RS58214B1 - Farmaceutski sastav koji sadrži kandesartan cileksetil i amlodipin - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Pronalazak se odnosi na kombinovani farmaceutski sastav koji sadrži kandesartan cileksetil i amlodipin ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, postupak za proizvodnju pomenutog sastava, jedinični dozni oblik koji sadrži navedeni sastav, i na upotrebu pomenutog sastava u terapijama koje se odnose na hipertenziju.

[0002] Kandesartan cileksetil je INN za 2-{[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi}etil 2-etoksi-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilat.

[0003] Kandesartan je atipični antagonist receptora angiotenzina II sa specifičnom selektivnošću prema AT1 receptorima i prvi put je obelodanjen u EP459136A. Cileksetil estar kandesartana je prolek, i nakon apsorpcije u gastrointestinalnom traktu se hidrolizuje u kandesartan. Kandesartan cileksetil je indikovan za tretman esencijalne hipertenzije kod odraslih, i za tretman odraslih bolesnika sa srčanom insuficijencijom i oštećenjem sistolne funkcije leve komore (fragment izbacivanja leve komore ≤ 40%) kao pomoćna terapija u tretmanu inhibitorima angiotenzinske konvertaze (ACE inhibitori), ili tamo gde se ne toleriše.

[0004] Amlodipin je INN za 3-etil 5-metil (4RS)-2-[(2-amino-etoksi)-metil]-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat. To je blokator kalcijumskih kanala dugog dejstva, obelodanjen prvi put u EP89167A, i koristi se u komercijalnim sastavima kao soli sa benzensulfonskom kiselinom (EP244944B1). Odobrene terapeutske indikacije za amlodipin su hipertenzija, hronična stabilna angina i vazospastična angina (Prinzmetal tip). Amlodipin benzensulfonat je slabo rastvorljiv u vodi, i njegova apsolutna bioraspoloživost je u rasponu od 64-90%.

[0005] Hipertenzija je jedan od najozbiljnijih zdravstvenih problema u svetu. Smatra se glavnim faktorom rizika za smrtnost i najčešći je faktor rizika za kardiovaskularne bolesti.

Klinička ispitivanja su pokazala ograničenu efikasnost tradicionalno primenjene monoterapije.

[0006] Upotreba kombinacije dve lekovite supstance iz različitih terapeutskih grupa koje deluju različitim patofiziološkim mehanizmima omogućava postizanje boljeg antihipertenzivnog efekta i efikasnije zaštite od oštećenja organa uočenih kod hipertenzije. Pored toga, upotreba kombinovanih proizvoda je efikasnija od monoterapije, jer je moguće pojednostaviti terapijske režime i povećati usklađenost pacijenata, kao i smanjiti ukupne troškove terapije i praktičnost pacijenata.

[0007] Međutim, priprema sastava kombinacija aktivnih supstanci je povezana sa glavnim problemima zbog potrebe da se pruži stabilnost takvih sastava i odgovarajuće veličine jediničnih doznih oblika, uz zadržavanje poželjnih karakteristika sastava, kao što je ujednačenost sadržaja, tvrdoća (tableta), dimenzije jedinice za doziranje, itd.

[0008] I kandesartan cileksetil, i amlodipin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, zbog fizičkih i hemijskih svojstava, zahtevaju specifične uslove za proizvodnju formulacije i upotrebu stabilizujućih ekscipijenata, ili bar ekscipijenata koji ne promovišu degradaciju ovih aktivnih supstanci.

[0009] Jedan od glavnih problema kod oralne primene kandesartan cileksetila je mala bioraspoloživost i slaba rastvorljivost ove aktivne supstance. Procenjeno je da je samo 15-40% kandesartana uključenog u komercijalne formulacije fiziološki raspoloživo i stoga aktivno. Drugi problem je osetljivost molekula koji se može podvrgnuti hidrolizi i dealkilaciji.

[0010] U stanju tehnike predloženo je nekoliko rešenja za gore navedene probleme. Na primer, u EP546358A1 kako bi se stabilizovao sastav kandesartan cileksetila, koriste se uljane supstance kao što je polietilen glikol. WO2009/121871 opisuje sastav koji sadrži kandesartan cileksetil i kopolimer polivinil alkohola i polietilen glikola, koji pruža željenu stabilnost i bioraspoloživost kandesartana. WO2008/065097 opisuje stabilišuće dejstvo supstanci kao što su dietilen glikol monoetil etar, DL-pantenol i kalijum palmitat, EP1985287A uticaj aditiva za ulje, i EP2050440A upotrebu određenih plastifikatora za stabilizaciju kandesartan cileksetila.

[0011] Amlodipin, naročito u obliku soli sa benzensulfonskom kiselinom, opisan je kao „visoko higroskopan“, što može dovesti do njegove degradacije (WO2004075825). U molekulu amlodipina može doći do hidrolize/transesterifikacije estarskih grupa ili oksidacije dihidropiridinskog prstena. Dodatno, amlodipin kao jedinjenje amina pokazuje nekompatibilnost sa nekim uobičajenim ekscipijentima kao što su laktoza i polietilen glikol. Sastav amlodipina stabilizovan sa koloidnim silicijum dioksidom je opisan u WO/0351364.

[0012] Štaviše, tokom ispitivanja formulacije je primećeno da su prahovi i kandesartan cileksetila i amlodipin benzensulfonata podložni statičkom elektricitetu i pokazuju loša svojstva tečenja. Takva fizička svojstva obično izazivaju probleme sa ujednačenosti sadržaja aktivnog sastojka u sastavu i tehnološkim problemima tokom tabletiranja ili inkapsulacije.

[0013] Pored stabilnosti, bitna je bioekvivalencija kombinovanog sastava sa odgovarajućim sastavima koji sadrže pojedinačne aktivne supstance.

[0014] Određene kombinacije sastava koje sadrže kandesartan cileksetil i amlodipin benzensulfonat su opisane u prethodnom stanju tehnike.

[0015] EP2165702A opisuje sastav kandesartan cileksetila i amlodipin benzensulfonata, pripremljen postupkom vlažne granulacije sa vodom kao tečnosti za granulaciju. Amlodipin može da se doda ili u tečnost za granulaciju ili u praškastu smešu i vlažno granulira ili doda u proizvod granulacije. Sastav sadrži natrijum dokusat kao površinski aktivni agens.

[0016] EP2106789A opisuje sastav kandesartan cileksetila i amlodipin benzensulfonata, koji sadrži graft kopolimer polivinil alkohola sa polietilen glikolom. Kopolimer se koristi za hemijsku i fizičku stabilizaciju sastava. WO2010/126168 opisuje kombinovani sastav kandesartana i amlodipina, u kome su obe aktivne supstance vlažno granulirane odvojeno, i zatim se oba granulata mešaju i tabletiraju.

[0017] CN102764258 opisuje kombinovani sastav koji sadrži kandesartan i amlodipin, gde je odnos kandesartana prema PEG 6000 u opsegu od 1:0,5 do 1:0,8. Međutim, ovaj sastav je pripremljen u obliku jednostavne smeše, i količina polietilen glikola nije dovoljna da stabilizuje aktivne sastojke koji nisu odvojeni jedan od drugog.

[0018] CN102670603 opisuje kombinovani sastav koji sadrži kandesartan i amlodipin, gde je kandesartan podvrgnut vlažnoj granulaciji pre kompresije sa amlodipinom. Međutim, ovom sastavu nedostaje stabilizovanje glikola.

[0019] CN102688236 opisuje kombinovani sastav koji sadrži kandesartan, amlodipin i PEG 6000 u količini od 2-4% u odnosu na ukupnu težinu sastava. U ovom sastavu su kandesartan i amlodipin pre tabletiranja u obliku praškaste mešavine. Dodir između aktivnih sastojaka kao i između određenih ekscipijenata nije ograničen. Kao posledica toga, amlodipin je izložen direktnom dodiru sa faktorima koji mogu da izazovu njegovu degradaciju, tj. do dodira sa polietilen glikolom, što dovodi do povećane nečistoće D, i do dodira sa laktozom, što uzrokuje stvaranje obojenih nečistoća (Maillard-ova reakcija). Dodatno, opseg sadržaja polietilen glikola značajno i nepovoljno utiče na bioraspoloživost sastava i posledično je teško dobiti bioekvivalentnost sa aktivnim sastojcima, naročito sa kandesartanom.

[0020] Kao što je gore pomenuto, zbog svojstava aktivnih supstanci kao i terapijske indikacije kombinovanog sastava koja sadrži kandesartan cileksetil i amlodipin, poželjno je da se tokom procesa proizvodnje izbegavaju uslovi (vlažnost, temperatura) kao i upotreba ekscipijenata, priroda ili količina, koji mogu imati negativan efekat na sastav promovisanjem degradacije aktivnih supstanci ili koji bi inače bile nepoželjne u sastavu, kao što su na primer ekscipijenti u obliku natrijumovih soli koji su štetni u pripremama za lečenje hipertenzije.

[0021] Cilj pronalaska je da pruži kombinovani farmaceutski sastav koji sadrži kandesartan cileksetil i amlodipin ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde obe aktivne supstance ostaju stabilne, kako u procesu pripreme tako i tokom skladištenja, i da pruži tehnološki jednostavan proces pripremanja navedenog sastava, gde aktivne supstance nisu izložene faktorima koji uzrokuju njihovu degradaciju. Dalje, svrha ovog pronalaska je da pruži kombinovani sastav sa pogodnom bioraspoloživošću, što je bliže moguće bioraspoloživosti odvojenih formulacija koje sadrže odgovarajuće pojedinačne aktivne sastojke.

Predmet ovog pronalaska je postignut ovde opisanim pronalaskom.

[0022] Predmet ovog pronalaska je dakle kombinovani farmaceutski sastava u obliku ujednačene čvrste mešavine koja se sastoji od:

a) granulata koji sadrži kandesartan cileksetil, polietilen glikol i ekscipijente izabrane iz grupe koja se sastoji od punila, dezintegratora, veznika i njihovih smeša, gde je težinski odnos kandesartan cileksetila u odnosu na polietilen glikol u opsegu od 5:1 do 2:1, i

b) ekstragranularnu fazu koja je praškasta smeša koja sadrži amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ekscipijente izabrane iz grupe koja se sastoji od punila, lubrikanta i njihovih smeša, ili iz grupe koja se sastoji od dezintegratora, lubrikanta i njihovih smeša.

[0023] Izraz „kombinovani farmaceutski sastav“, kad se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski sastav koji sadrži kombinaciju dva aktivna sastojka sadržana u jednom obliku za doziranje.

[0024] Izraz „praškasta mešavina“, kad se ovde koristi, odnosi se na praškastu smešu dobijenu jednostavnim mešanjem bez bilo kakvih operacija granulacije, sabijanja, ubrizgavanja i slično, bilo pre jednostavnog mešanja ili nakon jednostavnog mešanja.

[0025] Ekscipijenti u granulatu a) su izabrani iz grupe koja se sastoji od punila, dezintegratora, veznika i njihovih smeša.

[0026] Poželjno, ekscipijenti u granulatu a) su smeša koja sadrži 80,0-90,0% težine punila, 0-3,0% težine dezintegranta, i 2,5-12,0% težine veznika, izračunato po ukupnoj težini granulata a).

[0027] Još poželjnije, ekscipijenti u granulatu a) su smeša koja sadrži 83,0-90,0% težine punila, najpoželjnije 85,0-90,0%; 0,5-2,5% težine dezintegranta, najpoželjnije 1,0% ili 2,0%; i 5,0-8,0% težine veznika, najpoželjnije 6,0%-6,5%, izračunato po ukupnoj težini granulata a).

[0028] Punilo u granulatu a) i u ekstragranularnoj fazi b) sastava prema pronalasku može, na primer, biti izabrano iz grupe koja se sastoji od oligosaharida kao što je bezvodna laktoza ili laktoza monohidrat, saharoza, polisaharidi kao što je mikrokristalna celuloza, skrob, preželatinizovani skrob i njihove smeše, kao i njihove ko-prerađene smeše, kao što je mikrokristalna celuloza obložena koloidnim silicijum dioksidom.

[0029] U poželjnom otelotvorenju farmaceutskih sastava pronalaska, punilo u granulatu a) je izabrano iz grupe koja se sastoji od anhidrovane laktoze, laktoza monohidrata, mikrokristalne celuloze, skroba, preželatinizovanog skroba i njihovih smeša.

[0030] U poželjnoj varijanti gore navedenog otelotvorenja farmaceutskog sastava pronalaska, punilo u granulatu a) je smeša monohidrata laktoze i skroba, i težinski odnos kandesartan cileksetila u odnosu na polietilen glikol je 4,8:1,0 ili 2,4:1,0.

[0031] U drugoj poželjnoj varijanti gore navedenog otelotvorenja farmaceutskog sastava pronalaska, punilo u granulatu a) je smeša skroba, preželatinizovanog skroba i mikrokristalne celuloze, i težinski odnos kandesartan cileksetila u odnosu na polietilen glikol je 4,8:1,0 ili 2,4:1,0.

[0032] Dezintegrant u granulatu a) sastava prema pronalasku može biti izabran iz grupe koju čine kalcijumova so karboksimetilceluloze, natrijumova so karboksimetilceluloze, natrijumova so karboksimetil skroba, mikrokristalna celuloza, bezvodni koloidni silicijum, krospovidon, na primer, krospovidon tipa A (Polyplasdone XL®) i kukuruzni skrob.

[0033] U poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava pronalaska, dezintegrant u granulatu a) je kalcijumova so karboksimetilceluloze.

[0034] Veznik u granulatu a) sastava prema pronalasku može biti izabran iz grupe koja se sastoji od derivata celuloze kao što su hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksi-celuloza i hidroksietilceluloza, polivinil alkohol, polivinil pirolidon i njihove smeše.

[0035] U poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava pronalaska veznik u granulatu a) je hidroksipropilceluloza.

[0036] U naročito poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava pronalaska veznik u granulatu a) je smeša hidroksipropilceluloze, poželjno od najmanje dva tipa hidroksipropilceluloze, gde je najmanje jedan od ovih tipova hidroksipropilceluloza u obliku vodenog rastvora. Primeri derivata hidroksipropilceluloze, koji su pogodni za upotrebu u obliku vodenog rastvora, su oni koji su karakterisani niskom dinamičkom viskoznošću u vodenim medijumima, npr. u vodi, tj. viskoznost od oko 400 mPa*s, ili manja od 150 mPa*s, mereno na 25°C za 2% vodeni rastvor.

[0037] Osim toga, derivate hidroksipropilceluloze, koji su pogodni za upotrebu u obliku rastvora, karakteriše niska molekulska težina, poželjno u opsegu od 50.000 – 150.000.

Primeri takvih derivata hidroksipropilceluloze su Aqualon proizvodi kao što su Klucel LF, Klucel EF ili Klucel JF, i Nippon Soda proizvodi kao što je Nisso HPC-L. Primeri derivata hidroksipropilceluloze koji su pogodni za upotrebu u poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava pronalaska u smeši sa derivatom hidroksipropilceluloze u obliku rastvora su hidroksipropilceluloze sa finom veličinom čestica. Primeri takvih hidroksipropilceluloza su Klucel EF sorta sa regularnom veličinom čestica ili alternativno, sorte EXF ili EXAF koje prodaje Aqualon. Poželjne su hidroksipropilceluloze sa niskim viskozitetom u vodenim medijumima, tj. viskoznostima u opsegu od 300-600 mPa*s, najpoželjnije sa viskozitetom ispod 100 mPa*s merenim na 25°C za 2% vodeni rastvor. Najpoželjnija kao veznik je smeša Klucel LF hidroksipropilceluloze u obliku vodenog rastvora i Klucel EXF hidroksipropilceluloze u obliku suvog praha.

[0038] Upotreba smeše hidroksipropilceluloze pruža željenu bioraspoloživost i stabilnost kompleksnog sastava, i dodavanje dodatne tečnosti za granulaciju u posebnom koraku nije potrebno.

[0039] Hidroksipropilceluloza u obliku rastvora može da se doda u smešu suvih sastojaka, i zatim se izvodi proces vlažne granulacije. U takvom slučaju ne dodaje se dodatna tečnost za granulaciju kao što su voda ili drugi rastvarač.

[0040] Sadržaj dezintegranta i punila u granulatu a) zavisi od količine/procenta aktivnog sastojka kandesartan cileksetila. Procenat kandesartan cileksetila, za uzvrat, varira u zavisnosti od željene količine aktivnog sastojka po doznoj jedinici (potentnost).

[0041] Ekstragranularna faza b) je praškasta smeša koja sadrži amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ekscipijente.

[0042] U jednoj varijanti, ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) su izabrani iz grupe koja se sastoji od punila, lubrikanta i njihovih smeša.

[0043] U poželjnom otelotvorenju ove prve varijante, ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) su smeša 80,0-95,0% težine punila i 1,0-3,0% težine lubrikanta.

[0044] U poželjnijem otelotvorenju prve varijante, ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) su smeša od 88,0% težine punila i 1,8% težine lubrikanta.

[0045] U sledećoj poželjnom otelotvorenju prve varijante, ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) su smeša od 93,0% težine punila i 1,8% težine lubrikanta.

[0046] U drugoj varijanti, ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) su smeša dezintegranta i lubrikanta.

[0047] U poželjnom otelotvorenju ove druge varijante, ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) su smeša od 22,0-66,0% težine dezintegranta i 5,0-15,0% težine lubrikanta.

[0048] Najpoželjnije u ovoj drugoj varijanti, ekstragranularna faza b) sadrži 42,0-44,0% težine dezintegranta i 10-13% lubrikanta.

[0049] Sadržaj lubrikanta i punila u ekstragranularnoj fazi b) zavisi od količine/procenta aktivnog sastojka amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj procenat, za uzvrat, varira u zavisnosti od željene količine amlodipina po jedinici doze.

[0050] Prema tome, u jednom otelotvorenju prve varijante, za pripremu dozne jedinice koja sadrži dozu od 10 mg amlodipina, posebno u obliku benzensulfonatne soli, ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) su poželjno smeša od 88% težine punila i 1,8% težine lubrikanta. S druge strane, za pripremu dozne jedinice koja sadrži dozu od 5 mg amlodipina, naročito u obliku soli benzensulfonata, ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) su poželjno smeša od 93,0% težine punila i 1,8% težine lubrikanta.

[0051] Punilo u ekstragranularnoj fazi b) u ovom otelotvorenju prve varijante je izabrano iz grupe kao što je gore opisano za granulat a).

[0052] Poželjno, punilo u ekstragranularnoj fazi b) u ovom otelotvorenju prve varijante je mikrokristalna celuloza.

[0053] Lubrikant u ekstragranularnoj fazi b) sastava prema pronalasku u ovom otelotvorenju prve varijante može biti izabran iz grupe koja se sastoji od magnezijum stearata, natrijum stearil fumarata, kalcijum stearata i hidrogenizovanog biljnog ulja, na primer hidrogenizovanog ricinusovog ulja. Poželjno, lubrikant u ekstragranularnoj fazi b) je magnezijum stearat.

[0054] U ovoj poželjnom otelotvorenju prve varijante farmaceutskog sastava pronalaska težinski odnos granulata a) prema ekstragranularnoj fazi b) je u opsegu od 1,0:1,0 do 2,0:1,0.

[0055] Još poželjnije, u ovoj poželjnom otelotvorenju prve varijante težinski odnos granulata a) prema ekstragranularnoj fazi b) je 1,5:1,0.

[0056] U još poželjnijem otelotvorenju druge varijante farmaceutskog sastava pronalaska, za pripremu dozne jedinice koja sadrži dozu od 10 mg amlodipina, naročito u obliku benzensulfonata, ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) su poželjno smeša od 43,7% težine dezintegranta i 10,0% težine lubrikanta. U farmaceutskom sastavu pronalaska za pripremu dozne jedinice koja sadrži dozu od 5 mg amlodipina, posebno u obliku benzensulfonata, ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) su poželjno smeša od 56,9% težine dezintegratora i 13,0% težine lubrikanta.

[0057] Dezintegrant u ekstragranularnoj fazi b) u ovom još poželjnijem otelotvorenju druge varijante može biti izabran iz grupe kao što je gore opisano za granulat a).

[0058] Poželjni dezintegrant u ekstragranularnoj fazi b) je kalcijumova so karboksimetilceluloze.

[0059] Lubrikant u ekstragranularnoj fazi b) u ovom još poželjnijem otelotvorenju druge varijante može biti izabran iz grupe koja se sastoji od magnezijum stearata, natrijum stearil fumarata, kalcijum stearata i hidrogenizovanog biljnog ulja, na primer hidrogenizovanog ricinusovog ulja.

[0060] Najpoželjnije, lubrikant u ekstragranularnoj fazi b) u ovom još poželjnijem otelotvorenju druge varijante je magnezijum stearat.

[0061] U ovom još poželjnijem otelotvorenju druge varijante farmaceutskog sastava pronalaska težinski odnos granulata a) prema ekstragranularnoj fazi b) je u opsegu od 13,0:1,0 do 10,0:1,0.

[0062] Još poželjnije u ovom otelotvorenju druge varijante farmaceutskog sastava pronalaska težinski odnos granulata a) prema ekstragranularnoj fazi b) je 10,0:1,0 ili 13,0:1,0.

[0063] Za numeričke vrednosti koje izražavaju odnos procenta granulata a) i ekstragranularne faze b), težinski odnos kandesartan cileksetila u odnosu na polietilen glikol i procenat pojedinačnih ekscipijenata u sastavu pronalaska, treba primeniti normalna pravila zaokruživanja. Na primer, ako u farmaceutskom sastavu pronalaska težinski odnos granulata a) i ekstragranularne faze b) iznosi 1,48:1,0 ili 1,54:1,0, on je zaokružen i predstavljen kao 1,5:1,0.

[0064] Poželjno, farmaceutski prihvatljiva so amlodipina u ekstragranularnoj fazi b) je amlodipin benzensulfonat.

[0065] Procesi za pripremu obe aktivne supstance su poznati iz stanja tehnike. Amlodipin benzensulfonat se može dobiti, na primer, postupkom opisanom u EP0993447B1i kandesartan cileksetil se može dobiti postupkom opisanom u EP459136B1.

[0066] Pronalazak takođe pruža postupak dobijanja kombinovanog farmaceutskog sastava, kao što je gore opisano, koji sadrži sledeće korake:

• mešanje komponenti granulata a) kako bi se dobila homogena smeša praha

• vlažna granulacija homogene mešavine,

• sušenje dobijenog granulata,

• ujednačavanje granulata u granulat a),

• mešanje dobijenog granulata a) sa komponentama ekstragranularne faze b).

[0067] Mešanje komponenti granulata a) kako bi se dobila homogena smeša može se izvesti standardnim postupcima poznatim stručnjacima, na primer u kontejneru granulatora sa visokim cepanjem. Tako dobijena smeša se granulira. Tečnost za granulaciju može biti vodeni rastvor veznika ili vodeni rastvor veznika i polietilen glikola, ili homogena suspenzija aktivne supstance kandesartan cileksetil u rastvoru vodenog veznika ili homogena suspenzija aktivne supstance kandesartan cileksetila u vodenom rastvoru veznika i polietilen glikola. Sve gore navedene opcije za tečnosti za granulaciju će pružiti suštinski sličan efekat vezivanja komponenti praškaste smeše.

[0068] Stručnjaci će shvatiti da, alternativno, tečnost za granulaciju može biti voda, ali ova varijanta je tehnološki složenija zbog potrebe da se pruži izvor vode određenog kvaliteta, i zbog potrebe da se izvrši dodatni korak procesa dodavanja vode i mešanja sa ostalim komponentama.

[0069] Vlažni granulat se zatim podvrgava procesu sušenja, poželjno procesu sušenja u fluidizovanom sloju, kako bi se dobio suvi granulat. Izraz „suvi granulat“ se odnosi na granulat, gde je sadržaj vode približno jednak sadržaju vode u polaznoj smeši komponenti pre granulacije. ujednačavanje suvog granulata kako bi se formirao konačni granulat a) može se izvesti upotrebom konvencionalnih načina koji su poznati stručnjacima. Poželjno, ujednačavanje suvog granulata vrši se određivanjem veličine u oscilatornom ili rotacionom granulatoru.

[0070] Konačni sastav pronalaska se dobija mešanjem granulata a) sa komponentama ekstragranularne faze b) korišćenjem opreme i procesnih parametara koji omogućavaju pripremu konačne ujednačene mešavine svih komponenti, što može, na primer, biti potvrđeno analizom ujednačenosti sadržaja pojedinačnih aktivnih supstanci.

[0071] Kombinovani farmaceutski sastav prema pronalasku je čvrsta smeša koja sadrži granulat a) i ekstragranularnu fazu b).

[0072] Sastav prema pronalasku nakon njegovog dobijanja se koristi za pripremu jediničnih doznih oblika.

[0073] Prema tome, sledeći predmet pronalaska je jedinični dozni oblik koji sadrži farmaceutski sastav pronalaska ili je pripremljen postupkom prema pronalasku. Farmaceutski sastav prema pronalasku sadržan je u takvom jediničnom doznom obliku.

[0074] Posebno, jedinični dozni oblik se bira između tableta, kapsula, kesica, vrećica, štapića i ampula. Poželjni jedinični dozni oblici su tablete i tvrde kapsule, na primer, želatinske ili hidroksipropilmetilcelulozne kapsule. U najpoželjnijom otelotvorenju, jedinični dozni oblici su tablete. Tablete mogu biti neobložene ili obložene.

[0075] Stručnjaku je očigledno da količina sastava prema pronalasku, koja je kompresovana u tabletu ili inkapsulirana u kapsuli, mora biti dovoljna da pruži adekvatne doze aktivnih sastojaka po doznoj jedinici.

[0076] Veličina doznog oblika, poželjno tableta, zavisi od doze aktivnog sastojka i količine farmaceutskog sastava pronalaska koja sadrži ovu dozu.

[0077] Količina kandesartan cileksetila je 8 ili 16 mg po doznoj jedinici kombinovanog farmaceutskog sastava pronalaska, i količina amlodipina (na osnovu slobodne baze) je 5 ili 10 mg po jedinici doze kombinovanog farmaceutskog sastava pronalaska. Poželjno, amlodipin je u obliku soli benzensulfonata, i količine pomenute soli po doznoj jedinici su 13,87 g i 6,94 g, respektivno.

[0078] Priprema tableta i punjenje kapsula sastavom pronalaska su poznate tehnološke operacije u oblasti farmaceutske tehnologije i mogu se izvoditi koristeći standardnu opremu.

[0079] Na primer, tabletiranje farmaceutskog sastava pronalaska može se izvesti upotrebom rotacione prese za tablete.

[0080] Na primer, kapsule se mogu puniti korišćenjem gravitacionog rezervoara ili različitih vrsta hranilica, u zavisnosti od tipa mašine za inkapsulaciju.

[0081] Sledeći primeri ilustruju pronalazak.

Primer 1.

[0082] Komponente kombinovanog sastava po doznoj jedinici (tableta) su prikazane u Tabeli 1.

Tabela 1.

[0083] Jezgra tableti koje sadrže kandesartan cileksetil i amlodipin benzensulfonat dobijaju se kompresijom smeše koja sadrži granulat kandesartan cileksetila sa mešanom ekstragranularnom fazom koja sadrži amlodipin benzensulfonat.

[0084] Suve komponente granulata. tj. kandesartan cileksetil, preželatinizovani skrob, mikrokristalna celuloza, skrob, kalcijumova so karboksimetilceluloze, polietilen glikol i hidroksipropilceluloza u količinama po jednoj tableti kao što je prikazano u Tabeli 1 iznad, su pomešani u granulatoru sa visokim cepanjem sve dok nije dobijena homogena smeša, zatim su navlaženi sa prečišćenom vodom i granulirani. Vlažni granulat je zatim podvrgnut procesu sušenja u fluidizovanom sloju kako bi se dobio nivo vlažnosti koji odgovara približno početnom sadržaju vlažnosti u mešavini suvih sastojaka.

[0085] Suvi granulat se zatim ujednačava određivanjem veličine pomoću oscilirajućeg granulatora. Dobijeni granulat koji sadrži kandesartan cileksetil je pomešan sa komponentama ekstragranularne faze: amlodipin benzensulfonat, mikrokristalna celuloza i magnezijum stearat u standardnom postupku mešanja u kontejneru, i zatim se tabletira korišćenjem rotacione mašine za tabletiranje sa bikonveksnim vrećicama prečnika 8 mm za dozu od 8/5, i prečnika10 mm za preostale doze.

Primer 2.

[0086] Komponente kombinovanog sastava po doznoj jedinici (tableta) su prikazane u Tabeli 2.

Tabela 2.

[0087] Jezgra tableti koje sadrže kandesartan cileksetil i amlodipin benzensulfonat su pripremljena kompresijom smeše koja sadrži granulat kandesartan cileksetila sa mešanom ekstragranularnom fazom koja sadrži amlodipin benzensulfonat.

[0088] Suve komponente granulata, tj. kandesartan cileksetil, laktoza monohidrat, skrob, kalcijumova so karboksimetilceluloze, polietilen glikol i hidroksipropilceluloza u količinama po jednoj tableti kao što je prikazano u Tabeli 2 iznad, su pomešane i granulisane. Vlažni granulat je zatim podvrgnut procesu sušenja u fluidizovanom sloju kako bi se dobio nivo vlažnosti koji odgovara približno početnom sadržaju vlažnosti u mešavini suvih sastojaka.

[0089] Suvi granulat se zatim ujednačava određivanjem veličine pomoću oscilirajućeg granulatora. Dobijeni granulat koji sadrži kandesartan cileksetil je pomešan sa komponentama ekstragranularne faze: amlodipin benzensulfonat, mikrokristalna celuloza i magnezijum stearat u standardnom postupku mešanja u posudu, i zatim tabletiranje uz upotrebu rotacione tablete sa bikonveksnim vrećicama prečnika 8 mm za dozu od 8/5 i prečnika 10 mm za preostale doze.

Primer 3.

[0090] Komponente kombinovanog sastava po jedinici doze (kapsula) su prikazane u Tabeli 3.

Tabela 3.

[0091] Kapsule koje sadrže kandesartan cileksetil i amlodipin benzensulfonat su pripremljene inkapsulacijom smeše koja sadrži granulat kandesartan cileksetila sa mešanom ekstragranularnom fazom koja sadrži amlodipin benzensulfonat.

[0092] Suve komponente granulata: kandesartan cileksetil, preželatinizovani skrob, mikrokristalna celuloza, kalcijumova so karboksimetilceluloze, polietilen glikol i hidroksipropilceluloza u količinama po jednoj kapsuli kao što je prikazano u Tabeli 3 iznad, su pomešane u granulatoru sa visokim cepanjem sve dok nije dobijena homogena smeša, zatim su navlažene prečišćenom vodom i granulisane. Vlažni granulat je zatim podvrgnut procesu sušenja u fluidizovanom sloju kako bi se dobio nivo vlažnosti koji odgovara približno početnom sadržaju vlažnosti u mešavini suvih sastojaka.

[0093] Suvi granulat se zatim ujednačava određivanjem veličine pomoću oscilirajućeg granulatora. Dobijeni granulat koji sadrži kandesartan cileksetil je pomešan sa komponentama ekstragranularne faze: amlodipin benzensulfonat, mikrokristalna celuloza i magnezijum stearat u standardnom postupku mešanja u bin. Tako dobijena smeša je korišćena za punjenje tvrdih želatinskih kapsula veličine 0, koristeći mašinu za kapsuliranje MG COMPACT od kompanije MG2.

Primer 4.

[0094] Komponente kombinovanog sastava po doznoj jedinici (tableta) su prikazane u Tabeli 4.

Tabela 4

[0095] Jezgra tableti koje sadrže kandesartan cileksetil i amlodipin benzensulfonat su pripremljena kompresijom smeše koja sadrži granulat kandesartan cileksetila sa mešanom ekstragranularnom fazom koja sadrži amlodipin benzensulfonat. Suve komponente granulata: kandesartan cileksetil, laktoza monohidrat, kukuruzni skrob, karboksimetilceluloza kalcijum, polietilen glikol i Klucel EXF hidroksipropilceluloza i rastvor Klucel LF hidroksipropilceluloze u količinama po jednoj tableti kao što je prikazano u Tabeli 4 iznad, su pomešane u granulatoru visokog cepanja dok se ne dobije homogena smeša, i granulirane su. Vlažni granulat je zatim podvrgnut procesu sušenja u fluidizovanom sloju kako bi se dobio nivo vlažnosti koji odgovara približno početnom sadržaju vlažnosti u mešavini suvih sastojaka.

[0096] Suvi granulat se zatim ujednačava određivanjem veličine pomoću rotacionog granulatora. Dobijeni granulat koji sadrži kandesartan cileksetil je pomešan sa komponentama ekstragranularne faze: amlodipin benzensulfonat, karboksimetilceluloza kalcijum i magnezijum stearat u standardnom postupku mešanja u kontejneru, i zatim je tabletiran uz upotrebu rotacione tablete sa bikonveksnim vrećicama prečnika 10 mm.

Primer 5.

[0097] Izvedene su studije stabilnosti pri ubrzanim uslovima za tablete iz Primera 1, za doze 16/10 i 16/5; tablete iz Primera 2, za doze 16/10 i 16/5, i za kapsule iz Primera 3. Sastavi su analizirane nakon 3 meseca čuvanja na 40°C, 75% RH u Alu/Alu blisterima. Nivo nečistoća je određen pomoću HPLC.

[0098] Rezultati su prikazani u Tabeli 5.

5. la Tabe

Primer 6.

[0099] Studije stabilnosti pri ubrzanim uslovima za tablete iz Primera 4, za doze 16/10 varijante A i 16/5 varijante A; tablete iz Primera 4. Sastavi su analizirani nakon 3 meseca čuvanja na 40°C, 75% RH u Alu/Alu blisterima. Nivo nečistoća je određen pomoću HPLC.

[0100] Rezultati su prikazani u Tabeli 6

[0101] Primer 7. Komparativno ispitivanje - uticaj nedostatka razdvajanja aktivnih sastojaka u dve faze na stabilnost kombinovanog sastava koja sadrži kandesartan cileksetil i amlodipin.

[0102] Pripremljene su tablete sastava prikazane u Tabeli 7 iznad sa kandesartan cileksetilom i amlodipin benzensulfonatom ugrađenim u istom granulatu.

Tabela 7

[0103] Jezgra tableti koje sadrže kandesartan cileksetil i amlodipin benzensulfonat su pripremljena kompresijom smeše koja sadrži kandesartan cileksetil, amlodipin benzensulfonat i ekscipijente. Kandesartan cileksetil, amlodipin benzensulfonat laktoza monohidrat, kukuruzni skrob, karboksimetilceluloza kalcijum, polietilen glikol i Klucel EXF hidroksipropilceluloza u količinama po jednoj tableti, kao što je prikazano u Tabeli 4 iznad, su pomešani u granulatoru sa visokim cepanjem sve dok nije dobijena homogena smeša i granulisana sa vodenim rastvorom Klucel LF hidroksipropilceluloze. Vlažni granulat je zatim podvrgnut procesu sušenja u fluidizovanom sloju kako bi se dobio nivo vlažnosti koji odgovara približno početnom sadržaju vlažnosti u mešavini suvih sastojaka.

[0104] Suvi granulat je zatim ujednačen određivanjem veličine i tabletiranjem pomoću rotacione mašine za tabletiranje sa bikonveksnim vrećicama prečnika 10 mm. Dobijeni sastavi su analizirane nakon 3 meseca čuvanja na 40°C, 75% RH u blisterima Alu/Alu. Nivo nečistoća je određen pomoću HPLC. Studije stabilnosti pri ubrzanim uslovima za dobijene tablete, za doze 16/10 i 16/5, prikazane su u Tabeli 8.

Tabela 8

Primer 8

[0105] Ispitivanja bioekvivalentnosti izvršena su u skladu sa 2010 Guidelines on the Investigation of Bioequivalence Doc. Ref.: CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/ Corr **, izdatim od strane Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP).

Farmakokinetička ispitivanja su izvedena za tablete AML/CAN, pripremljene u skladu sa varijantom A Primera 4 i Primerom 7 (uporedni primer). Rezultati studija su prikazani u Tabelama 9-12

Tabela 9. PK podaci za tablete AML/CAN pripremljene prema Primeru 4; potrebno 80%

<T/R <125%), referenca: amlodipin 10 mg.

Tabela 10. PK podaci za tablete AML/CAN pripremljene prema Primeru 4; potrebno 80%

<T/R <125%), referenca: kandesartan cileksetil 16 mg.

Tabela 11. PK podaci za tablete AML/CAN pripremljene prema Primeru 7; potrebno 80%

<T/R <125%), referenca: amlodipin 10 mg.

Tabela 12. PK podaci za tablete AML/CAN pripremljene prema Primeru 7; potrebno 80% <T/R <125%), referenca: kandesartan cileksetil 16 mg.

Primer 9

[0106] Testiranje rastvaranja je izvedeno u sledećim uslovima (na osnovu FDA-preporučenih postupaka rastvaranja

Izvor:

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/dsp_SearchResults_Di ssolutions.cfm.

[0107] Ispitivanja rastvaranja su izvedena za tablete AML/CAN, pripremljene prema varijanti A Primera 4 i Primeru 7 (uporedni primer). Rezultati testova prikazani su u Tabelama 13-16.

Tabela 13. Ispitivanje rastvaranja za tablete AML/CAN pripremljene prema varijanti A Primera 4, referenca: kandesartan cileksetil 16 mg.

Tabela 14. Ispitivanje rastvaranja za tablete AML/CAN pripremljene prema varijanti A Primera 4, referenca: amlodipin 10 mg.

Tabela 15. Ispitivanje rastvaranja za tablete AML/CAN pripremljene prema Primeru 7, referenca: kandesartan cileksetil 16 mg.

Tabela 14. Ispitivanje rastvaranja za tablete AML/CAN pripremljene prema Primeru 7, referenca: amlodipin 10 mg.

[0108] Rezultati dobijeni za komparativnu studiju jasno pokazuju da u slučaju kombinovanog sastava gde dodir između aktivnih sastojaka, kao i između određenih ekscipijenata, nije ograničen - aktivni sastojci su izloženi direktnom dodiru sa faktorima koji uzrokuju njihovu degradaciju - i kao rezultat se primećuje povećano prisustvo nečistoća i amlodipina i kandesartana. Naime, dodir amlodipina sa polietilen glikolom doveo je do povećane nečistoće D, i primećena je diskoloracija pripremljenih tableta kao rezultat dodira sa laktozom, što je izazvalo stvaranje obojenih nečistoća (Maillard-ova reakcija). Dodatno, dodir kandesartana sa soli amlodipina (koja ima kiselinski karakter) dovodi do transfera etilne

2

grupe iz benzimidazolnog prstena u atom azota u tetrazolnom prstenu, i posledično u povećane nečistoće B, C i D.

[0109] Testiranje stabilnosti pod ubrzanim uslovima za primerne sastave pokazuje da farmaceutski sastav pronalaska odgovara granicama koje su određene za hemijsku čistoću farmaceutskih priprema. Porast nečistoća, koje su proizvodi razgradnje amlodipina i kandesartan cileksetila je mali, i proizvod zadovoljava potrebe za medicinske proizvode. Otkriveno je da farmaceutski sastav u jediničnim doznim oblicima prema pronalasku pokazuje odgovarajući profil oslobađanja uporediv sa komercijalno dostupnim sastavima koji sadrže odgovarajuće pojedinačne aktivne sastojke. Dalje, postupak pripreme sastava i doznih jedinica pronalaska je jednostavan i ekonomičan.

[0110] Postupak za pripremu sastava i jediničnih doznih oblika ne zahteva sofisticiranu opremu, potrebnu, na primer, za proizvodnju slojevitih tableta. Proces pripreme sastava izbegava izlaganje amlodipina direktnom dodiru sa faktorima koji mogu da dovedu do njegove degradacije: polietilen glikol, koji može dovesti do povećane nečistoće D, laktoze, koja može izazvati stvaranje obojenih nečistoća (Maillard-ova reakcija) i vode, što može uzrokovati hidrolizu estarskih grupa u molekulu amlodipina.

[0111] Uprkos prisustvu polietilen glikola ili u nekim otelotvorenjima laktoze u granulatu a), i prema tome mogućnosti dodira ovih ekscipijenata sa amlodipinom koji se nalazi u ekstragranularnoj fazi b), povećan nivo nečistoća, koje su proizvodi razgradnje amlodipina, naročito nečistoće D, nije primećen. Prema tome, sastav pronalaska pruža bezbednost upotrebe kombinovanog farmaceutskog sastava. Pored toga, nizak procenat polietilen glikola omogućava dobijanje kombinovanog farmaceutskog sastava koji je stabilan i bioekvivalentan upotrebljenim aktivnim sastojcima.

[0112] Rezultati ispitivanja bioekvivalentnosti pokazuju da nepostojanje odvajanja aktivnih sastojaka u dve faze negativno utiče na bioekvivalentnost takvih pripremljenih sastava sa odgovarajućim referentnim aktivnim sastojcima. Nasuprot tome, sastav pronalaska pruža odgovarajuće rezultate bioekvivalentnosti. Prema tome, sastav pronalaska je superioran u odnosu na poznate kombinacije sastava amlodipina/kandesartana stabilizovane sa polietilen glikolima u kojima aktivni sastojci nisu razdvojeni u dve faze.

2

[0113] Korelativni podaci su dobijeni za in vitro studije: rezultati testiranja rastvaranja jasno pokazuju da profili rastvaranja dobijeni za tablete pripremljene prema Primeru 7 nisu u skladu sa profilima rastvaranja referentnih sastava lekova. Nasuprot tome, za sastav varijante A Primera 4, ispitivanja rastvaranja sprovedena za kombinovani sastav pronalaska pokazuju odličnu sličnost sa in vitro performansama oba referentna leka.

[0114] Pored toga, upotreba dva različita tipa hidroksipropilceluloze u obliku smeše omogućava da se dobiju očekivana stabilnost, profili oslobađanja i bioraspoloživost kombinovanog sastava pronalaska, uz smanjenje broja koraka procesa.

2

Claims (20)

Patentni zahtevi

1. Kombinovani farmaceutski sastav u obliku ujednačene čvrste mešavine koja se sastoji od:

a) granulata koji sadrži kandesartan cileksetil, polietilen glikol i ekscipijente izabrane iz grupe koja se sastoji od punila, dezintegranta, veznika i njihovih smeša, gde je težinski odnos kandesartan cileksetila u odnosu na polietilen glikol u opsegu od 5,0:1,0 do 2,0. :1,0, i

b) ekstragranularne faze koja je praškasta smeša koja sadrži amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i ekscipijente izabrane iz grupe koja se sastoji od punila, lubrikanta i njihovih smeša, ili iz grupe koja se sastoji od dezintegratora, lubrikanta i njihovih smeša.

2. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde su ekscipijenti u granulatu a) smeša koja sadrži 83,0-89,0%, poželjno 85,0-90,0% težine punila, 0,5-2,5%, poželjno 1,0% ili 2,0% težine dezintegranta, i 5,0-8,0%, poželjno 6,0-6,5% težine veznika, računato u odnosu na ukupnu težinu granulata a).

3. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je punilo smeša monohidrata laktoze i skroba, i težinski odnos kandesartan cileksetila u odnosu na polietilen glikol je 4,8:1,0.

4. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je punilo smeša monohidrata laktoze i skroba, i težinski odnos kandesartan cileksetila u odnosu na polietilen glikol je 2,4:1,0.

5. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je punilo smeša skroba, preželatinizovanog skroba i mikrokristalne celuloze, i težinski odnos kandesartan cileksetila u odnosu na polietilen glikol je 4,8:1,0 ili 2,4:1,0.

6. Farmaceutski sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je dezintegrant u granulatu a) natrijumova so karboksimetilceluloze, natrijumova so karboksimetil skroba ili kalcijumova so karboksimetilceluloze, poželjno kalcijumova so karboksimetilceluloze.

7. Farmaceutski sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je veznik u granulatu a) hidroksipropilceluloza.

8. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 7, gde je hidroksipropilceluloza smeša hidroksipropilceluloze u obliku rastvora i hidroksipropilceluloze u obliku praška.

9. Farmaceutski sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde su ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) odabrani iz grupe koja se sastoji od punila, lubrikanta i njihovih smeša.

10. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 9, gde su ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) smeša 80,0-95,0% težine punila i 1,0-3,0% težine lubrikanta.

11. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 10, gde su ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) smeša 88,0% ili 93% težine punila i 1,0-3,0%, poželjno 1,8% težine, lubrikanta.

12. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde su ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) odabrani iz grupe koja se sastoji od dezintegratora, lubrikanta i njihovih smeša.

13. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 12, gde su ekscipijenti u ekstragranularnoj fazi b) smeša 22,0-66,0%, poželjno 42,0-44,0% težine dezintegranta i 5,0-15,0%, poželjno 10,0-13,0% težine lubrikanta.

14. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 11, gde je punilo u ekstragranularnoj fazi b) mikrokristalna celuloza.

15. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 13, gde je dezintegrant u ekstragranularnoj fazi b) kalcijumova so karboksimetilceluloze.

16. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 15, gde je lubrikant u ekstragranularnoj fazi b) natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat, poželjno magnezijum stearat.

1

17. Farmaceutski sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je težinski odnos granulata a) prema ekstragranularnoj fazi b) u opsegu od 1,0:1,0 do 2,0:1,0 ili od 13,0:1,0 do 10,0:1,0.

18. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 17, gde je težinski odnos granulata a) prema ekstragranularnoj fazi b) 1,5:1,0 ili 10,0:1,0 ili 13,0:1,0.

19. Postupak za dobijanje sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, koji se sastoji od narednih koraka:

- mešanje komponenti granulata a) kako bi se dobila homogena smeša praha

- vlaženje granulacija homogene mešavine,

- sušenje dobijenog granulata,

- ujednačavanje granulata kako bi se formirao granulat a),

- mešanje dobijenog granulata a) sa komponentama ekstragranularne faze b).

20. Jedinični dozni oblik koji sadrži farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, ili je pripremljen kao što je definisano u patentnom zahtevu 19.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

2