RS57346B1 - Premiks formulacija deksmedetomidina - Google Patents

Description

Opis

1. OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na za pacijenta spremne, premiks formulacije deksmedetomidina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se mogu koristiti, na primer, u perioperativnoj nezi pacijenta ili za sedaciju.

2. OSNOVA PRONALASKA

[0002] Racemski[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol, koji je poznat pod nazivom medetomidin, je selektivan i potentan agonist α2-adrenoceptora. Medetomidin je korišćen kao antihipertenzivno sredstvo i kao sedativno-analgetičko sredstvo. Dalje je zabeleženo da ovo jedinjenje takođe poseduje anksiolitičke efekte i može prema tome biti korišćeno u lečenju opšte anskiozonosti, paničnog poremećaja i različitih tipova apstinencijalnih simptoma.

[0003] D-enantiomer medetomidina, čiji je generički naziv deksmedetomidin, je opisan u SAD Pat. br. 4,910,214 kao agonist α2-adrenoceptora za opštu sedaciju/analgeziju i lečenje hipertenzije ili anksioznosti. SAD pat. br.5,344,840 i 5,091,402 razmatraju deksmedetomidin u perioperativnoj i epiduralnoj upotrebi, respektivno. Na primer, kada je korišćen u perioperativnoj nezi, deksmedetomidin može da redukuje količinu anestetika koja je neophodna za anesteziranje pacijenta. Dodatno, SAD Pat. br. 5,304,569 razmatra upotrebu deksmedetomidina u lečenju glaukoma, i SAD Pat. br. 5,712,301 razmatra upotrebu deksmedetomidina za prevenciju neurodegeneracije uzrokovane potrošnjom etanola. Pored toga, SAD Pat. br.6,716,867 opisuje postupke za sedaciju pacijenta dok je na intenzivnoj nezi primenom deksmedetomidina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na pacijenta.

[0004] Deksmedetomidin se može primenjivati na pacijenta na različite načine. Na primer, SAD pat. br. 4,544,664 i 4,910,214 opisuju primenu deksmedetomidina preko parenteralnih, intravenskih i oralnih puteva. SAD Pat. br. 4,670,455 opisuje intramuskularnu i intravensku primenu, dok SAD pat. br. 5,124,157 i 5,217,718 opisuju postupak i uređaj za primenu deksmedetomidina kroz kožu. Pored toga, SAD pat. br. 5,712,301 navodi da deksmedetomidin može biti primenjivan transmukozalno.

[0005] Do danas, deksmedetomidin je obezbeđen kao koncentrat koji mora biti razblažen pre primene na pacijenta. Potreba za korak razblaživanja u pripremi formulacije deksmedetomidina je povezana sa dodatnim troškovima i neprijatnostima, kao i rizikom od moguće kontaminacije ili prekomerne doze zbog ljudske greške. Na taj način, formulacija deksmedetomidina koja izbegava trošak, neprijatnost, odlaganje i rizik od kontaminacije ili prekomerne doze obezbedila bi značajne prednosti u odnosu na trenutno dostupne koncentrovane formulacije.

3. REZIME PRONALASKA

[0006] Predmetni pronalazak za koji se traži zaštita obezbeđuje proizvod koji sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju spremnu za upotrebu za parenteralnu primenu na subjekta, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. Predmetni pronalazak se prema tome odnosi na premiks farmaceutske kompozicije deksmedetomidina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje su formulisane za primenu na pacijenta, bez potrebe za rekonstituisanjem ili razblaživanjem kompozicije pre primene. Na taj način, kompozicije su formulisane kao premiks kompozicija koja sadrži deksmedetomidin.

[0007] U određenim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina je postavljena unutar hermetički zatvorenog spremnika kao ukupna zapremina od oko 20 mL, 50 mL ili 100 mL.

4. DETALJAN OPIS

[0008] Predmetni pronalazak je zasnovan delimično na otkriću da deksmedetomidin pripremljen u premiks formulaciji koja ne zahteva rekonstituciju ili razblaženje pre primene na pacijenta, ostaje stabilan i aktivan posle dužeg čuvanja. Takve prethodno mešanje formulacije prema tome izbegavaju troškove, neprijatnost i rizik od kontaminacije ili prekomerne doze koji mogu biti povezani sa rekonstitucijom ili razblaživanjem koncentrovane formulacije deksmedetomidina pre primene na pacijenta.

[0009] Radi jasnoće i ne kao ograničenje, ovaj detaljan opis je podeljen u sledeće delove: (4.1) Definicije;

(4.2) Farmaceutske formulacije; i

(4.3) Postupci za upotrebu premiks kompozicija deksmedetomidina.

4.1 Definicije

[0010] Termini korišćeni u ovoj specifikaciji generalno imaju svoje uobičajeno značenje u stanju tehnike, unutar konteksta ovog pronalaska i u specifičnom kontekstu gde je korišćen svaki termin. Određeni termini su razmatrani u daljem tekstu, ili na drugom mestu u specifikaciji, da bi se obezbedio dodatni vodič za lekara u prepisivanju kompozicija i postupaka prema pronalasku i kako ih pripremiti i kako ih koristiti.

[0011] Prema predmetnom pronalasku, termin "deksmedetomidin" kao što je ovde korišćen označava značajno čist, optički aktivan desnorotatorni stereoizomer medetomidina, kao slobodna baza ili farmaceutski prihvatljiva so. U jednom neograničavajućem primeru izvođenja, deksmedetomidin ima formulu (S)-4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-3H-imidazol. Farmaceutski prihvatljiva so deksmedetomidina može da obuhvata neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, i organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i salicilna kiselina. Poželjno, deksmedetomidin so je deksmedetomidin HCl. U drugim neograničavajućim primerima izvođenja, deksmedetomidin sadrži strukturu prikazanu u daljem tekstu u formuli I:

[0012] Termini "premiks" ili "prethodno pripremljena smeša" kao što su ovde korišćeni označavaju farmaceutsku formulaciju koja ne zahteva rekonstituciju ili razblaženje pre primene na pacijenta. Na primer, nasuprot formulacijama deksmedetomidina koje nisu premiks, premiks kompozicije koje su ovde obezbeđene su pogodne za primenu na pacijenta bez razblaženja od strane, na primer, kliničkog radnika, bolničkog osoblja, negovatelja, pacijenta ili bilo koje druge individue.

[0013] Kompozicije predmetnog pronalaska su formulisane kao "spremne za upotrebu" kompozicije koje označavaju premiks kompozicije koje su pogodne za primenu na pacijenta bez razblaženja. Na primer, u određenim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su "spremne za upotrebu" posle uklanjanja kompozicija iz hermetički zatvorenog spremnika ili posude.

[0014] U određenim primerima izvođenja, kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti formulisane kao "doza za jednu upotrebu," koja označava prethodno mešanu kompoziciju koja je postavljena unutar hermetički zatvorenog spremnika ili posude kao jedna doza po formulaciji spremnika ili posude.

[0015] Prema pronalasku, "subjekat" ili "pacijent" je čovek, nehumani sisar ili nehumana životinja. Iako je životinjski subjekat poželjno čovek, kompozicije prema pronalasku imaju primenu takođe u veterinarskoj medicini, npr., za lečenje domestifikovanih vrsta kao što su psi, mačke i različiti drugi ljubimci; vrste životinja na farmama kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje, itd.; divljih životinja, npr., u divljini ili u zoološkom vrtu; i vrsta ptica, kao što su kokoške, ćurke, prepelice, ptice pevačice, itd.

[0016] Termin "prečišćen" kao što je ovde korišćen označava materijal koji je izolovan pod uslovima koji redukuju ili eliminišu prisustvo nesrodnih materijala, tj., kontaminanata, uključujući nativne materijale od kojih je dobijen materijal. Kao što je ovde korišćen, termin "značajno bez" je korišćen operativno, u kontekstu analitičkog testiranja materijala. Poželjno, prečišćeni materijal značajno bez kontaminanata je najmanje 95% čist; poželjnije, najmanje 97% čist i još poželjnije najmanje 99% čist. Čistoća može biti procenjivana, na primer, hromatografijom ili bilo kojim drugim postupcima poznatim u stanju tehnike. U specifičnom primeru izvođenja, prečišćen označava da je nivo kontaminanata ispod nivoa prihvatljivog za regulatorne agencije za bezbednu primenu na ljude ili nehumanu životinju.

[0017] Termin "farmaceutski prihvatljiv," kada je korišćen u vezi sa farmaceutskim kompozicijama pronalaska, označava molekularne entitete i kompozicije koji su fiziološki tolerabilni i tipično ne proizvode nepovoljne reakcije kada su primenjeni na čoveka. Poželjno, kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiv" označava odobren od strane regulatorne agencije federalne ili državne Vlade ili naveden u SAD farmakopeji ili drugoj opšte prihvaćenoj farmakopeji za upotrebu na životinjama, i naročito kod ljudi. Termin "nosač" označava razblaživač, ađuvans, ekscipijens, sredstvo za dispergovanje ili vehikulum sa kojim se jedinjenje primenjuje. Takvi farmaceutski nosači mogu biti sterilne tečnosti, kao što su voda i ulja. Na primer, voda, vodeni rastvori, fiziološki rastvori, vodeni rastvori dekstroze ili glicerola mogu biti korišćeni kao nosači, naročito za injektabilne rastvore.

Pogodni farmaceutski nosači su opisani u, na primer, "Remington’s Pharmaceutical Sciences" od strane Philip P. Gerbino, 21. izdanje (ili prethodna izdanja).

[0018] Termin "farmaceutska kompozicija" kao što je korišćen u skladu sa predmetnim pronalaskom se odnosi na kompozicije koje mogu biti formulisane na bilo koji pogodan način upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa. "Farmaceutski prihvatljiv" nosač ili ekscipijens, kao što je ovde korišćen, označava odobren od strane regulatorne agencije Federalne li državne Vlade, ili naveden u SAD farmakopeji ili drugoj opšte prihvaćenoj farmakopeji za upotrebu na sisarima, i naročito na ljudima.

[0019] Termin "doza" je određen tako da obuhvata formulaciju izraženu u mg/kg/dan, mg/kg/čas, mg/kg/dan ili mg/kg/čas. Doza je količina sastojka primenjena u skladu sa određenim režimom doziranja. "Doza" je količina sredstva primenjena na sisara u jedinici zapremine ili mase, npr., apsolutna jedinična doza izražena u mg ili µm sredstva. Doza zavisi od koncentracije sredstva u formulaciji, npr., u molima na litar (M), masi po zapremini (m/z), ili masi po masi (m/m). Dva termina su veoma blisko srodna, jer određena doza rezultuje iz režima primene doze ili doza formulacije. Određeno značenje u svakom slučaju će biti jasno iz konteksta.

[0020] Termini "terapeutski efikasna doza," "efikasna količina," i "terapeutski efikasna količina" označavaju količinu koja je dovoljna da se proizvede željeni efekat.

[0021] U nekim neograničavajućim primerima izvođenja, "terapeutski efikasna doza" označava količinu koja je dovoljna da se smanji za najmanje oko 15%, poželjno za najmanje 50%, poželjnije za najmanje 90% i najpoželjnije spreči, klinički značajan deficit u aktivnosti, funkciji i odgovoru domaćina. Alternativno, terapeutski efikasna količina je dovoljna da izazove poboljšanje u klinički značajnom stanju kod domaćina. Ovi parametri će zavisiti od težine stanja koje se leči, drugih aktivnosti, kao što je modifikacija ishrane, koji su implementirani, težine, starosti i pola subjekta, i drugim kriterijuma, koji mogu biti jednostavno određeni prema standardnoj dobroj medicinskoj praksi od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.

[0022] U drugim neograničavajućim primerima izvođenja terapeutski odgovor može biti bilo koji odgovor koji će korisnik (npr., lekar) prepoznati kao efikasan odgovor na terapiju. Na taj način, terapeutski odgovor će generalno biti indukcija željenog efekta, kao što je, na primer, sedacija ili analgezija.

[0023] Termin "oko" ili "približno" kao što je ovde korišćen unutar prihvatljivog opsega greške za određenu vrednost kao što je odeđena od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike, koja će zavisiti delimično od toga kako je vrednost izmerena ili određena, tj., ograničenja sistema za merenje. Na primer, "oko" može da znači unutar 3 ili više od 3 standardne devijacije, po izvođenju u tehnici. Alternativno, "oko" može da označava opseg do 20%, poželjno do 10%, poželjnije do 5%, i poželjnije do 1 % date vrednosti. Alternativno, naročito u odnosu na biološke sisteme ili postupke, termin može da označava unutar reda veličine, poželjno unutar 5-struke, i poželjnije unutar 2-struke vredosti.

4.2 Farmaceutske kompozicije

[0024] Kompozicije pronalaska mogu biti formulisane kao farmaceutske kompozicije mešanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom. U primerima izvođenja koji su opisani, ali koji nisu navedeni u zahtevima, kompozicije su obezbeđene u terapeutski efikasnoj količini životinji, kao što je sisar, poželjno čovek, kod kojih postoji potreba za lečenjem sa njima, za indukciju sedativnog, anksiolitičkog, analgetičkog ili anestetičkog efekta.

[0025] Formulacija za koju je tražena zaštita je pogodna za parenteralnu primenu, uključujući, ali bez ograničenja na, intravensku, subkutanu, intramuskularnu i intraperitonealnu primenu.

[0026] Farmaceutske formulacije pogodne za injektabilnu upotrebu, kao što je, na primer, intravenska, subkutana, intramuskularna i intraperitonealna primena, obuhvataju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne praškove za ex tempore pripremu sterilnih injektabilnih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima, oblik može biti sterilan i može biti tečan u toj meri da postoji laka upotreba šprica. On može biti stabilan pod uslovima proizvodnje i čuvanja i može biti očuvan protiv kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama kao što su bakterije i gljive. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrže, na primer, vodu, fiziološki rastvor, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i polietilen glikol, i slično), njihove pogodne smeše, i ulja. Odgovarajuća fluidnost može biti održavana, na primer, preko upotrebe omotača kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i preko upotrebe surfaktanata. Prevencija delovanja mikroorganizama može se postići različitim antibakterijskim i antigljivičnim sredstvima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, benzil alkoholom, sorbinskom kiselinom i slično. U mnogim slučajevima, biće poželjno obuhvatiti izotonična sredstva, na primer, šećere ili natrijum hlorid. Produžena apsorpcija injektabilnih kompozicija može se izvesti upotrebom u kompozicijama sredstava koja odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monosterata i želatina. Sterilni injketabilni rastvori mogu biti pripremljeni ugradnjom deksmedetomidina u potrebnim količinama u odgovarajući rastvarač sa različitim drugim sastojcima koji su nabrojani u prethodnom tekstu, kako je potrebno, nakon čega sledi filterska ili terminalna sterilizacija. Generalno, disperzije su pripremljene ugradnjom različitih sterilizovanih aktivnih sastojaka u sterilni vehikulum koji sadrži bazni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od onih nabrojanih u prethodnom tekstu. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injektabilnh rastvora, poželjni postupci za pripremu su vakuumsko sušenje i tehnika sušenja zamrzavanjem koja je proizvela prašak aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak od njegovog prethodno sterilno filtriranog rastvora.

[0027] Poželjno formulacija može da sadrži ekscipijens. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi koji mogu biti uključeni u formulaciju su puferi kao što su citratni pufer, fosfatni pufer, acetatni pufer i bikarbonatni pufer; aminokiseline; urea; alkoholi; askorbinska kiselina; fosfolipidi; proteini, kao što su serum albumin, kolagen i želatin; soli kao što su EDTA ili EGTA i natrijum hlorid; lipozomi; polivinilpirolidon; šećeri, kao što su dekstran, manitol, sorbitol i glicerol; propilen glikol i polietilen glikol (npr., PEG-4000, PEG-6000); glicerol; glicin; lipidi; konzervansi; suspendujuća sredstva; stabilizatori; i boje. Kao što je ovde korišćen, termin "stabilizator" označava jedinjenja izborno korišćeno u farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska u cilju izbegavanja potrebe za sulfitnim solima i povećanje roka trajanja. Neograničavajući primeri stabilizatora obuhvataju antioksidante. Puferski sistemi za upotrebu sa formulacijama obuhvataju citratne; acetatne; bikarbonatne; i fosfatne pufere.

[0028] Formulacija takođe može da sadrži nejonski deterdžent. Poželjni nejonski deterdženti obuhvataju Polysorbate 20, Polysorbate 80, Triton X-100, Triton X-114, Nonidet P-40, oktil α-glukozid, oktil β-glukozid, Brij 35, Pluronic i Tween 20.

[0029] Parenteralna formulacija predmetnog pronalaska je sterilizovana terminalnom sterilizacijom.

[0030] Primena gore opisanih parenteralnih formulacija je opisana, ali nije navedena u patentnim zahtevima. Ovo mogu biti periodične injekcije bolusa preparata, ili se mogu primenjivati intravenskom ili intraperitonealnom primenom iz rezervoara koji je spoljašnji (npr., intravenska kesa) ili unutrašnji (npr., bioerodabilni implant, bioartificijalni ili organ). Videti, npr., SAD pat. br. 4,407,957 i 5,798,113. Postupci i aparat za intrapulmonarnu isporuku opisani su, na primer, u SAD pat. br. 5,654,007, 5,780,014 i 5,814.607. Ostali korisni parenteralni sistemi za isporuku obuhvataju etilen-vinil acetatne kopolimerne čestice, osmotske pumpe, implantablne infuzione sisteme, pumpa za isporuku, inkapsuliranu ćelijsku isporuku, lipozomalnu isporuku, injekcija isporučena preko igle, injekcija bez igle, nebulizator, aeorosolizator, elektroporacija i transdermalni flaster. Uređaji injektori bez injekcije su opisani u SAD pat. br.5,879,327; 5,520,639; 5,846,233 i 5,704,911. Bilo koja od formulacija opisanih ovde može biti primenjivana u ovim postupcima.

[0031] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina je formulisana na pH od između oko 1 i oko 10, ili između oko 1 i oko 8, ili između oko 1 i oko 6, ili između oko 1 i oko 4, ili između oko 1 i oko 2. U drugim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina je formulisana na pH od između oko 2 i oko 10, ili između oko 4 i oko 8, ili između oko 4 i oko 7. U drugim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina je formulisana na pH od između oko 4.7 i oko 6.2. U poželjnom neograničavajućem primeru izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina je formulisana na pH od između oko 4.5 i oko 7.0.

[0032] U predmetnom pronalasku za koji je tražena zaštita, premiks kompozicija deksmedetomidina sadrži deksmedetomidin mešan ili rastvoren u fiziološkom rastvoru (rastvoru natrijum hlorida). Natrijum hlorid je prisutan u koncentraciji od oko 0.9 težinskih procenata.

[0033] U određenim primerima izvođenja, težinski procenat fiziološkog rastvora je procenat težine/težine premiks kompozicije. U određenim primerima izvođenja, težinski procenat fiziološkog rastvora je procenat težine/zapremine premiks kompozicije.

[0034] Premiks kompozicija deksmedetomidina predmetnog pronalaska sadrži deksmedetomidin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u koncentraciji od oko 4 mg/mL i natrijum hlorid u koncentraciji od oko 0.90 težinskih procenata.

[0035] U jednom neograničavajućem primeru, 0.9% rastvor NaCl je formulisan mešanjem 9.0 g NaCl / 1000 mL vode. U određenim primerima izvođenja, premiks kompozicije predmetnog pronalaska su formulisane dodavanjem 0.118 g deksmedetomidina HCl plus 9.0 g NaCl u istih 1000 mL vode. Rastvor može zatim biti mešan dodavanjem 0.9% rastvora NaCl da bi se postigla tražena koncentracija deksmedetomidina, od oko 4 mg/mL.

[0036] Premiks kompozicija deksmedetomidina predmetnog pronalaska je sipana u stakleni spremnik koji može da zadržava sterilnost, ili spreči kontaminaciju premiks kompozicije deksmedetomidina koja je prečišćena ili značajno bez bilo kakvih kontaminanata. Stakleni spremnik je hermetički zatvoreni spremnik.

[0037] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina predmetnog pronalaska je sipana u hermetički zatvoreni stakleni spremnik i formulisana je kao doza za jednu upotrebu. U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina predmetnog pronalaska je sipana u hermetički zatvoreni stakleni spremnik i formulisana je kao doza za višestruku upotrebu.

[0038] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, hermetički zatvoren stakleni spremnik obuhvata, ali bez ograničenja na, staklene bočice (na primer, ali bez ograničenja na, bočice od hromiranog stakla) ili ampule.

[0039] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina predmetnog pronalaska može biti čuvana kao tečnost u alikvoti koja ima ukupnu zapreminu od između oko 1 i 500 mL, ili između oko 1 i 250 mL, ili između oko 1 i 200 mL, ili između oko 1 i 150 mL, ili između oko 1 i 125 mL, ili između oko 1 i 120 mL, ili između oko 1 i 110 mL, ili između oko 1 i 100 mL, ili između oko 1 i 90 mL, ili između oko 1 i 80 mL, ili između oko 1 i 70 mL, ili između oko 1 i 60 mL, ili između oko 1 i 50 mL, ili između oko 1 i 40 mL, ili između oko 1 i 30 mL, ili između oko 1 i 20 mL, ili između oko 1 i 10 mL, ili između oko 1 i 5 mL.

[0040] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina predmetnog pronalaska može biti čuvana kao tečnost u alikvoti koja ima ukupnu zapreminu od oko 5 mL, ili oko 10 mL, ili oko 15 mL, ili oko 20 mL, ili oko 25 mL, ili oko 30 mL, ili oko 35 mL, ili oko 40 mL, ili oko 45 mL, ili oko 50 mL, ili oko 55 mL, ili oko 60 mL, ili oko 65 mL, ili oko 70 mL, ili oko 75 mL, ili oko 80 mL, ili oko 85 mL, ili oko 90 mL, ili oko 95 mL, ili oko 100 mL, ili oko 105 mL, ili oko 110 mL, ili oko 115 mL, ili oko 120 mL, ili oko 125 mL, ili oko 130 mL, ili oko 135 mL, ili oko 140 mL, ili oko 145 mL, ili oko 150 mL, ili oko 200 mL, ili oko 250 mL, ili oko 500 mL.

[0041] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina predmetnog pronalaska može biti čuvana kao tečnost u alikvoti koja ima ukupnu zapreminu od oko 20 mL.

[0042] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina predmetnog pronalaska može biti čuvana kao tečnost u alikvoti koja ima ukupnu zapreminu od oko 50 mL.

[0043] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina predmetnog pronalaska može biti čuvana kao tečnost u alikvoti koja ima ukupnu zapreminu od oko 100 mL.

4.3 Postupci upotrebe premiks kompozicija deksmedetomidina

1

[0044] Postupci za upotrebu premiks kompozicije deksmedetomidina su opisani, ali za njih nije tražena zaštita u zahtevima. U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, predmetno otkriće opisuje preoperativni tretman pacijenta za smanjenje odgovora autonomnog nervnog sistema na stimuluse u toku operacije primenom kompozicije deksmedetomidina prema pronalasku, kao što je opisano u SAD pat. br.5,344,840. U ostalim neograničavajućim primerima izvođenja, kompozicije deksmedetomidina predmetnog pronalaska mogu se primenjivati kao sedativ. U određenim primerima izvođenja, kompozicija je primenjena preoperativno da bi se stimulisao efekat anestetika, pri čemu primena kompozicije smanjuje količinu anestetika potrebnu da se postigne željeni nivo anestezije. U određenim primerima izvođenja, kompozicije deksmedetomidina predmetnog pronalaska mogu biti primenjivane kao anksiolitička analgetička premedikacija pre operacije sa ili bez primene količine anestetika koja je efikasna za postizanje željenog nivoa lokalne ili opšte anestezije. U određenim primerima izvođenja, kompozicije deksmedetomidina predmetnog pronalaska su formulisane kao farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku sedacije, analgezije ili lečenja anksioznosti ili hipertenzije.

[0045] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, pacijent tretiran prethodno mešanom kompozicijom deksmedetomidina prema pronalasku je intubiran. Pacijent može biti intubiran pre, u toku ili posle primene premiks kompozicije deksmedetomidina. Pacijent može biti intubiran preko nazotrahealnih, endotrahealnih, direktnih oralnih laringoskopskih ili fibreoptičkih puteva, ili preko traheotomije, na primer, prilikom tretmana na jedinici intenzivne nege (ICU), koja, kao što je ovde korišćena označava bilo koju postavku koja obezbeđuje intenzivnu negu, kao što je opisano, na primer, u SAD pat. br. 6,716,867. Na primer, kompozicije prema pronalasku mogu biti korišćene za sedaciju pacijenta na jedinici intenzivne nege što znači smirivanje pacijenta i uslove tretmana koji utiču na udobnost pacijenta, kao što je bol i anksioznost, u bilo kojoj postavci koji obezbeđuje intenzivnu negu.

[0046] U ostalim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicije deksmedetomidina predmetnog pronalaska mogu biti primenjene na pacijenta kao perioperativni tretman. U određenim primerima izvođenja, kompozicija može biti primenjivana kao premedikacija pre operacije. U određenim primerima izvođenja, premiks kompozicije deksmedetomidina predmetnog pronalaska mogu biti korišćene u proizvodnji leka za perioperativni tretman sisara za smanjenje odgovora autonomnog nervnog sistema na stresne stimuluse u toku operacije, na primer, kao što je opisano u pat. br.5,344,840.

[0047] U ostalim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicije deksmedetomidina predmetnog pronalaska mogu biti primenjivane na pacijenta kao pomoćna anestezija. Na primer, kompozicija može biti primenjivana sa ili bez količine anestetika koja je efikasna za postizanje željenog nivoa lokalne ili opšte anestezije, na primer, kao što je opisano u SAD pat. br. 5,344,840. U određenim primerima izvođenja, primena kompozicija predmetnog pronalaska smanjuje količinu anestetika koja je potrebna za postizanje željenog nivoa anestezije.

[0048] U ostalim neograničavajućim primerima izvođenja, pacijent tretiran prethodno mešanom kompozicijom deksmedetomidina je kritično bolestan. U jednom primeru izvođenja, pacijent pati od jednog ili više medicinskih stanja. U određenim primerima izvođenja, medicinsko stanje je problem sa plućima, problem sa mozgom, problem sa srcem, problem sa jetrom, problem sa bubregom, problem sa okom ili uhom, gastrointestinalni problem ili problem sa kožom. Neograničavajući primeri problema sa plućima obuhvataju respiratorni distres sindrom, pneumoniju, bronhopulmonarnu displaziju, apneu od prevremenog porođaja i pneumotoraks. Neograničavajući primeri problema sa mozgom obuhvataju intraventrikularno krvarenje, i cerebralnu paralizu. Neograničavajući primeri problema sa jetrom obuhvataju žuticu. Neograničavajući primeri problema sa srcem obuhvataju patent ductus arteriosus. Neograničavajući primeri problema sa okom obuhvataju retinopatiju kod prevremenog porođaja, miopiju i strabizam. Neograničavajući primeri drugih medicinskih stanja obuhvataju apstinenciju od heroina, apstinenciju od kokaina, alkoholni fetusni sindrom, HIV-pozitivan status i Tay Sachs bolest.

[0049] U jednom primeru izvođenja, pacijent je podvrgnut operaciji. Pacijent se može podvrgnuti operaciji pre, u toku ili posle primene premiks kompozicije deksmedetomidina. Neograničavajući primeri operacije obuhvataju kardiopulmonarni bajpas.

[0050] U ostalim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicije deksmedetomidina predmetnog pronalaska mogu biti primenjivane na pacijenta kao anskiolitičko ili analgetičko sredstvo, na primer, kao što je opisano u SAD pat. br.5,344,840 i 6,716,867. U jednom neograničavajućem primeru, postupak sadrži lokalnu epiduralnu ili intraspinalnu primenu premiks kompozicije deksmedetomidina prema pronalasku.

[0051] U ostalim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicije deksmedetomidina predmetnog pronalaska mogu biti primenjivane na pacijenta da bi se smanjio intraokularni pritisak, na primer, u lečenju glaukoma, kao što je opisano u SAD pat. br. 5,304,569.

[0052] U određenim primerima izvođenja, premiks kompozicije deksmedetomidina predmetnog pronalaska ne obuhvataju bilo koji drugi aktivni sastojak, ili terapeutsko sredstvo, osim deksmedetomidina.

[0053] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, premiks kompozicija deksmedetomidina može biti primenjivana kao jedna kontinuirana doza tokom određenog vremenskog perioda. Na primer, premiks kompozicija deksmedetomidina može biti primenjivana intravenski tokom određenog vremenskog perioda od između oko 1 i oko 10 minuta, ili između oko 1 i oko 20 minuta, ili između oko 1 i oko 30 minuta, ili između oko 1 i oko 2 časa, ili između oko 1 i oko 3 časa, ili između oko 1 i oko 4 časa, ili između oko 1 i oko 5 časova, ili između oko 1 i oko 6 časova, ili između oko 1 i oko 7 časova, ili između oko 1 i oko 8 časova, ili između oko 1 i oko 9 časova, ili između oko 1 i oko 10 časova, ili između oko 1 i oko 11 časova, ili između oko 1 i oko 12 časova, ili između oko 1 i oko 13 časova, ili između oko 1 i oko 14 časova, ili između oko 1 i oko 15 časova, ili između oko 1 i oko 16 časova, ili između oko 1 i oko 17 časova, ili između oko 1 i oko 18 časova, ili između oko 1 i oko 19 časova, ili između oko 1 i oko 20 časova, ili između oko 1 i oko 21 časova, ili između oko 1 i oko 22 časova, ili između oko 1 i oko 23 časova, ili između oko 1 i oko 24 časova, i primenjena u dozi od između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 5 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 4.5 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 3 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 2.5 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 2 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 1.5 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 1 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 0.5 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 0.25 mg/kg/čas.

[0054] U ostalim neograničavajućim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, premiks kompozicija deksmedetomidina može biti primenjivana kao početna doza praćena održavajućom dozom tokom određenog vremenskog perioda. Na primer, početna doza može da sadrži primenu premiks kompozicije deksmedetomidina u prvoj količini doze tokom prvog vremenskog perioda, nakon čega sledi primena održavajuće doze u drugoj količini doze tokom drugog vremenskog perioda. Početna doza može biti primenjivana tokom vremenskog perioda od između oko 1 i oko 5 minuta, ili između oko 1 i oko 10 minuta, ili između oko 1 i oko 15 minuta, ili između oko 1 i oko 20 minuta, ili između oko 1 i oko 25 minuta, ili između oko 1 i oko 30 minuta, ili između oko 1 i oko 45 minuta, ili između oko 1 i oko 60 minuta. Posle početne doze, održavajuća doza može biti primenjivana tokom vremenskog perioda kao što je opisan u prethodnom tekstu za jednu kontinuiranu dozu.

[0055] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina, kada je primenjivana kao jedna kontinuirana, početna ili održavajuća doza, je primenjivana tokom vremenskog perioda od oko 1 časa do oko 7 dana, ili oko 1 časa

1

do oko 4 dana, ili oko 1 časa do oko 48 časova, ili oko 1 časa do oko 36 časova, ili oko 1 časa do oko 24 časova, ili oko 1 časa do oko 12 časova.

[0056] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina, kada je primenjivana kao jedna kontinuirana, početna ili održavajuća doza, je primenjivana tokom vremenskog perioda od oko 24 časova do oko 120 časova, ili oko 24 časova do oko 108 časova, ili oko 24 časova do oko 96 časova, ili oko 24 časova do oko 72 časova, ili oko 24 časova do oko 48 časova, ili oko 24 časova do oko 36 časova.

[0057] Kada je primenjivana kao početna doza praćena održavajućom dozom, početna doza i/ili održavajuća doza može biti doza od između oko 00.005 mg/kg/čas i oko 5 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 4.5 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 3 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 2.5 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 2 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 1.5 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 1 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 0.5 mg/kg/čas, ili između oko 0.005 mg/kg/čas i oko 0.25 mg/kg/čas.

[0058] U poželjnom neograničavajućem primeru izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina je primenjivana kao početna doza praćena održavajućom dozom, pri čemu početna doza je oko 1 mg/kg/čas tokom perioda od oko 10 minuta, praćena održavajućom dozom od između oko 0.2 mg/kg/čas do oko 1 mg/kg/čas, poželjnije, između oko 0.2 mg/kg/čas do oko 0.7 mg/kg/čas.

[0059] U ostalim poželjnim neograničavajućim primerima izvođenja, premiks kompozicija deksmedetomidina je primenjivana kao početna doza praćena održavajućom dozom, pri čemu je početna doza oko 0.5 mg/kg/čas tokom perioda od oko 10 minuta, praćena održavajućom dozom od između oko 0.2 mg/kg/čas do oko 1 mg/kg/čas, poželjnije, između oko 0.2 mg/kg/čas do oko 0.7 mg/kg/čas.

[0060] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, doza premiks kompozicije deksmedetomidina primenjena kao jedna kontinuirana, početna ili održavajuća doza, je titrirana sve dok se ne postigne željeni efekat.

[0061] Kod nekih pacijenata, kvalitet sedacije postignute primenom premiks kompozicije deksmedetomidina predmetnog pronalaska može biti jedinstven. U jednom neograničavajućem primeru, pacijent sedatiran prethodno mešanom kompozicijom deksmedetomidina je budan i orijentisan. Pacijent može biti probuđen i sposoban da odgovori na pitanja. Pacijent je svestan i može da toleriše endotracealnu cev. Ako je potreban ili poželjan dublji nivo sedacije, povećanje u dozi kompozicije prema pronalasku može biti primenjivano za prelazak pacijenta u dublji nivo sedacije.

[0062] U određenim neograničavajućim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu biti primenjivane na neventilirane pacijente koji zahtevaju sedaciju, anksiolizu, analgeziju ili hemodinamičku stabilnost u količini za postizanje sedativnog, anksiolitičkog, analgetičkog ili hemodinamičkog stabilizirajućeg efekta kod pacijenta.

5. PRIMERI

[0063] Sledeći primeri su samo ilustrativni za sada otkriven predmet i ne bi ih trebalo smatrati ograničavajućim za obim pronalaska ni na koji način.

PRIMER 1: Izbor komponenti za pakovanje za prethodno mešanu farmaceutsku kompoziciju deksmedetomidina

[0064] U cilju identifikacije pogodnih primarnih komponenti za pakovanje za 4 mg/mL prethopdno mešane kompozicije deksmedetomidina u 0.9%NaCl, studije stabilnosti su izvedene u različitim konfiguracijama uključujući staklene bočice, ampule, plastične fleksibilne spremnike (spremnike od CR3 elastomer kopoliestar etra (Hospira, Inc., Lake Forest, IL), PVC i VisIV™ plastične spremnike (Hospira, Inc., Lake Forest, IL)) i Ansyr® špriceve (Hospira, Inc., Lake Forest, IL). Serija premiks kompozicije deksmedetomidina je pripremljena u koncentraciji prethodne mešavine od 4 mg/mL, u 0.9% NaCl. Rastvor je punjen u 20 mL ampule, 50 mL staklene bočice, 100 mL PVC fleksibilne spremnike, 100 mL fleksibilne spremnike od CR3 elastomer kopoliestar etra (Hospira, Inc., Lake Forest, IL), 50 mL VisIV™ plastične (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) fleksibilne spremnike i 10 mL Ansyr® špriceve (Hospira, Inc., Lake Forest, IL), i sve konfiguracije su autoklavirane. Određeni su pH i potencija (upotrebom HPLC postupka) sterilizovanih uzoraka. Stabilnost autoklaviranih uzoraka pod ubrzanim uslovima (40°C/75% relativne vlažnosti) takođe je procenjivana tokom perioda od 5 meseci (Tabela 1).

[0065] Potencija je procenjivana upotrebom HPLC postupka. Vrednosti potencije posle sterilizacije bile su u opsegu od 73-88%. pH vrednosti rastvora su varirane od 4.7-6.2 posle rezultata unutar postupka od 6.0. Dvonedeljni uzorci pod uslovima sredine testirani su u odnosu na pH, potenciju i srodne supstance. Dvonedeljni rezultati potencije su razmatrani kao rezultati u vremenu nula zbog toga što formulacija od 4 mg/mL ostaje stabilna na sobnoj temperaturi više od 2 nedelje. Poređenje rezultata potencije u vremenu nula u različitim konfiguracijama naznačilo je pad u potenciji premiks kompozicije deksmedetomidina punjene

1

u kese od CR3 elastomer kopoliestar etra (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) i VisIV™ plastične kese (Hospira, Inc., Lake Forest, IL), posle sterilizacije (Tabela 1).

[0066] Stabilnost autoklaviranih uzoraka pod ubrzanim uslovima (40°C/75% relativne vlažnosti) je takođe procenjivana tokom perioda od 5 meseci (Tabela 1). Posle pet meseci pod ubrzanim uslovima potencija premiks kompozicije deksmedetomidina u staklenim ampulama i bočicama ostala je na oko 98%, dok je nađeno da je u špricu oko 90%. U kesama od PVC-a i CR3 elastomer kopoliestar etra (Hospira, Inc., Lake Forest, IL), posle početnog gubitka potencije nije zabeležen dodatni pad potencije u toku perioda od pet meseci.

Tabela 1: 4 mg/mL premiks kompozicije deksmedetomidina u formulaciji fiziološkog rastvora normalne stabilnosti

[0067] Ispitivan je uzrok gubitka potencije u PVC kesama i kesama od CR3 elastomer kopoliestar etra (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) u toku autoklaviranja. Testiranje srodnih supstanci na autoklaviranoj premiks kompoziciji deksmedetomidina punjenoj u kese od PVC-a i CR3 elastomer kopoliestar etra (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) otkrilo je da se pad u potenciji nije javio kao posledica razlaganja, zbog toga što je ukupan procenat nečistoća bio mnogo manji od 20% (Tabela 2). Gubitak potencije može biti posledica adsorpcije (ograničena na površinu fleksibilne kese) i/ili apsorpcije (nije ograničena na površinu) leka u fleksibilnim kesama. Da bi se potvrdio fenomen apsorpcije/adsorpcije, kese od CR3 elastomer kopoliestar etra (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) i kese od PVC-a koje su pokazale 20% gubitak u potenciji su ispražnjene i isprane sa MeOH. Rastvarač za ispiranje je testiran za

1

deksmedetomidin. Skoro sav lek je izolovan iz kesa od CR3 elastomer kopoliestar etra (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) – ukazujući na adsorpciju i samo 1 % leka je izolovano iz PVC kesa – što ukazuje na apsorpciju, s obzirom na to da se lek rastvara u DEHP.

[0068] Rezultati srodnih supstanci ukazali u na to da je premiks kompozicija deksmedetomidina u VisIV™ plastičnim kesama (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) imala visoke nivoe nečistoće (Tabela 2), više od nivoa zabeleženih u ampulama, bočicama, špricevima, PVC kesama i kesama od CR3 elastomer kopoliestar etra (Hospira, Inc., Lake Forest, IL).

Tabela 2: Rezultati nečistoće za 4 mg/mL premiks kompozicije deksmedetomidina

PRIMER 2: Razvoj u ADDVantage® PVC (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) sistemu za mešanje

[0069] U ovoj studiji u tri 250 mL ADDVantage® PVC kese (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) dodato je 10 mL koncentrata deksmedetomidina (100 mg/mL) da bi se dobila krajnja koncentracija od 4 mg/mL. Kao kontrola, u staklenu bocu je izvršeno dodavanje na isti način. Posle temeljnog mešanja uzoraka, uzeta je alikvota za kasniju analizu potencije. Kesa je zatim ostavljena da stoji na postolju za testiranje različitih intervala. Rezultati su pokazali da postoji pad u potenciji posle početnog perioda mešanja i malo smanjenje nakon toga (Tabela 3).

Tabela 3: 4 µg/mL premiks kompozicije deksmedetomidina ADDVantage® PVC kesa (Hospira, Inc., Lake Forest, IL)

Studija mešanja

1

PRIMER 3: Modifikacija formulacije premiks kompozicije deksmedetomidina

[0070] pH formulacije premiks kompozicije deksmedetomidina može da utiče na adsorpciju molekula deksmedetomidina. Oblik slobodne baze deksmedetomidina je adsorptivniji. Na nižoj pH ~ 4.0, većina deksmedetomidina je u jonizovanom obliku, koji je minimizovao adsorpciju i time gubitak u potenciji. Puferisane formulacije su testirane da bi se odredilo da li se gubitak potencije u fleksibilnim kesama može minimizovati.

[0071] Puferisane formulacije su pripremljene na različitim pH vrednostima 3.0, 3.4, 4.0 i 4.5 upotrebom acetatnog, citratnog, laktatnog i askorbatnog pufera. S obzirom na to da je pKa za deksmedetomidin oko 7.1, na ovoj pH molekul bi mogao biti protonovan dovoljno da bi se usporila adsorpcija. Vrednosti potencije posle autoklaviranja su pale približno 10% u svim slučajevima; ovo je poboljšaje od 20% smanjenja zabeleženog u nepuferisanoj formulaciji u Primeru 1.

[0072] U drugoj studiji, aditivi su formulisani sa prethodno mešanom kompozicijom deksmedetomidina da bi se sprečila adsorpcija deksmedetomidina za CR3 elastomer kopoliestar etar (Hospira, Inc., Lake Forest, IL). Testirani su sledeći aditivi: etil alkohol, benzil alkohol, metil paraben, propil paraben, PEG 1000, polisorbat 20 i 80, propilen glikol. Pripremljene formulacije su obuhvatale aditive u puferisanoj i nepuferisanoj premiks kompoziciji deksmedetomidina. Obe ove strategije formulacije redukovale su gubitak potencije.

1

[0073] Izvedeno je testiranje stabilnosti 4 mg/mL premiks kompozicije deksmedetomidina (nepuferisani fiziološki rastvor), u staklenim bočicama i ampulama čuvane na 25°C, posle 9 meseci. Potencija je ostala relativno nepromenjena od početnih merenja. Pored toga, najveća pojedinačna nečistoća detektovana u uzorcima bila je prisutna u koncentraciji od 0.06%.

PRIMER 4: Stabilnost premiks kompozicije deksmedetomidina

[0074] Ispitivana je stabilnost deksmedetomidin hidrohlorida na kiseli, bazni, oksidativni i fotolitički stres. U cilju pokazivanja otpornosti deksmedetomidina, čak kada je prisutan u ekstremno niskim nivoima (ppm ili mg/mL nivoima), razblaženi rastvori deksmedetomidina (približno 13.3 mg/mL) su odvojeno podvrgnuti kiselom, baznom, oksidativnom i fotolitičkom stresu i zatim razblaženi sa 0.9% natrijum hloridom do krajnje nominalne koncentracije od 4 mg/mL i analiziran pomoću HPLC sa detektroom sa fotodiodnim nizom (PDA) za analizu čistoće spektralnog pika. Svaki uzorak je injektiran u dva ponavljanja. Stresni uslovi su navedeni u Tabeli 4.

Tabela 4: Stresni uslovi

1

[0075] Analiza čistoće pika pokazuje da je pod stresnim uslovima ishodni pik bio spektralno čist, potvrđujući analizu koja je izvedena pod uslovima specifičnosti. Videti Tabelu 5 za rezultate potencije.

[0076] Pod oksidativnim uslovima, uzorak je pokazao najveću količinu razlaganja (12.7%) u poređenju sa kontrolnim uzorkom. Odgovarajuće mere predostrožnosti su preduzete u toku proizvodnje i pakovanja da bi se sprečio oksidativni stres.

[0077] Studije termalnog stresa ukazuju na to da je premiks kompozicija deksmedetomidina stabilna na visokoj temperaturi. Takođe je potvrđena studijama stabilnosti pri ubraznim uslovima, gde su vrednosti potencije ostale unutar specifikacija roka trajanja tokom perioda od 6 meseci. Pored toga, premiks kompozicija deksmedetomidina je terminalno sterilizovani proizvod. Stoga, očekuje se da bi premiks kompozicija deksmedetomidina ostala stabilna ako je izložena promeni temperature tokom transporta ili čuvanja.

Tabela 5: Rezultati prinudnog razlaganja

PRIMER 5: Proizvodnja formulacije premiks kompozicije deksmedetomidina

[0078] 4 µg/mL premiks kompozicije deksmedetomidina može biti proizvedeno prema sledećem postupku:

Voda za injekciju je dodata u rezervoar za mešanje do približno 110% krajnje zapremine i zagrevano do 80°C. Prskanje azotom u rezevoaru je započeto i održavano tokom postupka proizvodnje. Voda za injekciju je zatim hlađena i dovoljna količina vode je uzeta iz rezervoara da bi ostalo priližno 90% krajnje zapremine u rezervoaru za mešanje.

[0079] Deksmedetomidin HCl je zatim dodat u rezervoar i mešan ne manje od 15 minuta. Natrijum hlorid je zatim dodat i mešan. Rastvor je zatim podeljen u veličinu serije. Uzorak unutar postupka je zatim procenjivan za pH i potenciju. Održavana je zaštita azotom.

2

Filtracija kompozicije deksmedetomidina

[0080] Rastvor deksmedetomidina je filtriran pre punjenja u spremnik koji može koristiti lekar. Za serije od 20 mL, rastvor je filtriran kroz Pall Nylon 66, 0.45 mm filtersku membranu sa pre filterom. Za serije od 50 i 100 mL, rastvor je filtriran kroz Nylon 66, 0.22 mm filtersku membrane sa pre filterom. Studija kompatibilnosti filtera je izvedena upotrebom Pall Nylon 66 0.45 mm filtera. Određeno je da su filteri imali mali do toga da nisu imali uticaj na proizvod premiks kompozicije deksmedetomidina posle 52 časa recirkulacije. Produženo izlaganje ovih filterskih materijala nije proizvelo nikakvu značajnu potenciju ili promene u pH u proizvodu leka (videti Tabelu 6). Dodatno, nije bilo promene u stvaranju mehurića za filtere pre i posle izlaganja.

Tabela 6: Testiranje kompatibilnosti filtera

Zaštita azotom u toku punjenja

[0081] Linija prenosa od proizvodnje rastvora u punjenje je izborno isprana filtriranim gasovitim azotom pre punjenja. Oprema za punjenje, uključujući sve linije je prečišćena azotom pre početka punjenja proizvoda. Atmosfera filtriranog gasovitog azota je održavana u gornjem delu zaštitne boce. Posle punjenja, u gornji deo spremnika je dodat gasoviti azot da bi se postiglo ne više od 5% kiseonika u gornjem delu.

Vreme zadržavanja

[0082] Sledeće vremenske granice će biti primenjene na proizvodnju predmetnog proizvoda leka:

Ukupno vreme za filtraciju i punjenje: NMT (ne više od) 16 časova

Ukupno vreme za proizvodnju (od mešanja do kraja punjenja): NMT 24 časa

Sterilizacija

[0083] Premiks kompozicija deksmedetomidina je terminalno sterilisana. Bočice napunjene kompozicijom su autoklavirane upotrebom 15 - 30 minuta izlaganja na 121 - 124°C.

Sistem zatvaranja spremnika

[0084] 4 mg/mL premiks kompozicije deksmedetomidina može biti proizvedeno u tri konfiguracije: 20 mL puniti u 20 mL bočicu, 50 mL puniti u 50 mL bočicu i 100 mL puniti u 100 mL bočicu. Primeri komponenti za pakovanje za 20 mL, 50 mL i 100 mL konfiguracije su navedeni u Tabelama 7, 8 i 9 u daljem tekstu.

Tabela 7: sistem za zatvaranje spremnika za 4 mg/mL premiks kompozicije deksmedetomidina, 20 mL

Tabela 8: Sistem za zatvaranje spremnika za 4 mg/mL premiks kompozicije deksmedetomidina, 50 mL

Tabela 9: Sistem za zatvaranje spremnika za 4 mg/mL premiks kompozicije deksmedetomidina, 100 mL

Formula serije

[0085] Primeri kvalitativne i kvantitativne formule serije za registracionu seriju i komercijalnu seriju za 4 nmg/mL premiks kompozicije deksmedetomidina (deksmedetomidin hidrohlorid), za 20, 50 i 100 mL prezentaciju prikazani su u Tabelama 10 i 11 u daljem tekstu.

Tabela 10: Formula serije za 4 mg/mL premiks kompozicije deksmedetomidin hidrohlorida, 20 mL

[0086] Ponderovano do 100% osnove.

[0087] Finalni pH opseg gotovog proizvoda je 4.5 - 7.0.

[0088] Azot je korišćen da zameni vazduh tokom proizvodnje (tj. da prekrije formulaciju da bi se ispunio vršni prostor vijalice).

Tabela 11: Formula za seriju od 4 mg/mL kompozicije prethodno mešanog deksmedetomidin hidrohlorida, 50 & 100 mL

2

[0089] Ponderovano do 100% osnove.

[0090] Finalni pH opseg gotovog proizvoda je 4.5 - 7.0.

[0091] Azot je korišćen da zameni vazduh tokom proizvodnje (tj. da prekrije formulaciju da bi se ispunio vršni prostor vijalice).

Specifikacija za „postupak u toku“

[0092] Primeri za „postupak u toku“ kontrolu tokom procesa proizvodnje 4 mg/mL kompozicije prethodno mešanog deksmedetomidina prikazani su na Tabeli 12.

Tabela 12: Specifikacija za „postupak u toku“

[0093] Primeri granica za finalni proizvod za fizičko, hemijsko, i biološko testiranje 4 mg/mL prethodno mešanog deksmedetomidin kompozicije su nabrojani u Tabeli 13.

Tabela 13 Specifikacija kompozicije prethodno mešanog deksmedetomidina

PRIMER 6: Izbor zapušača za staklene vijalice

[0094] Cilj je bio da se imaju tri oblika Precedex® (deksmedetomidin hidrohlorid, Hospira, Inc., Lake Forest, IL) premiks injekcije 4 ug/mL: 20 mL, 50 mL i 100 mL. Precedex® koncentrat injekcija 100 mg/mL je trenutno na tržištu u 2mL staklenim vijalicama sa West 4416 Teflon obloženim elastomer zapušačem (West Pharmaceutical Services, Inc., Lionville, PA). Ispitivani su neobloženi infuzioni zapušači, su procenjivani. 28 mm Helvoet 5330 gumeni zapušač (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ), EDPM gumeni zapušači (EPSI, Franksville, WI) i West 4432 elastomer zapušači (West Pharmaceutical Services, Inc.). Tokom testiranja izvodljivosti posmatrani su gubitak potencije i ekstraktabilne supstance zapušača. Performanse obloženih zapušača su poređene sa onima od neobloženih zapušača (West 4432 and Helvoet 5330) izvođenjem studija izvodljivosti na West 4588/40 FluroTec® elastomer zapušačima (West Pharmaceutical Services, Inc., Lionville, PA). Rezultati su pokazali jasnu dobit pri korišćenju obloženih zapušača nasuprot neobloženim zapušačima. Potencija je ostala stabilna sa obloženim zapušačem. Stoga je za Precedex® injekciju, planirana implementacija obloženih zapušača da bi se imitirao trenutni proizvod i sprečila bilo kakva adsorpcija leka.

[0095] Procenjeni su Helvoet FM 259/0 OmniflexPlus® fluoropolimer obloženi gumeni zapušači (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ). Testiranje hemijske kompatibilnosti bilo je povoljno; nakon autoklaviranja nije uočena promena potencije ili pH i nije detektovana značajna količina nečistoća. OmniflexPlus® obloženi zapušač od Helvoet, ispitivan je za određivanje samozatvarajućih karakteristika zapušača pri višestrukoj penetraciji sa potkožnom iglom. Ovo je test ulaska boje. Nova zapušač/vijalica/3-delni dodatni poklopac kombinacija prošla je ovaj test. Helvoet OmniflexPlus® obloženi zapušač prošao je Rocky

2

Mount test pritiska na zahtevanom kriterijumu od 80 psi. Ovi zapušači, vijalice i poklopci su takođe procenjivani sa Tech Ops za funkcionalno testiranje da bi se potvrdilo da se zapušači mogu probiti bez guranja u vijalicu. Sva testiranja ukazala su da su zapušači prihvatljivi za upotrebu.

[0096] Studije prihvatljivosti stabilnosti izvedene su pripremanjem serija Precedex® injekcija 4 mg/mL i punjenjem u 50 mL vijalice sa Helvoet OmniflexPlus® zapušačima što je praćeno autoklavom. Uzorci su uskladišteni pod ubrzanim (40°C/75% relativna vlažnost, invertovano) i dugoročnim (25°C/60% relativna vlažnost) uslovima. Inicijalno testiranje nije pokazivalo gubitak potencije, promenu u pH, i praktično nije bilo merljivih nečistoća. Testiranje stablnosti od 1 meseca uzoraka uskladištenih invertovano na 40°C pokazalo je blagi pad potencije (2%). Ovaj trend u potenciji nastavio se na 2 meseca pod ubrzanim uslovima sa dodatnih 2% pada potencije. Nakon 3 meseca pod ubrzanim uslovima vrednosti potencije su ostale nepromenjene u poređenju sa onim od 2 meseca, ukazujući da su se vrednosti potencije ustalile. Sličan trend u padu potencije tokom prva tri meseca skladištenja uočen je pri uslovima za dugoročnu stabilnost (25°C/60% relativne vlažnosti) ali je procenat pada bio manji. Ukupni procenat pada potencije tokom tri meseca pod dugoročnim uslovima bio je 1.1 %. Testiranje stabilnosti na 4 i 5 minuta za uzorke uskladištene pod ubrzanim i dugoročnim uslovima potvrdili su da su se vrednosti potencije skoro ustalile, sa malim padom vrednosti potencije. Tokom testiranja nečistoća u trajanju od 1 meseca uočeni su brojni mali pikovi nečistoća koji su činili ukupno 0.5% pika leka. Placebo serija je pripremljena da bi se potvrdilo da li su pikovi povezani sa zapušačem ili lekom. Rezultati su ukazivali da su nečistoće povezane sa zapušačem.

[0097] Plastične vijalice su takođe procenjivane u odnosu na Precedex® premiks injekciju 4 mcg/mL. Korišćena su dva tipa plastičnih vijalica: vijalice od CZ smole i polipropilena. West 4432 Teflon obloženi 20 mm elastomer zapušač (West Pharmaceutical Services, Inc.) korišćen je za obe plastične vijalice. pH, potencija i nečistoće Precedex® injekciju 4 mcg/mL napunjene u plastične vijalice i uskladištene pod ubrzanim uslovima tokom perioda od 3 meseca su određivane. Sličan trend pada potencije je uočen. Pronađeno je da se ukupan % nečistoća povećava tokom perioda od 3 meseca i za vijalice od CZ smole i za polipropilenske vijalice, ali je ukupan % nečistoća vijalica od CZ smole bio manji od onoga kod polipropilenskih vijalica. Pronađeno je da su vijalice od CZ smole bolje u poređenju sa polipropilenskim vijalicama u odnosu na pad potencije i ukupne nečistoće.

[0098] Kako je lek prisutan u tako niskoj koncentraciji 4 mg/mL, čak i ppb nivoi nečistoća imali bi značajan doprinos ka granici nečistoća. Dodatno postupak za supstance povezan sa

2

Precedex® razvijen je da bi se otkrile organske nečistoće na ppb nivoima. Ovaj postupak zahteva detekciju na ne-diskriminantnoj niskoj talasnoj dužini od 210 nm i veliku zapreminu injekcije od 500 ml, koja čini veoma senzitivnim detekciju bilo koje organske nečistoće, uključujući ekstraktabilne supstance iz zapušača.

Ekstraktabilne supstance

West 4432/50 Teflon 2 obloženi elastomer zapušači (West Pharmaceutical Services, Inc.)

[0099] West 4432/50 Teflon 2 obloženi elastomer zapušač, 20 mm korišćen je za Precedex® injekciju 4 mg/mL, 20 mL oblik. Zapušači su kvalifikovani za upotrebu na osnovu rezultata kompendentnih bioloških, fizičko-hemijskih i drugih izvedenih testova. Testiranje supstanci povezanih sa Precedex® injekcijom nije prikazalo bilo koje neidentifikovane pikove koji prevazilaze specifikaciju NMT 0.2%, sugerišući da ekstraktabilne supstance nisu problem za Precedex® injekciju u ovom zatvorenom spremniku.

Helvoet FM 259/0 Omniflex® fluoropolimer obloženi gumeni zapušači (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ)

[0100] The Helvoet Omniflex® fluoropolimer obloženi FM259/0 sivi bromobutil 28 mm gumeni zapušači (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) (spremni za upotrebu) korišćeni su za Precedex® injekciju 4 mg/mL, 50 i 100 mL oblike. Zapušači su kvalifikovani na osnovu rezultata kompendentnih bioloških, fizičko-hemijskih i drugih izvedenih testova.

[0101] Tokom postupka za supstance povezane sa Precedex® izloženih serija Precedex® 4 mg/mL injekcije, neidentifikovani pikovi nečistoća uočeni su na hromatogramima 50 i 100 mL oblika uzoraka. Tokom istraživanja izvora hemijskih konstituenata odgovornih za ’neidentifikovane pikove nečistoća’, pronađeno je da se ovi pikovi takođe pojavljuju u hromatogramima 0.9% NaCl placebo formulaciji napunjenoj u 50 mL vijalice sa Helvoet FM259/O gumenim zapušačima (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ), ali su bili odsutni u 0.9% NaCl placebo formulaciji napunjenoj u staklene ampule. Dodatno identični pikovi su uočeni na hromatogramima rastvora ekstrakta Helvoet FM259/O gumenog zapušača (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) analiziranog sa postupkom za supstance povezane sa Precedex®. Ekstrakt je pripremljen autoklavisanjem (121°C 60 minuta) 30 zapušača u 300 mL prečišćene vode, dajući ekstrakt od 2 cm<2>površine zapušača

2

po mL vode. Rezultati ovih istraživačkih studija potvrdili su da ’neidentifikovani pikovi nečistoće’ uočeni na specifičnim relativnim retencionim vremenima nisu povezani sa deksmedetomidin HCl, već su ekstraktabilne supstance od Helvoet gumenih zapušača korišćenih u spremniku/zatvorenom sistemu. Uočeno je da bi ekstraktabilne supstance zapušača bile detektovane na tako niskim granicama detekcije, tj. ppb nivoima, kao visoko senzitivni LC - UV 210 nm postupak za povezane supstance je korišćen za visoko potentnu veoma nisku koncentraciju (4 mg/mL) proizvoda.

[0102] Hemijski konstituenti odgovorni za pikove u specifičnim relativnim retencionim vremenima određeni su kao ekstraktabilne supstance iz 28 mm Helvoet FM259/O gumenih zapušača (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ), dela zatvorenog sistema spremnika za Precedex® injekciju 50 i 100 mL. Dodatno pikovi nisu nađeni u ovim specifičnim relativnim retencionim vremenima u hromatogramima uzoraka sa izazvanom degradacijom deksmedetomidin HCl ili Precedex® injekcije napunjene u ampule. Stoga u izračunavanju pojedinačne najveće povezane supstance i ukupnih povezanih supstanci, pikovi u opsezima relativnih vremena: 0.71-0.80, 1.10-1.30, 1.50-1.80 su isključeni.

[0103] U naporu da se kvantifikuju najviši nivoi uočenih pojedinačnih ekstraktabilnih supstanci i ukupnih ekstraktabilnih supstanci, deksmedetomidin HCl je korišćen kao surogat standard za sve ekstraktabilne supstance iz zapušača. Stoga, ekstraktabilne supstance iz Helvoet FM259/O gumenog zapušača (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) odgovorne za pikove u profilu Precedex® povezanih supstanci nisu mogle biti identifikovani. Tokom 6 meseci testiranja stabilnosti najviši % ekstraktabilnih supstanci je uočen u uzoraka za Precedex® stabilnost uskladištene na 30°C/65% relativne vlažnosti 3 meseca. Nađeno je da najveći % površine pika pojedinačnih ekstraktabilnih supstanci je 0.95% ili 38 ppb % površine pika ukupnih ekstraktabilnih supstanci, izračunat dodavanjem % površine pika svih pikova u RRT od 0.71 - 0.80, 1.10 - 1.30, 1.55 - 1.80, bio je 2.7% ili 108 ppb.

[0104] Helvoet FM259/O gumeni zapušači (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) prošli su ’Elastomeric Closures for Injections’ testiranje. Prema Helvoet tehničkoj dokumentaciji ukupna količina ekstraktabilnih supstanci određena je kao 0.8 mg/100 mL ili 8 ppm za ukupnu površinu od 100 cm<2>. Površina 28 mm Helvoet zapušača je približno 6.45 cm<2>, ukupna prihvatljiva količina ekstraktabilnih supstanci za svaki 28 mm Helvoet FM259/O gumeni zapušač (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) u proseku bili bi 0.05 mg/100 mL ili 500 ppb. Dodatno prema USP ukupni organski sadržaj prečišćene vode ne treba da prelazi 0.5 mg/L ili 500 ppb. Najviši nivoi uočenih ekstraktabilnih supstanci u Precedex® injekciji su najmanje 5 puta manji od prihvatljivih nivoa ekstraktabilnih supstanci

2

u prečišćenoj vodi i prihvatljivog nivoa ekstraktabilnih supstanci u kvalifikovanim Helvoet zapušačima.

[0105] USP ’In vitro test citotoksičnosti’ i USP ’Intrakutani test i test sistemske injekcije’ izvedeni su na ekstraktima sa Helvoet zapušača. Rezultati pokazuju da zapušači ispunjavaju zahteve ovih testova, potvrđujući bezbednost zapušača i bilo kojih ekstraktabilnih supstanci povezanih sa zapušačem.’In vitro test citotoksičnosti’ ponovljen je za Helvoet 28 mm zapušače koji su korišćeni u izloženoj seriji da bi se pokazala bezbednost zapušača. Ekstrakt sa zapušača pripremljen je autoklavisanjem zapušača na 121 °C 1 čas u 0.9% NaCl dajući ekstrakt od 2 cm<2>površine zapušača po mL vode. Ovaj uslov reakcije veoma imitira uslove proizvodnje Precedex® injekcijei takođe ispunjava zahteve testiranja ekstrakcije USP ’In vitro testa citotoksičnosti’. Precedex® injekcija je formulisana u 0.9% NaCl i finalni proizvod tj. Precedex® injekcija u spremniku je autoklavisana na 121°C 20 - 40 minuta. Dodatno pri istraživanju izvora ’neidentifikovanih pikova nečistoće’ vodeni ekstrakti Helvoet FM259/O gumenog zapušača (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) pripremljeni su autoklavisanjem zapušača na 121°C jedan čas i zatim su testirani sa postupkom za supstance povezane sa Precedex®. Rezultati su pokazali da su hemijski konstituenti odgovorni za pikove takođe bili prisutni u vodenim ekstraktima Helvoet FM259/O gumenog zapušača (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ). Zapušači su prošli USP 87 testiranje ukazujući da ekstraktabilne supstance sa zapušača nisu citotoksične. Prema Helvoet Pharma, Helvoet FM259/O Omniflex® fluoropolimer obeleženi gumeni zapušači (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ) su korišćeni za druge proizvode na tržištu, i nije bilo prijavljenih slučajeva toksičnosti usled ekstraktabilnih supstanci sa zapušača.

Identifikacija ekstraktabilnih supstanci

[0106] Veliki napori su činjeni za karakterizaciju i identifikaciju ekstraktabilnih supstanci. Helvoet izveštaj o ekstraktabilnim supstancama navodi određeni broj potencijalnih ekstraktabilnih jedinjenja. Iz Helvoet-ovog spiska, izabrani su najverovatnije odgovorni za zabeležene pikove u Precedex® hromatogramima:

• BHT

• Irganox-1076

• Irganox-1010

• Stearinska kiselina

• Palmitinska kiselina

2

• Sumpor

[0107] Dobijeni su uzorci ovih jedinjenja, i rastvori su pripremljeni i injektirani u HPLC upotrebom postupka za supstance povezane sa Precedex®. Nijedno od ovih jedinjenja nije u skladu sa relativnim retencionim vremenom pikova ekstraktabilnih supstanci zapušača u Precedex® hromatogramima uzoraka. Uopšteno, supstance navedene u prethodnom tekstu su sve previše hidrofobne (zadržane previše na C18 koloni sa izokratskom pokretnom fazom koja je korišćena za postupak, 40% vodeni fosfatni pufer pH 7.0 / 60% metanol).

[0108] S obzirom na to da su ovi pikovi takođe zabeleženi u hromatogramima ekstrahovanog rastvora iz Helvoet FM259/O gumenog zapušača (Helvoet Pharma, Datwyler USA, Pennsauken, NJ), koncentrovani ekstrahovani rastvor iz zapušača je pripremljen prvo autoklaviranjem velikog broja zapušača u prečišćenoj vodi, i zatim koncentrovanjem ekstrakta pomoću tečne-tečne ekstrakcije u dihlorometanu i zatim rotovapingom i resuspendovanjem ostatka u malu zapreminu metanola/vode. LCUV analiza ovog koncentrovanog ekstrakta zapušača pokazuje iste pikove od interesa kao što su zabeleženi u Precedex® hromatogramu, ali na mnogo višim nivoima (približno 100 puta veća veličina pika). Ovaj koncentrovani rastvor ekstrakta je zatim analiziran pomoću LC-MS upotrebom Waters Q-TOF instrumenta sa elektrosprej izvorom u pozitivnom jonskom režimu i zabeležen je najmanje jedan od pikova od interesa u masenom spektrometrijskom TIC hromatogramu; maseni spektar pika je dobijen i izgleda da ima ono što bi moglo biti molekulski jonski pik na m/z 158; tačna masena analiza ovog pika i njegov obrazac izotopskih pikova predviđa neke empirijske formule. Jedinjenja sa ovom empirijskom formulom i poznatom upotrebom u industriji gume su testirana, ali bez uspeha.

[0109] Ekstrakti rastvarača zapušača su pripremljeni i analizirani pomoću gasne hromatografije-masene spektrometrije. Analiza je otkrila prisustvo dva gumena oligomera niske molekulske težine prethodno objavljena od strane Helvoet. Ovi oligomeri nisu komercijalno dostupni za potvrdu identifikacije; međutim, njihov hidrofobni karakter čini neverovatnim da bi se oni eluirali blizu deksmedetomidina u HPLC postupku srodnih supstanci.

[0110] Čist ekstraktabilni uzorak je izolovan kombinovanjem višestrukih frakcija sakupljenih iz ponovljenih HPLC odvajanja ekstrakta zapušača. Pokušaji da se dobije EI+ maseni spektar pomoću direktne probe masene spektrometrije i gasne hromatografije-masene spektrometrije bili su neuspešni, što sugeriše da je ekstraktabilna supstanca zapušača neisparljiva i moguće termalno osetljiva.

[0111] Čist uzorak koji se može ekstrahovati je analiziran pomoću IR i elementarne analize. Obe ove tehnike su sugerisale da uzorak koji se može ekstrahovati sadrži samo ugljenik, kiseonik i vodonik. Nije zabeležena naznaka o azotu, sumporu ili bilo kom drugom heteroatomu. Hemijski aditivi koji izvode različite funkcije, uključujući plastifikatore, punioce, itd. su najznačajaniji izvor hemijskih entiteta koji su zabeleženi kao ekstraktabilni. Postoji nekoliko razloga koje čine identifikaciju ekstraktabilnih supstanci izazovnom i nekada nemogućom. Svaka funkcionalno aditivna kategorija sadrži predstavnike nekoliko molekulskih struktura. Na primer, uzeti u obzir kategoriju sredstava protiv razlaganja, podkategorija antioksidanti, koja obuhvata aromatične amine, sterički ograničene fenole, fosfite, fosfonite i tioetre. Da bi se dalje komplikovala slika, hemijski aditivi često nisu čista jedinjenja, već smeše srodnih struktura. Na primer "abietinska kiselina" koja je organski hemijski punilac korišćen u određenim tipovima gume, u stvarnosti je složena smeša hemijskih entiteta, od kojih svi mogu da ekstraktabilni/uneti. Hemijski aditivi takođe mogu da reaguju i da se razlažu unutar gumenog/polimernog matriksa u toku ili posle postupka mešanja. Kao primer ovoga može se navesti trovalentni fosfor ili fosfatni antioksidant, za koji je čest žig Irgafos 168. Ovo jedinjenje reaguje sa i na taj način uništava oksidaciona sredstva, kao što su vodonik peroksidi, da bi se formirala odgovarajuća pentavalentna fosforna vrsta ili fosfat.

[0112] Pored gorenavedenog, sledeće se takođe mora uzeti u obzir prilikom analize ekstraktabilni/unetih supstanci:

- Monomeri i oligomeri visoke molekulske težine poreklom od nepotpunih reakcija polimerizacije.

- Površinski ostaci, kao što su teška ulja i sredstva za odmašćivanje na površini metalnih kanistera i spremnika.

- Hemijski aditivi na površinama spremnika komponenti proizvodnih mašina, kao što su sredstva za oslobađanje iz kalupa, antistatička i antislip sredstva, itd.

1

Claims (4)

Patentni zahtevi

1. Proizvod koji sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju spremnu za upotrebu za parenteralnu primenu na subjekta, gde kompozicija sadrži deksmedetomidin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 4 mg/ml i natrijum hlorid u koncentraciji od oko 0.90 težinskih procenata, gde proizvod može biti dobijen: odlaganjem i zatvaranjem kompozicije unutar staklenog spremnika, i terminalnom sterilizacijom kompozicije autoklavom, naznačeno time da se tečna farmaceutska kompozicija spremna za upotrebu može primeniti na subjekta bez razređivanja.

2. Proizvod prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da je kompozicija formulisana kao ukupna zapremina izabrana iz grupe koja se sastoji od 20 mL, 50 mL i 100 mL.

3. Proizvod prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačen time da je deksmedetomidin formulisan kao hidrohloridna so.

4. Upotreba proizvoda kao što je definisan u bilo kom od patentnh zahteva 1 do 3, da bi se postigla stabilnost za tečnu farmaceutsku kompoziciju tako da potencija premiks kompozicije deksmedetomidina u staklenoj ampuli ili vijalici ostaje na oko 98% kad je uskladištena u staklenom spremniku do pet meseci na temperaturi od 40°C i relativnoj vlažnosti od 75%.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

2