Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS58039B1 - Oralno doziranje glp-1 jedinjenja - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS58039B1 - Oralno doziranje glp-1 jedinjenja - Google Patents

Oralno doziranje glp-1 jedinjenja

Info

Publication number
RS58039B1
RS58039B1 RS20181145A RSP20181145A RS58039B1 RS 58039 B1 RS58039 B1 RS 58039B1 RS 20181145 A RS20181145 A RS 20181145A RS P20181145 A RSP20181145 A RS P20181145A RS 58039 B1 RS58039 B1 RS 58039B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
peptide
composition
glp
ethoxy
preceding embodiments
Prior art date
Application number
RS20181145A
Other languages
English (en)
Inventor
Flemming Seier Nielsen
Per Sauerberg
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48190381&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58039(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of RS58039B1 publication Critical patent/RS58039B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Predmetni pronakazak se odnosi na poboljšane primene GLP-1 peptida u oralnoj terapiji.
STANJE TEHNIKE
Oralni način primene je svakako našire korišćen način administracije leka.
Administracija peptida i proteina, kao što je GLP-1 peptid, je međutim često ograničena na parenteralne načine davanje pre nego na poželjnu oralnu primenu zbog nekoliko prepreka, kao što je enzimsko razlaganje u gastrointestinalnom traktu i intestinalnoj mukozi, nepotpuna apsropcija iz intestinalne mukoze, kao i metabolizam prvog prolaza u jetri.
WO2007/024700 odnosi se na postupke za smanjenje telesne težine i tretiranje dijabetesa primenom eksendin peptida.
Prema tome postoji potreba za poboljšanim postupkom primene ili upotrebe GLP-1 peptida oralnim putem gde je prihvatljiva koncentracija plazme.
KRATAK OPIS
Predmetni pronalazak odnosi se na čvrstu kompoziciju koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač za upotrebu kao lek za oralnu primenu, pri čemu a) dati peptid ima poluživot u plazmi ljudi od najmanje 60 sati, b) data kompozicija je administrirana najmanje 3 puta i c) data kompozicija je administrirana tako da odnos između polu-života u plazmi naznačenog peptida kod ljudi u danima i doznog intervala date kompozicije u danima iznosi više od 2:1. U narednoj realizaciji data kompozicija je administrirana svaki drugi dan ili češće.
Takođe je opisan i postupak medicinskog lečenja koji obuhvata oralno davanje, pacijentu kojem je to potrebno, čvrste kompozicije koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač, pri čemu dati peptid ima poluživot u plazmi čoveka od najmanje 60 sati, pri čemu je data kompozicija administrirana najmanje 3 puta, i pri čemu a) data kompozicija je administrirana svaki drugi dan ili češće; ili b) data kompozicija je administrirana tako da odnos između poluživota u plazmi naznačenog peptida kod ljudi u danima i doznog intervala date kompozicije u danima iznosi više od 2:1.
Pronalazak takođe može da reši probleme koji će biti očigledni iz opisa realizacija datih kao primeri.
Kompozicija pronalaska je za upotrebu u postupcima koji obuhvataju administraciju GLP-1 peptida, npr. subjektu kojem je to potrebno. U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je administriran u količini koja se kreće u opsegu od 0,5 - 100 mg, kao recimo u opsegu od 0,5 - 50 mg ili 0,5 - 25mg. U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je administriran u količini koja se kreće u opsegu 1-25 mg ili 5-50mg. U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je administriran u količini koja se kreće u opsegu od 0,5-10 mg ili 0,5-5 mg. U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je administriran u dozi koja obezbeđuje stabilno stanje prosečne koncentracije datog peptida u plazmi od 1-1000 nM, kao recimo 1-300 nM ili 10–100 nM.
OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak odnosi se na kompoziciju za upotrebu u postupcima (kao što su dozni režimi) za oralno administriranje GLP-1 peptida sa polu-životom u plazmi čoveka od najmanje 60 sati ili drugim rečima, za poboljašnu upotrebu datog GLP-1 peptida u terapiji za lečenje npr. dijabetesa tipa 2. GLP-1 peptid se može administrirati u čvrstom doznom obliku kao što je tableta.
Za GLP-1 peptide sa polu-životom u plazmi čoveka od najmanje 60 sati očekivano bi bilo da poželjno budu uključeni u oralni dozni režim sa niskom frekvencom primene, npr. administracija jednom nedeljno; ovi dozni režimi su na primer korišćeni za s.c. administraciju GLP-1 peptida semaglutidina jednom nedeljno. Na primer, semaglutid se može administrirati injekcijom, kao što je s.c. injekcija u obliku vodene kompozicije koja sadrži 1,34 mg/ml semaglutida, 1,42 mg/ml dinatrijum fosfat dihidrata, 14,0 mg/ml propilen glikola, 5,50 mg/ml fenola, pH 7.4; pri čemu je pH podešeno dodatkom hlorovodonične kiseline i/ili natrijum hidroksida. Alternativno, semaglutid se može administrirati injekcijom, kao što je s.c. injekcija, u obliku vodene kompozicije koja sadrži 4,1 mg/ml semaglutida, 1,42 mg/ml dinatrijum fosfat dihidrata, 14,0 mg/ml propilen glikola, 5,50 mg/ml fenola, pH 7.4; pri čemu je pH podešeno dodatkom hlorovodonične kiseline i/ili natrijum hidroksida.
Međutim, pronalazači su neočekivano otkrili da je promenljivost koncentracije GLP-1 peptida u plazmi manja kada je doziranje GLP-1 peptida prema postupcima ili primenama pronalaska. Pod predmetnim pronalaskom može se smatrati i dozni režimi za oralnu adiministraciju GLP-1 peptida sa polu-životom u plazmi čoveka od najmanje 60 sati, a koji obuhvata oralnu administraciju datog GLP-1 peptida češće nego što bi bilo sugerissano poluživotom datog GLP-1 peptida, pri čemu dati GLP-1 peptid može da bude administriran u čvrstom doznom obliku, kao što je tableta.
Sledeći primeri ilustruju jedan aspekt pronalaska: Oralna administracija jednom dnevno tablete koja sadrži GLP-1 peptid semaglutid pruža neočekivano nižu promenljivost koncentracije datog peptida u plazmi kada se administrira tokom određenog vremenskog perioda (npr. mesec dana) u poređenju sa oralnom administracijom datog peptida primenom alternativnog doznog režima toko istog vremenskog perioda (npr. dozni režim administracije jednom nedeljno). Primeri 1-3 ovde dati neočekivano pokazuju da dnevna oralna administracija tablete koja sadrži GLP-1 peptide pruža smanjen varijabilitet u koncentraciji plazme. Očekivano je da bi dozni režim administracije GLP-1 peptida jednom nedeljno doveo do promenljvosti koncentracije GLP-1 peptida u plazmi slično opsegu za jednodoznu administraciju.
Prilikom upotrebe kompozicije GLP-1 peptida prema pronalasku, promenljivost koncentracije GLP-1 peptida u plazmi je neočekivano manja kada se meri koncentracija GLP-1 proteina u plazmi nakon svakog doziranja populaciji u odnosu na merenja koja se izvode nakon alternativnog doznog režima.
U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na određene oralne dozne režime GLP-1 peptida koji omogućavaju poboljšanja u varijabilitetu koncetracije datog GLP-1 peptida u plazmi. U nekim realizacijama GLP-1 peptid je administriran doznim režimom koji obezbeđuje poboljšan varijabilitet u odnosu na administraciju nakon alternativnog doznog režima.
Smanjenje varijabiliteta u koncentraciji u plazmi i shodno tome manja razlika između minimalnih i maksimalnih koncentracija u plazmi, kod populacije i/ili kod pacijenata, dovelo bi do slabijih sporednih efekata povezanih sa GLP-1 (kao što su mučnina i povraćanje) i boljeg efekta medicinskog tretmana (kao što je sniženje nivoe glukoze u krvi i telesne težine).
U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na čvrste kompozicije koje sadrže GLP-1 peptid i pojačavač za upotrebu kao lek za oralnu administraciju, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi čoveka od najmanje 60 sati, a pri čemu data kompozicija je administrirana najmanje 3 puta i pri čemu je kompozicija administrirana svaki drugi dan ili češće. U nekim realizacijama predmetni pronalazak se odnosi na postupak medicinskog lečenje koji obuhvata oralno davanje pacijentu kojem je to potrebno, čvrste kompozicije koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi čoveka od najmanje 60 sati, a pri čemu data kompozicija je administrirana najmanje 3 puta i pri čemu je kompozicija administrirana svaki drugi dan ili češće.
U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska je za upotrebu u postupcima koji obuhvataju administraciju dva puta dnevno, jednom dnevno ili svaki drugi dan. U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska je za upotrebu u postupku koji obuhvata administraciju barem svaki drugi dan (tj. administraciju svaki dan ili češće), najmanje jednom dnevno ili najmanje dva puta dnevno.
Ne očekuje se da dođe do smanjenja varijacije sve do nakon administracije primenom doznog režima pronalaska. Prema tome, u nekim realizacijama postupak ili primena pronalaska izvodi se tokom određenog vremenskog perioda, kao što je administracija od barem 3 puta. U nekim realizacijama, postupak ili primena obuhvataju administraciju od najmanje 5 puta ili najmanje 7 puta. U nekim realizacijama, postupak ili primena obuhvataju administraciju od najmanje 10 puta, barem 14 puta ili najmanje 21 put. U nekim realizacijama, postupak ili upotreba traje najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje ili najmanje 4 nedelje.
Varijabilitet je određen poređenjem nivoa koncentracije u plazmi (tj. Cmax, AUC ili Csrednja vrednost) u doznim intervalima (tj. od jednog oralnog doziranja do sledećeg oralnog doziranja). U nekim realizacijama „varijabilitet” ovde naveden, a kada se koristi u vezi sa koncentracijom GLP-1 peptida u plazmi, označava %CV u nivou koncentracije GLP-1 peptida u plazmi (tj. Cmax, AUC ili Csrednja vrednost) u doznom intervalu. U nekim realizacijama „varijabilitet” ovde dat, a kada se koristi u vezi sa koncentracijom GLP-1 peptida u plazmi, označava %CV ili %RSD u nivou koncentracije GLP-1 peptida u plazmi (tj. Cmax, AUC ili Csrednja vrednost) nakon svakog doziranja populaciji.
U nekim realizacijama, kompozicije pronalaska su posebno pogodne za oralnu administraciju GLP-1 peptida za koje je bioraspoloživost mala. Mala bioraspoloživot može da bude bioraspoloživost manja od 10%. Kao što je ovde korišćen, izraz „bioraspoloživost” jedinjenja odnosi se na koncentraciju datog jedinjenja u plazmi, administriranog oralno u odnosu na koncentraciju u plazmi iste količine datog jedinjenja administriranog intravenski.
U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na kompoziciju za upotrebu u oralnoj administraciji farmaceutski aktivnog GLP-1 peptida subjektu, pri čemu dati peptid ima poluživot u plazmi čoveka od najmanje 60 sati, i pri čemu dati postupak obuhvata korak administriranja datog peptida svaki drugi dan ili češće u terapeutski efikasnoj količini. U nekim realizacijama pronalaska, polu-život GLP-1 peptida u plazmi čoveka iznosi oko 70 sati, a dati postupak obuhvata korak administriranja datog peptida svaki drugi dan ili češće u terapeutski efikasnoj količini. U nekim realizacijama, polu-život GLP-1 peptida u plazmi čoveka iznosi najmanje 100 sati, a dati postupak obuhvata korak administriranja datog peptida svaki drugi dan ili češće u terapeutski efikasnoj količini. U nekim realizacijama, poluživot GLP-1 peptida u plazmi čoveka iznosi najmanje 120 sati, a dati postupak obuhvata korak administriranja datog peptida svaki drugi dan ili češće u terapeutski efikasnoj količini. U nekim realizacijama, polu-život GLP-1 peptida u plazmi čoveka iznosi najmanje 160 sati, a dati postupak obuhvata korak administriranja datog peptida svaki drugi dan ili češće u terapeutski efikasnoj količini.
U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na GLP-1 peptid za upotrebu kao oralni farmaceutski preparat svaki drugi dan ili češće za lečenje dijabetesa, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi čoveka od najmanje 60 sati. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na GLP-1 peptid za upotrebu kao oralni farmaceutski preparat svaki drugi dan ili češće za lečenje dijabetesa, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi čoveka od najmanje 70 sati. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na GLP-1 peptid za upotrebu kao oralni farmaceutski preparat svaki drugi dan ili češće za lečenje dijabetesa, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi čoveka od najmanje 100 sati. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na GLP-1 peptid za upotrebu kao oralni farmaceutski preparat svaki drugi dan ili češće za lečenje dijabetesa, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi čoveka od najmanje 120 sati. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na GLP-1 peptid za upotrebu kao oralni farmaceutski preparat svaki drugi dan ili češće za lečenje dijabetesa, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi čoveka od najmanje 160 sati.
Pod ovde datim izrazom „polu-život u plazmi“ podrazumeva se vremenski period koji je potreban nakon administracije (i.v. (intra venski) ili p.o. (per os)) da se koncantracija u plazmi smanji na polovinu, mereno nakon početne faze raspodele.
U nekim realizacijama „efikasna količina“ GLP-1 peptida kao što je ovde korišćeno označava količinu koja je dovoljna za lečenje, ublažavanje ili delimično zaustavljanje kliničkih manifestacija date bolesti ili stanja i njegovih komplikacija. Količina dovoljna da se to i postigne definisana je kao „efikasna količina”. Efikasne količine za svaku od navedenih namena zavisiće od težine bolesti ili povrede, kao i ozbiljnosti i opšteg stanja subjekta.
Treba razumeti da se određivanje odgovarajuće doze može postići primenom rutinskih eksperimenata, kreiranjem matrice vrednosti i testiranjem različitih tačaka u matrici, što je sve uobičajeno za lekara ili veterinara.
U nekim realizacijama pojam „tretman“ ili „lečenje“, kako se ovde koristi, podrazumeva vođenje i negu pacijenta u svrhu suzbijanja stanja, kao što je bolest ili poremećaj. U nekim realizacijama pojam „tretman” ili „lečenje“ ima za cilj da obuhvati puni spektar tretmana za određeno stanje od kojeg pacijent pati, kao što je primena aktivnog GLP-1 peptida radi ublažavanja simptoma ili komplikacija; da odloži progresiju bolesti, poremećaja ili stanja; da ublaži ili oslobodi od simptoma i komplikacija; i/ili da se izleči ili eliminiše bolest, poremećaj ili stanje, kao i da se spreči stanje. U nekim realizacijama sprečavanje treba shvatiti kao upravljanje i brigu o pacijentu u svrhu suzbijanja bolesti, stanja ili poremećaja i uključuje administraciju aktivnog GLP-1 peptida kako bi se sprečio nastanak simptoma ili komplikacija.
U nekim realizacijama varijabilnost je manja od 100%, tj. koncentracija u plazmi varira od jednog doziranja do sledećeg doziranja za manje od 100%. U nekim realizacijama varijabilnost u koncentraciji u plazmi iznosi 90% ili manje, alternativno 80% ili manje, alternativno 70% ili manje kada se uporedi sa koncentracijom GLP-1 u plazmi od jednog doziranja do sledećeg doziranja. U nekim realizacijama varijabilnost u koncentraciji u plazmi iznosi 60% ili manje, alternativno 50% ili manje, alternativno 40% ili manje kada se uporedi sa koncentracijom GLP-1 u plazmi od jednog doziranja do sledećeg doziranja. U nekim realizacijama varijabilnost se određuje na osnovu populacije od najmanje 5 ispitanika, kao što je najmanje 10 ispitanika.
Sa terminom „režim alternativnog doziranja“ podrazumeva se režim doziranja koji se nalazi van navedenog postupka. U nekim realizacijama termin „režim alternativnog doziranja“ koji se koristi ovde je režim doziranja (tj. postupak ili upotreba) koji obuhvata interval doziranja izabran iz grupe koja se sastoji od jedne administracije, administracije jednom nedeljno ili ređe ili administracije svake druge nedelje ili ređe.
U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na čvrstu kompoziciju koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač za upotrebu kao lek uz oralno primenjivanje, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati, pri čemu navedena kompozicija se administrira najmanje 3 puta i pri čemu se data kompozicija primenjuje tako da odnos između polu-života plazme u danima kod ljudi pomenutog peptida i intervala doziranja u danima date kompozicija iznosi više od 2:1. U nekim realizacijama predmetni pronalazak se odnosi na postupak medicinskog lečenja koji obuhvata oralno davanje pacijentu, kojem je to potrebno, čvrste kompozicije koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač, pri čemu navedeni peptid ima poluživot u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati, pri čemu se pomenuta kompozicija administrira najmanje 3 puta, a pri čemu se pomenuta kompozicija primenjuje tako da odnos između polu-života u plazmi kod ljudi, u danima, datog peptida i intervala doziranja u danima navedene kompozicije iznosi više od 2:1.
U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na kompoziciju za oralno davanje GLP-1 peptida sa malim klirensom koji se daje subjektu, pri čemu odnos polu-života u plazme kod ljudi, u danima, datog peptida i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi 2:1 ili više, kao što je 3:1 ili više ili 4:1 ili više. 74. U nekim realizacijama odnos između poluživota GLP-1 peptida u plazmi kod ljudi, u danima, i intervala doziranja datog peptida, u danima, iznosi više od 5:1 ili više od 6:1. U nekim realizacijama odnos između polu-života GLP-1 peptida u plazmi kod ljudi, u danima, i intervala doziranja datog peptida, u danima, iznosi više od 7:1 ili više od 14:1. U nekim realizacijama pronalaska, opisan je preparat za oralno davanje u kojem manji klirens GLP-1 peptida u terapeutski efikasnoj dozi treba davati subjektu, pri čemu odnos između polu-života navedenog peptida u plazmi kod ljudi u danima i interval doziranja u danima pomenutog peptida iznosi 2:1 ili više. Tako, kada je polu-život u plazme datog GLP-1 peptida kod ljudi npr.2 dana, interval doziranja u danima navedenog peptida je 1 ili manje, tj. peptid se dozira najmanje jednom dnevno; kada polu-život navedenog GLP-1 peptida u plazmi kod ljudi iznosi npr.4 dana, interval doziranja u danima navedenog peptida je 2 ili manje, tj. peptid se dozira najmanje jednom u 2 dana; itd. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na kompoziciju za oralnu primenu kao što je opisano, pri čemu se GLP-1 peptid sa manjim klirensom administrira subjektu u terapeutski efikasnoj dozi, a odnos između polu-života datog peptida u plazmi kod ljudi, u danima, i interval doziranja navedenog peptida u danima iznosi 2: 1 ili više. U nekim realizacjama, pojam „terapeutski efikasna doza“ odnosi se na administraciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu GLP-1 peptida.
Kada se ovde koristi izraz „niski klirens GLP-1 peptida“ ili „mali klirens GLP-1“, on označava GLP-1 peptid koji ima dugotrajni poluživot u plazmi u standardnim modelima farmakokinetike (npr. farmakokinetika kod pasa rase Bigl , kod svinja ili kod ljudi) u poređenju sa GLP-1 peptidom „liraglutid“. U nekim realizacijama pojam „dugotrajni poluživot u plazmi“ odnosi se na polu-život koji je duži od polu-života liraglutida, pri čemu se polu-život može odrediti kako je opisano u odeljku ovde sa naznakom „Metoda za određivanje polu-života u plazmi“. U nekim realizacijama pojam „dugotrajni polu-život u plazmi“ odnosi se na polu-život kod ljudi koji iznosi najmanje 60 sati, najmanje 70 sati ili najmanje 80 sati.
U nekim realizacijama, postupak ili upotreba oralne admиnistracije pronalaska dovodi do smanjenja neželjenih efekata u odnosu na primenu alternativnog režima doziranja. U nekim realizacijama postupak oralne administracije pronalaska dovodi do smanjenja mučnine i/ili povraćanja u odnosu na primenu alternativnog režima doziranja. U nekim realizacijama postupak oralne administracije pronalaska rezultira smanjenjem mučnine u odnosu na primenu alternativnog režima doziranja. U nekim realizacijama postupak oralne administracije pronalaska dovodi do smanjenja povraćanja u odnosu na primenu alternativnog režima doziranja.
Metoda određivanja polu-života u plazmi
Farmakokinetička studija može se izvesti kako bi se odredio polu-život GLP-1 peptida u plazmi nakon i.v. i/ili p.o. administriranja ljudima ili životinjama (kao npr. psi rase Bigl). U nekim realizacijama polu-život GLP-1 peptida u plazmi se određuje kod ljudi nakon i.v. administracije. U nekim realizacijama polu-život GLP-1 peptida i plazmi se određuje kod ljudi posle p.o. administracija.
U takvoj studiji, subjektima se tipično daje jedna doza i.v. ili p.o. GLP-1 peptida u odgovarajućoj formulaciji. Uzorci krvi su uzeti u unapred definisanim vremenskim tačkama nakon doziranja, a uzorci su analizirani na koncentraciju GLP-1 peptida uz odgovarajućim kvantitativnim testom. Na osnovu ovih merenja prikazana je koncentracija u plazmi u odnosu na vremenski profil i izvršena je takozvana nekompartarna farmakokinetička analiza podataka.
Kod najjačih aktivnih sastojaka, terminalni deo profila za koncentraciju u plazmi će biti linearan kada se nacrta u polulogaritamskoj plotici, što reflektuje da se nakon početne apsorpcije i raspodele lek odstrani iz tela konstantnom frakcionom stopom. Brzina (lambda Z ili λz) je jednaka minus nagib terminalnog dela krive. Iz ove brzine, takođe se može izračunati i polu-život u plazmi, kao t1⁄2= ln(2) / λz(videti, npr., Johan Gabrielsson i Daniel Weiner:
Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications, 3rd Ed., Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm (2000)).
Koncentracija GLP-1 peptida u plazmi može se odrediti primenom odgovarajućeg metoda. Koncentracija GLP-1 peptida u plazmi za postupak ili upotrebu pronalaska može se odrediti pomoću bilo koje pogodne metode. Na primer može se primeniti LC-MS (tečna hromatografija-masena spektrometrija) ili imunološko određivanje kao što je RIA (radioimunotest), ELISA (ELIZA, enzimska imunoproba), i imunotest (LOCI, Luminescence Oxygen Channeling Immunoasssay). Opšti protokoli za odgovarajuće RIA i ELISA testove navedeni su u, npr., WO2009/030738 na str.116-118. Koncentracija GLP-1 peptida u plazmi može se odrediti primenom LOCI metode opisane u eksperimentalnom delu pod nazivom „Analiza uzoraka plazme primenom LOCI”. Koncentracija GLP-1 peptida u plazmi može se odrediti primenom LC-MS metode opisane u eksperimentlanom delu pod nazivom „Alternativna analiza uzoraka plazme primenom LC-MS”.
Metoda određivanja varijabiliteta u koncentraciji u plazmi
Mogu se izvesti farmakokinetička ispitivanja za određivanje polu-života GLP-1 peptida u plazmi nakon i.v. i/ili p.o. administracije ljudima ili životinjama (kao što su npr. psi rase Bigl). U ovom ispitivanju, subjektima je tipično administrirana jedna ili više doza p.o. GLP-1 peptida u relevantnoj formulaciji. Uzorci krvi su uzeti u unapred definisanim vremenskim tačkama nakon doziranja, a uzorci su analizirirani na koncentraciju aktivnog sastojka relevantnim kvantitativnim testom. Na osnovu ovih merenja prikazana je koncentracija u plazmi u odnosu na vremenski profil i izvršena je takozvana nekompartarna farmakokinetička analiza podataka. Varijabilnost koncentracije u plazmi može se odrediti kao %CV ili %RSD za Cmaxili Cprosečna vrednostili AUC. Na primer, varijabilnost koncentracije u plazmi može se odrediti kao %CV za Cmaxili Cprosečna vrednostili AUC.
GLP-1 Peptid
Metoda ili primena ovog pronalaska obuhvata GLP-1 peptid sa poluživotom plazme kod ljudi od najmanje 60 sati. Izrazi „GLP-1 peptid“ i „aktivni GLP-1 peptid“, kako se ovde koriste, označavaju peptid koji je ili human GLP-1 ili njegov analog ili njegov derivat sa GLP-1 aktivnošću.
Izraz „humani GLP-1“ ili „prirodni GLP-1“, kako se ovde koristi, označava humani GLP-1 hormon čija su struktura i osobine dobro poznata. Humani GLP-1 je takođe označen kao GLP-1 (7-37), ima 31 aminokiselinu i rezultat je selektivnog cepanja molekula proglukagona.
GLP-1 peptidi predmetnog pronalaska imaju aktivnost GLP-1. Ovaj izraz odnosi se na sposobnost vezivanja za receptor GLP-1 i početak putanje transdukcije signala koji dovodi do insulinotropnog dejstva ili drugih fizioloških efekata, kao što je poznato u tehnici. Na primer, analozi i derivati pronalaska mogu se testirati na GLP-1 aktivnost koristeći standardni test aktivnosti GLP-1.
Izraz „GLP-1 analog“, kako se ovde koristi, podrazumeva modifikovani GLP-1 čoveka, pri čemu su jedan ili više amino kiselinskih ostataka humanog GLP-1 supstituisani drugim ostacima amino kiselina i/ili gde je jedan ili više amino kiselinskih ostataka izostavljeni iz GLP-1 čoveka i/ili gde je jedan ili više amino kiselinskih ostataka dodato i/ili insertovano u GLP-1 čoveka.
U nekim realizacijama GLP-1 peptid ima polu-život u plazmi čoveka od najmanje 60 sati, odnosno najmanje 70 sati, najmanje 90 sati, najmanje 100 sati, ili barem 120 sati, barem 140 sati ili barem 160 sati. U nekim realizacijama GLP-1 peptid ima polu-život u plazmi čoveka od najmanje 60 sati, odnosno najmanje 70 sati, najmanje 90 sati. U nekim realizacijama GLP-1 peptid ima polu-život u plazmi čoveka od najmanje 100 sati, odnosno najmanje 120 sati, najmanje 140 sati ili najmanje 160 sati. U nekim realizacijama GLP-1 peptid ima polu-život u plazmi čoveka od najmnje 1 dana, najmanje 36 sati ili najmanje 2 dana.
U nekim realizacijama analog GLP-1 sadrži 10 amino kiselinskih modifikacija (supstitucija, delecija, adicija (uključujući umetanja) i bilo koju njihovu kombinaciju) ili manje u odnosu na GLP-1, alternativno 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 ili 2 modifikacije ili manje, odnosno 1 modifikaciju u odnosu na GLP-1 čoveka. U nekim realizacijama, GLP-1 analog obuhvata modifikacije 5 amino kiselina (supstitucija, delecija, adicija (uključujući umetanja) i bilo koju njihovu kombinaciju) ili manje u odnosu na GLP-1 čoveka.
Modifikacije u molekulu GLP-1 su označene sa naznakom položaja, a jedan ili tri slovna koda za amino kiselinski ostatak zamenjuju ostatke prirodnih amino kiselina.
1
Kada se koristi listing sekvenci, prvi ostatak amino kiseline označen je sa br.1. Međutim, u sledećem slučaju - prema postojećoj praksi u oblasti tehnike za GLP-1 peptide -ovaj prvi ostatak je označen kao br.7, i naredni aminokiselinski ostaci su numerisani u skladu s tim, završavajući sa br.37. Prema tome, uopšteno govoreći, svaka referenca ovde na broj amino kiselinskog ostatka ili broj položaja u sekvenci GLP-1 (7-37) je sekvenca koja počinje sa His na poziciji 7 i završava se sa Gly na poziciji 37. Korišćenjem kodova od jednog slova za aminokiseline, termini kao 34E, 34Q ili 34R označavaju da je aminokiselina u položaju 34 E, Q i R, redom. Koristeći tri slovna kodiranja za aminokiseline, odgovarajući izrazi su 34Glu, 34Gln i 34Arg, redom.
Sa „des7” ili „(ili Des<7>)” obeležen je nativni GLP-1 bez N-terminalne amino kiseline, histidina. Tako, npr., des7GLP-1(7-37) je analog humanom GLP-1 gde je izostavljena aminokiselina u položaju 7. Ovaj analog takođe se može označiti kao GLP-1(8-37). Slično, (des7+des8); (des7, des8); (des7-8); ili (Des<7>, Des<8>) u odnosu na analog GLP-1(7-37), gde se može podrazumevati referenca GLP-1(7-37), odnosi se na analog u kojem su izostavljene aminokiseline koje odgovaraju dvema N-terminalnim amino kiselinamа nativnog GLP-1, histidinu i alaninu. Ovaj analog takođe može da bude označen kao GLP-1(9-37).
Primer analoga pronalaska je [Aib<8>,Arg<34>]GLP-1(7-37), koji označava GLP-1(7-37) analog, u kojem je alanin na položaju 8 supstituisan sa α-aminoizobernom kiselinom (Aib) i lizin na položaju 34 je supstituisan argininom. Ovaj analog tekođe može da bude označen kao (8Aib, R34) GLP-1(7-37).
Izraz „GLP-1 derivat“ koji se ovde koristi označava hemijski modifikovan roditeljski GLP-1 (7-37) ili njegov analog, pri čemu su modifikacije u obliku vezivanja amida, ugljenih hidrata, alkil grupa, acil grupa, estara, PEGilacovanja, njihove kombinacije i slično.
U nekim realizacijama pronalaska, modifikacije uključuju vezivanje bočnog lanca na GLP-1 (7-37) ili njegov analog. U određenom aspektu, bočni lanac je sposoban da formira nekovalentne agregate sa albuminom, čime se promoviše cirkulacija derivata u krvotoku, a takođe ima efekat produženja vremena delovanja derivata, zbog činjenice da se agregat GLP-1-derivata i albumina samo sporo razlažu kako bi oslobodili aktivni peptidni sastojak. Prema tome, supstituent ili bočni lanac u celini se poželjno naziva albumin vezujući ostatak. U nekim aspektima, bočni lanac ima najmanje 10 atoma ugljenika, ili najmanje 12, 14, 16, 18, 20, 22 ili najmanje 24 atoma ugljenika. U drugim posebnim aspektima, bočni lanac može dalje da sadrži najmanje 5 heteroatoma, posebno O i N, na primer najmanje 7, 9, 10, 12, 15, 17 ili najmanje 20 heteroatoma, kao što je najmanje 1, 2 ili 3 N-atoma, i/ili najmanje 3, 6, 9, 12 ili 15 O-atoma. U nekim realizacijama GLP-1 peptid je acilovani GLP-1 peptid.
U nekim realizacijama albumin vezujući ostatak obuhvata deo koji je posebno relevantan za vezivanje albumina i samim tim i produženje, pri čemu se deo prema tome može nazvati „produžni deo“. Produžni deo može biti na ili u blizini suprotnog kraja albumin vezujućeg ostatka, u odnosu na njegovu tačku vezivanja za peptid.
U nekim realizacijama, albumin vezujući ostatak sadrži deo između produžnog dela i tačke vezivanja za peptid, koji se može nazvati „spojnica“, „ostatak spojnice“, „razmaknica“ ili slično. Spojnica može da bude opciona, i zato u tom slučaju albumin vezujući ostatak može da bude identičan sa produžnim delom.
U nekim realizacijama albumin vezujući ostatak i/ili produžni deo je lipofilni i/ili negativno naelektrisan na fiziološkom pH (7.4).
Albumin vezujući ostatak, produžni deo ili spojnica može npr. da bude kovalentno vezana za ostatak lizina GLP-1 peptida, acilovanjem. U poželjnom aspektu, aktivni estar albumin vezujućeg ostatka, poželjno sadrži produžni deo i spojnicu, kovalentno je vezan za amino grupu ostatka lizina, poželjno njegovu epsilon amino grupu, pri formiranju amidne veze (ovo proces se naziva acilovanje).
Osim ako nije drugačije naznačeno, kada referenca upućuje na acilovanje ostatka lizina, podrazumeva se da je to njegova epsilon-amino grupa.
U sadašnje potrebe, izrazi „albumin vezujući ostatak“, „produžni deo“ i „linker/spojnica“ mogu uključivati i neizreagovane, ali i reagovane oblike ovih molekula. Bez obzira da li je reč o jednom ili drugom obliku, iz konteksta je jasno koji se termin koristi.
Za vezivanje za GLP-1 peptid, kiselinska grupa masne kiseline ili jedna od grupa kiselina masne dikiseline formira amidnu vezu sa epsilon amino grupom lizinskog ostatka u GLP-1 peptidu, poželjno putem spojnice.
Pojam „masni dikid“ odnosi se na masne kiseline kako je definisano gore, ali sa dodatnom grupom karboksilne kiseline u omega položaju. Tako masne dikiseline su dikarboksilne kiseline.
Svaka od dve spojnice derivata pronalaska može da sadrži sledeći prvi element spojnice:
Hem I:
,
gde je k ceo broj u opsegu od 1-5, a n je ceo broj u opsegu od 1-5.
U određenom aspektu, gde k=1 i n= 1, ovaj element linkera/spojnice može biti označen kao OEG ili di-radikal 8-amino-3,6-dioksaoktanske kiseline i/ili može biti predstavljen sledećom formulom:
Hem II:
NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*.
U drugom posebnom aspektu, svaki linker derivata pronalaska može dalje da sadrži nezavisno drugi element spojnice, poželjno Glu di-radikal, kao što je Hem III i/ili Hem IV:
Hem III:
Hem IV:
gde Glu di-radikal može biti obuhvaćen p puta, gde je p celi broj u opsegu od 1-3. Hem III se takođe može nazvati gama-Glu ili kratko γGlu , zbog činjenice da je gama karboksilna grupa aminokiseline glutaminske kiseline koja se ovde koristi za vezivanje sa drugi element linkera ili za epsilon-amino grupu lizina. Kao što je već objašnjeno, drugi element linkera može, na primer, da bude drugi Glu ostatak ili molekul OEG. Amino grupa Glu s druge strane formira amidnu vezu sa karboksilnom grupom produžnog dela ili sa karboksilnom grupom, na primer, molekula OEG, ako je prisutan, ili sa gama-karboksi grupom, npr. drugog Glu, ako je prisutan.
Hem IV se takođe može nazvati alpha-Glu ili kratko aGlu ili jednostavno Glu, zbog činjenice da je to alfa karboksilna grupa aminokiseline glutaminske kiseline koja se ovde koristi za vezivanje sa drugim linker elementom ili za epsilon-amino grupu lizina.
Gore navedene strukture hem. III i Hem. IV pokrivaju L-oblik, kao i D - oblik Glu. U posebnim aspektima, Hem. III i/ili Hem. IV je/su, nezavisno, a) u L-obliku, ili b) u D-obliku.
U narednim aspektima linker ima a) od 5 do 41 C-atoma; i/ili b) od 4 do 28 heteroatoma.
1
Koncentracija GLP-1 derivata pronalaska u plazmi može se odrediti pomoću bilo koje pogodne metode. Na primer može se primeniti LC-MS (tečna hromatografija-masena spektrometrija) ili imunološko određivanje kao što je RIA (radioimunotest), ELISA (ELIZA, enzimska imunoproba), i imunotest LOCI (Luminescence Oxygen Channeling Immunoasssay). Opšti protokoli za odgovarajuće RIA i ELISA testove nađeni su u npr.
WO09/030738 na str.116-118.
Konjugacija analoga GLP-1 i aktiviranog bočnog lanca se izvodi primenom bilo koje konvencionalne metode, npr. kao što je opisano u sledećim referencama (koje takođe opisuju pogodne metode za aktivaciju molekula polimera): R. F. Taylor, (1991), „Protein immobilisation. Fundamental and applications”, Marcel Dekker, N.Y.; S. S. Wong, (1992), „Chemistry of Protein Conjugation and Crosslinking”, CRC Press, Boca Raton; G. T.
Hermanson et al., (1993), „Immobilized Affinity Ligand Techniques”, Academic Press, N.Y.). Prosečan stručnjak će biti svestan da će primenjeni postupak aktivacije i/ili hemije konjugacije zavisiti od grupe (grupa) za vezivanje polipeptida (primeri koji su prethodno dati), kao i funkcionalnih grupa polimera (npr. da li su amin, hidroksil, karboksil, aldehid, sulfidril, sukcinimidil, maleimid, vinisulfon ili haloacetat).
U nekim realizacijama pronalaska, GLP-1 peptid je N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)butirilamino]etioksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) (alternativno nazvan N<6,26>-{18-[N-(17-karboksiheptadekanoil)-L-γ-glutamil]-10-okso-3,6,12,15-tetraoksa-9,18-diazaoktadekanoil}-[8-(2-amino-2-propanoic acid),34-L-arginin] humani glukagonu-sličan peptid 1(7-37)) ili N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}-etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}, N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
U nekim realizacijama pronalaska, GLP-1 peptid je N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}-etoksi)etoksi]acetil}, N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
Pojačivač
Postupak ili primena ovog pronalaska mogu da sadrže sredstva za pojačavanje (enhancere). U nekim realizacijama sredstvo za pojačavanje je rastvorljivo u vodi. U nekim realizacijama pojam „sredstvo za pojačavanje” odnosi se na jedinjenje koje povećava bioraspoloživost GLP-1 peptida kompozicije posle oralne primene. Shodno tome, u nekim realizacijama sredstvo za pojačavanje je sredstvo za pojačanje biološke raspoloživosti. U nekim realizacijama, procenat težine sredstva za poboljšavanje iznosi najmanje 60 %(t/t), kao što je najmanje 70 %(t/t) ili najmanje 75 %(t/t) ukupne težine kompozicije.
Sredstvo za pojačavanje može biti masna kiselina srednjeg lanca ili njegova so i može da ima dužinu ugljeničnog lanca od oko 4 do oko 20 atoma ugljenika. U nekim realizacijama sredstvo za pojačavanje je so kaprinske kiseline, kao što je natrijum-kaprat. U nekim realizacijama težinski procenat date masne kiseline srednje veličine lanca, kao što je so kaprinske kiseline (npr. natrijum kaprat), iznosi najmanje 60 %(t/t), kao što je najmanje 70 %(t /t) Ili u najmanje 75 %(t/t) ukupne težine kompozicije. U nekim realizacijama količina pomenute masne kiseline srednje veličine lanca, kao što je so kaprinske kiseline (npr. natrijum kaprat), u kompoziciji iznosi najmanje 2,0 mmol, kao što je najmanje 2,5 mmol ili najmanje 3,5 mmol, u jednoj doznoj jedinici. U nekim realizacijama količina soli kaprinske kiseline, kao što je natrijum kaprat, u kompoziciji iznosi najmanje 300 mg, najmanje 400 mg ili najmanje 500 mg.
U nekim realizacijama, sredstvo za pojačavanje je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama sredstvo za pojačavanje je sredstvo za pojačivanje apsorpcije. Strukturna formula N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata je prikazana u formuli (I).
U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je u obliku kaprilne kiseline i/ili oblika kaprilata. U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sadrži jedan monovalentni katjon, dva monovalentna katjona ili jedan dvovalentni katjon. U nekim realizacijama soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline izabrana je iz grupe koja se sastoji od natrijumove soli, kalijumove soli i kalcijumove soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiselina. Soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilata mogu se pripremiti koristeći postupak opisan npr. u WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 ili WO2008/028859. So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline može biti kristalna i/ili amorfna. U nekim
1
realizacijama sredstvo za poboljšanje sadrži anhidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat, solvat ili jednu trećinu hidrata soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, kao i njihove kombinacije. U određenim realizacijama pojačavač je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kako je opisano u WOO2007/121318. U nekim realizacijama sredstvo za poboljšanje je natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat (ovde označen kao "SNAC"), poznat i kao natrijum 8-(saliciloilamino) oktanoat. U nekim realizacijama procenat težine soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, kao što je SNAC, je najmanje 60 %(t/t), kao što je najmanje 70 %(t/t ) ili najmanje 75 %(t/t), od ukupne težine kompozicije. U nekim realizacijama procenat težine soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, kao što je SNAC, iznosi 50-90 %(t/t) ukupne težine kompozicije. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u kompoziciji iznosi u opsegu od 0,6-3,5 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino) kaprilne kiseline u kompoziciji iznosi najmanje 0,6 mmol. U nekim realizacijama količina SNAC u kompoziciji kreće se u opsegu od 100-1000 mg. U nekim realizacijama količina SNAC je 100-500 mg, kao što je 200-400 mg ili 300 mg. U nekim realizacijama molarni odnos između GLP-1 peptida i sredstva za poboljšavanje u kompoziciji je manji od 10, kao što je manje od 5 ili manje od 1.
Kompozicija
Metoda ili upotreba pronalaska obuhvata kompoziciju koja sadrži GLP-1 peptid i po izboru sredstvo za pojačavanje dejstva. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku čvrstog doznog oblika. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku tablete. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku kapsule. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku vrećice. U nekim realizacijama kompozicija sadrži granule koje su proizvedene suvom granulacijom. U nekim realizacijama kompozicija sadrži granule koje su proizvedene komprimovanjem pomoću valjaka. U nekim realizacijama, oblici dobijeni procesom komprimovanja pomoću valjaka usitnjeni su granule. U nekim realizacijama, pojam „granulat“ odnosi se na jednu ili više granula. U nekim realizacijama, pojam „granule“ odnosi se na čestice koje se sakupljaju u veće čestice.
U nekim realizacijama, termin „kompozicija“ kako se ovde koristi odnosi se na jednu doznu jedinicu.
U nekim realizacijama, kompozicija ili granule sadrže najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Izraz „ekscipijens“, kako se ovde koristi, u širem smislu se odnosi na bilo koju komponentu osim aktivnog terapeutskog sastojka/sastojaka. Ekscipijens može biti inertna supstanca, koja je inertna u smislu da u suštini nema terapijski i/ili profilaktički efekat
1
per se. Ekscipijens može da posluži u različite svrhe, npr. sredstvo za pojačavanje dejstva, sredstvo za pospešivanje apsorpcije, nosač, sredstvo za dopunjavanje (poznata i kao razblaživači/diluenti), sredstvo za vezivanje, lubrikans, sredstvo za klizenje, sredstvo za raspadanje, sredstvo za usporavanje kristalizacije, sredstvo za acidizaciju, sredstvo za alkalizaciju, konzervans, antioksidans, sredstvo za puferovanje, sredstvo za heliranje, sredstva za kompleksiranje, sredstvo za površinsko aktiviranje, sredstvo za zaštitu od oksidacije, emulgator i/ili rastvarač, zaslađivač, sredstvo za stabilizaciju, sredstavo za vlaženje, sredstvo za bojenje, sredstvo za aromatizaciju i/ili za poboljšanje primene (administracije) i/ili apsorpcije aktivne supstance. Prosečan stručnjak može odabrati jedan ili više od navedenih ekscipijenasa u odnosu na određene željene osobine čvrstog oralnog doznog oblika rutinskim eksperimentisanjem i bez opterećenja. Količina svakog korišćenog ekscipijensa može se razlikovati u rasponima koji su uobičajeni u tehnici. Tehnike i ekscipijensi koji se mogu koristiti za formulisanje oralnih doznih oblika su opisani u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th izdanje, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); and Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th izdanje, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
U nekim realizacijama kompozicija ili granule sadrže sredstva za dopunjavanje, kao što su laktoza (npr. laktoza osušena raspršivanjem, α -laktoza, β-laktoza, Tabletose®, Pharmatose®, Microtose® ili Fast-FloC® različitih kvaliteta), mikrokristalne celuloze ( Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® or Solka-Floc® različitih kvaliteta), druge derivate celuloze, saharozu, sorbitol, manitol, dekstrine, dekstrane, maltodekstrine, dekstrozu, fruktozu, kaolin, manitol, sorbitol, saharozu, šećer, skrobove ili modifikovane skrobove (uključujući krompirov skrob, kukuruzni skrob i pirinčani skrob), kalcijum fosfat, (npr. trikalcijum fosfat. kalcijum hidrogen fosfat, dikalcijum fosfat hidrat), kalcijum sulfat, kalcijum karbonat ili natrijum alginat. U nekim realizacijama punilac je mikrokristalna celuloza, kao što je Avicel PH 101.
U nekim realizacijama, kompozicija ili granule sadrže sredstvo za vezivanje, poput laktoze (npr. laktoza osušena raspršivanjem, α-laktoza, β-laktoza, Tabletose®, različitih kvaliteta Pharmatose®, Microtose® ili Fast-FloC®), mikrokristalnu celulozu (različitih kvaliteta Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® or Solka-Floc®), hidroksipropilcelulozu, L-hidroksipropilcelulozu (low-substituted), hipromelozu (HPMC) (npr. Methocel E, F i K, Metolose SH of Shin-Etsu, Ltd, kao što su, npr., 4,000 cps vrste Methocel E i Metolose 60 SH, 4,000 cps vrste Methocel F i Metolose 65 SH, 4,000, 15,000 i 100,000 cps vrste Methocel K; i 4,000, 15,000, 39,000 i 100,000 vrste Metolose 90 SH), polimere metilceluloze
1
(kao što su, npr., Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroksietilcelulozu, etulcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, druge derivate celuloze, saharozu, dekstrine, maltodekstrine, skrobove ili modifikovane skrobove (uključujući krompirov skrob, kukuruzni skrob i pirinčani skrob), kalcijum laktat, kalcijum karbonat, akaciju, natrijum alginat, agar, karagenan, želatin, guar gumu, pektin, PEG, ili povidon. U nekim realizacijama sredstvo za vezivanje je povidon, kao što je povidon K 90.
U nekim realizacijama kompozicija ili granule sadrže sredstvo za raspadanje, kao što su alginska kiselina, alginati, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, drugi derivati celuloze, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrobni glikolat, skrob, preželatinizovani skrob ili karboksimetil skrob (npr. Primogel® i Explotab®).
U nekim realizacijama kompozicija ili granule sadrže lubrikans, kao što su stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat ili drugi metalni stearat, talk, voskovi, gliceridi, laka mineralna ulja, gliceril behenat, hidrogenizovana biljna ulja, natrijum stearil fumarat, polietilen glikol, alkil sulfat ili natrijum benzoat. U nekim realizacijama kompozicija ili granule sadrže lubrikans, kao što je magnezijum silikat, talk ili koloidni silicijum. U nekim realizacijama lubrikans je magnezijum stearat.
U nekim realizacijama kompozicija ili granule obuhvataju jedan ili više pomoćnih supstanci odabranih od sredstava za usporavanje kristalizacije, kao što je Povidone, itd ; sredstva za poboljšanje rastvorljivosti (takođe poznata kao površinski aktivne supstance), kao što su anjonski surfaktanti (npr. Pluronic ili Povidon), katjonski surfaktanti, nejonski surfaktanti i/ili cviterjonski surfaktanti; sredstva za bojenje, uključujući boje i pigmente, kao što su crveni ili žuti gvožđe oksid, titanium dioksid i/ili talk; i/ili sredstva za kontrolu pH, kao što su limunska kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, natrijum citrat, dvobazni kalcijum fosfat i/ili dvobazni natrijum fosfat.
U nekim realizacijama kompozicija sadrži najmanje 60 %(t/t) pojačavača, manje od 10 %(t/t) sredstva za vezivanje, 5-40 %(t/t) punioca i manje od 10 %(t/t) lubrikansa. U nekim realizacijama, sredstvo za poboljšanje je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i kompozicija sadrži prvu granulu koja sadrži GLP-1 peptid i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i drugu granulu koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i ne sadrži GLP-1 peptid.
U nekim realizacijama težina tablete kreće se u opsegu od 150 mg do 1000 mg, kao što je u opsegu 300-600 mg ili kao što je 300-500 mg.
Kompozicija može da sadrži jedno ili više sredstava za oblaganje, koji se mogu pripremiti prema postupcima koji su dobro poznati u ovoj oblasti.
1
Postupci za dobijanje kompozicija
Kompozicija za upotrebu u predmetnom pronalasku može se pripremiti kako je poznato u tehnici. U nekim realizacijama kompozicija može biti granulisana pre nego što se komprimuje u tablete. U nekim realizacijama, granule prema pronalasku su proizvedene suvom granulacijom, kao što je kompresija valjkom. U nekim realizacijama, oblici dobijeni procesa kompresije valjkom su usitnjeni u granule. Kompozicija može da sadrži jedan ili više intragranularnih delova i ekstragranularni deo, pri čemu su intragranularni delovi granulisani, a ekstragranularni deo je dodat nakon granulacije. Prvi intragranularni deo može sadržati GLP-1 peptid i jedan ili više ekscipijenasa, a drugi intragranularni deo može sadržati pojačavač i po izboru jedan ili više ekscipijenasa. Prvi intragranularni deo može sadržati GLP-1 peptid, sredstvo za dopunjavanje i/ili sredstvo za vezivanje, a drugi intragranularni deo može sadržati pojačavač, lubrikans i/ili sredstvo za dopunjavanje. U nekim realizacijama prvi intragranularni deo sadrži GLP-1 peptid, mikrokristalnu celulozu i/ili povidon, a drugi intragranularni deo sadrži pojačavač, magnezijum stearat i/ili mikrokristalnu celulozu.
Ekstragranularni deo može sadržati lubrikans. U nekim realizacijama ekstragranularni deo sadrži magnezijum stearat.
Da bi se pripremila suva smeša materijala za tabletiranje, različite komponente su izmerene, po izboru su uklonjene grudvice razbijene i zatim kombinovane. Mešanje komponenti može se izvoditi sve dok se ne dobije homogena smeša.
U nekim realizacijama bar deo kompozicije je suvo granulisan ili vlažno granulisan. Granulat se može proizvoditi na način poznat prosečnom stručnjaku, na primer tehnikama suve granulacije u kojima se farmaceutski aktivno sredstvo i/ili pojačavači komprimuju sa ekscipijensima tako da fomiraju relativno velike oblike, na primer jezgra ili trake, koji se usitnjavaju mlevenjem, a samleveni materijal služi kao materijal za tabletiranje koji se kasnije komprimuje u tablete. Odgovarajuća oprema za suvu granulaciju obuhvata opremu za komprimovanje pomoću valjaka od Gerteis-a, kao što je Gerteis MINI-PACTOR. U nekim realizacijama granulat se priprema komprimovanjem valjcima. U nekim realizacijama oblici dobijeni procesom komprimovanjem valjcima su usitnjeni u granule. Alternativno, granulat se može dobiti vlažnom granulacijom koja se može izvesti mešanjem farmaceutski aktivnog sredstva rastvorenog u vodi sa suvom smešom pojačavača i opciono jednom ili više ekscipijenata praćeno sušenjem granulata.
Za komprimovanje materijala za tabletiranje u čvrsti oralni dozni oblik, na primer tabletu, može se upotrebiti presa za tabletiranje. U presi za tabletiranje, materijalom za tabletiranje se napuni (npr. punjenje pod dejstvom sile ili dejstvom gravitacije) bubanj.
Materijal za tabletiranje se onda komprimuje udarcem pod pritiskom. Nakon toga, nastali
1
kompakt ili tableta izbacuje se iz prese za tabletiranje. Gore navedeni postupak komprimovanja se kasnije naziva „proces kompresije/komprimovanja“. Odgovarajuća prese za tabletiranje uključuju prese za tablete i ekscentične prese za tabletiranje. Primeri presa za tabletiranje su Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 rotaciona presa za tabletiranje (Korsch AG, Nemačka), Korsch EK-O ekscentična presa za tabetiranje (Korsch AG, Germany) i Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., United Kingdom). U nekim realizacijama, tableta je pripremljena vršenjem sile kompresije u opsegu od 5 - 25kN.
Indikacije
Kompozicija za upotrebu u predmetnom pronalasku je za upotrebu kao lek. U nekim realizacijama kompozicija je za upotrebu u lečenju ili prevenciji dijabetesa i/ili gojaznosti.
Biće prihvaćeno da se kompozicija ili GLP-1 peptid za upotrebu kao oralni preparat (tj. lek), može opisati kao metod davanja ili se alternativno može opisati kao upotreba kompozicije u proizvodnji oralnog preparata. Biće prihvaćeno da se ovde opisani način primene može opisati kao kompozicija za upotrebu kao oralni preparat, alternativno upotreba kompozicije u proizvodnji oralnog farmaceutskog preparata. Načini administracije opisana ovde može alternativno biti opisana kao GLP-1 peptid za upotrebu kao oralni farmaceutski preparat, alternativno upotreba GLP-1 peptida u proizvodnji oralnog farmaceutskog preparata. Analogno, upotreba GLP-1 peptida koji je ovde opisan može alternativno biti opisana kao postupak primene ili upotrebe GLP-1 peptida u proizvodnji oralnog farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama pojmovi „režim doziranja“ i „način primene“ se ovde koriste nazimenično. Ovde, u nekim realizacijam pojam „upotreba“ uključuje kompoziciju za upotrebu, npr. „upotreba u medicini“ obuhvata „kompoziciju za upotrebu u medicini“. U nekim realizacijama pojam „metoda“ kako se ovde koristi uključuje način administriranja, npr. metoda oralne administracije.
Način primene pronalaska obuhvata oralnu terapiju. U nekim realizacijama postupak obuhvata tretman ili prevenciju dijabetesa i/ili gojaznosti.
U nekim realizacijama postupak ili upotreba obuhvata (npr. GLP-1 peptid pronalaska se može koristiti za sledeće medicinske tretmane):
(i) sprečavanje i/ili tretman svih oblika dijabetesa, kao što su hiperglikemija, dijabetes tipa 2, oštećena tolerancija na glukozu, dijabetes tipa 1, insulin nezavisan dijabetes, MODI (adultni tip dijabetesa kod mladih osoba), gestacijski dijabetes i/ili za redukciju HbA1c;
(ii) odlaganje ili prevenciju napredovanja dijabetesa, kao što je progresija kod dijabetesa tipa 2, odlaganje napredovanja smanjenja tolerancije glukoze (IGT) na insulin koji
2
zahteva dijabetes tipa 2 i/ili odlaganje napredovanja insulin nezavisnog dijabetesa tipa 2 u insulin zavistan dijabetes tipa 2;
(iii) prevenciju i/ili tretman poremećaja u ishrani, kao što je gojaznost, npr. smanjivanjem unosa hrane, smanjivanjem telesne težine, potiskivanjem apetita, indukcijom sitosti; lečenje ili sprečavanje poremećaja ishrane, bulimia nervosa i/ili gojaznost izazvana davanjem antipsihota ili steroida; smanjenje pokretljivosti želuca; i/ili odlaganje gastričnog pražnjenja.
U nekim realizcijama, indikacija je (i). U nekim realizacijama, indikacija je (ii). U još jednom posebnom aspektu, indikacija je (iii). U nekim realizacijama, indikacija je dijabetes tipa 2 i/ili gojaznost.
U nekim realizacijama postupak ili upotreba obuhvata prevenciju, lečenje, redukciju i/ili indukciju kod jedne ili više bolesti ili stanja kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama, indikacija je (i) i (iii). U nekim realizacijama, indikacija je (ii) i (iii). U nekim realizacijama postupak obuhvata prevenciju, lečenje, redukciju i/ili indukciju kod jedne ili više bolesti ili stanja odabranih od a) i b), a) i c), b) i c) ili a), b) i c ) kao što je definisano u zahtevu 1.
U nekim realizacijama pronalazak obuhvata davanje efikasne količine GLP-1 peptida. U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na davanje efikasne količine GLP-1 peptida.
U nekim realizacijama, kako se ovde koriste, specifične vrednosti date u odnosu na brojeve ili intervale mogu se shvatiti kao specifična vrednost ili vredost oko specifične vrednosti.
OPISANE REALIZACIJE
1. Čvrsta kompozicija koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač za upotrebu kao lek uz oralnu primenu, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati, a data kompozicija se administrira najmanje 3 puta i gde
a) data kompozicija je administrirana svakog drugog dana ili češće; ili
b) data kompozicija je administrirana tako da je odnos između polu-života datog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima date kompozicije više od 2:1.
2. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realiazacija, pri čemu je navedena kompozicija u obliku tablete.
3. Kompozicija prema kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se data kompozicija administrira dva puta dnevno, jednom dnevno ili svakog drugog dana.
4. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira najmanje svakog drugog dana.
5. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira najmanje jednom dnevno.
6. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira najmanje dva puta dnevno.
7. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde navedeni peptid je GLP-1 peptid.
8. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde pomenuti peptid je acilovani GLP-1 peptid.
9. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je dati peptid N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4 -(17-karboksiheptadekanoil-amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37) ili N ε 26{ 2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi--fenoksi)dekanoil-amino]-butiril-amino}-etoksi)-etoksi]-acetil-amino}-etoksi)-etoksi]-acetil}, N ε 37 -{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi- fenoksi)dekanoil-amino]-butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
10. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je dati peptid N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4 -(17-karboksiheptadekanoil-amino)butiril-amino] etoksi}etoksi)acetil-amino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37).
11. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je navedeni peptid
N ε 26{{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi- 4-[10-(4-karboksi-fenoksi)dekanoil-amino]-butirilamino}-etoksi)-etoksi]-acetil- amino}-etoksi)-etoksi]-acetil}, N ε 37-{2 -[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi)dekanoil-amino] butiril-amino}-etoksi)-etoksi]-acetil-amino} etoksi)-etoksi]-acetil} -[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
12. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je pomenuti peptid administriran u kompoziciji koja dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
13. Kompozicija prema bilo kojoj prethodnih realizacija, pri čemu je navedena kompozicija u obliku tablete ili kapsule.
14. Kompozicija bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je pomenuti peptid administrian u dozi koja obezbeđuje stabilnu koncentraciju navedenog peptida u plazmi od 1-1000 nM. 15. GLP-1 prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid je administriran u dozi koja obezbeđuje stabilnu koncentraciju navedenog peptida u plazmi od od 1-300 nM.
16. GLP-1 prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se dati i peptid administrira u dozi koja obezbeđuje stabilnu koncentraciju dato peptida u plazmi od 10-100nM.
17. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde pomenuti tretman obuhvata prevenciju i/ili lečenje dijabetesa tipa 2 ili gojaznosti.
18. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je dati pojačavač, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline, kao što je SNAC.
19. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu procenat težine soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline, kao što je SNAC, iznosi najmanje 50% (t/t) date kompozicije.
20. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina SNAC-a iznosi 100-500 mg SNAC-a, kao što je 200-400 mg ili 300 mg SNAC-a.
21. Kompozicija prema bilo kojoj bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu dati pojačavač je so kaprinske kiseline, kao što je natrijum-kaprat.
22. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina navedene soli kaprinske kiseline, kao što je natrijum-kapat, iznosi najmanje 300 mg.
23. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu procenat težine date soli kaprinske kiseline, kao što je natrijum-kapat, iznosi najmanje 50 %(t/t) kompozicije. 24. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedena kompozicija je obložena.
25. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 70 sati.
26. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid je administriran u količini od 0,01-100 mg, kao što je 2-60 mg, ili takav kao što je najmanje 5 mg ili najmanje 10 mg.
27. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je navedeni peptid administriran u količini u opsegu od 0,5-100 mg.
28. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je navedeni peptid administriran u količini u opsegu od 0,5-50 mg.
29. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je navedeni peptid administriran u količini u opsegu od 0,5-25 mg.
30. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je navedeni peptid administriran u količini u opsegu od 1-25 mg.
31. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je navedeni peptid administriran u količini u opsegu od 5-50 mg.
2
32. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je navedeni peptid administriran u količini u opsegu od 0,5-10 mg.
33. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je navedeni peptid administriran u količini u opsegu od 0,5- 5 mg.
34. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida i 100-500 mg ili 50-90 %(t/t) SNAC-a.
35. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid je semaglutid. 36. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg semaglutida i 100-500 mg ili 50-90 %(t/t) SNAC.
37. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija pri čemu data komozicija sadrži 2-40 mg semaglutida i 200-400 mg (kao što je 300 mg) ili 50-90 % (t/t) SNAC-a.
38. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde navedeni peptid ulazi u sastav farmaceutske kompozicije koja dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
39. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija,, pri čemu data kompozicija sadrži GLP-1 peptid, SNAC, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
40. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida, 100-500 mg SNAC, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
41. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida, 50-90 % (t/t) SNAC, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
44. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida, 100-500 mg ili 50-90 % (t/t) SNAC, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
45. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida, 100-500 mg ili 50-90 % (t/t) SNAC, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
46. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida, 200-400 mg (kao što je 300 mg) ili 50-90 % (t/t) SNAC, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
47. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg semaglutida, 200-400 mg (kao što je 300 mg) ili 50-90 % (t/t) SNAC, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
48. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija pri čemu data kompozicija sadrži semaglutid 2-60 mg, 200-400 mg (kao što je 300 mg) ili 50-90 % (t/t) SNAC, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
49. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 5-40 mg semaglutida, 200-400 mg (kao što je 300 mg) ili 50-90 %(t/t) SNAC, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
50. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se data kompozicija administrira najmanje 5 puta, kao što je najmanje 7 puta ili najmanje 10 puta.
51. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se data kompozicija administrira najmanje 14 puta ili najmanje 21 put.
52. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se data kompozicija administrira najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje ili najmanje 4 nedelje.
53. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos između poluživota pomenutog peptida kod ljudi plazme u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 3:1.
54. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je odnos između poluživota pomenutog peptida kod ljudi plazme u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 4:1.
55. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je odnos između poluživota pomenutog peptida kod ljudi plazme u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 5:1.
56. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je odnos između poluživota pomenutog peptida kod ljudi plazme u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 6:1.
57. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je odnos između poluživota pomenutog peptida kod ljudi plazme u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 7:1.
58. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je odnos između poluživota pomenutog peptida kod ljudi plazme u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 14:1.
59. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se polu-život u plazmi meri nakon i.v. administracije.
60. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se polu-život u plazmi meri nakon p.o. administracije.
2
61. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se data kompozicija upotrebljava u lečenju ili prevenciji dijabetesa i/ili gojaznosti.
62. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je data kompozicija za upotrebu u sledećim medicinskim tretmanima:
(i) prevenciju i/ili lečenje svih oblika dijabetesa, kao što su hiperglikemija, dijabetes tipa 2, oštećena tolerancija na glukozu, dijabetes tipa 1, insulin nezavisan dijabetes, MODI (adultni tip dijabetesa kod mladih osoba), gestacijski dijabetes i/ili za redukciju HbA1c;
(ii) odlaganje ili sprečavanje napredovanja dijabetične bolesti, kao što je progresija kod dijabetesa tipa 2, odlaganje progresije smanjene tolerancije glukoze (IGT) na insulin koji zahteva dijabetes tipa 2 i/ili odlaganje dijabetesa tipa 2 koji ne zahteva insulin u dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin; i/ili
(iii) prevencija i/ili lečenje poremećaja u ishrani, kao što je gojaznost, npr. smanjivanjem unosa hrane, smanjivanjem telesne težine, potiskivanjem apetita, indukcijom sitosti; lečenje ili sprečavanje poremećaja ishrane, bulimia nervosa i/ili gojaznosti izazvane davanjem antipsihotika ili steroida; smanjenje pokretljivosti želuca; i/ili odlaganje gastričnog pražnjenja.
63. Postupak oralne administracije farmaceutski aktivnog GLP-1 peptida subjektu, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati i gde dati postupak obuhvata korak administriranja datog peptida svakog drugog dana ili češće u terapeutski efikasnoj količini.
64. Postupak oralne administracije čvrste kompozicije koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač subjektu kojem je to potrebno, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati, pri čemu se data kompozicija administrira najmanje 3 puta , i gde se a) data kompozicija administrira svakog drugog dana ili češće; ili b) data kompozicija se administrira tako da odnos polu-života plazme datog peptida u danima kod ljudi i intervala doziranja u danima date kompozicije iznosi više od 2:1.
65. Postupak oralne administracije čvrste kompozicije koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač subjektu kojem je to potrebno, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati, i pri čemu se data kompozicija administrira najmanje 3 puta , i gde se data kompozicija administrira svakog drugog dana ili češće.
66. Postupak oralne administracije čvrste kompozicije koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač subjektu kojem je to potrebno, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati, pri čemu se data kompozicija administrira najmanje 3 puta , i gde se data kompozicija administrira tako da odnos između polu-života pomenutog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima date kompozicije iznosi više od 2:1.
2
67. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je data kompozicija u obliku tablete.
68. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se data kompozicija administrira dvaput dnevno, jednom dnevno ili svakog drugog dana.
69. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se dati peptid administrira najmanje svakog drugog dana.
70. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se dati peptid administrira najmanje jednom dnevno.
71. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se dati peptid administrira najmanje dva puta dnevno.
72. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid je GLP-1 peptid. 73. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid je acilovan GLP-1 peptid.
74. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid je N-ipsilon26 -[2-(2-{2-[2-(2-{2 [(S)-4-karboksi-4 -(17-karboksiheptadekanoil-amino) butiril-amino]-etoksi}-etoksi)-acetil-amino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37) ili N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi--fenoksi)-dekanoil-amino]-butiril-amino}-etoksi)-etoksi]-acetilamino}-etoksi)-etoksi]-acetil} N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4- karboksi- 4-[10-(4-karboksifenoksi)-dekanoil-amino]- ButirilAmino}Etoksi)Etoksi]AcetylAmino}Etoksi)Etoksi]Acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
75. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid je N-ipsilon26 -[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)butiril- amino] etoksi} etoksi) acetil-amino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
11. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde navedeni peptid je
N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi- fenoksi)-dekanoil-amino]-butirilamino}-etoksi)-etoksi]-acetil- amino}-etoksi)-etoksi]-acetil}, N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi)-dekanoil-amino]-butiril-amino}-etoksi)-etoksi]-acetilamino}-etoksi)-etoksi]acetil} - [Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
76. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid je administriran u kompoziciji koja dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
77. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedena kompozicija je u obliku tablete ili kapsule.
2
78. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se dati peptid administrira u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju navedenog peptida u plazmi od 1-1000 nM.
79. GLP-1 prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se dati peptid administrira u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju navedenog peptida u plazmi od od 1-300 nM.
80. GLP-1 prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju datog peptida u plazmi od 10-100nM.
81. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu pomenuti tretman obuhvata prevenciju i/ili lečenje dijabetesa tipa 2 ili gojaznosti.
82. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu pojačavač je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, kao što je SNAC.
83. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu procenat težine soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, kao što je SNAC, iznosi najmanje 50 %(t/t) date kompozicije.
84. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina SNAC -a iznosi 100-500 mg SNAC-a, kao što je 200-400 mg ili 300 mg SNAC-a.
85. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu pojačavač je so kaprinske kiseline, kao što je natrijum-kapat.
86. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina navedene soli kaprinske kiseline, kao što je natrijum-kapat, iznosi najmanje 300 mg.
87. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu procenat težine soli kaprinske kiseline, kao što je natrijum kaprat, iznosi najmanje 50 %(t/t) date kompozicije. 88. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je data kompozicija obložena.
89. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu dati peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 70 sati.
90. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid se daje u količini od 0,01-100 mg, kao što je 2-60 mg, ili takav kao što je najmanje 5 mg ili najmanje 10 mg.
91. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid se administrira u količini u opsegu od 0,5-100 mg.
92. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde se navedeni peptid administrira u količini u opsegu od 0,5-50 mg.
2
93. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira u količini u opsegu od 0,5-25 mg.
94. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administira u količini od 1-25 mg.
95. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde se navedeni peptid administrira u količini u opsegu od 5-50 mg.
96. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde se navedeni peptid administrira u količini u opsegu od 0,5-10 mg.
97. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid se primenjuje u količini u opsegu od 0,5-5 mg.
98. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida i 100-500 mg ili 50-90 %(t/t) SNAC-a.
99. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid je semaglutid.
100. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde data kompozicija sadrži 1-100 mg semaglutida i 100-500 mg ili 50-90 %(t/t) SNAC-a.
101. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde data kompozicija sadrži 2-40 mg semaglutida i 200-400 mg (kao što je 300 mg) ili 50-90 %(t/t) SNAC-a.
102. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid ulazi u sastan farmaceutske kompozicije koja dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
103. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde data kompozicija sadrži GLP-1 peptid, SNAC, mikrokristalnuu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
104. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida, 100-500 mg SNAC-a, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
105. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida, 50-90 % (t/t) SNAC-a, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
106. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida, 100-500 mg ili 50-90% (t/t) SNAC-a, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
107. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida, 100-500 mg ili 50-90% (t/t) SNAC, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
2
108. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida, 200-400 mg (kao što je 300 mg) ili 50-90% (t/t) SNAC-a, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
109. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 1-100 mg semaglutida, 200-400 mg (kao što je 300 mg) ili 50-90% (t/t) SNAC-a, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
110. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži semaglutid 2-60 mg, 200-400 mg (kao što je 300 mg) ili 50-90% (t/t) SNAC-a, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
111. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija sadrži 5-40 mg semaglutida, 200-400 mg (kao što je 300 mg) ili 50-90 %(t/t) SNAC-a, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
112. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se data kompozicija administrira najmanje 5 puta, kao što je najmanje 7 puta ili najmanje 10 puta.
113. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se data kompozicija administrira najmanje 14 puta ili najmanje 21 put.
114. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se data kompozicija administrira najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje ili najmanje 4 nedelje.
115. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 3:1.
116. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 4:1.
117. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 5:1.
118. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 6:1.
119. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 7:1.
120. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima datog peptida iznosi više od 14:1.
121. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se poluvreme plazme meri nakon i.v. administracije.
122. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se polu-život u plazmu meri nakon p.o. administracije.
123. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je data kompozicija namenjena za tretman ili prevenciju dijabetesa i/ili gojaznosti.
124. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se data kompozicija upotrebljava u sledećim medicinskim tretmanima:
(i) prevencija i/ili lečenje svih oblika dijabetesa, kao što su hiperglikemija, dijabetes tipa 2, oštećena tolerancija na glukozu, dijabetes tipa 1, insulin nezavisan dijabetes, MODI (adultni tip dijabetesa kod mladih osoba), gestacijski dijabetes i/ili za redukciju HbA1c;
(ii) odlaganje ili sprečavanje napredovanja dijabetične bolesti, kao što je progresija kod dijabetesa tipa 2, odlaganje progresije smanjene tolerancije glukoze (IGT) na insulin koji zahteva dijabetes tipa 2 i/ili odlaganje progresije dijabetes tipa 2 koji ne zahteva insulin u dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin; i/ili
(iii) prevencija i/ili tretman poremećaja u ishrani, kao što je gojaznost, npr. smanjivanjem unosa hrane, smanjivanjem telesne težine, potiskivanjem apetita, indukcijom sitosti; lečenje ili sprečavanje poremećaja ishrane, bulimia nervosa i/ili gojaznosti izazvane davanjem antipsihota ili steroida; smanjenje pokretljivosti želuca; i/ili odlaganje gastričnog pražnjenja.
125. Upotreba GLP-1 peptida u proizvodnji medikamenta za oralnu primenu u lečenju bolesti ili stanja, kao što je dijabetes, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 časova, pri čemu se navedeni preparat daje najmanje 3 puta, a) pomenuti preparat se administrira svakog drugog dana ili češće; ili b) data kompozicija je administrirana tako da je odnos polu-života datog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja date kompozicije u danima veći od 2:1.
126. Upotreba čvrste kompozicije koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač u proizvodnji medikamenta za oralnu primenu u lečenju bolesti ili stanja, kao što je dijabetes, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati, pri čemu se data kompozicija administrira najmanje najmanje 3 puta, a pri čemu se navedeni preparat primenjuje svakog drugog dana ili češće.
1
127. Upotreba čvrste kompozicije koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač u proizvodnji medikamenta za oralnu primenu u lečenju bolesti ili stanja, kao što je dijabetes, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati, pri čemu se data kompozicija administrira najmanje najmanje 3 puta, a pri čemu se data kompozicija administrira tako da odnos između polu-života pomenutog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja date kompozicije u danima iznosi više od 2:1.
128. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija 125-127, pri čemu GLP-1 peptid i/ili data kompozicija je kao što je definisano u bilo kojoj kombinaciji prethodnih realizacija.
Prikaz ostalih realizacija
1. GLP-1 peptid za upotrebu kao oralni farmaceutski preparat svakog drugog dana ili češće u medicinskom lečenju, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati.
2. GLP-1 peptid koji je GLP-1 peptid sa niskim kliernsom, za upotrebu kao oralni farmaceutski preparat u medicinskom lečenju, pri čemu je dozni režim takav da odnos poluživota pomenutog peptida u plazmi u danima kod ljudi i intervala doziranja navedenog peptida u danima iznosi više od 2:1.
3. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi u danima kod ljudi i intervala doziranja navedenog peptida u danima iznosi više od 3:1.
4. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi u danima kod ljudi i intervala doziranja navedenog peptida u danima iznosi više od 4:1.
5. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi u danima kod ljudi i intervala doziranja navedenog peptida u danima iznosi više od 5:1.
6. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi u danima kod ljudi i intervala doziranja navedenog peptida u danima iznosi više od 6:1.
7. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi u danima kod ljudi i intervala doziranja navedenog peptida u danima iznosi više od 7:1.
2
8. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi u danima kod ljudi i intervala doziranja navedenog peptida u danima iznosi više od 14:1.
9. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se polu-život u plazmi meri nakon i.v. administracije.
10. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se polu-život u plazmu meri posle p.o. administracije.
11. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 1 dan.
12. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 36 sati.
13. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 2 dana.
14. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati.
15. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se dati peptid administrira najmanje svakog drugog dana.
16. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se dati peptid administrira najmanje jednom dnevno.
17. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se dati peptid primenjuje najmanje dva puta dnevno.
18. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid daje u količini u opsegu od 0,5-100 mg.
19. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid daje u količini koja se kreće u opsegu od 0,5-50 mg.
20. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid se primenjuje u količini koja se kreće u opsegu od 0,5-25 mg.
21. GLP-1 peptid prema prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid daje u količini od 1-25 mg.
22. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira u količini od 5-50 mg.
23. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira u količini koja se kreće u opsegu od 0,5-10 mg.
24. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira u količini koja se kreće u opsegu od 0,5- 5 mg.
25. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid je GLP-1 peptid.
26. LP-1 peptide prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid je acilovan GLP-1 peptid.
27. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija gde navedeni peptid je N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-Karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil-amino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37) ili N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi--fenoksi)-dekanoil-amino]-butiril-amino}-etoksi)-etoksi]-acetil-amino}-etoksi)-etoksi]-acetil} N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi)-dekanoil-amino]-butiril-amino}-etoksi)-etoksi]-acetil-amino}-etoksi)-etoksi]-acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
28. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid je N-ipsilon26 -[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4- Karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)butiril-amino] etoksi} etoksi)acetil-amino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37).
29. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu pomenuti peptid je N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi- 4-[10-(4-karboksi-fenoksi)-dekanoil-amino]-butirilamino}-etoksi)-etoksi]-acetil-amino}-etoksi)-etoksi]-acetil}, N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi)dekanoil-amino]-butiril-amino}-etoksi)-etoksi]-acetilamino}-etoksi)-etoksi]-acetil} -[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
30. GLP-1 peptid prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira u kompoziciji koja dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
31. GLP-1 peptid u skladu sa realizacijom 22, pri čemu je kompozicija u obliku čvrstog doznog oblika, kao što je tableta ili kapsula.
32. GLP-1 peptid prema kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju datog peptida u plazmi od 1-1000 nM.
33. GLP-1 prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju datog peptida u plazmi od 1-300 nM.
34. GLP-1 prema kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administria u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju navedenog peptida u plazmi od 10-100nM.
35. GLP-1 peptid prema kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni postupak obuhvata prevenciju i/ili tretman dijabetesa tipa 2 ili gojaznosti.
4
36. Postupak oralne administracije farmaceutski aktivnog GLP-1 peptida subjektu, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati i gde navedeni postupak obuhvata korak administriranja navedenog peptida svakog drugog dana ili češće u terapeutski efikasnoj količini.
37. Postupak oralne administracije GLP-1 peptida sa niskim klirensom u terapeutski efikasnoj dozi za subjekt, pri čemu odnos polu-života pomenutog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima datog peptida je veći od 2:1.
38. Postupak prema kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos između polu-života datog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima pomenutog peptida iznosi više od 3:1.
39. Postupak prema kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos između polu-života datog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima pomenutog peptida iznosi više od 4: 1.
40. Postupak prema kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos između polu-života datog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima pomenutog peptida iznosi više od 5:1.
41. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos između polu-života datog polipeptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima navedenog peptida je veći od 6: 1.
42. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je odnos između poluživota datog polipeptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima pomenutog peptida veći od 7:1.
43. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu odnos polu-života datog peptida u plazmi kod ljudi u danima intervala doziranja u danima pomenutog peptida je veći od 14:1.
44. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se polu-život u plazmi meri nakon i.v. administracije.
45. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se polu-život u plazmi meri nakon p.o. administracije.
46. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde pomenuti peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 1 dan.
47. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid ima poluživot u plazmi kod ljudi od najmanje 36 sati.
48. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid ima poluživot u plazmi kod ljudi od najmanje 2 dana.
49. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid ima poluživot u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati.
50. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira barem svakog drugog dana.
51. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira najmanje jednom dnevno.
52. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid daje najmanje dva puta dnevno.
53. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde se navedeni peptid daje u količini u opsegu od 0,5-100 mg.
54. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde navedeni peptid se administrira u količini u opsegu od 0,5-50 mg.
55. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde se navedeni peptid daje u količini u opsegu od 0,5-25 mg.
56. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde navedeni peptid se administrira u količini u opsegu od 1-25 mg.
57.Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je navedeni peptid administriran u količini od 5-50 mg.
58. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je navedeni peptid administriran u količini u opsegu od 0,5-10 mg.
59. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je navedeni peptid administriran u količini u opsegu od 0,5-5 mg.
60. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je navedeni peptid GLP-1 peptid.
61.Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde pomenuti peptid je acilovan GLP-1 peptid.
62. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid je N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-Karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) ili N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-Karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]-acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}, N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
63. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid je N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-Karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
64. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde dati peptid je
N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-Karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}-etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}, N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
65. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu dati peptid se daje u kompoziciji koja dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
66. Postupak prema realizaciji 22, naznačen time, što je data kompozicija u obliku čvrstog doznog oblika, kao što je tableta ili kapsula.
67. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je navedeni peptid administriran u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju pomenutog peptida u plazmi od 1-1000 nM.
68. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je navedeni peptid administriran u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju pomenutog peptida u plazmi od 1-300 nM.
69. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je navedeni peptid administriran u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju pomenutog peptida u plazmi od 10-100nM
70. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni postupak obuhvata prevenciju i/ili lečenje dijabetesa tipa 2 ili gojaznosti.
71. Upotreba GLP-1 peptida u proizvodnji medikamenta za oralnu primenu u lečenju dijabetesa, pri čemu navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati, a pri čemu navedeni postupak sadrži korak administriranja navedenog peptida drugi dan ili češće u terapeutski efikasnoj količini.
72. Upotreba GLP-1 peptida sa malim klirensom u proizvodnji medikamenta za oralnu primenu u lečenju dijabetesa, pri čemu odnos polu-životu pomenutog peptida u plazmi u danima kod ljudi i intervala doziranja u danima navedenog peptida iznosi više od 2:1.
73. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je odnos između poluživota datog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima pomenutog peptida veći od 3:1.
74. Upotreba u skladu sa bilo kojom od prethodnih realizacija, pri čemu je odnos između polu-života datog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima pomenutog peptida veći od 4:1.
75. Upotreba u skladu sa bilo kojom od prethodnih realizacija, pri čemu je odnos između polu-života datog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima pomenutog peptida veći od 5:1.
76. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je odnos između poluživota datog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima pomenutog peptida veći od 6:1.
77. Upotreba u skladu sa bilo kojim od prethodnih varijanti, pri čemu je odnos između poluživota datog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima pomenutog peptida veći od 7:1.
78. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je odnos između poluživota datog peptida u plazmi kod ljudi u danima i intervala doziranja u danima pomenutog peptida veći od 14:1.
79. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je polu-život u plazmi meren nakon i.v. administracije.
80. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je polu-život u plazmi meren nakon p.o. administracije.
81. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid ima poluživot u plazmi kod ljudi od najmanje 1 dana.
82. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde navedeni peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 36 sati.
83. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid ima poluživot u plazmi kod ljudi od najmanje 2 dana.
84. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid ima poluživot u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati.
85. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira barem svakog drugog dana.
86. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde se navedeni peptid administira barem jednom dnevno.
87. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira najmanje dva puta dnevno.
88. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se navedeni peptid administrira u količini u opsegu od 0,5-100 mg.
89. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid je administriran u količini u opsegu od 0,5-50 mg.
90. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je navedeni peptid administriran u količini u opsegu od 0,5-25 mg.
91. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je navedeni peptid administriran u količini u opsegu od 1-25 mg.
92. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je navedeni peptid administriran u količini od 5-50 mg.
93. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid je administriran u količini u opsegu od 0,5-10 mg.
94. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid je administriran u količini u opsegu od 0,5-5 mg.
95. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde navedeni je peptid GLP-1 peptid.
96. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde pomenuti peptid je acilovani GLP-1 peptid.
97. Upotreba prema bilo kojoj or prethodnih realizacija, gde peptid je N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-Karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) or N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-Karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]-acetil}, N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
98. Upotreba prema bilo kojoj or prethodnih realizacija, gde peptid je N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-Karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
99. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde peptid je
N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-Karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}-etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}, N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH.
100. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni peptid se daje u kompoziciji koja dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
101. Upotreba u skladu sa realizacijom 22, gde je data kompozicija u obliku čvrstog doznog oblika, kao što je tableta ili kapsula.
102. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je dati peptid administriran u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju datog peptida u plazmi navedenog peptida od 1-1000 nM.
103. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je dati peptid administriran u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju datog peptida u plazmi od navedenog peptida od 1-300 nM.
104. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je dati peptid administriran u dozi koja obezbeđuje stabilnu prosečnu koncentraciju datog peptida u plazmi od 10-100nM .
105. Upotreba prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu dati postupak obuhvata prevenciju i/ili lečenje dijabetesa tipa 2 ili gojaznosti.
PRIMERI
Dobijanje GLP-1 Peptida:
GLP-1 peptidi su pripremljeni prema postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku, npr. kao što je opisano u primeru 4 u WO 2006/097537 i u primeru 2 u WO 2011/080103.
Generalno, GLP-1 peptidi mogu biti pripremljeni rekombinantnom ekspresijom, na primer u E. coli ili S. cerevisae (videti npr. WOO 2008/034881). Alternativno, GLP-1 peptidi mogu biti pripremiti klasičnom sintezom peptida, npr. sintezom peptida na čvrstoj fazi koristeći hemiju t-Boc ili Fmoc ili druge dobro utvrđene tehnike, videti, npr., Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999 or liquid phase synthesis. Dalje alternativno, kombinacija rekombinantnog eksprimovanja i hemijske sinteze da se koristi za proizvodnju GLP-1 peptida (kao npr. opisano u WO 2009/083549). Hemijska modifikacija pomoću GLP-1 peptida može se izvesti standardnom tehnologijom acilovanja kao što je npr. opisano u WO 2010/029159.
Dobijanje kompozicija u obliku tableta koje sadrže GLP-1 i SNAC:
Kompozicije u obliku tableta koje sadrže GLP-1 peptid i SNAC (natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat) su pripremljene prema postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku u tehnici, mešanjem GLP-1 peptida, SNAC-a, mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101), Povidona K 90 (Kollidon 90F), i magnezijum stearata i komprimovano je valjcima kao npr. opisano u WO 2008/028859 (dobijanje SNAC-a) i WO 2003/72195, u PCT prijavu
4
PCT/EP2013/055362 i u PCT prijavi PCT/EP2013/055363 (postupci dobijanja kompozicija sa GLP-1 peptidom/SNAC -om).
Analiza uzoraka plazme pomoću imunotesta LOCI:
Plazma je analizirana na aktivni peptidni sastojak pomoću imunotesta Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay (LOCI). U LOCI testu se koriste donorske kuglice obložene streptavidinom i akceptorske kuglice konjugovanim sa monoklonskim antitelima koja se vezuju za srednji molekularni region aktivnog peptidnog sastojka. Drugo monoklonsko antitelo, specifično za N-terminalni epitop, biotinilovano je. U analizi tri reaktanata su kombinovana sa aktivnim peptidnim sastojkom koji formiraju dvostruki imunokompleks (imuno-kompleks sa dva mesta). Osvetljavanje kompleksa oslobađa singletne atome kiseonika iz donorskih kuglica, koji kanališe u akceptorske kuglice i pokreću hemiluminiscenciju koja je merena u čitaču ploče EnVision. Količina svetlosti proporcionalna je koncentraciji aktivnog peptidnog sastojka, a donja granična vrednost kvantifikacije (LLOQ) u plazmi iznosila je 100 pM.
Alternativna analiza uzoraka u plazmi korišćenjem LC-MS:
Plazma je analizirana na aktivni peptidni sastojak korišćenjem LC-MS (tečna hromatografija-Masena Spektrometrija) kao što je poznato prosečnom stručnjaku. Sistem LC-MS se sastojao od Waters Acquity UPLC sistema (Waters) koji se sastoji od autosamplera (Model Acq-SM), pumpe (Model Acq-BSM), pećnice za kolonu (Model Acq-SM), detektora (Model Acq-TUV) i LTQ Orbitrap XL (Thermo Fisher). Separacija RP-HPLC postignuta je korišćenjem linearnog gradijenta acetonitrila u 0,1% mravljoj kiselini koristeći CSH C18 kolonu (Waters, 1x150 mm) sa brzinom protoka od 0,1 ml/min na 45 ° C.
Primer 1: N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-Karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) (GLP-1 peptid 1) u SNAC formulaciji
Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje kako bi se odredio poluživot plazme GLP-1 peptida nakon p.o. administracije ljudima.
Predmeti su administrirani p.o. GLP-1 peptid 1 u SNAC formulaciji. Uzorci krvi su nacrtani na predefinisanim vremenskim tačkama nakon doziranja, a uzorci su analizirani na koncentraciju GLP-1 peptida. Na osnovu ovih merenja prikazana je koncentracija u plazmi u odnosu na vremenski profil i izvršena je nekomercijalna farmakokinetička analiza podataka.
Varijabilnost koncentracije u plazmi je određena kao % CV i za Cmaxi za AUC. Količina SNAC-a u kompoziciji u obliku tablete iznosila je 300 mg. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
Ovi rezultati pokazuju da je varijabilnost izloženosti GLP-1 peptida u plazmi značajno smanjena prilikom primene 10, 20 ili 40 mg GLP-1 peptida 1 dnevno tokom 70 dana u poređenju sa pojedinačnom dozom od 10 mg GLP-1 peptida 1 na ljudima.
Primer 2: : N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-Karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) (GLP-1 peptid 1) u SNAC formulaciji
Izvedeno je farmakokinetičko ispitivanje kako bi se odredio polu-život GLP-1 peptida u plazmi nakon p.o. administracije psima rase Bigl.
Psima je administriran p.o. GLP-1 peptid 1 u formulaciji SNAC-a. Uzorci krvi su nacrtani na predefinisanim vremenskim tačkama nakon doziranja, a analizirana je koncentracija GLP-1 peptida u uzorcima. Na osnovu ovih mjerenja prikazana je plazma koncentracija u odnosu na vremenski profil i izvršena je nekomercijalna farmakokinetička analiza podataka. Varijabilnost koncentracije GLP-1 peptida u plazmi je određena kao %CV za AUC. Količina SNAC-a u sastavu tableta iznosila je 300 mg. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
Ovi rezultati pokazuju da je varijabilnost izloženosti GLP-1 peptida u plazmi značajno smanjena pri davanju 5 mg GLP-1 peptida 1 dnevno tokom 7 dana u poređenju sa pojedinačnom dozom od 15 mg GLP-1 peptida 1.
Primer 3: N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-Karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}, N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]-acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)-OH (GLP-1 peptid 2) u SNAC Formulaciji
Izvedena su farmakokinetička ispitivanja kako bi se odredio polu-život plazme GLP-1 peptida nakon p.o. administracija Beagle psima.
Psima je administrirano p.o. GLP-1 peptid 2 u SNAC formulaciji. Uzorci krvi su nacrtani na predefinisanim vremenskim tačkama nakon doziranja, a analizirana je koncentracija GLP-1 peptida u uzorcima. Na osnovu ovih merenja prikazana je plazma koncentracija u odnosu na vremenski profil i izvršena je nekomercijalna farmakokinetička analiza podataka. Varijabilnost koncentracije GLP-1 peptida u plazmi je određena kao %CV za AUC. Količina SNAC-a u sastavu tableta iznosila je 300 mg. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
Ovi rezultati pokazuju da je varijabilnost izloženosti GLP-1 peptida u plazmi značajno smanjena kada je administrirano 10 mg GLP-1 peptida 2 dnevno tokom 7 dana u poređenju sa pojedinačnom dozom od 10 mg GLP-1 peptida 2.
4
Dok su određene karakteristike pronalaska ilustrovane i opisane ovde, mnoge modifikacije, zamene, promene i ekvivalenti će se biti očigledni prosečnom stručnjaku.

Claims (21)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Čvrsta kompozicija koja sadrži GLP-1 peptid i pojačavač za upotrebu kao lek oralnom administracijom,
pri čemu
a) dati peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 60 sati;
b) kompozicija je administrirana najmanje 3 puta; i
c) kompozicija se primenjuje tako da odnos polu-života datog peptida u danima kod ljudi i intervala doziranja u danima datog sastava iznosi više od 2: 1.
2. Kompozicija za primenu prema zahtevu 1, naznačena time što je data kompozicija administrirana svakog drugog dana ili češće.
3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2, naznačena time što je data kompozicija administrirana dva puta dnevno, jednom dnevno ili svakog drugog dana.
4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je kompozicija u obliku tablete.
5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je data kompozicija administrirana najmanje 5 puta, kao što je najmanje 7 puta ili najmanje 10 puta.
6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što pojačavač je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, kao što je SNAC.
7. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 6, naznačena time što količina SNAC-a iznosi 100-500 mg SNAC-a ili gde količina SNAC-a iznosi 50-90 %(t/t) kompozicije.
8. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 7, naznačena time što je količina SNAC-a 200-400 mg ili gde je količina SNAC-a 300 mg.
9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što pojačavač je so kaprinske kiseline, kao što je natrijum-kaprat.
4
10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što dati peptid ima polu-život u plazmi kod ljudi od najmanje 72 sata.
11. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je dati peptid administriran u količini od 0.01-100 mg, kao što je 2-60 mg, ili takav kao što je najmanje 5 mg ili najmanje 10 mg.
12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida i 100-500 mg ili 50-90 %(t/t) SNAC-a.
13. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što data kompozicija sadrži 1-100 mg GLP-1 peptida, 100-500 mg SNAC-a, mikrokristalnu celulozu, povidon i magnezijum stearat.
14. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što dati peptid je semaglutid ili N ε 26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-Karboksi-4-[10-(4-karboksi fenoksi)-dekanoil amino]butirilamino} etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}, N ε 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}-[Aib<8>,Arg<34>, Lis<37>] GLP-1(7-37)-OH.
15. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 14, naznačena time što dati peptid je semaglutid.
16. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što data kompozicija sadrži 1-100 mg semaglutida i 100-500 mg ili 50-90 % (t/t) SNAC, ili gde data kompozicija sadrži 2-60 mg semaglutida i 200-400 mg SNAC.
17. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što data kompozicija sadrži 2-40 mg semaglutida i 200-400 mg SNAC, kao što je 300 mg SNAC.
18. Kompozicija za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što data kompozicija dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
4
19. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 4-18, naznačena time što je težina pomenute tablete u opsegu od 150 mg do 1000 mg, kao što je u opsegu 300-600 mg ili kao što je 300-500 mg.
20. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačena time što je data kompozicija je za upotrebu u lečenju ili prevenciji dijabetesa i/ili gojaznosti.
21. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 20, naznačena time što upotreba je tretman ili prevencija dijabetesa tipa 2.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
4
RS20181145A 2013-05-02 2014-05-02 Oralno doziranje glp-1 jedinjenja RS58039B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13166205 2013-05-02
EP14721834.1A EP2991671B1 (en) 2013-05-02 2014-05-02 Oral dosing of glp-1 compounds
PCT/EP2014/058974 WO2014177683A1 (en) 2013-05-02 2014-05-02 Oral dosing of glp-1 compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58039B1 true RS58039B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=48190381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181145A RS58039B1 (sr) 2013-05-02 2014-05-02 Oralno doziranje glp-1 jedinjenja

Country Status (25)

Country Link
US (6) US20160067184A1 (sr)
EP (2) EP2991671B1 (sr)
JP (2) JP6672140B2 (sr)
KR (3) KR102272671B1 (sr)
AU (1) AU2014261336B2 (sr)
BR (1) BR112015026325A2 (sr)
CA (1) CA2910903A1 (sr)
CY (1) CY1120730T1 (sr)
DK (1) DK2991671T3 (sr)
ES (1) ES2688462T3 (sr)
HR (1) HRP20181393T1 (sr)
HU (1) HUE040609T2 (sr)
IL (1) IL241813A (sr)
LT (1) LT2991671T (sr)
MX (3) MX369259B (sr)
MY (1) MY172578A (sr)
PL (1) PL2991671T3 (sr)
PT (1) PT2991671T (sr)
RS (1) RS58039B1 (sr)
RU (1) RU2671406C2 (sr)
SA (1) SA515370075B1 (sr)
SI (1) SI2991671T1 (sr)
SM (1) SMT201800492T1 (sr)
WO (1) WO2014177683A1 (sr)
ZA (2) ZA201507096B (sr)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2651398T1 (en) 2010-12-16 2018-04-30 Novo Nordisk A/S SOLID COMPOSITIONS CONTAINING GLP-1 AGONIST AND SOL N- (8- (2-HYDROXYBENZOIL) AMINO) CAPRICULATE ACIDS
PL2696687T3 (pl) 2011-04-12 2017-06-30 Novo Nordisk A/S Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1
HRP20181447T1 (hr) 2012-03-22 2018-11-02 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 peptida i njihova priprava
ES2965469T3 (es) 2012-03-22 2024-04-15 Novo Nordisk As Composiciones que comprenden un agente de suministro y preparación de estas
PT2827845T (pt) 2012-03-22 2019-03-29 Novo Nordisk As Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação
JP6517690B2 (ja) 2012-06-20 2019-05-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤
KR102272671B1 (ko) 2013-05-02 2021-07-06 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 화합물의 경구 투여
DK3244878T3 (da) 2015-01-12 2022-10-17 Enteris Biopharma Inc Faste orale sammensætningsformer
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
WO2016168388A2 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Palatin Technologies, Inc. Therapies for obesity, diabetes and related indications
US11196462B2 (en) * 2016-02-22 2021-12-07 Qualcomm Incorporated Multi-layer beamforming in millimeter-wave multiple-input/multiple-output systems
KR102665710B1 (ko) 2017-08-24 2024-05-14 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
CA3078652A1 (en) * 2017-10-12 2019-04-18 Novo Nordisk A/S Semaglutide in medical therapy
CN111655338A (zh) * 2017-10-31 2020-09-11 免疫医疗有限公司 Glp-1肽类似物的口服递送
JP6898518B2 (ja) * 2018-02-02 2021-07-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニスト、ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
CN119499352A (zh) 2018-07-23 2025-02-25 伊莱利利公司 使用gip/glp1共激动剂用于糖尿病的方法
SG11202100112YA (en) 2018-07-23 2021-02-25 Lilly Co Eli Methods of using a gip/glp1 co-agonist for therapy
KR20240051304A (ko) 2018-07-23 2024-04-19 일라이 릴리 앤드 캄파니 Gip/glp1 공효능제 화합물
US11471512B2 (en) * 2019-03-01 2022-10-18 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical compositions of a peptide
WO2020180534A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for protein delivery
WO2021089752A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
TW202140058A (zh) 2020-01-30 2021-11-01 美商美國禮來大藥廠 提派肽（ｔｉｒｚｅｐａｔｉｄｅ）之治療用途
CN115484935A (zh) 2020-02-14 2022-12-16 G2G生物公司 包括含有glp-1类似物或其药学上可接受的盐的缓释微球的药物组合物
JP7761567B2 (ja) 2020-02-18 2025-10-28 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医薬製剤
CN115461044B (zh) 2020-04-29 2025-06-10 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和组氨酸的固体组合物
EP4185607A1 (en) * 2020-07-22 2023-05-31 Novo Nordisk A/S Co-agonists at glp-1 and gip receptors suitable for oral delivery
US20230346961A1 (en) * 2020-07-22 2023-11-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 and gip receptor co-agonists
CN117561072A (zh) * 2021-06-25 2024-02-13 甘李药业股份有限公司 含glp-1化合物的药物组合物
KR20230010571A (ko) 2021-07-12 2023-01-19 한미약품 주식회사 Glp-1 유사체를 함유하는 경구 투여 제형 조성물
EP4370102A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 Novo Nordisk A/S Tablet comprising a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
CA3223247A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Thomas Kvistgaard Vilhelmsen Sodium n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylate polymorphic form a
WO2023065231A1 (en) * 2021-10-21 2023-04-27 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Oral delivery of therapeutic agents
AU2022386166A1 (en) 2021-11-10 2024-06-20 I2O Therapeutics, Inc. Ionic liquid compositions
CN118742326A (zh) * 2021-12-29 2024-10-01 广州大洲生物医药科技有限公司 口服递送
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途
KR20230132256A (ko) 2022-03-08 2023-09-15 이정열 오징어 조획장치
US20250205339A1 (en) 2022-03-31 2025-06-26 Medrx Co., Ltd. Formulation having improved absorbability of low-soluble and/or low-membrane-permeable drug
KR20230147981A (ko) 2022-04-15 2023-10-24 이정열 어류 탈취기
KR20230167546A (ko) 2022-06-02 2023-12-11 이정열 어류 탈취기
WO2023249087A1 (ja) 2022-06-24 2023-12-28 三生医薬株式会社 医薬組成物およびその製造方法
KR20240018118A (ko) 2022-08-02 2024-02-13 이정열 어류 탈취기
EP4577189A1 (en) * 2022-08-25 2025-07-02 The University of British Columbia Mucoadhesive pharmaceutical dosage form for unidirectional release of peptide therapeutic particles
KR20240055265A (ko) 2022-10-20 2024-04-29 이정열 어류 탈취기
TW202421645A (zh) * 2022-11-25 2024-06-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 如ｇｌｐ—１之肽治療劑的口服投與
JP2026502943A (ja) 2022-12-30 2026-01-27 アルギファルマ エーエス 経口投与されるポリペプチド治療剤の全身バイオアベイラビリティを高める組成物および方法
KR20250072883A (ko) 2023-11-17 2025-05-26 (주)인벤티지랩 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 리포좀, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
WO2025105840A1 (ko) * 2023-11-17 2025-05-22 (주)인벤티지랩 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 리포좀, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
KR20250122090A (ko) 2024-02-06 2025-08-13 이정열 어류 탈취기
WO2025169190A2 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Opko Biologics Ltd. Modified oxyntomodulin and methods of use thereof
WO2025251740A1 (en) * 2024-06-03 2025-12-11 Shenzhen Oralead Pharma Co., LTD. Oral polypeptide composition
WO2026072611A1 (en) * 2024-09-24 2026-04-02 Eli Lilly And Company Tirzepatide binding molecules, and uses thereof

Family Cites Families (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219575A (en) 1986-03-12 1990-04-26 Glaxo Group Ltd Phosphate, substituted alkoxy, or amino-carbonyloxy derivatives of milbemycin, and pesticidal compositions
ATE164852T1 (de) 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
KR960701653A (ko) 1993-03-29 1996-03-28 발라수브라마니암 엠비카이파칸 펩타이드 yy의 유사체 및 그의 용도
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
EP0803255A4 (en) 1994-06-03 1999-06-30 Tsumura & Co MEDICINAL COMPOSITION
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5574010A (en) 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
IL128332A0 (en) 1996-08-30 2000-01-31 Novo Nordisk As GLP-1 derivatives
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
DE69732572T2 (de) 1996-11-12 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Verwendung von glp-1 peptiden
CA2271788A1 (en) 1996-11-13 1998-05-22 University Of Cincinnati Analogs of peptide yy and uses thereof
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP0908515A3 (en) 1997-09-16 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Pancreatic polypeptide
JP2002506792A (ja) 1998-02-27 2002-03-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１誘導体
EP1056774A1 (en) 1998-02-27 2000-12-06 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
WO1999043706A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
JP2003522099A (ja) 1998-02-27 2003-07-22 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延作用プロファイルを有するｇｌｐ−１のｇｌｐ−１誘導体及びエキセンジン
US6046167A (en) 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
EP1086078B1 (en) 1998-06-08 2003-02-05 Schering Corporation Neuropeptide y5 receptor antagonists
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
ATE251465T1 (de) 1998-07-31 2003-10-15 Novo Nordisk As In-vitro stimulation von beta zellen vermehrung
MY155270A (en) 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
CZ295044B6 (cs) 1998-12-07 2005-05-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
AU3357800A (en) 1999-02-05 2000-08-25 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
DE60038097T2 (de) 1999-02-22 2009-02-12 Merrion Research I Ltd. Feste orale dosierungsform enthaltend einen resorptionsverstärker
WO2000048589A1 (en) 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
CA2372214A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
BR0010750A (pt) 1999-05-17 2002-02-26 Conjuchem Inc Peptìdeos insulinotrópicos de longa duração
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
GB9923436D0 (en) 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US6793934B1 (en) 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
WO2001092206A1 (en) 2000-06-02 2001-12-06 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
US7049283B2 (en) 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
IL155812A0 (en) 2000-12-07 2003-12-23 Lilly Co Eli Glp-1 fusion proteins
AU2002228608A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
AU3938402A (en) 2000-12-13 2002-06-24 Lilly Co Eli Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
EP2123293A3 (en) 2000-12-14 2010-09-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide YY and petide YY agonists for treatment of metabolic disorders
GB0102075D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Astrazeneca Ab Process
US6589938B2 (en) 2001-06-29 2003-07-08 National University Of Singapore Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders
US20030068356A1 (en) 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
ATE408414T1 (de) 2001-07-31 2008-10-15 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
CN100350968C (zh) 2001-09-24 2007-11-28 皇家创新有限公司 饮食行为的改进
CA2466863A1 (en) 2001-11-29 2003-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Oral pharmaceutical compositions comprising cromolyn sodium and an acylated amino acid
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
RU2283092C2 (ru) 2002-02-01 2006-09-10 Пфайзер Продактс Инк. Сухие гранулированные композиции азитромицина
PL209734B1 (pl) 2002-02-20 2011-10-31 Emisphere Tech Inc Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie
WO2004005342A1 (en) 2002-07-04 2004-01-15 Zealand Pharma A/S Glp-1 and methods for treating diabetes
JP2004131398A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Taihei Chemical Industrial Co Ltd 錠剤用滑沢剤
WO2004066966A2 (en) 2003-01-17 2004-08-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Peptide yy analogs
WO2004067548A2 (en) 2003-01-31 2004-08-12 Theratechnologies Inc. Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
JP2006520818A (ja) 2003-03-19 2006-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー ポリエチレングリコール結合ｇｌｐ−１化合物
BRPI0411165A (pt) 2003-05-14 2006-07-11 Emisphere Tech Inc composição farmacêutica, forma de unidade de dosagem e métodos para preparar seu uso
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
US20070065505A1 (en) 2003-07-11 2007-03-22 Shoufeng Li Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form
WO2005014049A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Novo Nordisk A/S Synthesis and application of new structural well defined branched polymers as conjugating agents for peptides
EP1667724A2 (en) 2003-09-19 2006-06-14 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
BR122019021416A2 (sr) 2003-09-19 2019-12-21
CN100444898C (zh) 2003-09-19 2008-12-24 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
DK3300721T4 (da) 2003-11-20 2025-03-03 Novo Nordisk As Propylenglycol-holdige peptidformuleringer hvilke er optimale til fremstilling og til anvendelse i injektionsindretninger
EP1696962A2 (en) 2003-12-18 2006-09-06 Novo Nordisk A/S Novel glp-1 analogues linked to albumin-like agents
ATE461217T1 (de) 2003-12-18 2010-04-15 Novo Nordisk As Glp-1-verbindungen
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
US8603969B2 (en) 2004-02-11 2013-12-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same
NZ579621A (en) 2004-02-11 2011-03-31 Amylin Pharmaceuticals Inc Hybrid polypeptides with selectable properties
US20090186811A1 (en) 2004-03-17 2009-07-23 Thue Schwartz Y2 Selective Receptor Agonists for Therapeutic Interventions
EA011860B1 (ru) 2004-03-17 2009-06-30 7ТиЭм ФАРМА А/С Селективные агонисты рецептора y2 для терапевтического воздействия
JP2007531714A (ja) 2004-03-17 2007-11-08 ７ティーエム ファーマ エイ／エス 治療的介入のためのｙ２／ｙ４選択性レセプターアゴニスト
EP2060266B1 (en) 2004-03-17 2011-08-10 7TM Pharma A/S Y4 selective receptor agonist PP2-36 for therapeutic interventions
WO2005099672A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate
JP2007536268A (ja) 2004-05-06 2007-12-13 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 固体剤形の湿性ヘパリン
CN102040535B (zh) 2004-05-06 2012-10-17 爱密斯菲尔科技公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶
MXPA06013252A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
GB0412181D0 (en) 2004-06-01 2004-06-30 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2005121090A1 (en) 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
CN101010339B (zh) 2004-07-02 2011-11-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CA2572770A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Novo-Nordisk A/S Polypeptide protracting tags comprising a tetrazole moiety
MX2007000510A (es) 2004-07-12 2007-03-29 Emisphere Tech Inc Composiciones para suministrar peptido yy y agonistas de pyy.
WO2006020207A2 (en) 2004-07-19 2006-02-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
EP1781257B1 (en) 2004-08-13 2018-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
WO2006049681A2 (en) 2004-08-30 2006-05-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Selective neuropeptide y2 receptor agonists
WO2006037810A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compounds
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
ES2540929T3 (es) 2005-02-01 2015-07-14 Emisphere Technologies, Inc. Sistema de administración de retención gástrica y liberación controlada
EP2256130B1 (en) 2005-02-02 2013-09-25 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
WO2006096515A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Biorexis Pharmaceutical Corporation Modified transferrin fusion proteins
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
US8603972B2 (en) 2005-03-18 2013-12-10 Novo Nordisk A/S Extended GLP-1 compounds
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
EP1863537A2 (en) 2005-03-18 2007-12-12 Novo Nordisk A/S Dimeric peptide agonists of the glp-1 receptor
WO2006103661A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
EP1883652A2 (en) 2005-05-26 2008-02-06 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified glp-1 receptor modulators
WO2007008778A2 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy
WO2007011958A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
CN101222942A (zh) 2005-07-18 2008-07-16 诺沃-诺迪斯克有限公司 用于治疗肥胖的肽
PL1971362T3 (pl) 2005-08-19 2015-05-29 Amylin Pharmaceuticals Llc Eksendyna do leczenia cukrzycy i zmniejszania masy ciała
US20070049557A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
AU2005337116A1 (en) 2005-09-21 2007-04-12 7Tm Pharma A/S Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
ATE516301T1 (de) 2005-09-21 2011-07-15 7Tm Pharma As Y2-selektive rezeptoragonisten für therapeutische eingriffe
WO2007061434A2 (en) 2005-11-10 2007-05-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome
AU2006318815B2 (en) 2005-11-17 2010-08-19 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CA2630649A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor-agonists
US20080318861A1 (en) 2005-12-08 2008-12-25 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Mucosal Delivery of Stabilized Formulations of Exendin
JP2009519296A (ja) 2005-12-14 2009-05-14 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ポリペプチド延長タグ
US20070197445A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
WO2007109354A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
BRPI0710503A2 (pt) 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
WO2007121318A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
EP2015770B1 (en) 2006-05-09 2012-09-26 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
JP2009539862A (ja) 2006-06-09 2009-11-19 メリオン リサーチ Ｉｉｉ リミテッド 強化剤を含む固体経口投与剤形
JP5475443B2 (ja) 2006-06-28 2014-04-16 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 硝酸ガリウム製剤
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
ES2296529B1 (es) 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
BRPI0716539A2 (pt) 2006-09-07 2016-11-01 Emisphere Tech Inc métodos para sintetização de ácido n-(8-[2-hidroxibenzoil]amino) caprílico e de sal de sódio deste
TWI430806B (zh) * 2006-09-13 2014-03-21 Smithkline Beecham Corp 用於投與長效降血糖藥劑之方法
AR062925A1 (es) 2006-09-22 2008-12-17 Novartis Ag Metodo para fabricar tabletas que contienen agentes farmacologicamente activos
RU2524150C2 (ru) 2006-09-22 2014-07-27 Ново Нордиск А/С Аналоги инсулина, устойчивые к протеазам
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
US20100069410A1 (en) 2006-12-01 2010-03-18 Emisphere Technologies Inc. acyclovir formulations
US20090099074A1 (en) 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
US20100022446A1 (en) 2007-01-18 2010-01-28 Novo Nordisk A/S Use of Peptides in Combination with Surgical Intervention for the Treatment of Obesity
WO2008087186A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Novo Nordisk A/S Peptides for use in the treatment of obesity
CN101621991A (zh) 2007-03-02 2010-01-06 诺瓦提斯公司 降钙素的口服施用
GB0708226D0 (en) 2007-04-27 2007-06-06 7Tm Pharma As Y-receptor agonists
JP2010530962A (ja) 2007-06-12 2010-09-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 血漿においてタンパク質を検出する方法
WO2009007714A2 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Imperial Innovations Limited Human pancreatic polypeptide (hpp) analogues and their effects on feeding behaviour
CA2697504A1 (en) 2007-08-29 2009-03-12 The Regents Of The University Of California Salicylanilide modified peptides for use as oral therapeutics
EP2190872B1 (en) 2007-09-05 2018-03-14 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
US20100292133A1 (en) 2007-09-05 2010-11-18 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivaties and their therapeutical use
WO2009030771A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
AU2008303922A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide His-Ser-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe alone or in combination with the peptide Gly-Ard-Gly-Asp-Asn-Pro-OH as a therapeutic agent
US8598314B2 (en) 2007-09-27 2013-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same
RU2453332C2 (ru) 2007-10-16 2012-06-20 Байокон Лимитид Твердая фармацевтическая композиция (варианты) и способ контроля концентрации глюкозы с ее помощью, способ получения твердой фармацевтической композиции (варианты), таблетка (варианты) и способ получения амфорных частиц
PL2215047T3 (pl) 2007-11-02 2014-05-30 Emisphere Tech Inc Sposób leczenia niedoborów witaminy b12
US20090124639A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Emisphere Technologies Inc. valacyclovir formulations
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
WO2009138511A1 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 and/or y4 receptor agonists
JP5740689B2 (ja) 2008-08-18 2015-06-24 エンテラ バイオ エルティーディー． タンパク質の経口投与用の方法および組成物
ES2561208T3 (es) 2008-09-12 2016-02-25 Novo Nordisk A/S Método de acilación de un péptido o una proteína
US8299023B2 (en) 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
GB0817067D0 (en) 2008-09-18 2008-10-22 7Tm Pharma As Intestinal treatment
BRPI0920122B1 (pt) 2008-10-15 2017-12-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Ditiin-tetracarboximides and their uses for combating phytopathogenic fungi
CN102202681A (zh) 2008-11-05 2011-09-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经肽-2受体(y-2r)激动剂及其用途
CN101463081B (zh) 2009-01-12 2012-07-04 华东师范大学 一种glp-1衍生物
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
JP5584236B2 (ja) 2009-02-20 2014-09-03 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ 神経ペプチドｙ受容体結合化合物を有する細胞毒性コンジュゲート
AR077956A1 (es) 2009-09-14 2011-10-05 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos
WO2011033068A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
JP2013507414A (ja) 2009-10-13 2013-03-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経ペプチド−２受容体（ｙ−２ｒ）アゴニスト
EP2498800A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
JP6006118B2 (ja) 2009-12-16 2016-10-12 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アナログ及び誘導体
AU2010339907A1 (en) 2009-12-16 2012-07-05 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
US20110182985A1 (en) 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011109787A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Methods of administering insulinotropic peptides
US20110311621A1 (en) 2010-03-16 2011-12-22 Paul Salama Pharmaceutical compositions and methods of delvery
EP2560675A1 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Novo Nordisk A/S Long-acting gastrin derivatives
MX2012012383A (es) * 2010-04-30 2012-11-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Peptido para mejorar la bioestabilidad de una sustancia bioactica y sustancia bioactiva que tiene bioestabilidad mejorada.
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
DE202010015867U1 (de) 2010-11-25 2011-05-05 Buchhalter, Thomas Elektromechanische Halterung zur Aufnahme von Navigations- und Kommunikationsgeräte im KFZ
SI2651398T1 (en) * 2010-12-16 2018-04-30 Novo Nordisk A/S SOLID COMPOSITIONS CONTAINING GLP-1 AGONIST AND SOL N- (8- (2-HYDROXYBENZOIL) AMINO) CAPRICULATE ACIDS
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
PL2696687T3 (pl) 2011-04-12 2017-06-30 Novo Nordisk A/S Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1
JP6006309B2 (ja) * 2011-07-08 2016-10-12 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
ES2965469T3 (es) 2012-03-22 2024-04-15 Novo Nordisk As Composiciones que comprenden un agente de suministro y preparación de estas
HRP20181447T1 (hr) 2012-03-22 2018-11-02 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 peptida i njihova priprava
PT2827845T (pt) 2012-03-22 2019-03-29 Novo Nordisk As Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação
US20150141336A1 (en) 2012-05-29 2015-05-21 Novo Nordisk A/S Pancreatic Peptide Compounds and Use
JP6517690B2 (ja) * 2012-06-20 2019-05-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤
EP2866825B1 (en) 2012-07-01 2020-04-08 Novo Nordisk A/S Use of long-acting glp-1 peptides
KR102272671B1 (ko) * 2013-05-02 2021-07-06 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 화합물의 경구 투여
AU2014261111B2 (en) 2013-05-02 2017-03-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Therapeutic peptides
CN105722526B (zh) 2013-11-15 2020-12-08 诺和诺德股份有限公司 选择性pyy化合物及其用途
EP3068795B1 (en) 2013-11-15 2019-03-06 Novo Nordisk A/S Hpyy(1-36) having a beta-homoarginine substitution at position 35
US20180036382A1 (en) 2015-02-09 2018-02-08 Entera Bio Ltd. Formulations for oral administration of active agents with controlled absorption profile
TWI694082B (zh) 2015-06-12 2020-05-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 選擇性ｐｙｙ化合物及其用途
JP2018529749A (ja) 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
JP6898518B2 (ja) 2018-02-02 2021-07-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニスト、ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
HRP20251672T1 (hr) 2019-09-02 2026-02-13 Novo Nordisk A/S Postupak proizvodnje tablete koja sdrži glp-1 peptide
CN115461044B (zh) 2020-04-29 2025-06-10 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和组氨酸的固体组合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP6672140B2 (ja) 2020-03-25
KR20160002945A (ko) 2016-01-08
SI2991671T1 (sl) 2018-10-30
EP2991671B1 (en) 2018-08-15
US20250262159A1 (en) 2025-08-21
JP7576910B2 (ja) 2024-11-01
IL241813A (en) 2017-12-31
JP2016519128A (ja) 2016-06-30
MX2019013123A (es) 2019-12-05
KR102272671B1 (ko) 2021-07-06
RU2015147876A (ru) 2017-06-06
US20160067184A1 (en) 2016-03-10
US10278923B2 (en) 2019-05-07
AU2014261336A1 (en) 2015-10-08
US20190216739A1 (en) 2019-07-18
PL2991671T3 (pl) 2019-01-31
SMT201800492T1 (it) 2018-11-09
MY172578A (en) 2019-12-03
JP2020073533A (ja) 2020-05-14
BR112015026325A2 (pt) 2017-07-25
US20250213485A1 (en) 2025-07-03
ZA201507096B (en) 2020-01-29
CY1120730T1 (el) 2019-12-11
DK2991671T3 (en) 2018-10-08
US12514822B2 (en) 2026-01-06
KR20180115814A (ko) 2018-10-23
HRP20181393T1 (hr) 2018-11-02
EP2991671A1 (en) 2016-03-09
KR20210086717A (ko) 2021-07-08
PT2991671T (pt) 2018-11-05
US20170312225A1 (en) 2017-11-02
CA2910903A1 (en) 2014-11-06
EP3485900A1 (en) 2019-05-22
HUE040609T2 (hu) 2019-03-28
LT2991671T (lt) 2018-09-25
RU2671406C2 (ru) 2018-10-31
SA515370075B1 (ar) 2017-08-27
US12239739B2 (en) 2025-03-04
ES2688462T3 (es) 2018-11-02
ZA201806791B (en) 2019-06-26
US20260083678A1 (en) 2026-03-26
MX2015015009A (es) 2016-03-09
MX2018012166A (es) 2020-09-02
WO2014177683A1 (en) 2014-11-06
MX369259B (es) 2019-11-04
AU2014261336B2 (en) 2019-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12514822B2 (en) Oral dosing of GLP-1 compounds
US12594326B2 (en) Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
KR101925620B1 (ko) Ｇｌｐ-1 아고니스트 및 ｎ-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고체 조성물
TW202015722A (zh) 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
CA3064677A1 (en) Solid compositions for oral administration
CN115461044A (zh) 包含glp-1激动剂和组氨酸的固体组合物
KR102266299B1 (ko) Ｇｌｐ-1 펩티드의 조성물 및 그것의 제조
HK40017148A (en) Solid compositions for oral administration
HK40017148B (en) Solid compositions for oral administration