RS57882B1 - Formulacija atazanavira i kobicistata za lečenje hiv-a - Google Patents

Description

POLJE NA KOJE SE ODNOSI PRONALZAK

[0001] Pronalazak je usmeren na formulacije dvoslojne tablete dva antiretrovirusna leka korisna protiv HIV-a koji su atazanavir i kobicistat u obliku kobicistata na silicijum dioksidu, koje imaju dobre fizičke osobine i niske nivoe degradacionih proizvoda, kao i efikasnu raspodelu dve aktivne komponente leka. Pronalazak je takođe usmeren na ove formulacije za primenu kod pacijenata kojima je lečenje potrebno.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] HIV-1 (virus humane imunodeficijencije -1) infekcija ostaje glavni medicinski problem, sa desetinama miliona ljudi koji su još uvek inficirani širom sveta na kraju 2013. Broj slučajeva HIV-a i AIDS-a (acquired immunodeficiency syndrome – sindrom stečene imunodeficijencije) se brzo povećao. U 2005, približno 5.0 miliona novih infekcija je prijavljeno, i 3.1 milion ljudi je umro od AIDS-a. Trenutno dostupni lekovi za lečenje HIV-a uključuju inhibitore nukleozid reverzne transkriptaze (RT) ili odobrene kombinacije u pojedinačnoj piluli: zidovudin (ili AZT ili RETROVIR®), didanozin (ili VIDEX®), stavudin (ili ZERIT®), lamivudin (ili 3TC ili EPIVIR®), zalcitabin (ili DDC ili HIVID®), abakavir sukcinat (ili ZIAGEN®), Tenofovir dizoproksil fumarat so (ili VIREAD®), emtricitabin (ili FTC - EMTRIVA®), COMBIVIR® (sadrži -3TC plus AZT), TRIZIVIR® (sadrži abakavir, lamivudin, i zidovudin), EPZICOM® (sadrži abakavir i lamivudin), TRUVADA® (sadrži VIREAD® i EMTRIVA®); inhibitore ne-nukleozidne reverzne transkriptaze: nevirapin (ili VIRAMUNE®), delavirdin (ili RESCRIPTOR®) i efavirenz (ili SUSTIVA®), ATRIPLA® (TRUVADA® SUSTIVA®), i etravirin, i peptidomimetičke inhibitore proteaze ili odobrene formulacije: sakvinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, KALETRA® (lopinavir i Ritonavir), darunavir, atazanavir (REYATAZ®) i tipranavir (APTIVUS®) i kobicistat, i inhibitore integraze kao što su raltegravir (ISENTRESS®) i dolutegravir (nije još odobren), i inhibitore ulaza kao što je enfuvirtid (T-20) (FUZEON®) i maravirok (SELZENTRY®).

[0003] Svaki od ovih lekova može samo privremeno zadržati virusnu replikaciju ako se primeni zasebno. Međutim, kada se primene u kombinaciji, ovi lekovi imaju snažan uticaj na napredovanje viremije i bolesti. Zapravo, značajna smanjenja u stopama smrtnosti među AIDS pacijentima su nedavno dokumentovana kao posledica široko rasprostranjene primene kombinovane terapije. Međutim, uprkos ovim impresivnim rezultatima, kod 30 do 50% pacijenata terapije sa kombinacijom lekova mogu na kraju da budu bez uspeha. Nedovoljna potentnost leka, ne-komplijansa, ograničena penetracija u tkiva i ograničenja specifična za lek unutar određenih tipova ćelija (npr. većina nukleozidnih analoga ne može biti fosforilisana u ćelijama u mirovanju) se mogu uzeti u obzir za nepotpunu supresiju osetljivih virusa. Pored toga, visoka stopa replikacije i brzi preokret HIV-1 kombinovano sa učestalom ugradnjom mutacija, vodi ka pojavi varijanti koje su rezistentne na lekove i neuspesima lečenja kada su prisutne koncentracije leka niže od optimalnih. Stoga, novi anti-HIV agensi koji pokazuju različite obrasce otpornosti, i povoljnu farmakokinetiku kao i profile bezbednosti su potrebni da se obezbedi više opcija lečenja.

[0004] Jedan od prethodno pomenutih lekova, atazanavir, se sada utemeljio kao antiretrovirusna prva linija u lečenju HIV-a. On ima hemijsku formulu C38H52N6O7, i IUPAC naziv metil N-[(1S)-1-{[(2S,3S)-3-hidroksi-4-[(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3,3-dimetil-N'-{[4-(piridin-2-il)fenil]metil} butanhidrazido]-1-fenilbutan-2-il]karbamoil}-2,2-dimetilpropil]karbamat. Njegova strukturna formula je prikazana ispod:

[0005] Jedinjenje je prikazano i zahtevano u Američkom patentu sa brojem 5,849,911, koji je ovde inkorporisan putem reference. Atazanavir se razlikuje od većine drugih PIs (Pharmaceutical Ingredients - farmaceutskih sastojaka) po tome što može biti dat jednom dnevno (pre nego zahtevanje višestrukih doza po danu) i ima slabije uticaje na lipidni profil pacijenta (količine holesterola i drugih masnih supstanci u krvi). Kao ostali inhibitori proteaza, on se primenjuje samo u kombinaciji sa drugim HIV lekovima.

[0006] Atazanavir je dostupan od Bristol-Myers Squibb kompanije, Prinston, Nju Džerzi, kao REYATAZ® (atazanavir sulfat). Kao što je ovde primenjeno termini "atazanavir" i "ATV" su sinonimi i imaju za cilj da upute na atazanavir. Kao što je ovde primenjeno termin "atazanavir sulfat" ima za cilj da uputi na atazanavir sulfat. Hemijski naziv za atazanavir sulfat je (3S,8S,9S,12S)-3,12-Bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroksi-4,11-diokso-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-pentaazatetradekandioične kiseline dimetil estar, sulfat (1:1). Njegova molekulska formula je C38H52N6O7·H2SO4, koja odgovara molekulskoj masi od 802.9 (so sumporne kiseline).

[0007] REYATAZ® je trenutno odobren za primenu u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim agensima za lečenje HIV-1 infekcije. Ponuđen je u obliku kapsule u jačinama od 100 mg (miligrama), 150 mg, 200 mg, i 300 mg. I u Americi i Evropskoj uniji (EU), odobrena ATV doza je 300 mg u kombinaciji sa 100 mg ritonavira ("RTV") jednom dnevno sa hranom i za pacijente sa HIV infekcijom koji nisu bili lečeni i one koji imaju iskustvo sa lečenjem, (videti REYATAZ® (atazanavir sulfat) kapsule - cedulju unutar pakovanja za Reyataz http://packageinserts.bms.com/pi/pi_reyataz.pdf.

[0008] Atazanavir se brzo apsorbuje (Tmax ∼2.5 sata) i prikazuje nelinearnu farmakokinetiku (FK), sa većim od dozno-srazmernih povećanja u AUC (definisana u daljem dekstu) i Cmax (definisana u daljem tekstu) vrednostima preko raspona doza od 200 do 800 mg jednom dnevno (QD). Ravnotežno stanje je dostignuto između 4 i 8 dana, sa akumulacijom od približno 2- do 3-puta. Atazanavir je dat sa hranom zato što ona poboljšava bioraspoloživost i smanjuje varijabilnost FK. Srednji polu-život eliminacije za ATV koji je administriran sa laganim obrokom kod zdravih ispitanika i HIV-om inficiranih odraslih ispitanika je približno 7 sati pri dozi ravnotežnog stanja od 400 mg na dan.

[0009] Dokumenti WO2011/127244 i US2010/0178339 stavljaju na uvid javnosti tabletirane kompozicije koje sadrže atazanavir sulfat po izboru u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom.

[0010] Takođe od značaja je lek poznat kao kobicistat (takođe ovde naznačen kao "KOBI"). On je koristan u lečenju HIV-a, ali specifično ne ubija virus. Naprotiv, on ima značajnu sposobnost da inhibira enzime jetre koji metabolišu druge lekove koji su primenjeni da bi se lečio HIV. Kobicistat je snažan inhibitor citohrom P450 3A enzima, uključujući važan CYP3A4 podtip. On takođe inhibira intestinalne transportne proteine, povećavajući celokupnu apsorbciju nekoliko HIV lekova, uključujući atazanavir. Kobicistat ima hemijsku formulu C40H53N7O5S2, i strukturnu formulu:

Jedinjenje je prikazano i zahtevano u Američkom patentu sa brojem 8,148,374, koji je ovde inkorporisan putem reference.

[0011] Kobicistat je odobren za promet od strane američke Uprave za hranu i lekove - FDA kao deo fiksno dozne kombinacije STRIBILD™ (elvitegravir, kobicistat, emtricitabin, i tenofovir dizoproksil fumarat) za lečenje HIV infekcije.

[0012] Evropska komisija je takođe odobrila dozvolu za promet za TYBOST™ koji se dozira jednom dnevno (kobicistat 150 mg tablete), farmakokinetički poboljšivač koji podiže nivoe u krvi određenih lekova za HIV. TYBOST™ je indikovan kao agens za pojačavanje za inhibitore HIV proteaze atazanavir 300 mg jednom dnevno i darunavir 800 mg jednom dnevno kao deo antiretrovirusne kombinovane terapije kod odraslih sa HIV-1 infekcijom. Dodatne informacije mogu se naći na http://www.ema.europa.eu/ema i u izveštaju procene Evropske agencije za lekove sa datumom 25. Jul 2013 ("Tybost: INN: Kobicistat").

[0013] Jedno dodatno pitanje povezano sa administracijom lekova za HIV, uključujući oba atazanavir i kobicistat, je komplijansa pacijenta. Zato što svi HIV lekovi moraju biti uzeti kao deo kombinovanog tretmana, moraju postojati novi i bolji načini da se osigura da pacijent zapravo uzima svaki lek kao što je propisano. Ako postoji previše zasebnih pilula koje treba progutati, u previše vremenskih intervala, tada doziranje postaje nezgodno, i pridržavanje lečenja je manje verovatno. Slično, ukoliko su pilule ili druge dozne jedinice same po sebi teške za gutanje, tada bi komplijansa pacijenta takođe mogla biti ozbiljno ugrožena.

[0014] Stoga, ono što je sada potrebno u oblasti su nove, formulacije kombinacije koje se lako administriraju koje sadrže potentne antiretrovirusne lekove koji su korisni u lečenju protiv HIV-a. Ove nove formulacije od dva leka bi trebalo da budu pogodne i da se lako administriraju, kao i da budu fizički stabilne i imaju niske nivoe proizvoda razgradnje, i tako obezbede efikasno doziranje važnih lekova za HIV.

[0015] Posebno, stabilne, lake za administriranje fiksno-dozne kombinacije (fixed dose combinations - FDCs) koje sadrže atazanavir i kobicistat su poželjne.

SUŠTINA PRONALASKA

[0016] Pomoću predmetnog pronalaska sada je moguće da se smanji masa pilule što je povezano sa povećanom adherencijom pacijenta u HIV terapiji. U skladu sa predmetnim pronalaskom, obezbeđena je nova FDC tableta, koja je sačinjena od 300 mg ATV i 150 mg KOBI. FDC je dvoslojna tableta proizvedena iz ATV sulfat granulacije za tablete koja je poželjno proizvedena pomoću procesa vlažne granulacije i KOBI granulacije poželjno proizvedene pomoću procesa suve granulacije.

[0017] U prvom tehničkom rešenju, pronalazak je usmeren na formulaciju dvoslojne tablete dva antiretrovirusna leka korisnih protiv HIV-a koji su inhibitor proteaze atazanavir, i kobicistat u obliku kobicistata na silicijum dioksidu.

[0018] U dodatnom tehničkom rešenju, pronalazak je takođe usmeren na jednu ili više metoda pravljenja formulacija prikazanih u daljem tekstu, kao i na formulacije tako napravljene.

[0019] Ovi i drugi ciljevi pronalaska će postati očigledni u opisu koji sledi i priloženim patentnim zahtevima.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0020]

Slika 1 je pogled na poprečni presek komparativne monolitne (jednoslojne) tablete koja sadrži atazanavir sulfat i kobicistat.

Slika 2 je grafik koji prikazuje nečistoću kobicistata nakon 8 nedelja na 40°C i 75% relativne vlažnosti za monolitnu tabletu (komparativnu), dvoslojnu tabletu pronalaska, troslojnu tabletu (komparativnu), i tabletu sa jednim agensom kobicistatom (komparativnu).

Slika 3 je shematska ilustracija oksidativne razgradnje kobicistata.

Slika 4 je pogled na poprečni presek komparativne troslojne tablete koja sadrži slojeve atazanavir sulfata i kobicistata, sa slojem inertnog ekscipijensa umetnutim između dva sloja.

Slika 5 je pogled na poprečni presek dvoslojne tablete koja sadrži slojeve atazanavir sulfata i kobicistata u skladu sa pronalaskom.

Slika 6 je grafik ukupnih nečistoća kobicistata za atazanavir/kobicistat tabletu pod dugotrajnim uslovima (12 meseci).

DETALJNI OPIS TEHNIČKIH REŠENJA

[0021] Kao deo formulacije pronalaska od dva leka, prva aktivna komponenta je atazanavir. On može biti upotrebljen u njegovom osnovnom hemijskom obliku, ali takođe kao so ili prolek. Posebno, atazanavir sulfat je poželjan za primenu ovde u formulaciji kombinacije.

[0022] Druga aktivna komponenta je kobicistat, i može biti upotrebljen u bilo kom od njegovih oblika koji su dostupni obučenom poznavaocu oblasti.

[0023] Formulacije predmetnog pronalaska, u skladu sa svim raznim tehničkim rešenjima koja su ovde opisana, mogu biti administrirane oralno u formulacijama dozne jedinice koje sadrže netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, ekscipijense i razblaživače dostupne obučenim poznavaocima oblasti. Jedan ili više adjuvanasa može takođe biti uključeno.

[0024] Farmaceutske formulacije pronalaska su u obliku tableta koje se mogu oralno administrirati. Farmaceutski prihvatljivi nosači, ekscipijensi ili razblaživači mogu biti upotrebljeni u formiranju tableta, i to su oni koji se upotrebljavaju u oblasti farmaceutskih priprema.

[0025] Kao tablete, ove formulacije mogu sadržati, kao neograničavajuće primere, mikrokristalnu celulozu, hidroksimetil celulozu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu (HPC), hidroksipropil metil celulozu (HPMC), krospovidon, kroskarmelozu natrijum, natrijum skrob glikolat i/ili druge raspoložive polimere ekscipijenasa, kao i dikalcijum fosfat, skrob, stearinsku kiselinu, magnezijum stearat i laktozu i/ili druge ekscipijense, vezujuća sredstva, sredstva za povećanje zapremine, sredstva za raspadanje, razblaživače, i lubrikante dostupne poznavaocu oblasti. U određenim tehničkim rešenjima, mikronizovana kristalna HCl so može takođe biti pogodna.

[0026] Posebno, ekscipijensi mikrokristalna celuloza, natrijum skrob glikolat, krospovidon, hidroksipropil celuloza, i kroskarmeloza natrijum, kao i stearinska kiselina i magnezijum stearat, su ovde poželjni za primenu.

[0027] Da bi se napravila formulacija pronalaska, poželjno je da se prvo odvojeno pripreme granulacije atazanavira i kobicistata, pre formiranja konačnih atazanavir-kobicistat tableta. Da bi se napravila atazanavir granulacija, aktivna supstanca je prvo pomešana sa jednim ili više iznad pomenutih ekscipijenasa u pogodnoj mešalici da bi se izmešali materijali. Poželjno, atazanavir (kao atazanavir sulfat), je pomešan sa prvom količinom mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata, i krospovidona, kao i hidroksipropil celuloze, i stearinske kiseline. Ova smeša je vlažno granulisana sa vodom, potom vlažno-samlevena, i granule su potom osušene. Nakon toga, druga količina mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata i krospovidona je dodata granulama i dodatno pomešana. Magnezijum stearat je potom dodat u mešavinu, i konačna atazanavir granulacija je prikupljena u pogodan sud.

[0028] Poželjno, u jednom tehničkom rešenju, upotrebljena količina atazanavira će biti takva da isporuči oko 300 mg. leka (kao slobodne baze) u konačnu formulaciju tablete.

[0029] Da bi se pripremila kobicistat granulacija kao deo atazanavir-kobicistat tableta, kobicistat je upotrebljen sa odgovarajućim nosačem, koji je silicijum dioksid. Kobicistat (na silicijum dioksidu) je potom pomešan sa prvom količinom mikrokristalne celuloze, kao i kroskarmeloze natrijum. Prva količina magnezijum stearata je potom dodata, i materijali su pomešani. Ova smeša je potom valjana, zbijena, i prosejana da se proizvedu granule. Druga količina mikrokristalne celuloze je potom umešana, i konačno druga količina magnezijum stearata. Konačna kobicistat granulacija je potom prikupljena u pogodan sud.

[0030] Poželjno, u jednom tehničkom rešenju, upotrebljena količina kobicistata će biti takva da isporuči oko 150 mg. leka u konačnu formulaciju tablete.

[0031] Da bi se pripremile konačne tablete koje sadrže i atazanavir i kobicistat, i smeša atazanavir granulacije i smeša kobicistat granulacije su komprimovane u dvoslojne tablete primenom opreme dostupne u oblasti. Poželjno, proces obrade alatom za izradu dva sloja je upotrebljen da bi se ovde napravile tablete. Alternativno, proces obrade alatom za izradu tri sloja može biti upotrebljen (sa postavkom dva sloja) da bi se ovde napravile dvoslojne tablete. Tablete pronalaska nisu monolitne.

[0032] Dodatno je poželjno da tablete pronalaska ne pokazuju vidljivo (sa golim okom) pucanje pri uslovima sobne temperature (∼ 25° C i 1 atm.) tokom 24 sata nakon oslobađanja iz prese za tablete.

[0033] Tablete pronalaska će imati vrednost čvrstine u rasponu od oko 28 - 39 SCUs.

[0034] Dodatno je poželjno da tablete pronalaska imaju ukupne nečistoće kobicistata (kao što je u daljem tekstu definisano) manje od oko 3.5%, kada se meri u oko 8 nedelja i 40°C i 75% relativne vlažnosti (RV). Još poželjnije, tablete će imati ukupne nečistoće kobicistata manje od oko 3% pod ovim uslovima. Još poželjnije, tablete će imati ukupne kobicistat nečistoće manje od oko 2.5% pod ovim uslovima.

[0035] U sledećem tehničkom rešenju, takođe je poželjno da tablete pronalaska imaju ukupne kobicistat nečistoće manje od oko 2%, kada se meri u oko 12 meseci i 5°C, i takođe kada se meri u oko 12 meseci i 25° C i bilo 60% bilo 75% RV, i takođe kada se meri u oko 12 meseci i 30° C i bilo 60% bilo 75% RV. Čak poželjnije, tablete će imati ukupne kobicistat nečistoće manje od oko 1.4% pod gore pomenutim uslovima. Čak poželjnije, tablete će imati ukupne kobicistat nečistoće manje od oko 1.2% pod ovim uslovima.

[0036] U sledećem tehničkom rešenju, dodatno je poželjno da tablete pronalaska imaju specifikacije kao što sledi: ukupne kobicistat nečistoće manje od ili jednake sa oko 4.0%, i nivoe pojedinačnih proizvoda razgradnje kao što sledi: BMT-115982 manje od ili jednake sa oko 0.2%; i BMT-0089290 manje od ili jednake sa oko 0.2%.

[0037] Jednom kada su komprimovane tablete prikupljene, suspenzija za oblaganje po izboru može biti poželjno pripremljena. Polazne tablete mogu potom biti obložene filmom primenom ove suspenzije za oblaganje. Konačne tablete će poželjno sadržati oko 20-45% (m/m) atazanavira, bazirano na ukupnoj masi formulacije, i oko 15-40% (m/m) kobicistata (sa nosačem), bazirano na ukupnoj masi formulacije. Takođe je poželjno da atazanavir i kobicistat zajedno obuhvataju oko 35-85% (m/m), bazirano na ukupnoj masi konačne formulacije.

[0038] Svaka od dvo-komponentnih formulacija koje su ovde predstavljene kao deo pronalaska, može biti administrirana oralno ljudima u doznom opsegu od oko 1 do 100 mg/kg telesne mase jednom ili više puta dnevno, obično tokom dužeg vremenskog perioda, kao danima, nedeljama, mesecima, ili čak godinama. Jedan poželjni dozni opseg je oko 1 do 10 mg/kg telesne mase oralno po dozi. Drugi poželjni dozni opseg je oko 1 do 20 mg/kg telesne mase oralno po dozi. Poželjno, formulacije su ovde sjedinjene u dozne oblike za primenu jednom dnevno, jednom nedeljno ili čak jednom mesečno ili duže, koji sadrže kombinacije 2 leka atazanavira i kobicistata koji su ovde naznačeni. Poželjnije, konačna formulacija tablete koja je ovde naznačena će isporučiti oko 300 mg. atazanavira, i oko 150 mg. kobicistata.

[0039] Biće jasno, ipak, da specifični nivo doze i učestalost doze za bilo kog posebnog pacijenta mogu biti različiti i zavisiće od raznih faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je upotrebljeno, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu masu, opšte zdravlje, pol, način ishrane, način i vreme administracije, brzinu izlučivanja, kombinaciju leka, ozbiljnost posebnog stanja, i terapiju domaćina koja je u toku, kao i ostale moguće faktore.

[0040] U skladu sa predmetnim pronalaskom, dodatno je obezbeđena formulacija dvoslojne tablete u skladu sa pronalaskom za primenu u lečenju HIV infekcije i AIDS-a. Lečenje uključuje administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje jedne ili više farmaceutskih formulacija koje su ovde naznačene, koje sadrže antivirusnu efikasnu količinu dva antiretrovirusna jedinjenja atazanavira i kobicistata, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača. Kao što je ovde primenjeno, termin "antivirusna efikasna količina" označava ukupnu količinu svake aktivne komponente kompozicije i metodu koja je dovoljna da pokaže značajnu korist po pacijenta, tj., inhibiranje, poboljšavanje, ili lečenje akutnih stanja okarakterisano inhibicijom HIV infekcije.

Primenjeno na kombinaciju od dva leka, termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje dovode do terapijskog efekta. Termini "lečiti, lečenje, tretman" kao što je ovde primenjeno i u patentnim zahtevima označava sprečavanje, poboljšavanje ili lečenje HIV i/ili bolesti i stanja povezanih sa HIV infekcijom.

[0041] Sledeći primeri ilustruju razne aspekte i tehnička rešenja pronalaska, ali ne treba da budu protumačeni kao da ograničavaju njihov obim:

PRIMER 1 - Proces proizvodnje

Proizvodnja atazanavir (ATV) granulacije

[0042] Sledeće je opis procesa za proizvodnju ATV granulacije za ATV/KOBI tablete koje su obložene filmom. Materijali mogu biti prethodno ispitani, ukoliko je potrebno.

1. Dodati mikrokristalnu celulozu (intragranularnini deo), atazanavir sulfat, stearinsku kiselinu, natrijum skrob glikolat (intragranularnini deo), krospovidon (intragranularni deo), i hidroksipropil celulozu u odgovarajuću mešalicu i pomešati materijale.

2. Vlažno granulisati prethodnu mešavinu iz Koraka 1 sa vodom.

3. Vlažno samleti granule iz Koraka 2 primenom odgovarajućeg Comil.

4. Osušiti granule iz Koraka 3 u odgovarajućem sušaču sa fluidnim krevetom.

5. Urediti po veličini suve granule iz Koraka 4 primenom odgovarajućeg Comil.

6. Dodati mikrokristalnu celulozu (ekstragranularni deo), natrijum skrob glikolat (ekstragranularni deo), i krospovidon (ekstragranularni deo) u granule iz Koraka 5 i pomešati u odgovarajućoj mešalici.

7. Dodati magnezijum stearat (ekstragranularni deo) u mešavinu iz Koraka 6 i pomešati u odgovarajućoj mešalici. Prikupiti ATV granulaciju u odgovarajuću posudu.

Proizvodnja kobicistat (KOBI) granulacije

[0043] Sledeće je opis procesa za proizvodnju kobicistat (KOBI) granulacije za ATV/KOBI tablete obložene filmom. Materijali mogu biti prethodno ispitani, ukoliko je potrebno.

1. Dodati kobicistat na silicijum dioksidu, mikrokristalnu celulozu (intragranularni deo), i kroskarmelozu natrijum u odgovarajuću mešalicu i pomešati materijale.

2. Dodati magnezijum stearat (intragranularni deo) u odgovarajuću mešalicu koja sadrži prethodnu mešavinu 1 iz Koraka 1. Pomešati materijale.

1

3. Valjanjem zbiti prethodno pomešanu 2 smešu iz Koraka 2. Usitniti zbijeni materijal sa sitom odgovarajuće veličine da se proizvedu granule.

4. Dodati mikrokristalnu celulozu (ekstragranularni deo) u granule iz Koraka 3 i pomešati u odgovarajućoj mešalici.

5. Dodati magnezijum stearat (ekstragranularni deo) u mešavinu iz Koraka 4 i pomešati u odgovarajućoj mešalici. Prikupiti KOBI granulaciju u odgovarajuću posudu.

Proizvodnja ATV/KOBI tableta koje su obložene filmom

[0044] Sledeće je opis procesa za proizvodnju ATV/KOBI tableta koje su obložene filmom iz ATV granulacije i KOBI granulacije.

1. Komprimovati ATV granulacionu i KOBI granulacionu smešu u tablete. Prikupiti polazne tablete u zbirne posude velike zapremine.

2. Pripremiti suspenziju za oblaganje mešanjem Opadry Pink materijala za oblaganje u vodi.

3. Obložiti filmom polazne tablete iz Koraka 1 primenom suspenzije za oblaganje koja je pripremljena u Koraku 2.

4. Upakovati tablete koje su obložene filmom u odgovarajuće posude.

PRIMER 2 Veličina serije i formula

[0045] Reprezentativna veličina serije i formula za ATV/KOBI tabletu koja je obložena filmom su obezbeđene u Tabelama 1 i 2, redom.

Tabela 1: Reprezentativna veličina serije za ATV/KOBI tabletu koja je obložena filmom

Tabela 2: Reprezentativna formula serije za ATV/KOBI tabletu koja je obložena filmom

[0046] Prikazana količina je ekvivalentna sa 150 mg kobicistata (bez silicijum dioksida). Kvantitet kobicistata na silicijum dioksidu je podešen na osnovu faktora sadržaja leka (drug content factor - DCF) za kobicistat na silicijum dioksidu sa pratećim podešavanjem u mikrokristalnoj celulozi. q.s. = dovoljni kvantitet; NP = nije primenljivo

PRIMER 3 - Kompozicija filmom obložene ATV/KOBI tablete sa 300 mg. (kao slobodne baze) atazanavir sulfata/ 150 mg. kobicistata je prikazana ispod u Tabeli 3:

[0047]

Tabela 3: Kompozicija filmom obložene ATV/KOBI tablete

1

[0048] Količina atazanavira (kao slobodne baze) je teorijski ekvivalentna sa 87.8% atazanavir sulfat soli. Kvantitet je zasnovan na teorijskom testu "kao takvom" od 87.8%; 341.7 mg atazanavir sulfata je ekvivalentno sa 300 mg atazanavira. Podešavanja mogu da budu izvršena na osnovu aktuelnog testa "kao takvom" serije lekovite supstance koja će biti primenjena za proizvodnju lekovitog proizvoda.

[0049] Kobicistat lekovita supstanca je kobicistat na silicijum dioksidu. Prikazana količina je ekvivalentna sa 150 mg kobicistata (bez silicijum dioksida). Kvantitet kobicistata na silicijum dioksidu je podešen na osnovu faktora sadržaja leka (DCF) za kobicistat na silicijum dioksidu sa pratećim podešavanjem u mikrokristalnoj celulozi.

(NC = Non-compendial – ne poziva se na standarde NF = National Formulary – Nacionalna zbirka formulara Ph.Er. = Evropska farmakopeja USP = Američka farmakopeja) PRIMERI 3A/3B – Predložene specifikacije za filmom obloženu tabletu (FCT – Film-Coated Tablet) ATV/KOBI kombinacije sa fiksnom dozom su prikazane ispod u Tabeli 3A:

[0050] Identitet i kvalitet svake serije za ATV/KOBI FCT su procenjeni i potvrđeni u skladu sa predloženim specifikacijama datim u Tabeli 3A ispod. Oznake "O" i "S" koje prate brojeve analitičkih metoda na specifikacijama su skraćenice za opšte i specifične metode, redom.

[0051] Specifikacija uključuje sve osobine kvaliteta proizvoda leka (izgled, test, uniformnost sadržaja, nečistoće/proizvode razgradnje, i rastvaranje) koje utiču na proizvodnju i kvalitet proizvoda leka. Granice za mikrobe su takođe deo specifikacije.

[0052] Sve metode su validirane da bi se demonstriralo da su one odgovarajuće za njihovu nameravanu primenu za praćenje kvaliteta ATV/KOBI FCT. Analitičke metode su validirane za specifičnost, linearnost, tačnost, preciznost, i robustnost, u skladu sa važećim smernicama. Testovi uniformnosti jedinice doziranja odražavaju harmonizovana opšta poglavlja iz farmakopeja.

[0053] Rezime podataka analiza serija iz ispitivanih i registracionih studija stabilnosti (uključujući klinička ispitivanja (BE studija)) i serija komercijalne skale za ATV/KOBI FCT je dat u Tabeli 3B. Ove serije se smatraju reprezentativnim za predloženi komercijalni proces. Podaci analize serije rezimirani u Tabeli 3B zajedno sa podacima o stabilnosti su primenjeni da se obrazlože predložene specifikacije. Obrazloženja predloženih specifikacija i analitičke metode su data ispod.

Tabela 3A: Predložene specifikacije za ATV/KOBI FCT

1

1

Tabela 3B: Rezime analiza serija za ATV/KOBI FCT serije

1

1

Karakterizacija nečistoća

[0054] Nečistoće/proizvodi razgradnje koji su povezane sa ATV nisu primećeni u ATV/KOBI FCT. GS-465430, GS-9612, GS-445739, GS-9398, GS-344433, GS-9454 su nečistoće koje su povezane sa kobicistat lekovitom supstancom, koje su takođe proizvodi razgradnje lekovitog proizvoda. BMT-111068, BMT-111069, BMT-115982, i BMT-089290 su dodatni proizvodi razgradnje lekovitog proizvoda koji su povezani sa kobicistatom.

Obrazloženje specifikacije

1

[0055] Obrazloženja za predložene specifikacije (predstavljene u Tabeli 3A) su podržana sledećim:

• Ukupno 10 serija, koje uključuju 3 serije ispitivane stabilnosti, 3 serije registracione stabilnosti (uključujući seriju primenjenu u studiji bioekvivalencije, 2J73499), i 4 serije komercijalne skale (serija # MTXX, MTXY, MYVB, i MYVC), koje su proizvedene primenom predložene komercijalne formulacije i procesa i upakovane u predloženo komercijalno pakovanje (HDPE boca), gde su primenjene da podrže predložene specifikacije za ATV/KOBI FCT. Rezime podataka analize serije je predstavljen u Tabeli 3B.

• Devetomesečni podaci stabilnosti iz 3 serije registracione stabilnosti, 15-mesečni podaci stabilnosti iz 2 serije ispitivane stabilnosti i 12-mesečni podaci stabilnosti iz jedne serije ispitivane stabilnosti na 30°C/75%RV su korišćeni da se podrže predložene specifikacije za ATV/KOBI FCT. Stabilnost. Dostupni podaci prikazuju da je ATV/KOBI FCT lekoviti proizvod upakovan u HDPE bocu, stabilan u dužem periodu (5°C, 25°C/60%RV i 30°C/75%RV) kao i ubrzanim (40°C/75%RV) uslovima čuvanja primenjenim u studiji.

[0056] Tokom formulacionog procesa neočekivano je otkriveno da je dvoslojna formulacija bila vrlo pogodna u smislu stabilnosti, mogućnosti proizvodnje i predstavljene lakoće administracije. Formulacioni put sam po sebi nije bio bez poteškoća, niti je bio jednostavan. Bio je rezultat značajnog zajedničkog napora.

[0057] Prvi pokušaj je uključio formulaciju monolitne (jednoslojne) tablete pri čemu i aktivni sastojci i ekscipijensi su prilično ravnomerno dispergovani kroz celu tabletu (ne uključujući premaz tablete). Ovo je konceptualno ilustrovano na Slici 1. Ovaj projekat je predstavio teorijske izazove. Atazanavir sulfat je kiseo, dok je kobicistat osetljiv na puteve kisele razgradnje. Ipak, nepoznat je bio stepen uticaja atazanavir sulfata na kobicistat u matriksu monolitne formulacije sa ekscipijensima. Uprkos ovome, potpuno je bilo očekivano da su dva APIs atazanavir i kobicistat, u vezi sa mikrokristalnom celulozom i drugim navedenim ekscipijensima, mogli biti formulisani u stabilnu monolitnu tabletu.

[0058] Nekoliko monolitnih mešavina je ispitano koje su bile većinom ekvivalentne, i koje su sve dale željeni odnos doza aktivnog atazanavira prema kobicistatu od približno 300 mg/ 150 mg. Ipak, konačne formulacije monolitne tablete su se pokazale da su značajno lošije u stabilnosti kobicistata nego što je očekivano, uprkos prisustvu ekscipijenasa. Kao što grafik na Slici 2 ilustruje, kada je procenat ukupne nečistoće kobicistata meren naspram vremena,

2

otkriveno je da je % ukupne nečistoće dostigao približno 3.50% nakon 8 nedelja u zatvorenim bocama na 40 °C/75% relativne vlažnosti. Ovo se smatralo neprihvatljivim, pošto je ovaj nivo više od 2-3 puta viši od tablete sa jednim agensom kobicistatom (takođe prikazan na Slici 2) koja je primenjena kao referenca. Veliki nagib nagore do linije nečistoće na Slici 2 ukazuje da je sam trend takođe nepovoljan, kada se projektuje na ono šta se dešava kada se formulacija čuva pod normalnim sobnim uslovima čuvanja. Ovaj rezultat je ukazao da monolitne tablete neće biti primenjene kao konačna formulacija. (Nečistoća kobicistata je merena kao pikovi nečistoća/razgradnja iznad graničnog nivoa od 0.05% bilo da su identifikovani kao kobicistat nečistoće bilo proizvodi razgradnje preko referentnog standarda, ili kao bilo koji drugi pikovi (nepoznati) koji nisu identifikovani kao pikovi nečistoće atazanavira. Na primer, Slika 3 ilustruje kako se referentni proizvodi razgradnje formiraju iz kobicistata.)

[0059] Tako je ostao problem kako formirati dozni oblik sa prihvatljivom stabilnošću kobicistata. Takođe je predloženo da se razdvoje dva sloja lekova sa inertnim trećim slojem umetnutim između dva odgovarajuća sloja aktivnih jedinjenja. Ovo je konceptualno ilustrovano na Slici 4. Tako, razvijena je troslojna formulacija u kojoj je oko 250 mg. inertnog materijala ekscipijensa raspoređeno kao srednji ili drugi sloj između slojeva atazanavir sulfat formulacije (600 mg.) i kobicistat (na SiO2) formulacije (450 mg.). Razne kompozicije srednjeg sloja kao što su navlažena mikrokristalna celuloza (MCC), i MCC sa SYLOID® silika ekscipijensima u količinama do 20% po masi redom (silika masa je bila relativna prema srednjem sloju), su isprobane. Druga formulacija srednjeg sloja je sastavljena od smeše od približno jednakih delova navlažene mikrokristalne celuloze i laktoze monohidrat. Mala količina (oko 0.5 - 1 masenih %) magnezijum stearata je takođe uključena da bi podmazala formulacije inertnog srednjeg sloja. U celini, inertni sloj bi funkcionisao da razdvoji i time značajno minimizira ili eliminiše interakcije između dva glavna jedinjenja.

[0060] Tablete su potom formirane primenom standardne obrade alatom i metodologije za izradu trosloja. Kao što se može videti na Slici 2, troslojne tablete imaju značajno poboljšanu stabilnost kobicistata i smanjen profil razgradnje tako da je samo oko 2% nečistoća kobicistata izmereno nakon 8 nedelja u zatvorenim bocama na 40 °C/75% relativne vlažnosti. Ovo je veoma slično tableti sa jednim agensom kobicistatom, i bio je značajno poboljšan rezultat u poređenju sa monolitnim tabletama sa atazanavir/kobicistat kombinacijom sa fiksnom dozom, koje su imale nivoe nečistoće kobicistata od otprilike 3.50% nakon 8 nedelja.

[0061] Ipak, postojao je neočekivan problematični ishod sa troslojnim tabletama. Uprkos primeni prihvaćene metodologije i protokola, značajne pukotine su često primećene između atazanavir sloja i srednjeg inertnog sloja za mnoge formulacije inertnog sloja. Ove se obično razvijaju nakon izbacivanja iz prese za tablete. Pukotine su često odmah vidljive golim okom. Ono šta je najproblematičnije, ipak, je što su pojava pukotina, kao i njihova veličina i ukupan broj pukotina po tableti, bili veoma nepredvidivi od jedne serije trosloja do druge.

[0062] Potom je upotrebljena obrada alatom veće površine, i ova metoda je obično stvarala troslojne tablete bez pukotina pod sličnim snagama kompresije. Ovo je bilo moguće usled veće površine kalupa i/ili niže vrednosti dubine kalupa. Ali ovo je predstavilo dodatni problem. Tablete veće površine su šire, i tako je postojala značajna zabrinutost da bi to predstavljalo veliki rizik tokom gutanja, čak iako je ukupna masa troslojne tablete ista. Mnogi ljudi koji uzimaju HIV lekove nisu samo imunokompromitovani, već mogu takođe biti fizički slabi i nemoćni. Pored toga, ovo lečenje treba da bude dugotrajno (do nekoliko godina). Mogao bi biti preveliki napor, i time preveliki rizik, da ovi pacijenti pokušaju da progutaju ove troslojne tablete sa širim površinama. Ukoliko pacijenti ne bi mogli da sarađuju, tada lek ne bi služio svojoj svrsi.

[0063] Stoga, nakon pokušavanja da se formira odgovarajuća troslojna formulacija, određeno je da razni pristupi nisu dali prihvatljiv dozni oblik.

[0064] Konačno, za dvoslojne tablete koje su formirane u skladu sa procedurama koje su u tekstu iznad predstavljene kao pronalazak, je iznenađujuće otkriveno da su visoko efikasne i ovde se nastojalo da se postignu. Dvoslojna tableta (neobložena verzija) je konceptualno ilustrovana na Slici 5. Iako je postojao fizički kontakt između dva hemijski nekompatibilna jedinjenja atazanavir sulfata i kobicistata na spoju slojeva unutar tablete, rezultati su ukazali da je profil razgradnje bio veoma sličan onom od troslojnih tableta. Kao što Slika 2 ukazuje, profil razgradnje dvoslojne formulacije je bio veoma blizak onom od troslojne formulacije nakon 8 nedelja. Profil dvoslojne tablete je takođe bio mnogo bolji nego onaj od monolitne atazanavir/kobicistat tablete i uporediv sa tabletom sa jednim agensom kobicistatom. Ovo je takođe ukazalo da u utvrđenom matriksu formulacije sa odabranim ekscipijensima, atazanavir i kobicistat su bili veoma kompatibilni. Isto tako važno, nije primećeno pucanje sa dvoslojnim tabletama, za razliku od troslojnih tableta. Ne manje važno, kao što Primer 4 ispod dodatno ilustruje, ova dvoslojna formulacija je takođe obezbedila bioekvivalentna izlaganja atazanavira i kobicistata kada se poredi sa ko-administracijom kapsule sa jednim agensom atazanavirom i tablete kobicistata. Tako, dvoslojna tableta je neočekivano bila formulacija za koju se dokazalo da je najodrživija i ovde odgovarajuća za razvoj. Kao što Slika 6 takođe ilustruje, tablete pronalaska su bile visoko stabilne tokom dugog perioda sa ukupnim nečistoćama kobicistata u 12 meseci od manje od oko 2% (i niže) kada je mereno pri varirajućim uslovima temperature i relativne vlažnosti prikazanim na grafiku.

PRIMER 4 – Studija bioekvivalencije atazanavir/kobicistat kombinacije fiksnih doza [0065] Studija je sprovedena da se prikaže bioekvivalencije ATV u FDC od ATV/KOBI (300/150 mg) u poređenju sa kapsulom od 300 mg ATV koja je ko-administrirana sa tabletom od 150 mg KOBI kada su administrirane sa laganim obrokom.

[0066] Studija je sprovedena kao otvorenog-tipa, pojedinačne doze, sa 5 perioda, sa 5 tretmana, randomizovana unakrsna studija kod zdravih ispitanika. Ispitanici su jednako randomizovani na jedan od osam nizova tretmana (ABCDE, ABDCE, BACDE, BADCE, ABCD, ABDC, BACD ili BADC). Ispitanici su prošli procene skrininga da bi se odredila podobnost unutar 21 dana pre randomizacije. Ispitanici su primljeni u kliničku ustanovu 1 dan pre doziranja na Dan 1. Ispitanici su primili kapsulu od 300 mg ATV ko-administriranu sa tabletom od 150 mg KOBI ili FDC tabletu od ATV/KOBI (300/150 mg) nakon laganog obroka (tretman A ili B, redom) u skladu sa propisanim nizovima tretmana na Dan 1 i Dan 8. Na Dan 15 i Dan 22, ispitanici su primili kapsulu od 300 mg ATV ko-administriranu sa tabletom od 150 mg KOBI ili FDC tabletu od ATV/KOBI (300/150 mg) u uslovima gladovanja (tretman C ili D, redom) u skladu sa propisanim nizovima tretmana. Na Dan 29, neki ispitanici, u skladu sa propisanim nizovima, su primili FDC tabletu od ATV/KOBI (300/150 mg) nakon obroka sa visokim sadržajem masti (tretman E). Postojao je period bez leka od 7 dana između svakog tretmana.

[0067] Uzorci krvi za farmakokinetičku (FK) analizu su prikupljani u planiranim vremenima tokom studije. Ispitanici su praćeni zbog bezbednosti putem fizičkih pregleda (physical examinations - PEs), elektrokardiograma (electrocardiograms - ECGs), fizičkih merenja, merenja vitalnih znaka, kliničkih laboratorijskih ispitivanja i prijavljivanja neželjenog događaja (adverse event - AE), i neki ispitanici, u skladu sa propisanim nizovima, su isključeni iz studije na kraju Perioda 4 (Dan 24) i preostali ispitanici su nastavili do Perioda 5 i isključeni su na kraju Perioda 5 (Dan 31). Ispitanici su ostali zatvoreni u kliničkoj farmakološkoj jedinici (clinical pharmacology unit - CPU) od Dana -1 dok nisu isključeni iz studije.

[0068] Plan studije je shematski prikazan ispod.

2

Shematski plan studije

Tretman A : Atazanavir 300 mg (Kapsula) 150 mg Kobicistat (Tableta) koadministrirani nakon laganog obroka

Tretman B: Atazanavir 300 mg/150 mg Kobicistat - FDC (Tableta) administrirana nakon laganog obroka

Tretman C Atazanavir 300 mg (Kapsula) 150 mg Kobicistat (Tableta) koadministrirani u uslovima gladovanja

Tretman D: Atazanavir 300 mg/150 mg Kobicistat - FDC (Tableta) administrirana u uslovima gladovanja

Tretman E: Atazanavir 300 mg/150 mg Kobicistat - FDC (Tableta) administrirana nakon obroka sa visokim sadržajem masti

[0069] U ovoj studiji, atazanavir 300 kapsula (tretman A i C) je administrirana kao Reyataz (atazanavir sulfat) dobijen od Bristol-Myers Squibb kompanije, Prinston, NJ i tableta od 150 mg kobicistata (tretman A i C) je administrirana kao kobicistat na silicijum dioksidu dobijen od Gilead Sciences, Foster Siti, KA. FDC tablete (tretmani B, D i E) su pripremljene kao što je opisano u Primerima 1-3 iznad.

[0070] Ovo ispitivanje u Fazi III je upoređivalo efikasnost i bezbednost ATV 300 mg KOBI 150 mg u odnosu na ATV 300 mg RTV (ritonavir) 100 mg (85% naspram 87% virološke supresije, redom). Bioekvivalencija za ATV i relativna bioraspoloživost za KOBI u FDC naspram ATV i KOBI koji su koadministrirani individualno nakon laganog obroka je procenjena.

[0071] Ova randomizovana, otvorenog tipa, unakrsna studija kod 64 zdrava ispitanika je procenila 48-satne profile koncentracija u plazmi-vreme za ATV i KOBI nakon pojedinačnih doza FDC od ATV 300 mg/KOBI 150 mg ili ATV 300 mg i KOBI 150 mg koji su koadministrirani kao zasebni agensi. Tretmani su administrirani nakon laganog obroka i praćeni sa 7-dana bez leka između svakog perioda. Procenjeni farmakokinetički (FK) parametri su Cmax, maksimalna koncentracija u plazmi; AUC(INF), površina ispod koncentracija-vreme krive do beskonačnosti (infinity); i AUC(0-T), površina ispod krive od nule do poslednje poslednje tačke sa merljivom koncentracijom. Bioekvivalencija za ATV je utvrđena ukoliko su 90% intervali pouzdanosti (confidence intervals - CIs) za FDC naspram odnosa geometrijske sredine (geometric mean ratios - GMRs) zasebne administracije uvršteni unutar prethodno definisanih granica od 0.80-1.25 za sve FK parametre.

[0072] Reprezentativni lagani obroci i teški obroci su kao što sledi u Tabelama 4a i 4b.

2

Tabela 4a: Reprezentativni lagani obrok

Tabela 4b: Reprezentativni obrok sa visokim sadržajem masti i kalorija

2

[0073] Administracija tretmana je kao što sledi u Tabeli 5.

Tabela 5: Administracija tretmana

[0074] Farmakokinetika za ATV i KOBI je izvedena iz podataka koncentracije u plazmi naspram vremena. Farmakokinetički parametri koji treba da se procene su uključili:

2

[0075] Pojedinačne vrednosti farmakokinetičkih parametara ispitanika su izvedene pomoću nekompartmentalnih metoda pomoću validiranog programa farmakokinetičke analize. Stvarna vremena su primenjena za analize.

[0076] Tabela 6 navodi raspored uzorkovanja koji se prati za procenu farmakokinetike.

Tabela 6: Raspored farmakokinetičkog uzorkovanja

Tabela 6: Raspored farmakokinetičkog uzorkovanja

2

[0077] Uzorci plazme su analizirani za ATV i KOBI pomoću validiranih LC-MS/MS testova, čiji su detalji poznati obučenima u oblasti.

[0078] Da bi se prikazala bioekvivalencija za ATV između ispitivanih (tretman B) i referentnih formulacija (tretman A), model mešovitih linearnih efekata je primenjen na prirodne logaritme od ATV Cmax, AUC(0-T), i AUC(INF) sa tretmanom, periodom i nizom kao fiksnim efektima i ispitanikom (nizom) kao nasumičnim efektom. Procene pojedinačnih vrednosti i 90% intervali pouzdanosti za razlike na log skali su bili eksponencirani da bi se dobile procene za odnose geometrijskih sredina na originalnoj skali. Bioekvivalencija je utvrđena ako su 90% intervali pouzdanosti za odnose geometrijskih sredina ispitivane formulacije (FDC tableta od 300/150 mg ATV/KOBI) prema referentnoj formulaciji (kapsula sa 300 mg ATV ko-administrirana sa 150 mg KOBI) sadržani unutar 0.80 do 1.25 za ATV Cmax, AUC(0-T), i AUC(INF).

[0079] Sličan model mešovitog linearnog efekta je primenjen da bi se procenila relativna bioraspoloživost od ATV pod uslovima gladovanja (tretman D naspram tretmana C). Procene pojedinačne vrednosti i 90% intervali pouzdanosti za odnose geometrijskih sredina su izvedeni iz modela mešovitih linearnih efekata za Cmax, AUC(0-T), i AUC(INF).

[0080] Dodatno, pojednostavljen model mešovitog linearnog efekta sa tretmanom kao fiksnim efektima i ispitanikom kao nasumičnim efektom je primenjen da se proceni uticaj obroka sa visokim sadržajem masti i laganog obroka na izlaganje ATV kada je dat kao FDC. Odvojeni modeli su primenjeni za poređenje izlaganja kada je FDC data sa obrokom sa visokim sadržajem masti naspram gladovanja (tretman E naspram tretmana D), sa obrokom sa visokim sadržajem masti naspram sa laganim obrokom (tretman E naspram tretmana B), i sa laganim obrokom naspram gladovanja (tretman B naspram tretmana D).

[0081] Slično, model linearnih mešovitih efekata je primenjen na prirodne logaritme za KOBI Cmax, AUC(0-T), i AUC(INF) da bi se uporedio tretman B sa tretmanom A i da bi se uporedio tretman D sa tretmanom C. Procene pojedinačnih vrednosti i 90% intervali pouzdanosti za odnose geometrijskih sredina su bili obezbeđeni za Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF). Uticaj obroka sa visokim sadržajem masti i laganog obroka na KOBI izlaganje je procenjen na sličan način kao što je iznad opisano za ATV izlaganje.

2

[0082] Rezultati studije su prikazali da su svi ATV FK parametar GMR 90% CIs uvršteni unutar prethodno definisanih granica naznačavajući bioekvivalenciju od FDC prema ATV 300 mg i KOBI 150 mg koji su koadministrirani zasebno (Tabela 7 ispod). Iako nije precizirano, KOBI u FDC takođe ispunjava kriterijume za bioekvivalenciju na koadministraciju zasebnih agenasa. Pet ispitanika koji su tretirani u skladu sa protokolom je imalo elevacije ukupnog bilirubina (1.2-2.1 × ULN), koje su se sve poboljšavale ili su se rešavale isklučivanjem iz studije.

[0083] Pojedinačne doze ATV od 300 mg i KOBI od 150 mg su bile bezbedne i dobro tolerisane kada su administrirane bilo kao FDC bilo kao zasebni agensi.

Tabela 7

[0084] Prema tome, u jednom aspektu, je stavljena na uvid javnosti tabletirana kompozicija koja sadrži atazanavir sulfat, kobicistat i farmaceutski prihvatljiv nosač, navedena kompozicija koja obezbeđuje profil koncentracije u krvi za atazanavir meren pomoću AUC(INF), to jest od oko 80% do 125% za 35623 ng.h/mL. U sledećem aspektu, je stavljena na uvid javnosti tabletirana kompozicija koja sadrži atazanavir sulfat, kobicistat i farmaceutski prihvatljiv nosač, navedena kompozicija koja obezbeđuje profil koncentracije u krvi za atazanavir meren pomoću AUC(0-T) koji je od oko 80% do 125% za 34848 ng.h/mL. U sledećem aspektu, je stavljena na uvid javnosti tabletirana kompozicija koja sadrži atazanavir sulfat, kobicistat i farmaceutski prihvatljiv nosač, navedena kompozicija koja obezbeđuje profil koncentracije u krvi za atazanavir meren pomoću Cmax koji je od oko 80% do 125% za 4101 ng/mL.

[0085] U jednom aspektu, je stavljena na uvid javnosti tabletirana kompozicija koja sadrži atazanavir sulfat, kobicistat i farmaceutski prihvatljiv nosač, navedena kompozicija koja obezbeđuje profil koncentracije u krvi za kobicistat meren pomoću AUC(INF) koji je od oko 80% do 125% za 9225 ng.h/mL. U sledećem aspektu, je stavljena na uvid javnosti tabletirana kompozicija koja sadrži atazanavir sulfat, kobicistat i farmaceutski prihvatljiv nosač, navedena kompozicija koja obezbeđuje profil koncentracije u krvi za kobicistat meren pomoću AUC(0-T) koji je od oko 80% do 125% za 8912 ng.h/mL. U sledećem aspektu, je stavljena na uvid javnosti tabletirana kompozicija koja sadrži atazanavir sulfat, kobicistat i farmaceutski prihvatljiv nosač, navedena kompozicija koja obezbeđuje profil koncentracije u krvi za kobicistat meren pomoću Cmax koji je od oko 80% do 125% za 1351 ng/mL.

[0086] U jednom aspektu, su stavljene na uvid javnosti metode lečenja HIV infekcije kod pacijenta, koje obuhvataju administriranje pomenutom pacijentu kompozicije koja ima profile koncentracije u krvi kao što je iznad opisano.

1

Claims (14)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Formulacija dvoslojne tablete od dva antiretrovirusna leka korisna protiv HIV-a koji su

a) atazanavir; i

b) kobicistat u obliku kobicistata na silicijum dioksidu.

2. Formulacija patentnog zahteva 1, pri čemu navedeni atazanavir je u obliku atazanavir sulfata.

3. Formulacija patentnog zahteva 2, pri čemu navedena tableta nije troslojna tableta, navedena troslojna tableta koja ima inertni sloj ekscipijensa kao srednji sloj.

4. Formulacija patentnog zahteva 3, pri čemu navedena dvoslojna tableta ne pokazuje vidljive pukotine.

5. Formulacija patentnog zahteva 4, pri čemu navedena dvoslojna tableta isporučuje oko 300 mg atazanavir sulfata kao slobodne baze, i oko 150 mg. kobicistata.

6. Formulacija patentnog zahteva 5, koja dodatno sadrži najmanje jedan ekscipijens odabran iz grupe od stearinske kiseline, magnezijum stearata, mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata, krospovidona, hidroksipropil celuloze, i kroskarmeloze natrijum.

7. Formulacija patentnog zahteva 1, pri čemu navedeni atazanavir i navedeni kobicistat zajedno čine oko 35-85% (m/m) navedene formulacije.

8. Formulacija patentnog zahteva 1 koja dodatno sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, navedena formulacija koja sadrži manje od ili jednako oko 0.2% proizvoda razgradnje BMT-115982 ili BMT-089290

9. Tableta u skladu sa patentnim zahtevom 1, navedena tableta koja ima manje od oko 3% ukupne nečistoće kobicistata nakon 8 nedelja na 40 ° C i 75% relativne vlažnosti ili manje od oko 2% nečistoće kobicistata u oko 12 meseci kada se čuva na sobnoj temperaturi, kada se čuva na 30°C/75%RV, kada se čuva na 25°C/60%RV ili kada se čuva na 25 °C/75%RV.

10. Tableta kao što je zahtevano u patentnom zahtevu 9, pri čemu navedena tableta ne puca pod uslovima sobne temperature unutar 24 sata od kako je oslobođena iz prese za tablete.

11. Tableta kao što je zahtevano u patentnom zahtevu 9, pri čemu navedena tableta ima vrednost čvrstine unutar opsega od oko 28-39 SCUs.

2

12. Formulacija tablete u skladu sa patentnim zahtevom 1 do 11 za primenu u tretmanu HIV infekcije kod pacijenta.

13. Metoda pravljenja formulacije atazanavir/kobicistat tablete, koja obuhvata:

a) odvojeno mešanje atazanavira zajedno sa jednim ili više ekscipijenasa, pri čemu najmanje jedan od navedenih ekscipijenasa je mikrokristalna celuloza, pri čemu navedeni atazanavir je prvo pomešan sa prvim delom navedenog jednog ili više ekscipijenasa da bi se proizvela prva atazanavir mešavina, i dodatno pri čemu navedena prva mešavina je potom vlažno granulisana sa vodom i potom vlažno samlevena, uređena po veličini i osušena, i pri čemu drugi deo navedenih ekscipijenasa je potom pomešan sa navedenom osušenom prvom mešavinom da bi se proizvela druga atazanavir mešavina;

b) odvojeno mešanje kobicistata u obliku kobicistata na silicijum dioksidu. zajedno sa jednim ili više ekscipijenasa, pri čemu najmanje jedan od navedenih ekscipijenasa je mikrokristalna celuloza, pri čemu navedeni kobicistat je prvo pomešan sa prvim delom navedenog jednog ili više ekscipijenasa da bi se proizvela prva kobicistat mešavina, pri čemu navedena prva mešavina je potom zbijena valjanjem i samlevena u granule, i pri čemu je drugi deo navedenih ekscipijenasa potom pomešan sa navedenom granulisanom prvom mešavinom da bi se proizvela druga kobicistat mešavina; i

c) komprimovanje navedene druge atazanavir mešavine i navedene druge kobicistat mešavine u dvoslojnu tabletu.

14. Metoda patentnog zahteva 13, pri čemu u koraku a) nevedeni prvi deo navedenih ekscipijenasa su intragranularni ekscipijensi, i navedeni drugi deo navedenih ekscipijenasa su ekstragranularni ekscipijensi; i dodatno pri čemu u koraku b) navedeni prvi deo navedenih ekscipijenasa su intragranularni ekscipijensi, i navedeni drugi deo navedenih ekscipijenasa su ekstragranularni ekscipijensi.