RS57269B1 - Stabilna pod pritiskom kompozicija aerosolnog rastvora glikopironijum bromida i kombinacije formoterola - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju aerosolnog rastvora namenjenu za upotrebu sa inhalatorom sa mernom dozom pod pritiskom (pMDl), sadržavajući glikopironijum bromid i formoterol, ili so od njih ili solvat navedene soli, opciono u kombinaciji sa inhalacionim kortikosteroidom (lCS), stabilizovanim izabranom količinom mineralne kiseline, navedena kompozicija sadržana u aerosolnom stanju može biti obezbeđena ventilom za doziranje imajući najmanje zaptivku od butil gume.

[0002] Još određenije, navedeni pronalazak obezbeđuje za iznad navedene kompozicije pMDl koje, kada su sačuvane u aerosolu, mogu obezbediti sa ranije pomenutim ventilom za doziranje tokom dužeg vremenskog perioda pod teškim uslovima temperature i relativne vlažnosti (RH), prikazanu količinu degradacije produkata, konkretno N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida znatno ispod granice kvantifikacije (tj. manje od 0.10% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji).

[0003] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na takve stabilne kompozicije aerosolnog rastvora za upotrebu u prevenciji i terapiji bolesti disajnih puteva, naročito opstruktivnih respiratornih poremećaja kao što su astma i COPD.

POZADINA PRONALASKA

[0004] Glikopironijum bromid (takođe poznat kao glikopirolat) je muskarinski M3 antiholinergijski agens korišćen da smanji se smanji salivacija povezana sa primenom određenih anestetika, i kao pomoćna terapija za peptičke ulkuse. Takođe je objavljeno da je efikasan u lečenju astmatičnih simptoma (Hansel et al., Chest 2005; 128:1974-1979).

[0005] WO 2005/107873 se odnosi na upotrebu glikopirolata za lečenje astme u detinjstvu.

[0006] WO 01/76575 otkriva formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem za plućnu isporuku glikopirolata. Formulacija je namenjena za upotrebu u lečenju respiratornih bolesti, naročito hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD). Patentna prijava se fokusira, u osnovi, na formulacije suvog praha pogodne za isporuku pomoću inhalatora za suvi prah (DPI).

[0007] WO 2005/074918 otkriva kombinacije glikopirolata sa glukokortikoidnim lekovima i njihovu upotrebu za lečenje bolesti respiratornog trakta.

[0008] WO 2005/110402 se odnosi na kombinacije glikopirolata sa beta-2 agonistom klase indana ili benzotiazol-2-on derivata za lečenje inflamatornih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva.

[0009] WO 2006/105401 se odnosi na kombinacije antiholinergika, kortikosteroida i dugog-delovanja beta-2 agonista za prevenciju i lečenje respiratornih, inflamatornih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva; glikopirolat je među opcionim antiholinergiskim agensima.

[0010] Prema WO 2007/057223 i WO 2007/057222, kombinacije glikopironijum bromida sa anti-inflamatornim steroidom, naročito mometazon furoatom, su objavljene da obezbede terapijsku korist u lečenju inflamatornih i opstruktivnih bolesti disajnih puteva.

[0011] WO 2007/057221 i WO 2007/057219 se respektivno odnose na kombinacije glikopironijum soli sa indanil derivatom beta-2 agonista (ili analoga) ili sa anti-inflamatornim steroidom, naročito mometazon furoatom.

[0012] WO 00/07567 otkriva, u primeru 4, suspenzijsku aerosolnu formulaciju pr čemu su u smešu mikronizovanih aktivih supstanci, to jest formoterol fumarata, glikopironijum bromida i dinatrijum hromoglikata, smeša propelanta HFA i dinitrogen monoksida, zajedno sa 2% po težini etanola, dodate.

[0013] "Martindale. Kompletna referenca na lek", Jan. 2002, monografija o glikopironijum bromidu (str. 467) pokazuje da je u ispitivanjima o kompatibilnosti ove supstance sa vodenim infuzionim rastrvorima za injekcije i aditive, stabilnost glikopironijum bromida pod znakom pitanja iznad pH 6, zbog hidrolize estera.

[0014] US 2002/025299 otkriva formulacije aerosolnog rastvora pod pritiskom različitih aktivnih sastojaka među kojima je formoterol ili njegove kombinacije sa beklometazon dipropionatom, dalje zakiseljene sa HCl i čuvane u datim kanisterima kao što su nerđajući čelik ili anodizirani aluminijum, ili čak obloženi sa inertnim organskim premazom.

[0015] WO 2005/074900 otkrivajući inhalacioinu kombinaciju antiholinergijskog agensa sa beta-2 mimetičkim agensom za lečenje inflamatornih ili opstruktivnih respiratornih bolesti, u primerima prikazuje formulacije R, R-enantiomer glikopironijum bromida u kombinaciji sa formoterolom, bilo kao DPl formulacija ili suspenzija pMDl.

[0016] US 2006/0257324 otkriva isporuku kombinacije dva ili više rastvorenih lekova u sistemu HFA propelanta kao korastvarača, suštinski imajući distribuciju iste veličine čestica i tako dozvoljavajući njihovu ko-depoziciju u istom traktu regije pluća. Ove formulacije sadrže beta-2 agonist (kao primer formoterol ili karmoterol) i kortikosteroid (beklometazon dipropionat kao primer), ili antiholinegijski agens kao što je ipratropijum, oksitropijum, tiotropijum ili glikopironijum bromid, ovi poslednji su samo u generičkom citiranju u opisu.

[0017] Formoterol je beta-2 adrenergijski agonistički lek sposoban za opuštanje glatkih mišića u bronhiji i otvaranju disajnih puteva kako bi se smanjili uslovi šištanja. Obično se koristi u kontrolisanju astme i drugim respiratornim uslovima.

[0018] Nedavno, efikasna kombinovana terapija koja sadrži formoterol fumarat i beklometazon dipropionat (BDP) je postala dostupna pod trgovačkim nazivom Foster<®>. Navedeni proizvod je dizajniran da se isporučuje u pluća kroz različita aerosolna sredstva, uključujući i inhalatore sa mernom dozom pod pritiskom (pMDl).

U tom pogledu, poznato je da su aerosolni rastvori formoterol fumarata relativno nestabilni i imaju kratak rok trajanja kada su čuvani pod podoptimalnim uslovima. Da bi se uklonio ovaj nedostatak, Foster<®>kompozicija je ispravno razvijena inkorporisanjem odgovarajuće količine neorganske kiseline radi stabilizacije formoterolne komponente u izabranom očiglednom obimu pH vrednosti, na primer kao što je opisano u EP 1157689.

[0019] U WO 2011/076843 podnosioc zahteva je dalje otkrio pMDl formulacije aerosolnog rastvora koje sadrže glikopironijum bromid u kombinaciji sa formoterolom ili njegovim solima, opciono uključujući inhalacioni kortikosteroid kao što je BDP, pri čemu je dodata odgovarajuća količina mineralne kiseline, naročito 1M HCl u rasponu od 0.1-0.3 µg/µl, tako da su obe komponente formoterola i glikopironijum bromida pravilno stabilizovane. Pored toga, iznad navedene kompozicije su omogućile održavanje količine produkta degradacije, tamo spomenutog kao DP3, na niskim nivoima.

[0020] Međutim, kada se koriste relativno velike količine kiseline kao stabilizirajući adjuvant za obe komponente formoterola i glikopironijuma, količina DP3 koja je bila detektovana nakon čuvanja tokom 3 meseca na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH), bila je zaista izvanredna.

[0021] Zbog toga, kao što je otkriveno u WO 2011/076843, dalji korak koji obuhvata uklanjanje kiseonika iz aerosola u glavnom prostoru kanistera, na primer uključujući korak prečišćavanja kiseonika kroz vakumsko kruženje u procesu punjenja aerosolog kanistera, može tako zahtevati da se smanji sadržaj DP3.

[0022] Tokom razvoja formulacije takvih kombinacija, identifkovan je produkt degradacije DP3 kao što je N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamid (videti analitičke detalje u eksperimentalnom delu).

[0023] Kao oblik ovog produkta degradacije, kada je kvantifikovan znatno iznad identifikacije/kvalifikacije praga (≥ 1.0% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji [kao što je definisano u lCH Smernica Q3B (R2)]) može predstavljati potencijalno izdanje za ove formulacije kombinacije pMDl, sredstva za snižavanje sadržaja DP3 ispod prihvatljivog praga, osim onih poznatih, uključujući uklanjanje kiseonika i zahtevajući posvećenost koraka čišćenja u punjenju aerosolnog kanistera tokom proizvodnje, može biti naročito povoljan.

[0024] Kao takav, bilo bi poželjno oobezbediti i klinički koristan produkt kombinacije aerosola koji kombinuje terapijske prednosti formoterola ili njegovih soli ili solvata pomenute soli i glikopironijum bromida, opciono zajedno sa dodatnim aktivnim sastojcima kao što su inhalacioni kortikosteroidi, naročito beklometazon dipropionat ili budesonid, tako da je svaka pojedinačna farmaceutski aktivna komponenta pravilno isporučena u pluća u efikasnoj i konzistentnoj dozi preko produženog veka trajanja produkta, i idealno bez potrebe za određenim uslovima čuvanja temperature ili vlažnosti, što bi inače bilo potrebno da bi se održao nizak nivo produkata degradacije kao što je DP3.

[0025] Sada smo neočekivano otkrili da iznad navedene kombinacije formulacije, jednom pogodno čuvane u aerosolu mogu biti obezbeđene ventilom za doziranje koji ima najmanje zaptivač od butil gume koji može biti izabran od hlorobutilnog ili bromobutilnog gumenog zaptivača i naročito sa ventilom za doziranje, pri čemu su svi zaptivači napravljeni sa butilnom gumom da omoguće minimiziranje količina produkata degradacije tokom njihovog roka trajanja, konkretno DP3 čak ispod praga detekcije kao što je određeno posle čuvanja pod teškim uslovima temperature i vlažnosti.

REZIME PRONALASKA

[0026] Predmetni pronalazak tako obezbeđuje kompoziciju farmaceutskog aerosolnog rastvora namenjenu za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom sadržavajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat pomenute soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline;

pomenuta kompozicija sadržana u aerosolu može biti obezbeđena ventilom za doziranje koji ima najmanje zaptivač od butil gume.

[0027] Prema predmetnom pronalasku, količina degradacionog produkta N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida, u daljnjem tekstu kratko označena kao DP3, je niža od 0.10% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji, što je granica kvantifikacije, kada se čuva u ubrzanim uslovima na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH) najmanje 6 meseci.

[0028] Opciono, kompozicija dalje sadrži inhalacioni kortikosteroid odabran iz grupe koju čine beklometazon dipropionat, mometazon furoat, budesonid, flunisolid, flutikazon propionat, flutikazon furoat, ciklesonid, triamcinolon, triamcinolon acetonid, metilprednizolon i prednizon.

[0029] U drugom aspektu, predmetni pronalazak, obezbeđuje aerosol opremljen sa ventilom za doziranje imajući najmanje zaptivač od butil gume za upotrebu sa farmaceutskom kompozicijom aerosolog rastvora namenjenom za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom sadržavajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat pomenute soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i, opciono,

(f) inhalacioni kortikosteroid.

[0030] U još jednom aspektu predmetni pronalatak obezbeđuje metod za smanjenje količine degradacionog produkta N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida (DP3) za vreme roka trajanja farmaceutske kompozicije aerosolnog rastvora namenjene za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom, sadržavajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat pomenute soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i, opciono,

(f) inhalacioni kortikosteroid

pomenuti metod koji obuhvata sadržavajući iznad navedenu kompoziciju u aerosolu može biti obezbeđen sa ventilom za doziranje imajući najmanje zaptivač od butil gume.

[0031] U još jednom aspektu predmetni pronalatak obezbeđuje upotrebu aerosola koji može biti obezbeđen sa ventilom za doziranje imajući najmanje zaptivač od butil gume, kao kontejner za farmaceutsku kompoziciju aerosolnog rastvora namenjenu za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom, sadržavajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat pomenute soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i, opciono,

(f) inhalacioni kortikosteroid.

[0032] U daljem aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje aerosolnu kompoziciju kao što je iznad opisano za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju opstruktivnog respiratornog poremećaja, uključujući astmu i COPD.

DETALJAN OPIS POŽELJNIH IZVOĐENJA

[0033] Neočekivano je pronađeno da u farmaceutskoj kompoziciji aerosolnog rastvora namenjenoj za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom, sadržavajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat pomenute soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i, opciono,

(f) inhalacioni kortikosteroid

upotrebom metalnog aerosola može biti obezbeđena sa specifičnim ventilom za doziranje imajući najmanje zaptivač od butil gume održavana je manje od 0.10% w/w, što je granica kvantifikacije (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji), nivo degradacionog produkta N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida, formiranog interakcijom formoterola i glikopironijum bromida, kada je kompozicija čuvana u ubrzanim uslovima na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH) najmanje 6 meseci, nezavisno od upotrebljenog tipa.

[0034] Kompozicija aerosolnog rastvora pod pritiskom proizvedena iz ove kombinacije može da obezbedi sa ovim specifičnim ventilom za doziranje, posle čuvanja tokom 6 meseci na 25°C i 60% RH, pored degradacionog produkta DP3 manji nivo granice kvalifikacije od 0.10% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji) je pokazao ukupni nivo degradacionih produkata formoterola u prihvatljivim granicama manjim od 10% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji), poželjno manjim od 3% w/w i najpoželjnije manjim od 2% w/w i održavanje preostalog nivoa formoterol fumarata, najviše nestabilne komponente kompozicije, većeg od 90% w/w, poželjno većeg od 92% i najpoželjnije većeg od 95% w/w u odnosu na njegov početni sadržaj.

[0035] Glikopironijum bromid i opcioni nivoi inhalacionog kortikosteroida su održavani skoro isti kao i odgovarajući početni nivoi.

[0036] Druge vrste ventila dostupne na tržištu nisu bile u stanju da strogo kontrolišu formiranje pomenutog specifičnog degradacionog produkta i relevantni profil hemijske stabilnosti komponenti pomenute kombinacije.

[0037] Glikopironijum bromid, hemijski definisan kao 3-[(ciklopentilhidroksifenilacetil)oksi]-1,1-dimetilpirolidinium bromid, ima dva hiralna centra koji odgovaraju četiri potencijalna različita stereoizomera sa konfiguracijama (3R, 2'R) -,(3S, 2'R)-, (3R, 2'S)- i (3S, 2'S). Glikopironijum bromid u obliku bilo kojeg od ovih čistih enantiomera ili dijastereomera ili bilo koja kombinacija od njih može biti korišćena u praktikovanju predmetnog pronalaska. U jednom izvođenju pronalaska, (3S, 2'R), (3R, 2'S)-3-[(ciklopentilhidroksifenilacetil)oksi]-1,1-dimetilpirolidinium bromid racemska smeša, kao što je treo smeša, takođe poznata kao glikopirolat, je poželjna. U formulaciji je prisutan glikopironijum bromid u količini u rasponu od 0.005 do 0.14% (w/w), poželjno od 0.008 do 0.090% (w/w), poželjnije od 0.01 do 0.045% (w/w), pri čemu % (w/w) znači količinu po težini komponente, izraženu kao procenat u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0038] Glikopirolat je komercijalno dostupan i može biti sintetizovan prema postupku opisanom u US 2,956,062 ili u Franko BV i Lunsford CD, J Med Pharm Chem 2(5), 523-540, 1960.

[0039] Formoterol, normalno korišćen u terapiji kao racemska smeša (R, R), (S, S) je hemijski definisan kao (±), (R *, R *)-N-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamid, može biti u obliku slobodne baze, ili kao njegova so ili solvat. Poželjno, formoterol je obezbeđen u obliku njegove fumaratne soli i još poželjnije oblik solvata od formoterolne soli je formoterol fumarat dihidrat. Formoterol fumarat može, na primer, biti upotrebljen u formulaciji u količini od 0.002-0.08% w/w, poželjno 0.005-0.02 w/w%.

[0040] Poželjno je da su farmaceutski aktivne komponente kompozicije potpuno i homogeno rastvorene u smeši propelanta i korastvarača, tj. kompozicija je poželjno formulacija rastvora.

[0041] Biti predmetni pronalazak, se odnosi na formulaciju rastvora pri čemu su aktivni sastojci potpuno rastvoreni u formulaciji, kada opis generički navodi formoterol fumarat, oba oblika formoterol fumarat i formoterol fumarat dihidrat, koji je njegov solvatni oblik dostupan na tržištu, su namenjeni.

[0042] Ko-rastvarač inkorporisan u formulacije predmetnog pronalaska ima veći polaritet od onog kod propelanta i može uključiti jednu ili više supstanci kao što je farmaceutski prihvatljivi alkohol ili poliol u količini sposobnoj da rastvori farmaceutski aktivne komponente kompozicije (formoterol fumarat, glikopironijum bromid i opciono inhalacioni kortikosteroid) u propelantu.

[0043] Prednosno alkoholni ko-rastvarač je izabran iz grupe nižih razgranatih ili pravih alkil (C1-C4) alkohola kao što su etanol i izopropil alkohol. Poželjno ko-rastvarač je etanol.

[0044] Prednosno poliolni ko-rastvarač je izabran od glicerola, propilen glikola ili polietilen glikola.

[0045] Koncentracija ko-rastvarača će varirati u zavisnosti od konačne koncentracije aktivnog sastojka u formulaciji i tipa propelanta. Na primer, etanol može biti korišćen u koncentraciji sadržanoj u rasponu od 5 do 30% (w/w), poželjno od 8 do 25% (w/w), poželjnije od 10 do 15% (w/w). U jednom od poželjnih izvođenja koncentracija etanola je oko 12% (w/w).

[0046] Komponenta propelanta kompozicije može biti bilo koji tečni propelant koji je pod pritiskom i poželjno je hidrofluoroalkan (HFA) ili smeša različitih HFA, poželjnije odabrana iz grupe koja se sastoji od HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetan), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan), i smeša od njih. Poželjni HFA je HFA 134a. HFAs mogu biti prisutni u kompoziciji u količini u rasponu od 70 do 95% (w/w), poželjno od 85 do 90% (w/w).

[0047] Odnos propelanta prema ko-rastvaraču u kompoziciji je u rasponu od 70:30 do 95:5 (w/w).

[0048] Stabilizirajuća količina mineralne kiseline, dovoljna da stabiliše glikopironijum bromid i formoterol, je količina kiseline ekvivalentna 1 M hlorovodonične kiseline (HCl) u rasponu od 0.1 do 0.3 µg/µl formulacije, poželjno od 0.15 do 0.28 µg/µl, poželjnije od 0.18 do 0.26 µg/µl, i naročito 0.22 µg/µl formulacije.

[0049] HCl različite molarnosti ili alternativne neorganske kiseline (mineralne kiseline) mogu zameniti 1 M HCl u kompoziciji pronalaska. Na primer, koristeći kiselinu u koncentraciji različitoj od 1M HCl, njena količina mora biti proporcionalna u odnosu na koncentraciju, prema koracima proračuna poznatih stručnoj osobi.

[0050] Alternativne kiseline mogu biti bilo koja farmaceutski prihvatljiva monoprotska ili poliprotska kiselina, kao što su (ali bez ograničenja na): hidrogen halidi (hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina itd.) fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i halogene okso kiseline.

[0051] Opciono, kompozicija aerosolnog rastvora može sadržavati druge farmaceutske ekscipijente ili aditive poznate u tehnici. Konkretno, kompozicije predmetnog pronalaska mogu sadržavati jednu ili više komponenti niske isparljivosti. Komponente niske isparljivosti su korisne u cilju da povećaju srednji maseni aerodinamički prečnik (MMAD) čestica aerosola pri aktivaciji inhalatora i/ili da poboljšaju rastvorljivost aktivnog sastojka u smeši propelant/ko-rastvarač.

[0052] Komponenta niske isparljivosti, kada je prisutna, ima pritisak pare na 25°C niži od 0.1 kPa, poželjno niži od 0.05 kPa. Primeri komponenata niske-isparljivosti su estri kao što je izopropil miristat, askorbil miristat, tokoferol estri; glikoli kao što je propilen glikol, polietilen glikol, glicerol; i površinski aktivni agensi kao što su zasićene organske karboksilne kiseline (npr. laurinska, miristinska, stearinska kiselina) ili nezasićene karboksilne kiseline (npr. oleinska ili askorbinska kiselina).

[0053] Količina komponente niske isparljivosti može varirati od 0.1 do 10% w/w, poželjno od 0.5 do 5% (w/w), poželjnije između 1 i 2% (w/w).

[0054] U drugom izvođenju može biti opciono dodata količina vode sastavljena između 0.005 i 0.3% (w/w) u kompozicijama da bi povoljno uticala na rastvorljivost aktivnog sastojka bez povećanja MMAD kapljice aerosola nakon aktivacije.

[0055] Prednosno, kompozicije predmetnog pronalaska su bez ekscipijenata (kao što su surfaktanti) osim ko-rastvarača, propelanta i stabilizirajuće količine kiseline.

[0056] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu dalje sadržavati jedan ili više dodatni farmaceutski aktivni agens za odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu upotrebu. Jedan ili više dodatni farmaceutski aktivni agens kompozicije uključuje bilo koji aktivni sastojak poznat u tehnici za profilaksu ili lečenje respireatornih bolesti i njihovih simptoma. Primeri jednog ili više dodatnog farmaceutski aktivnog agensa su odabrani iz sledećih klasa:

beta-2 agonista, odabranog iz grupe salbutamola, fenoterola, karmoterola (TA-2005; CHF 4226), indakaterola, milveterola, vilanterola (GSK 642444), olodaterola, abediterola, terbultalina, salmeterola, bitolterola, metaproterenola i soli od njih, opciono u obliku jednog stereoizomera ili smeše od njih;

inhalacionog kortikosteroida, odabranog iz grupe beklometazon dipropionata, budesonida ili njegovog 22R-epimera, ciklesonida, flunisolida, flutikazon propionata, flutikazon furoata, mometazon furoata, butiksokorta, triamcinolon acetonida, triamcinolona, metilprednisolona, prednizona, loteprednola i rofleponida;

anti-muskarinskog leka izabranog od metskopolamina, ipratropijuma, oksitropijuma, trospiuma, tiotropijuma, aklidinijuma i umeclidiniuma kao bromidna so ili so sa bilo kojim drugim farmaceutski prihvatljivim kontra jonom; inhibitora fosfodiesteraze-4 (PDE-4) izabranog od CHF 6001, cilomilasta, roflumilasta, tetomilasta, oglemilasta i soli od njih.

[0057] U poželjnom izvođenju, kompozicija predmetnog pronalaska sadrži inhalacioni kortikosteroid izabran od beklometazon dipropionata (BDP), budesonida, flutikazon furoata, flutikazon propionata i mometazon furoata pored formoterol fumarata i komponenti glikopironijm bromida. U tom izvođenju poželjniji inhalacioni kortikosteroid je izabran od BDP i budesonida. BDP ili budesonid su prisutni u količini od 0.02-0.8% w/w, poželjnije 0.042-0.43% w/w. Najpoželjniji inhalacioni kortikosteroid je BDP.

[0058] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti inhalirane iz bilo kojeg prikladnog poznatog MDl uređaja pod pritiskom. Željene doze pojedinačnih farmaceutski aktivnih komponenti formulacije zavise od identiteta komponente i vrste i ozbiljnosti stanja bolesti, ali su poželjno takve da je terapijska količina aktivnog sastojka isporučena u jednoj ili dve aktivacije. Uopšteno govoreći, doze aktivnog sastojka su u rasponu od oko 0.5-1000 µg po aktivaciji, npr. oko 1-300 µg/aktivaciji, i ponekad oko 5-150 µg/aktivaciji. Stručna osoba u ovoj oblasti je upoznata sa načinom određivanja odgovarajuće doze za svaki pojedinačni farmaceutski aktivni sastojak.

[0059] U odnosu na formoterol fumarat u njegovom dihidratnom obliku, poželjna doza je u rasponu od 1 do 24 µg po aktivaciji, poželjnije u rasponu od 6 do 12 µg po aktivaciji. U specifičnom izvođenju doza formoterol fumarat dihidrata je 6 ili 12 µg po aktivaciji.

[0060] U odnosu na glikopironijum bromid, poželjna doza je u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji, poželjnije u rasponu od 6 do 25 µg po aktivaciji. U specifičnom izvođenju doza glikopironijum bromida je od 6, 12.5 ili 25 µg po aktivaciji.

[0061] Uodnosu na opcionu komponentu, kada je ona izabrana od inhalacionog kortikosteroida, poželjna doza je u rasponu od 20 do 1000 µg po aktivaciji, poželjno u rasponu od 50 do 250 µg po aktivaciji. U specifičnm izvođenjima doza beklometazon dipropionata i budesonida je izabrana od 50, 100 ili 200 µg po aktivaciji.

[0062] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je napunjena u pMDl uređaje poznate u tehnici. Navedeni uređaji sadrže kanister opremljen sa ventilom za doziranje. Aktivacija ventila za doziranje dozvoljava da mali deo produkta za prskanje bude oslobođen.

[0063] Deo ili svi kanisteri poznati u tehnici mogu biti izrađeni od metala, na primer aluminijuma, aluminijske legure, nerđajućeg čelika ili eloksiranog aluminijuma. Alternativno, kanister može biti plastična posuda ili plastificirana staklena bočica.

[0064] Metalni kanisteri za pMDl mogu imati deo ili sve svoje unutrašnje površine obložene ili pasivirane inertnim organskim ili neorganskim premazima primenjivane pomoću konvencionalnog premaza ili premaza plazme. Primeri premaza su epoksi-fenol smole, perfluorisani polimeri kao što su perfluoroalkoksialkan, perfluoroalkoksialkilen, perfluoroalkileni kao što je politetrafluoroetilen (Teflon), fluorisan etilen-propilen (FEP), polietar sulfon (PES) ili fluorisani-etilen-propilen polietar sulfon (FEP-PES) smeše ili kombinacija od njih. Drugi pogodni premazi mogu biti poliamid, poliimid, poliamidimid, polifenilen sulfid ili njihove kombinacije.

[0065] Pogodni kanisteri su dostupni od proizvođača kao što su, na primer, 3M, Presspart i Pressteck.

[0066] Kanister je zatvoren sa ventilom za doziranje za isporuku terapijski efikasne doze aktivnih sastojaka. Uopšteno, sklop ventila za doziranje obuhvata metalni prsten koji ima oblikovan otvor u sebi, oblikujuće telo spojeno za metalni prsten u kojem se nalazi komora za doziranje, držač koji se sastoji od jezgra i ekstenzije jezgra, unutrašnjeg i spoljašnjeg zaptivača oko komore za doziranje, oprugu oko jezgra i zaptivač da spreči propuštanje propelenta kroz ventil.

[0067] Zaptivka zaptivača i zaptivači oko ventila za doziranje mogu sadržavati isti ili različiti elastomerni materijal odabran iz EPDM (etilen propilen dien monomera), neoprena i butil gume. Među butil gumom hlorobutil i bromobutil guma su poželjne, i posebno je poželjna hlorobutil guma. Najpoželjniji ventil za doziranje ima sve zaptivače izrađene sa istim elastomernim materijalom koji je izabran od butil gume i naročito od hlorobutil gume ili bromobutil gume.

[0068] Komora za doziranje, jezgro i ekstenzija jezgra su proizvedeni pomoću pogodnih materijala kao što su nerđajući čelik, poliestri (npr. polibutilenterftalat (PBT)) ili acetali. Uređaj je proizveden od nerđajućeg čelika eventualno uključujući titanijum. Spojnice mogu biti napravljene od metala, na primer aluminijuma, aluminijumske legure, nerđajućeg čelika ili anodiziranog aluminijuma. Pogodni ventili su dostupni od proizvođača kao što su, na primer, Valois-Aptar, Bespak plc, V.A.R.I., 3M-Neotechnic Ltd, Rexam, Coster.

[0069] pMDl je aktiviran pomoću ventila za doziranje koji je sposoban isporučivanju zapremine u rasponu od 25 do 150 µl, poželjno u rasponu od 50 do 100 µl, i poželjnije od 50 µl ili 63 µl po aktivaciji.

[0070] Svaki napunjeni kanister je prikladno stavljen u pogodan uređaj za kanalisanje pre upotrebe da bi se formirala izmerena doza inhalatora za primenu leka u pluća pacijenta. Pogodni uređaji za kanalisanje sadrže, na primer aktivator ventila i cilindrični ili konusni-kao prolaz kroz koji lek može biti isporučen iz napunjenog kanistera preko ventila za doziranje do usta pacijenta, npr. pisak za usta aktivatora.

[0071] U tipičnom rasporedu držač ventila je postavljen u priključak stuba ventila u bloku mlaznice koji ima otvor koji vodi do ekspanzione komore. Ekspanziona komora ima izlazni otvor koji se proteže u pisak. Otvori za izlaz iz aktivatora koji imaju prečnik u rasponu od 0.15-0.45 mm i dužinu od 0.30 do 1.7 mm su uopšteno pogodni. Poželjno, koristi se otvor koji ima prečnik od 0.2 do 0.45 mm, npr. 0.22, 0.25, 0.30, 0.33 ili 0.42 mm.

[0072] U određenim izvođenjima predmetnog pronalaska, može biti korisno upotrebiti otvore aktivatora sa rasponom prečnika od 0.10 do 0.22 mm, naročito od 0.12 do 0.18 mm, kao što su oni opisani u WO 03/053501. Upotreba pomenutih finih otvora takođe može povećati trajanje stvaranja oblaka i zbog toga, može olakšati koordinaciju stvaranja oblaka sa sporom inspiracijom pacijenta.

[0073] Pogodni aktivatori za isporuku kompozicije predmetnog pronalaska su uobičajeni, pri čemu je uzdužna osa kanistera (poravnata sa uzdužnom osom stuba ventila priključka) nagnuta pod uglom većim ili jednakim do 90° u odnosu na uzdužnu osu piska koja je generalno poravnata sa otvorom aktivatora, ali takođe i aktivator prema WO 2012/032008, pri čemu uzdužna osa izlaznog otvora aktivatora poravnata sa uzdužnom osom stuba ventila priključka, može biti korišćena.

[0074] Drugi pogodni aktivatori za isporuku kompozicije predmetnog pronalaska su oni opisani u WO 2014/033057, pri čemu je blok otvora mlaznice karakterisan prisustvom cevastog elementa koji se proteže u prostoru dela piska od otvora blende u uzdužnoj osi poravnatoj sa uzdužnom osom dela piska. Konkretno pomenuti cevasti element je pozicioniran tako da obuhvata otvor blende u okviru pauze.

[0075] U slučaju da se izbegne ulazak vode u formulaciju, može biti poželjno prekriti MDl produkt u fleksibilnom pakovanju sposobnom suprotstavljanju ulasku vode. Takođe može biti poželjno ugraditi materijal unutar pakovanja koji može da apsorbuje bilo koji propelant i ko-rastvarač koji može curiti iz kanistera (npr. molekularno sito).

[0076] Opciono MDl uređaj napunjen sa kompozicijom predmetnog pronalaska može biti korišćen zajedno sa pogodnim pomoćnim uređajima koji favoriziraju ispravnu upotrebu inhalatora. Pomenuti pomoćni uređaji su komercijalno dostupni i, u zavisnosti od njihovog oblika i veličine, poznati su kao "odstojnici", "rezervoari" ili "ekspanzione komore". Volumatic™ je, na primer, jedan od najpoznatijih i korišćenih rezervoara, dok je Aerochamber ™ jedan od najčešće korišćenih i poznatih odstojnika. Pogodna ekspanziona komora je na primer objavljena u WO 01/49350.

[0077] Kompozicija predmetnog pronalaska može takođe biti korišćena sa zajedničkim inhalatorima aktiviranim pod pritiskom daha, kao što su oni poznati pod registrovanim imenima Easi-Breathe™ i Autohaler™.

[0078] Pored toga, kompozicija predmetnog pronalaska može biti primenjena putem aktivatora opremljenog mehaničkim ili elektronskim brojačem doze ili indikatorom doze koji je poznat u tehnici, koji se može biti spolja montiran na aktivator ili interno ugrađen na aktivator. Takav brojač doze ili indikator doze može pokazati, respektivno, broj ili raspon primenjenih doza i/ili broj ili raspon doza koje i dalje ostaju u kanisteru.

[0079] Efikasnost MDl uređaja je funkcija doze deponovane na odgovarajućem mestu u plućima. Depozicija je pod uticajem aerodinamičke raspodele veličine čestica formulacije koja može biti karakterisana in vitro kroz nekoliko parametara.

[0080] Aerodinamička raspodela veličine čestica kompozicije predmetnog pronalaska može biti karakterisana pomoću kaskadnog udarnog senzora prema postupku opisanom u European Pharmacopoeia 7th edition, 2013 (7.8), deo 2.9.18. Koristi se Aparat E, koji deluje pri rasponu protoka od 30 l/min do 100 l/min. Depozicija leka na svakoj cup –glavi-kupi -čašici kaskadnog udarnog senzora je određena tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC).

[0081] Sledeći parametri čestica emitovani od strane MDl pod pritiskom mogu biti određeni:

i) maseni srednji aerodinamički prečnik (MMAD) je prečnik oko kojeg su maseni aerodinamički prečnici emitovanih čestica jednako raspoređeni;

ii) isporučena doza se izračunava iz kumulativne depozicije u kaskadnom udarnom senzoru, podeljene sa brojem aktivacija po eksperimentu;

iii) doza koja se može udahnuti (doza finih čestica = FPD) odgovara masi čestica prečnika ≤ 5 mikrona, podeljenim sa brojem aktivacija po eksperimentu;

iv) frakcija koja se može udahnuti (frakcija finih čestica = FPF) je procenat odnosa između doze koja se podnosi – udahnute doze i isporučene doze;

v) "superfina" doza je dobijena od taloženja iz čašice 6 (C6) na filter, što odgovara česticama prečnika ≤ 1.4 mikrona, podeljenim sa brojem aktivacija po eksperimentu;

[0082] Rastvori predmetnog pronalaska su sposobni da obezbede, nakon aktivacije pMDl uređaja u kojem su sadržani, ukupnu FPF veću od 25%, poželjno veću od 30%, poželjnije veću od 35%.

[0083] Štaviše, kompozicije predmetnog pronalaska su sposobne da obezbede, nakon aktivacije, frakciju veću od ili jednaku do 15% emitovanih čestica prečnika jednakim ili manjim od 1.4 mikrona kao što je definisano sa sadržajem čašica iz C6 do filtera (C6-F) kaskadnog udarnog senzora u odnosu na ukupnu dozu finih čestica sakupljenih u čašicama iz C3 do filtera (C3-F) udarnog senzora. Poželjno, frakcija emitovanih čestica prečnika jednakim ili manjim od 1.4 mikrona je veća od ili jednaka do 20%, poželjnije veća od 25%.

[0084] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je metoda punjenja aerosolnog inhalatora sa kompzicijom predmetnog pronalaska. Kovencionalne metode proizvodnje na veliko i mašine dobro poznate u tehnici farmaceutske proizvodnje aerosola mogu biti upotrebljene za pripremu velikih serija za komercijalnu proizvodnju napunjenih kanistera.

[0085] Prva metoda obuhvata:

a) pripremanje rastvora glikopironijum bromida, formoterol fumarata i opciono inhalacionog kortikosteroida, poželjno izabranih od beklometazon dipropionata i budesonida u ko-rastvaraču (npr. etanolu), mineralnoj kiselini, propelantu sadržavajući HFA i opciono komponentu niske isparljivosti na temperaturi od -50 do -60°C pri kojoj kompozicija ne isparava;

b) hladno-punjenje kanistera sa pripremljenim rastvoriom; i

c) postavljanje ventila na prazan kanisater i spajanje.

[0086] Alternativna metoda obuhvata:

a) pripremanje rastvora glikopironijum bromida, formoterol fumarata i opciono inhalacionog kortikosteroida, poželjno izabranih od beklometazon dipropionata i budesonida u ko-rastvaraču (npr. etanolu), mineralnoj kiselini, i opciono komponente niske isparljivosti;

b) punjenje otvorenog kanistera sa rastvorom na veliko;

c) postavljanje ventila na kanister i spajanje; i

d) punjenje kanistera pod pritiskom sa HFA propelantom kroz ventil

[0087] Dalja alternativna metoda obuhvata:

a) pripremanje rastvora glikopironijum bromida, formoterol fumarata i opciono inhalacionog kortikosteroida, poželjno izabranih od beklometazon dipropionata i budesonida, u ko-rastvaraču (npr. etanolu), mineralnoj kiselini, propelantu sadržavajući HFA i opciono komponentu niske isparljivosti korišćenjem posude pod pritiskom;

b) postavljanje ventila na prazan kanister i spajanje; i

c) punjenje kanistera pod pritiskom sa konačnim rastvorom kroz ventil

[0088] U jednom izvođenju pronalaska, kiseonik je suštinski uklonjen iz glavnog prostora aerosolnog kanistera koristeći konvencionalne tehnike da se dalje stabilizuje formoterol komponenta, posebno pri višim koncentracijama kiseline. Ovo se može postići na različite načine u zavisnosti od načina punjenja kontejnera. Čišćenje se može postići, na primer, pomoću vakumskog kruženja ili upotrebom propelanta. U poželjnom izvođenju drugi metod punjenja opisan iznad je modifikovan da inkorporira korak prečišćavanja kiseonika u korak (c) sa vakumskim kruženjem.

[0089] Upakovana kompozicija predmetnog pronalaska je stabilna tokom dužeg vremenskog perioda kada je čuvana pod normalnim uslovima temperature i vlažnosti. U poželjnom izvođenju upakovana kompozicija je stabilna za više od 6 meseci na 25°C i 60% RH, poželjnije najmanje 9 meseci. Stabilnost je procenjena merenjem sadržaja preostalog aktivnog sastojka i sadržaja nečistoća/produkata degradacije. "Stabilna" kompozicija kao što je ovde definisano znači da je sadržaj preostalog aktivnog sastojka najmanje oko 90% w/w (što je procenat sadržaja po težini u odnosu na početni sadržaj u vremenu 0), poželjno najmanje oko 95% w/w, i da ukupni sadržaj degradacionog produkta nije veći od oko 10% po težini u odnosu na početni sadržaj aktivnog sastojka u vremenu 0, poželjno ne više od oko 5% težine, u datom vremenskom trenutku, meren pomoću HPLC/UV-VIS.

[0090] Optimizovane stabilne kompozicije ispunjavaju specifikacije koje zahtevaju ICH Smernicu Q1A (R2) relevantnu za testiranje stabilnosti produkta za lek radi registracije leka.

[0091] Kompozicije kombinovanog produkta pronalaska mogu biti korišćene u profilaktičke svrhe ili terapijske svrhe ili za simptomatsko oslobađanje širokog raspona stanja, i u jednom aspektu predmetni pronalazak se zbog toga odnosi na upotrebu bilo koje od ovih ovih farmaceutskih kompozicija kao leka. Konkretno, kombinovani produkti pronalaska su korisni u prevenciji ili lečenju mnogih respiratornih poremećaja, kao što je astma svih tipova i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

[0092] Tako, u drugom aspektu pronalazak se odnosi na metod prevencije i/ili lečenja respiratorne bolesti, kao što je astma i COPD, obuhvatajući davanje pacijentu kojem je takav tretman potreban terapijski efikasnu količinu farmaceutske kompozicije prema pronalasku.

[0093] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska za upotrebu u terapijskom ili palijativnom lečenju ili prevenciji respiratornih bolesti i njihovih simptoma.

[0094] Respiratorni poremećaji za koje je takođe korisno korišćenje farmaceutskih kompozicija predmetnog pronalaska su oni koji se karakterišu opstrukcijom perifernih disajnih puteva kao rezultat inflamacije i prisustva sluzi, kao što je hronični opstruktivni bronhiolitis, hronični bronhitis, emfizem, akutna povreda pluća ( ALI), cistična fibroza, rinitis i sindrom odraslih ili akutni respiratorni distres sindrom (ARDS).

PRIMER 1

Stabilnost kompozicije trostruke kombinacije aerosolnog rastvora čuvanog tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH)

[0095] Ispitana je studija stabilnosti trostruke kombinacije formoterol fumarata (FF), glikopironijum bromida (GLY) i beklometazon dipropionata (BDP) u formulaciji aerosolnog rastvora čija je kompozicija prikazana u Tabeli 1 i koja je čuvana 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH), u različitim vrstama kanistra, spojenih sa različitim vrstama ventila.

Tabela 1: Sastav kompozicije aerosolnog rastvora trostruke kombinacije formoterol fumarat (FF) dihidrata, glikopironijum bromida (GLY) i beklometazon dipropionata (BDP). Sadržaj % w/w znači procenat sadržaja po težini svake komponente u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0096] Uzorci serija su čuvani u inverznoj orijentaciji, smatrani su najlošijim uslovom za stabilnost produkta leka, i 3 kanistera za svaku seriju su analizirani za preostali sadržaj aktivnih sastojaka i ukupnu degradaciju formoterol produkata (među kojima DP3: odgovara N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamid) na 6-mesečnoj kontrolnoj tački.

[0097] Struktura DP3 je identifikovana sa HPLC/MS/MS eksperimentima izvedenim na degradiranim uzorcima trostruke kombinacije formoterol fumarata, glikopironijum bromida i beklometazon dipropionata u formulaciji aerosolnog rastvora.

[0098] Za pripisivanje položaja supstitucijskog atoma broma, trostruka kombinacija deuteriranog formoterol fumarata (N-(3-deutero)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamid), glikopironijum bromida i beklometazon dipropionata je proizvedena u običnim aluminijskim kanisterima, obezbeđenim sa EPDM (etilen propilen dien monomer) gumenim zaptivačima (RB700 iz Bespaka) i čuvana na 40°C i 75% RH tokom 1 meseca. Analiza produkata degradacije je istakla da je deuterijski atom deuteriranog formoterol fumarata supstituisan atomom broma dajući produkt degradacije DP3. Štaviše, N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamid standard je sintetizovan i naznačen sa<1>H-NMR i MS/MS analizom. MS/MS spektar N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamid standard je pokazao fragmentacijski uzorak koji je uporediv sa fragmentacijskim uzorkom DP3.

[0099] Preostali sadržaj svakog aktivnog sastojka, DP3 i ukupna količina produkata degradacije formoterola su mereni pomoću validirane HPLC/UV-VIS metode. Za potvrđivanje molekularnih težina upotrebljen je detektor masenog spektra detektovanih produkata degradacije pronađenih u svakom kanisteru.

[0100] Rezultati, sažeti u sledećoj Tabeli 2 nakon 6 meseci čuvanja na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH) kao što je prikazano, su pokazali da konfiguracije koje ostvaruju najbolje rezultate u smislu višeg sadržaja aktivnog sastojka (naročito glikopironijum bromida i formoterola), najnižih nivoa ukupnih produkata degradacije formoterola (u odnosu na sadržaj teorijskog formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji) i, neočekivano, u degradacijskom produktu DP3 nižem od granice kvantifikacije od 0.10% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata), su bili oni kod kojih je kompozicija čuvana u aerosolnom kanisteru obezbeđenom ventilom za doziranje imajući zaptivku od butil gume.

[0101] Čak i ako kao što je poznato iz WO 2011/076843, iznad navedeno, vakumsko kruženje poboljšava stabilnost kompozicije uklanjanjem kiseonika iz aerosolnog kanistera; neočekivana poboljšanja stabilnosti zaista su dobijena korišćenjem aerosolnog kanistera obezbeđenog sa ventilom za doziranje imajući zaptivku od butil gume.

[0102] Kompozicija predmetnog pronalaska upakovana u aerosolni kanister, moguće obezbeđena ventilom za doziranje, imajući zaptivku od butil gume je pokazala nivo degradacionog produkta DP3 niži od granice kvantifikacije od 0.10% w/w (u odnosu na sadržaj teorijskog formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji), ukupni degradacioni produkt formoterola niži od 2% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji) i održavanje formoterol fumarata, najefikasnije komponente kompozicije, preostali nivo viši od 95% w/w nakon čuvanja u objavljenim uslovima.

Tabela 2: Rezultati ispitivanja-testa stabilnosti Primera 1 izvedeni na kompoziciji čuvanoj 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH)

(nastavak)

(nastavak)

(nastavak)

PRIMER 2

Stabilnost dalje trostruke kombinacije kompozicije aerosolnog rastvora čuvane tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH)

[0103] Izvedena je studija stabilnosti trostruke kombinacije formoterol fumarata (FF), glikopironijum bromida (GLY) i budesonida u formulaciji aerosolnog rastvora čija je kompozicija prikazana u Tabeli 3 i koja je čuvana tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH), u različitim vrstama kanistera, spojenih sa različitim vrstama ventila.

Tabrla 3: Sastav kompozicije aerosolnog rastvora od trostruke kombinacije formoterol fumarat (FF) dihidrata, glikopironijum bromida (GLY) i budesonida. Sadržaj % w/w znači procenat sadržaja po težini svake komponente u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0104] Uzorci serija su čuvani u inverznoj orijentaciji, smatrani najlošijim uslovom za stabilnost produkta leka, i 3 kanistera za svaku seriju su analizirani za preostali sadržaj aktivnih sastojaka i ukupnu degradaciju formoterol produkata (među kojima DP3: odgovara N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamid) na 6-mesečnoj kontrolnoj tački.

[0105] Preostali sadržaj svakog aktivnog sastojka, DP3 i ukupna količina produkata degradacije formoterola su mereni pomoću validirane HPLC/UV-VIS metode. Za potvrđivanje molekularnih težina je upotrebljen detektor masenog spektra detektovanih produkata degradacije pronađenih u svakom kanisteru.

[0106] Rezultati, sumirani u sledećoj Tabeli 4, potvrdili su da posle 6 meseci na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH), konfiguracije koje obavljaju najbolje rezultate u smislu višeg sadržaja aktivnog sastojka (naročito glikopironijum bromida i formoterola), najniži nivoi ukupnih produkta degradacije formoterola (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji) i neočekivano u produktu degradacije DP3 nižem od granice kvantifikacije od 0.10% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji) bili su oni pri čemu je kompozicija čuvana u kanisteru obezbeđenom sa ventilom od butil gume čak u prisustvu različitih inhalacionih kortikosteroida (budesonida umesto BDP).

Tabela 4: Rezultati testa stabilnosti Primera 2 izvedeni na kompoziciji čuvanoj 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH)

Claims (18)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora namenjena za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom, sadržavajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat pomenute soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline;

pomenuta kompozicija sadržana u aerosolu može se obezbediti ventilom za doziranje koji ima najmanje zaptivku od butil gume.

2. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da količina degradacije produkta N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida je manja od 0.10% w/w, u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji, kada je čuvana u ubrzanim uslovima na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH) najmanje 6 meseci.

3. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je stabilizirajuća količina mineralne kiseline količina kiseline ekvivalentna 1M hlorovodonične kiseline u rasponu od 0.15 do 0.28 µg/ µ̎ l.

4. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je mineralna kiselina količina kiseline ekvivalentna 0.22 µg /µl 1M hlorovodonične kiseline.

5. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je ko-rastvarač etanol.

6. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1 pri čemu je formoterol so formoterol fumarat.

7. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1 pri čemu je oblik solvata formoterol soli formoterol fumarat dihidrat.

8. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1 dalje sadržavajući jedan ili više farmaceutski aktivnog sastojka izabrano iz grupe koju čine beta-2 agonisti, inhalacioni kortikosteroidi, antimuskarinski agensi i inhibitori fosfodiesteraze-4.

9. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je inhalacionii kortikosteroid izabran iz grupe beklometazon dipropionata, budesonida ili njegovg 22R-epimera, ciklesonida, flunisolida, flutikazon propionata, flutikazon furoata, mometazon furoata, butiksokorta, triamcinolon acetonida, triamcinolona, metilprednizolona, prednizona, loteprednola i rofleponida;

10. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je inhalacioni kortikosteroid beklometazon dipropionat prisutan u količini u rasponu od 50 do 250 µg po aktivaciji.

11. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je inhalacioni kortikosteroid budesonid prisutan u količini u rasponu od 50 do 250 µg po aktivaciji.

12. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je nivo degradacionih produkata formoterola niži od 10% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji i preostali nivo formoterol fumarata je veći od 90% w/w u odnosu na njegov početni sadržaj.

13. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je nivo ukupne degradacije produkata formoterola manji od 2% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji i nivo preostalog formoterol fumarata je veći od 95% w/w u odnosu na početni sadržaj.

14. Inhalator sa mernom dozom pod pritiskom uključujući aerosol može biti opremljen ventilom za doziranje imajući najmanje zaptivku od butil gume, pomenuti kanister koji može sadržavati farmaceutsku kompoziciju aerosolnog rastvora obuhvatajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat pomenute soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i, opciono,

(f) inhalacioni kortikosteroid.

15. Metod da se snizi količina degradacionog produkta N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida (DP3) za vreme roka trajanja farmaceutske kompozicije aerosolnog rastvora namenje za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom sadržavajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat pomenute soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i, opciono,

(f) inhalacioni kortikosteroid.

pomenuti metod koji obuhvata sadržavaj gore navedene kompozicije u aerosolu se može obezbediti sa ventilom za doziranje imajući najmanje butil gumeni zaptivak.

16. Metod prema patentnom zahtevu 15, koji je dalje naznačen činjenicom da su ukupni produkti degradacije nivoa formoterola manji od 10% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji i preostali nivo formoterol fumarata je veći od 90 w/w u odnosu na početni sadržaj.

17. Metod prema patentnom zahtevu 15 ili 16 koji je dalje naznačen činjenicom da je nivo ukupnih produkata degradacije formoterola manji od 2% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg/aktivaciji i preostali novo formoterol fumarata veći od 95% w/w u odnosu na početni sadržaj.

18. Farmaceutska formulacija aerosolnog rastvora kao što je definisana u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 13, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju opstruktivnog respiratornog poremećaja izabranog od astme i COPD.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5