Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS57838B1 - Arilhinazolini - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS57838B1 - Arilhinazolini - Google Patents

Arilhinazolini

Info

Publication number
RS57838B1
RS57838B1 RS20181292A RSP20181292A RS57838B1 RS 57838 B1 RS57838 B1 RS 57838B1 RS 20181292 A RS20181292 A RS 20181292A RS P20181292 A RSP20181292 A RS P20181292A RS 57838 B1 RS57838 B1 RS 57838B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
fluoro
phenyl
morpholin
methanol
Prior art date
Application number
RS20181292A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Fuchss
Ulrich Emde
Hans-Peter Buchstaller
Werner Mederski
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50729442&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57838(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS57838B1 publication Critical patent/RS57838B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Closures For Containers (AREA)

Description

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)
u kojoj
X je CH, CF, S ili N,
Y je CH, S ili N,
---- čini, kada je Z = C, zajedno sa jednostrukom vezom jednu dvostruku vezu, odsutna je kada je Z = N,
n je 1 ili 2, pri čemu
ako je n = 1, je X = S,
i ako je n = 2, oba su X = CH, ili da sa prstenom pirimidina povezano X je CF i da je ne sa prstenom pirimidina povezano X je CH ili je jedno X, CH a drugo X je N;
m je 1 ili 2, pri čemu
ako je m = 1, je Y = S,
a kada je m = 2, oba Y = CH, ili jedan Y je CH a drugi Y je N;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>su međusobno nezavisno H, Hal, CN, OH, CONH2,
CONH(LA), ili (LA);
R<5>je H, Hal, CN, ili C=CH;
Cik je fenil, koji može da bude nesupstituisan ili jednom ili dva puta međusobno nezavisno supstituisan sa R<6>ili Het<1>;
Het<1>je jedan sa jednim ili dva jezgra, 5 - 10 člani heterocikl, sa 1 - 3
N-, O- i/ili S-atoma, ili 1 - 4 N-atoma, koji može da bude nesupstituisan, ili nezavisno međusobno supstituisan jednostruko, dvostruko ili trostruko sa R<6>, ili jednostruko sa Het<2>;
R<6>je Hal, LA, okso, CN ili NH2;
LA je ravnolančani ili račvasti alkil- sa 1 - 5 C-atoma, koji može da bude zasićen ili parcijalno nezasićen, u kojima može da bude zamenjeno 1 - 3 H-atoma sa Hal, i/ili jedan H - atom sa CN ili Het<2>, i/ili jedna ili dve CH2-grupe sa O, NH, NH2, N(CH3) ili CO;
Het<2>je 3 - 5 člani alifatični homo- ili heterocikl sa 0, 1, 2 ili 3 N-, O-i/ili S-atoma koji je nesupstituisan;
Hal je F, Cl, Br ili I;
i/ili njene fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Jedinjenja formule (I) mogu da se upotrebe za suzbijanje serin-treoninprotein kinaza, kao i senzibilizaciju ćelija raka prema sredstvima protiv raka i/ili jonizujućem zračenju. Predmet pronalaska je i primena jedinjenja formule (I) u profilaksi, terapiji ili kontroli toka raka, tumora odnosno metastaza u kombinaciji sa radioterapijom i/ili nekim sredstvom protiv raka. Pronalazak se odnosi dalje na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) reakcijom jedinjenja formule (IV) i (V) i u datom slučaju pretvaranjem baze ili kiseline jedinjenja formule (I) u neke njihove soli.
DNK zavisna proteinkinaza (DNK-PK) je serin/treonin-proteinkinaza koja se aktivira u vezi sa DNK. Biohemijski i genetički podaci pokazuju da se DNK-PK (a) sastoji iz kristalne podjedinice, koja se naziva DNK-PKcs, i (b) dve regulatorne komponente (Ku70 i Ku80). Funkcionalno je DNK-PK odlučujuća komponenta sa jedne strane popravke DNK-dvostrukog raskidanja niza (DSBs) i, sa druge strane, somatske ili V(D)J rekombinacije. Osim toga se, DNK-PK i njene komponente dovode u vezu sa mnoštvom drugih fizioloških procesa, između ostalog modulacijom hromatinske strukture kao i održavanjem telomera (Smith & Jackson (1999) Genes i Dev 13: 916; Goytisolo i sar. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Wiliams i sar. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
Ljudsko nasleđe u obliku DNK stalno je izloženo napadu reaktivnih kiseoničnih vrsta. (ROS), koje nastaju prevashodno kao sporedni proizvodi oksidativnog metabolizma. ROS su u stanju da izazovu oštećenja DNK u obliku raskidanja pojedinačnih lanaca. Dvostruka raskidanja lanca mogu da nastanu kada prethodna pojedinačna raskidanja lanca nastaju u bliskom susedstvu. Osim toga, pojedinačna i dvostruka raskidanja lanca mogu da budu izazvana kada DNK-replikaciona viljuška pogađa oštećeni bazni uzorak. Nadalje, telu su strani uticaji u stanju, kao naročito jonizujuće zračenje (na primer, gama- ili čestično zračenje), i određeni antikancer-medikamenti (na primer, Bleomicin), da izazovu dvostruko raskidanje lanca DNK. DSB mogu dalje da nastupe kao međuproizvodi somatske rekombinacije, jednog procesa, koji je značajan za obrazovanje funkcionalnog imunog sistema svih kičmenjaka. Ako se DNK-dvostruka raskidanja lanca ne ili samonedovoljno poprave, mogu da nastupe mutacije i/ili aberacije hromozoma, koje posledično mogu da dovedu do ćelijske smrti. Da bi se delovalo nasuprot ozbiljnom ugrožavanju koje potiče od dvostrukog raskidanja lanca DNK, eukarotične ćelije su razvile više mehanizama da ove uklone. Više eukariote koriste se pri tome pretežno takozvanim nehomolognim krajnjim povezivanjem (non-homologous end-joining), kod koga proteinkinaza zavisna od DNK preuzima ključnu ulogu. Biohemijska ispitivanja su pokazala, da se DNK-PK aktivira najdelotvornije nastajanjem DNK-DSBs. Ćelijske linije, čije su DNK-PK komponente mutirane ili nisu funkcionalne, pokazuju se kao neosetljive na zračenje (Smith i Jackson, 1999).
DNK-PK pripada zbog svojih katalitičkih domena, koji leže u C-terminalnoj katalitičkoj podjedinici koja broji oko 500 aminokiselina (DNK-PKcs), porodici phosphatidylinozitol-3-kinase-related kinases (PIKK), pri čemu DNK-PK ne predstavlja lipid-kinazu (Hartley i sar. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes i Dev 13: 916; Lempiäinen & Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067).
Izzard i sar. (1999) Cancer Res. 59: 2581 opisali su da inhibitor LY294002 PI3-kinaze u in vitro eksperimentu inhibira funkciju DNK-PK. Vrednost IC50(koncentracija kod koje je suzbijeno 50 % aktivnosti enzima) leži na malo delotvornih 1,25 μM (5,0 mM ATP). Iako dokaz da inhibitor LY294002 ćelije sisara čini osetljivijim na zračenje, što znači da se citotoksičnost jonizujućeg zračenja pojačava, principijelno implikuje primenu kod terapije zračenjem, na primer, čvrstih tumora raka, za LY 294002 mogla je celularno samo da se dokaže slab porast osetljivosti prema jonizujućem zračenju (Rosenzweig i sar. (1999) Clin.
Cancer Res. 3:1149). KuDOS Pharmaceuticals Ltd optimizovali su osnovnu strukturu LY294002 i predstavili različite DNK-PK inhibitore. Uvođenje dibenzotiofenil-grupe dovodi do inhibitora NU-7441, ATP kompetitivnog jedinjenja sa IC50vrednošću od 20,0 nM (Hardcastle i sar. (2005) J. Med. Chem.
48: 7892). KU-0060648 objedinjuje inhibitorske osobine prema DNK-PK jednim poboljšanim profilom rastvorljivosti u vodenom medijumu, međutim, kinaze porodice PI3K-izoenzima se takođe potentno suzbijaju sa KU-0060648. Već duže vreme, postojeća potreba za jednim potentnim i selektivnim DNK-PK inhibitorom, sledstveno tome, do sada nije zadovoljena.
Pronalasku u osnovi leži zadatak, da prevaziđe one navedene nedostatke u stanju tehnike i da razvije delotvorne inhibitore DNK-PK koji su selektivni prema primenjenim kinazama porodice PIKK kao i da su male molekulske veličine a naročito omogućuju efektivnu primenu u terapiji raka kao radio- i hemosenzibilizatori sa ciljem da poboljšaju terapijsku delotvornost pri istovremenom poboljšanju manjenja sporednih dejstava.
Zadatak pronalaska rešava se prema nezavisnim zahtevima. Podzahtevi sadrže povoljne oblike izvođenja. Jedinjenja formule (I) pripremaju se prema pronalasku.
Iznenađujućim se pokazalo, da su jedinjenja prema pronalasku opremljena inhibirajućim osobinama na serin-treonin-proteinkinaze. Jedinjenja formule (I) oblikovana su tako da se odvija potentno i selektivno suzbijanje DNK-PK. Jedinjenja prema pronalasku time otvaraju potpuno nove mogućnosti što se tiče antikancerogenog dejstva sredstava protiv raka. Pri tome, jedinjenja formule (I) imaju terapeutsku ulogu kao radio- i hemosenzibilizatori usmerenim suzbijanjem popravke DNK-dvostrukog kidanja lanca (non homologous end-joining) kod lečenja raka.
Iz WO 1992/07844 do sada je poznato da su 2,4-diaminohinazolinski derivati pojačivači hemoterapeutskih sredstava u lečenju raka. Derivati ukazuju na višestruku rezistenciju ćelija tumora usled prekomerne ekspresije mdr1-gena, čiji genski proizvod, jedna efluks-P-glikoproteinska pumpa, drži niskom intracelularnu koncentraciju aktivne materije. Niti su objavljeni fizičko-hemijski i farmakološki podaci, niti je poznat medikamenat u prodaji. Drugi derivati hinazolina kao DNK-PK inhibitori objavljeni su u WO 2011/113512.
Sa predloženim pronalaskom priprema se nova generacija inhibitora DNK-PK koja nije osposobljena samo za specifično suzbijanje, što posebno biva kod celularnih proba. Osim toga, odlikuju se i odsustvom često uočenih, neželjenih suzbijanja kardijalnih jonskih kanala Kv1.11 hERG, čija blokada može da dovede do životno ugrožavajućih aritmija.
Jedinjenja prema pronalasku i njihove soli, sledstveno tome, poseduju dragocene farmakološke osobine pri istovremeno dobroj podnošljivosti.
U okviru pronalaska, jedinjenja formule (I) tako su definisana da se pod njima podrazumevaju i farmaceutski primenljivi derivati, soli, solvati, solvati soli, predfaze jedinjenja tautomeri i optički aktivni oblici (kao stereoizomeri, diastereomeri, enantiomeri, racemati). Pod solvatima jedinjenja se podrazumevaju prijanjanja inertnih molekula rastvarača na jedinjenja koja se obrazuju na osnovu međusobne privlačne sile. Solvati su, na primer, mono- ili dihidrati ili alkoholati. Pod farmaceutski primenljivim derivatima podrazumevaju se, na primer, soli jedinjenja prema pronalasku, kao i takozvane predfaze jedinjenja. Pod predfazama podrazumevaju se, na primer, izmenjena jedinjenja formule (I) sa alkil- ili acilgrupama, šećerima ili oligopeptidima, koja se u organizmu brzo raskidaju u delotvorna jedinjenja prema pronalasku. Tome pripadaju i biorazgradljivi polimerni derivati jedinjenja prema pronalasku, kako je to opisano u na primer Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Svako jedinjenje koje in vivo može da se pretvori u neko bioaktivno sredstvo, što znači u jedinjenje formule (I) je predfaza u smislu pronalaska. Svako biološki aktivno jedinjenje koje rezultuje iz in vivo metabolizma materije nekog jedinjenja prema pronalasku, metabolit je u smislu predloženog pronalaska. Jedinjenja formule (I) mogu da imaju jedan ili više hiralnih centara i da se zbog toga nalaze u više stereomernih oblika. Formula (I) uključuje sve ove oblike.
Predmet pronalaska je i primena smeša jedinjenja formule (I), na primer, smeša dva diastereomera, na primer, u odnosu 1 : 1, 1 :2, 1 : 3, 1 : 4, 1 : 5, 1 :10, 1 :100, ili 1 : 1000. Pri tome se naročito povoljno radi o smešama stereomernih jedinjenja.
Pre i posle, ostaci X, Y, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, LA, Cik, Het<1>, Het<2>i Hal, kao i m i n, imaju ona kod formule (I) navedena značenja, ukoliko nije izričito navedeno nešto drugo. Kod višestrukog pojavljivanja pojedinih ostataka unutar jedinjenja ili radikala, ostaci dobijaju nezavisno jedan od drugog navedena značenja, ukoliko nije izričito navedeno nešto drugo. Ovde primenjenim oznakama za definisanje jedinjenja leže uopšte u osnovi pravila IUPAC-organizacije za hemijska jedinjenja a posebno za organska jedinjenja. Oznake za objašnjenja gore navedenih jedinjenja imaju uvek značenje koje sledi, ukoliko opis ili zahtevi ne ukazuju nešto drugo.
"LA" označava, u smislu pronalaska, zasićeni ili parcijalno nezasićeni ugljovodonični ostatak koji je ravnolančani (linearan) ili račvast i ima 1, 2 ,3, 4 ili 5 C-atoma. Primeri za LA su metil-, etil-, propil-, izopropil-, 1,1-, 1,2-, ili 2,2-dimetilpropil-, 1-etilpropil-, butil-, izobutil-, sek-butil, terc-butil. Ostatak ugljovodonika može međutim da bude takođe i supstituisan tako, da može da bude zamenjeno 1-3 H-atoma sa Hal, i/ili jedan H-atom sa CN ili Het<2>, i/ili jedna ili dve CH2-grupe sa O, NH, N(CH3) ili CO. Primeri za ovo su metoksi-, metilsulfanil-, etoksi-, cijanometoksi-, 2-propionitriloksi-, oksetan-3-iloksi-, N-metilamino karbonil-, karboksamido, 2-metoksi-etoksi, 2,2,2-trifluor-etoksi ili 2-hidroksietoksi.
"Het<1>" označava u smislu pronalaska jedan alifatični ili aromatični ugljovodonični heterocikl sa jednim ili dva jezgra sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C-atoma i 0, 1, 2 ili 3 N-, O- i/ili S-atoma, koji može da bude supstituisan. Primeri za podesne "Cik" su fenil-, piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, ili imidazol[1,2-b]piridazinil.
"Het<2>" označava u smislu pronalaska 3-5-člani alifatični homo- ili heterocikl sa 0 1, 2 ili 3 N-, O- ili S-atoma. Primeri za Het<2>su oksetan, pirolidin ili ciklopropil.
U povoljnom oblikovanju predloženog pronalaska pripremaju se derivati arilhinazolina formule (Ia).
u kojoj
X,Y su nezavisno jedan od drugog CH, S ili N
Z je C ili N,
---- gradi, kada je Z = C, zajedno sa jednostrukom vezom, dvostruku vezu
odsutna je, kada je Z = N,
n je 1 ili 2, pri čemu
kada je n = 1, je X = S,
i kada je n = 2, oba su X = CH, ili sa pirimidinskim prstenom povezano X je CH a X koje nije povezano sa pirimidinskim prstenom je N;
m je 1 ili 2, pri čemu
kada je m = 1, je Y = S,
a kada je m = 2, su oba Y = CH, ili jedan Y je CH a drugi Y je N;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>su međusobno nezavisno, H, Hal, CN, OH, CONH2ili LA;
R<5>je H, Hal, CN ili C=CH;
Cik je fenil-, koji može da bude supstituisan jednom ili dva puta međusobno nezavisno sa R<6>ili Het<1>;
Het<1>je 5-10-člani heterocikl sa jednim ili dva jezgra sa 1-3 N-, O-i/ili S-atoma, koji može da bude nesupstituisan ili jednom ili u dva puta međusobno nezavisno supstituisan sa R<6>;
R<6>je Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>;
LA je ravnolančani ili račvasti alkil- sa 1 - 5 C-atoma, koji može da bude zasićen ili parcijalno nezasićen, u kojima može da bude zamenjeno 1 - 3 H-atoma sa Hal, i/ili jedan H-atom sa CN ili Het<2>, i/ili jedna ili dve CH2-grupe sa O, NH, NH2, N(CH3) ili CO;
Het<2>je 3 - 5 člani alifatični homo- ili heterocikl sa 0, 1, 2 ili 3 N-, O-i/ili S-atoma koji je nesupstituisan;
Hal je F, Cl, Br ili I;
Dalji povoljni derivati arilhinazolina odgovaraju formuli (Ib)
u kojoj svi supstituenti imaju ona, za formulu (I) ili (Ia) navedena značenja, i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
U daljem povoljnom oblikovanju predloženog pronalaska pripremaju se derivati arilhinazolina formule (II)
u kojoj
R<3>je Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ili LA;
R<6ʹ>, R<6">su međusobno nezavisno H, Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>;
Q<1>, Q<2>su nezavisno međusobno CH, N ili NH i u svakom slučaju su nesupstituisani;
---- znači prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u cik,
i ostali supstituenti koji za formulu (I) imaju navedeno značenje, i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima. Pronađeno je, naime, da je aktivnost jedinjenja prema pronalasku onda naročito visoka kada R<3>, konfigurisana kako je u formuli (II) predstavljeno sa Q, ne nosi nikakve supstituente.
U daljem povoljnom oblikovanju predloženog pronalaska pripremaju se derivati arilhinazolina formule (III).
u kojoj
R<3>je Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ili LA;
R<6>je Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>;
R<6">je H, Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>;
---- znači prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u Cik;
i ostali supstituenti koji za formulu (I) imaju navedeno značenje, i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima. Pronađeno je, naime, da je aktivnost jedinjenja preme pronalasku naročito visoka onda kada R<3>konfigurisana kako je predstavljeno u formuli (III) a Cik je supstituisan u orto-položaju sa R<6>.
Sasvim posebno su povoljni delovi formule (IIa), (IIb), (IIIa) i (IIIb) formula (II) i (III):
u kojoj
R<2>, R<3>su međusobno nezavisno Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ili LA;
R<6ʹ>, R<6">su međusobno nezavisno H, Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>;
Q<1>, Q<2>su međusobno nezavisno CH, N ili NH i u svakom slučaju su nesupstituisani;
X<1>je CH, CF ili N;
X<2>je CH ili N,
pri čemu X<1>i X<2>nisu istovremeno N;
Y je CH ili N
---- znači prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u Cik;
i ostali supstituenti imaju ona, za formulu (I) navedena značenja, i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima;
u kojoj
R<2>, R<3>su međusobno nezavisno Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ili LA;
R<6ʹ>, R<6">su međusobno nezavisno H, Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>;
Q<1>, Q<2>su nezavisno međusobno CH, N ili NH i u svakom slučaju su nesupstituisani;
Y je CH ili N
---- znači prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u Cik;
i svi ostali supstituenti imaju ona, za formulu (I) navedena značenja, i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
u kojoj
R<3>je Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ili LA;
R<6>je Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>;
R<6">je H, Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>;
X<1>je CH, CF ili N;
X<2>je CH ili N,
pri čemu X<1>i X<2>nisu istovremeno N;
Y je CH ili N
---- znači prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u Cik;
a ostali supstituenti imaju ona, za formulu (I) navedena značenja, i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
u kojoj
R<3>je Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ili LA;
R<6>je Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>;
R<6">je H, Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>;
Y je CH ili N
---- znači prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u Cik;
a ostali supstituenti imaju ona, za formulu (I) navedena značenja, i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Dalje povoljne podgrupe jedinjenja formule (IIa) mogu da se izraze kroz sledeće delove formula (IIa-A) do (IIa-O), koji odgovaraju formuli (IIa) gde je međutim kod dela formule (IIa-A)
X<1>CH,
R<1>F ili Cl, R<2>F ili Cl, kod dela formule (IIa-B)
R<1>F,
R<2>F ili Cl,
Kod dela formule (IIa-C)
X<1>, X<2>CH
kod dela formule (IIa-D)
X<1>CH
R<5>H
kod dela formule (IIa-E)
R<3>H, OH
kod dela formule (IIa-F) X<1>CH
R<3>OH
kod dela formule (IIa-G)
X<1>CH,
Y CH,
kod dela formule (IIa-H)
X<1>CH,
Cik piridin, pirazin ili piridazin, ili pirazolo[1,5-a]pirimidinil ili imidazo[1,2-b]piridazinil,
kod dela formule (IIa-J)
Cik piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, furo[2,3-c]piridinil, furo[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, ili imidazo[4,5-c]piridinil, koji svaki može da bude nesupstituisan ili može da bude jednom ili dva puta supstituisan sa metoksi, metil, okso, Cl, ili CHF2O,
kod dela formule (IIa-K)
R<1>F ili Cl,
R<2>F ili Cl,
R<3>OH,
R<5>H,
X<1>, X<2>CH
kod dela formule (IIa-L)
R<1>F,
R<2>F ili Cl,
R<3>H ili OH,
R<5>H,
kod dela formule (IIa-M)
R<1>F ili Cl,
R<2>F ili Cl,
R<3>OH,
R<5>H,
X<1>, X<2>CH
Cik piridin, pirazin ili piridazin, ili pirazolo[1,5-a]pirimidinil ili imidazo[1,2-b]piridazinil,
kod dela formule (IIa-N)
R<1>F,
R<2>F ili Cl,
R<3>H ili OH,
R<5>H,
Cik piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, furo[2,3-c]piridinil, furo[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, ili imidazo[4,5-c]piridinil, koji svaki može da bude nesupstituisan ili može da bude jednom ili dva puta supstituisan sa metoksi, metil, okso, Cl, ili CHF2O,
kod dela formule (IIa-O) je
R<1>F,
R<2>F ili Cl,
R<3>H ili OH,
R<5>H,
Cik 5-metoksipiridazin-3-il, imidazo[1,2-b]piridazin-6-il, 3-hlor-6-metoksipirazin-2-il, 3-hlorpirazin-2-il, piridazin-4-il, 3-metoksi-pirazin-2-il, 6-metoksipiridazin-3-il, 3-difluormetoksi-piridin-2-il, 3-metilpirazin-2-il, tieno[2,3-d]pirimidin-4-il, 1-metil-1H-piridin-2-on-6-il, 1H-piridazin-6-on-3-il, furo[2,3-d]piridazin-7-il-, tieno[2,3-d]piridazin-7-il-, 3,5-dimetilpirazin-2-il, furo[2,3-d]pirimidin-4-il, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-il,
i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereomere uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Dalje pogodne podgrupe jedinjenja formule (IIIa) mogu da se izraze preko sledećih delova formula (IIIa-B) do (IIIa-O) koji odgovaraju formuli (IIIa) u kojima je, međutim, kod dela formule (IIIa-B)
R<1>F
kod dela formule (IIIa-C)
X<1>, X<2>CH
kod dela formule (IIIa-D)
X<1>CH
R<5>H
kod dela formule (IIIa-E)
R<3>H, OH,
kod dela formule (IIIa-F)
X<1>CH,
R<3>OH,
Kod dela formule (IIIa-G)
X<1>CH,
Y CH,
Kod dela formule (IIIa-H)
X<1>CH,
Cik piridin, pirazin ili piridazin, ili pirazolo[1,5-a]pirimidinil ili imidazo[1,2-b]piridazinil,
kod dela formule (IIIa-J)
Cik piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, furo[2,3-c]piridinil, furo[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, ili imidazo[4,5-c]piridinil, koji svaki može da bude nesupstituisan ili može da bude jednom ili dva puta supstituisan sa metoksi-, metil-, okso-, Cl- ili CHF2O,
kod dela formule (IIIa-K)
R<1>F ili Cl,
R<3>OH,
R<5>H,
X<1>, X<2>CH
kod dela formule (IIIa-L)
R<1>F,
R<3>H ili OH,
R<5>H,
kod dela formule (IIIa-M)
R<1>F ili Cl,
R<3>OH,
R<5>H,
X<1>, X<2>CH
Cik piridin, pirazin ili piridazin, ili pirazolo[1,5-a]pirimidinil ili imidazo[1,2-b]piridazinil,
kod dela formule (IIIa-N)
R<1>F,
R<3>H ili OH,
R<5>H,
Cik piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, furo[2,3-c]piridinil- furo[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3d]piridazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, ili imidazo[4,5-c]piridinil, koji svaki može da bude nesupstituisan ili može da bude jednom ili dva
puta supstituisan sa metoksi, metil, okso, Cl, ili CHF2O,
kod dela formule (IIIa-O)
R<1>F,
R<3>H ili OH,
R<5>H,
Cik 5-metoksipiridazin-3-il, imidazo[1,2-b]piridazin-6-il, 3-hlor-6-metoksipirazin-2-il, 3-hlorpirazin-2-il, piridazin-4-il, 3-metoksipirazin-2-il, 6-metoksipiridazin-3-il, 3-difluormetoksipiridin-2-il, 3-metilpirazin-2-il, tieno[2,3-d]pirimidin-4-il, 1-metil-1H-piridin-2-on-6-il, 1H-piridazin-6-on-3-il, furo[2,3-d]piridazin-7-il, tieno[2,3-d]piridazin-7-il, 3,5-dimetilpirazin-2-il, furo[2,3-d]pirimidin-4-il, 3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il,
i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereomere uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Dalje pogodne podgrupe jedinjenja formule (IIb) mogu da se izraze preko sledećih delova formule (IIb-Q) do (IIb-U), koji odgovaraju formuli (IIb) u kojima je, međutim, kod dela formule (IIb-Q)
R<1>F ili Cl
R<2>F ili Cl,
R<3>OH,
R<5>H,
Y CH
kod dela formule (IIb-R)
R<1>F
R<2>F ili Cl,
R<3>OH,
R<5>H,
Y CH
kod dela formule (IIb-S)
Cik piridin, pirazin ili piridazin,
kod dela formule (IIb-T)
R<1>F ili Cl
R<2>F ili Cl,
R<3>OH,
R<5>H,
Cik piridin, pirazin ili piridazin,
kod dela formule (IIb-U)
R<1>F,
R<2>F ili Cl,
R<3>OH,
R<5>H,
Cik piridin, pirazin, piridazin ili 3-metilpirazin-2-il,
i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereomere uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Dalje pogodne podgrupe jedinjenja formule (IIIb) mogu da se izraze preko sledećih delova formule (IIIb-Q) do (IIIb-U), koji odgovaraju formuli (IIIb) u kojima je, međutim, kod dela formule (IIIb-Q)
R<1>F ili Cl,
R<3>OH,
R<5>H,
Y CH
kod dela formule (IIIb-R)
R<1>F,
R<3>OH,
R<5>H,
Y CH
kod dela formule (IIIb-S)
Cik piridin, pirazin ili piridazin,
kod dela formule (IIIb-T)
R<1>F ili Cl,
R<3>OH,
R<5>H,
Cik piridin, pirazin ili piridazin,
kod dela formule (IIIb-U)
R<1>F,
R<3>OH,
R<5>H,
Cik piridin, pirazin, piridazin ili 3-metilpirazin-2-il,
i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomeri i/ili stereoizomeri uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Naročito su povoljna takva jedinjenja formule (I) i njeni delovi formule, i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomeri i/ili stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima koja su sakupljena u tabelama 1-8.
Jedinjenja formule (I), a takođe i polazne materije za njihovo dobijanje, dobijaju se prema poznatim metodama kako su opisane u literaturi (na primer, standardna dela kao Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) i/ili su stručnjaku poznate, kao i pod reakcionim uslovima koji su za navedene reakcije poznati i pogodni. Pri tome mogu da budu od koristi varijante koje su po sebi poznate a ovde nisu bliže pomenute. Reakciono vreme leži, već prema primenjenim uslovima, između nekoliko minuta i 14 dana, reakciona temperatura između ‒70 °C i 150 °C, normalno između ‒50 °C i 100 °C, posebno povoljno između ‒10 °C i 70 °C.
Reakcija se odvija u inertnom rastvaraču i, po pravilu, u prisustvu sredstva koje vezuje kiselinu, prvenstveno organske baze kao DIPEA, tretilamina, dimetilanilina, piridina, hinolina, piperidina ili dietanolamina. Takođe, i dodatak alkalnog ili zemnoalkalnog hidroksida, -karbonata ili -bikarbonata ili neke druge soli neke slabe kiseline alkalnog- ili zemnoalkalnog metala, prvenstveno kalijuma, natrijuma, kalcijuma ili cezijuma, može da bude povoljno. Kao baze podesni su oksidi metala kao, na primer, aluminijum-oksid, hidroksidi alkalnih metala (među njima kalijum-hidroksid, natrijum-hidroksid i litijum-hidroksid), hidroksidi zemnoalkalnih metala (na primer, barijum-hidroksid i kalcijum-hidroksid) i alkoholati alkalnih metala (na primer, kalijumetanolat i natrijumpropanolat).
Kao inertni rastvarači pogodni su, između ostalih, ugljovodonici kao cikloheksan, toluen ili ksilen; hlorovani ugljovodonici, kao trihloretilen, 1,2-dihloretan, ugljen-tetrahlorid, hloroform ili dihlormetan; alkoholi, kao metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol ili terc-butanol; etri kao dietil-etar, diizopropil-etar, metil-terc-butil-etar, tetrahidrofuran (THF) ili dioksan; glikoletri kao etilenglikol-monometil- ili -monoetiletar (metilglikol ili etilglikol), etilenglikoldimetiletar (diglim); ketoni, kao aceton ili butanon; amidi kao acetamid, dimetilacetamid ili dimetil-formamid (DMF); nitrili kao acetonitril; sulfoksidi kao dimetil-sulfoksid (DMSO); ugljen-disulfid; karboksilne kiseline, kao mravlja kiselina, sirćetna kiselina; nitrojedinjenja kao nitrometan ili nitrobenzen; estri kao etil-acetat ili smeše navedenih rastvarača. Posebno pogodni su DMF, metanol, dihlormetan, THF, sirćetna kiselina i acetonitril.
Postupak i obrada reakcione smeše nakon toga mogu da se suštinski izvode kao tzv. bač-reakcija ili kontinualnim načinom reakcije. Kontinualni način reakcije obuhvata, na primer, reakciju u kontinualnom reaktoru sa mešalicom, kaskadnom reaktoru, kontinualnom reaktoru ili reaktoru sa poprečnim strujanjem, nekoj strujnoj cevi ili u mikroreaktoru. Obrada reakcione smeše sledi po izboru, već prema potrebi, filtriranjem preko čvrste faze, hromatografijom, separacijom između faza koje se ne mešaju (na primer, ekstrakcijom), adsorpcijom na čvrstim nosačima, predestilacijom rastvarača i/ili azeotropnih smeša, frakcionom destilacijom, sublimacijom, kristalizacijom, ko-kristalizacijom ili nanofiltracijom na membranama.
Jedinjenja formule (I) mogu povoljno da se dobiju, tako što reaguju jedinjenja formule (V) i (IV). Predmet predloženog pronalaska je time i postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), njenih delova formule i/ili njenih fiziološki podnošljivih soli, tautomera i/ili stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, sa sledećim koracima:
a) reakcija nekog jedinjenja formule (V)
u kome je LG jedna uobičajena odlazeća grupa kao Hal,
sa jedinjenjem formule (IV)
u kome je A borna kiselina ili estar borne kiseline
uz dobijanje jedinjenja formule (I), i u datom slučaju
b) pretvaranjem neke baze ili kiseline jedinjenja formule (I) u neke njene soli.
Polazna jedinjenja su po pravilu poznata. Ako su nova, mogu se dobiti na po sebi poznatim metodama. Jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV) i (V) mogu da se dobiju prema poznatim metodama. Ukoliko je poželjno, polazna jedinjenja mogu da se naprave in situ, tako da se ona ne izoluju iz reakcione smeše, već odmah reaguju dalje u jedinjenja prema pronalasku. Takođe je moguće reakciju izvoditi etapno.
Navedena jedinjenja prema pronalasku mogu se primeniti u njihovom krajnjem obliku koji nije so. Sa druge strane, predloženi pronalazak obuhvata i primenu ovih jedinjenja u obliku njihovih farmaceutski nesumnjivih soli koje mogu da se izvedu iz različitih organskih i neorganskih kiselina i baza, prema u struci poznatim načinima postupanja. Farmaceutski nesumnjivi oblici soli jedinjenja formule (I) kao i njenih delova formula najvećim delom se dobijaju konvencionalno. Ukoliko jedinjenja sadrže grupu karboksilne kiseline, neka njihova podesna so se može napraviti tako što jedinjenje reaguje sa pogodnom bazom u odgovarajuću adicionu baznu so. Takve baze su, na pimer, hidroksidi alkalnih metala (na primer, kaljum-hidroksid, natrijum-hidroksid i litijumhidroksid), hidroksidi zemnoalkalnih metala (na primer, barijum-hidroksid i kalijum-hidroksid), alkoholati alkalnih metala (na primer, kalijum-metanolat i natrijum-propanolat), kao različite organske baze kao što su piperidin, dietanolamin i N-metilglutamin. Baza formule (I), kao i njeni delovi formule, može da se pretvori nekom kiselinom u odgovarajuću kiselu adicionu so, na primer, reakcijom ekvivalentnih količina baze i kiseline u inertnom rastvaraču, kao, na primer, etanolu, i na kraju, isparavanjem rastvarača. Za ovu reakciju u obzir dolaze naročito kiseline koje daju fiziološki nesumnjive soli kao, na primer, halogenovodonici (na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina ili jodovodonična kiselina), druge mineralne kiseline i njihove odgovarajuće soli (na primer, sulfat, nitrat ili fosfat i slične), alkil- i monoarilsulfonati (na primer, etansulfonat, toluensulfonat i benzensulfonat), kao i druge organske kiseline i njihove odgovarajuće soli (na primer, acetat, trifluoracetat, tartarat, maleat, sukcinat, citrat, benzoat, salicilat, askorbat, i slične). Soli sa fiziološki sumnjivim kiselinama, kao na primer, pikrati, mogu da se upotrebe za izolovanje i /ili prečišćavanje jedinjenja formule (I).
U pogledu na gore rečeno vidi se da se pod izrazom "farmaceutski nesumnjiva so" u predloženom kontekstu podrazumeva aktivna materija koja sadrži neko jedinjenje formule (I) u obliku neke njegove soli, naročito onda kad ovaj oblik soli aktivnoj materiji, u poređenju sa slobodnim oblikom aktivne materije, daje poboljšane farmakokinetičke osobine. Farmaceutski nesumnjivi oblik soli aktivne materije može tek ovoj aktivnoj materiji da dâ željene farmakokinetičke osobine i čak može pozitivno da utiče na farmakodinamiku te aktivne materije što se tiče njene terapijske delotvornosti u telu.
Jedinjenja prema pronalasku mogu, na osnovu svoje molekulske strukture, da budu hiralna i, sledstveno tome, da budu u različitim enantiomernim oblicima. Zbog toga, ona mogu da postoje u racemskom, ili u optičkom aktivnom obliku. Pošto se farmaceutska delotvornost racemata odnosno stereoizomera jedinjenja formule (I) može razlikovati, bilo bi poželjno primeniti enantiomere. U takvim slučajevima krajnji proizvod, ili već međuproizvod, može da se razdvoji u enantiomerna jedinjenja, hemijskim ili fizičkim metodama koja su stručnjaku poznate ili da se već, kao takva, upotrebe prilikom sinteze.
Opšte je poznato da atomi mogu da imaju atomske mase ili masene brojeve koji mogu da odstupaju od atomskih masa ili masenih brojeva koji se uobičajeno nalaze u prirodi. Primeri za izotope koji su komercijalno raspoloživi i koji se mogu inkorporirati poznatim metodama u neko jedinjenje prema pronalasku su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na primer<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<32>S,<18>F i<36>Cl. Ugradnja težih izotopa, naročito deuterijuma (<2>H) u neko jedinjenje prema pronalasku ima terapeutske prednosti koje su zasnovane na višoj metaboličkoj stabilnosti ovih izotopima markiranih jedinjenja. Viša metabolička stabilnost dovodi neposredno do povećanog in vivo poluvremena, što omogućava manje doziranje.
Zbog toga se definicija atoma H, C, N i tako dalje, kako se u jedinjenjima prema pronalasku koristi, odnosi takođe na teže izotope ovih atoma. Prema ponalasku, posebno povoljna je primena D (deuterijum,<2>H) na mesto vodonika (<1>H).
Pronađeno je da jedinjenja prema pronalasku izazivaju specifično suzbijanje serin-treonin-proteinkinaze. Jedan dalji predmet pronalaska se odnosi stoga na primenu jedinjenja formule (I) odnosno njenih delova formule i/ili njenih fiziološki nesumnjivih soli, tautomera i/ili stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima za suzbijanje serin-treonin-proteinkinaza, prvenstveno PIKK, posebno pogodno DNK-PK. Povoljno je posebno suzbijanje prethodno navedenih serintreonin-proteinkinaza ex vivo ili in vitro. Pojam "suzbijanje" odnosi se na svako smanjenje aktivnosti koje se zasniva na dejstvu specifičnih jedinjenja prema pronalasku, gde su poslednja u stanju da interaguju sa ciljnim molekulom na taj način da se omogućava prepoznavanje, vezivanje i blokada. Jedinjenja se odlikuju visokim afinitetom prema najmanje jednoj serin-treonin-proteinkinazi, čime se osigurava pouzdano vezivanje i prvenstveno potpuna blokada aktivnosti kinaze. Naročito su pogodna monospecifična jedinjenja, da bi garantovala isključivo i neposredno prepoznavanje izabrane kinaze. Pojam "prepoznavanje" se pri tome odnosi na svaku vrstu međusobnog delovanja između jedinjenja i navedenih ciljnih molekula, naročito kovalentnih i nekovalentnih veza, kao na pimer, kovalentna veza, hidrofobna/hidrofilna međusobna delovanja, van der Waals-ove sile, jonski odnosi, vodonični mostovi, međusobna delovanja ligand-receptora, sparivanje baza nukleotida ili uzajamna delovanja između epitop i antitelo-vezivnog mesta.
Jedinjenja prema ponalasku pokazuju povoljnu biološku aktivnost, koja se u ovde opisanom testu može dokazati, kao na primer, probama baziranim na enzimima. Merenje aktivnosti kinaze stručnjaku je dobro poznata tehnika. Generički test-sistemi za određivanje aktivnosti kinaze sa supstratima, na primer, histon (Alessi i sar. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) ili bazni mijelinprotein opisani su u literaturi (Campos-González & Glenney (1992) JBC 267; 14535). Za identifikaciju inhibitora kinaze na raspolaganju stoje različiti test ili testirajućisistemi. Pri scintilaciji Proximity Assay (Sorg i sar. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) i FlashPlate Assay, merena je radioaktivna fosforilacija nekog proteina ili peptida kao supstrata sa ATP. Kod prisustva nekog inhibitorskog jedinjenja može se utvrditi nikakav ili umanjeni radioaktivni signal. Dalje su korisne Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET-) i fluorescentne polarizacione (FP-) tehnologije kao test-postupci (Sills i sar. (2002) J Biomolecular Screening 191). Drugi neradioaktivni ELISA-postupci primenjuju specifična fosfo-antitela (fosfo-AK). Fosfo-AK vezuje samo fosforilizovani supstrat. Vezivanje se može dokazati hemiluminiscencijom drugim Anti-schaf-antitelom konjugovanom peroksidazom.
Prethodno navedena primena jedinjenja može da se događa u in vitro ili in vivo modelima. Susceptilibitet neke određene ćelije prema tretiranju jedinjenjima prema pronalasku može da se odredi testiranjem in vitro. Na tipičan način se tokom vremena inhibira kultura ćelije sa nekim jedinjenjem prema pronalasku pri različitim koncentracijama, koje je dovoljno da omogući aktivnim sredstvima indukciju ćelijske smrti ili inhibiciju ćelijske proliferacije ćelijsku vitalnost ili migraciju, uobičajeno između otprilike jednog sata i do 9 dana. Za testiranje in vitro mogu da se upotrebe kultivisane ćelije iz biopsione probe. Količina ćelija koja preostaje nakon tretiranja se onda određuje. Primena in vitro se odvija naročito na probama u sisara koji su oboleli od raka, tumora odnosno metastaza. Domaćin ili pacijent može da pripada svakoj vrsti sisara, na primer, vrsti primata, posebno ljudima, ali takođe i glodarima (ukjučujući miševe, pacove i hrčkove), zečevima, konjima, govedima, psima, mačkama i tako dalje. Životinjski modeli su interesantni za eksperimentalna ispitivanja, pri čemu oni stavljaju na raspolaganje model za tretiranje neke bolesti ljudi.
Testiranje više specifičnih jedinjenja omogućava izbor aktivne materije koja je najpogodnija za tretiranje pacijenta. Doza in vivo izabranog jedinjenja podesno se usklađuje na susceptibilitet kinaze i/ili na težinu bolesti pacijenta s pogledom na one podatke in vitro, čime se terapijska efikasnost primetno povećava. Doza varira zavisno od primenjenog specifičnog jedinjenja, specifičnog oboljenja, statusa pacijenta i tako dalje. Terapijska doza je tipično dovoljna da značajno umanji nepoželjnu ćelijsku populaciju u ćelijskom tkivu, dok životna sposobnost pacijenta ostaje očuvana. Sledeće pouke pronalaska i njegovi oblici izvođenja što se tiče primene jedinjenja formule (I) za dobijanje nekog leka za profilaksu, terapiju i/ili kontrole toka je važeća i bez ograničenja primenljiva na primenu jedinjenja za suzbijanje aktivnosti kinaze, ukoliko to ima smisla.
Tretiranje se uopšte nastavlja, dok ne dođe do značajne redukcije, na primer, najmanje oko 50 % smanjenja ćelijskog tereta i može da bude nastavljeno sve dok više u suštini ne mogu da budu dokazane. U testovima ove vrste jedinjenja prema pronalasku pokazuju i uzrokuju inhibirajući efekat, koji se uobičajeno dokumentuje IC50-vrednostima u pogodnom području, pogodno u mikromolarnom području, još povoljnije u nanomolarnom do pikomolarnog područja. Kinaza se suzbija naročito do 50 %, kada je koncentracija jedinjenja niža od 1 μM, prvenstveno ista ili niža od 0,5 μM, naročito povoljno niža od 0,1 μM. Ova se koncentracija označava kao IC50-vrednost.
Predmet pronalaska je takođe lek koji obuhvata najmanje jedno jedinjenje formule (I) odnosno njegove delove formule i/ili njegove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima. Još jedan predmet pronalaska je farmaceutski sastav koji obuhvata kao aktivnu materiju delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I) odnosno njegove delove formule i/ili njegove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, zajedno za farmaceutski podnošljivim pomoćnim materijama.
"Lek", "medikament" kao i "farmaceutski sastav" ili "farmaceutska formulacija" je pri tome svako sredstvo koje može da se upotrebi u profilaksi, terapiji, kontroli toka ili naknadnom lečenju pacijenta koje najmanje povremeno pokazuje patogenu modifikaciju ukupnog stanja odnosno stanja pojedinih delova organizma pacijenta, prvenstveno usled raka, tumora odnosno metastaza.
Da bi se povećalo protektivno ili terapijsko dejstvo jedinjenja prema pronalasku, mogu da se dodaju farmaceutski podnošljivi adjuvanti. U smislu pronalaska, "adjuvant" je svaka supstanca koja sa jedinjenjima prema pronalasku omogućava delovanje, pojačava ili modifikuje. Poznati adjuvanti su, na pimer, jedinjenja aluminijuma, kao na primer, aluminijum-oksid, saponini, kao na primer, QS 21, muramildipeptid ili muramiltripeptid, proteini, kao na primer, gamainterferon ili TNF, MF 59, fosfatdibilholin, skvalen ili polioli. Ko-aplikacija albumina iz jaja u kompletnom Freund-ovom adjuvantu može takođe da izazove povećani, ćelijom posredovani imunitet i time da podupre dejstvo stvorenih neutralizujućih antitela. DNK može, nadalje, koja ima imunostimulatorne osobine, ili koja kodira protein sa adjuvant-efektom, kao na primer, citokin, da se aplikuje paralelno ili u nekom konstruktu.
Uvođenje farmaceutskog sredstva u ćeliju respektivno nekog organizma može prema pronalasku da se događa na svaki način koji omogućava da se kinaze dovedu u kontakt sa jedinjenjima sadržanim u sastavima, usled čega biva indukovan odgovor. Farmaceutsko sredstvo predloženog pronalaska može da se primeni oralno, transdermalno, transmukozalno, transuretalno, vaginalno, rektalno, pulmonalno enteralno i/ili parenteralno. Izabrani način davanja upravlja se prema indikaciji, dozi za davanje, specifičnim parametrima individue itd. Različiti načini davanja omogućavaju naročito lokalno-specifičnu terapiju, koja minimizuje sporedna dejstva i smanjuje doze aktivne materije. Naročito povoljne injekcije su intradermalne, subkutane, intramuskularne ili intravenozne injekcije. Aplikacija može da se vrši, na primer, pomoću takozvanih vakcinacionih pištolja ili pomoću špriceva. Moguće je, takođe, supstancu pripremiti kao aerosol, koji će biti inhaliran od organizma, prvenstveno humanih pacijenata.
Oblici davanja farmaceutskog sredstva se proizvode na posebni poznati način sa uobičajenim čvrstim ili tečnim nosećim materijama i/ili sredstvima za razblaživanje i uobičajeno korišćenim pomoćnim materijama odgovarajuće željenom načinu aplikacije u pogodnom doziranju. Znači, u suštini, mogu farmaceutski prihvatljivi i stručnjacima poznati ekscipijenti da čine deo farmaceutskog sredstva prema pronalasku pri čemu, količina materijala ekscipijenta koja se kombinuje sa aktivnom materijom da bi se proizvela pojedinačna doza, varira u zavisnosti od intividue koja se leči i od vrste aplikacije. Farmaceutski podnošljivi dodaci obuhvataju soli, pufere, punioce, stabilizatore, kompleksirajuća sredstva, antioksidanse, sredstva za rastvaranje, vezivna sredstva, klizna sredstva, prevlake tableta, materije ukusa, boje, konzervirajuća sredstva, sredstva za podmazivanje i slično. Primeri za ovakve ekscipijente su voda, biljna ulja, benzil-alkoholi, alkilen-glikol, polietilenglikol, kolifor, glicerin-triacetat, želatin, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), ugljeni hidrati, kao na primer, laktoza ili skrob, magnezijum-stearat, talk i vazelin.
Farmaceutska formulacija može da bude kao tableta, film-tableta, dražeja, tableta za sisanje, kapsula, pilula, prah, granulat, sirup, sok, kapi, rastvor, disperzija, suspenzija, supozitorija, emulzija, ekstrudat, implantat, gel-krema, salba, pasta, losion, serum, ulje, sprej, aerosol, lepak, flaster ili zavoj. Kao oralni oblici davanja pripremaju se prvenstveno tablete, film-tablete, dražeje, tablete za sisanje, kapsule, pilule, praškovi, granulati, sirupi, sokovi, kapi, rastvori, disperzije ili suspenzije - takođe i kao depo-oblici. Nadalje, treba uzeti u obzir parenteralne oblike leka, kao na primer, supozitorije, suspenzije, emulzije, implantate ili rastvore, prvenstveno uljane ili vodene rastvore. Aktivna materija leka se formuliše na uobičajeni način, za topičnu aplikaciju sa najmanje jednom farmaceutski prihvatljivom nosećom materijom, kao na primer, mikrokristalna celuloza, i u datom slučaju daljim pomoćnim materijama, kao na primer, dozatori vlage, za formulacije koje treba da se nanesu na kožu, kao na primer, kreme, gelovi, salbe, paste prahovi ili emulzije odnosno za tečne formulacije koje treba da se nanesu na kožu, kao na primer, rastvori, suspenzije, losioni, serumi, ulja, sprejevi ili aerosolovi. Farmaceutsko sredstvo se nalazi prvenstveno kao injekcioni rastvor. Za dobijanje injekcionog rastvora mogu da se primene vodeni rastvori, kao na primer, predestilovana voda ili fiziološki rastvor soli, pri čemu poslednje uključuje kisele i bazne adicione soli. Farmaceutsko sredstvo može da bude i kao čvrsti sastav, na primer, u liofilizovanom stanju, i onda, dodatkom sredstva za rastvaranje, kao na primer, predestilovane vode, da se pripremi pre upotrebe. Osnovi dobijanja liofilizata stručnjaku su dobro poznati.
Koncentracija aktivnog jedinjenja u formulaciji može da iznosi 0,1 do 100 težinskih procenata. Odlučujuće je, da farmaceutski sastav obuhvata kao aktivnu materiju efektivnu količinu jedinjenja zajedno sa farmaceutski podnošljivim pomoćnim materijama. Pojmovi "efektivna količina" ili "delotvorna doza" ovde se mogu promenljivo koristiti i označavaju količinu farmaceutske aktivne materije koja ima profilaktičko ili terapeutski relevantno dejstvo na bolest ili patološku promenu u ćeliji, tkivu, organu ili sisaru. "Profilaktičko dejstvo" sprečava izbijanje bolesti ili čak infekciju nekim patogenom posle prodora pojedinačnih predstavnika na taj način što se njihovo naknadno širenje jako smanjuje ili se oni čak potpuno inaktiviraju. "Profilaktičko dejstvo" obuhvata, takođe, i povećanje normalne fiziološke funkcije. Profilaksa se savetuje naročito kada individua ima predispoziciju za izbijanje prethodno navedenih bolesti, kao na primer, porodično predopterećenje, defekt gena ili skoro preležane bolesti. "Terapeutski relevantno dejstvo" oslobađa delimično ili potpuno od jednog, više ili svih simptoma bolesti ili vodi do delimičnog ili potpunog povratka jednog, više ili svih fizioloških ili biohemijskih parametara koji stoje u odnosu sa bolešću ili patološkim promenama ili su za njih razlog, u normalno stanje. Kontrola toka se takođe podrazumeva kao vrsta terapeutskog lečenja, kada se jedinjenja daju u određenim intervalima, na primer, da bi se simptomi neke bolesti potpuno uklonili. Dotična doza odnosno područje doze za davanje jedinjenja prema pronalasku, dovoljno je veliko da bi se dostigao željeni profilaktički ili terapeutski efekat indukcije biološkog ili medicinskog odgovora. Uopšte, doza će da varira sa starošću, građom i polom pacijenta, kao i uzimanjem u obzir težine oboljenja. Razume se, da specifična doza, učestalost i trajanje davanja zavisi, osim toga, od mnoštva faktora, kao na primer, ciljno upravljanje i sposobnost vezivanja jedinjenja, običaja ishrane individue koja se leči, načina davanja, rate izlučivanja i kombinacije sa drugim medikamentima. Individualna doza može da se uspostavi kako u odnosu na primarno oboljenje, tako i u odnosu na nastupanje eventualnih komplikacija. Tačnu dozu može da ustanovi stručnjak poznatim sredstvima i metodama. Ova pouka pronalaska je važeća i primenljiva bez ograničenja na farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenja formule (I) ukoliko to ima smisla.
U jednom obliku izvođenja pronalaska jedinjenja se daju u dozi od 0,01 mg do 1 g po jedinici doze prvenstveno između 1 do 700 mg, naročito povoljno 5 do 200 mg. Dnevno doziranje leži naročito između 0,02 i 100 mg/kg telesne mase.
Za podupiranje medicinskog delovanja farmaceutski sastav može u jednom oblikovanju pronalaska da obuhvati jednu ili više aktivnih materija, pri čemu je zamislivo istovremeno davanje ili davanje koje sledi jedno za drugim. Terapeutsko dejstvo farmaceutskih sastava prema pronalasku može, na primer, da se sastoji u tome da suzbijanjem DNK-PK kao poželjni sporedni efekat, određena sredstva protiv raka bolje deluju ili smanjivanjem doze broj sporednih dejstava ovih medikamenata, bude redukovan.
U jednom povoljnom obliku izvođenja pronalaska farmaceutski sastav prema pronalasku se kombinuje sa nekim sredstvom protiv raka. Kako je ovde upotrebljen, pojam "sredstvo protiv raka" odnosi se na svako sredstvo koje se daje nekom pacijentu sa rakom, tumorom, odnosno metastazama, u svrhu lečenja raka. Prema pronalasku, podesna sredstva protiv raka su ona koja oštećuju DNK ćelija tumora i time napadaju DNK-replikaciju, DNK-transkripciju ili ekspresiju gena. Za ovo posebno u obzir dolaze:
- Alkilirajući agensi, kao što je altretamin, bendamustin, busulfan,
- Alkilirajući agensi, kao što su altretamin, bendamustin, busulfan, karmustin, hlorambucil, hlormetin, ciklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, improsulfantosilat, lomustin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, mehloretamin, karbokvon, apazikvon, fotemustin, glufosfamid, palifosfamid, pipobroman, trofosfamid, uramustin;
- Jedinjenja platine, kao karboplatina, cisplatina, eptaplatin, miriplatinahidrat, oksaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, pikoplatina, satraplatina;
- Inhibitori topoizomeraze, kao etoposid, irinotecan, razoxan, sobuzoxan,
- Agensi koji izmenjuju DNK, kao amrubicin, bisantren, decitabin, mitoxantron, prokarbazin, trabekcedin, klofarabin, amsakrin, brostalicin, pixantron, laromustin;
- Antibiotici protiv raka, kao bleomicin, daktinomicin, doskorubicin, epirubicin, idarubicin, levamisol, miltefosin, mitomycin C, romidepsin, streptozocin, valrubicin, cinostatin, zorubicin, daunurobicin, plikamicin, aklarubicin, peplomicin, pirarubicin;
- Alfa-emiteri, kao alfaradin (<223>Ra Dihlorid, Xofgio),<211>At,<213>Bi,<225>Ac,
<227>Th; naročito povoljni su bleomicin i alfaradin.
Pronalazak može da se praktikuje i kao kit koji sadrži jedinjenja prema poronalasku. Kit se sastoji iz odvojenih pakovanja od a) delotvorne količine nekog jedinjenja formule (I) i/ili njegovih fiziološki nesumnjivih soli, tautomera i/ili stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima i b) neke delotvorne količine nekog sredstva protiv raka. Kit sadrži podesne spremnike, kao na primer, kutije ili kartone, individualne flaše, kese ili ampule. Kit može, na primer, da sadrži odvojene ampule u kojima je po jedna delotvorna količina nekog jedinjenja formule (I) i/ili njegovih fiziološki nesumnjivih soli, tautomera i/ili stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i jedna delotvorna količina nekog sredstva protiv raka rastvorena, ili je u liofilizovanom obliku. Kit pronalaska može takođe da sadrži članak koji sadrži pismeno uputstvo ili upućuje korisnika na pismeno uputstvo, koje objašnjava ophođenje sa jedinjenjima pronalaska.
Jedinjenja formule (I) odnosno njihovi delovi formula i/ili njihovih fiziološki nesumnjivih soli, tautomera i/ili stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima koriste prema pronalasku za profilaksu, terapiju, i/ili kontrolu toka oboenja koja su izazvana aktivnošću serin-treonin-proteinkinaze, posredovana i/ili se šire. Predmet predloženog pronalaska je stoga i primena jedinjenja formule (I) i/ili njegovih fiziološki nesumnjivih soli, tautomera i/ili stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, za dobijanje nekog leka za profilaksu, terapiju i/ili kontrolu toka oboljenja koja su izazvana aktivnošću serin-treonin-proteinkinaze, posredovana i/ili se šire. Prema pronalasku, jedinjenja formule (I) odnosno njihovi delovi formule i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomeri i/ili stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima, pogodna su za primenu u profilaksi terapiji i/ili kontroli toka oboljenja koja su izazvana aktivnošću serin-treoninproteinkinaze, posredovana i/ili se šire. Za identifikaciju nekog odgovarajućeg puta prenosa signala i za dokaz uzajamnog delovanja između različitih puteva prenosa signala razvijeni su podesni modeli ili sistemi modela, na primer, modeli ćelijskih kultura (Khwaja i sar. (1997) EMBO 16: 2783) i modeli transgenih životinja (White i sar. (2001) Onkogene 20: 7064). Za određivanje određenih stepena u kaskadi prenosa signala mogu da se koriste jedinjenja uzajamnog delovanja, da bi se signal modulirao (Stephens i sar. (2000) Biochemical J 351: 95). Osim toga, jedinjenja prema pronalasku mogu da se takođe primene i kao reagensi za testiranje puteva prenosa signala zavisnih od kinaze u životinjama i/ili modelima ćelijskih kultura ili kliničkim oboljenjima navedenim u ovoj prijavi. Kako je ovde rečeno, ovi putevi signala su relevantni za različita oboljenja. Odgovarajuće tome, jedinjenja prema pronalasku su korisna kod profilakse, terapije i/ili kontrole toka oboljenja koja su zavisna od signalnih puteva sa učešćem serin-treonin-kinaze.
Prema pronalasku, jedinjenja formule (I) odnosno njihovi delovi formula i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomeri i/ili stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima, podesna su za profilaksu, terapiju i/ili kontrolu toka raka, tumora i/ili metastaza.
Tumor je posebno izabran iz grupe malignih oboljenja bešike, želuca, bubrega, glave, grla, ezofausa, grlića materice, štitaste žlezde, creva, jetre, mozga, prostate, urogenitalnog trakta, limfnog sistema, glasnih žica, pluća, kože, krvi kostiju i imunog sistema, karcinom pluća ne malih ćelija, karcinom pluća malih ćelija, raka pankreasa, glioblastoma, kolorektalnog karcinoma, raka dojke, akutne mijeloične leukemije, hronične mijeloične leukemije, akutne limfatične leukemije, hronične limfatične leukemije, Hočkinovog limfoma i non-Hočkinovog limfoma.
Dalje oblikovanje predloženog pronalaska se odnosi na jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa radioterapijom i/ili sa najmanje jednom daljom aktivnom materijom, prvenstveno u kombinaciji sa radioterapijom i/ili nekim sredstvom protiv raka. Tehničke metode zračenja, koje nalaze kliničku primenu, obuhvataju prvenstveno fotonsko zračenje (klasično, elektromagnetno rendgen-/gama zračenje), protonsko zračenje, zračenje teškim jonima (jonizovani ugljenik) kao i neutronsko zračenje bez da na ovo bude ograničeno. Osim toga, kliničku primenu nalazi brahiterapija uz pomoć nekog podesnog izvora zračenja (na primer, alfa-emitera) u obliku površinske aplikacije, kao i intrakavitarna i intersticijalna primena. Stručnjaku su poznate radioterapije i druge podesne terapije zračenjem u smislu pronalaska, kao na primer, iz Herrmann i sar. (2006) Klinische Strahlenbiologie, Elsevier München, 4. Auflage, 67-68; Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25; Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172. Kao najčešća primena, fotonsko zračenje je tehnički usavršeno postupkom IMRT (Intenzitätsmodulirte Radiotherapie) kao i postupkom davanja slike (trodimenzionalna konformna radioterapija) kod planiranja zračenja i izvođenja za što je moguće egzaktnije fokusiranje. Jedinjenja prema pronalasku ostvaruju kod postojećih terapija raka i zračenja sinergijske efekte i/ili ponovo uspostavljaju delotvornost postojećih terapija raka i zračenja.
Još jedno dalje oblikovanje pronalaska odnosi se na primenu najmanje jednog jedinjenja formule (I) i/ili njegove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, za senzibilizaciju ćelija raka prema nekom sredstvu protiv raka i/ili jonizujućem zračenju, uz preporuku da se senzibilizacija ne dešava in vivo na ljudskom ili životinjskom telu. Senzibilizacija se odvija prvenstveno ex vivo ili in vitro, tako što se jedinjenja daju ćelijama, ćelijskim kulturama, tkivima ili organima koji obuhvataju serin-treoninproteinkinaze. Primena ex vivo izvodi se naročito kod životinjskih ćelija, koje potiču iz nekog životinjskog organizma, koji je pogođen nekom bolešću koja je izabrana iz grupe raka, tumora odnosno metastaza. Ćelije tretirane ex vivo mogu da se drže dalje u kulturi za sledeća ispitivanja ili da se prevedu u neku životinju, pri čemu može da se radi o životinji domaćinu ili nekoj drugoj životinji. Senzibilizacija ex vivo prema pronalasku naročito je povoljna radi testiranja specifičnog dejstva jedinjenja, tako da se uz korišćenje prednosti ovih ex vivo podataka, doza in vivo može odgovarajuće unapred postaviti. Rezultat ovoga je signifikantno povećanje terapeutskog efekta. Jedinjenje je alternativno oblikovano takođe i za primenu in vivo i odnosi se na najmanje jedno jedinjenje formule (I) i/ili njegove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i/ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima za primenu u senzibilizaciji ćelija raka prema nekom sredstvu protiv raka i/ili jonizujućem zračenju.
Pronalazak podučava dalje postupak za profilaksu terapiju i/ili kontrolu toka raka, tumora odnosno metastaza, pri čemu se delotvorna količina najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku i/ili njegove fiziološki nesumnjive soli, tautomera i/ili stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima daje nekom subjektu koji se leči. Pogodni subjekti u smislu pronalaska su čovek ili životinja, posebno pogodan je čovek. Pri tome je stručnjaku poznato da može da aplicira jedinjenja prema pronalasku, koja se razumljivo mogu primeniti i kao farmaceutska sredstva prema pronalasku u različitim doziranjima nekom organizmu, posebno nekom humanom pacijentu. Delotvorna količina i vrsta aplikacije mogu da se odrede od stručnjaka rutinskim pokušajima. Prethodno učenje pronalaska i njegovi oblici izvođenja važeći su i primenljivi bez ograničenja u koliko to ima smisla.
Svi navedeni, kao i dalji sastavni delovi odnosno komponente, poznate su stručnjaku i mogu, u rutinskim probama, da pretrpe specijalno oblikovanje za učenje prema pronalasku. Svi u opisima citirani dokumenti time treba da u svojoj ukupnosti budu uključeni u objavu predloženog pronalaska kao reference.
U okviru ovde predstavljenog pronalaska pripremljena su prvi put arilhinazolin-jedinjenja formule (I) nove vrste. Jedinjenja prema pronalasku navode afin i/ili serin-treonin-proteinkinaze naročito DNK-PK. Jedinjenja iz formule (I) i njeni derivati odlikuju se visokom specifičnošću i stabilnošću, niskim troškovima proizvodnje i lakom manipulacijom. Na ovim osobinama zasniva se ponovljiv način delovanja i pouzdano i sigurno uzajamno delovanje sa odgovarajućim kulturama ćelija. Pronalazak takođe sadrži i primenu predloženih derivata arilhinazolina za suzbijanje, regulaciju i/ilimodulaciju signalnih kaskada serin-treonin-proteinkinaze, naročito DNK-PK i time nudi alate nove vrste za istraživanje i/ili dijagnostiku.
Lekovi i farmaceutski sastavi koji sadrže navedena jedinjenja i upotreba ovih jedinjenja u zalečenju smetnji posredovanih kinazom su, osim toga, mnogo obećavajući početak za široki spektar terapija, čime se kod čoveka i životinje može postići direktno i neposredno ublažavanje simptoma. Ovo je povoljno i naročito delotvorno za suzbijanje teških oboljenja kao što je rak, ili kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim anti-neoplastičnim terapijama. Ključno učešće DNK-PK u DNK- reparacionim procesima i potvrda da DNK-PK inhibitori ćelije sisara čine neosetljivijim na zračenje, omogućava terapeutsku primenu specifičnih inhibitora DNK-PK u okviru lečenja, na primer, čvrstih tumora raka zračenjem i/ili hemoterapijom baziranom na DNK-DSBs.
Jedinjenja formule (I), njihove soli, izomeri, tautomeri, enantiomeri, diastereomeri, racemati, derivati, prolekovi i/ili metaboliti nisu delotvorni samo kod navedenih kliničkih slika bolesti, već takođe i u dijagnozi i terapiji svih oboljenja u vezi sa signalnom kaskadom DNK-PK, pre svega u pogledu na suzbijanje ćelijske proliferacije i migracije. Osim toga, inhibitori su prema pronalasku korisni u lečenju retroviralnih oboljenja suzbijanjem retroviralne integracije (R. Daniel (1999) Science 284: 644). Konačno, suzbijajuće materije prema pronalasku, mogu da se upotrebe kao imunomodulatori, kao i modulatori telomernog održavanja. Niskomolekulski inhibitori primenjuju se pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim merama lečenja, kao na primer, hirurškim zahvatima, imuno-, zračnom- i/ili hemoterapijom. Poslednje se odnosi na ciljno usmerenu terapiju sa proizvoljnim NME (što znači NCE i/ili NBE) kao mono-i/ili On-target-/Off-Targetkombinovanu terapiju.
Na osnovu svog iznenađujuće jakog i/ili selektivnog suzbijanja takvih enzima, koji regulišu celularne procese reparacijom dsDNK, jedinjenja pronalaska mogu da se daju pri povoljno niskom doziranju, dok u poređenju sa manje potentnim odnosno manje selektivnim inhibitorima, stanja tehnike ostvaruju slično ili čak nadmoćnije biološko dejstvo. Redukovana doza ide takođe zajedno sa smanjenim ili nikakvim medicinskim sporednim dejstvima. Osim toga, visokoselektivno dejstvo jedinjenja prema pronalasku praćeno je takođe i smanjenjem nepoželjnih sporednih dejstava koje je nezavisno od doziranja.
Naročito jedinjenja prema pronalasku nemaju fiziološki relevantna suzbijanja odnosno blokadu Kv 11.1 hERG kanala kalijumovih jona.
Podrazumeva se da pronalazak nije ograničen na specifična jedinjenja, farmaceutske sastave, primene i postupke, kako su ovde opisani, pošto takve stvari mogu da variraju. Dalje se podrazumeva da u predloženom primenjena terminologija služi isključivo u svrhu opisivanja naročitih oblika izvođenja i da ne treba da ograniči obim zaštite pronalaska. Kako je u predloženom u specifikaciji uključujući priložene zahteve primenjeno, forme reči u jednini, kao na primer, "jedan","jedna", "neko", "taj", ili "to" uključuju odgovarajuće u množini, ukoliko kontekst ne zadaje nedvosmisleno nešto drugo. Na primer, "jedno jedinjenje" sadrži odnos na pojedinačno jedinjenje ili više jedinjenja, koja, opet, mogu da budu identična ili različita, ili odnos na "jedan postupak" uključuje ekvivalentne korake i postupke, koji su stručnjaku poznati.
U sledećem će pronalazak biti bliže objašnjen na osnovu limitirajućih primera za konkretne oblike izvođenja. Primere treba naročito interpretirati u tom pravcu, pošto nisu ograničeni na konkretno predstavljene kombinacije karakteristika, već primeri kombinacija opet mogu da se slobodno kombinuju, sve dok se rešava zadatak pronalaska.
PRIMERI
Pregled primera izvođenja daju tabele 1-7
Za u njima navedene biološke podatke važe sledeća područja; DNK-PK (enzimski):
A: IC50< 3 nM
B: 3 nM ≤ IC50< 7 nM C: 7 nM ≤ IC50< 30 nM D: 30 nM ≤ IC50
pDNK-PK (celularno):
A: IC50< 0,5 μM B: 0,5 μM ≤ IC50< 5 μM C: 5 μM ≤ IC50< 10 μM D: 10 μM ≤ IC50< 30 μM
Kv11.1 hERG
A: Ki˃ 25 μM B: 25 μM ≥ Ki˃ 15 μM C: 15 μM ≥ Ki˃ 10 μM D: 10 μM ≥ KiAnalitika
NMR (<1>H) izvedena je sa sledećim parametrima.
Uređaji: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker Avance DPX 300 Referenca: TMS
TD (Time Domaine = Broj tačaka podataka ili digitalna rezolucija): 65536
Rastvarač: DMSO-d6
NS (Number of Scans = učestalost opipavanja): 32
SF (Spectrometer Frequence = frekvencija spektrometra): 400 ili 500 MHz
TE (Temperatura): 303 K, 363 K ili 393 K
Konstante kuplovanja (J) navode se u hercima (Hz)
HPLC: High Performance Chromatography sa UV-detektorom
LC-MS: High Performance sa UV- ili MS-detektorom
SFC: Supercritical Fluid Chromatography sa UV-detektorom
Identifikacija međuproizvoda i krajnjih proizvoda sinteze pomoću LC-MS LC-MS Metoda A:
Kolona: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 mm, protok: 2,4 ml/min., talasna dužina: 220 nm, eluent A: voda 0,05 vol.% mravlja kiselina, eluent B: acetonitril 0,4 vol.%
mravlja kiselina, gradijent: 4 vol.% ‒ 100 vol.% eluent B u 2,8 min, onda 100% eluent B u trajnju od 0,5 min.
LC-MS metoda B:
Kolona: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 mm, protok: 2,4 ml/min., talasna dužina: 220 nm,
Eluent A: voda 0,1 vol.% trifluorsirćetnakiselina, eluent B: acetonitril 0,1 vol.%
trifluorsirćetna kiselina, gradijent: 4 vol.% - 100 vol.% eluent B u 2,8 min, onda 100 vol. -% eluent B u trajanju od 0,5 min.
Razdvajanje smeša stereoizomera pomoću HPLC i SFC
HPLC: prvo se za svaku smešu stereoizomera uradi ispitivanje kolone sa sledećim kolonama: Chiralpak AD-H, Chiralpak AS-H, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak IC, Chiralcel OD-H, Chiralcel OJ-H, Lux Cellulose-2, Lux-Amylose-2, sve kolone: 250-4,6 mm. Najpogodnija kolona se primenjuje dalje za merenja (na primer. za određivanje odnosa enantiomera). Tok: 0,8 ml/min, talasna dužina: varijabilna, usklađuje se sa odgovarajućim ekstinkcionom maksimumom i primenjenim eluentom. Eluent: primenjuju se sledeći eluenti ili smeše rastvarača: n-heptan, n-heksan, etanol, metanol, 2-propanol, acetonitril, etil-acetat, dihlormetan; kao dodatak eluentu mogu da se primene: 0,01-0,5 vol.% mravlja kiselina, 0,01‒0,5 vol.% dietilamin; već prema potrebi koriste se gradijenti ili izokratski uslovi merenja.
SFC: Prvo se za svaku smešu stereoizomera izvede testiranje kolona, sa sledećim kolonama: Chitalpak AD-H, Chiralpak AS-H, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak IC, Chiralcel OD-H, Chiralcel OJ-H, Lux-Cellulose-2, Lux-Amylose-2, sve kolone: 250-4,6 mm. Kolona koja je najpodesnija primenjuje se za dalja merenja (na primer za određivanje odnosa enantiomera). Protok: 5 ml/min, talasna dužina: promenljiva, usklađuje se prema ekstinkcionom maksimumu i primenjenim eluentima. Eluent: tečni ugljendioksid (˃70 bar), koeluent: sledeći rastvarači i smeše rastvarača se primenjuju za koeluente: etanol, metanol, izopropanol, acetonitril, etilacetat, dihlormetan. Kao dodatak eluentu mogu da se primene: 0,01-0,5 vol % mravlja kiselina, 0,01-0,5 vol % dietilamin. Već prema potrebi koriste se gradijenti ili izokratski uslovi merenja.
Biološko testiranje
A) DNK-PK ASSAY (BIOHEMIJSKI)
Proba kinaze se odvija u 348-bunarčića-mikrotitar-ravnoj ploči. Za to se inkubira 1,5 μg DNK-PK-proteinskog kompleksa i 100 ng biotinizovanog supstrata, kao na primer, PESQEAFADLWKK-Biotin-NH2 ("Biotin-DNK-PK-Peptid"), u ukupnoj zapremini od 36,5 μl (34,25 mM HEPES/KOH; 7,85 mM Tris-HCl; 68,5 mM KCl; 5 μM ATP; 6,85 mM MgCl2; 0,5 mM EDTA; 0,14 mM EGTA; 0,69 mM DTT; pH 7,4) sa 500 ng DNK iz telećeg timusa, 0,1 μCi 33P-ATP i 1,8 % DMSO po bunarčiću sa, odnosno, bez test-jedinjenja 90 min na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaustavlja sa 50 μl/bunarčić 200 mM EDTA. Posle 30 min dalje inkubacije na sobnoj temperaturi, tečnost se uklanja. Svaki bunarčić se ispira tri puta sa 100 μl 0,9 %-nim rastvorom kuhinjske soli. Nespecifična reakcija (slepa proba) određuje se sa 10 μM nekog sopstvenog inhibitora kinaze. Merenje radioaktivnosti sledi sa TopCount. IC<50>-vrednosti su obračunate u RS1.
Literatura: Kashishian i sar. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257.
B) DNK-PK FOSFORILACIJA NA SERINU 2056 (CELULARNO)
HCT 116 ćelije se kultiviraju u MEM alfa-medijumu sa 10% fetalnog telećeg seruma i 2 mM glutamina na 37 °C i 10% CO2. Ćelije se odvajaju sa dna sudova kulture pomoću tripsin/EDTA, u cevčicama za centrifugiranje odcentrifugiraju, podignu u sveži medijum, pa se odredi gustina ćelija. 100.000 ćelija se zaseje u 1 ml medijuma kulture po kavitetu jedne ploče ćelijske kulture sa 24 bunarčića i kultivira preko noći. Sledećeg dana ćelijama se doda 10 μM bleomicina (DNK-interkalatora i induktora DNK dvostrukog raskidanja lanca) i test-supstance u svežem medijumu kulture, pa se ove kultiviraju daljih 6 sati. Nakon toga, sledi ćelijska liza, pa se ćelijski lizati nanose na ELISA-ploču sa 96 bunarčića oblika bloka obloženu DNK-PK-specifičnim antitelima (Sigma-Aldrich WH0005591M2: Gesamt-DNK-PK; Abcam ab18192 ili Epitomics EM09912: fosfo-serin 2056 DNK-PK) i inkubira preko noći na 4 °C. Nakon toga se ELISA-ploče sa 96 bunarčića tretiraju detekcionim antitelima (Abcam ab79444: ukupno-DNK-PK) i streptavidin-HRP-konjugatom. Razvijanje enzimatske reakcije sledi pomoću reagensa hemijske luminiscencije; hemijska luminiscencija se meri pomoću Mithras LB940. Signali sa fosfo-DNK-PK specifičnim antitelima normalizuju se na signal sa antitelom prema ukupnom proteinu DNK-PKc. Određivanje IC50vrednosti ili procentnih vrednosti sledi referenciranjem na nivo signala kontrolne grupe tretirane bleomicinom (100% kontrola). DMSO-Kontrola se primenjuje kao slepa.
C) Kv11.1 (hERG) AKTIVNOST JONSKIH KANALA (Patch Clamp Assay)
Metoda za detekciju i karakterisanje ispitivačkih supstanci koje interferiraju sa Kv11.1 (hERG) kanalom: kod Kv11.1 (hERG, human Ether a-go-go related gene) radi se o kalijumovom kanalu koji kod vertikularnih kardiomiocita ima centralnu ulogu za repolarizaciju ćelija.
Patch-Clamp-ovo merenje se odvija na sobnoj temperaturi u izvođenju celih ćelija (whole-cell configuration) na humanim embrionalnim ćelijama bubrega (HEK293), koje su stabilno transfizirane sa hERG genom.
Izvođenje celih ćelija se radi sa automatskim Patch Clamp uređajem (PatchlinerTM, Nanion Technologies, Munich). Pri tome se radi o sistemu baziranom na staklenim čipovima sa kojim su moguća automatizovana Whole-cell merenja do 8 ćelija istovremeno. Stakleni čip ima otvor definisane veličine na koji ćelija, uspostavljanjem podpritiska u gigasilu i u Whole-Cell-konfiguraciji biva dovedena. Pufer, ćelijska suspenzija i ispitivačke supstance dodaju se u mikrokanale čipa pipetom obloženom teflonom.
Ćelije su zakačene na potencijal držanja od ‒80mV. Radi merenja inhibicije Kv 11.1 kanala posredovane supstancom postavljen je sledeći protokol napona u intervalima od 10 sek: 51 ms / ‒ 80 mV, 500 ms / 40 mV, 500 ms / ‒ 40 mV, 200 ms/‒ 80 mV. Odvodna struja odbijena je uz pomoć P4 metode. Ćelije su resuspendovane u ekstracelularnom puferu (EC) i aplicirane u čip. Pošto je ćelija bila uhvaćena, seal je dodatkom nekog pojačivača seala poboljšan. Čim je dostignuta Whole-cell konfiguracija, pufer pojačivača seala ispran je i zamenjen ekstracelularnim puferom. Merenje je startovano u EC za 1,5 min. Potom je apliciran DMSO (vehikl kontrole, 0,1% DMSO) i snimana kontrolna struja 3 min. Zaključno je dodata dva puta ispitujuća supstanca u istim koncentracijama i merena kalijumova struja za po 3,5 min.
Ukoliko je rezultat merenja jedne ispitujuće supstance pri inicijalnoj koncentraciji od 10 μM bio manji od ‒50% efekta (vrednost praga) (na primer, (‒)60% efekta), sledi za određivanje odnosa doza-dejstvo kumulativno dodavanje ispitujuće supstance u rastućoj koncentraciji, pri čemu se svaka koncentracija meri za 5 min.
Kao referentna supstanca služi Kv11.1 hinidin blokator jonskih kanala (hERG). Efekti ispitujućih supstanci i hinidina, normalizuju se na pripadajuće vehikl kontrole. Efekat na Kv11.1 (hERG) aktivitet kanala ocenjuje se na osnovu kalijumove struje na ‒40mV beurteilt. Za izračunavanje vrednuje se struja dotičnog poslednjeg traga. Inhibicija uslovljena ispitujućom supstancom Kv11.1 (hERG) kanala normira se na vehikl-kontroli (0,1% DMSO).
Tokom merenja uzet je alikvot ispitujuće supstance za određivanje koncentracije. Proba je izmerena neposredno preko HPLC i završna koncentracija određena na osnovu kalibracione krive.
Ukoliko je rezultat merenja neke ispitujuće supstance pri inicijalnoj koncentraciji od 10 μM veći ili isti (‒)50% efekta (vrednost praga) (na primer, (‒) 30% efekta, što znači 30% inhibicije pri 10 μM), K se izračunava prema sledećoj formuli:
Ki= 1,0E‒5 × (100+% efekta)/(‒% efekta), [M].
Rezultat merenja od (‒)30% efekta pri koncentraciji ispitujuće supstance od 10 μM daje Kiod 23 μM.
D) Proba (test) vezivanja Kv11.1 jonskih kanala
Kv11.1 (hERG= human Ether a go-go related enzyme) je srce K<+>kanala koji, moguće, ne bi trebalo da interaguje sa ispitujućim supstancama. Ova interakcija određuje se kvantitativno pomoću Predictor™ hERG Fluorescence Polarizations (FP) Assays od Life Technologies. Kod ovog test-principa izoluju se kardiomijecitne ćelijske membrane sa određenim udelom Kv11.1 kanala. Vezivni partner Kv11.1 markiran bojom daje interakcijom sa Kv11.1 visoki polarizacioni signal fluorescencije. U slučaju potiskivanja boje dolazi do redukcije polarizacionog signala fluorescencije.
Test se automatski izvodi kako sledi: prenese se 15 nL ispitujuće supstance (najviša koncentracija: 10 mM, 10 koncentracija: faktori razblaženja 1:3.16, DMSO) u prazne mikrotitar ploče sa 384 kaviteta akustičnim pipetorom. Zatim sledi dodavanje 3 μL izolovanih membrana. Membrane i ispitujuće supstance inkubiraju se 15 min (+/‒) 5 min na 22 °C. U sledećem koraku sledi dodatak vezivnog partnera obeleženog bojom praćeno inkubacijom na 22 °C. Posle dvočasovne inkubacije sledi merenje fluorescentne polarizacije na Envision multimode Reader-u. Izmereni sirovi podaci normalizuju se pomoću Genedata Assay Analyzer. U Genedata Condoseo sledi obračun IC50i % efekat vrednosti.
Hemijska sinteza
Prethodno i naknadno sve temperature navedene su u °C.
Stereohemijski konfiguracioni raspored enantiomera primeri 27, 72, 82, 83, 135, 136, 185, 234, 251, 455 i 456 potvrđeni su rendgenskom strukturnom analizom.
Za primere 234 i 251 sledio je dokaz kristalizacijom i rendgenskom strukturnom analizom neke predfaze.
Ostala jedinjenja u tabelama označena kao hiralna (zvezdica na asimetričnom C-atomu) dobijena su hromatografijom na hiralnoj čvrstoj fazi. Kao prvi enantiomer eluiran pod dotičnim uslovima dobio je oznaku "Ena 1", kao drugi eluirani enantiomer oznaku "Ena 2".
PRIMERI 1 i 2:
(3,5-Difluor-piridin-4-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-metanol (1) (4-Hlor-5-fluor-piridin-3-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-metanol (2)
(3-Brom-4-fluorfenil)-acetonitril (4,00 g, 18,32 mmol), bis(pinakolato)-dibor (5,22 g, 20,15 mmol), kalijum-acetat (55,86 mmol) i bis(trifenilfosfin)-paladijum(II)-hlorid (15,2% Pd) (393,53 mg, 0,55 mmol) rastvori se u 1,4-dioksanu (40 ml, maks. 0,005% vode) bez kiseonika pod argonom. Zatim se reakciona smeša zagreva 90 min. na temperaturi od 130 °C. Posle potpune reakcije filtrira se preko silika-gela. Filtrat se razblaži dihlormetanom (200 ml) i vodom (50 ml) i ekstrahuje. Organska faza se suši preko natrijum-sulfata, zatim filtrira i u vakuumu ispari do suvog, pri čemu se dobija [4-fluor-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-acetonitril kao ulje (7,59 g, čistoće 81%, MS: 262.2 [M+H<+>]), koji dalje reaguje bez dalje obrade.
4-Fluor-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-acetonitril (7,60 g, 23,53 mmol), 1,4-dioksana (85,6 ml, maks. 0,005% vode), 4-hlor-7-morfolin-4-il-hinazolina (5,00 g, 20,02 mmol), bis(tricikloheksilfosfin)-paladijum-(II)-dihlorida (597,24 mg, 0,80 mmol) i natrijum-karbonatnog rstvora (2,0 M, 30 ml, 60,07 mmol) stavi se u trogrli balon. Pod atmosferom azota zagreva se dobijena suspenzija na temperaturi od 140 °C tokom 2,5 h uz mešanje. Posle završene reakcije ohladi se na sobnu temperaturu i filtrira preko silika-gela. Filtrat se razblaži sa etil-acetatom (250 ml) i vodom (100 ml) i ekstrahuje. Vodena faza se dva puta ispere etil-acetatom (po 75 ml). Spojene organske faze suše se preko anh. natrijum-sulfata, zatim filtriraju i u vakuumu ispare do suvog. Radi dalje obrade suspenduje se u metil-terc-butil-etru, odfiltruje i dva puta ispere sa daljim metilterc-butil-etrom (po 30 ml). Filterski kolač se preko noći suši u vakuumu, pri čemu se dobija [4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-acetonitril (4,91 g, 13,49 mmol, MS: 349,1 [M+H<+>], prinos 67%) kao žuti čvrst materijal.
[4-Fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-acetonitril (400 mg, 1,12 mmol), 4-hlor-3,5-difluorpiridin (189,9 mg, 1,23 mmol) rastvori se u degasifikovanom tetrahidrofuranu (8 ml, maks. 0,0075 % vode), bez kiseonika pod suvom atmosferom argona. Zatim se rekcionoj smeši doda kalium-terc-butilat (263,9 mg, 2,35 mmol), pri čemu je nastao tamnocrveni rastvor, koji je dalje mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Posle završene reakcije razblaženo je zasićenim rastvorom amonijum-hlorida (20 ml) i vodom (50 ml) Vodena faza se zatim ekstrahuje dva puta dihlormetanom (po 60 ml). Organska faza se suši preko natrijum-sulfata, odfiltruje i u vakuumu ispari do suva. Ostatak se prečišćava flešstubnom hromatografijom (gradijent: dihlormetan / 0-4 vol.% etanol), pri čemu se dobija smeša (420 mg, ca. 5:3) ulja (3,5-difluorpiridin-4-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrila (263 mg, 0,57 mmol, MS: 462,1 [M+H<+>], 50% prinosa) i (4-hlor-5-fluorpiridin-3-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrila (157 mg, 0,33 mmol, MS: 478,1/480,1 [M+H<+>], 29% prinosa).
Smeša (420 mg, ca. 5:3) od (3,5-difluor-piridin-4-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil)-acetonitrila i (4-hlor-5-fluorpiridin-3-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrila rastvori se u acetonitrilu (12,7 ml). Uz mešanje je u reakcionu smešu dodat kalijum-terc-butoksid (80,90 mg, 0,72 mmol) pri čemu je nastao tamnocrveni rastvor. Posle 15 min mešanja ohlađeno je na 0 °C a zatim ukapan 30%-ni rastvor vodonik-peroksida (276 ml, 2,70 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno nakon 5 min mešanja na 0 °C. Reakcioni rastvor mešan je dalje 1 h na sobnoj temperaturi. Posle potpune reakcije pomeša se sa 10%-nim rastvorom natrijum-tiosulfata (5 ml) i razblaži vodom (25 ml). Vodeni rastvor ekstrahuje se dva puta dihlormetanom (po 50 ml). Spojene organske faze suše se preko anh. natrijum-sulfata, odfiltruju se i u vakuumu ispare do suva. Ostatak se prečišćava fleš-stubnom hromatografijom (gradijent: dihlormetan/0-4 vol.% etanol), pri čemu je dobijena smeša (310 mg, ca. 3:1) ulja (3,5-difluorpiridin-4-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-metanon (233 mg, 0,50 mmol, MS: 451,1 [M+H<+>]) i (4-hlor-5-fluorpiridin-3-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-metanon (77 mg, 0,16 mmol, MS: 467,1/469,1[M+H<+>]).
Smeša (310 mg, ca. 3:1) od (3,5-difluorpiridin-4-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-metanona i (4-hlor-5-fluorpridin-3-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-metanona rastvori se u metanolu (15 ml). Zatim se dodaje natrijum-bor-hidrid (30,4 mg, 0,80 mmol) (razvijanje gasa). Reakcioni rastvor se meša na sobnoj temperaturi 45 min. Posle završene reakcije razblaži se zasićenim rastvorom amonijum-hlorida (5 ml) i vodom (15 ml). Nakon toga se vodena faza ekstrahuje tri pita dihlormetanom (po 20 ml). Spojene organske faze suše se preko anh. natrijum-sulfata, odfiltruju i u vakuumu ispare do suva. Ostatak se rastvori u dimetil-sulfoksidu (4,8 ml) i prečišćava pomoću preparativne HPLC (gradijent: voda/1-50 vol.% acetonitril tokom 21 min, brzina protoka 50 ml/min). Frakcije proizvoda se spoje, razblaže zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata (po 5 ml) i dva puta ekstrahuju dihlormetanom (po 40 ml). Organske faze se ispare u vakuumu, ostaci se zatim podignu u 1,4-dioksan (5 ml) i voda (30 ml) i suše zamrzavanjem, pri čemu su dobijeni čisti (3,5-difluorpiridin-4-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-metanol (PRIMER 1, 42,50 mg, 0,09 mmol, MS: 453,1 [M+H<+>]) i (4-hlor-5-fluorpiridin-3-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-metanol PRIMER 2, 28,40 mg, 0,06 mmol, MS: 469,1/471,1 [M+H]<+>) kao čvrste materije.
PRIMER 37
(3-Hlorpirazin-2-il)-[4-fluor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (37)
U staklenom sudu suspenduje se smeša natrijum-hidrida (60%-na suspenzija u parafinskom ulju, 1,41 g, 35,0 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (25 ml) pod argonom. Zatim se lagano ukapa 4-metoksifenilmetanol (4,21 g, 30,0 mmol), rastvoren u suvom tetrahidrofuranu (5 ml), uz mešanje i meša 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga, lagano se ukapa suspenzija od 4-hlor-tieno[3,2-d]pirimidina (4,00 g, 23,4 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20 ml) i dalje meša jedan sat. Posle potpune reakcije, oprezno se pomeša sa metanolom (15 ml), zatim ispari u vakuumu i pomeša sa smešom vode (100 ml) i etil-acetata (150 ml). Vodena faza se tri puta ekstrahuje etil-acetatom (po 100 ml), suši preko natrijumsulfata, odfiltruje na vakuumu, pa se filtrat u vakuumu ispari. Ostatak bez rastvarača podigne se u etanol (40 ml) i 16 h oprezno meša na oko 5 °C. Preko noći iskristalisani kristali se odfiltruju na vakuumu, isperu sa nešto hladnog etanola i suše na sobnoj temperaturi. Dobija se 4-(4-metoksibenziloksi)-tieno[3,2-d]pirimidin 4,15 g, 15,24 mmol, MS: 273,0 [M+H<+>]), prinos 65%) kao kristalna čvrsta materija.
4-(4-Metoksibenziloksi)-tieno[3,2-d]pirimidin (2,60 g 9,55 mmol) rastvori se u suvom tetrahidrofuranu (35 ml) i ohladi na (‒)55 °C. Sveže pripremljeni rastvor litijumdiizopropilamida 21 mmol napravljen od diizopropilamina [2,13 g, 21 mmol] i n-BuLi [15 % ni rastvor od n-heksana, 13,13 ml, 21 mmol u suvom tetrahidrofuranu [35 ml] na (‒)10 °C ukapa se tokom 10 min na (‒)55 °C. Dobijena suspenzija se meša dalje. Zatim se dodaje 1,2-dibrometan (10, 76 g, 6,0 mmol). Nakon daljih 10 min zagreje se na (‒)20 °C i meša 1 sat. Nakon završetka reakcije reakcioni rastvor se prebaci u 50 % ni vodeni rastvor natrijumbikarbonata/natrijum-tiosulfata (odnos zapremina 1 : 1, 120 ml). Vodena faza se ekstrahuje tri puta etil-acetatom. Spojene organske faze isperu se zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, zatim se tokom noći suše preko anh. natrijum-sulfata, filtriraju i ispare do suva na rotacionom isparivaču. Ostatak se prečisti pomoću fleš-stubne hromatografije (gradijent cikloheksan / 0-18 vol% etil-acetat, CombiFlash Rf 200, 80g silika-gel kolona, protok = 50 ml/min., λ = 220 nm), pri čemu se dobija 6-brom-4-(4-metoksibenziloksi)-tieno[3,2-d]pirimidin (1,39 g, 3,95 mmol, MS: 351,0/353,0 [M+H<+>]), prinosa 41%) kao čvrsta supstanca.
U mikrotalasnom sudu rastvori se 6-brom-4-(4-metoksibenziloksi)-tieno[3,2-d]pirimidin (1,38 g, 3,93 mmol), morfolin (1,03 g, 11,79 mmol), natrijum-tercbutilat (1,13 g, 11,79 mmol), (S)-(‒)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-dinaftil (S-BINAP, 122,3 mg, 0,196 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (179,9 mg, 0,196 mmol) pod azotom u toluenu (20 ml). Reakcioni rastvor se zagreva 4 sata na 95 °C. Zatim se razblaži vodom (60 ml) i dihlormetanom (60 ml). Vodena faza se ekstrahuje tri puta dihlormetanom. Spojene organske faze se suše preko natrijumsulfata i ispare na rotacionom vakuum isparivaču. Ostatak je prečišćen pomoću fleš-hromatografje (gradijent dihlormetan / 5-25 vol.% [dihlormetan/etanol 9:1], CombiFlash Rf 200, 80 g silika-kolona, λ = 220 nm). Podesne frakcije proizvoda su spojene a rastvarač odstranjen na rotacionom isparivaču, pri čemu je dobijen 4-(4-metoksibenziloksi)-6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin (756,0 mg, 2,12 mmol, MS: 358,2 [M+H<+>]) 54% prinosa) kao čvrsta supstanca.
4-(4-Metoksibenziloksi)-6-morfolin-4-il tieno[3,2-d]pirimidin (923 mg, 2,58 mmol) rastvori se u tetrahidrofuranu (5 ml) i metanolu (5 ml). Pd-C (5%, 1,9 g) dodaje se u porcijama (na početku reakcije, nakon daljih 7 h i 24 h) i hidrogenizuje 36 sati pri maksimalnih 5 bara pritiska vodonika (H2, čistoća 3,0, 57,9 g). Dobijeni rastvor se odfiltruje preko silicijum-dioksida i ispari na rotacionom isparivaču. Ostatak se prečišćava pomoću fleš-hromatografije (gradijent: dihlormetan/10-20 vol.% [metanol/amonijak 10:1], CombiFlash Rf 200, kolona od 24 g silika-gela, λ = 220 nm). Pogodne frakcije proizvoda se spoje a rastvarač ispari na rotacionom isparivaču. Dobija se 6-morfolin-4-il-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-on (361,0 mg, 1,521 mmol, MS: 238,0 [M+H<+>], prinos 59%) kao čvrsta materija.
6-Morfolin-4-il-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-on (206 mg, 0,87 mmol) suspenduje se u fosforil-hloridu (1,67 g, 10,89 mmol). Suspenziji se zatim dodaje N-etildiizopropilamin (56,1 mg, 0,43 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Radi obrade, dodaje se smeša od zasićenog rastvora natrijumbikarbonata (30 ml) i dihlormetana (20 ml). Rezultujući rastvor se ekstrahuje tri puta dihlormetanom. Spojene organske faze se suše preko anh. natrijum-sulfata, filtriraju ispare u vakuumu do suva, pri čemu se dobija 4-hlor-6-morfolin-4-iltieno[3,2-d]pirimidin (127 mg, 0,497 mmol, MS: 256,0/258,0 [M+H<+>], 57% prinosa) kao čvrsta supstanca.
Polazeći od 4-hlor-6-morfolin-4-iltieno[3,2-d]pirimidina dobijen je (3-hlor-pirazin-2-il)-[4-fluor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (PRIMER 37) analogno onima za primere 1 i 2 opisanim sekvencama sinteze.
Jedinjenja koja su dobijena odgovarajuće primerima 1, 2 i 37, nalaze se u tabeli 1 koja sledi.
Tabela 1. Jedinjenja formule (I)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
PRIMERI 92 i 93:
3-[[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolinhinazolin-4-il)fenil]-hidroksimetil]-1H-piridazin-6-on (92)
6-{[2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-hidroksi-metil}-2-etil-2H-piridazin-3-on (93)
[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolinhinazolin-4-il)fenil]-(6-hlorpiridazin-3-il)metanon dobijen je na analogan način, prema postupku sinteze opisanom u PRIMERIMA 1 i 2 polazeći od 2,6-dihlorpiridazina i 2-[2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-hinazolin-4il)fenil]acetonitrila, kao i 3-[[2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolinhinazolin-4-il)fenil]-hidroksimetil]-1H-piridazin-6-ona (PRIMER 92).
Dobijanje 3-[2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolinhinazolin-4-l)benzoil]-1H-piridazin-6-ona iz [2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolinhinazolin-4-il)fenil]-(6-hlorpiridazin-3-il) metanona:
[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolinhinazolin-4-il)fenil]-(6-hlorpiridazin-3-il)metanon (2,0 g, 4,13 mmol) rastvori se u atmosferi argona u 1,4-dioksanu (80 ml, max. 0,005% vode). Zatim se doda 3-hidroksipropionitril (570 μl ml, 8,27 mmol) i natrijum-hidrid (60% disperzija u parafinskom ulju) (215 mg; 5,37 mmol) (razvijanje gasa). Reakciona smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije oprezno se razblaži vodom (100 ml) i neutrališe sonom kiselinom (1,0 M). Vodena faza se potom ekstrahuje dva puta etil-acetatom (po 200 ml). Spojene organske faze isperu se zasićenim rastvorom natrijum-hlorida i zatim suše preko natrijum-sulfata, filtriraju i ispare na rotacionom isparivaču do suva. Ostatak se prečišćava pomoću fleš-stubne hromatografije (dihlormetan/0-10 vol.% etanol, CombiFlash Rf 200), pri čemu je dobijen 3-[2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-hinazolin-4-il)benzoil]-1H-piridazin-6-on (695 mg, 1,47 mmol, MS: 466,1/468,1 [M+H<+>]), 36% prinos) kao čvrsta materija.
Dobijanje 6-{[2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-hidroksimetil}-2-etil-2H-piridazin-3-ona (PRIMER 93) iz 3-[[2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolinhinazolin-4-il)fenil]-hidroksimetil]-1H-piridazin-6-ona (PRIMER 92):
3-[[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolinhinazolin-4-il)fenil]-hidroksimetil]-1H-piridazin-6-on (150 mg; 0,316 mmol) rastvori se u N,N-dimetilformamidu (5,0 ml). Zatim su dodati jodetan (52 μl, 0,632 mmol) i kalijum-karbonat (132 mg, 0,947 mmol). Reakciona smeša mešana je 6 h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, od-dekantovano je na vodu (100 ml). Vodena faza je zatim ekstrahovana dva puta etil-acetatom (po 100 ml). Spojene organske faze isperu se vodom (40 ml), zatim suše preko natrijum-sulfata, filtriraju i u vakuumu ispare do suva. Ostatak se suspenduje u acetonu u odfiltruje na vakuumu. Filterski kolač se suši u visokom vakuumu na sobnoj temperaturi, pri čemu je dobijen 6-{[2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-hidroksimetil}-2-etil-2H-piridazin-3-on (PRIMER 93, 157 mg, 0,31 mmol, MS: 496,1/498,1 [M+H<+>], 97 % prinosa) kao čvrsta materija.
Jedinjenja koja su dobijena odgovarajuće PRIMERU 93, nalaze se u tabeli 2 koja sledi.
Tabela 2 Jedinjenja formule (I)
(nastavak)
(nastavak)
PRIMER 100:
[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-[6-(oksetan-3-iloksi)-piridazin-3-il]-metanol (100)
[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(6-hlorpiridazin-3-il)-metanon (700 mg, 1,30 mmol) i oksetan-3-ol (112 mg, 1,43 mmol) stave se rastvoreni u 1,4-dioksanu (25 ml, max. 0,005% vode) pod atmosferom argona. Zatim se doda natrijum-hidrid (60% disperzija u parafinskom ulju, 62 mg, 1,56 mmol) (razvijanje gasa).
Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Nakon završene reakcije razblaženo je oprezno vodom (80 ml) i neutralisano sonom kiselinom (1,0 M). Vodena faza je potom ekstrahovana dva puta etil-acetatom (po 80 ml). Spojene organske faze isprane su vodom (20 ml), zatim sušene preko anh. natrijum-sulfata, filtrirane i do suva isparene na rotacionom isparivaču. Ostatak je prečišćen pomoću fleš-stubne hromatografije (dihlormetan/0-10 vol.% etanol, CombiFlash Rf 200), pri čemu se dobija [2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)fenil]-[6-(oksetan-3-iloksi)piridazin-3-il]metanon (264 mg, 0,506 mmol, 522,2 [M+H<+>]), 39% prinosa) kao čvrsta supstanca.
[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-[6-(oksetan-3-iloksi)-piridazin-3-il]-metanol (PRIMER 100) dobijen je na analogan način prema u PRIMERIMA 1 i 2 opisanim postupcima sinteze polazeći od [2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)fenil]-[6-(oksetan-3-iloksi)piridazin-3-il]metanona.
Jedinjenja koja su dobijena prema odgovarajućem PRIMERU 100 nalaze se u tabeli 3 koja sledi.
Tabela 3 Jedinjenja formule (I)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
PRIMERI 120, 121 i 122:
[2,4-Difluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(4-metoksifenil)-metanol (PRIMER 120)
U odgrejani trogrli balon sa unutrašnjim termometrom, ulazom za zaštitni gas, septumom i mešalicom stavi se 5-brom-2,4-difluorbenzaldehid (280 mg, 1,27 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 ml). 4-Metoksifenilmagnezijum-bromid (1 M u THF, 1,39 ml, 1,39 mmol) ukapan je lagano na 5 °C, pa je reakcioni rastvor mešan 18 h na sobnoj temperaturi. Zatim se reakcionom rastvoru dodaje voda (20 ml). Faze se razdvoje a vodena faza ekstrahuje dva puta etil-acetatom (20 ml). Spojene organske faze isperu se vodom, suše preko natrijum-sulfata, filtriraju i ispare na rotacionom isparivaču do suva. Dobija se (5-brom-2,4-difluorfenil)-(4-metoksi-fenil)-metanol (530 mg, 1,61 mmol, MS: 353 [M+H<+>]) kao uljasti proizvod, koji je bez daljeg prečišćavanja, primenjen u sledećem koraku sinteze.
PRIMER 120
Polazeći od (5-brom-2,4-difluorfenil)-(4-metoksifenil)-metanola dobijen je [2,4-difluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(4-metoksi-fenil)-metanol.
(PRIMER 120) na analogni način prema u PRIMERIMA 1 i 2 opisanim postupcima sinteze.
(6-Difluorometoksipiridazin-3-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-metanol (PRIMER 121)
U sudu sa magnetom rastvore se 6-hlor-2H-piridazin-3-on (944 mg, 7,23 mmol) i difluor-fluorsulfonil-sirćetna kiselina (1,42 g, 7,96 mmol) u acetonitrilu (19 ml) i mešaju se 40 h na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se potom razblaži etilacetatom (150 ml) i jedno za drugim ispira vodom zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i opet vodom. Organska faza se suši preko natrijum-sulfata, filtrira i ispari do suva na rotacionom isparivaču. Ostatak se podigne u cikloheksan, ponovo filtrira a rastvarač ukloni na rotacionom isparivaču. Dobijeni ostatak prečišćava se pomoću fleš-stubne hromatografije (gradijent cikloheksan/0-50 vol.% etil-acetat, CombiFlash Rf 200). Prečišćene frakcije proizvoda se spoje a rastvarač odstrani na rotacionom isparivaču. Dobija se 3-hlor-6-(difluormetoksi)piridazin (285 mg, 1,58 mmol, MS: 181,0/183,1[M+H<+>]), prinos 22%) kao bezbojna tečnost.
U staklenom sudu sa magnetom suspenduje se praškasti kalijum-hidroksid (603 mg, 10,75 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (2 ml) i meša 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim se ukapa (3-brom-4-fluorfenil)-acetonitril (1,0 g, 4,67 mmol), rastvoren u N,N-dimetilformamidu (1,3 ml). Reakciona smeša se meša daljih 30 min na sobnoj temperaturi. Potom se u reakcionu smešu u porcijama dodaje (5-brom-2,4-difluor-fenil)-(4-metoksifenil)-metanol (506 mg, 2,80 mmol) i meša 2 h pod zaštitnom atmosferom argona bez kiseonika na 50 °C. Reakciona smeša se dodaje u smešu od vode (50 ml) i zasićenog rastvora natrijum-hlorida (35 ml) i ekstrahuje dva puta etil-acetatom. Spojene organske faze suše se preko natrijum-sulfata, filtriraju, suše i ispare do suva na rotacionom isparivaču. Ostatak se prečišćava pomoću RP-stubne hromatografije (gradijent voda/acetonitril sa 0,1 vol.% mravlje kiseline, CombiFlash Rf 200). Podesne frakcije proizvoda se spoje a rastvarač odstrani na rotacionom isparivaču. Dobija se (3-brom-4-fluorfenil)-(6-difluormetoksipiridazin-3-il)-acetonitril (146 mg, 0,41 mmol, MS: 358,0/360,0 [M+H<+>], 14% prinosa), kao tečnost. Kao sporedni proizvod dobija se i 2-(3-brom-4-fluorfenil)-2-(6-hlorpiridazin-3-il)acetonitril.
(3-Brom-4-fluorfenil)-(6-difluormetoksi-piridazin-3-il)-acetonitril (146 mg, 0,41 mmol) rastvori se u suvom acetonitrilu (4 ml). Zatim je dodat kalijum-tercbutoksid (43,6 mg, 0,388 mmol) i reakciona smeša mešana 25 min na sobnoj temperaturi. Potom je reakcioni rastvor ohlađen na 0 °C u ledenom kupatilu, u kapima dodat vodonik-peroksid (30% u vodi, 92 µL, 0,90 mmol) i reakciona smeša dalje mešana prvo daljih 25 min na 0 °C a onda 1 h na sobnoj temperaturi. Radi obrade, reakciona smeša se stavi u vodu (40 ml) i ekstrahuje dva puta etilacetatom. Spojene organske faze suše se preko anh. natrijum-sulfata, filtriraju i ispare na rotacionom isparivaču do suva. Dobija se (3-brom-4-fluorfenil)-(6-difluormetoksipiridazin-3-il)-metanon (113 mg, 0,32 mmol, MS: 346,9/349,0 [M+H<+>], prinos 79%).
(3-Brom-4-fluor-fenil)-(6-difluormetoksipiridazin-3-il)-metanon (126 mg, 0,36 mmol) rastvori se u metanolu (4 ml). Zatim se dodaje natrijum-bor-hidrid (60,4 mg, 1,60 mmol) u porcijama i reakciona smeša meša 1 h na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije razblaži se zasićenim rastvorom amonijumhlorida (5 ml) i potom ekstrahuje dva puta etil-acetatatom (30 ml). Spojene organske faze isperu se vodom, suše preko natrijum-sulfata, filtriraju i ispare do suva na rotacionom isparivaču, pri čemu je dobijen (3-brom-4-fluorfenil)-(6-difluormetoksipiridazin-3-il)-metanol (127 mg, MS: 349/351 [M+H<+>]) kao sirovi proizvod u obliku čvrste materije, koji je bez daljeg prečišćavanja primenjen za dalje stepene sinteze.
(6-Difluormetoksipiridazin-3-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-metanol (PRIMER 121) dobijen je analogno prema za [2,4-difluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(4-metoksifenil)-methanol (PRIMER 120) opisani postupak sinteze.
1-[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4il-hinazolin-4-il)-fenil]-1-(6-metoksi-piridazin-3-il)-prop-2-in-1-ol (PRIMER 122)
([2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksipiridazin -3-il)-metanol (PRIMER 137, 898 mg, 1,75 mmol) rastvori se u dihlormetanu (15 ml). Zatim se doda Dess-Martin triacetoksi-perjodinan (15%-ni u dihlormetanu, 7,23 ml, 3,50 mmol). Reakciona suspenzija se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Radi obrade, dodaje se voda (60 ml) i 10%-ni, vodeni rastvor natrijum-tiosulfata. Vodena faza se ekstrahuje dva puta etil-acetatom (po 80 ml). Spojene organske faze isperu se zasićenim rastvorom natrijum-hlorida (30 ml), suše preko natrijumsulfata, filtrat ispari u vakuumu do suva, pri čemu se dobija 2,1 g sirovog proizvoda u obliku ulja. Ostatak se prečišćava pomoću fleš-stubne hromatografije (gradijent: dihlormetan/0-25vol.% dihlormetan-etanol 9:1, CombiFlash Rf 200), pri čemu je dobijen [2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksipiridazin-3-il)-metanon (792 mg, 1,65 mmol, MS: 480,1/482,1 [M+H<+>], prinos 94%) kao pena.
U stakleni sud sa magnetom i unutrašnjim termometrom stavi se rastvor trimetilsililacetilena (179 µL, 125 mg, 1,25 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (3 ml) pod argonom. Reakcioni rastvor ohladi se na (‒)20 °C i lagano ukapa n-butillitijum (1,6 M u n-heksanu, 781 µL, 1,25 mmol). Reakciona smeša se meša daljih 30 min na (‒20) °C. Nakon toga, reakcioni rastvor se ohladi na (‒)70 °C a zatim se ukapa [2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksipiridazin-3-il)-metanon (200 mg, 0,417 mmol) rastvoren u suvom tetrahidrofuranu (6 ml). U toku 1 h temperatura reakcione smeše se povisi na (‒40) °C. Zatim se doda voda (40 ml) i odvoje faze. Organska faza se ekstrahuje dva puta dihlormetanom. Spojene organske faze suše se preko natrijum-sulfata, filtriraju i u vakuumu ispare do suva. Ostatak se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (4 ml) i doda tetra-n-butilamonijumfluorid-trihidrat (109 mg, 0,42 mmol). Zatim se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Potom se uklanjaju isparljive reakcione komponente na rotacionom isparivaču. Ostatak se potom prečišćava pomoću fleš-stubne hromatografije (gradijent: dihlormetan/0-34vol.% dihlormetan-etanol 1:1, CombiFlash Rf 200). Frakcije proizvoda se spoje a rastvarač odstrani u vakuumu na rotacionom isparivaču. Ostatak je konačno prečišćen pomoću preparativne RP-hromatografije (Chromolith RP-18e 21,2×100 mm, protok: 50 ml/min., talasna dužina: 220 nm). Isparljive komponente rastvarača podesnih frakcija odstranjene su u vakuum centrifugi (Genevac HT-12) a proizvod osušen zamrzavanjem iz acetonitril/voda (1:3 zapreminska udela). Dobijeno je 1-[2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-1-(6-metoksi-piridazin-3-il)-prop-2-in-1-ola (PRIMER 122, 102 mg, 0,20 mmol, MS: 506,1/508,1 [M+H<+>], prinos 48%) kao čvrste supstance.
Jedinjenja koja su dobijena odgovarajuće PRIMERIMA 120, 121 i 122 , nalaze se u tabeli 4 koja sledi.
Tabela 4.: Jedinjenja formule (I)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
PRIMER 138
1-[5-(7-Morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-piridin-3-il]-1-tiazol-2-il-etanol (PRIMER 138)
U odgrejani trogrli balon stavi se tiazol (143 μl, 2,0 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 ml). Reakcioni rastvor se pomoću kupatila aceton/suvi led ohladi na (‒)78 °C. n-Butillitijum (15%-ni rastvor u n-heksanu, 1,63 ml, 2,6 mmol) ukapa se tokom 10 min pri konstantnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša daljih 10 min. Zatim se suspenzija zagreje na (-)30 °C i ponovo ohladi na (‒)55 °C i ukapa 1-(5-brompiridin-3-il)-etanon (380 mg, 1,90 mmol), rastvoren u suvom tetrahidrofuranu (6 ml), na (‒)40 °C. Tokom 1,5 h se ostavi da se reakciona temperatura povisi na (10) °C. Posle završetka reakcije (HPLC kontrola), dodat je zasićeni rastvor amonijum-hlorida i mešano 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša stavljena je u dvofazni rastvor od vode (60 ml) i etil-acetata (80 ml) i ekstrahovana tri puta etil-acetatom. Spojene organske faze isperu se zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, suše preko natrijum-sulfata, filtriraju i ispare na rotacionom isparivaču. Uljasti sirovi proizvod prečisti se pomoću flešstubne hromatografije (rastvarač: dihlormetan/2,0 vol.% metanol, onda dihlormetan/3,0 vol.% metanol 1,0 vol.% amonijak, količina fleš-silika-gela 30 g). Frakcije proizvoda su spojene a rastvarač uklonjen u vakuumu na rotacionom isparivaču. Dobija se 1-(5-brompiridin-3-il)-1-tiazol-2-il-etanol (479 mg, 1,68 mmol, MS: 285,0/287,0 [M+H<+>], prinos 84%) kao ulje.
U staklenom sudu sa magnetom suspenduje se 1-(5-brompiridin-3-il)-1-tiazol-2-iletanol (162 mg, 0,55 mmol), bis(pinakolato)dibor (140 mg, 0,55 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocen (Dppf, 7,1 mg, 0,013 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)-dihlorid [Pd(dppf)Cl2, 10,4 mg, 0,013 mmol] i kalijum-acetat (167 mg, 1,7 mmol) u suvom 1,4-dioksanu bez kiseonika. Sud se zatvori septumom. Reakcioni rastvor se meša i tokom 2,5 h zagreva na 115 °C. Kontrola reakcije se vrši pomoću HPLC. Reakcionom rastvoru se dodaje 4-hlor-7-morfolin-4-il-hinazolin (106 mg, 0,43 mmol), Bis(tricikloheksilfosfin)-paladijum-(II)-dihlorid (9,4 mg, 0,013 mmol) i 2,0 M rastvor natrijum-karbonata (531 μl). Zatim se reakcioni rastvor meša na temperaturi od 125 °C 1,5 h. Smeša se oddekantuje u voda/dihlormetan (1:1 zapreminskih udela, 40 ml) i dobijeni rastvor tri puta ekstrahuje dihlormetanom. Spojene organske faze suše se preko natrijumsulfata, filtriraju i ispare na rotacionom isparivaču. Ostatak je prečišćen pomoću fleš-hromatografije [gradijent: dihlormetan/20-58 vol.% smeše rastvarača od dihlormetan/metanol 9:1 (zapreminskih udela), CombiFlash Rf 200]. Pogodne frakcije proizvoda se spoje a rastvarač ukloni na rotacionom isparivaču, pri čemu se dobija 1-[5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-piridin-3-il]-1-tiazol-2-il-etanol (PRIMER 138, 95 mg, 0,23 mmol, MS: 420,2 [M+H<+>], prinos 53%) kao ulje.
PRIMER 139
{3-[7-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-hinazolin-4-il]-4-fluor-fenil}-tiazol-2-il-metanol (139)
U mikrotalasni sud sa magnetom stavi se 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran (575 mg, 2,74 mmol), metilestar 2-amino-4-brom-benzojeve kiseline (600 mg, 2,61 mmol), bis(tricikloheksilfosfin)-paladijum(II)-dihlorid (57,8 mg, 0.078 mmol) i rastvor 2,0 M natrijum-karbonata bez kiseonika (3,26 ml, 6,52 mmol) u degasifikovanom i od kiseonika slobodnom, 1,4-dioksanu (12 ml). Smeša supstanci se tokom 55 min zagreva u Personal Chemistry Microwave Synthesizer pri 100 vati na 135 °C. Zatim se reakcioni rastvor od-dekantuje u smešu od vode (40 ml) i etil-acetata (30 ml). Rezultujući rastvor ekstrahovan je tri puta etil-acetatom. Spojene organske faze ispiraju se zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, suše preko natrijum-sulfata, filtriraju i ispare u vakuumu na rotacionom isparivaču. Ostatak se prečišćava pomoću flešhromatografije [gradijent: dihlormetan/0-10 vol.% smeše rastvarača od dihlormetan/metanol 10:1 (zapreminskih udela), CombiFlash Rf 200]. Podesne frakcije proizvoda se spoje a rastvarač se odstrani na rotacionom isparivaču pri čemu se dobija 2-amino-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-metil-estar benzojeve kiseline (371,1 mg, 1,59 mmol, MS: 234,2 [M+H<+>], prinos 61%) kao čvrsta materija.
U staklenom sudu sa magnetom stave se metil-estar 2-amino-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-benzojeve kiseline (620 mg, 2,66 mmol), timetil-ortoformijat (564,1 mg, 5,32 mmol) i amonijum-acetat (410 mg, 5,32 mmol) rastvoreni u metanolu (20 ml). Smeša supstanci se meša preko noći na 80 °C. Zatim se tome doda voda (10 ml) a istaložena čvrsta materija odfiltruje na vakuumu, ispere sa malo vode i potom suši u vakuumu. Dobija se 7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3H-hinazolin-4-on (520 mg, 2,28 mmol, MS: 229,1 [M+H<+>], prinos 86%) kao čvrsta supstanca.
{3-[7-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-hinazolin-4-il]-4-fluorfenil}-tiazol-2-ilmetanol (PRIMER139) dobijen je analogno postupku sinteze za dobijanje 1-[5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-piridin-3-il]-1-tiazol-2-iletanola (PRIMER 138).
PRIMER 140
[4-Fluor-3-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-ilmetanol (140)
Etil-estar 4-amino-6-hlornikotinske kiseline (8,38 g, 39,7 mmol) rastvori se u morfolinu (40 ml). Smeša supstanci zagreva se na 120°C 4 sata. Posle završene reakcije od-dekantuje se ohlađeni reakcioni rastvor na vodu (400 ml). Vodena suspenzija se meša 10 min., pa se talog potom odfiltruje. Filterski kolač se ispere sa nešto vode i suši u vakuumu preko noći na 60 °C, pri čemu je dobijen čist etilestar 4-amino-6-morfolin-4-il-nikotinske kiseline (8,55 g, 34,03 mmol, MS: 252,2 [M+H<+>], 85% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca.
Iz etil-estra 4-amino-6-morfolin-4-il-nikotinske kiseline (3,54 g, 14,1 mmol) dobijen je analogno prema u PRIMERU 139 opisanom postupku sinteze 7-morfolin-4-il-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-on (2,29 g, 9,86 mmol, MS: 233,1 [M+H<+>] 70% prinosa) kao čvrsta supstanca.
7-Morfolin-4-il-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-on (600 mg, 2,58 mmol) suspenduje se u 1,4-dioksanu (10 ml). Reakcionoj smeši dodaju se fosforil-hlorid (POCl3, 546 µl, 5,9 mmol) i Hünigs-ova baza (N-etildiizopropilamin, 220 μL, 1,29 mmol).
Zatim se meša 3 h na temperaturi od 100 °C. Po završetku reakcije od-dekantuje se reakcioni rastvor u poluzasićeni rastvor natrijum-bikarbonata (80 ml). Vodena faza ekstrahuje se tri puta dihlormetanom (po 40 ml). Spojene organske faze suše se preko natrijum-sulfata, filtriraju i ispare na rotacionom isparivaču, pri čemu se dobija 4-hlor-7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin (627 mg, 2,50 mmol, MS: 251,0/253,0 [M+H<+>], 96% prinosa) kao čvrsta supstanca.
[4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilpirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il-metanol (PRIMER 140) dobijen je analogno postupku sinteze za dobijanje 1-[5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-piridin-3-il]-1-tiazol-2-il-etanola (PRIMER 138).
Primer 141
[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(4-hidroksimetiltiazol-2-il)-metanol (141)
U balonu sa dva grla i sa magnetom, unutrašnjim termometrom i septumom, postavi se pod argonom 4-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-tiazol (10,15 g, 43,5 mmol) rastvoren u suvom tetrahidrofuranu (78 ml). Reakciona smeša se ohladi pomoću kupatila aceton/suvi led na (‒)75 °C. Zatim se lagano u reakcioni rastvor ukapa n-butillitijum (15%-ni rastvor u n-heksanu, 29,3 ml, 46,6 mmol) pri konstantnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se dalje meša 30 min na (‒)75 °C, zatim se zagreje na 0 °C. Potom se ponovo ohladi na (‒)50 °C. U reakcioni rastvor se lagano ukapa tokom 1,5 h prethodno na (‒)50 °C ohlađeni rastvor 5-brom-2-hlor-4-fluor-N-metoksi-N-metilbenzamida (5,58 g, 12,4 mmol), rastvorenog u suvom tetrahidrofuranu (21 ml) pri (‒)50 °C. Reakcioni rastvor se dalje meša 30 min na
(‒)50 °C. Posle završene reakcije u reakcioni rastvor dodata je voda (20 ml). Posle toga reakcioni rastvor se, uz mešanje, ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakcioni rastvor se razblaži etil-acetatom (400 ml) i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida (100 ml). Faze se razdvoje a vodena faza ekstrahuje etil-acetatom. Spojene organske faze suše se preko natrijum-sulfata, filtriraju i ispare na rotacionom isparivaču. Ostatak se prečišćava pomoću fleš-hromatografije (gradijent: cikloheksan/0-7 vol.% etil-acetat, CombiFlash Rf 200). Podesne frakcije proizvoda se spoje a organski rastvarači odstrane na rotacionom isparivaču. Dobija se (5-brom-2-hlor-4-fluorfenil)-[4-(terc-butil-dimetilsilaniloksimetil)-tiazol-2-il]-metanon (4,94 g, 10,39 mmol, MS: Glavni pik 466 [M+H<+>], 84% prinosa) kao ulje.
[4-[[terc-Butil(dimetil)silil]oksimetil]tiazol-2-il]-[2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolinopirido[4,3-d]pirimidin-4-il)feni]metanol dobijen je analogno postupku PRIMERA 1 i 2 kao i 138 iz (5-brom-2-hlor-4-fluor-fenil)-[4-(terc-butil-dimetilsilaniloksimetill)-tiazol-2-il]-metanona i 4-hlor-7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d] pirimidina.
[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-tiazol-2-il]-[2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]metanol (333 mg, 0,55 mmol)rastvori se u 1,4-dioksanu (7 ml). Dodaje se 4,0 M HCl rastvorene u 1,4-dioksanu (1,38 ml, 5,53 mmol) i reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završene reakije reakcioni ratvor se filtrira a rastvarač odstrani na rotacionom isparivaču. Ostatak se prečišćava pomoću fleš-hromatografije (gradijent: dihlormetan/0-15 vol.%etanol, CombiFlash Rf 200). Prečišćene organske frakcije se spoje a rastvarač odstrani u vakuumu. Ostatak se podigne u dihlormetan, ekstrahuje zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata suši preko natrijum-sulfata, filtrira, pa se filtrat ispari do suva, pri čemu se dobija [2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-ilpirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(4-hidroksimetiltiazol-2-il)-metanol (PRIMER 141, 229 mg, 0,47 mmol, MS: 488,0/490,0 [M+H<+>], 85% prinos) kao čvrsta supstanca.
PRIMERI 142 i 143
2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(4-hidroksimetil-tiazol-2-il)-metanol (142)
[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(4-metilaminometiltiazol-2-il)-metanol (143)
Pod argonom se rastvori [2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)fenil]-(4-hidroksimetiltiazol-2-il)-metanol (46,6 mg, 96 μmol) u suvom tetrahidrofuranu (3,1 ml). Doda se N-etildiizopropilamin (98 μL, 57,4 μmol) i metansulfonil-hlorid (14,8 μL, 191 μmol). Reakcioni rastvor se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Zatim je dodat metilamin (40%-ni rastvor u vodi, 183 μl, 1,91 mol), pa se dalje meša 2 h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije reakcioni rastvor pomeša se sa etil-acetatom (15 ml) i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida (10 ml). Faze se odvoje a vodena faza ekstrahuje etil-acetatom. Spojene organske faze suše se preko natrijum-sulfata i filtriraju. Filtrat se ispari na rotacionom isparivaču a ostatak prečisti pomoću preparativne RP-HPLC (gradijent voda 0,1% trifluorsirćetna kiselina/acetonitril 0.1% trifluorsirćetna kiselina, Sunfire Prep C-18 150-21 mm, protok: 50 ml/min., λ = 220 nm). Podesne frakcije proizvoda se prečiste a rastvarač ukloni u vakuumu na rotacionom isparivaču, pa se ostatak suši zamrzavanjem iz smese dioksan/voda, pri čemu se dobija [2-hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(4-metilaminometil-tiazol-2-il)-metanol (PRIMER 143, 14,8 mg, 0,030 mmol, MS: 500,1/502,0 [M+H<+>], (prinos 31%) kao čvrsta materija.
PRIMERI 144, 145 i 146
Racemski [4-fluor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-ilmetanol (PRIMER 144, 35 mg, 0,082 mmol) razdvojen je hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj fazi uz primenu preparativne SFC u svoje enantiomere: posle analitičkog skrininga kolone za identifikcaiju pogodne hiralne faze sa najvećom selektivnošću izabrana je Lux Amylose-2 Phase firme Phenomex.
SFC-Uslovi: uređaj SFC Berger minigram; kolona : Lux Amylose-2, 250×4,6 mm; eluent: ugljen-dioksid 20 vol.%metanol 0,5 vol.% dietilamin, brzina protoka: 5 ml/min, talasna dužina: 220 nm. Pod istim uslovima izvedeno je preparativno odvajanje u enantiomere u SFC Berger minigram Stacked Injection Mode. Podesne frakcije su sakupljene a rastvarač uklonjen u vakuumu na rotacionom isparivaču. Dobijaju se [4-fluor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il-metanol (PRIMER 145, Rt = 7,85 min, 12 mg, 0,028 mmol, > 99% ee Ena 1) i [4-fluor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il-metanol (PRIMER 146, Rt = 8,82 min, 12,0 mg, 0,028 mmol, 92% ee, Ena 2) enantiomerno čisti kao čvrste supstance.
Jedinjenja dobijena analogno primerima 138-146, nalaze se u tabeli 5 koja sledi
Tabela 5: jedinjenja formule (I)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
PRIMER 207
[4-Fluor-2-metil-5-(7-morfolinilhinazolin-4-il)fenil]-tiazol-2-il-metanol (PRIMER 207)
Polazeći od 4-hlor-7-morfolin-4-il-hinazolina i metil-estra 4-fluor-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzojeve kiseline dobijen je metilestar 4-fluor-2-metil-5-(7-morfolinilhinazolin-4-il)benzojeve kiseline na analogni način postupka sinteze kako je to opisano u PRIMERIMA 1 i 2.
Polazeći od tiazola i metil-estra 4-fluor-2-metil-5-(7-morfolinil-hinazolin-4-il)benzojeve kiseline dobijen je [4-fluor-2-metil-5-(7-morfolinil-hinazolin-4-il)fenil]-tiazol-2-il-metanon na analogan način prema postupku sinteze opisanom u PRIMERU 138.
Polazeći od [4-fluor-2-metil-5-(7-morfolinilhinazolin-4-il)fenil]-tiazol-2-ilmetanona dobijen je po analognom načinu postupka sinteze opisanom u PRIMERIMA 1 i 2 [4-fluor-2-metil-5-(7-morfolinil-hinazolin-4-il)fenil]-tiazol-2-il-metanol (PRIMER 207).
PRIMER 208
[3-(2-Etinil-7-morfolinilhinazolin-4-il)-4-fluor-fenil]-tiazol-2-ilmetanol (PRIMER 208)
Polazeći od (3-brom-4-fluorfenil)-tiazol-2-ilmetanola i 4-(2,4-dihlorhinazolin-7-il)-morfolina dobijen je po analognom načinu postupka sinteze opisanom u PRIMERU 138 [3-(2-hlor-7-morfolinilhinazolin-4-il)-4-fluorfenil]-tiazol-2-ilmetanol.
[3-(2-Hlor-7-morfolinilhinazolin-4-il)-4-fluorfenil]-tiazol-2-ilmetanol (102 mg, 0,225 mmol) rastvoren je u atmosferi argona u N,N-dimetilformamidu (4 ml) bez kiseonika. Zatim su dodati Cul (17 mg, 90 μmol), (Ph3P)2PdCl2(63 mg, 90 μmol), 2-difenilfosfanilpiridin (95 mg, 0,359 mmol), DIPEA (765 μl, 4,49 mmol) i trietiletinilsilan (275 μl, 1,48 mmol). Potom je reakciona smeša zagrevana 1 h na temperaturi od 140 °C. Radi obrade, dodat je etil-acetat (50 ml), voda (10 ml) i zasićeni rastvor natrijum-hlorida (15 ml). Vodena faza se odvoji i ekstrahuje etilacetatom (20 ml). Spojene organske faze suše se preko natrijum-sulfata, filtriraju a filtrat u vakuumu ispari do suva. Ostatak se rastvori u dimetil-sulfoksidu (2 ml) i prečisti pomoću RP-hromatografije (rastvarač: acetonitril/voda/0,1 vol.% HCOOH, CombiFlash Rf 200). Podesne frakcije proizvoda se spoje, pa se rastvarač odstrani na rotacionom isparivaču, pri čemu se dobija [4-fluor-3-[7-morfolinil-2-(2-trietilsililetin-il)hinazolin-4-il]fenil]-tiazol-2-il-metanol (64 mg, 0.114 mmol, MS: 561,2 [M+H<+>], 50% prinosa) kao voskasta čvrsta supstanca.
[4-Fluor-3-[7-morfolinil-2-(2-trietilsililetinil)hinazolin-4-il]fenil]-tiazol-2-ilmetanol (552 mg, 0.985 mmol) rastvori se u metanolu (102 ml). Zatim se doda rastvor kalijum-hidroksda (1,0 M, 15 ml, 15 mmol) i meša 90 min na sobnoj temperaturi. Posle završene reakcije, neutrališe se oprezno sonom kiselinom (1,0 M, 15 ml, 15 mmol). Zatim je dodat etil-acetat (500 ml), voda (100 ml) i zasićeni rastvor natrijum-hlorida (150 ml). Faze se odvoje, pa se vodena faza ekstrahuje etil-acetatom (100 ml). Spojene organske faze suše se preko natrijum-sulfata, filtriraju a filtrat ispari u vakuumu do suva. Ostatak se rastvori u dimetil-sulfoksidu (8 ml) i prečisti pomoću fleš-stubne hromatografije (gradijent: dihlormetan/0-5 vol.% etanol, CombiFlash Rf 200). Podesne frakcije proizvoda se spoje a rastvarač ukloni na rotacionom isparivaču, pri čemu se dobija [3-(2-etinil-7-morfolinilhinazolin-4-il)-4-fluorfenil]-tiazol-2-ilmetanol (PRIMER 208, 221 mg, 0,495 mmol, MS: 447,1 [M+H<+>], 50% prinosa) kao čvrsta materija.
Jedinjenja koja su dobijena analogno PRIMERIMA 207 i 208, nalaze se u tabeli 6 koja sledi.
Tabela 6: Jedinjenja formule (I)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
PRIMER 217
[2,4-Difluor-5-7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-piridin-3-ilmetanol (217)
Pod argonom se rastvori 1,5-dibrom-2,4-difluorbenzen (500 mg, 1,78 mmol) u suvom dietil-etru (10 ml). Reakcioni rastvor se ohladi pomoću kupatila aceton/suvi led na (‒)65 °C. n-Butillitijum (15%-ni rastvor u n-heksanu, 1,23 ml, 1,96 mmol) ukapava se 15 min pri konstantnoj temperaturi od (‒)65 °C pa se reakcioni rastvor meša daljih 30 min na (‒65) °C. Zatim se ukapa pripremljeni rastvor nikotinaldehida (201 μml, 2,14 mmol) u suvom dietil-etru (5 ml) na (‒)65 °C tokom 15 min, pa se reakciona smeša meša daljih 10 min, da bi se potom u toku jednog sata lagano zagrejala na 0 °C. Posle završetka reakcije reakcionom rastvoru je dodat zasićen rastvor amonijum-hlorida (5 ml) i voda (30 ml). Vodena faza ekstrahovana je tri puta t-butilmetil-etrom. Spojene organske faze isprane su zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, sušene preko natrijum-sulfata, filtrirane i uparene na rotacionom isparivaču. Sirovi proizvod (ulje) prečišćen je pomoću preparativne RP-stubne hromatografije (gradijent rastvarača voda/acetonitril/0,1 vol.% trifluorsirćetna kiselina [5,5 min], CombiFlash Rf 200). Podesne frakcije proizvoda se spoje i ispare u vakuumu. Vodeni ostatak neutralisan je pomoću zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata i ekstrahovan tri puta etil-acetatom. Spojene organske faze isperu se zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, suše preko noći, filtriraju i ispare do suva u vakuumu na rotacionom isparivaču, pri čemu je dobijen (5-brom-2,4-difluorfenil)-(3-piridil)metanol (215 mg, 0,717 mmol, MS: 300,0/302,0 [M+H<+>], 40% prinosa) kao bezbojno ulje.
[2,4-Difluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-piridin-3-ilmetanol (PRIMER 217) dobijen je polazeći od (5-brom-2,4-difluorfenil)-(3-piridil)metanola analogno postupku sinteze za dobijanje 1-[5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-piridin-3-il]-1-tiazol-2-il-etanola (PRIMER 138)
Jedinjenja koja su dobijena analogno PRIMERU 217, nalaze se u tabeli 7 koja sledi.
Tabela 7: Jedinjenja formule (I)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
PRIMER 225:
[2-Hlor-5-(5,6-dideuterio-7-morfolinhinazolin-4-il)-4-fluorfenil]-(6-metoksipiridazin-3-il)metanol (225)
Reakcijom 5,6,8-trideuterio-7-morfolin-3H-hinazolin-4-ona sa fosforoksihloridom dobijen je 4-hlor-5,6-dideuterio-7-N-morfolinilhinazolin.
PRIMER 237:
[4-Fluor-3-(7-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)-metanol (237)
PRIMER 258:
[2-Hlor-4-fluor-5-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuterio-morfolin-4-il)hinazolin-4-il]fenil]-(3-metoksipirazin-2-il)metanol (258)
PRIMER 258
PRIMERI 268 i 278:
[4-Fluor-3-(5-fluor-7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(3-metilpirazin-2-il)-metanol (268), [2-hlor-4-fluor-5-(5-fluor-7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksipiridazin-3-il)-metanol (278)
PRIMER 319:
2-[2,4-Difluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-2-(3-metoksipirazin-2-il)-acetamid (319)
[2,4-Difluoro-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-acetonitril (300 mg, 0,82 mmol) i 2-hlor-3-metoksipirazin (297 mg, 1,97 mmol) rastvore se u tetrahidrofuranu. Zatim se tokom 10 min, u rastvor uvodi azot. Potom se reakcionom rastvoru doda kalijum-terc-butoksid (193 mg, 1,72 mmol) i meša tokom 30 min u atmosferi argona na sobnoj temperaturi. Posle završene reakcije, reakciona smeša se neutrališe zasićenim rastvorom NH4Cl, razblaži destilovanom vodom (30 ml) i ekstrahuje tri puta dihlormetanom (po 30 ml). Organska faza se suši preko Na2SO4, odfiltruje na vakuumu i u vakuumu ispari do suva. Ostatak se prečisti pomoću fleš-stubne hromatografije (gradijent: dihlormetan/0-5 vol.% etanol, CombiFlash Rf 200, 40 g silika-gel kolona, λ = 220 nm). Podesne frakcije proizvoda se spoje a rastvarač odstrani na rotacionom isparivaču. Dobija se [2,4-difluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoksipirazin-2-il)-acetonitril (218 mg, 0,46 mmol; MS: 475,2 [M+H<+>], prinos 56%) kao čvrsta materija.
[2,4-Difluor-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoksipirazin-2-il)-acetonitril (218 mg, 0,46 mmol) stavljen je u reakcioni balon a zatim rastvoren sa H2SO4(95-98%-ne, 3,53 ml, 64 mmol). Reakcioni rastvor mešan je 2,5 h na sobnoj temperaturi. Posle završene reakcije u reakcioni rastvor dodat je led (80 g). Zatim je oprezno neutralisano rastvorom NaOH (32%-ni, 10,6 ml). Dobijena suspenzija razblažena je destilovanom vodom (50 ml) i tri puta ekstrahovana dihlormetanom (po 100 ml). Organska faza je sušena preko anh. Na2SO4, odfiltrovana na vakuumu i isparena do suva u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću fleš-stubne hromatografije (gradijent: dihlormetan/0-12 vol.% etanol, CombiFlash Rf 200, 40 g silika-gel kolona, λ = 220 nm). Podesne faze proizvoda su spojene a rastvarač uklonjen na rotacionom isparivaču. Dobija se 2-[2,4-difluor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-2-(3-metoksipirazin-2-il)-acetamid (182 mg, 0,37 mmol, MS: 493,4 [M+H<+>], 81% prinosa) kao čvrsta supstanca.
Jedinjenja koja su dobijena odgovarajuće PRIMERIMA 225, 237, 258, 268, 278 i 319 kao i nalogno sekvencama sinteze PRIMERA 1, 2, 37, 137, 121, 217, nalaze se u tabeli 8 koja sledi:
Brojevi primera 273-277, 281-283, 287 i 477 su ispušteni namerno.

Claims (24)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    u kojoj je X CH, CF, S ili N , Y CH, S ili N , Z C ili N je, --- gradi kada je Z = C, zajedno sa jednostrukom vezom, dvostruku vezu, odsutna je, kada je Z = N, n 1 ili 2, pri čemu, kada je n = 1, X = S, i kada je n = 2, oba X = CH, ili sa prstenom pirimidina povezani X je CF a sa prstenom piridina nepovezani X je CH, ili jedan X je CH a drugo X je N; m 1 ili 2, pri čemu kada je m = 1, Y = S, a kada je m = 2, oba Y = CH, ili jedan Y je CH a drugo Y je N; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>međusobno nezavisno su H, Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ili LA; R<5>H, Hal, CN ili C=CH; Cik-fenil, koji može da bude nesupstituisan ili jednom ili dva puta međusobno nezavisno supstituisan sa R<6>, ili je Het<1>; Het<1>sa jednim ili dva jezgra, 5-10 člani heterocikl, sa 1-3 N-, O- i/ili S-atoma, ili 1-4 N-atoma, koji može da bude nesupstituisan ili jednom, dva ili tri puta međusobno nezavisno supstituisan sa R<6>, ili jednom sa Het<2>; R<6>Hal, LA, Okso, CN, ili NH2; LA ravnolančani ili račvasti alkil- sa 1-5 C-atoma, koji može da bude zasićen ili parcijalno nezasićen, u kome 1-3 H-atoma mogu da budu zamenjeni sa Hal, i/ili jedan H-atom sa CN ili Het<2>, i/ili jedna ili dve CH2-grupe sa O, NH, NH2, N(CH3) ili CO; Het<2>jedan 3-5 člani alifatični homo- ili heterocikl sa 0, 1, 2 ili 3 N-, O- i/ili S-atoma, koji je nesupstituisan; Hal F, Cl, Br ili I; pri čemu H, C, N, O, P, S, F i Cl obuhvataju takođe i teže izotope ovih atoma, i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje odgovara formuli (Ib),
    u kome svi supstituenti imaju ono za formulu (I) navedeno značenje i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, koje odgovara formuli (II)
    u kome su R<3>Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ili LA; R6', R6" su međusobno nezavisno H, Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>; Q<1>,Q<2>su međusobno nezavisno CH, N ili NH i u svakom slučaju nesupstituisani; --- znači prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u Cik; i ostali supstituenti koji imaju značenje navedeno za formulu (I), i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 koje odgovara formuli (III)
    u kojoj je R<3>Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ili LA R<6>Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>, R<6>" H, Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>; ------ znači prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u Cik; i ostali supstituenti koji imaju značenje navedeno za formulu (I), i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 3, koje odgovara formuli (IIa)
    u kojoj su R<2>, R<3>međusobno nezavisno Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ili LA; R<6>', R<6>" međusobno nezavisno H, Hal, LA,Ookso, CN, NH2ili Het<2>; Q<1>, Q<2>međusobno nezavisno CH, N ili NH i u svakom slučaju su nesupstituisani; X<1>CH, CF ili N; X<2>CH ili N , pri čemu X<1>, X<2>nisu istovremeno N; Y CH ili N; --- prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u Cik; i ostali supstituenti koji imaju značenje navedeno za formulu (I), i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 3,koje odgovara formuli (IIb)
    u kojoj su R<2>, R<3>međusobno nezavisno Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ili LA R<6>', R<6>" međusobno nezavisno H, Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>Q<1>, Q<2>međusobno nezavisno CH, N ili NH i u svakom slučaju su nesupstituisani; Y CH ili N, --- prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u Cik; i ostali supstituenti koji imaju značenje navedeno za formulu (I), i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 4, koje odgovara formuli (IIIa)
    u kojoj je R<3>Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ili LA; R<6>Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>; R<6>" H, Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>; X<1>CH, CF ili N; X<2>CH ili N, pri čemu X<1>, X<2>nisu istovremeno N; Y CH ili N; --- prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u Cik; i ostali supstituenti koji imaju značenje navedeno za formulu (I), i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 4, koje odgovara formuli (IIIb)
    u kome je R<3>Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ili LA; R<6>Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>; R<6>" H, Hal, LA, Okso, CN, NH2ili Het<2>; Y CH ili N, --- prisustvo ili odsustvo dvostrukih veza u Cik; i ostali supstituenti koji imaju značenje navedeno za formulu (I), i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 5, u kome ne bliže označeni ostaci imaju ona za formulu (IIa) navedena značenja u kojoj je, međutim, kod dela formule (IIa-A) X<1>CH, R<1>F ili Cl, R<2>F ili Cl, kod dela formule (IIa-B) R<1>F, R<2>F ili Cl, kod dela formule (IIa-C) X<1>, X<2>CH, kod dela formule (IIa-D) X<1>CH, R<5>H, kod dela formule (IIa-E) R<3>H, OH, kod dela formule (IIa-F) X<1>CH, R<3>OH, kod dela formule (IIa-G) X<1>CH, Y CH, kod dela formule (IIa-H) X<1>CH, Cik piridin, pirazin ili piridazin, ili pirazolo[1,5-a]pirimidinil ili imidazo[1,2- b]piridazinil, kod dela formule (IIa-J) Cik piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, furo[2,3-c]piridinil, furo[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil ili imidazo[4,5-c]piridinil, koji svaki može da bude nesupstituisan, ili jednom ili dva puta supstituisan sa metoksi, metil, okso, Cl ili CHF2O, kod dela formule(IIa-K) R<1>F ili Cl, R<2>F ili Cl, R<3>OH, R<5>H, X<1>, X<2>CH, kod dela formule (IIa-L) R<1>F, R<2>F ili Cl, R<3>H ili OH, R<5>H, kod dela formule (IIa-M) R<1>F ili Cl, R<2>F ili Cl, R<3>OH, R<5>H, X<1>, X<2>CH, Cik piridin, pirazin ili piridazin, ili pirazolo[1,5-a]pirimidinil ili imidazo[1,2-b]piridazinil, kod dela formule (IIa-N) R<1>F, R<2>F ili Cl, R<3>H ili OH, R<5>H, Cik piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, furo[2,3-c]piridinil, furo[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil ili imidazo[4,5-c]piridinil, koji svaki može da bude nesupstituisan ili jednom ili dva puta supstituisan sa metoksi, metil, okso, Cl ili CHF2O, kod dela formule (IIa-O) R<1>F, R<2>F ili Cl, R<3>H ili OH, R<5>H, Cik 5-metoksipiridazin-3-il, imidazo[1,2-b]piridazin-6-il, 3-hlor-6-metoksipirazin-2-il, 3-hlorpirazin-2-il, piridazin-4-il, 3-metoksipirazin-2-il, 6-metoksipiridazin-3-il, 3-difluormetoksi-piridin-2-il, 3-metil- pirazin-2-il, tieno[2,3-d]pirimidin-4-il, 1-metil-1H-piridin-2-on-6-il, 1H-piridazin-6-on-3-il, furo[2,3-d]piridazin-7-il, tieno[2,3-d]piridazin-7-il, 3,5-dimetilpirazin-2-il, furo[2,3-d]pirimidin-4-il, 3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il, i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 7, u kome ne bliže označeni ostaci imaju ona za formulu (IIIa) navedena značenja u kojoj je, međutim, kod dela formule (IIIa-B) R<1>F, kod dela formule (IIIa-C) X<1>, X<2>CH, kod dela formule (IIIa-D) X<1>CH, R<5>H, kod dela formule IIIa-(E) R<3>H, OH, kod dela formule (IIIa-F) X<1>CH, R<3>OH, kod dela formule (IIIa-G) X<1>CH, Y CH, kod dela formule (IIIa-H) X<1>CH, Cik piridin, pirazin ili piridazin, ili pirazolo[1,5-a]pirimidinil ili imidazo[1,2- b]piridazinil, kod dela formule (IIIa-J) Cik piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, furo[2,3-c]piridinil, furo[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil ili imidazo[4,5-c]piridinil, koji svaki može da bude nesupstituisan ili, jednom ili dva puta supstituisan sa metoksi-, metil-, okso, Cl ili CHF2O, kod dela formule (IIIa-K) R<1>F ili Cl, R<3>OH, R<5>H, X<1>, X<2>CH, kod dela formule (IIIa-L) R<1>F, R<3>H ili OH, R<5>H, kod dela formule (IIIa-M) R<1>F ili Cl, R<3>OH, R<5>H, X<1>, X<2>CH, Cik piridin, pirazin ili piridazin, ili pirazolo[1,5-a]pirimidinil ili imidazo[1,2- b]piridazinil, kod dela formule (IIIa-N) R<1>F, R<3>H ili OH, R<5>H, Cik piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, furo[2,3-c]piridinil, furo[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]piridazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil ili imidazo[4,5-c]piridinil, koji svaki može da bude nesupstituisan ili jednom ili dva puta supstituisan sa metoksi-, metil-, okso, Cl ili CHF2O, kod dela formule (IIIa-O) R<1>F, R<3>H ili OH, R<5>H, Cik 5-metoksipiridazin-3-il, imidazo[1,2-b]piridazin-6-il, 3-hlor-6-metoksipirazin-2-il, 3-hlorpirazin-2-il, piridazin-4-il, 3-metoksipirazin-2-il, 6-metoksipiridazin-3-il, 3-difluorometoksipiridin-2-il, 3- metilpirazin-2-il, tieno[2,3-d]pirimidin-4-il, 1-metil-1H-piridin-2-on-6-il, 1H-piridazin-6-on-3-il, furo[2,3-d]piridazin-7-il, tieno[2,3-d]piridazin-7-il, 3,5-dimetilpirazin-2-il, furo[2,3-d]pirimidin-4-il, 3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il, i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 6, u kome oni ne bliže označeni ostaci imaju ona za formulu (IIb) navedena značenja, u kome je, međutim, kod dela formule (IIb-Q) R<1>F ili Cl, R<2>F ili Cl, R<3>OH, R<5>H, Y CH, kod dela formule (IIb-R) R<1>F, R<2>F ili Cl, R<3>OH, R<5>H, Y H, kod dela formule (IIb-S) Cik piridin, pirazin ili piridazin, kod dela formule (IIb-T) R<1>F ili Cl, R<2>F ili Cl, R<3>OH, R<5>H, Cik piridin, pirazin ili piridazin, kod dela formule (IIb-U) R<1>F, R<2>F ili Cl, R<3>OH, R<5>H, Cik piridin, pirazin ili piridazin, ili 3-metilpirazin-2-il, ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 8, u kome oni ne bliže označeni ostaci imaju ona za formulu (IIIb) navedena značenja, u kome je, međutim, kod dela formule (IIIb-Q) R<1>F ili Cl, R<3>OH, R<5>H, Y CH, kod dela formule (IIIb-R) R<1>F, R<3>OH, R<5>H, Y CH, kod dela formule (IIIb-S) Cik piridin, pirazin ili piridazin, kod dela formule (IIIb-T) R<1>F ili Cl, R<3>OH, R<5>H, Cik piridin, pirazin ili piridazin, kod dela formule (IIIb-U) R<1>F, R<3>OH, R<5>H, Cik piridin, pirazin ili piridazin, ili 3-metilpirazin-2-il, i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  13. 13. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 12 izabrano iz grupe: [2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(5-metoksipiridazin-3-il)-metanol, [4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(5-metoksipiridazin-3-il)-metanol, [2,4-difluor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanol, (3-Hlor-6-metoksipirazin-2-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-metanol, (R)-(3-Hlorpirazin-2-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-metanol, [2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-piridazin-4-ilmetanol, [4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoksipirazin-2-il)-metanol, [4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksipiridazin-3-il)-metanol, (3-Difluormetoksipiridin-2-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4- il)-fenil]-metanol, (R)-[4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(3-metilpirazin-2-il)-metanol, [2,4-Difluor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(3-metilpirazin-2-il)-metanol, [2,4-Difluor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-metanol, 6-{[4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-hidroksimetil}-1-metil-1H-piridin-2-on, 3-[[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolinohinazolin-4-il)fenil]-hidroksimetil]-1H-piridazin-6-on, (S)-[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksipiridazin-3-il)-metanol, (R)-[4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3-metilpirazin-2-il)-metanol, 4-(4-Hlor-2-fluor-5-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il-metilfenil)-7-morfolin-4-ilhinazolin, [4-Fluor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3-metilpirazin-2-il)-metanol, (R)-[4-Fluor-3-(5-fluor-7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(3-metilpirazin-2-il)-metanol, [2-Hlor-4-fluor-5-(5-fluor-7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoksipirazin-2-il)-metanol, [4-Fluor-3-(5-fluor-7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoksipirazin-2-il)-metanol, [4-Fluor-3-(5-fluor-7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksipiridazin-3-il)-metanol, [4-Fluor-3-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteriomorfolin-4-il)hinazolin-4-il]fenil]-(3-metilpirazin-2-il)metanol, [4-Fluor-3-(5-fluor-7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksipiridazin-3-il)-metanol, [2-Hlor-4-fluor-5-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteriomorfolin-4-il)hinazolin-4-il]fenil]-(6-metoksipiridazin-3-il)metanol, [2-Hlor-4-fluor-5-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3-metilpirazin-2-il)-metanol, [4-Fluor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3-metilpirazin-2-il)-metanol, [2-Hlor-4-fluor-5-(5-fluor-7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoksipirazin-2-il)-metanol, [4-Fluor-3-(5-fluor-7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoksipirazin-2-il)-metanol, [4-Fluor-3-(5-fluor-7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(3-metilpirazin-2-il)-metanol, [2-Hlor-4-fluor-5-(5-fluor-7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksipiridazin-3-il)-metanol, [4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-furo[2,3-d]piridazin-7-ilmetanol, [2,4-Difluor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-furo[2,3-d]piridazin-7-il-metanol, [2,4-Difluor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-tieno[2,3-d]piridazin-7-il-metanol, (3,5-Dimetilpirazin-2-il)-[4-fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-metanol, 6-{[2-Hlor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-hidroksimetil}-1-metil-1H-pridin-2-on, 6-{[4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-hidroksimetil}-2H-piridazin-3-on, 6-{[4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-hidroksimetil}-1-metil-1H-piridin-2-on, 6-{[2-Hlor-4-fluor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-hidroksimetil}-1-metil-1H-piridin-2-on, [4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-furo[2,3-d]pirimidin-4-ilmetanol, [4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2-d]pirimidin-4-ilmetanol, [2,4-Difluor-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoksipirazin-2-il)-metanol, 4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-metanol, [4-Fluor-3-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2-d]pirimidin-4-ilmetanol, i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer od toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  14. 14. Postupak za dobijanje nekog jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 i/ili fiziološki nesumnjive soli, tautomera i/ili stereoizomera toga sa sledećim koracima: (a) reakcijom nekog jedinjenja formule (V)
    u kome je LG uobičajena odlazeća grupa kao Hal sa nekim jedinjenjem formule (IV)
    u kome je A borna kiselina ili estar borne kiseline uz zadržavanje jedinjenja formule (I), i u datom slučaju (b) pretvaranje neke baze ili kiseline jedinjenja formule (I) u neku njenu so.
  15. 15. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 13 i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima za primenu kao leka.
  16. 16. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 13 i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima, za primenu kao leka za senzibilizaciju ćelija raka prema sredstvima protiv raka i/ili jonizujućeg zračenja.
  17. 17. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 13 i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima, za primenu kod profilakse i/ili terapije raka, tumora odnosno metastaza u kombinaciji sa radioterapijom i/ili sa najmanje jednim sredstvom protiv raka.
  18. 18. Lek koji obuhvata najmanje jedno jedinjenje prema zahtevima 1 do 13 i/ili fiziološki nesumnjivu so, tautomer i/ili stereoizomer toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  19. 19. Farmaceutski sastav koji kao aktivnu materiju obuhvata delotvornu količinu od najmanje jednog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 13 i/ili fiziološki nesumnjivu so, tautomer i/ili stereoizomer toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima, zajedno sa farmaceutski podnošljivim pomoćnim supstancama.
  20. 20. Farmaceutski sastav koji kao aktivnu materiju obuhvata delotvornu količinu od najmanje jednog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 13 i/ili fiziološki nesumnjivu so, tautomer i/ili stereoizomer toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima, zajedno sa farmaceutski podnošljivim pomoćnim materijama u kombinaciji sa nekom delotvornom količinom najmanje jednog sredstva protiv raka.
  21. 21. Kit, koji se sastoji od odvojenih pakovanja (a) delotvorne količine najmanje jednog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 13 i/ili fiziološki nesumnjive soli, tautomera i/ili stereoizomera toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i (b) neke delotvorne količine najmanje jednog sredstva protiv raka.
  22. 22. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 13 i/ili fiziološki nesumnjiva so, tautomer i/ili stereoizomer toga, uključujući njihove smeše u svim odnosima, za primenu prema zahtevu 16 ili 17, pri čemu je sredstvo protiv raka izabrano od: alkilujućih agenasa, koji obuhvataju Altretamin, Bendamustin, Busulfan, Carmustin, Hlorambucil, Hlormetin, Ciklofosfamid, Dacarbazin, Ifosfamid, Improsulfantosilat, Lomustin, Melfalan, Mitobronitol, Mitolaktol, Nimustin, Ranimustin, Temozolomid, Thiotepa, Treosulfan, Mehloretamin, Karbokvon, Apazikvon, Fotemustin, Glufosfamid, Palifosfamid, Pipobroman, Trofosfamid, Uramustin; jedinjenja platine, koja obuhvataju Karboplatin, Cisplatin, Eptaplatin, Miriplatinhidrat, Oksaliplatin, Lobaplatin, Nedaplatin, Picoplatin, Satraplatin; inhibitore topoizomeraze, koji obuhvataju Etoposid, Irinotekan, Razoksan, Sobuzoksan, agense koji izmenjuju DNK, kao Amrubicin, Bizantren, Decitabin, Mitoksantron, Prokarbazin, Trabektedin, Klofarabin, Amsakrin, Brostalicin, Piksantron, Laromustin; antibiotika protiv raka, koji obuhvataju Bleomicin, Daktinomicin, Doksorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Levamisol, Miltefosin, Mitomicin C, Romidepsin, Streptozocin, Valrubicin, Cinostatin, Zorubicin, Daunurobicin, Plikamicin, Aklarubicin, Peplomicin, Pirarubicin; alfa- emitera, koji obuhvataju Alfaradin (<223>Ra dihlorid, Xofgio),<211>At,<213>Bi,<225>Ac,<227>Th.
  23. 23. Farmaceutski sastav prema zahtevu 20, pri čemu je najmanje jedno sredstvo protiv raka izabrano iz alkilujućih agenasa koji obuhvataju Altretamin, Bendamustin, Busulfan, Carmustin, Hlorambucil, Hlormetin, Ciklofosfamid, Dakarbazin, Ifosfamid, Improsulfantosilat, Lomustin, Melfalan, Mitobronitol, Mitolaktol, Nimustin, Ranimustin, Temozolomid, Thiotepa, Treosulfan, Mehloretamin, Karbokvon, Apazikvon, Fotemustin, Glufosfamid, Palifosfamid, Pipobroman, Trofosfamid, Uramustin; jedinjenja platine, koja obuhvataju Karboplatin, Cisplatin, Eptaplatin, Miriplatinhidrat, Oksaliplatin, Lobaplatin, Nedaplatin, Picoplatin, Satraplatin; inhibitore topoizomeraze, koji obuhvataju Etoposid, Irinotekan, Razoksan, Sobuzoksan, agenasa koji izmenjuju DNK kao Amrubicin, Bizantren, Decitabin, Mitoksantron, Prokarbazin, Trabektedin, Klofarabin, Amsakrin, Brostalicin, Piksantron, Laromustin; antibiotika protiv raka, koji obuhvataju Bleomicin, Daktinomicin, Doksorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Levamisol, Miltefosin, Mitomicin C, Romidepsin, Streptozocin, Valrubicin, Cinostatin, Zorubicin, Daunurobicin, Plikamicin, Aklarubicin, Peplomicin, Pirarubicin; alfa-emitera, koji obuhvataju Alfaradin (<223>Ra dihlorid, Xofgio),<211>At,<213>Bi,<225>Ac,<227>Th.
  24. 24. Kit prema zahtevu 21, pri čemu je najmanje jedno sredstvo protiv raka izabrano iz alkilujućih agenasa, koji obuhvataju Altretamin, Bendamustin, Busulfan, Carmustin, Hlorambucil, Hlormethin, Ciklofosfamid, Dakarbazin, Ifosfamid, Improsulfantosilat, Lomustin, Melfalan, Mitobronitol, Mitolaktol, Nimustin, Ranimustin, Temozolomid, Thiotepa, Treosulfan, Mehloretamin, Karbokvon, Apazikvon, Fotemustin, Glufosfamid, Palifosfamid, Pipobroman, Trofosfamid, Uramustin; jedinjenja platine, koja obuhvataju Karboplatin, Cisplatin, Eptaplatin, Miriplatinhidrat, Oksaliplatin, Lobaplatin, Nedaplatin, Picoplatin, Satraplatin; inhibitora topoizomeraze, koji obuhvataju Etoposid, Irinotekan, Razoksan, Sobuzoksan, agenasa koji izmenjuju DNK, kao Amrubicin, Bizantren, Decitabin, Mitoksantron, Prokarbazin, Trabektedin, Klofarabin, Amsakrin, Brostalicin, Piksantron, Laromustin; antibiotika protiv raka, koji obuhvataju Bleomicin, Dactinomicin, Doksorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Levamisol, Miltefosin, Mitomicin C, Romidepsin, Streptozocin, Valrubicin, Cinostatin, Zorubicin, Daunurobicin, Plikamicin, Aklarubicin, Peplomicin, Pirarubicin; alfa emitera, koji obuhvataju Alfaradin (<223>Ra dichlorid, Xofgio),<211>At,<213>Bi,<225>Ac,<227>Th. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181292A 2013-05-11 2014-05-08 Arilhinazolini RS57838B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102013008118.1A DE102013008118A1 (de) 2013-05-11 2013-05-11 Arylchinazoline
EP14726074.9A EP2994467B1 (de) 2013-05-11 2014-05-08 Arylchinazoline
PCT/EP2014/001236 WO2014183850A1 (de) 2013-05-11 2014-05-08 Arylchinazoline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57838B1 true RS57838B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=50729442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181292A RS57838B1 (sr) 2013-05-11 2014-05-08 Arilhinazolini

Country Status (31)

Country Link
US (6) US9732094B2 (sr)
EP (1) EP2994467B1 (sr)
JP (1) JP6562903B2 (sr)
KR (1) KR102292811B1 (sr)
CN (1) CN105358552B (sr)
AR (2) AR096235A1 (sr)
AU (1) AU2014267723B2 (sr)
BR (1) BR112015027951B1 (sr)
CA (1) CA2911668C (sr)
CL (1) CL2015003285A1 (sr)
DE (1) DE102013008118A1 (sr)
DK (1) DK2994467T3 (sr)
ES (1) ES2693774T3 (sr)
HR (1) HRP20181775T1 (sr)
HU (1) HUE041397T2 (sr)
IL (2) IL242348B (sr)
LT (1) LT2994467T (sr)
MX (1) MX362183B (sr)
MY (1) MY173126A (sr)
NZ (1) NZ713362A (sr)
PE (1) PE20152001A1 (sr)
PH (1) PH12015502339B1 (sr)
PL (1) PL2994467T3 (sr)
PT (1) PT2994467T (sr)
RS (1) RS57838B1 (sr)
RU (1) RU2701193C2 (sr)
SG (1) SG11201509268YA (sr)
SI (1) SI2994467T1 (sr)
TR (1) TR201816069T4 (sr)
UA (1) UA116020C2 (sr)
WO (1) WO2014183850A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102013008118A1 (de) 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
RU2714233C2 (ru) 2015-02-26 2020-02-13 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
MY193229A (en) 2015-06-16 2022-09-26 Merck Patent GmbH Pd-l1 antagonist combination treatments
WO2017166104A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
KR20190062515A (ko) 2016-10-06 2019-06-05 화이자 인코포레이티드 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법
KR102607967B1 (ko) * 2016-12-19 2023-11-29 메르크 파텐트 게엠베하 단백질 키나제 억제제 및 추가 화학요법제의 조합물
RU2765997C2 (ru) 2017-03-30 2022-02-07 Мерк Патент Гмбх Комбинация анти-pd-l1 антитела и ингибитора днк-пк для лечения злокачественного новообразования
HRP20231748T1 (hr) * 2017-03-30 2024-03-15 Merck Patent Gmbh Farmaceutska formulacija
WO2018178133A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Solid form of (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)methanol
CN110446706B (zh) * 2017-03-30 2023-05-16 默克专利股份公司 (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型
MA51619A (fr) * 2018-01-17 2021-04-14 Vertex Pharma Inhibiteurs de la protéine kinase dépendante de l'adn
BR112020013626A2 (pt) 2018-01-17 2020-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated compostos de quinoxalinona, composições, métodos e kits para aumentar a eficiência de edição de genoma
JP7466448B2 (ja) 2018-01-17 2024-04-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｎａ－ｐｋ阻害剤
MX2020011684A (es) 2018-05-04 2020-12-10 Merck Patent Gmbh Inhibicion combinada de pd-1/pd-l1, tgfbeta y dna-pk para el tratamiento del cancer.
US11084829B2 (en) * 2018-09-24 2021-08-10 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
US20220154220A1 (en) 2018-12-21 2022-05-19 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Small molecules for increasing precise genome editing efficiency
CN111909144A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类dna-pk抑制剂
CN114072396B (zh) * 2019-06-27 2024-02-02 南京明德新药研发有限公司 作为dna-pk抑制剂的喹啉和噌啉衍生物
CN112300132A (zh) * 2019-07-30 2021-02-02 山东轩竹医药科技有限公司 芳基喹唑啉类dna-pk抑制剂
WO2022058323A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
EP4229415A4 (en) * 2020-10-19 2024-07-24 Baruch S. Blumberg Institute METHODS AND KITS FOR DIAGNOSING AND TREATING CANCERS
WO2022135555A1 (zh) * 2020-12-24 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022143671A1 (zh) * 2020-12-28 2022-07-07 南京明德新药研发有限公司 吗啉取代的苯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法
IL307740A (en) 2021-04-17 2023-12-01 Intellia Therapeutics Inc DNA-dependent protein kinase inhibitors and their compositions and uses
CN115557900B (zh) * 2022-11-11 2024-03-15 常州大学 一种3-取代哒嗪衍生物的合成方法
CN120202196A (zh) 2022-11-16 2025-06-24 巴斯夫欧洲公司 作为杀真菌剂的取代的苯并二氮杂䓬类
WO2024104815A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Basf Se Substituted benzodiazepines as fungicides
CN120202194A (zh) 2022-11-16 2025-06-24 巴斯夫欧洲公司 作为杀真菌剂的取代的四氢苯并二氮杂䓬
KR20250156732A (ko) 2023-03-17 2025-11-03 바스프 에스이 식물병원성 진균을 퇴치하기 위한 치환된 피리딜/피라지딜 디히드로벤조티아제핀 화합물
WO2025212548A1 (en) 2024-04-02 2025-10-09 Sigma-Aldrich Co. Llc Methods and compositions for improvement of base editor and homology directed repair genome editing outcomes
WO2026057374A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Basf Se Fungicidal mixture comprising substituted pyridyl/pyrazidyl dihydrobenzothiazepine compounds

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0556310T3 (da) 1990-11-06 1995-08-21 Pfizer Quinazolinderivater til forhøjelse af antitumoraktivitet
CN1169527A (zh) * 1996-06-24 1998-01-07 考克库姆·索尼克斯公司 低频声的声发射器
AR012634A1 (es) * 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
UA71555C2 (en) * 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
EP1187633A4 (en) 1999-04-08 2005-05-11 Arch Dev Corp USE OF ANTI-VEGF ANTIBODIES TO ENHANCE RADIATION IN ANTICANCER THERAPY
US7276519B2 (en) 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
JP2009534454A (ja) * 2006-04-25 2009-09-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
TW200801012A (en) * 2006-04-26 2008-01-01 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
CA2659851C (en) * 2006-08-23 2014-02-25 Kudos Pharmaceuticals Limited 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
RU2470936C2 (ru) * 2006-12-07 2012-12-27 Дженентек, Инк. Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
US8080558B2 (en) * 2007-10-29 2011-12-20 Natco Pharma Limited 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti-cancer agent
CA2727174A1 (en) 2008-06-20 2010-01-21 Jiangao Song Aryl gpr119 agonists and uses thereof
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
KR101913109B1 (ko) * 2009-03-18 2018-10-31 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
WO2010107768A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
BR112012022868A2 (pt) * 2010-03-16 2018-06-05 Merck Patent Gmbh morfolinilquinazolinas
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
MX2013001612A (es) 2010-08-10 2013-07-05 Abbvie Inc Moduladores de trpv3 novedosos.
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
DE102011118830A1 (de) 2011-11-18 2013-05-23 Merck Patent Gmbh Morpholinylbenzotriazine
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
DE102013008118A1 (de) 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
WO2015011284A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Fondazione Telethon Inhibitors of fapp2 and uses thereof
KR102607967B1 (ko) * 2016-12-19 2023-11-29 메르크 파텐트 게엠베하 단백질 키나제 억제제 및 추가 화학요법제의 조합물
CN110446706B (zh) * 2017-03-30 2023-05-16 默克专利股份公司 (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型
HRP20231748T1 (hr) * 2017-03-30 2024-03-15 Merck Patent Gmbh Farmaceutska formulacija
WO2018178133A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Solid form of (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)methanol

Also Published As

Publication number Publication date
US20200069690A1 (en) 2020-03-05
US20220117970A1 (en) 2022-04-21
PL2994467T3 (pl) 2019-03-29
KR102292811B1 (ko) 2021-08-23
DK2994467T3 (en) 2018-10-29
DE102013008118A1 (de) 2014-11-13
CN105358552A (zh) 2016-02-24
HUE041397T2 (hu) 2019-05-28
CA2911668C (en) 2021-07-06
SG11201509268YA (en) 2015-12-30
AU2014267723B2 (en) 2018-05-31
BR112015027951A2 (pt) 2017-07-25
LT2994467T (lt) 2018-11-12
US20190142833A1 (en) 2019-05-16
WO2014183850A1 (de) 2014-11-20
PH12015502339A1 (en) 2016-02-22
NZ713362A (en) 2020-09-25
MY173126A (en) 2019-12-30
US20170290836A1 (en) 2017-10-12
MX362183B (es) 2019-01-08
AR124607A2 (es) 2023-04-12
US20240366614A1 (en) 2024-11-07
JP6562903B2 (ja) 2019-08-21
US9732094B2 (en) 2017-08-15
CA2911668A1 (en) 2014-11-20
PE20152001A1 (es) 2016-01-13
US11065253B2 (en) 2021-07-20
KR20160006231A (ko) 2016-01-18
BR112015027951A8 (pt) 2019-12-24
JP2016522190A (ja) 2016-07-28
US10383874B2 (en) 2019-08-20
EP2994467B1 (de) 2018-08-01
RU2015153094A (ru) 2017-06-16
RU2015153094A3 (sr) 2018-03-26
US20160083401A1 (en) 2016-03-24
AU2014267723A1 (en) 2015-12-24
CN105358552B (zh) 2018-04-27
UA116020C2 (uk) 2018-01-25
EP2994467A1 (de) 2016-03-16
AR096235A1 (es) 2015-12-16
CL2015003285A1 (es) 2016-05-27
MX2015015512A (es) 2016-02-05
PH12015502339B1 (en) 2019-02-08
HK1221719A1 (zh) 2017-06-09
TR201816069T4 (tr) 2018-11-21
HRP20181775T1 (hr) 2018-12-28
US10172859B2 (en) 2019-01-08
ES2693774T3 (es) 2018-12-13
PT2994467T (pt) 2018-11-16
RU2701193C2 (ru) 2019-09-25
BR112015027951B1 (pt) 2022-05-31
IL242348B (en) 2022-01-01
IL285390A (en) 2021-09-30
SI2994467T1 (sl) 2018-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57838B1 (sr) Arilhinazolini
US10745399B2 (en) Imidazolonylquinolines and the use thereof as ATM kinase inhibitors
CN109369671B (zh) 作为Raf激酶和/或Raf激酶二聚体抑制剂的稠合三环脲类化合物
US9550796B2 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors
US12208088B2 (en) Spirocyclic 2,3-dihydro-7-azaindole compounds and uses thereof
CN102119162B (zh) 二氮杂咔唑及其使用方法
RS53831B1 (sr) Pirazolohinolin derivati kao inhibitori dnk-pk
HK1221719B (en) Arylquinazolines
HK1263053A1 (en) Fused tricyclic urea compounds as raf kinase and/or raf kinase dimer inhibitors
HK1210166A1 (en) Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors