RS57970B1 - Tretman intrahepatičkih holestatskih oboljenja - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na tretman intrahepatičkih holestatskih oboljenja.

Stanje tehnike

Intrahepatička holestatska oboljenja

[0002] Holestaza je stanje u kojem se žučni protok od jetre do duodenuma usporava ili blokira. Holestaza se može podeliti na dva načina: intrahepatička holestaza, unutar jetre, gde je stvaranje žuči poremećeno stanjima kao što su razne bolesti, produžena intravenska ishrana ili kao sporedni efekat određenih lekova (kao što su neki antibiotici); i ekstrahepatička holestaza, koja se javlja izvan jetre, tipično tamo gde je tok žuči ometan mehaničkim parcijalnim ili potpunim zatvaranjem žučnog kanala, kao što su tumori žučnih kanala, ciste, kamenje žučnog kanala, strukture ili pritisak na žučnom kanalu; iako primarni sklerozni holangitis (PSC) može biti intrahepatički ili ekstrahepatički. Uobičajeni simptomi holestaze uključuju zamor, pruritus (svrab), žuticu i ksantom (depoziti holesterolom bogatog materijala ispod kože). Efekti holestaze su duboki i rasprostranjeni, što dovodi do pogoršanja bolesti jetre uz sistemske bolesti, otkazivanja jetre i potrebe za transplantacijom jetre.

[0003] Intrahepatička holestatska oboljenja, u opadajućem redosledu frekvencije, uključuju primarnu bilijarnu cirozu (PBC), primarni sklerozni holangitis (PSC), progresivnu familijarnu intrahepatičku holestazu (PFIC) i Alažilov sindrom (AS).

[0004] PBC je autoimuna bolest jetre obeležena sporo progresivnim uništavanjem malih žučnih kanala jetre, sa intralobularnim kanalima zahvaćenim ranim tokom bolesti. Kada su ovi kanali oštećeni, žuč se gradi u jetri (holestaza) i tokom vremena oštećuje tkivo, što može dovesti do ožiljaka, fibroze i ciroze. Nedavne studije pokazale su da može uticati na 1 od 3,000 do 4,000 ljudi, sa odnosom polova od najmanje 9:1, žena u odnosu na muškarce. Ne postoji lek za PBC, i transplantacija jetre često postaje neophodna; ali lekovi kao što je ursodeoksiholna kiselina (UDCA, ursodiol) za smanjenje holestaze i poboljšanje funkcije jetre, holestiramin za apsorpciju žučnih kiselina, modafinil za umor, vitamini koji rastvaraju masti (vitamini A, D, E i K, pošto redukovan žučni protok otežava apsorbovanje ovih vitamina) može usporiti napredovanje kako bi se omogućili normalan životni vek i kvalitet života. UDCA je jedini lek odobren u Sjedinjenim Državama za tretman PBC-a. Japanski istraživači su otkrili da je dodavanje bezafibrata, peroksisom proliferator-aktiviranog receptora-a (PPARα) i agonista pregnan X receptora, kod UDCA od pomoći u tretmanu pacijenata koji su refraktorni prema UDCA monoterapiji, poboljšavaju bilijarnih enzima, holesterola (C), i triglicerida (TG) u serumu.

[0005] PSC je hronično holestatsko oboljenje jetre, koje karakterišu intra- ili ekstrahepatičko zapaljenje bilijarnog kanala i fibroza, što dovodi do ciroze. Veruje se da je osnovni uzrok upale autoimunost; i oko tri četvrtine pacijenata sa PSC imaju upalnu bolest creva (obično ulcerozni holitis), iako je ovo prijavljeno da se razlikuje po zemljama, kao što se razlikuju prevalencija (generalno prijavljena od oko 1 od 10.000) i raspodela po polovima (uglavnom prijavljeni kao pretežno muškarci). Standardni tretman obuhvata UDCA, za koji se pokazalo da smanjuje povišene vrednosti enzima jetre kod ljudi sa PSC, ali nije poboljšao preživljavanje jetre ili celokupno preživljavanje; i takođe uključuje antipruritike, holestiramin, vitamine rastvorljive u masti, i antibiotike za tretman infekcija (bakterijski holangitis). U studiji iz 2009. godine dugotrajna terapija visokom dozom UDCA bila je povezana sa poboljšanjem serumskih testova jetre u PSC, ali nije poboljšala preživljavanje, i bila je povezana sa većim stopama ozbiljnih neželjenih efekata. Transplantacija jetre je jedini dokazani dugotrajni tretman.

[0006] PFIC se odnosi na grupu od tri vrste autozomalnih recesivnih poremećaja u detinjstvu, povezanih sa intrahepatičkom holestazom: nedostatak familijarne intrahepatičke holestaze 1 (PFIC-1), nedostatak pumpe za izbacivanje žučne soli (PFIC-2) i nedostatak proteina rezistencije više lekova 3 (PFIC-3). Oni imaju kombinovanu incidencu od 1 u 50.000 - 100.000. Početak bolesti je obično pre 2 godine starosti, gde se PFIC-3 obično pojavljuje najranije, ali pacijentima je dijagnostifikovan PFIC čak i u adolescenciji. Pacijenti obično pokazuju holestazu, žuticu i otežan razvoj; i karakterističan je intenzivni pruritus. Može se pojaviti malabsorpcija masti i nedostatak vitamina koji rastvara mast. Biohemijski markeri uključuju normalnu γ-glutamil transpeptidazu (GGT) u PFIC-1 i -2, ali znatno povišen GGT u PFIC-3; dok su nivoi žučne kiseline u serumu znatno povišeni; mada serumski nivo holesterola tipično nije povišen, kao što se obično vidi u holestazi, jer je bolest posledica transportera, nasuprot anatomskom problemu sa bilijarnim ćelijama. Bolest je tipično progresivna bez transplantacije jetre, što dovodi do otkazivanja jetre i smrti u detinjstvu; i hepatocelularni karcinom se može razviti u PFIC-2 u vrlo ranom dobu. Lekovi sa UDCA su česti; dopunjeni vitaminima rastvorljivim u masti, holestiraminom i enzimima pankreasa u PFIC-1.

[0007] AS, poznat i kao Alažil-Votsonov sindrom, sindromsko sužavanje žučnih kanala i arteriohepatička displazija, je autosomni dominantni poremećaj povezan sa abnormalnostima jetre, srca, oka i skeleta, kao i karakterističnih osobina lica; sa incidencom od oko 1 na 100.000. Abnormalnosti jetre su suženi i loše formirani žučni kanale u jetri; i to rezultuje opstrukcijom žučnog toka, uzrokujući cirozu (ožiljke) jetre. AS je pretežno uzrokovan promenom u Jagged1 gena, lociranog na hromozomu 20. U 3-5% slučajeva, čitav gen je izbrisan (nedostaje) iz jedne kopije hromozoma 20; u ostatku, postoje promene ili mutacije u Jagged1 DNK sekvenci. U veoma malom broju slučajeva, manje od 1%, promene u drugom genu, Notch2, rezultuje u AS. U približno jednoj trećini slučajeva, mutacija se nasleđuje; u oko dve trećine, mutacija je nova. Ne postoji lek za AS, iako ozbiljnost oboljenja jetre tipično dostiže vrh oko 3 do 5 godina starosti, i često se rešava oko 7 do 8 godina starosti. Kod nekih ljudi, bolesti jetre napreduje do završnog stadijuma oboljenja jetre, i može zahtevati transplantaciju jetre (oko 15% bolesnika sa AS zahteva transplantaciju jetre). Brojni različiti lekovi (na primer, ursodeoksiholna kiselina (UDCA, ursodiol)) su korišćeni za poboljšanje žučnog protoka i smanjenje svraba, i mnogim pacijentima se daju visoke doze vitamina koji rastvaraju masti.

[0008] Alkalna fosfataza (ALP) i GGT su ključni markeri holestaze. Dok povišene vrednosti samo jednog od njih ne ukazuje na holestazu, i drugi parametri bi bili potrebni za potvrdu, povišene vrednosti kod oba ALP i GGT indikativne su za holestazu; i smanjenje oba ukazuje na poboljšanje holestaze. Tako ALP i GGT nivoi služe kao biohemijski markeri za prisustvo bilijarne patofiziologije prisutne u intrahepatičkim holestatskim bolestima, i ALP nivo se koristi kao primarni marker ishoda u kliničkim ispitivanjima intrahepatičkih bolesti kao što je PBC.

Tretmani za intrahepatička holestatska oboljenja

[0009] Kao što je već pomenuto, UDCA je uobičajeni tretman za intrahepatička holestatska oboljenja zbog svog dejstva pri smanjenju holestaze i poboljšanju funkcije jetre. Međutim, Cochrane Review za UDCA kod PBC iz 2012. godine je utvrdio da, iako je UDCA pokazala smanjenje biomarkera patologije jetre, žutice i ascitesa, u medicinskoj literaturi nije bilo nikakvih dokaza za bilo kakvu korist od UDCA na smrtnost ili transplantaciju jetre, dok njegova upotreba bila je povezana sa povećanjem telesne težine i troškovima.

[0010] Obetiholna kiselina (6α-etilhenodeoksiholna kiselina), polisintetski analog žučne kiseline koji je visoko potentni agonist farnesoid X receptora, završila je Fazu 2 studije u kombinaciji sa ursodeoksiholnom kiselinom za PBC, i ispituje se sama u drugoj Fazi 2 studije za metabolizam lipoproteina u PBC, i u Fazi 3 placebo-kontrolisane studije za PBC. Međutim, jedini dugotrajni tretman za mnoge pacijente sa intrahepatičkim holestatskim oboljenjima je transplantacija jetre.

[0011] Bilo bi poželjno razviti farmakološke tretmane za intrahepatička holestatska oboljenja.

MBX-8025

[0012] MBX-8025 je jedinjenje formule

MBX-8025 ima hemijsko ime (R)-2-(4-((2-etoksi-3-(4-(trifluorometil)fenoksi)propil)-tio)-2-metilfenoksi)sirćetna kiselina [IUPAC naziv kakav je generisan od strane CHEMDRAW ULTRA 12.0]. MBX-8025 i njegova sinteza, formulacija i upotreba obelodanjeni su u, na primer, US Patent br.

7301050 (jedinjenje 15 u Tabeli 1, Primer M, patentni zahtev 49), US Patent br.7635718 (jedinjenje 15 u Tabeli 1, Primer M), i US Patent br.8106095 (jedinjenje 15 u Tabeli 1, Primer M, patentni zahtev 14). Lizinske (L-lizinske) soli MBX-8025 i srodna jedinjenja su obelodanjene u US Patent br.7709682 (MBX-8025 L-lizinska so u svim primerima, tvrdi kristalni oblik).

[0013] MBX-8025 je oralno aktivan, snažan (2 nM) agonist peroksisom proliferator-aktiviranog receptora-δ (PPARδ), specifičan je (>600 puta i >2500 puta u poređenju sa PPARα i receptorima peroksisom proliferator-aktiviranog receptora-y). Aktivacija PPARδ stimuliše oksidaciju i iskorišćenost masnih kiselina, poboljšava metabolizam lipida i lipoproteina u plazmi, iskorišćavanje glukoze i mitohondrijalno disanje, i čuva homeostazu matičnih ćelija. Prema US Patent br. 7301050, PPARδ agonisti, kao što je MBX-8025, su predloženi da tretiraju stanja posredovana sa PPARδ, uključujući „dijabetes, kardiovaskularne bolesti, metabolički X sindrom, hiperholesterolemiju, holesterolemiju lipoproteina hipo-visoke gustine (HDL), holesterolemiju lipoproteina hipo-niske gustine (LDL), dislipidemiju, aterosklerozu i gojaznost“, gde se navodi da dislipidemija uključuje hipertrigliceridemiju i mešovitu hiperlipidemiju.

[0014] Faza 2 studije MBX-8025 L-lizinske dihidratne soli u mešovitoj dislipidemiji (6 grupa, 30 pacijenata/grupa: jednom dnevno placebo, atorvastatin (ATV) 20 mg ili MBX-8025 L-lizin dihidratna so na 50 ili 100 mg (izračunato kao slobodna kiselina) kapsula, sama ili u kombinaciji sa ATV 20 mg, tokom 8 nedelja) Bays i dr., „MBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-δ Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin“, J. Clin. Endocrin. Metab., 96(9), 2889-2897 (2011) i Choi i dr., „Effects of the PPAR-δ agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia“, Atherosclerosis, 220, 470-476 (2012). U poređenju sa placebom, MBX-8025, sam i u kombinaciji sa ATV, značajno (P <0,05) smanjuje apolipoprotein B-100 za 20-38%, LDL za 18-43%, trigliceride (TG) za 26-30%, ne-HDL-C za 18-41%, slobodne masne kiseline za 16-28% i C-reaktivni protein visoke osetljivosti za 43-72%; podiže HDL-C za 1-12%, i takođe je smanjio broj pacijenata sa metaboličkim sindromom i prekomernost malih čestica LDL. MBX-8025 je smanjio male/vrlo male LDL čestice za 40-48% u poređenju sa smanjenjem od 25% sa ATV; i MBX-8025 povećao velike LDL čestice za 34-44% u poređenju sa smanjenjem od 30% sa ATV. MBX-8025 značajno smanjuje ALP za 32-43%, u poređenju sa smanjenjem od samo 4% u kontrolnoj grupi i 6% u ATV grupi; i značajno je smanjio GGT za 24-28%, u poređenju sa smanjenjem samo 3% u kontrolnoj grupi i povećanjem od 2% u grupi ATV. Tako MBX-8025 ispravlja sve tri abnormalnosti lipida u mešovitoj dislipidemiji - smanjuje TG i LDL, i povećava HDL, selektivno smanjuje LDL čestice male gustine (92%), smanjuje kardiovaskularne upale i poboljšava druge metaboličke parametre uključujući smanjenje aminotransferaze u serumu, povećava osetljivost na insulin (smanjuje procenu homeostatskog modela - otpornost na insulin, glukozu u plazmi na prazan stomak i insulin), značajno smanjuje GGT i ALP (>2 puta) smanjuje procenat pacijenata koji ispunjavaju kriterijume metaboličkog sindroma, i naginje ka smanjenju obima struka i smanjenju telesne masi. MBX-8025 je bio siguran i generalno dobro tolerisan, i takođe je smanjio nivoe enzima jetre. Kao što je objašnjeno u US objava prijave patenta br. 2010-0152295, MBX-8025 pretvara LDL obrazac veličine čestica I (pretežna veličina LDL čestica od 25,75 nm do 26,34 nm) u obrazac A (pretežna veličina LDL čestica veća od 26,34 nm); i od obrasca B (dominantna veličina LDL čestica manja od 25,75 nm) do obrasca I ili A, gde se veličina čestica LDL meri elektroforezom gradijent-gela.

[0015] Iwaisako K i dr, (Proceedings of the Natjonal Academy of Sciences, 109(21):E1369-E1376, 2012) izveštava o zaštiti od fibroze jetre PPAR-delta agonistom.

Sažetak pronalaska

[0016] Ovaj pronalazak se odnosi na MBX-8025 ili MBX-8025 so za upotrebu u lečenju intrahepatičkih holestatskih oboljenja.

[0017] Pošto MBX-8025 smanjuje alkalnu fosfatazu i γ-glutamil transpeptidazu, koji su povišeni u intrahepatičkim holestatskim oboljenjima, njegova upotreba rezultovaće smanjenjem holestaza i efikasnim tretmanom ovih bolesti (drugi lekovi, kao što su fibrati, koji takođe smanjuju ALP i GGT kod pacijenata sa dislipidemijom, poznati su da umanjuju holestazu kod intrahepatičkih holestatskih oboljenja).

[0018] U raznim aspektima, ovo obelodanjenje obuhvata:

MBX-8025 ili MBX-8025 so za upotrebu u lečenju intrahepatičkog holestatskog oboljenja; upotreba MBX-8025 ili MBX-8025 soli za tretman intrahepatičkog holestatskog oboljenja, ili za proizvodnju leka za tretman intrahepatičkog holestatskog oboljenja;

farmaceutski sastavi koji sadrže MBX-8025 ili MBX-8025 so za tretman intrahepatičkog holestatskog oboljenja;

kompleti koji sadrže sastave koji sadrže MBX-8025 ili MBX-8025 so za tretman intrahepatičkog holestatskog oboljenja; i

postupci lečenja intrahepatičkog holestatskog oboljenja primenom MBX-8025 ili MBX-8025 soli. Pronalazak je definisan sa priloženim patentnim zahtevima.

Detaljan opis pronalaska

Definicije

[0019] „Intrahepatička holestatska oboljenja“ i njihovo tretman su opisani u paragrafima [0002] do [0012].

[0020] „Terapeutski efikasna količina“ MBX-8025 ili MBX-8025 soli označava količinu koja je, kada se daje čoveku za tretman intrahepatičkog holestatskog oboljenja, dovoljna da utiče na tretman za intrahepatičko holestatsko oboljenje. „Tretman“ ili „tretiranje“ intrahepatičkog holestatskog oboljenja kod čoveka obuhvata jedno ili više od:

(1) sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja intrahepatičkog holestatskog oboljenja, tj. uzrokovanje da se klinički simptomi intrahepatičkog holestatskog oboljenja ne razviju kod pacijenta koji može biti predisponiran na intrahepatičko holestatsko oboljenje, ali koji još ne pati od ili ne pokazuje simptome intrahepatičkog holestatskog oboljenja (tj. profilaksa);

(2) inhibiranje intrahepatičkog holestatskog oboljenja, tj. zaustavljanje ili smanjenje razvoja intrahepatičkog holestatskog oboljenja ili njegovih kliničkih simptoma; i

(3) olakšavanje intrahepatičkog holestatskog oboljenja, tj. uzrokovanje regresije, preokreta ili poboljšanja intrahepatičkog holestatskog oboljenja ili smanjenja broja, učestalosti, trajanja ili težine njegovih kliničkih simptoma.

Terapeutski efikasna količina za određenog pacijenta varira u zavisnosti od starosti, zdravlja i fizičkog stanja pacijenta koji se leči, intrahepatičkog holestatskog oboljenja i njegovog obima, procene stanja u medicini, i drugih relevantnih faktora. Očekuje se da će terapeutski efikasna količina pasti u relativno širokom opsegu koja se može odrediti kroz rutinski test.

[0021] „MBX-8025“ je opisan u paragrafima [0014] do [0017].

[0022] Soli (na primer, farmaceutski prihvatljive soli) MBX-8025 uključene su u ovaj pronalazak i korisne su u sastavima, postupcima i upotrebama opisanim u ovoj prijavi. Ove soli se poželjno formiraju sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Pogledati, na primer, „Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts“, Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Cirih, Švajcarska, za široku diskusiju o farmaceutskim solima, njihovom odabiru, pripremi i korišćenju. Osim ako kontekst ne zahteva drugačije, upućivanje na MBX-8025 je referenca kako za jedinjenje, tako i za njegove soli.

[0023] Pošto MBX-8025 sadrži karboksilnu grupu, ona može formirati soli kada kiselo protonsko prisustvo reaguje sa neorganskim ili organskim bazama. Obično se MBX-8025 tretira viškom alkalnog reagensa, kao što su hidroksid, karbonat ili alkoksid, koji sadrži odgovarajući katjon. Katjoni kao što su Na<+>, K<+>, Ca<2+>, Mg<2+>, i NH4<+>su primeri katjona prisutnih u farmaceutski prihvatljivim solima. Odgovarajuće neorganske baze, dakle, uključuju kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat i natrijum hidroksid. Soli se takođe mogu pripremiti korišćenjem organskih baza, kao što su soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodno nastale supstituirane amine i cikličke amine uključujući izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, trometamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, N-alkilglukamine, teobromin, purine, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin i slično. Kao što je navedeno u paragrafu [0017], MBX-8025 je trenutno formulisan kao njegova L-lizinska dihidratna so; i MBX-8025 takođe je proučavan u kliničkim ispitivanjima kao njegova kalcijumova so.

[0024] „Sastoji se“ ili „sadrži“ i njihove gramatičke varijante su reči uključivanja, ali ne ograničenja, koriste se za određivanje prisustva navedenih komponenti, grupa, koraka i slično, ali ne za isključivanje prisustva ili dodavanja drugih komponenti, grupa, koraka i slično. Tako „sadrži“ ne znači „sastojati se od", „sastoji se uglavnom“ ili „koji se sastoji samo od“ i, na primer, formulacija koja „sadrži“ jedinjenje mora da sadrži to jedinjenje, ali takođe može da sadrži i druge aktivne sastojke i/ili ekscipijente.

Formulacija i primena

[0025] MBX-8025 se može primeniti bilo kojim putem pogodnom za pacijenta koji se leči, i prirodom pacijentovog stanja. Putem primene uključuju primenu injekcijom, uključujući intravenoznu, intraperitonealne, intramuskularne i subkutano injekcije, putem transmukozalne ili transdermalne isporuke, putem lokalnih primena, sprejeva za nos, supozitorijuma i slično ili se mogu davati oralno. Formulacije mogu po izboru biti lipozomske formulacije, emulzije, formulacije dizajnirane da daju lek preko sluzokože, ili transdermalne formulacije. Pogodne formulacije za svaki od ovih postupaka primene mogu se naći, na primer, u „Remington: The Science and Practice of Pharmacy“, 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfija, Pa., SAD. Pošto je MBX-8025 oralno dostupan, tipične formulacije će biti oralne, i tipični dozni oblici će biti tablete ili kapsule za oralnu primenu. Kao što je pomenuto u paragrafu [0017], MBX-8025 je formulisan u kapsulama za klinička ispitivanja.

[0026] U zavisnosti od nameravanog načina primene, farmaceutski sastavi mogu biti u obliku čvrstih, polučvrstih ili tečnih doznih oblika, poželjno u jediničnom doznom obliku pogodnom za jednokratno primanje precizne doze. Pored efikasne količine MBX-8025, sastavi mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente, uključujući adjuvante koji olakšavaju procesuiranje aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu koristiti farmaceutski. „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent“ odnosi se na ekscipijent ili mešavinu ekscipijenata koji ne ometaju efikasnost biološke aktivnosti aktivnog jedinjenja, i koji nije toksičan ili inače nepoželjan za pacijenta kom se primenjuje.

[0027] Za čvrste sastave, konvencionalni ekscipijenti uključuju, na primer, manitol farmaceutskog razreda, laktozu, skrob, magnezijum stearat, natrijum-saharin, talk, celulozu, glukozu, saharozu, magnezijum karbonat i slično. Tečni farmakološki primenljivi sastavi mogu se, na primer, pripremiti rastvaranjem, raspršivanjem itd., aktivnog jedinjenja kao što je ovde opisano, i opcionih farmaceutskih adjuvanta u vodi ili vodenom ekscipijentu, kao što su, na primer, voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza i slično, za formiranje rastvora ili suspenzije. Ako je poželjno, farmaceutski sastav koji se primenjuje može takođe sadržati manje količine ne-toksičnih pomoćnih ekscipijenata kao što su ovlaživači ili emulgatori, agensi za puferisanje pH i slično, na primer, natrijum acetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin natrijum acetat, trietanolamin oleat itd.

[0028] Za oralnu primenu, sastav će generalno imati oblik tablete ili kapsule; ili, naročito za pedijatrijsku upotrebu, može biti vodeni ili ne-vodeni rastvor, suspenzija ili sirup. Tablete i kapsule su poželjni oralni oblici primene. Tablete i kapsule za oralnu upotrebu će generalno obuhvatiti jedan ili više često korišćenih ekscipijenata kao što su laktoza i kukuruzni skrob. Uobičajeno se dodaju i lubrikanti, kao što je magnezijum stearat. Kada se koriste tečne suspenzije, aktivni agens se može kombinovati sa emulgujućim i suspendujućim ekscipijentima. Ako je potrebno, mogu se dodati i agensi za aromatizaciju, bojenje i/ili zaslađivanje. Ostali opcioni ekscipijenti za uključivanje u oralni preparat uključuju konzervanse, agense za suspendovanje, agense za zgušnjavanje i slično.

[0029] Tipično, MBX-8025 farmaceutski sastav, ili komplet koji sadrži MBX-8025 sastave, pakuje se u kontejner sa etiketom ili instrukcijama, ili oba, koji ukazuju na upotrebu farmaceutskog sastava ili kompleta u lečenju intrahepatičke holestatske bolesti.

[0030] Pogodna količina MBX-8025 (izračunata kao slobodna kiselina) za oralno doziranje biće 20-200 mg/dan, poželjno 50-100 mg/dan, za odrasle osobe sa intrahepatičkom holestatskom bolešću, u zavisnosti od bolesti i stadijuma bolesti i faktora kao što je hepatička i bubrežna funkcija. To jest, pogodna količina MBX-8025 za oralnu dozu za odrasle, kod bolesti kao što su PSC i PBC, biće slična onima koji se koriste u kliničkim ispitivanjima. Odgovarajuće smanjenje doze prema donjem kraju spoljnog opsega iznad biće napravljeno za pacijente koji su deca, kod bolesti kao što su AS i PFIC, u zavisnosti od takvih dodatnih faktora kao što su starost i telesna masa.

[0031] Stručnjak u oblasti lečenja intrahepatičkog holestatskog oboljenja moći će da utvrdi terapeutski efikasnu količinu MBX-8025 ili MBX-8025 soli za određenu bolest, stadijum bolesti i pacijenta, kako bi dobi terapeutski efikasnu količinu bez nepotrebnog eksperimentisanja, uz oslanjanje na lično znanje i obelodanjenje ove aplikacije.

Primer

[0032] Odrasli pacijenti sa intrahepatičkom holestatskom bolešću, kao što je PBC, leče se sa MBX-8025 dozama od 50, 100, 150 ili 200 mg/dan. Pacijentima su dozvoljeni njihovi uobičajeni drugi lekovi, uključujući Pacijenti. Ispitanici se procenjuju pre studije i u intervalima tokom studije, kao što su svake 4 nedelje tokom studije, i 4 nedelje nakon poslednje doze terapije MBX-8025, za bezbednost i farmakodinamičke procene. U svakoj poseti, posle 12-časovnog suzdržavanja od hrane, krv se izvlači i sakuplja se urin; i obavljaju se standardni metabolički panel, potpuna krvna slika i standardna analiza urinarnih organa. Krv se analizira za TC, HDL-C, TG, VLDL-C, LDL-C i apolipoprotein B, za markere jetre kao što su ukupne i koštane specifične alkalne fosfataze, za γ-glutamil transpeptidazu, kao i za potpuni i konjugovani bilirubin. Pacijenti takođe vode dnevnike zdravlja, koji se pregledaju pri svakoj poseti. Pacijenti pokazuju poboljšanje bolesti koje je povezano sa dozom, kao što je prikazano, na primer, smanjenjem ALP i GGT.

Claims (11)

Patentni zahtevi

1. Jedinjenje koje je (R)-2-(4 ((2-etoksi-3-(4-(trifluorometil)fenoksi)propil)tio)-2-metilfenoksi)sirćetna kiselina, ili njegova so, za upotrebu u lečenju intrahepatičkog holestatskog oboljenja.

2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje L-lizinska dihidratna so (R)-2-(4-((2-etoksi-3-(4-(trifluorometil)fenoksi)propil)tio)-2-metilfenoksi)sirćetne kiseline.

3. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, gde se jedinjenje primenjuje oralno.

4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde dnevna doza jedinjenja iznosi 20-200 mg, kada se doza jedinjenja izračunava kao (R)-2-(4 ((2-etoksi-3-(4-(trifluorometil)fenoksi)propil)tio)-2-metilfenoksi)sirćetna kiselina.

5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, gde dnevna doza iznosi 50-100 mg.

6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde se jedinjenje primenjuje jednom dnevno.

7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, gde je intrahepatičko holestatsko oboljenje primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozni holangitis, progresivna familijarna intrahepatička holestaza ili Alažilov sindrom.

8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde je intrahepatičko holestatsko oboljenje primarna ćelijska ciroza.

9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde je intrahepatičko holestatsko oboljenje primarni sklerozni holangitis.

10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde je intrahepatičko holestatsko oboljenje progresivna familijarna intrahepatička holestaza.

11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde je intrahepatičko holestatsko oboljenje Alažilov sindrom.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5