Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS58203B1 - Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS58203B1 - Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati - Google Patents

Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati

Info

Publication number
RS58203B1
RS58203B1 RS20190024A RSP20190024A RS58203B1 RS 58203 B1 RS58203 B1 RS 58203B1 RS 20190024 A RS20190024 A RS 20190024A RS P20190024 A RSP20190024 A RS P20190024A RS 58203 B1 RS58203 B1 RS 58203B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
alkyl
group
substituent
administered
Prior art date
Application number
RS20190024A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Wilson Howard
Original Assignee
Medimmune Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medimmune Ltd filed Critical Medimmune Ltd
Publication of RS58203B1 publication Critical patent/RS58203B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

POSTUPCI PRIMENE EPOTILONSKIH ANALOGA
ZA LEČENJE KANCERA
Referenca ukrštena sa srodnim aplikacijama
Ova aplikacija zahteva prioritet na osnovu provizione aplikacije sa serijskim brojevima 60/264,228, koja je ispunjena 25. januara 2001. i 60/290,006, koja je ispunjena 11. maja 2001, ovde navedena referencom u potpunosti.
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na postupke davanja parenteralnih i oralnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže epotilonske analoge sa poboljšanom kliničkom efikasnošću.
Istorijat pronalaska
Epotiloni su makrolidi koji su našli primenu u oblasti farmacije. Na primer, Epotiloni A i B imaju sledeće strukture:
za koje je nadjeno da stabilizuju mikrotubule, ostvaruje efekat sličan onome koji pokazuje paklitaksel (TAXOL®), te stoga Epotiloni imaju citotoksičnu aktivnost koju ispoljavaju na ćelijama koje brzo proliferišu, kao što su, tumorske ćelije ili druga oboljenja koja uključuju hiperproliferišuće ćelije, vidi Hofle/sar.,Angevv, Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14, 1j67-1569 (1996); WO 93/10121 objavljeno 27.maja 1993; i WO 97/19085 objavljeno 29.maja 1997.
Derivati i analozi izvedeni iz Epotilona A i B su sisntetisani i mogu da se koriste u lečenju različitih tipova malignih tumora i drugih abnormalnih proliferativnih bolesti. Takvi analozi su opisani kod Hofle isar., Id. ;Nicolaoui sar.,Angevv. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2097-2103 (1997); i Sui sar.,Angevv. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2093-2097 (1997).
Analozi epotilona, za koje je nadjeno da imaju povoljno dejstvo su
predstavljeni formulom I:
u kojoj su navedeni različiti simboli, čije je značenje odredjeno u daljem tekstu. Dok ova jedinjenja poseduju značajna terapeutska svojstva, ona istovremeno predstavljaju poteškoće stručnjacima koji se bave farmaceutskim smešama, zbog nekih svojih osobina, što će biti detaljnije objašnjeno u daljem tekstu. U saglasnosti sa ovim pronalaskom, definisana je farmaceutska formulacija u kojoj gore opisani epotiionski analozi mogu da se bezbedno rastvore i pripreme za davanje u injekciji, bez značajnijeg gubitka aktivnosti.
Šta više, mnogi lekovi sa anti-tumorskim dejstvom imaju prateće toksične efekte. Zaista, terapeutski profil mnogih potentnih anti-tumorskih lekova je loš, baš zbog toksičnih efekata leka. Zbog toga, postoji velika potreba za novim postupcima davanja i programima za doziranje koji bi smanjili ili ukinuli toksične efekte koji prate dejstvo anti-tumorskih lekova. Novi postupci lečenja bi dozvolili eksploataciju potentnih anti-tumorskih agenasa, koji u protivnom ne bi mogli da se koriste u kliničkoj praksi.
Sažetak pronalaska
Pronalazak obuhvata novi program doziranja za epotilonska jedinjenja, koji se može koristiti za lečenje pacijenata sa solidnim tumorom, a pogotovo u odmakloj fazi bolesti. Dalje, postupci lečenja koje opisuje pronalazak mogu da se koriste za lečenje i/ili da se spreči širenje metastaza, kao i primarnog tumora. U jednom izvodjenju, pronalazak sadrži lečenje pacijenata sa solidnim tumorom koji su prethodno primili terapiju zračenjem ili hemoterapiju, ili oba tretmana. Takodje je nadjeno da epotilonska jedinjenja iz pronalaska naročito poželjno jedinjenje, [1S-
[lR*,3R(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-741-dihidroksi-8,8;10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-rnetil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, može da se koristi za lečenje tumora koji su se pokazali refraktorni na terapiju zračenjem ili hemoterapiju. Postupci lečenja koje navodi pronalazak su korisni u borbi protiv ćelija kancera, i dakle tumora koji su po prirodi ili su naknadno postali neosetljivi na dejstvo paklitaksela.
U jednom izvodjenju pronalaska, program doziranja koji je opisan u pronalasku obuhvata nedeljno davanje jednog epotilonskog jedinjenja iz pronalaska, poželjno je da to bude jednočasovna (1 sat) infuzija sedmično, u kontinuitetu. U drugom izvodjenju odredjeno je da davanje bude sedmično tokom ciklusa od tri nedelje. Opseg doza za sedmičnu infuziju se kreće od 1 mg/m<2>do 30 mg/m<2>i što je poželjnije u opsegu od 1 mg/m<2>do 25 mg/m<2>. U drugom izvodjenju, program doziranja uključuje i oralno i intravensko davanje istog epotilonskog jedinjenja. Na primer, pre ili posle sedmične infuzije moguće je supstancu davati oralno u dozi od 20 mg/m<2>ili više. U specifičnom izvodjenju, režim davanja uključuje ciklus od tri (3) nedelje intravenske infuzije jednom nedeljno u trajanju od približno jednog (1) sata i nakon toga ili pre toga oralno davanje doze jednom ili više puta u toku nedelje pre prvog intravenskog davanja u ciklusu ili nedelju dana posle poslednjeg intravenskog davanja u ciklusu. Drugi protokoli su takodje obuhvaćeni ovim pronalaskom uključujući pored ostalog i: • dnevno doziranje tokom 5 do 7 dana, nakon čega sledi period od najmanje 3 dana kada se lek ne daje; • sedmično doziranje tokom dve do deset nedelja nakon čega sledi period u trajanju od najmanje jedne nedelje kada se lek ne daje; i • doziranje jedanput na svake tri nedelje nakon čega sledi najmanje nedelju dana pauze kada se lek ne daje.
U pronalasku se takodje razmatra korišćenje Hti H2anti-histaminika pre, posle i/ili pre i posle ciklusa davanja epotilona. Pored toga, pronalazak obuhvata još i upotrebu citostatika, pogotovo anti-tumorskih agenasa, u kombinaciji sa ciklusom davanja samo epotilona, kao i sa Hii H2blokatorima i epotilonskim lekovima.
U drugom izvodjenju, program doziranja epotilona se daje posle standardnog režima paklitaksela.
Kao što je to ovde razmatrano, postupci lečenja koje navodi pronalazak obuhvataju širok opseg različitih maligniteta. U poželjnom izvodjenju, postupci iz pronalaska su namenjeni lečenju solidnih tumora uključujući pored ostalog i tumor dojke, glave i vrata, sarkom, kolorektalni karcinom, UPT, melanom, karcinom jednjaka, bubrega, grlića materice, tiroidee, anusa, jajnika i debelog creva,
U postupcima i farmaceutskim smešama koji su navedeni u ovom pronalasku opisana je farmaceutska formulacija koja sadrži epotilonske analoge koji su predstavljeni formulom I i njeno dobijanje:
ovde se koriste različiti simboli koji su detaljno odrecljeni u daljem tekstu.
U jednom izvodjenju farmaceutske formulacije koju navodi ovaj pronalazak, epotiionski analog je prvo rastvoren u smeši tercijernog butanola i vode, a zatim liofilizovan pod optimizovanim uslovima. Liofilizovani lek se rekonstituiše prvo u smeši polietoksilovanog ricinusovog ulja, koje ima ulogu supstance koja smanjuje površinski napon (surfaktant), i anhidrovanog etanola, a zatim se razblažuje sa laktat Ringer rastvorom u injekciji, do koncentracije koja je pogodna za davanje,
Detaljan opis pronalaska
U jednom izvodjenju, ovaj pronalazak navodi povoljnu formulaciju za davanje epotilonskih analoga, koji su predstavljeni formulom I: Kao što se koristi u formuli I, kao i u čitavoj ovoj specifikaciji, Q je odabran iz grupe koju čine: -
M je odabran iz grupe koju čine kiseonik, sumpor, NR<8>iCR<9>R<10>;
svaki supstituentR<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno izabran iz grupe, koju čine vodonik, alkii, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril i heterociklični presten, pri čemu su R<1>i R<2>alkil supstituenti i mogu da se vežu i grade cikloalkil;
R° je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, arila, supstituisanog aril supstituenta, cikloalkila, heterocikličnog prstena i supstituisanog heterocikličnog prstena;
R<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, R<n>C=0, R<12>OC=0 i R<13>S02; i
svaki R<9>i R<10>supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, supstituisanog alkila, aril supstituenta, heterocikličnog prstena, hidroksi grupe, R<14>C=0i R<15>OC=0.
Slede definicije različitih termina koji se koriste u tekstu kako bi opisali ovaj pronalazak. Ove definicije se odnose na pomenute izraze onako kako se oni pominju u ovoj specifikaciji, ukoliko njihova upotreba nije ograničena u specifičnim slučajevima, bilo pojedinačno ili kao dela veće grupe.
Termin "alkil" se odnosi, prema izboru, na supstituisani linearni ili račvasti niz zasićenih ugljovodoničnih grupa koje sadrže od 1 do 20 ugljenikovih atoma, poželjno je da imaju od 1 do 7 ugljenikovih atoma. Izraz "niži alkil" označava prema izboru, supstituisane alkil grupe koje sadrže od 1 do približno 4 ugljenikova atoma.
Izraz "supstituisani alkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa, na primer, jednim do četiri supstituenta, kao što je, halo, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksi, alkoksi, cikloalkoksi, heterociklooksi, okso, alkanoil, aril, ariloksi, aralkil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, arilamino, aralkilamino, cikloalkilamino, heterocikloamino, disupstituisani amino supstituent u kom su dva supstituuenta na amino. grupi odabrani iz grupe alkil, aril, aralkil, alkanoilamino, aroilamino, aralkanoilamino, supstituisani alkanoilamino, supstituisani arilamino, supstituisani aralkanoilamino, tiol, alkiltio, ariltio, aralkiltio, cikloalkiltio, heterociklotio, alkiltiono, ariltiono, aralkiltiono, alkilsulfonil, ariisulfonil, aralkilsulfonil, sulfonamido (na primer S02NH2), supstituisani sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil (npr.,CONH2), supstituisani karbamil (npr., CONH alkil, CONH aril, CONH aralkil ili u primerima gde su dva supstituenta na azotovom atomu iz grupe alkil, aril ili aralkil), alkoksikarbonil, aril, supstituisani aril, guanidino i heterociklični prstenovi, kao što su indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil i tome slično. Pri čemu su, kao što je gore pomenuto, sami supstituenti supstituisani, a ti supstituenti u supstituentima su izabrani iz grupe koju čine halogen, alkil, alkoksi, aril i aralkil. Definicije koje su u ovom tekstu date za alkil i supstituisani alkii se takodje odnose alkil deo u alkoksi grupama.
Termin "halogen" ili "halo" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod.
Termin "sistem prstenova" se odnosi na sistem prstenova koji je prema izboru supstituisan i sadrži jedan do tri prstena i najmanje jednu ugljenik ugljenik dvostruku vezu u najmanje jednom prstenu. Na primer, sistemi prstenova uključuju pored ostalog, jedan aril ili delimično ili potpuno nezasićeni heterociklični sistem prstenova, koji prema izboru može biti supstituisan.
Termin "aril" se odnosi na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonike, koji imaju od približno 6 do približno 12 ugljenikovih atoma, u okviru prstena, na primer, fenil, naftil, bifenil i difenil grupe, od kojih svaka može da bude supstituisana.
Termin "aralkil" se odnosi na aril grupu koja je vezana za veći entitet preko jedne alkil grupe, na primer, za benzil grupu.
Termin "supstituisani aril" se odnosi na aril grupu koja je supstituisana sa, na primer, jednim do četiri supstituenta kao što je alkil; supstituisani alkil, halo, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksi, alkoksi, cikloalkoksi, heterociklooksi, alkanoil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, aralkilamino, cikloalkilamino, heterocikloamino, tiol, alkiltio, cikloalkiltio, heterociklotio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkil, karbamil, alkoksikarbonil, alkiltiono, ariltiono, alkilsulfonil, sulfonamido, ariloksi i tome slično. Pri čemu su, kao što je gore pomenuto, sami supstituenti dodatno supstituisani, a ti supstituenti u supstituentima su izabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksi, alkil, alkoksi, aril, supstituisani alkil, supstituisani aril i aralkil.
Izraz "cikloalkil" se odnosi na, prema izboru spstituisani, zasićeni ciklični ugljovodonik koji je po strukturi sistem prstenova, poželjno je da sadrži 1 do 3 prstena i 3 do 7 ugljenikovih atoma po prstenu, koji može dodatno da se fuzioniše sa nezasićenim C3-C7karbocikličnim prstenom. Ovo se odnosi na sledeće funkcionalne grupe ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklododecil i adamantil. Primeri za supstituente su sledeći: jedna ili više alkil grupa, kao što je gore opisano, ili jedna ili više grupa koje su opisane u gornjem tekstu kao supstituenti za alkil grupe.
Izrazi "heterociklični prsten", "heterociklični" i "heterociklo" se odnose na prema izboru supstituisane, nezasićene, delimično zasićene ili potpuno zasićene, aromatične ili nearomatične ciklične grupe, na primer, koje sadrže 4- do 7-člani monociklični, 7- do 11-člani biciklični, 10- do 15-člani triciklični sistem prstenova, koji ima najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži ugljenikove atome. Svaki prsten iz heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može da ima 1,2 ili 3 hetroatoma izabran od: atoma azota, kiseonikovih atoma i sumporovih atoma, gde su azot i sumpor heteroatomi i prema izboru oksidovani i azot kao heteroatom može da bude kvatemizovan. Heterociklična grupa može da se veže na svakom heteroatomu ili ugljenikovom atomu.
Moguće monociklične heterociklične grupe uključuju piroiinidil, pirolil, indolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolinidil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetra hidro furil, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridil, N-okso-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrotiopiranil sulfon, morfolilnil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoksid, tiomorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-l,l-dioksotienil, dioksanil, izotiazolidinil, tietanil, tiiranil, triazinil, i triazolil, i tome slično.
Moguće biciklične heterociklične grupe uključuju benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienil, hinuklinidil, hinolinil, hinolinil-N-oksid, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, cinolinil, kinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,l-bjpiridinil, ili furo[2,3-b]piridinil, dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzodiazinil, benzofurazanil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzpirazolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzotienil, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzotiopiranil sulfon, dihidrobenzopiranil, indolinil, izohromanil, izoindolinil, naftiridinil, ftalazinil, piperonil, purinil, piridopiridil, hinazolinil, tetrahidrohinolinil, tienofuril, tienopiridil, tienotienil, i tome slično.
Mogući supstituenti u izrazima "sistem prstenova", "heterociklični prsten", "heterociklični" i "heterociklo" obuhvataju jednu ili više grupa supstituenata kao što je gore opisano za supstituisani alkil ili supstituisani aril, i manje heterociklične prstenove, kao što su epoksidi, aziridini i tome slično.
Izraz "alkanoil" se odnosi na -C(0)-alkil.
Izraz "supstituisani alkanoil" se odnosi na -C(0)-supstituisani alkil.
Izraz "heteroatomi" će uključivati kiseonik, sumpor i azot.
Jedinjenja koja su predstavljena formulom I grade soli sa različitim organskim i neorganskim kiselinama. U ove soli ubrajaju soli koje se grade sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, hidroksietansulfonskom kiselinom, sumpornom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, maleinskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, toluensulfonskom kiselinom i mnogim drugim, što je poznato stručnjacima iz oblasti farmaceutske tehnologije. Ove soli se dobijaju u reakciji jedinjenja koje je predstavljeno formulom I sa jednakom količinom kiseline u medijumu u kome se nastala so taloži ili u vodenom medijumu koji se može ukloniti uparavanjem.
Povrh toga, mogu se formirati zviterjoni i oni se podvode pod izraz soli, kao u ovom tekstu.
Naročito poželjni epotiionski analog u okviru onih koji su predstavljeni formulom I je [1S-[1R<*>3R(E), 7R<*>,10S<*>,llR<*>,12R<*>,16S<*>]]-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-7-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion sa formulom II:
Jedinjenja koja su prikazana formulama I i II gore, se u ovom tekstu pominju i kao "epotilonska jedinjenja koje navodi pronalazak" i njihovo dobijanje je opisano u američkoj patentnoj prijavi sa serijskim brojem 09/170,582, podneta 13. oktobra 1998. i u američkoj prijavibroj 09/280,191, podneta 29. marta 1999, koja je ovde navedena kompletnom referencom. Jedinjenja koja su predstavljena formulama I i II imaju višestruke optičke, geometrijske i stereoizomere. Jedinjenja koja su ovde opisana, prikazana su u jednoj optičkoj orijentaciji, medjutim ovaj pronalazak obuhvata sve izomere ovih jedinjenja, kao i njihove smeše.
Jedinjenja koja su predstavljena formulama I i II gore stabilizuju mikrotubule. Ona su dakle korisna u lečenju pacijenata obolelih od različitih malignih tumora i drugih proliferativnih bolesti, u koje se ubrajaju pored ostalog i sledeće: karcinomi, bešike, dojke, debelog, creva, bubrega, jetre, pluća, jajnika, pankreasa, želuca, grlića materice, tiroidee i kože, uključujući i skvamozni karcinom;
hematopoetske tumore limfoidne loze, kao što su leukemije, akutne limfocitne leukemije, akutne limfoblastne leukemije, B-ćelijski limfom, T-ćelijski limfom, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom, hairy-ćelijski limfom i Burkitov limfom;
hematopoetske tumore mijeloidne loze, kojima pripadaju akutne i hronične mijelogene leukemije i promijelocitne leukemije;
tumori mezenhimalnog porekla, kojima pripada fibrosarkom i rabdomiosarkom; .
drugi tumori kao što su melanomi, seminomi, teratokarcinomi, neuroblastomi i gliomi;
tumori centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitome, neuroblastome, gliome i švanome;
tumori mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkome, rabdomiosarkome i osteosarkome; i
drugi tumori, uključujući melanome, kserodermu pigmentozum, keratokarcinome, seminome, folikularni kancer tiroidee i teratokarcinome.
Jedinjenja koja su predstavljena formulama I i II su pogodne za lečenje pacijenata koji su prethodno bili lečeni od raka, kao i onih koji nisu ranije bili lečeni. Zaista, postupci ifarmaceutske smeše iz ovog pronalaska mogu da se korist u prvoj liniji i drugoj liniji terapeutskim tretmanima obolelih od raka. Osim toga, jedinjenja sa formulama I i II se mogu koristiti za lečenje obolelih od refraktornih maligniteta.
Jedinjenja sa formulama I i II gore takodje inhibiraju angiogenezu, i na taj način deluju na rast tumora i osnova su za terapeutsko tretiranje tumora i poremećaja koji prate tumore. Ova osobina jedinjenja sa formulama I i II da inhibitorno deluju na angiogenezu je korisna i koristi se u terapiji drugih stanja koja su osetljiva na supstnce koje suzbijaju angiogenezu, uključujući pored ostalih odredjene oblike slepila koje je zavisno od prokrvljenosti rožnjače , artritis, naročito inflamatorni artritis, multipla skleroza, restinoza i psorijaza.
Jedinjenja koja su predstavljena formulama I i II indukuju ili inhibiraju apoptozu, fiziološki proces ćelijske smrti koji je kritičan za normano razviće i homeostazu. Promene u putevima apoptoze doprinose patogenezi velikog broja oboljenja kod ljudi. Jedinjenja koja su predstavljena formulama I i II, kao modulatori apoptoze su pogodna za upotrebu u lečenju različitih oboljenja kod ljudi, koja su posledica aberantnog procesa apoptoze, uključujući pored ostalih rak i kancerozne lezije, oboljenja koja prate imunski odgovor, virusne infekcije, degenerativne bolesti mišićno-koštanog sistema i oboljenja bubrega.
Svako od jedinjenja koje je predstavljeno formulama I i II se može takodje formulisati ili primenjivati u terapiji zajedno sa drugim terapeutskim sredstvima koja su odabrana na osnovu svojih naročitih povoljnih osobina u primeni terapija gore pomenutih stanja. Na primer, svako od jedinjenja sa formulama I i II može da se formuliše sa lekovima koji sprečavaju mučninu, hipersenzitivnost i gastričnu iritaciju, kao što su anti-emetici i H!i H2anti-histaminici. Gore pomenuta terapeutska sredstva, kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima koja su predstavljena formulama I i II, mogu da se koriste u količinama koje su preporučene u "Phvsicians' Desk Reference" (PDR) ili drugačije, kako je odredilo stručno lice.
Osim toga, jedinjenja sa formulama I i II mogu da se primenjuju u kombinaciji sa drugim anti-tumorskim i citotoksičnim sredstvima i terapeutskim tretmanima koji se koriste u lečenju obolelih od raka ili drugih proliferativnih bolesti. Naročito su povoljne kombinacije anti-tumorskih i citotoksičnih lekova, gde drugi izabrani lek ima drugačiji mehanizam delovanja ili deluje na različitu fazu ćelijskog ciklusa, npr., na S fazu, u odnosu na jedinjenja sa formulama I i II koja ostvaruju svoje efekte na G2-M fazu. Tipične klase anti-tumorskih i citotoksičnih sredstava obuhvataju pored ostalog alkilirajuća sredstva, kao što su azotni muštardi, alkil sulfonati, nitrozouree, etilenimini i triazini; antimetaboliti kao što su antagonisti folne kiseline, analozi purina i analozi pirimidina; antibiotici, kao što su antraciklini, bleomicini, mitomicin, daktinomicin i plikamicin; enzimi, kao što su L-asparaginaza; inhibitori farnezil-protein transferaze; hormonska sredstva, kao što su glukokortikoidi, estrogeni/anti-estrogeni, androgeni/anti-androgeni, progestini i antagonisti oslobadjajućeg hormona luteinizirajućeg hormona, oktreotid acetat; sredstva koja narušavaju strukture mikrotubula, kao što su ekteinascidini ili njihovi analozi i derivati; sredstva koja stabilizuju mikrotubule kao što su paklitaksel (Taxol®), docetaksel (Taxotere®); proizvodi dobijeni iz biljaka, kao što su alkaloidi vinka, epipodofilotoksini, taksani; i inhibitori topoizomeraze; inhibitori prenil-protein transferaze; i razna druga sredstva, kao što su hiroksiurea,prokarbazin, mitotan, heksametilmelamin, koordinativni kompleksi sa platinom kao što su cisplatin i karboplatin; i druga sredstva koja se koriste kao anti-tumorska i citotoksična sredstva, kao što su modifikatori biološkg odgovora, faktori rasta; modulatori imunskog odgovora i monoklonska antitela. Jedinjenja koja su predstavljena formulama I i II mogu se taodje koristiti u kombinaciji sa terapijom zračenjem.
Reprezentativni primeri ovih klasa anti-tumorskih i citotoksičnih sredstava obuhvataju pored ostalih mehloretamin hidrohlorid, ciklofosfamid, hlorambucil, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, tiotepa, dakarbazin, metotreksat, tioguanin, merkaptopurin, fludarbin, pentastatin, kladribin, citarabin, fluorouracil, doksorubicin hidrohlorid, daunorubicin, idarubicin, bleomicin sulfat, mitomicin C, aktinomicin D, safracini, saframicini, hinokarcini, diskodermolidi, vinkristin, vinblastin, vinorelbin ta rta rat, etopozid, tenipozid, paklitaksel, tamoksifen, estramustin, estramustin fosfat natrijum, flutamid, buserelin, leuprolid, pteridini, "divnesis", levamizol, aflakon, interferon, interleukni, aldesleukin, filgastrim, sargramostim, rituksimab, BCG, tretinoin, irinotekan hidrohlorid, betametozon, gemcitabin hidrohlorid, altretamin i topoteka i svaki njen analog ili derivat.
U poželjne članove klasa ovih jeinjenja svrstavaju se pored ostalog paklitaksel, cisplatin, doksorubicin, karminomicin, daunorubicin, aminopterin,metotreksat, metopterin, mitomicin C, ekteinascidin 743, porfiromicin, 5-fluorouracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, citozin arabinozid, podofilotoksin ili derivati podofilotoksina, kao što su etopozid, etopozid fosfat ili tenipozid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurozidin, vindezin i leurozin.
Medju primere za anti-tumorska i citotoksična sredstva se ubrajaju: inhibitori ciklin zavisne kinaze kao što je pronadjeno u WO 99/24416; i inhibitori prenil-protein transferaze, kao što je pronadjeno u WO 97/30992 i WO 98/54966.
Isto tako jedinjenja mogu da se primene istovremeno sa ili nakon davanja anti-tumorskih i citotoksičnih sredstava koja su neurotoksična, tj., otrovna za nervni sistem.
Jedinjenja koja su predstavljena formulama I i II mogu se takodje primenjivati u terapiji nekih drugih stanja osim raka ili drugih proliferativnih oboljenja, bez obzira na teorijska objašnjenja mehanizma delovanja ili morfoligije. U takva stanja se ubrajaju pored ostalog, virusne infekcije kao što su herpesvirus, poksvirus, virus Epštajn-Bara, Sindbis virus i adenovirus; autoimunska oboljenja kao što je sistemski lupus eritematozus, imunski posredovan glomerulonefritis, reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorna bolest creva i autoimuni dijabetes melitus; neurodegenerativni poremećaji kao što su Alchajmerova bolest, demencija koja prati AIDS, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, retinitis pigmentoza, spinalna mišićna atrofija i cerebelarna degeneracija; AIDS; sindrom mielodisplazije; aplastična anemija; ishemična povreda koja prati infarkt srca; moždani udar i povreda koja nastje usled reperfuzije; restenoza; aritmija; ateroskleroza; oboljenja jetre kao posledica uzimanja toksina ili alkohola; hematološke bolesti kao što su hronična anemija i aplastična anemija; degenerativne bolesti skeletnomišićnog sistema kao što su osteoporoza i artritis; rinosinuzit osetljiv na aspirin; cistična fibroza; multipla skleroza; oboljenja bubrega; bolovi uzrokovani rakom.
Jedinjenja koja su predstavljena formulama I i II, pogotovo drugo, su nepodesna za pripremanje farmaceutskih formulacija, jer su veoma slabo rastvorljiva u vodenoj sredini, brzo se raspadaju u dodiru sa vodenom sredinom, osetljiva su na nizak pH kada su rastvorena, osetljiva su na svetlost, citotoksična su u klasi D, i veoma su slabo kvasiva. Bilo koja od ovih, ili dve od ovih osobina se mogu kompenzovati u pripremanju farmaceutske formulacije za intravensko davanje, ali kombinacija svi ovih nezgodnih osobina predstavlja izuzetan izazov za hemičara u oblasti farmaceutske tehnologije. Uz ograničenje da materijali koji su na raspolaganju za pripremanje intravenske formulacije moraju imati saglasnost za dozvoljeno intravensko davanje, formulacija koja je dobijena u skladu sa ovim pronalaskom, neočekivano se pokazala kao pogodna za prevazilaženje problematičnih osobina epotilonskih analoga o kojima je reč. Prvobitno zbog činjenice da su epotiionski analozi o kojima je reč slabo rastvorljivi u vodenoj sredini i da se brzo raspadaju u dodiru sa njom, odlučeno je da treba da se formulišu u obliku liofolizata.
Nadjeno je da je odgovarajući medijum za rastvaranje jedinjenja o kojima je reč, a iz kojeg će se liofilizovati, smeša tercijernog butanola i vode za injekciju. Smeša mora da ima najmanje 50% v/v, poželjno je da to bude od približno 50% do približno 80% v/v tercijernog butanola da bi sprečili degradaciju epotilonskih analoga o kojima je reč. Dalje, usled izuzetno lošeg kvašenja ovih epotilonskih analoga, početni rastvor mora da se napravi sa smešom od najmanje 60% v/v, poželjno je od približno 60% do približno 95% v/v, tercijernog butanola i vode. Kada se jednom rastvor napravi, potrebna količina vode ili tercijerni-butanol-voda smeša se može dodati kako bi se postigla konačna koncentracija za liofilizaciju, kao što je gore navedeno.
Stabilnost epotilonskih analoga može biti značajno povećana pripremanjem rastvora na nižoj temperaturi od spoljašnje, od oko 5EC do 15EC, bolje ako 5EC. Formiranje rastvora i liofilizacija vrše se u sudovima, tako da su epotiionski analozi zaštićeni od svetlosti. Takodje je veoma korisno obavljanje liofilizacije u uporednim malim grupama, tako da su epotiionski analozi minimalno izloženi vodenom medijumu.
Osnovna faza sušenja prilikom formiranja liofiliziranog rastvora, kao što je opisano ranije, odvija se na temperaturi od oko -10EC do oko -40EC, bolje oko - 25EC, pod vakuumom, od oko 50 militora do oko 300 militora, bolje oko 200 militora, za produženi period od oko 24-96 h, verovatno oko 48 h. Liofilizacija u ovom temperaturnom opsegu dovodi do stvaranja amorfnog proizvoda, koji je pogodan za intravenske preparate. Treba slediti uobičajene procedure, kao što su praškasta X-zračna difrakcija, koja se može koristiti za potvrdjivanje amorfne prirode liofilizovanog proizvoda.
Ostali rastvarači u proizvodu uklanjaju se sekundarnom fazom sušenja, koja se obavlja na niskim temperaturama, od oko 10EC do 30EC, bolje oko 25EC, pod vakuumom, od oko 50 militora do 300 militora, najbolje oko 150 militora, za produženi vremenski period, od oko 24-96 h, bolje oko 48 h.
Stabilnost liofilizovanog epotilonskog analoga opisanog ranije ne povećava se pomoćnim supstancama, koje se obično koriste u takve svrhe, kao što su laktoza, manitol, dekstran i slično. Neke od tih pomoćnih supstanci mogu zaista imati negativne efekte na stabilnost liofilizovanog proizvoda (liofila). Stoga, epotiionski analozi koji su formulisani u saglasnosti sa ovim pronalaskom, liofilizuju se bez ijedne pomoćne supstance.
Liofilizovani epotiionski analozi predstavljeni formulama I i II rekonstituišu se smešom jednakih delova zapreminom Dehidratisanog Alkohola, USP i nejonskog surfaktanta, prvenstveno polioksietilovanim uljanim surfaktantom raspoloživim iz GAF Corporation, Mount Olive, New Jersev, sa zaštitnom oznakom Cremofor EL. Liofilizovani proizvod i vehikulum za rekonstituciju pakuju se odvojeno u pogodne posude zaštićene od svetlosti. Minimalnu količinu surfaktanta u rastvoru za rekonstituciju, obezbedjuje samo dovoljna količina vehikuluma, sa koncentracijom od oko 2 mg/mL do oko 4 mg/mL epotilonskog analoga. Kada se lek jednom rastvori, dobijeni ratvor se pre upotrebe razblažuje se pogodnim parenteralnim rastvaračem. Rastvarao su dobro poznati i dostupni su u kliničkoj praksi. Za pakovanje epotilonskih analoga koristi se I treća bočica, koja sadrži dovoljno parenteralnog rastvarača za pripremu rastvora finaine koncentracije. Najbolji rastvarač je Laktat Ringerov rastvor. Finalna koncentracija koja se primenjuje sadrži oko 0.1 mg/mL do oko 0.9 mg/mL epotilonskog analoga.
Finalno rastvaranje rekonstituisanog epotilonskog analoga u formulaciji ovog pronalaska može se obaviti sa drugim preparatima, koji imaju sličnu upotrebu, na primer 5 % injekcija dekstroze, Laktat Ringer i dekstroza injekcija, sterilna voda za injekcije i slično. Medjutim, zbog njihovog uskog pH opsega, pH 6.0 do 7.5, najbolji je laktat Ringerov rastvor. Za 100 mL, Laktat Ringerov rastvor sadrži natrijum hlorid USP 0.6 g, natrijum laktat 0.31 g, kalijum hlorid USP 0.03 g I kalcijum hlorid x 2H20 USP 0.02 g. Osmolalnost je 275 mOsmol/L, koji je veoma blizu izotoničnom.
Rastvor epotilonskog analoga u alkohol-surfaktant vehikulumu, može se čuvati oko 24 h pre nego se rastvori za primenu. Frekvenca pojavljivanja alergijskih reakcija kao rezultat prisustva surfaktanta u formulaciji, smanjuje se držanjem njegove koncentracije na minimumu potrebnom da deluje na rastvor epotilonskog analoga. Pojavljivanje takvih reakcija je otprilike isto kao što je iskustvo sa drugim parenteralno primenjenim farmaceuticima, koji ih sadrže, kao što je, na primer, ciklosporin. Ovaj primećeni nivo alergijske reakcije sa sadašnjim formulacijama značajno je niži nego što je iskustvo sa nekim drugim onkološkim agensima, kao što je Paclitaxel.
Ovaj pronalazak uključuje i postupke u tretmanu kancera i drugih hiperproliferativnih bolesti kod pacijenata koji primaju terapijski efektivnu količinu jednog ili više jedinjenja predstavljenih formulom I i II. Jedinjenja formule I i II mogu se primeniti intravenski ili oralno, ali je najbolje ukoliko se koriste oba načina. Jedinjenja formule I i II primenjuju se sa jednim ili više dodatnih agenasa u cilju sprečavanja nauzeje, hiperosetljivosti ili gastrične iritacije, kao što su antiemetici ili Hiili H2antihistaminici.
Količina jedinjenja predstavljenih formulama I i II primenjena IV infuzijom, oralno ili na oba načina može se odrediti uobičajeno i uključuje dozirane količine, koje za ljude iznose od oko 0.01 mg/kg/dnevno do oko 200 mg/kg/dnevno i mogu se dati u pojedinačnoj dozi ili u formi podeljenih doza, 1 do 4 puta dnevno. Jedinjenja se primenjuju u dozi manjoj od 100 mg/kg/dnevno, bolje je ako se daju manje od 25 mg/kg/dnevno u pojedinačnoj dozi ili u oko 2 do 4 izdeljene doze. Specifična doza i učestalost doziranja za svakog pacijenta može biti različita i zavisi od različitih faktora, gde spadaju aktivnost specifičnih jedinjenja, metabolička stabilnost i dužina dejstva tih jedinjenja, vrsta, starost, telesna težina, zdravstveno stanje, pol i ishrana pacijenta, način i vreme primene, brzina ekskrecije, ukrštena rektivnost sa drugim lekovima i ostali uslovi. Kandidati za tretman su životinje, naročito sisari, kao što su ljudi i domaće životinje - psi, mačke i slično.
Jedinjenja formule I i II primenjuju se dok pacijent pokazuje odgovor, na primer, redukuje se veličina tumora ili dok je doza ograničene toksičnosti. Jako je bitno dobro proceniti kada pacijent pokazuje odgovor ili kada je dostignuta doza ograničene toksičnosti. Opšta zajednička doza ograničene toksičnosti povezana sa jedinjenjima formule I i II uključuje zamor, artralgiju/mialgiju, anoreksiju, hiperosetljivost, neutropeniju, trombocitopeniju i neurotoksičnost.
Kada se primene intravenski, jedinjenja formule I i II daju se korišćenjem formulacija iz pronalaska. Jedinjenja Formule I i II primaju se IV infuzijom u toku perioda od oko 10 minuta do 3 h, 30 minuta do 2 h, 45 minuta do 90 minuta ili, što je najbolje oko 1 h. Jedinjenja se primaju intravenski u.dozi od oko 0.5 mg/m<2>do 65 mg/m<2>, 1 mg/m<2>do 50 mg/m<2>, 2.5 mg/m<2>do 30mg/m<2>, ali je najbolja doza 25 mg/m<2>.
Veoma je bitno prevesti dozu iz mg/kg u mg/m<2>pojedinačno ili zajedno sa visinom i težinom pacijenta (Videti http: www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).
Kada se primenjuju oralno, jedinjenja formule I i II daju se u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim kiselim neutrališućim puferom. Pufer neutrališe kiselinu u stomaku pacijenta, tako da je brzina razlaganja jedinjenja formule I i II dovoljno smanjena, pa oni ostaju u gastrointestinalnom traktu dovoljno vreme da budu apsorbovani. Jedinjenja formule I i II mogu se dati sa hidroksidima alimunijuma i magnezijuma; karbonatima, kao što su natrijum karbonat i kalcijum karbonat; silikatima i fasfatima, u cilju neutralizacije kiseline u stomaku pre, u toku ili nakon davanja jedinjenja formule I i II.
Kao što je ranije korišćeno, termin "farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline"odnosi se na kombinaciju farmaceutski prihvatljive netoksične kiseline i farmaceutski prihvatljive netoksične soli, koja, kada se doda u rastvor obezbedjuje rastvor koji je mnogo otporniji na promenu pH, u poredjenju sa rastvorom bez pufera, kada se dodaju kiselina ili baza. Termin "farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline", takodje, uključuje bazna jedinjenja, koja dodata u kiseli rastvor neutrališu kiselinu i povećavaju pH rastvora.
U jednom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenja formule I i II i farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline obezbedjuju pojedinačni oralni dozirani oblik i primenjuju se istovremeno. Pojedinačni preparat, koji sadrži kombinaciju jedinjenja formule I i II može se dati kao čvrst oralni dozirani oblik (tableta, kapsula ili prašak) ili tečni oralni dozirani oblik (rastvor, suspenzija ili eliksir). Rastvor ili suspenzija mogu se spremiti neposredno pre korišćenja pogodnog rastvarača ili ko-rastvarača, za rastvaranje epotilona i komponente pufera.
Na primer, jedinjenja formule I i II i farmaceutski odgovarajući pufer za neutralisanje kiseline mogu se oralno primeniti istovremeno kao rastvor epotilona formule (I) ili (II), rastvoren u tečnosti, koja sadrži propilen glikol : etanol : fosfatni pufer (na primer IM, oko pH 8) u približnom odnosu 58 : 12 : 30.
Jedinjenja formule I i II i farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline, mogu se spremiti i kao odvojeni posebni farmaceutski preparati i primeniti se odvojeno. Svaki od njih daje se kao čvrst ili tečan oralni dozirani oblik. Kada se jedinjenja formule I i II i farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline primene odvojeno, farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline, može se dati oralno pre, nakon ili i pre i posle jedinjenja formule I i II. Farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline daje se oralno pre i posle oralne primene jedinjenja formule I i II, u dovoljnoj količini da neutrališe kiselinu u stomaku. Kada se farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline primeni pre jedinjenja formule I i II, daje se unutar 5 h, 3 h, 1 h, a najbolje je ako se daje 10 minuta pre primene jedinjenja formule I i II. Kada se farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline primeni nakon jedinjenja formule I i II, daje se unutar 5 h, 3 h, 1 h, a najbolje je ako se daje 10 minuta pre primene jedinjenja formule I i II.
Jedinjenja formule I i II mogu se primeniti kao enterosolventne pilule ili kapsule za produženo oslobadjanje epotilona do davanja farmaceutski efektivnog kiselog neutrališućeg pufera. Enterosolventne tablete i kapsule obložene su supstancama koje su otporne na gastričnu tečnost, ali se razlažu u intestinumu.
Farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline primenjen je u dovoljnoj količini da oslobodi najmanje oko 30, 40 ili 50 miliekvivalenata kapaciteta za neutralisanje kiseline. Farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline primenjen je kao vodeni rastvor sa pH vrednošću izmedju 5 do 9, 6 do 8.5 i 7 do 8. Svaki farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline, koji ima pH vrednost u željenom opsegu može se koristiti u postupcima ovog pronalaska. Farmaceutski prihvatljiv pufer za neutralisanje kiseline je dibazni-monobazni fosfatni pufer ili dibazni fosfatni pufer-limunska kiselina-citratni pufer.
Na primer, oralna primena jedinjenja formule I i II uključuje prvo oralnu primenu farmaceutski prihvatljivog pufera pufera za neutralisanje kiseline, gde 150 ml_ vodenog rastvora sadrži anhidrovani dibazni natrijum fosfat (oko 0.2 M), natrijum citrat dihidrat (oko 0.07 M) i anhidrovanu limunsku kiselinu (oko 0.008 M) u pH oko 7.4; nakon toga sledi oralna primena jedinjenja formule I i II u tečnom doziranom obliku u sistemu propilen glikol : etanol u odnosu 80 : 20; i na kraju oralno davanje oko 150 m(_ drugog vodenog rastvora, koji sadrži anhidrovani dibazni natrijum fosfat (oko 0.2 M), natrijum citrat dihidrat (oko 0.07 M) i anhidrovanu limunsku kiselinu (oko 0.008 M) u pH oko 7.4.
Kao što je diskutovano ranije, jedinjenja formule I i II mogu se primeniti oralno, intravenski, ili na oba načina. Postupci u ovom pronalasku obuhvataju dozirane protokole, kao što su po jednom dnevno, 2 do 10 dana, 3 do 9 dana, 4 do 8 dana, a najbolje 5 dana. U jednom izvodjenju to je bio period od 3 dana do 5 nedelja, 4 dana do 4 nedelje, 5 dana do 3 nedelje, a najbolje je 1 do 2 nedelje sa ciklusima izmedju bez tretmana. U drugom izvodjenju, jedinjenja formule I i II mogu se dati oralno, intravenski, ili na oba načina, po jednom dnevno 3 dana, sa pauzom od 1 do 3 nedelje izmedju ciklusa kada nema tretmana. U još jednom izvodjenju, jedinjenja formule I i II mogu se primeniti oralno, intravenski, ili na oba načina, po jednom dnevno 5 dana, sa pauzom od 1 do 3 nedelje izmedju ciklusa kada nema tretmana.
U jednom prioritetnom izvodjenju primena jedinjenja formule I i II je jednom dnevno, uzastopno 5 dana, dok je period izmedju tretmana od 2 do 10 dana, najbolje jedna nedelja.
Jedinjenja formule I i II mogu se, takodje, primeniti oralno, intravenski, ili na oba načina, po jednom svake 1 do 10 nedelja, 2 do 8 nedelja, 3 do 6 nedelja, a najbolje je ako se proimene svake 3 nedelje.
U drugom postupku ovog pronalaska, jedinjenja formule I i II daju se 28. dana ciklusa, pošto su jedinjenja formule I i II intravenski primenjena 1., 7. i 14. dana i oralno primenjena 21. dana. Jedinjenja formule I i II se primenjuju 28. dana ciklusa, pošto su jedinjenja formule I i II oralno date 1. dana i intravenski date 7., 14. i 28. dana.
U skladu sa postupcima ovog pronalaska, jedinjenja formule I i II daju se sve dok pacijent pokazuje odgovore., na primer, redukcije veličine tumora, ili dok se ne postigne ograničena toksična doza.
Mnogi anti-kancerski agensi su neurotoksični i uzrokuju neželjene efekte na centralni i periferni nervni sistem. Ovaj pronalazak obuhvata primenu jedinjenja formule I i II kod pacijenata sa prethodno dokazanom neurotoksičnošću sa drugim anti-kancerskim agensima. Iako jedinjenja u pronalasku mogu uzrokovati neurotoksičnost u nekoj od doza, opisani postupci se mogu koristiti za redukciju ili izbegavanje te toksičnosti.
Primeri
Neograničavajući primer koji sledi treba da ilustruje praktičnost ovog pronalaska.
Primer 1:Oblik za IV primenu
9,86 g [lS-[lR*,3R(E),7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]]-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diona je nakvašeno/delimično raastvoreno sa 600 ml smeše 9:1 tercijernog butanola i vode za injekciju USP koja je prethodno pothladjena na temperaturi do 5EC. Jednom pošto je lek u prahu nakvašen u potpunosti, potpuno rastvaranje se postiže dodavnjem 600 ml smeše 1:9 tercijernog butanola i vode za injekciju i 766 ml smeše 1:1 tercijernog butanola i vode za injekciju, koja je takodje bila prethodno ohladje do 5EC, na taj način se dobija finalni rastvor smeše 1:1. Rastvaranje supstance se radi zaštićeno od svetla.
Gore dobijeni rastvor je naglo liofilizovan u Virtis INOTOP liofilizatoru na - 16EC pod uslovima zaštite od svetla tokom peioda od 48 sati. Dobijeni liofilizovani proizvod (liofilizat) je potom dalje sušen na 15EC pod visokim vakumom tokom 48 sati. Nije zapažena uočljiva razgradnja leka u toku ovih procedura. Liofilizat je upakovn pod sterilnim uslovima u bočice od 30 ml, od kojih svaka sadrži 10 mg leka i standardni višak zbog gubitka pri transferu bočica/igla/špric.
Liofilizat se rekonstituiše sa 5,5 ml smeše 1:1 dehidratisanog alkohola USP i Cremofora®, koji se kako je uobičajeno dostavlja sa lekom u zasebnoj bočici, kako bi konačna koncentracija leka bila 2 mg/ml. Jednom pošto je supstanca rastvorena tako što je bočica blago promućkana, dobijeni rastvor se razblažuje dodavanjem 9 ml laktat Ringer rastvora za injekciju za svaki mililitar dobijenog proizvoda-leka, do koncentracije od 0,2 mg/ml.
Primer 2:IV davanje jedinjenja II
Ukupno 24 pacijenta obolelih od raka (12 žena i 12 muškaraca) su IV primili jedinjenje II, kako bi odredili maksimalnu dozu koja se može tolerisati (maximum tolerated dose-MTD), dozu koja je ograničena toksičnošću (dose limited toxicity-DLT), farm ako kinetiku i farmakodinamiku, i da bi procenili anti-tumorsku aktivnost jedinjenja II. Medijana starosti (opseg) pacijenata je bio 57 (34-74). 5 pacijenata je imalo rak dojke, 5 pacijenata je imalo rak glave i vrata, 2 pacijenta su imala sarkom, 2 pacijenta su imala kolorektalni karcinom, 2 pacijenta su imala UPT karcinom, 2 pacijenta su imala melanom, 2 pacijenta su imala karcino jednjaka, 1 pacijent je imao rak bubrega, 1 pacijentkinja je imala rak grlića materice, 1 pacijent je imao rak tiroidee, i 1 pacijent je imao karcinom anusa. 21 pacijent je prethodno primao hemoterapiju (18 pacijenata je primilo neurotoksična sredstva i 18 pacijenata je primilo radioterapiju). Medijana broja linija sa prethodno primljenom hemoterapijom uključujući adjuvans (opseg) je bila 2 (1-3).
Pacijentima je oralno davano jedinjenje II 1. dana (za nivo doza od 20 mg/m<2>i više) nakon toga su primali IV infuziju sa jedinjenjem II u trajanju od 30 minuta svake sedmice počevši od 7. dana.Pacijenti su primili jedinjenje II u dozama od 1, 2,5 5, 10, 20, 25 i 30 mg/m<2>. Pacijenti su praćeni u toku trajanja terpije kako bi odredili toksičnost koja ograničava doziranje (DLT). Rezultati istraživanja su pokazali da jedinjenje II može da se daje sedmično u dozama i do 30 mg/m<2>, pri čemu se ne zapažaju ozbiljniji toksični efekti.
U drugom istraživanju ukupno 12 pacijenata je 1. dana oralno primilo jedinjenje II, nakon čega je usledila IV infuzija jedinjenja II u trajanju od 30 minuta, svake sedmice počevši od 7. dana u dozi od 25 mg/m<2>kako bi odredili neurotoksičnost jedinjenja II. Medijana starosti (opseg) pacijenata je bila 51 (30-65). 4 pacijenta je imalo kolorektalni karcinom, 3 pacijentkinje su imale rak dojke, 2 pacijenta su imala melanom, 1 pacijent je imao rak bubrega, 1 pacijent je imao sarkom i 1 pacijentkinja je imala rak jajnika. 10 pacijenata je prethodno primilo hemoterapiju (6 pacijenata je primilo neurotoksična sredstva i 18 pacijenata je primilo radioteapiju). Medijana broja linija prethodno primili hemoterapiju uključujući adjuvans (opseg) je bila 2 (0-3). Ovo istraživanje je pokazalo da se jedinjenje II može primeniti kod pacijenata koji su prethodno primili hemoterapijske linije koje uključuju neurotoksična anti-tumorska sredstva. Kod pacijenata koji su prethodno primilii hemoterapijske linije koje se služe neurotoksičnim anti-tumorskim sredstvima, poželjno je da kumulativna doza jedinjenja II ne prelazi oko 200 mg/m<2>po terapeutskom ciklusu.
Istraživanje je dalje pokazalo da rak dojke i debelog creva, kod pacijenata koji su prethodno primili hemoterapiju, reaguje na lečenje jedinjenjem II. Posebno, pacijenti koji su oboleli od raka dojke i prethodno su primili adriamicin i taksoter sa ciklofosfamidom, 5-fluorouracilom, metotreksatom kao adjuvantskom terapijom; ili adriamicin, ciklofosfamid, 5-fluorouracil za maligni tumor sa metastazama odgovara na lečenje sa jedinjenjem II. Pacijenti sa metastazama raka debelog creva koji su prethodno primali taksol i karboplatin; 5-fiuorouracil i leukovorin; ili irinotekan reaguju na lečenje sa jedinjenjem II.
Primer 3:Farmakokinetika jedinjenja II kod pacijenata sa malignim tumorom koji oralno primaju jedinjenje II
Pacijenti sa uznapredovalim malignitetima su primali jedinjenje II, sedmično kao 30-minutnu infuziju (kura-3 intravenska davanja sedmično). Pacijenti su primali doze od 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 ili 30 mg/m<2>. Počevši od doze 20 mg/m<2>, 6. dana je data jednostruka oralna doza jedinjenja II u vehikulumu od 80% propilen glikola i 20% etanola (v/v), nakon toga je sledilo davanje citratno/fosfatnog pufera (22,5 gr) pre kure 1 kako bi utvrdili apsolutnu bioraspoloživost jedinjenja II. Doza jedinjenja II koje je oralno dato 6. dana odgovara dozi jedinjenja II koje je IV dato 1. dana. Serijsko uzimanje uzorka plazme je uradjeno 6. dana i 1. dana kure 1 kako bi odredili farmakokinetiku koristeći LC/MS/MS.
U 0,2 ml uzorka plazme se dodaje unutrašnji standard, vrši se precipitacija acetonom, i zatim se supernatant ekstrahuje sa 1-hlorbutanom. Organski sloj se odvoji i uparava do suvog. Dobijeni ostatak se rekonstituiše i injektira u LC/MC/MC sistem. Sledi hromatografsko razdvajanje, izokratski na ZMC ODS-AQ koloni (4,6x50 mm, 3 cm) sa mobilnom fazom acetonitril:0,01 M amonijum acetat, pH 5,0 (65:35). Signal se detektuje masenom spektrometrijom sa negativnim elektro sprejom. Konstruiše se standardna kriva, sa opsegom od 2 do 500 ng/ml za sve analite i fituje se u l/x meren kvadratni model regresije.
Jedinjenje II za oralno davanje, 25 mg/bočici se nudi kao "lek u boci". Vehikulum (pufer) za konstituisanje jedinjenja II, 25 mg/bočici, je smeša 80% propilen-glikola i 20% etanola (v/v). Smeša propilen-glikol/etanol je pripremljena mešanjem 80 zapreminskih delova propilen-glikola i 20 zapreminskih delova etanola u odgovarajućem sudu uz blago kružno mućkanje dok se rastvor u potpunosti ne zameša.
Citrat/fosfatni pufer za oralno davanje, uz jedinjenje II koje se prilaže u posebnoj boci. Pufer za upotrebu sa jedinjenjem II se konstituiše sa vodom za injekciju (WFI).
Jedinjenje II je pripremljeno za davanje pacijentima korišćenjem odgovarajuće igle za lagano ubrizgavanje 2,5, 5 ili 10 ml smeše propilen-glikol/etanol u bočicu od 20 cc koja sadrži 25 mg/bočici jedinjenja II, da bi dobili koncentracije 10, 5 i 2,5 mg/ml, u zavisnosti od doze koju pacijent treba da primi. Kada je igla uklonjena i bočica se 10 sekundi snažno protrese. Bočisca se postavi u kupatilo za sonifikaciju i sonifikuje se dok se rastvor ne izbistri. Sadržaj bočica je skupi u jednu, već u zavisnosti od doze.
Pufer koji ide uz jedinjenje II se prilaže u jednoj providnoj staklenoj boci od 8 oz. i konstituiše se sa vodom za injekcije (vvater for injection-VVFI). Uklonjen je zatvarač koji je nedostupan deci, sa boce u kojoj je smešten pufer i dodato je oko 140 ml vode za ubrizgavanje (WFI). Boca se snažno protrese ili se sonifikuje sa povremenim mućkanjem sve dok se ne dobije bistar rastvor.
Nakon oralnog davanja 6. dana, prikupljeni su uzorci krvi od 7 ml u epruvete Becton Dickinson Vacutainer sa K2EDTA, kao anti-koagulantom (zatvarač lila boje) prema sledećem rasporedu (izražava se kao sati:.minuti od početka oralnog uzimanja): predoza, 00:15, 00:30, 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 i 72:00. Nakon IV davanja 1. dana, prikupljeni su uzorci krvi od 7 ml u epruvete Becton Dickinson Vacutainer sa K2EDTA, kao anti-koagulantom (zatvarač lila boje) prema sledećem rasporedu (izražava se kao sathminuti od početka IV infuzije): predoza, 00:15, 00:30 (završetak infuzije), 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 i 72:00.
Neposredno nakon prikupljanja krvi, epruvete Vacutainer su nekoliko puta izvrnute da bi se obezbedilo mešanje sa anti-koagulantom i zatim se smesta postavljaju u izmrvljeni led. Unutar 30 minuta nakon prikupljanja, uzorci su centrifugirani 5 minuta na približno 2000xg i 0 do 5EC. Plazma se zatim prebaci u odvojene , prethodno obeležene polipropilenske epruvete sa zatvaračima koji se zavrću i skladišti se na -70EC gde se čuva do bioanalize. Koncentracija Jedinjenja II u plazmi se odredjuje korišćenjem LC/MS/MS testa. Podaci o koncentraciji u zavisnosti od vremena se analiziraju uz pomoć nekompartmentalnih metoda. Farmakokinetički parametri koji su odredjeni za jedinjenje II, uključujumaksimalnu izmerenu koncentraciju u plazmi (Cmax), vreme da se postigne Cmax(Tmax), površina ispod krive zavisnosti koncentracije u plazmi od nultog vremena do vremena uzimanja poslednjeg uzorka T (AUC(O-T)). Ukupno je 18 pacijenata 6. dana oralno primilo Jedinjenje II u obliku rastvora i 1. dana putem IV infuzije. Pregled rezultata ispitivanja farmakokinetike kod ovih pacijenata je dat u tabeli 1.
Izvodjenja iz pronalaska koja su gore opisana su navedena samo kao primer, i stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati ili će biti u stanju da utvrde korišćenje u ne samo rutinskim eksperimentima, kao i brojne ekvivalente specifičnih jedinjenja, materijale i procedure. Za sve ove ekvivalente se smatra da su unutar oblasti pronalaska i obuhvaćene su pridodatim patentnim zahtevima.

Claims (77)

1. Proces za formulaciju, u svrhu parenteralnog davanja, epotilonskog analaoga, je predstavljen formulom I: u koju je: Q odabran iz grupe koju čine: M je odabran iz grupe koju čine kiseonik, sumpor, NR<8>i CR<9>R<10>; svaki supstituent R1, R<2>, R<3>, R4,R5,R7,R<11>, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno izabran iz grupe, koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril i heterociklični presten, pri čemu su R<1>i R<2>alkil supstituenti i mogu da se vežu i grade cikloalkil; R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, arila, supstituisanog aril supstituenta, cikloalkila, heterocikličnog prstena i supstituisanog heterocikličnog prstena; R<8>je odabran iz grupe keja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, R<u>C=0, R<12>OC=0 i R<13>S02; i svakiR9 i R<10>supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, supstituisanog alkila, aril supstituenta, heterocikličnog prstena, hidroksi grupe, R<14>C=0 i R<1S>0C=0; i sve soli, rastvorđ ili od njih izvedeni hidrati, koji se pominju u sledećim fazama dobijanja, se čuvaju i reaguju zaštićeni od svetla: • rastvaranje pomenutog epotilonskog analoga u smeši od najmanje 50% zapreminskih tercijarnog butanola u vodi, da bi dobili rastvor; • sušenje pomenutog rastvora na temperaturi od približno -10EC do približno - 40EC, pod visokim vakumom od približno 50 militora do približno 300 militora, tokom od oko 24 sata do oko 96 sati, da bi se dobio liofilizovani proizvod; i • sekundarno sušenje dobijenog liofilizovanog proizvoda na temperaturi -10EC do približno -30EC, pod visokim vakumom od približno 50 militora do približno 300 militora, tokom od oko 24 sata do oko 96 sati; i • pakovanie pomenutog liofilizovanog proizvoda u prvu bočicu (od dve bočice), u kombinaciji sa drugom bočicom koja sadrži dovoljnu količinu smeše koju čine zapreminski jednake količine odgovarajuće supstance koja snižava površinski napon (surfaktanta) i anhidrovanog etanola, za pripremanje rastvora;
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen je time što je pomenuti epotiionski analog predstavljen formulom II:
3. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde je u koraku pod a) analog prvo nakvašen u smeši najmanje 60% tercijernog butanola i vode, zatim u dovoljnoj količini vode ili u smeši tercijernog butanola i vode, se dodaje tako da dobijeni rastvor sadrži od približno 2 mg/ml do približno 30 mg/ml pomenutog analoga u smeši koja sadrži zapreminski od oko 50% do oko 80% tercijernog butanola u vodi.
4. Postupak iz patentnog zahteva 3, gde je u koraku pod a) pomenuti analog prvo nakvašen u smeši koja sadrži zapreminski od približno 60% dopribližno 95% tercijernog butanola u vodi.
5. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde se pomenuti korak primarnog sušenja navedenog pod b) sprovodi na temperaturi od - 25°C i pritisku od približno 200 militora u trajanju od 48 sati.
6. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde se pomenuti korak sekundarnog sušenja navedenog pod c) sprovodi na temperaturi od 25°C i pritisku od približno 150 militora u trajanju od 48 sati.
7. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde je pomenuta površinski aktivna supstanca polietoksiiovano ricinusovo ulje.
8. Postupak iz patentnog zahteva 7, gde pomenuta druga bočica u kojoj se nalazi pomenuta smeša u dovoljnoj količini za dobijanje rastvora koji sadrži od približno 2 mg/ml do približno 4 mg/ml pomenutog analoga.
9. Farmaceutski preparat, koji se sastoji, u posebnim odvojenim bočicama, od liofilizovanog epotilonskog analoga i rastvarača u odgovarajućoj količini, tako da kada se sadržaji pomenutih bočica pomešaju, dobijeni rastvor sadrži od približno 2 mg/ml do približno 4 mg/ml pomenutog analoga, a pmenuti rastvarač se sastoji od smeše približno zapreminski jednakih delova dehidratisanog etanola i odgovarajuće nejonske površinski aktivne supstance, pri čemu je pomenuti analog predstavljen formulom I: u koju je: Q odabran iz grupe koju čine: M je odabran iz grupe koju čine kiseonik, sumpor, NR<8>iCR<9>R<10>; svaki supstituent R\ R<2>, R<3>, R<4>, R<5>,R7,R<u>, R<12>, R<13>, R<14>i R15 je nezavisno izabran iz grupe, koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril i heterociklični presten, pri čemu su R<1>i R<2>alkil supstituenti i mogu da se vežu i grade cikloalkil; R<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, arila, supstituisanog aril supstituenta, cikloalkila, heterocikličnog prstena i supstituisanog heterocikličnog prstena; R<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, R<u>C=0, R<12>0O0 i R<13>S02; i svaki R<9>i R<10>supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, supstituisanog alkila, aril supstituenta, heterocikličnog prstena, hidroksi grupe, R<14>C=0 i R<1S>0C=0; i sve soli, rastvorci ili od njih izvedeni hidrarti.
10. Farmaceutski preparat iz patentnog zahteva 9 gde je pomenuti epotiionski analog predstavljen formulom II:
11. Farmaceutski preparat iz patentnog zahteva 9 gde je pomenuta nejonska površinski aktivna supstanca polietoksilovano ricinusovo ulje.
12. Postupak pripremanja farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje podrazumeva da se pomešaju sadržaji bočica sa farmaceutskim preparatima navedenim u patentnim zahtevima 9, 10 i 11, da bi se dobio rastvor pomenutog liofilizovanog epotilonskog analoga i razblaživanje dobijenog rastvora sa odgovarajućom količinom parenteralnog rastvora za pravljenje razblaženja (parenteralnog diluenta), tako da koncentracija pomenutog analoga bude od približno 0.1 mg/ml do približno 0,9 mg/ml.
13. Postupak iz patentnog zahteva 12 gde je pomenuti parenteralni diluent laktat Ringer rastvor u obliku injekcije.
14. Upotreba efikasne količine farmaceutske kompozicije iz patentnog zahtevaa 12 za proizvodnju leka za davanje intravenskim ubrizgavanjem radi lečenja pacijenata kojima je neophodno lečenje epotilonskim analogom koji je predstavljen formulom I: u koju je: Q odabran iz grupe koju čine: M je odabran iz grupe koju čine kiseonik, sumpor, NR<8>iCR<9>R<10>; svaki supstituent R<1>, R<2>, R<3>,R4,R<s>, R<7>, R<1>1,R<12>, R<13>, R1<4>i R<15>je nezavisno izabran iz grupe, koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril i heterociklični presten, pri čemu su R<1>i R<2>alkil supstituenti i mogu da se vežu i grade cikloalkil; R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, arila, supstituisanog aril supstituenta,- cikloalkila, heterocikličnog prstena i supstituisanog heterocikličnog prstena; R<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, R<u>C=0, R<12>OC=0 i R<i3>S02; i svakiR<9>i R<10>supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, supstituisanog alkila, aril supstituenta, heterocikličnog prstena, hidroksi grupe, R<14>C=0 i R<15>OC=0; i sve soli, rastvorci ili od njih izvedeni hidrati, koje obuhvata davanje farmaceutske kompozicije iz patentnog zahrteva 12 u efikasnoj količini pomenutom pacijentu, putem intravenske injekcije.
15. Upotreba prema patentnom zahtevu 14 gde je pomenuti rastvor za razblaživanje (diluent) laktat Ringer rastvor u obliku injekcije.
16. Upotreba terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je predstavljeno formulom I: M je odabran iz grupe koju čine kiseonik, sumpor,NR<8>iCR<9>R<10>; svaki supstituent R<1>, R<2>, R<3>,R4,R<5>, R<7>, R<1>1,R<12>, R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno izabran iz grupe, koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril i heterociklični presten, pri čemu su R<1>i R<2>alkil supstituenti i mogu da se vežu i grade cikloalkil; R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, arila, supstituisanog aril supstituenta, cikloalkila, heterocikličnog prstena i supstituisanog heterocikličnog prstena; R<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, R<n>C=0, R<12>0O0 i R<13>S02; i svaki R<9>i R<10>supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, supstituisanog alkila, aril supstituenta, heterocikličnog prstena, hidroksi grupe, R<14>O0 i R<ls>OC=0; i sve soli, rastvorci ili od njih izvedeni hidrati za intravensko i oralno davanje, radi lečenja pacijenata obolelih od raka.
17. Upotreba prema patentnom zahtevu 16, u kojoj se jedinjenje sa formulom I daje oralno u dozi od približno 0,05 mg/kg do približno 200 mg/kg.
18. Upotreba prema patentnom zahtevu 17, u kojoj se jedinjenje sa formulom I daje intravenski u dozi od približno 1 mg/m<2>do 65 mg/m<2>.
19. Upotreba prema patentnom zahtevu 18, u kojoj se jedinjenje sa formulom I daje intravenski u dozi od približno 25 mg/m<2>.
20. Upotreba prema patentnom zahtevu 16, u kojoj se jedinjenje sa formulom I daje intravenski ili oralno, sedmično.
21. Upotreba prema patentnom zahtevu 20, u kojoj se lek daje intravenski u ciklusu od 3 nedelje.
22. Upotreba prema patentnom zahtevu 21, u kojoj se jedinjenje sa formulom I daje oralno pre započinjanja ciklusa od 3 nedelje.
23. Upotreba prema patentnom zahtevu 21, u kojoj se jedinjenje sa formulom I daje oralno nakon završetka ciklusa od 3 nedelje.
24. Upotreba prema patentnom zahtevu 17, u kojoj se jedinjenje sa formulom I daje u jednom ili više ciklusa od 28 dana, po kom se jedinjenje sa formulom I daje u obliku IV infuzije dana 1, 7 i 14 i oralno dana 21.
25. Upotreba prema patentnom zahtevu 17, u kojoj se IV infuzija daje tokom približno od 45 minuta do 90 minuta.
26. Upotreba prema patentnom zahtevu 25, u kojoj se IV infuzija daje približno tokom 1 sata.
27. Upotreba prema patentnom zahtevu 17, dalje obuhvata davanje pomenutom pacijentu jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava, kako bi sprečili mučninu, povraćanje, hipersenzitivnost ili iritaciju creva.
28. Upotreba prema patentnom zahtevu 27, u kojoj se daju Hxili H2antihistaminici kao jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
29. Upotreba prema patentnom zahtevu 17, u kojoj pacijent nije prethodno bio lečen od raka.
30. Upotreba prema patentnom zahtevu 17, u kojoj je pacijent prethodno bio lečen od raka.
31. Upotreba prema patentnom zahtevu 17, u kojoj je maligni tumor refraktoran u odnosu na terapiju zračenjem.
32. Upotreba prema patentnom zahtevu 17, u kojoj je maligni tumor refraktoran na hemoterapiju.
33. Farmaceutska kompozicija koja je pogodna za parenteralno davanje sadrži jedinjenje koje je predstavljeno formulom I: u koju je: Q odabran iz grupe koju čine: M je odabran iz grupe koju čine kiseonik, sumpor, NR<3>i CR<9>R<10>; svaki supstituentR<1>,R<2>,R<3>,R4, R<3>, R<7>, R<u>, R12,R13, R<i4>i R<15>je nezavisno izabran iz grupe, koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril i heterociklični presten, pri čemu su R<1>i R<2>alkii supstituenti i mogu da se vežu i grade cikloalkil; R° je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, arila, supstituisanog aril supstituenta, cikloalkila, heterocikličnog prstena i supstituisanog heterocikličnog prstena; R<a>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, R<u>C=0, R<I2>OC=0 i R13S02; i svaki R<9>i R<l0>supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, supstituisanog alkila, arii supstituenta, heterocikličnog prstena, hidroksi grupe, R<ld>C=0 i R<15>OC=0; i sve soli, rastvora ili od njih izvedeni hidrarti; dehidracisani alkohol; i nejonska površinski aktivna supstanca (surfaktant).
34. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 33, u kojoj je površinski aktivna supstanca polietoksilovano ricinusovo ulje.
35. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 33, u kojoj je površinski aktivna supstanca Cremophor EL®.
36. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 33, u kojoj je koncentracija jedinjenja sa formulom I, od približno 2 mg/ml do 4 mg/ml.
37. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 33, u kojoj je jedinjenje sa formulom I:
38. Upotreba terapeutski efikasne količine farmaceutske formulacije iz patentnog zahteva 33 u parenteralnom rastvoru za pravljenje razblaženja (diluent) za proizvodnju leka koji se daje intravenskim ubrizgavanjem radi lečenja pacijenata obolelih od raka.
39. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, u kojoj je parenteralni rastvor za pravljenje razblaženja (diluent) 5% dekstroza, laktat Ringer rastvor i dekstroza u injekciji, ili sterilna voda za injekcije.
40. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, u kojoj je koncentracija jedinjenja sa formulom I u parenteralnom rastvoru za pravljenje razblaženja, približno od 0,1 mg/ml do 0,9 mg/ml.
41. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, po kojoj se jedinjenje sa formulom I daje u dozi od približno 1 mg/m<2>do 65 mg/m<2>.
42. Upotreba prema patentnom zahtevu 41, u kojoj se jedinjenje sa formulom I daje u dozi od približno 25 mg/m<2>.
43. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, u kojoj se farmaceutska kompozicija daje nedeljno, u obliku IV infuzije.
44. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, u kojoj se IV infuzija daje tokom približno 45 minuta do 90 minuta.
45. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, u kojoj se IV infuzija daje u trajanju od 1 sata.
46. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, koji dalje obuhvata davanje pomenutom pacijentu jednog ili više dodatnih sredstava da bi sprečili mučninu, povraćanje, hipersenzitivnost ili iritaciju creva.
47. Upotreba prema patentnom zahtevu 46, u kojoj je jedno ili više dodatnih sredstava Hxili H2antihistaminik.
48. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, u kojoj pacijent nije prethodno bio lečen od raka.
49. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, u kojoj je pacijent prethodno bio lečen od raka.
50. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, u kojoj je maligni tumor refraktoran na terapiju zračenjem.
51. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, u kojoj je maligni tumor refraktoran na hemoterapiju.
52. Upotreba terapeutski efikasne količine farmaceutske formulacije iz patentnog zahteva 33 razblaženog u parenteralnom rastvoru za pravljenje razblaženja (diluent), gde je ukupna doza jedinjenja sa formulom I manja od približno 200 mg/m<2>za proizvodnju leka za intravensko davanje, u infuziji koja se daje sedmično, radi lečenja pacijenata oboleleih od raka, kod kojih su se prethodno ispoljili neurotoksični efekti.
53. Upotreba prema patentnom zahtevu 38, u kojoj je malignitet solidni tumor.
54. Upotreba prema patentnom zahtevu 16, u kojoj je malignitet solidni tumor.
55. Upotreba terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je predstavljeno formulom I: u koju je: Q odabran iz grupe koju čine: M je odabran iz grupe koju čine kiseonik, sumpor, NR<8>i CR<9>R10; svaki supstituent R\ R<2>,R<3>,R<4>, R<5>, R<7>, R11,R12, R13, R<14>i R<1S>je nezavisno izabran iz grupe, koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril i heterociklični presten, pri čemu su R<1>i R<2>alkil supstituenti i mogu da se vežu i grade cikloalkil; R° je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, arila, supstituisanog aril supstituenta, cikloalkila, heterocikličnog prstena i supstituisanog heterocikličnog prstena; R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, R<n>C=0, R<12>OC=0 i R<13>S02; i svaki R<9>i R<10>supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, supstituisanog alkila, aril supstituenta, heterocikličnog prstena, hidroksi grupe, R<14>C=0 i R<15>0O0; i sve soli, rastvora ili od njih izvedeni hidrati za proizvodnju leka koji se primenjuje u intravenskoj infuziji u toku perioda od jednog (1) sata kod pacijenata obolelih od raka sa umanjenim ili bez neurotoksičnih efekata.
56. Upotreba prema patentnom zahtevu 55, u kojoj se infuzija daje nedeljno.
57. Upotreba prema patentnom zahtevu 55, u kojoj je terapeutski efikasna količina u opsegu od približno 1 mg/m<2>do približno 65 mg/m<2.>
58. Upotreba prema patentnom zahtevu 57, u kojoj je količina 25 mg/m<2>.
59. Upotreba prema patentnom zahtevu 55, u kojoj je jedinjenje sa formulom I ovde predstavljeno:
60. Upotreba prema patentnom zahtevu 55 koja dalje podrazumeva oralno davanje pomenutog jedinjenja nedelju dana pre ili nakon intravensko9g davanja.
61. Upotreba sintetičkog ili polusintetičkog epotilonskog analoga, koji poseduje anti-tumorsku aktivnost, za proizvodnju leka koji se primenjuje u ciklusu od četiri (4) nedelje, pri čemu jedan ciklus obuhvata tri nedelje intravenskog davanja sedmično i jednu nedelju oralnog davanja pomenutog epotilona, radi lečenja ljudi obolelih od raka.
62. Upotreba prema patentnom zahtevu 17, po kojoj se jedinjenje daje dnevno ili jednom nedeljno.
63. Upotreba prema patentnom zahtevu 18, po kojoj se jedinjenje daje dnevno ili nedeljno.
64. Upotreba prema patentnom zahtevu 62, u kojoj se jedinjenje daje dnevno tokom 3 dana sa pauzom u trajanju od 1 nedelje do 3 nedelje izmedju ciklusa, kada se jedinjenje ne daje.
65. Upotreba prema patentnom zahtevu 63 po kojoj se jedinjenje daje dnevno tokom 3 dana sa pauzom u trajanju od 1 nedelje do 3 nedelje izmedju ciklusa, kada se jedinjenje ne daje.
66. Upotreba prema patentnom zahtevu 62 po kojoj se jedinjenje daje dnevno tokom 5 dana sa pauzom u trajanju od 1 nedelje do 3 nedelje izmedju ciklusa, kada se jedinjenje ne daje.
67. Upotreba prema patentnom zahtevu 63 po kojoj se jedinjenje daje dnevno tokom 5 dana sa pauzom u trajanju od 1 nedelje do 3 nedelje izmedju ciklusa, kada se jedinjenje ne daje.
68. Upotreba prema patentnom zahtevu 17 po kojoj se jedinjenje sa formulom I daje u jednom ili više 28-dnevnih ciklusa, pri čemu se jedinjenje sa formulom I daje oralno 1. dana i kao IV infuzija 7, 14. i 21. dana.
69. Upotreba terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je predstavljeno formulom I: u koju je: Q odabran iz grupe koju čine: M je odabran iz grupe koju čine kiseonik, sumpor, NR3 iCR<9>R<10>; svaki supstituent R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<s>, R<7>, R<u>,<R12>,R13, R<14>i R<15>je nezavisno izabran iz grupe, koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril i heterociklični presten, pri čemu su R<1>i R<2>alkil supstituenti i mogu da se vežu i grade cikloalkil; R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkil supstituenta, arila, supstituisanog aril supstituenta, cikloalkila, heterocikličnog prstena i supstituisanog heterocikličnog prstena; R<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, aikila, supstituisanog alkil supstituenta, R<n>C=0, R<12>OC=0 i R<13>S02; i svaki R<9>i R<10>supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, supstituisanog alkila, aril supstituenta, heterocikličnog prstena, hidroksi grupe, R14O0 i R<15>OC=0; i sve soli, rastvorci ili od njih izvedeni hidrati za proizvodnju lekova za intravensku ili oralnu primenu, radi lečenja pacijenata oboleleih od raka.
70. Upotreba prema patentnom zahtevu 69, u kojoj se jedinjenje sa formulom I daje oralno u dozi od približno 0,05 mg/kg do 200 mg/kg.
71. Upotreba prema patentnom zahtevu 69, u kojoj se jedinjenje sa formulom I daje intravenski u dozi od približno 1 mg/m<2>do 65 mg/m".
72. Upotreba prema patentnom zahtevu 70, u kojoj se jedinjenje daje dnevno ili sedmično.
73. Upotreba prema patentnom zahtevu 71, u kojoj se jedinjenje daje dnevno ili sedmično.
74. Upotreba prema patentnom zahtevu 72, u kojoj se jedinjenje daje dnevno tokom 3 dana sa pauzom u trajanju od 1 nedelje do 3 nedelje izmedju ciklusa, kada se jedinjenje ne daje.
75. Upotreba prema patentnom zahtevu 73, u kojoj se jedinjenje daje dnevno tokom 3 dana sa pauzom u trajanju od 1 nedelje do 3 nedelje izmedju ciklusa, kada se jedinjenje ne daje.
76. Upotreba prema patentnom zahtevu 72, gde se jedinjenje daje dnevno tokom 5 dana sa pauzom u trajanju od 1 do 3 nedelje izmedju ciklusa, kada se jedinjenje ne daje.
77. Upotreba prema patentnom zahrtevu 73, gde se jedinjenje daje dnevno tokom 5 dana sa pauzom u trajanju od 1 do 3 nedelje izmedju ciklusa, kada se jedinjenje ne daje.
RS20190024A 2012-10-12 2013-10-11 Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati RS58203B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261712924P 2012-10-12 2012-10-12
EP13780099.1A EP2906248B1 (en) 2012-10-12 2013-10-11 Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
PCT/EP2013/071235 WO2014057073A1 (en) 2012-10-12 2013-10-11 Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58203B1 true RS58203B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=49474386

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190024A RS58203B1 (sr) 2012-10-12 2013-10-11 Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
RS20210002A RS61294B1 (sr) 2012-10-12 2013-10-11 Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210002A RS61294B1 (sr) 2012-10-12 2013-10-11 Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9415117B2 (sr)
EP (2) EP3470086B1 (sr)
JP (2) JP6367811B2 (sr)
KR (3) KR102138220B1 (sr)
CN (2) CN104703630A (sr)
AU (1) AU2013328674B2 (sr)
BR (1) BR112015008251B1 (sr)
CA (2) CA2885315C (sr)
CY (2) CY1121390T1 (sr)
DK (2) DK3470086T3 (sr)
ES (2) ES2847050T3 (sr)
HR (2) HRP20190366T1 (sr)
HU (2) HUE052835T2 (sr)
LT (2) LT2906248T (sr)
MX (2) MX366303B (sr)
NZ (2) NZ705910A (sr)
PL (2) PL3470086T3 (sr)
PT (2) PT2906248T (sr)
RS (2) RS58203B1 (sr)
SI (2) SI3470086T1 (sr)
SM (2) SMT201900144T1 (sr)
TR (1) TR201902494T4 (sr)
WO (1) WO2014057073A1 (sr)
ZA (1) ZA201501781B (sr)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
CA2795349C (en) 2010-04-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Targeted pyrrolobenzodiazepine conjugates
JP5875083B2 (ja) 2010-04-15 2016-03-02 メディミューン リミテッド 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン
SG11201400770SA (en) 2011-09-20 2014-04-28 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates
CA2850373C (en) 2011-10-14 2019-07-16 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
CN103997893B (zh) 2011-10-14 2019-04-12 西雅图基因公司 吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
AU2012322932B2 (en) 2011-10-14 2016-11-10 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
JP2015528818A (ja) * 2012-08-02 2015-10-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｅｔｂｒ抗体およびイムノコンジュゲート
EP2906297B1 (en) 2012-10-12 2017-12-06 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
JP6392765B2 (ja) 2012-10-12 2018-09-19 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
HRP20190366T1 (hr) 2012-10-12 2019-04-19 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
EP2906296B1 (en) 2012-10-12 2018-03-21 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
RS57694B1 (sr) 2012-10-12 2018-11-30 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepin - anti-psma konjugati antitela
MX338711B (es) 2012-10-12 2016-04-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas.
EP2906249B1 (en) 2012-10-12 2018-06-27 MedImmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
HRP20182129T1 (hr) 2012-10-12 2019-02-08 Adc Therapeutics Sa Konjugati protutijelo - pirolobenzodiazepin
CN105189507A (zh) 2012-12-21 2015-12-23 斯皮罗根有限公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
CN110627797A (zh) 2012-12-21 2019-12-31 麦迪穆有限责任公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
AU2014229529B2 (en) 2013-03-13 2018-02-15 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
TWI680766B (zh) 2013-03-13 2020-01-01 英商梅迪繆思有限公司 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物
CN105517577A (zh) * 2013-06-21 2016-04-20 先天制药公司 多肽的酶促偶联
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052534A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
TW201617368A (zh) 2014-09-05 2016-05-16 史坦森特瑞斯公司 新穎抗ｍｆｉ２抗體及使用方法
EP3193940A1 (en) 2014-09-10 2017-07-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
LT3191135T (lt) 2014-09-12 2020-11-25 Genentech, Inc. Anti-her2 antikūnai ir imunokonjugatai
CN107148285B (zh) 2014-11-25 2022-01-04 Adc治疗股份有限公司 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物
MX2017009145A (es) 2015-01-14 2017-11-22 Bristol Myers Squibb Co Dimeros de benzodiazepina, conjugados de estos, y sus metodos de preparacion y uso.
BR112017014937A2 (pt) 2015-01-14 2018-03-13 Bristol-Myers Squibb Company dímeros de benzodiazepina ligados em ponte a heteroarileno, conjugados dos mesmos, e métodos de preparação e uso
GB201506405D0 (en) * 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506402D0 (en) * 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506394D0 (en) * 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
CA2990030A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic benzodiazepine dimers, conjugates thereof, preparation and uses
CR20180243A (es) 2015-10-02 2018-07-31 Genentech Inc Conjugados de anticuerpo-fármaco de pirrolobenzodiazepina y métodos de uso
TWI727380B (zh) 2015-11-30 2021-05-11 美商輝瑞股份有限公司 位點專一性ｈｅｒ２抗體藥物共軛體
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
JP2019522960A (ja) 2016-04-21 2019-08-22 アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー 新規の抗ｂｍｐｒ１ｂ抗体及び使用方法
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
TW201808936A (zh) 2016-05-18 2018-03-16 美商梅爾莎納醫療公司 吡咯并苯并二氮呯類及其共軛物
CN109641910A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯二氮*及其缀合物
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB201619490D0 (en) * 2016-11-17 2017-01-04 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
EP3348560A1 (en) 2017-01-16 2018-07-18 Spago Nanomedical AB Chemical compounds for coating of nanostructures
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
RS61795B1 (sr) 2017-02-08 2021-06-30 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin antitela
CN110582505B (zh) 2017-04-18 2021-04-02 免疫医疗有限公司 吡咯并苯并二氮杂*缀合物
WO2018193102A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
CA3064804A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
KR102270107B1 (ko) 2017-08-18 2021-06-30 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 컨쥬게이트
NZ762505A (en) 2017-09-29 2026-03-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate
CN111417409B (zh) 2017-11-14 2022-07-08 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂䓬缀合物
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CU24558B1 (es) * 2017-11-28 2021-12-08 Ct Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales que reconocen al receptor del factor de crecimiento epidérmico y sus fragmentos derivados
CN111757757A (zh) 2017-12-21 2020-10-09 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
EP3774923A4 (en) 2018-03-28 2021-12-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Drug conjugates of cmet monoclonal binding agents, and uses thereof
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201811364D0 (en) * 2018-07-11 2018-08-29 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
GB201902495D0 (en) 2019-02-25 2019-04-10 Medimmune Ltd Methods of synthesis and intermediates
CN113631560B (zh) 2019-03-15 2025-02-18 麦迪穆有限责任公司 氮杂环丁烷并苯并二氮杂䓬二聚体和用于治疗癌症的包含它们的缀合物
TW202110873A (zh) 2019-04-30 2021-03-16 美商聖堤生物科技股份有限公司 嵌合受體及其使用方法
AU2020292965A1 (en) * 2019-06-10 2022-01-27 Adc Therapeutics Sa Combination therapy comprising an anti-CD19 antibody drug conjugate and a PI3K inhibitor or a secondary agent
CA3148611A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Macrophage stimulating 1 receptor (mst1r) variants and uses thereof
WO2021080608A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Medimmune, Llc Branched moiety for use in conjugates
US11124568B1 (en) * 2020-08-19 2021-09-21 Vitruviae LLC CD3/CD25 antibodies for neuro-immune diseases
CA3211501A1 (en) * 2021-02-19 2022-08-25 Janssen Biotech, Inc. Materials and methods for targeting regulatory t cells for enhancing immune surveillance
KR102285542B1 (ko) 2021-03-09 2021-08-04 주식회사 레젠 투광등용 리플렉터 및 이를 가진 투광등
AU2023232164A1 (en) * 2022-03-11 2024-08-08 Sigma-Aldrich Co. Llc Pyrrolobenzodiazepine intermediates and uses thereof
EP4548932A1 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer
CN117624167B (zh) * 2022-08-18 2026-02-17 四川大学 吡咯并苯并二氮杂卓-蒽酰亚胺杂交分子及其制备方法和用途
WO2025096716A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Incyte Corporation Anti-mutant calreticulin (calr) antibody-drug conjugates and uses thereof

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361742A (en) 1964-12-07 1968-01-02 Hoffmann La Roche 5-oxo-1h-pyrrolo-[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-crylamides
US3523941A (en) 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
JPS4843755B1 (sr) 1969-06-26 1973-12-20
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
DE1965304A1 (de) 1968-12-30 1970-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzdiazepinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5382792U (sr) 1976-12-10 1978-07-08
JPS585916B2 (ja) 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPH0353356Y2 (sr) 1981-02-06 1991-11-21
CA1184175A (en) 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1185602A (en) 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
CA1173441A (en) 1981-02-27 1984-08-28 Hoffmann-La Roche Limited Imidazodiazepines
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
JPS58180487U (ja) 1982-05-28 1983-12-02 松下電工株式会社 光線式報知器の組立体
US4427588A (en) 1982-11-08 1984-01-24 Bristol-Myers Company Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin
US4427587A (en) 1982-11-10 1984-01-24 Bristol-Myers Company Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
JPS59152329A (ja) 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
JP2660201B2 (ja) 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
EP1093600B1 (en) 1998-07-08 2004-09-15 E Ink Corporation Methods for achieving improved color in microencapsulated electrophoretic devices
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
DE69925133T2 (de) 1998-08-27 2006-01-19 Spirogen Ltd., Ryde Pyrrolobenzodiazepine
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
US20040001827A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
EP1240337B1 (en) 1999-12-24 2006-08-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
WO2002030894A2 (en) 2000-09-19 2002-04-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods of the use thereof achiral analogues of cc-1065 and the duocarmycins
US6362331B1 (en) 2001-03-30 2002-03-26 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of antitumor agents
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
DK1545613T3 (da) 2002-07-31 2011-11-14 Seattle Genetics Inc Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom
US20040138269A1 (en) 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
ATE421967T1 (de) 2003-03-31 2009-02-15 Council Scient Ind Res Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1, 4übenzodiazepine als potentielle antitumor- agentien und ihre herstellung
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
WO2005040170A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
EP2478912B1 (en) 2003-11-06 2016-08-31 Seattle Genetics, Inc. Auristatin conjugates with anti-HER2 or anti-CD22 antibodies and their use in therapy
EP1720908A2 (en) 2004-02-17 2006-11-15 Absalus, Inc. Super-humanized antibodies against respiratory syncytial virus
CA2556752C (en) 2004-02-23 2016-02-02 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
WO2005085251A1 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Spirogen Limited 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
WO2005085260A1 (en) 2004-03-09 2005-09-15 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
DK1791565T3 (en) 2004-09-23 2016-08-01 Genentech Inc Cysteingensplejsede antibodies and conjugates
US7849909B2 (en) 2004-12-24 2010-12-14 Showa Denko K.K. Production method of thermoelectric semiconductor alloy, thermoelectric conversion module and thermoelectric power generating device
AU2006210724A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Antitope Limited Human antibodies and proteins
JP5122441B2 (ja) 2005-04-19 2013-01-16 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド ヒト化抗ｃｄ７０結合剤およびその使用
US7612062B2 (en) 2005-04-21 2009-11-03 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
US20070154906A1 (en) 2005-10-05 2007-07-05 Spirogen Ltd. Methods to identify therapeutic candidates
US8637664B2 (en) 2005-10-05 2014-01-28 Spirogen Sarl Alkyl 4- [4- (5-oxo-2,3,5, 11a-tetrahydo-5H-pyrrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepine-8-yloxy)-butyrylamino]-1H-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease
SI1934174T1 (sl) 2005-10-07 2011-08-31 Exelixis Inc Inhibitorji MEK in postopki za njihovo uporabo
RS52060B (sr) 2006-01-25 2012-04-30 Sanofi Citotoksični agensi koji sadrže nove derivate tomaimicina
MX2009000709A (es) 2006-07-18 2009-02-04 Sanofi Aventis Anticuerpo antagonista contra epha2 para el tratamiento de cancer.
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
WO2008050140A2 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Spirogen Limited Compounds for treatment of parasitic infection
PT2099823E (pt) 2006-12-01 2014-12-22 Seattle Genetics Inc Agentes de ligação ao alvo variantes e suas utilizações
CL2008001334A1 (es) 2007-05-08 2008-09-22 Genentech Inc Anticuerpo anti-muc16 disenado con cisteina; conjugado que lo comprende; metodo de produccion; formulacion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar el cancer.
SI2019104T1 (sl) 2007-07-19 2013-12-31 Sanofi Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomaimicinske derivate, in njihova terapevtska uporaba
NZ584514A (en) 2007-10-19 2012-07-27 Genentech Inc Cysteine engineered anti-tenb2 antibodies and antibody drug conjugates
GB0722087D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Polyamides
GB0722088D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
BRPI0907046A2 (pt) * 2008-01-18 2015-07-28 Medimmune Llc Anticorpo de cisteína engenheirada, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, conjugado de anticorpo, composição farmacêutica, métodos de detecção de câncer, doenças ou distúrbios autoimunes, inflamatórios ou infecciosos em um indivíduo e de inibição de proliferação de uma célula alvo
DK2265283T3 (da) 2008-03-18 2014-10-20 Seattle Genetics Inc Auristatin-lægemiddel-linker-konjugater
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
ES2524076T3 (es) 2008-10-15 2014-12-04 Zimmer Gmbh Clavo intramedular
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
RU2683325C2 (ru) 2009-02-05 2019-03-28 Иммьюноджен, Инк. Новые производные бензодиазепина
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2013505944A (ja) 2009-09-24 2013-02-21 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド Ｄｒ５リガンド薬物結合体
US9040526B2 (en) 2010-02-09 2015-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CA2795349C (en) 2010-04-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Targeted pyrrolobenzodiazepine conjugates
JP5875083B2 (ja) * 2010-04-15 2016-03-02 メディミューン リミテッド 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン
WO2011130615A2 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lacosamide
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
SI2528625T1 (sl) 2010-04-15 2013-11-29 Spirogen Sarl Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati
JP5826863B2 (ja) 2011-02-15 2015-12-02 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体
SG11201400770SA (en) * 2011-09-20 2014-04-28 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
CN103997893B (zh) 2011-10-14 2019-04-12 西雅图基因公司 吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物
CA2850373C (en) 2011-10-14 2019-07-16 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
AU2012322932B2 (en) 2011-10-14 2016-11-10 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
BR112014009050B1 (pt) 2011-10-14 2022-06-21 Medimmune Limited Conjugado anticorpo-fármaco de pirrolbenzodiazepinas, composição farmacêutica que compreende o mesmo, bem como compostos de pirrolbenzodiazepinas
BR112014009070B1 (pt) 2011-10-14 2021-11-23 Medimmune Limited Método de síntese e intermediários úteis na preparação de pirrolobenzo-diazepinas
ES2623042T3 (es) 2012-04-30 2017-07-10 Medimmune Limited Pirrolobenzodiacepinas
AU2013255612B2 (en) 2012-04-30 2017-06-22 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
AR091703A1 (es) 2012-07-09 2015-02-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-cd22
IN2014DN10652A (sr) 2012-07-09 2015-09-11 Genentech Inc
JP2015528818A (ja) 2012-08-02 2015-10-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｅｔｂｒ抗体およびイムノコンジュゲート
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
RS57694B1 (sr) 2012-10-12 2018-11-30 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepin - anti-psma konjugati antitela
MX338711B (es) 2012-10-12 2016-04-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas.
JP6392765B2 (ja) 2012-10-12 2018-09-19 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体
EP2906249B1 (en) 2012-10-12 2018-06-27 MedImmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
EP2906297B1 (en) 2012-10-12 2017-12-06 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
HRP20182129T1 (hr) 2012-10-12 2019-02-08 Adc Therapeutics Sa Konjugati protutijelo - pirolobenzodiazepin
SI2906252T1 (sl) 2012-10-12 2017-10-30 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepin-anti-HER2 protitelesni konjugati
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
EP2906296B1 (en) 2012-10-12 2018-03-21 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
HRP20190366T1 (hr) 2012-10-12 2019-04-19 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
CN105189507A (zh) 2012-12-21 2015-12-23 斯皮罗根有限公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
CN110627797A (zh) 2012-12-21 2019-12-31 麦迪穆有限责任公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
ES2731681T3 (es) 2013-02-22 2019-11-18 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpo anti-DLL3 y PBD y usos de los mismos
AU2014229529B2 (en) 2013-03-13 2018-02-15 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
TWI680766B (zh) 2013-03-13 2020-01-01 英商梅迪繆思有限公司 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物
MX362970B (es) 2013-03-13 2019-02-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas.
US20160106861A1 (en) 2013-04-26 2016-04-21 Spirogen Sarl Axl antibody-drug conjugate and its use for the treatment of cancer
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052534A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US20160256561A1 (en) 2013-10-11 2016-09-08 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
KR102337414B1 (ko) 2013-12-16 2021-12-10 제넨테크, 인크. 펩타이드 모방체 화합물 및 이의 항체-약물 컨쥬게이트
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
EP2906248B1 (en) 2018-12-05
LT3470086T (lt) 2021-02-25
JP6516909B2 (ja) 2019-05-22
MX366303B (es) 2019-07-04
HRP20190366T1 (hr) 2019-04-19
SI2906248T1 (sl) 2019-02-28
MX362004B (es) 2019-01-03
KR102138220B1 (ko) 2020-07-27
MX2015004560A (es) 2015-07-21
CA2885315A1 (en) 2014-04-17
BR112015008251A2 (pt) 2017-07-04
EP3470086B1 (en) 2020-11-25
ZA201501781B (en) 2016-06-29
HUE043738T4 (hu) 2020-05-28
PL3470086T3 (pl) 2021-05-31
DK3470086T3 (da) 2020-12-21
ES2713164T3 (es) 2019-05-20
KR20190126197A (ko) 2019-11-08
NZ745069A (en) 2019-05-31
CN110256469B (zh) 2022-05-17
HK1213183A1 (en) 2016-06-30
PT3470086T (pt) 2021-02-01
JP6367811B2 (ja) 2018-08-01
CN104703630A (zh) 2015-06-10
PT2906248T (pt) 2019-03-04
AU2013328674A1 (en) 2015-04-02
JP2018168182A (ja) 2018-11-01
CA3060520C (en) 2022-05-17
CA3060520A1 (en) 2014-04-17
ES2847050T3 (es) 2021-07-30
HUE052835T2 (hu) 2021-05-28
PL2906248T3 (pl) 2019-05-31
CY1121390T1 (el) 2020-05-29
CY1123778T1 (el) 2022-05-27
HUE043738T2 (hu) 2019-09-30
NZ705910A (en) 2018-09-28
KR20200003278A (ko) 2020-01-08
KR20150083994A (ko) 2015-07-21
EP2906248A1 (en) 2015-08-19
BR112015008251B1 (pt) 2023-09-26
AU2013328674B2 (en) 2017-06-22
US9415117B2 (en) 2016-08-16
SI3470086T1 (sl) 2021-03-31
HRP20210126T1 (hr) 2021-03-19
LT2906248T (lt) 2019-02-11
EP3470086A1 (en) 2019-04-17
SMT201900144T1 (it) 2019-05-10
CN110256469A (zh) 2019-09-20
US20140120118A1 (en) 2014-05-01
WO2014057073A1 (en) 2014-04-17
SMT202100265T1 (it) 2021-07-12
RS61294B1 (sr) 2021-02-26
TR201902494T4 (tr) 2019-03-21
CA2885315C (en) 2020-06-23
JP2015533141A (ja) 2015-11-19
DK2906248T3 (en) 2019-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58203B1 (sr) Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
CA2681962C (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US6670384B2 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
AU2002245296B2 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US20040053978A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
AU2002245296A1 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
HK1116339B (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
HK1065946B (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
AU2002243548A1 (en) Parenteral formulation containing epothilone analogs