RS57567B1 - Kombinovana terapija za lečenje multiple skleroze - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije za oralnu upotrebu koje sadrže fiksnu kombinaciju prvog aktivnog farmaceutskog sastojka dimetilfumarata ili njegovog farmaceutski prihvatljivog oblika primene i drugog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog od teriflunomida, fingolimoda i lakvinimoda ili njegovog farmaceutski prihvatljivog oblika primene i na upotrebu takvih kompozicija u lečenju multiple skleroze. Upotreba dimetilfumarata u kombinaciji sa teriflunomidom ili fingolimodom ili lakvinimodom prema ovom pronalasku omogućava snižavanje doze dimetilfumarata i/ili sredstva izabranog od teriflunomida, fingolimoda i lakvinimoda ispod nivoa za koje je prethodno verovano da su neophodni za efikasnost, uz postizanje bolje efikasnosti sa sličnim štetnim efektima od onih zabeleženih za pojedinačna sredstva. U zavisnosti od izabranih doza kombinovana terapija takođe može da postigne neinferiornu efikasnost u poređenju sa svakim od pojedinačnih sredstava kada su davani pojedinačno u optimalnoj efikasnoj dozi, ali će biti povezana sa manje štetnih efekata u poređenju sa pojedinačnim sredstvima kada su davani pojedinačno u optimalnoj efikasnoj dozi. Kombinacije prema predmetnom pronalasku takođe mogu da omoguće smanjenu učestalost doziranja.

OSNOVA PRONALASKA

Multipla skleroza (MS) je hronična inflamatorna bolest koja napada mijelinizirane aksone u centralnom nervnom sistemu (CNS). Veruje se da je MS uzrokovana autoimunom inflamatornom reakcijom koja je pokrenuta od strane T-ćelija sa dodatnom aktivacijom B ćelija, obuhvaćenošću monocita i makrofaga, izlučivanjem citokina i razlaganjem krvnomoždane barijere. Kada je mijelin izgubljen, nervi više ne mogu efikasno da sprovode signale što može dovesti do obilja kliničkih simptoma uključujući senzorne defekte, motorne disfunkcije, oštećenja vida, teškoće sa bešikom i crevima, polnu disfunkciju, umor i čak kognitivno oštećenje.

Početno, većina slučajeva MS prati relapsirajući-remitujući obrazac gde kratke epizode neuroloških pogoršanja potpuno nestaju, ali se javljaju relapsi (relapsirajuća-remitujuća MS, RRMS). Kasnije, približno polovina pacijenata razvijaju kontinuirano progresivan obrazac sa često permanentnim invaliditetom (sekundarna progresivna MS, SPMS). Neki slučajevima MS prate kontinuirano progresivan obrazac bez remisionih faza već od početka (primarna progresivna MS, PPMS). Ostali slučajevi imaju periode akutnih pogoršanja za vreme porasta neuroloških deficita bez remisija (progresivna-relapsirajuća MS, PRMS). Početak bolesti je obično kod mladih odraslih i češći je kod žena. Oko 2-2.5 miliona ljudi žive sa MS širom sveta.

Izabrani tretman za pogoršanja generalno su visoke doze kortikosteroida. Tretman hronične progresije MS usmeren je ka ciljnom delovanju na imuni poremećaj koji je u osnovi sa ciljem da se smanji učestalost relapsa, da se smanji napredovanje invaliditeta i da se očuva struktura mozga. Dostupni tretmani su generalno zasnovani na imunosupresivnim i imunomodulatornim mehanizmima dok su za neke lekove postulirani dodatni direktni neuroprotektivni efekti.

Uspeh tretmana u kliničkim ispitivanjima je primarno meren preko redukcije u godišnjoj stopi relapsa (ARR), dok ostale uobičajeno korišćene krajnje tačke obuhvataju vreme do napredovanja invaliditeta kao što je procenjeno preko proširene skale statusa invaliditeta (EDSS) ili redukcije u novim moždanim lezijama kao što je mereno preko magnetne rezonance (MRI).

Sva trenutno dostupna sredstva su odobrena samo za relapsirajući-remitujući oblik MS. Prva sredstva su sva bila injektabilni lekovi (odobreni od strane FDA su Interferon beta-1a (avoneks, rebif), Interferon beta-1b (betaseron, ekstavia), Glatiramer acetat (kopakson) i natalizumab (tisabri)) i samo nedavno dva oralna leka primila su etiketu MS (fingolimod (gilenija) u 2010. i teriflunomid (aubagio) u 2012.). Pored toga, MS je tretirana hemoterapeutskim sredstvima kao što su odobreni od strane FDA, mitoksantron (novantron) ili registrovanim lekovima izvan uslova koji su navedeni u dozvoli za lek, azatioprin, metotreksat, kladribin i ciklofosfamid.

Pored odobrenih oralnih lekova fingolimoda i teriflunomida, različita druga oralna sredstva su u kliničkom razvoju za MS, pri čemu je najnapredniji dimetilfumarat (panaklar (BG-12), Biogen Idec), i lakvinimod (SAIK-MS, Active Biotech), pri čemu su svi završili ispitivanja faze III.

Dimetilfumarat ("DMF"; dimetil estar trans-1,2-etilendikarboksilne kiseline) (Formula 1) pripada klasi estara fumarne kiseline (FAE) i zgleda da ima najprivlačniji profil bezbednosti i dobru efikasnost na bazi dve randomizovane, dvostruko slepe, placebokontrolisane, studije faze III sa poređenjem doze sa ukupno više od 2600 pacijenata (DEFINE studija (Gold R. et al., N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12)-1098-107) i CONFIRM studija (Fox RJ et al., N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1087-97). Obe studije su procenjivale dimetilfumarat (BG-12) 240 mg dva puta na dan (BID) i tri puta na dan (TID) naspram placeba dok je CONFIRM studija takođe obuhvatala aktivnu, referentnu uporednu granu sa subkutanim glatiramer acetatom (GA) 20 mg na dan.

U vezi efikasnosti, 240 mg dva puta na dan i 240 mg tri puta na dan dimetilfumarata izgleda da su bolji od većine široko korišćenih uobičajenih sredstava interferona (na bazi indirektnog poređenja) i glatiramer acetata (na bazi diretknog poređenja u CONFIRM ispitivanju), ali još uvek mnogi pacijenti imaju relapse i progresiju invaliditeta i mogu da zahtevaju kasniju terapiju sa efikasnim, ali potencijalno takođe štetnijim intravenskim sredstvima kao što su natalizumab (tisabri, Biogen Idec) ili registrovanim lekom izvan uslova koji su navedeni u dozvoli za lek alemtuzumab (kampat, Sanofi).

U vezi sa bezbednošću, studije su našle da je incidenca štetnih događaja, ozbiljnih štetnih događaja, uključujući ozbiljne infekcije i prekide zbog štetnih efekata bila slična u svim ispitivanim grupama, uključujući placebo. Ovaj odličan profil bezbednosti je podržan sa više od 150.000 pacijenata godišnje sa drugim lekom koji sadrži DMF, fumadermom, koji je odobren za psorijazu u Nemačkoj u 1994. (Morwietz et al., J Dtsch Dermatol Ges. 2007 Aug;5(8):716-7). Uprkos obećavajućim podacima o dugotrajnoj bezbednosti, dimetilfumarat je povezan sa nekim problemima kratkotrajne tolerabilnosti, uglavnom dijarejom i valunzima, koji mogu dovesti do prekida primene leka kod nekih pacijenata.

Detaljnije, CONFIRM, koja je analizirala bezbednost i efikasnost kapsule dimetilfumarata 240 mg po (per os = oralno) dva puta na dan ili tri puta na dan naspram placeba naspram glatiramer acetata 20 mg sc (subkutano) jednom dnevno kod 1430 pacijenata sa RRMS, pokazala je da dimetilfumarat ispunjava primarnu krajnju tačku značajnom redukcijom godišnje stope relapsa za 44% i 51% za dva puta na dan i tri puta na dan, respektivno naspram placeba. On takođe ispunjava sve krajnje tačke sekundarnog relapsa i MRI kod oba režima doziranja. Dimetilfumarat dva puta na dan i tri puta na dan redukovao je broj novih ili novo –rastućih T2-hiperintenznih lezija za 71 i 73%, novih T1-hipointenznih lezija za 57 i 65% i proporciju pacijenata sa relapsom za 34 i 45% u poređenju sa 54, 41 i 29% za glatiramer acetat, respektivno. Dimetilfumarat je takođe redukovao 12-nedeljnu progresiju invaliditeta kao što je mereno pomoću EDSS za 21% za dva puta na dan i 24% za tri puta na dan na 2 godine u poređenju sa 7% za placebo i glatiramer acetat. Najčešći štetni efekti u grupama za dimetilfumarat su valunzi i gastrointestinalni (GI) događaji. U grupama za dimetilfumarat nije bilo maligniteta. Incidenca ovih događaja značajno je smanjena u grupama za dimetilfumarat posle 1. meseca. Najčešće prijavljivani ozbiljan štetni efekat je bio relaps MS, bez drugih događaja prijavljenih od strane više od 2 pacijenta u bilo kojoj grupi (Press releases, Biogen, and Fox RJ et al., N Engl J Med.2012 Sep 20;367(12):1087-97).

DEFINE, koja je analizirala efikasnost i bezbednost dimetilfumarata 240 oralnih kaspula dva puta na dan i tri puta na dan kod 1237 pacijenata sa RRM pokazala je značajnu redukciju u proporciji pacijenata sa RRMS koji su relapsirali na 2 godine u poređenju sa placebom (primarna krajnja tačka, 49% redukcija naspram placeba za dva puta na dan i 50% redukcija naspram placeba za tri puta na dan). Obe doze dimetilfumarata pokazale su značajnu redukciju u godišnjoj stopi relapsa (53% redukcija naspram placeba za dva puta na dan i 48% redukcija naspram placeba za tri puta na dan), u broju novih ili novo-rastućih T2 hiperintenznih lezija, u novim gadolinijumom-pojačavajućih (Gd+) lezija i stopi progresije invaliditeta kao što je mereno preko proširene skale težine invaliditeta (EDSS) na 2 godine (sekundarna krajnja tačka) (Gold R. et al., N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1098-107).

Tačan mehanizam delovanja FAE nije ustanovljen, ali se generalno veruje da su efekti posredovani preko deplecije u zalihama intracelularnog glutationa (GSH) povezane sa prelaskom sa inflamatornog Th1 na anti-inflamatorniji Th2 imuni odgovor, redukcijom perifernih CD4+ i CD8+ T-limfocita zbog apoptoze i takođe modulacijom inflamatornih citokina zavisnom od jedarnog faktora kapa B (NF-κB) i ekspresijom adhezionih molekula (Mrowietz et al. Trends Mol. Med.2005 Jan;11(1):43-8). Skorije, predloženo je da bi DMF takođe mogao da deluje preko indukcije dendritskih ćelija tipa II (Ghoreschi et al., J Exp Med. 2011; 208(11):2291-303). Konačno, podaci takođe sugerišu direktan anti-oksidativni i neuroprotektivni efekat posredovan preko nrf2 (Gold et al., Clin Immunol. 2012 Jan; 142(1):44-8).

Formula 1: Dimetilfumarat

Jedan kandidat, teriflunomid (Genzyme) ((Z)-2-cijano-3-hidroksi-but-2-enoinska kiselina (4'-trifluorometilfenil)-amid) (Formula 2) koji, u skladu sa ovim pronalaskom, može biti korišćen u kombinaciji sa DMF, takođe ima odličan profil bezbednosti u ispitivanjima faze III gde su već predstavljeni podaci o više od 2500 pacijenata (TEMSO studija, O'Connor et al, N Engl J Med. 201;365(14):1293-303, TENERE study Press release, Sanofi, 20 Dec 2012, TOWER study, Press release, Sanofi, 1 Jun 2012). Najvažniji sporedni efekti zabeleženi u ispitivanjima faze III bili su dijareja, opadanje kose i povećanje transaminaza.

Bezbednost teriflunomida je podržana kroz ekstenzivnu upotrebu njegovog proleka leflunomida (Arava) kod reumatoidnog artritisa od njegovog početnog odobrenja u 1998. Međutim, klinička efikasnost teriflunomida protiv MS bila je samo u opsegu uobičajenih sredstava (indirektno poređenje sa interferonima i direktno poređenje sa glatiramer acetatom) i mnogi pacijenti imaju relapse i progresiju invaliditeta. Ustvari, za dozu od 7 mg, TENERE studija je našla višu stopu relapsa u poređenju sa interferonom i TOWER studija je čak našla da nema značajne razlike u 12-nedeljnoj produženoj akumulaciji invaliditeta u poređenju sa placebom. Specifičnije, TEMPO, randomizovano, dvostruko slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje faze III teriflunomida 7 mg i 14 mg p.o. jednom dnevno kod 1088 RRMS pacijenata pokazalo je da je teriflunomid 7 mg i 14 mg značajno redukovao godišnju stopu relapsa (ARR) za 31.2% i 31.5% na 2 godine u poređenju sa placebom (primarna krajnja tačka). Rizik od progresije invaliditeta je redukovan za 24% i 30% za teriflunomid 7 mg i 14 mg, respektivno. Teriflunomid je takođe redukovao aktivnost bolesti mozga u opsegu mera magnetne rezonance uključujući redukciju opterećenja bolešću za 39% i 67% za teriflunomid 7 mg i 14 mg, respektivno, u poređenju sa placebom. Teriflunomid 7 mg i 14 mg doze su dobro tolerisane, sa pojavom štetnih događaja tokom terapije uključujući dijareju, mučninu i povećanja alanin transferaze kod sličnog broja pacijenata. Nisu se javile ozbiljne oportunističke infekcije kod pacijenata tretiranih teriflunomidom. Dodatni rezultati su pokazali da je teriflunomid 7 mg i 14 mg značajano smanjio vreme do prvog relapsa za 53.7% i 56.5% u toku dve godine studije u poređenju sa 45.6% na placebu, respektivno (TEMSO study, O'Connor et al, N Engl J Med. 201;365(14):1293-303 i Press release, Sanofi-Aventis, 30 Aug 2010 i Press release, Sanofi, 5 Oct 2011).

Sa druge strane, TENERE, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze III kod 324 pacijenata sa RRMS za procenu efikasnosti 2 doze teriflunomida 7 mg i 14 mg po tablete jednom dnevno naspram interferona-β1a nije se pokazalo statistički boljim između Rebif i teriflunomidnih grana (7 mg i 14 mg) na rizik od neuspeha tretmana, koji je definisan kao pojava potvrđenog relapsa ili permanentnog prekida tretmana iz bilo kog razloga, šta god se prvo javilo. Međutim, doza od 7 mg teriflunomida je pokazala višu stopu relapsa (0.410) od dnevne doze 14 mg (0.259) i Rebif (0.216). Većina štetnih efekata zabeleženih u teriflunomidnoj grani bili su blagi po težini, uključujući nazofaringitis, dijareju, opadanje kose i bol u leđima. Oni su se javili sa višom incidencom nego u Rebif grani. Najčešći sporedni efekti zabeleženi u Rebif grani bili su povećanja u nivoima alanin aminotransferaze, glavobolja i simptomi slični gripu. Oni su se javili sa višom incidencom nego u teriflunomidnim granama. U ispitivanju nije bilo smrtnih slučajeva (Press release, Sanofi, 20 Dec 2012).

TOWER, multi-centrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje faze III kod 1169 RRMS pacijenata, da bi se procenile 2 doze teriflunomida 7 mg i 14 mg p.o. tablete jednom dnevno naspram placeba pokazalo je da su pacijenti koji primaju teriflunomid 14 mg imali značajnu redukciju od 36.3% u godišnjoj stopi relapsa i 31.5% redukciju u riziku 12-nedeljne akumulacije invaliditeta u poređenju sa placebom. U grupi za 7 mg zabeležena je značajna redukcija u godišnjoj stopi relapsa u poređenju sa placebom, ali značajna razlika nije zabeležena za rizik 12-nedeljne produžene akumulacije invaliditeta. Najčešći tipovi štetnih događaja češće zabeleženi u teriflunomidnim granama bili su glavobolja, povećanja ALT, opadanje kose, dijareja, mučnina i neutropenija (Press release, Sanofi, 1 Jun 2012).

Iako u gore navedenim ispitivanjima doza od 7 mg izgleda da donekle ima nižu efikasnost od doze 14 mg, obe doze su odobrene od strane FDA za lečenje RRMS u 2012.

Sledeća studija faze III, TOPIC, je izvedena kod rane MS ili klinički izolovanog sindroma. Teriflunomid je takođe procenjivan zajedno sa interferonom-β u ispitivanju TERACLES faze III. Sa do 10 godina kontinuirane upotrebe u produženju faze II, teriflunomid ima najduže kliničko iskustvo od bilo koje ispitivane oralne MS terapije.

Teriflunomid je takođe korišćen u kombinovanom ispitivanju faze II kao dodatna terapija za IFN gde je značajan efekat na MRI krajnje tačke zabeležen za doze 7 mg i 14 mg, dok nije zabeležen značajan efekat za redukciju u godišnjoj stopi relapsa (Freedman, Neurology. 2012 Jun 5;78(23):1877-1885). U sledećem kombinovanom ispitivanju faze II teriflunomid u 7 mg ili 14 mg dodat glatiramer acetatu je bio efikasniji od placeba dodatom u smanjujuće T1-Gd lezije (Freedman et al. Neurology. 2010;74(9):A293.).

Teriflunomid selektivno i povratno inhibira dihidro-orotat dehidrogenazu (DHODH), mitohondrondrijalni enzim potreban za de novo sintezu pirimidina. De novo sinteza pirimidina je potrebna za brzo proliferišuće ćelije kao što su aktivirani limfociti da bi se ispunile njihove potrebe u metabolizmu DNK, lipida i šećera. Ovi efekti konačno rezultuju u snažnim anti-inflamatornim osobinama preko redukovane aktivacije i ekspanzije T- i B-ćelija kao odgovor na autoantigene bez vidljive citotoksičnosti. Teriflunomid je takođe pokazao efikasnost u inhibiciji proizvodnje antitela zavisne od T-ćelije, što sugeriše da on modulira interakciju između T ćelija i B ćelija. Ostali efekti obuhvataju redukciju migratorne sposobnosti T ćelija, smanjene sposobnosti za izložene T ćelije da aktiviraju monocite, indukciju naivnih T ćelija da bi se favorizovala anti-inflamatorna Th-2 diferencijacija. Ćelije koje se oslanjaju na DHODH-zavisne spasavajuće puteve za sintezu pirimidina (npr. ćelije hematopetskog sistema i gastrointestinalnog omotača) većinom nisu pogođene antiproliferativnim efektima teriflunomida.

Formula 2: Terifluonomid

Sledeći kandidat leka koji može biti korišćen u kombinaciji sa DMF, prema predmetnom pronalasku, je fingolimod (Formula 3). Fingolimod je već odobren za RRMS u SAD-u, mnogim evropskim zemljama i Japanu u dozi od 0.5 mg p.o. jednom dnevno (Gilenya, Novartis). Fingolimod je oralni modulator sfingozin 1-fosfatnog receptora (S1PR) koji blokira izlazak limfocita iz sekundarnih limfoidnih organa. Posle unosa, fingolimod je fosforilisan sfingozin kinazom do aktivnog oblika koji sada može da se veže sa visokim afinitetom za S1PR. Vezivanje fosforilisanog fingolimoda dovodi do internalizacije i razlaganja receptora i takođe nishodne regulacije S1PR informacione RNK. Ovo rezultuje u smanjenju S1PR na ćelijskoj površini sa uzastopnom inhibicijom izlaza limfocita iz limfoidnih tkiva u perifernu krv i smanjenim nivoima limfocita u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) što konačno doprinosi redukciji inflamatornih događaja u centralnom nervnom sistemu. Pored njegovih efekata na limfocite periferne krvi, postulirano je da fingolimod takođe ima direktne neuroprotektivne efekte preko interakcije sa S1PR na oligodendocite, astrocite i mikrogliju.

Veliki program kliničkog ispitivanja faze 3 fingolimoda kod RRMS predstavio je rezultate snažne efikasnosti i ukupan prihvatljiv profil bezbednosti.

Detaljno, 12-mesečno aktivno-uporedno ispitivanje faze III TRANSFORMS koje randomizuje 1292 pacijenata sa RRMS i istorijom najmanje jednog relapsa na oralnom fingolimodu (0.5 ili 1.25mg/dan) ili intramuskularnom (i.m.) IFN-b-1a (avoneks, 30µg/nedeljno) našlo je da su 1-godišnje stope relapsa sa fingolimodom bile 52% (0.5 mg/dan) i 38% (1.25 mg/dan) niže od avoneksa i da su 83% (0.5 mg/dan) i 80% (1.25 mg/dan) pacijenata na fingolimodom ostali bez relapsa naspram samo 69% na avoneksu. Pored toga, pacijenti na fingolimodu imali su značajno manje novih ili uvećanih hiperintenznih T2 lezija i gadolinijumom-pojačavajućih T1 lezija na MRI u poređenju sa pacijentima na IFN-b-1a. Nije bilo značajnih razlika među grupama u odnosu na EDSS skorove. Fingolimod je dobro tolerisan bez značajne razlike u ukupnom broju AEs između grupe za fingolimod i IFN-b-1a, međutim ukupan broj SAE u grupi za 1.25 mg izgleda da je povećan (10.7% za 1.25 mg naspram 7.0% za 0.5 mg naspram 5.8% za IFN-b-1a). AE koji dovode do prekida ispitivanog leka takođe su najčešći u grupi za 1.25 mg (10.0% za 1.25 mg naspram 5.6% za 0.5 mg naspram 3.7% za IFN-b-1a), koji se uglavnom sastoje od bradikardije i atrioventrikularnog bloka. Ukupno, postojalo je prolazno smanjenje u pulsu zavisno od doze koje se razvilo u troku od 1 časa posle početne primene fingolimoda, što je u skladu sa nalazima u prethodnim ispitivanjima. 1% pacijenata u grupi za 1.25 mg i 0.5% pacijenata u grupi za 0.5 mg razvili su makularni edem. Reflektujući mehanizam delovanja fingolimoda je redukovao broj limfocita posle 1 meseca za 77% u grupi za 1.25 mg i za 73% u grupi za 0.5 mg. Blage i umerene infekcije gornjeg i donjeg dela respiratornog trakta bile su malo češće među pacijentima koji primaju fingolimod (Press releases Novartis and Cohen JA et al., N Engl J Med.2010 Feb 4;362(5):402-15).

24-mesečno dvostruko slepo, placebo-kontrolisano FREEDOMS ispitivanje studiralo je 1272 pacijenata sa EDSS skorovima od 0-5.5, i najmanje jednim relapsom u prethodnoj godini ili najmanje dva relapsa u prethodne 2 godine i dozama fingolimoda od 0.5 mg/dan i 1.25 mg/dan naspram placeba. U ovom ispitivanju fingolimod je redukovao učestalost relapsa MS za 54% i 60%, i rizik od progresije invaliditeta za 30% i 32% je potvrđen posle 3 meseca u toku 24-mesečnog perioda i 37% i 40% povrđeno posle 6 meseci u toku 24-mesečnog perioda, respektivno, naspram placeba. Ovi nalazi su podržani pozitivnim efektima na moždane lezije na MRI skenovima. Fingotimod je dobro tolerisan bez razlike u ukupnom broju AE, SAE i smrtnih slučajeva između grupe za fingolimod i placebo. Međutim, AEs koji su doveli do prekida ispitivanog leka bili su češći sa fingolimodom u dozi od 1.25 mg (14.2% pacijenata) nego sa fingolimodom u dozi od 0.5 mg (7.5% pacijenata) ili sa placebom (7.7% pacijenata), uglavnom su se sastojali od bradikardije, bloka atrioventrikularnog sprovođenja, makularnog edema, povišenih nivoa enzima jetre i hipertenzije. Ponovo, kao što se vidi u ranijem ispitivanju postojao je povećani rizik za epizode bradikardije u dve grupe za fingolimod, ali samo posle primene prve doze. Efekti na puls i atrioventrikularno sprovođenje izgleda da su povezani sa dozom i rezultat su modulacije sfingozin-1-fosfatnih tip 1 receptora u srčanom tkivu. Makularni edem je dijagnostifikovan kod sedam pacijenata, od kojih svi primaju 1.25 mg fingolimoda.

Limfopenija od manje od 0.2×10<9>po litri razvila se kod 5.4%, 3.5% i 0.5% za dozu od 1.25 mg, 0.5 mg i placebo, respektivno. Infekcije donjeg dela respiratornog trakta bile su češće sa fingolimodom nego sa placebom, inače je incidenca infekcija bila slična (Press releases Novartis and Kappos L et al., N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):387-401 i Gergely P, Mult Scler 2009;15:Suppl 2:S125-S126.).

Prateća studija FREEDOMS-II i produženje ispitivanja TRANSFORMS generalno su potvrdili podatke koji su razmatrani u prethodnom tekstu (Press releases Novartis oi Kathrl B et al., Lancet Neurol. 2011 Jun;10(6):520-9). Sa ukupnom nižom incidencom štetnih događaja na 0.5 mg i bez značajnih razlika u efikasnosti, ova doza je izabrana kao poželjna doza za dalji razvoj i to je bila doza koja je konačno odobrena od strane regulatornih agencija.

Formula 3: Fingolimod

Dodatni kandidat koji može biti kombinovan sa DMF, u skladu sa predmetnim pronalaskom, je lakvinimod (Formula 4). Lakvinimod je prošao dve velika ispitivanja faze III (ALLEGRO i BRAVO ispitivanja sa više od 2400 pacijenata sa RRMS) i podnet je za dozvolu za stavljanje u promet u EU u 2012., dok je potvrdno ispitivanje faze III (CONCERTO kod 1800 RRMS pacijenata) za podršku podnošenju u SAD u toku (Press releases Teva i Active Biotech i Comi G et al., N Engl J Med.2012 Mar 15;366(11):1000-9).

U ALLEGRO, prvo od dva završena ispitivanja faze III, pacijenti su randomizovani da bi primali jednom dnevno oralni 0.6 mg lakvinimoda ili odgovarajući placebo u trajanju od 24 meseci. Primarna krajnja tačka je bila broj potvrđenih relapsa u toku 24-mesečnog perioda dvostruko slepe studije dok su sekundarne kranje tačke obuhvatale potvrđenu progresiju invaliditeta i promene u MRI. Studija je obuhvatala 1106 RRMS pacijenata (Press releases Teva i Active Biotech i Comi G et al., N Engl J Med. 2012 Mar 15;366(11):1000-9). U ALLEGRO lakvinimod je pokazao statistički značajnu 23% redukciju u ARR (p=0.0024) i 36% redukciju u riziku od progresije EDDS (p=0.0122) kao i 33% značajna redukcija u progresiji atrofije mozga (p<0.0001). Lakvinimod je generalno bio bezbedan i dobro tolerisan. Ukupna učestalost AEs je bila slična između aktivne i placebo grupe, sa 87% za lakvinimod i 81% za placebo. Četiri najčešća štetna događaja u grupi za lakvinimod bila su povećanje ALT (alanin aminotransferaze) od više od 3 puta gornje granice normalnog opsega, ali manje od ili jednako 5 puta gornje granice (3.6% za lakvinimod naspram 0.4% za placebo), abdominalni bol (5.8% naspram 2.9%, respektivno), bol u leđima (16.4% naspram 9.0%, respektivno) i kašalj (7.5% naspram 4.5%, respektivno). SAEs su se javili kod 11.1% pacijenata koji primaju lakvinimod i kod 9.5% pacijenata koji primaju placebo.

BRAVO ispitivanje faze 3 je bilo ponovo dvogodišnje, randomizovano, dvostruko slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje jednom dnevno doze od 0.6 mg lakvinimoda kod RRMS pacijenata (n=1331), međutim ovoga puta je dodata eksploratorna interferon beta-1a grana. U BRAVO, primarna krajnja tačka redukcije u ARR naspram placeba nije dostigla statističku značajnost (p = 0.075), i samo posle izvođenja prethodno naznačene analize osetljivosti za ispravku neravnoteža polaznih karakteristika između grupe za aktivni sastojak i za placebo, statistička značajnost je ispunjena sa redukovanim ARR od 21%. U ovoj ispravljenoj analizi lakvinimod je takođe pokazao 34% redukciju u riziku progresije EDSS (p=0.044) i 28% redukciju u gubitku zapremine mozga (p=<0.0001). Bezbednost i tolerabilnost lakvinimoda bili su slični sa ALLEGRO bez signala imunosupresije. Sa interferonom beta-1a ARR je redukovan za 29% u poređenju sa placebom (p = 0.002) i progresija invaliditeta je redukovana za 29% (p = 0.089), dok efekat tretmana nije zabeležen na atrofiju mozga.

Zbog činjenice da je BRAVO propustio svoju primarnu krajnju tačku, započeto je CONCERTO, ispitivanje faze III od 0,6 mg ili 1.2 mg lakvinimoda kod 1800 RRMS pacijenata.

Ispitivanja faze II su takođe ustanovila kliničku efikasnost niže doze od 0.3 mg (Comi G et al., Lancet. 2008 Jun 21;371(9630):2085-92 i Polman C et al., Neurology. 2005 Mar 22;64(6):987-91), međutim 0.1 mg doza nije bila sposobna da značajno utiče na aktivnost bolesti kao što je mereno preko kumulativnog broja aktivnih CNS lezija (Polman C et al., Neurology. 2005 Mar 22;64(6):987-91).

U vezi sa mehanizmom delovanja, veruje se da lakvinimod ima imunomodulatorne osobine unutar centralnog nervnog sistema i takođe može imati direktne neuroprotektivne efekte (prikaz u Giacomini PS, Clin Immunol. 2012 Jan; 142(1):38-43). Molekulsko ciljno mesto lakvinimoda nije dobro definisano, međutim neke studije sugerišu da ono može da veže S100A9, protein koji vezuje kalcijum koji utiče na ćelijski prenos signala. Preklinička ispitivanja su bila sposobna da pokažu da su efekti lakvinimoda delimično posredovani preko smanjenih odgovora Th1 i Th17 i povećanja u regulatornim T ćelijama sa redukcijom pro-inflamatornih citokina IFN-γ i TNFα dok stimuliše proizvodnju antiinflamatornih citokina IL-4, IL-10 i TGF-β. Pored toga, izgleda da je lakvinimod sposoban da ometa migraciju limfocita u centralni nervni sistem preko interakcije sa specifičnim adhezionim molekulima. Ostali podaci sugerišu da lakvinimod može takođe direktno da redukuje demijelinizaciju i indukuje aksonalnu protekciju, potencijalno preko ushodne regulacije neurotrofnih faktora kao što su neurotrofni faktor poreklom iz mozga (BDNF) (Thöne J, Am J Pathol. 2012 Jan;180(1):267-74 i Schulze-Topphoff U, PLoS One. 2012; 7(3): e33797. Objavljen na internetu dana 30.2012. doi.10.1371/journal.pone.0033797).

Formula 4: Lakvinimod

Uprkos gore objavljenim radovima i (delimičnim) progresijama, još uvek važi da su sva dostupna sredstva samo delimično efikasna u zaustavljanju tekućeg oštećenja inflamatornog tkiva i kliničke progresije MS. Razlog zašto su terapije samo umereno efikasne može se videti i složenoj i heterogenoj patogenezi MS gde ciljno delovanje na samo jedan aspekt bolesti ne mora biti dovoljno za potpuno zaustavljanje procesa bolesti. Jedna strategija sa potencijalom za povećanje efikasnosti tretmana je kombinovanje dva ili više lekova sa različitim načinima delovanja. Takve kombinacije su, na primer, generalno opisane u WO 2007/006307 (soli monoalkilestara fumarne kiseline sa mnoštvom drugih lekova, videti stranice 20-25) i specifično navedene u patentnim zahtevima WO 2011/100589 (estri fumarne kiseline kao što je dimetilfumarat sa glatiramer acetatom ili interferonom beta). Gore opisane eksperimentalne kombinovane terapije sa teriflunomidom su dodatni primeri, ali oni nisu rezultovali u nedvosmisleno pozitivnim rezultatima.

Na taj način, dok je glavni napredak u MS terapiji već napravljen, još uvek postoji neispunjena potreba za lekovima sa poboljšanom efikasnošću, manje sporednih efekata, boljom tolerabilnošću i koji su prikladniji. Predmetni pronalazak za lečenje MS sa fiksiranom kombinacijom teriflunomida i dimetilfumarata ili kombinacijom fingolimoda i dimetilfumarata ili kombinacijom lakvinimoda i dimetilfumarata ispunjavaju ove potrebe.

KRATAK OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak je u najširem aspektu usmeren ka novoj kombinaciji oralnih sredstava za lečenje multiple skleroze, tj. kombinaciji teriflunomida, fingolimoda ili lakvinimoda sa dimetilfumaratom.

Teriflunomid, fingolimod i lakvinimod su izabrani kao snažni partneri za kombinovanje sa dimetilfumaratom zahvaljujući delimično nepreklapajućem mehanizmu delovanja sa dimetilfumaratom kao i generalno nepreklapajućim profilom sporednih efekata.

Dva aktivna sastojka sadržana u kombinovanoj formulaciji, tj. dimetilfumarat u kombinaciji sa teriflunomidom, fingolimodom ili lakvinimodom, mogu biti prisutna u bilo kom farmaceutski prihvatljivom obliku primene bilo kog od njih. Takvi farmaceutski prihvatljivi oblici primene, kao što su ovde korišćeni, obuhvataju bilo koje farmaceutski prihvatljive i terapeutski efikasne kristalne i nekristalne oblike, solvate ili hidrate, i u slučaju teriflunomida njegove Z- i E-enolne oblike i smeše i takođe njegov prolek leflunomid. Dodatna komponenta oralne farmaceutske kompozicije za koju je tražena zaštita prema predmetnom pronalasku je jedan ili više od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Termin "ekscipijens" kao što je korišćen u ovoj prijavi trebalo bi razumeti široko i obuhvata bilo koju farmaceutski prihvatljivu neaktivnu supstancu koja može biti prisutna u oralnom farmaceutskom obliku primene, uključujući (ali bez ograničenja na) punioce, razblaživače, vezujuća sredstva, sredstva za formiranje matriksa, sredstva za raspadanje, lubrikante, sredstva za produženje oslobađanja, sredstva za oblaganje i slično.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži dimetilfumarat u kombinaciji sa teriflunomidom ili fingolimodom ili lakvinimodom kao jedinim aktivnim sastojcima, zajedno sa jednim ili nekoliko farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, koji je pogodan za primenu jednom dnevno.

Jedan poželjan primer izvođenja prema pronalasku obezbeđuje primenu nove kombinacije fiksne doze za oralnu upotrebu jednom dnevno prve aktivne komponente koja je dimetilfumarat, u dozi koja je terapeutski efikasna kada je korišćena pojedinačno, i druge aktivne komponente koja je teriflunomid, u dozi koja nije pokazala terapeutsku efkasnost kada je korišćena pojedinačno. Prema tome, prema poželjnom aspektu pronalaska, ova farmaceutska kompozicija sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 500 mg do 750 mg i teriflunomid u opsegu doza od 1 mg do 6 mg.

Sledeći poželjan primer izvođenja prema pronalasku obezbeđuje primenu nove kombinacije fiksne doze za oralnu upotrebu jednom dnevno prve aktivne komponente koja je dimetilfumarat, u dozi koja je terapeutski efikasna kada je korišćena pojedinačno, i druge aktivne komponente koja je fingolimod, u dozi koja nije pokazala terapeutsku efikasnost kada je korišćena pojedinačno. Prema tome, prema poželjnom aspektu pronalaska, ova farmaceutska kompozicija sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 500 mg do 750 mg i fingolimod u opsegu doza od 0.05 mg do 0.45 mg.

Takođe, sledeći poželjan primer izvođenja prema pronalasku daje primenu nove kombinacije fiksne doze za oralnu upotrebu jednom dnevno prve aktivne komponente koja je dimetilfumarat, u dozi koja je terapeutski efikasna kada je korišćena pojedinačno, i druge aktivne komponente koja je lakvinimod, u dozi koja nije pokazala terapeutsku efikasnost kada je korišćena pojedinačno. Prema tome, prema poželjnom aspektu pronalaska, ova farmaceutska kompozicija sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 500 mg do 750 mg i lakvinimod u opsegu doza od 0.05 mg do 0.25 mg.

Prema predmetnom pronalasku, kombinovani proizvodi koji su ovde opisani pokazaće bolju efikasost (kao što je merena preko redukcije godišnje stope relapsa i/ili progresije invaliditeta i/ili slično prihvaćene krajnje tačke) od dimetilfumarata pojedinačno. Pored toga, inventivni kombinovani proizvodi neće pokazati povećanje u teškim štetnim efektima u poređenju sa dimetilfumaratom i samim pojedinačnim partnerima kombinacije.

Dodatni primer izvođenja prema pronalasku daje primenu nove kombinacije fiksne doze za oralnu upotrebu jednom dnevno prve komponente koja je dimetilfumarat, u dnevnoj dozi ispod dnevnih doza za koje je pokazano da su terapeutski efikasne za MS u DEFINE i CONFIRM ispitivanjima, i druge aktivne komponente koja je teriflunomid, fingolimod ili lakvinimod u dozi koja nije pokazala terapeutsku efikasnost kada je korišćena pojedinačno. Kombinovani proizvod prema ovom poželjnom aspektu pronalaska će pokazati neinferiornu efikasnost (kao što je merena preko redukcije godišnje stope relapsa i/ili progresije invaliditeta i/ili slično prihvaćene krajnje tačke) u poređenju sa svakim od dimetilfumarata i teriflunomida, fingolimoda i lakvinimoda, respektivno, kada su korišćeni u terapeutski efikasnim dozama pojedinačno, ali će biti povezani sa manje štetnih efekata u poređenju sa pojedinačnim sredstvima kada su davani pojedinačno u odgovarajućoj dozi. Na taj način, u poželjnom aspektu predmetnog pronalaska kompozicija sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 125 mg do 500 mg i teriflunomid u opsegu doza od 1 mg do 6 mg. U sledećem poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska kompozicija sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 125 mg do 500 mg i fingolimod u opsegu doza od 0.05 mg do 0.45 mg. U sledećem poželjnom aspektu predmetnog pronalaska kompozicija sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 125 mg do 500 mg i lakvinimod u opsegu doza od 0.05 mg do 0.25 mg.

Dodatni primer izvođenja prema pronalasku daje primenu nove kombinacije fiksne doze za oralnu upotrebu dva puta na dan prve aktivne komponente koja je dimetilfumarat, u dozi koja je terapeutski efikasna kada je korišćena pojedinačno, i druge aktivne komponente koja je teriflunomid, fingolimod ili lakvinimod, na apsolutnoj dnevnoj dozi koja nije pokazala terapeutsku efikasnost kada je korišćena pojedinačno. Prema pronalasku, kombinovani proizvod će pokazati značajno bolju efikasnost (kao što je merena preko redukcije godišnje stope relapsa i/ili progresije invaliditeta i/ili slično prihvaćene krajnje tačke) od dimetilfumarata pojedinačno. Pored toga, ova kombinacija neće pokazati statistički značajno povećanje u teškim štetnim efektima u poređenju sa dimetilfumaratom pojedinačno.

Dodatni primer izvođenja prema pronalasku daje primenu nove kombinacije fiksne doze za oralnu upotrebu dva puta na dan prve komponente koja je dimetilfumarat, u dozi ispod doza za koje je pokazano da su terapeutski efikasne u DEFINE i CONFIRM ispitivanjima, i druge aktivne komponente koja je teriflunomid, fingolimod ili lakvinimod na apsolutnoj dnevnoj dozi koja nije pokazala terapeutsku efikasnost kada je korišćena pojedinačno. Ovaj kombinovani proizvod će pokazati neinferiornu efikasnost (kao što je merena preko redukcije godišnje stope relapsa i/ili progresije invaliditeta i/ili slične prihvaćene krajnje tačke) u poređenju sa svakim dimetilfumaratom i teriflunomidom, fingolimodom i lakvinimodom, respektivno, kada su korišćeni u terapeutski efikasnim dozama pojedinačno, ali biće povezani sa manje štetnih efekata u poređenju sa pojedinačnim sredstvima kada su davana pojedinačno u odgovarajućoj dozi.

U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, teriflunomid je zamenjen u svim od gore navedenih kombinacija njegovim prolekom leflunomidom u bioekvivalentnoj dozi (kao što je merena preko farmakokinetike teriflunomida).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje MS kod humanog pacijenta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom i sadrži primenu na navedenog pacijenta kombinovane terapije u jednom oralnom obliku doze (npr. tableta ili kapsula) dimetilfumarata u kombinaciji sa teriflunomidom (ili njegovim prolekom leflunomidom), fingolimodom ili lakvinimodom. Kombinovana formulacija je efikasnija od samih pojedinačnih sredstava i/ili ima redukovane sporedne efekte i bolju tolerabilnost od samih pojedinačnih sredstava i/ili se može davati u redukovanoj učestalosti.

Iako su svaki od dimetilfumarata kao i teriflunomida, fingolimoda i lakvinimoda korišćeni pojedinačno za lečenje MS, ta sredstva nisu korišćena u kombinaciji za lečenje MS. Pronalazači su prepoznali da će dodatni ili sinergistički efekat dimetilfumarata, sa jedne strane, i terifunomida, fingolimoda ili lakvinimoda, sa druge strane, najverovatnije biti posledica činjenice da dimetilfumarat i druga tri sredstva imaju različita molekularna ciljna mesta i mnoge nepreklapajuće načine delovanja u patofiziologiji MS-a. Dimetilfumarat deluje preko deplecije zaliha GSH i aktivacije nrf2 koji posreduje značajne neuroprotektivne osobine pored njegovih vodećih imunomodulatornih efekata sa ometanjem Th1/Th2 diferencijacije, dok veliki imunosupresivni efekti nisu zabeleženi. Sa druge strane teriflunomid, koji deluje preko selektivne inhibicije dihidro-orotat dehidrogenaze (DHODH), fingolimod, koji deluje preko nishodne regulacije S1PR na ćelijskoj površini i lakvinimod, koji potencijalno deluje preko S100A9, pretpostavlja se da imaju efekte na dodatne aspekte imunog odgovora, kao što je migracija limfocita, regulatorni T ćelijski odgovori i proizvodnja antitela, dovodeći do potencijalno šireg inhibitornog efekta sa relevantnom imunosupresivnom aktivnošću. Prema predmetnom pronalasku, specifičan spektar aktivnosti ovih odgovarajućih sredstava i izbor optimalnih doza omogućavaju naročito povoljnu efikasnost i profil sporednih efekata kombinacije.

U poželjnoj kombinovanoj terapiji prema predmetnom pronalasku lek kao što je teriflunomid, fingolimod ili lakvinimod, u dozi za koju nije pokazano da ima značajan klinički efekat kada je korišćena pojedinačno, još uvek ima značajan dodatni efekat kada je korišćen u kombinaciji sa drugim lekom (dimetilfumaratom) u dozi koja je pojedinačno efikasna. Pored toga, kombinacija će biti povezana sa sličnim ili čak benignijim profilom sporednih efekata u poređenju sa pojedinačnim lekovima. Konačno, kombinovanje leka obično korišćenog u režimu od dva puta na dan kao što je dimetilfumarat sa lekom koji se obično koristi u režimu jednom na dan kao što je teriflunomid, fingolimod ili lakvinimod može da omogući stvaranje kombinovanog leka za jednom na dan sa neinferiornom efikasnošću u odnosu na oba leka kada su korišćena pojedinačno i, u zavisnosti od specifičnog prolifa sporednih efekata i doze, bez povećanja u sporednim efektima.

Jedna poželjna kompozicija prema predmetnom pronalasku je namenjena za upotrebu jednom dnevno i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 500 mg do 750 mg i komponente 2) teriflunomida u opsegu doza od 1 mg do 6 mg i komponenata 3) (ekscipijenasa) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjna kombinacija prema ovom aspektu pronalaska će sadržati 625 mg dimetilfumarata i 5 mg teriflunomida. Dodatne poželjne kombinacije sadrže 500 mg dimetilfumarata i 6 mg teriflunomida, 500 mg dimetilfumarata i 5 mg teriflunomida, 500 mg dimetilfumarata i 4 mg teriflunomida, 500 mg dimetilfumarata i 3 mg teriflunomida, 625 mg dimetilfumarata i 4 mg teriflunomida, 625 mg dimetilfumarata i 3 mg teriflunomida, 625 mg dimetilfumarata i 2 mg teriflunomida i 625 mg dimetilfumarata i 1 mg teriflunomida. Dodatni poželjni primeri izvođenja sadrže 750 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 1, 2, 3, 4 ili 5 mg teriflunomida.

Sledeća poželjna kompozicija prema pronalasku je namenjena za upotrebu jednom dnevno i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 125 mg do 500 mg i komponente 2) teriflunomida u opsegu doza od 1 mg do 6 mg i komponenata 3) (ekscipijenasa) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Poželjno, kompozicija prema ovom aspektu pronalaska je namenjena za upotrebu jednom dnevno i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 125 mg do 375 mg i komponente 2) teriflunomida u opsegu doza od 1 mg do 6 mg i komponenata 3) (ekscipijenasa) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjne kombinacije prema ovom aspektu pronalaska sadrže 375 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 2, 3, 4, 5 ili 6 mg teriflunomida, ili 375 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 1, 2, 3, 4 ili 5 mg teriflunomida, ili 375 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 5 mg teriflunomida, ili 250 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 2, 3, 4, 5 ili 6 mg teriflunomida ili 125 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 3, 4, 5 ili 6 mg teriflunomida.

Treća poželjna kompozicija je namenjena za upotrebu dva puta na dan i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 250 mg dva puta na dan do 375 mg dva puta na dan i od komponente 2) teriflunomida u opsegu doza od 0.5 mg dva puta na dan do 3 mg dva puta na dan i komponenata 3) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjna kombinacija prema ovom aspektu prema pronalasku će sadržati 375 mg dimetilfumarata i 2.5 mg teriflunomida. Dodatne poželjne kombinacije sadrže 250 mg dimetilfumarata i 3 mg teriflunomida, 250 mg dimetilfumarata i 2.5 mg teriflunomida, 250 mg dimetilfumarata i 2 mg teriflunomida, 250 mg dimetilfumarata i 1.5 mg teriflunomida, 375 mg dimetilfumarata i 2 mg teriflunomida, 375 mg dimetilfumarata i 1.5 mg teriflunomida, 250 mg dimetilfumarata i 1 mg teriflunomida i 375 mg dimetilfumarata i 0.5 mg teriflunomida. Dodatni poželjni primeri izvođenja sadrže 375 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.5, 1, 1.5, 2 ili 2.5 mg teriflunomida.

Četvrta kompozicija je namenjena za upotrebu dva puta na dan i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 60 mg dva puta na dan do 250 mg dva puta na dan i komponente 2) teriflunomida u opsegu doza od 0.5 mg dva puta na dan do 3 mg dva puta na dan i komponenata 3) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjna kombinacija prema ovom aspektu pronalaska sadržaće 150 mg dimetilfumarata i 2.5 mg teriflunomida. Dodatne poželjne kombinacije sadrže 125 mg dimetilfumarata i 5 mg teriflunomida, 150 mg dimetilfumarata i 3 mg teriflunomida, 125 mg dimetilfumarata i 2.5 mg teriflunomida, 125 mg dimetilfumarata i 2 mg teriflunomida, 125 mg dimetilfumarata i 1.5 mg teriflunomida, 150 mg dimetilfumarata i 2 mg teriflunomida, 150 mg dimetilfumarata i 1.5 mg teriflunomida, 125 mg dimetilfumarata i 1 mg teriflunomida, i 150 mg dimetilfumarata i 0.5 mg teriflunomida. Dodatni poželjni primeri izvođenja sadrže 180 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.5, 1, 1.5, 2 ili 2.5 mg teriflunomida.

Kompozicije prema pronalasku koje su namenjene za upotrebu jednom ili dva puta na dan prema predmetnom pronalasku obuhvataju one u kojima je teriflunomid prisutan u obliku bioekvivalentnih doza (kao što je mereno preko farmakokinetike teriflunomida) njegovog proleka leflunomida. Oblici teriflunomida od leflunomida preko preuređenja i otvaranja prstena.

Leflunomid E-teriflunomid Z-teriflunomid

U vezi sa fingolimodom, jedna poželjna kompozicija prema predmetnom pronalasku je namenjena za upotrebu jednom dnevno i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 500 mg do 750 mg i komponente 2) fingolimoda u opsegu doza od 0,05 mg do 0.045 mg i komponenata 3) (ekscipijenasa) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjna kombinacija prema ovom aspektu prema pronalasku sadržaće 625 mg dimetilfumarata i 0.4 mg fingolimoda. Dodatne poželjne kombinacije sadrže 500 mg dimetilfumarata i 0.4 mg fingolimoda, 500 mg dimetilfumarata i 0.3 mg fingolimoda, 500 mg dimetilfumarata i 0.2 mg fingolimoda, 500 mg dimetilfumarata i 0.1 mg fingolimoda, 625 mg dimetilfumarata i 0.3 mg fingolimoda, 625 mg dimetilfumarata i 0.2 mg fingolimoda, 625 mg dimetilfumarata i 0.1 mg fingolimoda i 625 mg dimetilfumarata i 0.05 mg fingolimoda. Dodatni poželjni primeri izvođenja sadrže 750 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.45 mg fingolimoda.

Sledeća poželjna kompozicija prema pronalasku je namenjena za upotrebu jednom na dan i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 125 mg do 460 mg i komponente 2) fingolimoda u opsegu doza od 0.05 mg do 0.45 mg i komponenata 3) (ekscipijenasa) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Poželjno, kompozicija prema ovom aspektu pronalaska je namenjena za upotrebu jednom na dan i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 125 mg do 375 mg i komponente 2) fingolimoda u opsegu doza od 0.05 mg do 0.045 mg i komponenata 3) (ekscipijenasa) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjne kombinacije prema ovom aspektu prema pronalasku sadrže 375 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.05, 0.1, 0,2, 0.3, 0.4, 0.45 mg fingolimoda, ili 250 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.45 mg fingolimoda, ili 125 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.45 mg fingolimoda.

Sledeća poželjna kompozicija je namenjena za upotrebu dva puta na dan i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 250 mg dva puta na dan do 375 mg dva puta na dan i komponente 2) fingolimoda u opsegu doza od 0.025 mg dva puta na dan do 0.2 mg dva puta na dan i komponenata 3) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjna kombinacija prema ovom aspektu prema pronalasku će sadržati 375 mg dimetilfumarata i 0.2 mg fingolimoda. Dodatne poželjne kombinacije sadrže 250 mg dimetilfumarata i 0.1 mg fingolimoda, 250 mg dimetilfumarata i 0.3 mg fingolimoda, 250 mg dimetilfumarata i 0.4 mg fingolimoda, 250 mg dimetilfumarata i 0.45 mg fingolimoda, 375 mg dimetilfumarata i 0.2 mg fingolimoda, 375 mg dimetilfumarata i 0.3 mg fingolimoda Dodatni poželjni primeri izvođenja sadrže 375 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.45 mg fingolimoda.

Četvrta kompozicija je namenjena za upotrebu dva puta na dan i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 60 mg dva puta na dan do 230 mg dva puta na dan i komponente 2) fingolimoda u opsegu doza od 0.025 mg dva puta na dan do 0.2 mg dva puta na dan i komponenata 3) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjna kombinacija prema ovom aspektu prema pronalasku će sadržati 150 mg dimetilfumarata i 0.2 mg fingolimoda. Dodatne poželjne kombinacije sadrže 125 mg dimetilfumarata i 0.2 mg fingolimoda, 150 mg dimetilfumarata i 0.3 mg fingolimoda, 125 mg dimetilfumarata i 0.3 mg fingolimoda, 125 mg dimetilfumarata i 0.1 mg fingolimoda, 125 mg dimetilfumarata i 0.05 mg fingolimoda, 150 mg dimetilfumarata i 0.4 mg fingolimoda, 150 mg dimetilfumarata i 0.45 mg fingolimoda, 125 mg dimetilfumarata i 0.45 mg fingolimoda. Dodatni poželjni primeri izvođenja sadrže 180 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.025 mg dva puta na dan do 0.2 fingolimoda.

U vezi sa lakvinimodom, sledeće kompozicije su naročito poželjne. Jedna poželjna kompozicija prema predmetnom pronalasku je namenjena za upotrebu jednom dnevno i sastoji se od komponente 1) dmetilfumarata u opsegu doza od 500 mg do 750 mg i komponente 2) lakvinimoda u opsegu doza od 0.05 mg do 0.25 mg i komponenata 3) (ekscipijenasa) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjna kombinacija prema ovom aspektu prema pronalasku će sadržati 625 mg dimetilfumarata i 0.25 mg lakvinimoda. Dodatne poželjne kombinacije sadrže 500 mg dimetilfumarata i 0.25 mg lakvinimoda, 500 mg dimetilfumarata i 0.2 mg lakvinimoda, 500 mg dimetilfumarata i 0.15 mg lakvinimoda, 500 mg dimetilfumarata i 0.1 mg lakvinimoda, 625 mg dimetilfumarata i 0.2 mg lakvinimoda, 625 mg dimetilfumarata i 0.15 mg lakvinimoda, 625 mg dimetilfumarata i 0.1 mg lakvinimoda, i 625 mg dimetilfumarata i 0.05 mg lakvinimoda. Dodatni poželjni primeri izvođenja sadrže 750 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.05, 0.1, 0.15, 0.2 i 0.25 mg lakvinimoda.

Sledeća poželjna kompozicija prema pronalasku je namenjena za upotrebu jednom na dan i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 125 mg do 460 mg i komponente 2) lakvinimoda u opsegu doza od 0.05 mg do 0.25 mg i komponenata 3) (ekscipijenasa) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Poželjno, kompozicija prema ovom aspektu pronalaska je namenjena za upotrebu jednom na dan i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 125 mg do 375 mg i komponente 2) lakvinimoda u opsegu doza od 0.05 mg do 0.25 mg i komponenata 3) (ekscipijenasa) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjne kombinacije prema ovom aspektu prema pronalasku sadrže 375 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0,05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25 lakvinimoda, ili 250 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25 mg lakvinimoda, ili 125 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.05, 0.1, 0.15,0.2,0.25 mg lakvinimoda.

Sledeća poželjna kompozicija je namenjena za upotrebu dva puta na dan i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 250 mg dva puta na dan do 375 mg dva puta na dan i komponente 2) lakvinimoda u opsegu doza od 0.025 mg dva puta na dan do 0.125 mg dva puta na dan i komponenata 3) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjna kombinacija prema ovom aspektu prema pronalasku će sadržati 375 mg dimetilfumarata i 0.125 mg lakvinimoda. Dodatne poželjne kombinacije sadrže 250 mg dimetilfumarata i 0.125 mg lakvinimoda, 250 mg dimetilfumarata i 0.1 mg lakvinimoda, 250 mg dimetilfumarata i 0.05 mg lakvinimoda, 250 mg dimetilfumarata i 0.025 mg lakvinimoda, 375 mg dimetilfumarata i 0.1 mg lakvinimoda, 375 mg dimetilfumarata i 0.05 mg lakvinimoda i 375 mg dimetilfumarata u kombinaciji sa 0.025 mg lakvinimoda.

Sledeća kompozicija je namenjena za upotrebu dva puta na dan i sastoji se od komponente 1) dimetilfumarata u opsegu doza od 60 mg dva puta na dan do 230 mg dva puta na dan i komponente 2) lakvinimoda u opsegu doza od 0.025 mg dva puta na dan do 0.125 mg dva puta na dan i komponenata 3) koje su potrebne za farmaceutsku formulaciju. Naročito poželjna kombinacija prema ovom aspektu prema pronalasku će sadržati 150 mg dimetilfumarata i 0.125 mg lakvinimoda. Dodatne poželjne kombinacije sadrže 125 mg dimetilfumarata i 0.125 mg lakvinimoda, 125 mg dimetilfumarata i 0.1 mg lakvinimoda, 125 mg dimetilfumarata i 0.05 mg lakvinimoda, 125 mg dimetilfumarata i 0.025 mg lakvinimoda, 150 mg dimetilfumarata i 0.1 mg lakvinimoda, 150 mg dimetilfumarata i 0.05 mg lakvinimoda, 150 mg dimetilfumarata i 0.025 mg lakvinimoda.

Prema poželjnim aspektima predmetnog pronalaska, teriflunomid ili fingolimod ili lakvinimod je korišćen u dozama koje su ispod pokazane terapeutske efikasnosti kada je korišćen pojedinačno. Na taj način, terapeutska korist poželjnih inventivnih kombinacija je uzrokovana neočekivanim dodatnim efektima obezbeđenim od strane teriflunomida ili fingolimoda ili lakvinimoda u dozama za koje se ranije verovalo da su verovatno neefikasne. Pokazano je da dimetilfumarat indukuje efekat modifikacije bolesti i efekat uticaja na bolest kao što je mereno na godišnjim stopama relapsa i progresije invaliditeta kod pacijenata. Zabeleženo u kombinaciji sa njegovim različitim (ortogonalnim) mehanizmom delovanja od teriflunomida ili fingolimoda ili lakvinimoda i u kontekstu pokazane bezbednosti, sa sporednim efektima koji se primarno sastoje od blagih problema sa tolerabilnošću kao što su dijareja, mučnina, bol u želucu, dimetilfumarat je idealan partner za kombinaciju sa teriflunomidom ili fingolimodom ili lakvinimodom. Većina farmaceutskih lekova imaju krive odgovora na dozu oblika slova S ili krive odgovora na dozu oblika zvona. Dodavanje sledećeg farmakološkog sredstva kao što je teriflunomid ili fingolimod ili lakvinimod na taj način bi se očekivalo da pomeraju agregiranu krivu doze i odgovora na povoljan način i prema tome je od velike kliničke i terapeutske koristi.

Dodatni aspekt predmetnog pronalaska je pogodna farmaceutska formulacija za oralnu primenu jednom ili dva puta na dan inventivne kombinacije dimetilfumarata i teriflunomida ili fingolimoda ili lakvinimoda. Formulacija može biti bilo koja oralna formulacija, ali je poželjno formulacija tablete ili peleta, ili formulacija kapsule, npr. želatinske kapsule. Tablete, peleti ili kapsule mogu biti gastrorezistentno obložene ili negastrorezistenno obložene.

Prema određenom aspektu ovog pronalaska, dva aktivna sastojka su prisutna u različitim delovima oralne formulacije koji su dizajnirani da oslobode odgovarajući aktivni sastojak sa različitim brzinama.

Na taj način, prema ovom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za oralnu upotrebu protiv MS koja sadrži dimetilfumarat i teriflunomid ili fingolimod ili lakvinimod kao aktivne sastojke, pri čemu je dimetilfumarat sadržan u delu kompozicije koji obezbeđuje produženo oslobađanje aktivnog sastojka i teriflunomid ili fingolimod ili lakvinimod je sadržan u delu kompozicije koji obezbeđuje brzo oslobađanje aktivnog sastojka.

U određenom primeru izvođenja prema pronalasku dimetilfumarat je sadržan u delu tablete sa matriksom za produženo oslobađanje i teriflunomid ili fingolimod ili lakvinimod je sadržan u omotaču koji okružuje deo sa matriksom. U naročitom primeru izvođenja, teriflunomid ili fingolimod ili lakvinimod je sadržan u spoljašnjem gastrorezistentnom omotaču koji okružuje deo tablete sa matriksom, koji sadrži i okružuje dimetilfumarat. U alternativnom primeru izvođenja teriflunomid ili fingolimod ili lakvinimod je sadržan u posebnom sloju, koji je rastvorljiv u vodi ili koji se lako raspada u vodi, između jezgra i spoljašnjeg gastrorezistentnog omotača, ili kao krajnji sloj. Pogodne tablete prema pronalasku mogu da sadrže laktozu (npr. tabletozu) ili mikrokristalnu celulozu kao punilac, hidroksipropilcelulozu ili hidroksipropilmetilcelulozu kao sredstvo za usporavanje formiranja matriksa i magnezijum stearat kao lubrikant, i one mogu biti obložene, npr. filmom ili gastrorezistentnim omotačem ili slojem koji sadrži lek. Korisna sredstva za oblaganje obuhvataju akrilne polimere, npr. iz serije Eudragit, kao što je Eudragit L30D i celulozne estre kao što je hipromeloza.

Formulacije sa matriksom za produženo ili neprekidno oslobađanje koje su pogodne za delove sa matriksom za produženo oslobađanje inventivnih tableta su otkrivene u WO 2010/079222 čije otkriće je obuhvaćeno ovde u celini. Takve formulacije sa matriksom za produženo oslobađanje mogu biti obezbeđene dodatnim omotačem za brzo oslobađanje koje sadrže teriflunomid ili fingolimod ili lakvinimod. Alternativno, teriflunomid ili fingolimod ili lakvinimod može biti dodat u gastrorezistentni omotač kao što je obezbeđeno u mnogim od primera iz WO 2010/079222.

Na taj način, obložena eroziona matriksna tableta može biti korišćena za formulaciju kombinacije dimetilfumarata i teriflunomida ili fingolimoda ili lakvinimoda prema predmetnom pronalasku. Alternativno, dva aktivna sastojka takođe mogu biti postavljena u odgovarajuće mikrotablete ili pelete sa kontrolisanim oslobađanjem (CR) i neposrednim oslobađanjem (IR), koje zatim mogu biti punjene u želatinske kapsule ili skrobne kapsule. U takvom primeru izvođenja dimetilfumarat će ponovo biti u CR mikrotableti ili peleti, dok će teriflunomid ili fingolimod ili lakvinimod biti u IR mikrotableti ili peleti.

Jezgra tableta DMF takođe mogu da se sastoje od 2 sloja, jedan je za kontrolisano oslobađanje (CR) i drugi je za neposredno oslobađanje (IR); tabela daje tipičnu kompoziciju za izabranu raspodelu DMF u CR i IR sloju; ostale raspodele DMF su takođe moguće.

Opisana jezgra tableta od 2-sloja mogu biti obložena kao DMF tablete opisane na drugom mestu kod pacijenta za proizvodnju kombinovanih proizvoda.

PRIMERI

Sledeći primeru su ponuđeni za ilustrovanje različitih aspekata prema pronalasku i ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće za pronalazak ni na koji način.

Primeri 1-3. Dizajn kliničkog ispitivanja za prikazivanje predloženih sinergističkih efekata.

Kliničko ispitivanje će obuhvatati pacijente sa multiplom sklerozom remitujućegrelapsirajućeg tipa dijagnostifikovanog na McDonald kriterijumima, sa osnovnom proširenom skalom statusa invaliditeta (EDDS) između 0 i 5 i najmanje jednim relapsom unutar poslednjih 12 meseci randomizacije i prethodnim MRI skeniranjem koje pokazuje lezije u skladu sa multiplom sklerozom ili GdE lezijama na MRI skenu izvedenom u roku od 6 meseci od randomizacije. Biće isključeni pacijenti sa relapsom unutar 50 dana od randomizacije ili bez stabilizacije iz prethodnog relapsa. Pacijenti koji su unutar poslednje godine tretirani vakcinacijom T-ćelije ili T-receptora, totalnim limfoidnim zračenjem ili tretmanom terapeutskim monoklonskim antitelom, koji su tretirani mitoksantronom ili ciklofosfamidom unutar poslednje godine od randomizacije su takođe isključeni. Takođe će biti isključeni pacijenti koji su unutar 6 meseci od randomizacije tretirani ciklosporinom, azatioprinom, metotreksatom ili plazmaferezom. Pacijenti sa prethodnom gastrointestinalnom bolešću kao što je ulcus duodeni, gastritis ili bolest pankreasa biće takođe isključeni. Pacijenti sa limfocitopenijom, niskom brojem belih krvnih zrnaca ili izračunatim klirensom kreatinina od < 60 mL/min na početku takođe će biti isključeni.

Ispitivanje će biti odobreno od strane svih relavantnih kompetentnih agencija kao i svih relevantnih etičkih komiteta.

Ispitivanje će biti randomizovano, dvostruko slepo, sa dvostrukim placebom, placebo kontrolisano sa paralelnim grupama koje testira 3 grane aktivnog tretmana i placebo granu:

Primer 1:

1.1: kombinovana tableta koja se sastoji od 500 mg DMF sa produženim oslobađanjem i 6 mg teriflunomida sa neposrednim oslobađanjem u jednoj formulisanoj gastrorezistentno obloženoj tableti;

1.2: teriflunomid 6 mg plus placebo DMF gastrorezistentno obložena tableta;

1.3: 500 mg DMF doza sa teriflunomidom placebo gastrorezistentno obložena tableta; 1.4: placebo DMF i placebo teriflunomid gastrorezistentno obložena tableta.

Primer 2:

2.1: kombinovana tableta koja se sastoji od 500 mg DMF sa produženim oslobađanjem i 0.3 mg fingolimoda sa neposrednim oslobađanjem u jednoj formulisanoj gastrorezistentnoj obloženoj tableti;

2.2: fingolimod 0.3 mg plus placebo DMF gastrorezistentno obložena tableta;

2,3: 500mg DMF doza sa fingolimodom placebo gastrorezistentno obložena tableta;

2.4: placebo DMF i placebo fingolimod gastrorezistentno obložena tableta.

Primer 3:

3.1: kombinovana tableta koja se sastoji od 500 mg DMF sa produženim oslobađanjem i 0.25 mg lakvinimod sa neposrednim oslobađanjem u jednoj formulisanoj gastrorezistentno obloženoj tableti;

3.2: lakvinimod 0.25 mg plus placebo DMF gastrorezistentno obložena tableta;

3.3: 500 mg DMF doza sa lakvinimodom placebom gastrorezistentno obložena tableta; 3.4: placebo DMF i placebo lakvinimod gastrorezistentno obložena tableta.

Placebo grana 1.4, 2.4 i 3.4 takođe će dokumentovati osetljivost sve 3 aktivne grane 1.1-1.3, 2.1-2.3 i 3.1-3.2.

Primarne krajnje tačke će biti zasnovane na MRI skenovima upotrebom broja i zapremine novih GdE lezija na post kontrastnim T1-izmerenim sekvencama i broja T2-izmerenih uvećanih lezija. Sekundarne krajnje tačke biće broj relapsa praćenih mesečno i EDDS koji će biti procenjivan u intervalu od 12 nedelja od početka kao i atrofija mozga. Bezbednost će biti pažljivo praćena naročito u vezi sa diferencijalnim brojem belih krvnih zrnaca, vrednostima enzima jetre, gastrointestinalnim sporednim efektima i infekcijama.

Laboratorijsko ispitivanje biće izvođeno svake 4 nedelje i opšta bezbednost kao što je procenjena beleženjem SAE i AE i neurološkog i fizičkog ispitivanja. Vreme tretmana će biti 24 nedelje početno za procenu primarne krajnje tačke praćeno slepim 24-nedeljnim praćenjem gde će grupe za aktivni tretman nastaviti njihov randomizovani tretman i pacijenti na placebu će biti prebačeni na aktivni tretman sa kontinuiranim slepim doziranjem gde će oni primati aktivnu kombinovanu tabletu koja se sastoji od 500 mg DMF u formulaciji sa produženim oslobađanjem i neposrednim oslobađanjem teriflunomida, fingolimoda ili lakvinimoda u gastrorezistentno obloženoj tableti. Broj pacijenata će biti 400 sa 1:1:1:1 randomizacijom između grupa na bazi prethodno zabeleženih podataka srednje vrednosti redukcije MRI lezija sa DMF tretmanom i tretmanom sa teriflunomidom, fingolimodom ili lakvinimodom, pretpostavljajući 20% redukciju u broju novih GdE lezija, snagu od 80% za detekciju efekta tretmana na bazi dvostranog 5% nivoa značajnosti.

Sve MRI procene će biti izvedene centralno od strane iskusnog neuro-radiologa. Privremena analiza je planirana pošto su svi pacijenti završili prve 24 nedelje poređenja svake aktivne grane protiv placeba i pored toga tretmana kombinovanom tabletom upoređivanim sa svakom od grana pojedinačnih tretmana. Analiza će biti izvedena upotrebom adaptivnog dizajna i zatvorene analize bez podešavanja nivoa značajnosti.

Pacijenti koji su ušli u ispitivanje posle skrininga i randomizacije pratiće raspored ispitivanja koji se izvode u nedelji 2 od randomizacije/početka, u nedelji 4 i zatim na svake 4 nedelje tokom celog perioda ispitivanja sa praćenjem od 8 nedelja za svakog pacijenta na kraju tretmana. Uzorci plazme za populacionu kinetiku biće uzorkovani na početku, u nedelji 4, 8, 12, 24, 36 i 48 rasporeda ispitivanja.

Pacijentima koji su prekinuli pre vremena biće ponuđen alternativni tretman prema mišljenju istraživača. Nezavisan Komitet za praćenje podataka o bezbednosti pratiće podatke o bezbednosti na mesečnoj bazi, pregledaće sve SAE i moguće infekcije i odlučiti na osnovu laboratorijskih ili drugih mera bezbednosti van rasporeda, uključujući iz razloga bezbednosti, prevremeni prekid za pacijente. Ispitivanje će biti izvedeno u približno 50-60 centara u 6-8 zemalja.

Primeri 4-6. Primeri formulacije

Gastrorezistentno obložena tableta koja sadrži jezgro od erozionog matriksa sa omotačem od filma je korišćena za formulisanje kombinacije dimetilfumarata i teriflunomida (Primer 4), dimetilfumarata i fingolimoda (Primer 5) i dimetilfumarata i lakvinimoda (Primer 6), respektivno, prema predmetnom pronalasku.

Gastrorezistentno obložena tableta se sastoji od jezgra od erozionog matriksa koji sadrži dimetilfumarat obložen omotačem od filma koji sadrži teriflunomid (Primer 4), fingolimod (Primer 5) i lakvinimod (Primer 6), respektivno, i spoljašnjeg tankog gastrorezistentnog omotača. Gastrorezistentni omotač se brzo rastvara kada dođe do tankog creva i oslobađa teriflunomid, fingolimod i lakvinimod, respektivno, u dvanestopalačnom crevu na slabo alkalnim pH vrednostima. Nasuprot tome, zbog erozionog matriksa, dimetilfumarat se oslobađa na produženi način (kontrolisano oslobađanje) tokom nekoliko časova.

Kompozicija jezgra tablete za 125 mg DMF jačinu prikazana je u sledećoj tabeli (isto za sve Primer 4, Primer 5 i Primer 6).

Ova jezgra od 275 mg su zatim obložena sa 5 tež.-% vodenog PVA-rastvora koji sadrži npr. 5 mg teriflunomida ili npr.0.3 mg fingolimoda ili npr.0.25 mg lakvinimoda tako da se dobije sloj koji sadrži teriflunomid ili fingolimod ili lakvinimod koji se brzo rastvara kada je u kontaktu sa vodom.

Tanak gastrorezistentni omotač je zatim nanet na ova obložena jezgra. Omotač ima sledeći sastav:

* čvrsti sadržaj je naveden (Eudragit je suspenzija sa 30% čvrste supstance), * teorijski naneta kompozicija omotača, stvarno naneti omotač je približno 2 tež.-%.

Primenjivaće se dodatne jačine tableta sa različitim kombinacijama jezgra tablete sa formulacijom DMF sa produženim oslobađanjem koja sadrži 60 mg, 125mg, 150 mg, 250 mg, 375 mg i 500 mg u kombinaciji sa 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg i 6 mg teriflunomida ugrađenog u omotaču od filma. U vezi sa fingolimodom, predviđene su sledeće kombinacije: različite kombinacije jezgra tablete sa formulacijom DMF sa produženim oslobađanjem koja sadrži 60 mg, 125 mg, 150 mg, 250 mg, 375 mg i 500 mg kombinovano sa 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.45 mg fingolimoda ugrađenog u omotač od filma. U vezi sa lakvinimodom, predviđene su sledeće kombinacije: primenjivaće se različite kombinacije jezgra tablete sa formulacijom DMF sa produženim oslobođanjem koja sadrži 60 mg, 125 mg, 150 mg, 250 mg, 375 mg i 500 mg kombinovano sa 0.025 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.25 mg lakvinimoda ugrađenog u omotač od filma.

Koraci proizvodnje i oblaganja su izvedeni pomoću poznatih postupaka kao što su, npr., opisani u WO 2010/079222, primeri 21 i 22.

Claims (24)

Patentni zahtevi

1. Kombinacija za upotrebu u oralnom tretmanu multiple skleroze koja se sastoji od dimetilfumarata i jednog sredstva izabranog od teriflunomida i fingolimoda kao aktivnih sastojaka i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

2. Kombinacija za upotrebu u oralnom tretmanu multiple skleroze koja se sastoji od dimetilfumarata i lakvinimoda kao aktivnih sastojaka i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, naznačena time što je kombinacija za primenu jednom dnevno, i time što kombinacija sadrži:

(a) dimetilfumarat u opsegu doza od 500 mg do 750 mg i lakvinimod u opsegu doza od 0.05 mg do 0.25 mg; ili

(b) dimetilfumarat u opsegu doza od 125 mg do 500 mg i lakvinimod u opsegu doza od 0.05 mg do 0.25 mg.

3. Kombinacija za upotrebu u oralnom tretmanu multiple skleroze koja se sastoji od dimetilfumarata i lakvinimoda kao aktivnih sastojaka i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, naznačena time što je kombinacija za primenu dva puta na dan, i time što kombinacija sadrži:

(a) dimetilfumarat u opsegu doza od 250 mg do 375 mg i lakvinimod u opsegu doza od 0.025 mg do 0.125 mg; ili

(b) dimetilfumarat u opsegu doza od 60 mg do 250 mg i lakvinimod u opsegu doza od 0.025 mg do 0.125 mg.

4. Kombinacija za upotrebu u oralnom tretmanu multiple skleroze koja se sastoji od dimetilfumarata i lakvinimoda kao aktivnih sastojaka i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, naznačena time što je kombinacija za primenu dva puta na dan, i time što kombinacija sadrži:

(a) dimetilfumarat u dozi od 375 mg i lakvinimod u dozi od 0.25 mg; ili

(b) dimetilfumarat u dozi od 125 mg i lakvinimod u dozi od 0.125 mg.

5. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, koja je za primenu jednom na dan.

6. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5 koja sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 500 mg do 750 mg i teriflunomid u opsegu doza od 1 mg do 6 mg.

7. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5 koja sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 500 mg do 750 mg i fingolimod u opsegu doza od 0.05 mg do 0.45 mg.

8. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 koja sadrži dimetilfumarat u dozi od 625 mg i teriflunomid u dozi od 5 mg.

9. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7 koja sadrži dimetilfumarat u dozi od 625 mg i fingolimod u dozi od 0.3 mg.

10. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 2 koja sadrži dimetilfumarat u dozi od 625 mg i lakvinimod u dozi od 0.25 mg.

11. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5 koja sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 125 mg do 500 mg i teriflunomid u opsegu doza od 1 mg do 6 mg.

12. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5 koja sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 125 mg do 500 mg i fingolimod u opsegu doza od 0.05 mg do 0.45 mg.

13. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 koja sadrži dimetilfumarat u dozi od 375 mg i teriflunomid u dozi od 5 mg.

14. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12 koja sadrži dimetilfumarat u dozi od 375 mg i fingolimod u dozi od 0.3 mg.

15. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 2 koja sadrži dimetilfumarat u dozi od 375 mg i lakvinimod u dozi od 0.25 mg.

16. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, koja je za primenu dva puta na dan.

17. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 16 koja sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 250 mg do 375 mg i teriflunomid u opsegu doza od 0.5 mg do 3 mg ili fingolimod u opsegu doza od 0.025 mg do 0.20 mg.

18. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 16 koja sadrži dimetilfumarat u dozi od 375 mg i teriflunomid u dozi od 2 mg ili fingolimod u dozi od 0.2 mg.

19. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 16 koja sadrži dimetilfumarat u opsegu doza od 60 mg do 250 mg i teriflunomid u opsegu doza od 0.5 mg do 3 mg ili fingolimod u opsegu doza od 0.025 mg do 0.20 mg.

20. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 16 koja sadrži dimetilfumarat u dozi od 125 mg i teriflunomid u dozi od 5 mg ili fingolimod u dozi od 0.2 mg.

21. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je dimetilfumarat sadržan u delu kompozicije koji obezbeđuje produženo oslobađanje aktivnog sastojka i jedno sredstvo izabrano od teriflunomida, fingolimoda i lakvinimoda je sadržano u delu kompozicije koji obezbeđuje brzo oslobađanje aktivnog sastojka.

22. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, naznačena time što je dimetilfumarat sadržan u delu tablete sa matriksom za produženo oslobađanje i jedno sredstvo izabrano od teriflunomida, fingolimoda i lakvinimoda je sadržano u omotaču koji okružuje deo sa matriksom.

23. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 22, naznačena time što je jedno sredstvo izabrano od teriflunomida, fingolimoda i lakvinimoda sadržano u spoljašnjem gastrorezistentnom omotaču koji okružuje deo tablete sa matriksom.

24. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je teriflunomid zamenjen njegovim prolekom leflunomidom.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5