 x 7 L). Sakupljena čvrsta materija je osušena u vakuumu na 70 °C koja daje 1794 g željenog materijala. Analitički podaci su konzistentni sa onima iz prethodnih serija.

Intermedijar A5: etil 6-bromo-4-(oksan-4-ilamino)hinolin-3-karboksilat

[0197]

[0198] DIPEA (139 mL, 794.75 mmol) je dodan u etil 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksilat (100 g, 317.90 mmol) i tetrahidro-2H-piran-4-amin (35.4 g, 349.69 mmol) u DMA (1000 mL) na s.t. na vazduhu. Nastala smeša je mešana na 60 °C tokom 16 h, a tada je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Smeša je azeotropovana dva puta sa toluenom koje daje željeni materijal (150 g, 124%) u formi smeđe čvrste materije, koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t), 1.58-1.75 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 3.40 (2H, t), 3.81-3.98 (2H, m), 3.98-4.19 (1H, m), 4.37 (2H, q), 7.82 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.56 (1H, s), 8.86 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES-)[M-H]- = 378,380.

[0199] Na većoj skali, etil 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksilat (2196 g, (1976 g aktivno), 6.28 mol) je nabijen u posudu sa DMA (16 L). Dodavan je tetrahidro-2H-piran-4-amin (1224 g, 12.10 mol) tokom 10 min pri čemu je primećena egzoterma od 21-27 °C. Dodana je DIPEA (3.5 L, 20.09 mol) bez primetljive egzoterme. Smeša je grejana do 75-85 °C, a nastao rastvor je mešan tokom 18.5 h na 80 °C. HPLC ukazuje na konzumaciju početnog materijala uz 99.2% produkta. Reakciona smeša je ohlađena do 50 °C, a tada je izlivena u vodu (50 L). Nastala suspenzija je mešana tokom 2 h na s.t., a čvrste materije su izolovane uz pomoć filtracije, isprane sa vodom (8 L, a tada 2 x 4 L). Čvrsta materija je osušena u vakuumu na 40 °C tokom 55 h koje daje 2307 g željenog materijala. Analitički podaci su konzistentni sa onima iz prethodnih serija.

Intermedijar A6: etil 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksilat

[0200]

[0201] DMF (0.119 mL, 1.54 mmol) je dodan u etil 6-bromo-1-[(4-metoksifenil)metil]-4-oksohinolin-3-karboksilat (160 g, 384.37 mmol) u tionil hloridu (800 mL) na s.t. na vazduhu. Nastala smeša je mešana na 75 °C tokom 16 h, a tada je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Nastala smeša je azeotropovana dva puta sa toluenom, a tada je dodan n-heksan (500 mL). Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa n-heksanom (200 mL) i osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (100 g, 83%) u formi smeđe čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t), 4.51 (2H, q), 7.95 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.60 (1H, d), 9.24 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 314, 316.

1

[0202] Na većoj skali, etil 6-bromo-1-[(4-metoksifenil)metil]-4-oksohinolin-3-karboksilat (5765 g, 13.85 mol) je nabijen u posudu sa tionil hloridom (28.8 L). Primećena je egzoterma od 20-26 °C. Dodan je DMF (4.4 mL), ali egzoterma nije primećena, a serija je grejana do 75 °C pa je mešana tokom 17 h. HPLC je pokazala da je preostalo 1.3% početnog materijala uz 98.0% produkta. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, a talog je azeotropovan sa toluenom (25 L). Nastala čvrsta materija je tada ugušćena u heptanu (18.5 L) tokom 2.5 h, filtrirana i isprana sa heptanom (3 x 4 L). Čvrsta materija je osušena u vakuumu na 35 °C koje daje 4077 g željenog materijala (93% prinosa sirovog materijala) koji je sadržavao približno 5% etil 6-bromo-1-[(4-metoksifenil)metil]-4-oksohinolin-3-karboksilata osim još približno 4% produkta hidrolize uz pomoć HPLC (čistoća: 90%). Sirovi materijal (4077 g) je vraćen u posudu pa je ponovo procesiran sa tionil hloridom (14.5 L) i DMF (2.2 mL). Smeša je grejana do 75 °C tokom 40 h. Tionil hlorid je odstranjen in vacuo, a talog je azeotropovan sa toluenom (10 L). Talog je ugušćen sa heptanom (18 L) tokom približno 16 h na 20 °C. Čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, pri čemu je jedan deo bio filtriran u atmosferi azota i ispran sa heptanom (3 L) koje daje 2196 g željenog materijala (NMR test: 90%, HPLC: 99%). Ostatak serija je filtriran na vazduhu pa je ispran sa heptanom (3 L) koje daje 1905 g željenog materijala (NMR test: 88%, HPLC: 99%). Žute čvrste materije su spojene za daljnje procesiranje (4101 g, aktivno: 3653 g, prinos: 83%, HPLC: 99%).

Intermedijar A7: etil 6-bromo-1-[(4-metoksifenil)metil]-4-oksohinolin-3-karboksilat [0203]

[0204] DBU (102 mL, 679.62 mmol) je dodan kap po kap u etil 2-(5-bromo-2-fluorobenzoil)-3-[(4-metoksifenil)metilamino]prop-2-enoat (296.5 g, 679.62 mmol) u acetonu (1.2 L) na s.t. tokom perioda od 2 min. Nastao rastvor je mešan tokom 16 h, a tada je čvrsta materija odstranjena uz pomoć filtracije pa je isprana sa MTBE koje daje željeni materijal (180 g, 64%) u formi žute čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H ,t), 3.71 (3H, s), 4.25 (2H ,q), 5.60 (2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.80-7.90 (1H, m), 8.30 (1H, d), 8.92 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 418.

2

[0205] Na većoj skali, etil 2-(5-bromo-2-fluorobenzoil)-3-[(4-metoksifenil)metilamino]prop-2-enoat (8434 g, (pretpostavljeno aktivno: 7730 g), 17.71 mol) je nabijen u posudu sa acetonom (23.2 L) na 15 °C. Dodavan je DBU (2.8 L, 18.72 mol) tokom 25 min uz primetnu egzotermu od 18-23 °C tokom dodavanja. Precipitat se formirao nakon približno 25 min, a serija je nastavila do egzoterme dosežući maksimum od 37 °C nakon 1 h. Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16.5 h kod koje tačke je HPLC pokazao da je početni materijal istrošen uz prisutnosti 96.5% produkta. Nastao precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije pa je ispran sa TBME (4 x 3.4 L). Čvrsta materija je tada osušena u vakuumu na 40 °C koje daje 6033 g željenog materijala u formi bele čvrste materije (prinos od 3 koraka: 81.6%, čistoća ustanovljena uz pomoć HPLC: 99.8%). Analitički podaci su konzistentni sa onima iz prijašnjih serija.

Intermedijar A8: etil 2-(5-bromo-2-fluorobenzoil)-3-[(4-metoksifenil)metilamino]prop-2-enoat

[0206]

[0207] (E)-etil 3-(dimetilamino)akrilat (98 g, 685.00 mmol) je dodan deo po deo u 5-bromo-2-fluorobenzoil hlorid (163 g, 685 mmol) i DIPEA (120 mL, 685.00 mmol) u toluenu (800 mL) na 10 °C tokom perioda od 10 min. Nastao rastvor je mešan na 70 °C tokom 16 h, a tada je ostavljen da se ohladi. U smešu je dodan (4-metoksifenil)metanamin (94 g, 685 mmol) tokom perioda od 20 min na s.t. Nastao rastvor je mešan tokom 3 h, a tada je reakciona smeša razređena sa DCM (4 L) i isprana sa vodom (3 x 1 L). Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i isparena koje daje željeni materijal (300 g, 100%) u formi smeđeg ulja, koje je korišćeno odmah u sledećoj reakciji bez daljnjeg prečišćavanja. Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 436.

[0208] Na većoj skali, 5-bromo-2-fluorobenzoil hlorid (4318 g, aktivno: 4205 g, 17.71 mol) je nabijen u posudu u formi rastvora u toluenu (7.5 L). Dodana je DIPEA (3150 mL, 18.08 mol) bez primetne egzoterme. Dodan je etil-3-(dimetilamino)akrilat (2532 g, 17.71 mol), deo po deo tokom 30 min uz održavanje temperature serije <40 °C. Primećena je egzoterma od 21-24 °C tokom 30 min dodavanja uz daljnji spori rast do 38 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je mešana na 20-30 °C tokom 16.5 h. Dodan je 4-metoksibenzilamin (2439 g, 17.78 mol), deo po deo tokom 30 min uz održavanje temperature serije <40 °C. Primećena je egzoterma od 25-30 °C tokom dodavanja uz hlađenje koje je obezbeđeno smanjenom temperaturom omotača (15 °C). Reakciona smeša je mešana tokom 4 h na 20-30 °C nakon čega je HPLC pokazao 93.2% željenog materijala. Serija je podeljena za doradu pri čemu je svaka polovica smeše razređena sa DCM (28.6 L) i isprana sa vodom (3 x 7.8 L). Organske materije su osušene preko MgSO4(približno: 550 g) i filtrirane, isprane sa DCM (4 L). Spojene organske materije su tada koncentrovane koje daje 8444 g željenog materijala u formi ulja (8434 g, prinos: 106%, čistoća ustanovljena uz pomoć HPLC: 94.7%). Analitički podaci su konzistentni sa onima iz ranijih serija.

Intermedijar A9: 5-bromo-2-fluorobenzoil hlorid

[0209]

[0210] Tionil hlorid (75.0 mL, 1027.36 mmol) je dodan kap po kap u 5-bromo-2-fluorobenzojevu kiselinu (150 g, 684.91 mmol) u toluenu (1.2 L) i DMF (12 mL) na s.t. tokom perioda od 1 h. Nastala smeša je mešana na 70 °C tokom 16 h, a tada je ostavljena da se ohladi pa je koncentrovana in vacuo koje daje željeni materijal (160 g, 98%) u formi bledo žutog ulja, koje je korišćeno bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.83 (1H, dd), 8.02 (1H, d).

[0211] Na većoj skali, 3-bromo-6-fluorobenzojeva kiselina (3888 g, 17.75 mol) je nabijena u posudu na 20 °C, a tada je dodan toluen (29.2 L). Dodan je tionil hlorid (1950 ml, 26.88 mol), a nakon toga i DMF (310 mL) pri čemu nije primećena egzoterma. Smeša je grejana do 65-75 °C (dobiven je rastvor iznad približno 45 °C) pri čemu nije primećena egzoterma, ali je nastupilo blago oslobađanje gasa. Reakciona smeša je mešana tokom 40 h na istoj temperaturi kada je HPLC analiza pokazala 87.6% produkt, 3.4% početnog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo pa je azeotropovana sa toluenom (18 L) koje daje 4328 g željenog materijala (prinos: 103%, čistoća ustanovljena uz pomoć HPLC: 87.3%).

4

[0212] 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on takođe može da se pripremi direktno iz 8-bromo-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on na sledeći način:

[0213]

[0214] Hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (0.070 g, 0.09 mmol) je dodan u 8-bromo-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (3.2 g, 8.83 mmol), K2CO3(3.66 g, 26.50 mmol) i N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksipropan-1-amin (3.25 g, 10.60 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) i vodi (15 mL) u atmosferi azota. Nastala smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana, razređena sa EtOAc (500 mL) pa je isprana uzastopno sa vodom (2x100 mL), i zas. slanicom (100 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, a volumen je smanjen do približno 80 mL in vacuo. Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa Et2O (10 mL) pa je osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (2.80 g, 68.7 %) u formi bele čvrste materije. Analitički podaci su konzistentni sa materijalom koji je sintetiziran primenom alternativne rute.

[0215] Na većoj skali, 8-bromo-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (1700.1 g) je suspendovan u EtOH (20.4 L) u posudi od 50 L, a tada su dodani K2CO3(1948.7 g) i N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksipropan-1-amin (1731.4 g). U smešu su dodani EtOH (6.8 L) i prečišćena voda (5.1 L), a tada i hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (37.3 g). Smeša je grejana do refluksa (77-80 °C) pa je mešana tokom 30 min na temperaturi refluksa, a tada je ohlađena do 20 °C pre no je destilovana pod smanjenim pritiskom do volumena od 12.6 L. Serija je tada ohlađena do 15-25 °C pa je dodana prečišćena voda (19.9 L). Serija je mešana tokom 1 h i 5 min, filtrirana, a filter-kolač je ispran sa prečišćenom vodom (3 x 3.7 L) pa je osušen u vakuumu na 40 °C koje daje sirovi željeni materijal (1978 g, 91.3%). Reakcija je ponovljena na sličnoj skali koje daje još 2084 g sirovog materijala. Prečišćavanje sirovog 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-l-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (2066.9 g) je provedeno kroz 6 porcija od 350 g ili manje. Sirovi 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-l-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (350.1 g) je nabijen u bocu od 10 L koja je sadržavala EtOH (7.7 L) uz grejane do formiranja rastvora (68-73 °C). Dodan jen aktivisani harkoal (35 g), a rastvor je mešan na 70-75 °C tokom 1 h. Vrući rastvor je filtriran kroz sinter-levak (celit-pločica; približno 40 g) sa porozitetom 3 u malim porcijama kako bi se obezbedilo da produkt ostaje u rastvoru. Pločica od celita je isprana sa vrućim EtOH (2 L) kako bi se odstranio produkt koji je ostao u pločici, inicijalni filtrat je nabijen u posudu, a isprani filtrat je uskladišten u demižonu. Ovaj proces je ponovljen sa preostalim porcijama sirovog materijala. Nakon kompletovanja 6 vrućih filtracija provedenih tokom 2 dana, filtrat u posudi je destilovan pod smanjenim pritiskom sve do trošenja preostalog filtrata (iz demižona). Serija je tada grejana do formiranja rastvora (69 °C), a destilacija je nastavljena do tačke kada je volumen u posudi postao jednak 5 volumena početnog materijala (maksimalna temperatura destilacione serije = 55 °C). Destilacija je zaustavljena, a serija je ohlađena do 5-15 °C, filtrirana, isprana sa EtOH (2.3 L) i osušena koje daje čisti željeni produkt (1926 g, prinos: 93.2%).

[0216] Analitički podaci su konzistentni sa materijalom koji je sintetizovan uz pomoć alternativnih ruta/na različitim skalama.

[0217] Intermedijar A3, 8-bromo-1-(oksan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on takođe može da se pripremi na sledeći način:

Intermedijar A3: 8-bromo-1-(oksan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0218]

[0219] 1,3,5-trihloro-1,3,5-triazinan-2,4,6-trion (18.9 g, 81.9 mmol) je dodan deo po deo u smešu 6-bromo-4-(oksan-4-ilamino)hinolin-3-karboksamida (57.3 g, 163.7 mmol) i DBU (54.7 g, 360.1 mmol) u MeOH (500 mL) na 0 °C. Nastala smeša je ostavljena da se ugreje pa je mešana na s.t. tokom 30 min. Nastala smeša je isparena do suvoće, a talog je smrvljen sa smešom petroleum etar/EtOAc (5:1, 1000 mL) koje daje željeni materijal (46.0 g, 81%) u formi žute čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.64 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 3.79 - 3.89 (2H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 7.62 (1H, bs), 7.70-7.85 (2H, m), 7.89 (1H, d), 8.12 (1H, bs), 8.60 (1H, s), 8.71 (1H, s).

Intermedijar A10: 6-bromo-4-(oksan-4-ilamino)hinolin-3-karboksamid

[0220]

[0221] Smeša 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksamida (50 g, 175.4 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amina (26.2 g, 193 mmol) i DIPEA (56.13 mL, 438.5 mmol) u DMA (500 mL) je mešana na 90 °C preko noći. Smeša je ostavljena da se ohladi pa je izlivena u vodu (1500 mL). Precipitat je filtriran, ispran sa vodom (2 x 200 mL) pa je osušen pod smanjenim pritiskom koje daje željeni materijal (57.3 g, 93%) u formi bele čvrste materije. NMR Spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.88-1.92 (2H, m), 2.59 - 2.78 (2H, m), 3.50 - 3.62 (3H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.92-4.98 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 8.46 (1H, d), 8.74 (1H, s).

Intermedijar A11: 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksamid

[0222]

[0223] DMF (1.506 mL, 19.37 mmol) je dodan u 6-bromo-4-okso-1H-hinolin-3-karboksilnu kiselinu (51.93 g, 193.72 mmol) i tionil hlorid (353 mL, 4843.07 mmol) na s.t., a nastao rastvor je mešan na 70 °C tokom 2 h u inertnoj atmosferi. Nastao rastvor je isparen do suvoće, a talog je azeotropovan sa toluenom koje daje 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karbonil hlorid (62.13 g). 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karbonil hlorid je rastvoren u DCM (420 mL) pa je dodan (deo po deo) u amonijum hidroksid (251 mL, 1937.23 mmol) na 0 °C tokom 15 min. Organski rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom, Et2O pa je osušena koje daje željeni materijal (52.8 g, 95%) u formi bele čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.00 - 8.11 (3H, m), 8.24 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.92 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 287.

Intermedijar A12: 6-bromo-4-okso-1H-hinolin-3-karboksilna kiselina

[0224]

[0225] 2 N natrijum hidroksid (506 mL, 1011.43 mmol) je dodan u mešanu suspenziju etil 6-bromo-4-okso-1H-hinolin-3-karboksilata (59.9 g, 202.29 mmol) u EtOH (590 mL), a nastao rastvor je mešan na 75 °C tokom 1.5 h. Dodana je voda, a smeša je ohlađena do 0 °C. pH rastvora je podešen do 3 uz pomoć hlorovodonične kiseline, a precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije. Čvrsta materija je isprana sa vodom, smešom EtOH/voda (1:1), a tada i sa Et2O pre no je osušena koje daje željeni materijal (51.9 g, 96%) u formi bež čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.93 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 270.

Intermedijar A13: etil 6-bromo-4-okso-1H-hinolin-3-karboksilat

[0226]

[0227] Difenil etar (870 mL) je grejan do 240 °C, a tada je dodan dietil 2-[[(4-bromofenil)amino]metiliden]propandioat (75 g, 219.18 mmol), deo po deo. Smeša je mešana na 240 °C tokom 60 min u boci koja je bila opremljena sa Dean-Stark-ovim aparatom. Nakon hlađenja (25 °C) se formira kristalizovana čvrsta materija. Smeša je razređena sa Et2O, a čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa Et2O i osušena koje daje željeni materijal (59.9 g) u formi bež kristalizovane čvrste materije, koja je korišćena bez prečišćavanja ili karakterizovana.

Intermedijar A14: dietil 2-[[(4-bromofenil)amino]metiliden]propandioat

[0228]

[0229] Dietil 2-(etoksimetilen)malonat (71.5 mL, 354.02 mmol) je dodan u 4-bromoanilin (42 g, 244.15 mmol) u EtOH (420 mL), a nastala smeša je mešana na 78 °C preko noći. Nakon hlađenja do 10 °C, bela čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa heptanom pa je osušena koje daje željeni materijal (75 g, 90%) u formi bele kristalizovane čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, s), 4.10 - 4.27 (4H, m), 7.38 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.37 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 344.

[0230] Priprema N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksipropan-1-amina je opisana ispod.

N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksipropan-1-amin

[0231]

[0232] Butillitijum (2.5 N, 4.8 mL, 50.96 mmol) je dodavan u rastvor 3-(5-bromopiridin-2-il)oksi-N,N-dimetilpropan-1-amina (2.07 g, 7.99 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(propan-2-iloksi)-1,3,2-dioksaborolana (2.79 g, 15.00 mmol) u THF (20 mL) na -78 °C tokom 10 min u inertnoj atmosferi. Nastao rastvor je mešan tokom 4 h na 18 °C. Reakciona smeša je tada ugašena uz pomoć dodavanja zas. vodenog rastvora amonijum hlorida pa je podeljena između EtOAc (100 mL) i vode (100 mL). Organski sloj je koncentrovan in vacuo, a talog je prečišćen uz pomoć FCC uz eluiranje sa smešom EtOAc/petroleum etar (1:3) koje daje željeni materijal (270 mg, 11%) u formi žute čvrste materije. Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 225.

3-(5-bromopiridin-2-il)oksi-N,N-dimetilpropan-1-amin

[0233]

[0234] 3-(dimetilamino)propan-1-ol (3.09 g, 29.95 mmol) je dodavan u smešu natrijum hidrida (2.4 g, 60.00 mmol) u DMF (50 mL) tokom perioda od 20 min na s.t. Dodan je 5-bromo-2-fluoropiridin (5.81 g, 33.01 mmol), a nastao rastvor je mešan tokom 4 h na 30 °C. Reakciona smeša je tada ugašena uz pomoć dodavanja zas. vodenog rastvora amonijum hlorida, a nastala smeša je koncentrovana u vakuumu. Talog je prečišćen uz pomoć FCC uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH u Et2O (10:1) koje daje željeni materijal (5.2 g, 67%) u formi žutog ulja. Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 259.

Primer 2

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo [4,5-c]hinolin-2-on

[0235]

[0236] Pd(Ph3P)4(2.074 g, 1.79 mmol) je dodan u smešu 8-bromo-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (13 g, 35.89 mmol), N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksipropan-1-amina (13.15 g, 43.07 mmol) i cezijum karbonata (23.39 g, 71.78 mmol) u 1,4-dioksanu (200 mL) i vodi (40 mL) u atmosferi azota. Nastala smeša je mešana na 90 °C tokom 3 h pre no je ostavljena da se ohladi. Reakciona smeša je koncentrovana i razređena sa EtOAc (750 mL), pa je isprana uzastopno sa vodom (2 x 150 mL), i zas. slanicom (150 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran pa je isparen koje daje sirovi produkt. Ovaj sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC u elucijskom gradijentu od 0 do 10% MeOH u DCM, koje daje željeni materijal (12.50 g, 75%) u formi bele čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (2H, q), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, t), 2.72 - 2.92 (2H, m), 3.01 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.79 - 3.95 (1H, m), 4.37 (2H, t), 5.12 (1H, t), 6.97 (1H, d), 7.82 - 7.98 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.19 (2H, dd), 8.42 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.87 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 462.

Intermedijar B1: 8-bromo-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on [0237]

[0238] Metil jodid (11.49 mL, 183.81 mmol) je dodan u smešu 8-bromo-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (32 g, 91.90 mmol), natrijum hidroksida (5.51 g, 137.85 mmol) i tetrabutilamonijum bromida (2.94 g, 9.19 mmol) u DCM (400 mL) i vodi (300 mL), a nastala smeša je mešana na s.t. tokom 12 h. DCM je odstranjen in vacuo, a

1

precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa vodom (200 mL) i osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (25.00 g, 75%) u formi bledo-žute čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.72 - 2.86 (2H, m), 2.9 - 3.08 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.85 - 3.89 (1H, m), 4.88 - 5.06 (1H, m), 7.74 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.92 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 362, 364.

Intermedijar B2: 8-bromo-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on [0239]

[0240] Trietilamin (39.3 mL, 281.89 mmol) je dodan u 6-bromo-4-[(cis-3-metoksiciklobutil)amino]hinolin-3-karboksilnu kiselinu (33 g, 93.96 mmol) u DMF (200 mL) na s.t. Nakon mešanja tokom 30 min je dodan difenil fosforazidat (28.4 g, 103.36 mmol), a nastala smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je izlivena u vodu (500 mL), precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa vodom (200 mL) pa je osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (32.0 g, 98%) u formi žute čvrste materije, koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.75 - 2.82 (2H, m), 2.9 - 3.05 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.80 - 3.90 (1H, m), 4.85 - 4.99 (1H, m), 7.71 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.69 (1H, s), 10.42 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 348, 350.

Intermedijar B3: 6-bromo-4-[(cis-3-metoksiciklobutil)amino]hinolin-3-karboksilna kiselina

[0241]

[0242] Natrijum hidroksid (190 mL, 379.70 mmol) je dodan u etil 6-bromo-4-[(cis-3-metoksiciklobutil)amino]hinolin-3-karboksilat (36 g, 94.92 mmol) u smeši MeOH (120 mL) i

2

THF (120 mL), a nastala smeša je mešana na 60 °C tokom 3 h. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a pH smeše je podešen do vrednosti 3 uz pomoć 2 M hlorovodonične kiseline. Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa vodom (300 mL) pa je osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (33.0 g, 99%) u formi bledo-žute čvrste materije, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.

Intermedijar B4: etil 6-bromo-4-[(cis-3-metoksiciklobutil)amino]hinolin-3-karboksilat [0243]

[0244] DIPEA (41.6 mL, 238.43 mmol) je dodan u etil 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksilat (30 g, 95.37 mmol) i 3-metoksiciklobutan-1-amin hidrohlorid (15.75 g, 114.44 mmol) u DMA (100 mL), a nastala smeša je mešana na 75 °C tokom 5 h. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom koje daje željeni materijal (36.0 g, 100%) u formi žute čvrste materije, koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, t), 1.85-1.98(2H, m), 2.75-7.89 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.65-3.78 (1H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.35 (2H, q), 7.60 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 8.40 (1H,d), 8.84-8.85 (1H, m). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.

[0245] Intermedijar B2: 8-bromo-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on, takođe može da se pripremi na sledeći način.

[0246] DBU (5.36 mL, 35.86 mmol) je dodan u jednoj porciji u smešu 6-bromo-4-[(cis-3-metoksiciklobutil)amino]hinolin-3-karboksamida (6.28 g, 17.93 mmol) i 1,3,5-trihloro-1,3,5-triazinan-2,4,6-triona (1.667 g, 7.17 mmol) u MeOH (65 mL). Nastala smeša je mešana na s.t. tokom 18 h. Nastala smeša je isparena do suvoće, a talog je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 10% MeOH u DCM, koje daje željeni materijal (6.48 g, 104%).

Podaci su konzistentni sa materijalom koji je proizveden primenom alternativne sinteze koja je opisana ranije.

Intermedijar B5: 6-bromo-4-[(cis-3-metoksiciklobutil)amino]hinolin-3-karboksamid [0247]

[0248] DIPEA (13.76 mL, 78.80 mmol) je dodan u smešu 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksamida (7.5 g, 26.27 mmol) i 3-metoksiciklobutan-1-amin hidrohlorida (3.98 g, 28.89 mmol) u DMA (35 mL), a nastala smeša je mešana na 100 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je razređena sa vodom (250 mL), a precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa vodom (50 mL) pa je osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (6.28 g, 68.3%) u formi tamne čvrste materije, koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.45 - 2.55 (2H, m), 2.76 - 2.88 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.66 (1H, q), 4 - 4.16 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.80 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 8.15 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.34 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 350, 352.

Primer 3

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(4-metiloksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on

[0249]

[0250] 8-bromo-7-fluoro-3-metil-1-(4-metiloksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (0.13 g, 0.33 mmol) je dodan u N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksipropan-1-amin (0.121 g, 0.40 mmol), cezijum karbonat (0.322 g, 0.99 mmol) i Pd(Ph3P)4(0.038 g, 0.03 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) i vodi (1 mL) u atmosferi azota. Nastala smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (kolona: Waters XBridge Prep C18 OBD, silika: 5 µm, dijametar: 19 mm, dužina: 100 mm), uz

4

korišćenje opadajuće polarnih smeša vode (koja je sadržavala 0.1% NH3) i MeCN kao eluenti. Frakcije koje su sadržavale željeno jedinjenje su isparene do suvoće koje daje željeni materijal (0.050 g, 30.8%) u formi bele čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.82-2.10 (7H, m), 2.18 (6H, s), 2.35-2.50 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.61-3.74 (2H, m), 4.36 (2H, t), 6.99 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.01 (1H, dt), 8.39 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.97 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.

[0251] Sledeća jedinjenja su sintetizovana na analogan način uz korišćenje odgovarajućeg boronskog estera i odgovarajućeg bromida:

[0252] Primer 4: NMR spektar (slobodna baza):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (2H, p), 2.18 (6H, s), 2.35 - 2.43 (2H, m), 3.55 (3H, s), 4.37 (2H, t), 5.07 (2H, dd), 5.28 (2H, t), 6.13 - 6.24 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.17 - 8.27 (1H, m), 8.50 (1H, d), 8.69 (1H, d), 8.94 (1H, s). NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (2H, dt), 2.31 (3H, s), 2.59 (6H, s), 2.79 - 3.05 (2H, m), 3.55 (3H, s), 4.40 (2H, t), 5.07 (2H, dd), 5.27 (2H, t), 6.14 - 6.24 (1H, m), 6.99 (1H, dd), 7.99 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 8.53 (1H, d), 8.70 (1H, dd), 8.94 (1H, s), 9.35 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 433.6.

[0253] Primer 5: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.92 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.38 (2H, t), 2.78-2.98 (4H, m), 3.50 (3H, s), 4.01-4.19 (1H, m), 4.40 (2H, t), 4.92 (1H, p), 5.26 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.41 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.85 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 462.3.

[0254] Primer 6: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (2H, t), 2.22 (6H, s), 2.48 (2H, t), 2.77-2.79 (2H, m), 2.93 - 3.02 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.69-3.9 (1H, m), 4.37 (2H, t), 5.06 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 8.37 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.91 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.

[0255] Primer 7: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.98 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.01-2.07 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.50-2.54 (2H, m), 3.11 (2H, d), 3.36 (2H, t), 4.35-4.38 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.36 (2H, t), 6.97 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.11-8.15 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.95 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 476.

[0256] Primer 8: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.96 (4H, m), 2.23 (6H, s), 2.49-2.51 (2H, m), 2.62 -2.75 (2H, m), 3.33-3.57 (5H, m), 4.05 (2H, dd), 4.37 (2H, t), 5.03-5.11 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 8.34 (1H, d), 8.54 (1H, s), 8.93 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.

[0257] Primer 9: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.91 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, t), 3.53 (3H, s), 4.36 (2H, t), 5.01 (2H, t), 5.24 (2H, t), 6.13 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 8.43 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.97 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 452.

[0258] Primer 10: NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (2H, dd), 1.90 (2H, p), 2.17 (7H, s), 2.38 (2H, t), 2.66 (1H, qd), 3.38 (1H, td), 3.49 (3H, s), 3.91 (1H, d), 4.12 (1H, dd), 4.21 (1H, t), 4.38 (2H, t), 4.91 (1H, ddd), 7.01 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.06 (1H, dt), 8.26 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.92 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 479.

[0259] Primer 11: NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (2H, d), 1.90 (2H, p), 2.17 (7H, s), 2.38 (2H, t), 2.61 - 2.73 (1H, m), 3.38 (1H, td), 3.50 (3H, s), 3.91 (1H, d), 4.12 (1H, dd), 4.21 (1H, t), 4.38 (2H, t), 4.86 - 4.98 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.06 (1H, dt), 8.27 (1H, d), 8.52 (1H, s), 8.92 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 479

[0260] Primer 12: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.89-1.91 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.35 (2H, t), 2.78-2.83 (2H, m), 2.96-3.303 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.83 (1H, p), 4.36 (2H, t), 5.09 (1H, p), 6.97 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.43 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.87 (1H, s), 11.54 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.

[0261] Primer 13: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.92 (4H, m), 2.19 (6H, s), 2.40 (2H, t), 2.69-2.75 (2H, m), 3.57 (2H, t), 4.04-4.09 (2H, m), 4.36 (2H, t), 5.08 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.10-8.21 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.66 (1H, s), 11.57 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.

[0262] Primer 14: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.90(2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.47-2.51 (2H, m), 2.72-2.91(4H, m), 3.09 (4H, t), 3.50 (3H, s), 4.04-4.08 (1H, m), 4.33 (2H, t), 4.94 (1H, p), 5.24 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.41 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.87 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 460.

[0263] Primer 15: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.70 (4H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.44-2.51 (4H, m), 2.54-2.56 (2H, m), 2.79-2.95 (4H, m), 3.49 (3H, s), 4.05-4.11 (1H, m), 4.37 (2H, t), 4.93 (1H, p), 5.24 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.11(1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.40 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.87(1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 474.

[0264] Primer 16: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 1.97 (4H, m), 2.10 - 2.22 (1H, d), 2.24 (6H, s), 2.42 - 2.55 (2H, m), 2.62 - 2.77 (1H, m), 3.34 - 3.45 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.92 (1H, d), 4.10 - 4.26 (2H, m), 4.35 (2H, t), 4.89 - 5.02 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.12 - 8.19 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.89 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 462.25.

[0265] Primer 17: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 1.97 (4H, m), 2.10 - 2.28 (7H, m), 2.40 (2H, t), 2.62 - 2.77 (1H, m), 3.33 - 3.47 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.93 (1H, d), 4.10 - 4.26 (2H, m), 4.35 (2H, t), 4.91 - 5.05 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 8.12 -8.19 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.89 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 462.25.

[0266] Primer 18: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.85 - 2.00 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.46 (2H, t), 2.74 - 2.87 (2H, m), 2.91 - 3.07 (2H, m), 3.18 (3H,s), 3.50(3H, s), 3.75 -3.89(1H,m), 4.32 (2H, t), 4.91 - 5.08(1H, m), 6.94 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 8.10(1H, d), 8.16 -8.27(1H, m), 8.45 (1H, s), 8.90 (1H, s);<19>F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 73.62. Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.

[0267] Primer 19: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.88 - 2.00 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.41 - 2.50 (2H, m), 2.71 - 2.83 (2H, m), 2.89-3.03 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.71 - 3.86 (1H, m), 4.33 (2H, t), 4.91 - 5.08 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.12 (1H, dt), 8.43 (1H, dd), 8.92 (1H, s).<19>F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 71.56 ppm, 116.913 ppm. Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 498.

[0268] Primer 20: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.79-1.90 (2H, m), 2.10-2.25 (3H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.73 (6H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.30-3.47 (4H, m), 3.91 (1H, d), 4.10 (1H, d), 4.28 (1H, t), 4.39 (2H, t), 4.81-4.96 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.85 (1H,d), 8.14 (1H,d), 8.30 (1H, dd), 8.41 (1H, s), 8.91 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.

[0269] Primer 21: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, MeOD) δ 1.94-204 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.82 (6H, s), 2.82-3.00 (2H, m), 3.18-3.35 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.62-3.71 (2H, m), 4.20 (2H, dd), 4.50 (2H, t), 5.12-5.25 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.19 (2H, m), 8.64 (1H, d), 8.87 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.

[0270] Primer 22: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.99 (4H, m), 2.10-2.24 (7H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 2.55-2.69 (1H,m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.92 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4.24-4.97 (3H, m), 4.81-4.99 (1H, m),6.97 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.40 (1H, s), 8.90 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 480.

[0271] Primer 23: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (4H, p), 1.78 (2H, d), 1.95 (2H, p), 2.14 (1H, d), 2.53 - 2.74 (6H, m), 3.38 (2H, td), 3.49 (3H, s), 3.91 (1H, d), 4.12 (1H, dd), 4.21 (1H, t), 4.40 (2H, t), 4.91 (1H, t), 7.01 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.06 (1H, dt), 8.26 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.92 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 506.

Primer 24: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.74 (4H, m), 1.78 (2H, d), 1.94 (2H, p), 2.14 (1H, d), 2.46 (4H, d), 2.54 - 2.6 (1H, m), 2.61 - 2.73 (1H, m), 3.34 - 3.43

1

(2H, m), 3.49 (3H, s), 3.91 (1H, d), 4.07 - 4.17 (1H, m), 4.21 (1H, t), 4.40 (2H, t), 4.84 - 4.98 (1H, m), 6.98 - 7.04 (1H, m), 7.93 (1H, d), 8.06 (1H, dt), 8.26 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.92 (1H, s); Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 506.

[0272] Pripreme bromo-intermedijara koji su potrebni za sintezu Primera 3 - 24 ili su već opisani ili su bile provedene na sledeći način uz pomoć metilacije odgovarajućih intermedijara, 3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on.

Intermedijar C1: 8-bromo-7-fluoro-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0273]

[0274] Rastvor natrijum hidroksida (4 g, 100 mmol) u vodi (240 mL) je dodan u rastvor 8-bromo-7-fluoro-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (23 g, 62.81 mmol), metil jodida (13.41 g, 94.48 mmol) i tetrabutilamonijum bromida (2 g, 6.21 mmol) u DCM (400 mL), a nastao rastvor je mešan na s.t. preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije. Sirovi produkt je ponovno kristalizovan iz smeše DCM:EtOAc u omeru 1:2, a čvrsta materija je osušena u pećnici pod smanjenim pritiskom koje daje željeni materijal (18 g, 75%) u formi prljavo-bele čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.70-2.85(2H, m), 2.93-3.07(2H, m), 3.22(3H, s), 3.48(3H, s), 3.73-4.00(1H, m), 4.86-5.15(1H, m), 7.75-8.07(1H, d), 8.52-8.73(1H, d), 8.93(1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 380.

2

[0275] Sledeći intermedijari su pripremljeni na analogan način iz odgovarajućeg intermedijara, 3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on:

[0276] Intermedijar D1: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.82 - 1.88 (2H, m), 2.09 - 2.15 (1H, m), 2.55 -2.78 (1H, m), 3.30 - 3.47 (1H, m) 3.48 (3H, s), 3.92 (1H,d), 4.02 -4.22 (2H, m), 4.68-4.88 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.92 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 362.2.

[0277] Intermedijar E1: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.86 (2H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 2.61-2.75 (1H, m), 3.32-3.46 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.92-3.98 (1H, m), 4.01-4.20 (2H,m), 4.72-4.83 (1H,m),7.76 (1H,dd), 8.00 (1H,d), 8.34 (1H,d), 8.92 (1H,s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 362,364.

[0278] Intermedijar F1: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6, 100°C) δ 1.88 (2H, d), 2.59 - 2.84 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.60 (2H, t), 4.06 (2H, d), 4.95 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.89 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 381.96.

[0279] Intermedijar G1: Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 352.

[0280] Intermedijar HI: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.53 (3H, s), 5.01 (2H, dd), 5.22 (2H, t), 6 - 6.18 (1H, m), 7.77 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.97 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 334,336.

4

[0281] Intermedijar H: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6, 100°C) δ 1.99 (3H, s), 2.00- 2.04 (2H, m), 2.98 (1H, d), 3.13 - 3.16 (1H, m), 3.32 -3.38 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.66 -3.70 (2H, m), 7.99 (1H, d), 8.63 (1H, d), 9.00 (1H, s) Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 394, 396.

[0282] Intermedijar J1: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.65-2.72 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.02-4.09 (1H, m), 4.78 (1H, m), 5.26 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.92 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 348.

[0283] Intermedijar K1: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.88-190 (2H, m), 2.09 (1H, d), 2.70 (1H, ddd), 3.36 - 3.44 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.94 (1H, d), 4.07 (1H, dd), 4.15 (1H, t), 4.79 (1H, ddd), 7.97 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.93 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 380, 382.

[0284] Intermedijar L1: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (2H, dd), 2.11 (1H, d), 2.69 (1H, ddd), 3.37 - 3.45 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.95 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.18 (1H, t), 4.80 (1H, ddd), 7.98 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.94 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 380,382.

[0285] Intermedijar M1, 8-bromo-3-metil-1-(4-metiloksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, je pripremljen na sledeći način:

[0286] 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (1.663 mL, 12.42 mmol) je dodan u mešanu suspenziju 8-bromo-1-(4-metiloksan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (0.9 g, 2.48 mmol) u DMF (8.28 mL) u inertnoj atmosferi, a reakciona smeša je grejana na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je isparena do suvoće, a sirovi produkt je suvo-nabijen u siliku i prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 2 do 10% MeOH u DCM, koje daje željeni materijal (0.591 g, 63.2%) u formi žute čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (3H, s), 2.02 (2H, ddd), 2.95 - 3.03 (2H, m), 3.36 (2H, td), 3.50 (3H, s), 3.68 (2H, dt), 7.72 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.98 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 376.4.

[0287] Potrebni intermedijari 3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on su pripremljeni uz pomoć ciklizacije odgovarajućeg intermedijara-kiselinu kako sledi:

Intermedijar C2: 8-bromo-7-fluoro-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0288]

[0289] Rastvor 6-bromo-7-fluoro-4-[(cis-3-metoksiciklobutil)amino]hinolin-3-karboksilne kiseline (5.90 g, 15.98 mmol), i trietilamina (9.72 g, 96.06 mmol) u DMF (100 mL) je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h, a tada je dodan difenil fosforazidat (11.02 g, 40.04 mmol). Nastao rastvor je mešan na 60 °C tokom 2 h pre no je koncentrovan in vacuo. Talog je razređen sa vodom (80 mL), a čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije i osušene u pećnici pod smanjenim pritiskom koje daje željeni materijal (4.5 g, 77%) u formi bele čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.75 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.85 (1H, m), 4.75 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.62-8.58 (2H, t). Maseni spektar: mlz (ES+)[M+H]+ = 366.

[0290] Sledeći intermedijari, 3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on, su pripremljeni na sličan način iz odgovarajućih intermedijara, karboksilnih kiselina:

[0291] Intermedijar D2: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.84-2.11 (3H, m), 2.62-2.76 (1H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.92-4.22 (3H, m), 4.71-4.80 (1H,m), 7.76 (1H, dd), 7.98 (2H,d), 8.32 (1H, dd), 8.71 (1H, s),11.85 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 350.

[0292] Intermedijar E2: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.82-2.11 (3H, m), 2.61-2.75 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.91-4.21 (3H, m), 4.69-4.78 (1H,m), 7.75 (1H, dd), 7.99 (2H,d), 8.33 (1H, dd), 8.69 (1H, s),11.70 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 350.

[0293] Intermedijar F2: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6, 100°C) δ 1.88 (2H, dd), 2.71 (2H, qd), 3.59 (2H, td), 4.06 (2H, dd), 4.92 (1H, tt), 7.92 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.72 (1H, s), 11.43 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 367.92.

[0294] Intermedijar G2: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.01 (2H, t), 5.20 (2H, t), 6.08 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.70-8.73 (1H, m), 8.74 (1H, s), 11.80 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 338.

[0295] Intermedijar J2: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.70- 2.76 (2H, m), 2.81 - 2.90 (2H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 4.75 (1H, p), 7.74 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.68 (1H, s), 11.62 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 334, 336.

[0296] Iznad pomenuti intermedijari-kiseline su pripremljeni iz odgovarajućih intermedijaraestera kako sledi:

Intermedijar C3: 6-bromo-7-fluoro-4-[(cis-3-metoksiciklobutil)amino]hinolin-3-karboksilna kiselina

[0297]

[0298] Rastvor natrijum hidroksida (8 g, 200 mmol) u vodi (100 mL) je dodan u rastvor etil 6-bromo-7-fluoro-4-[(cis-3-metoksiciklobutil)amino]hinolin-3-karboksilata (6.0 g, 15.10 mmol) u MeOH (300 mL), a nastao rastvor je mešan preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Temperatura je povećana do 40 °C tokom daljna 2 h. pH vrednost rastvora je podešena do 5 uz pomoć 1.5 M hlorovodonične kiseline, a čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije pa su osušene u pećnici pod smanjenim pritiskom koje daje željeni materijal (5.6 g) u formi bele čvrste materije koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.98-1.91 (2H, m), 2.88-2.84 (2H, m), 3.17 (1H, s), 3.77-3.70 (1H, t), 4.22-4.19 (1H, t), 7.73 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.88 (1H, s), 13.27 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 369.

[0299] Sledeći intermedijari karboksilne kiseline su pripremljeni na sličan način iz odgovarajućih esterskih prekursora:

[0300] Intermedijar D3: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.57 (1H, m), 1.61 - 1.82 (2H, m), 1.98- 2.13 (1H, m), 3.48-3.72 (3H, m), 3.89 (1H, d), 4.15 -4.26 (1H, m), 7.77 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.31(1H, d), 8.90 (1H,s), 13.38 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.

[0301] Intermedijar E3: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.56 (1H, m), 1.62 - 1.83 (2H, m), 1.99- 2.12 (1H, m), 3.50-3.71 (3H, m), 3.89 (1H, d), 4.16 -4.28 (1H, m), 7.78 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.30(1H, d), 8.94 (1H,s), 13.50 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.

[0302] Intermedijar F3: Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 369.

[0303] Intermedijar G3: Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 341.

[0304] Intermedijar J3: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.07 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 4.00-4.04 (1H, t), 4.21-4.35 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.58 (1H, s), 8.99 (1H, s), 11.02 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 337, 339.

[0305] Iznad pomenuti esterski intermedijari su pripremljeni iz odgovarajućih etil 4-hlorohinolin-3-karboksilatnih intermedijara kako sledi:

Intermedijar C4: etil 6-bromo-7-fluoro-4-[(cis-3-metoksiciklobutil)amino]hinolin-3-karboksilat

[0306]

[0307] Rastvor etil 6-bromo-4-hloro-7-fluorohinolin-3-karboksilata (7.5 g, 22.55 mmol), 3-metoksiciklobutan-1-aminhidrohlorida (3.41 g, 24.78 mmol) i DIPEA (14.61 g, 113.04 mmol) u DMA (25 mL) je mešan na 85 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena, a čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije, isprane sa vodom (3 x 20 mL) i osušene u pećnici pod smanjenim pritiskom koje daje željeni materijal (6.9 g, 77%) u formi bele čvrste materije koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44-1.41 (3H, t), 2.21-2.14 (2H, m), 3.05-2.98 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.94-3.75 (1H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 4.43-4.37 (2H, d), 7.70 (1H, d), 8.29 (1H, d), 9.07 (1H, d), 9.69 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.

[0308] Sledeći esterski intermedijari su pripremljeni na analogan način iz odgovarajućeg amin i etil 6-bromo-4-hloro-7-fluorohinolin-3-karboksilata ili etil 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksilata:

[0309] Intermedijar D4: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t), 1.70-1.74 (1H, m), 1.75-1.77 (2H, m), 2.03-2.05 (1H, m), 3.58-3.61 (3H, m), 3.80-3.85 (1H, m), 4.01-4.03 (1H, m), 4.35 (2H, q), 7.80 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 8.58 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.93 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 380.8.

1

[0310] Intermedijar E4: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.56(1H, m), 1.62 - 1.84 (2H, m), 1.99 - 2.13 (1H, m), 3.51 - 3.73 (3H, m), 3.89 (1H, d), 4.12 -4.22 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.31 (1H, s), 8.94 (1H, s), 13.41 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.

[0311] Intermedijar F4: Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.

[0312] Intermedijar G4: Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 369.

[0313] Intermedijar J4: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t), 1.91-1.95 (2H, m), 2.77-2.81 (2H, m), 3.91- 3.95 (2H, m), 4.35 (2H, q), 5.28 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 8.37 (1H, d), 8.85 (1H, s), 8.89 (1H, d). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 365, 367.

[0314] Priprema etil 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksilata je opisana ranije. Priprema etil 6-bromo-4-hloro-7-fluorohinolin-3-karboksilata je opisana ispod:

Intermedijar C5: etil 6-bromo-4-hloro-7-fluorohinolin-3-karboksilat

[0315]

[0316] Tionil hlorid (150 mL, 2.08 mol) je dodan u rastvor etil 6-bromo-7-fluoro-4-okso-1H-hinolin-3-karboksilata (25 g, 79.59 mmol) u DMF (50 mL), a rastvor je mešan na 80 °C tokom 4 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu pa je ugašena uz pomoć dodavanja smeše led/voda. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (8 x 100 mL), organski ekstrakti su spojeni, a smeši je podešen pH do vrednosti 7 uz pomoć dodavanja 1.5 M amonijum hidrogen karbonata. Nastala smeša je isprana sa vodom (3 x 100 mL), organske materije su osušene preko Na2SO4pa su koncentrovane in vacuo koje daje željeni materijal (20 g, 76%) u formi bledo-žute čvrste materije koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.49-1.42 (3H, m), 4.54-4.82 (2H, q), 7.86 (1H, d), 8.69 (1H, d), 9.23 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 334.

2

Intermedijar C6: etil 6-bromo-7-fluoro-4-okso-1H-hinolin-3-karboksilat

[0317]

[0318] Rastvor dietil 2-[[(4-bromo-3-fluorofenil)amino]metiliden]propandioata (90 g, 249.88 mmol) u difenil etru (600 mL, 3.79 mol) je mešan na 240 °C tokom 2.5 h. Smeša je ostavljena da se ohladi do 70 °C, čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije pa su osušene u vakuum-pećnici koje daje željeni materijal (50 g, 64%) u formi bele čvrste materije koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6, (100°C)) δ 1.26 - 1.33 (3H, m), 4.25 (2H, q), 7.52 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.48 (1H, s), 12.05 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 314.

Intermedijar C7: dietil 2-[[(4-bromo-3-fluorofenil)amino]metiliden]propandioat [0319]

[0320] Rastvor 4-bromo-3-fluoroanilina (56.6 g, 297.87 mmol) i 1,3-dietil 2-(etoksimetiliden)propandioata (72.45 g, 335.06 mmol) u EtOH (560 mL) je mešan na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije pa su osušene u pećnici koje daje željeni materijal (90 g, 84%) u formi prljavo-bele čvrste materije koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, q), 4.14 (2H, q), 4.22 (2H, q), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.57 (1H, dd), 7.64 - 7.7 (1H, m), 8.33 (1H, d), 10.62 (1H, d). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 360.

[0321] Potrebni 3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on intermedijari su pripremljeni uz pomoć ciklizacije odgovarajućih karboksamidnih intermedijara kako sledi:

Intermedijar H2: 8-bromo-1-(oksetan-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0322]

[0323] DBU (2.34 mL, 15.64 mmol) je dodan u 6-bromo-4-(oksetan-3-ilamino)hinolin-3-karboksamid (2.52 g, 7.82 mmol) i 1,3,5-trihloro-1,3,5-triazinan-2,4,6-trion (0.727 g, 3.13 mmol) u MeOH (35 mL), a nastala smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša je isparena do suvoće, a talog je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 20% MeOH u DCM, koje daje željeni materijal (0.485 g, 19.37%) u formi kremove čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.00 (2H, dd), 5.21 (2H, t), 5.87 -6.15 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.72 (1H, s), 11.73 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 320, 322.

[0324] Sledeći 3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on intermedijari su pripremljeni na analogan način:

[0325] Intermedijar K2: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.77 - 1.93 (2H, m), 2.10 (1H, d), 2.68 (1H, qd), 3.34 - 3.44 (1H, m), 3.94 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.18 (1H, t), 4.75

4

(1H, ddd), 7.94 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.69 (1H, s), 11.63 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 366, 368.

[0326] Intermedijar L2: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.7 - 1.93 (2H, m), 2.10 (1H, d), 2.63 - 2.75 (1H, m), 3.49 - 3.61 (1H, m), 3.84 - 4.03 (1H, m), 4.08 (1H, dd), 4.19 (1H, t), 4.76 (1H, t), 7.95 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.70 (1H, s), 11.66 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 366, 368 Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 366, 368.

[0327] Odgovarajući karboksamidni intermedijari su pripremljeni kako sledi:

Intermedijar H3: 6-bromo-4-(oksetan-3-ilamino)hinolin-3-karboksamid

[0328]

[0329] Oksetan-3-amin (0.614 g, 8.41 mmol) je dodan u 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksamid (2 g, 7.00 mmol) i DIPEA (2.440 mL, 14.01 mmol) u DMA (24 mL), a nastala smeša je mešana na 100 °C tokom 18 h. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije izmene jona uz korišćenje SCX-kolone i eluiranje sa smešom 7 M NH3/MeOH koje daje željeni materijal (2.52 g, 112%) u formi tamno-smeđe čvrste materije koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.06 - 4.15 (2H, m), 4.16 - 4.20 (2H, m), 5.63 - 5.96 (1H, m), 7.16 - 7.2 (3H, m), 7.22 - 7.26 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.93 (1H, d). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 322, 324.

[0330] Sledeći intermedijari su pripremljeni na analogan način iz 6-bromo-4-hloro-7-fluorohinolin-3-karboksamida:

[0331] Intermedijar K3: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (1H, td), 1.59 - 1.79 (2H, m), 2.02 (1H, d), 3.32 - 3.48 (2H, m), 3.68 (1H, dd), 3.87 (1H, dd), 3.9 - 4.01 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.71 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.62 (2H, d). Maseni spektar: m/z (ES-)[M-H]- = 366.

[0332] Intermedijar L3: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (1H, td), 1.67 (2H, ddd), 2.02 (1H, d), 3.32 - 3.5 (2H, m), 3.68 (1H, dd), 3.87 (1H, dd), 3.91 - 4.02 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.71 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.62 (2H, d). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 368, 370.

[0333] Priprema 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksamida je opisana ranije. Priprema 6-bromo-4-hloro-7-fluorohinolin-3-karboksamida je opisana ispod.

Intermedijar K4: 6-bromo-4-hloro-7-fluorohinolin-3-karboksamid

[0334]

[0335] DMF (0.5 mL) je dodan u mešanu suspenziju 6-bromo-7-fluoro-4-okso-1H-hinolin-3-karboksilne kiseline (22.5 g, 78.66 mmol) u tionil hloridu (140 g, 1179.85 mmol), a smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, koncentrovana in vacuo, a talog je azeotropovan dva puta sa toluenom koje daje žutu čvrstu materiju. Ova čvrsta materija je dodana (deo po deo) u rastvor amonijum hidroksida (147 mL, 1179.85 mmol) na 0 °C. Bela suspenzija je mešana tokom 15 min, a tada je čvrsta materija filtrirana, ispran sa vodom i osušena u vakuumu koje daje željeni materijal (23.80 g, 100%) u formi belog praha. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.98 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 304.8.

Intermedijar K5: 6-bromo-7-fluoro-4-okso-1H-hinolin-3-karboksilna kiselina [0336]

[0337] Rastvor natrijum hidroksida (18.34 g, 458.44 mmol) u vodi (100 mL) je dodan u mešanu suspenziju etil 6-bromo-7-fluoro-4-okso-1H-hinolin-3-karboksilata (28.8 g, 91.69 mmol) u EtOH (500 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je tada mešana na 75 °C tokom 2 h, ostavljena da se ohladi, a pH je podešen do vrednosti 4 uz pomoć 2 N hlorovodonične kiseline. Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa vodom i osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (23.30 g, 89%) u formi belog praha. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.78 (1H, s), 13.45 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.46 (1H, d), 7.70 (1H, d). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 287.8.

[0338] Priprema etil 6-bromo-7-fluoro-4-okso-1H-hinolin-3-karboksilata je već opisana.

[0339] Potrebni 3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on intermedijari su pripremljeni uz pomoć ciklizacije odgovarajućih amino intermedijara kako sledi:

Intermedijar I2: 8-bromo-7-fluoro-1-(4-metiloksan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on [0340]

[0341] 6-bromo-7-fluoro-N'-(4-metiloksan-4-il)hinolin-3,4-diamin (1.1 g, 3.11 mmol) je dodan u bi(trihlorometil)karbonat (0.553 g, 1.86 mmol) u DCM (20 mL), a nastala smeša je mešana na 30 °C tokom 2 h. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 5% MeOH u DCM, koje daje željeni materijal (0.950 g, 80%) u formi smeđe čvrste materije koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja.

[0342] Sledeći intermedijar je pripremljen na analogan način iz odgovarajućeg prekursora:

[0343] Intermedijar M2: Maseni spektar: m/z (ES-)[M-H]- = 362.39.

[0344] Priprema odgovarajućih amino-intermedijara je opisana ispod:

Intermedijar 13: 6-bromo-7-fluoro-N'-(4-metiloksan-4-il)hinolin-3,4-diamin

[0345]

[0346] 6-bromo-7-fluoro-N-(4-metiloksan-4-il)-3-nitrohinolin-4-amin (1.215 g, 3.16 mmol) je dodan u gvozdeni prah (1.8 g) u sirćetnoj kiselini (15 mL). Smeša je mešana i blago grejana uz pomoć pištolja sa vrućim vazduhom (približno 60 °C) sa ciljem da se potakne reakcija. Izbor topline je odstranjen, a nastala smeša je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je razređena sa vodom, a čvrste materije su odstranjene uz pomoć filtracije i odbačene. Filtrat je koncentrovan in vacuo, razređen sa vodom pa je ekstrahovan sa EtOAc. Organske materije su osušene preko Na2SO4i koncentrovane in vacuo koje daje željeni materijal (1.10 g, 98%) u formi smeđe čvrste materije koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja.

Intermedijar I4: 6-bromo-7-fluoro-N-(4-metiloksan-4-il)-3-nitrohinolin-4-amin [0347]

[0348] 6-bromo-4-hloro-7-fluoro-3-nitrohinolin (1 g, 3.27 mmol) je dodan u rastvor 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorida (0.596 g, 3.93 mmol) i DIPEA (1.715 mL, 9.82 mmol) u DMA (10 mL), a nastala smeša je mešana na 100 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je razređena sa vodom, a čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije pa je osušena koje daje željeni materijal (1.215 g, 97%) u formi smeđe čvrste materije koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja.

[0349] Sinteza 6-bromo-4-hloro-7-fluoro-3-nitrohinolina je opisana u literaturi (na primer, Garcia-Echeverria, C. et al., WO2006122806), a hemikalija je dostupna kao komercijalni reagens (na primer, Aces Pharma, Inc – kataloški broj: 74244).

[0350] 6-bromo-N'-(4-metiloksan-4-il)hinolin-3,4-diamin je pripremljen kako sledi:

Intermedijar M3: 6-bromo-N'-(4-metiloksan-4-il)hinolin-3,4-diamin

[0351]

[0352] Voda (8.35 mL) je dodana u mešanu smešu 6-bromo-N-(4-metiloksan-4-il)-3-nitrohinolin-4-amina (1.07 g, 2.92 mmol), gvožđa (0.979 g, 17.53 mmol) i amonijak hidrohlorida (0.109 g, 2.05 mmol) u EtOH (50.1 mL), a nastala gusta smeša je grejana do 105 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je još topla filtrirana kroz pločicu od celita, isprana sa MeOH, a filtrat je isparen do suvoće. Sirova čvrsta materija je rastvorena u DCM (10 mL) pa je isprana sa zas. vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL) i zas. slanicom (10 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i isparen koje daje željeni materijal (0.850 g, 87%) u formi bledonarandžaste čvrste materije. Pomenuta je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, s), 1.51 (2H, d), 1.76 (2H, td), 3.43 (2H, td), 3.73 (2H, dt), 4.15 (1H, s), 5.45 (2H, s), 7.39 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.51 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 336, 338.

Intermedijar M4: 6-bromo-N-(4-metiloksan-4-il)-3-nitrohinolin-4-amin

[0353]

[0354] Rastvor 6-bromo-4-hloro-3-nitrohinolina (1 g, 3.48 mmol), 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorida (1.055 g, 6.96 mmol) i trietilamina (1.939 mL, 13.91 mmol) u DMF (10 mL) je grejan na 100 °C tokom 1 h u zatvorenoj tubi u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je ostavljen da se ohladi, a tada je izlivena u mešanu vodu (50 mL), a nastao žuti precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije pa je osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (1.070 g, 84%) u formi žute čvrste materije. Pomenuti je bio korišćen bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, s), 1.78 (2H, dt), 1.89 (2H, ddd), 3.51 - 3.64 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.91 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 9.18 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 366, 368.

[0355] Sinteza 6-bromo-4-hloro-3-nitrohinolina je opisana u literaturi (na primer, Garcia-Echeverria, C. et al., WO2005054238), a hemikalija je dostupna kao komercijalni reagens (na primer, Aces Pharma, Inc – kataloški broj 74381).

[0356] Intermedijar N1, tert-butil 8-bromo-1-(oksan-4-il)-2-oksoimidazo[5,4-c]hinolin-3-karboksilat, koji je korišćen za pripremu Primera 13 je pripremljen kao šta je opisano ispod:

Intermedijar N1: tert-butil 8-bromo-1-(oksan-4-il)-2-oksoimidazo[5,4-c]hinolin-3-karboksilat

[0357]

1

[0358] Di-tert-butil dikarbonat (376 mg, 1.72 mmol) je dodan u smešu 8-bromo-1-(oksan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (300 mg, 0.86 mmol) i trietilamina (0.240 mL, 1.72 mmol) u DCM (20 mL). Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 h, a tada je koncentrovan in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 60% MeOH u DCM, koje daje željeni materijal (310 mg, 80%) u formi bele čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.72 (9H, s), 1.81-1.95 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 4.26 (2H, dd), 4.89-4.94 (1H, m), 7.82 (1H d), 8.32- 8.35 (1H, m), 8.39 (1H, s), 9.49 (1H, m). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.

[0359] 2-[3-(azetidin-1-il)propoksi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin, 2-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin i 3-[6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksi-N,N-dimetilpropan-1-amin su pripremljeni kaki sledi:

2-[3-(azetidin-1-il)propoksi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin [0360]

[0361] n-butil litijum (4.65 mL, 11.62 mmol) je dodavan u 2-[3-(azetidin-1-il)propoksi]-5-bromopiridin (2.1 g, 7.74 mmol) i 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (2.161 g, 11.62 mmol) u THF (50 mL) na -78 °C tokom perioda od 10 min, a nastao rastvor je mešan na -78 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa zas. Na2SO4(10 mL), a rastvarač je odstranjen in vacuo. Talog je rastvoren u DCM (100 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen koje daje željeni materijal (2.00 g, 81%) u formi bele čvrste materije. Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 319.

2-[3-(azetidin-1-il)propoksi]-5-bromopiridin

[0362]

1 1

[0363] Natrijum hidrid (1.364 g, 56.82 mmol) je dodan u 3-(azetidin-1-il)propan-1-ol (2.62 g, 22.73 mmol) u THF (20 mL) na ambijentalnoj temperaturi u inertnoj atmosferi, a reakciona smeša je mešana tokom 10 min. Dodan je 5-bromo-2-fluoropiridin (2.0 g, 11.36 mmol), a nastao rastvor je mešan tokom 1 h pre no je ugašen sa vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (5 x 50 mL). Organske materije su spojene, osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo koje daje željeni materijal (3.75 g, 122%) u formi bele čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.80 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.55 (2H, t), 3.18 (4H, t), 4.328 (2H, t),6.64 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 8.16 (1H, d). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 271.

3-(azetidin-1-il)propan-1-ol

[0364]

[0365] Rastvor litijum aluminijum hidrida (2.0 M u THF) (8.38 mL, 16.76 mmol), dodatno razređen sa THF (20 mL), je dodan u smešu metil 3-(azetidin-1-il)propanoata (2 g, 13.97 mmol) u THF (5 mL), kap po kap na 0 °C u inertnoj atmosferi. Nastao rastvor je mešan na 0 °C tokom 1 h, a reakciona smeša je tretirana sa natrijum sulfat dekahidratom pa je mešana tokom 30 min. Čvrsta materija je odstranjena uz pomoć filtracije pa je odbačena, a filtrat je isparen koje daje željeni materijal (1.240 g, 77%) u formi bezbojnog ulja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.51 - 1.57 (2H, m), 2 - 2.07 (2H, m), 2.6 - 2.66 (2H, m), 3.20 (4H, t), 3.7 - 3.76 (2H, m).

Metil 3-(azetidin-1-il)propanoat

[0366]

[0367] Metil akrilat (2.082 mL, 23.12 mmol) je dodan u rastvor azetidina (1.2 g, 21.02 mmol) u DCM, a nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi u inertnoj atmosferi tokom 16 h. Reakciona smeša je isparena, a sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, uz eluciju sa 25% EtOAc u DCM, koje daje željeni materijal (2.0 g, 66.5%) u formi bezbojnog ulja. NMR spektar:

1 2

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.97 - 2.1 (2H, m), 2.33 (2H, d), 2.67 (2H, d), 3.18 (4H, t), 3.67 (3H, s).

2-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin [0368]

[0369] n-butillitijum (5.68 mL, 14.20 mmol) je dodan, kap po kap, u smešu 5-bromo-2-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridina (2.7 g, 9.47 mmol) i 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (2.64 g, 14.20 mmol) u THF (20 mL) na -78 °C tokom period od 10 min u inertnoj atmosferi. Nastala smeša je ostavljena da se ugreje do ambijentalne temperature pa je mešana tokom 12 h. Reakciona smeša je ugašena uz pomoć dodavanja zas. vodenog rastvora amonijum hlorida, ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL), a organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen koje daje željeni materijal (3.10 g, 99%) u formi žutog ulja. Produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.26-1.41(12H, m), 1.77-1.80 (4H, m), 1.95-2.04(2H, m), 2.50-2.58 (4H, m), 2.62 (2H, t), 4.37 (2H, t), 6.69 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.52 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 251.

5-bromo-2-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin

[0370]

[0371] Natrijum hidrid (0.591 g, 14.77 mmol) je dodan, deo po deo, u rastvor 3-(pirolidin-1-il)propan-1-ol (1.615 g, 12.50 mmol) u THF (20 mL) na 0 °C, a smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min. Dodan je 5-bromo-2-fluoropiridin (2 g, 11.36 mmol), a nastala smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h pre no je ugašena uz pomoć dodavanja zas. vodenog rastvora amonijum hlorida. Vlaga je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL), organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen koje daje bledo-žutu čvrstu materiju. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 10%

1

MeOH u DCM, koje daje željeni materijal (2.70 g, 83%) u formi žute čvrste materije. Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 285.

3- [6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksi-N,N-dimetilpropan-1-amin

[0372]

[0373] Rastvor n-butillitijuma (0.693 g, 10.83 mmol) u n-heksanu (4.33 mL) je dodan u mešanu smešu 3-(5-bromo-6-fluoropiridin-2-il)oksi-N,N-dimetilpropan-1-amina (2 g, 7.22 mmol) i 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (2.014 g, 10.83 mmol) u THF (20 mL) na -78 °C tokom perioda od 20 min u inertnoj atmosferi. Nastala smeša je ostavljena da se ugreje do ambijentalne temperature pa je mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa zas. rastvorom NaHCO3pa je koncentrovana in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 10% MeOH u DCM, koje daje željeni materijal (2.50 g, 107%). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 325.

3-(5-bromo-6-fluoropiridin-2-il)oksi-N,N-dimetilpropan-1-amin

[0374]

[0375] (E)-diizopropil diazen-1,2-dikarboksilat (15.80 g, 78.13 mmol) je dodan, kap po kap, u 3-(dimetilamino)propan-1-ol (8.06 g, 78.13 mmol), 5-bromo-6-fluoropiridin-2-ol (10 g, 52.09 mmol) i trifenilfosfin (20.49 g, 78.13 mmol) u DCM (150 mL), ohlađenom do 0-5 °C, u inertnoj atmosferi. Nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Talog je razređen sa EtOAc (50 mL), a čvrsta materija je odstranjena uz pomoć filtracije pa je odbačena. Filtrat je zakiseljen sa hlorovodonikom u dioksanu. Čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije pa je rastvorena u zas. vodenom rastvoru Na2CO3(200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su

1 4

isprani sa vodom, slanicom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo koje daje željeni materijal (9.00 g, 62.3%). NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.89 - 1.98 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.34 (2H, t), 4.30 (2H, t), 6.53 (1H, d), 7.74 (1H, t). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 277.

5-bromo-6-fluoropiridin-2-ol

[0376]

[0377] Rastvor natrijum nitrita (21.67 g, 314.13 mmol) u vodi (150 mL) je dodan, kap po kap, u mešanu smešu 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina (50 g, 261.78 mmol) i sumporne kiseline (1.2 mL, 22.51 mmol) u vodi (750 mL) na 0-5 °C. Nastala suspenzija je mešana tokom 48 h na ambijentalnoj temperaturi, precipitat je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom (200 mL) i osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (40.0 g, 80%) u formi bledo-žute čvrste materije, koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 6.55 (1H, d), 8.00 (1H, t), 11.71 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 192.

5-bromo-6-fluoropiridin-2-amin

[0378]

[0379] NBS (50.0 g, 280.99 mmol) je pažljivo dodan u 6-fluoropiridin-2-amin (30 g, 267.61 mmol) u MeCN (300 mL), a smeša je ohlađena do 10-20 °C tokom perioda od 30 min. Nastalo rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 60 min, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Talog je razređen sa vodom, precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa vodom (200 mL) i osušen u vakuumu koje daje željeni materijal (50.0 g, 98%) u formi bele čvrste materije, koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja. NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 6.29 (1H, d), 6.57 (2H, bs), 7.65 (1H, t). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 191.

Primeri 25 & 26

1

8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on i 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0380]

[0381] Hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (26.1 mg, 0.03 mmol) je dodan u smešu 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1; 250 mg, 0.66 mmol), N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksipropan-1-amin (244 mg, 0.80 mmol) i Cs2CO3(433 mg, 1.33 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i vodi (5 mL), a nastala smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je izlivena u vodu (25 mL), ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL), organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen koje daje žuti talog. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (kolona: XSelect CSH Prep C18 OBD, silika: 5µ, dijametar: 19 mm, duljina: 150 mm), uz primenu opadajuće polarnih smeša vode (koja je sadržavala 0.1% mravlju kiselinu) i MeCN kao eluenti. Frakcije koje su sadržavale željeno jedinjenje su isparene do suvoće koje daje željeni materijal u formi racemske smeše (175 mg, 53.3%) kao bela čvrsta materija. Optimizacija na AD-koloni (Agilent 1100; silika: 20 µm, dijametar: 4.6 mm, dužina: 250 mm) je pokazala da smeša MeCN/MeOH/TEA (95/05/0.1) omogućava najbolju separaciju. Postupak je korišćen kod preparativnog HPLC-prečišćavanja. Racemska smeša (130 mg, 0.27 mmol) je rastvorena u EtOH (10 mL) pa je separirana uz pomoć preparativne HPLC na AD-koloni (silika: 20 µm, dijametar: 50 mm, dužina: 250 mm), pri čemu su bile potrebne dve injekcije sa ciljem da se pripremi ceo primerak. Izmešane frakcije su podvrgnute drugoj rundi separacije uz korišćenje malopre pomenutog postupka, a frakcije koje su sadržavale željene čiste enantiomere su isparene koje daje željene materijale. Ovaj postupak obezbeđuje izmešane frakcije koje su ponovo prečišćene u istim uslovima. Frakcije koje su sadržavale razdvojene izomere su isparene do suvoće:

1

Primer 25: Izomer 1 (58 mg)

NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.87 - 1.98 (1H, m), 2.04 (3H, dt), 2.33 (8H, s), 2.47 - 2.64 (3H, m), 2.72 (1H, ddd), 3.36 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.09 - 4.21 (1H, m), 4.43 (2H, t), 5.59 (1H, q), 6.88 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 8.22 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.70 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 476. Primer 26: Izomer 2 (58 mg)

NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.94 (1H, m), 1.99 - 2.11 (3H, m), 2.32 (8H, s), 2.46 - 2.64 (3H, m), 2.66 - 2.83 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.17 (1H, m), 4.43 (2H, t), 5.44 - 5.72 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 8.22 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.70 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 476.

[0382] Priprema smeše 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1) je opisana ispod:

Intermedijar O1: smeša 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1)

[0383]

[0384] Smeša 6-bromo-4-[[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina : 6-bromo-4-[[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina (1:1; 13 g, 35.8 mmol), tetrabutilamonijum bromid (1.16 g, 3.60 mmol), jodometan (7.645 g, 53.86 mmol) i natrijum hidroksid (2.15 g, 53.75 mmol) u DCM (600 mL) i vodi (380 mL) su mešani na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Nastao rastvor je koncentrovan u vakuumu sa ciljem odstranjivanja organske materije, a čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije, isprane sa vodom (5 x 10 mL) i osušene u vakuum-pećnici koje daje željeni materijal (racemska smeša) (9.8 g, 73%) u formi prljavo-bele čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.87 (1H, m), 2.33-2.51 (4H, m), 2.45-2.51 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.49 (3H,

1

s), 4.02-4.21 (1H, m), 5.40 (1H, p), 7.73 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.91 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 375.9.

Intermedijar O2: smeša 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1)

[0385]

[0386] Smeša 6-bromo-4-[[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina : 6-bromo-4-[[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina (1:1; 17 g, 46.54 mmol), trietilamin (14.1 g, 139.34 mmol) u DMF (270 mL) je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Dodan je difenil fosforazidat (25.6 g, 93.02 mmol), kap po kap uz mešanje, a rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi daljnih 20 min pre no je grejan do 60 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi pa je koncentrovana u vakuumu. Talog je razređen sa vodom (300 mL), čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije pa su osušene u pećnici pod smanjenim pritiskom koje daje željeni materijal (u formi racemske smeše) (13 g, 77%) kao prljavo-bela čvrsta materija. Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 362.2.

Intermedijar O3: smeša 6-bromo-4-[[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina : 6-bromo-4-[[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina (1:1)

[0387]

[0388] 2 N natrijum hidroksid (150 mL) je dodan u smešu etil 6-bromo-4-[[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat : etil 6-bromo-4-[[(1S,3S)-3-

1

metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat (1:1; 18.6 g, 47.2 mmol) u MeOH (500 mL) i vodi (100 mL), a nastao rastvor je mešan tokom 15 h na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a talog je razređen sa vodom (300 mL). pH vrednost rastvora je podešena do 5 uz pomoć 2 N hlorovodonične kiseline, čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije pa su osušene u pećnici pod smanjenim pritiskom koje daje željeni materijal (u formi racemske smeše) (17.1 g) kao prljavo-bela čvrsta materija. NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.71 (2H, m), 1.81-1.88 (1H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 2.03- 2.10 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.91-3.96 (1H, m), 4.51-4.72 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.85 (1H, s), 13.30 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.2.

Intermedijar O4: smeša etil 6-bromo-4-[[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat : etil 6-bromo-4-[[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat (1:1)

[0389]

[0390] Smeša etil 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksilata (15 g, 47.69 mmol), (trans)-3-metoksiciklopentan-1-amina (racemska smeša) (8.09 g, 26.68 mmol) i DIPEA (19.68 g, 152.27 mmol) u DMA (100 mL) je mešana na 80 °C tokom 4 h u inertnoj atmosferi. Reakcija je ugašena uz pomoć dodavanja vode (500 mL), čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije pa su osušene u pećnici pod smanjenim pritiskom koje daje željeni materijal (u formi racemske smeše) (18.6 g) kao bledo-smeđe čvrste materije. Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 393, 395. Priprema etil 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksilata je opisana ranije.

1

Primer 27

7-fluoro-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il] imidazo [4,5-c] hinolin-2-on

[0391]

[0392] 3-(pirolidin-1-il)propan-1-ol (46.9 mg, 0.36 mmol) je dodan u natrijum hidrid (29.1 mg, 1.21 mmol) u THF (4 mL) na ambijentalnoj temperaturi tokom perioda od 20 min. Dodan je 7-fluoro-8-(6-fluoropiridin-3-il)-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (120 mg, 0.30 mmol). Nastala smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa vodom, a sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, uz eluciju u gradijentu od 0 do 5% MeOH u DCM. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (kolona: Waters XBridge Prep C18 OBD, silika: 5µ, dijametar: 19 mm, duljina: 100 mm), uz primenu opadajuće polarnih smeša vode (koja je sadržavala 0.1% mravlju kiselinu) i MeCN kao eluenti. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su isparene do suvoće koje daje željeni materijal (60.0 mg, 38.7%) u formi prljavo-bele čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, MeOD) δ 1.90-2.00 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.81-3.00 (8H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.6 (3H, s), 3.85-3.96 (1H, m), 4.48 (2H, t), 5.00-5.13 (1H,m), 6.88 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.43-8.50 (2H, m), 8.83 (1H, s) Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 506.

[0393] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način uz primenu odgovarajućeg alkohola i odgovarajućeg piridil fluoro intermedijara.

11

[0394] Primer 28: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.96 (6H, m), 2.44-2.55 (6H, m), 2.78-3.03 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.50 (3H, s),3.84-3.88 (1H, m), 4.38 (2H, t), 5.13 (1H, p), 6.97 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.12 (1H, dd), 8.20 (1H, dd), 8.43 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.88 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.

[0395] Primer 29: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.86 (6H, m), 1.95 (2H, p), 2.10-2.19 (1H, d), 2.51 - 2.75 (7H, m), 3.35-3.49 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.92 (1H, d), 4.08-4.18 (1H, m), 4.22 (1H, t), 4.38 (2H, t), 4.90-5.03 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.15-8.20 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.90 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.

[0396] Primer 30: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.73 (4H, m), 1.90-1.98 (4H, m), 2.39-2.46 (4H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.72 (2H, ddd), 3.52 (3H, s), 3.59 (2H, t), 4.06 (2H, dd), 4.38 (2H, t), 5.13-5.16 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.45 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.91 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.

[0397] Primer 31: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.50 (6H, m), 1.83-1.95 (4H, m), 2.13-2.18 (1H, m), 2.35-2.43 (6H, m), 2.62-2.75 (1H, m), 3.38-3.44 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.94 (1H, d), 4.13-4.27 (2H, m), 4.35 (2H, t), 4.90-5.02 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.13-8.18 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.90 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 502.

[0398] Primer 32: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.58 (6H, m), 1.85-1.98 (4H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 2.21-2.50 (6H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.33-3.48 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.89-3.97 (1H, m), 4.10-4.28 (2H, m), 4.30-4.38 (2H, m), 4.90 -5.08 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.93-8.0 (1H, m), 8.13-8.22 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.94 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 502.3.

[0399] Primer 33: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.45 (2H, m), 1.45-1.51 (4H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.31-2.51 (6H, m), 2.81-2.83(2H, m), 2.97-3.11 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.84-3.91 (1H, m), 4.36 (2H, t), 5.10-5.17 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 8.43 (1H, s), 8.68 (1H, d), 8.89 (1H,s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 502.

[0400] Primer 34: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.85 (4H, m), 2.05-2.18 (3H, m), 2.66-2.80 (3H, m), 3.36-3.49 (8H, m), 3.94 (1H, d), 4.12-4.35 (2H, m), 4.38 (2H, t), 4.94-4.98 (1H, m), 7.00 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.13-8.20 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.90 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 474.3.

[0401] Primer 35: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.75 (4H, m), 1.94 (2H, p), 2.45 (3H, d), 2.53 - 2.58 (3H, m), 2.75 - 2.88 (2H, m), 2.94 - 3.08 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.87 (1H, p), 4.39 (2H, t), 5.08 (1H, p), 6.97 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 8.43 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.67 (1H, d), 11.50 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 474. Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 474.

[0402] Primer 36: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (2H, d), 1.46-1.53 (4H, m), 1.85-1.92 (4H, m), 2.27-2.42 (6H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 3.52 (2H, t), 4.08 (2H, dd),

11

4.33 (2H, t), 5.10 (1H, p), 6.97 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.65 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.

[0403] Primer 37: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (2H, d), 1.50 (4H, q), 1.92 (4H, dq), 2.3 - 2.45 (6H, m), 2.66 - 2.8 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.59 (2H, t), 4.07 (2H, dd), 4.37 (2H, t), 5.09 - 5.2 (1H, m), 6.96 - 6.99 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.18 - 8.21 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.90 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 502.46.

[0404] Primer 38: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (2H, p), 1.96 (2H, p), 2.47 (2H, t), 2.78 - 2.87 (2H, m), 3.01 (2H, qd), 3.10 (4H, t), 3.21 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.87 (1H, p), 4.35 (2H, t), 5.08 - 5.18 (1H, m), 6.93 - 6.97 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.18 -8.21 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.65 - 8.68 (1H, m), 8.88 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 474.43.

[0405] Primer 39: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.78(2H, m), 1.81-1.93(2H, m), 2.00-2.09(2H, m), 2.65-2.77(4H, m), 3.31-3.36(4H, m), 3.51 (3H, s), 3.58(2H, t), 4.04-4.09(2H, m), 4.34(2H, t), 5.14 (1H, p), 6.97(1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.20(1H, dd), 8.22(1H, s), 8.66 (1H, d), 8.90(1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 474.

[0406] Potrebni fluoro-intermedijari za Primere 27-39 ili su već opisani ili su bili pripremljeni iz odgovarajućih bromo-intermedijara kao šta je opisano ispod:

Intermedijar P: 8-(6-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on

[0407]

[0408] Pd(Ph3P)4(0.160 g, 0.14 mmol) je dodan u 8-bromo-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (1 g, 2.76 mmol), (6-fluoropiridin-3-il)boronsku kiselinu (0.506 g, 3.59 mmol) i Cs2CO3(1.799 g, 5.52 mmol) u 1,4-dioksanu (23 mL) i vodi (3 mL) u atmosferi azota. Nastala smeša je mešana na 100 °C tokom 3 h, a tada je ostavljena da se ohladi nakon čega je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 7% MeOH u DCM koje daje željeni materijal (0.905 g, 87%) u formi žute čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.86 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.49-2.64 (1H, m), 3.38-3.41 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (1H, d), 4.15-4.26 (2H,m), 4.91-5.10 (1H,m), 7.42 (1H, dd), 7.96 (1H,dd), 8.13 (1H, d), 8.38 (1H,s), 8.44 (1H, td), 8.72 (1H,d), 8.96 (1H,s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.1.

[0409] Sledeći fluoro-intermedijari su pripremljeni na analogan način iz (6-fluoropiridin-3-il)boronske kiseline i odgovarajućih bromo-intermedijara, čija je sinteza već opisana:

11

[0410] Intermedijar Q: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.83 (2H, m), 2.15-2.18 (1H, m), 2.49-2.73 (1H, m), 3.37-3.41 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (1H, d), 4.16-4.26 (2H,m), 4.90-5.10 (1H,m), 7.42 (1H, dd), 7.97 (1H,dd), 8.14 (1H, d), 8.38 (1H,s), 8.45 (1H, td), 8.71 (1H,d), 8.95 (1H,s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.

[0411] Intermedijar R: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.76 - 2.81 (2H, m), 2.91 - 3.05 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.78-3.82 (1H, m), 5.07-5.10 (1H, m),7.40 (1H, dd), 7.94 (1H, d),8.32 (1H, td), 8.45 (d) 8.59 (1H, s),8.95 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.

[0412] Intermedijar S: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (2H, s), 3.01 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.86 (1H, s), 5.07 - 5.18 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.49 (2H, d), 8.75 (1H, s), 8.92 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.

[0413] Intermedijar T: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.90-1.96 (2H, m), 2.65-2.79 (2H, s), 3.65 (2H, t), 4.01-4.11 (2H, m), 5.06-5.14 (1H, m), 7.40 (1H, dd), 8.02 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.44-8.50 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.75 (1H, dd), 11.75 (1H, bs). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.

[0414] Intermedijar U: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.71 - 2.84 (3H, m), 2.97 - 3.09 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.86 (1H, p), 5.09 (1H, ddd), 7.35 (1H, dd), 7.83 (1H, dd),

11

8.07 (1H, d), 8.42 - 8.5 (2H, m), 8.63 (1H, s), 8.73 (1H, d). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 365, 367.

Primer 40

3-metil-8-[6-(3-metilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on

[0415]

[0416] Natrijum hidrid (50.7 mg, 2.11 mmol) je dodan u tert-butil (3-hidroksipropil)(metil)karbamat (200 mg, 1.06 mmol) u DMF (5 mL) na ambijentalnoj temperaturi na vazduhu. Nastao rastvor je mešan tokom 1 h, tada je dodan 8-(6-fluoropiridin-3-il)-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (200 mg, 0.53 mmol), a nastao rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (5 x 20 mL), organski slojevi su spojeni i isprani sa vodom (3 x 50 mL). Organska sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen koje daje belu čvrstu materiju (262 mg, 91%). Ovaj materijal je rastvoren u DCM (10 mL) pa je dodana TFA (5 mL, 64.90 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h, a tada je rastvarač odstranjen in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (kolona: XSelect CSH Prep C18 OBD, silika: 5 µm, dijametar: 19 mm, dužina: 150 mm), uz primenu opadajuće polarnih smeša vode (koja je sadržavala 0.1% NH4HCO3) i MeCN kao eluente. Frakcije koje su sadržavale željeno jedinjenje su isparene do suvoće koje daje željeni materijal (60.0 mg, 27.7%) u formi bele čvrste materije. NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.94 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.08 (2H, t), 2.71 (2H, dd), 3.52 (3H, s), 3.58 (2H, t), 4.05 (2H, dd), 4.36 (2H, t), 5.15 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.90 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.

11

[0417] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način iz tert-butil (3-hidroksipropil)(metil)karbamata i odgovarajućih fluoro-intermedijara.

[0418] Primer 41: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.79-1.84 (2H, m), 2.06-2.21 (3H, m), 2.67 (3H, s), 2.68-2.80 (1H, m), 3.10 (2H, t), 3.40-3.60 (5H, m), 3.94 (1H, d), 4.12-4.25 (2H, m), 4.43 (2H, t), 5.20 (1H, p), 7.08 (1H, d), 8.10 (1H,d), 8.19-8.28 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.06 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.2.

[0419] Primer 42: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.92 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.77-2.88 (2H, m), 3.00 (2H, q), 3.21 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.87 (1H, p), 4.38 (2H, t), 5.10 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.89 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.

[0420] Primer 43: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (2H, m), 2.10 (3H, m), 2.70 (4H, m), 3.10 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.92 (1H, d), 4.18 (2H, m), 4.43 (2H, t), 5.02 (1H, bs), 7.03 (1H, d), 8.03 - 9.01 (6H, m). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.2.

[0421] Priprema potrebnih fluoro-intermedijara za Primere 40 - 43 je već opisana.

11

Primer 44

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on, so metansulfonske kiseline

[0422]

[0423] N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksipropan-1-amin (106 mg, 0.34 mmol), 2 M K2CO3(0.718 mL, 1.44 mmol) i 8-bromo-3-metil-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (100 mg, 0.29 mmol) su suspendovani u dioksanu (3 mL), a smeša je degazirana sa azotom. U ovu suspenziju je dodan dihloro[1,1'-bi(di-tert-butilfosfino)ferocen]paladijum(II) (18.72 mg, 0.03 mmol), a nastala suspenzija je grejana u zatvorenoj posudi za mikrotalasnu peć na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je podeljena između vode i DCM, a organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 10% metanolnog amonijaka u DCM, koje daje željeno jedinjenje (90 mg). Željeni materijal može da se izoluje u formi soli metansulfonske kiseline uz pomoć rastvaranja izolovanog materijala u DCM (10 mL), dodavanja 1 M metansulfonske kiseline u DCM (0.201 mL, 0.20 mmol) i mešanja smeša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen in vacuo, a čvrsta materija je smrvljena u Et2O koje daje so metansulfonske kiseline u formi bež čvrste materije (64.0 mg). NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.08 - 2.24 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.33 - 2.46 (1H, m), 2.54 (1H, s), 2.83 (6H, s), 3.18 - 3.29 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1H, td), 4.09 - 4.23 (2H, m), 4.27 (1H, td), 4.42 (2H, t), 5.79 - 5.9 (1H, m), 7.00 (1H, dd), 7.98 (1H, dd), 8.16 (1H, d), 8.26 (1H, dd), 8.61 (1H, d), 8.71 (1H, dd), 8.94 (1H, s), 9.34 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.

11

[0424] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način iz odgovarajućih bromointermedijara.

[0425] Primer 45: NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.11 - 2.21 (2H, m), 2.29 - 2.33 (3H, m), 2.32 - 2.46 (1H, m), 2.52 - 2.6 (1H, m), 2.83 (6H, s), 3.21 - 3.28 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1H, td), 4.12 - 4.23 (2H, m), 4.27 (1H, td), 4.42 (2H, t), 5.79 - 5.9 (1H, m), 7.00 (1H, dd), 7.98 (1H, dd), 8.16 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.61 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.33 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 448.

[0426] Primer 46: NMR spektar (slobodna baza):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, d), 1.92 - 2.01 (1H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.34 (6H, s), 2.43 (1H, dd), 2.51 - 2.61 (2H, m), 2.73 (1H, dd), 3.24 (2H, pd), 3.58 (3H, s), 5.31 - 5.41 (1H, m), 5.43 - 5.53 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 8.18 - 8.22 (1H, m), 8.32 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 8.69 (1H, s). NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.76 - 2.01 (2H, m), 2.08 - 2.22 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.41 - 2.49 (2H, m), 2.83 (6H, s), 3.09 (2H, pd), 3.18 - 3.28 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.42 (2H, t), 5.51 (1H, p), 7.01 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.42 (1H, d), 8.69 (1H, dd), 8.89 (1H, s), 9.34 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 432.

[0427] Pomenuti bromo-intermedijari potrebni za pripremu Primera 44-46 su pripremljeni kao šta je opisano ispod:

Intermedijar V1: 8-bromo-3-metil-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

12

[0429] Tetrabutilamonijum bromid (0.222 g, 0.69 mmol) je dodan u 8-bromo-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (2.3 g, 6.88 mmol), metil jodid (1.291 mL, 20.65 mmol) i NaOH (0.551 g, 13.77 mmol) u DCM (65 mL) i vodi (39 mL), a nastala smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 2 do 5% MeOH u DCM, koje daje željeni materijal u formi žute čvrste materije (1.80 g, 75 %). NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.41-2.49 (1H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 3.62 (3H, s), 4.00-4.06 (1H, m), 4.21-4.48 (2H, m), 4.49-4.52 (1H, m), 5.69-5.77 (1H, m), 7.69 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.74 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 350.

[0430] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način iz odgovarajuće intermedijara:

[0431] Intermedijar W1: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.40 - 2.48 (1H, m), 2.58 - 2.67 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.98 - 4.05 (1H, m), 4.19 - 4.28 (2H, m), 4.46 - 4.51 (1H, td), 5.68 - 5.76 (1H, m), 7.72 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.76 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 348.

[0432] Intermedijar X1: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.95 - 2.12 (2H, m), 2.52 - 2.59 (2H, m), 3.17 - 3.28 (2H, m), 3.59 (3H, s), 5.18 - 5.27 (1H, m), 7.8 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.70 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 332.

Intermedijar V2: 8-bromo-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on [0433]

[0434] Trietilamin (2.60 mL, 18.69 mmol) je dodan u 6-bromo-4-[[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]amino]hinolin-3-karboksilnu kiselinu (2.1 g, 6.23 mmol) u DMF (30 mL), a nastala smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Dodan je difenil fosforazidat (3.43 g, 12.46 mmol), a nastala smeša je mešana na 60 °C preko noći. Reakciona smeša je razređena sa vodom (300 mL), a čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije koje daje željeni materijal u formi žute čvrste materije (2.0 g, 96%). NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.42-2.45 (2H, m), 3.85-3.90 (1H, m), 4.05-4.16 (2H, m), 4.16-4.25 (1H, m), 5.62-5.72 (1H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.68 (1H, s), 8.73 (1H, s), 11.84 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 334.

[0435] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način iz odgovarajućeg intermedijara:

[0436] Intermedijar W2: Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 334.

[0437] Intermedijar X2: Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 318.

Intermedijar V3: 6-bromo-4-[[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina

[0438]

[0439] Natrijum hidroksid (0.657 g, 16.43 mmol) je dodan u etil 6-bromo-4-[[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]amino]hinolin-3-karboksilat (3 g, 8.21 mmol) u THF (60 mL) i vodi (30 mL), a nastala smeša je mešana na 60 °C preko noći. Vodena komponenta je odstranjena pod smanjenim pritiskom, a preostalom rastvoru je podešen pH do vrednosti 6 uz pomoć 2 M HCl. Čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije i osušene u pećnici koje daje željeni materijal u formi bele čvrste materije (2.1 g, 76%). NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 2.05-2.08 (1H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 3.72-3.93 (4H, m), 4.83-5.01 (1H, m) 7.09 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.95 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 339.

[0440] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način iz odgovarajućeg intermedijara:

[0441] Intermedijar W3: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.95 - 2.05 (1H, m), 2.31 - 2.41 (1H, m), 3.79 - 3.87 (2H, m), 3.89 - 3.95 (2H, m), 4.82 - 4.92 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.92 - 7.94 (1H, m), 8.44 (1H, d), 8.90 (1H, s), 13.3 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 337.

12

[0442] Intermedijar X3: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81 - 1.95 (3H, m), 2.01 - 2.15 (3H, m), 4.53 - 4.55 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.89 (1H, s), 13.27 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 321.

Intermedijar V4: etil 6-bromo-4-[[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]amino]hinolin-3-karboksilat

[0443]

[0444] DIPEA (7.77 mL, 44.51 mmol) je dodan u etil 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksilat (3.5 g, 11.13 mmol) i (R)-tetrahidrofuran-3-amin (1.939 g, 22.25 mmol) u DMF (40 mL), a nastala smeša je mešana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana, a čvrsta materija je osušena u pećnici koje daje željeni materijal u formi bele čvrste materije (3.00 g, 73.8 %). NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.35 (3H, t), 1.96-2.01 (1H, m), 2.33-2.38 (1H, m), 3.73 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.67 (1H, m), 7.77-7.89 (2H, m), 8.50 (1H, s), 8.75 (1H, d), 8.87 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.

[0445] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način iz odgovarajućeg intermedijara.

[0446] Intermedijar W4: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t), 2.12 -2.19 (1H,m), 2.48 - 2.55 (1H, m), 3.87 - 4.04 (2H, m), 4.12 (2H, td), 4.43 (2H, q), 4.76 - 4.86 (1H, m), 7.80 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 9.14 (1H, s), 9.64 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.

[0447] Intermedijar X4: NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t), 1.77 - 2.01 (2H, m), 2.16 - 2.31 (2H, m), 2.58 - 2.71 (2H, m), 4.45 (3H, m), 7.74 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 8.23 (1H, d), 9.09 (1H, s), 9.57 (1H, d) Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 349.

[0448] Priprema etil 6-bromo-4-hlorohinolin-3-karboksilata je opisana ranije.

Primer 47

7-fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on, so metansulfonske kiseline

[0449]

[0450] 3-(piperidin-1-il)propan-1-ol (43.4 mg, 0.30 mmol) u THF (0.5 mL) je dodan, kap po kap, u mešanu suspenziju natrijum hidrida (24.22 mg, 0.61 mmol) u THF (0.5 mL) na sobnoj temperaturi. Nastala suspenzija je mešana tokom 10 min u atmosferi azota, a tada je u mešanu smešu dodavan 7-fluoro-8-(6-fluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (100 mg, 0.25 mmol) u DMF (1.5 mL) na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc (40 mL), ispran dva puta sa vodom (20 mL), organska sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i isparen koje daje sirovi produkt. Ovaj sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 4% 2 N metanolnog amonijaka u DCM, koje daje željeni materijal u formi bele čvrste materije (80 mg, 61.0%). Izolovani materijal (79 mg) je rastvoren u DCM (2 mL) pa je dodana metansulfonska kiselina (16.07 mg, 0.17 mmol) u DCM. Rastvor je isparen do suvoće koje daje so metansulfonske kiseline željenog materijala u formi bledo-žute čvrste materije (97 mg). NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (1H, dd), 1.55 - 1.92 (6H, m), 2.06 - 2.26 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 - 2.77 (1H, m), 2.82 - 3.03 (2H, m), 3.19 - 3.29 (2H, m),

12

3.38 (2H, td), 3.49 (5H, s), 3.84 - 3.95 (1H, m), 4.12 (1H, dd), 4.19 (1H, t), 4.44 (2H, t), 4.76 -5.07 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.11 (1H, dt), 8.26 (1H, d), 8.54 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.01 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 520.2

[0451] 7-fluoro-8-(6-fluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on je pripremljen kao šta je opisano ispod:

Intermedijar K4: 7-fluoro-8-(6-fluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0452]

[0453] 8-bromo-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (250 mg, 0.66 mmol), (6-fluoropiridin-3-il)boronska kiselina (120 mg, 0.85 mmol) i 2 M K2CO3(1 mL, 2.00 mmol) su suspendovani u 1,4-dioksanu (3 mL), smeša je degazirana, a tada je dodan [Pd-118] (22 mg, 0.03 mmol). Reakciona smeša je grejana do 80 °C tokom 1 h u atmosferi azota pa je ostavljena da se ohladi. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc (50 mL) pa je isprana sa vodom (2 x 25 mL), slanicom, organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 4% 2 N metanolnom amonijaku u DCM, koje daje željeni materijal u formi prljavobele čvrste materije (205 mg, 79%). NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.71 -1.87 (2H, m), 2.14 (1H, d), 2.57 - 2.76 (1H, m), 3.32 - 3.42 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.90 (1H, d), 4.06 - 4.16 (1H, m), 4.21 (1H, t), 4.79 - 5.1 (1H, m), 7.36 - 7.54 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.37 (1H, tt), 8.62 (1H, s), 8.95 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.

[0454] Priprema 8-bromo-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on je opisana ranije.

Primer 48

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on, so metansulfonske kiseline

12

[0456] Hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (103 mg, 0.13 mmol) je dodan u 3-[6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksi-N,N-dimetilpropan-1-amin (468 mg, 1.44 mmol), 8-bromo-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (500 mg, 1.32 mmol) i cezijum karbonat (1285 mg, 3.95 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) i vodi (2.5 mL). Nastala smeša je mešana na 80 °C tokom tri časa, a tada je ostavljena da se ohladi. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc (100 mL), isprana dva puta sa vodom (50 mL), organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i isparen koje daje sirovi produkt. Ovaj sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 4% 2 N metanolnog amonijaka u DCM, koje daje željeni materijal u formi bele čvrste materije (130 mg, 19.87%). Ovaj materijal takođe može da bude izolovan u formi soli metansulfonske kiseline uz pomoć rastvaranja u DCM i tretiranja sa 1 - 1.1 ekvivalenata metansulfonske kiseline nakon čega sledi koncentrovanje smeše in vacuo i mrvljenje taloga sa Et2O. NMR spektar (slobodna baza):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (2H, t), 1.89 (2H, p), 2.11 (1H, d), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, t), 2.54 - 2.72 (1H, m), 3.33 - 3.42 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.89 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.23 (1H, t), 4.33 (2H, t), 4.85 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.11 - 8.24 (1H, m), 8.30 (1H, d), 8.93 (1H, s). NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.89 (2H, m), 2.04 - 2.26 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 - 2.7 (1H, m), 2.84 (6H, d), 3.22 - 3.43 (3H, m), 3.50 (3H, s), 3.88 (1H, d), 4.03 - 4.15 (1H, m), 4.22 (1H, t), 4.39 (2H, t), 4.85 (1H, t), 7.01 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.17 - 8.26 (1H, m), 8.30 (1H, d), 8.96 (1H, s), 9.35 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 498.

12

[0457] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način iz odgovarajućih intermedijara.

[0458] Primer 49: NMR spektar (slobodna baza):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.82 - 1.95 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.36 (3H, t), 2.52 - 2.59 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.87 (1H, d), 4.11 (2H, dd), 4.21 (1H, d), 4.31 (2H, t), 5.76 (1H, s), 6.94 (1H, dd), 7.81 (1H, dt), 8.13 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.57 (1H, d), 8.94 (1H, s). NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.08 - 2.25 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.32 - 2.42 (1H, m), 2.52 - 2.59 (1H, m), 2.84 (6H, s), 3.2 - 3.28 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.8 - 3.97 (1H, m), 4.03 - 4.17 (2H, m), 4.22 (1H, td), 4.38 (2H, t), 5.64 - 5.97 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 8.59 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.35 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 466.

[0459] Primer 50: NMR spektar (slobodna baza):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (2H, p), 2.16 (6H, s), 2.36 (3H, t), 2.52 - 2.6 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.79 - 3.98 (1H, m), 4.04 - 4.18 (2H, m), 4.21 (1H, td), 4.31 (2H, t), 5.76 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.81 (1H, dt), 8.13 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.57 (1H, d), 8.94 (1H, s). NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.1 - 2.25 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.35 - 2.44 (1H, m), 2.53 - 2.61 (1H,

12

m), 2.85 (6H, d), 3.26 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.81 - 3.98 (1H, m), 4.07 - 4.17 (2H, m), 4.19 -4.29 (1H, m), 4.39 (2H, t), 5.71 - 5.9 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.65 (1H, s), 9.06 (1H, s), 9.40 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 466.

[0460] Primer 51: NMR spektar (slobodna baza):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.79 - 1.95 (4H, m), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, t), 2.4 - 2.49 (2H, m), 3.07 (2H, td), 3.50 (3H, s), 4.32 (2H, t), 5.40 (1H, p), 6.95 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 8.90 (1H, s). NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.78 - 1.99 (2H, m), 2.08 - 2.23 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.38 - 2.48 (2H, m), 2.84 (6H, s), 3.01 - 3.14 (2H, m), 3.2 - 3.29 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.38 (2H, t), 5.28 - 5.58 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.23 - 8.39 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.94 (1H, s), 9.38 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 450.

[0461] Primer 52: NMR spektar (slobodna baza):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.83 - 1.96 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.36 (2H, t), 3.53 (3H, s), 4.32 (2H, t), 5.01 (2H, dd), 5.25 (2H, t), 5.95 - 6.24 (1H, m), 6.94 (1H, dd), 7.82 (1H, dt), 8.13 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 8.39 (1H, s), 8.95 (1H, s). NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.09 - 2.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.85 (6H, s), 3.22 - 3.29 (2H, m), 3.55 (3H, s), 4.39 (2H, t), 4.95 - 5.14 (2H, m), 5.26 (2H, t), 6.10 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 8.45 (1H, s), 9.01 (1H, s), 9.36 (1H, s) Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 452.

[0462] 3-[6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksi-N,N-dimetilpropan-1-amin koji je korišćen kod Primera je pripremljen neposredno pre upotrebe uz pomoć tretiranja 3-(5-bromo-6-fluoropiridin-2-il)oksi-N,N-dimetilpropan-1-amina (1 ekviv.) sa 4,4,4',4'-5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (2 ekviv.), kalijum acetatom (3 ekviv.) i kompleksom [1,1-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) sa DCM (1:1) (0.1 ekviv.) u 1,4-dioksanu na 100 °C tokom 6 h. Ova smeša je ostavljena da se ohladi, a tada je korišćena direktno u sledećoj reakciji.

[0463] Priprema 3-(5-bromo-6-fluoropiridin-2-il)oksi-N,N-dimetilpropan-1-amina i potrebnih bromo-intermedijara je opisana ranije.

Primer 53

12

7-fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]-1-tetrahidropiran-4-ilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0464]

[0465] 3-(piperidin-1-il)propan-1-ol (0.053 mL, 0.35 mmol) je dodan pažljivo u gustu smešu natrijum hidrida (31.5 mg, 0.79 mmol) u THF (7 mL), a rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min. U reakcionu smešu je uz pomoć šprica dodan 7-fluoro-8-(6-fluoro-3-piridil)-3-metil-1-tetrahidropiran-4-il-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (125 mg, 0.32 mmol) u THF (3 mL) tokom perioda od 1 min, a reakciona smeša je mešana tokom 24 h. Reakciona smeša je ugašena sa vodom, a tada je ekstrahovana u DCM, organska faza je odvojena i koncentrovana in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 10% 1 M metanolnog amonijaka u DCM, a nastalo ulje je smrvljeno sa Et2O koje daje željeni materijal u formi bele čvrste materije (92 mg, 56%). NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.52 (2H, m), 1.61 (4H, p), 1.92 (2H, dd), 2.03 (2H, dt), 2.43 (4H, s), 2.47 -2.58 (2H, m), 2.94 (2H, d), 3.53 - 3.63 (5H, m), 4.22 (2H, dd), 4.42 (2H, t), 5.01 (1H, s), 6.89 (1H, dd), 7.85 - 7.96 (2H, m), 8.26 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.71 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 520.

[0466] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način iz odgovarajućih intermedijara.

1

11

[0467] Primer 54: NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.5 - 1.63 (2H, m), 1.7 - 1.98 (7H, m), 2.2 - 2.3 (2H, m), 2.45 (2H, dtd), 2.59 - 2.72 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.79 - 3.87 (1H, m), 3.97 (1H, td), 4.19 - 4.33 (2H, m), 4.37 - 4.45 (1H, m), 4.46 (2H, t), 5.81 - 5.93 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 8.23 (1H, d), 8.56 (1H, dd), 8.58 (1H, d), 8.74 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.

[0468] Primer 55: NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.51 (2H, m), 1.61 (4H, p), 2.02 (2H, dt), 2.44 (5H, dtd), 2.48 - 2.55 (2H, m), 2.59 - 2.71 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.98 (1H, td), 4.21 - 4.33 (2H, m), 4.41 (3H, t), 5.86 (1H, qd), 6.87 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 8.03 (1H, dd), 8.17 - 8.25 (1H, m), 8.5 - 8.59 (2H, m), 8.73 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.

[0469] Primer 56: NMR spektar (slobodna baza):<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.07 (1H, s), 1.45 (2H, s), 1.57 - 1.64 (3H, m), 1.99 - 2.06 (2H, m), 2.42 (4H, s), 2.47 - 2.54 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.41 (2H, t), 5.18 - 5.25 (2H, m), 5.37 (2H, t), 6.08 - 6.18 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 8.52 - 8.58 (2H, m), 8.75 (1H, s). NMR spektar (so trifluorosirćetne kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.6 - 1.78 (4H, m), 1.85 (2H, d), 2.14 - 2.23 (2H, m), 2.94 (1H, s), 3.2 - 3.28 (2H, m), 3.51 (2H, d), 3.58 (3H, s), 4.44 (2H, t), 5.05 - 5.12 (2H, m), 5.28 (2H, t), 6.23 - 6.31 (1H, m), 7.02 (1H, d), 8.05 - 8.37 (4H, m), 8.60 (1H, s), 8.74 (1H, d), 9.17 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 474.

[0470] Primer 57: NMR spektar (slobodna baza):<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.45 (2H, d), 1.60 (4H, p), 1.86 - 2.12 (4H, m), 2.43 (4H, s), 2.47 - 2.63 (4H, m), 3.24 (2H, pd), 3.58 (3H, s), 4.42 (2H, t), 5.36 (1H, p), 6.89 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 7.90 (1H, dd), 8.21 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 8.69 (1H, s). NMR spektar (so trifluorosirćetne kiseline):<1>H NMR

1 2

(500MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (2H, s), 1.58 - 1.76 (4H, m), 1.82 - 1.97 (4H, m), 2.14 - 2.28 (2H, m), 2.93 (2H, d), 3.06 - 3.14 (2H, m), 3.21 - 3.29 (2H, m), 3.53 (3H, s), 4.44 (2H, t), 5.51 - 5.58 (1H, m), 6.99 - 7.05 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.97 (2H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 472.

[0471] Primer 58: NMR spektar (slobodna baza):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.67 - 1.73 (4H, m), 1.86 - 1.99 (4H, m), 2.45 - 2.5 (6H, m), 2.57 (2H, t), 3.09 (2H, pd), 3.51 (3H, s), 4.39 (2H, t), 5.52 (1H, p), 6.99 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.41 (1H, d), 8.67 (1H, dd), 8.88 (1H, s). NMR spektar (so metansulfonske kiseline):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.84 - 1.98 (4H, m), 2.01 - 2.1 (2H, m), 2.13 - 2.23 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.03 -3.14 (4H, m), 3.28 - 3.36 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.58 - 3.67 (2H, m), 4.45 (2H, t), 5.52 - 5.63 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.49 (1H, s), 8.71 - 8.74 (1H, m), 9.03 (1H, s), 9.50 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 458.

[0472] Primer 59: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.86 (6H, m), 1.95 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.51 - 2.75 (7H, m), 3.40 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.92 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.38 (2H, m), 4.97 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.91 - 8.89 (6.82H, m). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 488.3.

[0473] Primer 60: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (4H, m), 2.10 (3H, m), 2.68 (3H, m), 3.35 (5H, m), 3.49 (3H, m), 3.92 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.33 (2H, m), 4.93 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.91 - 8.89 (6.92H, m). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 474.2.

[0474] Potrebni fluoro-intermedijari za Primere 53-60 su već opisani ili su pripremljeni iz odgovarajućih bromo-intermedijara kao šta je opisano ispod:

Intermedijar F5: 7-fluoro-8-(6-fluoro-3-piridil)-3-metil-1-tetrahidropiran-4-ilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0475]

1

[0476] (6-fluoropiridin-3-il)boronska kiselina (0.445 g, 3.16 mmol), 8-bromo-7-fluoro-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (1 g, 2.63 mmol) i 2 M K2CO3(3.95 mL, 7.89 mmol) su suspendovani u dioksanu (3 mL) i vodi (0.75 mL). Reakciona smeša je degazirana sa azotom pa je dodan dihloro[1,1'-bi(di-tert-butilfosfino)ferocen]paladijum(II) (0.086 g, 0.13 mmol), a reakciona smeša je grejana do 80 °C tokom 1 h u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je ostavljena da se ohladi, razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa DCM (2 x 100 mL). Spojene organske faze su razdvojene i koncentrovane in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 10% metanolnog amonijaka u DCM, koje daje željeni materijal u formi bež čvrste materije (0.92 g, 88%). NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (2H, dd), 2.69 (2H, qt), 3.49 - 3.59 (5H, m), 3.97 - 4.06 (2H, m), 5.08 (1H, tt), 7.38 - 7.45 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.34 - 8.42 (2H, m), 8.61 - 8.65 (1H, m), 8.95 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 397

[0477] Sledeći fluoro-intermedijari su pripremi na analogan način:

1 4

[0478] Intermedijar V5: NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.34 - 2.45 (1H, m), 2.52 - 2.67 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1H, td), 4.13 - 4.23 (2H, m), 4.27 (1H, td), 5.76 - 5.92 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 8.02 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.49 (1H, ddd), 8.68 (1H, d), 8.77 (1H, d), 8.96 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.

[0479] Intermedijar W5: NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.33 - 2.44 (1H, m), 2.53 - 2.67 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1H, td), 4.13 - 4.22 (2H, m), 4.27 (1H, td), 5.79 -5.9 (1H, m), 7.3 - 7.41 (1H, m), 8.02 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.49 (1H, ddd), 8.68 (1H, d), 8.77 (1H, d), 8.96 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.

[0480] Intermedijar G5: NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (3H, s), 5.07 (2H, dd), 5.28 (2H, t), 6.09 - 6.31 (1H, m), 7.29 - 7.43 (1H, m), 8.02 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.49 (1H, ddd), 8.56 (1H, d), 8.77 (1H, d), 8.97 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 351

[0481] Intermedijar X5: NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.77 - 2.01 (2H, m), 2.46 (2H, ddt), 3.09 (2H, pd), 3.51 (3H, s), 5.53 (1H, p), 7.32 - 7.44 (1H, m), 7.96 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.43 - 8.54 (2H, m), 8.75 (1H, d), 8.91 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 349.

[0482] Priprema bromo-intermedijara potrebnih za malopre pomenute reakcije je opisana ranije.

Primer 61

8-[2-fluoro-6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0483]

[0484] Rastvor 3-(pirolidin-1-il)propan-1-ol (0.047 g, 0.36 mmol) u THF (2 mL) je pažljivo dodavan u mešanu suspenziju natrijum hidrida (0.038 g, 0.96 mmol) u THF (2.0 mL), a nastala

1

suspenzija je mešana na s.t. tokom 30 min. Pažljivo je dodan rastvor 8-(2,6-difluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (0.12 g, 0.34 mmol) u DMF (2 mL), a reakciona smeša je mešana preko noći. Dodana je voda, a smeša je mešana tokom 30 min pre no je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organske materije su isprane sa zas. slanicom (25 mL), osušene i isparene koje daje sirovi produkt. Ovaj sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 10% (1% NH3u MeOH) u DCM, koje daje željeni materijal u formi bele čvrste materije (0.005 g, 4%). NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.8 - 0.92 (1H, m), 1.21 - 1.29 (1H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 1.99 - 2.1 (4H, m), 2.23 (1H, d), 2.26 - 2.36 (2H, m), 2.77 (1H, qd), 2.9-3.16 (4H, m), 3.53 - 3.56 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.98 -4.09 (1H, m), 4.12 - 4.21 (1H, m), 4.45 (2H, t), 4.53 (1H, t), 4.9 - 5.01 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.22 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.71 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 506.

[0485] Priprema 8-(2,6-difluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on je opisana ispod:

Intermedijar D5: 8-(2,6-difluoro-3-piridil)-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0486]

(2,6-difluoropiridin-3-il)boronska kiselina (158 mg, 0.99 mmol) i 8-bromo-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on (300 mg, 0.83 mmol) su suspendovani u dioksanu (8 mL) i 2 M K2CO3(2.071 mL, 4.14 mmol). Smeša je degazirana sa azotom pa je dodan dihloro[1,1'-bi(di-tert-butilfosfino)ferocen]paladijum(II) (27.0 mg, 0.04 mmol). Nastala suspenzija je grejana na 80 °C tokom 1 h u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc pa je isprana sa vodom (20 mL), slanicom, a organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskum gradijentu od 0 do 10% MeOH u DCM, koje daje željeni materijal u formi smeđe čvrste materije (196 mg, 60%). NMR spektar:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (2H, hept), 2.15 (1H, d), 2.55 - 2.67 (1H, m), 3.36 - 3.44 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.92 (1H, d), 4.06 - 4.14

1

(1H, m), 4.29 (1H, t), 4.91 (1H, ddd), 7.42 (1H, dd), 7.85 - 7.91 (1H, m), 8.19 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.56 (1H, dt), 8.95 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.

[0487] Priprema 8-bromo-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on je opisana ranije.

Primeri 62 & 63

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on i 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0488]

[0489] Smeša 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1; 400 mg, 1.01 mmol), N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksipropan-1-amin (227 mg, 1.01 mmol) i hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil) [2-(2 '-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (160 mg, 0.20 mmol) su suspendovani u smeši dioksana (5 mL) i vode (0.5 mL) pa je dodan Cs2CO3(661 mg, 2.03 mmol). Reakciona smeša je grejana do 120 °C tokom 1 h u mikrotalasnom reaktoru, a tada je ostavljena da se ohladi. Reakciona smeša je isparena do suvoće pa je ponovo rastvorena u EtOAc (100 mL), isprana sa vodom (2 x 20 mL), organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen koje daje sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, uz primenu opadajuće polarnih smeša vode (koja je sadržavala 0.03% NH3) i MeCN kao eluente, koje daje željeni materijal u formi racemske smeše. Ova smeša je prečišćena uz pomoć preparativne hiralne-HPLC na koloni Chiralpak IA, uz izokratsko eluiranje sa 10% izopropil alkoholom u heptanu (modifikovan sa 0.2% dietilaminom) kao eluent koje daje dva odvojena izomera.

[0490] Primer 62: Izomer 1 (12 mg) NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.73 -1.85 (1 H, m), 1.84 - 1.96 (2 H, m), 2.09 - 2.26 (9 H, s), 2.35 - 2.50 (4 H, m), 3.21 - 3.26 (3 H,

1

s), 3.45 - 3.58 (3 H, s), 4.05 - 4.14 (1 H, m), 4.33 - 4.42 (2 H, m), 5.45 - 5.56 (1 H, m), 6.97 -7.04 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 8.01 - 8.09 (1 H, m), 8.26 - 8.33 (1 H, m), 8.48 - 8.54 (1 H, m), 8.91 - 8.96 (1 H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.

[0491] Primer 63: Izomer 2 (12 mg) NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.75 -1.82 (1 H, m), 1.85 - 1.97 (2 H, m), 2.11 - 2.26 (9 H, s), 2.37 - 2.50 (4 H, m), 3.21 - 3.26 (3 H, s), 3.46 - 3.56 (3 H, s), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.33 - 4.42 (2 H, m), 5.47 - 5.58 (1 H, m), 6.97 -7.04 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 8.01 - 8.09 (1 H, m), 8.27 - 8.34 (1 H, m), 8.49 - 8.54 (1 H, s), 8.91 - 8.96 (1 H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.

[0492] Priprema smeše 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1) je opisana ispod:

Intermedijar Y1: smeša 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on i 8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1)

[0493]

[0494] Smeša 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1) (2.8 g, 7.33 mmol), natrijum hidroksid (440 mg, 11.00 mmol,), tetrabutilamonijum bromid (240 mg, 0.75 mmol) i metil jodid (1.6 g, 11.27 mmol) u DCM (150 mL) i vodi (100 mL) su mešani tokom 12 h na s.t. Nastala smeša je koncentrovana in vacuo, a talog je smrvljen sa vodom. Čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije i osušene koje daje željeni materijal u formi bele čvrste materije (2.5 g, 86%). NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.76 - 1.86 (1H, m), 2.11 - 2.32 (4H, m), 2.41 - 2.44 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.12 - 4.15 (1H, m), 5.38-5.45 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.94 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 394.

1

Intermedijar Y2: smeša 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on i 8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1)

[0495]

Smeša 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina : 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina (1:1; 2.9 g, 7.53 mmol) i trietilamin (2.3 g, 22.73 mmol) u DMA (20 mL) su mešani na s.t. tokom 30 min. Dodan je difenil fosforazidat (2.5 g, 9.09 mmol), a nastao rastvor je mešan tokom 2 h na 60 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije. Čvrsta materija je osušena u pećnici pod smanjenim pritiskom koje daje željeni materijal u formi bele čvrste materije (2.8 g, 97%). NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.78 - 1.88 (1H, m), 2.11 - 2.31 (4H, m), 2.41 - 2.45 (1H, m), 3.27 (3H, s), 4.08 - 4.15 (1H, m), 5.34 - 5.39 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.68 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 380.

Intermedijar Y3: smeša 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina i 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina (1:1)

[0496]

[0497] Smeša etil 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat : etil 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat (1:1; 3.4 g, 8.23 mmol) i 2 N natrijum hidroksid (12 mL) u MeOH (15 mL) i THF (15 mL) su mešani tokom 12 h na s.t. pH rastvora je podešen to vrednosti 3 uz pomoć 1 M HCl,

1

a nastala čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije pa je osušena koje daje željeni materijal u formi bele čvrste materije (2.9 g, 91%). NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.71 (2H, m), 1.76 - 1.86 (1H, m), 1.92 - 2.03 (1H, m), 2.11 - 2.26 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.86 - 3.96 (1H, m), 4.56 - 4.64 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.88 (1H, s), 13.31 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 383.

Intermedijar Y4: smeša etil 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat i etil 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat (1:1)

[0498]

[0499] Smeša etil 6-bromo-4-hloro-7-fluorohinolin-3-karboksilat (2 g, 6.01 mmol), (1R,3R)-3-metoksiciklopentanamin hidrohlorida i (1S,3S)-3-metoksiciklopentanamin hidrohlorida (1:1; 1.4 g, 9.21 mmol) i DIPEA (1.6 g, 12.38 mmol) u DMA (10 mL) je mešana tokom 2 h na 80 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a talog je smrvljen sa vodom. Čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije i osušene koje daje željeni materijal u formi bele čvrste materije (2.4 g, 97%). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 411.

[0500] Priprema etil 6-bromo-4-hloro-7-fluorohinolin-3-karboksilata je opisana ranije.

Primeri 64 & 65

1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on i 1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-8- [6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0501]

14

[0502] Smeša 3-(piperidin-1-il)propan-1-ol (175 mg, 1.22 mmol) i NaH (122 mg, 3.06 mmol) u THF (10 mL) je mešana u atmosferi azota na 0 °C tokom 30 min, a tada je dodana smeša 8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1; 400 mg, 1.02 mmol). Nastala smeša je mešana na s.t. tokom 1 h, a tada je ugašena sa vodom (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL), organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen koje daje žuto ulje. Sirova tečnost je pomešana sa heptanom koje daje željeni materijal kao smešu izomera (350 mg, 66.6%) u formi žute čvrste materije. Racemska smeša je prečišćena uz pomoć preparativne hiralne-HPLC na koloni AD, uz eluiranje sa 10% izopropil alkoholom u heksanu (modifikovan sa 0.1% dietilaminom) kao eluent, a frakcije koje sadrže razdvojene izomere su isparene do suvoće.

[0503] Primer 64: Izomer 1 (120 mg) NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.61 -1.71 (2H, m), 1.76 - 1.86 (1H, m), 1.92 - 2.03 (1H, m), 2.11 - 2.26 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.86 - 3.96 (1H, m), 4.56 - 4.64 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.88 (1H, s), 13.31 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 516.

[0504] Primer 65: Izomer 2 (120 mg) NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.53 (2H, q), 1.67 (4H, p), 1.89 - 2.14 (3H, m), 2.23 - 2.41 (3H, m), 2.47 - 2.71 (8H, m), 3.40 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.17-4.18 (1H, m), 4.41 (2H, t), 5.62 (1H, p), 6.94 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.02 - 8.17 (2H, m), 8.38 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.76 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 516.

[0505] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način iz smeše 8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1) i odgovarajućeg alkohola.

[0506] Primer 66: Izomer 1 (105 mg) NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.91 - 2.05 (5H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.22 - 2.46 (3H, m), 2.52 - 2.83 (8H, m), 3.39 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.20 (1H,p), 4.47 (2H, t), 5.62 (1H, q), 6.91 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.73 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 502.

[0507] Primer 67: Izomer 2 (105 mg) NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.80-2.00 (5H, m), 2.12-2.18 (2H, m), 2.35-2.55 (3H, m), 2.63-2.83 (8H, m), 3.40 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.20 (1H, t), 4.47 (2H, t), 5.61 (1H, p), 6.91 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.73 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 502

Priprema smeše 8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1) je opisana ispod.

Intermedijar O5: smeša 8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on i 8-(6-fluoro-3-piridil)-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1)

[0508]

[0509] Smeša 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1; 1.5 g, 3.99 mmol), (6-fluoropiridin-3-il)boronska kiselina (0.674 g, 4.78 mmol) i hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (0.314 g, 0.40 mmol) u smeši dioksan:voda (10:1; 16.5 mL) su grejani do 120 °C tokom 45 min u mikrotalasnom reaktoru, a tada je sve ostavljeno da se ohladi pa je koncentrovano in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć FCC, u elucijskom gradijentu od 0 do 10% MeOH u DCM, koje daje željeni materijal u formi žute čvrste materije (1.20 g, 77 %). NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.91 - 1.99 (1H, m), 2.21- 2.36 (3H, m), 2.58 - 2.78 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.15 - 4.17 (1H, m), 5.52 - 5.65 (1H, m), 7.12 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 8.13 (1H, td), 8.31 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.76 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 393.

[0510] Priprema smeše 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1) je opisana ranije.

Primeri 68 & 69

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on i 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0511]

[0512] Hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (107 mg, 0.13 mmol) je dodan u 3-[6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksi-N,N-dimetilpropan-1-amin (474 mg, 1.46 mmol), smešu 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1; 500 mg, 1.33 mmol) i cezijum karbonat (1299 mg, 3.99 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (2.5 mL). Nastala smeša je mešana na 80 °C tokom 5 h, a tada je ostavljena da se ohladi. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć C18-FCC, u elucijskom gradijentu od 5 do 50% MeOH u vodi, koje daje željeni

14

materijal kao smešu izomera (350 mg, 53.4%). Racemska smeša je prečišćena uz pomoć preparativne hiralne HPLC na koloni Chiralcel IC, uz eluiranje sa izopropil alkoholom, a frakcije koje sadrže razdvojene izomere su isparene do suvoće.

[0513] Primer 68 :Izomer 1 (50 mg) NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.90-1.96 (1H, m), 2.12-2.13 (2H, m), 2.20-2.31 (3H, m), 2.47-2.50 (1H, m), 2.54 (6H, s), 2.68-2.70 (1H, m), 2.78 - 2.90 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.17-4.18 (1H, m), 4.43 (2H, t), 5.55 - 5.67 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.80 - 7.91 (1H, m), 8.07 - 8.20 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.82 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.

[0514] Primer 69: Izomer 2 (45 mg) (kontaminiran sa 0.38 ekvivalenata dietilamina) NMR spektar:<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.93-1.95 (1H, m), 2.29 - 2.51 (6H, m), 2.60 - 2.77 (2H, m), 2.95 (6H, s), 3.36 -3.38(4H, s), 3.60 (3H, s), 4.17-4.18 (1H, m), 4.48 (2H, t), 5.62-5.63 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.15-8.20 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.82 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.

[0515] Priprema smeše 8-bromo-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1) je opisana ranije.

Primeri 70 & 71

8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on i 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1S,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on

[0516]

[0517] Smeša 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1; 500 mg, 1.27 mmol), N,N-dimetil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]oksipropan-1-amin (284 mg, 1.27 mmol) i hloro(2dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (200 mg, 0.25 mmol) su suspendovani u smeši dioksan : voda (10:1; 20 mL) pa je dodan Cs2CO3(826 mg, 2.54 mmol). Reakciona smeša je grejana do 120 °C tokom 1 h u mikrotalasnom reaktoru pa je ostavljena da se ohladi. Reakciona smeša je isparena do suvoće pa je ponovo rastvorena u EtOAc (100 mL), isprana sa vodom (2 x 20 mL), organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen koje daje sirovi produkt. Ovaj sirovi produkt je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, uz primenu opadajuće polarnih smeša vode (koja je sadržavala 0.03% NH3) i MeCN kao eluente, koje daje željeni materijal kao racemsku smešu. Ova smeša je prečišćena uz pomoć preparativne hiralne-HPLC na koloni Chiralpak IA, uz izokratsko eluiranje sa 10% IPA u heptanu (modifikovan sa 0.2% dietilaminom) kao eluent koje daje dva razdvojena izomera.

[0518] Primer 70: Izomer 1 (250 mg) NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.83 -2.06 (5 H, m), 2.14 - 2.19 (6 H, s), 2.26 - 2.51 (5 H, m), 3.02 - 3.07 (3 H, s), 3.47 - 3.64 (3 H, s), 3.86 - 3.96 (1 H, m), 4.33 - 4.41 (2 H, m), 5.26 - 5.40 (1 H, m), 6.94 - 7.01 (1 H, d), 7.89 -7.97 (1 H, d), 7.98 - 8.06 (1 H, m), 8.39 - 8.49 (2 H, m), 8.92 - 8.97 (1 H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.

[0519] Primer 71: Izomer 2 (250 mg) NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.83 -2.08 (5 H, m), 2.13 - 2.18 (5 H, s), 2.24 - 2.56 (4 H, m), 3.02 - 3.07 (3 H, s), 3.50 - 3.55 (3 H, s), 3.85 - 3.96 (1 H, m), 4.33 - 4.41 (2 H, m), 5.25 - 5.39 (1 H, m), 6.94 - 7.01 (1 H, m), 7.87 -7.95 (1 H, m), 7.97 - 8.05 (1 H, m), 8.35 - 8.50 (2 H, m), 8.91 - 8.96 (1 H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.

[0520] Priprema smeše 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on i 8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1) je opisana ispod:

14

Intermedijar Z1: smeša 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on i 8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1)

[0521]

[0522] NaH (0.213 g, 8.88 mmol) je dodan, deo po deo, u smešu 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on : 8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1; 1.3 g, 3.55 mmol) u DMF (10 mL) na -20 °C u atmosferi azota, a nastala smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Dodan je metil jodid (0.444 mL, 7.10 mmol), kap po kap, na -20 °C u atmosferi azota, a nastala smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Reakciona smeša je izlivena u vodu (20 mL), čvrsta materija je filtrirana i osušena koje daje željeni materijal u formi smeđe čvrste materije (1.30 g, 93 %). NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.96-2.02 (3 H, t), 2.22-2.51 (3 H, m), 3.30-3.32 (3 H, s), 3.97 (1 H, m), 5.26-5.31 (1 H, m), 7.89-7.52 (1 H, d), 8.74 (1H, d), 8.93 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 396.

Intermedijar Z2: smeša 8-bromo-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on i 8-bromo-7-fluoro-1-[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (1:1)

[0523]

[0524] Smeša trietilamin (2.105 mL, 15.10 mmol) i smeše 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilne kiselina : 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilne kiselina (1:1; 2 g, 5.03 mmol) u DMF (10 mL) je mešana tokom 1 h. Dodan je difenil fosforazidat (1.663 g, 6.04 mmol), a nastao rastvor je mešan preko noći na 60 °C. Reakciona smeša je izlivena u vodu, čvrste materije su

14

sakupljene uz pomoć filtracije i osušene koje daje željeni materijal u formi žute čvrste materije (1.3 g, 71%). NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (2H, dt), 1.97 - 2.10 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.38 (2H, m), 4.23 - 4.30 (1H, m), 5.27 (1H, m), 7.88 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.80 (1H, d), 11.77 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 366.

Intermedijar Z3: smeša 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina i 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilna kiselina (1:1)

[0525]

[0526] Smeša etil 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat : etil 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat (1:1; 3 g, 7.55 mmol) i natrijum hidroksid (0.604 g, 15.10 mmol) u THF (10 mL) i vodi (5 mL) su mešani tokom 16 h na 60 °C. Organske materije su odstranjene in vacuo, a pH nastale smeše je podešen do vrednosti 6-7 uz pomoć 2 M HCl. Nastala čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije pa je osušena koje daje željeni materijal u formi sive čvrste materije (2.0 g, 72%). NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.82 (3H, m), 1.90 - 1.98 (1H, m), 2.26 (2H, m), 2.51 (4H, s), 4.26 (1H, s), 4.68 (1H, s), 7.86 (1H, d), 8.62 (1H, d), 8.93 (1H, s), 10.95 (1H, s). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 369.

Intermedijar Z4: smeša etil 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat i etil 6-bromo-7-fluoro-4-[[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil]amino]hinolin-3-karboksilat (1:1)

[0527]

14

[0528] DIPEA (3.94 mL, 22.55 mmol) je dodan u smešu cis-3-aminociklopentanol hidrohlorida (1.49 g, 10.83 mmol) i etil 6-bromo-4-hloro-7-fluorohinolin-3-karboksilata (3 g, 9.02 mmol) u DMA (20 mL) u atmosferi azota, a nastala smeša je mešana na 100 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je izlivena u vodu (50 mL), a čvrsta materija je filtrirana i osušena koje daje željeni materijal u formi smeđeg ulja (3.0 g, 84%). NMR spektar:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t), 1.67 (1H, d), 1.72 - 1.79 (2H, m), 1.81 - 1.92 (1H, m), 1.96 (3H, s), 2.19 (2H, ddt), 2.79 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.08 (1H, d), 4.23 (1H, s), 4.33 (2H, q), 4.45 (1H, s), 4.83 (1H, s), 7.69 (1H, dd), 8.52 (1H, d), 8.85 (1H, s), 9.25 (1H, d). Maseni spektar: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.

[0529] Priprema etil 6-bromo-4-hloro-7-fluorohinolin-3-karboksilata je opisana prethodno.

BIOLOŠKI TESTOVI

[0530] Sledeći testovi su korišćeni sa ciljem merenja efekata jedinjenja iz ovoga pronalaska: a) Test ATM-ćelijskog potencijala; b) Test PI3K-ćelijskog potencijala; c) Test mTOR-ćelijskog potencijala; d) Test ATR-ćelijskog potencijala; e) Modeli mišjeg kseno-kalema. Šta se tiče pomenutih testova generalno vredi:

i. Sledeća skraćenja su korišćena: 4NQO = 4-nitrohinolin N-oksid; Ab = antitelo; BSA = kravlji albumin iz seruma; CO2= ugljenik dioksid; DMEM = Dulbecco-ov modifikovan Eagle-medijum; DMSO = dimetil sulfoksid; EDTA = etilendiamintetrasirćetna kiselina; EGTA = etilen glikol tetrasirćetna kiselina; ELISA = test encim-spojenog imunosorbenta; EMEM = Eagle-ov minimalni esencijalni medijum; FBS = fetalni kravlji serum; h = čas(ovi); HRP = peroksidaza iz hrena; i.p. = intraperitonalno; PBS = slanica puferovana sa fosfatom; PBST = slanica puferovana sa fosfatom/Tween; TRIS = tris(hidroksimetil)aminometan; MTS-reagens: [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolijum, zwitteríon, i reagensi za kuplovanje elektrona (fenazin metosulfat) PMS; s.c. sup-kutano.

ii. IC50vrednosti su izračunate primenom pametnog modela podešavanja koristeći Genedata. IC50vrednost predstavlja koncentraciju testiranog jedinjenja koja inhibira 50% biološke aktivnosti.

14

Test a): ATM-ćelijski potencijal

Logika testa:

[0531] Zračenje ćelija potiče dvolančane lomove u DNA i naglu intermišićnu autofosforilaciju na serinu 1981 koje uzrokuje disocijaciju dimera i inicijaciju aktivnosti ćelijske ATM-kinaze. Najveći deo ATM-molekula u ćeliji se naglo fosforiliše na pomenutom mestu nakon doza zračenja od svega 0.5 Gy, a vezanje fosfospecifičnog antitela može da se detektuje nakon pojave samo nekoliko dvolančanih lomova u DNA ćelije.

[0532] Cilj pATM-testa je da se identifikuju inhibitori ATM u ćelijama. HT29 ćelije su inkubirane u prisustvu testiranih jedinjenja tokom 1 h pre zračenja sa X-zrakama. 1 h nakon toga, ćelije su fiksirane i obojene za uočavanje pATM (Ser1981). Fluorescencija je očitana na arrayscan imaging platform.

Detalji postupka:

[0533] HT29 ćelije (ECACC #85061109) su posejane u mikro-pločice sa 384-komorica (Costar #3712) u gustini od 3500 ćelija/komorici u 40 µl EMEM-medijuma koji je sadržavao 1% L-glutamina i 10% FBS pa su ostavljene da se zalepe na podlogu (preko noći). Sledećeg jutra, u pločici su dodana jedinjenja sa Formulom (I) u 100% DMSO uz pomoć akustičnog kapanja. Nakon inkubacije od 1 h na 37 °C uz 5% CO2, pločice su (do 6 odjednom) ozračene uz pomoć instrumenta X-RAD 320 (PXi) primenjujući ekvivalent od približno 600cGy. Pločice su vraćene u inkubator i ostavljene tokom 1 h. Tada su ćelije fiksirane uz pomoć dodavanja 20 µl 3.7% rastvora formaldehida u PBS pa su inkubirane tokom 20 min na s.t. pre no su isprane sa 50 µl PBS po komorici, uz korišćenje Biotek EL405 plate washer. Tada je dodano 20 µl 0.1% Triton X100 u PBS, a pločice su inkubirane tokom 20 min na s.t., sa ciljem da se ćelije permeabilizuju. Tada su pločice jednom isprane sa 50 µl PBS po komorici uz pomoć Biotek EL405 plate washer.

[0534] Antitelo protiv fosfo-ATM Ser1981 (Millipore #MAB3806) je razređeno 10000-puta u PBS koji je sadržavao 0.05% polisorbat/Tween i 3% BSA, a 20 µl je dodano u svaku komoricu nakon čega su pločice inkubirane preko noći na s.t. Sledećeg jutra su pločice isprane tri-puta sa 50 µl PBS po komorici, uz korišćenje Biotek EL405 plate washer, a tada je dodano 20 µl rastvora sekundarnog Ab, koji je sadržavao 500-puta razređeni kozji anti-zečji IgG Alexa Fluor® 488 (Life Technologies, A11001) i 0.002 mg/ml boje Hoeschst (Life Technologies #H-3570) u PBS koji je sadržavao 0.05% polisorbat/Tween i 3% BSA. Nakon inkubacije od 1 h

14

na s.t., pločice su isprane tri-puta sa 50 µl PBS po komorici uz pomoć Biotek EL405 plate washer pa su zatvorene i držane u PBS na 4 °C do očitanja. Pločice su očitane uz pomoć instrumenta ArrayScan VTI primenom filtera XF53 sa objektivom 10x. Dvostruki laser je korišćen sa ciljem analize bojanja jedra sa Hoeschst (405 nm) i sa sekundarnim antitelom pSer1981 (488 nm).

Test b) : ATR-ćelijski potencijal

Logika testa:

[0535] ATR je kinaza povezana sa PI 3-kinazom koja fosforiliše brojne supstrate na serinu ili treoninu kao odgovor na pojavu DNA oštećenja ili blokade replikacije. Chk1, nizvodna proteinska kinaza ATR, igra ključnu ulogu u kontroli DNA oštećenja. Aktivisanje Chkl uključuje fosforilaciju Ser317 i Ser345 (poslednji se smatra preferiranom metom za fosforilaciju/aktivisanje ATR). Ovo je test na bazi ćelija koji pokazuje inhibiciju ATR-kinaze tako da meri smanjenje fosforilacije Chkl (Ser 345) u HT29 ćelijama nakon tretmana sa jedinjenjem sa Formulom (I) u prisutnosti UV mimetic 4NQO (Sigma #N8141).

Detalji postupka:

[0536] HT29 ćelije (ECACC #85061109) su posejane u pločice sa 384-komorica (Costar #3712) u gustini od 6000 ćelija/komorici u 40 µl EMEM-medijuma koji je sadržavao 1% L glutamin i 10% FBS nakon čega su stanice ostavljene preko noći da se zalepe. Sledećeg jutra je dodano jedinjenje sa Formulom (I) u 100% DMSO uz pomoć akustičnog kapanja. Nakon inkubacije od 1 h na 37 °C uz 5% CO2, u komorice je dodano 40 nl 3 mM 4NQO u 100% DMSO uz pomoć akustičnog kapanja, osim u malom broju komorica koje su služile kao kontrola i u koje nije bio dodan 4NQO kako bi se dobio nulti odgovor. Pločice su vraćene u inkubator i ostavljene tokom 1 h. Tada su ćelije fiksirane uz pomoć dodavanja 20 µl 3.7% rastvora formaldehida u PBS i inkubiranja tokom 20 min na s.t. Tada je dodano 20 µl 0.1% Triton X100 u PBS i sve je inkubirano tokom 10 min na s.t., sa ciljem da se ćelije permeabilizuju. Tada su pločice jednom isprane sa 50 µl PBS po komorici, uz pomoć Biotek EL405 plate washer.

[0537] Antitelo protiv fosfo-Chkl Ser 345 (Cell Signalling Technology #2348) je razređeno 150-puta u PBS koji je sadržavao 0.05% polisorbat/Tween pa je 15 µl dodano u svaku komoricu, a pločice su inkubirane preko noći na s.t. Sledećeg jutra pločice su isprane tri-puta

1

sa 50 µl PBS po komorici, uz korišćenje Biotek EL405 plate washer, a tada je dodano 20 µl rastvora sa sekundarnim Ab, koji je sadržavao 500-puta razređeni kozji anti-zečji IgG Alexa Fluor 488 (Molecular Probes #A-11008) i 0.002 mg/ml boje Hoeschst (Molecular Probes #H-3570) u PBST. Nakon 2 h inkubacije na s.t., pločice su isprane tri-puta sa 50 µl PBS po komorici, uz korišćenje Biotek EL405 plate washer pa su zatvorene sa tamnim poklopcima do očitanja. Pločice su očitane uz pomoć instrumenta ArrayScan VTI, uz korišćenje filtera XF53 sa objektivom 10x. Dvostruki laser je korišćen za analizu bojanja jedra sa Hoeschst (405 nm) i sa sekundarnim antitelom pChk1 (488 nm).

Test c): PI3K-ćelijski potencijal

Logika testa:

[0538] Ovaj test je korišćen sa ciljem merenja inhibicije PI3K-α u ćelijama. PDK1 je identifikovan kao uzvodno aktivisanje loop-kinaza proteinske kinaze B (Akt1), koja je esencijalna kod aktivisanja PKB. Aktivisanje lipidne kinaze fosfoinozitid 3 kinaze (PI3K) je kritično za aktivisanje PKB uz pomoć PDK1.

[0539] Nakon stimulisanja receptorskih tirozin kinaza sa ligandom, PI3K je aktivisana koje dovodi do konvertovanja PIP2 u PIP3, kojeg veže PH domen iz PDK1 koje dovodi do regrutovanja PDK1 u plazma-membranu gde se fosforiliše AKT na Thr308 tokom loopaktivisanja.

[0540] Cilj ovoga testa na bazi ćelija je da se identifikuju jedinjenja koja inhibiraju delovanje PDK ili regrutovanje PDK1 na membranu uz pomoć inhibiranja delovanja PI3K. Fosforilacija fosfo-Akt (T308) u BT474c ćelijama nakon tretmana sa jedinjenjima tokom 2 h je direktna mera za PDK1 i indirektna mera za delovanje PI3K.

Detalji postupka:

[0541] BT474 ćelije (humani duktalni karcinom dojke, ATCC HTB-20) su posejane u crne pločice sa 384-komorica (Costar, #3712) u gustini od 5600 ćelija po komorici u DMEM koji je sadržavao 10% FBS i 1% glutamina, a pločice su ostavljene preko noći da se ćelije zalepe.

[0542] Sledećeg jutra su dodana jedinjenja u 100% DMSO uz pomoć akustičnog kapanja. Nakon inkubacije tokom 2 h na 37 °C uz 5% CO2, medijum je odstranjen sisaljkom, a ćelije su lizirane sa puferom koji je sadržavao 25 mM Tris, 3 mM EDTA, 3 mM EGTA, 50 mM natrijum

1 1

fluorida, 2 mM natrijum ortovanadata, 0.27 M saharoze, 10 mM β-glicerofosfata, 5 mM natrijum pirofosfata, 0.5% Triton X-100 i tablete sa kompletnim koktelom sa inhibitorom proteaze (Roche #04693 116 001, korišćena je 1 tableta na 50 ml pufera za lizu).

[0543] Nakon 20 min, ćelijski lizati su preneseni u ELISA-pločice (Greiner # 781077) koje su bile prethodno prekrivene sa antitelom protiv total-AKT u PBS-puferu, a ne-specifično vezanje je blokirano sa 1% BSA u PBS koji je sadržavao 0.05% Tween 20. Pločice su inkubirane preko noći na 4 °C. Sledećeg dana, pločice su isprane sa PBS-puferom koji je sadržavao 0.05% Tween 20 pa su dalje inkubirane sa mišjim monoklonskim antitelom protiv fosfo-AKT T308 tokom 2 h. Pločice su ponovo isprane kao šta je opisano iznad pre no je dodano konjsko antimišje sekundarno antitelo konjugovano sa HRP. Nakon inkubacije tokom 2 h na s.t., pločice su isprane pa je u svaku komoricu dodan rastvor sa QuantaBlu-supstratom (Thermo Scientific #15169, pripremljen u skladu sa instrukcijama proizvođača). Razvijanje fluorescentnog produkta je zaustavljeno nakon 60 min uz pomoć dodavanja Stop-rastvora u komorice. Pločice su očitane uz pomoć čitača pločica Tecan Safire uz eksitaciju na 325 nm i emisiju na 420 nm (talasne dužine). Osim kada je navedeno drugačije, u ovom ELISA testu su korišćeni reagensi sadržani u kompletu hemikalija Path Scan Fosfo AKT (Thr308) sandwich ELISA od Cell Signalling (#7144).

Test d): mTOR-ćelijski potencijal

Logika testa:

[0544] Ovaj test je korišćen sa ciljem merenja inhibicije mTOR u ćelijama. Cilj ovog testa na bazi mehanizma ćelijskog fosfo-AKT uz korišćenje Acumen Explorer je da se identifikuju inhibitori PI3Kα ili mTOR-Rictor (pridružnik mTOR koji nije osetljiv na rapamicin). To se meri praćenjem pada fosforilacije Akt-belančevine na Ser473 (AKT deluje nizvodno od PI3Kα u signalnom putu) u MDA-MB-468 ćelijama nakon tretmana sa jedinjenjem.

Detalji postupka:

[0545] MDA-MB-468 ćelije (humani adenokarcinom dojke #ATCC HTB 132) su posejane u gustini od 1500 ćelija po komorici u 40 µl DMEM koji je sadržavao 10% FBS i 1% glutamin u crnim pločicama sa ravnim dnom i 384-komorica (Greiner). Pločice sa ćelijama su inkubirane tokom 18 h u inkubatoru na 37 °C pre doziranja sa jedinjenjima sa formulom (I) u 100% DMSO uz pomoć akustičnog kapanja. Jedinjenja su dozirana kroz koncentracioni raspon od 12 tačaka koristeći nasumičnu mapu pločica. Kontrolne komorice su generisane uz pomoć doziranja

1 2

100% DMSO (maksimalni signal) ili dodavanja referentnog jedinjenja (inhibitor PI3K-β) koje kompletno eliminiše signal od pAKT (minimalna kontrola). Pločice su inkubirane na 37 °C tokom 2 h, ćelije su tada fiksirane uz pomoć dodavanja 10 µl 3.7% rastvora formaldehida. Nakon 30 min, pločice su isprane sa PBS uz pomoć Tecan PW384 plate washer. Komorice su blokirane, a ćelije su permeabilizovane uz pomoć dodavanja 40 µl PBS koji je sadržavao 0.5% Tween 20 i 1% Marvel™ (osušeno mleko u prahu) pa su inkubirane tokom 60 min na s.t. Pločice su isprane sa PBS koji je sadržavao 0.5% (v/v) Tween 20 pa je dodano 20 µl zečjeg antitela protiv fosfo-AKT Ser473 (Cell Signalling Technologies, #3787) u istom PBS-Tween 1% Marvel™ i sve je inkubirano preko noći na 4 °C.

[0546] Pločice su isprane 3-puta sa PBS 0.05% Tween 20 uz pomoć Tecan PW384. 20 µl sekundarnog anti-zečjeg antitela Alexa Fluor 488 (Molecular Probes, #A11008) je razređeno u PBS 0.05% Tween 20 koji je sadržavao 1% Marvel™ i dodano u svaku komoricu, a pločice su inkubirane tokom 1 h na s.t. Pločice su isprane tri-puta kao šta je opisano pre, a tada je u svaku komoricu dodano 20 µl PBS nakon čega su pločice zatvorene sa poklopcem za crne pločice.

[0547] Neposredno nakon toga pločice su očitane na čitaču pločica Acumen, pri čemu je merena zelena fluorescencija nakon eksitacije na 488 nm (laser). Uz pomoć ovog sistema su generisane IC50vrednosti, a kvalitet pločica je određen uz pomoć kontrolnih komorica. Referentna jedinjenja su takođe ispitivana uporedno sa svakim pokušajem sa ciljem da se prati izvedba testa.

Test e): Model mišjeg kseno-kalema

Kombinacija sa irinotekanom

[0548] Mužjaci golih miševa su transplantovani s.c. sa SW620 ćelijama (ATCC - CCL-227) sa ciljem da se odredi in-vivo anti-tumorska aktivnost ATM-inhibitora. 1 x 10<6>ćelija u 50% matrigelu (BD Bioscience) je injektirano s.c. u levi bok životinja. Životinje su nasumično podeljene u grupe od 10-15 jedinki kada su tumori dosegli volumen od približno 200-300 mm<3>nakon čega je tretman započet. Životinje su tretirane sa jedinjenjem u ciklusima od 3 sedmice. Životinje su dozirane jednom sedmično sa irinotekanom i.p., a nakon 24 h nakon tretmana sa irinotekanom životinje su primale jednom dnevno dozu (tokom 3 uzastopna dana preko peroralne rute) jedinjenja sa Formulom (I). Tumori su mereni dva puta sedmično uz pomoć šestara, a njihov volumen je izračunat primenom eliptične formule (π/6 x debljina x širina x

1

dužina). Irinotekan je formulisan u smeši 7.5% DMSO/92.5% voda sa ciljem injektiranja u obliku rastvora. Jedinjenja sa Formulom (I) su formulisana u smeši 10% DMSO/90% kaptizol (30%w/v). Kaptizol je dobiven iz β-ciklodekstrina od Cydex Pharmaceuticals (zaštićeno na tržištu) koji je pogodan za in vivo upotrebu i za formulisanje.

Kombinacija sa olaparibom

[0549] Ženke golih miševa su transplantirane s.c. sa fragmentima tumora HBCx-10 koji je izvađen iz pacijenta sa ciljem da se odredi in-vivo anti-tumorska aktivnost ATM inhibitora. Primerci ljudskog tumora različitog histološkog porekla su dobiveni od pacijenata nakon čega su održavani kao kseno-kalemi za transplantaciju u imunodificijentnim miševima.

[0550] Tumori iz iste pasaže su transplantovani supkutano u 5-10 miševa. Kada su tumori dosegli 1000 do 2000 mm<3>, miševi-donori su žrtvovani uz pomoć cervikalne dislokacije, tumori su ekstrahovani u sterilnim uslovima i pocepani u fragmente veličine približno 20 mm<3>pa su uzgajani u medijumu pre transplantacije. Miševi su anestezirani, a koža im je otvorena u interskapularnom regionu nakon čega su tumorski fragmenti od 20 mm<3>postavljeni u supkutano tkivo.

[0551] Životinje su nasumično podeljene u grupe od 10-12 jedinki kada su tumori dosegli volumen od 62.5-196 mm<3>, a tretman je započet. Životinje su primile tretman od 8 sedmičnih ciklusa sa jedinjenjem. Životinje su dozirane 7 dana u tjednu sa olaparibom preko oralne rute, a tada, 1 h pre tretmana sa olaparibom, životinje su primale jednom dnevno dozu (tokom 3 uzastopna dana preko oralne rute) jedinjenja sa Formulom (I). Tumori su mereni dva puta sedmično uz pomoć šestara, a njihov volumen je izračunat primenom sledeće formule [dužina x širina<2>]/2, pri čemu pomenuta dužina i širina predstavljaju najveću dužinu i najkraći dijametar tumora. Olaparib je formulisan u smeši 10% (w/v) DMSO/10% (w/v) HP-b-CD (Kleptose) uz 80% vode za rastvor za injektiranje. Jedinjenja sa Formulom (I) su formulisana u smeši 10% DMSO/90% kaptizol (30%w/v). Kaptizol je dobiven iz β-ciklodekstrina od Cydex Pharmaceuticals (zaštićeno na tržištu) koji je pogodan za in vivo upotrebu i za formulisanje.

[0552] Rezultati testiranja Primera 1 i 2 u testu e) su prikazani na Slikama 3, 4 i 5. "Q7D" označava dozu tokom jedne sedmice. "Q1D" je dnevna doza.

1 4

[0553] Tabela 2 pokazuje rezultate testiranja Primera u testovima a), b), c) i d). Kada su provedena višestruka ponavljanja testova za neko Jedinjenje, prikazani rezultat je geometrijska sredina.

Tabela 2: Podaci o potencijalima za primere 1 - 71 u testovima a) - d)

1

[0554] Tabela 3 pokazuje komparativne podatke nekih Jedinjenja iz dokumenata CN102399218A i CN102372711A u testovima a), b), c) i d). Kada su provedena višestruka ponavljanja testova za neko Jedinjenje, prikazani rezultat je geometrijska sredina.

Tabela 3: Podaci o potentnosti za određena jedinjenja iz dokumenata CN102399218A i CN102372711A u testovima a) - d)

1

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, naznačeno time, što ima Formulu (I):

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: Q je ciklobutilni ili ciklopentilni prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi ili metoksi grupom, ili Q je oksetanilni, tetrahidrofuranilni ili oksanilni prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa metilnom grupom; R<1>je metil; R<2>je vodonik ili metil; ili R<1>i R<2>zajedno formiraju azetidinilni, pirolidinilni ili piperidinilni prsten; R<3>je vodonik ili fluoro; R<4>je vodonik ili metil; a R<5>je vodonik ili fluoro.
2. Jedinjenje sa Formulom (I) kao šta se zahteva u zahtevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što Q je ciklobutil, 1-metoksi-ciklobut-3-il, 1-hidroksi-ciklobut-3-il, 3-metoksiciklopent-1-il, oksetan-3-il, tetrahidrofuran-3-il, oksan-3-il, oksan-4-il ili 4-metiloksan-4-il.
3. Jedinjenje sa Formulom (I) kao šta se zahteva u zahtevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što Q je 1-metoksi-ciklobut-3-il, 1-hidroksi-ciklobut-3-il ili oksan-4-il.
4. Jedinjenje sa Formulom (I) kao šta se zahteva u zahtevu 1 ili zahtevu 2, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R<1>je metil, a R<2>je vodonik ili metil.
5. Jedinjenje sa Formulom (I) kao šta se zahteva u bilo kojem od prethodnih zahteva, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R<3>i R<5>su oba vodonik.
6. Jedinjenje sa Formulom (I) kao šta se zahteva u bilo kojem od prethodnih zahteva, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R<4>je metil.
7. Jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, što: Q je 1-metoksi-ciklobut-3-il, 1-hidroksi-ciklobut-3-il, 3-metoksiciklopent-1-il, oksetan-3-il, oksan-3-il, oksan-4-il ili 4-metiloksan-4-il; R<1>je metil; R<2>je vodonik ili metil; ili R<1>i R<2>zajedno formiraju azetidinilni, pirolidinilni ili piperidinilni prsten; R<3>je vodonik ili fluoro; R<4>je vodonik ili metil; a R<5>je vodonik ili fluoro.
8. Jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, što je pomenuto izabrano iz grupe koja obuhvata: 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(4-metiloksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksetan-3-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(cis-3-hidroksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(4-metiloksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 1 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-(oksetan-3-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-[(3R)-oksan-3-il]imidazo [5,4-c] hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo [5,4-c] hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(oksan-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propoksi]piridin-3-il]-1-(cis-3-hidroksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 1-(3-cis-hidroksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-[(3R)-oksan-3-il]imidazo [5,4-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo [5,4-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)-2-fluoropiridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)-2-fluoropiridin-3-il]-7-fluoro-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo [5,4-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)-2-fluoropiridin-3-il]-3-metil-1-[(3R)-oksan-3-il]imidazo [5,4-c] hinolin-2-on; 7-fluoro-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 7-fluoro-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 1 1 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 7-fluoro-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo [4,5-c]hinolin-2-on; 3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 3-metil-1-(oksan-4-il)-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 3-metil-1-[(3S)-oksan-3-il]-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo [5,4-c]hinolin-2-on; 3-metil-1-[(3R)-oksan-3-il]-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo [5,4-c]hinolin-2-on; 1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo [4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propoksi]piridin-3-il]-3-metil-1-[(3R)-oksan-3-il]imidazo [5,4-c]hinolin-2-on; 1-(cis-3-metoksiciklobutil)-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 1-(oksan-4-y1)-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 3-metil-1-(oksan-4-il)-8-[6-(3-piperidin-1-ilpropoksi)piridin-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propoksi]piridin-3-il]-1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propoksi]piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 3-metil-8-[6-(3-metilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; 3-metil-8-[6-(3-metilaminopropoksi)piridin-3-il]-1-[(3S)-oksan-3-il]imidazo[5,4-c]hinolin-2-on; i 1-(cis-3-metoksiciklobutil)-3-metil-8-[6-(3-metilaminopropoksi)piridin-3-il]imidazo [4,5-c]hinolin-2-on; 1 2 3-metil-8-[6-[3-(metilamino)propoksi]-3-piridil]-1-[(3R)-tetrahidropiran-3-il]imidazo [4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo [4,5-c]hinolin-2-on; 1-ciklobutil-8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 7-fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-7-fluoro-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 1-ciklobutil-8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metilimidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-3-metil-l-(oksetan-3-il)imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 7-fluoro-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]-1-tetrahidropiran-4-il-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on 3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo [4,5-c]hinolin-2-on; 3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]imidazo [4,5-c] hinolin-2-on; 3-metil-1-(oksetan-3-il)-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 1-ciklobutil-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 1-ciklobutil-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]-1-[(3R)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 1 8-[6-[3-(azetidin-1-il)propoksi]-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c] hinolin-2-on; 8-[2-fluoro-6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]-3-metil-1-[(3S)-tetrahidropiran-3-il]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksil-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-8-[6-[3-(1-piperidil)propoksi]-3-piridil]imidazo [4,5-c]hinolin-2-on; 1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-8-[6-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)-3-piridil]imidazo [4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1R,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-fluoro-3-piridil]-1-[(1S,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1R,3S)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on; i 8-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-7-fluoro-1-[(1S,3R)-3-metoksiciklopentil]-3-metil-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on.
9. Jedinjenje sa Formulom (I), kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, što je 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje sa Formulom (I), kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, što je 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on. 1 4
11. Jedinjenje sa Formulom (I), kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, što je farmaceutski prihvatljiva so 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on.
12. Jedinjenje sa Formulom (I), kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, što je kristalna forma (Forma A) 8-[6-(3-dimetilaminopropoksi)piridin-3-il]-3-metil-1-(oksan-4-il)imidazo[5,4-c]hinolin-2-on, koja ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu (dobiven primenom bakrenog zračenja) sa barem dva specifična šiljka kod 2-teta = 3.9 i 11.6° (plus ili minus 0.2° 2-teta).
13. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje sa Formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 12, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi razređivač ili nosilac.
14. Jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 12, naznačeno time, što se upotrebljava u terapiji.
15. Jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva koji se upotrebljavaju kao šta se zahteva u zahtevu 14, naznačeno time, što pomenuta terapija je tretman raka.
16. Jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so koji se upotrebljavaju u tretmanu raka, kao šta se zahteva u zahtevu 15, naznačeni time, što se pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju zajedno sa radioterapijom.
17. Jedinjenje sa Formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za tretman raka, kao šta se zahteva u zahtevu 15, naznačeni time, što se pomenuto jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju u kombinaciji sa barem jednom dodatnom anti-tumorskom supstancijom koja je izabrana iz grupe koja obuhvata cisplatinu, oksaliplatinu, karboplatinu, valrubicin, idarubicin, doksorubicin, pirarubicin, irinotekan, topotekan, amrubicin, epirubicin, etopozid, 1 mitomicin, bendamustin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, karmustin, melfalan, bleomicin, olaparib, MEDI4736, AZD1775 i AZD6738.
18. Jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu raka, kao šta se zahteva u zahtevima od 15 do 17, naznačeno time, što je pomenuti rak izabran iz grupe koja obuhvata kolorektalni rak, glioblastom, rak želuca, rak jajnika, difuzni limfom velikih B-ćelija, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, rak dojke, trostrukonegativni rak dojke, hepatocelularni karcinom, sitnoćelijski rak i nesitnoćelijski rak pluća. 1