Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS57252B1 - Piperidin urea derivati - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS57252B1 - Piperidin urea derivati - Google Patents

Piperidin urea derivati

Info

Publication number
RS57252B1
RS57252B1 RS20180617A RSP20180617A RS57252B1 RS 57252 B1 RS57252 B1 RS 57252B1 RS 20180617 A RS20180617 A RS 20180617A RS P20180617 A RSP20180617 A RS P20180617A RS 57252 B1 RS57252 B1 RS 57252B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
piperidine
methyl
mmol
methoxy
compounds
Prior art date
Application number
RS20180617A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Peter Buchstaller
Dieter Dorsch
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS57252B1 publication Critical patent/RS57252B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Tehnička oblast pronalaska
Ovaj pronalazak ima za predmet pronalaženje novih jedinjenja koja imaju vredne karakteristike, posebno one koje se mogu upotrebiti u pripremi medikamenata.
Sadašnji pronalazak se odnosi na piperidin urea derivate koji inhibiraju aktivnost Tankiraza (TANK-ovi) i poli(ADP-riboza)polimeraze PARP-1. Jedinjenja ovog pronalaska su prema tome korisna za lečenje bolesti kao što su kancer, multiple skleroza, kardiovaskularne bolesti, povreda centralnog nervnog sistema i različitih oblika inflamacije. Sadašnji pronalazak takođe obezbeđuje postupke pripremanja ovih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i jedinjenja za upotrebu radi tretiranja bolesti iskorišćavanjem farmaceutskih kompozicija koje sadrže ova jedinjenja.
Stanje tehnike
Nuklearni enzim poli(ADP-riboza) polimeraza-1 (PARP-1) je član PARP familije enzima. Ova rastuća familija enzima se sastoji od PARP-ova kao što su, na primer: PARP-1, PARP-2, PARP-3 i Vault-PARP; i Tankiraza (TANK-ovi) kao što su, na primer: TANK-1 I TANK-2. Na PARP se takođe upućuje kao na poli(adenozin 5'-difosfo-riboza) polimerazu ili PARS (poli(ADP-riboza) sintetaza).
Izgleda da je TANK-1 neophodan za polimerizaciju za mitotičko vreteno-povezanu poli(ADP-ribozu). Aktivnost TANK-1 poli(ADP-ribozil)acije može biti presudna za precizno formiranje i održavanje bipolarnosti vretena. Štaviše, za PARP aktivnost TANK-1 je pokazano da je neophodna za normalnu telomer separaciju pre anafaze. Mešanje sa tankiraza PARP aktivnošću rezultira u aberantnoj mitozi, što izaziva prolazni prekid ćelijskog ciklusa, verovatno zbog aktivacije tačke kontrole vretena, praćeno ćelijskom smrću. Prema tome, za inhibiciju tankiraza se očekuje da ima citotoksični efekat na proliferativne ćelije tumora (WO 2008/107478).
PARP inhibitori su opisani kod M. Rouleau et al. u Nature Reviews, Volume 10, 293-301 u kliničkim studijama kancera (Tabela 2, strana 298).
Prema pregledu od strane Horvath and Szabo (Drug News Perspect 20(3), april 2007.god., 171-181) najskorije studije demonstriraju da PARP inhibitori pojačavaju smrt ćelija kancera primarno zbog toga što se mešaju u popravku DNK na različitim nivoima. Skorije studije takođe demonstriraju da PARP inhibitori inhibiraju angiogenezu, bilo inhibiranjem ekspresije faktora rasta, ili inhibiranjem faktorom rasta-indukovane ćelijske proliferativne odgovore. Ovi nalazi mogu takođe da imaju implikacije na način modalitet antikancernih efekata PARP inhibitora in vivo.
Takođe studija od strane Tentori et al. (Eur. J. Cancer, 2007, 43(14)2124-2133) pokazuje da PARP inhibitori abrogiraju VEGF ili placentnim faktorom rasta-izazvanu migraciju i sprečavaju formiranje tubuli-sličnih mreža u ćelijski-zasnovanim sistemima, i smanjuju angiogenezu in vivo. Ova studija takođe demonstrira da faktorom rastaizazvana angiogeneza ima manjak PARP-1 kod pokusnih miševa. Rezultati studije pružaju dokazni materijal za ciljanje PARP-a radi anti-angiogeneze, dodajući nove terapeutske implikacije upotrebi PARP inhibitora u lečenju kancera.
Za nedostatke u konzerviranim signalnim putanjama je dobro poznato da igraju ključne uloge u poreklima i ponašanju u osnovi svih kancera (E.A.Fearon, Cancer Cell, Vol.16, Issue 5, 2009, 366-368). Wnt putanja je cilj za anti-kancernu terapiju. Ključna karakteristika Wnt putanje je regulisana proteolizom (degradacijom) β-katenina putem kompleksa za destrukciju β-katenina. Proteini kao što su WTX, APC ili Axin su uključeni u proces degradacije. Odgovarajuća degradacija β-katenina je važna da bi se izbegla neodgovarajuća aktivacija Wnt putanje koja je primećena kod mnogih kancera. Tankiraze inhibiraju aktivnost Axina i tako inhibiraju degradaciju β-katenina.
Konsekventno, tankiraza inhibitori povećavaju degradaciju β-katenina. Skorašnji rad u žurnalu Nature ne samo da nudi važne uvide u proteine koji regulišu Wnt signaliranje već takođe dalje podržavaju pristup da se antagonizuju β-katenin nivoi i lokalizacija putem malih molekula (Huang et al., 2009; Nature, Vol 461, 614-620). Jedinjenje XAV939 inhibira rast DLD-1-ćelija kancera. Pronašli su da XAV9393 blokira sa Wntstimulisanu akumulaciju β-katenina povećanjem nivoa AXIN1 i AXIN2 proteina. Potonji rad od strane autora utvrdio je da XAV9393 reguliše AXIN nivoe putem inhibicije tankiraza 1 i 2 (TNKS1 i TNKS2), gde su obe članovi poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP) familije proteina (S.J. Hsiao et al., Biochimie 90, 2008, 83-92).
Pronađeno je da jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove soli imaju vrlo vredne farmakološke osobine dok se istovremeno dobro tolerišu.
Sadašnji pronalazak se specifično odnosi na jedinjenja formule I prema zahtevu 1 koja inhibiraju Tankirazu 1 i 2, na kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, i na jedinjenja za upotrebu radi tretmana sa TANK-om-izazvanih bolesti i zdravstvenih problema.
Jedinjenja formule I mogu dalje biti upotrebljena za izolaciju i istraživanje aktivnosti ili ekspresije TANK-ova. Dodatno tome, ona su posebno pogodna za upotrebu u dijagnostičkim postupcima za bolesti u vezi sa neregulisanom ili poremećenom TANK aktivnošću.
Domaćin ili pacijent može da pripada bilo kojoj vrsti sisara, na primer, vrsta primata, posebno ljudi; glodari, uključujući miševe, pacove i hrčke; zečevi; konji, krave, psi, mačke, itd. Životinjski modeli su od interesa za eksperimentalna istraživanja, pošto obezbeđuju model lečenja humane bolesti.
Osetljivost određene ćelije na tretman sa jedinjenjima prema pronalasku može biti utvrđena in vitro testovima. Tipično, kultura ćelije se kombinuje sa jedinjenjem prema pronalasku pri različitim koncentracijama tokom vremenskog perioda dovoljnog da dopusti aktivnim sredstvima kao što su anti IgM da izazovu ćelijski odgovor kao što je ekspresovanje površinskog markera, uobičajeno između jednog sata i nedelju dana. In vitro testiranje može biti obavljeno kultivisanjem ćelija iz krvi ili iz uzorka biopsije. Količina površinskog markera koji se ekspresuje se procenjuje citometrijom protoka upotrebom specifičnih antitela koji prepoznaju marker.
Doza varira u zavisnosti od specifičnog jedinjenja koje se koristi, specifične bolesti, statusa pacijenta, itd. Terapeutska doza je tipično dovoljna da značajno smanji neželjenu ćelijsku populaciju u ciljanom tkivu dok se istovremeno pacijent održava u životu. Tretman se generalno nastavlja sve dok se ne pojavi značajno smanjenje, na primer bar oko 50% smanjenja u ćelijskom opterećenju, i može biti nastavljen sve dok se u osnovi ne mogu više detektovati neželjene ćelije u telu.
Dokumenti iz stanja tehnike
E. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30(3), 283.
H.Bergman et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(3), 1341
Drugi tankiraza inhibitori su opisani u WO 2013/012723, WO 2013/010092, WO 2012/076898 i u WO 2013/008217.
WO2004/033427 opisuje pripremanje 1,4-disupstituisanih piperidin derivata i njihovu upotrebu kao 11-βHSD1 inhibitora radi tretmana dijabetesa i povezanih bolesti:
4-(4-fluorobenzoil)-N-metil-N-fenil-piperidin-1-karboksamid
4-(4-fluorobenzoil)-N-(4-fluorofenil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid
OPIS PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na pojedinačna jedinjenja prema zahtevu 1 koja obuhvata formula I
u kojoj
R<1>označava A ili CH2COOA,
R<2>, R<3>svaki posebno, nezavisno jedan od drugog, označavaju Ar ili Het<1>, R<1>i R<2>zajedno sa N atomom za koji su zakačeni, označavaju heterociklični prsten odabran od 2,3-dihidro-indolil ili 3,4-dihidro-hinolil,
Het<1>označava piridil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, od kojih svaki može biti mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal, A, OH, CN i/ili OA.
Ar označava fenil, koji je nesupstituisan, ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal,
NO2, CN, A, OR<4>, S(O)mR<4>, N(R<4>)2, COA, COOR<4>, CON(R<4>)2, SO2N(R<4>)2, NR<4>COR<4>, NR<4>SO2A, NR<4>CON(R<4>)2 i/ili Het<2>,
R<4>označava H ili A',
A označava neračvasti ili račvasti alkil sa 1-8 C-atoma, pri čemu jedna ili dve ne-susedne CH- i/ili CH2-grupe mogu biti zamenjene sa N- ili O-atomima i pri čemu 1-7 H-atoma mogu biti zamenjeni sa F ili Cl,
A' označava neračvasti ili račvasti alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,
Het<2>označava pirazolil, koji može biti supstituisan sa A ili (CH2)nHet<3>,
Het<3>označava pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili piperazinil, gde svaki od njih može biti supstituisan sa A,
Hal označava F, Cl, Br ili I,
m označava 0, 1 ili 2,
n označava 1, 2, 3 ili 4,
pod uslovom da su
4-(4-fluorobenzoil)-N-metil-N-fenil-piperidin-1-karboksamid i 4-(4-fluorobenzoil)-N-(4-fluorofenil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid isključeni,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Ovaj predmet za koji se zaštita sada traži, odnosi se na definiciju zahteva; sva otkrića koja izlaze iz okvira zahteva, samo služe u informativne svrhe.
Pronalazak se takođe odnosi na optički aktivne oblike (stereoizomere), enantiomere, racemate, diastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja.
Štaviše, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski prihvatljive derivate jedinjenja formule I.
Pojam solvati jedinjenja se uzima da znači adukcije inertnih molekula rastvarača na jedinjenja koje se formiraju zahvaljujući njihovoj zajednički atraktivnoj sili. Solvati su, na primer, mono- ili dihidrati ili alkoksidi.
Podrazumeva se da se pronalazak takođe odnosi na solvate soli.
Pojam farmaceutski prihvatljivi derivati se uzima da znači, na primer, soli jedinjenja prema ovom pronalasku.
Izraz „efektivna količina“ označava količinu medikamenta ili farmaceutski aktivnog sastojka koja izaziva u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku biološki ili medicinski odgovor koji se traži ili želi, na primer, od strane istraživača ili doktora.
Dodatno tome, izraz „terapeutski efektivna količina“ označava količinu koja, upoređeno sa odgovarajućim subjektom koji nije primio ovu količinu, ima sledeće posledice:
poboljšano lečenje, zaceljivanje, prevencija ili eliminacija bolesti, sindroma, stanja, nedostatka, poremećaja ili sporednog efekta ili takođe smanjenje u napretku bolesti, nedostatka ili poremećaja.
Izraz „terapeutski efektivna količina“ takođe obuhvata količine koje su efektivne za povećanje normalne fiziološke funkcije.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu smeša jedinjenja formule I, na primer smeša dva diastereomera, na primer u odnosu 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ili 1:1000. Ovo su posebno poželjne smeše stereoizomernih jedinjenja.
„Tautomeri“ upućuje na izomerne oblike jedinjenja koja su u ravnoteži jedno sa drugim. Koncentracije izomernih oblika će zavisiti od okruženja u kome se jedinjenje nalazi i mogu biti različite u zavisnosti od, na primer, da li je jedinjenje u čvrstom stanju ili je u organskom ili vodenom rastvoru.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I i njihove soli i na postupak pripremanja jedinjenja formule I i njihovih farmaceutski upotrebljivih soli, solvata, tautomera i stereoizomera, karakterisan time što
jedinjenje formule II
u kojem R<1>i R<2>imaju značenja naznačena u Zahtevu 1,
reaguje sa jedinjenjem formule III
u kojem R<3>ima značenja naznačena u Zahtevu 1,
i sa fosgenom ili trifosgenom,
i/ili se
baza ili kiselina formule I konvertuje u jednu od svojih soli.
U gornjem i donjem tekstu, radikali R<1>, R<2>, R<3>imaju značenja naznačena za formulu I, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije.
A označava alkil, koji je neračvast (linearan) ili račvast, i ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma. A pretpostavljeno označava etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili tercbutil, osim toga takođe pentil, 1-, 2- ili 3-metilbutil, 1, 1-, 1,2- ili 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1-, 2-, 3- ili 4-metilpentil, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ili 3,3- dimetilbutil, 1-ili 2-etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1,2- ili 1,2,2-trimetilpropil, osim toga poželjno, na primer, trifluorometil. A posebno poželjno označava alkil koji ima 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, poželjno etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, trifluorometil, pentafluoroetil ili 1,1,1-trifluoroetil. Štaviše, A pretpostavljeno označava CH2OCH3, CH2CH2OH ili CH2CH2OCH3. A poželjno takođe označava neračvasti ili račvasti alkil sa 1-8 C-atoma, pri čemu jedna ili dve nesusedne CH2-grupe mogu biti zamenjene sa O-atomima.
R<1>poželjno označava metil, etil, 2-hidroksietil ili CH2COOEt.
R<2>poželjno označava Ar.
R<3>poželjno označava Ar.
R<3>posebno poželjno označava Ar ili Het<1>.
R<4>poželjno označava H, metil, etil, propil ili butil.
Ar označava poželjno o-, m- ili p-tolil, o-, m- ili p-etilfenil, o-, m- ili p-propilfenil, o-, m- ili p-izopropilfenil, o-, m- ili p-terc-butilfenil, o-, m- ili p-hidroksifenil, o-, m- ili p-nitrofenil, o-, m- ili p-aminofenil, o-, m- ili p-(N-metilamino)fenil, o-, m- ili p-(N-metilaminokarbonil)-fenil, o-, m- ili p-metoksifenil, o-, m- ili p-etoksifenil, o-, m- ili p-etoksikarbonilfenil, o-, mili p-(N,N-dimetilamino)fenil, o-, m- ili p-(N,N-dimetilaminokarbonil)fenil, o-, m- ili p-(N-etilamino)fenil, o-, m- ili p-(N,N-dietilamino)fenil, o-, m- ili p-fluorofenil, o-, m- ili pbromofenil, o-, m- ili p-hlorofenil, o-, m- ili p-(metilsulfonamido)fenil, o-, m- ili p-(metilsulfonil)fenil, o-, m- ili p-cijanofenil, o-, m- ili p-karboksifenil, o-, m- ili pmetoksikarbonilfenil, o-, m- ili p-formilfenil, o-, m- ili p-acetilfenil, o-, m- ili paminosulfonilfenil, osim toga poželjno 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5-difluorofenil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5-dihlorofenil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5-dibromofenil, 2,4-ili 2,5-dinitrofenil, 2,5 ili 3,4-dimetoksifenil, 3-nitro-4-hlorofenil, 3-amino-4-hloro-, 2-amino-3-hloro-, 2-amino-4-hloro-, 2-amino-5-hloro- ili 2-amino-6-hlorofenil, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ili 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenil, 2,3-diaminofenil, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ili 3,4,5-trihlorofenil, 2,4,6-trimetoksifenil, 2-hidroksi-3,5-dihlorofenil, pjodofenil, 3,6-dihloro-4-aminofenil, 4-fluoro-3-hlorofenil, 2-fluoro-4-bromofenil, 2,5-difluoro-4-bromofenil, 3-bromo-6-metoksifenil, 3-hloro-6-metoksifenil, 3-hloro-4-acetamidofenil, 3-fluoro-4-metoksifenil, 3-amino-6-metilfenil, 3-hloro-4-acetamidofenil ili 2,5-dimetil-4-hlorofenil.
Ar dalje poželjno označava fenil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal, CN, A, OA, NHSO2A i/ili Het<2>.
Het<1>poželjno označava piridil, koji može biti monosupstituisan sa OA.
Kroz ovaj pronalazak, svi radikali koji se pojavljuju više od jedanput mogu biti identični ili različiti, odnosno nezavisni su jedan od drugog.
Jedinjenja formule I mogu imati jedan ili više hiralnih centara i mogu prema tome da se pojavljuju u različitim stereoizomernim oblicima. Formula I obuhvata sve ove oblike.
1
Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 a takođe i početni materijali za njihovo pripremanje su, dodatno, pripremljeni postupcima poznatim per se, kako je to opisano u literaturi (na primer u standardnim radovima, kao što je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), preciznije prema reakcionim uslovima koji su poznati i pogodni za navedene reakcije. Ovde se takođe mogu upotrebiti varijante poznate per se a koje ovde nisu pomenute detaljnije.
Početna jedinjenja formule II i formule III su generalno poznata. Ipak, ukoliko su nova onda mogu biti pripremljena postupcima poznatim per se.
Jedinjenja formule I mogu poželjno biti dobijena reagovanjem jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule III i sa fosgenom ili trifosgenom.
Reakcija se generalno obavlja u prisustvu kiselog-vezivnog sredstva, poželjno organske baze, kao što su DIPEA, trietilamin, dimetilanilin, piridin ili hinolin.
Može takođe biti povoljno dodavanje hidroksida, karbonata ili bikarbonata alkalnog ili alkalno-zemnog metala ili neke druge soli slabe kiseline alkalnih ili alkalno-zemnih metala, poželjno kalijuma, natrijuma, kalcijuma ili cezijuma.
U zavisnosti od uslova koji se koriste, vreme reakcije je između nekoliko minuta i 14 dana, reakciona temperatura je između oko -30° i 140°, normalno između -10° i 60°, posebno između oko 0° i oko 30°.
Primeri odgovarajućih inertnih rastvarača su ugljovodonici kao što su heksan, petrolej etar, benzen, toluen ili ksilen; hlorovani ugljovodonici, kao što su trihloroetilen, 1,2-dihloroetan, ugljen tetrahlorid, hloroform ili dihlorometan; alkoholi kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol ili terc-butanol; etri, kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran (THF) ili dioksan; glikol etri kao što su etilen glikol monoetil ili monoetil etar, etilen glikol dimetil etar (diglim); ketoni, kao što su aceton ili butanon; amidi kao što su acetamid, dimetilacetamid ili dimetilformamid (DMF); nitrili kao što je acetonitril; sulfoksidi kao što je dimetil sulfoksid (DMSO); ugljen disulfid; karboksilne kiseline kao što su mravlja kiselina ili sirćetna kiselina; nitro jedinjenja kao što su nitrometan ili nitrobenzen; estri kao što su etil acetat, ili smeše navedenih rastvarača.
Posebno su poželjni acetonitril, 1,2-dihloroetan, dihlorometan i/ili DMF.
Farmaceutske soli i drugi oblici
Navedena jedinjenja prema pronalasku mogu biti upotrebljena u njihovom konačnom ne-slanom obliku. Sa druge strane, sadašnji pronalazak takođe obuhvata upotrebu ovih jedinjenja u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koje mogu biti izvedene iz različitih organskih i neorganskih kiselina i baza postupcima poznatim u nauci. Oblici farmaceutski prihvatljivih soli formule I prema zahtevu 1 se u najvećem delu pripremaju konvencionalnim postupcima. Ukoliko jedinjenje formule I prema zahtevu 1 sadrži karboksilnu grupu, jedna od njegove odgovarajuće soli može biti formirana reagovanjem jedinjenja sa pogodnom bazom da se dobije odgovarajuća bazna-adiciona so. Takve baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala, uključujući kalijumhidroksid, natrijumhidroksid i litijumhidroksid; hidroksidi alkalno zemnih metala, kao što su barijumhidroksid i kalcijumhidroksid; alkoksidi alkalnih metala, na primer kalijumetoksid i natrijumpropoksid; i različite organske baze, kao što su piperidin, dietanolamin i N-metilglutamin. Na isti način su uključene aluminijum soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1. U slučaju određenih jedinjenja formule I prema zahtevu 1, kisele-adicione soli mogu biti formirane tretiranjem ovih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim organskim i neorganskim kiselinama, na primer, vodonik halida, kao što je hlorvodonik, bromvodonik ili jodvodonik, druge mineralne kiseline i njihove odgovarajuće soli, kao što su sulfat, nitrat ili fosfat i slično, i alkil- i monoarilsulfonati, kao što su etansulfonat, toluensulfonat i benzensulfonat, i druge organske kiseline i njihove odgovarajuće soli, kao što su acetat, trifluoroacetat, tartrat, maleat, sukcinat, citrat, benzoat, salicilat, askorbat i slično. U skladu sa tim, farmaceutski prihvatljive kisele-adicione soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1 uključuju sledeće: acetat, adipat, alginat, arginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat (bezilat), bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, kamforat, kamforsulfonat, kaprilat, hlorid, hlorobenzoat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, format, galakterat (iz sluzne kiseline), galakturonat, glukoheptanoat, glukonat, glutamat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hlorhidrat, bromhidrat, jodhidrat, 2-hidroksietansulfonat, jodid, izetionat, izobutirat, laktat, laktobionat, malat, maleat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metilbenzoat, monohidrogenfosfat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, palmoat, pektinat, persulfat, fenilacetat, 3-fenilpropionat, fosfat, fosfonat, ftalat, ali ovo ne predstavlja ograničenje.
Dalje, bazne soli jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, gvožđe(III), gvožđe(II), litijum, magnezijum, mangan(III), mangan(II), kalijum, natrijum i cink soli, ali ovim se nema namera da se nametne ograničenje. Od gore pomenutih soli, prednost se daje amonijumu; od soli alkalnih metala natrijumu i kalijumu, a od soli alkalno zemnih metala kalcijumu i magnezijumu. Soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1 koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, takođe uključujući prirodno nastale supstituisane amine, cikličnih amina, baznih jon izmenjivačkih smola, na primer, arginin, betain, kafein, hloroprokain, holin, N,N'-dibenziletilendiamin (benzatin), dicikloheksilamin, dietanolamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lidokain, lizin, meglumin, N-metil-D-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purini, teobromin, trietanolamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i tris(hidroksimetil)metilamin (trometamin).
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane upotrebom agenasa kao što su (C1-C4)alkil halidi, na primer metil, etil, izopropil i terc-butil hlorid, bromid i jodid; di(C1-C4)alkil sulfati, na primer dimetil, dietil i diamil sulfat; (C10-C18)alkil halidi, na primer decil, dodecil, lauril, miristil i stearil hlorid, bromid i jodid; i aril(C1-C4)alkil halidi, na primer benzil hlorid i fenetil bromid. Oba i vodeno- i u ulju-rastvorljiva jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljena upotrebom takvih soli.
1
Gore pomenute farmaceutske soli koje si poželjne uključuju acetat, trifluoroacetat, bezilat, citrat, fumarat, glukonat, hemisukcinat, hipurat, hlorhidrat, bromhidrat, isetionat, mandelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natrijum fosfat, stearat, sulfat, sulfosalicilat, tartrat, tiomalat, tozilat i trometamin, ali ovim se nema namera ograničavanja.
Posebno poželjni su hlorhidrat, dihlorhidrat, bromhidrat, maleat, mezilat, fosfat, sulfat i sukcinat.
Kisele-adicione soli baznih jedinjenja formule I prema zahtevu 1 se pripremaju dovođenjem oblika slobodne baze u kontakt sa dovoljnom količinom željene kiseline, čime se izaziva formiranje soli na konvencionalan način. Slobodna baza može biti regenerisana dovođenjem oblika soli u kontakt sa bazom i izolovanjem slobodne baze na konvencionalan način. Oblici slobodne baze se razlikuju u određenom pogledu od odgovarajućih oblika njihovih soli imajući u vidu određene fizičke osobine, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima; ipak, u svrhu ovog pronalaska soli korespondiraju sa njihovim odgovarajućim oblicima slobodne baze.
Kao što je pomenuto, farmaceutski prihvatljive bazne-adicione soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1 se formiraju sa metalima ili aminima, kao što su alkalni metali i alkalno zemni metali ili organski amini. Poželjni metali su natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum. Poželjni organski amini su N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, N-metil-D-glukamin i prokain.
Bazne-adicione soli kiselih jedinjenja prema ovom pronalasku se pripremaju dovođenjem oblika slobodnog oblika kiseline u kontakt sa dovoljnom količinom željene baze, čime se izaziva formiranje soli na konvencionalan način. Slobodna kiselina može biti regenerisana dovođenjem oblika soli u kontakt sa kiselinom i izolovanjem slobodne kiseline na konvencionalan način. Oblici slobodne kiseline se razlikuju u određenom pogledu sa njihovim odgovarajućim oblicima soli kada se tiče određenih fizičkih osobina, kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima; ipak u svrhu ovog pronalaska soli korespondiraju sa njihovim odgovarajućim oblicima slobodne kiseline.
Ukoliko jedinjenje prema pronalasku sadrži više od jedne grupe koja je sposobna da formira farmaceutski prihvatljivu so ovog tipa, pronalazak takođe obuhvata više soli. Tipični višestruki oblici soli uključuju, na primer, bitartrat, diacetat, difumarat, dimeglumin, difosfat, dinatrijum i trihlorhidrat.
U pogledu gore navedenog, može se videti da se je izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ ovde uzet da znači aktivni sastojak koji sadrži jedinjenje formule I prema zahtevu 1 u obliku jedne od njegovih soli, posebno ukoliko ovaj oblik soli pruža poboljšanje farmakokinetičke osobine aktivnog sastojka upoređeno sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili bilo kojim drugim oblikom soli aktivnog sastojka koji je ranije korišćen. Farmaceutski prihvatljiv oblik soli aktivnog sastojka može takođe da obezbedi po prvi put aktivni sastojak sa željenom farmakokinetičkom osobinom koju prethodno nije imao i čak može da ima pozitivan uticaj na farmakodinamiku aktivnog sastojka u pogledu njegove terapeutske efikasnosti u telu.
Izotopi
Ima se osim toga namera da jedinjenje formule I prema zahtevu 1 uključi njegov izotopom-označen oblik. Izotopom-označen oblik jedinjenja formule I prema zahtevu 1 je identičan sa ovim jedinjenjem osim u činjenici da su jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeni sa atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja atoma koji se uobičajeno prirodno pojavljuje. Primeri izotopa koji su već komercijalno dostupni i koji mogu biti inkorporisani u jedinjenje formule I prema zahtevu 1 putem dobro poznatih postupaka uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na primer<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, svaki posebno. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1 ili farmaceuski prihvatljiva so i jednog i drugog koje sadrži jedan ili više gore pomenutih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma se ima namera da bude deo sadašnjeg pronalaska. Izotopom-označeno jedinjenje formule I prema zahtevu 1 može
1
biti upotrebljeno na brojne korisne načine. Na primer, izotopom-označeno jedinjenje formule I prema zahtevu 1 u kojem je, na primer, radioizotop, kao što su<3>H ili<14>C, inkorporisano je pogodno za medikament i/ili oglede distribucije u supstrat tkivu. Ovi radioizotopi, odnosno tritijum (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C), su posebno poželjni zato što se jednostavno pripremaju i odlično se mogu detektovati. Inkorporacija težih izotopa, na primer deuterijuma (<2>H), u jedinjenje formule I prema zahtevu 1 ima terapeutske koristi zbog veće metabolitičke stabilnosti ovog izotopom-označenog jedinjenja. Veća metabolitička stabilnost se direktno prenosi na povećanje in vivo polu-života ili niže doze, što u najvećem broju okolnosti predstavlja poželjnu realizaciju sadašnjeg pronalaska. Izotopom-označeno jedinjenje formule I prema zahtevu 1 može uobičajeno biti pripremljeno obavljanjem postupaka otkrivenih u šemama sinteze i opisu koji se na njih odnosi, u delu sa primerima i u delu za pripremanje u ovom tekstu, tako što zamenjuju ne-izotopom-označen reaktant putem već dostupnog izotopom-označenog reaktanta.
Deuterijum (<2>H) može takođe biti inkorporisan u jedinjenje formule I prema zahtevu 1 u svrhu da se manipuliše oksidativnim metabolizmom jedinjenja putem efekta primarnog kinetičkog izotopa. Efekat primarnog kinetičkog izotopa je promena brzine hemijske reakcije što rezultira iz izmene izotopnog jezgra, što zauzvrat izaziva promenu osnovnog stanja energija neophodnih za formiranje kovalentne veze nakon izotopne izmene. Izmena težeg izotopa uobičajeno rezultira u smanjenju osnovnog stanja energije hemijske veze i tako izaziva smanjenje u brzini raskida veze ograničenjem brzine. Ukoliko dođe do raskida veze u ili u blizini tačke opterećenja u regionu duž koordinate multi-produktivne reakcije, odnosi distribucije proizvoda mogu biti značajno izmenjeni. Radi objašnjenja: ukoliko je deuterijum vezan za atom ugljenika na neizmenjivačkoj poziciji, razlike u brzini kM/kD = 2-7 su tipične. Ukoliko se ove razlike u brzini uspešno primene na jedinjenje formule I koje je osetljivo na oksidaciju, profil ovog jedinjenja in vivo može biti drastično modifikovan i rezultira u poboljšanim farmakokinteičkim osobinama.
Kada otkriva i razvija terapeutska sredstva, stručnjak iz ove oblasti nauke pokušava da optimizuje farmakokinetičke parametre dok istovremeno zadržava poželjne in vitro
1
osobine. Razumno je pretpostaviti da su mnoga jedinjenja sa slabim farmakokinetičkim profilima osetljiva na oksidativni metabolizam. In vitro mikrozomski ogledi na jetri koji su trenutno dostupni daju vredne informacije o toku oksidativnog metabolizma ovog tipa, što zauzvrat dopušta racionalni dizajn deuterizovanih jedinjenja formule I sa poboljšanom stabilnošću kroz otpornost na takav oksidativni metabolizam. Prema tome, dobijena su značajna poboljšanja farmakokinetičkih profila jedinjenja formule I prema zahtevu 1, i mogu biti izražena kvantitativno u pogledu povećanja in vivo polu-života (t/2), koncentracije sa maksimalnim terepeutskim dejstvom (Cmax), površine pod krivom odgovora na dozu (AUC), i F; i u pogledu smanjenog uklanjanja, doze i troškova materijala.
U onom što sledi se ima namera da se ilustruje gore navedeno: jedinjenje formule I prema zahtevu 1 koje ima višestruke potencijalne položaje napada za oksidativni metabolizam, na primer benzilovane atome vodonika i atome vodonika vezane za atom azota, se priprema kao serija analoga u kojima su različite kombinacije atoma vodonika zamenjene atomima deuterijuma, tako da neki, najveći broj ili svi ovi atomi vodonika budu zamenjeni atomima deuterijuma. Određivanja polu-života omogućava povoljnu i preciznu determinaciju u kojoj meri je poboljšanje u otpornosti na oksidativni metabolizam poboljšano. Na ovaj način, utvrđeno je da polu-život matičnog jedinjenja može biti produžen do 100% kao rezultat izmene deuterijum-vodonik ovog tipa.
Izmena deuterijum-vodonik u jedinjenju formule I prema zahtevu 1 može takođe biti upotrebljeno da se postigne povoljna modifikacija spektra metabolita početnog jedinjenja da bi se umanjili ili eliminisali neželjeni toksični metaboliti. Na primer, ukoliko toksični metabolit proističe kroz oksidativno ugljenik-vodonik (C-H) cepanje veze, može se razumno pretpostaviti da će deuterizovani analog u velikoj meri umanjiti ili eliminisati proizvodnju neželjenog metabolita, čak i ukoliko određena oksidacija nije brzinomutvrđeni korak. Dalje informacije o stanju tehnike u pogledu deuterijum-vodonik izmene mogu biti pronađene, na primer kod Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, i Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
1
Pronalazak se dalje odnosi na medikamente koji sadrže bar jedno jedinjenje formule I prema zahtevu 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i opciono vezivna sredstva i/ili adjuvante.
Farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Takva jedinica može da sadrži, na primer, 0,5 mg do 1 g, poželjno 1 mg od 700 mg, posebno poželjno 5 mg do 100 mg jedinjenja prema pronalasku, u zavisnosti od stanja koje se tretira, postupka davanja i starosti, težine i stanja pacijenta, ili farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Poželjne formulacije jedinice doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili delimičnudozu, kako je u gornjem tekstu naznačeno, ili njihovu korespondirajuću frakciju aktivnog sastojka. Štaviše, farmaceutske formulacije ovog tipa mogu biti pripremljene upotrebom postupka koji je generalno poznat u farmaceutskoj nauci.
Farmaceutske formulacije mogu biti adaptirane za davanje putem bilo kog željenog pogodnog postupka, na primer putem oralnog (uključujući bukalni ili podjezični), rektalnog, nazalnog, mesnog (uključujući bukalni, podjezični ili kroz kožu), vaginalnog ili parenteralnog (uključujući potkožni, intramuskularni, intravenozni ili intradermalni) postupka. Takve formulacije mogu biti pripremljene upotrebom postupaka poznatih u farmaceutskoj nauci putem, na primer, kombinovanja aktivnog sastojka sa ekscipijentom(ima) ili adjuvantom(ima).
Farmaceutske formulacije adaptirane za oralno davanje mogu biti date kao odvojene jedinice, kao što su, na primer, kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenim tečnostiima; jestive pene ili penasta hrana; ili uljeu-vodi tečne emulzije ili voda-u-ulju tečne emulzije.
Tako, na primer, u slučaju oralnog davanja u obliku tablete ili kapsule, komponenta aktivnog sastojka može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim i farmaceutski prihvatljivim inertnim vezivnim sredstvom, kao što su, na primer, etanol, glicerin, voda i
1
slično. Praškovi se pripremaju usitnjavanjem jedinjenja do odgovarajuće fine veličine i njegovim mešanjem sa farmaceutskim vezivnim sredstvom usitnjenim na sličan način, kao što je, na primer, jestivi ugljeni hidrat, kao što su, na primer, skrob ili manit. Aroma, prezervativ, sredstvo za dispergovanje i boja mogu na isti način biti prisutni.
Kapsule se proizvode pripremanjem praška smeše kako je u gornjem tekstu opisano i punjenjem oblikovanih želatinskih omotača sa njima. Sredstva za poboljšanje protoka i lubrikanti, kao što su, na primer, krajnje dispergovana silicijumova kiselina, talk, magneziju stearat, kalicijum stearat ili polietilen glikol u čvrstom obliku, mogu biti dodati smeši praška pre operacije punjenja. Sredstvo za dezintegraciju ili sredstvo za rastvaranje, kao što su, na primer, agar-agar, kalcijumkarbonat ili natrijumkarbonat, mogu na isti način biti dodati da bi se poboljšala dostupnost medikamenta nakon što se kapsula uzme.
Dodatno tome, ukoliko se želi ili je neophodno, odgovarajuća vezivna sredstva, lubrikanti ili sredstva za dezintegraciju kao i boje mogu na isti način biti inkorporisani u smešu. Odgovarajuća vezivna sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere, kao što su, na primer, glukoza ili beta-laktoza, sredstva za zaslađivanje spravljena od kukuruznog skroba, prirodna i sintetička guma, kao što su, na primer, akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi. Lubrikanti koji se koriste u ovim oblicima doze uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid. Sredstva za dezintegraciju uključuju skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu. Tablete su formulisane putem, na primer, pripremanjem smeše praška, granulacijom ili suvim presovanjem smeše, dodavanjem lubrikanta i sredstva za dezintegraciju i presovanjem celokupne smeše da se dobiju tablete. Smeša praška se priprema mešanjem jedinjenja usitnjenog na odgovarajući način sa rastvaračem ili bazom, kako je to u gornjem tekstu opisano, i opciono sa vezivnim sredstvom kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginat, želatin ili polivinilpirolidon, sredstvom za sprečavanje rastvaranja, kao što je to, na primer, parafin, akceleratorom apsorpcije, kao što je to, na primer, kvaternarna so, i/ili apsorbantom kao što su to, na primer, bentonit, kaolin ili dikalcijum fosfat. Smeša praška može biti granulirana njenim vlaženjem sa vezivnim sredstvom kao što su to, na
1
primer, sirup, pasta skroba, sluzi bagrema ili rastvori celuloze ili polimer materijali i njihovim presovanjem kroz sito. Kao alternativna granulaciji, smeša praška može biti provedena kroz mašinu za pravljenje tableta, dajući grumenje neuniformnog oblika, koji se razbijaju da se formiraju granule. Granule mogu biti podmazane dodavanjem stearinske kiseline, stearat soli, talka ili mineralnog ulja da bi se sprečilo slepljivanje tablete sa kalup modlama. Podmazana smeša se onda presuje da se dobiju tablete. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti kombinovana sa inertnim vezivnim sredstvom slobodnog protoka i onda presovana direktno da se dobiju tablete bez obavljanja koraka granulacije ili suvog presovanja. Može biti prisutan prozirni ili neprozirni zaštitni sloj koji sadrži sloj šelaka za zaptivanje, sloj šećera ili polimer materijal i sloj lepka ili voska. Boje mogu biti dodate ovim oblogama da bi se bilo u mogućnosti da se napravi razlika između različitih jedinica doze.
Oralne tečnosti kao što su, na primer, rastvor, sirupi i eliksiri, mogu biti pripremljene u obliku jedinica doze tako da data količina sadrži prethodno specifikovanu količinu jedinjenja. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u vodenom rastvoru sa odgovarajućom aromom, dok se eliksiri pripremaju upotrebom netoksičnog alkoholnog nosača. Suspenzije mogu biti formulisane dispergovanjem jedinjenja u netoksičnom nosaču. Na isti način mogu biti dodata sredstva za poboljšanje rastvaranja i emulgatori kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbitol etri, prezervativi, sredstva za dodavanje arome kao što su, na primer, pepermint ulje ili prirodni zaslađivači ili saharin, ili druga veštačka sredstva za zaslađivanje i slično.
Formulacije jedinica doze za oralno davanje mogu, ukoliko se to želi, biti obuhvaćene u mikrokapsule. Formulacija takođe može biti pripremljena na takav način da je oslobađanje produženo ili zadržano kao što je to, na primer, putem oblaganja ili ugrađivanja određenog materijala u polimere ili vosak.
Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i njihove farmaceutske soli, tautomeri i stereoizomeri mogu takođe biti dati u obliku sistema za isporuku lipozoma kao što su to, na primer, mali unilamelasti mehurići, veliki unilamelasti mehurići i multilamelasti
2
mehurići. Lipozomi mogu biti formirani iz različitih fosfolipida kao što su, na primer, holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i njihove soli, tautomeri i stereoizomeri mogu takođe biti isporučeni upotrebom monoklonalnih antitela kao individualnih nosača za koje su molekuli jedinjenja spareni. Jedinjenja takođe mogu biti sparena za rastvorljive polimere kao ciljanje nosače medikamenta. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamidofenol, polihidroksietilaspartamidofenol ili polietilen oksid polilizin, supstituisane palmitoil radikalima. Jedinjenja mogu dalje biti sparena za klasu biorazgradivih polimera koji su pogodni za postizanje kontrolisanog oslobađanja medikamenta, na primer, polimlečna kiselina, poli-ipsilon-kaprolakton, polihidroksibutirna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidroksipirani, policijanoakrilati i unakrsno povezani ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.
Farmaceutske formulacije adaptirane za transdermalno davanje mogu biti date kao nezavisni flasteri za produženi, bliski kontakt sa epidermom primaoca. Tako, na primer, aktivni sastojak može biti isporučen sa flastera jontoforezom, kako je to generalno opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutska jedinjenja adaptirana za mesno davanje mogu biti formulisana kao masti, kreme, suspenzije, losioni, puderi, rastvori, paste, gelovi, sprejovi, aerosoli ili ulja.
Za tretman oka ili drugog eksternog tkiva, na primer usta i kože, formulacije se pretpostavljeno apliciraju kao mesna mast ili krema. U slučaju formulacije kao masti, aktivni sastojak može biti upošljen bilo sa parafinski ili vodeno-mešljivom osnovom kreme. Alternativno, aktivni sastojak može biti formulisan da se dobije krema sa ulje-uvodi osnovom kreme ili voda-u-ulju osnovom.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu na oku uključuju kapi za oči, u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u odgovarajućem nosaču, posebno u vodenom rastvaraču.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu u ustima obuhvataju lozenge, pastile i sredstva za pranje usta.
Farmaceutske formulacije adaptirane za rektalno davanje mogu biti date u obliku supozitorija ili klistira.
Farmaceutske formulacije adaptirane za nazalno davanje, u kojima je supstanca nosača čvrsta, sadrže sirov prašak koji ima veličinu čestice, na primer, u opseku 20-500 mikrona, koje se daju ušmrkavanjem, odnosno brzom inhalacijom kroz nazalne puteve iz kontejnera koji sadrži prašak koji se drži blizu nosu. Odgovarajuće formulacije za davanje kao nazalni sprej ili nazalne kapi sa tečnošću kao supstancom nosačem obuhvataju rastvore aktivnog sastojka u vodi ili ulju.
Farmaceutske formulacije adaptirane za davanje inhalacijom obuhvataju fino isitnjeni prah, koji može biti generisan različitim tipovima dispenzera sa aerosolima, raspršivačima ili sredstvima za uduvavanje.
Farmaceutske formulacije adaptirane za vaginalno davanje mogu biti date kao vagitorije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije.
Farmaceutske formulacije adaptirane za parenteralno davanje uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za ubrizgavanje koji sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatike i rastvorljiva sredstva, putem kojih se formulacija čini izotoničnom sa krvlju primaoca koji se ima tretirati; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije, koje mogu sadržati medijum suspenzije i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti date u kontejneru sa pojedinačnom dozom ili sa multidozom, na primer zapečaćene ampule i bočice, a čuvaju se u zamrznutom-osušenom (liofilisanom) stanju, tako da je neophodno samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode u svrhe ubrizgavanja neposredno pre nego što je upotreba neophodna. Rastvori za ubrizgavanje i suspenzije pripremljeni u skladu sa receptom mogu biti pripremljeni iz sterilnih praškova, granula i tableta.
Podrazumeva se i bez da je pomenuto da, dodatno gore posebno pomenutim konstituentima, formulacije mogu takođe sadržati ostala sredstva uobičajena u nauci u pogledu određenog tipa formulacije; tako, na primer, formulacije koje su pogodne za oralno davanje mogu da sadrže arome.
Terapetuski efektivna količina jedinjenja formule I prema zahtevu 1 zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost i težinu životinje, precizno stanje koje zahteva tretman i ozbiljnost istog, prirodu formulacije i način davanja, i konačno ga utvrđuje doktor ili veterinar koji tretira. Ipak, efektivna količina jedinjenja prema pronalasku je generalno u rasponu od 0,1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisar) na dan i posebno tipično je u rasponu od 1 do 10 mg/kg telesne težine na dan. Tako, stvarna količina na dan za odraslog sisara koji teži 70 kg je uobičajeno između 70 i 700 mg, pri čemu se ova količina može dati kao jedna doza na dan ili kako je uobičajeno u seriji delimičnih doza (kao što je, na primer, dva, tri, četiri, pet ili šest puta) po danu, tako da je ukupna dnevna doza ista. Efektivna količina njihovih soli ili solvata može biti utvrđena kao frakcija efektivne količine jedinjenja prema pronalasku per se. Može se pretpostaviti da su slične doze pogodne za tretman drugih gore pomenutih stanja.
Kombinovani tretman ovog tipa može biti postignut uz pomoć simultanog, uzastopnog ili odvojenog izdavanja individualnih komponenti tretmana. Kombinacioni proizvodi ovog tipa upošljavaju jedinjenja prema ovom pronalasku.
Pronalazak se dalje odnosi na medikamente koji sadrže bar jedno jedinjenje formule I prema zahtevu 1 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomere i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i bar jedan dalji medikament kao aktivni sastojak.
Pronalazak se takođe odnosi na set (pribor) koji sadrži odvojena pakovanja
(a) efektivne količine jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim razmerama,
2
(b) efektivne količine daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka.
Pribor sadrži odgovarajuće kontejnere, kao što su kutije, pojedinačne boce, kese ili ampule. Pribor može, na pirmer, da sadrži odvojene ampule, gde svaka sadrži efektivnu količinu jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomere i stereoziomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i efektivnu količinu daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka u rastvorenom ili liofilisanom obliku.
„Tretiranje“ kako se ovde koristi, znači ublažavanje, u celini ili delimično, simptoma povezanih sa poremećajem ili bolešću, ili usporavanje ili zaustavljanje dalje progresije ili pogoršanja tih simptoma, ili prevenciju ili profilaksu bolesti ili poremećaja kod subjekta koji ih ima ili kod koga postoji rizik da se razvije bolest ili poremećaj.
Pojam “efektivna količina” u vezi sa jedinjenjem formule (I) prema zahtevu 1 može da znači količina sposobna da ublaži, u celini ili delimično, simptome povezane sa poremećajem ili bolešću, ili da uspori ili zaustavi dalju progresiju ili pogoršanje ovih simptoma, ili da spreči ili obezbedi profilaksu bolesti ili poremećaja kod subjekta koji ima ili kod koga postoji rizik razvoja bolesti koja su ovde date, kao što su inflamatorna stanja, imunološka stanja, kancerna ili metabolička stanja.
U jednoj realizaciji efektivna količina jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 je količina koja inhibira tankirazu u ćeliji, na primer, in vitro ili in vivo. U nekim realizacijama, efektivna količina jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 inhibira tankirazu u ćeliji za 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 99%, upoređeno sa aktivnošću tankiraze u netretiranoj ćeliji. Efektivna količina jedinejnja formule (I) prema zahtevu 1, na primer u farmaceutskoj kompoziciji, može biti na nivou koji će izazvati željeno dejstvo; na primer, oko 0,005 mg/kg subjektove telesne težine do oko 10 mg/kg subjektove telesne težine u jedinici doze i za oralno i za parenteralno davanje.
UPOTREBA
Sadašnja jedinjenja su pogodna za farmaceutski aktivne sastojke za sisare, posebno ljude, u lečenju kancera, multiple skleroze, kardiovaskularnih bolesti, povrede centralnog nervnog sistema i različitih oblika inflamacije.
Sadašnji pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli, tautomera i stereoizomera za pripremanje medikamenta za tretman ili prevenciju kancera, multiple skleroze, kardiovaskularnih bolesti, povrede centralnog nervnog sistema i različitih oblika inflamacije.
Primeri inflamatornih bolesti uključuju reumatoidni artritis, psorijazu, kontaktni dermatitis, odloženu hipersenzitivnu reakciju i slično.
Ovde je takođe obuhvaćena upotreba jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i stereoizomera za pripremanje medikamenta za tretman ili prevenciju tankirazom-izazvane bolesti ili tankirazom-izazvanog stanja kod sisara. Terapeutska količina varira u skladu sa specifičnom bolešću i može biti utvrđena od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke bez posebnog napora.
Izraz „tankirazom-izazvane bolesti ili stanja“ upućuje na patološka stanja koja zavise od aktivnosti jedne ili više tankiraza. Bolesti povezane sa aktivnošću tankiraze uključuju kancer, multiple sklerozu, kardiovaskularne bolesti, povredu centralnog nervnog sistema i različite oblike inflamacije.
Sadašnji pronalazak se specifično odnosi na jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomere i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, za upotrebu u tretmanu bolesti u kojima inhibicija, regulacija i/ili modulacija inhibicije tankiraze igra ulogu.
2
Sadašnji pronalazak se specifično odnosi na jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomere i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, za upotrebu u inhibiciji tankiraze.
Sadašnji pronalazak se specifično odnosi na jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, tatutomere i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, za upotrebu u tretmanu kancera, multiple skleroze, kardiovaskularnih bolesti, povrede centralnog nervnog sistema i različitih oblika inflamacije.
Reprezentativni kanceri za koje su jedinjenja formule I prema zahtevu 1 korisna za tretiranje ili prevenciju uključuju, ali nisu ograničena na, kancer glave, vrata, oka, usta, grla, jednjaka, bronhija, grkljana, ždrela, grudi, kosti, pluća, debelog creva, rektuma, stomaka, prostate, mokraćne bešike, materice, cerviksa, dojke, jajnika, testisa i drugih reproduktivnih organa, kože, tiroide, krvi, limfnih čvorova, bubrega, jetre, pankreasa, mozga, centralnog nervnog sistema, čvrste tumore i u krvi nastale tumore.
Reprezentativne kardiovaskularne bolesti za koje su jedinjenja formule I prema zahtevu 1 korisna za tretiranje i prevenciju uključuju restenozu, aterosklerozu i njene posledice kao što su šlog, miokardijački infarkt, ishemično oštećenje srca, pluća, stomaka, bubrega, jetre, pankreasa, slezine ili mozga.
Otkrivena jedinjenja formule I prema zahtevu 1 mogu biti data u kombinaciji sa drugim poznatim terapeutskim sredstvima, uključujući antikancerna sredstva. Kako se to ovde koristi, pojam „antikancerno sredstvo“ se odnosi na bilo koje sredstvo koje se daje pacijentu sa kancerom u svrhe tretiranja kancera.
Anti-kancerni tretman koji je u gornjem tekstu definisan može biti primenjen kao jedina terapija (monoterapija) ili može uključiti, dodatno ovde otkrivenim jedinjenjima formule I prema zahtevu 1, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili medicinsku terapiju. Takva medicinska terapija, npr., hemoterapija ili targetirana (ciljana) terapija, može uključiti jedno ili više, ali poželjno jedno, od sledećih anti-tumornih sredstava:
2
Sredstva za alkilovanje
Kao što su altretamin, bendamustin, busulfan, karmustin, hlorambucil, hlormetin, ciklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, improsulfan, tozilat, lomustin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, mehloretamin, karbokvon, apazikvon, fotemustin, glufosfamid, palifosfamid, pipobroman, trofosfamid, uramustin, TH-302<4>, VAL-083<4>;
Platina jedinjenja
Kao što su karboplatin, cisplatin, eptaplatin, miriplatin hidrat, oksaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin, lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin;
DNK izmenjivačka sredstva
Kao što su amrubicin, bisantren, decitabin, mitoksantron, prokarbazin, trabektedin, klofarabin; amsakrin, brostalicin, piksantron, laromustin<1,3>;
Topoizomeraza inhibitori
Kao što su etopozid, irinotekan, razoksan, sobuzoksan, tenipozid, topotekan, amonafid, belotekan, eliptinium acetat, voreloksin;
Modifikatori mikrobutule
Kao što su kabazitaksel, docetaksel, eribulin, iksabepilon, paklitaksel, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindesin, vinflunin; fosbretabulin, teseltaksel;
Antimetaboliti
Kao što su asparaginaza<3>, azacitidin, kalcijum levofolinat, kapecitabin, kladribin, citarabin, enocitabin, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, gemcitabin, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksid, pralatreksat, azatioprin, tioguanin, karmofur; doksifluridin, elacitarabin, raltitreksed, sapacitabin, tegafur<2,3>, trimetreksat;
Antikancerni antibiotici
2
Kao što su bleomicin, daktinomicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, levamisol, miltefosin, mitomicin C, romidepsin, streptozocin, valrubicin, zinostatin, zorubicin, daunurobicin, plikamicin; aklarubicin, peplomicin, pirarubicin;
Hormoni/Antagonisti
Kao što su abareliks, abirateron, bikalutamid, buserelin, kalusteron, hlorotrianisen, degareliks, deksametazon, estradiol, fluokortolon fluoksimesteron, flutamid, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, megestrol, mitotan, nafarelin, nandrolon, nilutamid, oktreotid, prednisolon, raloksifen, tamoksifen, tirotropin alfa, toremifen, trilostan, triptorelin, dietilstilbestrol; akolbifen, danazol, deslorelin, epitiostanol, orteronel, enzalutamid<1,3>;
Aromataza inhibitori
Kao što su aminoglutetimid, anastrozol, eksemestan, fadrozol, letrozol, testolakton; formestan;
Inhibitori malog molekula kinaze
Kao što su krizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruksolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, aksitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dakomitinib, dinaciklib, dovitinib, enzastaurin, nitedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, neratibnib, orantinib, perifosin, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, brivanib alaninat, cediranib, apatinib<4>, kabozantinib S-malat<1,3>, ibrutinib<1,3>, ikotinib<4>, buparlisib<2>, cipatinib<4>, kobimetinib<1,3>, idelalisib<1,3>, fedratinib<1>, XL-647<4>;
Fotosenzibilizatori
Kao što su metoksalen<3>; porfimer natrijum, talaporfin, temoporfin;
Antitela
Kao što su alemtuzumab, besilesomab, brentuksimab vedotin, cetuksimab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituksimab, tositumomab, trastuzumab,
2
bevacizumab, pertuzumab<2,3>; katumaksomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, okaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuksimab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab<1,2,3>, onartuzumab<1,3>, rakotumomab<1>, tabalumab<1,3>, EMD-525797<4>, nivolumab<1,3>;
Citokini
Kao što su aldesleukin, interferon alfa<2>, interferon alfa2a<3>, interferon alfa2b<2,3>; celmoleukin, tasonermin, teceleukin, oprelvekin<1,3>, rekombinantni interferon beta-1a<4>;
Lekovi konjugati
Kao što su denileukin diftitox, ibritumomab tiuksetan, iobenguan I123, prednimustin, trastuzumab emtansin, estramustin, gemtuzumab, ozogamicin, aflibercept; cintredekin besudotoks, edotreotid, inotuzumab ozogamicin, naptumomab estafenatoks, oportuzumab monatoks, tehnecijum (99mTc) arcitumomab<1,3>, vintafolid<1,3>;
Vakcine
Kao što su sipuleucel<3>, vitespen<3>, emepepimut-S<3>, onkoVAX<4>, rindopepimut<3>, troVax<4>, MGN-1601<4>, MGN-1703<4>;
Razno
Alitretinoin, beksaroten, bortezomib, everolimus, ibandronska kiselina, imihimod, lanalidomid, lentinan, metirosin, mifamurtid, pamidronska kiselina, pegaspargaza, pentostatin, sipeleucel<3>, sizofiran, tamibaroten, temsirolimus, talidomid, tretinoin, vismodegib, zoledronska kiselina, vorinostat; celekosksib, cilengitid, entinostat, etanidazol, genetespib, idronoksil, iniparib, iksazomib, lonidamin, nimorazol, panobinostat, peretinoin, plitidepsin, pomalidomid, prokodazol, ridaforolimus, tashinimod, telotristat, timalfasin, tirapazamin, tosedostat, trabedersen, ubenimeks, valspodar, gendicin<4>, picibanil<4>, reolizin<4>, retaspimicin hlorhidrat<1,3>, trebananib<2,3>, virulizin<4>, karfilzomib<1,3>, endostatin<4>, imukotel<4>, belinostat<3>, MGN-1703<4>;
<1>Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name) (Predloženi međunarodni nevlasnički naziv)
2
<2>Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Name) (Preporučeni međunarodni nevlasnički naziv)
<3>USAN (United States Adopted Name) (Usvojen naziv u SAD)
<4>no INN (nema međunarodnog nevlasničkog naziva)
Sledeće skraćenice upućuju svaka posebno na donje definicije:
aq (vodeni), h (sat), g (gram), L (litar), mg (miligram), MHz (Megaherc), min. (minut), mm (milimetar), mmol (milimol), mM (milimolarno), m.p. (tačka topljenja), eq (ekvivalent), mL (mililitar), L (mikrolitar), ACN (acetonitril), AcOH (sirćetna kiselina), CDCl3 (deuterijumizovan hloroform), CD3OD (deuterijumizovan metanol), CH3CN (acetonitril), c-hex (cikloheksan), DCC (dicikloheksil karbodiimid), DCM (dihlorometan), DIC (diizopropil carbodiimid), DIEA (diizopropiletil-amin), DMF (dimetilformamid), DMSO (dimetilsulfoksid), DMSO-d6 (deuterijumizovan dimetilsulfoksid), EDC (1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid), ESI (elektro-sprej jonizacija), EtOAc (etilacetat), Et2O (dietil etar), EtOH (etanol), HATU (dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)-metilen]-dimetil-amonijum heksafluorofosfat), HPLC (Tečna hromatografija visokih performansi), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (kalijumkarbonat), LC (Tečna hromatografija), MeOH (metanol), MgSO4 (magnezijum sulfat), MS (masena spektrometrija), MTBE (Metil terc-butil etar), NaHCO3 (natrijumbikarbonat), NaBH4 (natrijum borohidrid), NMM (N-metil morfolin), NMR (Nuklearna magnetna rezonanca), PyBOP (benzotriazol-1-iloksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat), RT (sobna temperatura), Rt (vreme zadržavanja), SPE (ekstrakcija čvrste faze), TBTU (2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluromium tetrafluoro borat), TEA (trietilamin), TFA (trifluorosirćetna kiselina), THF (tetrahidrofuran), TLC (Hromatografija tankog sloja), UV (Ultraljubičasto).
Opis in vitro ogleda
Skraćenice:
GST = Glutation-S-transferaza
FRET = Transfer energije fluorescentnom rezonancom
HTRF® = (homogena vremenski rešena fluorescencija)
HEPES = 4-(2-hidroksietil)-1-piperazin etanasulfonska kiselina pufer
DTT = Ditiotreitol
BSA = serum albumin govečeta
CHAPS = deterdžent;
CHAPS = 3-[(3-holamidopropil)dimetilamonio]-1-propansulfonat
Streptavidin-XLent® je konjugat streptavidin-XL665 visokog stepena za koji su uslovi sparivanja optimizovani da se dobije prinos konjugata sa pojačanim performansama za neke oglede, posebno za one koji zahtevaju visoku osetljivost.
Testiranje biohemijske aktivnosti Tankiraze 1 i 2: Ogled autoparsilacije
Ogled autoparilacije se obavlja u dva koraka: analizira se enzimska reakcija u kojoj GST-označena Tankiraza-1, odnosno Tankiraza-2 transferiše biotinilovanu ADP-ribozu na sebe sa biotinilovanog NAD kao ko-supstrata i reakcija detekcije gde je vremenski rešen FRET između kriptata označenog anti-GST vezom za GST oznaku enzima i Xlent® označenog-streptavidina vezanog za biotin-ostatak parsilacije. Aktivnost autoparsilacije se može detektovati direktno putem povećanja u HTRF signalu.
Ogled autoparsilacije se obavlja formatom ogleda 384-bazenčića HTRF® (Cisbio, Codolet, Francuska) na Greiner-ovim mikrotiter pločama sa nb 384-bazenčića i koristi se za visoku proveru protoka, 250 nM GST-označene Tankiraze-1 (1023-1327aa), posebno oko 250 nM GST-označene Tankiraze-2 (873-1166 aa) i 5 µM bio-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Nemačka) kao ko-supstrat se inkubiraju u ukupnoj zapremino od 5µl (50 mM HEPES, 4 mM Mg-hlorid, 0,05% Pluronic F-68, 1,4 mM DTT, 0,5% DMSO, pH 7,7) u odsustvu ili prisustvu testiranog jedinjenja (10 razblaženih koncentracija) tokom 90 minuta na 30°C. Reakcija se zaustavlja dodavanjem 1 µl 50 mM EDTA rastvora. Dodaju se 2 µl detekcionog rastvora (1,6 µM SA-Xlent® (Cisbio, Codolet, Francuska), 7,4 nM Atni-GST-K® (Eu-označen anti-GST, Cisbio, Codolet, Francuska) u 50 mM HEPES, 800 mM KF, 0,1% BSA, 20 mM EDTA, 0,1% CHAPS, pH 7,0). Nakon 1h inkubacije na sobnoj temperaturi HTRF je meri sa Envision multimod čitačem (Perkin Elmer LAS Nemačka GmbH) pri ekscitacionoj talasnoj dužini od 340 nm (laserski mod) i emisionim talasnim dužinama 615 nm i 665 nm. Utvrđuje se odnos emisionih signala. Upotrebljena puna vrednost je reakcija bez inhibicije. Farmakološka nula vrednost koja se koristi je XAV-939 (Tocris) u konačnoj koncentraciji od 5 µM.
1
Inhibitorne vrednosti (IC50) se utvrđuju korišćenjem bilo programa Symyx Assay Explorer® ili Condosseo® od GeneData.
Merenje ćelijske inhibicije tankiraze
Pošto su Tankiraze opisane da moduliraju ćelijski nivo Axin2 (Huang et al., 2009; Nature) povećanje Axin2 nivoa se koristi kao očitavanje za utvrđivanje ćelijske inhibicije Tankiraza u Luminex baziranom ogledu.
Ćelije ćelijske linije DLD1 karcinoma debelog creva se postave na ploče sa 96 bazenčića sa 1,5x10<4>ćelija po bazenčiću. Sledeći dan, ćelije se tretiraju sa serijskim razblaživanjem testiranog jedinjenja u sedam koraka kao triplikati sa konačnom DMSO koncentracijom od 0,3%. Nakon 24 sata, ćelije se lizuju i pufer lize (20 mM Tris/HCl pH 8,0, 150 mM NaCl, 1% NP40, 10% Glicerol) i lizati se očiste centrifugiranjem kroz filter ploču 96 bazenčića (0,65µm). Axin2 protein se izoluje iz ćelijskih lizata inkubacijom sa monoklonalnim anti-Axin2 antitelom (R&D Systems #MAB6078) koje je vezano za fluorescentna karboksi-zrna. Onda se vezani Axin2 specifično detektuje sa poliklonalnim anti-Axin2 antitelom (Cell Signaling #2151) i odgovarajućim PE-fluorescentnim sekundarnim antitelom. Količina izolovanog Axin2 proteina se utvrđuje u Luminex<200>mašini (Luminex Corporation) prema proizvođačkom uputstvu računanjem 100 događaja po bazenčiću. Inhibicija Tankiraze putem testiranih jedinjenja rezultira u visokom nivoima Axin2 što je u direktnoj korelaciji sa povećanjem fluorescence koja se može detektovati. Kako su kontrolne ćelije tretirane samo sa rastvaračem (neutralna kontrola) i sa Tankiraza referentnim inhibitorom IWR-2 (3E-06 M) na koji se upućuje kao kontrolu maksimalnog povećanja Axin2. Radi analize, dobijeni podaci se normalizuju spram netretiranog rastvarača kao kontrole i uklapaju za određivanje EC50 vrednosti upotrebom Assay Explorer softvera (Accelrys).
Opis PARP1 ogleda
Biohemijska aktivnost testiranja PARP-1: Ogled autoparsilacije
Ogled autoparsilacije se obavlja u dva koraka: enzimske reakcije u kojoj His-označeni Parp-1 transferiše biotinilovanu ADP-riboza/ADP-riboza samoj sebi iz biotinilovanog
2
NAD/NAD kao ko-supstrata i detekcione reakcije gde se analizira vreme potrebno za rešavanje FRET između kriptata označenog sa anti-His antitelom vezanim za His oznaku enzima i Xlent® označenog-streptavidina vezanog za ostatak biotin-parsilacije. Aktivnost autoparsilacije se može detektovati direktno putem povećanja u HTRF signalu.
Ogled autoparsilacije se obavlja kao ogled sa 384-bazenčića HTRF® (Cisbio, Codolet, Francuska) formatiran u Greiner-ovim mikrotiter pločama male zapremine nb 384-bazenčića. 35 nM His-označenog Parp-1 (humani, rekombinantni, Enzo Life Sciences GmbH, Lörrach, Nemačka) i smeša 125 nM bio-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Nemačka) i 800 nM NAD kao ko-supstrat se inkubiraju u ukupnoj zapremini od 6 µl (100 mM Tris/HCl, 4 mM Mg-hlorid, 0,01 % IGEPAL® CA630, 1 mM DTT, 0,5 % DMSO, pH 8, 13 ng/µl aktivirane DNK (BPS Bioscience, Sand Diego, SAD)) u odsustvu ili prisustvu testiranog jedinjenja (10 razblaženih koncentracija) tokom 150 minuta na 23°C. Reakcija se zaustavlja dodavanjem 4 µL Stop/detekcija rastvora (70 nM SA-Xlent® (Cisbio, Codolet, Francuska), 2,5 nM Anti-His-K® (Eu-označen anti-His, Cisbio, Codolet, Francuska) u 50 mM HEPES, 400 mM KF, 0,1 % BSA, 20 mM EDTA, pH 7,0). Nakon jednog sata inkubacije na sobnoj temperaturi HTRF se meri sa Envision multimod čitačem (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) pri talasnoj dužini ekscitacije od 340 nm (laserski mod) i talasnim dužinama emisije od 615 nm i 665 nm. Utvrđuje se odnos emisionih signala. Puna vrednost koja se koristi je reakcija bez inhibitora. Farmakološka nulta vrednost koja se koristi je Olaparib (LClabs, Woburn, SAD) u konačnoj koncentracii od 1 µM. Inhibitorne vrednosti (IC50) se utvrđuju upotrebom bilo programa Symyx Assay Explorer® ili Condosseo® od GeneData.
Opis TNKS1 i TNKS2 ELISA ogleda
Biohemijska aktivnost testiranja TNKS 1 i 2: aktivnost ELISA (ogled autoparsilacije)
Radi analize aktivnost autoparsilacije TNKS 1 i 2 obavlja se aktivnost ELISA: U prvom koraku GST označeni TNKS se hvataju na glutationom obloženu ploču. Onda se obavlja ogled aktivnost sa biotinilovanim NAD u odsustvu/prisustvu jedinjenja. Tokom enzimske reakcije GST označeni TNKS transferišu biotinilovanu ADP-ribozu samim sebe iz biotinilovanog NAD kao ko-supstrata. Za detekciju dodaje se streptavidin-HRP konjugat koji se vezuje za biotinilovane TNKS i time se hvata za ploče. Količina biotinilovanih resp. autoparsiliranih TNKS se detektuje sa luminiscentnim supstratom za HRP. Nivo luminiscentnog signala je u direktnoj korelaciji sa količinom autoparsiliranih TNKS i prema tome sa aktivnošću TNKS.
Aktivnost ELISA se obavlja na glutationom obloženim mikrotiter pločama sa 384 bazenčića (Express capture Glutathione obložena ploča, Biocat, Heidelberg, Nemačka). Ploče se prethodno ekvilibrišu sa PBS. Onda se ploče inkubiraju sa 50 µl 20 ng/bazenčić GST-označenim Tnks-1 (1023-1327 aa, pripremljeno u kući), i posebno GST-označenim Tnks-2 (873-1166 aa, pripemljeno u kući) u oglednom puferu (50 mM HEPES, 4 mM Mg-hlorid, 0,05% Pluronic F-68, 2 mM DTT, pH 7,7) preko noći na 4°C. Ploče se operu 3 puta sa PBS-Tween-20. Bazenčići se blokiraju inkubacijom na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta sa 50 µl blokirajućeg pufera (PBS, 0,05 % Tween-20, 0,5 % BSA). Nakon toga se ploče operu 3 puta sa PBS-Tween-20. Enzimska reakcija se obavlja u 50 µl reakcionom rastvoru (50 mM HEPES, 4 mM Mg-hlorid, 0,05 % Pluronic F-68, 1,4 mM DTT, 0,5% DMSO, pH 7,7) sa 10 µM bio-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Nemačka) kao ko-supstratom u odsustvu ili prisustvu testiranog jedinjenja (10 razblaženih koncentracija) tokom jednog sata na 30°C. Reakcija se zaustavlja 3 puta pranjem sa PBS-Tween-20. Radi detekcije se dodaju 50 µl 20ng/µl Streptavidin, HRP konjugat (MoBiTec, Göttingen, Nemačka) u PBS/0,05%Tween-20/0,1%BSA i ploče se inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon tri puta pranja sa PBS-Tween-20 dodaje se 50µl rastvora SuperSignal ELISA Femto Maximum osetljivosti supstrat (ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, Nemačka). Nakon 1-og minuta inkubacije na sobnoj temperaturi signali luminiscence se mere sa Envision multimode čitačem (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) pri 700 nm. Puna iskorišćena vrednost je reakcija bez inhibitora. Farmakološka nulta vrednost koja se koristi je XAV-939 (Tocris) u konačnoj koncentraciji od 5 µM. Inhibitorne vrednosti (IC50) se utvrđuju upotrebom bilo programa Symyx Assay Explorer® ili Condosseo® od GeneData.
U gornjem i donjem tekstu, sve temperature su naznačene u °C. U sledećim primerima, „konvencionalni rad“ znači: voda je dodata ukoliko je neophodno, pH je podešen, ukoliko je neophodno, do vrednosti između 2 i 10, u zavisnosti od konstitucije krajnjeg proizvoda, smeša je ekstrakovana sa etilacetatom ili dihlorometanom, faze su odvojene,
4
organska faza je osušena preko natrijum sulfata i isparava, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i/ili putem kristalizacije. Rf vrednosti na silika gelu: etilacetat/metanol 9:1.
<1>H NMR se beleži na Bruker 400 MHz spektrometru, korišćenjem preostalog signala deuterijumizovanog rastvarača kao interne reference. O hemijskim pomeranjima ( δ) se izveštava u ppm u odnosu na preostali signal rastvarača ( δ = 2,49 ppm za<1>H NMR u DMSO-d6).<1>H NMR podaci su dati kako sledi: hemijsko pomeranje (mnogostrukost, konstante sparivanja i broj vodonika). Mnogostrukost je data skraćenicama kako sledi: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), br (široko).
LCMS-Analiza:
Postupak A: Rastvarač A: voda 0,1% TFA; Rastvarač B: ACN 0,1% TFA; Protok: 2 mL/min; Gradijent: 0 min: 5% B, 8 min: 100% B, 8,1 min: 100% B, 8,5 min: 5% B, 10 min 5% B.
Kolona: XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm;
Postupak B: Rastvarač A: 10 mM NH4HCO3, Rastvarač B: ACN; Brzina protoka: 1,0 mL/min
Kolona: XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm;
HPLC:
Postupak A: A-0,1 % TFA u H2O, B-0,1 % TFA u ACN: Protok – 2,0 mL/min.
Kolona: XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm).
Primeri
fenil(piperidin-4-il)metanon
1-acetil piperidin-4-karboksilna kiselina (3,0 g, 0,018 mol) se doda tionil hloridu (10 mL, 0,143 mol) u malim porcijama i meša se 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentriše pod vakuumom i ko-isparava sa toluenom (2 x 200 mL). Ostatak se rastvori (oskudno rastvorljiv) u 1,2-dihloroetanu i doda se mešanoj suspenziji anhidrovanog aluminijum hlorida u benzenu (20 mL). Rezultirajuća smeša se refluksuje 2 sata, sipa na zdrobljeni led i ekstrakuje sa hloroformom (2 x 200 mL). Kombinovani organski sloj se opere sa slanim rastvorom, osuši preko anhidrovanog Na2SO4 i siparava da se dobije guma mrke boje. Dobijena guma se refluksuje 6 sati sa 6 N hlorovodoničnom kiselinom (60 mL). Reakcija se ohladi do sobne temperature i opere sa dietil etrom (100 mL). Vodeni deo se učini baznim sa 10% natrijum hidroksidom i ekstrakuje sa dietil etrom (2 x 100 mL). Kombinovani organski sloj se opere sa slanim rastvorom, osuši preko anhidrovanog Na2SO4 i isparava do suvog stanja. Ostatak se prečisti hromatografijom kolone korišćenjem silika gela (60-120) i benzin etar/etila cetata kao gradijenta elucije da se dobije jedinjenje iz naslova; prinos: 1,5 g (45%); LCMS (Postupak B): 190,3 (M+H), Rt: 2,01 min, čistoća: 85,3%;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,45-7,34 (m, 5H), 3,13 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,50-2,48 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 3H), 1,14-1,19 (m, 1H).
Primer 1
4-benzoil-piperidin-1-karboksilna kiselina metil-m-tolil-amid („A1“)
Suspenziji fenil(piperidin-4-il)metanona (0,15 g, 0,79 mmol) u DCM (10 mL) se doda diizopropiletilamin (0,30 g, 2,37 mmol) praćeno sa trifosgenom (0,23 g, 0,79 mmol) ukapanjem na 0 °C. Nakon što se meša 30 minuta, reakcija se ohladi do 0 °C i doda se metil-m-tolil-amin (0,093 g, 0,87 mmol). Reakciona smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa DCM (20 mL), opere sa 10% natrijum bikarbonatom (50 mL), 1,5 N HCl (50 mL), vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL).
Organski sloj se osuši preko anhidrovanog Na2SO4 i isparava do suvog stanja. Ostatak se prečisti hromatografijom kolone korišćenjem silika gela (60-120) i benzin etar/etil acetata kao gradijenta elucije da se dobije jedinjenje iz naslova; prinos: 58 mg (26%); LCMS (Postupak A): 337,2 (M+H), Rt. 4,93 min, čistoća 99,8% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,84 min, čistoća 99,8% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,94 (t, J = 8,52 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 14,68 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 15,32 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 15,48 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 3H), 3,74-3,71 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,33-1,24 (m, 2H).
Primer 2
4-benzoil-piperidin-1-karboksilna kiselina metil-p-tolil-amid („A2“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 79 mg (35%); LCMS (Postupak A): 337,3 (M+H), Rt. 5,57 min, čistoća: 98,2% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,86 min, čistoća 97,8% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 1,96 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 13,00 Hz, 2H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,60 (d, J = 11,00 Hz, 2H), 1,32-1,22 (m, 2H).
Primer 3
4-benzoil-piperidin-1-karboksilna kiselina (3-metoksi-fenil)-metil-amid („A3“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 56 mg (29%); LCMS (Postupak A): 367,0 (M+H), Rt.4,73 min, čistoća 96% (254 nm); HPLC (Postupak A); Rt.4,57 min, čistoća 98,5% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,96-7,94 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,29 (t, J = 16,16 Hz, 1H), 6,76-6,71 (m, 3H), 3,88 (d, J = 13,48 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,85 (t, J = 18,16 Hz, 2H), 1,70-1,68 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 2H).
Primer 4
4-benzoil-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A4“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 28 mg (12%); LCMS (Postupak A): 353,2 (M+H), Rt. 4,47 min, čistoća 98,9% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,45 min, 99% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,93 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 14,72 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 15,28 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 8,88, Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 12,40 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 5H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,73 (t, J = 14,16 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 11,08 Hz, 2H), 1,30-1,20 (m, 2H).
Primer 5
4-(4-metil-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A5“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 132 mg (29%); LCMS (Postupak A): 367,3 (M+H), Rt. 4,80 min, čistoća 99,9% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,74 min, 99,8% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H), 3,87 (d, J = 13,36 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,26 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,68-1,66 (m, 2H).
Primer 6
4-(4-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A6“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 8 mg (16%); LCMS (Postupak A): 383,3 (M+H), Rt. 4,43 min, čistoća 99,7% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,42 min, 99,7% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (dd, J = 8,92 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 9,00 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 8,92 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 8,96 Hz, 2H), 3,90-3,82 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,78-2,71 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 2H).
Primer 7
4-(3-fluoro-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A7“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 77 mg (17%); LCMS (Postupak A): 371,3 (M+H), Rt. 4,59 min, čistoća 98,3% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,76 min, 98,2% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,67-7,65 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,26-3,20 (m, 4H), 2,79-2,72 (m, 2H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H).
Primer 8
4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A8“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 8 mg (16%); LCMS (Postupak A): 371,2 (M+H), Rt. 4,63 min, čistoća 99,6% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,60 min, 99,8% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94-7,90 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,64 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 2,04 Hz, 2H), 6,89-6,87 (m, 2H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,76 (t, J = 14,44 Hz, 2H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 2H).
Primer 9
4-(4-hloro-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A9“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 183 mg (16%); LCMS (Postupak A): 387,0 (M+H), Rt. 4,93 min, čistoća 99,5% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,90 min, 99,6% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84-7,81 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,89-6,87 (m, 2H), 3,87 (t, J = 13,32 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,79-2,72 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 2H).
Primer 10
4-benzoil-piperidin-1-karboksilna kiselina (3-cijano-fenil)-metil-amid („A10“)
4
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 4 mg (2%); LCMS (Postupak A): 405,2 (M+H), Rt.4,76 min, čistoća 96,8% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,34 min, 94,9% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,98-7,96 (m, 2H), 7,62-7,44 (m, 7H), 3,85 (t, J = 10,56 Hz, 2H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,95 (t, J = 13,36 Hz, 2H), 1,78-1,58 (m, 2H), 1,57-1,41 (m, 2H).
Primer 11
4-benzoil-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-cijano-fenil)-metil-amid („A11“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 12 mg (5%); LCMS (Postupak A): 348,0 (M+H), Rt. 4,30 min, čistoća 98,6% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,46 min, 94,9% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,98-7,96 (m; 2H), 7,75-7,74 (m, 2H), 7,63 (t, J = 13,48 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 15,20 Hz, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 3,80-3,76 (m, 2H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,95 (t, J = 12,52 Hz, 2H), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 2H).
Primer 12
4-benzoil-piperidin-1-karboksilna kiselina (3-fluoro-fenil)-metil-amid („A12“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 23 mg (10%); LCMS (Postupak A): 341,3 (M+H), RT. 4,68 min, čistoća 99% (254 nm); HPLC (Postupak B): Rt.6,09 min, 94,7% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91-7,89 (m, 2H), 7,57 (t, J = 9,16 Hz, 1H); 7,46 (t, J = 15,12 Hz, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H); 6,90-6,88 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 2H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,87-2,80 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 2H).
Primer 13
4-benzoil-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-fluoro-fenil)-metil-amid („A13“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos 26 mg (11%); LCMS (Postupak A), 341,2 (M+H), Rt. 4,70 min, čistoća 98,8% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,61 min, 98,6% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,94 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 14,68 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 15,32 Hz, 2H), 7,19-7,17 (m, 4H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,76 (t, J = 23,28 Hz, 2H), 1,62-1,59 (m, 2H), 1,32-1,22 (m, 2H).
Primer 14
4-benzoil-piperidin-1-karboksilna kiselina etil-(4-metoksi-fenil)-amid („A14“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 103 mg (42%); LCMS (Postupak A): 367,2 (M+H), Rt. 4,82 min, čistoća 100% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,75 min, 100% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 (d, J = 7,44 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 14,72 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 15,40 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 1,96 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 3,32 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 3H), 2,68 (t, J = 23,16 Hz, 2H), 1,57-1,54 (m, 2H), 1,23-1,20 (m, 2H), 0,99-0,95 (m, 3H).
Primer 15
4-benzoil-piperidin-1-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-(4-metoksi-fenil)-amid („A15“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1, prečišćavanje putem preparativne HPLC; prinos: 13 mg (17%); LCMS (Postupak A): 383,2 (M+H), Rt. 4,07 min, čistoća 98,2% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,04 min, 98% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,91-7,93 (m, 2H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 2,20, 6,74 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 2,16, 6,78 Hz, 2H), 4,74 (t, J = 5,20 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67-3,70 (m, 2H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,42 (q, J = 12,16 Hz, 2H), 2,66-2,71 (m, 2H), 1,54-1,57 (m, 2H), 1,21-1,27 (m, 2H).
Primer 16
(4-benzoil-piperidin-1-il)-(2,3-dihidro-indol-1-il)-metanon („A16“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 59 mg (26%); LCMS (Postupak A): 335,2 (M+H), Rt. 4,78 min, čistoća 98,5% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,74 min, 98,5% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 14,72 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 15,16 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 15,24 Hz, 1H), 6,99 (d,
4
J = 7,88 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 14,56 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 16,56 Hz, 2H), 3,67-3,76 (m, 3H), 2,96-3,09 (m, 4H), 1,81 (d, J = 11,20 Hz, 2H), 1,55-1,64 (m, 2H).
Primer 17
(2,3-dihidro-indol-1-il)-[4-(4-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-metanon („A17“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 221 mg (52%); LCMS (Postupak A): 349,2 (M+H), Rt. 5,11 min, čistoća 98,6% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.5,05 min, 97,2% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 3,96-3,89 (m, 4H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,94-1,86 (m, 4H).
Primer 18
(2,3-dihidro-indol-1-il)-[4-(4-metoksi-benzoil)-piperidin-1-il]-metanon („A18“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 8 mg (16%); LCMS (Postupak A): 365,0 (M+H), Rt. 4,70 min, čistoća 99,9% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,71 min, 99,7% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 11,76 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 14,72 Hz, 1H), 3,97-3,89 (m, 7H), 3,45 (t, J = 14,36 Hz, 1H), 1,93-1,88 (m, 4H).
Primer 19
(2,3-dihidro-indol-1-il)-[4-(3-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-metanon („A19“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 60 mg (14%); LCMS (Postupak A): 353,2 (M+H), Rt. 5,01 min, čistoća 96,8% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.5,19 min, 96,9% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,75 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 14,72 Hz, 1H), 3,97-3,90 (m, 4H), 3,50-3,41 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 4H), 1,96-1,87 (m, 4H).
Primer 20
(2,3-dihidro-indol-1-il)-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-metanon („A20“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 8 mg (16%); LCMS (Postupak A): 353,2 (M+H), Rt. 4,93 min, čistoća 98,9% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.5,19 min, 96,9% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03-7,99 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 4H), 7,06 (d, J = 7,88 Hz, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 4H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,08-3,02 (m, 4H), 1,93-1,88 (m, 4H).
Primer 21
[4-(4-hloro-benzoil)-piperidin-1-il]-(2,3-dihidro-indol-1-il)-metanon („A21“)
4
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 108 mg (26%); LCMS (Postupak A): 369,0 (M+H), Rt. 5,18 min, čistoća 98% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.5,19 min, 96,9% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92-7,90 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,27-7,14 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 4H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 4H), 1,93-1,61 (m, 4H).
Primer 22
(4-benzoil-piperidin-1-il)-(3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il)-metanon („A22“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 1.
Prinos: 8 mg (16%); LCMS (Postupak A): 349,2 (M+H), Rt. 4,85 min, čistoća 97,3% (254 nm); HPLC (Postupak A): Rt.4,84 min, 97,6% (254 nm);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,98 (t, J = 8,52 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 13,64 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 15,20 Hz, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 3,77 (d, J = 13,16 Hz, 2H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,47-3,44 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 2H), 2,73-2,66 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 2H).
Primer 23
Sinteza 4-(4-metoksi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A23“)
23.1 piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina mono-terc-butil estar
4
Rastvoru piperidin-4-karboksilne kiseline (20,00 g, 150,20 mmol) u vodi (200 mL) se doda ukapanjem natrijum hidroksid (18,21 g, 450,61 mmol) praćeno BOC anhidridom (38,34 mL, 165,23 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 sati i zakiseli sa 10% limunskom kiselinom. Čvrsti oblici koji se natalože se sakupe filtriranjem, operu sa vodom (100 mL) i osuše pod sukcijom; prinos: 25,0 g (72%), bezbojni čvrsti oblik (sirovi proizvod);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,82 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 1H), 1,77 (dd, J = 3,1, 13,3 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,40-1,35 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 130,2 (M+H; BOC-cepana masa), Rt.3,29 min, čistoća 99%.
23.2 4-(metoksi-metil-karbamoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Rastvoru piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina mono-terc-butil estra (25,00 g, 107,72 mmol) u DMF (250 mL) se doda N,N-diizopropil etilamin (57,01 mL, 323,16 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (1,67 g, 10,77 mmol), (3-dimetilamino-propil)-etil-karbodiimid hlorhidrat (25,03 g, 129,27 mmol) praćeno dodavanjem O,N-dimetil-hidroksilamin hlorhidrata (11,68 g, 118,49 mmol) u malim porcijama na 0 °C pod atmosferom azota. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 18 sati. Nakon obavljene reakcije rastvarač isparava pod redukovanim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu (300 mL), opere sa 10% natrijum bikarbonatom (2 x 200 mL), 0,4 N HCl (2 x 100 mL), vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL). Organski sloj se osuši preko anhidrovanog Na2SO4 i isparava pod vakuumom; prinos: 24,0 g (81%), bezbojna tečnost (sirovi proizvod);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,15-4,09 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,79-2,72 (m, 3H), 1,72-1,60 (m, 4H), 1,44 (s, 9H);
LC/MS (Postupak A): 173,2 (M+H; BOC-cepana masa), Rt.3,54 min, čistoća 99%.
4
23.3 4-(4-metoksi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Jod (0,93 mg) i 5 mL 4-bromo-2-metil anisola (5,96 g, 29,06 mmol) rastvoreni u THF (40 mL) se dodaju suspenziji čestica magnezijuma (0,72 g, 29,06 mmol) u suvom THF (40 mL) pod atmosferom azota. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta i onda zagreje do 50 °C. Smeša se ohladi do sobne temperature i preostalo rastvor 4-bromo-2-metil anisola u THF se doda ukapanjem tokom perioda od 20 minuta. Smeša se meša dodatnih 2 sata na sobnoj temperaturi da se obavi rastvaranje magnezijuma. Ovaj rastvor grignardovog reagensa se doda ukapanjem rastvoru 4-(metoksi-metilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estra (4,00 g, 14,53 mmol) u THF (40,00 mL) na -78 °C. Reakcionoj smeši se dopusti da se meša na sobnoj temperaturi 15 sati. Onda se ohladi na 0 °C, stiša sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i ekstrakuje se sa etilacetatom (2 x 100 mL). Organski sloj se opere sa 10% natrijum bikarbonatom (100 mL), vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osuši preko Na2SO4 i isparava pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom korišćenjem silika gela (230-400) i benzin etar/etil acetata (0-30%) kao gradijenta elucije; prinos: 1,50 g (30%);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H);
LC/MS (Postupak A): 234,3 (M+H; BOC-cepana masa), Rt.5,31 min, čistoća 99%.
23.4 (4-metoksi-3-metil-fenil)-piperidin-4-il-metanon hlorhidrat
4
Rastvor 4-(4-metoksi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estra (1,50 g, 4,36 mmol) u dioksan/HCl (3M, 14,53 mL, 43,60 mmol) se meša na sobnoj temperaturi 6 sati pod atmosferom azota. Rastvarač isparava do suvog stanja pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova; prinos: 1,10 g (92% sirovi proizvod);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,25 (brs, 1H), 8,92 (brs, 1H), 7,90 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 234,3 (M+H), Rt.2,65 min, čistoća 98%.
23.5 4-(4-metoksi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A23“)
Rastvoru 4-metoksi-N-metil anilina (0,28 g, 2,01 mmol) u DCM (10 mL) se doda etildiizopropil-amin (1,61 mL, 9,15 mmol) praćeno trifozgenom (0,66 g, 2,20 mmol) na 0 °C pod atmosferom azota. Nakon što se meša 1 sat na 0 °C, doda se (4-metoksi-3-metilfenil)-piperidin-4-il-metanon hlorhidrat (0,50 g, 1,83 mmol) i meša se na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija se razblaži sa DCM (100 mL), opere se sa vodom (100 mL), 10% natrijum bikarbonata (2 x 100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuši preko anhidrovanog Na2SO4 i isparava pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom kolone korišćenjem silika gela (230-400) i benzin etar/etil acetata (0-40%) kao eluenta: prinos: 60 mg (8%);
4
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,2, 6,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,1, 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74-3,69 (m, 5H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,55-1,52 (m, 2H), 1,29-1,19 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 397 (M+H), Rt.4,76 min, čistoća 100%.
Primer 24
4-(4-metoksi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina etil-(4-metoksi-fenil)-amid („A24“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 22 iz etil-(4-metoksi-fenil)-amina (0,31 g, 2,01 mmol), etil-diizopripil-amina (1,61 mL, 9,15 mmol), trifozgena (0,66 g, 2,20 mmol) i (4-metoksi-3-metil-fenil)-piperidin-4-il-metanon hlorhidrata (0,50 g, 1,83 mmol) u DCM (10 mL);
Prečišćavanje: preparativna HPLC; prinos: 40 mg (5%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 3H), 6,94-6,90 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,51-3,41 (m, 3H), 2,67 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,52-1,50 (m, 2H), 1,26-1,16 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,96 Hz, 3H);
LC/MS (Postupak A): 411 (M+H), Rt.5,06 min, čistoća 100%.
Primer 25
25.1 piperidin-4-il-m-tolil-metanon hlorhidrat
Jedinjenje se priprema analogno primeru 23.1.-23.4.
Prinos: 2,80 g (95% sirovi proizvod);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,27 (brs, 1H), 8,98 (brs, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,27 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 204,3 (M+H), Rt.2,48 min, čistoća 100%.
25.2 4-(3-metil-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A25“)
Pripremanje kao što je opisano za primer 22 iz 4-metoksi-N-metil anilina (0,32 g, 2,27 mmol), etil-diizopropil amina (1,82 mL, 10,33 mmol), trifozgena (0,75 g, 2,48 mmol) i piperidin-4-il-m-tolil-metanon hlorhidrata (0,50 g, 2,07 mmol) u DCM (10 mL).
Prečišćavanje: Fleš hromatografija kolone korišćenjem silika gela (230-400) i benzin etar/etil acetata (0-30%) kao eluenat; prinos: 100 mg (13%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,73-7,71 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 2,2, 6,8 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 2,2, 6,8 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 5H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,57 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,29-1,19 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 367 (M+H), Rt.4,76 min, čistoća 97%.
Primer 26
4-(3-metil-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina etil-(4-metoksi-fenil)-amid („A26“)
1
Jedinjenje se priprema analogno primeru 22 iz etil-(4-metoksi-fenil)-amina (0,35 g, 2,27 mmol), etil-diizopropil-amina (1,82 mL, 10,33 mmol), trifozgena (0,75 g, 2,48 mmol) i piperidin-4-il-m-tolil-metanon hlorhidrata (0,50 g, 2,07 mmol) u DCM (10 mL).
Prečišćavanje: Fleš hromatografija kolone korišćenjem silika gela (230-400) i benzin etar/etil acetata (0-30%) kao eluenta; prinos 30 mg (4%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,72-7,70 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 2,2, 6,7 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 2,2, 6,7 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 3H), 2,67 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,26-1,17 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,92 Hz, 3H); LC/MS (Postupak A): 381,2 (M+H), %; Rt. 5,05 min, čistoća 97%.
Primer 27
4-(3-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A27“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 22 iz 4-metoksi-N-metil anilina (0,30 g, 2,15 mmol), etil-diizopropil-amina (1,72 mL, 9,76 mmol), trifozgena (0,71 g, 2,34 mmol) i (3-metoksi-fenil)-piperidin-4-il-metanon hlorhidrata (0,50 g, 1,95 mmol) u DCM (10 mL). Prečišćavanje: Fleš hromatografija kolone korišćenjem silika gela (230-400) i benzin etar/etil acetata (0-40%) kao eluenta; prinos: 160 mg (21%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,6, 8,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,1, 6,7 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 2,2, 6,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,73-3,68 (m, 5H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 1,58-
2
1,56 (m, 2H), 1,29-1,19 (m, 2H). LC/MS (Postupak A): 383,2 (M+H), Rt. 4,52 min, 100%.
Primer 28
4-(3-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina etil-(4-metoksi-fenil)-amid („A28“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 22 iz etil-(4-metoksi-fenil)-amina (0,33 g, 2,15 mmol), etil-diizopropil-amina (1,72 mL, 9,76 mmol), trifozgena (0,71 g, 2,34 mmol) i (3-metoksi-fenil)-piperidin-4-il-metanon hlorhidrata (0,50 g, 1,95 mmol) u DCM (10 mL). Prečišćavanje: preprativna HPLC; prinos: 17 mg (22%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,5, 8,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,1, 6,8 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,51-3,43 (m, 3H), 2,71-2,65 (m, 2H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,26-1,16 (m, 2H), 0,99-0,97 (m, 3H);
LC/MS (Postupak A): 397 (M+H), Rt.4,81 min, čistoća 99%.
Primer 29
4-(3-fluoro-4-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metilamid („A29“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 22 iz 4-metoksi-N-metil anilina (0,28 g, 1,97 mmol), etil-diizopropil-amina (1,57 mL, 8,93 mmol), trifozgena (0,65 g, 2,14 mmol) i (3fluoro-4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il-metanon hlorhidrata (0,50 g, 1,79 mmol) u DCM (10 mL).
Prečišćavanje: Fleš hromatografija kolone korišćenjem silika gela (230-400) i benzin etar/etil acetata (0-40%) kao eluenta; prinos: 250 mg (34%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82-7,73 (m, 2H), 7,25 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,2, 6,8 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 2,2, 6,8 Hz, 2H); 3,90 (s, 3H), 3,73-3,68 (m, 5H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,25-1,22 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 401,2 (M+H), Rt.4,55 min, čistoća 97%.
Primer 30
Sinteza 4-{4-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-benzoil}-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amida („A30“)
30.1 (4-bromo-fenil)-piperidin-4-il-metanon
Smeša 1-acetil-piperidin-4-karboksilne kiseline (10,00 g, 57,24 mmol) i tionil hlorida (20,85 g, 171,73 mmol) se meša na sobnoj temperaturi 6 sati pod atmosferom azota. Tionil hlorid se ukloni pod redukovanim pritiskom i ostatak se ko-destilira sa DCM (2 x 200 mL). Ovaj kiselinski hlorid se onda doda ukapanjem suspenziji bromobenzena (27,24 g, 171,73 mmol) i anhidrovanog aluminijum hlorida (9,25 g, 68,69 mmol) u DCE (200 mL) na 0 °C pod atmosferom azota. Rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 sati, stiša se na ledu i ekstrakuje sa DCM (2 x 200 mL). Organski sloj se opere sa vodom (2 x 200 mL), slanim rastvorom (200 mL), osuši preko anhidrovanog Na2SO4 i isparava pod vakuumom. Rezultirajući crni ostatak se uvodi u 6M HCl (200 mL), refluksuje 12 sati i koncentriše do polovine svoje orginalne zapremine. Vodeni deo se bazifikuje sa 10% natrijum bikarbonatom i ekstrakuje sa DCM (2 x 200 mL), opere sa vodom (2 x 200 mL), slanim rastvorom (200 mL), osuši preko anhidrovanog Na2SO4 i isparava pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom kolone
4
korišćenjem silika gela (60-120) i DCM/metanola kao gradijenta elucije; prinos: 3,50 g (21%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,95-7,92 (m, 2H), 7,78-7,74 (m, 2H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 268-270 (M+H), Rt.2,73 min, čistoća 93%.
30.2 4-(4-bromo-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid
Jedinjenje se priprema analogno primeru 22 od 4-metoksi-N-metil anilina (0,81 g, 5,78 mmol), etil-diizopropil-amina (4,62 mL, 26,28 mmol), trifozgena (1,91 g, 6,31 mmol) i (4-bromo-fenil)-piperidin-4-il-metanona (1,50 g, 5,26 mmol) u DCM (30 mL).
Prečišćavanje: Fleš hromatografija kolone korišćenjem silika gela (230-400) i benzinetar/etil acetata (0-30%) kao eluenta; prinos: 1,10 g (46%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,75 (dd, J = 1,9, 6,7 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 2,0, 6,7 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 2,2, 6,7 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 2,3, 6,7 Hz, 2H), 3,89-3,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,78-2,71 (m, 2H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 431/433 (M+H), Rt.4,99 min, čistoća 94%.
30.3 4-{4-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-benzoil}-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A30“)
Rastvor 4-(4-bromo-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metilamida (100,0 mg, 0,22 mmol), 1-(2-metoksi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (93,5 mg, 0,24 mmol) i cezijum karbonata (216 mg, 0,66 mmol) u dioksan (2 mL)/voda (0,20 mL) se degazifikuje 5 minuta. Onda se dodaju 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloro-paladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (18,43 mg, 0,02 mmol) i refluksuju se 16 sati pod atmosferom azota. Reakcija se ohladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Filtrat isparava pod vakuumom. Ostatak se rastvori u etilacetatu (50 mL), opere sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osuši preko anhidrovanog Na2SO4 i isparava pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti preparativnom HPLC; prinos: 69 mg (62%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 2,0, 6,9 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 2,0, 6,9 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 7H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,08 Hz, 2H), 1,59-1,56 (m, 2H), 1,31-1,21 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 477,2 (M+H), Rt.4,2 min, čistoća 93%.
Primer 31
31.1 4-(4-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-bromo-fenil)-metil-amid
Jedinjenje se priprema analogno primeru 22 iz (4-bromo-fenil)-metil-anilina (1,96 g, 10,22 mmol), etil-diizopropil-amina (6,06 g, 46,43 mmol), trifozgena (3,37 g, 11,14 mmol) i (4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il-metanon hlorhidrata (2,50 g, 9,29 mmol) u DCM (50 mL). Prečišćavanje: Fleš hromatografija kolone korišćenjem silika gela (230-400) i benzin etar/etil acetata (0-40%) kao eluenta; prinos: 1,70 g (41%);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (dd, J = 2,0, 9,3 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 2,1, 6,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,87-3,84 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,83-2,76 (m, 2H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 3H).
LC/MS (Postupak A): 430-432 (M+H), Rt.4,98 min, čistoća 98%.
31.2 4-(4-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina {4-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-metil-amid („A31)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 29 iz 4-(4-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-bromo-fenil)-metil-amida (100,0 mg, 0,23 mmol), 1,(2-metoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksa-borolan-2-il)-1H-pirazola (96,4 mg; 0,25 mmol), cezijum karbonata (222,8 mg, 0,68 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleksa sa dihlorometanom (1,90 mg) u dioksan/voda.
Prečišćavanje: preparativna HPLC; prinos: 14 mg (13%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,12 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75-3,68 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,76 (t, J = 12,12 Hz, 2H), 1,59-1,56 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 2H).
LC/MS (Postupak A): 477,2 (M+H), Rt.4,16 min, čistoća 95%.
Primer 32
32.1 4-(4-bromo-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-bromo-fenil)-metil-amid
Jedinjenje se priprema analogno primeru 22 iz (4-bromo-fenil)-metil-anilina (1,11 g, 5,78 mmol), etil-diizopropil-amina (4,62 mL, 26,28 mmol), trifozgena (1,91 g, 6,31 mmol) i (4-bromo-fenil)-piperidin-4-il-metanona (1,50 g, 5,26 mmol) u DCM (30 mL).
Prečišćavanje: Fleš hromatografija kolone korišćenjem silika gela (230-400) i benzin etar/etil acetata (0-30%) kao eluenta; prinos: 1,20 g (45%);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,76 (dd, J = 1,9, 6,7 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 2,0, 6,7 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 2,1, 6,7 Hz, 2H); 6,99 (dd, J = 2,2, 6,7 Hz, 2H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,82-2,75 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 480/482 (M+H), Rt.5,52 min, čistoća 95%.
32.2 4-{4-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-benzoil}-piperidin-1-karboksilna kiselina {4-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-metil-amid („A32“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 29 iz 4-(4-bromo-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-bromo-fenil)-metil-amida (100,0 mg, 0,20 mmol), 1-(2-metoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (169,6 mg, 0,44 mmol), cezijum karbonata (391,9 mg, 1,19 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (3,3 mg) u dioksan/voda.
Prečišćavanje: preparativna HPLC; prinos: 21 mg (17%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 8,5 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 5,4 Hz, 4H), 3,76-3,69 (m, 6H), 3,54-3,49 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,78 (t, J = 12,08 Hz, 2H), 1,63-1,60 (m, 2H), 1,38-1,28 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 571,3 (M+H), Rt.3,96 min, čistoća 93%.
Primer 33
4-[4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-benzoil]-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A33“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 29 iz 4-(4-bromo-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amida (150,0 mg; 0,33 mmol), 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (139,3 mg, 0,39 mmol), cezijum karbonata (324,2 mg, 0,99 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (27,6 mg, 0,03 mmol) u dioksan/voda.
Prečišćavanje: Hromatografija kolone korišćenjem silika gela (230-400) i DCM/metanola kao gradijenta elucije; prinos: 19 mg (12%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,33 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73-3,70 (m, 5H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,75-2,69 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,36 Hz, 3H), 1,31-1,24 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 447,3 (M+H), Rt.4,38 min, čistoća 96%.
Primer 34
4-(4-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina [4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-metil-amid („A34“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 29 iz 4-(4-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-bromo-fenil)-metil-amida (150,0 mg, 0,34 mmol), 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (143,6 mg, 0,41 mmol), cezijum karbonata (334,1 mg, 1,02 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (28,5 mg, 0,03 mmol) u dioksan/voda.
Prečišćavanje: Hromatografija kolone korišćenjem silika gela (230-400) i DCM/metanola kao gradijenta elucije; prinos: 52 mg (32%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 3,81 (s, 3H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,79-2,73 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,28 Hz, 3H), 1,36-1,32 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 447,3 (M+H), Rt.4,31 min, čistoća 96%.
Primer 35
4-{4-[1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-benzoil}-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amid („A35“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 29 iz 4-(4-bromo-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-metoksi-fenil)-metil-amida (150,0 mg, 0,33 mmol), 1-(2-pirolidin-1-il-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (118,0 mg, 0,39 mmol), cezijum karbonata (324,2 mg, 0,99 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (27,6 mg, 0,03 mmol) u dioksan/voda. Prečišćavanje: preparativna HPLC; prinos: 16 mg (9%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,33 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73-3,70 (m, 5H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,83 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 4H), 1,65-1,63 (m, 4H), 1,59-1,56 (m, 2H), 1,30-1,22 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 516 (M+H), Rt.3,48 min, čistoća 97%.
Primer 36
4-(4-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina metil-{4-[1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-amid („A36“)
Jedinjenje se priprema analogno primeru 29 iz 4-(4-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-bromo-fenil)-metil-amida (150,0 mg, 0,34 mmol), 1-(2-pirolidin-1-il-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (121,6 mg, 0,41 mmol), cezijum karbonata (334,1 mg, 1,02 mmol) i 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (28,5 mg, 0,03 mmol) u dioksan/voda.
Prečišćavanje: Hromatografija kolone korišćenjem silika gela (230-400 i DCM/metanola kao gradijenta elucije: 30 mg (16%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,84 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 4H), 1,65-1,57 (m, 6H), 1,36-1,29 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 516,3 (M+H), Rt.3,46 min, čistoća 95%.
Primer 37
4-{4-[1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-benzoil}-piperidin-1-karboksilna kiselina metil-{4-[1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-amid („A37“)
1
Jedinjenje se priprema analogno primeru 29 iz 4-(4-bromo-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina (4-bromo-fenil)-metil-amida (100,0 mg, 0,20 mmol), 1-(2-pirolidin-1-il-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (130,8 mg, 0,44 mmol), cezijum karbonata (391,9 mg, 1,19 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (33,4 mg, 0,04 mmol) u dioksan/voda. Prečišćavanje: preparativna HPLC; prinos: 6 mg (5%);
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,33 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,21 (dd, J = 6,4, 12,9 Hz, 4H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,84-2,75 (m, 6H), 2,49-2,44 (m, 8H), 1,65-1,60 (m, 10H), 1,36-1,31 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 649,3 (M+H), Rt.2,84 min, čistoća 95%.
Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno
4-(4-metansulfonilamino-benzoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina metil-fenil-amid („A38“)
2
etil estar [(4-benzoil-piperidin-1-karbonil)-fenil-amino]-sirćetne kiseline („A39“)
etil estar {[4-(4-metoksi-benzoil)-piperidin-1-karbonil]-fenil-amino}-sirćetne kiseline („A40“)
N-etil-4-(3-fluoro-4-metoksi-benzoil)-N-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksamid („A41“)
4-(3-fluoro-4-metoksi-benzoil)-N-(6-metoksi-3-piridil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A42“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (t, J = 0,32 Hz, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 2,08, 12,32 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,88, 8,80 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,60 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (d, J = 13,12 Hz, 2H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,79-2,72 (m, 2H), 1,58 (d, J = 10,96 Hz, 2H), 1,30-1,20 (m, 2H); LC/MS (Postupak A): 402 (M+H), Rt.3,80 min;
N-etil-N-(4-metoksifenil)-4-(6-metoksipiridin-3-karbonil)piperidin-1-karboksamid („A43“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,48, 8,78 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,40, 6,74 Hz, 2H), 6,93-6,88 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,48 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,66 (q, J = 6,52 Hz, 2H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,00 Hz, 3H).
LC/MS (Postupak A): 398 (M+H), Rt.4,36 min;
4-benzoil-N-(6-metoksi-3-piridil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A44“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (t, J = 0,40 Hz, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 0,44, 8,86 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,56-3,31 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,80-2,73 (m, 2H), 1,61 (d, J = 10,84 Hz, 2H), 1,32-1,21 (m, 2H); LC/MS (Postupak A): 354 (M+H), Rt.3,84 min;
N-(6-metoksi-3-piridil)-N-metil-4-(3-metilbenzoil)piperidin-1-karboksamid („A45“)
4
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 2,84, 8,84 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (d, J = 12,84 Hz, 2H), 3,51 (s, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,76 (t, J = 10,96 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,60 (d, J = 10,88 Hz, 2H), 1,26 (q, J = 3,92 Hz, 2H);
LC/MS (Postupak A): 368 (M+H), Rt.4,21 min;
N-(6-metoksi-3-piridil)-N-metil-4-(4-metilbenzoil)piperidin-1-karboksamid („A46“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 2,84, 8,80 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (d, J = 13,12 Hz, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,77 (t, J = 1,32 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,59 (d, J = 11,16 Hz, 2H), 1,31-1,20 (m, 2H); LC/MS (Postupak A): 368 (M+H), Rt.4,18 min;
4-(3-metoksibenzoil)-N-(6-metoksi-3-piridil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A47“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,98 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,79-2,74 (m, 2H), 1,60 (d, J = 10,96 Hz, 2H), 1,31-1,21 (m, 2H);
LC/MS (Postupak A): 384 (M+H), Rt.3,96 min;
4-[4-(1-etilpirazol-4-il)benzoil]-N-(6-metoksi-3-piridil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A48“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 7,99 (t, J = 0,40 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,69 (s, 2H), 7,58 (dd, J = 2,84, 8,82 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,28 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (d, J = 13,00 Hz, 2H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,77 (t, J = 10,84 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 10,80 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,28 Hz, 3H), 1,33-1,23 (m, 2H); LC/MS (Postupak A): 448 (M+H), Rt.3,81 min;
4-(4-metoksibenzoil)-N-(6-metoksi-3-piridil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A49“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,98 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,96, 6,96 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 2,88, 8,82 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 1,88, 7,02 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,37 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 3,66-3,43 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,78-2,73 (m, 2H), 1,58 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 1,31-1,21 (m, 2H); LC/MS (Postupak A): 384 (M+H), Rt.3,71 min;
4-(3-fluorobenzoil)-N-(6-metoksi-3-piridil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A50“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,72 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (t, J = 13,16 Hz, 2H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,76 (t, J = 11,40 Hz, 2H); 1,62 (d, J = 11,20 Hz, 2H), 1,30-1,20 (m, 2H); LC/MS (Postupak A): 372 (M+H), Rt.4,04 min;
4-(4-flurobenzoil)-N-(6-metoksi-3-piridil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A51“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05-7,98 (m, 3H), 7,57 (dd, J = 2,84, 8,80 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (d, J = 13,16 Hz, 2H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,78-2,73 (m; 2H), 1,60 (d, J = 11,20 Hz, 2H), 1,31-1,22 (m, 2H); LC/MS (Postupak A): 372 (M+H), Rt.3,99 min;
4-(4-metoksi-3-metil-benzoil)-N-(6-metoksi-3-piridil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A52“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d, J = 2,36 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,20, 8,60 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 0,40, 8,84 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (d, J = 13,20 Hz, 2H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,75 (t, J = 10,76 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,57 (d, J = 10,84 Hz, 2H), 1,31-1,16 (m, 2H); LC/MS (Postupak A): 398 (M+H), Rt.4,25 min;
N-(4-metoksifenil)-4-(6-metoksipiridin-3-karbonil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A53“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,48, 8,76 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,28, 6,70 Hz, 2H), 6,92-6,89 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 5H), 3,68-3,41 (m 1H), 3,01 (s, 3H), 2,73-2,65 (m, 2H), 1,58-1,55 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 2H); LC/MS (Postupak A): 384 (M+H), Rt.4,04 min;
4-[4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-benzoil]-piperidin-1-karboksilna kiselina [4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-metil-amid („A57“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 4,17-4,10 (m, 4H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,81-2,75 (m, 2H), 1,62-1,60 (m, 2H), 1,41-1,37 (m, 6H), 1,34-1,28 (m, 2H); LC/MS (Postupak A): 511 (M+H), Rt.4,25 min;
N-(4-cijanofenil)-4-(4-metoksibenzoil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A58“)
N-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksibenzoil)piperidin-1-karboksamid („A59“)
N-(6-cijano-3-piridil)-4-(4-metoksibenzoil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A60“)
N-(4-cijanofenil)-4-(3-fluoro-4-metoksi-benzoil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A61“)
N-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-karboksamid („A62“)
N-(4-cijanofenil)-4-(3-fluoro-4-metoksi-benzoil)-N-(2-hidroksietil)-piperidin-1-karboksamid („A63“)
N-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksibenzoil)-N-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksamid („A64“)
N-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metil-benzoil)-N-(4-metoksifenil)-piperidin-1-karboksamid („A65“)
4-(3-fluoro-4-metoksi-benzoil)-N-(2-hidroksietil)-N-(4-metoksifenil)-piperidin-1-karboksamid („A66“)
N-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metil-benzoil)-N-(6-metoksi-3-piridil)piperidin-1-karboksamid („A67“)
4-(3-fluoro-4-metoksi-benzoil)-N-(2-hidroksietil)-N-(6-metoksi-3-piridil)piperidin-1-karboksamid („A68“)
N-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksibenzoil)-N-(6-metoksi-3-piridil)piperidin-1-karboksamid („A69“)
4-(4-metoksibenzoil)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A70“)
1
4-(4-metoksibenzoil)-N-(2-metoksipirimidin-5-il)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A71“)
Sinteza 4-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)benzoil]-N-(4-metoksifenil)-N-metil-piperidin-1-karboksamida („A54“)
2
Sledeća jedinjenja se prirpemaju analogno:
N-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)fenil]-4-(4-metoksibenzoil)-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A55“)
4-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)benzoil]-N-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)fenil]-N-metil-piperidin-1-karboksamid („A56“)
Farmakološki podaci
Tabela 1 Inhibicija tankiraza jedinjenja formule I
4
IC50: <0,3 µM = A 0,3-3 µM = B 3-50 µM = C Tabela 2 Inhibicija tankiraza jedinjenja formule I
IC50: <0,3 µM = A 0,3-3 µM = B 3-50 µM = C Jedinjenja prikazana u Tabeli 2 su posebno poželjna jedinjenja prema ovom pronalasku.
Tabela 3 Inhibicija tankiraza nekih reprezentativnih jedinjenja formule I
IC50: <0,3 µM = A 0,3-3 µM = B 3-50 µM = C
Jedinjenja prikazana u Tabeli 3 su posebno poželjna jedinjenja prema ovom pronalasku.
Sledeći primeri se odnose na medikamente:
Primer A: Bočice za ubrizgavanje
Rastvor 100 g aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1 i 5 g dinatrijum vodonikfosfata u 3 L bidestilovane vode se podesi na pH 6,5 upotrebom 2 N hlorovodonične kiseline, sterilno se filtrira, transferiše u bočice za ubrizgavanje, liofiliše pod sterilnim uslovima i zapečati pod sterilnim uslovima. Svaka bočica za ubrizgavanje sadrži 5 mg aktivnog sastojka.
Primer B: Supozitorije
Smeša 20 g aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1 sa 100 g soja lecitina i 1400 g kakaovog ulja se istopi, sipa u modle i dopusti se da se ohlade. Svaka supozitorija sadrži 20 mg aktivnog sastojka.
Primer C: Rastvor
Rastvor se priprema od 1 g aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1, 9,38 g NaH2PO4 · 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 · 12 H2O i 0,1 g benzalkonijum hlorida u 940 mL bidestilisane vode. Vrednost pH se podesi na 6,8, i rastvor se naparavi do 1 L i steriliše zračenjem. Ovaj rastvor može biti upotrebljen u obliku kapi za oči.
Primer D: Mast
500 mg aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1 se meša sa 99,5 g Vazelina pod aseptičnim uslovima.
Primer E: Tablete
Smeša 1 kg aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1,4 kg laktoze, 1,2 kg krompirovog skroba, 0,2 kg talka i 0,1 kg magnezijum stearata se presuje na konvencionalan način da se dobiju tablete tako da svaka tableta sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Primer F: Dražeje
Tablete se presuju analogno Primeru E i potom oblažu na konvencionalan način sa oblogom saharoze, krompirovog skroba, talka, tragakanta i boje.
Primer G: Kapsule
2 kg aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1 se uvodi u tvrde želatinske kapsule na konvencionalan način tako da svaka kapsula sadrži 20 mg aktivnog sastojka.
Primer H: Ampule
Rastvor 1 kg aktivnog sastojka formule I prema zahtevu 1 u 60 L bidestilovane vode se sterilno filtrira, transferiše u ampule, liofiliše pod sterilnim uslovima i začepi pod sterilnim uslovima. Svaka ampula sadrži 10 mg aktivnog sastojka.

Claims (6)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenja, naznačena time, što su odabrana od grupe
    1
    2
    i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim razmerama.
  2. 2. Medikamenti, naznačeni time, što sadrže bar jedno jedinjenja prema zahtevu 1 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, tautomere i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i opciono farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipient ili tečni nosač.
  3. 3. Jedinjenja prema zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim razmerama, naznačeni time, što služe za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji kancera, multiple skleroze, kardiovaskularnih bolesti, povreda centralnog nervnog sistema i različitih oblika inflamacije.
  4. 4. Jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 3, naznačena time, što služe za tretman i/ili prevenciju bolesti odabranih od grupe kancer glave, vrata, oka, usta, grla, jednjaka, bronhija, grkljana, ždrela, grudi, kosti, pluća, debelog creva, rektuma, stomaka, prostate, mokraćne bešike, materice, cerviksa, dojke, jajnika, testisa i drugih reproduktivnih organa, kože, tiroide, krvi, limfnih čvorova, bubrega, jetre, pankreasa, mozga, centralnog nervnog sistema, čvrsti tumori i u krvi nastali tumori.
  5. 5. Medikamenti, naznačeni time, što sadrže bar jedno jedinjenje prema zahtevu 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i bar još jedan dalji medikament kao aktivni sastojak.
  6. 6. Pribor (set), naznačen time, što sadrži u odvojenim pakovanjima (a) efektivnu količinu jedinjenja prema zahtevu 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i (b) efektivnu količinu daljeg aktivnog sastojka. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20180617A 2013-08-07 2014-07-09 Piperidin urea derivati RS57252B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13003949 2013-08-07
PCT/EP2014/001882 WO2015018475A1 (en) 2013-08-07 2014-07-09 Piperidine urea derivatives
EP14738740.1A EP3030554B1 (en) 2013-08-07 2014-07-09 Piperidine urea derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57252B1 true RS57252B1 (sr) 2018-08-31

Family

ID=48948205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180617A RS57252B1 (sr) 2013-08-07 2014-07-09 Piperidin urea derivati

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9770446B2 (sr)
EP (1) EP3030554B1 (sr)
JP (1) JP6397023B2 (sr)
KR (1) KR102249564B1 (sr)
CN (1) CN105408323B (sr)
AR (1) AR097277A1 (sr)
AU (1) AU2014304953B2 (sr)
BR (1) BR112016001928B1 (sr)
CA (1) CA2920537C (sr)
DK (1) DK3030554T3 (sr)
ES (1) ES2671322T3 (sr)
HR (1) HRP20180754T1 (sr)
HU (1) HUE037134T2 (sr)
IL (1) IL243982A0 (sr)
LT (1) LT3030554T (sr)
MX (1) MX366140B (sr)
NO (1) NO3030554T3 (sr)
NZ (1) NZ717552A (sr)
PL (1) PL3030554T3 (sr)
PT (1) PT3030554T (sr)
RS (1) RS57252B1 (sr)
RU (1) RU2666894C2 (sr)
SG (1) SG11201600862YA (sr)
SI (1) SI3030554T1 (sr)
WO (1) WO2015018475A1 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2019115709A1 (en) * 2017-12-14 2019-06-20 Basilea Pharmaceutica International AG Mitochondrial inhibitors for the treatment of proliferation disorders
CN113166097A (zh) * 2018-12-03 2021-07-23 默克专利股份公司 作为端锚聚合酶抑制剂的4-杂芳基羰基-n-(苯基或杂芳基)哌啶-1-甲酰胺
CN114127061A (zh) 2019-07-16 2022-03-01 迈奥卡迪亚公司 (r)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)磺酰基)-1-氟乙基)-n-(异噁唑-3-基)哌啶-1-甲酰胺的多晶型物形式

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004033427A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
GB0223573D0 (en) * 2002-10-11 2002-11-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL1633724T3 (pl) * 2003-03-12 2011-10-31 Kudos Pharm Ltd Pochodne ftalazynonu
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
GB0813436D0 (en) * 2008-07-22 2008-08-27 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
LT2714677T (lt) * 2011-05-23 2018-12-10 Merck Patent Gmbh Piridino ir pirazino dariniai
AU2012282076A1 (en) 2011-07-13 2014-02-27 Novartis Ag 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2731942B1 (en) * 2011-07-13 2015-09-23 Novartis AG Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL243982A0 (en) 2016-04-21
AU2014304953B2 (en) 2018-02-22
ES2671322T3 (es) 2018-06-06
HUE037134T2 (hu) 2018-08-28
JP6397023B2 (ja) 2018-09-26
LT3030554T (lt) 2018-05-10
JP2016527285A (ja) 2016-09-08
CN105408323A (zh) 2016-03-16
KR20160041975A (ko) 2016-04-18
NZ717552A (en) 2021-07-30
PL3030554T3 (pl) 2018-07-31
CA2920537C (en) 2021-12-21
BR112016001928A2 (pt) 2017-08-01
KR102249564B1 (ko) 2021-05-07
RU2666894C2 (ru) 2018-09-13
AR097277A1 (es) 2016-03-02
RU2016107971A (ru) 2017-09-15
US20160184285A1 (en) 2016-06-30
MX2016001536A (es) 2016-04-27
NO3030554T3 (sr) 2018-07-28
DK3030554T3 (en) 2018-06-06
BR112016001928B1 (pt) 2022-07-19
HK1222650A1 (zh) 2017-07-07
CN105408323B (zh) 2018-03-13
MX366140B (es) 2019-06-27
AU2014304953A1 (en) 2016-03-17
EP3030554A1 (en) 2016-06-15
CA2920537A1 (en) 2015-02-12
EP3030554B1 (en) 2018-02-28
SI3030554T1 (en) 2018-06-29
SG11201600862YA (en) 2016-03-30
WO2015018475A1 (en) 2015-02-12
HRP20180754T1 (hr) 2018-06-15
PT3030554T (pt) 2018-05-28
US9770446B2 (en) 2017-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102331389B1 (ko) 옥소퀴나졸리닐-부탄아미드 유도체
EP3030554B1 (en) Piperidine urea derivatives
IL258977A (en) History of Pipridil Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
TWI637956B (zh) 咪唑并吡酮衍生物
JP6847942B2 (ja) 二環式複素環式誘導体
US9751842B2 (en) Phthalazine derivatives
HK1222650B (en) Piperidine urea derivatives
HK1222391B (zh) 氧代喹唑啉基-丁酰胺衍生物