RS57962B1

RS57962B1 - Derivati trisupstituisanog benzotriazola kao inhibitori dihidroorotat oksigenaze

Info

Publication number: RS57962B1
Application number: RS20181322A
Authority: RS
Inventors: Siva Sanjeeva Rao Thunuguntla; Subramanya Hosahalli; Satish Reddy Kunnam
Original assignee: Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date: 2013-02-25
Filing date: 2014-02-24
Publication date: 2019-01-31
Also published as: ES2694829T3; PL3019482T3; HRP20181908T1; US9937155B2; WO2014128669A3; US9630932B2; SMT201800580T1; WO2014128669A2; EP3019482B1; HUE042032T2; CY1120826T1; EP3019482A4; DK3019482T3; US20190105304A1; US20180021311A1; LT3019482T; US20160200693A1; EP3417850A1; US20170224663A1; US10080740B2

Description

Opis

POLJE PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate trisupstituisanog benzotriazola formule (I) kako je definisano u pripadajućim patentnim zahtevima, koji su inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze. Preciznije, pronalazak se odnosi na nova jedinjenja kako je definisano u pripadajućim patentnim zahtevima, koja inhibiraju aktivnost DHODH enzima, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na ova jedinjenja za upotrebu u tretmanu i prevenciji bolesti ili poremećaja, preciznije, na njihovu upotrebu u bolestima ili poremećajima kod kojih inhibicija DHODH predstavlja prednost.

POREKLO PRONALASKA

[0002] DHODH je protein koji katalizuje jednu od faza novog puta biosinteze pirimidin nukleotida. (Greene i saradnici, Biochem Pharmacol 1995, 50:861-7; Davis J.P i saradnici, FASEB J 1996, 10(6): Abst C23). U ovom putu, ovaj protein katalizuje samo reakciju oksidacije/redukcije koja je faza konverzije DHO (dihidroorotat) u orotat uz pomoću flavin kofaktora i akceptora elektrona. Nađeno je da inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze poseduju široku primenu kao hemoterapeutska sredstva. (Kensler i saradnici, 1989 u: Design of Enzyme Inhibitors as Drugs; Sandler, M., and Smith, H. J. Eds., pp 379-401 Oxford Univ Press, Oxford England; Cody i saradnici, Am. J. Clin. Oncol.16, 526-528 (1993)).

[0003] Kao primer za DHODH inhibitore, derivat hinolina Brequinar (6-Fluoro-2-

fluoro[1,1’-bifenil]4-il)-3-metil-4-hinolinkarboksilna kiselina) ispoljava antikancerogeno delovanje na L1210 leukemiju miševa (Andreson LW. i saradnici, Cancer Commun. 1989; 1(6), 381-7; Chen SF. i saradnici, Cancer Res.1986 Oct; 46(10): 5014-9). Takođe je pokazano da Brequinar potencira antitumorno delovanje 5-fluorouracila u modelu 38 tumora kolona kod miševa modulacijom specifičnog tkiva prostora uridin nukleotida. (G Pizzorno i saradnici, Cancer Res. 1992 Apr 1; 52:1660-5).

[0004] DHODH inhibitori mogu takođe da budu korisni u tretmanu bolesti izazvanih virusom (videti US 6,841,561). Osim toga, poznato je da je inhibicija DHODH jedan od obećavajućih ciljeva za lečenje odbacivanja transplantiranih organa, reumatoidnog artritisa, psorijaze kao i autoimunih bolesti (Kovarik, J. M. i saradnici, Expert Opin. Emerg. Drugs 2003, 8, 47;

Allizon, A.C. Transplantation Proc. (1993) 25(3) Suppl.2, 8-18); Makowka, L., Immunolog Rev. (1993) 136, 51-70; Davis J.P i saradnici, Biochemistry 1996, 35: 1270-3).

[0005] Leflunomid, dobro poznati DHODH inhibitor je sintetički lek trenutno prisutan na tržištu, lek iz klase izoksazola male molekulske težine (videti EP0527736, JP1993506425, JP1999322700, JP1999343285, US5494911, US5532259, WO19991017748) i korišćen u tretmanu reumatoidnog artritisa, a takođe se procenjuje njegova upotreba u tretmanu inflamatorne bolesti creva i hroničnog odbacivanja alografta.

[0006] In vivo, Leflunomid se brzo transformiše u svoj aktivni metabolit Teriflunomid koji svoje anti-inflamatorne, antiproliferativne i imunosupresivne efekte ispoljava preko mehanizama koji nisu potpuno razjašnjeni. Teriflunomid nije samo potencijalni inhibitor protein tirozin kinaze in vivo nego je 100-1,000-puta jači inhibitortor DHODH (Davis J.P i saradnici, FASEB J 1996, 10(6): Abst C23; Davis J.P i saradnici, Biochemistry 1996, 35:1270-3).

[0007] WO2010115736 se odnosi na inhibitore dihidroorotat dehidrogenaze koji uključuju sistem benzimidazol prstena i na upotrebu ovih jedinjenja u tretmanu autoimunih poremećaja i u tretmanu kancera.

[0008] Sa porastom broja pacijenata obolelih od autoimunih i srodnih bolesti, postoji stalna potreba za novim lekovima koji mogu mnogo efikasnije da tretiraju ovakve bolesti. I dalje postoji krucijalna potreba za imunosupresivnim sredstvima koja su korisna u velikom broju autoimunih i hroničnih inflamatornih bolesti, uključujući sistemski lupus eritematoza, hronični reumatoidni artritis, multiple sklerozu, dijabetes melitus tip I, inflamatorno oboljenje creva, cirozu žuči, uveitis i druge poremećaje kao što su Kronova bolest, ulcerativni kolitis, pemfigoidne buloze, sarkoidoze, psorijaza, autoimuni miozitis, Wegener-ove granulomatoze, ihtioze, Grave-ova oftalmopatija, atopični dermatitis i astma. Takođe mogu da budu korisni kao deo hemoterapeutskog režima za tretman kancera, limfoma i leukemija, sama ili u kombinaciji sa antitumornim jedinjenjima dobro poznatim stručnjacima sa iskustvom u tehnici.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0009] Ovaj pronalazak se odnosi na derivate trisupstituisanog benzotriazola kako je definisano u pripadajućim patentnim zahtevima, koji su inhibitori dihidroorotat oksigenaze (takođe poznati kao inhibitori Dihidroorotat dehidrogenaze). Bilo koje otelotvorenje koje nije obuhvaćeno okvirom pripadajućih patentnih zahteva ne predstavlja deo pronalaska. Ovi derivati mogu da budu korisni kao medikamenti u tretmanu autoimunih i inflamatornih poremećaja kao što su multiple skleroza, reumatoidni artritis i bolesti kao što je kancer.

[0010] U jednom aspektu, ovo otkriće se odnosi na jedinjenja formule (I)

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili njihov farmaceutski prihvatljiv regioizomer; pri čemu,

isprekidane linije [....] u prstenu predstavljaju opcionu vezu koja može da bude prisutna u bilo kojoj stabilnoj kombinaciji;

R1je izabran od vodonika i alkil grupe;

R2je -A-R4;

A je arilen ili tetrasupstituisani arilen; pri čemu je supstituent halogen;

R3je izabran od hidroksi i amino grupe;

R4je izabran od opciono supstituisane aril grupe i opciono supstituisane heteroaril grupe; pri čemu su opcioni supstituenti izabrani od jednog ili više R5;

R5je izabran od alkil grupe i -(CH2)nN(Ra)Rb;

Rai Rbsu nezavisno izabrani od vodonika, alkil i -C(O)alkil grupe; alternativno Rai Rbmogu da se uzmu zajedno sa atomom azota za koji su vezani da fomiraju opciono supstituisani 4-6 člani heterociklil koji sadrži 0-2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana od O i N; pri čemu je opcioni supstituent alkil grupa; i

’n’ je ceo broj izabran od 0 i 1.

[0011] U narednom aspektu ovog otkrića, ono se odnosi na proces za izradu novih derivata trisupstituisanog benzotriazola formule (I).

[0012] U još jednom aspektu ovog otkrića, ono se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje derivate trisupstituisanog benzotriazola formule (I) i procese za njihovu izradu.

[0013] U čak još jednom aspektu ovog otkrića, ono se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive derivate, soli i regioizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima kao medikamenta koji inhibira aktivnosti enzima dihidroorotat oksigenaze pri lečenju poremećaja kao što su multiple skleroza i druge bolesti kao što su inflamatorni poremećaji, reumatoidni artritis i kancer.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0014] U jednom otelotvorenju, ovo otkriće obezbeđuje derivate trisupstituisanog benzotriazola kao inhibitore dihidroorotat oksigenaze.

[0015] Ovi derivati su korisni kao medikamenti u tretmanu autoimunih i inflamatornih poremećaja kao što su multiple skleroza, reumatoidni artritis i bolesti kao što je kancer.

[0016] U posebnom otelotvorenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I),

isprekidane linije [....] u prstenu predstavljaju opcionu vezu koja može da bude prisutna u bilo kojoj stabilnoj kombinaciji

R1je izabran od vodonika i alkil grupe;

R2je -A-R4;

A je arilen ili tetrasupstituisani arilen; pri čemu je supstituent halogen;

R3je izabran od hidroksi i amino grupe;

R5je izabran od alkil grupe i -(CH2)nN(Ra)Rb;

’n’ je ceo broj izabran od 0 i 1.

[0017] Niže data otelotvorenja su ilustracija ovog otkrića i nemaju za cilj da ograniče patentne zahteve na specifična otelotovrenja data kao primeri.

[0018] U skladu sa jednim otelotvorenjem, posebno su data jedinjenja formule (I), u kojima je R1alkil grupa; preciznije, alkil grupa je metil grupa.

[0019] U skladu sa narednim otelotvorenjem, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je R2-A-R4grupa; gde je -A- izabran od arilena i tetrasupstituisanog arilena.

[0020] U skladu sa prethodnim otelotvorenjem, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je R2izabran od

[0021] U skladu sa jednim od prethodnih otelotvorenja, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je R4izabran od opciono supstituisanog fenila; gde su opcioni supstituenti izabrani od metil, acetilamino, izopropilaminometil, metilaminometil, dimetilaminometil,

[0022] U skladu sa jednim od prethodno datih otelotvorenja, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je R4izabran od 2,5-dimetil-1H-pirola;

[0023] U skladu sa još jednim otelotvorenjem, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je R3-OH i -NH2grupa.

[0024] U skladu sa još jednim posebnim otelotvorenjem, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ia)

gde su isprekidana linija [---], R1, R3i R4isti kako je opisano u formuli (I).

[0025] U skladu sa još jednim posebnim otelotvorenjem, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ib)

gde su isprekidana linija [---], R1, R3i R4isti kako je opisano u formuli (I).

[0026] U još jednom otelotvorenju ovog otkrića, obezbeđen je proces za izradu derivata trisupstituisanog benzotriazola formule (I).

[0027] Procedura za izradu jedinjenja formule (I) je detaljno niže data u delovima specifikacije uključujući opšte sinteze različitih međuproizvoda uključenih u proces proizvodnje jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.

[0028] Još preciznije, otkriće obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili regioizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima kao medikamenta za inhibiciju aktivnosti enzima dihidroorotat oksigenaze u lečenju poremećaja kao što je multiple skleroza i drugih bolesti kao što su inflamatorni poremećaji, reumatoidni artritis i kancer.

[0029] Derivati trisupstituisanog benzotriazola formule (I) iz ovog otkrića poseduju terapeutsku ulogu u inhibiciji enzima dihidroorotate dehidrogenaze (DHODH ili DHOD). Jedinjenja formule (I) mogu da budu korisna u lečenju i/ili prevenciji, ali bez ograničenja na, autoimunih i hroničnih inflamatornih bolesti, uključujući sistemski lupus eritematoza, hronični reumatoidni artritis, multiple sklerozu, dijabetes melitus tip I, inflamatornu bolest creva, cirozu žuči, uveitis i drugih poremećaja kao što su Kronova bolest, ulcerativni kolitis, pemfigoidne buloze, sarkoidoze, psorijaza, autoimuni miozitis, Wegener-ova granulomatoza, ihtioze, Grave-ova oftalmopatija, atopični dermatitis i astma. Jedinjenja formule (I) i povezanih formula mogu takođe da budu korisna kao deo hemoterapeutskog režima za tretman kancera, limfoma i leukemija, samih ili u kombinaciji sa klasičnim antitumornim jedinjenjima dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici.

[0030] Bez ograničavanja okvira ovog otkrića, niže date definicije imaju za cilj da obezbede pomoć stručnjaku sa iskustvom u tehnici u razumevanju detaljnog opisa ovog pronalaska.

[0031] "Alkil" se odnosi na ugljovodonični lanac koji može da bude ravan ili račvasti lanac, koji sadrži navedeni broj atoma ugljenika, na primer, C1-C6alkil grupa može da ima od 1 do 6 (uključeno) atoma ugljenika u njemu. Primeri C1-C4i C1-C6alkil grupa uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, izopropil, izobutil, sec-butil, terc-butil, izopentil, neopentil i izoheksil. Alkil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više odgovarajućih grupa.

[0032] "Amino" se odnosi na -N- grupu, atom azota ove grupe je vezan za vodonik, alkil, cikloalkil, aril, heterociklil ili bilo koju drugu pogodnu grupu. Reprezentativni primeri amno grupe uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, -NH2, -NHCH3i -NH-ciklopropil. Amino grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više odgovarajućih grupa.

[0033] "Aril" se odnosi na opciono supstituisani monociklični, biciklični ili policiklični aromatični karbociklični sistem prstenova sa približno 6 do 14 atoma ugljenika. Primeri C6-C14aril grupe uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, fenil, naftil, bifenil, antril, tetrahidronaftil, fluorenil, indanil, bifenilenil i acenaftil. Aril grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više odgovarajućih grupa.

[0034] "Arilen" označava dvovalentni monociklični ili biciklični, zasićeni, nezasićeni ili aromatični karbociklični prsten koji ima 6 do 14 atoma ugljenika, a koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više odgovarajućih grupa.

[0035] "Halogen" ili "halo" uključuje fluor, hlor, brom ili jod.

[0036] "Hidroksi" se odnosi na -OH grupu.

[0037] Naziv "Heterociklil" obuhvata definicije za "heterocikloalkil" i "heteroaril". Naziv "Heterocikloalkil" se odnosi na alifatični, zasićeni ili delimično zasićeni monociklični ili policiklični sistem prstenova od 3 do 10 članova koji ima najmanje jedan heteroatom ili heterogrupu izabranu od O, N, S, S(O), S(O)2, NH i C(O). Primeri heterocikloalkil grupa uključuju piperdinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,3-dioksolanil, 1,4-dioksanil i slično. Heterocikloalkil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više odgovarajućih grupa.

[0038] "Heteroaril" se odnosi na nezasićeni, monociklični, biciklični ili policiklični sistem aromatičnog prstena koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od kiseonika, sumpora i azota. Primeri C5-C10heteroaril grupa uključuju furan, tiofen, indol, azaindol, oksazol, tiazol, tiadiazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridin, pirimidin, pirazin, pirol, N-metilpirol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoksazol, benzotiazol, benzofuran, benzizoksazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, hinazolin, hinolin i izohinolin. Biciklične heteroaril grupe uključuju one u kojima je fenil, piridin, pirimidin ili piridazin prsten spojen sa 5 ili 6-članim monocikličnim heterocikličnim prstenom koji ima jedan ili dva atoma azota u prstenu, jedan atom azota zajedno ili sa jednim atomom kiseonika ili jednimi atomom sumpora u prstenu ili jedan O ili S atom prstena. Heteroaril grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više odgovarajućih grupa.

[0039] "Hetero atom" se odnosi na atom sumpora, azota ili kiseonika.

[0040] Kako se ovde koristi, "Opciono supstituisan ili supstituisan" označava da je najmanje jedan atom vodonika opciono supstituisane grupe supstituisan sa odgovarajućim supstituentima kao što su, ali bez ograničenja na, halogen, nitro, cijano, hidroksi, okso (=O), tio (=S), -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(cikloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)NH(cikloalkil), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)NH(cikloalkil), -S(O)2NH(cikloalkil), karboksi, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), =N-OH grupa, supstituisana ili nesupstituisana alkil grupa, supstituisana ili nesupstituisana haloalkil grupa, supstituisana ili nesupstituisana alkoksi grupa, supstituisana ili nesupstituisana haloalkoksi grupa, supstituisana ili nesupstituisana alkenil grupa, supstituisana ili nesupstituisana alkinil grupa, supstituisana ili nesupstituisana aril grupa, supstituisana ili nesupstituisana arilalkil grupa, supstituisana ili nesupstituisana cikloalkil grupa, supstituisana ili nesupstituisana cikloalkenilalkil grupa, supstituisana ili nesupstituisana cikloalkenil grupa, supstituisana ili nesupstituisana amino grupa, supstituisana ili nesupstituisana heteroaril grupa, supstituisana ili nesupstituisana heterociklil grupa, supstituisana ili nesupstituisana heteroarilalkil grupa, supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten.

[0041] Posebna jedinjenja iz ovog pronalaska su sumirana u niže datoj tabeli.

1

(nastavlja se)

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U još jednom otelotvorenju, ovo otkriće se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu u tretmanu inflamatornih poremećaja i autoimunih bolesti ili prejakog imunog odgovora. Još poželjnije, ovo otkriće se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) za tretman multiple skleroze, reumatoidnog artritisa i odbacivanje transplanta.

[0042] Naredna otelotvorenja pronalaska uključuju upotrebu jedinjenja formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, soli i regiozimera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, kao medikamenta.

[0043] Upotrebu prethodnih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, soli i regioizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, za izradu medikamenta za tretman i/ili profilaksu poremećaja povezanih sa dihidroorotat dehidrogenazom.

1

[0044] Upotrebu prethodnih jedinjenja pri čemu je poremećaj povezan sa dihidroorotat dehidrogenazom autoimuni poremećaj ili stanje povezano sa prejakim imunim odgovorom.

[0045] Upotrebu prethodnih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, soli i regioizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, za izradu medikamenta za tretman i/ili profilaksu nenormalne imunoregulacije.

[0046] Upotrebu prethodnih jedinjenja pri čemu je nenormalna imunoregulacija multiple skleroza ili reumatoidni artritis.

[0047] Upotrebu prethodnih jedinjenja za izradu medikamenta za tretman i profilaksu bolesti kancera, inflamatorne bolesti creva ili reumatoidnog artritisa.

[0048] U otelotvorenju koje sledi, ovo otkriće se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja uključuje najmanje jedno jedinjenje u skladu sa formulom (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive derivate, soli i regioizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i najmanje jedan dodatni aktivni sastojak.

[0049] Ovo otkriće dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje najmanje jedno jedinjenje u skladu sa formulom (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive derivate, soli i regioizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, eventualno jedan dodatni aktivni sastojak i ekscipijente.

[0050] Naziv "farmaceutski prihvatljiva so" ili "farmaceutski prihvatljiv derivat" se koristi da označi aktivni sastojak, koji uključuje jedinjenje formule (I) u obliku jedne od njegovih soli, posebno ukoliko taj oblik soli doprinosi poboljšanim farmakokinetičkim osobinama aktivnog sastojka u poređenju sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili nekim drugim oblikom soli aktivnog sastojka koji je ranije korišćen. Farmaceutski prihvatljiv oblik soli aktivnog sastojka može takođe da obezbedi da ovaj aktivni sastojak po prvi put ima željene farmakokinetičke osobine koje nije ranije imao i čak može da ima pozitivan uticaj na farmakodinamiku ovog aktivnog sastojka u odnosu na njegovu terapeutsku efikasnost u organizmu.

[0051] Naziv "regioizomer" ili "regioizomeri" se odnosi na pozicione izomere, što je kategorija strukturnih izomera, pri čemu se menjaju položaj ili supstituent u odnosu na položaj u osnovnim strukturama. Ovde naziv regiozomer, bez udaljavanja od okvira jedinjenja formule (I), suštinski uključuje sve regioizomere ili kao čist regioizomer ili kao njihovu smešu dva ili više regiozomera. Mada farmaceutska aktivnost regioizomera jedinjenja iz ovog otkrića može da se razlikuje, može da bude poželjna upotreba regioizomera. U tim slučajevima, regioizomeri mogu da se razdvoje u bilo kojoj mogućoj fazi ili kao međuproizvod ili kao krajnji produkt procesima koji su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili da se koriste kao takvi u sintezama. Regioizomeri jedinjenja formule (I) se odnose na sledeće strukture

Regioizomer-1 Regioizomer-2 i Regioizomer-3

[0052] Farmaceutske formulacije mogu da budu prilagođene za primenu bilo kojim poželjnim postupkom, na primer oralno (uključujući bukalno ili sublingvalno), rektalno, nazalno, topično (uključujući bukalno, sublingvalno ili transdermalno), vaginalno ili parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravenozno ili intradermalno). Ovakve formulacije mogu da se izrade pomoću svih procesa poznatih u farmaceutskoj tehnici, na primer, kombinacijom aktivnog sastojka sa ekscipijentom(ima) ili adjuvansom(ima).

[0053] Farmaceutske formulacije prilagođene za oralnu primenu mogu da se primene kao odvojene jedinice, kao što su, na primer kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili nevodenim tečnostima; jestive pene ili penasta hrana; ili tečne emulzije ulje-u-vodi ili tečne emulzije voda-u-ulju.

[0054] Na primer, u slučaju oralne primene tablete ili kapsule, komponenta aktivnog sastojka može da se kombinuje sa oralnim netoksičnim i farmaceutski prihvatljivim inertnim ekscipijentom, kao što su na primer, etanol, glicerol, voda i slično. Praškovi se izrađuju usitnjavanjem jedinjenja do poželjne veličine čestica i njihovim mešanjem sa farmaceutskim ekscipijentom usitnjenim na sličan način, kao što su na primer, jestivi uljgovodonici, kao što su, na primer, skrob ili manitol. Isto tako, mogu da budu prisutni korigens ukusa, konzervans, disperzant i boja.

[0055] Kapsule se izrađuju pripremom praškaste smeše kako je prethodno opisano i njihovim punjenjem u odgovarajuće želatinske oblike. Pre operacije punjenja, u praškastu smešu mogu da se dodaju glidansi i lubrikansi, kao što su, na primer, visoko disperzna silicijumova kiselina, talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat ili polietilen glikol u čvrstom obliku. Sredstvo za raspadanje ili solubilizator, kao što su, na primer, agar-agar, kalcijum karbonat ili

1

natrijum karbonat, mogu isto tako da se dodaju da se poboljša raspoloživost medikamenta nakon što se uzme kapsula.

[0056] Pored toga, ukoliko je poželjno ili potrebno, u smešu mogu da se inkorporiraju odgovarajuća vezivna sredstva, lubrikansi i sredstva za raspadanje kao i boje. U pogodna vezivna sredstva spadaju skrob, želatin, prirodni šećeri, kao što su, na primer, glukoza ili betalaktoza, zaslađivači izrađeni od kukuruza, prirodne i sintetičke gume, kao što su, na primer, akacija, tragakanta ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. U lubrikanse korišćene u ovim doznim oblicima spadaju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. U sredstva za raspadanje spadaju, ali bez ograničenja, skrob, metilceluloza, agar, bentonit, ksantan guma i slično. Tablete se formulišu, na primer, izradom praškaste smeše, granulacijom ili suvim presovanjem smeše, uz dodavanje lubrikansa i sredstva za raspadanje i presovanjem dobijene smeše da se izrade tablete. Praškasta smeša se izrađuje mešanjem jedinjenja usitnjenog na odgovarajući način sa razblaživačem ili podlogom, kako je prethodno opisano i opciono sa vezivnim sredstvom, usporivačem rastvaranja kao što je, na primer, parafin, sredstvom za ubrzavanje apsorpcije, kao što je, na primer, kvaternarna so, i/ili apsorbantom, kao što su, na primer, bentonit, kaolin ili dikalcijum fosfat. Praškasta smeša može da se granulira vlaženjem sa vezivnim sredstvom, kao što su, na primer, sirup, skrobna pasta, akacija mucilaga ili rastvorima celuloze ili polimernim materijalima i prosejavanjem granulata kroz sita. Kao alternativa granulaciji, praškasta smeša može da se propusti kroz tablet mašinu, da se dobiju ploče nejednakog oblika koje se polome da se formiraju granule. Granule mogu da se oblože dodavanjem stearinske kiseline, stearatne soli, talka ili mineralnog ulja da se spreči slepljivanje sa kalupom za izradu tableta. Obložena smeša se nakon toga presuje da se dobiju tablete. Aktivni sastojci mogu takođe da se kombinuju sa slobodno protočnim inertnim ekscipijentom a nakon toga direktno presuju da se dobiju tabelte bez sprovođenja faza granulacije ili suvog presovanja. Mogu da se nanesu transparentan ili neproziran zaštitni sloj koji sadrži šelak zaštitni sloj, sloj šećera ili polimernog materijala ili sjajan sloj od voska. U ove omotače mogu da se dodaju boje kako bi se se označila razlika između različitih doznih jedinica.

[0057] Oralne tečnosti, kao što su, na primer, rastvori, sirupi i eliksiri, mogu da se izrade u obliku jediničnih doza tako da data količina sadrži prethodno određenu količinu jedinjenja. Sirupi mogu da se izrade rastvaranjem jedinjenja u vodenom rastvoru sa pogodnim korigenskom ukusa, dok se eliksiri izrađuju korišćenjem netoksičnih alkoholnih vehikuluma.

1

Suspenzije mogu da se formulišu disperzijom jedinjenja u netoksičnom vehikulumu. Isto tako mogu da se dodaju solubilizatori i emulgatori, kao što su, na primer, etoksilirani izostearil alkohol i polioksietilen sorbitol etri, konzervansi, dodaci ukusa, kao što je, na primer, pepermint ulje ili prirodni zaslađivači ili saharin, ili drugi veštački zaslađivači i slično.

[0058] Formulacije jedinične doze za oralnu primenu mogu, ukoliko je potrebno, da se enkapsuliraju u mikrokapsulama. Formulacija može da se izradi tako da je oslobađanje trenutno ili odloženo, što se postiže, na primer, oblaganjem ili umetanjem čestica materijala u polimere, voskove i slično.

[0059] Novi derivati trisupstituisanog benzotriazola formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi fiziološki funkcionalni derivati i drugi aktivni sastojci mogu takođe da se primene u obliku lipozom oslobađajućih sistema, kao što su, na primer, male unilameralne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu da se formiraju od pogodnih lipida ili fosfolipida ili oba, kao što su, na primer, holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini ili slično.

[0060] Farmaceutske formulacije namenjene za transdermalnu primenu mogu da se primene u obliku odvojenih flastera za čvrst, bliski kontakt sa epidermisom primaoca. Prema tome, na primer, aktivni sastojak može iz flastera da se oslobodi jontoforezom, kako je u opštim crtama opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

[0061] Farmaceutska jedinjenja namenjena za topičnu primenu mogu da se formulišu kao masti, kreme, suspenzije, losioni, praškovi, rastvori, paste, geli, sprejovi, aerosoli ili ulja.

[0062] Za tretman očiju ili druga spoljašnja tkiva, na primer, usta i kože, formulacije se preferirano nanose kao topične masti ili kreme. U slučaju da je formulacija u obliku masti, aktivni sastojak može da se upotrebi u parafinskoj krem podlozi ili podlozi koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojak može da se formuliše tako da se dobije krem sa krem podlogom ulje-u-vodi ili podlogom voda-u-ulju.

[0063] Farmaceutske formulacije prilagođene za primenu na oku uključuju kapi za oči u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u odgovarajućem nosaču, preciznije u vodenom rastvaraču.

[0064] Farmaceutske formulacije prilagođene za topičnu primenu u ustima obuhvataju lozenge, pastile i vodice za ispiranje.

[0065] Farmaceutske formulacije prilagođene za rektalnu primenu mogu da se primene u obliku supozitorija ili enema.

1

[0066] Farmaceutske formulacije prilagođene za nazalnu primenu u kojima je noseća supstanca u čvrstom stanju uključuju krupan prašak koji ima veličinu čestica, na primer, u rasponu od 20-500 mikrona, koji se primenjuje ušmrkavanjem, to jest, naglom inhalacijom kroz nosne šupljine, pri čemu je nos priljubljen uz kontejner u kome se nalazi prašak.

Pogodne formulacije za primenu u obliku nazalnog spreja ili kapi za nos u kojima je nosač supstance tečnost, obuhvataju rastvore aktivnog sastojka u vodi ili ulju.

[0067] Farmaceutske formulacije prilagođene za primenu inhalacijom uključuju prašinu ili maglu finih čestica, koje mogu da se generišu različitim tipovima dispenzera pod pritiskom, aerosolima, nebulizerima ili insuflatorima.

[0068] Farmaceutske formulacije prilagođene za vaginalnu primenu mogu da se primene kao pesari, tamponi, kreme, geli, paste, pene ili sprej formulacije. Farmaceutske formulacije namenjene za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene sterilne injekcione rastvore koji sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvorke, na način na koji formulacija ostaje izotonična sa krvlju primaoca koji se tretira; vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da sadrže sredstva za suspenziju i učvršćivače. Formulacije mogu da se primene u jednodoznim ili više doznim kontejnerima, na primer, zatvorenim ampulama ili bočicama i čuvaju u stanju sušenja zamrzavanjem (liofilizirane), tako da se neposredno pre upotrebe samo doda sterilni tečni nosač, na primer voda za injekcije.

[0069] Rastvori za injekcije i suspenzije izrađeni u skladu sa receptom mogu da se izrade od sterilnih praškova, granula i tableta.

[0070] Podrazumeva se da pored prethodno posebno pomenutih sastojaka formulacije mogu takođe da uključe druga sredstva koja su uobičajena u tehnici u zavisnosti od određenog tipa formulacije; tako, na primer, formulacije koje su pogodne za oralnu primenu mogu da uključe korigense ukusa.

[0071] Terapeutski efektivna količina jedinjenja formule (I) i drugog aktivnog sastojka zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost i težinu životinje, precizno stanje bolesti koja zahteva tretman i ozbiljnost bolesti, prirodu formulacije i način primene i konačno je određuje ordinirajući lekar ili veterinar. Međutim, efektivna količina jedinjenja je generalno u rasponu od 0.1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisar) po danu i preciznije je obično u rasponu od 1 do 10 mg/kg telesne težine po danu. Prema tome, stvarna količina po danu za odraslog sisara težine 70 kg je uobičajeno između 70 i 700 mg, pri čemu ova količina može da se primeni kao pojedinačna doza po danu ili uobičajeno u serijama delova doza (kao što su, na primer, dve, tri, četiri, pet ili šest) po danu tako da je ukupne dnevna doza ista. Efektivna

1

količina soli ili solvata ili njihovog fiziološki funkcionalnog derivata može da se odredi kao deo aktivne količne jedinjenja kao takvog.

[0072] U narednom aspektu, ovo otkriće se odnosi na proces za izradu derivata trisupstituisanog benzotriazola formule (I).

[0073] Inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze u skladu sa formulom (I) mogu da se izrade od lako raspoloživih početnih materijala koristeći naredne opšte postupke i procedure. Treba da se razume da i kada su dati uobičajeni ili preferirani eksperimentalni uslovi (to jest, temperatura reakcije, vreme, moli reagensa, rastvarači, itd.), mogu takođe da se koriste i drugi eksperimentalni uslovi, ukoliko nije drugačije navedeno. Optimalni uslovi reakcije mogu da variraju upotrebom određenih reaktanata ili rastvarača, ali takve uslove može da odredi stručnjak sa iskustvom u tehnici koristeći rutinske procedure optimizacije. Osim toga, koristeći procedure koje su detaljno opisane, stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici može da izradi druga jedinjenja iz ovog pronalaska za koja se ovde traži zaštita. Sve temperature su u stepenima celzijusa (°C), ukoliko nije drugačije navedeno. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže neprirodne odnose atomskih izotopa jednog ili više atoma koji čine ova jedinjenja. Na primer, ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopno obeležene varijante ovog pronalaska koje su identične sa ovde navedenim varijantama, ali se razlikuju po činjenici da je jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od predominantne atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi za taj atom. Svi izotopi bilo kog određenog atoma ili elementa kako je navedeno su obuhvaćeni okvirom jedinjenja iz pronalaska i njihovom upotrebom. Primeri izotopa koji mogu da se inkorporiraju u jedinjenja iz pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H ("D"),<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I. Izotopno obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska mogu generalno da se izrade po procedurama analognim sa procedurama otkrivenim u Šemama i/ili u ovde niže datim primerima, supstitucijom izotopno obeleženog reagensa sa ne-izotopno obeleženim reagensom.

[0074] Naredne skraćenice se po redu odnose na niže date definicije:

AcOH (sirćetna kiselina), ACN (Acetonitril), ATP (Adenosid Trifosfat), BSA (serum fetusa govečeta), CHCl3(hloroform), Cs2CO3(cezijum karbonat), DCM (Dihlormetan), DIPEA (diizopropil etilamin), DMSO (Dimetil sulfoksid), DMF (N,N-Dimetilformamid), EDCl.HCl (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid), Et3N (Trietilamin), EtOAc (etil acetat), EtOH (etanol), HOBT (Hidroksibenzotriazol), HCl (Vodonik hlorid), K2CO3

1

(Kalijum karbonat), min (minut), MeOH (Metanol), Mel (Metil jodid), MgSO4(magnezijum sulfat), NH4Cl (amonijum hlorid), NH4(CO3)2(amonijum karbonat), Pd(dppf)2Cl2([1,1-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihlorpaladijum (II)), NaH (natrijum hidrid), NaNO2(natrijum nitrit), NaHCO3(natrijum bikarbonat), PetEther (petrol etar), PBS (pufer fosfatnih soli), RT-sobna temperatura (25°C-35°C), TEA (Trietil amin), TFA (trifluorosirćetna kiselina), THF (Tetrahidrofuran), t-BuOK (kalijum terc-butoksid), TMSI (Trimetilsilil jodid), TLC (hromatografija na tankom sloju), H2O - voda; mL - mililitar; hr/h - čas; N - normalitet; M -molaritet; s- Singlet; d - Dablet; t - Triplet; m- Multiplet;<1>HNMR - protonska nuklearna magnetna rezonanca; MS - masena spektroskopija; LC - tečna hromatografija; HPLC - visoko efikasna tečna hromatografija, J - konstanta udvajanja;<1>H - Proton; MHz - Mega Herz (frekvencija); Hz Herc; ppm - delovi po milion; bs - široki singlet; ES - elektro sprej; Conc.-koncentrovano; g - Gram; mmol ili mM - Mili molarno; mM - Mikro molarni; nM - Nano molarni; UV - Ultraljubičasto; °C - stepeni Celzijusa, M<+>- molekularni jon, % - procenat; m -Mikron; i δ - Delta; anh. - anhidrovani; pH - potencijal vodonika;

U narednom otelotvorenju ovog otkrića su obezbeđeni postupci korisni za izradu jedinjenja formule (I) dati u niže datim Primerima i generalno u Šemi-I. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da zna da Šema I može da se adaptira za izradu jedinjenja formule (I) i farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja (I) u skladu sa ovim otkrićem. Svi simboli/promenljive su kako je ranije definisano izuzev ako je drugačije navedeno. Proces je predstavljen Šemom-I.

Šema-I

[0075] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade koristeći sintetičke transformacije ilustrovane u Šemi-I. Početni materijali su komercijalno raspoložvi, mogu da se izrade po procedurama koje su ovde opisane, po procedurama u literaturi ili po procedurama koje su

2

dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u organskoj hemiji. Početni materijal 5-supstituisani metil 2,3-diamino-benzoat je izrađen po procedurama opisanim u WO 2010115736A2.

Faza-a: Jedinjenje-i reaguje sa natrijum nitritom u kiseloj sredini koristeći opštu proceduru A da se dobije jedinjenje-ii.

Faza-b: Jedinjenje-ii se dalje podvrgava N-alkilaciji koristeći metil jodid u baznim uslovima kao što su oni opisani u opštoj proceduri B da se dobiju jedinjenja formule-iii.

Faza-c: Jedinjenja formule-iii reaguju sa bispinakolat diboranom u baznoj sredini u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora, koristeći opštu proceduru C da se dobiju jedinjenja formule-iv.

Faza-d: Jedinjenja formula-iv se tretiraju sa supstituisanim aril halidom u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora, koristeći uslove kako je opisano u opštoj proceduri D da se dobiju jedinjenja formule-v.

Faza-e: Alternativno, jedinjenja formule-v mogu da se izrade od jedinjenja formule-iii koristeći odgovarajuće borne kiseline, pod odgovarajućim uslovima kao što je opisano u opštoj proceduri D.

Faza-f : Dobijena jedinjenja formule-v se podvrgavaju hidrolizi estra pod baznim uslovima kao što je opisano u opštoj proceduri F da se dobiju jedinjenja formule (I) (pri čemu je R3=OH).

Faza-g: Karboksilna kiselina formule (I) se tretira sa amonijum hloridom pod uslovima koji su opisani u opštoj proceduri G da se dobiju odgovarajuća jedinjenja formule (I) (pri čemu je R3=NH2).

[0076] Ukoliko prethodno navedeni opšti postupci sinteze nisu primenljivi za dobijanje jedinjenja u skladu sa formulom (I) i/ili potrebnih međuproizvoda za sintezu jedinjenja formule (I), mogu da se koriste pogodni postupci izrade poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Generalno, putevi sinteze za bilo koje pojedinačno jedinjenje formule (I) će da zavisi od specifičnih supstituenata svake molekule i od lako raspoloživih potrebnih međuproizvoda; ponovo, ovakvi faktori će da budu jasni stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici.

[0077] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izoluju zajedno sa molekulama rastvarača kristalizacijom iz uparenog odgovarajućeg rastvarača. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) nastale dodatkom kiseline, koje sadrže bazni centar, mogu da se izrade uobičajenim postupkom. Na primer, rastvor slobodne baze može da se tretira sa odgovarajućom kiselinom ili čistom ili u odgovarajućem rastvoru a dobijena so se izoluje ili filtracijom ili uparavanjem rastvarača reakcije pod vakuumom. Farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom baze mogu da se dobiju na analogan način tretiranjem rastvora jedinjenja formule (I) sa pogodnom bazom. Oba tipa soli mogu da se formiraju ili međusobno konvertuju koristeći tehnike smola jonskih izmenjivača.

PRIMERI

Opšte:

[0078] MS vrednosti niže opisanih primera su dobijene na sledeći način: Maseni spektar: LC/MS Waters ZMD (ESI) ili Waters Acquity SQD (ESI).

[0079] NMR rezultati niže opisanih primera su dobijeni na sledeći način:<1>H-NMR: Bruker DPX300MHz ili Bruker DPX 400 MHz.

[0080] HPLC rezultati niže opisanih primera su dobijeni na sledeći način.

[0081] Uslov A: Kolona Waters Xbridge™ C850 mm x 4.6 mm pri protoku od 2 mL/min; 8 min gradijent od 0.1 % TFA u H2O do 0.07 % TFA u CH3CN.

[0082] Uslov B: C18 BDS (4.6X250) mm, SC\244 pri protoku od 0.7 mL/min; 10 min gradijent od 0.1 % TFA u H2O do CH3CN.

[0083] Uslovi preparativne HPLC: Kolona- Zorbax Eclipse XDB C18 PrepHT (150 X 21.2mm, 5µ); Mobilna faza: (A) 0.01%TFA ili 0.1%TFA; (B) ACN ili ACN: MeOH (1:1); Protok: 20ml/min.

[0084] Prečišćavanja preparativnom HPLC se izvode maseno usmerenim autoprečišćavanjem Fractionlynx firme Waters opremljenom sa Sunfire Prep C18 OBD kolonom 19x100 mm 5 µm, ukoliko nije drugačije naznačeno. Sva HPLC prečišćavanja se izvode sa gradijentom ACN/H2O ili ACN/H2O/HCOOH (0.1%).

[0085] Nazivi jedinjenja iz pronalaska su dati u skladu sa standardima korišćenim u programu ACD/Name Batch iz "Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (7.00 Release)". Product version: 7.10 build: 15 Sep 2003.

[0086] Procedure za jedinjenja formule (I) su niže date u opštim procedurama uključujući opšte sinteze različitih međuproizvoda uključenih u proces proizvodnje jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.

Opšta procdura-A: izrada supstituisanih [1,2,3]benzotriazola

[0087] Boca u kojoj se nalazi 6-supstituisani ili supstituisani diamino estar (1-3 equiv) u sirćetnoj kiselini se meša 10-20 min preferirano 10 min a nakon toga se doda (natrijum nitrit, kalijum nitrit preferirano natrijum nitrit) (2.5-3.5 preferirano 2.5 equiv) u vodi. Reaktivna smeša se meša 1-2 h, preferirano 1 h na RT. Izdvojena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobiju traženi produkti.

Ilustrativni primer Opšte procedure-A:

Izrada # A.1: Sinteza metil 6-bromo-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-karboksilata:

[0088]

[0089] Rastvor metil 2,3-diamino-5-bromobenzoata (1.0 g, 4.08 mmol) (Ref:WO2010/115736 A2) u sirćetnoj kiselini (15 mL) se meša 10 min na RT. Doda se natrijum nitrit (0.309 g, 4.48 mmol) u vodi (2 mL) i reaktivna smeša se meša približno 30 min na RT. Precipitirana čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa vodom i suši pod vakuumom da se dobije traženi produkt (0.8 g, 77%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 16.19 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.99 (s, 3H) i LC-MS m/z: 258 (M+H)<+>.

Opšta procedura-B: N-alkilacija supstituisanih benzotriazola

[0090] U izmešani rastvor derivata supstituisanog Benzotriazol-karboksilata (1 equiv) u organskom rastvaraču (kao što su DMF, THF, dioksan, preferirano DMF) se doda pogodna baza (kao što su K2CO3, CS2CO3, NaH itd. preferirano K2CO3, 2 do 5 ekvivalenata, preferirano 2. equiv) a nakon toga se doda alkil halid (2 do 5 equiv, preferirano 3 equiv). Reaktivna smeša se meša na RT približno 1 do 10 h (preferirano 3 h). Reaktivna smeša se sipa u ledeno hladnu vodu a izdvojena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom. Regioizomeri se razdvoje hromatografijom na koloni da se dobiju željeni produkti.

2

Ilustrativni primer Opšte procedure-B:

Izrada # B.1: Sinteza metil 5-bromo-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-karboksilata, metil 6-bromo-2-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-karboksilata i metil 6-bromo-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-karboksilata:

[0091]

Izomer-I Izomer-II Izomer-III B.1.a B.1.b B.1.c

[0092] U izmešani rastvor metil 6-bromo-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-karboksilata (4.5 g, 17.5 mmol, izrada # A.1) u DMF (25 mL) se doda kalijum karbonat (4.85 g, 35.15 mmol) a nakon toga metil jodid (7.48 g, 52.73 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na RT. Reaktivna smeša se neutrališe sa ledeno hladnom vodom (100 mL) i izdvojena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom. Dobijeno sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mesh) koristeći 10% etil acetat u heksanu da se dobije Izomer-I (B.1.a) (1.9 g);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.01 (s, 3H) i LC-MS m/z: 272 (M+2)<+>; 15-20% etil acetat u heksanu da se dobije Izomer-II (B.1.b) (1.4 g);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.58 (s, 3H), 4.04 (s, 3H) i LC-MS m/z: 272.0 (M+2)<+>; 20-25% etil acetat u heksanu da se dobije Izomer-III (B.1.c) (1.0 g);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.96 (s, 3H) i LC-MS m/z: 272.0 (M+2)<+>.

Opšta procedura-C: izrada bornog estra

[0093] Smeša aril halo derivata (1.0 do 3.0 equiv, preferirano 1.0 equiv), odgovarajuće neorganske baze (kao što su KOAC ili Na2CO3ili K2CO3ili Cs2CO3preferirano KOAC), bispinakolat diborana (1.0 do 3.0 equiv, preferirano 1.1 equiv) u dioksanu se degasira sa azotom približno 10 do 15 min i doda se [1, 1-bis (difenilfosfino)-ferocen] dihlorpaladijum (II) (0.001 do 0.010 equiv, preferirano 0.05 equiv). Reaktivna smeša se meša na temperaturi refluksa u atmosferi azota približno 3 h do 12 h (preferirano približno 6h). Reaktivna smeša se ohladi na RT i upari do sušenja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se ponovo rastvori u EtOAc, ispere po redu sa vodom i slanim rastvorom. Organski rastvor se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Produkt se prečisti kristalizacijom ili trituriranjem iz odgovarajućeg rastvarača ili odgovarajućih rastvarača ili preparativnom HPLC ili flešh hromatografijom.

Ilustrativni primer Opšte procedure-C:

Izrada # C.1: Sinteza metil 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-karboksilata:

[0094]

[0095] Smeša metil 5-bromo-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-karboksilata (1.0 g, 3.7 mmol, izrada # B.1.a), kalijum acetata (0.627 g, 5.92 mmol), bispinakolat diborana (0.93 g, 3.7 mmol) u dioksanu (60 mL) se degasira sa azotom približno 15 min i doda se [1, 1-bis (difenilfosfino)-ferocen]dihlorpaladijum(II) (0.151 g, 0.018 mmol). Reaktivna smeša se meša 6 h na temperaturi refluksa u atmosferi azota. Reaktivna smeša se ohladi na RT i upari do sušenja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se ponovo rastvori u EtOAc, ispere po redu sa vodom i slanim rastvorom i koncentruje. Dobijeno sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela (60-120 meša) koristeći 30% etil acetat u heksanu da se dobije traženi produkt (0.9 g, 77%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.59 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.35 (s, 12H) i LCMS m/z = 318.2 (M+H)<+>. Druga jedinjenja sintetizovana koristeći Opšta procedura C su opisana u Tabeli C.1

Opšta procedura-D: Suzuki reakcija

2

[0096] Smeša acetonitrila i vode (8:2) se degasira sa azotom približno 10 do 15 min, nakon toga se doda pogodna baza (kao što su Na2CO3ili K2CO3ili Cs2CO3preferirano Na2CO3) a nakon toga aril bromo derivat (1.0 do 3.0 equiv, preferirano 1.0 equiv) i odgovarajuća borna kiselina (1.0 do 3.0 equiv, preferirano 1.5 equiv). Reaktivna smeša se ponovo degasira 15 min i konačno se doda [1, 1-bis(difenilfosfino)-ferocen] dihlorpaladijum(II) (0.001 do 0.010 equiv, preferirano 0.05 equiv). Reaktivna smeša se meša na temperaturi refluksa u atmosferi azota približno 3 h do 12 h (preferirano približno 4h). Reaktivna smeša se ohladi na RT i upari do sušenja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se ponovo rastvori u EtOAc, ispere po redu sa vodom i slanim rastvorom. Organski rastvor se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Produkt se prečisti kristalizacijom ili trituriranjem iz odgovarajućeg rastvarača ili iz odgovarajućih rastvarača ili preparativnom HPLC ili flešh hromatografijom.

Ilustrativni primer Opšte procedure-D:

Izrada # D.1: Sinteza metil 1-metil-5-(2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-karboksilata:

[0097]

[0098] Smeša acetonitrila (80 mL) i vode (15 mL) se degasira 10 min sa azotom. Doda se natrijum karbonat (2.74 g, 25.9 mmol) a nakon toga metil 5-bromo-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-karboksilat (3.5 g, 12.9 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,3,2-dioksaborolan (3.81 g, 12.0 mmol) (C.1.5). Reaktivna smeša se ponovo degasira 15 min. Na kraju se doda [1,1-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihlorpaladijum(II) (0.526 g, 0.64 mmol). Reaktivna smeša se meša 5 h na temperaturi refluksa u atmosferi azota.

Reaktivna smeša se ohladi na RT i upari do sušenja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se ponovo rastvori u EtOAc, ispere po redu sa vodom i slanim rastvorom i koncentruje.

Dobijeno sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela (60-120

2

meša) koristeći 30% etil acetat u heksanu da se dobije traženi produkt (3.6 g, 77%);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48-7.46 (d, J=7.6, 2H), 7.31-7.28 (m, 4H), 4.63 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) i LC-MS m/z = 358.2 (M+H)<+>.

[0099] Druga jedinjenja sintetizovana koristeći Opštu proceduru D su opisana u Tabeli D.1

Opšta procedura-E: Reduktivna aminacija

[0100] Smeša odgovarajućeg aldehida i amina u organskom rastvaraču (kao što su DCM, THF, ACN, DMF, DCE, ili dioksan) se meša 30 min do 4 h na sobnoj temperaturi. Dobijena reaktivna smeša se ohladi na 0°C i u malim porcijama se doda redukciono sredstvo kao što je natrijum triacetoksiborhidrid a nakon toga katalitička količina sirćetne kiseline. Dobijena reaktivna smeša se meša 2-4 h na sobnoj temperaturi. Progres reakcije se prati pomoću TLC i reaktivna smeša se neutrališe sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dalje se ekstrahuje sa etil acetatom, kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije ciljano jedinjenje. Opciono, ciljano jedinjenje može da se prečisti kristalizacijom ili trituriranjem iz odgovarajućeg rastvarača ili iz odgovarajućih rastvarača, ili preparativnom HPLC ili flešh hromatografijom.

Ilustrativni primer Opšte procedure-E:

Izrada #E.1: Sinteza metil 1-metil-5-(2’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-karboksilata:

[0101]

2

[0102] Rastvor metil 5-(2’-formil-[1,1’-bifenil]-4-il)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-karboksilata (0.300 g, 0.8 mmol, D.1.8) i morfolina (0.070 g, 0.8 mmol) u DCE (15 mL) se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ohladi na 0°C, doda se natrijum triacetoksi borhidrid (0.342 g, 1.6 mmol) a nakon toga sirćetna kiselina (0.2 mL). Reaktivna smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL). Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL), kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova čvrsta supstanca se prenese u sledeću fazu bez prečišćavanja (0.200 g);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 8.696 (s, 1H), 8.424-8.422 (d, J=8 Hz, 2H), 7.912-7.891 (d, J=8 Hz, 2H), 7.607 (m, 1H), 7.531-7.324 (m, 3H), 4.50 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 3.560 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.308 (m, 4H) i LC-MS m/z = 443.3 (M+H)<+>.

Opšta procedura-F: Hidroliza estra

[0103] U bocu koja sadrži odgovarajući alkil estar u vodenom organskom rastvaraču (kao što su THF ili metanol, 1,4 dioksan preferirano 1,4 dioksan) se doda 1.5 equiv., vodenog rastvora natrijum hidroksida i reaktivna smeša se refluksuje 1-8 h, (preferirano 4 h). Završetak reakcije se prati pomoću TLC. Višak rastvarača se ukloni pod vakuumom i rastvor se zakiseli sa 10% rastvorom HCl. Izdvojena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije ciljani derivat karboksilne kiselin. Opciono, ciljano jedinjenje može da se prečisti kristalizacijom ili trituriranjem iz odgovarajućeg rastvarača ili iz odgovarajućih rastvarača, ili preparativnom HPLC ili flešh hromatografijom.

Ilustrativni primer Opšte procedure-F:

Primer # 1: Sinteza 1-metil-5-(2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-karboksilne kiseline (Jedinjenje-1):

[0104]

2

[0105] U izmešani rastvor metil 1-metil-5-(2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-karboksilata (1.2 g, 3.361 mmol, D.1) u 1,4 dioksanu (15 mL) se doda 2N vodeni rastvor NaOH (15 mL). Reaktivna smeša se refluksuje 4 h. Po završetku reakcije, reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, višak rastvarača se ukloni pod sniženim pritiskom i rastvor se zakiseli sa 10% rastvorom HCl (pH∼2). Izdvojena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (1.1 g, 95%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51-7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.25 (m, 4H), 4.58 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) i LC-MS m/z = 344.1 (M+H)<+>.

Opšta procedura-G: formiranje amida

[0106] U bocu koja sadrži odgovarajući derivat karboksilne kiseline (1.0 equiv) u organskom rastvaraču (kao što su DMF, THF ili CH2Cl2) se dodaju EDCl.HCl (1.5 equiv), HOBT (1.5 equiv) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (3 equiv). Nakon približno 10 min mešanja na aproksimativno 25°C, doda se odgovarajući amin (1.5 equiv) i reakcija se meša još 8-12 h, (preferirano 12 h). Nakon dodavanja vode stvara se čvrsta supstanca koja se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije derivat amida. Opciono, dobijeno jedinjenje može da se prečisti kristalizacijom ili trituriranjem iz odgovarajućeg rastvarača ili iz odgovarajućih rastvarača, ili preparativnom HPLC ili flešh hromatografijom.

Ilustrativni primer Opšte procedure-G:

Primer # 2: Sinteza 1-metil-5-(2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-7-karboksamida (Jedinjenje-2):

[0107]

2

[0108] U bocu koja sadrži 1-metil-5-(2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-karboksilnu kiselinu (0.150 g, 0.43 mmol, Jedinjenje-1) u DMF (3 mL) se dodaju EDCl.HCl (0.100 g, 0.52 mmol), HOBT (0.070 g, 0.52 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.168 g, 1.31 mmol). Smeša se meša približno 10 min na približno 25°C i doda se amonijum hlorid (0.070 g, 1.31 mmol). Reakcija se nakon toga meša još približno 12h i neutrališe sa vodom (50 mL). Izdvojena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije željeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (0.08 g, 53%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51-7.49 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 4H), 4.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) i LC-MS m/z = 343.2 (M+H)<+>.

[0109] Niže dati međuproizvodi su izrađeni postupcima sličnim onima opisanim u Opštoj proceduri-C uz odgovarajuće varijacije u reaktantima, količinama reagensa i uslovima reakcija. Fizičkohemijske karakteristike jedinjenja su sumirane u niže datoj Tabeli-C.1.

Tabela-C.1.

(nastavlja se)

[0110] Niže dati međuproizvodi su izrađeni postupcima sličnim onima opisanim u Opštoj proceduri-D uz odgovarajuće varijacije u reaktantima, količinama reagensa i uslovima reakcija. Fizičkohemijske karakteristike jedinjenja su sumirane u niže datoj Tabeli-D.1.

1

Tabela-D.1.

2 (nastavlja se)

(nastavlja se)

4 (nastavlja se)

[0111] Niže data jedinjenja su izrađena postupcima sličnim onima opisanim u Opštim postupcima-E, F i G uz odgovarajuće varijacije u reaktantima, količinama reagensa i uslovima reakcija. Fizičkohemijske karakteristike jedinjenja su sumirane u niže datoj Tabeli.

(nastavlja se)

4 (nastavlja se)

(nastavlja se)

4 (nastavlja se)

FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST:

Merenje inhibitorne aktivnosti DHODH enzima (in vitro ispitivanje):

[0112] Ispitivanje aktivnosti DHODH je ispitivanje udvojenog enzima u kome je oksidacija DHO a nakon toga redukcija ubihinona stehiometrijski ekvivalentna sa redukcijom DCIP (2,6-dihlorfenol). Redukcija DCIP je praćena gubitkom apsorpcije na 610nm.

[0113] Izrada rastvora/reagenasa:

Izrada pufera: 50 mM tris HCl, 150 mM KCl i pH 8.0, 0.8% triton.

Osnovni rastvor 20 mM L-dihidroorotatne kiseline u puferu.

Osnovni rastvor 20 mM hidratne natrijumove soli 2,6-dihlorindofenola u puferu. Osnovni rastvor 20 mM decilubihinona u puferu.

DMSO se koristi kao vehikulum.

Procedura:

[0114] 5 µL rastvora dimetil sulfoksida ili jedinjenja formule (I) u DMSO se doda u otvore ploče sa 96 otvora. Izmeri se 10 µM jedinjenja formule (I).

[0115] Zajedno sa puferom se doda protein, tako da je ukupna zapremina zajedno sa DMSO 87 µL. Nakon mešanja se jedinjenje i protein inkubiraju pola sata na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor se doda 5 µL 20 mM rastvora L-dihidroorotatne kiseline, 5 µL 2 mM rastvora decilubihinona i 3 µL 2 mM rastvora hidratne natrijumove soli 2,6-dihlorindofenola (ukupna zapremina za ispitivanje je 100 µL). Smeša se meša 2 min i beleži se apsorpcija svakih 10 min na 610 nanometara.

Procenat inhibicije se izračunava na sledeći način:

[0116]

Abs610za reakciju koja sadrži jedinjenje) - (Abs610za pozitivnu kontrolu)

100 x {___________________________________________________________

(Abs610za reakciju bez enzima) - (Abs610za pozitivnu kontrolu)

Reakcija koja sadrži jedinjenje, sadrži jedinjenje, pufer, enzim i supstrate Pozitivna kontrola sadrži DMSO, pufer, enzim i supstrate

Reakcija bez enzima sadrži DMSO, pufer i supstrate

Određivanje IC50:

[0117] Izradi se osnovni rastvor od 2 mM izabranog trisupstituisanog benzimidazola i derivata benzotriazola formule (I) iz ovog pronalaska koji se ispituju u DMSO. Nakon toga se izrade razblaženja 1/3.

[0118] 5 µL svakog osnovnog jedinjenja formule (I) se koristi za svako ispitivanje od 100 µL. Prema tome, 5 µL 2 mM osnovnog rastvora obezbeđuje 100 µL od 100 µM rastvora jedinjenja formule (I), kada se izmeša sa puferom, proteinom i supstratom. Videti takođe: Ulrich i saradnici, (2001) Eur. J. Biochem.268, 1861-1868.

[0119] IC50vrednosti izabranih jedinjenja iz ovog pronalaska su niže dati u tabeli, jedinjenja koja ispoljavaju IC50≤ 0.1 µM su grupisana kao ’a’, jedinjenja koja ispoljavaju IC50vrednosti

4

u rasponu od 0.101 µM do 1.0 µM su grupisana kao ’b’ i jedinjenja koja ispoljavaju IC50vrednosti >1.0 µM su grupisana kao ’c’.

Tabela: aktivnost izabranih jedinjenja na inhibiciju DHODH

4

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so naznačeno time što isprekidane linije [....] u prstenu predstavljaju opcionu vezu koja može da bude prisutna u bilo kojoj stabilnoj kombinaciji; R1je izabran od vodonika i alkil grupe; R2je izabran od

R3je izabran od hidroksi i amino grupe; R4je izabran od opciono supstituisane aril i opciono supstituisane heteroaril grupe; pri čemu su opcioni supstituenti izabrani od jednog ili više R5; R5je izabran od alkil grupe i -(CH2)nN(Ra)Rb; Rai Rbsu nezavisno izabrani od vodonika, alkil i -C(O)alkil grupe; alternativno, Rai Rbmogu da se uzmu zajedno sa atomom azota za koji su vezani da fomiraju opciono supstituisani 4-6 člani heterociklil koji sadrži 0-2 još heteroatoma nezavisno izabrana od O i N; pri čemu je opcioni supstituent alkil grupa; i ’n’ je ceo broj izabran od 0 i 1. 4 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R1metil grupa. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R4opciono supstituisana fenil grupa. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R5izabran od metil, acetilamino, izopropilaminometil, metilaminometil, dimetilaminometil,

5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R4je 2,5-dimetil-1H-pirol. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R3hidroksi grupa. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je to jedinjenje jedinjenje formule (Ia)

4 pri čemu su isprekidana linija [---], R1, R3i R4isti kako je opisano u patentnom zahtevu 1. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je to jedinjenje jedinjenje formule (1b)

pri čemu su isprekidana linija [---], R1, R3i R4isti kako je opisano u patentnom zahtevu 1. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe u kojoj se nalaze

4 (nastavlja se)

(nastavlja se)

1 (nastavlja se)

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje jedinjenje koje ima sledeću strukturnu formulu

2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje jedinjenje koje ima sledeću strukturnu formulu

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje jedinjenje koje ima sledeću strukturnu formulu

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje jedinjenje koje ima sledeću strukturnu formulu

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje jedinjenje koje ima sledeću strukturnu formulu

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje jedinjenje koje ima sledeću strukturnu formulu

4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 16. Farmaceutska kompozicija koja uključuje najmanje jedno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-15 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u smeši sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom, uključujući njihove smeše u svim odnosima, naznačena time što je za upotrebu kao medikament. 17. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje najmanje jedno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-15 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedan dodatni aktivni sastojak. 18. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačena time što je za upotrebu u tretmanu ili profilaksi multiple skleroze ili reumatoidnog artritisa. 19. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačena time što je za upotrebu u tretmanu i profilaksi kancerogenih bolesti, inflamatorne bolesti creva ili reumatoidnog artritisa. 20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 19, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu kancera. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5