Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS58015B1 - Piridin- i pirazin derivati - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS58015B1 - Piridin- i pirazin derivati - Google Patents

Piridin- i pirazin derivati

Info

Publication number
RS58015B1
RS58015B1 RS20181427A RSP20181427A RS58015B1 RS 58015 B1 RS58015 B1 RS 58015B1 RS 20181427 A RS20181427 A RS 20181427A RS P20181427 A RSP20181427 A RS P20181427A RS 58015 B1 RS58015 B1 RS 58015B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
pyridin
atoms
nicotinamide
compound
Prior art date
Application number
RS20181427A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Hoelzemann
Hans-Michael Eggenweiler
Srinivasa R Karra
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS58015B1 publication Critical patent/RS58015B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Tehnička oblast pronalaska
Pronalazak ima za predmet pronalaženje novih jedinjenja koja imaju vredne osobine, posebno one koje mogu biti upotrebljene za pripremanje medikamenata. Sadašnji pronalazak se odnosi na piridin jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju jednu ili više kinaza. Ova jedinjenja pronalaze primenu u tretmanu različitih poremećaja, uključujući kancer, septički šok, primarni glaukom otvorenog ugla (POAG), hiperplaziju, reumatoidni artritis, psorijazu, aterosklerozu, retinopatiju, osteoartritis, endometriozu, hroničnu inflamaciju i/ili neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest.
Stanje tehnike
Sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja i upotrebu jedinjenja u kojima dolazi do inhibicije, regulacije i/ili modulacije signalne transdukcije od strane kinaza, posebno receptor tirozin kinaza, štaviše na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, i na jedinjenja za upotrebu u tretmanu kinazom-izazvanih bolesti.
Zato što protein kinaza reguliše skoro svaki ćelijski proces, uključujući metabolizam, ćelijsku proliferaciju, ćelijsku diferencijaciju i opstanak ćelija, one su atraktivne mete za terapeutsku intervenciju za različita stanja bolesti. Na primer, kontrola ćelijskog ciklusa i angiogeneza, u kojima protein kinaze igraju ključnu ulogu, su ćelijski procesi povezani sa brojnim stanjima bolesti kao što su ali ne i ograničeno na kancer, inflamatorne bolesti, abnormalna angiogeneza i bolesti vezane za nju, ateroskleroza, makularna degeneracija, dijabetes, gojaznost i bol.
Posebno, sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja i za njihovo korišćenje gde inhibicija, regulacija i/ili modulacija signalne transdukcije putem TBK1 i IKK ε igraju ulogu.
Jedan od glavnih mehanizama kojim se efektuira ćelijska regulacija je kroz transdukciju ekstracelularnih signala kroz membranu koja povratno modulira biohemijske putanje u okviru ćelije. Fosforilacija proteina predstavlja jedan tok kojim se intracelularni signali šire propagiraju od molekula do molekula rezultirajući konačno u ćelijskom odgovoru. Ove kaskade signalne transdukcije su krajnje regulisane i često se preklapaju, što je evidentno zbog postojanja mnogih protein kinaza kao i fosfataza. Fosforilacija proteina se događa predominantno na serin, treonin ili tirozin ostacima, i protein kinaze su stoga klasifikovane njihovom specifičnošću položaja fosforilacije; odnosno, serin/treonin kinaze i tirozin kinaze. Pošto je fosforilacija tako sveprisutan proces u okviru ćelija i pošto se na ćelijske fenotipove u najvećem delu utiče aktivnošću ovih putanja, trenutno se veruje da se brojna stanja bolesti i/ili bolesti mogu pripisati bilo aberantnoj aktivaciji ili funkcionalnim mutacijama u molekularnim komponentama kaskada kinaze. Posledično, značajna pažnja je posvećena karakterizaciji ovih proteina i jedinjenjima koja su sposobna da moduliraju njihovu aktivnost (radi pregleda videti: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma & Therap., 2000, 88, 229-279).
IKK ε i TBK1 su serin/treonin kinaze koje su krajnje homologe jedna sa drugom kao i sa ostalim IkB kinazama. Ove dve kinaze igraju integralnu ulogu u urođenom imunom sistemu. Dvolančani RNK virusi su prepoznati putem Toll-sličnim receptorima 3 i 4 i RNK helikazama RIG-I i MDA-5 i rezultiraju u aktiviranju TRIF-TBK1/IKKe-IRF3 signalne kaskade, što rezultira u tip I interferon odgovoru.
2007-me godine, Boehm et al. opisuje IKK ε kao novi onkogen kancera dojke [J.S: Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]. 354 kinaza je istraženo u pogledu njihove sposobnosti da rekapituliraju Ras-tranformišući fenotip zajedno sa aktiviranom oblikom MAPK kinaze Mek. IKK ε je ovde identifikovan kao kooperativni onkogen. Dodatno tome, autori su bili u stanju da pokažu da je IKK ε pojačan i prekomerno ekspresovan u brojnim ćelijskim linijama i uzorcima tumora kancera dojke. Redukcija u genskoj ekspresiji putem RNK mešanja u ćelije kancera dojke izaziva apoptozu i pogoršava njegovu proliferaciju. Eddy et al., dobija slične nalaze 2005-te godine, što podvlači važnost IKK ε u bolestima kancera dojke [S.F.Eddy et al., Cancer Res.2005; 65 (24), 11375-11383].
O protumorgenskom efektu TBK1 je prvi put izvešteno 2006-te godine. U skriningu biblioteke gena koja sadrži 251,000 cDNK, Korherr et al., identifikuje precizno tri gena, TRIF, TBK1 i IRF3, koji su tipično uključeni u uređenu imunu odbranu kao proangiogenski faktori [C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]. 2006-te godine, Chien et al., [Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006] objavljuje da TBK1-/-ćelije mogu biti transformisane samo u ograničenom obimu korišćenjem onkogenog Ras, što sugeriše učešće TBK1 u Ras-posredovanoj transformaciji. Štaviše, bili su u stanju da pokažu da sa RNKi-posredovano obaranje TBK1 pokreće apoptozu u MCF-7 i Panc-1 ćelijama. U skorije vreme, Barbie et al. objavljuje da je TBK1 od esencijalne važnosti u brojnim ćelijskim linijama kancera sa mutiranim K-Ras, što sugeriše da TBK1 intervencija može biti od terapeutske važnosti u korespondirajućim tumorima [D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].
Bolesti izazvane protein kinazama se karakterišu anomalijskom aktivnošću ili hiperaktivnošću takvih protein kinaza. Anomalijska aktivnost se odnosi bilo na: (1) ekspresiju u ćelijama koje uobičajeno ne vrše ekspresiju ovih protein kinaza; (2) povećanu ekspresiju kinaze, što rezultira u neželjenoj ćelijskoj proliferaciji, kao što je kancer; (3) povećanu aktivnost kinaze, što rezultira u neželjenoj ćelijskoj proliferaciji, kao što je kancer, i/ili u hiperaktivnosti korespondirajućih protein kinaza. Hiperaktivnost se odnosi bilo na pojačavanje gena koji kodira za određenu protein kinazu, ili na generisanje nivoa aktivnosti koji može biti u korelaciji sa ćelijskom proliferacijom bolesti (odnosno, ozbiljnost jednog ili više simptoma bolesti ćelijske proliferacije se povećava sa povećanjem nivoa kinaze). Na biodostupnost protein kinaze može takođe da se utiče prisustvom ili odsustvom seta vezujućih proteina ove kinaze.
IKK ε i TBK1 su krajnje homologe Ser/Thr kinaze kritično uključene u urođeni imuni odgovor kroz indukciju tip 1 interferona i drugih citokina. Ove kinaze se stimulišu u odgovoru na virusnu/bakterijsku infekciju. Imuni odgovor na virusnu i bakterijsku infekciju uključuje vezivanje antigena kao što su bakterijski lipopolisaharid (LPS), virusni dvolančani RNS (ds RNK) za Toll slične receptore, a onda potom aktiviranje TBK1 putanje. Aktivirani TBK1 i IKK ε fosforilat IRF3 i IRF7, koji pokreću dimerizaciju i nuklearnu translokaciju ovih interferon regulatornih transkripcionih faktora, konačno izazivajući signalne kaskade koje dovode do IFN proizvodnje.
U skorije vreme, IKK ε i TBK1 su takođe upleteni u kancer. Pokazano je da IKK ε radi u kooperaciji sa aktiviranim MEK da transformiše humane ćelije. Dodatno tome, IKK ε je često pojačan/prekomerno ekspresovan u ćelijskim linijama kancera dojke i pacijentovim izvedenim tumorima. TBK1 je izazvan pod hipoksičnim uslovima i ekspesovan u značajnim nivoima u mnogim čvrstim tumorima.
Štaviše, od TBK1 se traži da podrži onkogensku Ras transformaciju, i TBK1 aktivnost kinaze je povišena u transformisanim ćelijama i neophodna je za njihov opstanak u kulturi. Slično tome, pronađeno je da su TBK1 i NF-kB signaliziranja esencijalna u KRAS mutant tumorima. Oni su identifikovali TBK1 kao sintetičkog smrtonosnog partnera onkogenog KRAS.
Literatura:
Y.-H.Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et al., nature, 1-5, 2009.
U skladu sa tim, jedinjenja proma ovom pronalasku ili njihova farmaceutski prihvatljiva so se daju za tretman kancera, uključujući čvrste karcinome, kao što su, na primer, karcinomi (na primer pluća, pankreasa, tiroide, bešike ili debelog creva), mijeloidne bolesti (na primer mijeloidna leukemija) ili adenomi (na primer vilozni adenom debelog creva).
Tumori dalje uključuju monocitnu leukemiju, karcinom mozga, urogenitalni, limfatičnog sistema, želuca, grkljana i pluća, uključujući adenokarcinom pluća i karcinom malih-ćelija pluća, pankreasni i/ili karcinom dojke.
Jedinjenja su dalje pogodna za tretman imuno nedostatka izazvanog sa HIV-1 (Humani imuno-deficitarni virus Tip 1).
Kanceru slične hiperproliferativne bolesti se takođe imaju uzeti u obzir kao što su kancer mozga, kancer pluća, skvamozni epitelijalni kancer, kancer bešike, kancer želuca, kancer pankreasa, kancer jetre, renalni kancer, kolorektalni kancer, kancer dojke, kancer glave, kancer vrata, kancer jednjaka, ginekološki kancer, kancer tiroide, limfomi, hronična leukemija i akutna leukemija. Posebno, kanceru sličan ćelijski rast je bolest koja predstavlja cilj sadašnjeg pronalaska. Sadašnji pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenja prema pronalasku kao medikamente i/ili aktivne sastojke medikamenta u tretmanu i/ili profilaksi navedenih bolesti i na upotrebu jedinjenja prema pronalasku za pripremanje farmaceutskog sredstva za tretman i/ili profilaksu navedenih bolesti i na postupak lečenja navedenih bolesti koji se sastoji od davanja jednog ili više jedinjenja prema ovom pronalasku pacijentu kome je neophodno takvo davanje.
Može se pokazati da jedinjenja prema ovom pronalasku imaju antiproliferativno dejstvo. Jedinjenja prema ovom pronalasku se daju pacijentu koji ima hiperproliferativnu bolest, na primer kako bi se inhibirao rast tumora, da se smanji inflamacija povezana sa limfoproliferativnom bolešću, da se inhibira odbacivanje transplanta ili neurološko oštećenje usled popravke tkiva, itd. Sadašnja jedinjenja su pogodna u profilaktičke i terapeutske svrhe. Kako se to ovde koristi, pojam „tretman“ se upotrebljava da uputi kako na prevenciju bolesti tako i na tretman prethodno postojećih stanja. Prevencija proliferacije/vitalnosti se postiže davanjem jedinjenja prema pronalasku pre razvoja evidentne bolesti, na primer za prevenciju rasta tumora. Alternativno, jedinjenja se koriste za tretman postojećih bolesti stabilizovanjem ili poboljšanjem kliničkih simptoma pacijenta.
Domaćin ili pacijent može da pripada bilo kojoj vrsti sisara, na primer vrstama primata, posebno ljudi; glodara, uključujući miševe, pacove i hrčke; zečeva; konja, krava, pasa, mačaka, itd. Životinjski modeli su od interesa za eksperimentalna istraživanja pošto obezbeđuju model za tretman humane bolesti.
Osetljivost određene ćelije na tretman sa jedinjenjima prema pronalasku može biti utvrđena in vitro testiranjem. Tipično, kultura ćelije se inkubira sa jedinjenjem prema pronalasku pri različitim koncentracijama tokom vremenskog perioda dovoljnog da dopusti aktivnim sredstvima da izazovu smrt ćelija ili da inhibiraju ćelijsku proliferaciju, ćelijsku vitalnost ili migraciju, uobičajeno između oko jednog sata i jedne nedelje. In vitro testiranja mogu biti obavljena korišćenjem kultivisanih ćelija iz uzorka biopsije. Onda se utvrđuje količina preostalih ćelija nakon tretmana. Doza varira u zavisnosti od specifičnog jedinjenja koje se koristi, specifične bolesti, statusa pacijenta itd. Terapeutska doza je tipično dovoljna da značajno smanji neželjenu ćelijsku populaciju u ciljanom tkivu, pri čemu se održava sposobnost za život pacijenta. Tretman se generalno nastavlja sve dok ne dođe do značajnog smanjenja, na primer bar oko 50% smanjenja u ćelijskom teretu, i može se nastaviti sve dok se esencijalno ne mogu više detektovati neželjene ćelije u telu.
Postoje mnoge bolesti povezane sa deregulacijom ćelijske proliferacije i smrću ćelija (apoptoza). Stanja od interesa uključuju, ali nisu ograničena, na sledeće. Jedinjenja prema pronalasku su pogodna za tretman različith stanja gde postoji proliferacija i/ili migracija glatkih ćelija mošića i/ili inflamatornih ćelija u intimni sloj suda, rezultirajući u restriktivnom protoku krvi kroz taj sud, na primer u slučaju neointimnih okluzivnih lezija. Vaskularne bolesti okluzivnog presada od interesa uključuju aterosklerozu, koronarnu vaskularnu bolest nakon presađivanja, stenozu presada vene, perianastomatičnu prostetičku restenozu, restenozu nakon angioplastike ili postavljanja stenta, i slično.
Dodatno tome, jedinjenja prema pronalasku mogu biti upotrebljena da se postignu dodatna ili sinergijska dejstva u određenim postojećim hemotarapijama i radioterapijama kancera i/ili da se obnovi efikasnost određenih postojećih hemoterapija i radioterapija kancera.
Pojam „postupak“ upućuje na načine, sredstva, tehnike i procedure za postizanje datog zadatka uključujući, ali ne i ograničavajući na, one načine, sredstva, tehnike i procedure koje su bilo poznate, ili spremne razvijene iz poznatih načina, sredstava, tehnika i procedura od strane praktičara iz oblasti hemijske, farmakološke, biološke, biohemijske i medicinske nauke.
Pojam „davanje“ kako se ovde koristi upućuje na postupak dovođenja zajedno jedinjenja sadašnjeg pronalaska i ciljane kinaze na takav način da jedinjenje može da utiče na enzimsku aktivnost kinaze bilo direktno; odnosno, međusobnim reagovanjem sa samom kinazom, ili indirektno; odnosno, reagovanjem sa drugim molekulom od koga je katalitička aktivnost kinaze zavisna. Kako se to ovde koristi, davanje može biti postignuto bilo in vitro, odnosno u cevi za testiranje, ili in vivo, odnosno, u ćelijama ili tkivima živog organizma.
Ovde, pojam „tretiranje“ uključuje abrogiranje, suštinsko inhibiranje, usporavanje ili preusmeravanje progresije bolesti ili poremećaja, suštinski ublažavajući kliničke simptome bolesti ili poremećaja ili suštinski sprečavajući pojavljivanje kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja.
U ovom tekstu, pojam „sprečavanje“ upućuje na postupak za sprečavanje organizma da uopšte stekne poremećaj ili bolest.
Za bilo koje jedinjenje koje se koristi u ovom pronalasku, terapeutski efektivna količina, na koju se ovde takođe upućuje kao na terapeutski efektivnu dozu, može biti procenjena inicijalno iz ogleda ćelijske kulture. Na primer, doza može biti formulisana u životinjskim modelima tako da se postigne cirkulišući raspon koncentracije koji uključuje IC50 ili IC100 kao utvrđene u ćelijskoj kulturi. Takve informacije mogu biti upotrebljene da se preciznije utvrde korisne doze kod ljudi. Inicijalna doziranja mogu takođe biti procenjena iz in vivo podataka. Korišćenjem ovih inicijalnih smernica stručnjak iz ove oblasti nauke može da utvrdi efektivnu dozu kod ljudi.
Štaviše, toksičnost i terapeutska efikasnost jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti utvrđeni standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr., utvrđivanjem LD50 i ED50. Odnos doze između toksičnog i terapeutskog dejstva je terapeutski indeks i on može biti izražen kao odnos između LD50 i ED50. Poželjna su jedinjenja koja prikazuju visoke terapeutske indekse. Podaci dobijeni iz ovih ovih ogleda ćelijskih kultura i studija na životinjama mogu biti korišćeni u formulisanju raspona doze koja nije toksična za upotrebu kod ljudi. Doza takivih jedinjenja poželjno leži u rasponu cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50 sa malo ili bez toksičnosti. Doza može da varira u okviru ovog raspona u zavisnosti od oblika doze koji se upošljava i puta davanja koji se koristi. Egzaktna formulacija, put davanja i doza mogu biti odabrani od strane pojedinačnih lekara imajući u vidu pacijentovo stanje (videti, npr., Fingl et al., 1975, U: The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1).
Količina doze i interval davanja mogu biti podešeni individualno da se obezbede nivoi plazme aktivnog jedinjenja koji su dovoljni da se održi terapeutsko dejstvo. Uobičajene doze za pacijente za oralno davanje su u u rasponu od oko 50-2000 mg/kg/dan, uobičajeno od oko 100-1000 mg/kg/dan, poželjno od oko 150-700 mg/kg/dan i najpoželjnije od oko 250-500 mg/kg/dan.
Poželjno, terapeutski efektivni nivoi seruma će biti postignuti davanjem višestrukih doza svaki dan. U slučajevima lokalnog davanja ili selektivnog unosa, efektivna lokalna koncentracija leka ne mora da bude u vezi sa koncentracijom plazme. Stručnjak iz ove oblasti nauke će biti u stanju da optimizuje terapeutski efektivne lokalne doze bez nepotrebnog eksperimentisanja.
Poželjne bolesti ili poremećaji za koje jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti korisna radi prevencije, tretiranja i/ili proučavanja su ćelijski proliferativni poremećaji, posebno kancer, kao što su, ali ne i ograničeno na, papilom, blastogliom, Kaposi-jev sarkom, melanom, kancer pluća, kancer jajnika, kancer prostate, karcinom skvamozne ćelije, astrocitoma, kancer glave, kancer vrata, kancer kože, kancer jetre, kancer bešike, kancer dojke, kancer pluća, kancer materice, kancer prostate, karcinom testisa, kolorektalni kancer, kancer tiroide, kancer pankreasa, kancer želuca, hepatocelularni karcinom, leukemija, limfom, Hodgkin-sova bolest i Burkittova bolest.
Drugi heterociklični derivati i njihova upotreba kao anti-tumornih sredstava su opisani u WO 2007/129044.
Drugi derivati piridina i pirazina su opisani u upotrebi za tretman kancera u WO 2009/053737 i za tretman drugih bolesti u WO 2004/055005.
Drugi heterociklični derivati su otkriveni kao IKK ε inhibitori u WO 2009/122180.
Pirolopirimidini su opisani kao IKK ε i TBK1 inhibitori u WO 2010/100431.
Pirimidin derivati su opisani kao IKK ε i TBK1 inhibitori u WO 2009/030890.
Još dalje su IKK ε i TBK1 inhibitori za upotrebu u tretmanu hiperpoliferativnih, neurodegenerativnih, inflamatornih ili autoimunih poremećaja otkriveni u WO2010100431.
SUŠTINA PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I
u kojoj
X označava CH,
R označava Het,
1
R<1>označava piridil, pirimidil, piridazinil ili furo[3,2-b]piridil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili monosupstituisan sa Hal, A, OR<5>, COOA, COOH, CON(R<5>)2 i/ili NR<5>COA',
Het označava furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, piridil, pirimidinil, triazolil, tetrazolil, tiadiazol, piridazinil, pirazinil, indolil, izoindolil, benzimidazolil, indazolil, hinolil, 1,3-benzodioksolil, benzotiofenil, benzofuranil ili imidazopiridil, gde je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, COA, (CH2)pHet<2>, OH, OA, Hal, (CH2)pN(R<5>)2, NO2, CN, (CH2)pCOOR<5>, (CH<2>)pCON(R<5>)2, NR<5>COA, (CH2)pCOHet<2>i/ili (CH2)pfenil, Het<2>označava dihidropirolil, pirolidinil, tetrahidroimidazolil, dihidropirazolil, tetrahidropirazolil, dihidropiridil, tetrahidropiridil, piperidinil, morfolinil, heksahidropiridazinil, heksahidropirimidinil, [1,3]dioksolanil, piperazinil, gde je svaki nesupstituisan ili monosupstituisan sa OH i/ili A,
A' označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kojem 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F,
A označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-10 C atoma, u kome jedna ili dve nesusedne CH i/ili CH2 grupe mogu biti zamenjene sa N, O, S atomima i/ili –CH=CH- grupama i/ili dodatno 1-7H atoma mogu biti zamenjeni sa F, R<5>označava H ili neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kome 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F,
Hal označava F, Cl, Br ili I,
n označava 0, 1, 2, 3 ili 4,
p označava 0, 1 ili 2,
q označava 1, 2, 3 ili 4,
i njihove farmaceutski korisne soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Pronalazak se takođe odnosi na optički aktivne oblike (stereoizomere), soli, enantiomere, racemate, diastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja. Pojam solvati jedinjenja se uzima da znači adukcije inertnih molekula rastvarača na jedinjenja koja se formiraju zahvaljujući njihovoj zajedničkoj privlačnoj sili. Solvati su, na primer, mono- ili dihidrati ili alkoksidi. Naravno, pronalazak se takođe odnosi na solvate ovih soli.
Pojam farmaceutski upotrebljivi derivati se uzima da znači, na primer, soli jedinjenja prema pronalasku.
Izraz „efektivna količina“ označava količinu medikamenta ili farmaceutski aktivnog sastojka koja izaziva u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku biološki ili medicinski odgovor koji se traži ili želi, na primer, od strane istraživača ili doktora.
Dodatno, izraz „terapeutski efektivna količina“ označava količinu koja, upoređeno sa odgovarajućim subjektom koji nije primio ovu količinu, ima sledeće posledice:
poboljšan tretman, izlečenje, sprečavanje ili eliminaciju bolesti, sindroma, stanja, tegobe, poremećaja ili sporednih efekata ili takođe smanjenje u napretku bolesti, stanja ili poremećaja.
Izraz „terapeutski efektivna količina“ takođe obuhvata količine koje su efektivne za povećanje normalne fiziološke funkcije.
Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu smeša jedinjenja formule I prema zahtevu 1, na primer smeša dva diastereomera, na primer u odnosu 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ili 1:1000.
Ovo su posebno poželjne smeše stereoizomernih jedinjenja.
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I i njihove soli i na postupak pripremanja jedinjenja formule I prema Zahtevima 1-6 i njihovih farmaceutski upotrebljivih soli, tautomera i stereoizomera, naznačena time što
a) jedinjenje formule II
u kojoj Y označava Br ili I,
X i R<1>imaju značenja naznačena u Zahtevu 1,
reaguje sa jedinjenjem formule III
R-L III
u kojoj R ima značenje naznačeno u Zahtevu 1 a
L označava boronsku kiselinu ili estar grupu boronske kiseline,
ili
b) jedinjenje formule IV,
u kojoj R i X imaju značenja naznačena u Zahtevu 1 a
L1 označava Cl, Br, I ili slobodnu ili reaktivno funkcionalno modifikovanu OH grupu,
reaguje sa jedinjenjem formule V
R<1>-NH2 V
u kojoj R<1>ima značenje naznačeno u Zahtevu 1,
i/ili se baza ili kiselina formule I konvertuje u jednu od njenih soli.
1
U gornjem i donjem tekstu, radikali R<1>, R i X imaju značenja naznačena za formulu I, osim ukoliko nije izričito naznačeno drugačije.
A označava alkil, koji je neračvasti (linearan) ili račvasti, i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma. A poželjno označava metil, osim toga etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil, osim toga takođe pentil, 1-, 2- ili 3-metilbutil, 1,1-, 1,2 ili 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1-, 2-, 3- ili 4-metilpentil, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ili 3,3-dimetilbutil, 1- ili 2-etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1,2- ili 1,2,2-trimetilpropil, dalje poželjno, na primer, trifluorometil.
A posebno poželjno označava alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, poželjno metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, trifluorometil, pentafluoroetil ili 1,1,1-trifluoroetil.
Jedna ili dve CH i/ili CH2 grupe u A mogu takođe biti zamenjene sa N, O ili S atomima i/ili –CH=CH- grupama. A takođe označava, na primer, 2-metoksietil.
Poželjnije, A označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kome jedna ili dve nesusedne CH i/ili CH2 grupe mogu biti zamenjene sa N i/ili O atomima i/ili dodatno 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F.
A' označava alkil, koji je neračvast (linearan) ili račvast, i ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 C atoma. A poželjno označava metil, dalje etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil, dalje takođe pentil, 1-, 2- ili 3-metilbutil, 1,1-, 1,2- ili 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1-, 2-, 3- ili 4-metilpentil, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ili 3,3-dimetilbutil, 1- ili 2-etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1,2- ili 1,2,2-trimetilpropil, dalje poželjno, na primer, trifluorometil.
A' poželjno označava alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, poželjno metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil ili trifluorometil.
Het poželjno označava tienil, pirazolil, piridil, gde je svaki nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A (CH2)pHet<2>, (CH2)pCON(R<5>)2 i/ili (CH2)pfenil.
Het<2>poželjno označava pirolidinil, piperidinil, morfolinil, [1,3]dioksolanil, piperazinil, gde je svaki nesupstituisan ili monosupstituisan sa OH i/ili A.
R<1>označava piridil, pirimidil, piridazinil ili furo[3,2-b]piridil, gde je svaki nesupstituisan ili monosupstituisan sa Hal, A, OR<5>, COOA, COOH, CON(R<5>)2 i/ili NR<5>COA'.
R<5>poželjno označava H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, poželjnije H, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil ili trifluorometil.
Hal poželjno označava F, Cl ili Br, ali takođe i I, posebno poželjno F ili Cl.
Kroz ceo pronalazak, svi radikali koji se pojavljuju više od jedanput mogu biti identični ili različiti, odnosno nezavisni su jedan od drugog.
Jedinjenja formule I mogu da imaju jedan ili više hiralnih centara i mogu prema tome da se pojavljuju u različitim stereoizomernim oblicima. Formula I obuhvata sve ove oblike.
U skladu sa tim, pronalazak se odnosi, posebno, na jedinjenja formule I u kojima bar jedan od navedenih radikala ima jedno od poželjnih značenja naznačenih u gornjem tekstu. Neke poželjne grupe jedinjenja mogu biti izražene putem sledećih podformula Ia do Ig, koje su u skladu sa formulom I i u kojima radikali koji nisu označeni detaljnije imaju značenja naznačena za formulu I, ali u kojima
u Ic Het označava tienil, pirazolil, piridil, gde je svaki nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, (CH2)pHet<2>, (CH2)pCON(R<5>)2 i/ili (CH2)pfenil;
u Ie Het 2 označava pirolidinil, piperidinil, morfolinil, [1,3]dioksolanil, piperazinil, gde je svaki nesupstituisan ili monosupstituisan sa OH i/ili A;
1
u If A označava neračvasti ili račvasti alkil kojii ima 1-6 C atoma, u kojima jedna ili dve ne-susedne CH i/ili CH2 grupe mogu biti zamenjene sa N i/ili O i/ili dodatno 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F;
u Ig X označava CH,
R označava Ar ili Het,
R<1>označava piridil, pirimidil, piridazinil ili furo[3,2-b]piridil, gde je svaki nesupstituisan ili monosupstituisan sa Hal, A, OR<5>, COOA, COOH, CON(R<5>)2 i/ili NR<5>COA',
Het označava tienil, pirazolil, piridil, gde je svaki nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, (CH2)pHet<2>, (CH2)pCON(R<5>)2 i/ili (CH2)pfenil,
Het<2>označava pirolidinil, piperidinil, morfolinil, [1,3]dioksolanil, piperazinil, gde je svaki nesupstituisan ili monosupstituisan sa OH i/ili A,
A' označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kojem 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F,
A označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kojem jedna ili dve ne-susedne CH i/ili CH2 grupe mogu biti zamenjene sa N i/ili O atomima i/ili dodatno 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F,
R<5>označava H ili neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kojem 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F,
Hal označava F, Cl, Br ili I,
n označava 0, 1, 2, 3 ili 4,
p označava 0, 1 ili 2,
q označava 1, 2, 3 ili 4,
i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim razmerama.
1
Jedinjenja formule I i takođe početni materijali za njihovo pripremanje su, dodatno tome, pripremljeni postupcima poznatim sami po sebi, kako je to opisano u literaturi (na primer standardni radovi, kao što su Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Postupci u organskoj hemiji], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), preciznije pod reakcionim uslovima koji su poznati i odgovarajući za navedene reakcije. Takođe se mogu koristiti varijante poznate same po sebi a koje nisu ovde detaljnije pomenute.
Jedinjenja formule I mogu poželjno da se dobiju reagovanjem jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule III.
Jedinjenja formule II i formule III su generalno poznata. Ipak, ukoliko su nova mogu biti pripremljena postupcima poznatim samim po sebi.
Reakcija se obavlja pod standardnim uslovima poznatim stručnjaku iz ove oblasti nauke kao Suzuki reakcija.
U jedinjenjima formule III, L poželjno označava
U zavisnosti od uslova koji se koriste, vreme trajanja reakcije je između nekoliko minuta i 14 dana, reakciona temperatura je između oko -30°C i 140°C, normalno između 0°C i 110°C, a posebno između oko 60°C i oko 110°C.
Primeri odgovarajućih inertnih rastvarača su ugljovodonici, kao što su heksan, petrolej etar, benzen, toluen ili ksilen; hlorovani ugljovodonici, kao što trihloroetilen, 1,2-dihloroetilen, ugljentetrahlorid, hloroform ili dihlorometan; alkoholi, kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol ili terc-butanol; etri, kao što su
1
dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran (THF) ili dioksan; glikol etri, kao što su etilen glikol monometil ili monoetil etar, etilen glikol dimetil etar (diglim); ketoni kao što su aceton ili butanon; amidi, kao što su acetamid, dimetilacetamid ili dimetilformamid (DMF); nitrili, kao što je acetonitril; sulfoksidi, kao što je dimetil sulfoksid (DMSO); ugljen disulfid; karboksilne kiseline, kao što su mravlja kiselina ili sirćetna kiselina; nitro jedinjenja, kao što su nitrometan ili nitrobenzen; estri, kao što je etilacetat, ili smeše navedenih rastvarača.
Posebna prednost je data etanolu, toluenu, imetoksietanu, acetonitrilu, dihlorometanu, DMF-u i/ili vodi.
Štaviše, jedinjenja formule I mogu poželjno biti dobijena reagovanjem jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V.
Generalno su poznata jedinjenja formule IV i formule V. Ukoliko su nova, ipak, mogu biti pripremljena postupcima koji su poznati sami po sebi.
U jedinjenjima formule IV, L<1>poželjno označava Cl, Br, I ili slobodnu ili reaktivno modifikovanu OH grupu, kao što je, na primer, aktivirani estar, imidazolid ili alkilsulfoniloksi koji ima 1-6 C atoma (poželjno metilsulfoniloksi ili trifluorometilsulfoniloksi) ili arilsulfoniloksi koji ima 6-10 C atoma (poželjno fenil- ili ptolilsulfoniloksi).
Reakcija se generalno obavlja u prisustvu kiselo-vezujućeg sredstva, poželjno organske baze, kao što su DIPEA, trietilamin, dimetilanilin, piridin ili hinolin.
Takođe može biti pogodno dodavanje alkalnog ili alkalno-zemnog metal hidroksida, karbonata ili bikarbonata ili druge soli slabe kiseline alkalnih ili alkalno-zemnih metala, poželjno kalijum, natrijum, kalcijum ili cezijum.
1
U zavisnosti od uslova koji se koriste, vreme reakcije je između nekoliko minuta i 14 dana, reakcione temperature su između oko -30° i 140°, normalno između -10° i 90°, naročito između oko 0° i oko 70°.
Primeri odgovarajućih inertnih rastvarača su ugljovodonici, kao što su heksan, petrolej etar, benzen, toluen ili ksilen; hlorovani ugljovodonici, kao što trihloroetilen, 1,2-dihloroetilen, ugljentetrahlorid, hloroform ili dihlorometan; alkoholi, kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol ili terc-butanol; etri, kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran (THF) ili dioksan; glikol etri, kao što su etilen glikol monometil ili monoetil etar, etilen glikol dimetil etar (diglim); ketoni kao što su aceton ili butanon; amidi, kao što su acetamid, dimetilacetamid ili dimetilformamid (DMF); nitrili, kao što je acetonitril; sulfoksidi, kao što je dimetil sulfoksid (DMSO); ugljen disulfid; karboksilne kiseline, kao što su mravlja kiselina ili sirćetna kiselina; nitro jedinjenja, kao što su nitrometan ili nitrobenzen; estri, kao što je etilacetat, ili smeše navedenih rastvarača.
Posebna prednost je data acetonitrilu, dihlorometanu i/ili DMF-u.
Cepanje etra se obavlja postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti nauke.
Standardni postupak cepanja etra, na primer metil etra, je korišćenje boron tribromida.
Hidrogenolitički uklonjive grupe, na primer cepanje benzil etra, mogu se ocepiti, na primer, tretmanom sa vodonikom u prisustvu katalizatora (na primer plemeniti metal kao katalizator, kao što je paladijum, povoljno na podlozi, kakva je ugljenik). Ovde odgovarajući rastvarači su oni koji su u gornjem tekstu naznačeni, naročito, na primer, alkoholi, kao što su metanol ili etanol, ili amidi, kao što je DMF. Hidrogenoliza se generalno obavlja na temperaturama između oko 0 i 100°C i pritiscima između oko 1 i 200 bara, poželjno na 20-30°C i 1-10 bara.
1
Estri mogu biti saponifikovani, na primer, korišćenjem sirćetne kiseline ili korišćenjem NaOH ili KOH u vodi, voda/THF-u ili voda/dioksanu, na temperaturama između 0 i 100°.
Alkilovanja azota se obavljaju pod standardnim uslovima, kako su poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke.
Jedinjenja formule I mogu dalje biti dobijena njihovim oslobađanjem od njihovih funkcionalnih derivata solvolizom, posebno hidrolizom, ili putem hidrogenolize.
Poželjni početni materijali za solvolizu ili hidrogenolizu su oni koji sadrže korespondirajuće zaštićene amino i/ili hidroksilne grupe umesto jedne ili više slobodnih amino i/ili hidroksilnih grupa, poželjno one koje nose amino-zaštitnu grupu umesto H atoma vezanog za N atom, na primer one koje su u skladu sa formulom I, ali zadrže NHR' grupu (u kojoj R' označava amino-zaštitnu grupu, na primer BOC ili CBZ) umesto NH2 grupe.
Prednost je dalje data početnim materijalima koji nose hidroksilnu-zaštitnu grupu umesto H atoma hidroksilne grupe, na primer one koje su u skladu sa formulom I, ali sadrže R''O-fenil grupu ( u kojoj R'' označava hidroksilnu-zaštitnu grupu) umesto hidroksifenil grupe.
Takođe je moguće za mnoštvo – identičnih ili različitih – zaštićenih amino i/ili hidroksilinih grupa da budu prisutne u molekulu početnog materijala. Ukoliko su prisutne zaštitne grupe različite jedna od druge, one u mnogim slučajevima mogu biti otcepljene selektivno.
Izraz „amino-zaštitna grupa“ je generalno poznat i odnosi se na grupe koje su pogodne za zaštitu (blokiranje) amino grupe od hemijskih reakcija, ali koje se lako uklanjaju nakon što se željena hemijska reakcija obavila na drugom mestu u molekulu. Takve tipične grupe su, posebno, nesupstituisane ili supstituisana acil, aril, aralkoksimetil ili aralkil grupe. Pošto se amino-zaštitne grupe uklone nakon željene
2
reakcije (ili reakcione sekvence), njihov tip i veličina dalje nisu ključni; ipak, poželjne su one koje imaju 1-20, naročito 1-8, C atoma. Pojam „acil grupa“ se ima razumeti u najširem smislu u vezi sa sadašnjim postupkom. Pojam uključuje acil grupe izvedene iz alifatičnih, aralifatičnih, aromatičnih ili heterocikličnih karboksilnih kiselina ili sulfokiselina, i, naročito, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil i posebno aralkoksikarbonil grupe. Primeri takvih acil grupa su alkanoil, kao što su acetil, propionil, butiril; aralkanoil, kao što je fenilacetil; aroil, kao što su benzoil i tolil; ariloksialkanoil, kao što je POA; alkoksikarbonil, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, BOC, 2-jodoetoksikarbonil; aralkoksikarbonil, kao što su CBZ („karbobenzoksi“), 4-metoksibenziloksikarbonil, FMOC; arilsulfonil, kao što su Mtr, Pbf, Pmc. Poželjne amino-zaštitne grupe su BOC i Mtr, dalje CBZ, Fmoc, benzil i acetil.
Izraz „hidroksilna-zaštitna grupa“ je isto tako generalno poznat i odnosi se na grupe koje su pogodne za zaštitu hidroksilne grupe od hemijskih reakcija, ali su lako uklonjive nakon što se željena hemijska reakcija obavi na nekom drugom mestu u molekulu. Tipične takve grupe su gore pomenute nesupstituisane ili supstituisane aril, aralkil ili acil grupe, šta više takođe alkil grupe. Priroda i veličina hidroksilnih-zaštitnih grupa nisu ključne pošto se ponovo uklanjaju nakon željene hemijske reakcije ili reakcione sekvence; prednost se daje grupama koje imaju 1-20, naročito 1-10, C atoma. Primeri hidroksilnih-zaštitnih grupa su, između ostalog, terc-butoksikarbonil, benzil, p-nitrobenzoil, p-toluensulfonil, terc-butil i acetil, pri čemu su posebno poželjne benzil i terc-butil. COOH grupe u aspartanskoj kiselini i glutaminskoj kiselini su poželjno zaštićene u obliku njihovih terc-butil estara (na primer Asp(Obut)).
Jedinjenja formule I se oslobađaju od svojih funkcionalnih derivata – u zavisnosti od zaštitne grupe koja se koristi – na primer upotrebom jakih kiselina, povoljno upotrebom TFA ili perhlorne kiseline, ali takođe i korišćenjem drugih jakih neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, jakih organskih karboksilnih kiselina, kao što su trihlorosirćetna kiselina, ili sulfokiseline, kao što su benzen- ili p-toluensulfokiselina. Moguće je prisustvo dodatnog inertnog rastvarača, ali nije uvek neophodno. Odgovarajući inertnih rastvarači su poželjno organski, na primer karboksilne kiseline, kao što sićetna kiselina, etri, kao što su tetrahidrofuran ili dioksan, amidi, kao što je DMF, halogenovani ugljovodonici, kao što je dihlorometan, štaviše takođe alkoholi, kao što su metanol, etanol ili izopropanol, i voda. Štaviše i smeše gore pomenutih rastvarača su podobne. TFA se poželjno koristi sa viškom bez dodavanja daljeg rastvarača, a perhlorna kiselina se poželjno koristi u obliku smeše sirćetne kiseline i 70% perhlorne kiseline u odnosu 9:1. Povoljne reakcione temperature za cepanje su između oko 0 i 50°, poželjno između 15 i 30° (sobna temperatura).
BOC, Obut, Pbf, Pmc i Mtr grupe mogu se, na primer, poželjno cepati korišćenjem TFA u dihlorometanu ili upotrebom otprilike 3 do 5 N HCl u dioksanu na 15-30°, a FMOC grupa se može cepati upotrebom otrpilike 5 do 50% rastvora dimetilamina, dietilamina ili piperidina u DMF na 15-30°.
Hidrogenolitički uklonjive zaštitne grupe (na primer CBZ ili benzil) se mogu cepati, na primer, tretmanom sa vodonikom u prisustvu katalizatora (na primer plemeniti-metal kao katalizator, kao što je paladijum, povoljno uz potporu kao što je ugljenik). Ovde su odgovarajući rastvarači oni koji su u gornjem tekstu naznačeni, posebno, na primer, alkoholi, kao što su metanol ili etanol, ili amidi, kao što je DMF. Hidrogenoliza se generalno obavlja na temperaturama između oko 0 i 100° a pritisci su između oko 1 i 200 bara, poželjno na 20-30° i pri 1-10 bara. Hidrogenoliza CBZ grupe dobro uspeva, na primer, na 5 do 10% Pd/C u metanolu ili upotrebom amonijum formata (umesto vodonika) na Pd/C u metanol/DMF-u na 20-30°.
Farmaceutske soli i drugi oblici
Navedena jedinjenja prema pronalasku mogu se upotrebiti u njihovom konačnom neslanom obliku. Sa druge strane, sadašnji pronalazak takođe obuhvata korišćenje ovih jedinjenja u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koje mogu biti izvedene iz različitih organskih i neorganskih kiselina i baza prema procedurama poznatim u nauci. Farmaceutski prihvatljivi oblici soli jedinjenja formule I se u najvećem delu pripremaju konvencionalnim postupcima. Ukoliko jedinjenje formule I sadrži karboksilnu grupu, jedna od njegovih odgovarajućih soli može biti formirana reagovanjem jedinjenja sa odgovarajućom bazom da se dobije korespondirajuća bazna-adiciona so. Takve baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala, uključujući kalijumhidroksid, natrijumhidroksid i litijumhidroksid; hidroksidi alkalno zemnih metala, kao što su barijumhidroksid i kalcijumhidroksid; alkoksidi alkalnih metala, na primer kalijumetoksid i natrijumpropoksid; i različite organske baze, kao što su piperidin, dietanolamin i N-metilglutamin. Na isti način su uključene aluminijum soli jedinjenja formule I. U slučaju određenih jedinjenja formule I, kisele-adicione soli mogu biti formirane tretiranjem ovih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim organskim i neorganskim kiselinama, na primer, halogenidima, kao što je hlorvodonik, bromvodonik ili jodvodonik, drugim mineralnim kiselinama i njihovim odgovarajućim solima, kao što su sulfat, nitrat ili fosfat i slično, i alkil- i monoarilsulfonatima, kao što su etansulfonat, toluensulfonat i benzensulfonat, i drugim organskim kiselinama i njihovim odgovarajućim solima, kao što su acetat, trifluoroacetat, tartrat, maleat, sukcinat, citrat, benzoat, salicilat, askorbat i slično. U skladu sa tim, farmaceutski prihvatljive kisele-adicione soli jedinjenja formule I uključuju sledeće: acetat, adipat, alginat, arginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat (bezilat), bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, kamforat, kamforsulfonat, kaprilat, hlorid, hlorobenzoat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, galakterat (iz sluzne kiseline), galakturonat, glukoheptanoat, glukonat, glutamat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hlorhidrat, bromhidrat, jodhidrat, 2-hidroksietansulfonat, jodid, izetionat, izobutirat, laktat, laktobionat, malat, maleat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metilbenzoat, monohidrogenfosfat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, palmoat, pektinat, persulfat, fenilacetat, 3-fenilpropionat, fosfat, fosfonat, ftalat, ali ovo ne predstavlja ograničenje.
Dalje, bazne soli jedinjenja prema pronalasku uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, gvožđe(III), gvožđe(II), litijum, magnezijum, mangan(III), mangan(II), kalijum, natrijum i cink soli, ali ovim se nema namera da se nametne ograničenje. Od gore pomenutih soli, prednost se daje amonijumu; od soli alkalnih metala natrijumu i kalijumu, a od soli alkalno zemnih metala kalcijumu i magnezijumu. Soli jedinjenja formule I koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza
2
uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, takođe uključujući prirodno nastale supstituisane amine, cikličnih amina i baznih jon izmenjivačkih smola, na primer, arginin, betain, kafein, hloroprokain, holin, N,N'-dibenziletilendiamin (benzatin), dicikloheksilamin, dietanolamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lidokain, lizin, meglumin, N-metil-D-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purini, teobromin, trietanolamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i tris(hidroksimetil)metilamin (trometamin), ali ovim se nema namera ograničavanja.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane upotrebom agensa kao što su (C1-C4)alkil halidi, na primer metil, etil, izopropil i terc-butil hlorid, bromid i jodid; di(C1-C4)alkil sulfati, na primer dimetil, dietil i diamil sulfat; (C10-C18)alkil halidi, na primer decil, dodecil, lauril, miristil i stearil hlorid, bromid i jodid; i aril(C1-C4)alkil halidi, na primer benzil hlorid i fenetil bromid. Oba i vodeno- i u ulju-rastvorljiva jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljena korišćenjem takvih soli.
Gore pomenute farmaceutske soli koje su poželjne uključuju acetat, trifluoroacetat, bezilat, citrat, fumarat, glukonat, hemisukcinat, hipurat, hlorhidrat, bromhidrat, isetionat, mandelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natrijum fosfat, stearat, sulfat, sulfosalicilat, tartrat, tiomalat, tozilat i trometamin, ali ovim se nema namera ograničavanja.
Kisele-adicione soli baznih jedinjenja formule I se pripremaju dovođenjem oblika slobodne baze u kontakt sa dovoljnom količinom željene kiseline, čime se izaziva formiranje soli na konvencionalan način. Slobodna baza može biti regenerisana dovođenjem oblika soli u kontakt sa bazom i izolovanjem slobodne baze na konvencionalan način. Oblici slobodne baze se razlikuju u određenom pogledu od odgovarajućih oblika njihovih soli imajući u vidu određenje fizičke osobine, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima; ipak, u svrhu ovog pronalaska soli korespondiraju sa njihovim odgovarajućim oblicima slobodne baze.
Kao što je pomenuto, farmaceutski prihvatljive bazne-adicione soli jedinjenja formule I se formiraju sa metalima ili aminima, kao što su alkalni metali i alkalno-zemni metali ili organski amini. Poželjni metali su natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum. Poželjni organski amini su N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, N-metil-D-glukamin i prokain.
Bazne-adicione soli kiselih jedinjenja prema pronalasku se pripremaju dovođenjem oblika slobodnog oblika kiseline u kontakt sa odgovarajućom količinom željene baze, čime se izaziva formiranje soli na konvencionalan način. Slobodna kiselina može biti regenerisana dovođenjem oblika soli u kontakt sa kiselinom i izolovanjem slobodne kiseline na konvencionalan način. Oblici slobodne kiseline se razlikuju u određenom pogledu sa njihovim odgovarajućim oblicima soli kada se tiče određenih fizičkih osobina, kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima; ipak u svrhu ovog pronalaska soli inače korespondiraju sa njihovim odgovarajućim oblicima slobodne kiseline.
Ukoliko jedinjenje prema pronalasku sadrži više od jedne grupe koja je sposobna da formira farmaceutski prihvatljivu so ovog tipa, pronalazak takođe obuhvata višestruke soli. Tipični višestruki oblici soli uključuju, na primer, bitartrat, diacetat, difumarat, dimeglumin, difosfat, dinatrijum i trihlorhidrat, ali ovim se nema namera da se postavi ograničenje.
U pogledu gore navedenog, može se videti da se je izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ sa ovim u vezi ovde uzet da znači aktivni sastojak koji sadrži jedinjenje formule I u obliku jedne od njegovih soli, posebno ukoliko ovaj oblik soli pruža poboljšanje farmakokinetičkih osobina aktivnog sastojka upoređeno sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili bilo kojim drugim oblikom soli aktivnog sastojka koji je ranije korišćen. Farmaceutski prihvatljiv oblik soli aktivnog sastojka može takođe da obezbedi po prvi put aktivni sastojak sa željenom farmakokinetičkom osobinom koju prethodno nije imao i čak može da ima pozitivan uticaj na farmakodinamiku aktivnog sastojka u pogledu njegove terapeutske efikasnosti u telu.
2
Izotopi
Ima se osim toga namera da jedinjenje formule I uključi njegov izotopom-označen oblik. Izotopom-označen oblik jedinjenja formule I je identičan sa ovim jedinjenjem osim u činjenici da su jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeni sa atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja atoma koji se uobičajeno prirodno pojavljuje. Primeri izotopa koji su već komercijalno dostupni i koji mogu biti inkorporisani u jedinjenje formule I putem dobro poznatih postupaka uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na primer<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, svaki posebno. Za jedinjenje formule I ili farmaceutski prihvatljivu so i jednog i drugog koji sadrže jedan ili više gore pomenutih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma se ima namera da budu deo sadašnjeg pronalaska. Izotopom-označeno jedinjenje formule I može biti upotrebljeno na brojne korisne načine. Na primer, izotopom-označeno jedinjenje formule I u kojem je, na primer, radioizotop, kao što su
<3>H ili<14>C inkorporisan, je pogodno za medikament i/ili oglede distribucije u supstrat tkivu. Ovi radioizotopi, odnosno tritijum (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C), su posebno poželjni zato što se jednostavno pripremaju i odlično se mogu detektovati. Inkorporacija težih izotopa, na primer deuterijuma (<2>H), u jedinjenje formule I ima terapeutske koristi zahvaljujući većoj metabolitičkoj stabilnosti ovog izotopom-označenog jedinjenja. Viša metabolitička stabilnost se direktno prevodi u povećani in vivo polu-život ili niže doze, što u najvećem broju okolnosti predstavlja poželjnu realizaciju sadašnjeg pronalaska. Izotopom-označeno jedinjenje formule I može uobičajeno biti pripremljeno obavljanjem postupaka otkrivenih u šemama sinteze i opisu koji se na njih odnosi, u delu sa primerima i u delu za pripremanje u ovom tekstu, tako što zamenjuje ne-izotopom-označen reaktant sa već dostupnim izotopom-označenim reaktantom.
Deuterijum (<2>H) može takođe biti inkorporisan u jedinjenje formule I u svrhu da se manipuliše oksidativnim metabolizmom jedinjenja putem efekta primarnog kinetičkog izotopa. Efekat primarnog kinetičkog izotopa je promena brzine hemijske reakcije koja rezultira iz izmene izotopnog jezgra, što je povratno izazvano promenom
2
osnovnog stanja energija neophodnih za formiranje kovalentne veze nakon izotopne izmene. Izmena težih izotopa uobičajeno rezultira u smanjenju osnovnog stanja energije hemijske veze i tako izaziva smanjenje u brzini raskida veze ograničenjem brzine. Ukoliko dođe do raskida veze u ili u blizini tačke opterećenja u regionu duž koordinate multi-produktivne reakcije, odnosi distribucije proizvoda mogu biti značajno izmenjeni. Radi objašnjenja: ukoliko je deuterijum vezan za atom ugljenika na neizmenjivačkoj poziciji, razlike u brzini kM/kD = 2-7 su tipične. Ukoliko se ova razlika u brzini uspešno primeni na jedinjenje formule I koje je osetljivo na oksidaciju, profil ovog jedinjenja in vivo može biti drastično modifikovan i rezultirati u poboljšanim farmakokinteičkim osobinama.
Kada otkriva i razvija terapeutska sredstva, stručnjak iz ove oblasti nauke pokušava da optimizuje farmakokinetičke parametre dok istovremeno zadržava poželjne in vitro osobine. Razumno je pretpostaviti da su mnoga jedinjenja sa slabim farmakokinetičkim profilima osetljiva na oksidativni metabolizam. In vitro mikrozomski ogledi na jetri koji su trenutno dostupni daju vredne informacije o toku oksidativnog metabolizma ovog tipa, što zauzvrat dopušta racionalni dizajn deuterizovanih jedinjenja formule I sa poboljšanom stabilnošću kroz otpornost na takav oksidativni metabolizam. Prema tome, dobijena su značajna poboljšanja farmakokinetičkih profila jedinjenja formule I, i mogu biti izražena kvantitativno u pogledu povećanja in vivo polu-života (t/2), koncentracije sa maksimalnim terepeutskim dejstvom (Cmax), površine pod krivom odgovora na dozu (AUC), i F; i u pogledu smanjenog čišćenja, doze i troškova materijala.
U onom što sledi se ima namera da se ilustruje gore navedeno: jedinjenje formule I koje ima višestruke potencijalne položaje napada za oksidativni metabolizam, na primer benzilovane atome vodonika i atome vodonika vezane za atom azota, se priprema kao serija analoga u kojima su različite kombinacije atoma vodonika zamenjene atomima deuterijuma, tako da neki, najveći broj ili svi ovi atomi vodonika budu zamenjeni atomima deuterijuma. Određivanja polu-života omogućavaju povoljnu i preciznu determinaciju u kojoj meri je poboljšanje u otpornosti na oksidativni metabolizam ostvareno. Na ovaj način, utvrđeno je da polu-život matičnog
2
jedinjenja može biti produžen do 100% kao rezultat izmene deuterijum-vodonik ovog tipa.
Izmena deuterijum-vodonik u jedinjenju formule I prema može takođe biti upotrebljeno da se postigne povoljna modifikacija spektra metabolita početnog jedinjenja da bi se umanjili ili eliminisali neželjeni toksični metaboliti. Na primer, ukoliko toksični metabolit proističe kroz oksidativno ugljenik-vodonik (C-H) cepanje veze, može se razumno pretpostaviti da će deuterizovani analog u velikoj meri umanjiti ili eliminisati proizvodnju neželjenog metabolita, čak i ukoliko određena oksidacija nije brzinom-utvrđeni korak. Dalje informacije o stanju tehnike u pogledu deuterijum-vodonik izmene mogu biti pronađene, na primer kod Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res.14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, i Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Pronalazak se dalje odnosi na medikamente koji se sastoje od bar jednog jedinjenja formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i opciono vezivnih sredstava i/ili adjuvanata.
Farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Takva jedinica može da sadrže, na primer, 0,5 mg do 1 g, poželjno 1 mg od 700 mg, posebno poželjno 5 mg do 100 mg jedinjenja prema pronalasku, u zavisnosti od stanja koje se tretira, postupka davanja i starosti, težine i stanja pacijenta, ili farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Poželjne formulacije jedinice doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili delimičnu-dozu, kako je u gornjem tekstu naznačeno, ili njihovu korespondirajuću frakciju aktivnog sastojka. Štaviše, farmaceutske formulacije ovog tipa mogu biti pripremljene upotrebom postupka koji je generalno poznat u farmaceutskoj nauci.
2
Farmaceutske formulacije mogu biti adaptirane za davanje putem bilo kog željenog pogodnog postupka, na primer putem oralnog (uključujući bukalni ili podjezični), rektalnog, nazalnog, mesnog (uključujući bukalni, podjezični ili transdermalni), vaginalnog ili parenteralnog (uključujući potkožni, intramuskularni, intravenozni ili intradermalni) postupka. Takve formulacije mogu biti pripremljene upotrebom svih postupaka poznatih u farmaceutskoj nauci putem, na primer, kombinovanja aktivnog sastojka sa vezivnim sredstvom(ima) ili adjuvantom(ima).
Farmaceutske formulacije adaptirane za oralno davanje mogu biti date kao odvojene jedinice, kao što su, na primer, kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenim tečnostima; jestive pene ili penasta hrana; ili ulje-u-vodi tečne emulzije ili voda-u-ulju tečne emulzije.
Tako, na primer, u slučaju oralnog davanja u obliku tablete ili kapsule, komponenta aktivnog sastojka može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim i farmaceutski prihvatljivim inertnim vezivnim sredstvom, kao što su, na primer, etanol, glicerin, voda i slično. Praškovi se pripremaju usitnjavanjem jedinjenja do odgovarajuće fine veličine i njegovim mešanjem sa farmaceutskim vezivnim sredstvom usitnjenim na sličan način, kao što su, na primer, jestivi ugljeni hidrat, kao što su, na primer, skrob ili manit. Aroma, prezervativ, sredstvo za dispergovanje i boja mogu na isti način biti prisutni.
Kapsule se proizvode pripremanjem praška smeše kako je u gornjem tekstu opisano i njegovim punjenjem u oblikovane želatinske omotače. Sredstva za poboljšanje protoka i lubrikanti, kao što su, na primer, krajnje dispergovana silicijumova kiselina, talk, magnezijum stearat, kalicijum stearat ili polietilen glikol u čvrstom obliku, mogu biti dodati smeši praška pre operacije punjenja. Sredstvo za dezintegraciju ili rastvaranje, kao što su, na primer, agar-agar, kalcijumkarbonat ili natrijumkarbonat, mogu na isti način biti dodati da bi se poboljšala dostupnost medikamenta nakon što se kapsula uzme.
2
Dodatno tome, ukoliko se želi ili je neophodno, odgovarajuća vezivna sredstva, lubrikanti ili sredstva za dezintegraciju kao i boje mogu na isti način biti inkorporisani u smešu. Odgovarajuća vezivna sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere, kao što su, na primer, glukoza ili beta-laktoza, sredstva za zaslađivanje spravljena od kukuruznog skroba, prirodna i sintetička guma, kao što su, na primer, akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikanti koji se koriste u ovim oblicima doze uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za dezintegraciju uključuju, bez ograničenja, skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično. Tablete su formulisane putem, na primer, pripremanje smeše praška, granulacije i suvog presovanje smeše, dodavanjem lubrikanta i sredstva za dezintegraciju i presovanjem celokupne smeše da se dobiju tablete. Smeša praška se priprema mešanjem jedinjenja usitnjenog na odgovarajući način sa rastvaračem ili bazom, kako je to u gornjem tekstu opisano, i opciono sa vezivnim sredstvom kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginat, želatin ili polivinilpirolidon, sredstvom za sprečavanje rastvaranja, kao što je to, na primer, parafin, akceleratorom apsorbcije, kao što je to, na primer, kvaternarna so, i/ili absorbantom kao što su to, na primer, bentonit, kaolin ili dikalcijum fosfat. Smeša praška može biti granulirana njenim vlaženjem sa vezivnim sredstvom kao što su to, na primer, sirup, pasta skroba, gumarabika bagrema ili rastvori celuloze ili polimer materijali i njihovim presovanjem kroz sito. Kao alternativna granulacije, smeša praška može biti provedena kroz mašinu za pravljenje tableta, dajući grumenje neuniformnog oblika, koji se razbijaju da se formiraju granule. Granule mogu biti podmazane dodavanjem stearinske kiseline, stearat soli, talka ili mineralnog ulja da bi se sprečilo slepljivanje tablete sa kalup modlama. Podmazana smeša se onda presuje da se dobiju tablete. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti kombinovana sa inertnim vezivnim sredstvom slobodnog protoka i onda presovana direktno da se dobiju tablete bez obavljanja granulacije ili koraka suvog presovanja. Prozirni ili neprozirni zaštitni sloj koji sadrže sloj šelaka za zaptivanje, sloj šećera ili polimer materijal i sloj lepka ili voska može biti prisutan. Boje mogu biti dodate ovim oblogama da bi se bilo u mogućnosti da se napravi razlika između različitih jedinica doze.
Oralne tečnosti kao što su, na primer, rastvor, sirupi i eliksiri, mogu biti pripremljene u obliku jedinica doze tako da data količina sadrži prethodno specifikovanu količinu jedinjenja. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u vodenom rastvoru sa odgovarajućom aromom, dok se eliksiri pripremaju upotrebom netoksičnog alkoholnog nosača. Suspenzije mogu biti formulisane dispergovanjem jedinjenja u netoksičnom nosaču. Sredstva za poboljšanje rastvaranje i emulgatori kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbit etri, prezervativi, aditivi arome, na primer, pepermint ulje ili prirodni zaslađivači ili saharin, ili druga veštačka sredstva za zaslađivanje i slično mogu se na isti način dodati.
Formulacije jedinica doze za oralno davanje mogu, ukoliko se to želi, biti obuhvaćene u mikrokapsule. Formulacija takođe može biti pripremljena na takav način da je oslobađanje prošireno ili zadržano kao što je to, na primer, putem oblaganja ili ugrađivanja određenog materijala u polimere, vosak i slično.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri mogu takođe biti dati u obliku sistema za isporuku lipozoma kao što su to, na primer, mali unilamelasti mehurići, veliki unilamelasti mehurići i multilamelasti mehurići. Lipozomi mogu biti formirani iz različitih fosfolipida kao što su, na primer, holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri mogu takođe biti isporučeni upotrebom monoklonalnih antitela kao individualnih nosača za koje su molekuli jedinjenja spareni. Jedinjenja takođe mogu biti sparena sa rastvorljivim polimerima kao ciljanim nosačima medikamenta. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamidofenol, polihidroksietilaspartamidofenil ili polietilen oksid polilizin, supstituisane palmitoil radikalima. Jedinjenja mogu dalje biti sparena za klasu biorazgradljivih polimera koji su pogodni za postizanje kontrolisanog oslobađanja medikamenta, na primer, polimlečna kiselina, poli-ipsilon-kaprolakton, polihidroksibuterna kiselina, poliortoestri,
1
poliacetali, polidihidroksipirani, policijanoakrilati i unakrsno povezani ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.
Farmaceutske formulacije adaptirane za transdermalno davanje mogu biti date kao nezavisni flasteri za produženi, bliski kontakt sa epidermom primaoca. Tako, na primer, aktivni sastojak može biti isporučen sa flastera jontoforezom, kako je to generalno opisano u opštim pojmovima u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutska jedinjenja adaptirana za mesno davanje mogu biti formulisana kao masti, kreme, suspenzije, losioni, puderi, rastvori, paste, gelovi, sprejovi, aerosoli ili ulja.
Za tretman oka ili drugog eksternog tkiva, na primer usta i kože, formulacije se poželjno apliciraju kao mesna mast ili krema. U slučaju formulacije kojom se dobija mast, aktivni sastojak može biti upošljen bilo sa parafinskom ili vodeno-mešljivom osnovom kreme. Alternativno, aktivni sastojak može biti formulisan da se dobije krema sa ulje-u-vodi osnovom ili voda-u-ulju osnovom.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu na oku uključuju kapi za oči, u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u odgovarajućem nosaču, naročito u vodenom rastvaraču.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu u ustima obuhvataju pastile u obliku romba, pastile i sredstva za pranje usta.
Farmaceutske formulacije adaptirane za rektalno davanje mogu biti date u obliku supozitorija ili klistira.
Farmaceutske formulacije adaptirane za nazalno davanje u kojima je supstanca nosača čvrsta sadrže sirov prašak koji ima veličinu čestice, na primer, u opsegu 20-500 mikrona, koji se daje ušmrkavanjem, odnosno brzom inhalacijom kroz nazalne
2
puteve iz kontejnera koji sadrži prašak koji se drži blizu nosu. Odgovarajuće formulacije za davanje kao nazalni sprej ili kapi za nos sa tečnošću kao supstancom nosačem obuhvataju rastvore aktivnog sastojka u vodi ili ulju.
Farmaceutske formulacije adaptirane za davanje inhalacijom obuhvataju fino isitnjeni prah, koji može biti generisan različitim tipovima dispenzera pod pritiskom sa aerosolima, raspršivačima ili sredstvima za uduvavanje.
Farmaceutske formulacije adaptirane za vaginalno davanje mogu biti date kao vagitorije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije.
Farmaceutske formulacije adaptirane za parenteralno davanje uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za ubrizgavanje koji sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatike i rastvorljiva sredstva, putem kojih se formulacija čini izotoničnom sa krvlju primaoca koji se ima tretirati; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije, koje mogu sadržati medijum suspenzije i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti date u kontejneru sa pojedinačnom dozom ili sa multidozom, na primer zapečaćene ampule i bočice, a čuvaju se u zamrznutom-osušenom (liofilisanom) stanju, tako da je neophodno samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode u svrhe ubrizgavanja neposredno pre nego što je upotreba neophodna. Rastvori za ubrizgavanje i suspenzije pripremljeni u skladu sa receptom mogu biti pripremljeni iz sterilnih praškova, granula i tableta.
Podrazumeva se i bez da je pomenuto da, dodatno gore posebno pomenutim konstituentima, formulacije mogu takođe sadržati ostala sredstva uobičajena u nauci u pogledu određenog tipa formulacije; tako, na primer, formulacije koje su pogodne za oralno davanje mogu da sadrže arome.
Terapeutski efektivna količina jedinjenja formule I zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost i težinu životinje, precizno stanje koje zahteva tretman i ozbiljnost istog, prirodu formulacije i način davanja, i konačno ga utvrđuje doktor ili veterinar koji tretira. Ipak, efektivna količina jedinjenja prema pronalasku za tretman neoplastičnog rasta, na primer karcinoma debelog creva ili dojke, je generalno u rasponu od 0,1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisar) dnevno i posebno tipično je u rasponu od 1 do 10 mg/kg telesne težine na dnevno. Tako, je stvarna dnevna količina za odraslog sisara koji teži 70 kg uobičajeno između 70 i 700 mg, pri čemu se ova količina može dati kao jedna dnevna doza ili kako je uobičajeno u seriji delimičnih doza (kao što je, na primer, dva, tri, četiri, pet ili šest puta) dnevno, tako da je ukupna dnevna doza ista. Efektivna količina njihove soli ili solvata ili fiziološki funkcionalnog derivata može biti utvrđena kao frakcija efektivne količine jedinjenja prema pronalasku per se. Može se pretpostaviti da su slične doze pogodne za tretman drugih gore pomenutih stanja.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na medikamente koji sadrže bar jedno jedinjenje formule I i/ili njegove farmaceutski upotrebljive soli, tautomere ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i bar jedan dalji medikamant aktivni sastojak.
Pronalazak se takođe odnosi na set (pribor) koji se sastoji od odvojenih pakovanja (a) efektivne količine jedinjenja formule I i/ili njegovih farmaceutski upotrebljivih soli, tautomera ili stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i
(b) efektivne količine daljeg medikamenta aktivnog sastojka.
Set sadrže odgovarajuće kontejnere, kao što su to kutije, pojedinačne bočice, kese ili ampule. Set može, na primer, da sadrže odvojene ampule, od kojih svaka sadrži efektivnu količinu jedinjanja formule I i/ili njegove farmaceutski upotrebljive soli, tautomere ili stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i efektivnu količinu daljeg medikamenta aktivnog sastojka u rastvorenom ili liofilisanom obliku.
UPOTREBA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I za upotrebu u tretmanu kancera, septičkog šoka, primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG), hiperplazije,
4
reumatoidnog artritisa, psorijaze, ateroskleroze, retinopatije, osteoartritisa, endometrioze, hronične inflamacije i/ili neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest.
Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I za pripremanje medikamenata za tretman kancera, septičkog šoka, primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG), hiperplazije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, ateroskleroze, retinopatije, osteoartritisa, endometrioze, hronične inflamacije i/ili neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest.
Sadašnja jedinjenja su pogodna kao farmaceutski aktivni sastojci za sisare, posebno ljude, u tretmanu i kontroli bolesti kancera i inflamatornih bolesti.
Domaćin ili pacijent može da pripada bilo kojoj sisarskoj vrsti, na primer, vrsti primata, posebno ljudi; glodara, uključujući miševe, pacove i hrčke; zečeva; konja, krava, pasa, mačaka, itd. Životinjski modeli su od interesa za eksperimentalna istraživanja, pošto obezbeđuju model za tretman humane bolesti.
Osetljivost određene ćelije na tretman sa jedinjenjima prema pronalasku može biti utvrđena in vitro testovima. Tipično, kultura ćelije se kombinuje sa jedinjenjem prema pronalasku pri različitim koncentracijama tokom vremenskog perioda dovoljnog da dopusti aktivnim sredstvima kao što su anti IgM da izazovu ćelijski odgovor kao što je ekspresija površinskog markera, uobičajeno između jednog sata i jedne nedelje. In vitro testiranja mogu biti obavljena korišćenjem kultivisanih ćelija iz krvi ili iz uzorka biopsije. Količina ekspresovanog površinskog markera se procenjuje citometrijom protoka korišćenjem specifičnih antitela koja prepoznaju marker.
Doza varira u zavisnosti od specifičnog jedinjenja koje se koristi, specifične bolesti, statusa pacijenta itd. Terapeutska doza je tipično dovoljna da značajno smanji neželjenu ćelijsku populaciju u ciljanom tkivu pri čemu se održava sposobnost za život pacijenta. Tretman se generalno nastavlja sve dok ne dođe do značajnog smanjenja, na primer bar oko 50% smanjenje u ćelijskom teretu, i može se nastaviti sve dok se u suštini ne mogu više detektovati neželjene ćelije u telu.
Za identifikaciju signalne transdukcione putanje i za detekciju interakcija između različitih signalnih transdukcionih putanja, različiti naučnici su razvili odgovarajuće modele ili sisteme modela, na primer model ćelijske kulture (na primer Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) i modele transgenskih životinja (na primer White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Za utvrđivanje određenih faza u kaskadi signalne transdukcije, međusobno reagovanje jedinjenja može biti iskorišćeno da bi se modulirao signal (na primer Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti upotrebljena kao reagensi za testiranje kinaza-zavisnih signalnih transdukcionih putanja u životinjama i/ili modelima ćelijske kulture ili kod kliničkih bolesti pomenutih u ovoj prijavi.
Merenje aktivnosti kinaze je tehnika koja je dobro poznata stručnjaku iz ove oblasti nauke. Generični test sistemi za utvrđivanje aktivnosti kinaze korišćenjem supstrata, na primer histona (na primer Alessi et al., FEBS Lett.1996, 399, 3, strane 333-338) ili bazičnog mijelin proteina, su opisani u literaturi (na primer Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R.1992, J. Biol. Chem.267, strana 14535).
Za identifikaciju kinaza inhibitora, dostupni su različiti ogledni sistemi. U ogledu scintilacione neposredne blizine (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) i ogledu fleš-ploče, meri se radioaktivna fosforilacija proteina ili peptida kao supstrata sa γATP. U prisustvu inhibitornog jedinjenja moguće je detektovati smanjeni radioaktivni signal, ili njegovo nepostojanje. Štaviše, homogeni transfer energije vremenski-rešene fluorescentne rezonance (HTR-FRET) i tehnologije fluorescentne polarizacije (FP) su pogodni kao postupci ogleda (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Drugi ne-radioaktivni postupci ELISA ogleda koriste specifična fosfo-antitela (fosfo-ABs). Fosfo-AB vezuje samo fosforilovan supstrat. Ovo vezivanje može biti detektovano hemiluminiscencijom korišćenjem drugog peroksidaza-konjugovanog anti-ovčjeg antitela (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Sadašnji pronalazak obuhvata korišćenje jedinjenja formule I i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i solvata za pripremanje medikamenta za tretman ili prevenciju kancera. Poželjni karcinomi za tretman potiču od grupe cerebralnog karcinoma, karcinoma urogenitalnog trakta, karcinoma limfnog sistema, karcinoma želuca, karcinoma grkljana i karcinoma pluća kancera creva. Dalja grupa poželjnih oblika kancera su monocitna leukemija, adenokarcinom pluća, karcinomi malih-ćelija pluća, kancer pankreasa, glioblastomi i karcinom dojke.
Takođe je obuhvaćeno korišćenje jedinjenja formule I i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i solvata za pripremanje medikamenta za tretman i/ili kontrolu tumorom izazvanih bolesti kod sisara, gde se kod ovog postupka terapeutski efektivna količina jedinjenja prema pronalasku daje bolesnom sisaru kome je takav tretman neophodan. Terapeutska količina varira u skladu sa određenom bolešću i može biti utvrđena od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke bez nekog velikog napora.
Posebna prednost je data upotrebi za tretman bolesti, gde bolest kancera predstavlja čvrsti tumor.
Čvrsti tumor je poželjno odabran od grupe tumora skvamoznog epitela, bešike, želuca, bubrega, glave i vrata, jednjaka, cerviksa, tiroide, creva, jetre, mozga, prostate, urogenitalnog trakta, limfnog sistema, želuca, grkljana i/ili pluća.
Čvrsti tumor je dalje poželjno odabran od grupe adenokarcinoma pluća, karcinoma malih-ćelija pluća, kancera pankreasa, glioblastoma, karcinoma debelog creva i karcinoma dojke.
Prednost je dalje data upotrebi za tretman tumora krvi i imunog sistema, poželjno za tretman tumora odabranog od grupe akutna mijeloidna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, akutna limfna leukemija i/ili hronična limfna leukemija.
Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku za tretman patologija kosti, gde patologija kosti vodi poreklo iz grupe osteosarkom, osteoartritis i rahitis.
Jedinjenja formule I mogu takođe biti data u isto vreme kada i druga dobro poznata terapeutska sredstva koja su odabrana zbog njihove posebne korisnosti spram stanja koje se ima tretirati.
Sadašnja jedinjenja su takođe pogodna za kombinaciju sa poznatim anti-kancernim sredstvima. Ova poznata anti-kancerna sredstva uključuju sledeće: modulatore estrogen receptora, modulatore androgen receptora, modulatore retinoidnog receptora, citotoksična sredstva, antiproliferativna sredstva, inhibitore prenil-protein transferaze, inhibitore HMG-CoA reduktaze, inhibitore HIV proteaze, inhibitore reverzne (povratne) transkriptaze i dalje inhibitore angiogeneze. Sadašnja jedinjenja su posebno pogodna za davanje u isto vreme kada se sprovodi i radioterapija.
„Modulatori estrogen receptora“ upućuje na jedinjenja koja su umešana u ili inhibiraju vezivanje estrogena za receptor, bez obzira na mehanizam. Primeri modulatora estrogen receptora uključuju, ali nisu ograničeni na, tamoksifen, raloksifen, idoksifen, LY353381, LY 117081, toremifen, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oksopropoksi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenil 2,2-dimetilpropanoat, 4,4'-dihidroksibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazon i SH646.
„Modulatori androgen receptora“ upućuje na jedinjenja koja su umešana u ili inhibiraju vezivanje androgena za receptor, bez obzira na mehanizam. Primeri modulatora androgen receptora uključuju finasterid i druge inhibitore 5 α-reduktaze, nilutamid, flutamid, bikalutamid, liarozol i abirateron acetat.
„Modulatori retinoidnog receptora“ upućuje na jedinjenja koja su umešana u ili inhibiraju vezivanje retinoida za receptor, bez obzira na mehanizam. Primeri takvih modulatora retinoidnog receptora uključuju beksaroten, tretinoin, 13-cis-retinoinska kiselina, 9-cis-retinoinska kiselina, α-difluorometilomitin, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroksifenil)retinamid i N-4-karboksifenilretinamid.
„Citotoksična sredstva“ upućuje na jedinjenja koja rezultiraju u smrti ćelije primarno kroz direktno dejstvo na ćelijsku funkciju ili inhibiraju ili se mešaju u ćelijsku mijozu, uključujući sredstva za alkilovanje, faktore nekroze tumora, interkalatore, mikrotubulin inhibitore i inhibitore topoizomeraze.
Primeri citotoksičnih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, tirapazimin, sertenef, kahektin, ifosfamid, tasonermin, lonidamin, karboplatin, altertamin, prednimustin, dibromodulcitol, ranimustin, fotemustin, nedaplatin, oksaliplatin, temozolomid, heptaplatin, estramustin, improsulfan tozilat, trofosfamid, nimustin, dibrospidium hlorid, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromicin, cisplatin, irofulven, deksifosfamid, cis-amindihloro(2-metilpiridin)platina, benzilguanin, glufosfamid, GPX100,(trans,trans,trans)bis-mu-(heksan-1,6-diamin)-mu-[diaminplatina(II)bis[diamin(hloro)platina(II)] tetrahlorid, diarisidinilspermin, arsen trioksid, 1-(11-dodecilamino-10-hidroksiundecil)-3,7-dimetilksantin, zorubicin, idarubicin, daunorubicin, bisantren, mitoksantron, pirarubicin, pinafid, valrubicin, amrubicin, antineoplaston,3'-deamino-3'-morfolino-13-deokso-10-hidroksikarminomicin,
anamicin, galarubicin, elinafid, MEN10755 i 4-demetoksi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorubicin (videti WO 00/50032).
Primeri mikrotubulin inhibitora uključuju paklitaksel, vindesin sulfat, 3',4'-didehidro-4'-deoksi-8'-norvinkaleukoblastin, docetaksol, rizoksin, dolastatin, mivobulin izetionat, auristatin, cematodin, RPR109881, BMS184476, vinflunin, kriptoficin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoksifenil)benzensulfonamid, anhidrovinblastin, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamid, TDX258 i BMS188797.
Inhibitori topoizomeraze su, na primer, topotekan, hikaptamin, irinotekan, rubitekan, 6-etoksipropionil-3',4'-O-eksobenzildenehartreuzin, 9-metoksi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]akridin-2-(6H)propanamin, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroksi-4-metil-1H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]hinolin-10,13(9H, 15H)-dion, lurtotekan, 7-[2-(N-izopropilamino)etil]-(20S)kamptotecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etopozid fosfat, tenipozid, sobuzoksan, 2'-dimetilamino-2'-deoksietopozid, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroksi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]karbazol-1-karboksamid, asulakrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroksi-3,5-dimetoksifenil]-5,5a,6,8,8a,9-heksohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioksol-6-on, 2,3-(metilendioksi)-5-metil-7-hidroksi-8-metoksibenzo[c]fenantridinijum, 6,9-bis[(2-amino-etil)amino]benzo[g] izohinolin-5,10-dion, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroksi-2-(2-hidroksietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]akridin-6-on, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoksi-9-okso-9H-tioksanten-4-ilmetil]formamid, N-(2-(dimetilamino)etil)akridin-4-karboksamid, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroksi-7H-indeno[2,1-c]hinolin-7-on i dimesna.
„Antiproliferativna sredstva“ uključuju antisens RNK i DNK oligonukleotide kao što su G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 i INX3001 i antimetabolite kao što su enocitabin, karmofur, tegafur, pentostatin, doksifluridin, trimetreksat, fludarabin, kapecitabin, galocitabin, citarabin okfosfat, fosteabin natrijum hidrat, raltitreksed, paltitreksid, emitefur, tiazofurin, decitabin, nolatreksed, pemetreksed, nelzarabin, 2'-deoksi-2'-metilidencitidin, 2'-fluorometilen-2'-deoksicitidin, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril) sulfonil]-N'-(3,4-dihlorofenil)urea, N6-[4-deoksi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradekadienoil] glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranozil]adenin, aplidin, ekteinascidin, troksacitabin, 4-[2-amino-4-okso-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b]-1,4-tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutaminska kiselina, aminopterin, 5-fluorouracil, alanozin, estar 11-acetil-8-(karbamoiloksimetil)-4-formil-6-metoksi-14-oksa-1,11-diazatetraciklo (7.4.1.0.0)tetradeka-2,4,6-trien-9-il sirćetne kiseline, svainsonin, lometreksol, deksrazoksan, metioninaza, 2'-cijano-2'-deoksi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosil citozin i 3-aminopiridin-2-karboksaldehid tiosemikarbazon. „Antiproliferativna sredstva“ takođe uključuju monoklonalna antitela za faktore rasta koji nisu navedeni
4
pod „inhibitori angiogeneze“, kao što su trastuzumab, i geni ugušivači tumora, kao što je p53, koji mogu biti isporučeni putem rekombinantnog virusom-posredovanog genskog transfera (videti, na primer, US Patent No.6,069,134).
Test inhibicije IKK ε
IKK ε - Ogled kinaze (IKKepsilon)
Kratak pregled
Ogled kinaze se obavlja kao ogled flešploče sa 384-bazenčića (sa, na primer, Topcount (top izračunavanje) merenjem).
1nM IKK ε; 800 nM biotinilovanog IkB α(19-42) peptida (Biotin-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) i 10µM ATP (klasasto sa 0,3 µCi<33>P-ATP/bazenčić) se inkubiraju u ukupnoj zapremini od 50 µl (10 mM MOPS, 10 mM Mg-acetat, 0,1 mM EGTA, 1 mM Ditiotreitol, 0,02% Brij35, 0,1% BSA, 0,1% BioStab, pH 7,5) sa ili bez testiranog jedinjenja tokom 2 sata na 30°C. Reakcija se zaustavlja sa 25 µl 200 mM EDTA. Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi tečnost se ukloni i svaki bazenčić se opere tri puta sa 100 µl 0,9% rastvora natrijum hlorida. Nespecifična reakcija se utvrđuje u prisustvu 3 µM MSC2119074 (BX-795). Radioaktivnost se meri sa Topcount-om (PerkinElmer). Rezultati (npr., IC50-vrednosti) se izračunavaju sa programskim alatima obezbeđenim od strane IT-odeljenja (npr. AssayExplorer, Symyx).
Test inhibicije TBK1
Enzimski test
Kratak pregled
Ogled kinaze se obavlja kao ogled flešploče sa 384-bazenčića (sa, na primer, Topcount merenjem).
0,6 nM TANK vezujuće kinaze (TBK1), 800 nM biotinilovanog MELK-izvedenog peptida (Biotin-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) i 10 µM ATP (klasasto sa 0,25 µCi<33>P-ATP/bazenčić) se inkubiraju u ukupnoj zapremini od 50 µl (10 mM MOPS, 10 mM Mg-acetat, 0,1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,02% Brij35, 0,1% BSA, pH 7,5) sa ili bez testiranog jedinjenja tokom 120 minuta na 30°C. Reakcija se zaustavlja sa 25 µl 200 mM EDTA. Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi tečnost se ukloni i svaki bazenčić se opere tri puta sa 100 µl 0,9% rastvora natrijum hlorida. Nespecifična reakcija se utvrđuje u prisustvu 100 nM Staurosporina. Radioaktivnost se meri u Topcount-u (PerkinElmer). Rezultati (n.pr., IC50-vrednosti) se izračunavaju sa programskim alatima obezbeđenim od strane IT-odeljenja (n.pr. AssayExplorer, Symyx).
Ćelijski test
Odgovor na dozu kao inhibicija Fosfo-IRF3 @ Ser 386
ćelija/MDAMB468/INH/PHOS/IMAG/pIRF3
1. Obim
Iako su TBK1 i IKK ε najpoznatiji kao ključni igrači u urođenom imunom odgovoru, skoriji nalazi su usmereni ka ulozi TBK1 i IKK ε u Ras-izazvanoj onkogenoj transformaciji. TBK1 je identifikovan kao RalB efektor u putanji Ras-sličnom (Ral)-gvanin putanji faktora izmene nukleotida (GEF) koja je neophodna za Ras-izazvanu transformaciju. TBK1 direktno aktivira IRF3 koji, nakon fosforilacije, homodimerizuje i translocira ka jezgru gde aktivira procese umešane u inflamaciju, imunu regulaciju, opstanak ćelije i proliferaciju.
Ovaj ogled se smišljen kako bi se procenila efikasnost/potencija TBK1/IKK ε inhibitornih jedinjenja na osnovu imunocitohemijske detekcije u jezgru lokalizovanog fosfo-IRF3, cilja koji se nalazi direktno naniže od TBK1.
Tretman sa Polinozin-policitidiličnom kiselinom (poli(I:C), sintetičkim analogom dvolančane RNK (dsRNK), molekularnim obrascem povezanim sa viralnom infekcijom koja je prepozna od strane Toll-sličnog receptora 3 (TLR3) se koristi da se izazove TBK1/IKK ε aktivnost i IRF3 fosforilacija na Ser386.
2. PREGLED OGLEDA
Dan 1: MDA-MB-468 ćelija se odvajaju sa HyQ-Tase, izbroje, i poseju u na providno dno TC-površine ploče sa 384 bazenčića sa gustinom od 10.000 ćelija po bazenčiću u ukupnoj zapremini od 35 ul kompletnog medijuma. Alternativno ćelije se direktno poseju iz zamrznutih bočica.
Dan 2: Ćelije se prethodno tretiraju sa inhibitor jedinjenjima 1 sat pre Poli(I:C) stimulacije. Nakon 2 sata inkubacije sa Poli(I:C), ćelije se fiksiraju u (para)formaldehidu (PFA) i permeabilizuju sa metanolom (MeOH). Ćelije se onda blokiraju i inkubiraju sa anti-pIRF3 antitelom na 4°C preko noći.
Dan 3: Primarno telo se ispere, doda se AlexaFluor488-konjugovani sekundarni proizvod, ćelije se dodatno oboje drugom bojom radi kontrasta sa propidijum jodidom praćeno dobijanjem snimaka na IMX Ultra čitaču visokog sadržaja.
3. Reagensi, materijali
ćelije: ATCC HTB 132, Burger lab (MP-CB 2010-327 ili MDA-MB-468 / 10)
medijum koji se postavlja na ploču = medijum kuture:
RPMI 1640, Invitrogen # 31870
10% FCS, Invitrogen # 10270-106
2mM Glutamax, Invitrogen #35050-038
1mM Natijum-Piruvat, Invitrogen # 11360
4
1% Pen / Strep
37°C, 5% CO2
ploče: crna / prozirno dno ploča sa 384 bazenčića za ćelijsku kulturu, Falcon #35 3962 ili Greiner #781090
podkultivisanje: HyQ-Tase, Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01
ostali reagensi:
Poli(I:C) (LMW), Invivogen # tlrl-picw (pripremiti 20 mg/ml stok u sterilnom PBS, denaturisati 30 min 55°C u vodenom kupatilu, polako ohladiti do RT (sobne temperature), skladištiti na -20°C u alikvotima)
referentni inhibitor: MSC2119074A-4 = BX-795 (IC50: 200-800 nM) inhibitorna kontrola: 10 µM MSC2119074A-4 = BX-795
neutralna kontrola: 0,5% DMSO
kriva odgovora na dozu sastavljena od 10 tačaka sa MSC2119074A-4 = BX-795 je uključena u svaki eksperiment
Hepes, Merck #1, 10110
PBS 1xDPBS, Invitrogen # 14190
Formaldehid (bez metanola, 16%, ultračisto EM Grade), Polysciences # 18814 (skladištenje na sobnoj temperaturi), konačna koncentracija: 4%
Metanol, Merck # 1.06009.1011 (-20°C prethodno ohlađeno)
Kozji serum, PAA # B15-035 (skladištenje 4°C, dugotrajno -20°C), konačna koncentracija: 10%
BSA (IgG i bez proteaze, 30%), US-Biological # A1317 (skladištenje na 4°C, dugotrajno -20°C), konačna koncentracija: 2%
Tween 20 Detergent, Calbiochem # 655204 (skladištenje na RT), (pripremiti 10% stok u vodi; konačna koncentracija: 0,1%)
anti-pIRF-3 Zečji mAb, Epitomics # 2526-B (skladištenje na -20°C), konačna koncentracija: 1:2000 u PBS / 2% BSA
Alexa Fluor Kozji-anti-Zečiji-488, Invitrogen # A11034 ili # A11008 (skladištenje na 4°C, u tami), konačna koncentracija: 1:2000 u PBS / 2% BSA / 0,1% Tween
Propidijum jodid (PI), Fluka #81845, 1 mg/ml u H2O (skladištenje na 4°C, u tami), konačna koncentracija: 0,2 µg/ml
4. Procedura
Posejati 10.000 ćelija/bazenčić/35ul kompletnog RPMI 10% FCS u crne / sa providnim dnom ploče sa 384 bazenčića za ćelijsku kulturu
↓
inkubirati 2 sata na sobnoj temperaturi na klupi praćeno sa daljom inkubacijom 22 sata na 37°C, 5% CO2 i 90% rH
↓
tretman jedinjenja: Dodati 5 µl prethodno razblaženih jedinjenja, standardne ili kontrolne reagense (8 puta koncentracija)
cpd. razblaživanje iz DMSO stokova u 20 mM Hepes pH 7,2; konačna DMSO koncentracija: 0,5% serijska razblaživanja cpd-ova iz 10 mM stokova (Remp) 10 koraka, 3,16 puta u DMSO
30µM 9,49µM 3 µM 0,95 µM 0,3 µM 0,095 µM 0,03 µM 0,0095 µM
0,003 µM 0,00095 µM
Inkubirati 60 minuta na 37°C, 5% CO2 i 90% rH
↓
tretman stimulacije: Dodati 10 µl Poli(I:C) svim bazenčićima osim nestimulisanim kontrolama tako da se postigne konačna koncentracija od 100 ug/ml
4
(stok 20mg/ml → 1:40 u PBS) (5 puta konc.)
Inkubirati 120 minuta na 37°C, 5% CO2 i 90% rH
↓
potpuno aspirirati površinski sloj
↓
Fiksirati ćelije: Dodati 100 µl 4% paraformaldehida u PBS Inkubirati 15 minuta na RT (sobnoj temperaturi)
↓
Oprati 3x sa 80 µl PBS (Tecan snažno sredstvo za pranje), potpuno aspirirati površinski sloj, staviti ploču na led
↓
Učiniti ćelije propustljivim: Brzo dodati 100 µl -20°C hladni MeOH (prethodnoohladiti rezervoar) inkubirati 10 minuta na RT ili 4°C
↓
Oprati jedanput sa 80 µl PBS (Tekan snažno sredstvo za pranje), potpuno aspirirati površinski sloj
↓
Blokirati ne-specifično vezivanje: Dodati 30 µl 10% kozjeg seruma u PBS / 2%
BSA
Mućkati u Multidrop Combi-ju (17 sekundi)
Inkubirati 60 minuta na 37°C
↓
potpuno aspirirati površinski sloj
↓
Primarno bojenje: Dodati 25 µl primarnog antitela razblaženog 1:2000 u PBS / 2%
BSA
Mućkati u Multidrop Combi-ju (17 sekundi)
Inkubirati O/N na 4°C
↓
Oprati 3x sa 80 µl PBS (Tecan snažno sredstvo za pranje), potpuno aspirirati površinski sloj
↓
4
Sekundarno bojenje i nuklearno bojenje: Dodati 25 µl sekundarnog antitela
(1:2000)
i
0,2 µg Propidijum jodida u PBS / 2% BSA / 0,1% Tween Mućkati u Multidrop Combi-ju (17 sekundi)
Inkubirati 75 minuta na 37°C
↓
Oprati 3x sa 80 µl PBS (Tecan snažno sredstvo za pranje), potpuno aspirirati površinski sloj
↓
Podeliti 80 µl PBS u sve bazenčiće
↓
Zapečatiti ploče sa providnim lepljivim zatvaračima
↓
Pravljenje snimaka na IMX Ultra (Metaexpress 3.1. podešavanje skeniranja TBK_10x_pin8)
↓
Analiza snimaka (Metaexpress 3.1. <ocenjivanje ćelija>, TBK1-Ocenjivanje ćelija)
↓
analiza podatak i pravljenje izveštaja putem Assay explorer-a
HPLC/MS uslovi:
Kolona: Chromolith Speed ROD RP-18e, 50 x 4,6 mm<2>
Gradijent: A:B = 96:4 do 0:100
Brzina protoka: 2,4 ml/min
Eluent A: voda 0,05% mravlja kiselina
Eluent B: acetonitril 0,04% mravlja kiselina
Talasna dužina: 220 nm
Masena spektroskopija: pozitivni mod
<1>H NMR: konstanta sparivanja J [Hz].
4
Poželjna generalna šema za proizvodnju jedinjenja formule I
Eksperimentalan postupak:
Mešanom rastvoru 5-bromo-2-amino-nikotinske kiseline (500 mg, 2,3 mol, 1eq) i 4-aminopiridina (260 mg, 2,7 mol, 1,2 ekv.) u suvom DMF (5 mL) se doda HATU (1,31 g, 3,4 mol, 1,5 ekv.) i N-metilmorfolin (690 mg, 6,9 mol, 3 ekv.) i dopušta se da se meša 3 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se koncentriše, doda se voda, čvrsti talog se izvadi i filtrira, opere sa NaHCO3 i vodom da se dobije proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 8,47-8,46 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,25-8,22 (dd, J = 2,4, 7,4 Hz, 2H), 7,69-7,67 (d, J = 6,2 Hz, 2H).
4
Mešanom rastvoru 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida (1 ekv.) u toluen: etanolu (4:1), doda se supstituisana boronska kiselina (1,2 ekv.), 2 M Na2CO3 (1,5 ekv.) i degasifikuje 15 minuta pod atmosferom N2. Ovoj reakcionoj smeši se doda Pd(PPH3)4 (0,012 ekv.) i zagreeva se do 100°C 18 sati. Nakon završetka reakcije smeša se propusti kroz sloj Celita da se uklone neorganske nečistoće. Filtrat se koncentriše pod vakumom. Hromatografija kolone daje čisto jedinjenje.
Primer 1
Pripremanje 2-amino-5-(5-piperidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-N-piridin-4-il-nikotinamida („A1“) se obavlja analogno sa sledećom šemom
1.1 2-Amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamid:
2,0 g 2-amino-5-bromonikotinske kiseline i 1,06 g 4-amino-piridina se rastvore u 20 mL DMF. 5,26 g HATU ((2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronijum heksafluorofosfat) i 3,04 mL N-metilmorfolina se dodaju rastvoru.
Smeša se meša 5 sati na sobnoj temperaturi. DMF isparava i ostatak se pretvara u prašak sa vodom. Čvrsti oblik se odvaja filtriranjem i opere sa NaHCO3 rastvorom i vodom. Dobija se 2,5 g svetlo mrkog čvrstog oblika;
HPLC/MS: 1,13 min, [M+H] = 293;
4
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,51 (s, 1H, NH), 8,48 (d, J = 6,0, 2H), 8,25 (dd, J = 10,8, 2,3, 2H), 7,69 (d, J = 6,3, 2H), 7,18 (s, 2H), NH2).
1.2 2-amino-5-(5-piperidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A1“)
200 mg 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida i 218 mg pinakol estra 5-(1-piperidinmetil)-tiofen-2-boronske kiseline se rastvore u 8 mL DMF. 0,84 mL 2 molarnog Na2CO3 rastvora se doda pod azotom. Doda se 7,81 mg tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(0). Smeša se meša 6 sati na 100°C.
Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i DMF isparava. Dodaje se voda i rezultirajući talog se odvaja filtriranjem, opere sa vodom i osuši. Čvrsti oblik se pretvori u prah sa etilacetatom i odvaja se filtriranjem. Dobija se kao svetlo mrki čvrsti oblik 47 mg željenog proizvoda („A1“);
HPLC/MS: 1,08 min, [M+H] = 394;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,58 (s, 1H, NH), 8,48 (d, J = 6,2, 2H), 8,44 (d, J = 2,3, 1H), 8,22 (d, J = 2,3, 1H), 7,71 (dd, J = 4,8, 1,5, 2H), 7,25 (d, J = 3,5, 1H), 7,13 (s, 2H), NH2), 6,93 (d, J = 3,5, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,37 (br, 4H), 1,51 (m, 4H), 1,39 (m, 2H).
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja
2-Amino-N-piridin-4-il-5-(5-pirolidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-nikotinamid („A2“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamid sa pinakol estrom 5-(1-pirolidinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline daje jedinjenje „A2“;
HPLC/MS: 1,16 min, [M+H] = 380;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,51 (s, 1H, NH), 8,51-8,46 (m, 3H), 8,27 (d, J = 2,4, 1H), 8,24 (d, J = 2,4, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,18 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (m, 2H);
2-Amino-5-(5-metil-tiofen-2-il)-N-piridin-1-il-nikotinamid („A3“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamid sa pinakol estrom 5-metiltiofen-2-boronske kiseline daje jedinjenje „A3“;
HPLC/MS: 1,45 min, [M+H] = 311;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,74 (s, 1H, NH), 8,53 (d, J = 4,9, 2H), 8,40 (d, J = 2,3, 1H), 8,22 (d, J = 2,1, 1H), 7,79 (d, J = 11,8, 2H), 7,22 (d, J = 3,5, 1H), 7,12 (s, 2H, NH2), 6,86-6,74 (m, 1H), 2,47 (s, 3H);
2-Amino-5-(3-pirazol-1-il-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A4“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamid sa 1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazolom daje jedinjenje „A4“;
HPLC/MS: 1,44 min, [M+H] = 357;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,40 (s, 1H, NH), 8,74 (t, J = 7,2, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,3, 1H), 8,53 (d, J = 2,4, 1H), 8,19 (d, J = 7,2, 2H), 8,16 (t, J = 1,8, 1H), 7,83 (ddd, J = 7,9, 2,1, 1,0, 1H), 7,78 (d, J = 1,6, 1H), 7,67 (dd, J = 6,6, 1,4, 1H), 7,60 (t, J = 7,9, 1H), 7,38 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 2,4, 1,8, 1H);
1
2-Amino-5-(4-pirazol-1-il-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A5“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa [4-(1H-pirazol-1-il)fenil] boronske kiseline daje jedinjenje „A5“;
HPLC/MS: 1,38 min, [M+H] = 357;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,60 (s, 1H, NH), 8,59 (d, J = 2,4, 1H), 8,54 (d, J = 2,4, 1H), 8,52-8,45 (m, 2H), 8,40 (d, J = 2,4, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 3H), 7,16 (d, J = 15,2, 2H), 6,60-6,56 (m, 1H);
2-Amino-5-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-N-piridin-4-il-nikotinamid („A6“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 1-(2-metoksi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom daje jedinjenje „A6“;
HPLC/MS: 1,05 min, [M+H] = 339;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,37 (s, 1H, NH), 8,75 (d, J = 7,2, 2H), 8,51 (d, J = 2,2, 1H), 8,34 (d, J = 2,3, 1H), 8,18 (d, J = 7,2, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,29 (t, J = 5,3, 3H), 3,72 (t, J = 5,3, 3H), 3,23 (s, 3H);
2-Amino-N-piridin-4-il-5-(4-sulfamoil-fenil)-nikotinamid („A7“)
2
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa pinakol estrom benzensulfonamid-4-boronske kiseline daje jedinjenje „A7“;
HPLC/MS: 1,12 min, [M+H] = 370;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,57 (s, 1H, NH), 8,61 (d, J = 2,3, 1H), 8,55-8,46 (m, 2H), 8,42 (d, J = 2,4, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,80-7,65 (m, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,24 (s, 2H);
2-Amino-N-(2-metil-piridin-4-il)-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-nikotinamid („A8“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(2-metil-piridin-4-il)-nikotinamida sa pinakol estrom 5-(4-morfolinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline daje jedinjenje formule „A8“;
HPLC/MS: 1,02 min, [M+H] = 410;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,49 (s, 1H, NH), 8,44 (d, J = 2,3, 1H), 8,35 (d, J = 5,6, 1H), 8,23 (d, J = 2,4, 1H), 7,59 (d, J = 1,7, 1H), 7,53 (dd, J = 5,6, 1,9, 1H), 7,32-7,27 (d, J = 3,5, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,96 (d, J = 3,5, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,61-3,53 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (m, 4H);
2-Amino-N-(2-etoksi-piridin-4-il)-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-nikotinamid („A9“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(2-etoksi-piridin-4-il)-nikotinamida sa pinakol estrom 5-(4-morfolinilmetil)tiofen-2-boronskom kiselinom daje jedinjenje „A9“;
HPLC/MS: 1,37 min, [M+H] = 440;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,51 (s, 1H, NH), 8,44 (d, J = 2,3, 1H), 8,19 (d, J = 2,3, 1H), 8,06 (d, J = 5,7, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,22 (d, J = 1,6, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,96 (d, J = 3,5, 1H), 4,30 (q, J = 7,0, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 2,42 (br, 4H), 1,31 (t, J = 7,0, 3H);
Komparativni primer 2
3-Amino-6-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-pirazin-2-karboksilna kiselina piridin-4-ilamid („A10“)
2.1 3-Amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilna kiselina piridin-4-ilamid
Jedinjenje iz naslova se dobija iz 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline i 4-aminopiridina korišćenjem istog postupka kako je opisan u koraku 1 za „A1“;
HPLC/MS: 1,18 min, [M+H] = 294;
4
2.2 3-Amino-6-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-pirazin-2-karboksilna kiselina piridin-4-ilamid („A10“)
Jedinjenje iz naslova se priprema analogno koraku 2 za „A1“; HPLC/MS: 1,08 min, [M+H] = 397;
Primer 3
6-Amino-6'-piperazin-1-il-[3,3']bipiridinil-5-karboksilna kiselina piridin-4-ilamid („A11“)
3.1 4-[6'-Amino-5'-(piridin-4-ilkarbamoil)-[3,3']bipiridinil-6-il]-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Jedinjenje iz naslova se dobija iz 2-amino-5-bromo-N-(2-etoksi-piridin-4-il)-nikotinamida i pinakol estra 2-(4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1-il)piridin-5-boronske kiseline analogno koraku 2 za „A1“; HPLC/MS: 1,43 min, [M+H] = 476;
3.2 1,1 g 4-[6'-amino-5'-(piridin-4-ilkarbamoil)-[3,3']bipiridinil-6-il]-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar se rastvori u 25 mL dioksana. Doda se 11 mL HCl u dioksanu (4 molarno). Smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i čvrsti oblik se opere sa dioksanom. Proizvod se prečisti hromatografijom; HPLC/MS: 1,02 min, [M+H] = 376;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,08 (d, J = 2,2, 1H), 8,84 (d, J = 7,3, 2H), 8,77 (d, J = 2,1, 1H), 8,67 (d, J = 2,3, 1H), 8,48 (dd, J = 9,5, 2,4, 1H), 8,38 (d, J = 7,3, 2H), 7,54 (d, J = 9,5, 1H), 4,09-3,96 (m, 4H), 3,47-3,35 (m, 4H).
Primer 4
Sledeća jedinjenja se dobijaju analogno primeru 2
3-Amino-6-(1-[1,3]dioksolan-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-karboksilna kiselina piridin-4-ilamid („A12“) (komparativni primer)
Reakcija 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilna kiselina piridin-4-ilamid (sinteza opisana za „A10“) sa 1-[1,3]dioksolan-2-ilmetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom daje jedinjenje formule „A12“
HPLC/MS: 1,02 min, [M+H] = 376;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,55 (s, 1H, NH), 8,71 (s, 1H), 8,55-8,41 (m, 3H), 8,27 (s, 1H), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,51 (s, 2H), 5,22 (t, J = 4,3, 1H), 4,30 (d, J = 4,3, 2H), 3,96-3,70 (m, 4H);
3-Amino-6-(5-piperidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-pirazin-2-karboksilna kiselina piridin-4-ilamid („A13“) (komparativni primer)
Reakcija 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilna kiselina piridin-4-ilamida (sinteza opisana za „A10“) sa 1-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-piperidinom daje jedinjenje „A13“;
HPLC/MS: 1,13 min, [M+H] = 395;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,41 (s, 1H, NH), 8,80 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 1,6, 2H), 7,82 (dd, J = 4,8, 1,6, 2H), 7,67 (d, J = 3,6, 1H), 7,63 (s, 2H), 6,98 (d, J = 3,6, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,40 (s, 4H), 1,59-1,32 (m, 6H);
3-Amino-6-(5-pirolidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-pirazin-2-karboksilna kiselina piridin-4-ilamid („A14“) (komparativni primer)
Reakcija 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilna kiselina piridin-4-ilamida (sinteza opisana za „A10“) sa 1-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-pirolidinom daje jedinjenje „A14“;
HPLC/MS: 1,08 min, [M+H] = 381;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,40 (s, 1H, NH), 8,83 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 1,5, 2H), 7,88-7,75 (m, 2H), 7,67 (d, J = 3,6, 1H), 7,63 (s, 2H), 6,96 (d, J = 3,6, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,78-1,62 (m, 4H);
2-Amino-N-(2-metil-piridin-4-il)-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-3-il)-nikotinamid („A15“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(2-metil-piridin-4-il)-nikotinamida sa 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-morfolinom daje jedinjenje „A15“;
HPLC/MS: 0,99 min, [M+H] = 410;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,45 (s, 1H, NH), 8,53 (d, J = 2,3, 1H), 8,35 (d, J = 5,6, 1H), 8,30 (d, J = 2,3, 1H), 7,69 (d, J = 1,4, 1H), 7,60 (d, J = 1,7, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,61-3,58 (m, 4H), 2,45 (m, 7H).
Primer 5
2-Amino-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-N-piridazin-4-il-nikotinamid („A16“)
5.1 2-Amino-5-bromo-N-piridazin-4-il-nikotinamid
Jedinjenje iz naslova se dobija iz 2-amino-5-bromonikotinske kiseline i 4-aminopiridazina analogno sa „A1“ u koraku 1;
HPLC/MS: 1,40 min, [M+H] = 294.
5.2 2-Amino-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-N-piridazin-4-il-nikotinamid se dobija iz 2-amino-5-bromo-N-piridazin-4-il-nikotinamida i pinakol estra 5-(4morfolinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline analogno sa „A1“ u koraku 2; HPLC/MS: 1,15 min, [M+H] = 397;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,78 (s, 1H, NH), 9,47 (d, J = 1,9, 1H), 9,08 (d, J = 5,9, 1H), 8,48 (d, J = 2,3, 1H), 8,27 (d, J = 2,3, 1H), 8,03 (dd, J = 5,9, 2,7, 1H), 7,27 (d, J = 3,1, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,59 (s, 4H), 2,48-2,35 (m, 4H).
Sledeća jedinjenja se dobijaju analogno
2-Amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metil-piridin-4-il)-nikotinamid („A17“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(2-metil-piridin-4-il)-nikotinamida sa 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-morfolinom daje jedinjenje „A17“;
HPLC/MS: 1,41 min, [M+H] = 385;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,45 (s, 1H, NH), 8,53 (d, J = 2,3, 1H), 8,35 (d, J = 5,6, 1H), 8,30 (d, J = 2,3, 1H), 7,69 (d, J = 1,4, 1H), 7,60 (d, J = 1,7, 1H), 7,55 (dd, J = 5,6, 1,9, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,63-3,57 (m, 4H), 2,45 (s m, 7H);
2-Amino-5-(3-pirazol-1-il-fenil)-N-piridazin-4-il-nikotinamid („A18“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridazin-4-il-nikotinamida (videti korak 1 u sintezi „A16“) i 1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazolom daje jedinjenje „A18“;
HPLC/MS: 1,15 min, [M+H] = 397;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,06 (s, 1H, NH), 9,54 (d, J = 2,1, 1H), 9,14 (d, J = 5,9, 1H), 8,67 (dd, J = 4,1, 2,4, 2H), 8,58 (d, J = 2,3, 1H), 8,19 (t, J = 1,8, 1H), 8,14 (dd, J = 6,0, 2,7, 1H), 7,89-7,80 (m, 1H), 7,77 (d, J = 1,7, 1H), 7,68 (d, J = 7,9, 1H), 7,59 (t, J = 7,9, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,60-6,56 (m, 1H);
2-Amino-N-(3-metil-piridin-4-il)-5-(4-pirazol-1-il-fenil)-nikotinamid („A19“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(3-metil-piridin-4-il)-nikotinamida sa [4-(1H-pirazol-1-il)fenil]boronskom kiselinom daje jedinjenje „A19“;
HPLC/MS: 1,41 min, [M+H] = 371;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,07 (s, 1H, NH), 8,59 (d, J = 2,3, 1H), 8,55 (d, J = 2,4, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,3, 1H), 8,40 (d, J = 5,3, 1H), 7,96-7,91 (m, 2H), 7,90-7,83 (m, 2H), 7,76 (d, J = 1,6, 1H), 7,53 (d, J = 5,3, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,60-6,54 (m, 1H), 2,28 (s, 3H);
2-Amino-5-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-metil-piridin-4-il)-nikotinamid („A20“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(2-metil-piridin-4-il)-nikotinamida sa 1-(2-metoksi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom daje jedinjenje „A20“;
HPLC/MS: 1,11 min, [M+H] = 353;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,44 (s, 1H, NH), 8,43 (d, J = 2,2, 1H), 8,36 (d, J = 5,6, 1H), 8,20 (d, J = 2,2, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (d, J = 0,5, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 5,6, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,33-4,22 (m, 2H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,46 (s, 3H);
2-Amino-N-(3-metil-piridin-4-il)-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-nikotinamid („A21“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(3-metil-piridin-4-il)-nikotinamida sa pinakol estrom 5-(4-morfolinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline daje jedinjenje „A21“;
HPLC/MS: 0,97 min, [M+H] = 410;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,8 (br, 1H, NH), 8,72 (d, J = 2,2, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,67 (d, J = 6,7, 1H), 8,52-8,47 (m, 2H), 7,54 (d, J = 3,7, 1H), 7,34 (d, J = 3,7, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,01-3,87 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,14 (m, 2H);
2-Amino-5-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-N-(3-metil-piridin-4-il)-nikotinamid („A22“)
1
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(3-metil-piridin-4-il)-nikotinamida sa 1-(2-metoksi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom daje jedinjenje „A22“; HPLC/MS: 1,07 min, [M+H] = 353;
2-Amino-5-(4'-metil-bifenil-3-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A23“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa [3-(p-tolil)fenil]-boronskom kiselinom daje jedinjenje „A23“;
HPLC/MS: 1,90 min, [M+H] = 381;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,4 (s, 1H, NH), 9,03 (d, J = 2,2, 1H), 8,75 (d, J = 6,6, 2H), 8,71 (d, J = 2,1, 1H), 8,25 (d, J = 7,3, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 10,1, 8,7, 2H), 7,62 (d, J = 8,1, 2H), 7,56 (t, J = 7,7, 1H), 7,37 (br, 2H, NH2), 7,25 (d, J = 8,1, 2H), 2,31 (s, 3H);
2-Amino-5-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-N-piridazin-4-il-nikotinamid („A24“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridazin-4-il-nikotinamida (videti korak 1 u sintezi „A16“) sa 1-(2-metoksi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2il)-1H-pirazolom daje jedinjenje „A24“;
HPLC/MS: 1,21 min, [M+H] = 340;
2
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,98 (br, 1H, NH), 9,51-9,48 (m, 1H), 9,17 (d, J = 6,1, 1H), 8,48 (d, J = 2,2, 1H), 8,42 (d, J = 1,6, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,36 (br, 2H), 4,29 (t, J = 5,3, 2H), 3,72 (t, J = 5,3, 3H), 3,25 (s, 3H);
2-Amino-5-(1-karbamoilmetil-1H-pirazol-4-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A25“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-acetamidom daje jedinjenje
„A25“; HPLC/MS: 0,94 min, [M+H] = 338;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,51 (s, 1H, NH), 8,48 (dd, J = 4,8, 1,5, 2H), 8,44 (d, J = 2,3, 1H), 8,22 (d, J = 2,3, 1H), 8,08 (d, J = 0,5, 1H), 7,88 (d, J = 0,6, 1H), 7,72 (dd, J = 4,8, 1,62H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,78 (s, 2H);
2-Amino-N-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-nikotinamid („A26“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-nikotinamida sa pinakol estrom 5-(4-morfolinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline daje jedinjenje
„A26“; HPLC/MS: 1,09 min, [M+H] = 424;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,43 (s, 1H, NH), 8,43 (d, J = 2,3, 1H), 8,21 (d, J = 2,3, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,26 (d, J = 3,5, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,96 (d, J = 3,5, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,64-3,54 (m, 4H), 2,53-2,47 (m, 4H), 2,43 (s, 6H).
Primer 6
2-Amino-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-N-pirimidin-4-il-nikotinamid („A27“)
6.1 Reakcija 2-amino-5-bromo-piridin-3-karboksilne kiseline sa pirimidin-4-aminom u skladu sa sintezom opisanom za „A1“ korak 1, daje 2-amino-5-bromo-N-pirimidin-4-il-piridin-3-karboksamid.
6.2 „A27“ se priprema iz 2-amino-5-bromo-N-pirimidin-4-il-piridin-3-karboksamida i pinakol estra 5-(4-morfolinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline u skladu sa korakom 2 sinteze „A1“;
HPLC/MS: 1,27 min, [M+H] = 397;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,34 (s, 1H, NH), 8,97 (d, J = 0,9, 1H), 8,72 (d, J = 5,8, 1H), 8,46 (d, J = 2,3, 1H), 8,40 (d, J = 2,3, 1H), 8,14 (dd, J = 5,8, 1,2, 1H), 7,33 (d, J = 3,5, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,97 (d, J = 3,4, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,65-3,56 (m, 4H), 2,45 (s, 4H).
Primer 7
2-Amino-N-furo[3,2-b]piridin-7-il-5-[1-(2-metoksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-nikotinamid („A28“)
4
7.1 Reakcija 2-amino-5-bromo-piridin-3-karboksilne kiseline sa furo[3,2-b]piridin-7-aminom prema sintezi opisanoj za „A1“ korak 1, daje 2-amino-5-bromo-N-furo[3,2-b]piridin-7-il-piridin-3-karboksamid.
7.2 „A28“ se dobija iz 2-amino-5-bromo-N-furo[3,2-b]piridin-7-il-piridin-3-karboksamida i 1-(2-metoksi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola prema postupku opisanom za „A1“ korak 2;
HPLC/MS: 1,22 min, [M+H] = 379;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,70 (s, 1H, NH), 8,48-8,44 (m, 2H), 8,34 (d, J = 2,0, 1H), 8,32 (d, J = 2,2, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,60 (d, J = 5,3, 1H), 7,15 (d, J = 2,2, 1H), 7,02 (s, 2H), 4,28 (t, J = 5,3, 2H), 3,71 (t, J = 5,3, 2H), 3,25 (s, 3H).
Sledeća jedinjenja se dobijaju analogno
2-Amino-N-furo[3,2-b]piridin-7-il-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-nikotinamid („A29“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-furo[3,2-b]piridin-7-il-piridin-3-karboksamida (gore opisana sinteza) sa pinakol estrom 5-(4-morfolinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline daje jedinjenje „A29“;
HPLC/MS: 1,17 min, [M+H] = 436;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,85 (s, 1H, NH), 8,48 (t, J = 3,5, 2H), 8,36 (d, J = 2,3, 1H), 8,33 (d, J = 2,2, 1H), 7,62 (d, J = 5,3, 1H), 7,30 (d, J = 3,5, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,16 (d, J = 2,2, 1H), 6,98 (d, J = 3,5, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,62-3,56 (m, 4H), 2,44 (m, 4H);
Metil estar 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeva kiselina („A30“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 4-metoksikarbonil)-benzojevom kiselinom daje jedinjenje „A30“; HPLC/MS: 1,48 min, [M+H] = 349;
4-[6-Amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeva kiselina („A31“)
190 mg metil estra 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline se rastvori u 20 mL MeOH. Doda se 175 mg Na2CO3 u 6 mL vode. Reakciona smeša se meša preko noći na 50°C.
Željeni materijal „A31“ se prečisti hromatografijom;
HPLC/MS: 1,28 min, [M+H] = 335;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13,24-12,61 (m, 1H, OH), 11,36 (s, 1H, NH), 8,74 (d, J = 6,7, 2H), 8,69 (d, J = 2,4, 1H), 8,51 (d, J = 2,4, 1H), 8,18 (d, J = 7,2, 2H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,40 (s, 2H);
3-{4-[6-Amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-fenil}-propionska kiselina („A32“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 3-(4-boronofenil)-propionskom kiselinom daje jedinjenje „A32“; HPLC/MS: 1,28 min, [M+H] = 363;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12,09 (s, 1H, OH), 10,52 (s, 1H, NH), 8,48 (dd, J = 6,7, 4,2, 3H), 8,31 (d, J = 2,2, 1H), 7,72 (d, J = 6,1, 2H), 7,62 (d, J = 8,1, 2H), 7,32 (d, J = 8,1, 2H), 7,09 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,5, 2H), 2,56 (t, J = 7,5, 2H);
2-Amino-N-(3-hloro-piridin-4-il)-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-nikotinamid („A33“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(3-hloro-4-piridil)piridin-3-karboksamida sa pinakol estrom 5-(4-morfolinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline daje jedinjenje „A33“; HPLC/MS: 1,25 min, [M+H] = 343;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,30 (s, 1H, NH), 8,70 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,3, 1H), 8,49 (d, J = 2,3, 1H), 8,30 (d, J = 2,4, 1H), 7,79 (d, J = 5,3, 1H), 7,28 (d, J = 3,5, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,97 (d, J = 3,5, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,62-3,55 (m, 4H), 2,44 (s, 4H),
2-Amino-5-(1H-pirazol-4-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A34“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom daje jedinjenje „A34“;
HPLC/MS: 0,89 min, [M+H] = 281;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12,89 (s, 1H, NH), 10,48 (s, 1H, NH), 8,47 (dd, J = 10,1, 4,2, 3H), 8,23 (d, J = 2,2, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 10,9, 9,6, 2H), 6,91 (s, 2H);
Metil estar 4-{[2-amino-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-piridin-3-karbonil]-amino}-nikotinske kiseline („A35“)
Reakcija metil 4-[(2-amino-5-bromo-piridin-3-karbonil)amino]piridin-3-karboksilata sa pinakol estrom 5-(4-morfolinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline daje jedinjenje „A35“; HPLC/MS: 1,36 min, [M+H] = 454;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] (s, 1H, NH), 9,04 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,8, 1H), 8,52 (d, J = 2,3, 1H), 8,34 (d, J = 5,8, 1H), 8,20 (d, J = 2,3, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,26 (d, J = 3,5, 1H), 6,98 (d, J = 3,5, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,62-3,53 (m, 4H), 2,44 (s, 4H);
N-(2-Acetilamino-piridin-4-il)-2-amino-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-nikotinamid („A36“)
Reakcija N-(2-acetamido-4-piridil)-2-amino-5-bromo-piridin-3-karboksamida sa pinakol estrom 5-(4-morfolinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline daje jedinjenje „A36“; HPLC/MS: 1,14 min, [M+H] = 453;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,63 (s, 1H, NH), 10,37 (s, 1H, NH), 8,43 (d, J = 2,3, 1H), 8,38 (d, J = 1,2, 1H), 8,23 (d, J = 2,3, 1H), 8,20 (d, J = 5,6, 1H), 7,60 (dd, J = 5,6, 1,9, 1H), 7,26 (d, J = 3,5, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,96 (d, J = 3,5, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,61-3,57 (m, 4H), 2,43 (s, 4H), 2,09 (s, 3H);
3-[6-Amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-2-il]-benzojeva kiselina („A37“)
1. (3-Metoksikarbonilfenil)boronska kiselina i 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-ilnikotinamid reaguju analogno sa „A1“ korak 2 da se dobije 3-[6-amino-5-(4-piridilkarbamoil)-3-piridil]benzoat.
2. „A37“ se dobija iz metil 3-[6-amino-5-(4-piridilkarbamoil)-3-piridil]benzoata korišćenjem postupka opisanog za „A31“;
HPLC/MS: 1,19 min, [M+H] = 335;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13,07 (br, 1H, OH), 11,41 (s, 1H, NH), 8,74 (d, J = 7,2, 2H), 8,64 (d, J = 2,4, 1H), 8,48 (d, J = 2,4, 1H), 8,26 (t, J = 1,6, 1H), 8,19 (d, J = 7,2, 2H), 8,01-7,88 (m, 2H), 7,62 (t, J = 7,8, 1H), 7,38 (s, 2H);
2-Amino-N-(3-hloro-piridin-4-il)-5-[1-(2-metoksi-etil-)-1H-pirazol-4-il]nikotinamid („A38“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(3-hloro-4-piridil)piridin-3-karboksamida sa 1-(2-metoksi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom daje jedinjenje „A38“; HPLC/MS: 1,39 min, [M+H] = 373;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,16 (s, 1H, NH), 8,69 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,3, 1H), 8,46 (d, J = 2,2, 1H), 8,28 (d, J = 2,3, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, J = 5,3, 1H), 7,00 (s, 2H), 4,28 (t, J = 5,3, 2H), 3,71 (t, J = 5,3, 2H), 3,24 (s, 4H);
2-Amino-N-(4-metoksi-fenil)-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-nikotinamid („A39“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(4-metoksifenil)piridin-3-karboksamida sa pinakol estrom 5-(4-morfolinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline daje jedinjenje „A39“;
HPLC/MS: 1,46 min, [M+H] = 425;
2-Amino-N-(6-metoksi-piridin-3-il)-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-nikotinamid („A40“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-(6-metoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamida sa pinakol estrom 5-(4-morfolinilmetil)tiofen-2-boronske kiseline daje jedinjenje „A40“.
HPLC/MS: 1,29 min, [M+H] = 426;
Primer 8
2-Amino-N-(3-metilkarbamoil-piridin-4-il)-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-nikotinamid („A41“)
100 mg metil 4-[[2-amino-5-[5-(morfolinometil)-2-tienil]piridin-3-karbonil]amino]piridin-3-karboksilata (MSC 2392368) se rastvori u 4 mL THF i doda se 4 mL metilamina (40% u vodi). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša isparava i tretira se sa petrol etrom i etilacetatom. Nakon filtriranja dobija se 79 mg žutog čvrstog oblika;
HPLC/MS: 1,17 min, [M+H] = 453;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12,76 (s, 1H), 9,05 (d, J = 4,3, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,7, 1H), 8,51 (d, J = 2,3, 1H), 8,45 (d, J = 5,7, 1H), 8,16 (d, J = 2,3, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,25 (d, J = 3,5, 1H), 6,98 (d, J = 3,5, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,60-3,57 (m, 4H), 2,86 (d, J = 4,5, 3H), 2,44 (m, 4H).
Primer 9
2-Amino-5-[1-(2-hidroksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-N-piridin-4-il-nikotinamid („A42“)
1
9.1 2-Amino-5-{1-[2-(tetrahidro-piranb-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-4-il)-nikotinska kiselina:
1,5 g 1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksa-borolan-2-il)-1H-pirazola i 808 mg 2-amino-5-bromonikotinske kiseline se rastvori u 10 mL DMF, doda se kalijum karbonat rastvoru. Smeša se zagreva na 80°C. Dodaju se 395 mg 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijuma(II), dihlormetan adukt i smeša se zagreva 2 sata. Rastvor isparava i sirovi proizvod se prečisti silika gel hromatografijom korišćenjem etilacetat/MeOH 9:1; 496 mg 2-Amino-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-nikotinska kiselina kao ulje mrke boje; HPLC/MS: 1,27 min, [M+H] = 333;
9.2 2-Amino-N-piridin-4-il-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-nikotinamid:
303 mg 2-Amino-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-nikotinske kiseline, 84 mg 4-aminopiridina i 284 mg O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijumtetrafluorborata (TBTU) se rastvore u 10 mL DMF. Dodaju se 0,15 mL N-etildiizopropilamina i 21 mg 4-(dimetilamino)-piridin. Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša isparava i prečisti se silika gel hromatografijom korišćenjem dihlorometan/MeOH 9:1.
160 mg 2-Amino-N-piridin-4-il-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-nikotinamida se dobija kao čvrsti oblik žute boje; HPLC/MS: 1,27 min, [M+H] = 409.
9.3 2-Amino-5-[1-(2-hidroksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-N-piridin-4-il-nikotinamid:
160 mg 2-Amino-N-piridin-4-il-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-nikotinamid se rastvore u 4 mL dihlorometana. Doda se 0,4 mL HCl u dioksanu (cirka 4 mol/L). Nakon jednog sata, talog se odvaja filtriranjem i opere se sa dihlorometanom.
99 mg 2-Amino-5-[1-(2-hidroksi-etil)-1H-pirazol-4-il]-N-piridin-4-il-nikotinamid se dobija kao čvrsti oblik žute boje; HPLC/MS: 0,98 min, [M+H] = 325;
2
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,56 (s, 1H, NH), 8,50 (d, J = 6,2, 2H), 8,43 (d, J = 2,2, 1H), 8,21 (d, J = 2,3, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,3, 2H), 6,94 (s, 2H), 4,90 (s, 1H, OH), 4,16 (t, J = 5,6, 2H), 3,76 (d, J = 4,8, 2H).
Primer 10
Sledeća jedinjenja se dobijaju analogno primeru 1:
HPLC postupak: A- 0,1% TFA u H2O, B- 0,1% TFA u ACN: Protok – 2,0 mL/min. Kolona: X Bridge C8 (50x4,6 mm, 3,5 μ).
2-Amino-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-3-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A43“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,53 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,00 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 7,69-7,71 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 3,69 (s, 2H); 3,57-3,59 (m, 4H), 2,49-2,49 (m, 4H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 396);
HPLC > 97%, Rt (min): 1,362.
5-(4-Acetil-1H-pirol-2-il)-2-amino-N-piridin-4-il-nikotinamid („A44“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,96 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,48-8,53 (m, 1H), 8,47 (d, J = 1,40 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,48, 4,90 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 1,64, 2,88 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,85 (t, J = 2,24 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 322);
HPLC > 93%, Rt (min): 1,62.
2-Amino-5-furan-3-il-N-piridin-4-il-nikotinamid („A45“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,54 (s, 1H), 8,44-8,44 (m, 3H), 8,23 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,36 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 3,36 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,64 Hz, 2H), 6,97-7,02 (m, 2H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 281);
HPLC > 96%, Rt (min): 1,64.
2-Amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A46“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,49 (s, 1H), 8,43-8,48 (m, 3H), 8,20 (dd, J = 2,28, 6,54 Hz, 2H), 7,90-7,91 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 1,52, 4,82 Hz, 2H), 7,25-7,37 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 5,34 (s, 1H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 371);
HPLC > 98%, Rt (min): 2,34.
2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A47“)
4
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,65 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 6,20, 2H), 8,36 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,12, 4,42 Hz, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,66 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 295);
HPLC > 99%, Rt (min): 1,46.
2-Amino-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A48“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12,29 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,24 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 2,16 (s, 6H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 309);
HPLC > 99%, Rt (min): 3,71.
2-Amino-N-piridin-4-il-5-tiofen-3-il-nikotinamid („A49“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,53 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 7,80-7,81 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 1,48, 4,86 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 2,92, 5,00 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,20, 5,00 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 297);
HPLC > 95%, Rt (min): 1,88.
2-Amino-5-(1-metil-1H-pirol-2-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A50“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,45 (s, 1H), 8,46 (d, J = 6,12 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 7,13 (s, 2H), 6,83 (t, J = 2,00 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 1,84, 3,52 Hz, 1H), 6,05-6,07 (m, 1H), 3,60 (s, 3H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 294);
HPLC > 95%, Rt (min): 1,84.
2-Amino-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-N-piridin-4-il-nikotinamid („A51“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,51 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 1,48, 4,82 Hz, 2H), 8,42 (dd, J = 2,24, Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,24, Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84-7,85 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 1,52, 4,80 Hz, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4,68 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 4,40 Hz, 4H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 394);
HPLC > 99%, Rt (min): 3,84
2-Amino-5-benzo[b]tiofen-2-il-N-piridin-4-il-nikotinamid („A52“)
.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,41 (s, 1H), 8,73 (d, J = 6,52 Hz, 2H), 8,65 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,15 (d, J = 6,88 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H); 7,32-7,43 (m, 4H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 347);
HPLC > 94%, Rt (min): 2,87.
5-(5-Acetil-tiofen-2-il)-2-amino-4-piridin-4-il-nikotinamid („A53“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,62 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,40, 4,86 Hz, 2H); 8,37 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,56, 4,82 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 2,48 (s, 3H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 339);
HPLC > 96%, Rt (min): 2,01.
2-Amino-5-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A54“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,27-8,34 (m, 3H), 7,60 (s, 2H), 7,06 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,36 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (t, J = 4,48 Hz, 4H), 2,41-2,49 (m, 4H), 1,50 (s, 3H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 396);
HPLC > 98%, Rt (min): 1,39.
2-Amino-5-(1H-indol-2-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A55“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,43 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 8,47-8,49 (m, 3H), 7,73 (d, J = 5,12 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,83-7,08 (m, 3H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 330);
HPLC > 99%, Rt (min): 2,60.
2-Amino-5-(1H-indol-3-il)-
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,33 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,46-8,51 (m, 3H), 8,30 (d, J = 2,28 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,67-7,82 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,05-7,16 (m, 2H), 6,93 (s, 2H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 330);
HPLC > 93%, Rt (min): 2,23.
2-Amino-N-piridin-4-il-5-(1H-pirol-2-il)-nikotinamid („A57“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,15 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,46-8,48 (m, 3H), 8,22 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,52, 4,86 Hz, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,82 (dd, J = 2,56, 4,02 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 3,60 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 2,52, 5,66 Hz, 1H); LCMS: Pronađena masa (M+1, 280);
HPLC > 94%, Rt (min): 1,71.
2-Amino-5-(1H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A58“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,46 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,88 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 3H), 6,92-6,94 (m, 1H).
LCMS: Pronađena masa (M+1, 331);
HPLC > 91%, Rt (min): 3,68.
2-Amino-N-piridin-4-il-5-(1H-pirol-3-il)-nikotinamid („A59“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,90 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 1,52, 4,80 Hz, 2H), 8,40 (dd, J = 2,24, Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,28, Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,52, 4,78 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 1,88, 4,20 Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 3H), 6,43-6,45 (m, 1H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 280);
HPLC > 98%, Rt (min): 1,43.
2-Amino-5-benzofuran-3-il-N-piridin-4-il-nikotinamid („A60“)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,58 (s, 1H), 8,54-8,55 (m, 3H), 8,33-8,36 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 1H), 7,72 (d, J = 3,44 Hz, 2H), 7,65-7,65 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,13 (s, 2H);
LCMS: Pronađena masa (M+1, 331);
HPLC > 93%, Rt (min): 2,50.
2.Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A61“)
Primer 11
LC-MS uslovi
Hewlett Packard HP 1200 serija sistem sa sledećim karakteristikama: jonski izvor: elektrosprej (pozitivan mod); sken 100 – 1000 m/e; fragmentaciona voltaža: 100 V; temperatura gasa: 350°C, UV: 220 nm.
Postupak 1
HPLC/MS uslovi:
Kolona: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4,6
Gradijent: A:B = 96:4 do 0:100
4% B → 100% B: 0 min bis 2,8 min
100% B: 2,8 min bis 3,3 min
100%B: 4%B: 3,3 min bis 4 min
Brzina protoka: 2,4 mL/min
Eluent A: voda 0,05% mravlja kiselina
Eluent B: acetonitril 0,04% mravlja kiselina
Talasna dužina: 220 nm
Masena spektroskopija: pozitivan mod
Postupak 2
HPLC/MS uslovi:
Kolona: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4,6
Gradijent: A:B = 100:0 do 0:100
0% B → 0% B: 0 min bis 0,5 min
0% B → 100% B: 0,5 min bis 2,6 min
100% B: 2,6 min bis 3,0 min
100%B: 0%B: 3,0 min bis 3,1 min
Brzina protoka: 2,4 mL/min
Eluent A: voda 0,05% mravlja kiselina
Eluent B: acetonitril 0,04% mravlja kiselina
Talasna dužina: 220 nm
Masena spektroskopija: pozitivan mod
2-Amino-5-(3-hidroksimetil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A62“)
100 mg 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida i 62,2 mg 3-hidroksimetil)-benzenboronske kiseline se rastvori u 4 mL DMF. Pod argonom se doda 90,4 mg
1
Na2CO3 i 1 mL vode. Doda se 13,9 mg [1,1-Bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II). Smeša se meša 14 sati na 100°C.
Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i DMF isparava a proizvod se prečisti hromatografijom.
Dobija se 45 mg „A62“; postupak 1: HPLC/MS: 1,11 min, [M+H] = 321;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,01 (1H, d, J 2,2), 8,88-8,83 (2H, m), 8,67 (1H, d, J 2,3), 8,34-8,29 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,69 (1H, d, J 7,6), 7,52 (1H, t, J 7,6), 7,46 (1H, d, J 7,8), 4,65 (2H, s).
Sledeća jedinjenja se dobijaju analogno:
2-Amino-5-(2-hidroksimetil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A63“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 2-(hidroksimetil)-benzenboronskom kiselinom daje „A63“; postupak 1: HPLC/MS: 1,07 min, [M+H] = 321;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,88 (1H, d, J 2,1), 8,81 (2H, d, J 7,2), 8,52 (1H, d, J 2,1), 8,31 (2H, d, J 7,3), 7,63 (1H, d, J 7,3), 7,53-7,44 (3H, m), 4,52 (2H, s);
2-Amino-5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A64“)
2
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 2-terc-butilsulfamoilbenzenboronskom kiselinom daje „A64“, postupak 1: HPLC/MS: 1,41 min, [M+H] = 426;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,86-8,80 (3H, m), 8,39 (1H, d, J 2,1), 8,28 (2H, d, J 7,3), 8,15 (1H, dd, J 7,9, 1,2), 7,73 (2H, dtd, J 31,4, 7,6, 1,4), 7,57 (1H, dd, J 7,6, 1,2), 1,09 (9H, s);
2-Amino-5-(4-amino-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A65“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa hlor hidratom 4-aminofenilboronske kiseline daje „A65“; postupak 2: HPLC/MS: 1,53 min, [M+H] = 306;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,05 (1H, d, J 2,2), 8,87 (2H, d, J 7,5), 8,72 (1H, d, J 2,2), 8,36 (2H, d, J 7,3), 7,99 (2H, d, J 8,5), 7,60-7,55 (2H, m);
2-Amino-5-(2-formil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A66“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 2-formilfenil-boronskom kiselinom daje „A66“; postupak 1: HPLC/MS: 1,23 min, [M+H] = 319;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 10,08 (1H, s), 8,88 (1H, d, J 2,2), 8,81 (2H, d, J 7,3), 8,51 (1H, d, J 2,2), 8,32-8,28 (2H, m), 8,11-8,07 (1H, m), 7,83 (1H, td, J 7,6, 1,5), 7,72 (1H, t, J 7,2), 7,64 (1H, dd, J 7,6, 0,9);
Etil estar 3-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline („A67“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 3-etoksikarbonilfenilboronskom kiselinom daje „A67“; postupak 1: HPLC/MS: 1,48 min, [M+H] = 363;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,06 (1H, d, J 2,2), 8,85 (2H, d, J 7,3), 8,76 (1H, d, J 2,2), 8,41 (1H, t, J 1,7), 8,33 (2H, d, J 7,3), 8,13-8,03 (2H, m), 7,70 (1H, t, J 7,8), 4,41 (2H, q, J 7,1), 1,39 (3H, t, J 7,1);
2-Amino-5-(4-hidroksimetil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A68“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 4-(hidroksimetil)-fenilboronskom kiselinom; postupak 1: HPLC/MS: 1,12 min, [M+H] = 321;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,02 (1H, d, J 2,2), 8,83 (2H, d, J 7,3), 8,65 (1H, d, H J 2,2), 8,33 (2H, d, J 7,3), 7,79 (2H, d, J 8,2), 7,54 (2H, d, J 8,4), 4,63 (2H, s);
2-Amino-5-(3-hidroksi-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A69“)
4
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa pinakol estrom 3-hidroksifenil-boronske kiseline daje „A70“; postupak 1: HPLC/MS: 1,12 min, [M+H] = 307;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,02 (1H, d, J 2,2), 8,82 (2H, d, J 5,1), 8,62 (1H, s), 8,34 (2H, d, J 7,3), 7,36 (1H, t, J 7,8), 7,22 (2H, d, J 8,1), 6,96 (1H, dd, J 7,5, 1,8);
Etil estar 2-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]benzojeve kiseline („A70“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa etil-2-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoatom daje „A70“; postupak 1: HPLC/MS: 1,37 min, [M+H] = 363;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,86 (1H, d, J 2,1), 8,79 (2H, d, J 7,1), 8,40 (1H, d, J 2,0), 8,32 (2H, d, J 7,3), 8,12 (1H, dd, J 7,8, 0,9), 7,75 (1H, td, J 7,6, 1,1), 7,64 (1H, td, J 7,7, 0,9), 7,57 (1H, d, J 7,5), 4,23 (2H, q, J 7,1), 1,22 (3H, t);
Etil estar 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline („A71“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 4-etoksikarbonilfenilboronskom kiselinom daje „A71“; postupak 1: HPLC/MS: 1,46 min, [M+H] = 363;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,08 (1H, d, J 2,2), 8,84 (2H, d, J 7,2), 8,77 (1H, d, J 2,1), 8,33 (2H, d, J 7,2), 8,17 (2H, d, J 8,5), 7,97 (2H, d, J 8,4), 4,38 (2H, q, J 7,1), 1,38 (3H, t, J 7,1);
2-Amino-5-(4-hidroksi-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A72“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 4-hidroksibenzenboronskom kiselinom daje „A72“; postupak 1: HPLC/MS: 1,07 min, [M+H] = 307;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,99 (1H, d, J 2,1), 8,78 (2H, dd, J 7,2, 2,4), 8,51 (1H, t, J 2,1), 8,35 (2H, d, J 7,2), 7,61 (2H, dd, J 8,5, 1,8), 7,01 (2H, d, J 8,6);
2-Amino-5-(2-hidroksi-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A73“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenolom daje „A73“; postupak 1: HPLC/MS: 1,16 min, [M+H] = 307;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,95 (1H, d, J 2,1), 8,83 (2H, d, J 7,2), 8,62 (1H, d, J 2,1), 8,30 (2H, d, J 7,2), 7,53 (1H, dd, J 7,7, 1,5), 7,32-7,27 (1H, m), 7,11-7,07 (1H, m), 7,03-6,98 (1H, m);
2-Amino-5-(3-formil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A74“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 3-formilbenzenboronskom kiselinom daje „A75“; postupak 1: HPLC/MS: 1,29 min, [M+H] = 319;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 10,13 (1H, s), 9,13 (1H, d, J 2,2), 8,83-8,75 (3H, m), 8,36 (3H, d, J 7,2), 8,14-8,02 (2H, m), 7,78 (1H, t, J 7,7);
2-Amino-5-(4-formil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A75“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 4-formilbenzenboronskom kiselinom daje „A75“; postupak 1: HPLC/MS: 1,29 min, [M+H] = 319;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 10,10 (1H, s), 9,08 (1H, d, J 2,2), 8,86 (2H, d, J 7,2), 8,82 (1H, d, J 2,2), 8,32 (2H, d, J 7,3), 8,12-8,05 (4H, m);
2-Amino-5-(3-aminometil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A76“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa hlor hidratom 3-aminometilfenilboronske kiseline daje „A76“; postupak 1: HPLC/MS: 0,94 min, [M+H] = 320;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,99 (1H, d, J 2,3), 8,86 (2H, d, J 7,3), 8,65 (1H, d, J 2,2), 8,31 (2H, d, J 7,3), 7,93 (1H, s), 7,87 (1H, d, J 7,6), 7,61 (2H, dt, J 15,7, 7,7), 4,17 (2H, s);
2-Amino-5-(4-aminometil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A77“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa hlor hidratom 4-aminometilfenilboronske kiseline daje „A77“; postupak 1: HPLC/MS: 1,07 min, [M+H] = 320;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,02 (1H, d, J 2,2), 8,86 (2H, d, J 7,3), 8,73 (1H, d, J 2,3), 8,31 (2H, d, J 7,3), 7,91 (2H, d, J 8,4), 7,67 (2H, d, J 8,4), 4,15 (2H, s);
2-Amino-N-piridin-4-il-5-(3-sulfamoil-fenil)-nikotinamid („A78“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa pinakol estrom benzensulfonamid-3-boronske kiseline daje „A78“; postupak 1: HPLC/MS: 1,13 min, [M+H] = 370;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,01 (1H, d, J 2,2), 8,86 (2H, d, J 7,3), 8,74 (1H, d, J 2,3), 8,33-8,28 (3H, m), 8,05 (1H, d, J 7,8), 7,98 (1H, d, J 7,9), 7,77 (1H, t, J 7,9);
2-Amino-5-[3-(4-hidroksi-piperidin-1-sulfonil)-fenil]-N-piridin-4-il-nikotinamid („A79“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzensulfonil]-piperidin-4-ol daje „A79“; postupak 1: HPLC/MS: 1,29 min, [M+H] = 454;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,01 (1H, d, J 2,3), 8,86 (2H, d, J 7,3), 8,80 (1H, d, J 2,2), 8,30 (2H, d, J 7,3), 8,19-8,13 (2H, m), 7,87-7,80 (2H, m), 3,64-3,57 (1H, m), 3,25-3,17 (2H, m), 2,93-2,89 (2H, m), 1,83-1,75 (2H, m), 1,58-1,44 (2H, m);
Metil estar 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-2-fluoro-benzojeve kiseline („A80“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 3-fluoro-4-metoksikarbonilfenilboronskom kiselinom daje „A80“; postupak 1: HPLC/MS: 1,48 min, [M+H] = 367;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,10 (1H, d, J 2,2), 8,84 (3H, t, J 4,8, 2,5), 8,34 (2H, d, J 7,3), 8,09 (1H, t, J 8,0), 7,87 (1H, dd, J 12,2, 1,6), 7,80 (1H, dd, J 8,2, 1,7), 3,92 (3H, s);
Terc-butil estar {2-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-fenil}-karbaminske kiseline („A81“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa terc-butil estrom [2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-karbaminske kiseline daje „A81“; postupak 1: HPLC/MS: 1,38 min, [M+H] = 406;
Terc-butil estar {3-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-fenil}-karbaminske kiseline („A82“)
Reakcija 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida sa 3-(N-Bocamino)fenilboronskom kiselinom daje „A82“;
postupak 1: HPLC/MS: 1,56 min, [M+H] = 406.
Primer 12
2-Amino-5-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-karbamoil]-fenil}-N-piridin-4-il-nikotinamid („A83“)
12.1 4-[6-Amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeva kiselina („A31“) Rastvor etil estra 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline (290 mg, 0,08 mmol), THF (5 mL) i 1N NaOH (4 mL, 25,0) se meša na sobnoj temperaturi 14 sati. THF se uklanja u vakumu i smeša se zakiseli sa 1N HCl.
Rezultirajući talog se odvaja filtriranjem, opere sa vodom i osuši. Dobije se kao beli čvrsti oblik 260 mg željenog proizvoda; postupak 1: HPLC/MS: 1,21 min, [M+H] = 335;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,13 (1H, s), 8,93-8,70 (4H, m), 8,38 (2H, d, J 6,6), 7,97 (2H, d, J 8,4), 7,83 (1H, d, J 8,5).
Korišćenjem gore pomenutog postupka dobijaju se analogno sledeća jedinjenja:
3-[6-Amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline („A84“) Reakcija etil estra 3-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline daje „A84“; postupak 1: HPLC/MS: 1,21 min, [M+H] = 335;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,12 (1H, d, J 2,2), 8,85 (2H, d, J 7,2), 8,78 (1H, d, J 2,2), 8,44 (1H, s), 8,37 (2H, d, J 7,2), 8,10 (2H, d, J 7,9), 7,68 (1H, t, J 7,8);
2-[6-Amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline („A85“) Reakcija etil estra 2-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline daje „A85“; postupak 1: HPLC/MS: 1,15 min, [M+H] = 335;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,86 (1H, d, J 2,1), 8,79 (2H, d, J 7,1), 8,40 (1H, d, J 2,0), 8,32 (2H, d, J 7,3), 8,12 (1H, dd, J 7,8, 0,9), 7,75 (1H, td, J 7,6, 1,1), 7,64 (1H, td, J 7,7, 0,9), 7,57 (1H, d, J 7,5);
4-[6-Amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-2-fluoro-benzojeve kiseline („A86“)
Reakcija metil estra 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-2-fluoro-benzojeve kiseline daje „A86“; postupak 1: HPLC/MS: 1,22 min, [M+H] = 353;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,13 (1H, d, J 2,2), 8,83 (3H, t, J 4,7), 8,37 (2H, d, J 7,4), 8,10 (1H, t, J 8,0), 7,85 (1H, dd, J 12,1, 1,7), 7,78 (1H, dd, J 8,2, 1,7).
1
12.2 2-Amino-5-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-karbamoil]-fenil}-N-piridin-4-il-nikotinamid („A83“)
60 mg (0,18 mmol) 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline i 23,13 μL (0,22 mmol) N-(metoksietil)metilamina se rastvore u 2 mL DMF, dodaju se rastvoru 102,36 mg HATU ((2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronijum heksafluorofosfat) i 59,19 μL N-metilmorfolina. Smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. DMF isparava i proizvod se prečisti hromatografijom.
Dobija se 16 mg „A83“; postupak 1: HPLC/MS: 1,22 min, [M+H] = 406;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,05 (1H, d, J 2,2), 8,86 (2H, d, J 7,3), 8,74 (1H, d, J 2,2), 8,31 (2H, d, J 7,3), 7,89 (2H, d, J 8,0), 7,60 (2H, d, J 8,3), 3,75-3,57 (2H, m), 3,53-3,41 (3H, m), 3,38-3,19 (2H, m), 3,04 (3H, s).
Korišćenjem gore pomenutog postupka dobijaju se analogno sledeća jedinjenja:
2-Amino-5-(4-dietilkarbamoil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A87“)
Reakcija 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa dietil aminom daje „A87“; postupak 1: HPLC/MS: 1,36 min, [M+H] = 390;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,05 (1H, d, J 2,3), 8,86 (2H, d, J 7,3), 8,74 (1H, d, J 2,2), 8,31 (2H, d, J 7,3), 7,90 (2H, d, J 8,4), 7,55 (2H, d, J 8,3), 3,60-3,17 (4H, m), 1,29-1,00 (6H, m);
2-Amino-5-(4-karbamoil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A88“)
2
Reakcija 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa amonijakom daje „A88“; postupak 1: HPLC/MS: 1,10 min, [M+H] = 334;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,06 (1H, d, J 2,2), 8,86 (2H, d, J 7,2), 8,77 (1H, d, J 2,2), 8,31 (2H, d, J 7,2), 8,11 (2H, d, J 8,4), 7,94 (2H, d, J 8,4);
2-Amino-5-{4-[bis-(2-metoksi-etil)-karbamoil]-fenil}-N-piridin-4-il-nikotinamid („A89“) Reakcija 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa bis-(2-metoksi-etil)-aminom daje „A89“; postupak 1: HPLC/MS: 1,30 min, [M+H] = 450;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,08 (1H, d, J 2,2), 8,83 (2H, d, J 7,2), 8,72 (1H, d, J 2,1), 8,34 (2H, d, J 7,3), 7,88 (2H, d, J 8,2), 7,59 (2H, d, J 8,3), 3,73-3,26 (14H, m);
2-Amino-5-{4-[(2-dimetilamino-3til)-metil-karbamoil]-fenil}-N-piridin-4-il-nikotinamid („A90“)
Reakcija 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa N,N,N'-trimetiletilendiaminom daje „A90“; postupak 2: HPLC/MS: 1,55 min, [M+H] = 419;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,08 (1H, d, J 2,1), 8,80 (2H, dd, J 7,3, 1,1), 8,71 (1H, d, J 2,0), 8,35 (2H, d, J 7,3), 7,91 (2H, d, J 8,1), 7,69 (2H, d, J 8,1), 3,90 (2H, t), 3,46 (2H, t), 3,05 (3H, s), 2,95 (6H, s);
2-Amino-5-{4-[(2-dimetilamino-etil)-etil-karbamoil]-fenil}-N-piridin-4-il-nikotinamid („A91“)
Reakcija 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa N'-etil-N,N-dimetil-etan-1,2-diaminom daje „A91“; postupak 1: HPLC/MS: 1,08 min, [M+H] = 433;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,09 (1H, d, J 2,2), 8,80 (2H, d, J 7,3), 8,71 (1H, d, J 2,2), 8,36 (2H, d, J 7,4), 7,91 (2H, d, J 8,3), 7,64 (2H, d, J 8,3), 3,86 (2H, t), 3,44 (2H, t, J 6,4), 3,41-3,27 (2H, m), 2,98 (6H, s), 1,14 (3H, t, J 6,6);
2-Amino-5-[4-(2-metoksi-etilkarbamoil)-fenil]-N-piridin-4-il-nikotinamid („A92“)
Reakcija 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa 2-metoksi-etilaminom daje „A92“; postupak 1: HPLC/MS: 1,25 min, [M+H] = 392;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,10 (1H, d, J 2,2), 8,81 (2H, d, J 7,3), 8,74 (1H, d, J 2,2), 8,35 (2H, d, J 7,4), 8,11 (2H, d, J 8,5), 7,91 (2H, d, J 8,5), 3,55 (4H, s), 3,34 (3H, s);
2-Amino-5-{4-[bis-(2-hidroksi-etil)-karbamoil]-fenil}-N-piridin-4-il-nikotinamid („A93“)
4
Reakcija 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa 2-(2-hidroksi-etilamino)-etanolom daje „A93“; postupak 2: HPLC/MS: 1,62 min, [M+H] = 422;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,57 (1H, d, J 2,3), 8,49 (2H, dd, J 4,8, 1,5), 8,39 (1H, d, J 2,3), 7,77 (2H, d, J 8,3), 7,73 (2H, dd, J 4,8, 1,5), 7,49 (2H, d, J 8,3), 3,64-3,46 (8H, m);
2-Amino-5-[4-(3-metoksi-propilkarbamoil)-fenil]-N-piridin-4-il-nikotinamid („A94“)
Reakcija 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa 3-metoksi-propilaminom daje „A94“; postupak 1: HPLC/MS: 1,30 min, [M+H] = 406;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,11 (1H, d, J 2,2), 8,76 (2H, d), 8,69 (1H, d, J 2,1), 8,37 (2H, d, J 7,3), 8,07 (2H, d, J 3,3), 7,88 (2H, d, J 84), 3,48-3,45 (4H, m), 3,31 (3H, s), 1,88 (2H, p, J 6,5);
2-Amino-5-{4-[metil-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-karbamoil]-fenil}-N-piridin-4-ilnikotinamid („A95“)
Reakcija 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa metil-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-aminom daje „A95“; postupak 1: HPLC/MS: 1,07 min, [M+H] = 442;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,09 (1H, s), 9,08 (1H, d, J 2,1), 8,79 (2H, d, J 7,3), 8,70 (1H, d, J 2,0), 8,35 (2H, d, J 7,3), 7,89 (2H, d, J 8,3), 7,71 (1H, s), 7,68 (2H, d, J 8,3), 3,97 (2H, s), 3,00 (3H, s), 2,79 (3H, s);
Terc-butil estar 2-{4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzoilamino}-etil karbaminske kiseline („A96“)
Reakcija 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa tercbutil estrom (2-amino-etil)-karbaminske kiseline daje „A96“; postupak 1: HPLC/MS: 1,47 min, [M+H] = 477;
2-Amino-5-{3-[(2-metoksi-etil)-metil-karbamoil]-fenil}-N-piridil-4-il-nikotinamid („A97“)
Reakcija 3-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa N-(metoksi-etil)-metil-aminom daje „A97“; postupak 1: HPLC/MS: 1,23 min, [M+H] = 406;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,03 (1H, s), 8,86 (2H, d, J 7,3), 8,74 (1H, s), 8,31 (2H, d, J 7,4), 7,88 (2H, d, J 1,6), 7,62 (1H, t, J 7,9), 7,49 (1H, d, J 7,7), 3,73-2,96 (10H, m);
2-Amino-5-(3-dietilkarbamoil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A98“)
Reakcija 3-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa dietil aminom daje „A98“; postupak 1: HPLC/MS: 1,37 min, [M+H] = 390;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,04 (1H, d, J 2,1), 8,85 (2H, d, J 7,2), 8,74 (1H, d, J 2,1), 8,31 (2H, d, J 7,2), 7,89 (1H, d, J 8,1), 7,84 (1H, s), 7,62 (1H, t, J 7,7), 7,45 (1H, d, J 7,5), 3,57-3,23 (4H, m), 1,28-1,01 (6H, m);
2-Amino-5-(3-karbamoil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A99“)
Reakcija 3-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa amonijakom daje „A99“; postupak 2: HPLC/MS: 1,64 min, [M+H] = 334;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,07 (1H, d, J 2,2), 8,85 (2H, d, J 7,3), 8,76 (1H, d, J 2,2), 8,36 (1H, t, J 1,7), 8,32 (2H, d, J 7,3), 8,00 (2H, td, J 8,3, 1,6), 7,65 (1H, t, J 7,8);
2-Amino-5-(2-dietilkarbamoil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A100“)
Reakcija 2-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa dietil aminom daje „A100“; postupak 2: HPLC/MS: 1,35 min, [M+H] = 390;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,83 (2H, d, J 7,3), 8,81 (1H, d, J 2,2), 8,35 (1H, d, J 2,1), 8,31 (2H, d, J 7,3), 7,70-7,67 (1H, m), 7,62 (1H, td, J 7,6, 1,3), 7,56 (1H, ddd, J 6,0, 5,5, 1,4), 7,45 (1H, dd, J 7,5, 1,1), 3,47-3,30 (2H, m), 3,03 (2H, q, J 7,0), 1,02-0,91 (3H, m);
2-Amino-5-(2-karbamoil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A101“)
Reakcija 2-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzojeve kiseline sa amonijakom daje „A101“; postupak 1: HPLC/MS: 1,05 min, [M+H] = 334;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,86 (1H, d, J 2,1), 8,79 (2H, d, J 7,1), 8,40 (1H, d, J 2,0), 8,32 (2H, d, J 7,3), 8,12 (1H, dd, J 7,8, 0,9), 7,75 (1H, td, J 7,6, 1,1), 7,64 (1H, td, J 7,7, 0,9), 7,57 (1H, d, J 7,5);
2-Amino-5-{3-fluoro-4-[(2-metoksi-etil)-metil-karbamoil]-fenil}-N-piridin-4-il-nikotinamid („A102“)
Reakcija 4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-2-fluoro-benzojeve kiseline sa N-(metoksietil)-metilaminom daje „A102“; postupak 1: HPLC/MS: 1,34 min, [M+H] = 424;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,09 (1H, d, J 2,0), 8,81 (2H, d, J 7,2), 8,76 (1H, d, J 2,2), 8,35 (2H, d, J 7,3), 8,08 (1H, s), 7,82-7,69 (1H, m), 7,57 (1H, td, J 7,6, 2,9), 3,72 (1H, t, J 5,5), 3,63 (1H, t, J 5,5), 3,43 (2H, dd, J 10,0, 4,1), 3,36 (2H, s), 3,23 (1H, s), 3,10 (2H, s), 2,97 (1H, s);
Primer 13
2-Amino-5-(2-amino-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A103“)
13.1 Terc-butil estar 2-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-fenilkarbaminske kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija iz 2-amino-5-bromo-N-(2-etoksi-piridin-4-il)-nikotinamida i terc-butil estrom [2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-karbaminske kiseline analogno pripremanju „A62“; postupak 1: HPLC/MS: 1,34 min, [M+H] = 406;
13.2 2-Amino-5-(2-amino-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid
100 mg terc-butil estra {2-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-fenil}-karbaminske kiseline se rastvori u 2 mL dihlorometana. Doda se 0,5 mL HCl u dioksanu (4 molarni). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i čvrsti oblik se opere sa dihlorometanom. Dobija se 80 mg „A103“, hlor hidrat so; postupak 1: HPLC/MS: 1,17 min, [M+H] = 306;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,99 (1H, d, J 2,2), 8,85 (2H, d, J 7,3), 8,49 (1H, d, J 2,1), 8,43 (2H, d, J 7,5), 7,68-7,55 (4H, m).
Korišćenjem gore pomenutog postupka analogno se doibjaju sledeća jedinjenja:
2-Amino-5-(3-amino-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A104“)
Solvoliza (razlaganje rastvaračem) terc-butil estra {3-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-fenil}-karbaminske kiseline daje „A104“; postupak 1: HPLC/MS: 0,99 min, [M+H] = 306;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,02 (1H, d, J 2,2), 8,86 (2H, d, J 7,3), 8,69 (1H, d, J 2,2), 8,37 (2H, d, J 7,3), 7,94 (1H, d, J 8,1), 7,86 (1H, t, J 1,8), 7,70 (1H, t, J 7,9), 7,54 (1H, dd, J 8,0, 1,2);
2-Amino-5-[4-(2-amino-etilkarbamoil)-fenil]-N-piridin-4-il-nikotinamid („105“)
Solvoliza terc-butil estra 2-{4-[6-amino-5-(piridin-4-ilkarbamoil)-piridin-3-il]-benzoilamino}-etil)-karbaminske kiseline daje „A105“; postupak 2: HPLC/MS: 1,57 min, [M+H] = 377;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,18 (1H, d, J 2,2), 8,77 (2H, d, J 7,3), 8,72 (1H, d, J 2,2), 8,42 (2H, d, J 7,3), 8,13 (2H, d, J 8,4), 7,96 (2H, d, J 8,5), 3,67 (2H, t, J 10,6, 4,6), 3,14 (2H, t, J 5,8).
Primer 14
2-Amino-N-piridin-4-il-5-(2-sulfamoil-fenil)-nikotinamid („A106“)
1
14.1 2-Amino-5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid
Jedinjenje se dobija reakcijom 2-amino-5-bromo-N-(2-etoksi-piridin-4-i)-nikotinamida sa 2-terc-butilsulfamoil-benzenboronskom kiselinom analogno koraku 1 za „A62“; postupak 1: HPLC/MS: 1,41 min, [M+H] = 426;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,86-8,80 (3H, m), 8,39 (1H, d, J 2,1), 8,28 (2H, d, J 7,3), 8,15 (1H, dd, J 7,9, 1,2), 7,73 (2H, dtd, J 31,4, 7,6, 1,4), 7,57 (1H, dd, J 7,6, 1,2), 1,09 (9H, s).
14.2 2-Amino-N-piridin-4-il-5-(2-sulfamoil-fenil)-nikotinamid („A106“)
20 mg 2-Amino-5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamida se rastvori u 0,5 mL trifluorosirćetne kiseline. Smeša se meša na 80°C tokom 14 sati. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, doda se 2 mL heptana i rastvarač se uklanja u vakumu, ostatak se rastvori u metilen hloridu i rezultirajući talog se odvaja filtriranjem, da se dobije 17 mg „A106“ kao so trifluorosirćetne kiseline; postupak 1: HPLC/MS: 1,07 min, [M+H] = 370;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,86 (1H, d, J 2,2), 8,82 (2H, d, J 7,3), 8,42 (1H, d, J 2,2), 8,33 (2H, d, J 7,5), 8,18 (1H, dd, J 7,8, 1,4), 7,73 (2H, dtd, J 22,4, 7,6, 1,4), 7,58 (1H, dd, J 7,4, 1,4).
Primer 15
2-Amino-5-[4-(terc-butilamino-metil)-fenil]-N-piridin-4-il-nikotinamid („A107“)
1 1
15.1 2-Amino-5-(4-formil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid
Jedinjenje iz naslova se dobija reakcijom 2-amino-5-bromo-N-(2-etoksi-piridin-4-il)-nikotinamida sa 4-formilbenzenboronskom kiselinom analogno koraku 1 za „A62“; postupak 1: HPLC/MS: 1,29 min, [M+H] = 319;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 10,10 (1H, s), 9,08 (1H, d, J 2,2), 8,86 (2H, d, J 7,2), 8,82 (1H, d, J 2,2), 8,32 (2H, d, J 7,3), 8,12-8,05 (4H, m).
15.2 2-Amino-5-[4-(terc-butilamino-metil)-fenil]-N-piridin-4-il-nikotinamid („A107“)
70 mg NaB(OAc)3H se doda smeši 50 mg 2-amino-5-(4-formil-fenil)-N-piridin-4-ilnikotinamida, 20,6 μL terc-butilamina i 9 μL sirćetne kiseline u 0,5 mL 1,2-dihloroetana i 0,5 mL tetrahidrofurana. Rezultirajuća suspenzija se međa na 50°C tokom 14 sati. Reakciona smeša se učini baznom sa 2N NaOH rastvorom i ekstrakuje sa dihlorometanom. Organski sloj se opere sa slanim rastvorom, onda se odvaja i osuši preko Na2SO4. Sredstvo za sušenje se filtrira i rastvarač se uklanja u vakumu. Proizvod se prečisti hromatografijom da se dobije prinos 10 mg „A107“ kao beli čvrsti oblik; postupak 1: HPLC/MS: 1,10 min, [M+H] = 376;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 9,05 (1H, d, J 2,2), 8,84 (2H, d, J 7,3), 8,75 (1H, d, J 2,2), 8,34 (2H, d, J 7,3), 7,94 (2H, d, J 8,4), 7,73 (2H, d, J 8,4), 4,20 (2H, s), 1,44 (9H, s).
Primer 16
2-Amino-5-(2-etilsulfamoil-fenil)-N-piridin-4-il-nikotinamid („A108“)
1 2
Pod atmosferom argona, reakcioni sud se napuni sa 100 mg 2-amino-5-bromo-N-piridin-4-il-nikotinamida, 86 mg bis(pinakolat)diborona, 5 mL degasifikovanog N,N-dimetil-formamida i 134 mg kalijum acetata i meša se na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud se napuni sa 27 mg (1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen)dihloropaladijuma(II) i meša se na 80°C tokom 14 sati. Dodaju se rastvoru 108 mg 2-bromo-N-etil-benzensulfonamida, 27 mg (1,1'(bis(difenilfosfino)-ferocen)dihloro-paladijuma(II) i 200 μL vode. Reakciona smeša se meša na 100°C tokom 14 sati, ohladi se do sobne temperature i isparava. Proizvod se prečisti hromatografijom. Dobija se 8 mg „A108“; postupak 1: HPLC/MS: 1,32 min, [M+H] = 398;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8,95 (1H, d, J 2,0), 8,73 (2H, d, J 7,3), 8,38 (1H, d, J 2,1), 8,36 (2H, d, J 7,3), 8,14 (1H, d, J 7,9), 7,76 (1H, t, J 7,5), 7,70 (1H, t, J 7,7), 7,57 (1H, d, J 7,5), 2,85 (2H, q, J 7,2), 1,01 (3H, t, J 7,2).
IC50 vrednosti jedinjenja prema pronalasku koja inhibiraju TBK1 i IKK ε
1
14
Sledeći primeri se odnose na medikamente:
Primer A: Bočice za ubrizgavanje
Rastvor 100 g aktivnog sastojka formule I i 5 g dinatrijum vodonikfosfata u 3 L bidestilovane vode se podesi na pH 6,5 korišćenjem 2 N hlorovodonične kiseline, sterilno se filtrira, transferiše u bočice za ubrizgavanje, liofiliše pod sterilnim uslovima
1
i zapečati pod sterilnim uslovima. Svaka bočica za ubrizgavanje sadrži 5 mg aktivnog sastojka.
Primer B: Supozitorije
Smeša 20 g aktivnog sastojka formule I sa 100 g soja lecitina i 1400 g kakaovog ulja se istopi, sipa u modle i dopusti se da se ohlade. Svaka supozitorija sadrži 20 mg aktivnog sastojka.
Primer C: Rastvor
Rastvor se priprema od 1 g aktivnog sastojka formule I, 9,38 g NaH2PO4 · 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 · 12 H2O i 0,1 g benzalkonijum hlorida u 940 ml bidestilisanoj vodi. Vrednost pH se podesi na 6,8, i rastvor se napravi do 1 L i steriliše zračenjem. Ovaj rastvor može biti upotrebljen u obliku kapi za oči.
Primer D: Mast
500 mg aktivnog sastojka formule I se smeša sa 99,5 g vazelina pod aseptičnim uslovima.
Primer E: Tablete
Smeša 1 kg aktivnog sastojka formule I, 4 kg laktoze, 1,2 kg krompirovog skroba, 0,2 kg talka i 0,1 kg magnezijum stearata se presuje na konvencionalan način da se dobiju tablete na takav način da svaka tableta sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Primer F: Dražeje
Tablete se presuju analogno Primeru E i potom oblažu na konvencionalan način sa oblogom saharoze, krompirovog skroba, talka, tragakanta i boje.
Primer G: Kapsule
2 kg aktivnog sastojka formule I se uvodi u tvrde želatinske kapsule na konvencionalan način tako što svaka kapsula sadrži 20 mg aktivnog sastojka.
1
Primer H: Ampule
Rastvor 1 kg aktivnog sastojka formule I u 60 L bidestilovane vode se sterilno filtrira, transferiše u ampule, liofiliše pod sterilnim uslovima i zapečati pod sterilnim uslovima. Svaka ampula sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
1

Claims (11)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenja formule I
    naznačena time, što u njima X označava CH, R označava Het, R<1>označava piridil, pirimidil, piridazinil ili furo[3,2-b]piridil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili monosupstituisan sa Hal, A, OR<5>, COOA, COOH, CON(R<5>)2 i/ili NR<5>COA', Het označava furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, piridil, pirimidinil, triazolil, tetrazolil, tiadiazol, piridazinil, pirazinil, indolil, izoindolil, benzimidazolil, indazolil, hinolil, 1,3-benzodioksolil, benzotiofenil, benzofuranil ili imidazopiridil, gde je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa A, COA, (CH2)pHet<2>, OH, OA, Hal, (CH2)pN(R<5>)2, NO2, CN, (CH2)pCOOR<5>, (CH<2>)pCON(R<5>)2, NR<5>COA, (CH2)pCOHet<2>i/ili (CH2)pfenil, Het<2>označava dihidropirolil, pirolidinil, tetrahidroimidazolil, dihidropirazolil, tetrahidropirazolil, dihidropiridil, tetrahidropiridil, piperidinil, morfolinil, heksahidropiridazinil, heksahidropirimidinil, [1,3]dioksolanil, piperazinil, gde je svaki nesupstituisan ili monosupstituisan sa OH i/ili A, A' označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kojem 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F, A označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-10 C atoma, u kome jedna ili dve nesusedne CH i/ili CH2 grupe mogu biti zamenjene sa N, O, S atomima i/ili –CH=CH- grupama i/ili dodatno 1-7H atoma mogu biti zamenjeni sa F, R<5>označava H ili neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kome 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F, Hal označava F, Cl, Br ili I, n označava 0, 1, 2, 3 ili 4, p označava 0, 1 ili 2, q označava 1, 2, 3 ili 4, i njihove farmaceutski korisne soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  2. 2. Jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačena time, što Het označava tienil, pirazolil, piridil, gde je svaki nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, (CH2)pHet<2>, (CH2)pCON(R<5>)2 i/ili (CH2)pfenil, i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  3. 3. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1-2, naznačena time, što Het<2>označava pirolidinil, piperidinil, morfolinil, [1,3]dioksolanil, piperazinil, gde je svaki nesupstituisan ili monosupstituisan sa OH i/ili A, i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  4. 4. Jedinjenja prema jednom ili više od Zahteva 1-3, naznačena time, što A označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kojima jedna ili dve ne-susedne CH i/ili CH2 grupe mogu biti zamenjene sa N i/ili O atomima i/ili dodatno 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F, i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  5. 5. Jedinjenja prema jednom ili više od Zahteva 1-4, naznačena time, što X označava CH, R označava Het, R<1>označava piridil, pirimidil, piridazinil ili furo[3,2-b]piridil, gde je svaki nesupstituisan ili monosupstituisan sa Hal, A, OR<5>, COOA, COOH, CON(R<5>)2 i/ili NR<5>COA', 1 Het označava tienil, pirazolil, piridil, gde je svaki nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa A, (CH2)pHet<2>, (CH2)pCON(R<5>)2 i/ili (CH2)pfenil, Het<2>označava pirolidinil, piperidinil, morfolinil, [1,3]dioksolanil, piperazinil, gde je svaki nesupstituisan ili monosupstituisan sa OH i/ili A, A' označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kojem 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F, A označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kojem jedna ili dve ne-susedne CH i/ili CH2 grupe mogu biti zamenjene sa N i/ili O atomima i/ili dodatno 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F, R<5>označava H ili neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-6 C atoma, u kojem 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F, Hal označava F, Cl, Br ili I, n označava 0, 1, 2, 3 ili 4, p označava 0, 1 ili 2, q označava 1, 2, 3 ili 4, i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim razmerama.
  6. 6. Jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačena time, što su odabrana do grupe
    11
    i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  7. 7. Postupak pripremanja jedinjenja formule I prema Zahtevima 1-6 i njihovih farmaceutski upotrebljivih soli, tautomera i stereoizomera, naznačen time, što a) jedinjenje formule II
    u kojoj Y označava Br ili I, X i R<1>imaju značenja naznačena u Zahtevu 1, reaguje sa jedinjenjem formule III R-L III u kojoj R ima značenje naznačeno u Zahtevu 1 dok L označava boronsku kiselinu ili estar grupu boronske kiseline, 11 ili b) jedinjenje formule IV,
    u kojoj R i X imaju značenja naznačena u Zahtevu 1 dok L1 označava Cl, Br, I ili slobodnu ili reaktivno funkcionalno modifikovanu OH grupu, reaguje sa jedinjenjem formule V R<1>-NH2 V U kojoj R1 ima značenje naznačeno u Zahtevu 1, i/ili se baza ili kiselina formule I konvertuje u jednu od njenih soli.
  8. 8. Medikamenti, naznačeni time, što se sastoje od bar jednog jedinjenja prema Zahtevu 1-6 i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i opciono vezivnih sredstava i/ili adjuvanata.
  9. 9. Jedinjenja prema Zahtevu 1-6 i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima, naznačena time, što služe za upotrebu u tretmanu kancera, septičkog šoka, primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG), hiperplazije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, ateroskleroze, retinopatije, osteoartritisa, endometrioze, hronične inflamacije i/ili neurodegenerativnih bolesti.
  10. 10. Jedinjenja formule I prema Zahtevu 1-6 i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli, tautomeri i stereoizomeri, naznačeni time, što služe za upotrebu u tretmanu tumora gde se terapeutski efektivna količina jedinjenja formule I daje u kombinaciji sa jedinjenjem iz grupe 1) modulatora estrogen receptora, 2) modulatora androgen receptora, 3) modulatora retinoidnog receptora, 4) citotoksičnog sredstva, 5) antiproliferativnog sredstva,6) inhibitora prenil-protein transferaze, 7) inhibitora HMG-CoA reduktaze, 8) inhibitora HIV proteaze, 9) inhibitora reverzne transkriptaze i 10) daljih inhibitora angiogeneze.
  11. 11. Jedinjenja formule I prema Zahtevu 1-6 i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli, tautomeri i stereoizomeri, naznačeni time, što služe za upotrebu u tretmanu tumora, pri čemu se efektivna količina jedinjenja formule I daje u kombinaciji sa radioterapijom i jedinjenjem iz grupe 1) modulatora estrogen receptora, 2) modulatora androgen receptora, 3) modulatora retinoidnog receptora, 4) citotoksičnog sredstva, 5) antiproliferativnog sredstva,6) inhibitora prenil-protein transferaze, 7) inhibitora HMG-CoA reduktaze, 8) inhibitora HIV proteaze, 9) inhibitora reverzne transkriptaze i 10) daljih inhibitora angiogeneze. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 11
RS20181427A 2011-05-23 2012-04-11 Piridin- i pirazin derivati RS58015B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161488997P 2011-05-23 2011-05-23
PCT/US2012/032983 WO2012161877A1 (en) 2011-05-23 2012-04-11 Pyridine-and pyrazine derivatives
EP12715279.1A EP2714677B1 (en) 2011-05-23 2012-04-11 Pyridine-and pyrazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58015B1 true RS58015B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=45976540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181427A RS58015B1 (sr) 2011-05-23 2012-04-11 Piridin- i pirazin derivati

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9273029B2 (sr)
EP (1) EP2714677B1 (sr)
JP (3) JP6054954B2 (sr)
KR (1) KR101581522B1 (sr)
CN (1) CN103748086B (sr)
AU (1) AU2012259333B2 (sr)
BR (1) BR112013029640A2 (sr)
CA (1) CA2832605C (sr)
DK (1) DK2714677T3 (sr)
EA (1) EA023364B1 (sr)
ES (1) ES2699256T3 (sr)
HR (1) HRP20181884T1 (sr)
IL (1) IL229528A (sr)
LT (1) LT2714677T (sr)
MX (1) MX352975B (sr)
PL (1) PL2714677T3 (sr)
PT (1) PT2714677T (sr)
RS (1) RS58015B1 (sr)
SG (1) SG194105A1 (sr)
SI (1) SI2714677T1 (sr)
WO (1) WO2012161877A1 (sr)
ZA (1) ZA201307429B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2714677T (lt) * 2011-05-23 2018-12-10 Merck Patent Gmbh Piridino ir pirazino dariniai
GB201303109D0 (en) 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
KR102249564B1 (ko) * 2013-08-07 2021-05-07 메르크 파텐트 게엠베하 피페리딘 우레아 유도체
CA2932353A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Steven P. Treon Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
EP3079683A4 (en) 2013-12-13 2017-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US9758505B2 (en) 2014-02-12 2017-09-12 Iteos Therapeutics 3-(indol-3-yl)-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
EA201650031A1 (ru) 2014-05-15 2017-06-30 Итеос Терапьютик Производные пирролидин-2,5-диона, фармацевтические композиции и способы применения в качестве ингибиторов ido1
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
NZ729618A (en) 2014-09-26 2018-07-27 Gilead Sciences Inc Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
WO2016057338A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of tbk1
EP3715346B1 (en) 2014-10-22 2024-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
MA41598A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
MX2017011951A (es) 2015-03-17 2018-06-15 Pfizer Derivados sustituidos de indol 3 novedosos, composiciones farmaceuticas y metodos para uso.
EP3334733A1 (en) 2015-08-10 2018-06-20 Pfizer Inc 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
CU20180059A7 (es) 2015-12-17 2018-10-04 Gilead Sciences Inc Compuestos inhibidores de la quinasa de unión a tank
EP3390387B1 (en) 2015-12-18 2021-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
MX388518B (es) 2016-07-20 2025-03-19 Novartis Ag Derivados de aminopiridina y su uso como inhibidores selectivos de alk-2.
DE102016113714A1 (de) 2016-07-26 2018-02-01 Rosa Karl Transfektionsverfahren mit nicht-viralen Genliefersystemen
GB201702947D0 (en) 2017-02-23 2017-04-12 Domainex Ltd Novel compounds
PE20191788A1 (es) * 2017-04-27 2019-12-24 Ishihara Sangyo Kaisha Compuesto de n-(4-piridil)nicotinamida o sal del mismo
JP7717065B2 (ja) 2019-11-22 2025-08-01 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
WO2021257532A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Incyte Corporation Alk2 inhibitors for the treatment of anemia
CA3195121A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Robert A. Volkmann Heteroaryl amide inhibitors of cd38
CN116099004B (zh) * 2022-12-30 2024-01-30 深圳开悦生命科技有限公司 Rna解旋酶dhx33抑制剂在制备用于治疗膀胱癌的药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
CA2555402A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
TW200800203A (en) * 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
JP2009535386A (ja) 2006-05-03 2009-10-01 アストラゼネカ アクチボラグ チアゾール誘導体および抗腫瘍剤としてのその使用
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
JP2011500778A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリジン及びピラジン誘導体−０８３
US20100056524A1 (en) * 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
ES2921576T3 (es) 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
GB0903759D0 (en) 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
KR20120120307A (ko) * 2010-01-19 2012-11-01 아스트라제네카 아베 피라진 유도체
LT2714677T (lt) * 2011-05-23 2018-12-10 Merck Patent Gmbh Piridino ir pirazino dariniai

Also Published As

Publication number Publication date
IL229528A (en) 2016-11-30
US9273029B2 (en) 2016-03-01
SG194105A1 (en) 2013-11-29
ZA201307429B (en) 2015-01-28
JP6054954B2 (ja) 2016-12-27
PT2714677T (pt) 2018-11-29
AU2012259333B2 (en) 2017-06-08
JP6763904B2 (ja) 2020-09-30
PL2714677T3 (pl) 2019-02-28
HRP20181884T1 (hr) 2019-01-11
CN103748086B (zh) 2016-05-25
JP2018115201A (ja) 2018-07-26
SI2714677T1 (sl) 2018-12-31
JP2014518884A (ja) 2014-08-07
EP2714677A1 (en) 2014-04-09
EA023364B1 (ru) 2016-05-31
MX2013012979A (es) 2013-12-06
MX352975B (es) 2017-12-15
HK1196601A1 (zh) 2014-12-19
BR112013029640A2 (pt) 2017-06-13
AU2012259333A1 (en) 2013-11-14
EA201301302A1 (ru) 2014-04-30
KR20140016358A (ko) 2014-02-07
JP2016196492A (ja) 2016-11-24
KR101581522B1 (ko) 2015-12-31
ES2699256T3 (es) 2019-02-08
CA2832605C (en) 2016-03-29
WO2012161877A1 (en) 2012-11-29
IL229528A0 (en) 2014-01-30
EP2714677B1 (en) 2018-08-22
AU2012259333A2 (en) 2013-11-14
LT2714677T (lt) 2018-12-10
DK2714677T3 (en) 2018-11-26
CN103748086A (zh) 2014-04-23
US20140142097A1 (en) 2014-05-22
CA2832605A1 (en) 2012-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2714677B1 (en) Pyridine-and pyrazine derivatives
DK2753615T3 (en) BENZONITRIL DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
CN104093722B (zh) 作为TBK1和IKK抑制剂的呋喃并[3,2-b]-和噻吩并[3,2-b]吡啶衍生物
CN103596938B (zh) 噻唑衍生物
AU2012342891B2 (en) 3-Cyanoaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridine derivatives
HK1196601B (en) Pyridine-and pyrazine derivatives
HK1202550B (en) Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
HK1199880B (en) Benzonitrile derivatives as kinase inhibitors
HK1194067B (en) Thiazole derivatives