RS58240B1

RS58240B1 - Farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju oksikodon i nalokson

Info

Publication number: RS58240B1
Application number: RS20190034A
Authority: RS
Inventors: Helen Kathleen Danagher; Geoffrey Gerard Hayes; Gerhard Josef Heun; Hassan Mohammad; Malcolm Walden; Jonathon Oliver Whitehouse
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2009-03-10
Filing date: 2010-03-10
Publication date: 2019-03-29
Also published as: NZ595663A; UY32487A; MY152279A; CN102387802A; AU2010223323A1; BRPI1006186A2; HUE042105T2; CN102387802B; AU2010223323B2; PL2405915T3; LT2405915T; KR20110133602A; US9820983B2; CO6440564A2; HRP20182124T1; IL215057A0; PT2405915T; TR201900199T4; CL2011002248A1; CA2754853C

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutske kombinacije pogodne za lečenje pacijenata koji trpe bol.

POZADINA OVOG PRONALASKA

[0002] Tokom protekle decenije, sve više je prepoznat značaj adekvatnog lečenja pacijenata koji trpe bol.

[0003] Za lečenje hroničnog umrenog ka jakom čak i teškog bola kakav se javlja kod pacijenata obolelih od raka, tokom poslednjih dekada sve više postaju popularni opoidni analgetici. Među faktorima koji utiči na takav razvoj javlja se uvođenje preparati sa kontrolisanim oslobađanjem opoida kao što su morfin, hidromorfon i oksikodon koji se mogu davati pacijentu pri manjoj frekvenciji u poređenju sa preparatima sa trenutnim oslobađanjem ovih agenasa koji su i pre bili dostupni.

[0004] EP 1604666 A1 opisuje inter alia oralni dozni oblik opoida sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata najmanje jedan opoid za upotrebu u proizvodnji leka za lečenje pacijenata sa Hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD). EP 1695700 A1 opisuje dozne oblike koji sadrže oksikodon i nalokson, koji su okarakterisani inter alia specifičnim in vivo parametrima, srednjim rezultatom funkcionisanja creva i/ili trajanjem analgetičke aktivnosti.

[0005] Citron et al. (Cancer Investigation, 16(8), 562-571, 1998) opisuju ispitivanje bezbednosti tableta oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem (OksiContin®). Benziger et al. (Journal of Pharmaceutical0 Sciences / 407 Vol.85, No.4, April 1996) ispituju različite efekte hrane na biodostupnost tablete oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem i rastvore oksikodona sa trenutnim oslobađanjem.

[0006] Preparati sa kontrolisanim oslobađanjem opoida oksikodon kao što je proizvod Oksigesic® tablete, koji obuhvata oksikodon hidrohlorid kao aktivni agens i Targin® tablete, koji obuhvata kombinaciju oksikodon hidrohlorida i opoid antagonista nalokson hidrohlorida oba su su uspešna sa gledišta komercijalnosti i u smislu prihvatanja od strane pacijenata i lekara.

[0007] Međutim, ostaju situacije u kojima preparati sa kontrolisanim oslobađanjem opoida ne moraju obavezno biti lekovi prvog izbora kada je u pitanju lečenje pacijenata koji trpe bol.

CILJ I SUŠTINA OVOG PRONALASKA

[0008] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutske kombinacije pogodne za lečenje bola i određenije za lečenje hroničnog umrenog ka jakom čak i teškog bola, koje se mogu primeniti u titriranju pacijenata koji trpe bol i/ili lečenju probojnog bola kod pacijenata koji trpe bol istovremeno izbegavajući neželjene sporedne efekte koji se mogu pojaviti tokom standardne terapije bola.

[0009] Ovi i drugi ciljevi koji će postati očigledni iz obezbeđenog opisa, postižu se predmetom nezavisnih patentnih zahteva. Zavisni patentni zahtevi kakvi su navedeni u nastavku odnose se na neke od poželjnih primera izvođenja ovog pronalaska.

[0010] Ovaj pronalazak odnosi se na oralnu farmaceutsku kombinaciju sa trenutnim oslobađanjem koja obuhvata najmanje oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1 (oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: nalokson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) kako je navedeno u nezavisnom patentnom zahtevu 1.

[0011] Uopšteno, oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom mogu da obuhvataju druge farmaceutski aktivne agense pored oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Međutim, može biti poželjan primer izvođenja ovog pronalaska da su oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i nalokson ili njegova farmaceutski prihvatljiva jedini farmaceutski aktivni agensi farmaceutskih kombinacija u skladu sa ovim pronalaskom.

[0012] Uopšteno, oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom mogu da obuhvataju oksikodon u obliku njegove slobodne baze ili njegove soli i nalokson u obliku njegove slobodne baze ili njegove soli. Međutim, može biti poželjno da oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju oksikodon u obliku oksikodon hidrohlorida i naloksona u obliku nalokson hidrohlorida. Može biti još poželjniji primer izvođenja da oksikodon hidrohlorid i nalokson hidrohlorid formiraju sami farmaceutske aktivne agense farmaceutske kombinacije.

[0013] Prvi aspekat ovog pronalaska odnosi se na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1 (oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:nalokson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) i pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 75mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 75 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 45. min.

[0014] Poželjan primer izvođenja ovog prvog aspekta može se odnositi na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1 (oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema naloksonu ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli), pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 80mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 80 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 15. min.

[0015] Poželjniji primer izvođenja ovog prvog aspekta može se odnositi na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1 (oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema naloksonu ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli), pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 90mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 90 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 15. min.

[0016] Još poželjniji primer izvođenja ovog prvog aspekta može se odnositi na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1 (oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema naloksonu ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli), pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 95mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 95 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 15. min.

[0017] U svim primerima izvođenja prvog aspekta, oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem mogu da obuhvataju neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1 mg do 160 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 0,5 mg do 80 mg nalokson hidrohlorida.

[0018] Količine oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1 mg do 80 mg oksikodon hidrohlorida i neka količina naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentna 0,5 mg do 40 mg nalokson hidrohlorida, količine oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1 mg do 40 mg oksikodon hidrohlorida i neka količina naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 0,5 mg do 20 mg nalokson hidrohlorida ili količine oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida i neka količina naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 0,5 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida mogu biti čak poželjnije.

[0019] U drugom aspektu ovog pronalaska, koji je poželjan primer izvođenja prvog aspekta, oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem obuhvata oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1 (oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema naloksonu ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli), pri čemu je ta kombinacija u čvrstom obliku i pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 75mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 75 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 15. min.

[0020] Poželjan primer izvođenja ovog drugog aspekta može se odnositi na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem, pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 80mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 80 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 15. min.

[0021] Poželjniji primer izvođenja ovog drugog aspekta može se odnositi na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem, pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 90mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 90 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 15. min.

[0022] Još poželjniji primer izvođenja ovog drugog aspekta može se odnositi na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem, pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 95mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 95 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 15. min.

[0023] U svim primerima izvođenja drugog aspekta, oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem mogu da obuhvataju neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1 mg do 160 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 0,5 mg do 80 mg nalokson hidrohlorida.

[0024] Količine oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1 mg do 80 mg oksikodon hidrohlorida i neka količina naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 0,5 mg do 40 mg nalokson hidrohlorida, količine oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1 mg do 40 mg oksikodon hidrohlorida i neka količina naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 0,5 mg do 20 mg nalokson hidrohlorida ili količine oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida i neka količina naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 0,5 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida mogu biti čak poželjnije.

[0025] U svim primerima izvođenja drugog aspekta, farmaceutska kombinacija može da obuhvata dezintegrant i opciono punilac i opciono druge farmaceutske prihvatljive ekscipijense. Poželjno, može se koristiti kombinacija npr. skrob i laktoza kao dezintegrant. Sama laktoza u isto vreme može imati funkciju punioca. Naročito poželjan primer izvođenja oslanja se na proizvod Starlac®, kombinacija laktoze 85% i skroba 15%, koja može da funkcioniše i kao dezintegrant i kao punilac. Različite vrste dezintegranata, punioca ili drugih vrsta farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa navedene su u daljem tekstu. Kombinovani punilac/dezintegrant mogu biti obuhvatala jei u farmaceutskoj kombinaciji u nekoj količini od oko 40mas.% do oko 90mas.%, poželjno u nekoj količini od oko 50mas.% do oko 85mas.% i još poželjnije u nekoj količini od oko 60mas.% do oko 80mas.% računato na masu kombinacije. Ovi brojevi naročito se primenjuju ukoliko ekscipijens ima dvostruku funkciju i kao kao dezintegrant i punilac kao što se koristi Starlac®.

[0026] U svim primerima izvođenja drugog aspekta ovog pronalaska, farmaceutska kombinacija može se obezbediti u obliku tablete, kapsula, granula, mikročestičnog oblika i slično. Tablete mogu biti naročito poželjne.

[0027] Od oralnih farmaceutskih kombinacija sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska koje obuhvataju neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 2,5 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1,25 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu od 2:1, poželjne su one koje mogu da obezbeden AUCt oksikodona u opsegu od oko 15 ng.h/mL do oko 500 ng.h/mL, poželjno u opsegu od oko 20 ng.h/mL do oko 400 ng.h/mL, poželjnije u opsegu od oko 25 ng.h/mL do oko 300 ng.h/mL i još poželjnije u opsegu od oko 30 ng.h/mL do oko 250 ng.h/mL kada se daju u jedno-doznom ogledu humanim zdravim dobrovoljcima. Takve oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem mogu poželjno da obuhvataju hidrohloridne soli oksikodona i naloksona.

[0028] Od oralnih farmaceutskih kombinacija sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska koje obuhvataju neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 2,5 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1,25 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu od 2:1, poželjne su one koje mogu da obezbede Cmax oksikodona u opsegu od oko 1 ng/mL do oko 300 ng/mL, poželjno u opsegu od oko 2 ng/mL do oko 200 ng/mL, poželjnije u opsegu od oko 3 ng/mL do oko 100 ng/mL, još poželjnije u opsegu od oko 4 ng/mL do oko 75 ng/mL i najpoželjnije u opsegu od oko 6 ng/mL do oko 50 ng/mL kada se daju u jedno-doznom ogledu humanim zdravim dobrovoljcima. Takve oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem mogu poželjno da obuhvataju hidrohloridne soli oksikodona i naloksona.

[0029] Oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti u obliku, ali se ne ograničavaju na, tablete, kapsule, mikročestičnog oblika, npr. granula, sferoida ili perlica, i tečnosti, npr. rastvor, suspenzija, ili emulzija.

[0030] Oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom mogu da obuhvataju najmanje razblaživač i opciono dezintegrant kao farmaceutski prihvatljive ekscipijense. Dalje, one mogu da obuhvataju druge farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su lubrikanti, punioci, sredstva za bojenje, arome, pH-podešivače, plastifikatore, agense protiv lepljenja, veziva i slično. Oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe da obuhvataju najmanje dezintegrant i opciono razblaživač kao farmaceutski prihvatljive ekscipijense. Dalje one mogu da obuhvataju druge farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su lubrikanti, punioci, sredstva za bojenje, arome, pH-podešivače, plastifikatore, agense protiv lepljenja, veziva i slično. Podrazumeva se da one poželjno mogu upotrebljavati ekscipijense koji imaju dvostruku funkciju i kao dezintegrant i kao razblaživač kao što je proizvod Starlac®.

[0031] U naročito poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem obuhvata 2,5 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida i 1,25 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu 2:1 (oksikodon hidrohlorid: nalokson hidrohlorid), gde ova kombinacija obuhvata oksikodon hidrohlorid i nalokson hidrohlorid kao jedine farmaceutski aktivne agense, pri čemu je ta kombinacija u obliku tablete, u kojoj formulacija obuhvata najmanje razblaživač i opciono dezintegrant kao farmaceutski prihvatljive ekscipijense i pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 80mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 80 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 45. min. U daljem poželjnom aspektu ovih posebno poželjnih primera izvođenja ovog pronalaska, farmaceutska kombinacija može osloboditi in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 95% oksikodon hidrohlorida i ≥ 95 mas.% nalokson hidrohlorida u 15. min.

[0032] Još jedan aspekat ovih posebno poželjnih primera izvođenja ovog pronalaska odnosi se na farmaceutske kombinacije koje obezbeđuju AUCt oksikodona u opsegu od oko 25 ng.h/mL do oko 300 ng.h/mL i poželjnije u opsegu od oko 30 ng.h/mL do oko 250 ng.h/mL kada se daju u jedno-doznom ogledu humanim zdravim dobrovoljcima. Takve oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem mogu poželjno da obuhvataju hidrohloridne soli oksikodona i naloksona.

[0033] Još jedan aspekat ovih posebno poželjnih primera izvođenja ovog pronalaska odnosi se na farmaceutske kombinacije obezbeđuju Cmax oksikodona u opsegu od oko 4 ng/mL do oko 75 ng/mL i poželjnije u opsegu od oko 6 ng/mL do oko 50 ng/mL kada se daju u jedno-doznom ogledu humanim zdravim dobrovoljcima. Takve oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem mogu poželjno da obuhvataju hidrohloridne soli oksikodona i naloksona. Farmaceutske kombinacije koje obezbeđuju dodatno AUC vrednosti prethodnog stava naročito su poželjne.

[0034] Oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom mogu se primeniti za titriranje kod pacijenata koji trpe bol, određenije onih koji trpe hronični umereni ka snažni čak i teški bol.

[0035] Oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom takođe se mogu primeniti za lečenje probojnog bola kod pacijenata koji trpe bol, određenije onih koji trpe hronični ka snažnom čak i teški bol.

[0036] Oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe primeniti za lečenje bola, a određenije hroničnog umereno ka snažnom čak i tekog bola kod pacijenata koji trpe bol.

LEGENDE NACRTA

[0037]

Fig.1 prikazuje grafikon protoka proizvodnog postupka za farmaceutske kombinacije ovog pronalaska. Fig.2 prikazuje raspored tretmana kliničkog ispitivanja opisanog u Eksperimentu 2.

Fig.3 prikazuje prosečnu koncentraciju u krvnoj plazmi oksikodona kako je određeno za IR OXN 2,5/1,25, IR OXN 5/2,5, IR OXN 10/5 i IR OXN 20/10 u Eksperimentu 2 za 21 subjekta.

Fig.4 prikazuje prosečnu koncentraciju u krvnoj plazmi naloksona kako je određeno za IR OXN 2,5/1,25, IR OXN 5/2,5, IR OXN 10/5 i IR OXN 20/10 u Eksperimentu 2 za 21 subjekta.

Fig.5 prikazuje prosečnu koncentraciju u krvnoj plazmi nalokson-3-glukuronida kako je određeno za IR OXN 2,5/1,25, IR OXN 5/2,5, IR OXN 10/5 i IR OXN 20/10 u Eksperimentu 2 za 21 subjekta.

Fig.6 prikazuje raspored tretmana kliničkog ispitivanja opisanog u Eksperimentu 3.

Fig.7 prikazuje prosečnu koncentraciju u krvnoj plazmi oksikodona kako je određeno za IR OXN 20/10, IR Oksikodon 20 mg i PR Oksikodon 20/10 (Targin®) u Eksperimentu 3 za 21 subjekta.

Fig.8 prikazuje prosečnu koncentraciju u krvnoj plazmi naloksona kako je određeno za IR OXN 20/10, IR Oksikodon 20 mg i PR Oksikodon 20/10 (Targin®) u Eksperimentu 3 za 21 subjekta.

Fig.9 prikazuje prosečnu koncentraciju u krvnoj plazmi nalokson-3-glukuronida kako je određeno za IR OXN 20/10, IR Oksikodon 20 mg i PR Oksikodon 20/10 (Targin®) u Eksperimentu 3 za 21 subjekta.

DETALALJAN OPIS OVOG PRONALASKA

[0038] Izrazi kakvi su navedeni u nastavku uopšteno treba da se shvate u njihovom uobičajenom značenju ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0039] Kada se pojam "koji obuhvata" koristi u ovom opisu i patentnim zahtevima, it does not exclude drugi elements. Za svrhe ovog pronalaska, pojam "koji se sastoji od' smatra se da je poželjan primer izvođenja pojma "sastavljen od'. Ukoliko je u daljem tekstu neka grupa definisana da obuhvata najmanje određeni broj primera izvođenja, to takođe obuhvata i neku grupu koja se poželjno sastoji samo od ovih primera izvođenja.

[0040] Kada se koriste neodređeni ili određeni član koji se odnose na jedninu neke imenice, npr. "a", "an" ili "the", to uključuje i množinu te imenice ukoliko nije nešto drugo specificirano ili posebno navedeno. Pojmovi "oko" ili "približno" u kontekstu ovog pronalaska označavaju interval tačnosti koji je jasan stručnjaku iz ove oblasti koji i dalje obezbeđuje tehnički efekat karakteristike o kojoj je reč. Pojam uobičajeno ukazuje devijaciju od ukazane numeričke vrednosti od ±10%, i poželjno od ±5%.

[0041] Ukoliko se u nastavku pominju oksikodon ili nalokson, to uvek uključuje i farmaceutski prihvatljivu so slobodne baze oksikodona ili farmaceutski prihvatljivu so slobodne baze naloksona ili na njihove derivate ukoliko nije specifično naznačeno da se pojam "oksikodon" ili "nalokson" odnose samo na slobodnu bazu.

[0042] Pojam "sa trenutnim oslobađanjem" odnosi se na brzinu oslobađanja kojom se aktivni sastojci, tj. oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i nalokson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se oslobađaju iz farmaceutske kombinacije. U smislu opšteg značenja, pojam "sa trenutnim oslobađanjem" odnosi se na farmaceutske kombinacije koje pokazuju oslobađanje aktivne supstanca(e) koje nisu namerno modifikovane specifičnim dizajnom i/ili postupcima pripreme formulacije.

[0043] Pojam "sa trenutnim oslobađanjem" određenije se odnosi na osobinu da farmaceutske kombinacije u skladu sa ovim pronalaskom oslobađaju in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 75mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 75mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 45. min.

[0044] In vitro brzine oslobađanja određene su u skladu sa postupkom lopatica prema European Pharmacopeia (Ph. Eur.) kakav je opisan u Ph. Eur.2.9.3 6. izdanje. Brzina lopatice podešava se na 100 o/min u medijumu za rastvaranje koji simulira želudačnu tečnost (USP (United States Pharmacopeia bez pepsina)). Alikvoti medijuma za rastvaranje povlačeni su u 15. minutu i 45. minutu i analizirani pomoću HPLC upotrebom reverzno faznom Merck LiChrospher 60 RP Select B kolonom održavanom na 60°C. Mobilna faza sastoji se od 85:15 v/v; pH 2,0 kalijum hlorid:metanol. Ultraljubičasta detekcija odvija se na 230 nm. Oksikodon i nalokson kvantifikovani su spoljašnjim standardnim ogledom.

[0045] Ako oralni farmaceutski dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem obuhvata neku količinu okskodona ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ekvivalentnu nekoj količini od do 5 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu nekoj

1

količini od do 2,5 mg nalokson hidrohlorida, test sa lopaticama prema Ph. Eur. izvodi se u 500 ml 0,1 N hlorovodonične kiseline.

[0046] Ako oralni farmaceutski dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem obuhvata neku količinu okskodona ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ekvivalentnu nekoj količini od više od 5 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu nekoj količini od više od 2,5 mg nalokson hidrohlorida, test sa lopaticama prema Ph. Eur. izvodi se u 900 ml 0,1 N hlorovodonične kiseline.

[0047] Pojam "titracija" i njegove gramatičke varijacije kakve se pominju u daljem tekstu odnosi se na postupak kojim lekar identifikuje pogodnu dozu za specifičan opoid kao što su oksikodon hidrohlorid za pacijenta koji trpi bol, a određenije hronični umereni ka snažnom, a čak i teški bol. Kako pacijenti koji trpe bol imaju različite zahteve u odnosu na količinu opoidnih analgetika koji se doziraju zbog različitih metaboličkih karakteristika, uobičajeno lekar prvo pokušava da povećava doze fomulacije sa trenutnim oslobađanjem opoidne formulacije radi identifikovanja dozne količine opoida koja je dovoljna za pacijenta koji treba da se oslobodi bola ili kod kog treba da se postigne najmanje značajno smanjenje itenziteta bola kako bi se obezbedila prihvatljiva kontrola bola.

[0048] Kada je identifikovana dozna količina pogodna za permanentnu kontrolu (hroničnog) bola koji osećaju ovi pacijenti, pacijent se uobičajeno prebacuje na formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem sa odgovarajućom doznom količinom tako da se lek može uzimati na svakodnevni režim pri smanjenoj frekvenciji, npr. svakih 12 sati ili samo jednom dnevno. Takvi pacijenti, koji bi bez tretmana bola trpeli hronični bol, obično su označeni kao pacijenti sa kontrolisanim pozadinskim bolom.

[0049] U kontekstu ovog pronalaska pojam "probojni bol" i njegove gramatičke varijacije odnosi se na prelazno povećanje bola iznad bola osnovne linije ili pozadinskog bola koji osećaju ovi pacijenti koji se tretiraju na svakodnevnom režimu opoida.

[0050] Pojam "bol osnovne linije" kako se koristi u daljem tekstu uobičajeno je bol koji je prijavljen od strane pacijenta kao osećanje prosečnog itenziteta bola tokom npr.12 ili više sati dok je pacijent na opoidnom režimu za lečenje bola.

[0051] Itenziteti bola osnovne linije uobičajeno se određuju upotrebom uobičajenih postupaka kao što je test numeričkog analognog skaliranja (NAS). Određivanje napada probojnog bola i bola osnovne linije opisano je u npr. Portenoy et al. (1999) (The Journal of Pain 7(8):583-591) i Portenoy et al. (1999) (Pain 81:129-134). Definicije probojnog bola i kontrolisan bol osnovne linije kakve su date u ovim radovima, uključene su ovde kao referenca. Tako, određivanje kontrolisanog bola osnovne linije uobičajeno zahteva da se ispune ova dva uslova.

Prvo, pacijent mora da odgovori na pitanje "Da li Vaš bol trenutno ima komponentu koju biste opisali kao "konstantan" ili "gotovo konstantan" ili "koji bi bio konstantan ili gotovo konstantan" ukoliko se ne primeni lečenje?" u afirmativnom smislu. Drugo, pacijent se mora tretirati opoidnim režimom koji je konzistentan sa relativno dorbom kontrolom bola. Stručnjak iz ove oblasti zna kako da odredi kontrolisan bol osnovne linije na osnovu informacija koje je dobio putem ove dve referentni.

[0052] Probojni bol se tada identifikuje kao širenje bola koje je oseća pacijent iznad nivoa kontrolisanog bola osnovne linije. Itenzitet bola može se proceniti upotrebom npr.5-kategorične skale sa rečima "bez", "blago", "umereno", "jako" i "prejako". Pacijent obično oseća napade probojnog bola ukoliko se taj napad ocenjuje od strane pacijenta ili kao teški ili prejak.

[0053] Pojam "bioekvivalencija" i njegove gramatičke varijacije kakve se pominju u daljem tekstu koriste se u njihom uobičajenom značenju. Određenije, farmaceutska kombinacija smatra se bioekvivalentnom referentnom farmaceutskom kombinacijom ako je 90% intervala pouzdanosti srednje vrednosti za površinu ispod krive (AUC) (AUCt ili AUCinf) nivoa u krvnoj plazmi farmaceutske test kombinacije unutar 80% do 125% odgovarajuće srednje vrednosti referentne farmaceutske kombinacije i ako je 90% intervala pouzdanosti srednje vrednosti maksimalnu koncentraciju (Cmax) nivoa u krvnoj plazmi farmaceutske test kombinacije unutar 80% do 125% odgovarajuće srednje vrednosti referentne farmaceutske kombinacije.

[0054] Cmaxvrednost ukazuje na maksimalnu koncentraciju u krvnoj plazmi aktivnih agenasa, tj. oksikodona i/ili naloksona (ili njihovih soli kao što je hidrohloridna so).

[0055] tmaxvrednost ukazuje vremensku tačku na kojoj se dostiže Cmax. Drugim rečima, tmaxje vremenska tačka maksimalne zapažene koncentracije u plazmi.

[0056] AUC (površina ispod krive) vrednost odgovara površini koncentracione krive. AUC vrednost je proporcijalna količini aktivnih agenasa, tj. oksikodona i naloksona (ili njihovih soli kao što je hidrohloridna so) absorbovana u cirkulaciju krvi ukupno i prema tome je mera biodostupnosti.

[0057] AUCt vrednost je vrednost za površinu ispod vremenske krive koncentracije u plazmi od vremena davanja do poslednje merljive koncentracije. AUCt vrednosti obično se izračunavaju upotrebom trapezoidalnog postupka. Gde je moguće, LambdaZ, koja je konstanta brzine terminalne brzine, procenjuje se upotrebom onih tačaka koje su određene da su u terminalnoj zaključano-linearnoj fazi. t1/2Z, koji očigledan polu-život terminalne faze, obično se određuje iz odnosa ln2 prema LambdaZ. Površine ispod vremenske krive koncentracije u plazmi između poslednje merene tačke i beskonačnosti mogu se izračunate iz odnosa finalno zapažene koncentracije u plazmi (Clast) prema LambdaZ. To se zatim dodaje AUCt da bi dalo AUCinf, koji je površina ispod vremenske krive koncentracije u plazmi od vremena davanja do beskonačnosti.

[0058] Pojam "biodostupnost" definisan je za svrhe ovog pronalaska kao kao stepen do kog aktivni agensi kao što su oksikodon i nalokson (ili njhove soli kao što je hidrohloridna so) su absorbovani posle oralnog davanja farmaceutske kombinacije.

[0059] Pojam "stanje mirovanja" može se opisati kako sledi: U vremenu t = 0, vreme kada je data prva doza, koncentracija C = 0. Koncentracija zatim prolazi kroz prvi maksimum, a zatim opada do prvog minimuma. Pre nego što koncentracija padne na 0, još jedna doza se daje, tako da drugo povećanje koncentracije ne počinje na 0.

Gradeći ovaj prvi koncentracioni minimum, kriva prolazi kroz drugi maksimum nakon posle davanja druge doze, koji je iznad prvog maksimuma, i opada na drugi minimum, koji je iznad prvog minimuma. Tako, krive krvne plazme skaču usled ponovljenig doza i povezane postepene akumulacije aktivnog agensa, until ne poravna u tački u kojoj su absorpcija i eliminacija u balansu. Stanje, u kom su absorpcija i eliminacija u ekvilibrijumu, a koncentracija oscilira konstantano između definisanog minimuma i definisanog maksimuma, naziva se stanje mirovanja.

[0060] Pojmovi " terapija održavanja " i "hronična terapija" definisani su u svrhe ovog pronalaska kao terapija lekovima koja se daje pacijentu posle titriranja tog pacijenta sa opoidnim analgetikom do prethodno definisanog stanja mirovanja. Bol osnovne linije kakav se prethodno pominje, odnosi se na pojave bola tokom terapije održavanja/hronične terapije.

[0061] Parametri koji opisuju krive krvne plazme mogu se dobiti u kliničkim ispitivanjima, prvo jednokratnim davanjem aktivnog agensa kao što su oksikodon i nalokson (ili njihovih soli kao što je hidrohloridna so) određenom broju osoba koje se ispituju. Vrednosti krvne plazme pojedinačnih osoba koje se ispituju zatim se uprosečavaju, npr. dobijaju se srednja AUC, Cmaxi tmaxvrednost.

[0062] U kontekstu ovog pronalaska, farmakokinetički parametri kao što su AUC, Cmaxi tmaxodnose se na srednje vrednosti ukoliko nije drugačije naznačeno. Dalje, u kontekstu ovog pronalaska, in vivo

1

parametri kao što su vrednosti za AUC, Cmax, tmax, ili efikasnost analgetika odnosi se na parametre ili vrednosti dobijene po davanju u stanju mirovanja ili jedne doze humanim pacijentima i/ili zdravim pojedincima.

[0063] Ukoliko se farmakokinetički parametri kao što su srednje tmax, cmaxi AUC mere za zdrave pojedince, one se obično dobijaju merenjem razvoja vrednosti krvne plazme tokom vremena u test populaciji od približno 16 do 24 zdravih pojedinaca.

Regulatorna tela kao što su Evropska Agencija za procenu medicinskih proizvoda (EMEA) ili Uprava za hranu i lekove (FDA) obično prihvata podatke dobijene od npr.20 ili 24 test osoba. Međutim, početna ispitivanja koja uključuju manje učesnika kao što je 5 test osoba takođe su prihvatljiva.

[0064] Pojam "zdrav" humani subjekat u ovom kontekstu odnosi se obično na muškarca ili ženu obično belca prosečnoh vrednosti u pogledu visine, težine i fizioloških parametara kao što su krvni pritisak itd. Zdrav humani subjekti za svrhe ovog pronalaska odabrani su prema kriterijuma uključivanja i isključivanja koji su bazirani na i u skladu sa preporukama Međunarodna konferencija za usklađivanje kliničkih ispitivanja (ICH). Za svrhe ovog pronalaska, zdravi subjekti mogu se identifisati u skladu sa kriterijuma uključivanja i isključivanja kako je navedeno u npr. Primeru 2 i Primeru 3.

[0065] Tako, kriterijumi uključivanja obuhvataju npr. starost od između ≥18 i ≤60 godina; npr. BMI unutar opsega 19 - 29 kg/m<2>, i npr. unutar masenog odnosa 60 - 100 kg za muškarce i 55 - 90 kg za žene; žene ne smeju da su dojile, da su trudne, i moraju obezbediti negativan urinski β-hCG test trudnoće unutar 24 sata pre primanja ispitnog leka; opteg dobrog zdravlja, dokazano bez značajnih abnormalnosti u medicinskoj istoriji, fizičkom prgledu, kliničkim laboratorijskim testovima, vitalnim znacima, i EKG-u itd.

[0066] Kriterijumi isključivanja obuhvataju npr. izlaganje bilo kom ispitnom leku ili placebu unutar 3 meseca od prvog doziranja ispitnog leka, imao bilo kakve bolesti unutar 30 dana pre prvog doziranja ispitnog leka, bilo koje klinički značajne abnormalnosti identifikovane u pretkliničkom skrininu za medicinsku istoriju, fizičkom pregledu ili laboratorijskim analizama, upotreba bilo kog prepisanog leka (osim HRT za postmenstrualne žene i kontraceptivni lek) tokom 21 dana, ili preko lekovitih supstanci koje uključuju kontrole kiseline, vitamine, biljne proizvode i/ili mineralne suplemente tokom 7 dana, pre prvog doziranja ispitnog leka, konkurentno medicinsko stanje za koje je poznato da utiče na gastrointestinalnu absorpciju leka (npr. odloženo gastrično pražnjenje, sindromi malabsorpcije), distribuciju (npr. gojaznost), metabolizam ili izlučivanje (npr. hepatitis, glomerulonefritis), istorija ili konkurentno medicinsko stanje, koji po mišljenju ispitivača mogu da kompromituju sposobnost subjekta da bezbedno završi ispitivanje, istorija poremećaja sa napadima kod kojih je subjektu potreban farmakološki tretman, trenutna istorija pušenja od više od 5 cigareta na dan, subjekti koji su trenutno ili bivši zloupotrebljavači nekih supstanci ili alkohola u skladu sa DSM-IV kriterijumom, subjekti kod kojih je rpijavljeno redovno konzumiranje alkohola od 2 ili više alkoholnih pića dnevno ili imaju nivoe alkohola u krvi od ≥0,5% na skriningu, koji su donirari više od 500 mL krvi ili krvnih proizvoda ili imali neki drugi značajan gubitak krvi u 3 meseca pre prvog doziranja ispitnog leka, bilo kakve pozitivne rezultate u predispitnom skrinovanju na etanol, opijate, barbiturate, amfetamine, metabolite kokaina, metadon, propoksifen, fenciklidin, benzodiazepine, i kanabinoide u uzorcima urina sakupljenog na skriningu, poznata osetljivost na oksikodon, nalokson, ili povezana jedinjenja itd.

[0067] Ukoliko se kod pacijanata dobijaju farmakokinetički parametri kao što su srednja tmax, Cmaxi AUC, ta grupa pacijenata obuhvataće uobičajeno između 10 do 200 pacijeanta. Razuman broj pacijenata biće npr. 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125 ili 150 pacijenata. Pacijenti se biraju prema simptomima stanja koje se tretira. Pacijenti mogu imati npr. ≥ 18 godina, trpeti umereni ka snažnom, a čak i teški hronični bol tumorskog i netumorskog porekla, mogu pokazivati nedovoljnu efikasnost i/ili toleranstnost na WHO fazu II ili III analgetik itd. Pacijent može npr. da se ne uzima u obzir za određivanje farmakokinetičkih parametara ako postoje indikacije trenutnog sloupotrebljavanja alkohola ili nekih supstanci, trenutnih teških kardiovaskularnih i respiratornih bolesti, teška insuficijencija jetre i bubrega itd.

[0068] Podrazumeva se da su vrednosti farmakokinetičkih parametara kakvi su indikovani gore i dole izvedeni na osnovu podataka koji su dobijeni u Primerima 2 i 3, od kojih se svi odnose na jednodozno ispitivanje na zdravim humanim subjektima. Međutim, podrazumeva se da se uporedivi rezultati mogu dobiti nakon davanja u stanju mirovanja kod zdravih humanih subjekata ili jednodoznog davanja i stanja mirovanja kod humanih pacijenata. Naravno, stručnjaku je jasno da će Cmax stanja mirovanja biti veći od Cmax nakon jednodoznog davanja.

[0069] Izračunavanja farmakokinetičkih parametara mogu se izvesti sa WinNonlin Enterprise Edition, Verzija 4.1.

[0070] Kako se pominje gore, ovaj pronalazak odnosi se na oralnu farmaceutsku kombinaciju sa trenutnim oslobađanjem koja obuhvata najmanje oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1 (oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: nalokson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) kako je navedeno u nezavisnom patentnom zahtevu 1.

1

[0071] Kako je navedeno u nastavku, takve oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju najmanje oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1 (oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:nalokson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) kako je navedeno u nezavisnom patentnom zahtevu 1 su bioekvilanetne kada se testiraju naspram referentne farmaceutske kombinacije sa kontrolisanim oslobađanjem koja obuhvata oksikodon hidrohlorid i nalokson hidrohlorid u masenom odnosu 2:1 (oksikodon hidrohlorid:nalokson hidrohlorid). Referetntna farmaceutska kombinacija sa kontrolisanim oslobađanjem korišćena u Primeru 3 koja obuhvata oksikodon hidrohlorid i nalokson hidrohlorid u masenom odnosu 2:1 dostupna je na nemačkom tržištu pod trkovačkim imenom Targin® tablete. Za Targin® tablete pokazano je da ova formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem ne samo da obezbeđuje odličnu kontrolu bola kod pacijenata koji trpe npr. snažan ka teškom bolu, već takođe obezbeđuje veoma dobar profil sporednih efekata. Poboljšanje u pogledu sporednih efekata upotrebom Targin® tableta može se oceniti kao poboljšanje crevne funkcije, kao smanjenje u opoidima insukovanoj kosntipaciji, kao smanjenje u opoidima indukovanom zadržavanju urina i kao povećana tolerantnost ka i preferenca za lek od strane pacijenata koji trpe bol (videti npr. Vondrackova et al., J. Bol (2008), 9(12):1144-1154, Nadstawek et al., Int. J. Clin. Pract. (2008), 62(8):1159-1167 i Meissner et al., Eur. J. Pain (2008) Article in Press)).

[0072] Dalje, kako postaje jasnije iz Eksperimenta 2, oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska su dozno-propocionalne, naročito kada obuhvataju neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 2,5 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1,25 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu od 2:1.

[0073] U pogledu bioekvivalencije, što je slučaj za ekvivalenciju stepena dostave farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koja obuhvata oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1 kako je navedeno u nezavisnom patentnom zahtevu 1, u odnosu na formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem Targin® tableta (a naročito u pogledu neočekivanog stepena biodostupnosti i činjenice da se efekat prvog prolaska naloksona održava i za fomulacije sa trenutnim oslobađanjem), čini se opravdano pretpostaviti da farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom ne samo da su efektivne u efikasnom obezbeđivanju olakšanja od bola kod pacijenata koji trpe bol, određenije od hroničnog umerenog ka snažnom, a čak i teškog bola, već da pacijenti tretirani ovim kombinacijama takođe osećaju uporedivi, ako ne isto poboljšanje u pogledu sporednih efekata primećenih kod Targin®

1

tableta, naročito u poređenju sa oralnim fomulacijama sa trenutnim oslobađanjem poznatim iz stanja tehnike, koje obuhvataju samo opoidni agonist oksikodon hidrohlorid.

[0074] Tako, oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom smatraju se efikasnim u tretiranju bola i pokazuju poboljšanje u odnosu na sporedne efekte kao što su smanjenje u opoidom indukovanoj konstipaciji, smanjenje u opoidom indukovanom zadržavanja urina, i poboljšanja u tolerisanju i preferenciji ka leku od strane pacijenata u odnosu na farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem iz stanja tehnike koje obuhvataju samo opoidni agonist oksikodon hidrohlorid.

[0075] Ove karakteristike u kombinaciji sa doznom propocionalnošću oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska omogućava lekaru da upotrebi farmaceutske kombinacije u skladu sa ovim pronalaskom u situacijama u kojima, u prošlosti, farmaceutske kombinacije sa kontrolisanim oslobađanjem koje obuhvataju oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so bi bile poželjne u odnosu na fomulacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju samo opoidni agonist oksikodon u pogledu poboljšanog profila sporednih efekata formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0076] Oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska naročito su pogodne za titraciju pacijenata koji trpe bol i/ili za lečenje probojnog bola kod pacijenata koji trpe bol.

[0077] Određenije, oralne fomulacije sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska mogu se primeniti za titriranje pacijenta koji trpe bol, a određenije snažan ka teškom (hroničan) bol za koje bi titracija formulacijama sa kontrolisanim oslobađanjem oksikodona i naloksona u prošlosti značila neprijatno ako ne i nepodnošljivo trpenje bola zbog odložene akcije preparata sa kontrolisanim oslobađanjem. Dalje, oralne fomulacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom mogu se koristiti za lečenje npr. napada probojnog bola kod pacijenata, koji su već tretirani formulacijama sa kontrolisanim oslobađanjem oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ali i pored toga osećaju iznenadne napade bola te im je prema tome potrebna fomulacija sa trenutnim oslobađanjem koja obuhvata samo opoidni oksikodon hidrohlorid.

[0078] Kakvi se pominju, farmaceutski dozni oblici ovog pronalaska takođe se odnose na oralnu farmaceutsku kombinaciju sa trenutnim oslobađanjem koja obuhvata najmanje oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1, pri čemu je ta kombinacija obezbeđena u obliku tablete i pri čemu ta kombinacija ovezbeđuje brz in

1

vitro profil rastvaranja takav da se npr. više od 90% ili čak više od 95% aktivina oslobođa posle 15 min. Ove kombinovane karakteristike imaju prednost u tome što se ova kombinacija može davati u čvrstom obliku, npr. kao tableta koja se može progutati. U isto vreme, grupama pacijenata kao što su deca ili stariji koju mogu imati problem sa gutanjem, može se davati ta tableta koja se prvo brzo rastvori u tečnosti pre davanja ili se može smestiti direktno u usta radi brzog rastvaranja u pljuvački. To može biti od velikog značaja ukoliko se napadi bola jave iznenadno zbog čega je potrebno brzo olakšavanje od bola.

[0079] Kako je već pomenuto, ovaj pronalazak suštinski se odnosi na oralnu farmaceutsku kombinaciju sa trenutnim oslobađanjem koja obuhvata najmanje oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u masenom odnosu 2:1 (oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: nalokson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) kako je navedeno u nezavisnom patentnom zahtevu 1.

[0080] U principu, oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem mogu da obuhvataju farmaceutski aktivne agense pored oksikodona i naloksona. Međutim, u poželjnom primeru izvođenja svih aspekata ovog pronalaska, oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao jedine farmaceutski aktivne agense.

[0081] Oksikodon i nalokson mogu biti prisutni u oralnim farmaceutskim doznim oblicima sa trenutnim oslobađanjem prema ovom pronalasku u obliku slobodne baze.

[0082] Međutim, oksikodon ili nalokson mogu takođe biti prisutni u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Takve soli su npr. hidrohloridna so, sulfatna so, bisulfatna so, tartaratna so, nitratna so, citratna so, bitartaratna so, fosfatna so, malatna so, maleatna so, hidrobromidna so, hidrojodidna so, fumaratna so, sukcinatna so i slično. Oksikodon i nalokson kakvi se pominju u daljem tekstu mogu takođe biti prisutni kao bazne adicione soli kao što su metalne soli alkalnih metala uključujući litijum, natrijum i kalijum. Oni takođe mogu biti prisutni u obliku derivata slobodne baze. Takvi derivati uključuju npr. estre.

[0083] U poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak koristi oksikodon hidrohlorid i nalokson hidrohlorid. U daljem poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem obuhvataju oksikodon hidrohlorid i nalokson hidrohlorid, u masenom odnosu 2:1 kao jedine farmaceutski aktivne agense.

1

[0084] Oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska obuhvataće oksikodon u nekoj količini koja će biti dovoljna za lečenje bola, a određenije snažnog ka teškom (hroničnom) bolu kod pacijenata. Uobičajeno, farmaceutska kombinacija ovog pronalaska obuhvataće neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1 mg do 160 mg oksikodon hidrohlorida.

[0085] Količina naloksona u farmaceutskim kombinacijama ovog pronalaska biraju se tako da data količina naloksona suštinski negativno ne utiče na ublažavanje bola posredovano oksikodonom.

Uobičajeno, farmaceutska kombinacija ovog pronalaska obuhvataće neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 0,5 mg do 80 mg nalokson hidrohlorida.

[0086] Podrazumeva se da se količina oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bira tako da maseni odnos oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:naloksonu ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli iznosi 2:1 na osnovu mase oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0087] Tako, farmaceutske kombinacije ovog pronalaska uobičajeno obuhvataju neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1 mg do 160 mg oksikodon hidrohlorida, ekvivalentnu 1 mg do 80 mg oksikodon hidrohlorida, ekvivalentnu 1 mg do 40 mg oksikodon hidrohlorida, ekvivalentnu 1 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida, ekvivalentnu 1 mg do 10 mg oksikodon hidrohlorida, ekvivalentnu 1 mg do 5 mg oksikodon hidrohlorida i ekvivalentnu 1 mg do 2,5 mg oksikodon hidrohlorida.

[0088] Dalje, farmaceutske kombinacije ovog pronalaska uobičajeno obuhvataju neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 0,5 mg do 80 mg naloksona, ekvivalentnu 0,5 mg do 40 mg nalokson hidrohlorida, ekvivalentnu 0,5 mg do 20 mg nalokson hidrohlorida, ekvivalentnu 0,5 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida, ekvivalentnu 0,5 mg do 5 mg nalokson hidrohlorida, ekvivalentnu 0,5 mg do 2,5 mg nalokson hidrohlorida, i ekvivalentnu 0,5 mg do 1,25 mg nalokson hidrohlorida.

[0089] Poželjni primeri izvođenja ovog pronalaska odnose se na farmaceutske kombinacije koje obuhvataju neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 2,5 mg do 40 mg oksikodon hidrohlorida, poželjno to 2,5 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida, i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1,25 mg do 20 mg nalokson

1

hidrohlorida, poželjno to 1,25 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida. These kombinacije may određenije use hidrohloridne soli oksikodona i naloksona.

[0090] Naročito poželjne dozne snage oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 2,5 mg i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1,25 mg, neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 5 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 2,5 mg nalokson hidrohlorida, neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 10 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 5 mg nalokson hidrohlorida, i neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 20 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 10 mg nalokson hidrohlorida. Ove kombinacije mogu određenije primeniti hidrohloridne soli oksikodona i naloksona.

[0091] Naročito poželjan primeri izvođenja ovog pronalaska se odnose na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju 2,5 mg oksikodon hidrohlorida i 1,25 mg nalokson hidrohlorida, 5 mg oksikodon hidrohlorida i 2,5 mg nalokson hidrohlorida, 10 mg oksikodon hidrohlorida i 5 mg nalokson hidrohlorida, i 20 mg oksikodon hidrohlorida i 10 mg nalokson hidrohlorida.

[0092] Oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom koje obuhvataju oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1, oslobađaju in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 75mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 75 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 45. min. Poželjnije, farmaceutske kombinacije u skladu sa ovim pronalaskom oslobađaju in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 80mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 80 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 45. min.

[0093] Još poželjnije, farmaceutske kombinacije u skladu sa ovim pronalaskom koje obuhvataju oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1, oslobađaju in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur.,

2

pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 80%, i poželjno ≥ 90%, i još poželjnije ≥ 95%, oksikodona ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ≥ 80%, poželjno ≥ 90%, i još poželjnije ≥ 95%, naloksona ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u 15. min.

[0094] Oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom može se obezbediti doznom obliku uobičajenom za fomulacije sa trenutnim oslobađanjem. Tako, oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem prema ovom pronalasku mogu biti u čvrstom obliku kao što su tableta, kapsula, mikročestičnog oblika, npr. granule, sferoidi ili perlice, ili tečnosti, npr. rastvor, suspenzija, ili emulzija. Poželjan dozni oblik za oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska je tableta.

[0095] Kada se proizvode oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom, pored oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se upotrebiti farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi kakvi su uobičajeni u oblastima farmaceutika. Tipični farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su dezintegranti, razblaživači, lubrikanti, glidanti, agensi protiv lepljenja, plastifikatori, sredstva za bojenje, arome, veziva, pH podešivači i slično. Ovi ekscipijensi (sa izuzetkom dezintegranata) biraju se tako da suštinski ne menjaju in vitro brzine oslobađanja trenutnog oslobađanja kakvo je ovde opisano.

[0096] Može biti poželjno da farmaceutske kombinacije ovog pronalaska obuhvataju najmanje razblaživač i opciono dezintegrant kao farmaceutski prihvatljive ekscipijense, naročito ako su farmaceutske kombinacije ovog pronalaska obezbeđene u obliku tablete. Takođe može biti poželjno da farmaceutske kombinacije ovog pronalaska obuhvataju najmanje dezintegrant i opciono razblaživač kao farmaceutski prihvatljive ekscipijense, naročito ako su farmaceutske kombinacije ovog pronalaska obezbeđene u obliku tablete.

Dalje može biti poželjno da se koriste ekscipijensi koji deluju i kao dezintegrant i kao razblaživač.

[0097] Dezintegrant, na primer, omogućava da se tableta posle davanja brzo rastvori tako da aktivni sastojci oksikodon ili njegova farmaceutska prihvatljiva so i nalokson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so postaju lako spremni za absorbovanje.

[0098] Razblaživači mogu biti odabrani od, ali se ne ograničavaju na, laktoze kao što su laktoza monohidrat, laktoza anhidrovana, skroba kao što su kukuruzni skrob, prethodno želatizovani skrob, mikrokristalne celuloze, glukoze, Manitola, Maltitola, StarLac® (85% spreja osušene laktoze, 15% kukuruzni skrob), saharoze, kalcijumove soli poput kalcijum hidrogen fosfata ili bilo koje njihove kombinacije.

[0099] Dezintegranti mogu biti odabrani od, ali se ne ograničavaju na, inter alia StarLac® (85% spreja osušene laktoze, 15% kukuruzni skrob), kroskarmeloze kao što su kroskarmeloza natrijum, natrijum skrob glikolata, krospovidona, algininske kiseline, ili nisko supstituisane hidroksipropil celuloze.

[0100] Kombinacija laktoze i skroba kao što je Starlac® proizvod, može biti naročito poželjna budući da kombinuje osobine punioca i dezintegranta.

[0101] Glidanti i lubrikanti mogu biti odabrani, ali se ne ograničavaju na, inter alia veoma dispergovan silicijum dioksid, talk, magnezijum oksid, magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat itd.

[0102] Sledeći agensi i lubrikanti obuhvataju inter alia veoma dispergovan silicijum dioksid, talk, magnezijum oksid, magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat itd.

[0103] Ako su farmaceutske kombinacije ovog pronalaska obezbeđene u obliku tablete, one mogu biti obložene u svrhe identifikacije putem kozmetičke obloge. Takve obloge suštinski nemaju uticaj na osobine trenutnog oslobađanja farmaceutskih kombinacija u skladu sa ovim pronalaskom.

[0104] U poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju 2,5 do 160 mg oksikodon hidrohlorida i 1,25 mg do 80 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu 2:1 (oksikodon hidrohlorid:nalokson hidrohlorid), pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 90% i poželjno ≥95mas.% oksikodon hidrohlorida i ≥ 90% i poželjno ≥95 mas.% nalokson hidrohlorida u 15. min.

Poželjno takve kombinacije obuhvataju dezintegrant i čvrstog su oblika kao što je tableta.

[0105] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju 2,5 do 80 mg oksikodon hidrohlorida i 1,25 mg do 40 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu 2:1 (oksikodon hidrohlorid:nalokson hidrohlorid), pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 90% i poželjno ≥ 95mas.% oksikodon hidrohlorida i ≥ 90% i poželjno ≥95 mas.% nalokson hidrohlorida u 15. min. Poželjno takve kombinacije obuhvataju dezintegrant i čvrstog su oblika kao što je tableta.

[0106] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju 2,5 do 40 mg oksikodon hidrohlorida i 1,25 mg do 20 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu 2:1 (oksikodon hidrohlorid:nalokson hidrohlorid), pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 90% i poželjno ≥ 95mas.% oksikodon hidrohlorida i ≥ 90% i poželjno ≥95 mas.% nalokson hidrohlorida u 15. min. Poželjno takve kombinacije obuhvataju dezintegrant i čvrstog su oblika kao što je tableta.

[0107] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju 2,5 do 20 mg oksikodon hidrohlorida i 1,25 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu 2:1 (oksikodon hidrohlorid:nalokson hidrohlorid), pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 90% i poželjno ≥ 95mas.% oksikodon hidrohlorida i ≥ 90% i poželjno ≥ 95 mas.% nalokson hidrohlorida u 15. min. Poželjno takve kombinacije obuhvataju dezintegrant i čvrstog su oblika kao što je tableta.

[0108] U daljem poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju 2,5 do 10 mg oksikodon hidrohlorida i 1,25 mg do 5 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu 2:1 (oksikodon hidrohlorid:nalokson hidrohlorid), pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 90% i poželjno ≥ 95mas.% oksikodon hidrohlorida i ≥ 90% i poželjno ≥ 95 mas.% nalokson hidrohlorida u 15. min. Poželjno takve kombinacije obuhvataju dezintegrant i čvrstog su oblika kao što je tableta.

[0109] Od oralnih farmaceutskih kombinacija sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska koje obuhvataju neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 2,5 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1,25 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu od 2:1, poželjne su one koje mogu da obezbeden AUCt oksikodona u opsegu od 15 ng.h/mL do 500 ng.h/mL, poželjno u opsegu od 20 ng.h/mL do 400 ng.h/mL, poželjnije u opsegu od 25 ng.h/mL do 300 ng.h/mL, i još poželjnije u opsegu od 30 ng.h/mL do 250 ng.h/mL, kada se daju u jedno-doznom ogledu zdravim humanim volonterima. Takve oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem mogu poželjno da obuhvataju hidrohloridne soli oksikodona i naloksona.

2

[0110] Od oralnih farmaceutskih kombinacija sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska koje obuhvataju neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 2,5 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1,25 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu od 2:1, poželjne su one koje mogu da obezbede Cmax oksikodona u opsegu od 1 ng/mL do 300 ng/mL, poželjno u opsegu od 2 ng/mL do 200 ng/mL, poželjnije u opsegu od 3 ng/mL do 100 ng/mL, još poželjnije u opsegu od 4 ng/mL do 75 ng/mL i najpoželjnije u opsegu od 6 ng/mL do 50 ng/mL kada se daju u jedno-doznom ogledu zdravim humanim volonterima. Takve oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem mogu poželjno da obuhvataju hidrohloridne soli oksikodona i naloksona.

[0111] Primeri izvođenja ovog pronalaska takođe se odnosi oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je navedeno u nezavisnom patentnom zahtevu 1 i u kojoj farmaceutska kombinacija posle skladištenja pod stresnim uslovima oslobađa farmaceutski aktivne agense suštinski istom brzinom oslobađanja kao i pre podvrgavanja farmaceutske kombinacije stesnim uslovima.

[0112] Drugi primeri izvođenja ovog pronalaska odnose se na oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je navedeno u nezavisnom patentnom zahtevu 1 i u kojoj farmaceutska kombinacija posle skladištenja pod stresnim uslovima ima manje od 3,0% od ukupne supstance koja se odnosi na oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili koja se odnosi na nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0113] Skladištenje pod stresnim uslovima u kontekstu ovog pronalaska označava da je farmaceutska kombinacija podvrgnuta povećanoj temperaturi i/ili relativnoj vlažnosti (RH) duži period. Na primer, tipični stresni uslovi odnose se na skladištenje tokom najmanje jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, devet ili dvanaest meseci na 25°C i 60% RH. Drugi stresni uslovi odnose se na skladištenje tokom najmanje jedan, dva, tri, četiri ili pet meseci na 40°C i 75% RH.

[0114] Takvi stresni uslovi skladištenja koriste se za određivanje da li farmaceutska kombinacija ima rok trajanja dovoljan za vreme skladištenje pod uslovima koji su uobičajeni u domaćinstvima korisnika bez negativnih efekata na njegovu bezbednost i efikasnost. Takvi negativni efekti mogu da uključe da se invitro brzine oslobađanja promene vremenom tako da se efikasnost kombinacije poremeti u smislu da se posle davanja oslobađaju različite količine aktivnih sastojaka. Slično, negativni efekti mogu takođe da rezultuju degradacijom farmaceutskih aktivnih agenasa koji mogu da sniže ukupnu količinu funkcionalnog aktivnog agensa ili da dovede do formiranja toksičnih nusproizvoda.

[0115] Ako su primećene promene u profilu in vitro oslobađajnja ili u odnosu na količinu aktivnog agensa(asa) farmaceutske kombinacije, posle skladištenja pod stresnim uslovima, one mogu ukazati na probleme stabilnosti. Ukoliko takve promene nisu primećene, to znači obrnuto, da je ova farmaceutska kombinacija stabilna tokom skladištenja.

[0116] Pojam "suštinski ista brzina oslobađanja" odnosi se na situaciju u kojoj se in vitro brzina oslobađanja farmaceutske kombinacije koja je podvrgnuta stresnim uslovima poredi sa referentnom kombinacijom. Referentna kombinacija je identična farmaceutska kombinacija koja, sa druge strane, nije podvrgnuta stresnim uslovima. Ako se in vitro profil oslobađanja kombinacije podvrgnute stresnim uslovima ne razlikuje za više od oko 20%, poželjno za ne više od oko 15%, poželjnije za ne više od 10% i još poželjnije za ne više od oko 5% od in vitro profila oslobađanja referentne kombinacije, in-vitro brzina oslobađanja smatra se da je suštinski ista.

[0117] Pojam "ukupne oksikodon i nalokson povezane supstance" odnosi se na supstance koje proizilaze iz hemijskih reakcija ovih farmaceutski aktivnih agenasa. One uključuju npr. nalokson n-oksid i slično.

[0118] Kako bi se odredila stabilnost farmaceutska kombinacija može se podvrgnuti stresnim uslovima kakvi se pominju gore i odrediti količina oksikodon i/ili nalokson povezanih supstanci. Zatim se može odrediti količina oksikodon i/ili nalokson povezanih supstanci za identičnu farmaceutsku kombinaciju koja nije podvrgnuta stresnim uslovima. Ova kombinacija smatra se da je referentna kombinacija.

Detekcija "oksikodon povezane supstance" i "nalokson povezane supstance" uobičajeno se izvodi HPLC analizom. Identifikacija tih supstanci može se odrediti izvođenjem iste analize na čistoj poznatoj referentnoj suspstanci.

[0119] Farmaceutska kombinacija smatra se stabilna ako po podvrgavanju stresnim uslovima, nema više od više od oko 3%, poželjno ne više od oko 2%, poželjnije ne više od oko 1% i još poželjnije ne više od oko 0,5% oksikodon i/ili nalokson povezanih supstanci u poređenju sa količinom hidromorfona ili naloksonom koji je prisutan unutar kombinacija.

[0120] Podrazumeva se da osobine kombinacija koje imaju suštinski istu brzinu oslobađanja posle skladištenja pod stresnim uslovima i/ili koje imaju manje od 3% oksikodon i nalokson povezanih

2

supstanci posle skladištenja pod stresnim uslovima odnose se takođe na primere izvođenja koji su prethodno pomenuti.

[0121] Farmaceutske kombinacije u skladu sa ovim pronalaskom koje su obezbeđene u čvrstom obliku, npr. u obliku tablete mogu se proizvesti postupkom koji obuhvata npr. sledeće faze:

a) Mešanje oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli od kojih su oba pogodnih veličina čestica, razblaživača i opciono dezintegranta; b) Opciono podmazivanje pomenute mešavine;

c) Direktno sabijanje pomenute mešavine kako bi se dobila tableta.

[0122] Farmaceutske kombinacije u skladu sa ovim pronalaskom koje su obezbeđene u čvrstom obliku, npr. u obliku tablete mogu se proizvesti postupkom koji obuhvata npr. sledeće faze:

a) Mešanje oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli od kojih su oba pogodnih veličina čestica, dezintegranta i opciono razblaživača; b) Opciono podmazivanje pomenute mešavine;

c) Direktno sabijanje pomenute mešavine kako bi se dobila tableta.

[0123] Ako je potrebno, gornji postupci mogu da obuhvataju fare skrininga u raznim prilikama radi obezbeđivanja komponenata bez grudvica za uniformno mešanje.

[0124] Poželjno, svi ekscipijensi, i opciono aktivni sastojci takođe, nalaze se unutar istog opsega veličine. Tipičan opseg veličina bio bi oko 100 µm do oko 300 µm.

Tablete koje se dobijaju ovim postupkom nađeno je da se brzo rastvaraju i da npr. oslobađaju in vitro ≥ 90% i poželjno ≥ 95% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 90% i poželjno ≥ 95% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 15. min. kada se meri postupkom sa lopaticama prema Ph.Eur. kako je prethodno navedeno. Kako se može uzeti iz Primera 4, tablete proizvedene prema ovim postupcima su stabilne tokom skladištenja, štp znači da suštinski ne menjaju svoje ponašanje in vitro oslobađanja nakon dužeg skladištenja pod stresnim uslovima.

[0125] Farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem kakve su prethodno opisane mogu se primeniti u titriranju pacijenata koji trpe bol, a određenije od umerenog ka teškom (hroničnom) bolu. Takve formulacije mogu takođe da se primene u lečenju probojnog bola kod pacijenata koji trpe bol i određenije od umerenog ka teškom (hroničnom) bolu.

[0126] Upotrebom oralne farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem za titraciju pacijenata i

2

lečenje probojnog bola kod pacijenata obezbeđuje brzo olakšanje bola kod tih pacijenata kao posledica osobine trenutnog oslobađanja bez uobičajenih opoidima indukovanig sporednih efekata kao što su konstipacija i zadržavanja urina.

[0127] Ovaj pronalazak biće opisan unastavku pozivanjem na neke specifične primere.

PRIMERI

Primer 1: Pripremanje farmaceutskih kombinacija sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju oksikodon hidrohlorid i nalokson hidrohlorid

[0128] Farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju 20 mg oksikodon hidrohlorida/10 mg nalokson hidrohlorida (IR-OXN 20/10), 10 mg oksikodon hidrohlorida/5 mg nalokson hidrohlorida (IR-OXN10/5), 5 mg oksikodon hidrohlorida/2,5 mg nalokson hidrohlorida (IR-OXN5/2,5) i 2,5 mg oksikodon hidrohlorida/1,25 mg nalokson hidrohlorida (IR-OXN2,5/1,25) proizvedene su kako je opisano u nastavku. Njihova kombinacija detaljno je data u Tabeli 1.

Tabela 1: Kvantitativna kombinacija IR-OXN Tableta

a

2

<1>izračunato na osnovu ogleda

<2>izračunato na osnovu ogleda i sadržaja vlage

*uparena tokom postupka

<∘>kvantitativna kombinacija: see Tabele 2-5

Tabela 2: Kvantitativna kombinacija film obloge za IR-OXN2,5/1,25

Tabela 3: Kvantitativna kombinacija film obloge za IR-OXN5/2,5

2

Oksid železa crni (E172) 2,35 EC direktiva 95/45EC

Oksid železa crveni (E172) 0,03 EC direktiva 95/45EC

Tabela 4: Kvantitativna kombinacija film obloge za IR-OXN10/5

Tabela 5: Kvantitativna kombinacija film obloge za IR-OXN20/10 Ž

[0129] Konstituenti Tabela 1 do 5 obrađeni su kako je prikazano na grafikonu protoka sa FIG.1.

[0130] Detaljnije, mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza natrijum i aktivni sastojci skrinovani su kroz 500µm sito radi uklanjanja bilo kakvig aglomerata, dodati u mešač sa StarLac® i mešani dok nije dobijena uniformna mešavina. Prosejavanje StarLac® nije bilo potrebno budući da tečljiv. Lubrikant, natrijum stearil fumarat, skrinovane je kroz 500µm sito, dodato mešavini i dalje mešano. Mešavina je zatim sabijena u tablete direktnim sabijanjem. Kako bi se obezbedila prihvatljiva uniformnost mešavine, koriščen je fino usitnjeni nalokson hidrohlorid kako bi se dobio uporediv raspon veličina čestica kao i kod oksikodon hidrohlorida i drugih ekscipijenasa.

[0131] Obojena, kozmetička film obloga naneta je da bi se obezbedila različitost između različitih jačina proizvoda. Uslovi za film oblogu optimizovani su da konzistentno proizvode obložene tablete pogodnog estetskog kvaliteta.

2

[0132] IR-OXN 20/10, IR-OXN10/5, IR-OXN5/2,5 i IR-OXN2,5/1,25 tablete zatim su testirane upotrebom testa sa lopaticom po Ph. Eur.

[0133] U svim slučajevima, u 15. min oslobođeno je više od 95% oksikodon hidrohlorida i nalokson hidrohlorida.

Primer 2: Jednodozno ispitivanje za poređenje dozne proporcionalnosti IR-OXN 20/10, IR-OXN10/5, IR-OXN5/2,5 i IR-OXN2,5/1,25 tableta na zdravim subjektima

1. Cilj:

[0134] Cilj je bio da se odredi dozna proporcionalnost oksikodona i naloksona (ili surogata nalokson-3-glukuronida) iz IR OXN tableta pri jačini od 2,5/1,25 mg, 5/2,5 mg, 10/5 mg i 20/10 mg.

2. Test populacija:

[0135] Planirano je da se izvrši randomizacija ukupno 21 zdravog odraslog pojedinca, muški i ženski subjekti da prime ispitni lek sa ciljem da 18 subjekata završi ispitivanje i obezbedi validne farmakokinetičke podatke. Ukupno od 21 subjekta zapravo je uključeno i randomizirano i 20 subjekata je završilo ispitivanje.

Kriterijumi uključivanja

[0136] Subjekti koji su uključeni u ispitivanje su oni koji su ispunili sve od sledećih kriterijuma:

1. Muški ili ženski subjekti od 18 zaključno sa 55 godina.

2. Ženski subjekti koji su bili seksualno aktivni ili postali seksualno aktivni tokom ispitivanja moraju biti voljni da koriste visoko efektivne postupke kontracepcije tokom ispitivanja. Visoko efektivan postupak kontracepcije definisan je kao onaj koji rezultuje u maloj stopi neuspeha (tj. manje od 1% godišnje) kada se koriste konzistentno i pravilno kao što su sterilizacija, implanti, kombinovani oralni kontraceptivi, neki unutramaterični uređaji, ili vazektomizovan partner.

3. Ženski subjekti koji su menopauzi manje od jedne godine moraju imati negativan test trudnoće u serumu i da ne luče mleko.

4. Ženski subjekti koji su menopauzi > 1 godine i imaju povišene folikula stimulišuće hormone u serumu (FSH) ili su tretirane hormonskom zamenskom terapijom (HRT).

5. Muški subjekti moraju da budu voljni da koriste kontracepciju sa svojim partnrima tokom ispitivanja i 30 dana po završetku ispitivanja i moraju pristati da će obavestiti ispitivača ako je partner zatrudneo tokom ovog perioda

6. Telesna težina koja se kreće od 55 to 100 kg i indeks telesne mase (BMI) ≥ 18 i ≤ 29.

7. Zdrav i bez značajnih abnormalnih nalaza određenih medicinskom istorijom, fizičkim pregledom, laboratorijskim testovima i elektrokardiogramom (ECG).

8. Voljni da jedu svu hranu obezbeđenu tokom ispitivanja.

9. primarni lekar subjekta je potvrdio da unutar prethdonih 12 meseci da ne postoji ništa u medicinskog istoriji subjekta što bi onemogućilo njihovo uključivanje u kliničko ispitivanje.

Kriterijumi isključivanja

[0137] Subjekti koji su isključeni iz ispitivanja bili su oni koji su ispunjavali bilo koji od sledećih kriterijuma:

1. Bilo kakva istorija zloupotrebe supstanci ili alkohola.

2. Bilo kakva istorija stanja koja može da utiče na absorpciju, distribuciju, metabolizam ili izlučivanje leka.

3. Upotreba opoidnog ili opoidni antagonist-sadržavajućeg leka u prethodnih 30 dana.

4. Bilo kakva istorija česte mučnine ili povraćanja bez obzira na etiologiju.

5. Bilo kakva istorija napada ili simptomatične povrede glave.

6. Učešće u kliničkom ispitivanju nekog leka tokom 90 dana pre inicijalne doze u ovom ispitivanju.

7. Bilo koja značajna bolest tokom 4 nedelja pre ulaženja u ovo ispitivanje.

8. Upotreba bilo kog leka uključujući vitamine, biljne i/ili mineralne suplemente tokom 7 dana pre inicijalne doze ili tokom ovog ispitivanja (sa izuzetkom kontinuirane upotrebe HRT i kontraceptiva).

9. Odbijanje suzdržavanja od hrane tokom 8 sati pre i 4 sata posle davanja ispitnog leka i suzdržavanja od napitaka koji sadrže kafein ili ksantin sve vreme tokom svakog ograničavanja. 10. Nedeljni unos alkohola koji premašuje ekvivalent od 14 jedinica/nedelja za žene i 21 jedicina/nedelja za muškarce.

11. Konzumiranje alkoholnih napitaka unutar 48 sati pre davanja ispitnog leka, i odbijanje apstinencije od alkohola najmanje 48 sati posle davanja ispitnog leka.

12. Istorija pušenja unutar 45 dana od davanja ispitnog leka i odbijanje apstinencije od pušenja tokom ispitivanja.

13. Doniranje krvi ili krvnih proizvoda unutar 30 dana pre davanja ispitnog leka ili u bilo kom trenutku tokom ispitivanja, osim ako to ne zahteva protokol.

14. Pozitivni rezultati skrinovanja urina na neku supstancu, alko testa, testova na hepatitis B površinski antigen (HBsAg), Hepatitis C antitelo ili humani imunodeficijentni virus (HIV).

15. Poznata osetljivost na oksikodon, nalokson, naltrekson ili povezana jedinjenja.

16. Odbijanje da primarni lekar opšte prakse bude o ovome obavešten.

[0138] Demografski podaci populacije subjekata prikazani su u Tabeli 6.

1

[0139] Ispitna populacija obuhvatala je 14 muških i sedam ženskih subjekata prosečne starosti od 31 godina (opseg: 21 do 53 godina). Dvadeset subjekata bila su belci, a jedan subjekat bio je crnac.

Tabela 6 - Kratak pregled demografskih i karakteristika osnovne linije: Bezbednosna Populacija

3. Dizajn ispitivanja:

[0140] Ispitivanje je bilo otvorenog obeležavanja, jednodozno, 4-tretmansko, 4-periodno, nasumično unakrsno ispitivanje na zdravim muškim i ženskim subjektima sprovedeno u jednom ispitivačkom

2

centru. Svaki subjekat primio je pojedinačne doze IR OXN tableta pri jačinama od 2,5/1,25 mg, 5/2,5 mg, 10/5 mg i 20/10 mg. Subjekti su primali svaki od četiri tretmana prema rasporedu slučajne raspodele (RAS), sa najmanje 7-dnevnim periodom ispiranja između svakog doziranja.

[0141] Subjekti su prisustvovali poseti skrininga unutar 21 dana od prvog dana doziranja Ispitnog perioda 1. Pogodni subjekti su se zatim prijavljivali u jedinicu za ispitivanje dan pre doziranja u svakom ispitnom periodu. Narednog jutra subjektima je na prazan stomak dat ispitni lek.

[0142] Farmakokinetički krvni uzorci uzimani su 36 sati nakon davanja ispitnog leka u svakom ispitnom periodu, i subjekti su otpušteni 36 sati nakon uzimanja krvnog uzorka.

[0143] Tokom svakog perioda ispitivanja, praćeni su vitalni znaci (puls, krvni pritisak, i brzina disanja) pre doziranja, a zatim 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, i 36 sati posle doziranja. Oralna temperatura praćena je pre doziranja, i 24 i 36 sati posle doziranja. Štetni efekti beleženi su tokom ispitivanja. Subjekti su prisustvovali post-doznoj poseti 7 to 10 dana posle njihovog poslednjeg doziranja ispitnog leka u slučaju završetka/prekida ispitivanja.

[0144] Dizajn ispitivanja prikazan je na FIG.2. skraćenice sa FIG.2 su kako sledi:

R = Randomizacija

P1, P2, P3, P4 = Periodi 1-4 od kojih se svaki sastoji od jedne doze ispitnog leka prema RAS praćeno uzorkovanjem krvi i bezbednosnim procenama do 36 sati posle doziranja.

Postojalo je minimum 7-dnevno ispiranje između doziranja ispitnog leka u svakom ispitnom periodu.

PS med = pregled posle ispitivanja 7-10 dana posle zadnje doze ispitnog leka u slučaju završetka/isključivanja iz ispitivanja.

VI do V6 = posete

4. Sakupljanje farmakokinetičkih uzoraka:

[0145] Počevši od dana 1, 8, 15 i 22, sakupljane su serijska sakupljanja krvi (6ml od svakog) u sledećim vremenima:

Pre doziranja, i na 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, i 36 sati posle doziranja (22 krvna uzorka po doznom periodu).

[0146] Prihvatljiv vremenski prozor od nominalnih vremena uzorkovanja krvi bio je ± 5 minuta.

Približno 528 mL krvi (22 uzorka 6 mL u četiri navrata) uzeto je od svakog subjekta za farmakokinetička merenja.

5. Davanje tretmana:

[0147] Tretmani su davani oralno, na prazan stomak, kako sledi:

A: Jedna IR OXN tableta 2,5/1,25 mg

B: Jedna IR OXN tableta 5/2,5 mg

C: Jedna IR OXN tableta 10/5 mg

D: Jedna IR OXN tableta 20/10 mg

[0148] Naltrekson HCl davana je oralno uz sve tretmane (A do D) radi smanjivanja štetnih efekata povezanih opoidima. Naltrekson HCl tableta 50 mg (Nalorex® tablete, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd). Jedna tableta naltreksono davana je -13 h, -1 h, i 11 h u odnosu na doziranje ispitnog leka, u svakom ispitnom periodu.

6. Farmakokinetički parametri:

[0149] Sledeći farmakokinetički parametri izračunati su iz koncentracija oksikodona, noroksikodona, oksimorfona, noroksimorfona, naloksona, 6β-naloksola, nalokson-3-glukuronida i 6β-naloksol-3-glukuronida u plazmi:

● Površina ispod vremenske krive koncentracije u plazmi merena od vremena doziranja do poslednje merljive koncentracije (AUCt)

● Površina ispod vremenske krive koncentracije u plazmi merena od vremena doziranja i ekstrapolirana do beskonačnosti (AUCinf)

● Maksimalna zapažena koncentracija u plazmi (Cmax)

● Vreme maksimalne zapažene koncentracije u plazmi (tmax)

● Konstanta brzine terminalne faze (LambdaZ)

● Polu-život terminalne faze (t1/2Z)

[0150] AUC vrednosti za oksikodon, noroksikodon, oksimorfon, noroksimorfon i nalokson-3-glukuronid prijavljene su u ng.h/mL, a Cmax vrednosti u ng/mL. Za nalokson, 6β-naloksol i 6β-naloksol-3-glukuronid, AUC vrednosti prijavljene su u pg.h/mL, a Cmax vrednosti u pg/mL.

[0151] AUCt vrednosti izračunate su upotrebom linearnog trapezoidalnog postupka. Gde je moguće, LambdaZ procenjena je upotrebom onih tačaka koje su određene da su u terminalnoj log-linearnoj fazi. t1/2Z određeno je iz odnosa In 2 do LambdaZ. Površine ispod vremenska krive koncentracije u plazmi

4

između poslednje tačke merenja i beskonačnosti izračunate su iz odnosa finalno zapažene koncentracije u plazmi (Clast) prema LambdaZ. Ovo je zatim dodato AUCt da bi se dobio AUCINF.

[0152] Sva farmakokinetička računanja izvedena su sa WinNonlin Enterprise Edition, verzija 4.1.

[0153] Naročito sa nižim dozama, koncentracije naloksona u plazmi bile su izuzetno niske i nije bila moguća potpuna farmakokinetička karakterizacija. U sekcijama rezultata i diskusije koji slede, stavljen je veći naglasak na njegov primarni metabolit, nalokson-3-glukuronid.

[0154] Primarni cilj ovog ispitivanja bio je da se odrede dozne proporcionalnosti oksikodona i naloksona (ili surogata nalokson-3-glukuronid) iz IR OXN tableta pri jačinama od 2.1/1,25 mg, 5/2,5 mg, 10/5 mg i 20/10 mg.

[0155] Dozom prilagođene relativne sistemske biodostupnosti, izračunate su iz odnosa AUCt i, gde je moguće, AUCINF vrednosti. Poređenja od interesa za oksikodon, nalokson i njihove metabolite bila su sledeća:

● OXN IR tableta 5/2,5 mg vs. OXN IR tableta 2,5/1,25 mg

● OXN IR tableta 10/5 mg vs. OXN IR tableta 2,5/1,25 mg

● OXN IR tableta 20/10 mg vs. OXN IR tableta 2,5/1,25 mg

[0156] Maksimalna zapažena koncentracija u plazmi (Cmax) i vremena u kojima se Cmax javljala (tmax) dobijena su direktno iz prijavljenih vremenskih podataka koncentracija u plazmi. Dozom prilagođeni Cmax odnosi izračunati su prethodno navedenim poređenjem.

7. Rezultati:

[0157] Rezultati za farmakokinetičke parametre oksikodona, naloksona i nalokson-3-glukuronida prikazani su na FIG.3 do 5 respektivno za analiziranog 21 subjekta.

Oksikodon

[0158] Zbirne statistike za oksikodon prikazane su u Tabeli 7.

Tabela 7 - Zbirne statistike za farmakokinetičke parametre oksikodona

[0159] Slične vrednosti zabeležene su za sve Jačine IR OXN tableta za tmax i t1/2Z parametre.

[0160] Svaka od jačina IR OXN tableta obezbedila je ekvivalentnu dozom prilagođenu biodostupnost oksikodona u odnosu na IR OXN tabletu 2,5/1,25 mg u uslovima za AUCt, AUCINF i Cmax, sa 90% intervalima pouzdanosti za svaki od odnosa poređenja koji su u okviru 80-125% granica prihvatljivosti za bioekvivalenciju. Rezultati statističke analize farmakokinetičkih parametara oksikodona prikazani su u Tabeli 8.

Tabela 8 - Statistička analiza dozne proporcionalnosti tretmana za farmakokinetičke parametre oksikodona

CI = interval pouzdanosti

<a>Procena iz linearnog modela mešovitih efekata. Procene prirodnog log parametra izračunate transformisanjem procena logskale nazad u lineranu skalu, to jest procene odnosa.

<b>90% intervali pouzdanosti dobijeni transformisanjem intervala pouzdanosti na log skali prema skali odnosa.

Odnosi su dozom prilagođeni

Nalokson-3-glukuronid

[0161] Farmakokinetički parametri nalokson-3-glukuronida analizirani su kao surogat za nalokson.

[0162] Zbirne statistike za nalokson-3-glukuronid prikazane su u Tabeli 9.

Tabela 9 - Zbirne statistike za farmakokinetičke parametre nalokson-3-glukuronida

[0163] Slične vrednosti zabeležene su za sve Jačine IR OXN tableta za tmax. prosek t1/2Z vrednosti kje su se kretale od 8,88 sati za jačinu od 5/2,5 mg IR OXN tableta do 15.68 sati za jačinu od 20/10 mg IR OXN mg tableta.

[0164] Svaka od jačina IR OXN tableta obezbedila je ekvivalentnu dozom prilagođenu biodostupnost nalokson-3-glukuronida u odnosu na IR OXN tablete 2,5/1,25 mg u uslovima AUCt, AUCINF i Cmax, sa 90% intervalima pouzdanosti za svaki od odnosa poređenja koji su u okviru 80-125% granica prihvatljivosti za bioekvivalenciju, osim za više od 90% intervala pouzdanosti za odnos Cmax za IR OXN 5/2,5 mg vs. IR OXN 2,5/1,25 mg, koji je bio 131,9%. Rezultati statističke analize farmakokinetičkih parametara nalokson-3-glukuronida prikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10 - Statistička analiza dozne proporcionalnosti tretmana za farmakokinetičke parametre nalokson-3-gukuronida

CI = intervala pouzdanosti

<b>90% intervali pouzdanosti dobijeni transformisanjem intervali pouzdanosti na log skali prema skali odnosa.

Odnosi su dozom prilagođeni

8. Zaključci:

[0165] Dozom prilagođena bioekvivalencija postignuta je za svaki od jačina OXN IR tableta u odnosu na IR OXN tabletu 2,5/1,25 mg za glavne analite oksikodona i nalokson-3-glukuronida. Dozne proporcionalnosti potvrđene su za jačine IR OXN tableta krećući se od 2,5/1,25 mg do 20/10 mg.

Koncentracije naloksona u plazmi bile su izuzetno niske, naročito sa nižim dozama, što potvrđuje rezultate prethodnih ispitivanja i i podržava analizu surogata nalokson-3-glukuronida.

Primer 3: Jednodozno ispitivanje za poređenje biodostupnost IR-OXN 20/10 tablete sa tabletom sa produženim oslobađanjem oksikodona/naloksona 20/10 mg (Targin®) na zdravim subjektima 1. Cilj:

[0166] Ciljevi ovog ispitivanja bili su da se procene farmakokinetike, biodostupnost i bezbednost OXN IR tableta 20/10 mg, OXN PR tableta 20/10 mg, i oksikodon IR kapsula 20 mg kada se daju na prazan stomak, zdravim subjektima.

2. Test populacija:

[0167] Planirano je da se izvrši randomizacija ukupno 21 zdravog odraslog pojedinca, muški i ženski subjekti da prime ispitni lek sa ciljem da 18 subjekata završi ispitivanje i obezbedi validne farmakokinetičke podatke. Ukupno od 22 subjekta zapravo je uključeno i randomizirano, a 21 subjekat završio je ispitivanje. Jedan szbjekat isključen je pre davanja ispitnog leka (tj., OXN ili oksikodona).

Kriterijumi uključivanja

[0168] Subjekti koji su uključeni u ispitivanje su oni koji su ispunili sve od sledećih kriterijuma:

1. Muški ili ženski subjekti od 18 zaključno sa 55 godina.

5. Telesna težina koja se kreće od 55 do 100 kg i indeks telesne mase (BMI) ≥ 18 i ≤ 29.

6. Zdrav i bez značajnih abnormalnih nalaza određenih medicinskom istorijom, fizičkim pregledom, laboratorijskim testovima i elektrokardiogramom (ECG).

7. Voljni da jedu svu hranu obezbeđenu tokom ispitivanja.

8. Primarni lekar subjekta je potvrdio da je unutar prethdonih 12 meseci subjekat bio podoban da učestvuje u kliničkim ispitivanjima.

Kriterijumi isključivanja

[0169] Subjekti koji su isključeni iz ispitivanja bili su oni koji su ispunjavali bilo koji od sledećih kriterijuma:

1. Bilo kakva istorija zloupotrebe supstanci ili alkohola.

5. Bilo kakva istorija napada ili simptomatične povrede glave.

7. Bilo koja značajna bolest tokom 4 nedelja pre ulaženja u ovo ispitivanje.

9. Odbijanje suzdržavanja od hrane tokom 8 sati pre i 4 sata posle davanja ispitnog leka i suzdržavanja od napitaka koji sadrže kafein ili ksantin sve vreme tokom svakog ograničavanja.

10. Nedeljni unos alkohola koji premašuje ekvivalent od 14 jedinica/nedelja za žene i 21 jedicina/nedelja za muškarce.

4

13. Doniranje krvi ili krvnih proizvoda unutar 30 dana pre davanja ispitnog leka ili u bilo kom trenutku tokom ispitivanja, osim ako nije zahtevano protokolom.

16. Odbijanje da primarni lekar opšte prakse bude o ovome obavešten.

[0170] Demografski podaci populacije subjekata prikazani su u Tabeli 11. Ispitna populacija obuhvatala je 11 muških i 10 ženskih subjekata prosečne starosti od 33 godina (opseg: 20 do 52 godina). Svi subjekti bili su belci.

Table11 - Kratak pregled demografskih i karakteristika osnovne linije

3. Dizajn ispitivanja:

[0171] ispitivanje je bilo otvorenog obeležavanja, jednodozno, 3-tretmansko, 3-periodno, nasumično unakrsno. Svaki subjekat je primio jednu oralnu dozu IR OXN tablete 20/10 mg, oksikodon IR kapsule 20 mg i OXN PR tablete 20/10 mg (Targin®). Subjekti su primali svaki od tri tretmana prema rasporedu slučajne raspodele (RAS), sa najmanje 7-dnevnim periodom ispiranja između svakog doziranja.

[0172] Subjekti su prisustvovali poseti skrininga unutar 21 dana od prvog dana doziranja Ispitnog perioda 1. Pogodni subjekti su se zatim prijavljivali u jedinicu za ispitivanje dan pre doziranja u svakom ispitnom periodu. Narednog jutra subjektima je na prazan stomak dat ispitni lek.

[0173] Farmakokinetički krvni uzorci uzimani su 36 sati nakon davanja ispitnog leka u svakom ispitnom periodu, i subjekti su otpušteni 36 sati nakon uzimanja krvnog uzorka.

[0174] Tokom svakog perioda ispitivanja, praćeni su vitalni znaci (puls, krvni pritisak, i brzina disanja) pre doziranja, a zatim 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, i 36 sati posle doziranja. Oralne temperature praćene su pre doziranja, i na 24 i 36 sati posle doziranja. Štetni efekti beleženi su tokom ispitivanja.

[0175] Subjekti su prisustvovali post-doznoj poseti 4 do 7 dana posle njihovog poslednjeg doziranja ispitnog leka u slučaju završetka/prekida ispitivanja.

[0176] Dizajn ispitivanja prikazan je na FIG.6. skraćenice sa FIG.6 su kako sledi:

R = Randomizacija.

P1, P2, P3 = Periodi 1 do 3 od kojih se svaki sastoji od jedne doze ispitnog leka praćeno uzorkovanjem krvi i bezbednosnim procenama do 36 h. Postojalo je 7-dnevno ispiranje između doziranja ispitnog leka u svakom ispitnom periodu. Naltrekson je takođe davan -13 h, -1 h i 11 h u odnosu na doziranje ispitnog leka u svakom ispitnom periodu.

PS med = Pregled posle ispitivanja 4 do 7 dana posle poslednje doze ispitnog leka u slučaju završetka ili isključivanja iz ispitivanja. Subjekti koji su primali naltrekson samo pre isključivanja iz ispitivanja prošli su pregled posle ispitivanja pre otpuštanja iz jedinice.

VI do V5 = Posete

4. Sakupljanje farmakokinetičkih uzoraka:

[0177] Počevši od dana 1, 8, i 15, sakupljane su serijska sakupljanja krvi (6ml od svakog) u sledećim vremenima:

Tretmani A i B:

[0178] Pre doziranja, i na 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, i 36 sati posle doziranja (22 krvnih uzoraka po doznom periodu).

Tretman C:

[0179] Pre doziranja, i na 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, i 36 sati posle doziranja (19 krvnih uzoraka po doznom periodu).

[0180] Ako je subjekat povraćao unutar 12 sati posle doziranja sa OXN PR tabletom 20/10 ili unutar 6 sati posle doziranja sa OXN IR tabletom 20/10 ili oksikodon IR kapsulom 20 mg, za tog subjekta nisu više nije izvođeno farmakokinetičko uzorkovanje krvi do kraja ispitnog perioda.

[0181] Prihvatljivi vremenski prozor od nominalnih vremena uzorkovanja krvi bio je ±5 minuta.

Približno 378 ml krvi (22 uzorka 6 ml u dva navrata i 19 uzorka 6 ml u jednom navratu) uzeto je od svakog subjekta za farmakokinetička merenja.

5. Dati tretmani:

[0182] Tretmani dati u ovom ispitivanju opisanu su u nastavku:

Test tretmani:

[0183] IR OXN tableta 20/10 mg. Tretmani su davani oralno, na prazan stomak, kako sledi:

Tretman A: One OXN IR tableta 20/10 mg

Referentni tretmani:

[0184] IR Oksikodon kapsula 20 mg (OksiNorm®, Napp Pharmaceuticals Ltd, UK). Tretmani su davani oralno, na prazan stomak, kako sledi:

Tretman B: One oksikodon IR kapsula 20 mg

[0185] OXN PR tableta 20/10 mg (Targin®). Proizvedene od strane Bard Pharmaceuticals Ltd, UK.

Tretmani su davani oralno, na prazan stomak, kako sledi:

Tretman C: One OXN PR tableta 20/10 mg

4

[0186] Doziranje ispitnog leka izvodilo se pokriveno naltreksonom radi smanjivanja rizika od javljanja štetnih efekata izazvanih opiodima u svakom ispitnom periodu. Naltrekson hidrohlorid tablete 50 mg (Nalorex® tablete, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd), davane su oralno kako sledi:

Jedna naltrekson tableta 50 mg, koja se guta cela sa 100 ml vode, -13 h (Dana -1, 7, i 14), i -1 h i 11 h (Dana 1, 8, i 15) u odnosu na doziranje ispitnog leka (3 doze ukupno).

6. Farmakokinetički parametri:

[0187] Podaci koncentracije u plazmi i farmakokinetički parametri navedeni su za subjekte u upisanoj populaciji.

[0188] Podaci koncentracije u plazmi za svaki analit sumirani su opisno vremenskim tačkama i tretmanom za subjekte u upisanoj populaciji. Pojedinačne i prosek koncentracija u plazmi za svaki analit takođe su prikazane tokom vremena za svaki tretman.

[0189] Farmakokinetički parametri (AUCt, AUCINF, Cmax, tmax, LambdaZ i t1/2Z) za svaki analit sumirani su opisno tretmanom za sve subjekte u analizi pune populacije za farmakokinetičke parametre. Da bi se dobili validni farmakokinetički parametar, subjekat nije smeo da povraća unutar 12 sati posle doziranja sa OXN PR tabletom 20/10 ili unutar 6 sati posle doziranja sa OXN IR tabletom 20/10 ili oksikodon IR kapsulom 20 mg.

[0190] Log-transformisani podaci za analite oksikodon, noroksikodon, oksimorfon, noroksimorfon, nalokson, 6β-naloksol, nalokson-3-glukuronid i 6β-naloksol-3-glukuronid i farmakokinetički parametri AUCt, AUCINF i Cmax analizirani su upotrebom linearnog modela 18 mešovitog efekta, sa fiksnim uslovima za tretman i period i nasumičnim efektom za subjekta.

[0191] Odnosi tretmana/razlike i njihovi povezani 90% intervali pouzdanosti izračunati su iz najmanje kvadratnih proseka.

[0192] Tretmani koji se porede bile su kako sledi:

● IR OXN 20/10 vs oksikodon IR 20 mg

● IR OXN 20/10 vs OXN PR 20/10

[0193] Odnosi metabolit:roditeljski lek izračunati su za svaki tretman upotrebom AUCt i, gde je bilo moguće, AUCINF vrednosti.

[0194] Sva farmakokinetička računanja izvedena su upotrebom WinNonlin Enterprise Edition, verzija 4.1.

7. Rezultati:

[0195] Rezultati za farmakokinetičke parametre oksikodona, naloksona i nalokson-3-glukuronida prikazani su na FIG.7 do 9 respektivno za analizirane subjekti.

Oksikodon

[0196] Zbirne statistike za oksikodon prikazane su u Tabeli 12.

Tabela 12 - Zbirne statistike za zarmakokinetičke parametre oksikodona

4

[0197] U poređenju sa OXN PR tabletom 20/10, IR OXN IR 20/10 imala je prosečnu oralnu dostupnost oksikodona od 96.3% sa 90% intervalima pouzdanosti koji su ispunili kriterijume za bioekvivalenciju. U poređenju formulacija sa trenutnim oslobađanjem i produženim oslobađanjem, Cmax za OXN IR tabletu 20/10 bila je značajno viša nego za OXN PR tabletu 20/10.

[0198] U poređenju sa oksikodon IR kapsulom, IR OXN 20/10 imala je prosečnu oralnu dostupnost oksikodona od 99.2%, i prosek odnosa Cmax od 100%. Određivanja bioekvivalencije za ova poređenja sva su imala 90% intervale pouzdanosti koji su ispunili kriterijume za bioekvivalenciju.

[0199] Prosečne vrednosti poluživota za oksikodon bile su slične u svim tretmanima, krećući se od 4,2 do 4,3 sata.

[0200] IR OXN 20/10 i oksikodon IR kapsula 20 mg imale su slične srednje vrednosti tmax vrednosti. OXN PR 20/10 imala je kasnije tmax u odnosu na druge tretmane.

[0201] Rezultati statističke analize farmakokinetičkih parametara oksikodona prikazani su u Tabeli 13.

Tabela 13 - Zbir odnosa za farmakokinetičke parametre oksikodona

4

Nalokson-3-glukuronid

[0202] Zbirne statistike za nalokson-3-glukuronid prikazane su u Tabeli 14.

Tabela 14 - Zbirne statistike za Farmakokinetičke parametre nalokson-3-glukuronida

4

[0203] U poređenju sa OXN PR tabletom 20/10, IR OXN 20/10 imala je prosečnu oralnu dostupnost nalokson-3-glukuronida od 90.4% sa 90% intervalima pouzdanosti koji su ispunili kriterijume za bioekvivalenciju. U poređenju formulacija sa trenutnim oslobađanjem i produženim oslobađanjem, Cmax za IR OXN 20/10 bila je značajno viša nego za OXN PR tabletu 20/10.

[0204] Prosečne vrednosti poluživota bile su slične za IR OXN (8,7 sati) i OXN PR (9,1 sati) tablete.

[0205] tmax vrednost za OXN PR tabletu 20/10 bila je kasnija u odnosu za IR OXN 20/10.

[0206] Rezultati statističke analize farmakokinetičkih parametara nalokson-3-glukuronida prikazani su u Tabeli 15.

Tabela 15 - Zbir odnosa za farmakokinetičke parametre nalokson-3-glukuronida

8. Zaključci:

[0207] Rezultati za farmakokinetičke parametre otkrili su dobru ekvivalentnu biodostupnost oksikodona i naloksona (ili surogata nalokson-3-glukuronida) iz IR OXN 20/10 mg i OXN PR tableta 20/10 mg, i bioekvivalenciju IR OXN 20/10 mg i oksikodon IR kapsula 20 mg u odnosu na oksikodon. Nalokson, kako se očekivalo, imao je veoma nisku biodostupnost, što potvrđuje rezultate prethodnih ispitivanja i podržava analizu surogata nalokson-3-glukuronida.

4

Eksperiment 4: Stabilnost tokom skladištenja za IR-OXN 20/10, IR-OXN10/5, IR-OXN5/2,5 i IR-OXN2,5/1,25 tablete

[0208] Uzorci IR-OXN 20/10, IR-OXN10/5, IR-OXN5/2,5 i IR-OXN2,5/1,25 tableta uskladišteni su u blister pakovanje PVC/PVdC aluminijumske folije na 25°C/60%RH i 40°C/75%RH.

[0209] Podaci stabilnosti obezbeđeni su za serije IR-OXN 20/10, IR-OXN10/5, IR-OXN5/2,5 i IR-OXN2,5/1,25 tableta posle 3 meseca skladištenja na 25°C/60%RH i 40°C/75%RH.

[0210] Podaci prikazani u nastavku potvrđuju stabilnost tableta sa trenutnim oslobađanjem oksikodon hidrohlorida/nalokson hidrohlorid u pogledu fizičkih karakteristika i rastvaranje.

Skladištenje IR-OXN 2,5/1,25 na 25°C/60%RH

Skladištenje IR-OXN 2,5/1,25 na 40°C/75%RH

4

Skladištenje IR-OXN 5/2,5 na 25°C/60%RH

[0211] Ukupno povezane supstance posle inicijalnog skladištenje iznosile su oko 0,3%. To se promenilo do maksimuma od 0,5% posle skladištenja tokom 12 meseci.

Skladištenje IR-OXN 5/2,5 na 40°C/75%RH

[0212] Ukupno povezane supstance posle inicijalnog skladištenje bile su oko 0,3%. To se promenilo do maksimuma od 2,3% posle skladištenja tokom 6 meseci.

Skladištenje IR-OXN 10/5 na 25°C/60%RH

1

[0213] Ukupno povezane supstance posle inicijalno skladištenje bile su oko 0.3%. To se održalo konstantnim tokom perioda skladištenja od 12 meseci.

Skladištenje IR-OXN 10/5 na 40°C/75%RH

2

[0214] Ukupno povezane supstance posle inicijalnog skladištenja bile su oko 0.3%. To se promenilo do maksimuma od 1,7% posle skladištenja tokom 6 meseci.

Skladištenje IR-OXN 20/10 at 25°C/60%RH

[0215] Ukupno povezane supstance posle inicijalnog skladištenja bile su oko 0,3%. To se promenilo do maksimuma od 0,4% posle skladištenja tokom 12 meseci.

Skladištenje IR-OXN 20/10 at 40°C/75%RH

[0216] Ukupno povezane supstance posle inicijalnog skladištenjg bile su oko 0,3%. To se promenilo do maksimuma od 0,7% posle skladištenja tokom 6 meseci.

4

Claims

Patentni zahtevi

1. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem koja obuhvata najmanje oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu 2:1 (oksikodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: nalokson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so), pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 75mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 75 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 45. min.

2. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 1,

u kojoj se farmaceutski prihvatljiva so oksikodona i farmaceutski prihvatljiva so naloksona biraju od hidrohloridnih soli oksikodona i naloksona.

3. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 2,

gde ova kombinacija obuhvata oksikodon hidrohlorid i nalokson hidrohlorid kao jedine farmaceutski aktivne agense.

4. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1, 2 ili 3, u kojoj formulacija obuhvata neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1 mg do 160 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 0,5 mg do 80 mg nalokson hidrohlorida.

5. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 4,

u kojoj formulacija obuhvata neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 2,5 mg do 40 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1,25 mg do 20 mg nalokson hidrohlorida.

6. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 5,

u kojoj formulacija obuhvata neku količinu oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 2,5 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida i neku količinu naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ekvivalentnu 1,25 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida.

7. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 6,

u kojoj formulacija obuhvata 2,5 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida i 1,25 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida.

8. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 7,

9. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 1,

pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 80mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 80 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 45. min.

10. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 9,

pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 80mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 80 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 15. min.

11. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 10,

pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 90mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 90 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 15. min.

12. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 11,

pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 95mas.% oksikodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ≥ 95 mas.% naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u 15. min.

13. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12,

pri čemu je ta kombinacija u obliku tablete, kapsule, višečestičnog oblika, oblika peleta, ili tečnosti.

14. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13,

u kojoj formulacija obuhvata najmanje razblaživač i opciono dezintegrant kao farmaceutski prihvatljive ekscipijense ili

u kojoj formulacija obuhvata najmanje dezintegrant i opciono razblaživač kao farmaceutski prihvatljive ekscipijense.

15. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9, u kojoj formulacija obuhvata 2,5 mg do 20 mg oksikodon hidrohlorida i 1,25 mg do 10 mg nalokson hidrohlorida u masenom odnosu 2:1 (oksikodon hidrohlorid: nalokson hidrohlorid), gde ova kombinacija obuhvata oksikodon hidrohlorid i nalokson hidrohlorid kao jedine farmaceutski aktivne agense, pri čemu je ta kombinacija u čvrstom obliku, opciono u obliku tablete, u kojoj formulacija obuhvata najmanje dezintegrant i opciono razblaživač kao farmaceutski prihvatljive ekscipijense i pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 80mas.% oksikodon hidrohlorida i ≥ 80 mas.% nalokson hidrohlorida u 45. min.

16. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 15,

pri čemu ova formulacija oslobađa in vitro, mereno korišćenjem postupka sa lopaticama prema Ph.Eur., pri 100 o/min u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini na 37°C i korišćenjem UV-detekcije na 230 nm, ≥ 95mas.% oksikodon hidrohlorida i ≥ 95 mas.% nalokson hidrohlorida u 15. min.

17. Oralna farmaceutska kombinacija sa trenutnim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili 16 za upotrebu u titriranju pacijenata koji trpe bol ili za upotrebu u lečenju probojnog bola kod pacijenata koji trpe bol.