Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS57363B1 - Jedinjenja tioacetata, kompozicije i postupci za upotrebu - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS57363B1 - Jedinjenja tioacetata, kompozicije i postupci za upotrebu - Google Patents

Jedinjenja tioacetata, kompozicije i postupci za upotrebu

Info

Publication number
RS57363B1
RS57363B1 RS20180652A RSP20180652A RS57363B1 RS 57363 B1 RS57363 B1 RS 57363B1 RS 20180652 A RS20180652 A RS 20180652A RS P20180652 A RSP20180652 A RS P20180652A RS 57363 B1 RS57363 B1 RS 57363B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
acid
formula
compounds
gout
Prior art date
Application number
RS20180652A
Other languages
English (en)
Inventor
Samedy Ouk
Esmir Gunic
Jean-Michel Vernier
Original Assignee
Ardea Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45348850&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57363(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ardea Biosciences Inc filed Critical Ardea Biosciences Inc
Publication of RS57363B1 publication Critical patent/RS57363B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Mokraćna kiselina je rezultat oksidovanja ksantina. Poremećaji metabolizma mokraćne kiseline uključuju, ali bez ograničeničenja na, policitemiju, mijeloidnu metaplaziju, giht, rekurentni napad gihta, gihtni artritis, hiperurikemiju, hipertenziju, kardiovaskularnu bolest, koronarnu bolest srca, Lesch-Nyhan-ov sindrom, Kelley-Seegmiller-ov sindrom, bolest bubrega, kamen u bubregu, insuficijenciju bubrega, inflamaciju zgloba, artritis, urolitijazu, plumbizam, hiperparatiroidizam, psorijazu ili sarkoidozu.
Reference mogu biti US2010/056464 i WO2011/159840.
REZIME PRONALASKA
[0002] U određenim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja, postupci i kompozicije, npr., za modulaciju nivoa mokraćne kiseline u serumu (sUA) ili za tretman gihta ili hiperurikemije kod pojedinaca kome je to potrebno. U nekim primerima izvođenja, takve kompozicije sadrže i takvi postupci sadrže primenu na pojedinca kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule I:
gde:
R<a>i R<b>su izabrani od H, halogena, C1do C6alkil; ili R<a>i Rb, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S;
M je H, C1-3alkil ili farmaceutski prihvatljiv katjon;
X<1>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil);
X<2>je N ili CH;
X<3>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil);
X<4>je N ili CH; gde jedan od X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>je N;
Y<1>je N ili CR<1>;
Y<2>je N ili CR<2>;
R<1>je H, CF3, CH3, OCH3, F ili Cl;
R<2>je H, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR<2’>, CONH2, CONHR<2>’ ili SO2NH2; gde R<2>’ je H ili C1-3alkil;
R<3>je H, halogen, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi; i
R<4>je H, halogen, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi; ili
R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićen, nezasićen ili aromatični prsten;
(i) jedinjenje formule (I) nije 1-(3-(4-cijanofenil)piridin-4-iltio)ciklopropankarboksilna kiselina.
[0003] U određenim primerima izvođenja obezbeđeno je jedinjenje formule (I), gde jedan od X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>je N. Određeni specifični primeri izvođenja obezbeđeni ovde opisuju jedinjenje formule (I-A), (I-B), (I-C) ili (I-D):
[0004] U nekim primerima izvođenja ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde R<3>je H, CH3, OCH3, CF3, F ili Cl; i R<4>je H, CH3, OCH3, CF3, F ili Cl. U određenim specifičnim primerima izvođenja, R<3>i R<4>su oba H.
[0005] Neki primeri izvođenja obezbeđeni ovde opisuju jedinjenje formule (I), gde R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićen, nezasićen ili aromatični prsten.
[0006] Određeni primeri izvođenja obezbeđeni ovde opisuju jedinjenje formule (I), gde R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani, 6-člani aromatični prsten. Određeni specifični primeri izvođenja obezbeđeni ovde opisuju jedinjenje formule (I-K):
gde n je 1, 2, 3 ili 4; i
svaki R<5>je nezavisno izabran od H, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR<5’>, CONCH2, CONHR<5’>ili SO2NH2; gde R<5>’ je H ili C1-3alkil.
[0007] U određenim primerima izvođenja ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde R<a>je H ili CH3; i R<b>je H ili CH3. U specifičnim primerima izvođenja, R<a>i R<b>su oba CH3. Određeni specifični primeri izvođenja obezbeđeni ovde opisuju jedinjenje formule (I-L):
U dodatnim ili dopunskim primerima izvođenja, X<1>je CH; X<2>je N; X<3>je CH; i X<4>je CH. U dodatnim ili dopunskim primerima izvođenja, Y<1>je CR<1>; i Y<2>je CR<2>.
[0008] Određeni specifični primeri izvođenja obezbeđeni ovde opisuju jedinjenje formule (I-B), izabrano iz grupe koja se sastoji od:
Ċ
[0009] Drugi specifični primeri izvođenja obezbeđeni ovde opisuju jedinjenje formule (I-M):
U određenim specifičnim primerima izvođenja, R<1>, R<3>i R<4>su svi H.
[0010] U nekim primerima izvođenja ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde R<a>i R<b>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S. U određenim primerima izvođenja, R<a>i R<b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten. U određenim specifičnim primerima izvođenja, R<a>i R<b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-člani prsten.
[0011] U određenim primerima izvođenja ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde M je H. U nekim primerima izvođenja ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde M je C1-C3alkil. U drugim primerima izvođenja ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde M je farmaceutski prihvatljiv katjon. U specifičnim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiv katjon je Na<+>, Li<+>, K<+>, Ca<2+>, Mg<2+>, NH4<+>, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamino, dimetilamino, trimetilamino ili trietilamino.
[0012] U nekim primerima izvođenja ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje formule (I) za upotrebu u smanjenju nivoa mokraćne kiseline u serumu kod čoveka. Drugi ovde obezbeđeni primeri izvođenja opisuju jedinjenje formule (I) za upotrebu u tretiranju hiperurikemije kod čoveka sa gihtom. Neki ovde obezbeđeni primeri izvođenja opisuju jedinjenje formule (I) za upotrebu u tretiranju hiperurikemije kod čoveka. Određeni primeri izvođenja obezbeđeni ovde opisuju jedinjenje formule (I) za upotrebu u tretiranju gihta kod čoveka.
[0013] U određenim primerima izvođenja ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje formule (I) za upotrebu u tretiranju ili prevenciji stanja koje se karakteriše abnormalnim nivoima mokraćne kiseline u tkivima ili organima kod pojedinca. U specifičnim primerima izvođenja, stanje je giht, rekurentni napad gihta, gihtni artritis, hiperurikemija, hipertenzija, kardiovaskularna bolest, koronarna bolest srca, Lesch-Nyhan-ov sindrom, Kelley-Seegmillerov sindrom, bolest bubrega, kamenje u bubregu, zastoj bubrega, zapaljenje zglobova, artritis, urolitijaza, plumbizam, hiperparatireoidizam, psorijaza, sarkoidoza, nedostatak hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze (HPRT) ili njihova kombinacija. U određenim specifičnim primerima izvođenja, stanje je giht.
[0014] U nekim primerima izvođenja, bilo koja od opisanih upotreba dodatno sadrži primenu drugog sredstva efikasnog u tretmanu gihta. U određenim primerima izvođenja, drugo sredstvo je URAT 1 inhibitor, inhibitor ksantin oksidaze, ksantin dehidrogenaze, inhibitor ksantin oksidoreduktaze, ili njihove kombinacije. U određenim specifičnim primerima izvođenja, drugo sredstvo je je alopurinol, febuksostat, FYX-051, ili njihove kombinacije.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0015] Nove osobine pronalaska su date naročito u priključenim patentnim zahtevima. Bolje razumevanje karakteristika i prednosti predmetnog pronalaska dobiće se prema sledećem detaljnom opisu koji daje ilustrativne primere izvođenja, u kojima su korišćeni principi pronalaska.
[0016] Dok su poželjni primeri izvođenja predmetnog pronalaska pokazani i opisani ovde, stručnjaku će biti očigledno da su takvi primeri izvođenja obezbeđeni samo kao primer. Brojne varijacije, promene, i supstitucije biće jasne stručnjacima bez udaljavanja od pronalaska. Podrazumeva se da se u izvođenju pronalaska mogu koristiti različite alternative primerima izvođenja pronalaska opisanim ovde. Namera je da sledeći patentni zahtevi definišu obim pronalaska i da postupci i strukture unutar obima ovih patentnih zahteva i njihovi ekvivalenti time budu pokriveni.
[0017] Naslovi odeljaka korišćeni ovde služe samo za organizaciju i ne treba ih shvatiti kao ograničavajuće za opisanu materiju.
Određena hemijska terminologija
[0018] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što je uobičajeno u struci kome pripada materija koja je predmet patentnih zahteva. U slučaju da postoji više definicija za termine ovde, oni u ovom odeljku imaju prednost.
[0019] Podrazumeva se da su prethodni opšti opis i sledeći detaljan opis primeri i samo primeri i nisu restriktivni za bilo koju materiju koja je predmet patentnih zahteva. U ovoj prijavi, upotreba jednine uključuje množinu ukoliko specifično nije naznačeno drugačije. Mora se napomenuti da, kao što je korišćeno u specifikaciji i priključenim patentim zahtevima, oblici jednine "a", "an" i "the" uključuju reference na množinu ukoliko kontekst jesno ne ukazuje drugačije. Takođe treba napomenuti da korišćenje "ili" označava "i/ili" ukoliko nije naznačeno drugačije. Dodatno, korišćenje termina "uključujući" kao i drugi oblici, kao što su "uključivati", "uključuje", i "uključen" nije ograničavajuće.
[0020] Definicija standardnih hemijskih termina mofe se naći u referentnim radovima, uključujući Carey i Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) i B (2001), Plenum Press, New York. Ukoliko nije drugačije naznačeno, upotrebljeni su konvencionalni postupci masene spektrometrije, NMR, HPLC, IR i UV/Vis spektroskopije i farmakologije, unutar struke u tehnici. Ukoliko nisu obezbeđene specifične definicije, ovde upotrebljena nomenklatura su standardne definicije. Standardne tehnike se mogu koristiti za hemijske sinteze, hemijske analize, farmaceutske pripreme, formulaciju, i isporuku, i tretman pojedinaca. Reakcije i tehnike prečišćavanja mogu se izvesti npr., korišćenjem kompleta sa specifikacijama proizvođača ili kao što je uobičajeno postignuto u tehnici ili kao što je ovde opisano. Prethodne tehnike i procedure se mogu generalno izvesti konvencionalnim postupcima dobro poznatim u tehnici kao što je opisano u različitim generalnim i specifičnim referencama koje su citirane i razmatrane u predmetnoj specifikaciji. U specifikaciji, grupe i njihovi supstituenti se mogu izabrati od strane stručnjaka u oblasti da bi se obezbedili stabilni delovi i jedinjenja.
[0021] Gde su supstituentske grupe specifikovane uobičajenim hemijskim formulama, napisane sleva na desno, one podjednako obuhvataju hemijski identične supstituente koji bi rezultovali iz pisanja strukture sdesna u levo. Kao neograničavajući primer, - CH2O- je jednako -OCH2-.
[0022] Ukoliko nije drugačije naznačeno, upotreba generalnih hemijskih termina, kao što su iako nisu ograničeni na "alkil," "amin," "aril," ekvivalentni su njihovim izborno supstituisanim oblicima. Na primer, "alkil," kao što je ovde korišćeno, uključuje izborno supstituisani alkil.
[0023] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja predstavljena ovde poseduju jedan ili više stereocentara. U nekim primerima izvođenja, stereocenter je u R konfiguraciji, S konfiguraciji, ili njihvoj kombinaciji. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prikazana ovde poseduju jednu ili više dvostrukih veza. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja predstavljena ovde poseduju jednu ili više dvostrukih veza pri čemu svaka dvoguba veza postoji u E (trans) ili Z (cis) konfiguraciji, ili njihovim kombinacijama. Podrazumeva se da prikazivanje jednog određenog stereoizomera, regioizomera, dijastereomera, enantiomera ili epimera uključuje sve moguće stereoizomere, regioizomere, dijastereomere, enantiomere ili epimere i njihove smeše. Stoga, jedinjenja predstavljena ovde uključuju sve posebne konfiguracione stereoizomerne, regioizomerne, dijastereomerne, enantiomerne, i epimerne oblike kao i sve njihove odgovarajuće smeše. Tehnike za invertovanje ili ostavljanje nepromenjenog određenog stereocentra, i one za razdvajanje smeša stereoizomera mogu se naći u, na primer, Furniss et al. (eds.), VOGEL’S ENCIKLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific i Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; i Heller, Acc. Chem. Res.1990, 23, 128.
[0024] Termin "deo", "hemijski deo", "grupa" i "hemijska grupa", kao što je ovde korišćeno odnose se na specifični segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijski delovi su često prepoznati hemijski entiteti utisnuti ili dodati molekulu.
[0025] Termin "reaktant," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na nukleofil ili elektrofil korišćen da stvori kovalentne veze.
[0026] Termin "veza" ili "prosta veza" odnosi se na hemijsku vezu između dva atoma, ili dva dela kada su atomi spojeni vezom smatraju se delom veće substrukture.
[0027] Termin "izborni" ili "izborno" označava da se naknadno opisani događaj ili slučaj može ili ne mora desiti, i da opis uključuje slučajeve gde pomenuti događaj ili slučaj se dešava i slučajeve gde se ne dešava. Na primer, "izborno supstituisani alkil" označava ili "alkil" ili "supstituisani alkil" kao što je prethodno definisano. Dodatno, izborno supstituisana grupa može biti ponovo ne-supstituisana (npr., -CH2CH3), potpuno supstituisana (npr., -CF2CF3), mono-supstituisana (npr., -CH2CH2F) ili supstituisana na nivou bilo gde između potpuno supstituisane i mono-supstituisane (npr., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, itd). Stručnjacima će biti jasno u odnosu na bilo koju grupu koja sadrži jedan ili više supstituenata da nije namera da takve grupe uvode bilo koju supstituciju ili obrasce supstitucije (npr., supstituisani alkil uključuje izborno supstituisane cikloalkil grupe, koje zauzvrat su definisane kao da uključuju izborno supstituisane alkil grupe, potencijalno ad infinitum) koje su sterički nepraktične i/ili sintetički se ne mogu realizovati. Stoga, bilo koji opisani supstituenti će generalno biti shvaćeni kao da imaju maksimalnu molekulsku težinu od oko 1,000 daltona, i tipičnije, do oko 500 daltona (osim u onim slučajevima gde su jasno nameravani makromolekulski supstituenti, npr., polipeptidi, polisaharidi, polietilen glikoli, DNK, RNK i slično).
[0028] U određenim ne-ograničavajućim primerima, "izborno supstituisani" označava da je grupa izborno supstituisana sa alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, perhaloalkil, halo, cikloalkil, cikloalkenil, heteroalicikl, aril, heteroaril, karbocikl, heterocikl, hidroksi, alkoksi, cijano, cijanoalkil, karboksil, sulfhidril, amino, aminokiselina, fuzionisani cikloalkil, spiro cikloalkil, fuzionisani heteroaril, fuzionisani aril, sulfonil, sulfinil, sulfonamidil, sulfamidil, fosfonatni estar, amido, etar, alkilestar, ili njihove kombinacije. U specifičnim slučajevima, grupa označena kao "izborno supstituisana" označava da je grupa izborno supstituisana sa vodonikom, hidroksi, nitro, cijano, metiltiol, tiol, azido, metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, tercbutil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-pentil, izopentil, neo-pentil, terc-amil, heksil, heptil, oktil. etenil(-CH=CH2), 1-propenil (-CH2CH=CH2), izopropenil[-C(CH3)=CH2], butenil, 1,3-butadienil, etinil, 2-propinil, 2-butinil, 1,3-butadiinil, fluoro, hloro, bromo, jodo, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, bromometil, dibromometil, tribromometil, 1-hloro-1-fluoro-1-jodoetil, fluroetil, bromoetil, hloroetil, jodoetil, fluropropil, bromopropil, hloropropil, jodopropil, fluoroetenil, hloroetenil, bromoetenil, jodoetenil, fluoroetinil hloroetinil, bromoetinil, jodoetinil, trrifluoroetenil, trihloroetenil, tribromoetenil, trifluoropropinil, trihloropropinil, tribromopropinil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheoptil, spirociklopropil, spirociklobutil, spirociklopentil, piridinil, piranil, tetrahidrofuranil, tiofuranil, aziridinil, oksiranil, oksaziridinil, dioksiranil, azetidinil, oksazil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, oksolanil, tiolanil, oksazolidinil, tiazolidinil, dekalinil, biciklo [2.2.1] heptil, adamantil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil, hinolizinil, cikloheksenil, ciklopentadienil, biciklo[2.2.1]hept-2-en, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sekbutoksi, terc-butoksi, furanil, tienil, akridinil, fenil, benzil, fenazinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotiofenil, benzoksadiazolil, benzotriazolil, imidazolil, indolil, isoksazolil, isohinolinil, indolizinil, isotiazolil, isoindoliloksadiazolil, indazolil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazinil, pirolil, pirazinil, pirazolil, purinil, ftalazinil, pteridinil, hinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, triazinil, tiadiazolil, piridil-N-oksid, metil sulfonil, etil sulfonil, aminosulfonil, trifluorometil sulfonil, hipofosforasta kiselina, karboksilna kiselina, amido, amino, metilamin, etilamin, dimetilamin, dietilamin, aminoetildimetilamin, aminoetildietilamin, metilestar, etilestar, propilestar, izopropilestar, butilestar, ili njihovim kombinacijama.
[0029] Kao što je ovde korišćeno, C1-Cxuključuje C1-C2, C1-C3... C1-Cx. Samo kao primer, "C1-C4" označava da postoji jedan do četiri atoma ugljenika u delu, tj. grupe koje sadrže 1 atom ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika ili 4 atoma ugljenika, kao i opseg C1-C2i C1-C3. Stoga, samo kao primer, "C1-C4alkil" označava da postoji jedan do četiri atoma ugljenika u alkil grupi, tj., alkil grupa je izabrana između metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, i t-butil. Kada god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je "1 do 10" odnosi se na ceo broj u datom opsegu; npr., "1 do 10 atoma ugljenika" označava da grupa može imati 1 ugljenikov atom, 2 ugljenikova atoma, 3 ugljenikova atoma, 4 ugljenikova atoma, 5 ugljenikovih atoma, 6 ugljenikovih atoma, 7 ugljenikovih atoma, 8 ugljenikovih atoma, 9 ugljenikovih atoma, ili 10 ugljenikovih atoma.
[0030] Termin "niži" kao što je ovde korišćeno u kombinaciji sa terminima kao što su alkil, alkenil ili alkinil, (tj. "niži alkil", "niži alkenil" ili "niži alkinil") odnosi se na izborno supstituisani linearni, ili izborno supstituisani granati lanac zasićenog ugljovodoničnog monoradikala sa jednim do oko 6 atoma ugljenika, poželjnije jedan do tri atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, n-propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, npentil, isopentil, neopentil, terc-amil i heksil.
[0031] Termin "ugljovodonik" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na jedinjenje ili hemijsku grupu koja sadrži samo atome ugljenika i vodonika.
[0032] Termini "heteroatom" ili "hetero" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnose se na atom različit od ugljenika ili vodonika. Heteroatomi mogu biti nezavisno izabrani od kiseonika, azota, sumpora, fosfora, silicijuma, selena i kalaja ali nisu ograničeni na ove atome. U primerima izvođenja u kojima su prisutna dva ili više heteroatoma, dva ili više heteroatoma mogu biti međusobno ista, ili neki ili svi od dva ili više heteroatoma mogu svaki biti različiti od drugih.
[0033] Termin "alkil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na izborno supstituisani linearni, ili izborno supstituisani granati lanac zasićenog ugljovodoničnog monoradikala sa jednim do oko deset atoma ugljenika, poželjnije jednim do šest atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, n-propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, tercamil i heksil, i duže alkil grupe, kao što su heptil, oktil i slično. Kada god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je "C1-C6alkil" ili "C1-6alkil", označava da se alkil grupa može sastojati od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, 5 atoma ugljenika ili 6 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavljivanje termina "alkil" gde nije naznačen nikakakv numerički opseg.
[0034] Termin "alikilen" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na diradikal izveden iz prethodno definisanog monoradikala, alkila. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2-), izopropilen (-CH(CH3)CH2-) i slično.
[0035] Termin "alkenil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na izborno supstituisani linearni, ili izborno supstituisani granati lanac ugljovodoničnog monoradikala sa jednim ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza i sa dva do oko deset atoma ugljenika, poželjnije dva do oko šest atoma ugljenika. Grupa može biti ili u cis ili trans konformaciji oko dvogube veze(veza), i podrazumeva se da uključuje oba izomera. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na etenil(-CH=CH2), 1-propenil (-CH2CH=CH2), izopropenil[-C(CH3)=CH2], butenil, 1,3-butadienil i slično. Kada god se pojavljuje ovde, numerički opseg kao što je "C2-C6alkenil" ili "C2-6alkenil", označava da se alkenil grupa može sastojati od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, 5 atoma ugljenika ili 6 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavljivanje termina "alkenil" gde nije naznačen nikakav numerički opseg.
[0036] Termin "alkenilen" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na diradikal izveden iz prethodno definisanog monoradikala alkenila. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na etenilen (-CH=CH-), izomere propenilena (npr., -CH2CH=CH- i -C(CH3)=CH-) i slično.
[0037] Termin "alkenil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na izborno supstituisani linearni ili izborno supstituisani granati lanac ugljovodoničnog monoradikala sa jednim ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza ili sa od dva do oko deset atoma ugljenika, poželjnije od dva do oko šest atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na etinil, 2-propinil, 2-butinil, 1,3-butadiinil i slično. Kada god se pojavljuje ovde, numerički opseg kao što je "C2-C6alkinil" ili "C2-6alkinil", označava da se alkinil grupa može sastojati od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, 5 atoma ugljenika ili 6 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavljivanje termina "alkenil" gde nije naznačen nikakav numerički opseg.
[0038] Termin "alkinilen" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na diradikal izveden iz prethodno definisanog monoradikala, alkinila. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na etinilen (-C=C-), propargilen (-CH2-C≡C-) i slično.
[0039] Termin "alifatični" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na izborno supstituisani, linearni ili granati, neciklični, zasićeni, delimično nezasićeni, ili potpuno nezasićeni nearomatični ugljovodonik. Stoga, termin kolektivno uključuje alkil, alkenil i alkinil grupe.
[0040] Termini "heteroalkil", "heteroalkenil" i "heteroalkinil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnose se na izborno supstituisane alkil, alkenil i alkinil strukture respektivno, kao što je prethodno opisano, u kojima jedan ili više atoma ugljenika skeletnog lanca (i bilo koji povezani atomi vodonika, kao što je odgovarajuće) su svaki nezavisno zamenjeni sa heteroatomom (tj. atomom različitim od ugljenika, kao što su, iako nisu ograničeni na kiseonik, azot, sumpor, silicijum, fosfor, kalaj ili njihove kombinacije), ili heteroatomska grupa kao što je iako nije ograničena na -O-O-, -S-S-, -O-S-, -S-O-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NH-, -P(O)2-, -OP(O)2-, -P(O)2-O-, -S(O)-, -S(O)2-, -SnH2- i slično.
[0041] Termini "haloalkil", "haloalkenil" i "haloalkinil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnose se na izborno supstituisane alkil, alkenil i alkinil grupe respektivno, kao što je prethodno definisano, u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjen sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, ili njihovim kombinacijama. U nekim primerima izvođenja dva ili više atoma vodonika može biti zamenjeno sa halogenim atomima koji su međusobno isti (npr. difluorometil); u drugim primerima izvođenja dva ili više atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa halogenim atomima koji nisu međusobno isti (npr. 1-hloro-1-fluoro-1-jodoetil). Neograničavajući primeri haloalkil grupa su fluorometil i bromoetil. Neograničavajući primer haloalkenil grupe je bromoetenil. Neograničavajući primer haloalkinil grupe je hloroetinil.
[0042] Termin "perhalo" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na grupe u kojima su svi atomi vodonika zamenjeni sa fluorom, hlorom, bromom, jodom, ili njihovim kombinacijama. Stoga, kao neograničavajući primer, termin "perhaloalkil" odnosi se na alkil grupu, kao što je definisano ovde, u kojoj su svi H atomi zamenjeni sa fluorom, hlorom, bromom ili jodom, ili njihovim kombinacijama. Neograničavajući primer perhaloalkil grupe je bromo, hloro, fluorometil. Neograničavajući primer perhaloalkenil grupe je trihloroetenil. Neograničavajući primer perhaloalkinil grupe je tribromopropinil.
[0043] Termin "lanac ugljenika" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na bilo koju alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil ili heteroalkinil grupu, koja je linearna, ciklična, ili bilo koja njihova kombinacija. Ukoliko je lanac deo linkera i taj linker sadrži jedan ili više prstenova kao deo osnove jezgra, u svrhu izračunavanja dužine lanca, "lanac" uključuje samo one atome ugljenika koji čine dno ili vrh datog prstena i ne oba, i gde gornji i donji prsten(prstenovi) nisu jednake dužine, kraća razdaljina će biti korišćena u određivanju dužine lanca. Ukoliko lanac sadrži heteroatome kao deo kičme, ovi atomi misu računati kao deo dužine ugljenikovog lanca.
[0044] Termini "ciklus", "ciklični", "prsten" i "-člani" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnose se na bilo koju zatvorenu strukturu, uključujući aliciklične, heterociklične, aromatične, heteroaromatične i policiklične fuzionisane ili ne-fuzionisane sisteme prstena kao što je ovde opisano. Prstenovi mogu biti izborno supstituisani. Prstenovi mogu formirati deo fuzionisanog sistema prstena. Namera je da termin "-člani" označava broj skeletnih atoma koji grade prsten. Stoga, samo kao primer, cikloheksan, piridin, piran i pirimidin su šesto-člani prstenovi i ciklopentan, pirol, tetrahidrofuran i tiofen su peto-člani prstenovi.
[0045] Termin "fuzionisan" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na ciklične strukture u kojima dva ili više prstenova dele jednu ili više veza.
[0046] Termin "cikloalkil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na izborno supstituisani, zasićeni, ugljovodonični monoradikal prsten, koji sadrži od tri do oko petnaest atoma ugljenika prstena ili od tri do oko deset atoma ugljenika prstena, iako može uključivati dodatne, atome ugljenike van prstena kao supstituente (npr. metilciklopropil). Kada god se pojavljuje ovde, numerički opseg kao što je "C3-C6cikloalkil " ili "C3-6cikloalkil ", označava da se cikloalkil grupa može sastojati od 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, 5 atoma ugljenika ili 6 atoma ugljenika, tj., je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheptil, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavljivanje termina "cikloalkil" gde nije naznačen nikakav numerički opseg. Termin uključuje fuzionisane, nefuzionisane, premošćene i spiro radikale. Fuzionisani cikloalkil može sadržati od dva do četiri fuzionisana prstena gde je vezujući prsten cikloalkil prsten, i drugi pojedinačni prstenovi mogu biti aliciklični, heterociklični, aromatični, heteroaromatični ili bilo koja njihova kombinacija. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, dekalinil, i biciklo [2.2.1] heptil i adamantil sisteme prstena. Ilustrativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće delove:
i slično.
[0047] Termin "cikloalkenil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na izborno supstituisani ugljovodonični nearomatični, monoradikal prsten, sa jednim ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza i od tri do oko dvadeset atoma ugljenika prstena, tri do oko dvanaest atoma ugljenika prstena, ili od tri do oko deset atoma ugljenika prstena. Termin uključuje fuzionisane, nefuzionisane, premošćene i spiro radikale. Fuzionisani cikloalkenil može sadržati od dva do četiri fuzionisana prstena gde je vezujući prsten cikloalkenil prsten, i drugi pojedinačni prstenovi mogu biti aliciklični, heterociklični, aromatični, heteroaromatični ili bilo koja njihova kombinacija. Fuzionisani sistemi prstena mogu biti fuzionisani preko veze koja je prosta ugljenik-ugljenik veza ili ugljenik-ugljenik dvoguba veza. Primeri cikloalkenila uključuju, ali nisu ograničeni na cikloheksenil, ciklopentadienil i biciklo[2.2.1]hept-2-en sisteme prstena. Ilustrativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće delove:
i slično.
[0048] Termini "aliciklil" ili "aliciklični" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnose se na izborno supstituisane, zasićene, delimično nezasićene, ili potpuno nezasićene nearomatične ugljovodonične sisteme prstena koji sadrže tri do oko dvadeset atoma ugljenika prstena, tri do oko dvanaest atoma ugljenika prstena, ili od tri do oko deset atoma ugljenika prstena. Stoga, termini kolektivno uključuju cikloalkil i cikloalkenil grupe.
[0049] Termini "nearomatični heterociklil" i "heteroaliciklil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnose se na izborno supstituisane, nezasićene, delimično nezasićene, ili potpuno nezasićene nearomatične monoradikale prstena koji sadrže od tri do oko dvadeset atoma prstena, gde jedan ili više od atoma prstena su atom različit od ugljenika, nezavisno izabrani od kiseonika, azota, sumpora, fosfora, silicijuma, selena i kalaja, ali nisu ograničeni na ove atome. U primerima izvođenja gde su u prstenu prisutna dva ili više heteroatoma, dva ili više heteroatoma mogu međusobno biti isti, ili neki ili svi od dva ili više heteroatoma mogu svaki biti međusobno različiti. Termini uključuju fuzionisane, nefuzionisane, premošćene i spiro radikale. Fuzionisani nearomatični heterociklični radikal može sadržati od dva do četiri fuzionisana prstena gde vezujući prsten je nearomatični heterociklus, i drugi individualni prstenovi mogu biti aliciklični, heterociklični, aromatični, heteroaromatični ili bilo koja njihova kombinacija. Fuzionisani sistemi prstena mogu biti fuzionisani preko proste veze ili dvogube veze, kao i preko veza koje su ugljenik-ugljenik, ugljenik-hetero atom ili hetero atom-hetero atom. Termini takođe uključuju radikale koji imaju od tri do oko dvanaest skeletnih atoma prstena, kao i oni koji imaju od tri do oko deset skeletnih atoma prstena. Vezivanje nearomatične heterociklične subjedinice za njen roditeljski molekul može biti preko heteroatoma ili atoma ugljenika. Slično tome, dodatne supstitucije mogu biti preko heteroatoma ili atoma ugljenika. Kao neograničavajući primer, imidazolidin nearomatični heterociklus se može vezati za roditeljski molekul ili preko njegovih N atoma (imidazolidin-1-il ili imidazolidin-3-il) ili bilo kog od njegovih atoma ugljenika (imidazolidin-2-il, imidazolidin-4-il ili imidazolidin-5-il). U određenim primerima izvođenja, nearomatični heterociklusi sadrže jednu ili više karbonil ili tiokarbonil grupa kao što su, na primer, grupe koje sadrže okso- i tio-. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil i hinolizinil. Ilustrativni primeri heterocikloalkil grupa, takođe označene kao nearomatični heterociklusi, uključuju:
i slično. Termini takođe uključuju sve oblike prstena ugljenih hidrata, uključujući, ali se ne ograničavajući na monosaharide, disaharide i oligosaharide.
[0050] Termin "aromatični" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na planarne, ciklične ili policiklične, delove prstena koji imaju delokalizovani π-elektronski sistem koji sadrži 4n+2 π elektrona, gde n je ceo broj. Aromatični prstenovi se mogu formirati sa pet, šest, sedam, osam, devet, ili više od deset atoma. Aromatici mogu biti izborno supstituisani i mogu biti monociklični ili policiklični fuzionisani prsten. Termin aromatik obuhvata i sve prstenove koji sadrže ugljenik (npr., fenil) i one prstenove koji sadrže jedan ili više heteroatoma (npr., piridin).
[0051] Termin "aril" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na izborno supstituisani aromatični ugljovodonični radikal od šest do oko dvadeset atoma ugljenika prstena, i uključuje fuzionisane i nefuzionisane aril prstenove. Radikal fuzionisanog aril prstena sadrži od dva do četiri fuzionisana prstena gde je vezujući prsten aril prsten, i drugi pojedinačni prstenovi mogu biti aliciklični, heterociklični, aromatični, heteroaromatični ili bilo koja njihova kombinacija. Dodatno, termin aril uključuje fuzionisane i nefuzionisane prstenove koji sadrže od šest do oko dvanaest atoma ugljenika prstena, kao i one koji sadrže od šest do oko deset atoma ugljenika prstena. Neograničavajući primer pojedinačne aril grupe prstena uključuje fenil; aril grupa fuzionisanog prstena uključuje naftil, fenantrenil, antracenil, azulenil; i nefuzionisana bi-aril grupa uključuje bifenil.
[0052] Termin "arilen" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na diradikal izveden iz prethodno definisanog monoradikala, arila. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na 1, 2-fenilen, 1,3-fenilen, 1,4-fenilen, 1,2-naftilen i slično.
[0053] Termin "heteroaril" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na izborno supstituisane aromatične monoradikale koji sadrže od oko pet do oko dvadeset skeletnih atoma prstena, gde jedan ili više od atoma prstena je heteroatom nezavisno izabran od kiseonika, azota, sumpora, fosfora, silicijuma, selena i kalaja ali nije ograničen na ove atome i uz uslov da prsten pomenute grupe ne sadrži dva susedna O ili S atoma. U primerima izvođenja u kojima su dva ili više heteroatoma prisutni u prstenu, dva ili više heteroatoma mogu biti međusobno isti, ili neki ili svi od dva ili više heteroatoma mogu svaki biti međusobno različiti. Termin heteroaril uključuje izborno susptituisane fuzionisane i nefuzionisane heteroaril radikale sa najmanje jednim heteroatomom. Termin heteroaril takođe uključuje fuzionisane i nefuzionisane heteroarile sa od pet do oko dvanaest skeletnih atoma prstena, kao i one koji imaju od pet do oko deset skeletnih atoma prstena. Vezivanje za heteroaril grupu može biti preko atoma ugljenika ili heteroatoma. Stoga, kao neograničavajući primer, imidiazol grupa može se vezati za roditeljski molekul preko bilo kog od svojih atoma ugljenika (imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il), ili svojih atoma azota (imidazol-1-il ili imidazol-3-il). Slično tome, heteroaril grupa može biti dodatno supstituisana preko bilo kog ili svih svojih atoma ugljenika, i/ili bilo kog ili svih svojih heteroatoma. Fuzionisani heteroaril radikal može sadržati od dva do četiri fuzionisana prstena gde je vezujući prsten heteroaromatični prsten i drugi pojedinačni prstenovi mogu biti aliciklični, heterociklični, aromatični, heteroaromatični ili bilo koja njihova kombinacija. Neograničavajući primer pojedinačne heteroaril grupe prstena uključuje piridil; heteroaril grupe fuzionisanog prstena uključuju benzimidazolil, hinolinil, akridinil; i nefuzionisana bi-heteroaril grupa uključuje bipiridinil. Dodani primeri heteroarila uključuju, bez ograničenja, furanil, tienil, oksazolil, akridinil, fenazinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotiofenil, benzoksadiazolil, benzotriazolil, imidazolil, indolil, izoksazolil, isohinolinil, indolizinil, isotiazolil, izoindoliloksadiazolil, indazolil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazinil, pirolil, pirazinil, pirazolil, purinil, ftalazinil, pteridinil, hinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, triazinil, tiadiazolil i slično, i njihove okside, kao što su na primer piridil-N-oksid. Ilustrativni primeri heteroaril grupa uključuju sledeće delove:
i slično.
[0054] Termin "heteroarilen" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na diradikal izveden iz prethodno definisanog monoradikal heteroarila. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na piridinil i pirimidinil.
[0055] Termin "heterociklil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se kolektivno na heteroaliciklil i heteroaril grupe. Ovde, kada god je broj atoma ugljenika u heterociklusu naznačen (npr., C1-C6heterociklus), najmanje jedan ne-ugljenik atom (heteroatom) mora biti prisutan u prstenu. Oznake kao što su "C1-C6heterociklus" odnose se samo na broj atoma ugljenika u prstenu i ne odnose se na ukupan broj atoma u prstenu. Oznake kao što su "4-6 člani heterociklus" odnose se na ukupan broj atoma koji su sadržani u prstenu (tj., četvoro-, peto-, ili šesto-člani prsten, u kojem je najmanje jedan atom ugljenikov atom, najmanje jedan atom je heteroatom i preostala dva do četiri atoma su ili atomi ugljenika ili heteroatomi). Za heterocikluse sa dva ili više heteroatoma, ova dva ili više heteroatoma mogu biti međusobno ista ili različita. Heterociklusi mogu biti izborno supstituisani. Nearomatične heterociklične grupe uključuju grupe sa samo tri atoma u prstenu, dok aromatične heterociklične grupe moraju imati najmanje pet atoma u prstenu. Vezivanje (tj.
vezivanje za roditeljski molekul ili dodatna supstitucija) sa heterociklusom može biti preko heteroatoma ili atoma ugljenika.
[0056] Termin "karbociklil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se kolektivno na aliciklil i aril grupe; tj. sve ugljenikove, kovalentne zatvorene strukture prstena, koje mogu biti zasićene, delimično nezasićene, potpuno nezasićene ili aromatične. Karbociklični prstenovi mogu se formirati od tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, ili više od devet atoma ugljenika. Karbociklusi mogu biti izborno supstituisani. Termin razlikuje karbociklične od heterocikličnih prstenova kod kojih kičma prstena sadrži najmanje jedan atom koji je različit od ugljenika.
[0057] Termini "halogen", "halo" ili "halid" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji odnose se na fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0058] Termin "hidroksi" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na monoradikal -OH.
[0059] Termin "cijano" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na monoradikal -CN.
[0060] Termin "cijanometil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na monoradikal-CH2CN.
[0061] Termin "nitro" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na monoradikal - NO2.
[0062] Termin "oksi" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na diradikal -O-.
[0063] Termin "okso" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na diradikal =O.
[0064] Termin "karbonil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na diradikal - C(=O)-, što se takođe može zapisati kao -C(O)-.
[0065] Termini "karboksi" ili "karboksil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na deo -C(O)OH, koji se takođe može zapisati kao -COOH.
[0066] Termin "alkoksi" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na alkil etar radikal, -O-alkil, uključujući grupe -O-alifatik i -O-karbociklil, gde alkil, alifatik i karbociklil grupa može biti izborno supstituisana, i gde termini alkil, alifatik i karbociklil su kao što je ovde definisano. Neograničavajući primeri alkoksi radikala uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi i slično.
[0067] Termin "sulfinil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na diradikal - S(=O)-.
[0068] Termin "sulfonil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na diradikal - S(=O)2-.
[0069] Termini "sulfonamid", "sulfonamido" i "sulfonamidil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnose se na diradikal grupe -S(-O)2-NH- i -NH-S(=O)2-.
[0070] Termini "sulfamid", "sulfamido" i "sulfamidil" kao što je ovde korišćeno, zasebno ili u kombinaciji, odnose se na diradikal grupu -NH-S(=O)2-NH-.
[0071] Podrazumeva se da u slučajevima gde su korišćena dva ili više radikala uzastopno da bi se definisao supstituent vezan za strukturu, prvo imenovani radikal se smatra terminalnim i poslednje imenovani radikal se smatra vezanim za strukturu koja je u pitanju. Stoga, na primer, radikal arilalkil je vezan za strukturu u pitanju sa alkil grupom.
[0072] Termin "aminokiselina" kao što je ovde korišćeno odnosi se na grupu ili jedinjenje koje se sastoji od amino grupe, karboksil grupe, H atoma i karakteristične R grupe (ili bočnog lanca). "Aminokiselina" uključuje, α-aminokiseline, β-aminokiseline, δ-aminokiseline, i γaminokiseline. α-aminokiseline sastoje se od amino grupe, karboksilne grupe, H atoma i karakteristične R grupe koja je vezana za α-ugljenikov atom. "Aminokiselina" uključuje prirodne amino kiseline, neprirodne aminokiseline, analoge aminokiselina, mimetike aminokiselina, i slično.
[0073] U jednom aspektu, termin "aminokiselina" odnosi se na jednu od dvadeset aminokiselina koje se javljaju u prirodi (tj. α-aminokiseline), kao što je prikazano u nastavku. Aminokiseline se sastoje od amino grupe, karboksilne grupe, H atoma i karakteristične R grupe (ili bočnog lanca), gde su svi vezani za α-ugljenikov atom. Kao rezutlat toga što sadrže tri različite grupe na α-ugljenikovom atomu, aminokiseline sadrže hiralni centar, i stoga mogu postojati kao bilo koji od dva optički aktivna enantiomera, D- i L-. Prirodne aminokiseline se nalaze kao njihovi L- derivati.
[0074] U sledećem aspektu, aminokiselina je "neprirodna aminokiselina", "ne-prirodna aminokiselina", "analog aminokiseline", "mimetik aminokiseline". "Neprirodna aminokiselina", "ne-prirodna aminokiselina", "analog aminokiseline", "mimetik aminokiseline " i slično, kao što je ovde korišćeno, odnosi se na aminokiselinu koja nije jedna od 20 prirodnih aminokiselina. Ovi termini se odnose na aminokiseline gde je osnovni molekul aminokiseline na neki način modifikovan. Takve modifikacije uključuju, iako nisu ograničene na varijacije bočnog lanca; supstitucije na, ili izmene, amino-CH-karboksil kičme; D- enantiomere; njihove kombinacije i slično.
[0075] Ovi termini takođe uključuju, ali nisu ograničeni na, aminokiseline koje se javljaju u prirodi ali nisu prirodno uključene u rastući polipeptidni lanac, kao što su, iako ne ograničavajući se na N-acetilglukozaminil-L-serin, N-acetilglukozaminil-L-treonin, O-fosfotirozin i slično. Dodatno, ovi termini takođe uključuju, ali nisu ograničeni na, aminokiseline koje se ne javljaju u prirodi i mogu se dobiti sintetički ili se mogu dobiti modifikacijom prirodnih, koje se javljaju u prirodi ili ne-prirodnih aminokiselina.
[0076] Ilustrativni primeri varijacije bočnih lanaca uključuju iako nisu ograničeni na, O-tbutil-serin, hidroksiprolin, 4-hlorofenilalanin, homoserin, metionin sulfoksid, tienilalanin i slično.
[0077] Ilustrativni primeri izmena kičme uključuju iako nisu ograničeni na, P-aminokiseline kao što su β-alanin, homoprolin, alkilaciju amino grupe, supstituciju na α-ugljenikovom atomu, tiokarboksile i slično.
[0078] Peptid može biti prirodan ili neprirodan, i sastoji se od aminokiselina koje su međusobno povezane. Termini "prirodni peptid", "prirodni polipeptid", "prirodni protein" i slično, kao što je ovde korišćeno, odnosi se na polimer ostataka prirodnih aminokiselina povezanih kovalentnim peptidnim vezama, i uključuju aminokiselinske lance bilo koje dužine, uključujući proteine pune dužine. Termini "neprirodni peptid", "mimetik peptida", "analog peptida", "neprirodni polipeptid", "neprirodni protein" i slično, kao što je ovde korišćeno, odnose se na polimer ostataka aminokiselina bilo koje dužine, uključujući proteine pune dužine, gde je jedna ili više aminokiselina neprirodna aminokiselina, i/ili gde su jedna ili više aminokiselina vezane hemijskim načinima različitim od prirodnih peptidnih veza. Ilustrativni primeri vezujućih grupa koje se mogu koristiti kao alternativa prirodnoj peptidnoj vezi uključuju, ali nisu ograničene na etilen (-CH2-CH2-), etinilen (-CH=CH-), ketometilen (-C(=O)CH2- ili -CH2C(=O)-), aminometilen (-CH2-NH- ili -NH-CH2-), metilen etar (-CH2-O-ili -O-CH2-), tioetar (-CH2-S- ili -S-CH2-), tioamid (-C(=S)NH- ili -NH-C(=S)-), estar (-C(=O)O- ili O-C(=O)-), tetrazol, tiazol i slično.
[0079] "Nukleozid" je glikozilamin koji se sastoji od nukleobaze (često označene jednostavno baza) vezane za šećer ribozu ili dezoksiribozu. Nukleozid može biti prirodni nukleozid ili neprirodni nukleozid. Termin "prirodni nukleozid" kao što je ovde korišćeno odnosi se na nukleobazu vezanu za šećer ribozu ili dezoksiribozu. Primeri ovih uključuju citidin, uridin, adenozin, guanozin, timidin i inozin.
[0080] Termini "neprirodni nukleozid", "nukleozidni analog" i slično, kao što je ovde korišćeno, odnose se na nukleozid koji nije jedan od 6 nukleozida. Ovi termini se odnose na nukelozide gde je osnovni molekul nukleozida modifikovan na neki način. Takve modifikacije uključuju, iako nisu ograničene na modifikacije baze, modifikacije šećera, izmene veza između baze i šećera, upotrebe alternativnih stereohemija; njihove kombinacije i slično.
[0081] Termini "nukleotidi", "polinukleotid", "oligonukelotid", "nukleinska kiselina", "polimer nukleinske kiseline" i slično, kao što je ovde korišćeno, odnose se na dezoksiribonukleotide, dezoksiribonukleozide, ribonukleozide ili ribonukleotide i njihove polimere ili u jednolančanom- ili dvolančanom- obliku, uključujući, ali se ne ograničavajući na, (i) analoge priorodnih nukelotida koji imaju slične karakteristike vezivanja kao referentna nukleinska kiselina i metabolizuju se na način sličan nukleotidima koji se javljaju u prirodi; (ii) analozi oligonukleotida uključujući, ali se ne ograničavajući na, PNA (peptidonukleinska kiselina), analozi DNK korišćeni u antisens tehnologiji (fosforotioati, fosforoamidati, i slično).
[0082] Termin "lipid" kao što je ovde korišćeno odnosi se bilo koji molekul rastvorljiv u masti (lipofilni), koji se javlja u prirodi, kao što su masti, ulja, voskovi, holesterol, steroli, vitamini rastvorljivi u masti (kao što su vitamini A, D, E i K), monogliceridi, digliceridi, fosfolipidi, masna kiselina, estri masnih kiselina, i slično. Lipidi mogu biti prirodni ili neprirodni. U jednom aspektu lipid je masna kiselina. Masne kiseline su zasićene ili nezasićene. Zasićene masne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, laurinsku kiselinu, mirisitinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, arahidinsku kiselinu. Nezasićene masne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, palmitoleinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, linolnu kiselinu, linoleinsku kiselinu, arahidonsku kiselinu.
[0083] "Fosfolipid" je tip lipida koji je amfipatičan. Fosfolipidi su klasa lipida i sadrže glicerol kičmu, gde dve od hidroksi grupa glicerolske kičme su esterifikovane sa masnom kiselinom (zasićena, nezasićena, prirodna, neprirodna), i treća hidroksi je korišćena da se formira fosfatni estar sa fosfornom kiselinom. Fosfatni deo rezultujuće fosfatidinske kiseline je dodatno esterifikovan sa etanolaminom, holinom ili serinom. Fosfolipidi su ili prirodni ili neprirodni. Prirodni fosfolipidi uključuju, ali nisu ograničeni na, plazmalogen, kardiolipin, dipalmitoilfosfatidilholin, glicerofosfolipid, glicerofosfornu kiselinu, lecitin, lizofosfatidinsku kiselinu, fosfatidilholin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilinozitol, fosfatidilinozitol (3,4)-bisfosfat, fosfatidilinozitol (3,4,5)-trisfosfat, fosfatidilinozitol (3,5)-bisfosfat, fosfatidilinozitol (4,5)-bisfosfat, fosfatidilinozitol 3-fosfat, fosfatidilinozitol 4-fosfat, fosfatidilinozitol fosfat, fosfatidilmio-inozitol manozide, fosfatidilserin, faktor aktivacije krvnih pločica, sfingomijelin, sfingozil fosfatid. "Neprirodni fosfolipidi" sadrže diglicerid, fosfatnu grupu, i prost organski molekul kao što je holin ali su pripremljeni prirodno.
[0084] "Glikozid" kao što je ovde korišćeno odnosi se na grupu koja sadrži bilo koji hidrofilni šećer (npr. saharozu, maltozu, glukozu, glukuronsku kiselinu, i slično). Glukozid je bilo koja šećerna grupa povezana glikozidnom vezom. Glikozidi uključuju prirodne glikozide i neprirodne glikozide. Glikozidi uključuju asimetrični ugljenik(e) i postoje u L-obliku ili Dobliku. Prirodni glikozidi pretežno postoje u D-obliku. Glikozidi uključuju monosaharide, disaharide, i polisaharide. Primeri monosaharida uključuju, ali nisu ograničeni na, trioze (npr. gliceraldehid, dihidroksiaceton), tetroze (npr. eritroza, treoza, eritruloza), pentoze (npr. arabinoza, liksoza, riboza, dezoksiriboza, ksiloza, ribuloza, ksiluloza), heksoze (aloza, altroza, galaktoza, glukoza, guloza, idoza, manoza, taloza, fruktoza, psikoza, sorboza, tagatoza), heptoze (manoheptuloza, sedoheptuloza); oktoze (npr. oktoloza, 2-keto-3-deoksi-manooktonat), nonoze (npr. sialoza). Disaharidi uključuju, ali nisu ograničeni na, saharozu, laktozu, maltozu, trehalozu, celobiozu, kojibiozu, nigerozu, izomaltozu, β,β-trehalozu, soforozu, laminaribiozu, genciobiozu, turanozu, maltulozu, palatinozu, genciobiulozu, manobiozu, melibiozu, melibiulozu, rutinozu, rutinulozu, ksilobiozu. Polisaharidi uključuju glikane. Azašećeri su takođe uključeni unutar termina "glikozid".
[0085] Termin "polietilen glikol" se odnosi na linearne ili granate polimerne polietar poliole.
Određena farmaceutska terminologija
[0086] Termin "pacijent", "subjekt" ili "pojedinac" korišćeni su naizmenično. Kao što je ovde korišćeno, oni se odnose na pojedince koji pate od poremećaja, i slično, obuhvata sisare i nesisare. Nijedan od termina ne zahteva da pojedinac bude zbrinut i/ili praćen od strane medicinskog profesionalnog lica. Sisari su bilo koji od klase sisara, uključujući, ali se ne ograničavajući na ljude, ne-humane primate kao što su šimpanze, i druge vrste majmuna; domaće životinje kao što je stoka, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi, i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci, i slično. Primeri ne-sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, ptice, ribe i slično. U nekim primerima izvođenja postupaka i kompozicija obezbeđenih ovde, pojedinac je sisar. U poželjnim primerima izvođenja, pojedinac je čovek.
[0087] Termini "tretirati," "tretiranje" ili "tretman," i drugi gramatički ekvivalenti kao što je ovde korišćeno, uključuju ublažavanje, umanjivanje ili poboljšavanje bolesti ili stanja ili jednog ili više njenih simptoma, prevenciju dodatnih simptoma, poboljšanje ili sprečavanje metaboličkih uzroka u osnovi simptoma, inhibiciju bolesti ili stanja, npr., zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, olakšavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, ublažavanje stanja izazvanog bolešću ili stanjem, ili zaustavljanjem simptoma bolesti ili stanja, i namera je da se uključi profilaksa. Termini dodatno uključuju postizanje terapeutske koristi i/ili profilaktičke koristi. Pod terapeutskom koristi podrazumeva se iskorenjivanje ili poboljšavanje uzroka u osnovi bolesti koja se tretira. Takođe, terapeutska korist je postignuta sa iskorenjivanjem ili poboljšanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa bolešću u osnovi tako da je poboljšanje uočeno kod pojedinca, bez obzira na to što je pojedinac i dalje pogođen sa poremećajem koji je u osnovi. Za profilaktičku korist, kompozicije se primenjuju na pojedinca koji je u riziku od razvoja određene bolesti, ili na pojedinca koji ima jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako dijagnoza ove bolesti nije uspostavljena.
[0089] Termini "efikasne količine", "terapeutski efikasna količina" ili "farmaceutski efikasna količina" kao što je ovde korišćeno, odnose se na dovoljnu količinu najmanje jednog sredstva ili jedinjenja koje se primenjuje koje će do nekog stepena olakšati jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se tretira. Rezultat može biti redukcija i/ili olakšanje znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga promena biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapeutske upotrebe je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je otkriveno ovde potrebna da obezbedi klinički značajno smanjenje bolesti. Odgovarajuća "efikasna" količina može se razlikovati između pojedinaca. Odgovarajuća "efikasna" količina u bilo kom pojedinačnom slučaju može se odrediti korišćenjem tehnika, kao što su studija sa povećavanjem doze.
[0090] Termin "prihvatljiv" kao što je ovde korišćeno, u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, označava da nema stalni štetni efekat na opšte zdravlje pojedinca koji se tretira.
[0091] Termin "farmaceutski prihvatljiv" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na materijal, kao što su nosač ili razblaživač, koji ne ukidaju biološku aktivnost ili karkateristike jedinjenja opisanog ovde, i relativno je netoksičan, tj., materijal može biti primenjen na pojedinca bez izazivanja neželjenih bioloških efekata ili interakcije na štetan način sa bilo kojom komponentom kompozicije u kojoj je sadržan.
[0092] Termin "prolek" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na prekursor leka koji, nakon primene na pojedinca i nakon toga apsorpcije, konvertovan je u aktivnu, ili aktivnije vrste nekim procesom, kao što su konverzija metaboličkim putem. Stoga, termin obuhvata bilo koji derivat jedinjenja, koji je, nakon primene na primaoca, sposoban da obezbedi, bilo direktno ili indirektno, jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegov farmaceutski aktivni metabolit ili ostatak. Neki prolekovi imaju hemijsku grupu prisutnu na proleku koja ga čini manje aktivnim i/ili daje rastvorljivost ili neku drugu karakteristiku leka. Kada je hemijska grupa isečena i/ili modifikovan kod proleka stvara se aktivni lek. Prolekovi su često korisni jer, u nekim situacijama, moguće ih je lakše primeniti nego roditeljski lek. Oni mogu, na primer, biti bioraspoloživi oralnom primenom dok roditeljska supstanca nije. Naročito poželjni derivati ili prolekovi su oni koji povećavaju bioraspoloživost jedinjenja ovog pronalaska kada su takva jedinjenja primenjena na pojedinca (npr. omogućavanjem da oralno primenjeno jedinjenje bude lakše apsorbovano u krvi) ili koji poboljšavaju isporuku roditeljskog jedinjenja u biološki kompartman (npr. mozak ili limfni sistem).
[0093] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost slobodnih kiselina i baza specifičnog jedinjenja i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Jedinjenja opisana ovde mogu posedovati kisele ili bazne grupe i stoga mogu reagovati sa bilo kojim neorganskim ili organskim bazama, i neorganskim i organskim kiselinama, da bi se formirala farmaceutski prihvatljiva so. Ove soli se mogu pripremiti in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja prema pronalasku, ili zasebnom reakcijom prečišćenog jedinjenja u njegovom obliku slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom, i izolovanjem tako formirane soli.
[0094] Termin "farmaceutska kompozicija," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na biološki aktivno jedinjenje, izborno pomešano sa najmanje jednom farmaceutski prihvatljivom hemijskom komponentom, kao što su, iako nisu ograničeni na nosače, stabilizatore, razblaživače, sredstva za disperziju, sredstva za suspenziju, sredstva za zgušnjavanje, ekscipijenti i slično.
[0095] Termin "nosač" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na relativno netoksična hemijska jedinjenja ili sredstva koja olakšavaju inkorporaciju jedinjenja u ćelije ili tkiva.
[0096] Termini "farmaceutska kombinacija", "primena dodatne terapije", "primena dodatnog terapeutskog sredstva" i slično, kao što je ovde korišćeno, odnose se na farmaceutsku terapiju koja je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksirane i nefiksirane kombinacije aktivnih sastojaka. Termin "fiksirana kombinacija" označava da najmanje jedno od jedinjenja opisano ovde, i najmanje jedno ko-sredstvo, su oba primenjena na pojedinca istovremeno u obliku pojedinačnog entiteta ili doze. Termin "nefiksirana kombinacija" označava da su najmanje jedno od jedinjenja opisanih ovde, i najmanje jedno ko-sredstvo, primenjeni na pojedinca kao zasebni entiteti bilo simultano, istovremeno, ili sekvencijalno sa promenljivim vremenskim ograničenjima intervencije, gde takva primena obezbeđuje efikasne nivoe dva ili više jedinjenja u telu pojedinca. Ovo takođe važi za koktel terapije, npr. primenu tri ili više aktivnih sastojaka.
[0097] Termini "ko-primena", "primenjen u kombinaciji sa " i njihovi gramatički ekvivalenti ili slično, kao što je ovde korišćeno, obuhvataju primenu izabranih terapeutskih sredstava na jednog pojedinca, i namera je da uključuju režime tretmana u kojima su sredstva primenjena istim ili različitim putem primene ili u isto ili različita vremena. U nekim primerima izvođenja jedinjenja opisana ovde će biti koprimenjena sa drugim sredstvima. Ovi termini obuhvataju primenu dva ili više sredstava na životinju tako da su oba sredstva i/ili njihovi metaboliti prisutni u životinji u isto vreme. Oni uključuju simultanu primenu u zasebnim kompozicijama, primenu u različita vremena u zasebnim kompozicijama, i/ili primenu u kompoziciji u kojoj su oba sredstva prisutna. Stoga, u nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i drugo sredstvo(sredstva) su primenjeni u jednoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i drugo sredstvo(sredstva) su pomešani u kompoziciji.
[0098] Termin "metabolit" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na derivat jedinjenja koje je formirano kada je jedinjenje metabolisano.
[0099] Termin "aktivni metabolit," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na biološki aktivan derivat jedinjenja koje je formirano kada je jedinjenje metabolisano.
[0100] Termin "metabolisano" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na zbir procesa (uključujući, ali se ne ograničavajući na, reakcije hidrolize i reakcije katalizovane sa enzimima) preko kojih je određena supstanca izmenjena od strane organizma. Stoga, enzimi mogu proizvoditi specifične strukturne izmene jedinjenja. Na primer, citohrom P450 katalizuje raznovrsne oksidativne i reduktivne reakcije dok uridin difosfat glukuroniltransferaze katalizuju transfer aktiviranog molekula glukuronske-kiseline u aromatične alkohole, alifatične alkohole, karboksilne kiseline, amine i slobodne sulfhidril grupe. Dodatne informacije o metabolizmu mogu se dobiti iz The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996).
Jedinjenja
[0101] Ovde su opisana jedinjenja formule (I), metaboliti, farmaceutski prihvatljive soli, solvati, polimorfi, estri, tautomeri ili njihovi prolekovi.
[0102] Jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I):
gde:
R<a>i R<b>su izabrani od H, halogena, C1do C6alkil; ili R<a>i Rb, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten, izborno sadrže jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S;
M je H, C1-3alkil ili farmaceutski prihvatljiv katjon;
X<1>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil);
X<2>je N ili CH;
X<3>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil);
X<4>je N ili CH; gde jedan od X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>je N;
Y<1>je N ili CR<1>;
Y<2>je N ili CR<2>;
R<1>je H, CF3, CH3, OCH3, F ili Cl;
R<2>je H, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR<2>’, CONH2, CONH2’ili SO2NH2; gde R<2>’ je H ili C1-3alkil;
R<3>je H, halogen, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi; i
R<4>je H, halogen, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi; ili
R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićeni, nezasićeni ili aromatični prsten.
[0103] U određenim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i X<1>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil).
[0104] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, X<2>je CH ili N i X<1>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil). U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde X<4>je CH ili N, i X<1>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil).
[0105] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i X<1>je N. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i X<1>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i X<1>je C(halogen). U drugim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i X<1>je C(C1-C4alkil).
[0106] U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i X<1>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i X<1>je C(halogen). U drugim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i X<1>je C(C1-C4alkil).
[0107] U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i X<1>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i X<1>je C(halogen). U drugim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i X<1>je C(C1-C4alkil).
[0108] U nekim primerima izvođenja, X<2>je N i X<1>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N i X<1>je C(halogen). U drugim primerima izvođenja, X<2>je N i X<1>je C(C1-C4alkil). U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<1>je N. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<1>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<1>je C(halogen). U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<1>je C(C1-C4alkil).
[0109]. U nekim primerima izvođenja, X<4>je N i X<1>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<4>je N i X<1>je C(halogen). U drugim primerima izvođenja, X<4>je N i X<1>je C(C1-C4alkil). U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, X<4>je CH i X<1>je N. U nekim primerima izvođenja, X<4>je CH i X<1>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<4>je CH i X<1>je C(halogen). U drugim primerima izvođenja, X<4>je CH i X<1>je C(C1-C4alkil).
[0110] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde X<2>i X<4>su oba CH, i R<4>je H, halogen, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićeni, nezasićeni ili aromatični prsten. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i R<4>je H, halogen, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićeni, nezasićeni ili aromatični prsten. U drugim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i R<4>je H, halogen, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićen, nezasićen ili aromatični prsten.
[0111] U određenim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i R<4>je H, fluoro, hloro, jodo, bromo, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi; ili R<3>i R<4>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićen, nezasićen ili aromatični prsten. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i R<4>je H, fluoro, hloro, jodo, bromo, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićen, nezasićen ili aromatičan prsten. U drugim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i R<4>je H, fluoro, hloro, jodo, bromo, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabran od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može bit zasićen, nezasićen ili aromatični prsten.
[0112] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde X<2>i X<4>su oba CH, i R<4>je H. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i R<4>je fluoro. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i R<4>je hloro. U drugim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i R<4>je jodo. U određenim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i R<4>je bromo. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i R<4>je -CN. U određenim specifičnim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i R<4>je C1do C6alkil. U nekim slučajevima, X<2>i X<4>su oba CH, i R<4>je C1do C6alkoksi. U drugim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićeni, nezasićeni ili aromatični prsten.
[0113] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (1), gde X<2>je CH, X<4>je N, i R<4>je H. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i R<4>je fluoro. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i R<4>je hloro. U drugim primerima izvođenja X<2>je CH, X<4>je N, i R<4>je jodo. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i R<4>je bromo. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i R<4>je -CN. U određenim specifičnim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i R<4>je C1 doC6alkil. U nekim slučajevima, X<2>je CH, X<4>je N, i R<4>je C1do C6alkoksi. U drugim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićeni, nezasićeni ili aromatični prsten.
[0114] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde X<2>je N, X<4>je CH, i R<4>je H. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i R<4>je fluoro. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i R<4>je hloro. U drugim primerima izvođenja X<2>je N, X<4>je CH, i R<4>je jodo. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i R<4>je bromo. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i R<4>je -CN. U određenim specifičnim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i R<4>je C1do C6alkil. U nekim slučajevima, X<2>je N, X<4>je CH, i R<4>je C1do C6alkoksi. U drugim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićen, nezasićen ili aromatični prsten.
[0115] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je N ili CR<2>, gde R<2>je H, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR<2>’, CONH2, CONHR<2>’ ili SO2NH2; gde R<2>’ je H ili C1-
3alkil. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je N ili CR<2>, gde R<2>je H, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR<2>’, CONH2, CONHR<2>’ ili SO2NH2; gde R<2’>je H ili C1-3alkil. U drugim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je N ili CR<2>, gde R<2>je H, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR<2’>, CONH2, CONHR<2’>ili SO2NH2; gde R<2’>je H ili C1-3alkil.
[0116] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je N. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je H. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je metil. U drugim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je etil. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je propil. U određenim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je izopropil. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je terc-butil. U drugim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je ciklopropil. U određenim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je ciklobutil. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CF3. U drugim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je OH. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je OCH3. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je etoksi. U drugim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je SH. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je SCH3. U određenim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je SCH2CH3. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CH2OH. U određenim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je C(CH3)2OH. U nekim slučajevima, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je F. U određenim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je Cl. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CN. U drugim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je COOH. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je COOR<2>’, gde R<2’>je H ili C1-3alkil. U određenim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CONH2. U nekim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CONH2’, gde R<2>’ je H ili C1-3alkil. U drugim primerima izvođenja, X<2>i X<4>su oba CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je SO2NH2.
[0117] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je N. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je H. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je metil. U drugim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je etil. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je propil. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je izopropil. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je terc-butil. U drugim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je ciklopropil. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je ciklobutil. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CF3. U drugim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je OH. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je OCH3. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je etoksi. U drugim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je SH. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, gde R<2>je SCH3. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je SCH2CH3. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CH2OH. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je C(CH3)2OH. U nekim slučajevima, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je F. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je Cl. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CN. U drugim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je COOH. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je COOR<2>’, gde R<2>’ je H ili C1-3alkil. U određenim primerima izvođenja X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CONH2. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CONHR<2>’, gde R<2>’ je H ili C1-
3alkil. U drugim primerima izvođenja, X<2>je CH, X<4>je N, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je SO2NH2.
[0118] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je N. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je H. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je metil. U drugim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je etil. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je propil. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je izopropil. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je terc-butil. U drugim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je ciklopropil. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je ciklobutil. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CF3. U drugim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je OH. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je OCH3. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je etoksi. U drugim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je SH. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, gde R<2>je SCH3. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je SCH2CH3. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CH2OH. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je C(CH3)2OH. U nekim slučajevima, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je F. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je Cl. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CN. U drugim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je COOH. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je COOR<2>’, gde R<2>’ je H ili C1-3alkil. U određenim primerima izvođenja X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CONH2. U nekim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je CONHR<2>’, gde R<2>’ je H ili C1-
3alkil. U drugim primerima izvođenja, X<2>je N, X<4>je CH, i Y<2>je CR<2>, gde R<2>je SO2NH2.
[0119] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (1), gde X<1>je CH, X<2>je N, i X<3>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil). U određenim primerima izvođenja, X<1>i X<2>su oba CH, i X<3>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil).
[0120] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, X<1>je CH ili N i X<3>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil). U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), gde X<2>je CH ili N, i X<3>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil).
[0121] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, X<1>i X<2>su oba CH, i X<3>je N. U nekim primerima izvođenja, X<1>i X<2>su oba CH, i X<3>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<1>i X<2>su oba CH, i X<3>je C(halogen). U određenim primerima izvođenja, X<1>i X<2>su oba CH, i X<3>je C-F. U određenim primerima izvođenja, X<1>i X<2>su oba CH, i X<3>je C-Cl. U određenim primerima izvođenja, X<1>i X<2>su oba CH, i X<3>je C-Br. U određenim primerima izvođenja, X<1>i X<2>su oba CH, i X<3>je C-I. U drugim primerima izvođenja, X<1>i X<2>su oba CH, i X<3>je C(C1-C4alkil).
[0122] U nekim primerima izvođenja, X<1>je CH, X<2>je N, i X<3>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<1>je CH, X<2>je N, i X<3>je C(halogen). U određenim primerima izvođenja, X<1>je CH, X<2>je N, i X<3>je C-F. U određenim primerima izvođenja, X<1>je CH, X<2>je N, i X<3>je C-Cl. U određenim primerima izvođenja, X<1>je CH, X<2>je N, i X<3>je C-Br. U određenim primerima izvođenja, X<1>je CH, X<2>je N, i X<3>je C-I. U drugim primerima izvođenja, X<1>je CH, X<2>je N, i X<3>je C(C1-C4alkil).
[0123] U nekim primerima izvođenja, X<1>je N, X<2>je CH, i X<3>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<1>je N, X<2>je CH, i X<3>je C(halogen). U određenim primerima izvođenja, X<1>je N, X<2>je CH, i X<3>je C-F. U određenim primerima izvođenja, X<1>je N, X<2>je CH, i X<3>je C-Cl. U određenim primerima izvođenja, X<1>je N, X<2>je CH, i X<3>je C-Br. U određenim primerima izvođenja, X<1>je N, X<2>je CH, i X<3>je C-I. U drugim primerima izvođenja, X<1>je N, X<2>je CH, i X<3>je C(C1-C4alkil).
[0124] U nekim primerima izvođenja, X<1>je N i X<3>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<1>je N i X<3>je C(halogen). U određenim primerima izvođenja, X<1>je N i X<3>je C-F. U određenim primerima izvođenja, X<1>je N i X<3>je C-Cl. U određenim primerima izvođenja, X<1>je N i X<3>je C-Br. U određenim primerima izvođenja, X<1>je N i X<3>je C-I. U drugim primerima izvođenja, X<1>je N i X<3>je C(C1-C4alkil).
[0125] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, X<1>je CH i X<3>je N. U nekim primerima izvođenja, X<1>je CH i X<3>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<1>je CH i X<3>je C(halogen). U određenim primerima izvođenja, X<1>je CH i X<3>je C-F. U određenim primerima izvođenja, X<1>je CH i X<3>je C-Cl. U određenim primerima izvođenja, X<1>je CH i X<3>je C-Br. U određenim primerima izvođenja, X<1>je CH i X<3>je C-I. U drugim primerima izvođenja, X<1>je CH i X<3>je C(C1-C4alkil).
[0126] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, X<1>je C(halogen) i X<3>je N. U nekim primerima izvođenja, X<1>je C(halogen) i X<3>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<1>je C(halogen) i X<3>je C(halogen). U određenim primerima izvođenja, X<1>je C(halogen) i X<3>je C-F. U određenim primerima izvođenja, X<1>je C(halogen) i X<3>je C-Cl. U određenim primerima izvođenja, X<1>je C(halogen) i X<3>je C-Br. U određenim primerima izvođenja, X<1>je C(halogen) i X<3>je C-I. U drugim primerima izvođenja, X<1>je C(halogen) i X<3>je C(C1-C4alkil).
[0127] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, X<1>je C(C1-C4alkil) i X<3>je N. U nekim primerima izvođenja, X<1>je C(C1-C4alkil) i X<3>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<1>je C(C1-C4alkil) i X<3>je C(halogen). U određenim primerima izvođenja, X<1>je C(C1-C4alkil) i X<3>je C-F. U određenim primerima izvođenja, X<1>je C(C1-C4alkil) i X<3>je C-Cl. U određenim primerima izvođenja, X<1>je C(C1-C4alkil) i X<3>je C-Br. U određenim primerima izvođenja, X<1>je C(C1-C4alkil) i X<3>je C-I. U drugim primerima izvođenja, X<1>je C(C1-C4alkil) i X<3>je C(C1-C4alkil).
[0128] U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<3>je N. U nekim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<3>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<3>je C(halogen). U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<3>je C-F. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<3>je C-Cl. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<3>je C-Br. U određenim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<3>je C-I. U drugim primerima izvođenja, X<2>je CH i X<3>je C(C1-C4alkil).
[0129] . U nekim primerima izvođenja, X<2>je N i X<3>je CH. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N i X<3>je C(halogen). U određenim primerima izvođenja, X<2>je N i X<3>je C-F. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N i X<3>je C-Cl. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N i X<3>je C-Br. U određenim primerima izvođenja, X<2>je N i X<3>je C-I. U drugim primerima izvođenja, X<2>je N i X<3>je C(C1-C4alkil).
[0130] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) nije 1-(3-(4-cijanofenil)piridin-4-iltio)ciklopropankarboksilna kiselina.
[0131] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde jedan od X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>je N.
[0132] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) koje ima strukturu formule (I-A), (I-B), (I-C) ili (I-D):
[0133] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde dva od X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>su N.
[0134] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde R<3>je H, CH3, OCH3, CF3, F ili Cl; i R<4>je H, CH3, OCH3, CF3, F ili Cl.
[0135] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde R<3>i R<4>su oba H.
[0136] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5-ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićen, nezasićen ili aromatični prsten.
[0137] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani, 6-člani aromatični prsten.
[0138] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) sa strukturom formule (I-K):
gde n je 1, 2, 3 ili 4; i
svaki R<5>je nezavisno izabran od H, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR<5’>, CONH2, CONHR<5>’ ili SO2NH2; gde R<5>’ je H ili C1-3alkil.
[0139] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde R<a>je H ili CH3; i R<b>je H ili CH3.
[0140] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde R<a>i R<b>su oba CH3.
[0141] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) sa strukturom formule (I-L):
[0142] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I-L) gde X<1>je CH; X<2>je N; X<3>je CH; i X<4>je CH.
[0143] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I-L) gde Y<1>je CR<1>; i Y<2>je CR<2>,
[0144] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I-L) izabran od:
[0145] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) sa strukturom formule (I-M):
[0146] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I-M) gde R<1>, R<3>i R<4>su svi H.
[0147] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde R<a>i R<b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrže jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S.
[0148] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde R<a>i R<b>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten.
[0149] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde R<a>i R<b>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani formiraju 3-člani prsten.
[0150] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde M je H.
[0151] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde M je C1-C3alkil.
[0152] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde M je farmaceutski prihvatljiv katjon.
[0153] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde farmaceutski prihvatljiv katjon je Na<+>, Li<+>, K<+>, Ca<2+>, Mg<2+>, NH4<+>, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamino, dimetilamino, trimetilamino ili trietilamino.
Sintetičke procedure
[0154] U sledećem aspektu, obezbeđeni su postupci za sintezu jedinjenja opisani ovde. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde mogu se pripremiti postupcima opisanim u nastavku. Namera je da procedure i primeri u nastavku ilustruju te postupke. Ni procedure ni primere ne treba shvatiti kao ograničavajuće za pronalazak na bilo koji način. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde su sintetisana bilo kojim pogodnim postupkom.
[0155] U nekim primerima izvođenja, početni materijali korišćeni za sintezu jedinjenja kao što su ovde opisana su dobijeni iz komercijalnih izvora, kao što su Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). U nekim primerima izvođenja, početni materijali korišćeni za sintezu jedinjenja kao što su ovde opisana sintetisana su korišćenjem tehnika i materijala opisanih, na primer, u March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey i Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A i B (Plenum 2000, 2001), i Green i Wuts, PROTECTIVE GRUPAS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999) (svi su uključeni na osnovu reference u odnosu na takvo otkriće). U nekim primerima izvođenja, sledeći sintetički postupci su korišćeni.
Formiranje kovalentnih veza reakcijom elektrofila sa nukleofilom
[0156] Jedinjenja opisana ovde mogu se modifikovati korišćenjem raznih elektrofila ili nukleofila da bi formirali nove funkcionalne grupe ili supstituente. Tabela u nastavku nazvana "Primeri kovalentnih veza i njihovih prekursora" navodi izabrane primere kovalentnih veza i prekursorskih funkcionalnih grupa koje nastaju i mogu se koristiti kao putokazi ka raznim dostupnim kombinacijama elektrofila i nukleofila. Prekursorske funkcionalne grupe su prikazane kao elektrofilne grupe i nukleofilne grupe.
Primeri kovalentnih veza i njihvoih prekursora
[0157]
Upotreba zaštitnih grupa
[0158] U nekim primerima izvođenja reakcija opisanih ovde, neophodno je zaštititi funkcionalne grupe, na primer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, tamo gde su one poželjne u finalnom proizvodu, da bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Zaštitne grupe su korišćene da se blokiraju neki ili svi reaktivni delovi i spreče takve grupe da učestvuju u hemijskim reakcijama do uklanjanja zaštitnih grupa. Poželjno je da se svaka zaštitna grupa može ukloniti različitim načinima. Zaštitne grupe koje se isecaju pod potpuno različitim reakcionim uslovima ispunjavaju zahtev za diferencijalno uklanjanje. Zaštitne grupe se mogu ukloniti kiselinom, bazom, i hidrogenolizom. Grupe kao što su tritil, dimetoksitritil, acetal i t-butildimetilsilil su labilne u odnosu na kiselinu i, u nekim primerima izvođenja, korišćene su da zaštite karboksi i hidroksi reaktivne delove u prisustvu amino grupa zaštićenih sa Cbz grupama, koje se mogu ukloniti hidrogenolizom, i Fmoc grupama, koje su labilne u odnosu na baze. U nekim primerima izvođenja, karboksilna kiselina i hidroksi reaktivni delovi su blokirani sa grupama koje su labilne u odnosu na bazu kao što su, ali nisu ograničene na, metil, etil, i acetil u prisustvu amina blokiranih sa grupama koje su labilne u odnosu na kiselinu kao što su t-butil karbamat ili sa karbamatima koji su stabilni i u odnosu na kiseline i baze ali se mogu ukloniti hidrolitički.
[0159] U nekim primerima izvođenja, karboksilna kiselina i hidroksi reaktivni delovi su takođe blokirani sa zaštitnim grupama koje se mogu hidrolitički ukloniti kao što je benzil grupa, dok su amin grupe sposobne da se preko vodonika vežu sa kiselinom blokirane sa grupama koje su labilne u odnosu na bazu kao što je Fmoc. U nekim primerima izvođenja, reaktivni delovi karboksilne kiseline zaštićeni su konverzijom do prostih ester jedinjenja kao što je ovde dato primerima, ili su blokirani sa zaštitnim grupama koje se mogu oksidativno ukloniti kao što je 2,4-dimetoksibenzil, dok su koegzistirajuće amino grupe blokirane sa silil karbamatima labilnim u odnosu na fluorid.
[0160] Alil blokirajuće grupe su korisnije od prisustva zaštitnih grupa kiseline i baze jer su prethodne stabilne i mogu se naknadno ukloniti metalnim ili pi-kiselinskim katalizatorima. Na primer, alil blokirana karboksilana kiselina može biti deprotektovana sa Pd-katalizovanom reakcijom u prisustvu t-butil karbamata labilnog u odnosu na kiselinu ili acetat amin zaštitnih grupa labilnih u odnosu na bazu. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja otkrivena ovde, ili njihovi intermedijerni oblici, vezani su za smolu. Sve dok je ostatak vezan za smolu, ta funkcionalna grupa je blokirana i ne može reagovati. Po oslobađanju od smole, funkcionalna grupa je dostupna za reakciju.
[0161] U nekim primerima izvođenja, zaštitne ili blokirajuće grupe su izabrane od:
[0162] Druge zaštitne grupe, plus detaljan opis tehnika koje se mogu primeniti na stvaranje zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje opisani su u Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, koje su ovde uključene na osnovu reference za takva otkrića.
Priprema jedinjenja formule I
[0163] Ovde su opisani postupci za pripremu jedinjenja formule I. U nekim primerima izvođenja, sinteza jedinjenja prema pronalasku je izvedena praćenjem procedure opisane u nastavku. Generalno, bočni lanac tiosirćetne kiseline je vezan preko reakcija nukleofine supstitucije i biaril vezom konstruisanom sa Pd (0) posredovanim kuplovanjem borne kiseline sa aril bromidom. Rezultujuće biaril jedinjenje se može obraditi u željena jedinjenja formule (I) preko standardnih tehnika. Šeme I-A-a do Šeme I-H-a ilustruju neke od predviđenih sintetičkih pristupa ali ih ne treba smatrati ograničavajućim u obimu sintetičkih postupaka korisnih za pripremu jedinjenja formule I.
Slične tehnike se mogu upotrebiti za sintezu piridniskih derivata prikazanih u nastavku.
Dodatni oblici jedinjenja ovde otkrivenih jedinjenja
Izomeri
[0164] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde postoje kao geometrijski izomeri. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opipsana ovde poseduju jednu ili više dvogubih veza. Jedinjenja predstavljena ovde uključuju sve cis, trans, syn, anti, trans (E), i cis (Z) izomere kao i njihove odgovarajuće smeše. U nekim situacijama, jedinjenja postoje kao tautomeri. Jedinjenja opisana ovde uključuju sve moguće tautomere unutar formula opisanih ovde. U nekim situacijama, jedinjenja opisana ovde poseduju jedan ili više hiralnih centara i svaki centar postoji u R konfiguraciji, ili S konfiguraciji. Jedinjenja opisana ovde uključuju sve dijastereomerne, enantiomerne, i epimerne oblike kao i njihove odgovarajuće smeše. U dodatnim primerima izvođenja jedinjenja i postupaka obezbeđenih ovde, smeše enantiomera i/ili dijastereoizomera, koje su rezultat jednog koraka pripreme, kombinacije, ili interkonverzije korisni su za primene opisane ovde. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde su pripremljena kao njihovi pojedinačni stereoizomeri reakcijom racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje da bi se formirao par dijastereoizomernih jedinjenja, razdvajajući dijastereomere i rekuperovanjem optički čistih enantiomera. U nekim primerima izvođenja, kompleksi koji mogu disocirati su poželjni (npr., kristalne dijastereomerne soli). U nekim primerima izvođenja, dijastereomeri imaju jasno različite fizičke osobine (npr., tačka topljenja, tačka ključanja, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) i razdvojene su korišćenjem ovih razlika. U nekim primerima izvođenja, dijastereomeri su razdvojeni hiralnom hromatografijom, ili poželjno, tehnikama separacije/razdvajanja zasnovanih na razlikama u rastvorljivosti. U nekim primerima izvođenja, optički čisti enantiomer je zatim rekuperovan, zajedno sa sredstvom za razdvajanje, bilo kojim praktičnim načinima koji ne rezultuju u racemizaciji.
Obeležena jedinjenja
[0165] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde postoje u njihovim izotopski obeleženim oblicima. Stoga, u nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde uključuju izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onim navedenim ovde, ali uz to da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporisati u jedinjenja prema pronalasku uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlorida, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>0,<17>O,
<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno. Jedinjenja opisana ovde, i metaboliti, farmaceutski prihvatljive soli, estri, prolekovi, solvati, hidrati ili njihovi derivati koji sadrže prethodno pomenute izotope i/ili druge izotope ili druge atome su unutar obima ovog pronalaska.
Određena izotopski obeležena jedinjenja, na primer ona u koja su inkorporisani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisni su u testovima raspodele leka i/ili supstratnom tkivu. Tritijumovani, tj,<3>H i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi su naročito poželjni usled lakoće njihove pripreme i detektabilnosti. Dodatno, supstitucija sa teškim izotopima kao što je deuterijum, tj.,
<2>H, proizvodi određene terapeutske koristi koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo polu-života ili smanjenja potrebne doze. U nekim primerima izvođenja, izotopski obeležena jedinjenja, farmaceutski prihvatljiva so, estar, prolek, solvat, hidrat ili njihov derivat je pripremljen bilo kojim pogodnim postupkom.
[0166] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde su obeležena na drugi način, uključujući, ali se ne ograničavajući na, upotrebu hromofora ili fluorescentnih delova, bioluminescentnih obeleživača, ili hemiluminescentnih obeleživača.
Farmaceutski prihvatljive soli
[0167] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde postoje kao njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0168] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde poseduju kisele ili bazne grupe i stoga reaguju sa bilo kojim neorganskim ili organskim bazama, i neorganskim i organskim kiselinama, da bi formirala farmaceutski prihvatljivu so. U nekim primerima izvođenja, ove soli su pripremljene in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja prema pronalasku, ili zasebnom reakcijom prečišćenog jedinjenja u njegovom slobodnom obliku sa pogodnom kiselinom ili bazom, i izolacijom tako formirane soli.
[0169] Primeri farmaceutski prihvatljive soli uključuju one soli pripremljene reakcijom jedinjenja opisanih ovde sa mineralnom, organskom kiselinom ili neorganskom bazom, takve soli uključuju, acetat, akrilat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, butin-1,4-dioat, kamforat, kamforsulfonat, kaproat, kaprilat, hlorobenzoat, hlorid, citrat, ciklopentanpropionat, dekanoat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheftanoat, glicerofosfat, glikolat, hemisulfat, heftanoat, heksanoat, heksin-1,6-dioat, hidroksibenzoat, γhidroksibutirat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, jodid, izobutirat, laktat, maleat, malonat, metansulfonat, mandelat metafosfat, metansulfonat, metoksibenzoat, metilbenzoat, monohidrogenfosfat, 1-naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, pirosulfat, pirofosfat, propiolat, ftalat, fenilacetat, fenilbutirat, propansulfonat, salicilat, sukcinat, sulfat, sulfite, sukcinat, suberat, sebacat, sulfonat, tartrat, tiocijanat, tozilat undekonat i ksilensulfonat.
[0170] Dodatno, jedinjenja opisana ovde mogu se pripremiti kao farmaceutski prihvatljive soli formirane reakcijom oblika slobodne baze jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom, uključujući, ali se ne ograničavajući na, neorganske kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, metafosforna kiselina, i slično; i organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, Q-toluensulfonska kiselina, vinska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, mandelinska kiselina, arilsulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-metilbiciklo-[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4’-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoinska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina i mukonska kiselina. U nekim primerima izvođenja, druge kiseline, kao što je oksalna, iako same po sebi nisu farmaceutski prihvatljive, upotrebljene su u pripremi soli korisnih kao intermedijeri za dobijanje jedinjenja prema pronalasku i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli.
[0171] U nekim primerima izvođenja, ona jedinjenja opisana ovde koja sadrže grupu slobodne kiseline reaguju sa pogodnom bazom, kao što je hidroksid, karbonat, bikarbonat, sulfat, farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona, sa amonijakom, ili sa farmaceutski prihvatljivim organskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim aminom. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju soli litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, i aluminijuma i slično. Ilustrativni primeri baza uključuju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, holin hidroksid, natrijum karbonat, N+(C1-4alkil)4, i slično.
[0172] Reprezentativni organski amini korisni za formiranje baznih adicionih soli uključuju etilamin, dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin i slično. Podrazumeva se da jedinjenja opisana ovde takođe uključuju kvaternizaciju bilo koje bazne grupe koja sadrži azot. U nekim primerima izvođenja, proizvodi rastvorljivi u vodi ili ulju, ili disperzioni proizvodi, dobijeni su takvom kvaternizacijom. Jedinjenja opisana ovde mogu se pripremiti kao farmaceutski prihvatljive soli formirane kada je proton kiseline prisutan u roditeljskom jedinjenju ili je zamenjen metalnim jonom, na primer jonom alkalnog metala, zemnoalkalnim jonom, ili jonom aluminijuma; ili koordinacionim sa organskom bazom. Bazne adicione soli se takođe mogu pripremiti reakcijom oblika slobodne kiseline jedinjenja opisanih ovde sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom bazom, uključujući, ali ne ograničavajući se na organske baze kao što su etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin, i slično i neorganske baze kao što je aluminijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, i slično. Dodatno, oblici soli otkrivenih jedinjenja mogu se pripremiti korišćenjem soli početnih materijala ili intermedijera.
Solvati
[0173] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde postoje kao solvati.
[0174] Solvati sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača, i, u nekim primerima izvođenja, formirane su tokom procesa kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol, i slično. Hidrati su formirani kada je rastvarač voda, ili alkoholati su formirani kada je rastvarač alkohol. Solvati jedinjenja opisanih ovde mogu se pogodno pripremiti ili formirati tokom procesa opisanih ovde. Samo kao primer, hidrati jedinjenja opisanih ovde mogu se pogodno pripremiti rekristalizacijom iz smeše vodenog/organskog rastvarača, korišćenjem organskih rastvarača uključujući, ali se ne ograničavajući na, dioksan, tetrahidrofuran ili metanol. Dodatno, jedinjenja obezbeđena ovde mogu postojati u nesolvatiranim kao i u solvatiranim oblicima. Generalno, solvatirani oblici se smatraju ekvivalentnim nesolvatiranim oblicima za svrhe jedinjenja i postupaka obezbeđenih ovde.
Polimorfi
[0175] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde postoje kao polimorfi.
[0176] Stoga, jedinjenja opisana ovde uključuju sve njihove kristalne oblike, poznate kao polimorfi. Polimorfi uključuju različite aranžmane pakovanja kristala istog elementarnog sadržaja kompozicije jedinjenja. U određenim slučajevima, polimorfi imaju različute obrasce difrakcije rentgenskih zraka, infracrvenog spektra, tačke topljenja, gustinu, čvrstinu, oblik kristala, optičke i električne osobine, stabilnost, i rastvorljivost. U određenim slučajevima, različiti faktori ako što je rastvarač za rekristalizaciju, stopa kristalizacije, i temperatura skladištenja dovode do toga da jedan kristalni oblik dominira.
Prolekovi
[0177] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde postoje u obliku proleka.
[0178] Prolekovi su generalno prekursori leka, koji se nakon primene na pojedinca i naknadne apsorpcije, pretvaraju u aktivne, ili aktivnije vrste preko nekog procesa, kao što je konverzija metaboličkim putem. Neki prolekovi imaju hemijsku grupu prisutnu na proleku koja ga čini manje aktivnim i/ili daje rastvorljivost ili neku drugu osobinu leku. Kada se hemijska grupa iseče i/ili modifikuje u proleku stvara se aktivni lek. Prolekovi su često korisni jer, u nekim situacijama, lakše ih je primeniti od roditeljkog jedinjenja. Oni su, na primer, bioraspoloživi oralnom primenom dok roditeljka supstanca nije. U određenim slučajevima, prolek takođe ima poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na roditeljski lek. Primer, bez ograničenja, proleka bilo bi jedinjenje kao što je ovde opisano koje je primenjeno kao estar ("prolek") da bi olakšalo prenošenje preko ćelijske membrane gde je rastvorljivost u vodi štetna za mobilnost ali koje je onda metabolički hidrolizovano u karboksilnu kiselinu, aktivni entitet, kada se nađe unutar ćelije gde je rastvorljivost u vodi korisna. Dodatni primer proleka može biti kratak peptid (poliaminokiselina) vezana za grupu kiseline gde je peptid metabolisan da bi se otkrio aktivni deo. (Videti na primer, Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, 113-191, koja je ovde uključena na osnovu reference).
[0179] U nekim primerima izvođenja, prolekovi su dizajnirani kao reverzibilni derivati leka, za upotrebu kao modifikatori da poboljšaju transport leka do specifičnih mesta u tkivima. Dizajn prolekova do danas je bio da se poveća efikasna rastvorljivost u vodi terapeutskog jedinjenja za ciljanje regiona gde je voda glavni rastvarač.
[0180] Dodatno, derivati proleka jedinjenja opisanih ovde koji se mogu pripremiti postupcima opisanim ovde inače su poznati u tehnici (za dodatne detalje videti Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal. Chemistry Letters, 1994, 4, 1985). Samo kao primer, odgovarajući prolek se može pripremiti reakcijom ne-derivatizovanog jedinjenja sa pogodnim karbamilujućim sredstvom, kao što je, ali ne ograničavajući se na, 1,1-aciloksialkilkarbanohloridat, paranitrofenil karbonat, ili slično. Oblici proleka ovde opisanih jedinjena, gde se prolek metabolizuje in vivo da bi proizveo derivat kao što je ovde dato uključeni su unutar obima patentnih zahteva. Zaista, neka od ovde opisanih jedinjenja su prolekovi za drugi derivat ili aktivno jedinjenje.
[0181] U nekim primerima izvođenja, prolekovi uključuju jedinjenja gde je aminokiselinski ostatak, ili peptidni lanac dva ili više (npr., dva, tri ili četiri) aminokiselinska ostatka kovalentno spojen preko amidne ili estarske veze za slobodnu amino, hidroksi ili grupu karboksilne kiseline jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Aminokiselinski ostaci uključuju ali nisu ograničeni na 20 aminokiselina koje se javljaju u prirodi i takođe uključuje 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuternu kiselinu, cirtulin, homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon. U drugim primerima izvođenja, prolekovi uključuju jedinjenja gde je ostatak nukleinske kiseline, ili oligonukleotid ili dva ili više (npr., dva, tri ili četiri) ostatka nukleinske kiseline kovalentno spojeno sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku.
[0182] Farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja opisanih ovde takođe uključuju, ali nisu ograničeni na, estre, karbonate, tiokarbonate, N-acil derivate, N-aciloksialkil derivate, kvaternarne derivate tercijarnih amina, N-Mannich baze, Schiff baze, konjugate aminokiselina, fosfatne estre, soli metala i sulfonatne estre. Jedinjenja sa slobodnim amino, amido, hidroksi ili karboksilnim grupama mogu se konvertovati u prolekove. Na primer, slobodne karboksil grupe mogu se derivatizovati kao amidi ili alkil estri. U određenim slučajevima, svi ovi delovi prolekova inkorporiraju grupe uključujući, ali se ne ograničavajući na funkcionalnu grupu etra, amina i karboksilne kiseline.
[0183] Hidroksi prolekovi uključuju estre, kao što su, ali ne ograničavajući se na, aciloksialkil (npr. aciloksimetil, aciloksimetil) estre, alkoksikarboniloksialkil estre, alkil estre, aril estre, fosfat estre, sulfonatne estre, sulfatne estre i estre koji sadrže disulfide; etre, amide, karbamate, hemisukcinate, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetiloksikarbonile, kao što je dato u Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
[0184] Prolekovi izvedeni iz amina uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće grupe i kombinacije grupa:
kao i sulfonamide i fosfonamide.
[0185] U određenim slučajevima, mesta na bilo kojim delovima aromatičnog prstena su podložna različitim metaboličkim reakcijama, prema tome ugradnja odgovarajućih supstituenata na strukturama aromatičnih prstenova, može da smanji, minimizuje ili eliminiše ovaj metabolički put.
Farmaceutske kompozicije
[0186] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije sadrže efikasnu količinu jedinjenja formule I, ili njegovog metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, solvata, hidrata ili derivata. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije sadrže efikasnu količinu jedinjenja formule I, ili njegovog metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, solvata, hidrata ili derivata i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim primerima izvođenja farmaceutske kompozicije su za lečenje poremećaja. U nekim primerima izvođenja farmaceutske kompozicije su za lečenje poremećaja kod sisara. U nekim primerima izvođenja farmaceutske kompozicije su za lečenje poremećaja kod čoveka.
Režimi primene
[0187] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani su primenjivani bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijensima ili razblaživačima, u farmaceutskoj kompoziciji. Primena jedinjenja i kompozicija koji su ovde opisani može se postići pomoću bilo kog postupka koji omogućava isporuku jedinjenja na mesto delovanja. Ovi postupci obuhvataju, iako bez ograničenja na isporuku preko enteralnih puteva (uključujući oralni, gastričnu ili duodenalnu cev za hranjenje, rektalnu supozitoriju i rektalni klistir), parenteralnih puteva (injekcija ili infuzija, uključujući intraarterijsku, intrakardijačnu, intradermalnu, intraduodenalnu, intramedularnu, intramuskularnu, intrakoštanu, intraperitonealnu, intratekalnu, intravaskularnu, intravensku, intravitrealnu, epiduralnu i subkutanu), inhalacionu, transdermalnu, transmukozalnu, sublingvalnu, bukalnu i topikalnu (uključujući epikutanu, dermalnu, preko klistira, kapi za oči, kapi za uši, intranazalnu, vaginalnu) primenu, iako najpogodniji put može da zavisi od na primer stanja ili poremećaja primaoca. Samo radi primera, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti primenjivana lokalno na oblast kojoj je potreban tretman, preko na primer, lokalne infuzije u toku operacije, topikalne primene kao što su kreme ili masti, injekcija, kateter, ili implant, pri čemu je navedeni implant napravljen na primer, od poroznog, neporoznog ili želatinoznog materijala, uključujući membrane, kao što su sijalastičke membrane ili vlakna. Primena takođe može biti preko direktne injekcije na mesto obolelog tkiva ili organa.
[0188] U nekim primerima izvođenja, formulacije pogodne za oralnu primenu su predstavljene kao posebne jedinice kao što su kapsule, skrobne kapsule ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili tečna emulzija voda-u-ulju. U nekim primerima izvođenja, aktivni sastojak je predstavljen kao bolus, elektuarijum ili pasta.
[0189] Farmaceutski preparati koji se mogu koristiti oralno obuhvataju tablete, „push-fit“ kapsule napravljene od želatina, kao i mekane, zaptivene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Tablete mogu biti napravljene presovanjem ili kalupljenjem, izborno sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Presovane tablete mogu biti pripremljene presovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u slobodnom protočnom obliku kao što je prah ili granule, izborno mešanog sa vezujućim sredstvima, inertnim razblaživačima ili lubrikantima, površinski aktivnim ili dispergujućim sredstvima. Ukalupljene tablete mogu biti napravljene kalupljenjem u pogodnoj mašini smeše jedinjenja u prahu ovlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem. U nekim primerima izvođenja, tabelete su obložene ili sa zarezom i formulisane su tako da se obezbedi sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka. Sve formulacije za oralnu primenu bi trebalo da su u dozama pogodnim za takvu primenu. „Push-fit“ kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa puniocem kao što je laktoza, vezujućim sredstvima kao što su skrobovi, i/ili lubrikanti kao što je talk ili magnezijum stearat i, izborno, stabilizatorima. U mekanim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. U nekim primerima izvođenja, dodaju se stabilizatori. Jezgra dražeja su obezbeđena sa pogodnim omotačima. Za ovu svrhu, mogu se koristiti koncentrovani rastvori šećera, koji mogu izborno da sadrže gumu arabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore laka, i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti mogu se dodati u tablete ili omotače za dražeje za identifikaciju ili karakterizaciju različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
[0190] U nekim primerima izvođenja, farmaceutski preparati su formulisani za parenteralnu primenu injekcijom, npr., bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injekciju mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, npr., u ampulama ili u više-doznim spremnicima, sa dodatnim konzervansom. Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže sredstva za formulaciju kao što su suspendujuća, stabilizujuća i/ili dispergujuća sredstva. Formulacije mogu biti predstavljene u spremnicima za jediničnu dozu ili višestruku dozu, na primer hermetički zatvorene ampule i bočice, i mogu biti čuvane u obliku praha ili u stanju osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) zahtevajući samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, fiziološkog rastvora ili sterilne vode bez pirogena, neposredno pre upotrebe. Ex tempore injekcioni rastvori i suspenzije mogu biti pripremljeni od sterilnih prahova, granula i tableta vrste koja je prethodno opisana.
[0191] Formulacije za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i nevodene (uljane) sterilne rastvore za injekciju aktivnih jedinjenja koje mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate i supstance koje se rastvaraju koje čine formualciju izotoničnom sa krvi određenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da obuhvataju suspendujuća sredstva i sredstva za zgušnjavanje. Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači obuhvataju masna ulja kao što su susamovo ulje, ili sintetički estri masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozomi. Vodene suspenzije za injekciju mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Izborno, suspenzija takođe može da sadrži pogodne stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućila priprema visoko koncentrovanih rastvora.
[0192] Farmaceutski preparati takođe mogu biti formulisani kao depo preparat. Takve formulacije sa dugotrajnim dejstvom mogu biti primenjivane implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Na taj način, na primer, jedinjenja mogu biti formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jono-izmenjivačke smole, ili kao umereno rastvorljivi derivat, na primer, kao umereno rastvorljiva so.
[0193] Za bukalnu ili sublingvalnu primenu, kompozicije mogu imati oblik tableta, lozengi, pastila ili gelova formulisan na uobičajeni način. Takve kompozicije mogu da sadrže aktivni sastojak u aromatizovanoj bazi kao što je saharoza i akacija ili tragant.
[0194] Farmaceutski preparati takođe mogu biti formulisani u rektalnim kompozicijama kao što su supozitorije ili retencioni klistiri, npr., koji sadrže uobičajene baze za supozitorije kao što su kakao puter, polietilen glikol ili drugi gliceridi.
[0195] Farmaceutski preparati mogu biti primenjivani topikalno, to jest preko nesistemske primene. Ovo obuhvata primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku spoljašnje u odnosu na epidermis ili bukalnu šupljinu i sipanje takvog jedinjeja u uho, oko i nos, tako da jedinjenje ne ulazi značajno u krvotok. Nasuprot tome, sistemska primena označava oralnu, intravensku, intraperitonealnu i intramuskularnu primenu.
[0196] Farmaceutski preparati pogodni za topikalnu primenu obuhvataju tečne ili polu-tečne preparate pogodne za prodiranje kroz kožu do mesta inflamacije kao što su gelovi, tečne masti, losioni, kreme, masti ili paste, i kapi pogodni za primenu na oko, uho ili nos. Aktivni sastojak može da sadrži, za topikalnu primenu, od 0.001% do 10% tež./tež., na primer od 1% do 2% prema težini formulacije. On međutim može da sadrži 10% tež./tež., ali poželjno će da sadrži manje od 5% tež./tež., poželjnije od 0.1% do 1% tež./tež. formulacije.
[0197] Farmaceutski preparati za primenu inhalacijom su pogodno isporučeni iz insuflatora, pakovanja nebulizatora pod pritiskom ili drugih uobičajenih sredstava za isporuku aerosol spreja. Pakovanja pod pritiskom mogu da sadrže pogodan propelant kao što je dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinica doze može biti određena obezbeđivanjem ventila za isporuku izmerene količine. Alternativeno, za primenu inhalacijom ili insuflacijom, farmaceutski preparati mogu da imaju oblik kompozicije suvog praha, na primer mešavine praha jedinjenja i pogodne baze u prahu kao što je laktoza ili skrob. Kompozicija u prahu može biti predstavljena u obliku jedinične doze, u na primer, kapsulama, kertrižima, želatinu ili blister pakovanjima iz kojih prah može biti primenjivan uz pomoć inhalatora ili insuflatora.
[0198] Podrazumeva se da pored sastojaka naročito navedenih u prethodnom tekstu, jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani mogu da obuhvataju druga sredstva uobičajena u stanju tehnike u vezi sa dotičnim tipom formulacije, na primer ona pogodna za oralnu primenu mogu da obuhvataju sredstva za poboljšanje ukusa.
Formulacije
[0199] Jedinjenja i kompozicije koje su ovde opisane mogu se isporučivati u vezikuli, kao što je lipozom. Jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane takođe mogu biti isporučene u sistemu za kontrolisano oslobađanje, ili sistem za kontrolisano oslobađanje može biti postavljen blizu terapeutskog ciljnog mesta. U jednom primeru izvođenja, može biti korišćena pumpa.
[0200] Farmaceutske kompozicije opisane ovde takođe mogu da sadrže aktivni sastojak u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primer, kao tablete, trokeje, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni prahovi ili granule, emulzije, tvrde ili mekane kapsule, ili sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu su izborno pripremljene prema poznatom postupku, i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, sredstava za poboljšanje ukusa, boja i konzervanasa u cilju obezbeđivanja farmaceutski elegantnih i jestivih preparata. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; granulaciona sredstva i sredstva za raspadanje, kao što su mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarmeloza, kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezujuća sredstva, na primer skrob, želatin, polivinilpirolidon ili akacija, i lubrikaciona sredstva, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili obložene pomoću poznatih tehnika da bi se maskirao ukus leka ili odložilo raspadanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo produženo delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, materijal za maskiranje ukusa rastvorljiv u vodi kao što je hidroksipropilmetil-celuloza ili hidroksipropilceluloza, ili materijal za vremensko odlaganje kao što je etil celuloza, ili celuloza acetat butirat mogu biti korišćeni kako je odgovarjuće. Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak mešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili mekane želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak mešan sa nosačem koji je rastvorljiv u vodi kao što je polietilenglikol ili uljani medijum, na primer ulje od kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
[0201] Vodene suspenzije sadrže aktivni materijal u smeši sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi su suspendujuća sredstva, na primer natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum alginat, polivinil-pirolidon, tragantova guma i guma akacija; dispergujuća ili sredstva za vlaženje mogu biti prirodni fosfatid, na primer lecitin, ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer heptadekaetilen-oksicetanol, ii kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa delimičnim estrima poreklom od masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa delimičnim estrima poreklom od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije takođe mogu da sadrže jedan ili više konzervanasa, na primer etil, ili n-propil p-hidroksibenzoat, jednu ili više boja, jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa, i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza, saharin ili aspartam.
[0202] Pogodni farmaceutski nosači obuhvataju razblaživače ili punioce, vodu i različite organske rastvarače. Farmaceutske kompozicije mogu, ako je poželjno, da sadrže dodatne sastojke kao što su sredstva za poboljšanje ukusa, vezujuća sredstva, ekscipijensi i slično. Na taj način za oralnu primenu, tablete koje sadrže različite ekscipijense, kao što je limunska kiselina mogu biti korišćene zajedno sa različitim sredstvima za raspadanje kao što su skrob, alginska kiselina i određeni složeni silikati i sa vezujućim sredstvima kao što su saharoza, želatin i akacija. Dodatno, lubrikaciona sredstva kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk su često korisna za svrhe tabletiranja. Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu biti korišćene u mekanim i tvrdim punjenim želatinskim kapsulama. Poželjni materijali, prema tome, obuhvataju laktozu ili mlečni šećer i polietilen glikole visoke molekulske težine. Kada su vodene suspenzije ili eliksiri željeni za oralnu primenu aktivno jedinjenje može biti kombinovano sa različitim zaslađivačima ili sredstvima za poboljšanje ukusa, bojama i, ako je poželjno, emulgujućim sredstvima ili suspendujućim sredstvima, zajedno sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin ili njihove kombinacije.
[0203] Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer arašidovom ulju, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljaste suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači kao što su oni navedeni u prethodnom tekstu, i sredstva za poboljšanje ukusa mogu se dodati da bi se obezbedio jestivi oralni preparat. Ove kompozicije mogu biti konzervisane dodavanjem antioksidanta kao što je butilovani hidroksianizol ili alfa-tokoferol.
[0204] Disperzibilni prahovi i granule pogodni za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa dispergujućim sredstvom ili sredstvom za vlaženje, suspendujućim sredstvom i jednim ili više konzervanasa. Pogodna dispergujuća sredstva ili sredstva za vlaženje i suspendujuća sredstva su ilustrovana onima koja su već navedena u prethodnom tekstu. Takođe mogu biti prisutni dodatni ekscipijensi, na primer zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i boje. Ove kompozicije mogu biti konzervisane dodavanjem antioksidanta kao što je askrobinska kiselina.
[0205] Farmaceutske kompozicije takođe mogu biti u obliku emulzija ulje-u-vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, na primer maslinovo ulje ili arašidonovo ulje, ili mineralno ulje, na primer tečni parafin ili njihove smeše. Pogodna emulgujuća sredstva mogu biti prirodni fosfatidi, na primer sojin lecitin, i estri ili delimični estri poreklom od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer sorbitan monooleat, i kondenzacioni proizvodi navedenih delimičnih estara sa etilen oksidom, na primer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije takođe mogu da sadrže zaslađivače, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervanse i antioksidanse.
[0206] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans, sredstva za poboljšanje ukusa i boje i antioksidans.
[0207] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnih injektabilnih vodenih rastvora. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringer-ov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilna injektabilna mikroemulzija ulje-u-vodi gde je aktivni sastojak rastvoren u uljanoj fazi. Na primer, aktivni sastojak može biti prvo rastvoren u smeši sojinog ulja i lecitina. Uljani rastvor je zatim uveden u smešu vode i glicerola i obrađen tako da se formira mikroemulzija. Injektabilni rastvori ili mikroemulzije mogu biti uvedeni u krvotok individue preko lokalne local bolus injekcije. Alternativno, može biti korisno primenjivati rastvor ili mikroemulziju na takav način da se održava konstantna koncentracija u cirkulaciji predmetnog jedinjenja. U cilju održavanja takve konstantne koncentracije, može biti korišćen uređaj za kontinuiranu intravensku isporuku. Primer takvog uređaja je Deltec CADD-PLUS™ model 5400 intravenska pumpa. Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije za intramuskularnu i subkutanu primenu. Ova suspenzija može biti formulisana prema poznatom stanju tehnike upotrebom onih pogodnih disperzionih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava koji su navedeni u prethodnom tekstu. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butan diolu. Pored toga, sterilna, masna ulja su uobičajeno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu bilo koje blago masno ulje može biti korišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze upotrebu u pripremi injektabilnih preparata.
[0208] Farmaceutske kompozicije takođe mogu biti primenjivane u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ove kompozicije mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na uobičajenim temperaturama, ali tečan na rektalnoj temperaturi i prema tome će se topiti u rektumu da oslobađa lek. Takvi materijali obuhvataju kakao puter, glicerinovani želatin, hidrogenisana biljna ulja, smeše polietilen glikola različitih molekulskih težina i estara masnih kiselina i polietilen glikola.
[0209] Za topikalnu upotrebu, mogu se koristiti kreme, masti, želei, rastvori ili suspenzije, itd., koji sadrže jedinjenje ili kompoziciju prema pronalasku. Kao što je ovde korišćena, topikalna primena može da obuhvataju tečnosti za ispiranje usta i tečnosti za grgoljenje.
[0210] Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjivane u intranazalnom obliku preko topikalne upotrebe pogodnih intranazalnih nosača i uređaja za primenu, ili preko transdermalnih puteva, upotrebom transdermalnih flastera za kožu. Da bi se primenila u obliku transdermalnog sistema primene, primena doze će, naravno, biti kontinuirana pre nego isprekidana tokom režima doziranja.
[0211] Formulacije mogu prikladno biti predstaljene u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene pomoću bilo kog od postupaka poznatih u stanju tehnike farmacije. Svi postupci obuhvataju korak dovođenja u vezu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka ili solvata ("aktivnog sastojka") sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije su pripremljene ujednačenim i konačnim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili oba i zatim, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.
Oblici doze
[0212] Farmaceutska kompozicija može, na primer, biti u obliku pogodnom za oralnu primenu kao tableta, kapsula, pilula, prah, formulacija sa produženim oslobađanjem, rastvor, suspenzija, za parenteralnu injekciju kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija, za topikalnu primenu kao mast ili krema ili za rektalnu primenu kao supozitorija. Farmaceutska kompozicija može biti u oblicima jedinične doze za jednu primenu tačnih doza. Farmaceutska kompozicija može da obuhvata uobičajeni farmaceutski nosač ili ekscipijens i jedinjenje prema pronalasku kao aktivni sastojak. Pored toga, ona može da obuhvata druga medicinska ili farmaceutska sredstva, nosače, ađuvanse, itd.
[0213] Primeri sa oblicima za parenteralnu primenu obuhvataju rastvore ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodenim rastvorima propilen glikola ili dekstroze. Takvi oblici doze mogu biti pogodno puferisani, ako je poželjno.
Doze
[0214] Primenjena količina farmaceutske kompozicije prvo će biti zavisna od sisara koji se leči. U slučajevima gde su farmaceutske kompozicije primenjene na humanu individuu, dnevna doza će normalno biti određena od strane nadležnog lekara sa dozom koja generalno varira prema starosti, polu, ishrani, telesnoj težini, opštem zdravlju i odgovoru individue, težine simptoma individue, tačne indikacije ili stanja koje se leči, težine indikacije ili stanja koje se leči, vremena primene, puta primene, raspolaganjem kompozicijom, stope izlučivanja, kombinacije lekova i mišljenja nadležnog lekara. Takođe, put primene može da varira u zavisnosti od stanja i njegove težine. Poželjno, farmaceutska kompozicija je u obliku jedinične doze. U takvom obliku, preparat je dalje podeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente, npr., efikasnu količinu da bi se postigla željena namena. Određivanje odgovarajuće doze za određenu situaciju je unutar znanja stručnjaka iz date oblasti tehnike. Generalno, lečenje je započeto sa manjim dozama koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Zatim, doza je povećana za male količine sve dok se ne postigne optimalan efekat pod datim okolnostima. Radi prikladnosti, ukupna dnevna doza može biti podeljena i primenjena u porcijama u toku dana ako je poželjno. Količina i učestalost primene jedinjenja koja su ovde opisana, i ako je primenljivo drugih terapeutskih sredstava i/ili terapija, biće regulisani prema proceni nadležnog lekara uzimajući u obzir takve faktore kao što su opisani u prethodnom tekstu. Na taj način količina farmaceutske kompozicije koja se primenjuje može široko da varira. Primena može da se javi u količini od između oko 0.001 mg/kg telesne težine do oko 100 mg/kg telesne težine na dan (primenjena u jednoj ili podeljenim dozama), poželjnije najmanje oko 0.1 mg/kg telesne t ežine na dan. Određena terapeutska doza može da obuhvata, npr., od oko 0.01 mg do oko 7000 mg jedinjenja, i poželjno obuhvata, npr., od oko 0.05 mg do oko 2500 mg. Količina aktivnog jedinjenja u jediničnoj dozi preparata može da bude varirana ili podešena od oko 0.1 mg do 1000 mg, poželjno od oko 1 mg do 300 mg, poželjnije 10 mg do 200 mg, prema određenoj primeni. U nekim slučajevima, nivoi doze ispod donje granice gorenavedenog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima mogu se koristiti veće doze bez izazivanja bilo kakvog štetnog efekta, npr. deljem takvih velikih doza u nekoliko malih doza za primenu tokom dana. Primenjena količina će varirati u zavisnosti od određene vrednosti IC50korišćenog jedinjenja. U kombinovanim primenama u kojima jedinjenje nije jedina terapija, može biti moguće primenjivati manje količine jedinjenja i još uvek imati terapeutski ili profilaktički efekat.
Kombinovane terapije
[0215] Jedinjenja koja su ovde opisana ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf, estar, tautomer ili prolek mogu biti primenjivani kao jedina terapija. Jedinjenja koja su ovde opisana ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf, estar, tautomer ili prolek takođe se mogu primenjivati u kombinaciji sa drugom terapijom ili terapijama.
[0216] Na primer, terapeutska efikasnost jednog od jedinjenja koja su ovde opisana može biti pojačana primenom ađuvansa (tj., sam po sebi ađuvans može samo da ima minimalnu terapeutsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, ukupna terapeutska korist za individuu je pojačana). Ili, samo radi primera, korist koju je iskusila individua može biti povećana primenom jednog od jedinjenja koja su ovde opisana sa drugim terapeutskim sredstvom (koji takođe obuhvata terapeutski režim) koje takođe ima terapeutsku korist. Samo radi primera, u lečenju gihta koje uključuje primenu jednog od jedinjenja koja su ovde primenjena, povećana terapeutska korist može da rezultuje takođe obezbeđivanjem individue sa drugim terapeutskim sredstvom za giht. Ili, samo radi primera, ako je jedan od sporednih efekata koje oseća individua posle primanja jednog od jedinjenja koja su ovde opisana mučnina, tada može biti pogodno primenjivati sredstvo protiv mučnine u kombinaciji sa jedinjenjem. Ili, dodatna terapija ili terapije mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja na fizioterapiju, psihoterapiju, terapiju zračenjem, primenu kompresa na obolelo mesto, odmor, promenjenu ishranu i slično. Bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koje se leči, ukupna korist koju oseća individua može biti aditivna za dve terapije ili terapeutska sredstva ili individua može da ima sinergističku korist.
[0217] U slučajevima gde su jedinjenja koja su ovde opisana primenjena u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, jedinjenja koja su ovde opisana ne moraju da se primenjuju u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao druga terapeutska sredstva, i mogu, zbog različitih fizičkih i hemijskih karakteristika, da se primenjuju različitim putem. Na primer, jedinjenja/kompozicije se mogu primenjivati oralno da bi se stvorili i održavali njihovi dobri nivoi u krvi, dok drugo terapeutsko sredstvo može biti primenjivano intravenski. Na taj način jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti primenjivana istovremeno (npr., istovremeno, uglavnom istovremeno ili unutar istog protokola lečenja), uzastopni ili dozirani posebno od drugih terapeutskih sredstava. Početna primena može se izvesti prema ustanovljenim protokolima poznatim u stanju tehnike, i zatim, na bazi zabeleženih efekata, doze, načina primene i vremena primene može biti modifikovana od strane iskusnog kliničkog radnika.
[0218] Određeni izbor jedinjenja i drugog terapeutskog sredstva zavisiće od dijagnoze nadležnih lekara i njihovog mišljenja o stanju individue i odgovarajućeg protokola lečenja. U nekim primerima izvođenja, dodatno sredstvo je inhibitor URAT 1, inhibitor ksantin oksidaze, ksantin dehidrogenaza, inhibitor ksantin oksidoreduktaze, inhibitor purin nukleozid fosforilaze (PNP), inhibitor transportera mokraćne kiseline, inhibitor transportera glukoze (GLUT), inhibitor GLUT-9, nosača rastvorljive materije familije 2 (olakšani transport glukoze), inhibitor člana 9 (SLC2A9), inhibitor organskog transportera anjona (OAT), inhibitor OAT-4 ili njihove kombinacije. U određenim slučajevima, URAT 1 je jonski izmenjivač koji posreduje u transportu urata. U određenim slučajevima, URAT I posreduje u transportu urata u proksimalnoj tubuli. U određenim slučajevima, URAT I razmenjuje urat u proksimalnoj tubuli za laktat i nikotinat. U određenim slučajevima, ksantin oksidaza oksiduje hipoksantin u ksantin, i dalje u mokraćnu kiselinu. U određenim slučajevima, ksantin dehidrogenaza katalizuje prevođenje ksantina, NAD<+>i H2O u urat, NADH i H<+>. U nekim primerima izvođenja, dodatno sredstvo je alopurinol, febuksostat (2-(3-cijano-4-izobutoksifenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina), FYX-051 (4-(5-piridin-4-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)piridin-2-karbonitril), probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron, acetaminofen, steroidi, nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIDs), adrenocortikotropni hormon (ACTH), kolhicin, glukokortikoid, adrogen, inhibitor cox-2 inhibitor, agonist PPAR, naproksen, sevelamer, sibutmain, troglitazon, proglitazon, drugo sredstvo za snižavanje mokraćne kiseline, losartan, fibrinska kiselina, benziodaron, salisilat, anlodipin, vitamin C ili njihove kombinacije.
Bolesti
[0219] Ovde su opisana jedinjenja formule I ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf, estar, tautomer ili prolek za upotrebu u lečenju bolesti kod individue koja pati od navedene bolesti.
[0220] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule I ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf, estar, tautomer ili prolek za upotrebu u prevenciji ili odlaganju početka bolesti kod individue koja je u riziku od razvijanja navedene bolesti.
[0221] Dalje su ovde opisana jedinjenja formule I ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf, estar, tautomer ili prolek za upotrebu profilaksi ili lečenju bilo koje bolesti ili poremećaja u kojima aberantni nivoi mokraćne kiseline imaju ulogu uključujući, bez ograničenja: hiperurikemiju, giht, gihtni artritis, inflamatorni artritis, bolest bubrega, nefrolitijazu (kamenje u bubregu), inflamaciju zgloba, nagomilavanje kristala urata u zglobovima, urolitijazu (formiranje kalkulusa urinarnog trakta), nagomilavanje kristala urata u bubrežnom parenhimu, Lesch-Nyhan-ov sindrom, Kelley-Seegmiller-ov sindrom, akutni giht, giht sa tofusima, insuficijenciju bubrega ili njihove kombinacije kod čoveka ili drugog sisara. Upotrebe otkrivene ovde se dalje odnose na takvu upotrebu i upotrebu jedinjenja za proizvodnju leka za lečenje takvih bolesti ili poremećaja. Dalje, upotrebe koje su ovde otkrivene odnose se na primenu na čoveka efikasne količine jedinjenja koje je ovde otkiveno za lečenje bilo koje takve bolesti ili poremećaja.
[0222] Individue koje se mogu lečiti jedinjenjima koja su ovde opisana, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, estrom, prolekom, solvatom, hidratom ili derivatom navedenih jedinjenja, prema postupcima ovog pronalaska obuhvataju, na primer, individue kojima je postavljena dijgnoza da imaju giht, gihtni artritis, inflamatorni artritis, bolest bubrega, nefrolitijazu (kamenje u bubregu), inflamaciju zglobova, nagomilavanje kristala urata u zglobovima, urolitijazu (formiranje kalkulusa u urinarnom traktu), nagomilavanja kristala urata u bubrežnom parenhimu, Lesch-Nyhan-ov sindrom, Kelley-Seegmiller-ov sindrom, akutni giht, giht sa tofusima, insuficijenciju bubrega ili njihove kombinacije.
[0223] U nekim primerima izvođenja, na individuu koja ima aberantni nivo mokraćne kiseline primenjena je količina najmanje jednog jedinjenja koje je ovde otkriveno dovoljna da modulira aberantni nivo mokraćne kiseline (npr., do medicinski prihvatljivog nivoa). U nekim primerima izvođenja, indivudua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, pri čemu nivoi mokraćne kiseline u krvi prelaze medicinski prihvatljiv opseg (tj., hiperurikemija). U nekim primerima izvođenja, indivudua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, pri čemu nivoi mokraćne kiseline u krvi prelaze 360 µmol/L (6 mg/dL) za žensku individuu ili 400 µmol/L (6.8 mg/dL) za mušku individuu. U nekim primerima izvođenja, indivudua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, pri čemu nivoi mokraćne kiseline u krvi prelaze medicinski prihvatljiv opseg (tj., hiperurikozurija). U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, pri čemu nivoi mokraćne kiseline u krvi prelaze 800 mg/dan (kod muške individue) i više od 750 mg/dan (kod ženske individue).
[0224] U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) pati od kardiovaskularnog poremećaja. U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) pati od aneurizme; angine; ateroskleroze; šloga; cerebrovaskularne bolesti; kongestivne srčane insuficijencije; koronarne arterijske bolesti; i/ili infarkta miokarda. Individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) ispoljava (a) nivoe c-reaktivnog proteina (CRP) iznad oko 3.0 mg/L; (b) nivoe homocisteina iznad oko 15,9 mmol/L; (c) nivoe LDL iznad oko 160 mg/dL; (d) nivoe HDL ispod oko 40 mg/dL; i/ili (e) nivoe kreatinina u serumu iznad oko 1.5 mg/dL.
[0225] U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) pati od dijabetesa. U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline i (2) pati od dijabetesa tipa I. U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) pati od dijabetesa tipa II. U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline i (2) pati od gubitka beta ćelija u Langerhansovim ostrvcima pankreasa. U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) pati od insulinske rezistencije i/ili smanjene insulinske osetljivosti. U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) ispoljava (a) nivo glukoze prilikom gladovanja ≥ 126 mg/dL; (b) nivo glukoze u plazmi ≥ 200 mg/dL dva časa posle testa tolerancije glukoze; i/ili (c) simptome hiperglikemije i uzročnih nivoa glukoze u plazmi ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/l).
[0226] U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) pati od metaboličkog sindroma. U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) pati od (a) dijabetes melitusa, smanjene tolerancije glukoze, smanjene glukoze prilikom gladovanja i/ili insulinske rezistencije, (b) najmanje dva od (i) krvnog pritiska : ≥ 140/90 mmHg; (ii) dislipidemije: trigliceridi (TG): ≥ 1.695 mmol/L i holesterol lipoprotein visoke gustine (HDL-C) ≤ 0.9 mmol/L (muškarci), ≤ 1.0 mmol/L (žene); (iii) centralne gojaznosti: odnos struka:kukova > 0.90 (muškarci); > 0.85 (žene), i/ili indeks telesne mase > 30 kg/m<2>; i (iv) mikroalbuminurije: urinarna stopa izlučivanja albumina ≥ 20 mg/min ili odnos albumian:kreatinina ≥ 30 mg/g. U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) pati od insulinske rezistencije (tj., gornjih 25% vrednosti insulina prilikom gladovanja među nedijabetičkim individuama) i (b) najmanje dva od (i) centralne gojaznosti: obim struka ≥ 94 cm (muškarci), ≥ 80 cm (žene); (ii) dislipidemija: TG ≥ 2.0 mmol/L i/ili HDL-C < 1.0 mmol/L ili lečeni za dislipidemiju; (iii) hipertenzija: krvni pritisak ≥ 140/90 mmHg ili antihipertenzivni lekovi; i (iv) glukoza u plazmi prilikom gladovanja ≥ 6.1 mmol/L. U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su u ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) ispoljava najmanje tri od (a) povećani obim struka: Muškarci ≥ 40 inča (muškarci) i ≥ 35 inča (žene); (b) povećani trigliceridi: ≥ 150 mg/dL; (c) smanjeni HDL: < 40 mg/dL (muškarci) i < 50 mg/dL (žene); (d) povećani krvni pritisak: ≥ 130/85 mm Hg ili upotreba lekova za hipertenziju; i (e) povećana glukoza prilikom gladovanja : ≥100 mg/dL (5.6 mmol/L) ili upotreba lekova za hiperglikemiju.
[0227] U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) pati od bolesti bubrega ili insuficijencije bubrega. U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) ispoljava oliguriju (smanju proizvodnju urina. U nekim primerima izvođenja, individua lečena jedinjenjima koja su ovde otkrivena (1) ispoljava aberantne nivoe mokraćne kiseline, i (2) proizvodi manje od 400 mL na dan urina (odrasli), proizvodi manje od 0.5 mL/kg/čas urina (deca), ili proizvodi manje od 1 mL/kg/čas urina (bebe).
MOKRAĆNA KISELINA
[0228] U određenim slučajevima, purini (adenin, guanin), poreklom iz hrane ili obnavljanja u tkivu (ćelijski nukleotidi bivaju podvrgnuti kontinuiranom obnavljanju), su katabolizovani kod ljudi u njihov krajnji oksidacioni proizvod, mokraćnu kiselinu. U određenim slučajevima, guanin je oksidovan u ksantin, koji je dalje oksidovan u mokraćnu kiselinu delovanjem ksantin oksidaze; adenozin je preveden u inozin koji je dalje oksidovan u hipoksantin. U određenim slučajevima, ksantin oksidaza oksiduje hipoksantin u ksantin i dalje u mokraćnu kiselinu. U određenim slučajevima, kao deo reverznog procesa, enzim hipoksantinguanin fosforiboziltransferaza (HGPRT) obnavlja guanin i hipoksantin.
[0229] U određenim slučajevima, keto oblik mokraćne kiseline je u ravnoteži sa enol oblikom koji gubi proton na fizološkoj pH da bi se formirao urat. U određenim slučajevima, (npr., pod serumskim uslovima (pH 7.40, 37°C)), oko 98% mokraćne kiseline je jonizovano kao mononatrijum urat so. U određenim slučajevima, urat je jako redukciono sredstvo i potentan antioksidant. Kod ljudi, oko polovina antioksidativnog kapaciteta plazme dolazi od mokraćne kiseline.
[0230] U određenim slučajevima, većina mokraćne kiseline se rastvara u krvi prolazi do bubrega, gde se izlučuje glomerularnom filtracijom i tubularnim izlučivanjem. U određenim slučajevima, značajna frakcija mokraćne kiseline je ponovo apsorbovana od strane bubrežnih tubula. Jedna od jedinstvenih karakteristika sistema transporta mokraćne kiseline je ta, da iako je neto aktivnost tubularne funkcije ponovna apsorpcija mokraćne kiseline, molekul se izlučuje i ponovo apsorbuje u toku njegovog prolaska kroz nefron. U određenim slučajevima, ponovna apsorpcija dominira u S1 i S3 segmentima proksimalne tubule i izlučivanje dominira u S2 segmentu. U određenim slučajevima, dvosmerni transport rezultuje u tome da lekovi koji inhibiraju transport mokraćne kiseline smanjuju, pre nego povećavaju, izlučivanje mokraćne kiseline, što ugrožava njihovu terapeutsku korist. U određenim slučajevima, normalni nivoi mokraćne kiseline kod odraslih ljudi (5.1 /- 0.93 mg/dL) su blizu granica rastvorljivosti urata (∼7 mg/dL na 37°C), što stvara delikatnu fiziološku ravnotežu urata. U određenim slučajevima, normalan opseg mokraćne kiseline za žene je približno 1 mg/dL ispod opsega za muškarce.
HIPERURIKEMIJA
[0231] U određenim slučajevima, hiperurikemija je okarakterisana višim od normalnih nivoa mokraćne kiseline u krvi, koje je prisutno tokom dugih vremenskih perioda. U određenim slučajevima, povećani nivoi urata u krvi mogu biti posledica povećane proizvodnje mokraćne kiseline (∼10-20%) i/ili smanjene bubrežene ekskrecije (∼80-90%) mokraćne kiseline. U određenim slučajevima, uzroci hiperurikemije mogu da obuhvataju:
• Gojaznost/dobitak u telesnoj težini
• Prekomerna upotreba alkohola
• Prekomerni unos purina preko hrane (hrana kao što su školjke, riblja ikra, školjke kapice, grašak, pasulj i crveno meso, pre svega mozak, bubrezi, škembići, jetra)
• Određeni lekovi, uključujući nisku dozu aspirina, diuretike, niacin, ciklosporin, pirazinamid, etambutol, neke lekove protiv visokog krvnog pritiska i neke hemoterapeutike za kancer, imunosupresivna i citotoksična sredstva
• Specifična stanja bolesti, naročito ona povezana sa visokom stopom obnavljanja ćelija (kao što je malignitet, leukemija, limfom ili psorijaza), i takođe uključujući visok krvni pritisak, poremećaje hemoglobina, hemolitičnu anemiju, anemiju srpastih ćelija, različite nefropatije, mijeloproliferativne i limfoproliferativne poremećaje, hiperparatiroidizam, bolest bubrega, stanja povezana sa insulinskom rezistencijom i dijabetes melitusom, i kod pacijenata sa transplantom, i moguće bolest srca
• Nasledni defekti enzima
• Abnormalna funkcija bubrega (npr. povećano obnavljanje ATP, smanjena glomerularna filtracija urata)
• Izlaganje olovu (plumbizam ili saturninski giht)
[0232] U određenim slučajevima, hiperurikemija može biti asimptomatska, iako je povezana sa sledećim stanjima:
• Giht
• Gihtni artritis
• Kamenje mokraćne kiseline u urinarnom traktu (urolitijaza)
• Naslage mokraćne kiseline u mekom tkivu (tofusi)
• Naslage mokraćne kiseline u bubrezima (nefropatija mokraćne kiseline)
• Oštećena funkcija bubrega, koja moguće dovodi do hronične i akutne insuficijencije bubrega
GIHT
Prevalenca
[0233] Incidenca gihta se povećala tokom poslednje dve decenije i, u SAD-u, pogađa 2.7% populacije starosti 20 godina ili više, sa ukupno preko 5.1 miliona odraslih u Americi. Giht je uobičajeniji kod muškaraca nego kod žena, (3.8% ili 3.4 miliona muškaraca naspram 1.6% ili 1.7 miliona žena), tipično pogađa muškarce u 40-tim i 50-tim godinama (ako giht napadi mogu da se jave posle puberteta što se vidi u povećanju nivoa mokraćne kiseline). Zabeleženo je povećanje prevalence gihta od 2.9 do 5.2 na 1000 u vremenskom periodu 1990. do 1999., sa najvećim povećanjem koje se javilo kod onih osoba starosti preko 65 godina. Napadi gihta su uobičajeniji kod žena posle menopauze. U određenim slučajevima, giht je jedan od najčešćih oblika artritisa, čineći približno 5% svih slučajeva artritisa. U određenim slučajevima, insuficijencija bubrega i uorlitijaza se javljaju kod 10-18% individua sa gihtom i uobičajeni su izvori morbiditeta i mortaliteta od bolesti.
Vodeći uzroci
[0234] U većini slučajeva, giht je povezan sa hiperurikemijom. U određenim slučajevima, individue koje pate od gihta izlučuju približno 40% manje mokraćne kiseline nego individue bez gihta za bilo koje date koncentracije urata u plazmi. U određenim slučajevima, nivoi urata se povećavaju sve dok se ne dostigne tačka zasićenja. U određenim slučajevima, taloženje kristala urata se javlja kada se dostigne tačka zasićenja. U određenim slučajevima, ove stvrdnute, kristalizovane naslage (tofusi) u zglobovima i koži, izazivaju inflamaciju zglobova (artritis). U određenim slučajevima, naslage se stvaraju u tečnosti zgloba (sinovijalnoj tečnosti) i/ili omotaču zgloba (sinovijalnoj ovojnici). Uobičajene oblasti za ove naslage su nožni palac, stopalo, zglobovi na nogama i ruke (manje uobičajene oblasti obuhvataju uši i oči). U određenim slučajevima, koža oko pogođenog zgloba postaje crvena i sjajna sa pogođenom oblašću koja je osetljiva i bolna na dodir. U određenim slučajevima, napadi gihta se povećavaju u odnosu na učestalost. U određenim slučajevima, netretirani akutni napadi gihta dovode do trajnog oštećenja zglobova i invaliditeta. U određenim slučajevima, nagomilavanje urata u tkivu dovodi do: akutnog inflamatornog artritisa, hroničnog artritisa, nagomilavanja kristala urata i bubrežnom parenhimu i urolitijaze. U određenim slučajevima, incidenca gihtnog artritisa se povaćava 5 puta kod individua sa nivoima urata u serumu od 7 do 8.9 mg/dL ui do 50 puta kod individua sa nivoima > 9mg/dL (530µmol/L). U određenim slučajevima, individue sa gihtom razvijaju bubrežnu insuficijenciju i krtajnji stadijum bolesti bubrega (tj., "gihtnu nefropatiju"). U određenim slučajevima, gihtna nefropatija je okarakterisana hroničnom intersticijalnom nefropatijom, koja je stimulisana medularnim nagomilavanjem mononatrijum urata.
[0235] U određenim slučajevima, giht obuhvata bolne napade akutnog, monartikularnog, inflamatornog artritisa, nagomilavanje kristala urata u zglobovima, nagomilavanje kristala urata u bnubrežnom parenhimu, urolitijazu (formiranje kalkulusa urinarnog trakta) i nefrolitijazu (formiranje kamenja u bubregu). U određenim slučajevima, sekundarni giht se javlja kod individua sa kancerom, naročito leukemijom, i onih sa drugim poremećajima krvi (npr. policitemijom, mijeloidnom metaplazijom, itd).
Simptomi
[0236] U određenim slučajevima, napadi gihta se razvijaju veoma brzo, često se prvi napad javlja noću. U određenim slučajevima, simptomi obuhvataju iznenadan, težak bol zgloba i ekstremnu osetljivost u oblasti zgloba, oticanje zgloba i sjajnu crvenu ili ljubičastu kožu oko zgloba. U određenim slučajevima, napadi su retki i traju 5-10 dana, bez simptoma između epizoda. U određenim slučajevima, napadi postaju češći i mogu trajati duže, naročito ako poremećaj nije kontrolisan. U određenim slučajevima, epizode oštećuju pogođeni zglob (zglobove) rezultujući u ukočenosti, oticanju, ograničenom kretanju i/ili upornom blagom do umerenom bolu.
Lečenje
[0237] U određenim slučajevima, giht se leči snižavanjem proizvodnje mokraćne kiseline. U određenim slučajevima, giht se leči povećanjem izlučivanja mokraćne kiseline. U određenim slučajevima, giht se leči sa URAT 1, ksantin oksidazom, ksantin dehidrogenazom, ksantin oksidoreduktazom, inhibitorom purin nukleozid fosforilazom (PNP), inhibitorom transportera mokraćne kiseline (URAT), inhibitorom transportera glukoze (GLUT), inhibitorom GLUT-9, nosača rastvorljivih supstanci familije 2 (olakšani transport glukoze), inhibitorom člana 9 (SLC2A9), inhibitorom organskog transportera anjona (OAT), inhibitorom OAT-4 ili njihovim kombinacijama. Uopšteno, ciljevi lečenja gihta su i) redukovati bol, oticanje i trajanje akutnog napada, i ii) sprečiti buduće napade i oštećenje zgloba. U određenim slučajevima, napadi gihta se uspešno leče upotrebom kombinacije tretmana. U određenim slučajevima, giht je jedan od oblika artritisa koji se najviše može lečiti.
i) Lečenje napada gihta. U određenim slučajevima, bol i oticanje povezano sa akutnim napadom gihta može da se reši lekovima kao što su acetaminofen, steroidi, nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIDs), adrenokortikotropni hormon (ACTH) ili kolhicin. U određenim slučajevima, odgovarajući lek kontroliše giht u roku od 12 do 24 časa i lečenje je zaustavljeno posle nekoliko dana. U određenim slučajevima, lek je korišćen zajedno sa odmaranjem, povećanim unosom tečnsoti, držanjem pakovanja leda, podizanjem i/ili zaštitom pogođene oblasti (ili više njih). U određenim slučajevima, gore navedeni tretmani ne sprečavaju rekurentne napade i ne utiču na poremećaje koji su u osnovi abnormalnog metaboluzma mokraćne kiseline.
ii) Sprečavaje budućih napada. U određenim slučajevima, smanjenje nivoa mokraćne kiseline ispod nivoa zasićenja je cilj za prevenciju daljih napada gihta. U nekim slučajevima, ovo je postignuto smanjenjem proizvodnje mokraćne kiseline (npr. alopurinol) ili povećanjem izlučivanja mokraćne kiseline sa urikosuričkim sredstvima (npr. probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron).
[0238] U određenim slučajevima, alopurinol inhibira formiranje mokraćne kiseline, rezultujući u smanjenju nivoa mokraćne kiseline u serumu i urinu i postaje potpuno efikasan posle 2 do 3 meseca.
[0239] U određenim slučajevima, alopurinol je strukturni analog hipoksantina, (razlikuje se samo u premeštanju atoma ugljenika i azota na položajima 7 i 8), koji inhibira aktivnost ksantin oksidaze, enzima odgovornog za prevođenje hipoksantina u ksantin, i ksantina u mokraćnu kiselinu. U određenim slučajevima, on je matabolizovan u odgovarajući analog ksantina, aloksantin (oksipurinol), koji je takođe inhibitor ksantin oksidaze. U određenim slučajevima, aloksantin, iako potentniji u inhibiciji ksantin oksidaze, je manje farmaceutski prihvatljiv zbog niske oralne biodostupnosti. U određenim slučajevima, fatalne reakcije kao posledica hipersenzitivnosti, supresija koštane srži, hepatitis i vaskulitis su objavljeni sa alopurinolom. U određenim slučajevima, incidenca sporednih efekata može da iznosi ukupno 20% svih individua tretiranih lekom. Tretman poremećaja metabolizma mokraćne kiseline nije se značajno razvio u sledeće dve decenije od uvođenja alopurinola.
[0240] U određenim slučajvima, urikosurička sredstva (npr., probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron) povećavaju izlučivanje mokraćne kiseline. U određenim slučajevima, probenecid izaziva povećanje u izlučivanju mokraćne kiseline od strane bubrežnih tubula i, kada je korišćen hronično, pokreće telesne rezerve urata. U određenim slučajevima, 25-50% individua tretiranih probenecidom ne postižu redukciju nivoa mokraćne kiseline u serumu < 6 mg/dL. U određenim slučajevima, neosetljivost na probenecid je rezultat intolerancije leka, istovremenog uzimanja salicilata i oštećenja bubrega. U određenim slučajevima, jedna trećina individua razvija netoleranciju na probenecid. U određenim slučajevima, primena urikosuričkih sredstava takođe rezultuje u urinarnom kalkusu, gastrointestinalnoj opstrukciji, žutici i anemiji.
PLUMBIZAM ILI "SATURNINSKI GIHT"
[0241] U određenim slučajevima, prekomerno izlaganje olovu (trovanje olovom ili plumbizam) rezultuje u saturninskom gihtu, hiperurikemiji indukovanoj olovom kao posledica inhibicije tubularnog transporta urata olovom izazivajući smanjenu bubrežnu ekskreciju mokraćne kiseline. U određenim slučajevima, više od 50% individua koje pate od olovne nefropatije pati od gihta. U određenim slučajevima, akutni napadi saturninskog gihta se javljaju u kolenu češće nego u možnom palcu. U određenim slučajevima, bubrežna bolest je češća i teža kod saturninskog gihta nego kod primarnog gihta. U određenim slučajevima, tretman se sastoji od isključivanja individue od daljeg izlaganja olovu, upotrebe helatirajućih sredstava da bi se uklonilo olovo i kontroli akutnog gihtnog artritisa i hiperurikemije. U određenim slučajevima, saturninski giht je okarakterisan ređim napadima od primarnog gihta. U određenim slučajevima, giht povezan sa olovom se javlja kod pre-menopauzalnih žena, neuobičajena pojava kod gihta koji nije povezan sa olovom.
LESCH-NYHAN-OV SINDROM
[0242] U određenim slučajevima, Lesch-Nyhan-ov sindrom (LNS ili Nyhan-ov sindrom) pogađa oko jedan u 100,000 živih rođenja. U određenim slučajevima, LNS je uzrokovan genetičkom deficijencijom enzima hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze (HGPRT). U određenim slučajevima, LNS je recesivna bolest povezana sa X. U određenim slučajevima, LNS je prisutan na rođenju kod dečaka. U određenim slučajevima, poremećaj dovodi do teškog gihta, slabe mišićne kontrole i umerene mentalne retardacije, koja se javlja u prvoj godini života. U određenim slučajevima, poremećaj takođe rezultuje u ponašanjima samopovređivanja (npr., griženje usne i prsta, udaranje glave) koje počinje u drugoj godini života. U određenim slučajevima, poremećaj takođe rezultuje u oticanju zglobova sličnog gihtu i teškim bubrežnim problemima. U određenim slučajevima, poremećaj dovodi do neuroloških simptoma uključujući grimase na licu, nevoljnog žvakanja i repetitivnih pokreta ruku i nogu slično onome kod Huntington-ove bolesti. Prognoza individua sa LNS je slaba. U određenim slučajevima, očekivani životni vek nelečene individue sa LNS je manji od oko 5 godina. U određenim slučajevima, očekivani životni vek lečenje individue sa LNS je veći od oko 40 godina.
HIPERURIKEMIJA I DRUGE BOLESTI
[0243] U određenim slučajevima, hiperurikemija se nalazi kod individua sa kardiovaskularnom bolešću (CVD) i/ili bolešću bubrega. U određenim slučajevima, hiperurikemija se nalazi kod individua sa prehipertenzijom, hipertenzijom, povećanom proksimalnom ponovnom reapsorpcijom natrijuma, mikroalbuminurijom, proteinurijom, bolešću bubrega, gojaznošću, hipertrigliceridemijom, niskim nivoom holesterola lipoproteina visoke gustine, hiperinsulinemijom, hiperleptinemijom, hipoadiponektinemijom, bolešću periferne, karotidne i koronarne arterije, aterosklerozom, kongenitalnom srčanom insuficijencijom, šlogom, sindromom lize tumora, endotelijalnom disfunkcijom, oksidativnim stresom, povišenim nivoima renina, povišenim nivoima endotelina i/ili povišenim nivoima C-reaktivnog proteina. U određenim slučajevima, hiperurikemija se nalazi kod individua sa gojaznošću (npr., centralnom gojaznošću), visokim krvnim pritiskom, hiperlipidemijom i/ili smanjenom glukozom prilikom gladovanja. U određenim slučajevima, hiperurikemija se nalazi kod individua sa metaboličkim sindromom. U određenim slučajevima, gihtni artritis je indikativan za povećani rizik od akutnog infarkta miokarda. U nekim primerima izvođenja, primena jedinjenja koja su ovde opisana na individuu su korisna za smanjenje verovatnoće od kliničkog događaja povezanog sa bolešću ili stanjem povezanim sa hiperurikemijom, uključujući, ali bez ograničenja na, prehipertenziju, hipertenziju, povećanu proksimalnu ponovnu reapsorpciju natrijuma, mikroalbuminuriju, proteinuriju, bolest bubrega, gojaznost, hipertrigliceridemiju, nizak nivo holesterola lipoproteina visoke gustine, hiperinsulinemiju, hiperleptinemiju, hipoadiponektinemiju, bolest periferne, karotidne i koronarne arterije, aterosklerozu, kongenitalnu srčanu insuficijenciju, šlog, sindrom lize tumora, endotelijalnu disfunkciju, oksidativni stres, povišeni nivo renina, povišene nivoe endotelina i/ili povišene nivoe C-reaktivnog proteina.
[0244] Jedan primer izvođenja daje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili prevenciji stanja okarakterisanog abnormalnim nivoima mokraćne kiseline u tkivu ili organu kod individue. Sledeći primer izvođenja daje jedinjenje formule I za upotrebu pri čemu stanje je giht, rekurentni napad gihta, gihtni artritis, hiperurikemija, hipertenzija, kardiovaskularna bolest, koronarna bolest srca, Lesch-Nyhan-ov sindrom, Kelley-Seegmiller-ov sindrom, bolest bubrega, kamen u bubregu, insuficijencija bubrega, artritis inflamacije zglobova, artritis, urolitijaza, plumbizam, hiperparatiroidizam, psorijaza, sarkoidoza, deficijencija hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze (HPRT) ili njihova kombinacija. Sledeći primer izvođenja daje postupak u kome stanje je giht.
[0245] Sledeći primer izvođenja daje jedinjenje formule I za upotrebu koji dalje sadrži primenu drugog sredstva efikasnog za lečenje gihta. Sledeći primer izvođenja daje jedinjenje formule I za upotrebu, pri čemu, drugo sredstvo je inhibitor URAT 1, inhibitor ksantin oksidaze, ksantin dehidrogenaza, inhibitor ksantin oksidoreduktaze ili njihove kombinacije. Sledeći primer izvođenja daje postupak u kome drugo sredstvo je alopurinol, febuksostat, FYX-051 ili njihove kombinacije.
[0246] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana na individuu koja pati od bolesti ili stanja koji zahtevaju lečenje sa jedinjenjem koje je diuretik. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana na individuu koja pati od bolesti ili stanja koje zahteva lečenje sa jedinjenjem koje je diuretik, pri čemu diuretik izaziva bubrežnu retenciju urata. U nekim primerima izvođenja, bolest ili stanje je kongestivna srčana insuficijencija li esencijalna hipertenzija.
[0247] U nekim primerima izvođenja, primena jedinjenja koja su ovde opisana na individuu je korisna za poboljšanje pokretljivosti ili poboljšanje kvaliteta života.
[0248] U nekim primerima izvođenja, primena jedinjenja koja su ovde opisana na individuu je korisna za lečenje ili smanjenje sporednih efekata lečenja kancera.
[0249] U nekim primerima izvođenja, primena jedinjenja koja su ovde opisana na individuu je korisna za smanjenje bubrežne toksičnosti cis-platina.
Kompleti
[0250] Jedinjenja, kompozicije i postupci opisani ovde obezbeđuju komplete za lečenje poremećaja, kao što su oni opisani ovde. Ovi kompleti sadrže jedinjenje, jedinjenja ili kompozicije koji su ovde opisani u spremniku i, izborno, uputstva za upotrebu kompleta prema različitim postupcima i pristupima koji su ovde opisani. Takvi kompleti mogu takođe da obuhvataju informacije, takve naučne reference, uputstva umetnuta u pakovanje, rezultate kliničkih ispitivanja i/ili rezimee ovih i slično, koji ukazuju ili ustanovljavaju aktivnosti i/ili prednosti kompozicije, i/ili koji opisuju doziranje, primenu, sporedne efekte, interakcije sa lekovima ili druge informacije korisne za zdravstvenog radnika. Takve informacije mogu biti zasnovane na rezultatima različitih studija, na primer, studija upotrebom eksperimentalnih životinja uključujući in vivo modele i studija zasnovanih na humanim kliničkim ispitivanjima. Kompleti koji su ovde opisani mogu biti obezbeđeni, prodavani i/ili reklamirani zdravstvenim radnicima, uključujučujući lekare, medicinske sestre, farmaceute, zvaničnike i slično. Kompleti mogu takođe, u nekim primerima izvođenja, da se prodaju direktno potrošaču.
[0251] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti korišćena za dijagnostiku i kao reagensi za istraživanje. Na primer, jedinjenja koja su ovde opisana, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, mogu biti korišćena kao alati u diferencijalnim i/ili kombinatorijalnim analizama da bi se objasnili obrasci ekspresije gena eksprimiranih unutar ćelija i tkiva. Kao jedan neograničavajući primer, ekspresioni obrasci unutar ćelija ili tkiva tretiranih sa jednim ili više jedinjenja su upoređivani sa kontrolnim ćelijama ili tkivima koji nisu tretirani jedinjenjima i proizvedeni obrasci su analizirani u odnosu na diferencijalne nivoe genske ekspresije kako se oni odnose, na primer, na udruživanje bolesti, put prenosa signala, ćelijsku lokalizaciju, nivo ekspresije, veličinu, strukturu ili funkciju ispitivanih gena. Ove analize mogu biti izvedene na stimulisanim ili nestimulisanim ćelijama i u prisustvu ili odsustvu drugih jedinjenja koja utiču na ekspresione obrasce.
[0252] Pored toga što su korisna za lečenje ljudi, jedinjenja i formulacije predmetnog pronalaska su takođe korisne za veterinarski tretman kućnih ljubimaca, egzotičnih životinja i životinja na farmama, uključujući sisare, glodare i slično. Poželjnije životinje obuhvataju konje, pse i mačke.
[0253] Pripreme i preparacije date u daljem tekstu ilustruju i daju primere jedinjenja predmetnog pronalaska i postupaka za pripremu takvih jedinjenja. Trebalo bi razumeti da obim predmetnog pronalaska nije ograničen ni na koji način obimom sledećih primera i preparacija. U sledećim primerima molekuli sa jednim hiralnim centrom, osim ukoliko je drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša. Ti molekuli sa dva ili više hiralnih centara, osim ukoliko je drugačije naznačeno, postoje kao racenska smeša dijastereomera. Pojedinačni enantiomeri/diastereomeri mogu se dobiti pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
PRIMERI
I. Hemijska sinteza
Primer 1: Priprema jedinjenja formule (I-A)
[0254] Jedinjenja formule (I-A) mogu biti pripremljena prema opštim šemama prikazanim u daljem tekstu:
Primer 1A: 2-(3-(4-Cijanofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropionska kiselina
[0255]
Korak A: 4-(3-Fluoropiridin-2-il)benzonitril
[0256] Smeša 2-bromo-3-fluoropiridina (1.05g, 6.0mmol), 4-cijanofenilboronske kiseline (0.882g, 6.0 mmol), Pd(PPh3)4(0.138g, 0.12mmol) i vodenog rastvora natrijum karbonata (2M, 6mL), u dioksanu (6mL) degazirana je u trajanju od 15 minuta. Smeša je hermetički zatvorena, zagrevana do 80°C u trajanju od 12 časova, isprana vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko magnezijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom da bi se proizveo 4-(3-fluoropiridin-2-il)benzonitril (1.16g, 89%).
Korak B: 4-(3-Merkaptopiridin-2-il)benzonitril
[0257] Smeša 4-(3-fluoropiridin-2-il)benzonitrila (0.198g, 1.0mmol), Na2S (0.39g, 5mmol), N-metilmorfolina (0.5mL) i DMF (2mL) je zagrevana do 160°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 30 minuta. Pošto je reakcija završena, smeša je isprana vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom da bi se proizveo 4-(3-merkaptopiridin-2-il)benzonitril (0.18g, 85%).
Korak C: Etil 2-(2-(4-cijanofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropanoat
[0258] Smeša 4-(3-merkaptopiridin-2-il)benzonitrila (0.18g, 0.85mmol), etil 2-bromo-2-metilpropanoata (0.195g, 1mmol) i K2CO3(0.138g, 1.0mmol) u DMF (2mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je isprana vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom da bi se proizveo etil 2-(2-(4-cijanofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropanoat (0.137g, 49%).
Korak D: 2-(2-(4-Cijanofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropionska kiselina
[0259] Smeša etil 2-(2-(4-cijanofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropanoata (0.137g, 0.42mmol), vodenog rastvora natrijum hidroksida (1M, 1mL) i metanola (2mL) mešana je na 60°C u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio metanol, zakišeljena i filtrirana da bi se dobila 2-(2-(4-cijanofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropionska kiselina kao beli prah (0.121g, 96%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 12.72 (bs, COOH), 8.71 ((d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 1,22 (s, 6H).
m/z (M+1) 298.99
Primeri 1B-1V
[0260] Jedinjenja u donjoj tabeli su pripremljena prema postupcima opisanim u primeru 1A.
Primer 2: Priprema jedinjenja formule (I-B)
[0261] Jedinjenja formule (I-B) mogu biti pripremljena prema opštim šemama prikazanim u daljem tekstu:
Primer 2A: 2-(3-(4-Cijanofenil)piridin-4-iltio)-2-metilpropionska kiselina
[0262]
Korak A: 3-Bromopiridin-4-tiol
[0263] Smeša 3-bromo-4-hloropiridina (10.0g, 52mmol) i natrijum sulfida (12.2g, 156mmol) u DMF (100mL) mešana je na 130°C u trajanju od 2 časa. Dok je reakcija hlađena u ledenom vodenom kupatilu, vodeni rastvor HCl (6N, 45mL) je dodavan ukapavanjem uz snažno mešanje. Dobijena žuta pasta je koncentrovana upotrebom rotacionog isparavanja na vodenom kupatilu (80°C) do sušenja. Dobijena žuta čvrsta supstanca je ekstrahovana sa metanolom (4x50mL), i spojeni ekstrakti su koncentrovani da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (9.5g, 96%).
Korak B: Etil 2-(3-bromopiridin-4-iltio)-2-metilpropanoat
[0264] Smeša 3-bromopiridin-4-tiola (Korak A, 4.75g, 25mmol), etil 2-bromoizobutirata (9.75g, 50mmol) i natrijum karbonata (7.95g, 75mmol) u DMF (50mL) je mešana na 60°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je podeljena između vode (100mL) i etil acetata (100mL). Organski sloj je ispran vodom (2x100mL) i zasićenim natrijum hloridom (100mL). Vodeni ostaci od ispiranja su ponovo ekstrahovani sa etil acetatom (2x100mL). Spojeni organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na normalnoj fazi (gradijent od 0-25% etil acetata u heksanu) da bi se proizveo etil 2-(3-bromopiridin-4-iltio)-2-metilpropanoat kao beldo žuto ulje (6.6g, 88%).
Korak C: Etil 2-(3-(4-cijanofenil)piridin-4-iltio)-2-metilpropanoat
[0265] U smešu 4-cijanofenilboronske kiseline (49mg, 0.33mmol) i Pd(dppf)Cl2(9mg, 5%mole) dodati su rastvor sveže prečišćenog etil 2-(3-bromopiridin-4-iltio)-2-metilpropanoata (Korak B, 67mg, 0.22mmol) u THF (1mL), acetonitrilu (0.5mL) i natrijum karbonatu (1M vodeni, 0.5mL). Dobijena smeša je degazirana barbotiranjem azota u trajanju od 1 minuta, i zatim je zagrevana do 150°C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je sipana na 5g ISCO kertridž i eluirana sa gradijentom od 0-100% etil acetata u heksanu na 12g ISCO koloni da bi se proizveo etil 2-(3-(4-cijanofenil)piridin-4-iltio)-2-metilpropanoat (0.049g, 70%).
Korak D: 2-(3-(4-cijanofenil)piridin-4-iltio)-2-metilpropionska kiselina
[0266] U etil 2-(3-(4-cijanofenil)piridin-4-iltio)-2-metilpropanoat (Korak C, 49mg, 0.15mmol) dodat je metanol (0.8mL), i natrijum hidroksid (2 M vodeni, 0.8mL). Dobijena smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Zapremina je redukovana (∼0.8mL) rotacionim isparavanjem. U ostatak je dodata HCl (6 N vodeni rastvor) uz mešanje sve dok se nije dostigla pH od 6, rezultujući u formiranju belog taloga, koji je izolovan filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana vodom (6x1mL), sušena na vazduhu u trajanju od 1 časa i sušena pod vakuumom (P2O5) preko noči da bi se proizveo beli prah (28mg, 64%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (s, 6 H) 7.44 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.44 (s, 1 H) 8.56 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 13.14 (br. s., 1 H).
MS (m/z), M+1, 299.
Primeri 2B-2JJJ
[0267] Jedinjenja u donjoj tabeli su pripremljena prema postupku opisanom u primeru 2A.
Primer 3: Priprema jedinjenja formule (I-C)
[0268] Jedinjenja formule (I-C) mogu biti pripremljena prema opštoj šemi prikazanoj u daljem tekstu:
Primer 3A: 2-(4-(4-Cijanofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropionska kiselina
[0269]
Korak A: 4-(3-Fluoropiridin-4-il)benzonitril
[0270] 4-Cijanofenilboronska kiselina (1.77g, 12mmol) i Pd(dppf)Cl2(400mg, 5%mol) su izmereni u posudu od 20mL za mikrotaalsni reaktor. Dodat je rastvor 4-hloro-3-fluoropiridina (1.31g, 10mmol) u THF (6mL), acetonitril (6mL) i vodeni rastvor natrijum karbonata (2M, 0.8mL). Dobijena suspenzija je degazirana barbotiranjem N2u trajanju od 1 min. Smeša je zatim zagrevana do 150°C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je sipana na 5g ISCO kertridž i eluirana sa gradijentom 0-80% etil acetata u heksanu na 40g ISCO koloni proizvodeći etil 2-(4-(4-cijanofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropanoat kao beli prah (1.08g, 54%).
Korak B: 4-(3-Merkaptopiridin-4-il)benzonitril
[0271] Smeša 4-(3-fluoropiridin-4-il)benzonitril (1.08g, 5.4mmol) i natrijum sulfida (0.84g, 10.8mmol) u DMF (20mL) je mešana na 130°C u trajanju od 0.5 časa. Dok je reakcija hlađena u ledenom vodenom kupatilu, ukapavanjem je dodavan vodeni rastvor HCl (6N, 2.5mL) uz snažno mešanje. Dobijena žuta pasta je koncentrovana upotrebom rotacionog isparavanja na vodenom kupatilu (80°C) do sušenja. Dobijena žuta čvrsta supstanca je ekstrahovana sa metanolom (4x20mL). Spojeni ekstrakti su koncentrovani do sušenja da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (1.1g, 96%).
Korak C: Etil 2-(4-(4-cijanofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropanoat
[0272] Smeša 4-(3-merkaptopiridin-4-il)benzonitrila (1.1g, 5.2mmol), etil 2-bromoizobutirata (2.0g, 10.4mmol) i natrijum karbonata (1.6g, 15.5mmol) u DMF (20mL) je mešana na 60°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je podeljena između vode (20mL) i etil acetata (20mL). Organski sloj je ispran vodom (2x20mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (20mL). Vodena ispiranja su ponovo ekstrahovana sa etil acetatom (2x20mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na normalnoj fazi upotrebom od 0-25% etil acetata u heksanu da bi se proizveo etil 2-(3-bromopiridin-4-iltio)-2-metilpropanoat kao bledo žuto ulje (0.25g, 15%).
Korak D: 2-(4-(4-Cijanofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropionska kiselina
[0273] Metanol (1mL) i vodeni rastvor natrijum hidroksida (2M, 1mL) su dodati u etil 2-(4-(4-cijanofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropanoat (0.25g, 0.77mmol) i mešani na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Zapremina je smanjena (∼1mL) rotacionim isparavanjem i dobijeni ostatak je tretiran vodenim rastvorom HCl (6N) uz mešanje do pH 6, rezultujući u formiranju belog taloga, koji je izolovan filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana vodom (6x1mL), sušena na vazduhu u trajanju od 1 časa i sušena pod vakuumom preko P2O5preko noći da bi se dobio beli prah (0.072g, 32%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 6 H) 7.50 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.69 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 12.65 (br, 1 H). MS (m/z), M+1, 299.
Primer 3B-3Z
[0274] Jedinjenja u donjoj tabeli su pripremljena prema postupcima opisanim u primeru 3A.
Primer 4: Priprema jedinjenja formule (I-D)
[0275] Jedinjenja formule (I-D) mogu biti pripremljena prema opštim šemama prikazanim u daljem tekstu:
Primer 4A: 2-(3-(4-Cijanonaftalen-1-il)piridin-2-iltio)-2-metilpropionska kiselina [0276]
Korak A: 4-Bromo-1-naftonitril
[0277] Smeša 1,4-dibromonaftalena (24.06g, 84mmol) i bakar cijanida (6.02g, 67mmol) u DMF (85mL) zagrevana je do 125°C preko noći. Smeša je delimično koncentrovana da bi se uklonio DMF i dobieni ostatak je ispran vodenim rastvorom amonijum hidroksida i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom da bi se proizveo 4-bromo-1-naftonitril (5.13g, 26%).
Korak B: 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-naftonitril
[0278] Smeša 4-bromo-1-naftonitril (4.58g, 19.7mmol), bis(pinakol)diboron (5.00g, 19.7mmol), Pd(dppf)Cl2(0.49g, 0.6mmol) i kalijum acetata (5.78g, 59.1mmol) u DMSO je zagrevana do 80°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je isprana 1M vodenim rastvorom HCl, ekstrahovana sa etil acetatom i prečišćena hromatografijom da bi se proizveo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-naftonitril (2.00g, 36%).
Korak C: 3-bromopiridin-2-tiol
[0279] Smeša 3-bromo-2-hloropiridina (0.769g, 4mmol) i natrijum sulfida (0.336g, 6mmol) u DMF (3mL) zagrevana je pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C u trajanju od 0.5 časa. Doati su voda (50mL) i etil acetat (20mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je zakišeljen do pH 6 rezultujući u formiranju taloga, koji je izolovan filtracijom i sušen pod vakuumom da bi se proizveo proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.42g, 55%).
Korak D: Etil 2-(3-bromopiridin-2-iltio)-2-metilpropanoat
[0280] Smeša 3-bromopiridin-2-tiola (189mg, 1mmol), etil-2-bromoizobutirata (390mg, 2mmol) i natrijum karbonata (159mg, 1.5mmol) u DMF (2mL) zagrevana je do 70°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana sa 1M vodenim rastvorom HCl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Mg2SO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom da bi se proizveo etil 2-(3-bromopiridin-2-iltio)-2-metilpropanoat (0.271g, 89%).
Korak E: Etil 2-(3-(4-cijanonaftalen-1-il)piridin-2-iltio)-2-metilpropanoat
[0281] Smeša etil 2-(3-bromopiridin-2-iltio)-2-metilpropanoata (271mg, 0.89mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-naftonitrila (248mg, 0.89mmol), paladijum tetrakis trifenilfosfina (51mg, 0.044mmol) i vodenog rastvora natrijum karbonata (2M, 1.5mL, 3mmol) u dioksanu (3mL) je degazirana i zagrevana do 80°C u trajanju od 5 časova. Smeša je isprana vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen sa Mg2SO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom da bi se proizveo etil 2-(3-(4-cijanonaftalen-1-il)piridin-2-iltio)-2-metilpropanoat (0.121g, 36 %).
Korak F: 2-(3-(4-cijanonaftalen-1-il)piridin-2-iltio)-2-metilpropionska kiselina
[0282] Etil 2-(3-(4-cijanonaftalen-1-il)piridin-2-iltio)-2-metilpropanoat (121mg, 0.32mmol) u smeši vodenog rastvora natrijum hidroksida (1M, 2mL) i metanola (5mL) mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Metanol je delimično uklonjen i dobijeni ostatak je zakišeljen izazivajući taloženje proizvoda 2-(3-(4-cijanonaftalen-1-il)piridin-2-iltio)-2-metilpropionske kiseline. Čvrsti proizvod je izolovan filtracijom i sušen pod vakuumom (0.065g, 0.187mmol, 60%).
<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H),1.49 (s, 6H). MS (m/z), M+1, 349.08.
Primeri 4B, 4C
[0283] Jedinjenja u donjoj tabeli su pripremljena prema postupku opisanom u primeru 4A.
Primeri 4D-4Z
[0284] Jedinjenja u donjoj tabeli su pripremljena prema postupcima opisanim u primeru 4A.
Primer 5: Priprema jedinjenja formule (I-E)
(referentni primer)
[0285] Jedinjenja formule (I-E) mogu biti pripremljena prema opštim šemama prikazanim u daljem tekstu:
Primer 5A: 2-(3-(4-Cijanonaftalen-1-il)pirazin-2-iltio)sirćetna kiselina
Korak A: 4-(3-Hloropirazin-2-il)-1-naftonitril
[0287] Smeša 2,3-dihloropirazina (2.98g, 2mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-naftonitrila (0.558mmol, 2mmol), paladijum tetrakis trifenilfosfina (0.069g, 0.06mmol) i vodenog rastvora natrijum karbonata (2M, 3mL, 6mmol) u dioksanu (7mL) zagrevana je do 80°C u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, isprana vodom, ekstrahovana sa etil acetatom i prečišćena hromatografijom da bi se proizveo 4-(3-hloropirazin-2-il)-1-naftonitril (0.36g, 68%).
Korak B: Metil 2-(3-(4-cijanonaftalen-1-il)pirazin-2-iltio)acetat
[0288] Smeša 4-(3-hloropirazin-2-il)-1-naftonitrila (0.16g, 0.6mmol), metil tioglikolata (0.127g, 1.2mmol) i natrijum karbonata (0.082g, 0.78mmol) u DMF (1mL) zagrevana je pod mikrotalasnim zračenjem do 130°C u trajanju od 1 časa. Smeša je isprana vodom, ekstrahovana etil acetatom i prečišćena hromatografijom da bi se proizveo metil 2-(3-(4-cijanonaftalen-1-il)pirazin-2-iltio)acetat (0.127g, 63%).
Korak C: 2-(3-(4-Cijanonaftalen-1-il)pirazin-2-iltio)sirćetna kiselina
[0289] Smeša metil 2-(3-(4-cijanonaftalen-1-il)pirazin-2-iltio)acetata (0.125g, 0.37mmol), vodenog rastvora natrijum hidroksida (1M, 0.5mL) i metanola (1mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Metanol je uklonjen i smeša je isprana vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan do sušenja. Čvrsti ostatak je rekristalizovan iz etil acetata i heksana da bi se proizvela 2-(3-(4-cijanonaftalen-1-il)pirazin-2-iltio)sirćetna kiselina (0.102g, 86%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 12.60 (bs, OH), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s,2H). MS (m/z), M+1 = 322.08
Primeri 5B-5Z
(referentni primeri)
[0290] Jedinjenja u donjoj tabeli su pripremljena prema postupcima opisanim u primeru 5A.
Primer 6: Priprema jedinjenja formule (referentni primer)
[0291] Jedinjenja formule (I-F) mogu biti pripremljena prema opštim šemama prikazanim u daljem tekstu:
Primer 6A: 2-(5-(4-Cijanonaftalen-1-il)pirimidin-4-iltio)sirćetna kiselina
[0292]
Korak A: metil 2-(5-bromopirimidin-4-iltio)acetat
[0293] Smeša 4-hloro-5-bromopirimidina (0.193g, 1.0mmol), metil 2-merkaptoacetata (0.116g, 1.1mmol) i natrijum karbonata (0.159g, 1.5mmol) u DMF (0.7mL) zagrevana je pod mikrotalasnim zračenjem do 150°C u trajanju od 20 minuta. Smeša je isprana vodom, ekstrahovana etil acetatom i prečišćena hromatografijom da bi se proizveo metil 2-(5-bromopirimidin-4-iltio)acetat (0.22g, 84%).
Korak B: 2-(5-(4-cijanonaftalen-1-il)pirimidin-4-iltio)sirćetna kiselina
[0294] Smeša metil 2-(5-bromopirimidin-4-iltio)acetata (220mg, 0.84mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-naftonitrila (237mg, 0.85mmol), paladijum tetrakis trifenilfosfina (46mg, 0.04mmol) i vodenog rastvora natrijum karbonata (2M, 1.5mL, 3mmol) u dioksanu (3mL) zagrevana je do 100°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (1M, 30mL). Smeša je isprana etil acetatom (2x20mL), i vodeni sloj je zakišeljen do pH 4 rezultujući u formiranju taloga koji je izolovan filtracijom i sušen pod vakuumom da bi se proizvela 2-(5-(4-cijanonaftalen-1-il)pirimidin-4-iltio)sirćetna kiselina (143mg, 53%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.80 (bs, OH), 9.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6, Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H).
MS (m/z), M+1, 322.08
Primer 6B (referentni primer): 2-(5-(4-cijanonaftalen-1-il)pirimidin-4-iltio)-2-metilpropionska kiselina
[0295]
[0296] 2-(5-(4-cijanonaftalen-1-il)pirimidin-4-iltio)-2-metilpropionska kiselina je pripremljena prema postupcima opisanim u primeru 6A, upotrebom metil 2-merkapto-2-metilpropanoata umesto metil 2-merkaptoacetata, u Koraku A
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.70 (bs, OH), 9.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6, Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H).
MS (m/z), M+1, 350.08.
Primeri 6C-6F (referentni primeri)
[0297]
Primer 6G-5Z
(referentni primeri)
[0298] Jedinjenja u donjoj tabeli su pripremljena prema postupcima opisanim u primeru 6A.
Primer 7: Priprema jedinjenja formule (I-G)
(referentni primer)
[0299] Jedinjenja formule (I-G) mogu biti pripremljena prema opštim šemama prikazanim u daljem tekstu:
Primer 7A: 2-(4-(4-Cijanonaftalen-1-il)pirimidin-5-iltio)sirćetna kiselina
[0300]
Korak A: 4-(5-Bromopirimidin-4-il)-1-naftonitril
[0301] Smeša 4-hloro-5-bromopirimidina (193mg, lmmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-naftonitrila (279mg, 1mmol), paladijumtetrakis trifenilfosfina (0.023g, 0.02mmol) i vodenog rastvora natrijum karbonata (2M, 1.5mL, 3mmol) u dioksanu (3mL) je zagrevana do 80°C u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, isprana vodom, ekstrahovana etil acetatom i prečišćena hromatografijom da bi se proizveo 4-(5-bromopirimidin-4-il)-1-naftonitril (214mg, 69%).
Korak B: Metil 2-(4-(4-cijanonaftalen-1-il)pirimidin-5-iltio)acetat
[0302] Smeša 4-(5-bromopirimidin-4-il)-1-naftonitrila (45mg, 0.14mmol), metil tioglikolata (74mg, 0.7mmol) i kalijum karbonata (27mg, 0.2mmol) u DMF (0.6mL) je zagrevana do mikrotalasnim zračenjem do 160°C u trajanju od 0.5 časa. Smeša je isprana vodom, ekstrahovana etil acetatom i prečišćena hromatografijom da bi se proizveo metil 2-(4-(4-cijanonaftalen-1-il)pirimidin-5-iltio)acetat (22mg, 47%).
Korak C: 2-(4-(4-Cijanonaftalen-1-il)pirimidin-5-iltio)sirćetna kiselina
[0303] Smeša metil 2-(4-(4-cijanonaftalen-1-il)pirimidin-5-iltio)acetata (22mg, 0.065mmol), vodenog rastvora natrijum hidroksida (1M, 0.5mL) i metanola (1mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Metanol je uklonjen i i dodati su vodeni rastvor natrijum hidroksida (1M, 1mL) i etil acetat (3mL). Vodeni sloj je uklonjen, zakišeljen i ekstrahovan sa etil acetatom. Drugi organski sloj je koncentrovan do sušenja da bi se proizvela 2-(4-(4-cijanonaftalen-1-il)pirimidin-5-iltio)sirćetna kiselina (19mg, 91%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C) 9.26 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H).
MS (m/z), M+1 = 322.08
Primeri 7B-7Z
(referentni primer)
[0304] Jedinjenja u donjoj tabeli su pripremljena prema postupcima opisanim u primeru 7A.
II. Biološka procena
Primer 8: Procena sa URAT1-model analizom
[0305] HEK293 humane embrionalne ćelije bubrega (ATCC# CRL-1573) su umnožene u EMEM medijumu za kulturu tkiva kao što je opisano u ATCC u atmosferi od 5% CO2i 95% vazduha. Transfekcije HEK293 ćelija sa model URAT1 konstruktom izvedene su upotrebom L2000 transfekcionog reagensa (Invitrogen) kao što je opisano od strane proizvođača. Posle 24 časa transficirane ćelije su podeljene u 10 cm ploče za kulturu tkiva i gajene u trajanju od 1 dan nakon čega je medijum zamenjen svežim medijumom za rast koji sadrži G418 (Gibco) u krajnjoj koncentraciji od 0.5 mg/ml. Kolonije otporne na lek su selekcionisane posle približno 8 dana i zatim su testirane za transportnu aktivnost<14>C-mokraćne kiseline. HEK293/ URAT 1-model ćelije su postavljene na ploče sa 96 bunarčića obložene poli-D-lizinom u gustini od 125,000 ćelija po komorici.
[0306] Ćelije su gajene preko noći (20-26 časova) na 37°C u inkubatoru. Ploče su ostavljene da dođu do sobne temperature i medijum je ispran jednim ispiranjem od 250 µl pufera za ispiranje (125mM Na glukonat, 10 mM Hepes ph 7.3). Jedinjenje ili nosač je dodato u pufer za analizu sa<14>C-mokraćnom kiselinom za krajnju koncentraciju od 125µM mokraćne kiseline sa specifičnom aktivnošću od 54 mCi/mmol. Pufer za analizu je 125mM natrijum glukonat, 4.8mM kalijum glukonat, 1.2 mM kalijum fosfat, monobazni, 1.2mM magnezijum sulfat, 1.3mM Ca glukonat, 5.6mM glukoza, 25mM HEPES, pH 7.3. Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta, zatim su isprane 3 puta sa 50 µl pufera za ispiranje i 3 puta sa 250 µl pufera za ispiranje. Dodata je Microscint 20 Scintillation Fluid i ploče su inkubirane preko noći na sobnoj temperaturi da bi se ekvilibrisale. Ploče su zatim očitavane na TopCount Plate Reader i generisana je EC50vrednost.
(Videti Enomoto et al, Nature, 2002, 417, 447-451 i Anzai et al, J. Biol. Chem., 2004, 279, 45942-45950.)
[0307] Jedinjenja kao što su ovde opisana su testirana prema protokolu opisanom u prethodnom tekstu prema URAT-1 modelu; rezultati su prikazani u donjoj tabeli gde:
A predstavlja EC50vrednost u opsegu od ≤ 10 µM do > 0.5 µM;
B predstavlja EC50vrednost u opsegu od ≤ 0.5 µM do > 0.05 µM; i
C predstavlja EC50vrednost u opsegu od ≤ 0.05 µM do > 0.001 µM.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    gde: R<a>i R<b>su izabrani od H, halogena, C1do C6alkil; ili R<a>i R<b>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S; M je H, C1-3alkil ili farmaceutski prihvatljiv katjon; X<1>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil); X<2>je N ili CH; X<3>je N, CH, C(halogen) ili C(C1-C4alkil); X<4>je N ili CH; gde jedan od X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>je N; Y<1>je N ili CR<1>; Y<2>je N ili CR<2>; R<1>je H, CF3, CH3, OCH3, F ili Cl; R<2>je H, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR<2’>, CONH2, CONHR<2’>ili SO2NH2; gde R<2’>je H ili C1-3alkil; R<3>je H, halogen, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi; i R<4>je H, halogen, -CN, C1do C6alkil, C1do C6alkoksi; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten može biti zasićen, nezasićen ili aromatični prsten; uz uslov da jedinjenje formule (II) nije 1-(3-(4-cijanofenil)piridin-4-iltio)ciklopropankarboksilna kiselina.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<3>je H, CH3, OCH3, CF3, F ili Cl; i R<4>je H, CH3, OCH3, CF3, F ili Cl.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S, pri čemu navedeni 5- ili 6-člani prsten može biti zasićen, nezasićen ili aromatičan prsten.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, formule (I-K):
    gde n je 1, 2, 3 ili 4; i svaki R<5>je nezavisno izabran od H, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR<5’>, CONCH2, CONHR<5’>ili SO2NH2; pri čemu R<5’>je H ili C1-3alkil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<a>je H ili CH3; i R<b>je H ili CH3.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, formule (I-L):
    gde X<1>je CH; X<2>je N; X<3>je CH; i X<4>je CH; i izborno gde Y<1>je CR<1>i Y<2>je CR<2>.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, formule (I-M):
    i izborno gde R<1>, R<3>i R<4>su svi H.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<a>i R<b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten, koji izborno sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N i S.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što M je H.
  10. 10. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 za upotrebu u smanjenju nivoa mokraćne kiseline u serumu kod čoveka, lečenju hiperurikemije kod čoveka sa gihtom, lečenje hiperurikemije kod čoveka, lečenje gihta kod čoveka, lečenje ili prevenciju stanja naznačenog abnormalnim nivoima mokraćne kiseline u tkivu ili organu kod indivude, i izborno, gde je jedinjenje korišćeno u kombinaciji sa drugim sredstvom efikasnim za lečenje gihta.
  11. 11. Jedinjenje formule (I) kao što je definisano u patentnim zahtevima 1-9 za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu, stanje je giht, rekurentni napad gihta, gihtni artritis, hiperurikemija, hipertenzija, kardiovaskularnu bolest, koronarna bolest srca, Lesch-Nyhan-ov sindrom, Kelley-Seegmiller-ov sindrom, bolest bubrega, kamen u bubregu, insuficijencija bubrega, inflamacija zgloba, artritis, urolitijaza, plumbizam, hiperparatiroidizam, psorijaza, sarkoidoza, deficijencija hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze (HPRT) ili njihova kombinacija.
  12. 12. Jedinjenje formule (I) kao što je definisano u patentnim zahtevima 1-9 za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu, drugo sredstvo je inhibitor URAT 1, inhibitor ksantin oksidaze, ksantin dehidrogenaza, inhibitor ksantin oksidoreduktaze ili njihove kombinacije; ili, pri čemu, drugo sredstvo je alopurinol, febuksostat, FYX-051 ili njihove kombinacije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180652A 2010-06-16 2011-06-15 Jedinjenja tioacetata, kompozicije i postupci za upotrebu RS57363B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35549110P 2010-06-16 2010-06-16
EP15166826.6A EP2975025B1 (en) 2010-06-16 2011-06-15 Thioacetate compounds, compositions and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57363B1 true RS57363B1 (sr) 2018-08-31

Family

ID=45348850

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150668A RS54375B1 (sr) 2010-06-16 2011-06-15 Jedinjenja tioacetata, kompozicije i postupci korišćenja
RS20140227A RS53301B (sr) 2010-06-16 2011-06-15 Jednjenja tioacetata, kompozicije i postupci korišćenja
RS20180652A RS57363B1 (sr) 2010-06-16 2011-06-15 Jedinjenja tioacetata, kompozicije i postupci za upotrebu

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150668A RS54375B1 (sr) 2010-06-16 2011-06-15 Jedinjenja tioacetata, kompozicije i postupci korišćenja
RS20140227A RS53301B (sr) 2010-06-16 2011-06-15 Jednjenja tioacetata, kompozicije i postupci korišćenja

Country Status (41)

Country Link
US (5) US10266493B2 (sr)
EP (5) EP2975025B1 (sr)
JP (5) JP5551310B2 (sr)
KR (2) KR101432950B1 (sr)
CN (2) CN103068801B (sr)
AR (1) AR081930A1 (sr)
AU (1) AU2011268360B2 (sr)
BR (1) BR112012032028B1 (sr)
CA (1) CA2802535C (sr)
CL (1) CL2012003546A1 (sr)
CO (1) CO6640311A2 (sr)
CR (1) CR20120649A (sr)
CU (1) CU24126B1 (sr)
CY (1) CY1120337T1 (sr)
DK (3) DK2585437T3 (sr)
DO (1) DOP2012000314A (sr)
EA (1) EA022933B1 (sr)
EC (1) ECSP12012353A (sr)
ES (3) ES2673426T3 (sr)
GT (1) GT201200339A (sr)
HN (1) HN2012002664A (sr)
HR (3) HRP20140391T1 (sr)
HU (2) HUE040209T2 (sr)
IL (2) IL223435A (sr)
LT (1) LT2975025T (sr)
ME (2) ME01830B (sr)
MX (2) MX343583B (sr)
MY (1) MY153039A (sr)
PE (1) PE20131047A1 (sr)
PH (1) PH12012502460A1 (sr)
PL (3) PL2585437T3 (sr)
PT (3) PT2712861E (sr)
RS (3) RS54375B1 (sr)
SG (2) SG186298A1 (sr)
SI (3) SI2712861T1 (sr)
SM (3) SMT201800304T1 (sr)
TR (1) TR201808344T4 (sr)
TW (2) TWI501949B (sr)
UA (1) UA107115C2 (sr)
WO (1) WO2011159839A2 (sr)
ZA (1) ZA201209574B (sr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR081930A1 (es) 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
BR112012032193A2 (pt) 2010-06-16 2019-09-24 Ardea Biosciences Inc composto, composiçoes e métodos de uso de feniltioacetato
EP3501520A1 (en) * 2011-11-03 2019-06-26 Ardea Biosciences, Inc. 3,4-di-substituted pyridine compound, methods of using and compositions comprising the same
UA117359C2 (uk) * 2012-11-14 2018-07-25 Тейдзін Фарма Лімітед Похідне піридину
LT2998296T (lt) 2013-05-13 2018-08-10 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Cikloalkilo rūgšties darinys, jo gavimo būdas ir jo farmacinis taikymas
EP3013796B9 (en) 2013-06-27 2020-07-01 LG Chem, Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
US9856237B2 (en) * 2014-05-13 2018-01-02 Teijin Pharma Limited Pyrazine derivatives
CN105439946B (zh) * 2014-08-13 2018-02-02 益方生物科技（上海）有限公司 羧酸化合物及其制备方法和用途
BR112017013465A2 (pt) * 2014-12-24 2018-03-06 Lg Chem, Ltd derivado de biarila, e, composição farmacêutica.
ES2865182T3 (es) * 2014-12-29 2021-10-15 Nippon Chemiphar Co Inhibidor de URAT1
CN108026043A (zh) * 2015-08-14 2018-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种萘环化合物的晶型
CN105418495B (zh) * 2015-11-25 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 一种硫醚的制备方法
WO2017097182A1 (zh) * 2015-12-07 2017-06-15 成都海创药业有限公司 喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
PE20181521A1 (es) * 2015-12-08 2018-09-24 Ardea Biosciences Inc Composicion farmaceutica que comprende un potente inhibidor de urat1
JP6898330B2 (ja) * 2015-12-28 2021-07-07 シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド インドリジン誘導体、組成物、及び使用方法
WO2017121308A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Chongqing Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyridine compounds, compositions and methods of use
ES2836724T3 (es) * 2016-02-15 2021-06-28 Inst Nat Sante Rech Med Uso de estiripentol y sus derivados para disminuir la concentración de oxalato urinario en un individuo
CN105884807A (zh) * 2016-04-26 2016-08-24 昆药集团股份有限公司 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法
CN106117130A (zh) * 2016-06-28 2016-11-16 昆药集团股份有限公司 一种2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫基)‑2‑甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物
CN106083847B (zh) * 2016-08-03 2018-10-30 山东大学 一种咪唑并吡啶巯乙酸类衍生物及其制备方法与应用
CN110121359A (zh) 2016-11-11 2019-08-13 怀特黑德生物制剂研究所 人血浆培养基
CN106748987B (zh) * 2016-11-18 2019-05-31 昆药集团股份有限公司 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的晶型
EP3555050A1 (en) 2016-12-16 2019-10-23 Basf Se Pesticidal compounds
CN106883169A (zh) * 2017-04-01 2017-06-23 浙江永宁药业股份有限公司 一种3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶的制备方法及其应用
WO2018202039A1 (zh) * 2017-05-03 2018-11-08 成都海创药业有限公司 杂环化合物及其制备方法
KR20200064101A (ko) * 2017-10-04 2020-06-05 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 질소 함유 헤테로아릴 화합물 및 그의 의약 용도
CN107955029B (zh) * 2017-12-07 2020-08-11 成都美域高制药有限公司 一种雷西纳德的制备方法
CN108084153A (zh) * 2017-12-20 2018-05-29 广东赛烽医药科技有限公司 吡啶基硫代乙酸化合物、组合物及其应用
CN108069940B (zh) * 2017-12-20 2021-04-30 广东赛烽医药科技有限公司 硫代乙酸化合物、组合物及其应用
CN108440397B (zh) * 2018-03-06 2020-06-05 南方医科大学 3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用
WO2019183835A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Inventisbio Shanghai Ltd. Novel salt forms of urat-1 inhibitors
CN109608432B (zh) * 2018-12-17 2022-10-11 江苏艾立康医药科技有限公司 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物
CA3145997A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Astrazeneca Ab Dose dumping resistant pharmaceutical compositions comrising verinurad
CN114315715B (zh) * 2020-09-29 2024-02-20 杭州中美华东制药有限公司 一类urat1抑制剂及其制备方法与应用
CN114621136B (zh) * 2020-12-09 2023-11-07 江苏正大清江制药有限公司 吡啶巯乙酸类化合物及其制备方法、药学衍生物或配剂以及应用
EP4301749A1 (en) * 2021-03-01 2024-01-10 Orion Corporation Solid forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11a1 inhibitor
AR124985A1 (es) * 2021-03-01 2023-05-24 Orion Corp Nuevas formas de sal de un inhibidor de cyp11a1 estructurado en 4h-piran-4-ona
CN118439998A (zh) * 2021-05-19 2024-08-06 江苏正大清江制药有限公司 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用
CN113979931B (zh) * 2021-10-08 2023-06-13 南方医科大学 一种吡啶3-胺衍生物及其制备方法和应用
CN114214361A (zh) * 2022-01-07 2022-03-22 中国农业科学院兰州兽医研究所 一种urat1人源化小鼠模型的构建方法及其应用
CN117362223A (zh) * 2023-09-14 2024-01-09 河北远征药业有限公司 一种4-巯基吡啶的制备方法
WO2025060752A1 (zh) * 2023-09-19 2025-03-27 湘北威尔曼制药股份有限公司 一种硫醚衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE642046A (sr) * 1963-01-03
ES475100A1 (es) * 1977-11-21 1979-12-01 Hoechst Ag Un metodo para preparar acidos 1,2-benzisoxazoloxiaceticos
JPS6054310B2 (ja) 1979-02-21 1985-11-29 三井東圧化学株式会社 ピリダジン誘導体と農園芸用殺菌剤
US4889868A (en) 1984-12-20 1989-12-26 Rorer Pharmaceutical Corporation Bis-imidazolinoamino derivatives as antiallergy compounds
US5051442A (en) 1990-04-25 1991-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-indolyl thioacetate derivatives and NMDA receptor antagonistic use thereof
ES2092580T3 (es) 1990-11-30 1996-12-01 Teijin Ltd Derivado de 2-ariltiazol y composicion farmaceutica que contiene el mismo.
JPH06234732A (ja) * 1992-09-10 1994-08-23 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アセトアミド誘導体
US5405873A (en) 1992-09-10 1995-04-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted acetamide derivatives
US5344651A (en) 1993-07-23 1994-09-06 The Procter & Gamble Company Cyproterone acetate thioacetate
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
WO1995029897A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
US6017925A (en) 1997-01-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
ATE455106T1 (de) * 1999-01-22 2010-01-15 Elan Pharm Inc Acyl derivate zur behandlung von krankheiten die in zusammenhang mit vla-4 stehen
GB0108339D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Syngenta Participations Ag Organics compounds
DK2135608T3 (da) 2004-08-25 2012-01-23 Ardea Biosciences Inc S-triazolyl-alfa-mercaptoacetanilider som inhibitorer for HIV-revers transkriptase
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070135437A1 (en) * 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
JP2008543836A (ja) 2005-06-15 2008-12-04 ニューヨーク ブラッド センター 複素環置換フェニルフランおよび関連化合物を含む抗ウイルス組成物
US20070099970A1 (en) * 2005-08-19 2007-05-03 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the pY'binding site of tyrosene kinase p56 LCK SH2 domain
AU2007230991A1 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Syndexa Pharmaceuticals Corporation Compounds and methods for treatment of disorders associated with ER stress
CA2662242C (en) 2006-09-07 2012-06-12 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
JP5330989B2 (ja) * 2007-04-11 2013-10-30 キッセイ薬品工業株式会社 （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途
ME01294B (me) 2007-11-27 2013-06-20 Ardea Biosciences Inc Nova jedinjenja i kompozicije i metode upotrebe
CA2736117C (en) 2008-09-04 2013-11-19 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
US8173690B2 (en) 2008-09-04 2012-05-08 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
WO2010048592A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Ardea Biosciences, Inc. Compositions comprising 4- (2- ( 5-br0m0-4- ( 1-cyclopropylnaphthalen-4-yl) -4h-1, 2, 4-triaz0l-3-ylthi0) acetamido -3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2432468A2 (en) 2009-05-20 2012-03-28 Ardea Biosciences, Inc. Methods of modulating uric acid levels
EP2432774A4 (en) * 2009-05-20 2013-01-02 Ardea Biosciences Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING URIC ACID RATES
WO2011044140A1 (en) 2009-10-05 2011-04-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Substituted thioacetic acid salicylate derivatives and their uses
AR081930A1 (es) 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
BR112012032193A2 (pt) * 2010-06-16 2019-09-24 Ardea Biosciences Inc composto, composiçoes e métodos de uso de feniltioacetato
EP3501520A1 (en) * 2011-11-03 2019-06-26 Ardea Biosciences, Inc. 3,4-di-substituted pyridine compound, methods of using and compositions comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL236039A0 (en) 2015-05-31
PL2975025T3 (pl) 2018-09-28
HK1180327A1 (en) 2013-10-18
MX343583B (es) 2016-11-10
EA201270803A1 (ru) 2013-05-30
SI2712861T1 (sl) 2016-03-31
RS53301B (sr) 2014-08-29
US20210171466A1 (en) 2021-06-10
KR101608604B1 (ko) 2016-04-01
AU2011268360B2 (en) 2013-10-10
US20130281469A1 (en) 2013-10-24
US10919858B2 (en) 2021-02-16
KR20130051469A (ko) 2013-05-20
EP3409661A1 (en) 2018-12-05
TR201808344T4 (tr) 2018-07-23
EP2585437A4 (en) 2013-07-03
EP2975025B1 (en) 2018-04-04
MY153039A (en) 2014-12-31
CN103864677B (zh) 2016-05-18
JP5551310B2 (ja) 2014-07-16
BR112012032028B1 (pt) 2021-05-04
ZA201209574B (en) 2014-05-28
PL2712861T3 (pl) 2016-02-29
US8541589B2 (en) 2013-09-24
SMT201500260B (it) 2016-01-08
JP2014237639A (ja) 2014-12-18
US20190185431A1 (en) 2019-06-20
CR20120649A (es) 2013-04-17
DK2585437T3 (da) 2014-05-05
WO2011159839A3 (en) 2012-04-19
LT2975025T (lt) 2018-06-25
SI2585437T1 (sl) 2014-07-31
US20130202573A1 (en) 2013-08-08
ME02302B (me) 2016-06-20
KR20140037292A (ko) 2014-03-26
HRP20151105T1 (hr) 2016-01-01
DK2712861T3 (en) 2015-10-26
SI2975025T1 (en) 2018-08-31
PT2712861E (pt) 2015-11-20
CU20120170A7 (es) 2013-05-31
HUE040209T2 (hu) 2019-02-28
JP2013528655A (ja) 2013-07-11
EA022933B1 (ru) 2016-03-31
EP3611167A1 (en) 2020-02-19
US10266493B2 (en) 2019-04-23
MX2012014863A (es) 2013-02-15
CN103068801A (zh) 2013-04-24
TW201504214A (zh) 2015-02-01
TWI460173B (zh) 2014-11-11
IL223435A (en) 2015-01-29
PT2975025T (pt) 2018-06-18
HRP20140391T1 (hr) 2014-06-06
GT201200339A (es) 2015-02-11
US20130203779A1 (en) 2013-08-08
JP2017122108A (ja) 2017-07-13
EP2712861A1 (en) 2014-04-02
EP2585437A2 (en) 2013-05-01
ES2673426T3 (es) 2018-06-21
CN103068801B (zh) 2014-05-14
CO6640311A2 (es) 2013-03-22
SG186298A1 (en) 2013-01-30
SG10201702527TA (en) 2017-04-27
JP6364515B2 (ja) 2018-07-25
ES2459146T3 (es) 2014-05-08
EP2712861B1 (en) 2015-07-29
AU2011268360A1 (en) 2013-01-10
ECSP12012353A (es) 2013-01-31
JP5768166B2 (ja) 2015-08-26
ES2551114T3 (es) 2015-11-16
SMT201800304T1 (it) 2018-07-17
PT2585437E (pt) 2014-04-29
CY1120337T1 (el) 2019-07-10
CL2012003546A1 (es) 2013-04-12
HK1219102A1 (en) 2017-03-24
JP2015199760A (ja) 2015-11-12
CA2802535C (en) 2014-08-12
UA107115C2 (uk) 2014-11-25
PE20131047A1 (es) 2013-10-04
TWI501949B (zh) 2015-10-01
BR112012032028A2 (pt) 2016-11-08
PL2585437T3 (pl) 2014-07-31
DK2975025T3 (en) 2018-06-25
ME01830B (me) 2014-12-20
US8629278B2 (en) 2014-01-14
TW201211018A (en) 2012-03-16
EP2585437B1 (en) 2014-02-12
CA2802535A1 (en) 2011-12-22
SMT201400055B (it) 2014-07-07
DOP2012000314A (es) 2013-06-30
RS54375B1 (sr) 2016-04-28
HN2012002664A (es) 2015-06-29
AR081930A1 (es) 2012-10-31
PH12012502460A1 (en) 2014-11-12
WO2011159839A2 (en) 2011-12-22
EP2975025A1 (en) 2016-01-20
JP6112318B2 (ja) 2017-04-12
KR101432950B1 (ko) 2014-08-21
CU24126B1 (es) 2015-08-27
CN103864677A (zh) 2014-06-18
HUE025962T2 (en) 2016-05-30
HRP20180829T1 (hr) 2018-07-27
JP2018168174A (ja) 2018-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2712861T3 (en) Thioacetatforbindelser, compositions and methods of use
CA2802692C (en) Phenylthioacetate compounds useful as uricosuric agents
AU2013202822B2 (en) Thioacetate compounds, compositions and methods of use
HK40020835A (en) Thioacetate compound and methods of use
HK1260909A1 (en) Thioacetate compounds, compositions and methods of use
HK1219102B (en) Thioacetate compounds, compositions and methods of use
HK1180327B (en) Thioacetate compounds, compositions and methods of use