RS58000B1 - Derivati naftiridina kao antagonisti alfa v beta 6 integrina za lečenje npr. fibrotičnih bolesti - Google Patents

Description

Preparati sa neprekidnim oslobađanjem

Oblast tehnike

Predmetni pronalazak se odnosi na formulaciju koja sadrži makrolidno jedinjenje i koja je obdarena sa spoosbnošću krajnje izvanrednog neprekidnog oslobađanja, za primenu u oblasti medikacije.

Stanje tehnike

Oralna formulacija jednog od makrolidnih jedinjenja, naime takrolimusa sa primenljivom inumosupresivnom aktivnošću, je dobijena u obliku disperzionih preparata, koji poseduju karakteristiku brzog oslobađanja pomoću primene polimera takvih kao što je hidroksipropilmetil celuloza (vidi, na primer, EP 0 240 773). Zahvaljujući prisustvu dizintrigatora ove formulacije su formulacij sa brzim oslobađanjem. Ovo je veoma cenjeno u oblasti medikacije zahvaljujuđi njihovoj visokoj absorptivnosti. U kliničkoj praksi, alternativno, pojava oralne formulacije takrolimusa sa dovoljno dugim dejstvom i izvanrednom oralnom absorbtivnošću je bila i očekivana. Čak šta više, u tehnici se smatra od strane stručnjaka u ovoj oblasti da ab' optivnost farmaceutski aktivnog agensa koji je dat putem formulacije sa neprekidnim oslobađanjem je obično smanjena i/ili da se opaža ne-neznatna varijacija absorptivnosti. Pronalazači pronalaska su izveli mnogo ispitivanja. Kao posledica ovoga, pronalazači su pronašli formulacije sa neprekidnim oslobađanjem makrolidnih jedinjenja, čiji primer je takrolimus, koje su okarakterisane time što makrolidno jedinjenje se izvanredno absorbuje oralno i/ili što varijacija njegove absorbtivnosti je suzbijena.

Opis pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na formulaciju makrolidnog jedinjenja, gde rastvaranje makrolidnog jedinjenja je ograničeno sa njegovim neprekidnim oslobađanjem.

Objekt pronalaska je obezbeđivanje formulacije sa neprekidnim oslobađanjem makrolidnog jedinjenja, gde vreme (T63,2%) koje je zahtevano da 63,2% maksimalne količine makrolidnog jedinjenja bude rastvoreno je od 0,7 do 15 časova, kako je izmereno prema Japanskoj farmokopeji. 13. izdanje, Tesi tast varanja, br. 2 (Puddle inetod, 50 obrta po minuti) uz korišćenje testnog rastvara koji je vodeni 0,005% rastvor hidroksipropil celuloze i koji je podešen na pH 4,5.

Drugi objekt pronalaska je obezbeđivanje čvrstog disperzionog preparata makrolidnog jedinjenja koje je primenljivo u formulaciji sa neprekidnim oslobađanjem pomenutoj napred, gde makrolidno jedinjenje je prisutno u amorfnom stanju u čvrstoj bazi.

Dalji objekt ovog pronalaska je obezbeđivanje finog praha makrolidnog jedinjenja koji je okarakterisan sa distribucijom prečnika čestica u oblasti od 0,1 do približno 50 um i/ili sa srednjim prečnikom čestica u oblasti od 0,2 do približno 20um za primenu u napred pomenutoj formulaciji sa neprekidnim oslobađanjem.

Vrednost T63,2% kako je određena pomoću testa rastvaranja saglasno sa ovim pronalaskom može da bude procenjena iz krive oslobađanja koje je dobijena pomoću nanošenja podataka testiranja na grafički papir. Međutim, profil oslobađanja leka može opšte da bude analiziran pomoću fitovanja podataka testiranja rastvaranja u model oslobađanja i takav metod može da bude korišćen u izračunavanju pomenuu; 163,2% vrednosti. Model za fitovanje koji može da bude korišćen uključuje prvog reda ili linearni model, model nultog reda, model kubnog korena, itd. kao kao što je opisano u Yamaoka K. & Yagahara Y.:Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer,Nankodo, str. 138 ali kao model pomoću koga sve vrste načina oslobađanja mogu da budu izražene sa najvećom važnošću, gde postoji poznata VVeibull funkcija koja je opisana u napred datoj knjizi i L. J. Leeson & J. T. Carstensen (ed.):Reaiease of pharmaceutical Products(American Pharmceutical Societv) (Chizin Shokan), str. 192-195.

Weibull-ova funkcija je funkcija takva da stepen rastvaranja (%) u vremenu (T) može da bude izražen pomoću sledeće jednačine:

gde Dmaxpredstavlja stepen maksimalnog rastvaranja u beskonačnom vremenu, m je parametar skale koji predstavlja brzinu rastvaranja, n je parametar oblika koji predstavlja oblik krive rastvaranja, Ti je parametar položaja koji predstavlja zastoj vremena do početka rastvaranja a karakteristika rastvaranja farmaceutskog proizvoda može da bude izražena pomoću korišćenja onih parametara koji su u kombinaciji.

U cilju fitovanja podataka testa rastvaranja u Weibull-ovu funkciju i izračunavanja odgovarajućih parametara, korišćen je nelinearni metod najmanjih kvadrata koji je opisan u Yamaoka K. & Yagahara Y.:Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer,Nankodo, str. 40. koji je pomenut ovde napred. Još određenije, parametri su određeni u tačci vremena gde suma kvadrata razlika između vrednosti koje su izračunate pomoću gornje jednačine i izmerenih vrednosti u svakoj tački vremena je minimalna a kriva rastvaranja koja je izračunata pomoću gornje jednačine uz korišćenje datih parametara je kriva čija doza najvernije predstavlja izmerene vrednosti.

Značenje svakog parametra Weibull-ove funkcije je dalje objašnjeno.

Dlmu (stepen maksimalnog rastvaranja) i<- stepen maksimalnog rastvaranja pri beskonačnom vremenu kao stoje pomenuto ovde napred i obično vrednost Dmax je poželjno bliska vrednosti od 100 (%) ako je to moguće.

m (parametar skale) je parametar koji predstavlja brzinu rastvaranja farmaceutskog proizvoda, i za manju vrednost m veća je brzina rastvaranja i slično za višu vrednost m manja je brzina rastvaranja.

n (parametar oblika) je parametar koji predstavlja oblik krive rastvaranja. Kada vrednost nje 1, Weibull-ova funkcija može da bude napisana kao:

i pošto je ovo ekvivalentno sa kinetikom prvog reda, kriva rastvaranja je linearna. Kada vrednost n je manja od 1, kriva rastvaranja je bez platoa. Kada vrednost n je veća od 1, preovladava oblik srpa.

Ti (parametar položaja) je parametar koji predstavlja zastoj vremena do početka rastvaranja.

Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem koja obuhvata makrolidno jedinjenje prema ovom pronalasku može takođe da bude okarakterisana pomoću pomenute Weibull-ove funkcije. Tako. predmetna formulacija sa neprekidnim oslobađanjem može da bude realizovana pomoću podešavanja Dmax (stepen maksimalnog rastvaranja) na 80% ili više, poželjno na 90% ili više, još poželjnije na 95% ili više, m (parametar skale) na 0,7 do približno 20, poželjno 1 do približno 12, još poželjnije 1,5 do približno 8, n (parametar oblika) na 0,2 do 5. poželjno 0,3 do približno 3, još poželjnije 0,5 do približno. 1,5, i Ti (parametar položaja) na 0 do približno 12, poželjno 0 do približno 8, i još poželjnije 0 do približno 4.

Vrednost koja je nađena pomoću supstitucije vrednosti parametara m i n iz gornje VVeibull-ove funkcije u termi• n m 1/2 predstavlj•aju vreme u kojem 63,2% maksimalne količine rastvorenog aktivnog sastojka se oslobodi iz formulacije (T63,2%). Što će reći. T63,2% (čas) = m'"\ Karaketnstika oslobađanja formulacije sa neprekidnim oslobađanjem ovog pronalaska može da bude dobijena pomoću tetsiranj;i rastvaranja, metod 2 (Paddle method, 50 obrta u minuti) JP XIII uz korišćenje rastvora za testiranje koji je 0,005% vodeni rastvor hidroksipropil celuloze koji je podešen na pH 4,5. U formulaciji sa neprekidnim oslobađanjem koja obuhvata makrolidno jedinjenje prema ovom pronalasku, vreme (T63.2 %) gde 63.2% maksimalne količine makrolidnog jedinjenja koje treba da bude rastvoreno se oslobađa iz formulacije je od 0,7 do približno 15 časova. U prošlosti, mada formulacija sa brzim oslobađanjem koja obuhvata makrolidno jedinjenje je već dobijena. formulacije sa neprekidnim oslobađanjem vrednosti T63,2% koja je od 0.7 do približno 15 časova i koja je sasvim primenljiva u kliničkoj praksi, nikada nisu dobijene. Predmetni pronalazak je prvi put dao ovo rešenje. Ako vrednost T63,2% je kraća od 0,7 časa, efikasnost makrolidnog jedinjenja koje prati oralnu primenu neće da bude dovoljno neprekidna. Kada formulacija ima T63,2% vrednost veću od 15 časova, oslobađanje aktivnog sastojka će takođe da bude usporeno tako da aktivni sastojak će da bude eliminisan iz tela pre nego što se dostigne efiksana koncentracija u krvi, tako daje to nepodesno da bude formulacija ovog pronalaska. Kada T63.2%je od 1,0 do približno 12 časova, podesnije neprekidno oslobađanje može da bude postignuto. Još poželjnije, T63,2% p: 1,3 do 8,2 časova, i najpoželjnije je formulacija sa neprekidnim oslobađanjem sa T63,2% vrednošću od 2 do približno 5 časova.

Termin"'makrolidno jedinjenje" za primenu sa predmetnim pronalaskom je generičko ime jedinjenja sa 12 članova ili više, koja pripadaju iaktonima velikog prstena. Obilna makrolidna jedinjenja koja su nagrađena pomoću mikroorganizama Streptomvces genusa. takva kao što su rapamicin, takrolimus (FK:>06), i askomicin i njihovi analozi i derivati su uključeni u termin makrolidnog jedinjenja.

Kao određen primer makrolidnog jedinjenja, triciklično jedinjenje sledeće formule I može da bude dato radi primera:

(gde svaki od susednih parova R<1>i R1, R<j>i R<4>, i R<J>i R<6>nezavisno

(a) su dva susedna atoma vodonika, ali R<2>može takođe da bude alkil grupa, ili

(b) mogu da grade drugu vezu nagrađenu između atoma ugljenika na koji su vezani; R7 je atom vodonika, hidroksi grupa, zaštićena hidroksi grupa ili aikoksi grupa, ili okso grupa, zajedno sa R1;

R<s>i Rv) su nezavisno atom vodonika ili hidroksi grupa;

Rl0je atom vodonika, alkil grupa, alkil grupa koja je supstituisana sa jednom iii više hidroksi grupa, alkenil grupa, alkenil grupa koja je supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa ili alkil grupa koja je supstituisana sa okso grupom;

X je okso grupa (atom vodonika i hidroksi grupa), (atom vodonika i atom vodonika) iii grupa koja je predstavljena sa formulom -ChfO-: Y je okso grupa (atom vodonika i hidroksi grupa), (atom vodonika i atom vodonika) ili grupa koja je predstavljena sa formulom N-NR R ili N-OR<1J>;

R" i R<12>su nezavisno atom vodonika, alkil grupa, ari I grupa ili tozil grupa;

R1"'. R<14>. Rl\ R<16>, R<1>',R18. R<i9>;R22 i R"<J>su nezavisno atom vodonika ili alkil grupa:

R~4 je po izboru supstituisan sistem prstL'; .? koji može da sadrži jedan ili više heteroatoma; nje ceo broj 1 ili 2; i

dodatno gornjim definicijama, Y, R10 i R<2j>zajedno sa atomima azota na koji su vezani mogu da predstavljaju zasićen ili nezasićen 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, sumpor i/ili kiseonik koji je po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa koje se biraju iz

grupe koju čine grupa alkil, hidroksi, alkoksi, benzil, grupa formule -CHiSe^Hs) i alkil grupa koja je supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa.

Poželjno, R~4 može da bude ciklo (C5.7) alkil grupa, i jedna od onih koje slede mogu da budu primeri: (a) 3,4-di-ciklo-cikloheksil grupa;

(b) 3-R<20>^-R<21->cikloheksifgnrpa,

gde R20 je hidroksi, alkoksi grupa, okso grupa ili -OCH2OCH2CH2OCH3grupa,1

R<21>je hidroksi, -OCN, alkoksi grupa, heteroariloksi grupa koja može da bude supstituisana sa podesnim supstituentima, -OCH2OCH2CH2OCH3grupa, zaštićena hidroksi grupa, hloro, bromo, jodo, aminooksaliloksi, azido grupa, p-toliloksitiokarboniloksi ili R<25>R<2>6CHOO-,

gde R~<5>je po izboru zaštićena hidroksi ili zaćtićena amino grupa, i

R<26>je vodonik ili metil, ili

R<20>i R<21>zajedno grade atom kiseonika u epoksidnom prstenu; ili

(c) ciklopentil grupa koja je supstituisana sa metoksimetil, po izboru zaštićena hidroksimetil, aciloksimetil (gde acil deo po izboru sadrži bilo dimetilamino grupu koja može da bude kvaternizovana, bilo karboksi grupu koja može da bude esterifikovana), jedna ili više amino i/ili hidroksi grupa koje mogu da budu zaštićene, ili aminooksaliloksimetil. poželjan primer je 2-formil-ciklopentil grupa.

Definicije koje su korišćene u gornjoj opštoj formuli I i njenim specifičnim i poželjnim pimerima su sada objašenjene i date detaljno.

Termin" niži"označava ako nije drugačije naznačeno grupu koja ima l do 6 atoma ugljenika.

Poželjni primeri'' alkil grupa"i alkil dela" alkoksi grupe"uključuju alifatične ugljovodonične ostatke normalnog ili račvastog lanca, na primer, niža alkil grupa takva kao što su metil, etil, propil, butil, izobutil. pentil, neopentil i heksil.

Poželjni primeri" alkenil grupa"uključuju alifatični ugljovodonični ostatak normalnog ili račvastog lanca koji ima dvostruku vezu, na primer, niža alkinil grupa takva kao što je vinil. propenil (na primer, alil grupa), buteml, metilpropenil, pentenil i heksenil.

Poželjni primeri" aril grupe"uključuju fenil, tolil, ksilil. kumenil, mezitil i naftil.

Poželjne zaštitne grupe u'' zaštićenim hidroksi grupama "i zaštićenoj amino grupi su l-(niža alkiltio)-(niža) alkil grupa, takva kao što je niža alkiltiometil grupa (na primer, metiltiometil, etiltiometil, propiltiometil, izopropiltiometil, butiltiometil, izobutiltiometil, heksiltiometil, itd.), još poželjnije C1-C4alkiltiometil grupa, najpoželjnije metiltiometil grupa; trisupstituisana silil grupa takva kao što je tri(niža) alkilsilil (na primer, trimetilsilil, trietilsilil, tributilsilil, terc-butildimetilsilil, tri-terc-butilsilil, itd.) ili niža alkil-diarilsilil (na primer, metildifenilsilil. etildifenilsilil, propildifenilsilil, terc-butildifenilsilil, itd.), još poželjnije tri(C 1-C4) alkilsilil grupa i C|-C4alkildifenilsilil grupa, najpoželjnije terc-butildimetilsilil grupa i terc-butildifenilsilil grupa; i acil grupa takva kao što je alifatična, aromatična acil grupa ili alifatična acil grupa koja je supstituisana sa aromatičnom grupom, koje su izvedene iz karboksilne kiseline, sulfonske kiseline ili karbamske kiseline.

Primeri alifatičnih acil grupa uključuju nižu aikanoil grupu koja po izboru ima jedan ili više podesnih supstituenata takvih kao što je karboksi, na primer, formil. acetil, propionil. butiril, izobutiril, valeril, izovaleril. pivaloil. heksanoil, karboksiacetil, karboksipropionil, karboksibutiril, karboksiheksanoil, itd.; ciklo(niža)alkoski(niža)alkanoil grupa koja po izboru ima jedan ili više podesnih supstituenata takvih kao što su niža alkil grupa, na primer, ciklopropiloksiacetil, ciklobutiloksipropionil, cikloheptiloksibutiril, mentiloksiacetil, mentiloksipropionil, mentiloksibutiril, mentiloksipentanoil, mentiloksiheksanoil, itd.; kamforsulfonil grupa; niža alkilkarbamoil grupa koja ima jedan ili više podesnih supstituenata, takvih kao što su karboksi ili zaštićena karboksi, na primer, karboksi(niža)alkilkarbamoil grupa (na primer, karboksimetilkarbamoil, karboksietilkarbamoil, karboksipropilkarbamoil, karboksibutilkarbamoil, karboksipentil-karbamoil, karboksiheksilkarbamoil, itd.), tri-niža alkilsilil (niža) alkoksikarbonil (niža) alkilkarbamoil grupa (na primer, trimetilsililmetoksikarboniletilkarbamoil, trimetil-sililetokasikarbonilpropiikarbamoil, trietilsililetoksikarbonil-propilkarbamoil, terc-butil-dimetilsisiletoksikarbonilpropilkarbamoil, tri-metilsililpropoksikarbonilbutilkarbamoil, itd.) i dako dalje.

Primeri aromatičnih acil grupa uključuju aroil grupu koja po izboru ima jedan ili više podesnih supstituenata takvih kao što su nitro, na primer, benzoil, toluoil, ksiloil, naftoil, nitrobenzoil, dinitrobenzoil, nitronaftoil, itd.; i arensulfonil grupa koja po izboru ima jedan ili više podesnih supstituenata, takvih kao što je halogen, na primer, benzensulfonil, toluensulfonil, ksilensulfonil, naftalensulfonil, fluorobenzensulfonil, hlorobenzensulfonil, bromobenzensulfonil, jodobenzensulfonil, itd.

Primeri alifatičnih acil grupa koje su supstituisane sa aromatičnom grupom uključuju ar(nižu) alkanoil grupu koja po izboru ima jedan ili više podesnih supstituenata, takvih kao što su niža alkoksi ili trihalo (niža) alkil grupa, na primer, fenilacetil, femlpropionil, fenilbutiril, 2-trifluorometil-2-rnetoksi-2-fenilacetil, 2-etil-2-trifluorometil-2-fenilacetil, 2-trifluorometil-2-propoksi-2-fenilacetil, itd.

Još poželjnije acil grupe među napred pomenutim acil grupama su C1-C4alkanoil grupa koja po izboru ima karboksi, ciklo (Cj-Cć) alkoksi (C1-C4) alkanoil grupa koja ima dva (C1-C4) alkila na cikloalkil delu, kamforsulfonil grupa, karboksi-(C|-C4) alkilkarbamoil grupa, tri (Cr C4) alkilsilil (Cj-C4)-alkoksikarbonil (C|-C4) alkilkarbamoil grupa, benzoil grupa koja po izboru ima jednu ili više nitro grupa, benzensulfonil grupa koja ima halogen ili feml (C|-C4) alkanoil grupa koja imaC\- Cdalkoksi i trihalo (Ci-C4) alkil grupa. Među ovima, najpoželjnije su acetil. karboksipropionil, mentiloksiacetil, kamforsulfonil. benzoil, nitrobenzoil. dinitrobenzoil, jodobenzensulfonil i 2-trifluorometil-2-metoksi-2-fenilacetil.

Poželjni primeri"5-/// 6- ćlanog heterocikličnog prstena koji sadrži azot, sumpor i/ ili kiseonik"uključuju pirolil grupu i tetrahidrofuril grupu.

'' Heteroaril grupa koja može da bude supstituisana sa podesnim supstituentima"grupa

'' heteroariloksi grupe koja može da bude supstituisana sa podesnim supstituentima"može da bude jedna od onih datih kao primer za R<1>jedinjenja formule EP-A-532 088, sa poželjno datim l-hidroksietil-inol-5-il-olom, čiji je opis dat ovde pomoću refernce.

Triciklična jedinjenja I i njihove farmaceutski prihvatljive soli za primenu saglasno sa ovim pronalaskom je dobro poznato da imaju izvanrednu imunosupresivnu aktivnost, anti-mikrobnu aktivnost1druge farmakološke aktivnosti i kao takva su od vrednosti za tretiranje ili prevenciju reakcija odbacivanja transplatiranih organa ili tkiva, obolenja kalem prema domaćinu, autoimunih obolenja i infektivnih obolenja (EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337. EP-A-626385, WO89/05303, VVO93/05058, W096/31514, W091/13889, W091/19495. WO93/5059. itd.).

Specifično, jedinjenja koja su označena kao FR 900506 (=FK 506), FR 900520 (askomicin), FR 900523 i FR 900525 su proizvodi koji su proizvedeni pomoću mikroorganizama Streptomvces gena, takvog kao što je Streptomvces tsukubaensis br. 9993 (koji je deponovan

saNational Institute of Bioscience and Human Technolog}'Agencv of Industrial Science and

Technology(ranijeFermentation Research Institute Agencv of Industrial Science and Technology),na 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, datum deponovanja 5. oktobar, 1984, kome je dodeljen broj FERJVl BP-927) ili Streptomvces hvgroscopicus podvrsta vakushimaensis br. 7238 (koja je deponovana saNational Institute of Bioscience and Human Technology Agencv of Industrial Science and Technology(ranijeFermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology),na 1-3, Higoshi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, datum deponovanja 12. januar, 1985. kojoj je dodeljen broj FERJVl BP-928) (EP-A-0184162). FK 506 (opšte ime: takrolim-s) čija hemijska formula sledi, tačnije je reprezentativno jedinjenja.

Hemijsko ime: 17-alil-1,14-dihidroksi-12-[2-(4-hidroksi-3-metoksicikloheksil)-1 metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioksa-4-azatriciklo[22.3.1.04 9] oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Poželjni primeri tricikličnih jedinjenja (I) su ona jedinjenja , gde svaki od susednih parova, R<J>i R<4>ili R^ i R<6>nezavisno grade drugu vezu koja se gradi između atoma ugljenika na koji su spojeni;

svaki od R<8>i R2j je nezavisno atom vodonika ;

R9 je hidroksi grupa;

R<10>je metil grupa, etil grupa, propil grupa ili alil grupa;

X je (atom vodonika i atom vodonik ) ili okso grupa;

Y je okso grupa;

svaki od R<14>, R<1>5,R16,R17,R1S. R19 i R22 je metil grupa;

R<24>je 3-R<20>^-R<2>,-cikloheksil grupa,

gde R<20>je hidroksi, alkoksi grupa, okso grupa ili -OCH7OCH2CH?OCH3grupa, 1

R<21>je hidroksi, -OCN, alkoksi grupa, heteroariloksi grupa koja može da bude supstituisana sa podesnim supstituentima, -OCH2OCH2CH2OCH3grupa, zaštićena hidroksi grupa, hloro, bromo, jodo, aminooksaliloksi, azido grupa, p-toliloksitiokarbomloksi iliR25R<26>CHO<O-,>

gde R"5 je po izboru zaštićena hidroksi ili začtićena amino grupa, i R26 je vodonik ili metil, ili

R<20>i R<21>zajedno grade atom kiseonika u epoksidnom prstenu; i

nje ceo broj 1 ili 2.

Najpoželjnija triciklična jedinjenja (I) su, dodatno jedinjenju FK506, askomicinski derivati, takvi kao što je halogenovan askomicin (na primer, 33-epi-hloro-33-desoksiaskomicin), koji je opisan u EP 427 680, primer 66a.

Kao drugi poželjan primer makrolida kao imimosupresanata, rapanijcin (THE MERCK INDEX (12. ed.), br. 8288) i njegovi derivati mogu da budu dati radi primera. Poželjan primer derivata je O-supstituisan derivat u kojem hidroksi u položaju 40 formule A je ilustrovan na strani 1 u WO 95/16691, koja je ugrađena ovde pomoću reference, je zamenjen sa ORigde R| je hidroksiaJkil, hidroalkoksialkil, acilaminoalkil i aminoalkil; na primer 40-O-(2-hidroksi) etil-rapamicin, 40-O-(3-hidroksi)propil-rapamicin, 40-O-[2-(2-hidroksi)etoksi]etil-rapamicin i 40-O-(2-acetaminoeti)-rapamicin. Ovi O-supstituisani derivati mogu da budu dobijeni pomoću reagovanja rapamicina (ili dihidro ili deokso-rapamicin) sa organskim radikalom koji je spojen na odlazeću grupu (na primer RX gde R je organski radikal koji je željen kao O-supstituent, takav kao što je alkil, alil ili benzil grupa, i X je odlazeća grupa, takva kao što je CCl3C(NH)0 ili CF3SO3) pod podesnim reakcionim uslovima. Uslovi mogu da budu kiseli ili neutralni, na primer, u prisustvu kiseline takve kao što je trifluorometansulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina ili njihove odgovarajuće piridinijumske ili soli supstituisanog piridina kada X je CChC(NH)0 ili u prisustvu baze takve kao što je piridin, supstituisani piridin, diizopropiletilamin ili pentametilpipendin kada X je CF3SO3. Najpoželjniji je 40-O-(2-hidroksi)etil rapamicin, koji je opisan u WO 94/09010, čiji je opis ugrađen ovde pomoću reference.

Triciklična jedinjenja (I), i rapamicin i njegovi derivati, imaju sličnu baznu strukturu, t.j. tricikličnu makrolidnu strukturu, i bar jednu od sličnih bioloških osobina (na primer, imunosupresivnu aktivnost).

Triciklična jedinjenja (I), i rapamicin i njegovi derivati, mogu da budu u obliku svojih soli, koje uključuju uobičajenu ne-toksičnu i farmaceutski prihvatljivu so takvu kao što je so sa neorganskim ili organskim bazama, specifično, so alkalnog metala takva kao što je so natrij uma i so kalijuma, so alkalnog metala takva kao što je kalcijumova so i magnezijumova so, amonijumova so i aminska so, takva kao što je trietilaminska so i N-benzil-N-metilaminska so.

Sa obzirom na makrolidno jedinjenje koje je korišćeno u predmetnom pronalasku, treba da se razume da može da bude konformera i jedan ili više stereoizomera takvih kao optički i gemometrijski izomeri usled asimetričnog (ih) atoma ugljenika ili dvostruke veze (veza) su takođe uključeni u obim makrolidnog jedinjenja u predmetnom pronalasku. 1 dalje, makrolidna jedinjenja mogu da budu u obliku solvata, koji je uključen u obim predmetnog pronalaska. Solvat poželjno uključuje hidrat i etanolat.

Jedan od specifičnih primera formulacije sa neprekidnim oslobađenjem prema predmetnom pronalasku je formulacija koja obuhvata čvrst disperzioni preparat, gde makrolidno jedinjenje je prisutno kao amorfno stanje u čvrstoj bazi, koja pokazuje T63,2% od 0,7 do 15 časova. Prisustvo ili odsustvo difrakcionih pikova koji su detektovani pomoću kristalografije sa X-zracima, termalne analize i tako dalje indicira da lije ili nije makrolidno jedinjenje prisutno kao amorfno stanje u čvrstoj bazi u čvrstom disperzionom preparatu.

Farmaecutski prihvatljiva baza koja je sposobna da održi makrolidno jedinjenje u obliku amorfnog stanja i koja je čvrsta na sobnoj temperaturi je podesna kao čvrsta baza za primenu u čvrstom disperzionom preparatu koji je pomenut napred. Poželjno, čvrsta baza je farmaceutski-solubilna baza; i još poželjnije, baza je na primer jedan od sledećih vodeno-solubilnih polimera: polivinilpirolidon (PVP), celulozni polimer (hidroksipropilmetil celuloza (HPMC) , hidroksipropilmetil celulozni ftalat, metil celuloza (MC), karboksimetil celuloza, natrijum (CMC-Na), hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza (HPC), itd. ), pektin, ciklodekstrini, galaktomanan, polietilen glikol (PEG) sa prosečnom molekulskom masom od 4000 ili više, želatin, itd.

Za primenu, dalje, vodeno-solubilni polimeri su individualno korišćeni sami ili u smeši dva ili više ovih. Još poželjnija vodeno-solubilna baza je celulozni polimer ili PVP; i najpoželjnija vodeno-solubilna baza je HPMC, PVP ili njihova kombinacija. Tačnije, HPMC tipa sa niskom viskoznošću može da pokaže još poželjnije efekat neprekidnog oslobađanja, kada se koristi; vodeni 2% rastvor tipa HPMC ima viskoznost od 1 do 4000 centi poaza (cp), poželjno od 1 do 50 cp, još poželjnije je od l do 15 cp koji je izmeren na 20°C pomoću viskozimetra Brooktield tipa; određenije, HPMC 2910 pri viskoznosti od 3 cp (TC-5E, EW, Shin-estru Chemical Co., Ltd.) je poželjan.

Maseni odnos makrolidnog jedinjenja i takve vodeno solubilne-baze je poželjno 1: 0,05 do 1:2, još poželjnije 1: 0,1 do 1:1, najpoželjnije 1: 0,2 do 1: 0,4.

Čvrsta baza je dodatno radi primera data kao vodeno-nesolubilne farmaceutske prihvatljive baze koje su sposobne da zadrže makrolidno jedinjenje u amorfnom stanju i koje su u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi. Još specifičnije, čvrsta baza uključuje, na primer, vosak i vodeno-nesolubilne polimere.

Specifično, poželjni primeri voska uključuju glicerin monostearat i saharozne estre masne kiseline (na primer, mono-, di- ili tri-estn saharoze sa srednjim do velikim masnim kiselinama sa 8 do 20 atoma ugljemka, na primer, kaprilna kiselina, kaprična kiselina, laurinska kiselina, miristinska kiselina, palmitinska kiselina, stearinska kiselina, arahmska kiselina, behenska kiselina, oleinska kiselina, linoleinska kiselina, itd.). Dodatni primeri voska uključuju poliglicerinski estar masne kiseline. Neki poliglicerinski estar masne kiseline koji uključuje monoetsar, điestar ili poliestar poliglicerina sa masnom kiselinom je zadovoljavajući za ovu svrhu. Specifični primeri poliglicerinskog estra masne kiseline uključuju, na primer, behenat heksa (tetra) glicerid, kaprilat mono (deka) glicerid, kaprilat di(tri) glicerid, kaprat di(tri) glicerid, laurat mono(tetra) glicerid, laurat mono(heksa) glicerid, laurat mono(deka) glicerid. oleat mono(tetra)glicend, oleat mono (heksa) glicerid, oleat mono(deka) glicerid, oleat di(tri) glicerid, oleat di(tetra) glicerid, oleat seskvi(deka) glicerid, oleat penta(tetra) glicerid, oleat penta(heksa) glicerid, oleat deka(deka) glicerid, linoleat mono(hepta) glicerid, linoleat di(tri) glicerid, lineoleat di(tetra) glicerid, linoeat di(heksa) glicerid, stearat mono(di) glicerid, stearat mono(tetra) glicerid, stearat mono(heksa) glicerid, stearat mono(deka) glicerid, stearat tri(tetra) glicerid, stearat tri(heksa) glicerid, stearat seskvi (heksa) glicerid, stearat penta(tetra) glicerid, stearat penta(heksa) glicerid, stearat deka(deka) glicerid, palmitat mono(tetra) glicerid, palmitat mono(heksa) glicerid, palmitat mono(deka) glicerid, palmitat tri(tetra) glicerid, palmitat tri(heksa) glicerid, palmitat seskvi (heksa) glicerid, palmitat penta(tetra) glicerid, palmitat penta(heksa) glicerid i palmitat deka(deka) glicerid. Poželjni poliglicemski estri masnih kiselina su, na primer, behenat heksa(tetra) glicerid (na primer, Poem J-46B kao trgovačko ime, proizvod Riken Vitamin Co., Ltd.), stearat penta(tetra) glicerid (na primer, PS-310 kao trgovačko ime, proizvod SakamotoYakuhin Kogyo Co., Ltd.), stearat mono(tetra) glicerid (na primer, MS-310 kao trgovačko ime, proizvod Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.), stearat penta(heksa) glicerid (PS-500 kao trgovačko ime, proizvod Yakuhin Kogyo Co., Ltd.), stearat seskvi(heksa) glicerid (SS-500 kao trgovačko ime, proizvod Sakamoto Yakuhin Kogvo Co., Ltd.), stearat mono(deka) glicerid i njihova smeša. još poželjniji voskovi su glicerin monostearat i niske HLB saharozni estar masnih kiselina (na prime, F-50, F-20, F-10, itd., proizvod Dai-ichi Kogvo Seivaku Co., Ltd.).

Maseni odnos makrolidnog jedinjenja i voska je poželjno 1:10 do 1:100, još poželjnije 1:40 do 1:60 kada vosak je, na primer, glicerin monostearat; njegov maseni odnos je poželjno 1:0,2 do 1:20, još poželjnije 1:0,5 do 1:5, kada vosak je, na primer, saharozni estar masne kiseline njegov maseni odnos je poželjno 1:0,1 do 1:100, još poželjnije 1:0,5 do 1:50, kada vosak je poliglicemski estar masne kiseline.

Poželjno vodeni-nesolubilm polimen uključuju, na primer, etilcelulozu, metaknlat kopolimere (na primer, Eudragits takvi kao što je Eudragit E, R, S, LD, itd.). U slučaju da vodeno-nesolublni polimer je etilceluloza, farmaceutski prihvatljiv polimer može da bude korišćen u predmetnom pronalasku. Međutim, njegova poželjna viskoznost je 3 do 100 cp, još poželjnije 6 do 49 cp, najpoželjnije 9 do 11 cp, kada viskoznost od 5% rastvora etilceluloza-toluen/etanol (80/20) je merena pomoću testiranja viskoznosti kako je opisano u USP 23, NF18. Na primer, poželjan polimer je ETHOCELL (viskoznost: 10) (trgovačko ime, Dovv Chemical (US)).

Maseni odnos makrolidnog jedinjenja i vodeno-neoslubilnog polimera je poželjno 1: 0,01 do 1:10. još poželjnije 1:0,1 do 1:5; najpoželjnije 1:0,1 do 1:1, kada vodeno-nesolubilni polimer je etilceluloza; njegov maseni odnos je najpoželjnije 1:0,5 do 1:5, kada vodeno-nesolubilni polimer je metakrilat kopolimer.

Kada se dobija čvrsti disperzbilni preparat predmetnog pronalaska, gornja čvrsta baza, takva kao što je vodeno-solubilna baza i vodeno-neslubilna baza, može da bude primenjena sama ili u nekoj kombinaciji ovih. U slučaju da vodeno-nesolubilna baza je adaptirana kao čvrsta baza u predmetnom pronalasku, podesni profil rastvaranja čvrstog disperzibilnog preparata može da bude ostvaren pomoću mešanja podesne količine vodeno-solubilne baze, takve kao što je vodeno-solubilni polimer (na primer, HPMC). Ako se želi, druga baza različita od čvrste baze koja je opisana napred, podesni ekscipijenti (laktoza, itd.), veziva, agensi za bojenje, zaslađivanje, ukus, razblaživači, antioksidansi (viramin E, itd) i maziva (na primer, sintetički aluminijum silikat, magnezijum stearat, kalcijum kiseli fosfat, kalcijum stearat, talk, itd) za opštu primenu, se dodaju radi dobijaja čvrstog disperzibilnog preparata.

Zavisno od tipa čvrste baze, dodatno, brzina rastvaranja makrolidnog jedinjenja iz čvrstog disperzibilnog preparata je ponekad suviše spora ili je potrebno ponekad da njegova početna brzina rastvaranja bude veća. U tom slučaju, brzina rastvaranja makrolidnog jedinjenja iz čvrstog disperzibilnog preparata može da bude podešena, pomoću dodavanja odgovarajućih dizintegratora (na primer, ukrštena natrij um karmeloza (CC-Na), kalcijum karboksimetil celuloza (CM-Ca), nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (L-HPC), škrobni natrijum glikolat, mikro-fma kristalna celuloza, ukršten povidon, itd.) ili pomoću odgovarajućih sirfaktanata (na primer, očvrslo polioksietilensko ricinusovo ulje, polioksil stearat 40, polisorbat 80, natrijum lauril sulfat, saharozni estar masne kiseline (HLB je više od 10), itd.) u čvrsti disperzibilni preparat. Kada čvrsta baza je vodeno-solubilna baza, međutim, čvrst disperzibilni preparat poželjno uglavnom ne sadrži neki dizintirant kada se dobija formulacija sa neprekidnim oslobađanjem predmetnog pronalaska.

Veličina čestica čvrstog disperzibilnog preparata gde makrolidno jedinjenje je prisutno u amorfnom stanju u čvrstoj bazi je poželjno jednaka ili je manja od 500 um. Još poželjnije, preparat je sa veličinom čestica koje prolaze kroz sito od. 3 50 um, najpoželjnije od 250 um.

Dalje, čvrst disperzibilni preparat makrolidnog jedinjenja koji je obuhvaćen u formulaciji sa neprekidnim oslobađanjem u saglasnosti sa ovim pronalaskom može da bude proizveden pomoću postupaka koji su opisani u EP 0 240 773 i WO 91/19495 i slično; ovi postupci su detaljnije opisani ovde niže.

Makrolidno jedinjenje se rastvori u organskom rastvaraču (na primer, etanol, dihlorometan ili njihova vodena smeša, itd.), ovo je dalje praćeno sa dodavanjem odgovarajuće količine čvrste baze i tako dobijena smeša se podesno rastvori ili suspenduje zajedno ili može da se ostavi da nabubri. Posle uklanjanja organskog rastvarača iz smeše. ostatak se osuši i isitmi i tada se podvrgne smanjenju veličine čestica, tako da može da se dobije čvrsti disperzioni preparat, gde makrolidno jedinjenje je prisutno u amorfnom stanju u čvrstoj bazi. Tokom procesa mešenja, dalje, maziva takva kao što je kalcijum kiseli fosfat, ekscipijenti takvi kao što je laktoza i slično mogu dalje da budu dodati u smešu ako je to potrebno.

Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem koja obuhvata makrolidno jedinjenje saglasno sa ovim pronalaskom može takođe da bude proizvedena pomoću primene fino isvtnjenog praha makrolidnog jedinjenja. Kontrola veličine čestica makrolidnog jedinjenja može da bude izvedena pomoću sredstva za mehaničko mlevenje koje se koristi rutinski u farmaceutskoj industriji, takvog kao što je mlin sa čivijom, mlin sa čekićem, mlin sa reaktivnim motorom i mlin sa suvim ili vlažnim kuglama, čiji nazivi su dati ovde radi primera. Fini prah makrolidnog jedinjenja ima distribuciju prečnika čestica u oblasti od 0,1 do približno 50um, poželjno 0,2 do približno 20um, i još poželjnije 0,5 do približno lOum i/ili prosečni prečmk čestica od 0,2 do približno 20um, poželjno 0,5 do približno 10um i još poželjnije 1 do približno 5um.

Disperzibilni čvrst preparat i fini prah makrolidnog jedinjenja tako dobijenog pomoću gornjih postupaka, može da bude korišćen kao takav kao formulacija sa neprekidnim oslobađanjem. Uzimajući u obzir mogućnost rukovanja u obliku formulacije, disperzivnost u vodi i disperzibilnost posle oralnog doziranja, preparat se još poželjnije priprema kao formulacija sa neprekidnim oslobađanjem u obliku praha, finog praha, granula, tablete ili kapsule pomoću rutinskih postupaka za formulisanje (na primer, kompresiono oblikovanje).

Ako se želi, tada formulacija sa neprekidnim oslobađanjem može da bude dobijena pomoću mešanja čvrstog disperzibilnog preparata ili finog praha makrolidnog jedinjenja, sa, na primer, razblaživačima ili mazivima (takvim kao što su saharoza. laktoza, škrob, kristalna celuloza, sintetički aluminijum silikat, magnezij um stearat, kalcijum stearat, kalcijum kiseli fosfat i talk) i/ili agensima za bojenje, zaslađivanje, ukus i dizintegratorima za rutinsku primenu. Dobijena smeša se tada dobro izmeša zajedno radi dobijanja formulacije sa neprekidnim oslobađanjem. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem, ili čvrst disperzibilni preparat ili fini prah makrolidnog jedinjenja predmetnog pronalaska može predhodno da bude dispergovana u vodi ili soku da bi bila oralno data u obliku tečne formulacije.

Efektivna doza makrolidnog jedinjenja varira, je zavisna od tipa jedinjenja, starosti pacijenta, njegovog (njenog) obolenja, ozbiljnosti obolenja ili drugih faktora. Obično, efektivni sastojak se koristi pri dozi od oko 0,001 do 1000 mg, poželjno 0,01 do 500 mg, još poželjnije 0,1 do 100 mg na dan tokom terapeutskog tretmana obolenja: obično prosečna jedna doza je oko 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg i 500 mg.

Posle oralne primene, formulacija sa neprekidnim oslobađanjem makrolidnog jedinjenja saglasno sa pronalaskom karakteristično oslobađa makrolidno jedinejnje na neprekidan način i farmaceutska aktivnost se održava tokom dugog vremenskog perioda. Saglasno sa ovim pronalaskom, frekvencija primene farmakološki aktivnih makrolidnih jedinjenja može da bude smanjena. Još određenije, postalo je moguće da se obezbedi farmaceutska formulacija koja sadrži makrolid koja može da bude primenjena samo jednom na dan. Dalje, sada je moguće da se obezbedi farmaceutski preparat koji ne poseduje rizik od neželjenih efekata koji su izazvani sa prolazno suvišnom koncentracijom i koji osigurava ekspresiju farmakološke aktivnosti tokom dovoljno dugog perioda vremena.

Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem predmetnog pronalaska je primenljiva za tretiranje i/ili prevenciju obolenja i stanja koja slede zbog svojih farmakoloških aktivnosti koje poseduju pomenuta makrolidna jedinjenja, naročito triciklična jedinjenja (I).

Reakcije odbacivanja transplatacionih organa ili tkiva, takvih kao što su srce, bubreg, jetra, koštana srž, koža, rožnjača, pluća, pankreas, tanko crevo, ud, mišić, nerv, intervertebralni disk, traheja, mioblast, hrskavica, itd.; reakcija kalem prema domaćinu koje prate transplataciju koštane srži;

autoimuna obolenja takva kao što su reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematosus, Hashimoto-ov tiroiditis, multipl sklerozis, miastenija gravis, dijabetis tipa l, itd.; i infekcije koje su izazvane sa patogenim mikroorganizmima (na primer,Aspergilus fumigaius. Fusanum oxyporum, Trichophvton asteroides,itd.).

inflamatorna ili hiperproliferativna obolenja kože ili kožne manifestacije imunološki izazvanih obolenja (na primer, psorijazis, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcemski dermatitis, seborejni dermatitis, lichen planus, pemfigus, bulous pemfigoid, epiđermolizis bulosa, urtikarija, angioedema, vaskulitidis, eritema, dermalna ezinofilija, lupus eritematosus, akne i alopecija areata);

autoimuna obolenja oka (na primer, keratokunjuktivitis, vernalni konjuktivitis, uveitis koji je vezan sa Behcet-ovim obolenjem, keratitis, heipetični keratitis, konikalni keratitis, komealna epitelijalna distrofija, keratoleukoma, okularni premfigus, Mooren-ov čir, skleritis, Graves-ova oftaimopatija, Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, keratokonjunktivitis sika (suvo oko), fliktenula, iiidociklitis, sarkoidozis, endokrina oftaimopatija, itd.);

reverzibilno obstruktivno obolenje disajnih puteva (astma (na primer, bronhijlna astma, alergijska astma, unutrašnja astma, spoljašnja astma i astma usled prašine), naročito hronična

ili inveteratna astma (na primer, kasna astma i hiper-responzivnost disajnih puteva, bronhitis, itd);

mukosalna ili vaskularna inflamacija (na primer, stomačni čir, ishemijska ili trombotična vaskularna povreda, ishemijska crevna obolenja, enteritis, nekrotični enterokolitis, intestinalna oštećenja koja su vezana sa termičkim opekotinama, leukotrienski B4-izazvana obolenja);

intestinalne inflamacije/aiergije (na primer, koeliačna obolenja, proktitis, eosinofilični gastroenteritis, mastocitosis, Crohn-ovo obolenje i ulcerativni kolitis);

obolenja koja su izazvana sa alergijama na hranu sa simptomatskom manifestacijom uklanjanja iz gastrointestinalnog trakta (na primer, migrena, rinitis i ekcema);

renalna obolenja (na primer, intestinalni nefritis, Goodpasture-ov sindrom, hemolitični uremijski sindrom i dijabetična nefropatija);

nervna obolenja (na primer, multipl miositis, Guillain-Barre-ov sindrom, Meniere-ovo obolenje, multipl neuritis, zatvorski neuritis, cerebralna infrakcija, Alzheimer-ovo obolenje, Parkinson-ovo obolenje, amiotrofni lateralni sklerozis (ALS) i radikulopatija);

cerebralno ishemijsko obolenje (na primer, srčana povreda, hemoraga u mozgu (na primer, subaraknoidna hemoraga, intracerebralna hemoraga), cerebralni trombizis, cerebralni ambolizam, srčani udar, prolazni ishemijski udar (TLA), hipertenzivna encefalopatija, cerebralna infracija);

endokrina obolenja (na primer, hipertiroidizam i Basedow-ovo obolenje);

hematična obolenja (na primer, čista crvena ćelijska aplazija, aplastična anemija, hipoplastična anemija, idiopatična trombocitopeniska purupra, autoimuna hemolitična anemija, agranulocitozis, perniciousna anemija, megaloblastna anemija i aneritroplazija); koštana obolenja (na primer, osteoporozis);

respiratorna obolenja (na primer, sarkoidozis, pulmonarni fibrozis i idiopatska intersticijalna pneumonija);

kožna obolenja (na primer, dermatomiozitis, leukoderma vulgaris, iktiozis vulgaris, fotosenzitivnost i kožna T-ćelijska limfoma);

cirkulatoraska obolenja (na primer, artenosklerozis, aterosklerozis, aortitisni sindrom, poliarteritis nodosa i miokardosis);

kolagenska obolenja (na primer, skleroderma, Wegener-ova granuloma i Sjogren-ov sindrom);

adipozis;

eosinofilični fascititis;

periodontalna obolenja (na primer, oštećenje u desnima, periodontium, alveolarni koštani ili substantia osea dentitis);

nefrotični sindrom (na primer, glomerulonefritis);

muška alopecija, senilna alopecija;

mišićna distrotija;

pioderma i Sezary-ev sindrom;

obolenja koja su povezana sa hromozomnim nenormalnostima (na primer, Down-ov sindrom);

Addison-ovo obolenje;

obolenja koja su izazvana sa aktivnim kiseonikom (na primer, oštećenje organa, (t.j. ishemijski cirkulacioni poremećaji organa (na primer, srca, jetre, bubrega, digestivnog tarkta itd.) koja su povezana sa zaštitom, transplatacijom ili ishemijska obolenja, na primer, trombozis, kardijalna infrakcija itd.));

intestinalna obolenja (na primer, endotoksinski šok, pseudomembranski kolitis, i lek- ili zračenjem- indukovan kolitis);

renalna obolenja (na primer, ishemisjka akutna renalna insuficijencija, hronično renalno oštećenje);

pulmonama oboLenja (na primer, toksikozis koji je izazvan sa pulmonarnim kiseonikom ili sa lekovima (na primer, parakort, bleomicin, itd.), plućni kancer i pulmonarna emfizema); okularna obolenja (na primer, katarakta, obolenje magacioniranja gvožđa (siderosis bulbi), retinitis, pigmentosa, senilne pločice, staklasti ožiljci, kornealna aikalna opekotina);

dermatitis (na primer, eritema multiforma, linearni imunoglobulinski A bulousni dermatitis, cementni dermatitis);

i druga obolenja (na primer, gingivitis, periodontitis, sepsis, pankreatitis i obolenja koja su izazvana sa zagađenjem okoline (na primer, zagađenje vazduha), starenje, karcinogen, metastasis karcinoma i hipobaropatija);

obolenja koja su izazvana sa oslobađanjem histamina ili sa oslobađanjem leukotriena C4; restenosis koronarne arterije koje prati angioplastiju i prevenciju posthiruških adhezija; autoimuna obolenja i inflamatorna stanja (na primer, primarna mukozalna edema, autoimuni atrofični gastritis, prerana menopauza, muški sterilitet, juvenilni dijabetis melitus, pemfigus vulgaris, pemfigoid, simpatetski oftalmitis, sočivom izazvan uveitis, idiopatska leukopenija, aktivni hronični hepatitis, idiopatski cirozis, diskoidni lupus eritematosus, autoimuni orčitis, artritis (na primer, artritis deformans) ili polikondntis);

infekcioni humani imunodeifcijentni virus (HTV), AID8:

alergijski konjunktivitis;

hipertrofični cikatriks i keloid usled traume, opekotine ili hirurgije.

Dodatno, pomenuti triciklični makrolidi imaju aktivnost jetrene regeneracije i/ili aktivnosti stimulisanja hipertrofije i hiperplazije hepatocita. Stoga, farmaceutski preparat predmetnog pronalaska je primenljiv za povećanje efekta terapije i/ili profilakse jetrenih obolenja (na primer, imunogenih obolenja (na primer, hronična autoimuna jetrena obolenja takva kao što su autoimuna hepatična obolenja, primami žučni cirozis ili sklerozne holangitis), delimična jetrena resekcija, akutna jetrena nekroza (na primer, nekroza koja je izazvana sa toksinima, virusni hepatitis, šok ili anoksija), hepatitis B, ne-A ne-B hepatitis, hepatocirozis i hepatično oštećenje (na primer, fulminantni hepatitis, kasnije-uspostavljen hepatitis i"akutno-na-hronično"oštećenje jetre (akutno jetreno oštećenje na hroničnim jetrenim obolenjima))).

I dalje, predmetni pronalazak je takođe primenljiv za povećanje efekta prevencije i/ili tretiranja raznih obolenja zbog korisne farmakološke aktivnosti pomenutih tricikličnih makrolida, takve kao što su povećavajuća aktivnost hemoterapijskog efekta, aktivnost vitomegavirusne infekcije, anti-inflamatorna aktivnost, inhibirajuća aktivnost protiv peptidil-prolil izomeraze ili rotamaze, anti-malarijalna aktivnost, anti-tumorna aktivnost, i tako dalje.

Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metod za testiranje rastvaranja za čvrstu formulaciju koja obuhvata makrolidno jedinjenje, koji koristi rastvor za testiranje koji sadrži podesnu količinu celuloznog polimera. Uopšteno, testiranje rastvaranja za testiranje oslobađanja karakterističnog medicinski aktivnog sastojka koji je rastvoren iz čvrste formulacije koja ga sadrži se vrši saglasno sa testom za ispitivanje rastvaranja, metod 2 (Paddle method, 50 obrta u minuti), JP XIII ili sa testiranjem rastvaranja koje je prikazano u USP 23, N~F18 ili u Evropskoj farmakopeji (3 ed.). Međutim, pri izvođenju testiranja rastvaranja kao u formulaciji koja sadrži malu količinu makrolidnog jedinjenja, oslobađanje makrolidnog jedinjenja koje je bazirano na sopstevnom njenom sadržaju ne mora da dostigne 100% čak ni posle više časova. Ovo je zato što, kada količina makrolidnog jedinjenja je mala, adsorpcija makrolidnog jedinjenja na površinama posude za testiranje, filteru, i tako dalje će da ima uticaj povećane vrednosti. Posle mnogo ispitivanja, predmetni pronalazači su našli da pomoću dodavanja podesne količine celuloznog polimera (takvog kao što su HPMC, hidroksipropil celuloza ftalat, MC, CMC-Na, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza (HPC) i tako dalje) u rastvor za testiranje i pomoću, ako je potrebno, dodavanja fosforne kiseline ili slično u rastvor za testiranje tako kao radi dovođenja njegovog pH na ne višu vrednost od 7 u cilju izbegavanja štetnog efekta kao posledice povećanja u pH vrednosti na stabilnost makrolidnih jedinjenja, uticaj adsorpcije makrolidnog jedinjenja na površinama aparature za testiranje može da bude inhibiran radi postizanja stepena izdvajanja uglavnom od 100%. Poželjno celulozni polimer je hidroksipropil celuloza ili njen ekvivalenat, poželjno čija viskoznost je takva da kada se rastvori njegovih 5,0 g u 95 ml vode, i posle centrifugiranja radi uklanjanja pene, gde je to potrebno (viskoznost dobijenog rastvora je merena sa rotirajućim viskozimetrom na 25±0,1°C) rastvor pokazuje viskoznost od 75 do približno 150 cp. Na primer, hidroksipropil celuloza sa prosečnom molekulskom masom od oko 100 000 koja je dostupna od firme Aldrich je odgovarajuća za ovo.

"Podesna količina"celuloznog polimera koji treba da bude dodat u rastvor za testiranje je 0,001 do približno 0,1%, poželjno 0,002 do približno 0,01%, i najpoželjnije 0,005%, sve bazirano na ukupnoj količini rastvora za testiranje.

Testranje rastvaranja, metod 2 (Paddle method), JP XIII, i testiranje rastvaranja prikazano u USP 23, NF18 ili u Evropskoj farmakopeji (3. ed.) su dobro poznati postupci za testiranje kinetike oslobađanja aktivnog sastojka iz čvrstog farmaceutskog proizvoda. To su testovi rastvaranja koji koriste specifični sud, lopaticu ili drugi hardver sa kontrolisanom količinom rastvora za testiranje, specifičnu temperaturu rastvora za testiranje, rotacionu brzina i druge uslove.

Gde je potrebno, testiranje se vrši sa rastvorm za testiranje koji je podešen na podesno pH. U predmetnom pronalasku, pH poželjno nije veće od 7. U predmetnom pronalasku,"Testranje rastvaranja, metod 2 (Paddle method, 50 obrta u minuti), JP XIII, označava "Testiranje rastvaranja"(Paddle method), JP XIII koje se izvodi sa mešanjem pri 50 obrta u minuti. Odgovarajući opisi u JP XIII, USP 23 CNP18) i Evropskoj farmakopeji (3. ed.) su ubačeni u ovu specifikaciju pomoću reference.

Pronalazak će sada da bude opisan u primerima koji slede, ali nije ograničen na ove. U primerima koji slede, FK 506 je izmešan u obliku svog monohidrata kada su pripremani preparati koji ga sadrže, mada njegova količina je izražavana kao masa FK 506, i ne kao masa njegovog monohidrata.

Primer 1

FK 506 je rastvoren u etanolu, i u dobijeni rastvor je dodat HPMC 2910 radi dozvoljavanja da FK 506 dovoljno nabubri. Posle ovoga, smeša je dobro izmešana. Dobijena izmešana smeša je prenesena na tacnu od nerđajućeg čelika, osušena je na vakuumu i samlevena je sa mlinom za kafu. Posle ovoga, dobijeni prah je podvrgnut smanjenju veličina čestica pomoću postupaka koji slede radi dobijanja čvrstog disperzibilnog preparata (kasnije ovde označenog kao SDC 1-1) do 1-6). (1) Samleven prah je proveden kroz sito od 250 um i ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SCD 1-1) (> 250 u m). (2) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (1) se provodi kroz sito od 180 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 1-2) (180 - 250 u. m). (3) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (2) se provodi kroz sito od 150 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 1-3) (150 - 180 u m). (4) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (3) se provodi kroz sito od 106 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 1-4) (106 - 150 u m). (5) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (4) se provodi kroz sito od 75 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 1-5) (75 - 106 u m). (6) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (5) je označena kao SDC 1-6) (< 75 u m).

Primer 2

SDC 1-2), frakcija koja je dobijena u Primeru 1 je dobro izmešana sa laktozom (58,0 mg) i dobijena smeša je kapsulirana radi dobijanja kapsule.

Primer 3

Na sličan način kao u Primeru 1, dobijen je samleven prah SDC čije su veličine čestica 180 do 250 um.

Dalje, SDC 3-1) frakcija je dobro izmešana sa laktozom (58,0 mg) i dobijena smeša je kapsulirana radi dobijanja kapsule 3-1). SDC 3-2) frakcija je dobro izmešana sa laktozom (58,0 mg) i dobijena smeša je kapsulirana radi dobijanja kapsule 3-2).

Primer 4

Na sličan način kao za SDC 1-2) dobijense su sledeće SDC frakcije.

Na sličan način kao u Primeru 2, laktoza (u odgovarajućoj količini) i magnezij um stearat (0,6 mg) su dodati u odgovarajuće SDC frakcije radi dobijanja kapsula od kojih je svaka merila 60,0 mg ukupno.

Primer 5

Na sličan način kao za SDC 1-2) u Primeru 1, SDC frakcija je dobijena uz korišćenje FK 506 (1,0 mg) i HPMC 2910 (1,0 mg). Na sličan način zatim kao u Primeru 2, sledeći aditivi su dodavam po istom redosledu u SDC radi dobijanja kapsula 5-1) do 5-4) od kojih je svaka merila 60,0 mg ukupno.

FK 506 je rastvoren u etanolu, i u dobijeni rastvor je dodat HPMC 2910 radi dozvoljavanja da FK 506 dovoljno nabubri. Posle ovoga, smeša je dobro izmešana. Dobijena izmešana smeša je prenesena na tacnu od nerđajućeg čelika, osušena je na vakuumu i samlevena je sa mlinom za kafu. Posle ovoga, dobijeni prah je podvrgnut smanjenju veličina čestica pomoću postupaka koji slede radi dobijanja frakcija SDC 6-1) do 6-6). (1) Samleven prah je proveden kroz sito od 250 um i ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SCD 6-1) (> 250 u m). (2) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (1) se provodi kroz sito od 180 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 6-2) (180 - 250 u m). (3) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (2) se provodi kroz sito od 150 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 6-3) (150 - 180 u m). (4) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (3) se provodi kroz sito od 106 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 6-4) (106 - 150 u m). (5) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (4) se provodi kroz sito od 75 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 6-5) (75 - 106 u m).

(6) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (5) je označena kao SDC 6-6).

Primer 7

Frakcija SDC 6-4) (1,3 mg) koja je dobijena u Primeru 6 je dobro izmešana sa laktozom (58,1 mg) i sa magnezijum stearatom (0.6 mg), i dobijena smeša je uneta u kapusle koje su definisane kao kapsule 7.

Primer 8

Na sličan način kao u Primeru 1, dobijene su frakcije SDC čije su veličine čestica 180 do 250 um.

Na sličan način kao u Primeru 7, svaka kapusla je dobijena pomoću dodavanja laktoze (58,0 mg) i magnezijum stearata (0,6 mg).

Primer 9

SDC 9

Formulacija 9

FK 506 je rastvoren u etanolu i FEPMC 2910 je dodat i dobro izmešan sa dobijenim rastvorom, posle čega je dodat kalcijum kiseli fosfat. Posle sušenja na vakuumu preko noći, dobijena smeša je podvrgnuta smanjenju veličine čestica uz korišćenje brzog mlina i valjkastog granulatora; dobijeni prah je prosejan sa sitom od 212 um; frakcija koja prolazi kroz sito je označena kao SDC 9. Frakcija SDC 9, laktoza i magnezijum stearat su izmešam zajedno radi dobijanja formulacije 9. Formulacija 9 je uneta kao 350 mg u kapsulu br. 1 i kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 koje su definisane kao Formulacije A i B po istom redosledu.

Primer 1 0

SDC 10

Formulacija 10

Na sličan način kao u Primeru 9, frakcija SDC 10 i formulacija 10 su dobijene po istom redosledu.

Primer 11

SDC 11

Formulacija 11

FK 506 je rastvoren u etanolu i HPMC 2910 je dodat i dobro izmešan sa dobijenim rastvorom, posle čega je dodat kalcijum kiseli fosfat. Posle sušenja dobijene smeše na vakuumu preko noći, smeša je podvrgnuta smanjenju veličine čestica uz korišćenje brzog mlina i valjkastog granulatora; dobijeni prah je prosejan sa sitom od 250 um i sa sitom od 180 um; frakcija od 180 - 250 umje definisana kao SDC 11. Frakcija SDC 11, laktoza i magnezijum stearat su izmešani zajedno radi dobijanja formulacije 11. Formulacija 11 je uneta kao 350 mg u kapsulu br. 1 i kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 koje su definisane kao Formulacije C i D ' po istom redosledu.

Primer 12

SDC 12

Formulacija 12

Glicerin monostearat je zagrejan i istopljen na 80° C, kada je dodat FK 506 uz mešanje radi rastvaranja FK 506. U dobijenu smešu je dodat HPMC 2910 radi dobrog mešanja, i dobijena smeša je tada preneta na tacnu radi stajanja i spontanog hlađenja. Čvrsta supstanca koja je dobijena pomoću hlađenja je samlevena pomoću mlina za kafu i tada je prosejana sa sitom od 500 um. Frakcija koja prolazi kroz sito je definisana kao SDC 12. Frakcija SDC 12 je izmešana sa magnezijum stearatom radi dobijanja formulacije 12 koja je tada uneta kao 60,6 mg u kapsulu br. 5. Dobijena kapsulaje definisana kao Formulacija E.

Primer 13

SDC 13

Formulacija 13

FK 506 i amino alkil metakrilatni kopolimer su rastvoreni u etanolu posle čega je dodat kalcijum kiseli fosfat, i dobijena smeša je dobro izmešana. Smeša je osušena na vakuumu preko noći, isitnjena je u avanu i gradirana pomoću korišćenja sita od 150 um i sa sitom od 106 um radi dobijanja frakcije od 106 - 150 um kao SDC 13. Frakcija SDC 13 je izmešana sa laktozom radi dobijanja Formulacije 13 koja je tada se uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije F.

Primer 14

SDC 14

Formulacija 14

Na sličan način kao u Primeru 13, Frakcija SDC 14 sa veličinom čestica od 106 - 150 ura dobijena je Formulacija 14. Formulacije 14 koja je tada uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije G.

Primer 15

SDC 15

Formulacija 15

Na sličan način kao u Primeru 13, Frakcija SDC 15 sa veličinom čestica od 106 - 150 um dobijena je Formulacija 14. Formulacije 15 koja je tada uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije H.

Primer 16

SDC 16

Formulacija 16

FK 506 i etilceluloza su rastvoreni u etanolu posle čega je dodata lsaktoza, i dobijena smeša je dobro izmešana. Smeša je osušena na vakuumu preko noći, isitnjena je u avanu i gradirana pomoću korišćenja sita od 150 ura i sa sitom od 106 um radi dobijanja frakcije od 106 - 150 um kao SDC 16. Frakcija SDC 16 je izmešana sa laktozom radi dobijanja Formulacije 16 i koja je tada uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije L

Primer 17

SDC 17

Formulacija 17

Na sličan način kao u Primeru 16 dobijena je frakcija SDC 17 sa veličinom čestica od 106 do 150 um radi dobijanja Formulacije 16. Tada formulacija 17 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije J.

Primer 18

SDC 18

Formulacija 18

Na sličan način kao u Primeru 16 dobijena je frakcija SDC 18 sa veličinom čestica od 106 do 150 um radi dobijanja Formulacije 18. Tada formulacija 18 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije K.

Primer 19

SDC 19

Formulacija 19

Na sličan način kao u Primeru 16 dobijena je frakcija SDC 19 sa veličinom čestica od 106 do 150 um radi dobijanja Formulacije 19. Tada formulacija 19 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije L

Primer 20

SDC 20

Formulacija 20

FK 506 je rastvoren u etanolu i dodata je etilaceluloza radi solvatiranja. Posle ovoga FLPMC 2910 i laktoza su dobro izmešani sa dobijenim rastvorom. Posle sušenja na vakuumu preko noći, dobijena smeša je podvrgnuta smanjenju veličine čestica uz korišćenje motornog mlina i valjkastog granulatora; dobijeni prah je prosejan sa sitom od 250 ura i frakcija koja prolazi kroz sito je označena kao SDC 20. Frakcija SDC 20, laktoza i magnezijum stearat su izmešani zajedno radi dobijanja formulacije 20. Formulacija 20 je uneta kao 350 mg u kapsulu br. 1 i kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 koje su definisane kao Formulacije M i N po istom redosledu.

Primer 21

SDC 21

Formulacija 21

Na sličan način kao u Primeru 20, frakcija koja proiazi kroz sito 212 um je označena kao frakcija 21 radi dobijanja Formulacije 21. Tada formulacija 21 je uneta kao 350 mg u želatinsku kapsulu br. 1 i kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije O i P, po istom redosledu.

Primer 22

SDC 22

Formulacija 22

FK 506 je rastvoren u smeši etanol/aceton (1:1). Posle zagrevanja ovog rastvora na 75°C, dodat je saharozni estar masne kiseline rasi solvatacije i rastvor je tada ohlađen na sobnu temperaturu. Smeša je držana na vakuumu preko noći, isitnjena je u avanu i gradirana je pomoću primene sita od 150 um i sita od 106 um. radi dobijanja frakcije 106 - 150 um kao CDS 22. Frakcija SDC 22 je izmešana sa laktozom radi dobijanja formulacije 22 koja je tada uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije Q.

Primer 23

SDC 23

Formulacija 23

Na sličan način kao u Primeru 22, dobijene su frakcija SDC 23 sa veličinom čestica 106 - 150 um i Formulacija 23. Tada formulacija 23 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije R.

Primer 24

SDC 24

Formulacija 24

Na sličan način kao u Primeru 22, dobijene su frakcija SDC 24 sa veličinom čestica 106 - 150 um i Formulacija 24. Tada formulacija 24 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije S.

Primer 25

SDC 24

Formulacija 25

Na sličan način kao u Primeru 22, dobijene su frakcija SDC 25 sa veličinom čestica 106 - 150 um i Formulacija 25. Tada formulacija 25 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije T.

Primer 26

SDC 26

Formulacija 26

Na sličan način kao u Primeru 22, dobijene su frakcija SDC 26 sa veličinom čestica 106 - 150 um i Formulacija 26. Tada formulacija 26 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije U.

Primer 27

SDC 27

Formulacija 27

U tetraglincerinski estar trimasne kiseline koji je stopljen pomoću zagrevanja na 80°C je dodat i solvatisan FK 506 uz mešanje. Tada je ovome dodata laktoza, dobijena smeša je izmešana i tada spontano ohlađena u tacni. Dobijena čvrsta supstanca je samlevena u mlinu za kafu i gradirana pomoću primene sita od 150 um i sita od 106 pm, radi dobijanja frakcije od 106 - 150 um kao SDC 27. Frakcija SDC 27 je izmešana sa laktozom radi dobijanja Formulacije 27 i tada formulacija 27 je uneta pri 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije

V.

Primer 28

SDC 28

Formulacija 28

Na sličan način kao u Primeru 27, dobijene su frakcija SDC 28 sa veličinom čestica 106 - 150 um i Formulacije 28. Tada formulacija 28 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije W.

Primer 29

SDC 29

Formulacija 29

Etanol je dodat u tetraglincerinski estar trimasne kiseline. Dobijena smeša je istopljena pomoću zagrevanja na 40°C i dodat je FK 506 i istopljena je sa mešanjem. Laktoza je dodata u ovo, smeša je izmešana i ohlađena spontano na tacni. Dobijena suva supstanca je samlevena pomoću mlina za kafu, osušena je na vakuumu preko noći i gradirana pomoću korišćenja sita od 150 um i sita od 106 pm, radi dobijanja frakcije od 106 - 150 um kao SDC 29. Frakcija SDC 29 je izmešana sa laktozom radi dobijanja Formulacije 29. Tada formulacija 29 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije X.

Primer 30

Formulacija 30

Kristalni FK 506 je samleven pomoću mlina na reaktivni pogon i izmešan je sa laktozom i magnezijum stearatom radi dobijanja Formulacije 30. Tada formulacija 30 je uneta kao 60 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije Z. Oblast veličine čestica FK 506 finog praha koji je samleven pomoću mlina na reaktivni pogon je bila 1-10 um a njihova prosečna veličina čestica je bila oko 3 um.

Primer 31

Testiranje rastvaranja

Uzorak za testiranje:

(1) Formulacije A i C, koje su dobijene u Primerima koji su pomenuti ovde napred. (2) Kontrolna formulacija (formulacija sa brzim oslobađanjem), je formulacija kapsule od 1 mg koja obuhvata sastojke koji su dati ovde niže. Ova je dobijena na sličan način kao u Primerima 1 i 2 iz WO 91/19495, pomoću mešanja sastojaka (e) i (f) sa čvrstim disperzionim preparatom koji je sastavljen od sledećih sastojaka (a) do (d), i pomoću njihovog kapsuliranja.

Metod za testiranje

Prema Japanskoj farmakopeji, 13. ed. Testiranje rastvaranja, br. 2 (Paddle method, 50 obrta u minuti) je izvedeno uz korišćenje vodenog 0,005% rastvora hidroksipropil celuloze koji je podešen na pH 4,5 kao rastvora za testiranje. Dobijeni podaci su prikazani kao što sledi.

Primer 32

Na sličan način kao u Primeru 30, izvedeno je testiranje rastvaranja. I tako dobijeni su različiti parametri u Weibull-ovoj funkciji i vrednosti T63,2% pomoću izračunavanja.

Primer 33

Oralna absorbilnost

Uzorak za testiranje

(1) Formulacije B i D, koje su dobijene u Primerima koji su pomenuti ovde napred.

(2) Kontrolna formulacija (ista kao i kontrolna formulacija u Primeru 3 1).

Metod za testiranje

Uzorci za testiranje su oralno primenjeni kod šest cinomolognih majmuna (pri 1 mg/majmunu kao FK 506 doza), radi ispitivanja FK 506 koncentracije u krvi posle primene. Sedamnaest časova pre primene hrana je uklonjena sa stola za hranu za cinomologne majmune koji su imali telesnu masu od oko šest kg. Tada, životinje su držane bez hrane tokom 12 časova posle primene. Voda je šaržiranaad libitumpre početka testiranja preko primene testiranih jedinjenja i kasnije. Pri doziranju, voda (20 ml) je istovremeno data životinjama. Na unapred određene intervale posle doziranja, 1 ml krvi je uziman iz vene podlktice pomoću primene sterilnog šprica u plastičnu epruvetu koja je sadržavala heparin i magacionirana je naoko

-80<J>C dok ne počne ispitivanje koncentracije ieka. Celokupna koncentracija leka u krvi (FK 506) je ispitivana pomoću FK 506-specifičnog imunoispitivanja (EIA) koje je poznato iz JP-A-1-92659. Opis ovog patenta je citiran ovde i obuhvaćen je opisom specifikacije.

Maksimalna koncentracija u krvi (Cmax) je definisana kao maskimalna vrednost čitave koncenracije leka u krvi. Tmax je vreme koje je zahtevano za dostizanje maksimalne koncentracije u krvi. MRT je definisano kao prosečno retenciono vreme. Površina ispod krive koncentracija u krvi - vreme (AUC) je izračunata pomoću trapezoidnog metoda. A kao indikator varijacije oralne absorbilnosti, CV (standardna devijacija/prosečna vrdnost u %) je izračunata.

Primer 34

Prema proceduri sličnoj sa onom u Primeru 33, oralna absorbilnost raznih formulacija predmetnog pronalaska je određena.

Gornji rezultati pokazuju da formulacije koje su adaptirane u gornjim eksperimentima, posle oralne primene, imaju manje Cmax vrednosti, dovoljno produženo Tmax i MRT u odnosu na formulaciju sa brzim oslobađanjem (kontrola). AUC vrednosti su upoređene sa onima za formulacju sa brzim oslobađanjem, pokazano je da AUC vrednosri gornjih formulacija su skoro iste ili više. Ili gornje formulacije sa neprekidnim oslobađanjem imaju male varijacije u individualnim Cmax i/ili AUC vrednostima u odnosu na formulaciju sa brzim oslobađanjem. Saglasno sa pronalaskom predmetne prijave, mala varijacija kod individua maksimalne koncentracije u krvi ili površine pod krivom koncentracija u krvi - vreme za makroidno jedinjenje posle oralnog doziranja, u poređenju sa njegovom formulacijom sa brzim oslobađanjem može da bude određena pomoću primene indikatora varijacije krvne absorbativnosti makrolidnog jedinjenja, naime standardna devijacija/prosečna vrednost (CV u %) maksimalne koncentracije u krvi ili površine pod krivom koncentracija u krvi - vreme. Termin"mala varijacija" označava njegovu malu CV vrednost; još specifičnije, termin označava da CV vrednost je manja od one za formulaciju sa brzim oslobađanjem kako je opisana ovde napred.

Otkriće patenata, patentna prijava i reference koji su citirane ovde u prijavi su obuhvaćeni u opisu specifikacije.

Claims (22)

1. Formulacija makrolidnog jedinjenja sa neprekidnim oslobađanjem, naznačena time što vreme (T63,2%) koje je potrebno da 63,2% maksimalne količine makrolidnog jedinjenja bude rastvoreno, iznosi od 0,7 do 15 časova, korišćenjem rastvora za testiranje u vidu 0,005% vodenog rastvora hidroksipropil celuloze, čija je pH vrednost podešena na 4,5, pri čemu formulacija sadrži makrolidno jedinjenje koje je triciklično jedinjenje predstavljeno opštom formulom I i njegova farmaceutski prihvatljiva so gde svaki od susednih parova R<1>i R<2>, R<J>i R<4>, kao i R<5>i R<6>, nezavisno (a) su dva susedna atoma vodonika, ali R2 takođe može biti alkil grupa ili (b) mogu da grade drugu vezu formiranu između atoma ugljenika za koje su vezani; R7 je atom vodonika, hidroksi grupa, zaštićena hidroksi grupa ili alkoksi grupa, ili okso grupa zajedno sa Rl; R<8>i R<9>su, nezavisno, atom vodonika ili hidroksi grupa; R<10>je atom vodonika, alkil grupa, alkil grupa supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa, alkenil grupa, alkenil grupa supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa, ili alkil grupa supstituisana okso grupom; X je okso grupa, (atom vodonika i hidroksi grupa), (atom vodonika i atom vodonika) ili grupa koja je predstavljena formulom -CHoO-; Y je okso grupa, (atom vodonika i hidroksi grupna), (atom vodonika i atom vodonika) ili grupa koja je predstavljena formulom N-NR1 R1 ili N-OR<13>; R<11>i R<1>" su, nezavisno, atom vodonika, alkil grupa, aril grupa ili tozil grupa; R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<1>7,R18,R19,R22,R23 su, nezavisno, atom vodonika ili alkil grupa; R24 je opciono supstituisan prstenski sistem koji može sadržati jedan ili više heteroatoma; nje ceo broj 1 ili 2; i pored prethodnih definicija, Y, R<10>i R<23>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, mogu predstavljati zasićeni ili nezasićeni petočlani ili šestočlani heterociklični prsten koji sadrži azot, sumpor i/ili kiseonik, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje su izabrane iz grupe koju čine: alkif, hidroksi'7 alkoksi, benzil, grupa formule -CH2Se(CćH5) i alkil grupa supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa.

2. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 1, naznačena time što sadrži čvrsti disperzibilni preparat gde je makrolidno jedinjenje (1) prisutno u amorfnom stanju u čvrstoj bazi.

3. Formulacija prema Zahtevu 1, naznačena time što makrolidno jedinjenje je takrolimus ili njegov hidrat.

4. Formulacija prema Zahtevu 1, naznačena time što je makrolidno jedinjenje 33-epi-hloro-33-dezoksiaskomicin.

5. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 2, naznačena time što je čvrsta baza izabrana iz grupe koju čine polimer koji je rastvorljiv u vodi, vosak i polimer koji nije rastvorljiv u vodi ili njihova smeša.

6. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 5, naznačena time što je čvrsta baza polimer koji je rastvorljiv u vodi, a koji je zapravo hidroksipropilmetil celuloza, metil celuloza, poli vini lpirolidon, hidroksipropil celuloza ili polietilen glikol.

7. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 5, naznačena time što je čvrsta baza vosak, a koji je zapravo glicerin monostearat, poliglicerinski estar masne kiseline ili saharozni estar masne kiseline.

8. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 5, naznačena time što je čvrsta baza polimer koji nije rastvorljiv u vodi, a koji je zapravo etilceluloza ili kopolimeri metakrilata.

9. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 2, naznačena time što je čvrst disperzibilni preparat okarakterisan time što (1) laktoza i kalcijum hidrogen fosfat su sadržani u vidu ekscipijensa i/i!i lubrikanta, i (2) veličina čestica pomenutog čvrstog disperzibilnog preparata je manja ili jednaka od 350 pm.

10. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 2, naznačena time što sadrži čvrst disperzibilni preparat koji je okarakterisan time Što je "makrolidno jedmjenje (I) prisutno u amorfnom obliku u čvrstoj bazi izabranoj iz grupe koju čine 1) hidroksipropilmetil celuloza, u količini od 0,1-1,0 masenih delova prema makrolidnom jedinjenju (I) (1,0), 2) etilceluloza ili metakrilatni kopolimer, u količini od 0,1-5 masenih delova prema makrolidnom jedinjenju (I) (1,0), 3) saharozni estar masne kiseline, u količini od 0,2-20 masenih delova prema makrolidnom jedinjenju (I) (1,0), i 4) smeša hidroksipropilmetil celuloze i etilčeluloze, dd kojih.se svaka nalazi u - količini od 0,2-0,4, odnosno 0,1-5 masenih delova prema makrolidnom jedinjenju (I) (1,0), respektivno.

11. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 2, naznačena time što je čvrst disperzibilni preparat okarakterisan time što je (1) makrolidno jedinjenje (I) prisutno u amorfnom obliku u smeši hidroksipropilmetil celuloze i etilčeluloze, od kojih je svaka sadržana u količini od 0,2-0,4 i 0,1-5 masenih delova prema makrolidnom jedinjenju (1) (1,0), (2) laktoza sadržana u vidu ekscipijensa, (3) veličina čestica pomenutog čvrstog disperzibilnog preparata manja ili jednaka od 250 um.

12. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 2, naznačena time što je čvrst disperzibilni preparat okarakterisan time što je (1) makrolidno jedinjenje (1) prisutno u amorfnom obliku u hidroksipropilmetil celulozi, u količini od 0.1-1.0 masenih delova prema makrolidnom jedinjenju (I) (U0), (2) laktoza sadržana u vidu ekscipijensa, (3) veličina čestica pomenutog čvrstog disperzibilnog preparata manja ili jednaka od 250 um.

13. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 1, naznačena time što je vreme (T63,2%) od 1,0 do 12 časova.

14. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 1, naznačena time što je vreme (T63,2%) od 1,3 do 8,2 časa.

15. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 1, naznačena time što je vreme (T63,2%) od 2 do 5 časova.

16. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu I, koja sadrži čvrsti disperzibilni preparat, naznačen time što je makrolidno jedinjenje (I) prisutno u čvrstoj bazi.

17. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 1, naznačena time stoje u obliku praha, finog praha, granule, tablete ili kapsule.

18. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem, koja sadrži čvrsti disperzibilni preparat, naznačen time što je 1) makrolidno jedinjenje (I) iz Zahteva 1, prisutno u smeši hidroksipropilmetil celuloze i etilčeluloze, 2) laktoza sadržana u vidu ekscipijensa, 3) veličina čestica pomenutog čvrstog disperzibilnog preparata manja ili jednaka od 250 um.

19. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 18, naznačena time stoje količina hidroksipropilmetil celuloze i etilčeluloze od 0,2-0,4 i 0,1-5 masenih delova prema makrolidnom jedinjenju (I) (1,0), respektivno.

20. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 18, naznačena time što makrolidno jedinjenje (I) je takrolimus ili njegov hidrat.

21. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 1, u kome je makrolidno jedinjenje (I) prisutno u obliku finog praha, naznačenog time što je raspodela prečnika čestica u opsegu od 0,1 do 50 pm i/ili srednji prećnik čestice je u opsegu od 0,2 do 20<p>m.

22. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema Zahtevu 21, naznačena time što makrolidno jedinjenje (I) je takrolimus ili njegov hidrat.