RS58356B1

RS58356B1 - Jedinjenja benzazepin dikarboksamida

Info

Publication number: RS58356B1
Application number: RS20190221A
Authority: RS
Inventors: Sabine Hoves; Lisha Wang; Hongying Yun; Weixing Zhang; Wei Zhu
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2015-03-06
Filing date: 2016-03-03
Publication date: 2019-03-29
Also published as: ES2712488T3; WO2016142250A1; NZ732796A; AU2016231289B2; LT3265458T; PH12017501591A1; US20170014423A1; RU2712248C2; BR112017013806A2; MA41625A; HRP20190282T1; EP3265458B1; JP6728208B2; KR20170123631A; US20160257653A1; MY191185A; RU2017134866A3; HUE042563T2; PE20171456A1; TW201639819A

Description

OPIS

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja benzazepin dikarboksamida koja poseduju farmaceutsku aktivnost, način proizvodnje, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu potencijalnu upotrebu u obliku leka.

U posebnom primeru, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule,

pri čemu su R<1>do R<4>u skladu s niženavedenim opisom, ili sa njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.

Jedinjenja su agonisti TLR. Preciznije, jedinjenja su agonisti TLR8 i mogu biti korisni za lečenje i prevenciju (npr. vakcinacijom) karcinoma, autoimunih bolesti, zapaljenja, sepse, alergije, astme, odbacivanja grafta, bolesti reakcije organizma na graft, imunodeficijencije i infektivnih oboljenja.

Receptori slični Tolu (Toll-like receptors - TLR) predstavljaju porodicu membranskih receptora koji se eksprimiraju na ćelijama imunog sistema, poput dendritskih ćelija, makrofaga, monocita, T-ćelija, B-ćelija, NK-ćelija i mastocita, ali i na brojnim neimunim ćelijama, kao što su endotelijalne, epitelijalne, a čak i tumorske ćelije (Kawai et al., Immunity, 2011, 34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11, 373-384). TLR koji prepoznaju bakterijske i gljivične komponente eksprimiraju se na površini ćelije (tj. TLR1, 2, 4, 5 i 6), dok su ostali, poput TLR3, 7, 8 i 9, koji prepoznaju virusne ili mikrobne nukleinske kiseline lokalizovani u endolizozomalnom/fagozomalnom odeljku (Henessy et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 293-307) i uglavnom ih eksprimiraju ćelije mijeliodnog porekla. TLR ligacija dovodi do aktivacije puteva uslovljenih NF-κB i IRF sa specifičnom sekvencom aktivacije i odgovora u zavisnosti od specifičnih vrsta TLR i ćelija. Dok se TLR7 uglavnom eksprimira u svim podtipovima dendritskih ćelija (DC i ovde naročito u pDC, plazmocitoidnim DC) i može se indukovati u B-ćelijama nakon stimulacije IFNα (Bekeredjian-Ding et al. J. Immunology 2005, 174:4043-4050), ekspresija TLR8 se uglavnom ograničava na monocite, makrofage i mijeloidne DC. Signalizacija TLR8 putem MyD88 može se aktivirati bakterijskom jednolančanom RNK, agonistima malih molekula i nedavno otkrivenom mikroRNK (Chen et al. RNA 2013, 19:737-739). Aktivacija TLR8 rezultira proizvodnjom različitih proinflamatornih citokina, kao što su IL-6, IL-12 i TNF-α, kao i pojačanom ekspresijom kostimulativnih molekula, kao što su CD80, CD86 i receptori hemokina (Cros et al. Immunity 2010, 33:375-386). Pored toga, aktivacija TLR8 može da indukuje interferon tipa I (IFNβ) u primarnim humanim monocitima (Pang et al. BMC Immunology 2011, 12:55).

Agonisti malih molekula za receptore TLR7 i TLR8, kao i analozi modifikovani za upotrebu u obliku adjuvanta ili konjugata vakcine, idnetifikovani su u mnogim patentima (npr. WO1992015582, WO2007024612, WO2009111337, WO2010093436, WO2011017611, WO2011068233, WO2011139348, WO2012066336, WO2012167081, WO2013033345, WO2013166110, i US2013202629). WO2012045090 je usmeren na formulacije agonista TLR, poželjno agonista TLR8, i na kombinacionu terapiju za upotrebu u lečenju karcinoma. Kliničko iskustvo je stečeno uglavnom za agoniste TLR7, a izuzetno je mali broj kliničkih ispitivanja usmeren na upotrebu veoma specifičnih agonista TLR8. Do danas, jedini lek iz grupe malih molekula s odobrenjem FDA (Uprava za hranu i lekove SAD) jeste agonist TLR7 imikvimod (ALDARA™) koji se koristi kao agens za lokalnu primenu u lečenju genitalnih čireva, karcinoma površinskih bazalnih ćelija i aktinične keratoze. Sistematska primena ranijih agonista TLR7, kao što je rezikvimod, naposletku je napuštena usled nezanemarljive kardiotoksičnosti uočene nakon globalne stimulacije hemokinom na terapeutskom nivou (Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1-4). Znanje o agonistima TLR8 nije naročito napredno i uglavnom je ograničeno na podatke dobijene na osnovu upotrebe ranijih verzija mešanih agonista TLR7/8, poput rezikvimoda. Međutim, što se tiče agonista rezikvimoda, stimulacioni kapacitet TLR7 je superioran u odnosu na aktivaciju TLR8, tako da većinom dejstava rezikvimoda dominira dejstvo aktivnosti TLR7. Nedavno je kompanija VentiRX Pharmaceuticals (u WO2007024612) opisala jedinjenja specifična za TLR8, kao što su VTX-2337, što je omogućilo da se po prvi put analizira specifična uloga TLR8 bez istovremene aktivacije TLR7. Trenutno postoji potreba za agonistima TLR8 iz grupe malih molekula, naročito onih s unapređenim potencijalom ili selektivnošću.

Predmetni pronalazak je usmeren na benzazepine s unapređenim ćelijskim potencijalom u odnosu na poznate agoniste TLR8 ove vrste koji se koriste u lečenju karcinoma, poželjno solidnih tumora i limfoma, za druge upotrebe, uključujući lečenje određenih kožnih stanja ili bolesti poput atopičnog dermatitisa, lečenja infektivnih oboljenja, poželjno virusnih oboljenja, i za upotrebu u obliku adjuvanta u vakcinama formulisanim za upotrebu u lečenju karcinoma ili smanjivanju osetljivosti receptora neprekidnom stimulacijom tokom lečenja autoimune bolesti.

Važno je napomenuti da ova nova jedinjenja imaju unapređeni ćelijski potencijal za TLR8 u poređenju s poznatim agonistima TLR8, kao što je VTX-2337. Pored toga, ova jedinjenja imaju specifičan afinitet prema TLR8, a neznatan ili nepostojeći afinitet prema TLR7. Stoga se očekuje da poseduju prednosti u poređenju s agonistima kombinovanih TLR7/8 usled obrasca ograničenije ekspresije TLR8, što rezultuje manje ozbiljnim neželjenim dejstvima kada se primenjuje sistematski.

Kratak prikaz pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule benzazepin-4-karboksamida

pri čemu

R<1>je C3−7−alkil,

R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, hidroksi-C1−7−alkila, C2−7−alkenila, C3−7−alkinila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, halogen-C1−7−alkila, C3−7−cikloalkil-C1−7−alkila i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan amino-C1−7−alkilom;

R<3>je vodonik;

R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od

fenila, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil-aminoC1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, benziloksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonil, heterociklilkarbonil i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom, ili

heteroaril, pomenuti heteroaril je aromatični prsten sa 5 ili 6 članova i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S iz grupe koja se sastoji od imidazolila, pirazolila, oksazolila, tiazolila, piridila, piridazinila i pirimidinila i nesupstituisan je ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, benziloksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonil, heterociklilkarbonil i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.

Predmetni pronalazak se takođe bavi procesima proizvodnje jedinjenja formule I.

Predmetni pronalazak se odnosi i na farmaceutske kompozicije koje se sastoje od goreopisanih jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljivog nosača i/ili držača.

U daljem aspektu, pronalazak je usmeren na jedinjenja formule I kao terapeutski aktivne supstance za upotrebu u lečenju bolesti koje se mogu ublažiti pomoću agonista TLR, naročito agonista TLR8, a takve bolesti su na primer karcinom i autoimune ili infektivne bolesti.

Detaljan opis pronalaska

Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je obično poznato stručnjaku u oblasti kojoj pripada ovaj pronalazak. Štaviše, niženavedene definicije služe da ilustruju i definišu značenje i opseg različitih termina koji se koriste za opis pronalaska.

Nomenklatura koja se koristi u ovoj primeni zasnovana je na IUPAC sistematskoj nomenklaturi, osim ako nije drugačije naznačeno.

Izrazi „jedinjenje (jedinjenja) ovog pronalaska” i „jedinjenje (jedinjenja) predmetnog pronalaska” odnose se na jedinjenja formule I i njihove solvate ili soli (npr. farmaceutski prihvatljive soli).

Izraz „supstituent” opisuje atom ili grupu atoma koja zamenjuje atom vodonika u roditeljskom molekulu.

Izraz „halogen” odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo, s tim što su fluoro, hloro i bromo od posebnog značaja. Preciznije, halogen se odnosi na fluoro.

Izraz „alkil”, samostalno ili u kombinaciji s drugim grupama, odnosi se na monovalentni zasićeni alifatični ugljovodonični radikal ravnog ili račvastog niza s jednim do dvadeset atoma ugljenika, naročito jednim do šesnaest atoma ugljenika, preciznije jednim do deset atoma ugljenika. Preciznije, izraz „alkil” takođe obuhvata niže alkilne grupe, kao što je opisano u nastavku.

Izraz „niži alkli” ili „C1−7−alkil”, sam ili u kombinaciji, označava alkilnu grupu ravnog ili račvastog niza sa 1 do 7 atoma ugljenika, u posebnom primeru alkilnu grupu ravnog ili račvastog niza sa 1 do 6 atoma ugljenika, a preciznije alkilnu grupu ravnog ili račvastog niza sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1−7alkilnih grupa ravnog i račvastog niza su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert-butil, izomerni pentili, izomerni heksili i izomerni heptili, posebno metil i etil. Izraz „C2−7−alkil” odnosi se na goreopisanu alkilnu grupu ravnog ili račvastog niza sa 2 do 7 atoma ugljenika, međutim, metil ili metilenska grupa nije obuhvaćena.

Izraz „niži alkenil” ili „C1−7−alkenil” označava ugljovodonični ostatak ravnog ili račvastog niza koji sadrži olefinsku vezu i 2 do 7, poželjno 3 do 6, naročito 3 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkenilskih grupa su etenil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil i izobutenil, naročito 2-propenil (alil).

Izraz „niži alkinil” ili „C2−7−alkinill” označava ugljovodonični ostatak ravnog ili račvastog niza koji sadrži trostruku vezu i 2 do 7 atoma ugljenika. Primeri nižih alkinilskih grupa su etinil i 1-propinil (−C≡C−CH3).

Izraz „cikloalkil” ili „C3−7−cikloalkil” označava zasićenu karbocikličnu grupu koja sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, preciznije ciklopropil.

Izraz „niži cikloalkilalkil” ili „C3−7−cikloalkil-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisanu nižu alkilnu grupu pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkilne grupe zamenjen cikloalkilnom grupom. U okviru nižih cikloalkilalkilnih grupa od posebnog je značaja ciklopropilmetil.

Izraz „niži alkoksi” ili „C1−7−alkoksi” odnosi se na grupu R’-O−, pri čemu je R’ niži alkil, a izraz „niži alkil” ima prethodno određen značaj. U primere nižih alkoksi grupa spadaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi i tert-butoksi, naročito metoksi.

Izraz „niži alkoksialkil” ili „C1−7−alkoksi-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisanu nižu alkilnu grupu pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkilne grupe zamenjen nižom alkoksi grupom. U okviru nižih alkoksialkilnih grupa od posebnog značaja su metoksimetil, 2-metoksietil i 2-etoksietil, s tim što je 2-etoksietil od najvećeg značaja.

Izraz hidroksi ili hidroksil označava −OH grupu.

Izraz „niži hidroksialkil” ili „hidroksi-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisane niže alkilne grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkilne grupe zamenjen hidroksi grupom. U okviru nižih hidroksialkilnih grupa od naročitog značaja su hidroksimetil ili hidroksietil.

Izraz „niži halogenalkil” ili „halogen-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisane niže alkilne grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkilne grupe zamenjen halogenim atomom, posebno fluorom ili hlorom, naročito fluorom. U okviru nižih halogenalkilnih grupa od posebnog su značaja trifluorometil, difluorometil, trifluoroetil, 2,2-difluoroetil, fluorometil i hlorometil, s tim što je trifluorometil od posebnijeg značaja.

Izraz „heterociklilkarbonil” podrazumeva −C(O)-Het grupu, pri čemu je Het heterociklilska grupa kao što je ovde definisano. Heterociklilkarbonilna grupa od posebnog značaja je pirolidin-1-ilkarbonil.

„Amino” se odnosi na grupu −NH2. Izraz „C1−7−alkilamino” odnosi se na grupu −NHR, pri čemu je R niži alkil, a izraz „niži alkil” ima prethodno određen značaj. Izraz „di-C1−7−alkilamino” odnosi se na grupu −NRR’, pri čemu su R i R’ niže alkilne grupe kao što je definisano gore.

Izraz „niži aminoalkil” ili „amino-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisane niže alkilne grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkilne grupe zamenjen amino grupom. U okviru nižih aminoalkilnih grupa od naročitog značaja su aminometil ili 2-aminoetil.

Izraz „niži alkilaminoalkil” ili „C1−7−alkilamino-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisane niže alkilne grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkilne grupe zamenjen C1−7−alkilamino grupom. U okviru nižih aminoalkilnih grupa od naročitog značaja su etilaminometil ili 2-etilaminoetil.

Izraz „niži dialkilaminoalkil” ili „di-C1−7−alkilamino-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisane niže alkilne grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkilne grupe zamenjen di-C1−7−alkilamino grupom. U okviru nižih alikilaminoalkilnih grupa od naročitog značaja su dimetilaminometil ili dimetilaminoetil.

Izraz „niži aminoalkenil” ili „amino-C3−7−alkenil” odnosi se na goredefinisane niže alkenilske grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkilne grupe zamenjen amino grupom. U okviru nižih aminoalkenilskih grupa od naročitog značaja je 3-amino-1-propenil.

Izraz „niži aminoalkinil” ili „amino-C3−7−alkinil” odnosi se na goredefinisane niže alkinilne grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkilne grupe zamenjen amino grupom. Niža aminoalkilna grupa od posebnog značaja je 3-amino-1-propinil.

Izraz „niži aminoalkoksi” ili „amino-C1−7−alkoksi” odnosi se na goredefinisane niže alkoksi grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkoksi grupe zamenjen amino grupom. U okviru nižih aminoalkoksi grupa od naročitog značaja su aminometoksi ili aminoetoksi.

Izraz „niži aminoalkoksialkil” ili „amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisane niže alkoksialkilne grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkoksi grupe zamenjen amino grupom. U okviru nižih aminoalkoksialkilnih grupa od naročitog značaja su 2-aminoetoksimetil ili 2-aminoetoksietil.

Izraz „niži aminoalkoksialkoksialkil” ili „amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisane niže alkoksialkilne grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkoksialkilne grupe zamenjen nižom aminoalkoksi grupom. U okviru nižih aminoalkoksialkoksialkilnih grupa od naročitog značaja su 2-aminoetoksi-etoksimetil ili 2-aminoetoksi-etoksietil.

Izraz „niži aminoalkoksialkoksi” ili „amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi” odnosi se na goredefinisane niže alkoksi grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkoksi grupe zamenjen nižom aminoalkoksi grupom. U okviru nižih aminoalkoksialkoksi grupa od naročitog značaja su 2-aminoetoksi-metoksi ili 2-aminoetoksi-etoksi.

Izraz „niži alkilamino-alkoksi-alkil” ili „C1−7−alkilamino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisane niže alkoksialkilne grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkoksi grupe zamenjen alkilamino grupom. U okviru nižih alkilaminoalkoksialkilnih grupa od naročitog značaja su 2-metilaminometoksimetil ili 2-metilamino-etoksietil.

Izraz „niži alkilsulfonil” ili „C1−7−alkilsulfonil” odnosi se na grupu −S(O)2-R, pri čemu je R niža alkilna grupa kao što je definisano gore. Niža alkilsulfonil grupa od posebnog značaja je metilsulfonil.

Izraz „benziloksikarbonilamino-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisanu amino-C1−7−alkilnu grupu pri čemu je najmanje jedan atom vodonika amino grupe zamenjen benziloksikarbonilnom ili fenilmetiloksikarbonilnom grupom.

Izraz „niži fenilalkil” ili „fenil-C1−7−alkil” odnosi se na goredefinisane niže alkilne grupe pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkilne grupe zamenjen fenilnim prstenom. Niže fenilalkilne grupe od posebnog značaju su fenilmetil i 2-feniletil, s tim što je 2-feniletil od posebnog značaja.

Izraz „heterociklil” odnosi se na zasićeni ili delimično nezasićeni prsten s 3, 4, 5, 6 ili 7 članova i koji može da sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O i S. Primeri heterociklilnih prstenova uključuju: piperidinil, piperazinil, azetidinil, azepinil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, oksiranil, tiadiazolilidinil, oksetanil, dioksolanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, dihidropiranil, tetrahidropiranil i tiomorfolinil. Od posebnog značaja je pirolidinilna grupa.

Izraz „farmaceutski prihvatljiv” podrazumeva svojstvo materijala koje je korisno za pripremu farmaceutske kompozicije koja je u svakom smislu bezbedna, netoksična i nije biološki ni drugačije nepoželjna, a prihvatljiva za upotrebu u veterini, kao i za farmaceutsku primenu kod ljudi.

Jedinjenja formule I mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli. Termin „farmaceutski prihvatljive soli” odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina koje nisu biološki ili drugačije nepoželjne. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele i bazne adicione soli. Soli su, na primer, kisele adicione soli jedinjenja formule I s fiziološki kompatibilnim mineralnim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, karbonatna kiselina, sumporna kiselina, sumporasta kiselina ili fosforna kiselina; ili s organskim kiselinama, kao što su metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, mlečna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, vinska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, pamoinska kiselina, sukcinska kiselina ili salicilna kiselina. Pored toga, farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobiti dodavanjem neorganske ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka, bakra, mangana, aluminijuma i slično. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, piperazin, N-etilpiperidin, piperidin i poliaminske smole. Jedinjenja formule I takođe mogu biti prisutna u obliku cviterjona. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I od posebnog značaja su natrijumove soli i soli s tercijarnim aminima.

Jedinjenja formule I mogu se i solvatirati, npr. hidratisati. Solvatacija se može sprovesti tokom postupka proizvodnje ili se može odigrati, na primer, kao posledica hidroskopskih svojstava početno anhidriranog jedinjenja formule I (hidratacija). Izraz „farmaceutski prihvatljive soli” obuhvata i fiziološki prihvatljive solvate.

Izraz „agonist” označava jedinjenje koje pojačava delovanje drugog jedinjenja ili receptorskog mesta vezivanja, kao što je definisano u, na primer, radu autora Gudmana (Goodman) i Gilmana (Gilman) The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. izdanje, strana 35, Macmillan Publ. Company, Kanada, 1985. „Potpuni agonist” izaziva potpuni odgovor, dok „delimični agonist” ne izaziva potpunu aktivaciju čak i kada kontroliše celokupnu receptorsku populaciju. „Inverzni agonist” proizvodi dejstvo suprotno onom koje izaziva agonist, ali vezuje isto receptorsko mesto vezivanja.

Izraz „polovina koncentracije maksimalnog dejstva” (EC50) predstavlja koncentraciju određenog jedinjenja u plazmi potrebnu za dostizanje 50% maksimuma određenog dejstva in vivo.

Izraz „terapeutski efikasna količina” označava količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja, kada se primeni na ispitanika, (i) leči ili sprečava pojavu određene bolesti, stanja ili poremećaja, (ii) ublažava, poboljšava ili eliminiše jedan simptom ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja ili (iii) sprečava ili odlaže pojavu jednog ili više simptoma ovdeopisane određene bolesti, stanja ili poremećaja. Terapeutski efikasna količina će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti koja se leči, ozbiljnosti bolesti koja se leči, godina i opšteg zdravlja ispitanika, načina i oblika primene leka, procene ordinirajućeg lekara ili veterinara, kao i od drugih faktora.

Detaljno, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule

pri čemu

R<1>je C3−7−alkil,

R<3>je vodonik;

R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od

fenila, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, benziloksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonil, heterociklilkarbonil i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom, ili

heteroarila, pomenuti heteroaril je aromatični prsten sa 5 ili 6 članova i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S iz grupe koja se sastoji od imidazolila, pirazolila, oksazolila, tiazolila, piridila, piridazinila i pirimidinila i nesupstituisan je ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, benziloksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonil, heterociklilkarbonil i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu je R<1>C1−7−alkil.

U posebnom primeru, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu je R<1>propil ili butil. Preciznije, R<1>je propil.

U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosu na jedinjenja formule I, pri čemu je R<2>izabran iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, C2−7−alkenila, C3−7−alkinila, halogen-C1−7−alkila, C3−7−cikloalkil-C1−7−alkila i hidroksi-C1−7−alkila. U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu je R<2>izabran iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, C3−7−alkinila, halogen-C1−7−alkila, C3−7−cikloalkil-C1−7−alkila i hidroksi-C1−7−alkila. U daljem aspektu, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, C3−7−alkinila i hidroksi-C1−7−alkila. U posebnom primeru, R<2>je C1−7−alkil ili hidroksi-C1−7−alkil. Preciznije, R<2>je C1−7−alkil. Preciznije, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od propila, 3-hidroksipropila, ciklopropilmetila i 3,3,3-trifluoropropila.

U posebnom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu su R<1>i R<2>C1−7−alkil, posebno propil.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu je R<4>heteroarilski prsten sa 5 ili 6 članova i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S i nesupstituisan je ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, aminoC2−7−alkinila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, benziloksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonil, heterociklilkarbonil i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom.

U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu R4 je heteroarilski prsten sa 5 ili 6 članova i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S i nesupstituisan je ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonila i heterociklilkarbonila.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu R4 je heteroarilski prsten sa 5 ili 6 članova i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S i supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, benzilooksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom. U daljem aspektu, R<4>je heteroarilski prsten sa 5 ili 6 članova i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S i nesupstituisan je ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila i heterociklilkarbonila.

U posebnom aspektu, heteroarilski prsten sa 5 ili 6 članova je piridil.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu R4 je nesupstituisani heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od imidazolila, pirazolila, oksazolila, tiazolila, piridila, piridazinila i pirimidinila.

U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu R4 je fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksiC1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, benziloksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonil, heterociklilkarbonil i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu R4 je fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonila i heterociklilkarbonila.

U posebnom primeru, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu R4 je fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonila i heterociklilkarbonila.

U jednom aspektu, jedinjenja formule I predmetnog pronalaska su sledeća, pri čemu R4 je fenil supstituisan jednom grupom izabranom iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkil, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonila i heterociklilkarbonila.

U posebnom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu je R<4>

pri čemu je jedan od R<5>ili R<6>izabran iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, aminoC1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonila i heterocikclilkarbonila, a preostali R<5>ili R<6>je vodonik.

U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu R4 je nesupstituisani fenil.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu je R<1>C3−7−alkil ili C3−7−cikloalkil,

R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, C2−7−alkenila, C3−7−alkinila, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, halogen-C1−7−alkila i C3−7−cikloalkil-C1−7−alkila;

R<3>je vodonik;

R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od

fenila, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonila i heterociklilkarbonila ili

heteroarila, pomenuti heteroaril je aromatični prsten sa 5 ili 6 članova i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S i nesupstituisan je ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonila i heterociklilkarbonila,

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Pojedinačna jedinjenja formule I u skladu s predmetnim pronalaskom su sledeća:

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(4-piridil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-fenil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[6-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-(hidroksimetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8dikarboksamid,

2-amino-N8-[6-(hidroksimetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(3-metilsulfonilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-5-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(4-hlorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-2-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(3-metilimidazol-4-il)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirolidin-1-karbonil)fenil]-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[5-(pirolidin-1-karbonil)-3-piridil]-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(5-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(5-fluoro-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(2-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(6-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3,5-dimetilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[4-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[4-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-(3-hidroksipropil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepine-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(o-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(p-tolil)-3H1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(3-etilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(3-metoksifenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(3-hlorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-piridazin-4-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(6-etoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(1-metilpirazol-3-il)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-oksazol-2-il-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4-(3-hidroksipropil)-N4-propil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(5-metoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-prop-2-inil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dibutil-N8-(m-tolil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[3-(aminometil)-5-mtil-fenill]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(5-etoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-(5-aminopentoksi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoksi)etoksimetil]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-(3-aminoprop-1-inil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4-[3-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]propil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8dikarboksamid,

2-amino-N4-(ciklopropilmetil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Sledeća pojedinačna jedinjenja formule I u skladu s predmetnim pronalaskom su sledeća: 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-izobutil-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-[3-(3-aminopropoksi)propil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[3-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[4-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[3-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4-[[4-(aminometil)fenil]metil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-4-fluoro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-5-hloro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4-butil-N4-(2-hidroksietil)-N8-(m-tolil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(2-aminoetoksi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

benzil-N-[[5-[[2-amino-4-(dipropilkarbamoil)-3H-1-benzazepin-8-karbonil]amino]-3-piridil]metil]karbamat,

2-amino-N8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-[2-(4-metoksifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-(5-aminopentil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-(6-aminoheksil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[6-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-(4-aminobutil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[6-(4-aminobutil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-[(dimetilamino)metil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4-(ciklopropilmetil)-N8-(5-etoksi-3-piridil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-(2-aminoetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na sledeća jedinjenja formule I:

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(4-hlorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(6-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3,5-dimetilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-(3-hidroksipropil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepine-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(p-tolil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(3-etilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-(3-metoksifenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3-hlorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-piridazin-4-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(6-etoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(5-metoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(5-etoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoksi)etoksimetil]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U sledećem posebnom aspektu, jedinjenja formule I u skladu s predmetnim pronalaskom izabrana su iz grupe koja se sastoji od:

2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-izobutil-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

2-amino-N8-[5-(2-feniletil)-3-pindil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U daljem aspektu predmetnog pronalaska nalazi se postupak proizvodnje jedinjenja formule I, kao što je definisano gore, a sam postupak obuhvata

kuplovanje jedinjenja formule II,

pri čemu su R<1>i R<2>, kao što je ovde prethodno definisano, a PG je zaštitna grupa, sa aminom formule III;

pri čemu su R<3>i R<4>, kao što je ovde prethodno definisano, u baznim uslovima u prisustvu agensa za kuplovanje i uklanjanjem zaštitne grupe PG u kiselim uslovima za dobijanje jedinjenja formule I;

pri čemu su R<1>do R<4>, kao što je ovde prethodno definisano, i, po želji, pretvaraju dobijeno jedinjenje u farmaceutski prihvatljivu so.

Treba uzeti u obzir da jedinjenja opšte formule I predmetnog pronalaska mogu biti derivatizovana u funkcionalnim grupama kako bi se obezbedili derivati koji su sposobni za konverziju natrag u matično jedinjenje in vivo. Fiziološki prihvatljivi i metabolički nepostojani derivati, koji su pogodni za proizvodnju matičnih jedinjenja opšte formule I in vivo, takođe su u opsegu ovog pronalaska.

U posebnom primeru, odgovarajuća zaštitna grupa PG je amino zaštitna grupa izabrana između tert-butoksikarbonila (Boc), benzila (Bz) i benziloksikarbonila (Cbz). U posebnom primeru, zaštitna grupa je Boc.

„Uklanjanje zaštitne grupe PG u kiselim uslovima” podrazumeva tretiranje zaštićenog jedinjenja kiselinama u odgovarajućem rastvaraču, na primer, može se upotrebiti trifluorosirćetna kiselina (TFA) u rastvaraču poput dihlormetana (DCM).

Odgovarajući „agens za kuplovanje” za reakciju jedinjenja formule II sa aminima formule III izabrani su iz grupe koja se sastoji od N,N'-karbonildiimidazola (CDI), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DDC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5−b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU), ili O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU). U posebnom primeru, agens za kupolvanje je TBTU. Pogodne baze obuhvataju trietilamin, N-metilmorfolin i, naročito, diizopropiletilamin.

„U baznim uslovima” podrazumeva prisustvo baze, naročito baze izabrane iz grupe koja se sastoji od trietilamina, N-metilmorfolina i, naročito, diizopropiletilamina. Obično, reakcija se odvija u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid ili dihlormetan, na sobnoj temperaturi.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na goredefinisana jedinjenja formule I koja mogu da se dobiju u skladu s goreopisanim postupkom.

Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti bilo kojim uobičajenim načinom. Odgovarajući postupci sinteze ovih jedinjenja, kao i njihovih polaznih supstanci, obezbeđeni su u niženavedenim šemama i u primerima. Svi supstituenti, naročito, R<1>do R<4>u skladu sa gorenavedenim definicijama, osim ako nije drugačije naznačeno. Takođe, i osim ako nije drugačije izričito navedeno, uslovi reakcije, skraćenice i simboli imaju značenje dobro poznato stručnjaku u oblasti organske hemije.

Opšti sintetski put za pripremu jedinjenja formule I prikazan je u Šemi 1 u nastavku. Jedinjenja formule I mogu se pripremiti u skladu sa Šemom 1. Reakcija kuplovanja između karboksilne kiseline A i izabranog amina IV daje amid formule V, koji je zatim zaštićen zaštitnom amino grupom, kao što je Boc, radi dobijanja jedinjenja formule VI. Hidrolizom jedinjenja formule VI dobija se karboksilna kiselina formule II. Karboksilna kiselina formule II se zatim kupluje s odabranim aminom III radi dobijanja amida formule VII. Na kraju, jedinjenje formule I se dobija deprotekcijom zaštitne amino grupe (npr. Boc). U nekim slučajevima, jedinjenje formule VII može da sadrži dodatne zaštitne grupe nepostojane u prisustvu kiseline dobijene od amina IV ili amina III, poput Boc ili TBS, koji će takođe biti uklonjeni u konačnom koraku deprotekcije.

Reagens za kuplovanje, poput HBTU, koristi se za kupolovanje karboksilne kiseline formule A i izabranog amina IV u prisustvu baze, poput DIPEA, u rastvaraču, poput DCM, na ambijentalnoj ili povišenoj temperaturi radi dobijanja jedinjenja formule V.

Zatim, jedinjenje formule V se štiti zaštitnom amino grupom, posebno Boc, radi dobijanja jedinjenja formule VI.

Jedinjenje formule VI je hidrolizovano bazom, posebno LiOH, u odgovarajućem rastvaraču, na primer, mešani rastvarač THF/MeOH/H2O, na ambijentalnoj ili povišenoj temperaturi radi dobijanja karboksilne kiseline formule II.

Karboksilna kiselina formule II zatim reaguje s odabranim aminom III uz pomoć odgovarajućeg reagensa za kuplovanje, naročito HBTU, u rastvaraču, poput DCM, u prisustvu baze, posebno DIPEA, na ambijentalnoj ili povišenoj temperaturi, što rezultuje jedinjenjem formule VII.

Na kraju, jedinjenje formule I se dobija deprotekcijom jedinjenja formule VII s TFA u dihlormetanu i naknadnim prečišćavanjem pomoću preparativne HPLC. U nekim slučajevima, pored Boc zaštitne grupe na amidinu, jedinjenje formule VII može da sadrži dodatnu zaštitnu grupu nepostojanu u prisustvu kiseline, kao što je Boc ili TBS dobijenu od amina IV ili III, a koja će takođe biti uklonjena u ovom koraku.

Ako jedna od polaznih supstanci sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne u uslovima reakcije jednog ili više koraka reakcije, odgovarajuće zaštitne grupe (PG) (kao što je opisano u radu T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, treće izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka poznatih u struci. U nekim slučajevima, pored Boc zaštitne grupe na amidinu, jedinjenje formule VII može da sadrži dodatnu zaštitnu grupu nepostojanu u prisustvu kiseline, kao što je Boc ili TBS dobijenu od amina II ili VI, a koja će takođe biti uklonjena u ovom koraku.

Ako jedno ili više jedinjenja formule sadrži hiralne centre, jedinjenja formule I mogu se dobiti kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu biti, na primer, razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka, koristeći hiralni adsorbent ili hiralni eluent.

U skladu s prethodno navedenim opisom, jedinjenja formule I predmetnog pronalaska mogu se koristiti kao medikamenti za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR, naročito za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR8.

Jedinjenja definisana u predmetnom pronalasku predstavljaju agonisti TLR8 receptora u ćelijskim testovima in vitro. Shodno tome, od jedinjenja predmetnog pronalaska očekuje se da budu potencijalno korisni agensi u lečenju bolesti ili medicinskih stanja koja bi mogla da imaju koristi od aktivacije imunog sistema pomoću agonista TLR8. Korisna su u lečenju ili prevencije bolesti, kao što su karcinom, autoimune bolesti, zapaljenje, sepsa, alergije, astme, odbacivanja grafta, bolesti reakcije organizma na graft, imunodeficijencije i infektivnih oboljenja.

Detaljnije, jedinjenja formule I predmetnog pronalaska korisna su za onkologiju, npr. mogu se koristiti u lečenju uobičajenih oblika karcinoma, uključujući karcinom bešike, karcinom glave i vrata, karcinom prostate, kolorektalni karcinom, karcinom bubrega, karcinom dojke, karcinom pluća, karcinom jajnika, karcinom grlića materice, karcinom jetre, karcinom pankreasa, karcinom creva i debelog creva, karcinom želuca, karcionom tirodine žlezde, melanom, tumori mozga i kože i maligniteti koji utiču na koštanu srž, poput leukemije i limfoproliferativnih sistema, kao što su Hodžkinsov limfom i neHodžkinsov limfom; uključujući prevenciju (npr. vakcinacijom) i lečenje metastaznog karcinoma i vraćanje tumora, kao i paraneoplastičnih sindroma.

Jedinjenja formule I predmetnog pronalaska takođe su korisna u lečenju autoimunih bolesti. „Autoimuna bolest” je bolest ili poremećaj koji nastaje od tkiva ili organa pojedinca i usmeren je protiv tkiva ili organa pojedinca ili usled kosegregacije, ispoljenih simptoma ili kao posledica izazvanog stanja. „Autoimuna bolest” može da bude bolest određenog organa (tj. imuni odgovor je posebno usmeren na određeni sistem organa, kao što je endokrini sistem, hematopoetski sistem, koža, kardiopulmonarni sistem, gastrointestinalni sistem i jetra, renalni sistem, tiroida, uši, neuromuskularni sistem, centralni nervni sistem, itd.) ili sistemska bolest koja može da utiče na više sistema organa (na primer, sistemski erimatozni lupus (SLE), reumatoidni artitis, polimiozitis, itd.). U posebnom aspektu, autoimuna bolest dovodi se u vezu s kožom, mišićnim tkivom i/ili vezivnim tkivom.

Karakteristične autoimune bolesti obuhvataju autoimune reumatološke poremećaje (kao što su, na primer, reumatoidni artritis, Šegrenov sindrom, sklerodermija, lupus, poput SLE i lupus nefritis, polimiozitis/dermatomiozitis, krioglobulinemija, sindrom prisustva antifosfolipidnih antitela i psorijazni artritis), autoimune poremećaje gastrointestinalnog sistema i jetre (kao što su, na primer, inflamatorna bolest creva, ulcerativni kolitis i Kronova bolest, autoimuni gastritis i perniciozna anemija, autoimuni hepatitis, primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozantni holangitis i celijačna bolest), vaskulitis (kao što su, na primer, ANCA negativni vaskulitis i ANCA pozitivni vaskulitis, uključujući Čarg-Štraus vaskulitis, Vegenerova granulomatoza i mikroskopski poliangiitis), autoimune neurološke poremećaje (kao što su, na primer, multipla skleroza, opsoklonus-mioklonus sindrom, mijastenija gravis, neuromijelitis optika, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest i autoimuna polineuropatija), renalne poremećaje (kao što su, na primer, glomerulonefritis, Gudpaščerov sindrom i Bergerova bolest), autoimenu dermatološke poremećaje (kao što su, na primer, psorijaza, urtikarija, osip, pemfigus vulgaris, bulozni pemfigoid i kutani eriematozni lupus), hematološke poremećaje (kao što su, na primer, trombocitopenična purpura, trombotska trombocitopenična purpura, posttransfuziona purpura i autoimuna hemolitička anemija), arterosklerozu, uveitis, autoimune bolesto sluha (kao što su, na primer, oboljenje unutrašnjeg uha i gubitak sluha), Behčetov sindrom, Rejnodov sindrom, transplantaciju organa i autoimune endokrine poremećaje (kao što su, na primer, autoimune bolesti u vezi s dijabetesom, poput insulin zavisnog dijabetes mellitusa (IDDM), Adisonova bolest i autoimuna bolest tiroidne žlezde (npr. Grejvsova bolest i tireoiditis)), alergijska stanja i odgovore, alergije na hranu, alergije na lekove, alergije na insekte, retke alergijske poremećaje, kao što su mastocitoza, alergijska reakcija, ekcem, uključujući alergijski i atopijski ekcem, astmu, poput bronhijalne astme i autoimune astme, stanja koja uključuju infiltraciju mijeloidnih ćelija i T-ćelija i hronične inflamatorne odgovore.

Jedinjenja formule I predmetnog pronalaska takođe su korisna u lečenju infektivnih bolesti. Prema tome, mogu da budu korisna u lečenju virusnih oboljenja, naročito bolesti izazvanih infekcijom virusima izabranih iz grupe koja obuhvata papiloma virus, kao što je humani papiloma virus (HPV) i onih koji izazivaju genitalne čireve, obične čireve i kaluse, herpes simpleks virus (HSV), molluscum contagiosum, virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV), denga virus, variola virus, virus humane imunodeficijencije (HIV), citomegalovirus (CMV), varičela zoster virus (VZV), rinovirus, enterovirus, adenovirus, koronavirus (npr. SARS), grip, zauške i parainfluencu.

Mogu da budu korisna u lečenju bakterijskih oboljenja, naročito bolesti izazvanih infekcijom bakterijama izabranim iz grupe koja obuhvata mikobakterije, kao što su mycobacterium tuberculosis, mycobacterium avium i mycobacterium leprae. Jedinjenja formule I predmetnog pronalaska mogu dalje da budu korisna u lečenju drugih infektivnih bolesti, kao što su hlamidija, gljivična oboljenja, naročito gljivična oboljenja izabrana iz grupe koja obuhvata kandidijazu, aspergilozu i kriptokokalni meningitis, i parazitske bolesti poput Pneumocystis carnii, zapaljenja pluća, kriptosporidioze, histoplazmoze, toksoplazmoze, infekcije tripanozomoima i lišmanijaza.

Stoga, izraz „bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR” označavaju bolesti koje se mogu lečiti aktivacijom imunog sistema agonistima TLR8, a takve bolesti obuhvataju karcinom, autoimune bolesti, zapaljenja, sepsu, alergije, astmu, odbacivanje grafta, bolesti reakcije organizma na graft, imunodeficijenciju i infektivna oboljenja. U posebnom primeru, izraz „bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR” podrazumevaju karcinom, autoimune bolesti, zapaljenja, sepsu, alergije, astmu, odbacivanje grafta, bolesti reakcije organizma na graft, imunodeficijenciju i infektivna oboljenja.

U posebnom aspektu, izraz „bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR” povezuje se karcinomom izabranim iz grupe koja obuhvata karcinom bešike, karcinom glave i vrata, karcinom jetre, karcinom prostate, kolorektalni karcinom, karcinom bubrega, karcinom dojke, karcinom pluća, karcinom jajnika, karcinom grlića materice, karcinom pankreasa, karcinom creva i debelog creva, karcinom želuca, karcionom tirodine žlezde, melanom, tumori mozga i kože i maligniteti koji utiču na koštanu srž, poput leukemije i limfoproliferativnih sistema, kao što su Hodžkinsov limfom i neHodžkinsov limfom; uključujući prevenciju (npr. vakcinacijom) i lečenje metastaznog karcinoma i vraćanje tumora, kao i paraneoplastičnih sindroma.

Predmetni pronalazak se odnosi i na farmaceutske kompozicije koje se sastoje od goredefinisanih jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljivog nosača i/ili držača. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije korisne za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR.

Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na goredefinisana jedinjenja formule I za upotrebu u obliku terapeutski aktivne supstance, naročito u obliku terapeutski aktivne supstance za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR. U posebnom primeru, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I za upotrebu u lečenju karcinoma, autoimunih bolesti ili infektivnih bolesti izabranih iz grupe koja obuhvata virusna oboljenja, bakterijska oboljenja, gljivična oboljenja i parazitske bolesti.

U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak lečenja bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR, a taj postupak obuhvata primenu terapeutski aktivne količine jedinjenja formule I na ljudsko biće ili životinju. U posebnom primeru, predmetni pronalazak se odnosi na postupak lečenja karcinoma i infektivnih bolesti izabranih iz grupe koja obuhvata virusna oboljenja, bakterijska oboljenja, gljivična oboljenja i parazitske bolesti.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule I na prethodno definisan način za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR.

Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I na prethodno definisan način za pripremu lekova potrebnih za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR. U posebnom primeru, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu goredefinisanih jedinjenja formule I za pripremu lekova potrebnih za lečenje karcinoma, autoimunih bolesti ili infektivnih bolesti izabranih iz grupe koja obuhvata virusna oboljenja, bakterijska oboljenja, gljivična oboljenja i parazitske bolesti.

U daljem aspektu, jedinjenja formule I mogu se naći u kombinaciji s jednim ili više dodatnih modaliteta lečenja u režimu lečenja karcinoma.

Pored primene jedinjenja predmetnog pronalaska, kombinaciona terapija obuhvata pomoćnu upotrebu jednog ili više modaliteta koji su efikasni u lečenju karcinoma. Takvi modaliteti obuhvataju, bez ograničenja, hemoterapijske agense, imunoterapijske agense, antiangiogene agense, citokine, hormone, antitela, polinukleotide, radijacijske i fotodinamičke terapeutske agense. U konkretnom aspektu, kombinaciona terapija može se koristiti za sprečavanje vraćanja karcinoma, inhibiciju metastaza ili rasta i/ili širenja karcinoma ili metastaza. U smislu ovog dokumenta, „u kombinaciji” podrazumeva da se jedinjenje formule I primenjuje kao deo terapijskog režima koji se sastoji od jednog ili više dodatnih modaliteta lečenja, kao što je prethodno navedeno. Stoga se predmetni pronalazak odnosi i na postupak lečenja karcinoma, a taj postupak obuhvata primenu terapeutski aktivne količine jedinjenja formule I, u kombinaciji s jednim farmaceutski aktivnim jedinjenjem ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja, na ljudsko biće ili životinju.

Jedinjenja formule I mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji s jednim modalitetom lečenja ili s više modaliteta lečenja za lečenje autoimune bolesti.

Pored primene jedinjenja predmetnog pronalaska, kombinaciona terapija obuhvata pomoćnu upotrebu jednog ili više modaliteta koji pomažu u prevenciji ili lečenju autoimune bolesti. Takvi modaliteti obuhvataju, bez ograničenja, hemoterapijske agense, imunoterapijske agense, antiangiogene agense, citokine, hormone, antitela, polinukleotide, radijacijske i fotodinamičke terapeutske agense. U smislu ovog dokumenta, „u kombinaciji” podrazumeva da se jedinjenje formule I primenjuje kao deo terapijskog režima koji se sastoji od jednog ili više dodatnih modaliteta lečenja, kao što je prethodno navedeno. Stoga se predmetni pronalazak odnosi i na postupak lečenja autoimune bolesti, a taj postupak obuhvata primenu terapeutski aktivne količine jedinjenja formule I, u kombinaciji s jednim farmaceutski aktivnim jedinjenjem ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja, na ljudsko biće ili životinju.

U daljem aspektu, jedinjenja formule I mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji s jednim modalitetom lečenja ili s više modaliteta lečenja za lečenje infektivnih bolesti.

Pored primene jedinjenja predmetnog pronalaska, kombinaciona terapija obuhvata pomoćnu upotrebu jednog ili više modaliteta koji pomažu u prevenciji ili lečenju infektivnih bolesti. Takvi modaliteti uključuju, bez ograničenja, antivirusne agense, antibiotike i antigljivične agense. U smislu ovog dokumenta, „u kombinaciji” podrazumeva da se jedinjenje formule I primenjuje kao deo terapijskog režima koji se sastoji od jednog ili više dodatnih modaliteta lečenja, kao što je prethodno navedeno. Stoga se predmetni pronalazak odnosi i na postupak lečenja infektivnih bolesti, a taj postupak obuhvata primenu terapeutski aktivne količine jedinjenja formule I, u kombinaciji s jednim farmaceutski aktivnim jedinjenjem ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja, na ljudsko biće ili životinju.

Farmakološki test

Sledeći testovi su sprovedeni kako bi se odredila aktivnost jedinjenja formule I:

Za ispitivanje aktivnosti TLR8 i TLR7, koriste se HEK-Blue humane TLR8 ili TLR7 ćelije (Invivogen, San Diego, CA, USA), datim redosledom. Ove ćelije su projektovana za ispitivanje stimulacije humanih receptora TLR8 ili TLR7 nadgledanjm aktivacije NF-κB. SEAP (sekretovana embrionalna alkalna fosfataza) reporterski gen je postavljen pod kontrolom IFN-b minimalnog promotera sjedinjenog s pet NF-κB i AP-1 mesta vezivanja. Stoga se reporterska ekspresija reguliše NF-κB promoterom nakon stimulacije humanih TLR8 ili TLR7 tokom 20 sati. Aktivnost SEAP reportera u supernatantu ćelijske kulture utvrđena je pomoću kompleta Quanti Blue (Invivogen, San Diego, Ca, USA) na talasnoj dužini od 640 nm, medija za detekciju koji postaje ljubičast/plav u prisustvu alkalne fosfataze. EC50vrednosti su određene korišćenjem softvera Activity Base analysis (ID Business Solution, Limited).

Jedinjenja u skladu s formulom I imaju aktivnost (EC50vrednost) u gorenavedenom testu humanog TLR8 u opsegu od 0,01 nM do 0,05 µM, preciznije od 0,001 nM do 0,03 µM, pri čemu je aktivnost (EC50vrednost) u gorenavedenom testu humanog TLR7 veća od 10 µM, u opsegu od 12 µM do > 100 µM, što znači da jedinjenja pokazuju visoku selektivnost prema humanom TLR8.

Na primer, sledeća jedinjenja su pokazala sledeće EC50vrednosti u goreopisanom testu:

Farmaceutske kompozicije

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti kao medikamenti, npr. u obliku farmaceutskih preparata za enteralnu, parenteralnu ili topikalnu primenu. Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti putem sistemske (npr. parenteralne) ili lokalne (npr. topikalne ili intralezionalne injekcije) primene. U nekim slučajevima, farmaceutska formulacija se primenjuje topikalno, parenteralno, oralno, vaginalno, intrauterinski, intranazalno ili putem inhalacije. U skladu s ovdenavedenim opisom, određena tkiva mogu da budu poželjnije mete agonista TLR. Stoga, primena agonista TLR na limfne čvorove, slezinu, koštanu srž, krv, kao i tkivo izloženo virusu predstavlja poželjna mesta primene.

U jednom aspektu, farmaceutska formulacija, koja se sastoji od jedinjenja formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, primenjuje se parenteralno. Parenteralni načini primene uključuju, bez ograničenja, transdermalnu, transmukozalnu, nazofaringealnu, pulmonarnu i direktnu injekciju. Parenteralna primena injekcijom može da se obavi bilo kojim parenteralnim putem injekcije uključujući, bez ograničenja, intravenozno (IV), uključujući bolus i infuziju (npr. brzo ili polako), intraperitonealno (IP), intramuskularno (IM), supkutano (SC) i intradermalno (ID). Transdermalna i transmukozalna primena može se ostvariti, na primer, pomoću uključivanja nosača (npr. dimetilsulfoksid, DMSO), primenom električnih impulsa (npr. jonoforezom) ili njihovom kombinacijom. Dostupan je niz uređaja koji se mogu koristiti za transdermalnu primenu. Formulacije jedinjenja formule I pogodne za parenteralnu primenu obično su formulisane u vodi prečišćenoj prema standardu USP ili vodi za injekcije i mogu takođe sadržati pH pufere, soli, punila, konzervanse i druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente.

Transdermalna primena se ostvaruje nanošenjem kreme, rastvora, gela, itd. koji imaju sposobnost omogućavanja agonistima TLR da prodru u kožu i uđu u krvotok. Kompozicije pogodne za transdermalnu primenu uključuju, bez ograničenja, farmaceutski prihvatljive suspenzije, ulja, kreme i masti koje se nanose direktno na kožu ili se nalaze u zaštitnom nosaču, kao što je transdermalni uređaj (takozvani „flaster”). Primeri odgovarajućih krema, masti i slično mogu se naći, na primer, u priručniku za lekare „Physician's Desk Reference”. Transdermalna transmisija može se postići i jonoforezom, na primer, koristeći uređaje u slobodnoj prodaji koji neprestano isporučuju proizvod kroz ubod na kožu tokom nekoliko dana ili duže. Upotreba ovog postupka obezbeđuje kontrolisanu transmisiju farmaceutskih kompozicija u relativnom velikim koncentracijama, obezbeđuje infuziju kombinacije lekova i dozvoljava istovremenu upotrebu apsorpcionog promotera. Primena transdermalnim ili transmukoznim putem može da bude neprekidna ili pulsna.

Pulmonarna primena se ostvaruje inhalacijom, a uključuje puteve primene kao što su: intranazalni, transbronhijalni i transalveolarni put. Formulacije jedinjenja formule I odgovarajuće za primenu putem inhalacije uključuju, bez ograničenja, tečne suspenzije za formiranje aerosola, kao i praškaste oblike za sisteme suve inhalacije. Uređaji pogodni za primenu inhalacije uključuju, bez ograničenja, atomizere, isparivače, nebulizatore i uređaje za suvu inhalaciju. Druge metode isporuke u respiratornu mukozu uključuju isporuku tečnih formulacija, kao što su kapi za nos. Primena inhalacije se poželjno ostvaruje u diskretnim dozama (npr. putem inhalatora s propisanom dozom), iako se isporuka slična infuziji može postići upotrebom nebulizatora.

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primenjivati i oralno, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula.

Proizvodnja farmaceutskih preparata može se sprovesti na način poznat svakom stručnjaku u ovoj oblasti uvođenjem opisanih jedinjenja formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, poželjno u kombinaciji s drugim terapeutski vrednim supstancama, u galenski preparat za primenu zajedno s odgovarajućim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tečnim nosačima materijala i, po želji, uobičajenim farmaceutskim adjuvantima.

Odgovarajući nosači materijala nisu samo neorganski nosači već i organski nosači materijala. Stoga, na primer, laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli mogu se koristiti, na primer, kao nosači materijala za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule. Odgovarajući nosači materijala za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli (u zavisnosti od prirode aktivnih supstanci možda, u slučaju mekih želatinskih kapsula, nisu potrebni nosači). Pogodni nosači materijala za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer i slično. Pogodni nosači materijala za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol i biljna ulja. Odgovarajući nosači materijala za supozitorije su, na primer, prirodna ili čvrsta ulja, voskovi, masti, polutvrdi ili tečni polioli. Odgovarajući nosači materijala za topikalne preparate su gliceridi, polusintetički i sintetički glideridi, hidrogenizovana ulja, tečni voskovi, tečni parafini, tečni masni alkoholi, steroli, polietilenski glikoli i derivati celuloze.

Prilikom izbora farmaceutskih adjuvanata razmatraju se uobičajeni stabilizatori, konzervansi, sredstva za kvašenje i emulgatori, agensi za poboljšanje konzistencije, agensi za poboljšanje ukusa, soli za izmenu osmotskog pritiska, puferske supstance, solubilizatori, boje, agensi za maskiranje i antioksidansi.

Doza jedinjenja fomule I može da varira u širokim granicama u zavisnosti od toga koja se bolest kontroliše, starosti i pojedinačnog stanja pacijenta, načina primene, te se svakako prilagođava individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. Za odrasle pacijente u obzir dolazi dnevna doza od 1 mg do 1000 mg, posebno oko 1 mg do 300 mg. U zavisnosti od ozbiljnosti bolesti i preciznog farmakokinetičkog profila, jedinjenje se može primeniti uz jednu ili više dnevnih doznih jedinica npr. u okviru 1 do 3 dozne jedinice.

Farmaceutski preparati obično sadrže oko 1 mg − 500 mg, poželjno 1 mg − 100 mg, jedinjenja fomule I.

Niženavedeni primeri C1 do C3 ilustruju tipičnu kompoziciju predmetnog pronalaska, ali služe isključivo kao primeri.

Primer C1

Film tablete koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajen način:

Aktivni sastojak je prosejan i pomešan sa mikrokristalnom celulozom, a smeša je granulisana rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat je zatim pomešan sa natrijum-skrobglikolatom i magnezijum-stearatom, pa komprimovan, dajući jezgra od 120, odnosno 350 mg. Jezgra su lakirana vodenim rastvorom / suspenzijom gorepomenute film obloge.

Primer C2

Kapsule koe sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:

Sastojci Po kapsuli

Jedinjenje formule I 25,0 mg

Laktoza 150,0 mg

Kukuruzni skrob 20,0 mg

Talk 5,0 mg

Komponente se prosejavaju i mešaju, pa pune u kapsule veličine 2.

Primer C3

Injekcioni rastvori mogu imati sledeći sastav:

Jedinjenje formule I 3,0 mg

Polietilen-glikol 400 150,0 mg

Sirćetna kiselina u dovoljnoj količini do pH 5,0 Voda za injekcione rastvore do 1,0 ml

Aktivni sastojak je rastvoren u smeši polietilen-glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH je podešen na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodatkom preostale količine vode. Rastvor je filtriran, sipan u ampule uz odgovarajući višak i sterilisan.

Niženavedeni primeri detaljnije predstavljaju predmetni pronalazak. Međutim, ne služe da ograniče njegov opseg ni na koji način.

Primeri

Ovdekorišćene skraćenice:

BOC2O = di-tert-butil dikarbonat, Boc = t-butil karbamat, calc’d = izračunato, CD3OD = deuterisani metanol, d = dan, DIPEA = N,N-diizopropiletilamin, DCM = dihlorometan, DMAP: 4-dimetilaminopiridin, DMF-DMA: N,N-dimetilformamid dimetil-acetal, EA = etil-acetat ili EtOAc, EC50= polovina koncentracije maksimalnog dejstva, EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, h ili hr = čas, HOBT = N-hidroksibenzotriazol, HBTU= O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat, DMAP = 4-dimetilaminopiridin, TBAI = N,N,N-tributil-1-butanaminjod, HPLC = tečna hromatografija visokih performansi, HPLC-UV = tečna hromatografija visokih performansi s detektorom ultravioletnog zračenja, Hz = herc, mg = milligram, MHz = megaherc, min = minut(i), mL = millilitar, mm = millimetar, mM = mmol/L, mmol = millimol, MS = masene spektometrija, MW = molekularna težina, NMR = nuklearno-magnetno-rezonantna spektroskopija, PE = petrolejeter, prep-HPLC = preparativna tečna hromatografija visokih performansi, rt = sobna temperatura, sat. = zasićen, TBS = tert-butildimetilsilil, sxt = sekstet, TEA = trietilamin, TFA = trifluorosirćetna kiselina, THF = tetrahidrofuran, µM = mikromol/L, µm = mikrometar, UV = detektor ultravioletnog zračenja, OD = optička gustina, Pd(dppf)2Cl2= [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(II), TLR8 = receptor 8 sličan Tolu, TLR7 = receptor 7 sličan Tolu, NF-κB = nuklearni faktor kapa B, SEAP = sekretovana embrionalna alkalna fosfataza, IFN-β = interferon-beta.

Primer A − priprema ključnih intermedijarnih proizvoda A

2-amino-8-metoksikarbonil-3H-1-benzazepin-4-karboksilna kiselina

Detaljan sintetski put prikazan je u Šemi 2.

a) Priprema jedinjenja B

U rastvor metil 4-metil-3-nitrobenzoata (100 g, 0,51 mol) u DMF (1 l) dodat je DMF-DMA (73 g, 0,61 mol). Reakciona smeša je zagrevana 18 h na 105° C. Zatim je rastvarač uklonjen in vacuo za dobijanje metil 4-(2-(dimetilamino)vinil)-3-nitrobenzoata (jedinjenje B, 127 g, sirovo) koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS: calc’d 251 (M+H)<+>, izmereno 251 (M+H)<+>.

b) Priprema jedinjenja C

Rastvoru NaIO4(327 g, 1,53 mol) u mešavini rastvarača THF (1,3 L) i vode (2,0 L) dodat je rastvor THF (0,7 L) methyil 4-(2-(dimetilamino)vinil)-3-nitrobenzoatu (jedinjenje A, 127 g, 0,51 mol) na 10° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 18 h, smeša je filtrirana, a zatim ekstrahovana pomoću EA. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE:EA = 20:1-10:1) za dobijanje metil 4-formil-3-nitrobenzoata (jedinjenje C, 84 g, 79%) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 210 (M+H)<+>, izmereno 210 (M+H)<+>.

c) Priprema jedinjenja D

Rastvoru tert-butil 2-(trifenilfosforaniliden)acetata (300 g, 0,797 mol) u EA (2 L) dodat je 2-bromoacetonitril (57 g, 0,479 mol) na 25° C. Reakciona smeša je mešana pri refluksu tokom 18 sati. Nakon rashlađivanja na sobnu temperaturu, čvrsta supstanca je filtrirana, a filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen trituracijom od EA i PE (200 mL, 2,5:1) za dobijanje željenog proizvoda tert-butil 3-cijano-2-(trifenilfosforaniliden)propanoata (jedinjenje D, 125 g, 63%) u obliku bele čvrste materije. MS: calc’d 416 (M+H)<+>, izmereno 416 (M+H)<+>.

d) Priprema jedinjenja E

Rastvoru 4-formil-3-nitrobenzoata (jedinjenje C, 50 g, 0,24 mol) u toluenu (600 mL) dodat je tert-butil 3-cijano-2-(trifenilfosforanyiliden)propanoat (jedinjenje D, 109 g, 0,26 mol) na 25° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 18 h, hlađena je u ledenoj kupki tokom jednog sata. Talog je prikupljen i osušen kako bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste materije. Filtrat je koncentrovan i tretiran EtOH (120 mL). Nerastvoreni materijal je filtriran, a filtrat je koncentrovan za dobijanje dodatne količine željenog proizvoda. Ove dve serije su kombinovane radi dobijanja metil 4-(3-(tert-butoksi)-2-(cijanometil)-3-oksoprop-1-en-1-il)-3-nitrobenzoata (jedinjenje E, 60 g, 72%). MS: calc’d 347 (M+H)<+>, izmereno 347 (M+H)<+>.

e) Priprema jedinjenja F

Rastvoru metil 4-(3-(tert-butoksi)-2-(cijanometil)-3-oksoprop-1-en-1-il)-3-nitrobenzoata (jedinjenje E, 30 g, 87 mmol) u AcOH (450 mL) dodato je Fe u prahu (29,1 g, 520 mmol) na 60° C. Nakon što je reakciona smeša zagrejana na 85° C nakon 3 sata, filtrirana je kroz sloj celita, a talog je ispran sirćetnom kiselinom. Filtrat je koncentrovan in vacuo, a ostatak je pažljivo bazifikovan pomoću vodenog rastvora zas. NaHCO3(300 mL). Zatim je dodat EA (600 ml). Smeša je filtrirana kroz sloj celita, a talog ispran etil-acetatom (200 ml). Filtrat je zatim ispran vodom, osušen iznad Na2SO4i koncentrisan in vacuo radi dobijanja 4-tert-butil 8-metil 2-amino-3H-benzo[b]azepin-4,8-dikarboksilata (jedinjenje F, 25 g, 93%) u obliku svetložute čvrste materije. MS: calc’d 317 (M+H)<+>, izmereno 317 (M+H)<+>.

f) Priprema jedinjenja A

Rastvoru 4-tert-butil 8-metil 2-amino-3H-benzo[b]azepin-4,8-dikarboksilata (jedinjenje F, 25 g, 80 mmol) u dioksanu (400 mL) dodat je 1 M rastvora HCl u dioksanu (600 mL) na 0° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 18 h, koncentrovana je in vacuo za dobijanje hidrohlorida 2-amino-8-(metoksikarbonil)-3H-benzo[b]azepin-4-karboksilne kiseline (jedinjenje A, 25 g, sirovo) koji je korišćen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja. MS: calc’d 261 (M+H)<+>, izmereno 261 (M+H)<+>.

Primer B − priprema ključnih intermedijarnih proizvoda J

2-(tert-butoksikarbonilamino)-4-(dipropilkarbamoil)-3H-1-benzazepin-8-karboksilna kiselina

Detaljan sintetski put prikazan je u Šemi 3.

g) Priprema jedinjenja G

Smeši hidrohlorida 2-amino-8-(metoksikarbonil)-3H-benzo[b]azepin-4-karboksilne kiseline (jedinjenje A, 19 g, 64 mmol), HBTU (29 g, 77 mmol), DIPEA (33 g, 257 mmol) u DML (400 mL) dodat je di-n-propilamin (13 g, 128 mmol) na 0° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 20° C tokom 2 h, ugašena je zas. NH4Cl (500 mL), razređena H2O (1 L), pa ekstrahovana pomoću EA (300 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (300 mL × 2), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani za dobijanje sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE:EA = 1:1) za dobijanje metil 2-amino-4-(dipropilkarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-karboksilat(jedinjenje G, 18 g, 82%) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 344 (M+H)<+>, izmereno 344 (M+H)<+>.

h) Priprema jedinjenja H

Smeši metil 2-amino-4-(dipropilkarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-karboksilata (jedinjenje G, 18 g, 53 mmol) i TEA (16 g, 157 mmol) u DCM (300 mL) dodat je Boc2O (17 g, 79 mmol) na 0° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 20° C tokom 16 h, ugašena je zas. NH4Cl (300 mL), razređena H2O (500 L), pa ekstrahovana pomoću EA (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL × 2), osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani za dobijanje sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE:EA = 3:1) za dobijanje metil 2-((tert-butoksikarbonil)amino)-4-(dipropilkarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-karboksilat (jedinjenje H, 21 g, prinos: 91%) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 444 (M+H)<+>, izmereno 444 (M+H)<+>.

i) Priprema jedinjenja J

Rastvoru metil 2-((tert-butoksikarbonil)amino)-4-(dipropilkarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-karboksilat (jedinjenje H, 5,0 g, 11,3 mmol) u THE/ H2O (1/1, 100 mL,) dodat je vodeni rastvor LiOH (1 M, 17 mL, 17 mmol) na 0° C. Zatim je smeša zagrejana na 25° C i mešana tokom 6 sati. Smeša je sipana u ledenu vodu (150 mL), acidifikovana vodenim rastvorom limunske kiseline (5%) na pH = 5 i ekstrahovana pomoću EtOAc (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL × 2), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo za dobijanje 2-(tert-butoksikarbonilamino)-4-(dipropilkarbamoil)-3H-1-benzazepin-8-karboksilna kiselina (jedinjenje J, 4,0 g, 83.3 %) u obliku žute čvrste materije.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 7,78-7,72 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,14 (s, 6H), 1,54 (br. s., 4H), 1,44 (s, 9H), 0,80 (br. s., 6H). MS: calc’d 430 (M+H)<+>, izmereno 430 (M+H)<+>.

Primer 1

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Primer 1 može se pripremiti prema opštoj proceduri datoj u Šemi 1. Detaljan sintetski put prikazan je u Šemi 4.

Priprema primera 1:

Rastvoru 2-(tert-butoksikarbonilamino)-4-(dipropilkarbamoil)-3H-1-benzazepin-8-karboksilna kiselina (jedinjenje J, 80 mg, 0,186 mmol) u DCM (4 mL) dodat je EDCI (49 mg, 0,466 mmol), HOBT (19,6 mg, 0,220 mmol), DIPEA (96 mg, 0,744 mmol) i DMAP (6 mg, 0,046 mmol) na 10° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 30 minuta, dodat je piridin-3-amin (27 mg, 0,280 mmol) i mešanje reakcione smeše nastavljeno preko noći. Dodata je voda (2 ml), te je smeša ekstrahovana pomoću DCM (10 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran 5-procentnom limunskom kiselinom, zas. NaHCO3, pa koncentrovan radi dobijanja sirovog proizvoda K (70 mg), koji je rastvoren u DCM (1,5 mL). Ovom rastvoru DCM dodat je rastvor TLA (566 mg, 4,9 mmol) u DCM (0,5 mL) na 0° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 20° C tokom 4 h, koncentrovana je, a ostatak bazifikovan na pH 8 pomoću zas. NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan in vacuo radi dobijanja sirovog proizvoda koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC radi dobijanja 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid (Primer 1, 6,7 mg) u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm = 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,29-8,14 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 4,9, 8,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,41 (d, J = 9,8 Hz, 4H), 2,74 (s, 2H), 1,63-1,56(m, 4H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H). MS: calc’d 406 (M+H)<+>, izmereno 406 (M+H)<+>.

Primer 2

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći pirimidin-5-amin umesto piridin-3-amina. Primer 2 je dobijen kao bela čvrsta materija (5,1 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 9,18 (s, 2H), 9,03-8,95 (m, 1H), 8,71-8,54 (m, 1H), 7,80-7,62 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 1H), 6,85-6,76 (m, 1H), 3,58-3,37 (m, 4H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,02-1,86 (m, 4H), 0,95 (br. s., 6H). MS: calc’d 407 (M+H)<+>, izmereno 407 (M+H)<+>.

Primer 3

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(4-piridil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći pirimidin-4-amin umesto piridin-3-amina. Primer 3 je dobijen u obliku žute čvrste materije (15 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 12,02-11,94 (m, 1H), 10,09-10,00 (m, 1H), 9,24-9,16 (m, 1H), 8,85-8,75 (m, 2H), 8,48-8,40 (m, 2H), 8,17-8,10 (m, 1H), 8,08-8,03 (m, 1H), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,38 (br. s., 6H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 1,03-0,67 (m, 6H). MS: calc’d 406 (M+H)<+>, izmereno 406 (M+H)<+>.

Primer 4

2-Amino-N8-fenil-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći anilin umesto piridin-3-amina. Primer 4 je dobijen kao bela čvrsta materija (30 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 10,49-10,40 (m, 1H), 9,96-9,87 (m, 1H), 9,09-8,97 (m, 1H), 8,03-7,91 (m, 2H), 7,82-7,67 (m, 3H), 7,43-7.,32 (m, 2H), 7,20-7,09 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 3,31-3,14 (m, 6H), 1,69-1,45 (m, 4H), 1,04-0,69 (m, 6H). MS: calc’d 405 (M+H)<+>, izmereno 405 (M+H)<+>.

Primer 5

2-amino-N8-[6-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil ((5-aminopiridin-2-il)metil)karbamat umesto piridin-3-amina. Primer 5 je dobijen kao siva guma (17 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 10,05 (br, s., 1H), 9,22 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,46 (br, s., 3H), 8,30 (dd, J = 2,26, 8,53 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,16 Hz,1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,18 (d, J = 5,65 Hz, 2H), 3,29−3,39 (m, 6H), 1,52−1,65 (m, 4H), 0,74−0,98 (m, 6H). MS: calc’d 435 (M+H)<+>, izmereno 435 (M+H)<+>.

Primer 6

2-amino-N8-[5-(hidroksimetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 5-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)piridin-3-amin (jedinjenje 6A) umesto piridin-3-amina. Primer 6 јe dobijen u obliku žute gume (9,6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,55−9,47 (m, 1H), 8,85−8,78 (m, 1H), 8,63−8,58 (m, 1H), 8,14−8,04 (m, 2H), 7,81−7,73 (m, 1H), 7,17−7,12 (m, 1H), 4,87−4,78 (m, 2H), 3,56−3,38 (m, 6H), 1,79−1,64 (m, 4H), 1,10−0,86 (m, 6H). MS: calc’d 436 (M+H)<+>, izmereno 436 (M+H)<+>.

Priprema 5-(((tert-butildimetilsilil)oksi)metil)piridin-3-amina(jedinjenje 6A):

Smeši (5-aminopiridin-3-il)metanola (100 mg, 0,8 mmol) i imidazola (160 mg, 2,4 mmol) u DMF (3 mL) dodat je TBSCl (145 mg, 1,0 mmol) na 0° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 20° C tokom 16 sati, dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (3 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. NH4Cl, slanim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani radi dobijanja 5-(((tert-butildimetilsilil)oksi)metil)piridin-3-amina (jedinjenje 6A) (110 mg) koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS: calc’d 239 (M+H)<+>, izmereno 239 (M+H)<+>.

Primer 7

2-amino-N8-[6-(hidroksimetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 6, koristeći (5-aminopiridin-2-il)metanol umesto (5-aminopiridin-3-il)metanola. Primer 7 je dobijen kao žuta guma (17 mg).

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,53 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,49 (br, s., 4H), 3,42 (s, 2H), 1,72 (sxt, J = 7,38 Hz, 4H), 0,97 (dd, J = 7,34, 14,87 Hz, 6H). MS: calc’d 436 (M+H)<+>, izmereno 436 (M+H)<+>.

Primer 8

2-amino-N8-(3-metilsulfonilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći (3-metilsulfonilf)-anilin umesto piridin-3-amina. Primer 8 je dobijen kao žuta čvrsta materija (12,1 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,52−8,44 (m, 1H), 8,10−8,04 (m, 1H), 8,04−7,98 (m, 2H), 7,81−7,63 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 3,49 (br, s., 4H), 3,42−3,37 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 0,99 (br, s., 6H). MS: calc’d 483 (M+H)<+>, izmereno 483 (M+H)<+>.

Primer 9

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-5-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tiazol-5-amin umesto piridin-3-amina. Primer 9 je dobijen kao žuta čvrsta materija (17,4 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm= 12,16−12,07 (m, 1H), 10,02−9,92 (m, 1H), 9,16−9,05 (m, 1H), 8,73−8,67 (m, 1H), 8,09−7,97 (m, 2H), 7,94−7,87 (m, 1H), 7,79−7,70 (m, 1H), 7,10−7,00 (m, 1H), 3,42−3,25 (m, 6H), 1,67−1,48 (m, 4H), 1,00−0,70 (m, 6H). MS: calc’d 412 (M+H)<+>, izmereno 412 (M+H)<+>.

Primer 10

2-amino-N8-(4-hlorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 4-hloroanilin umesto piridin-3-amina. Primer 10 je dobijen kao žuta čvrsta materija (14,8 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,94−8,00 (m, 2H), 7,69−7,78 (m, 3H), 7,37−7,43 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 3,50 (br, s, 4H), 3,34 (s, 2H), 1,72 (sxt, J = 7,50 Hz, 4H), 0,98 (br, s., 6H). MS: calc’d 439 (M+H)<+>, izmereno 439 (M+H)<+>

Primer 11

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-2-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tiazol-2-amin umesto piridin-3-amina. Primer 11 je dobijen kao bela čvrsta materija (44 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL−d4) δ ppm = 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,94 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 1,71−1,65 (m, 4H), 0,96−0,89 (m, 6H). MS: calc’d 412 (M+H)<+>, izmereno 412 (M+H)<+>.

Primer 12

2-amino-N8-(3-metilimidazol-4-il)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 1-metl-1H-imidazol-5-amin umesto piridin-3-amina. Primer 12 je dobijen kao žuta čvrsta materija (12 mg).

<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,99−8,92 (m, 1H), 8,12−8,00 (m, 2H), 7,79−7,72 (m, 1H), 7,71−7,65 (m, 1H), 7,17−7,09 (m, 1H), 3,96−3,84 (m, 3H), 3,58−3,37 (m, 6H), 1,83−1,62 (m, 4H), 1,09−0,86 (m, 6H). MS: calc’d 409 (M+H)<+>, izmereno 409 (M+H)<+>.

Primer 13

2-amino-N8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 4-fluoroanilin umesto piridin-3-amina. Primer 13 je dobijen kao žuta čvrsta materija (22 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,94−8,01 (m, 2H), 7,67−7,79 (m, 3H), 7,09−7,21 (m, 3H), 3,49 (br, s., 4H), 3,33−3,35 (m, 2H), 1,72 (sxt, J = 7,48 Hz, 4H), 0,97 (br, s., 6H). MS: calc’d 423 (M+H)<+>, izmereno 423 (M+H)<+>.

Primer 14

2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći m-toluidin umesto piridin-3-amina. Primer 14 je dobijen kao bela čvrsta materija (38 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,93−8,01 (m, 2H), 7,67−7,74 (m, 1H), 7,49−7,59 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 3,49 (br, s., 4H), 3,39 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,72 (sxt, J = 7,45 Hz, 4H), 0,98 (br, s., 6H). MS: calc’d 419 (M+H)<+>, izmereno 419 (M+H)<+>.

Primer 15

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirolidin-1-karbonil)fenil]-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći (3-aminofenil)-(pirolidin-1-il)metanon (jedinjenje 15A) umesto piridin-3-amina. Primer 15 je dobijen kao žuta guma (15 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,94−8,04 (m, 3H), 7,84 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,64 (t J = 6,90 Hz, 2H), 3,43−3,58 (m, 6H), 3,40 (s, 2H), 1,91−2,08 (m, 4H), 1,66−1,78 (m, 4H), 0,87−1,07 (m, 6H). MS: calc’d 502 (M+H)<+>, izmereno 502 (M+H)<+>.

Priprema (3-aminofenil)(pirolidin-1-il)metanona (jedinjenje 15A):

Smeši 3-aminobenzojeve kiseline (500 mg, 3,6 mmol), HBTU (1,6 g, 4,3 mmol), DIPEA (930 mg, 7,2 mmol) u DMF (50 mL) dodat je pirolidin (380 mg, 5,4 mmol) na 0° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 20° C tokom 16 h, ugašena je zas. NH4Cl (50 mL), razređena H2O (200 L), pa ekstrahovana pomoću EA (100 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL × 2), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani radi dobijanja sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE: EA = 1:1) radi dobijanja (3-aminofenil)(pirolidin-1-il)metanona (jedinjenje 15A, 400 mg, 60%) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 191 (M+H)<+>, izmereno 191 (M+H)<+>.

Primer 16

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[5-(pirolidin-1-karbonil)-3-piridil]-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći (5-aminopiridin-3-il)-(pirolidin-1-il)metanon (jedinjenje 16A) umesto piridin-3-amina. Primer 16 je dobijen kao žuta guma (3,1 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,39−9,32 (m, 1H), 8,83−8,66 (m, 2H), 8,13−8,02 (m, 2H), 7,80−7,72 (m, 1H), 7,18−7,11 (m, 1H), 3,72−3,56 (m, 4H), 3,55−3,43 (m, 4H), 3,42−3,38 (m, 2H), 2,14−1,93 (m, 4H), 1,81−1,63 (m, 4H), 1,08−0,81 (m, 6H). MS: calc’d 503 (M+H)<+>, izmereno 503 (M+H)<+>.

Priprema (5-aminopiridin-3-il)(pirolidin-1-il)metanona (jedinjenje 16A):

Rastvoru 5-nitronikotinske kiseline (200 mg, 1,19 mmol) u DCM (4 mL) dodat je HBTU (544 mg, 1,43 mmol), DIPEA (307 mg, 2,38 mmol) i pirolidin (101 mg, 1,43 mmol) na 0° C. Reakciona smeša je mešana na 25° C tokom 18 sati. Dodata je voda (10 mL), pa je smeša ekstrahovana pomoću EA (10 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE:EA = 1:1) za dobijanje željenog proizvoda (5-nitropiridin-3-il)(pirolidin-1-il)metanon (240 mg, 92%) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 222 (M+H)<+>, izmereno 222 (M+H)<+>.

Rastvoru (5-nitropiridin-3-il)(pirolidin-1-il)metanon (240 mg, 1,13 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je Pd/C(30 mg) na 25° C. Reakciona smeša je mešana na 25° C tokom 18 h pod pritiskom H2od 1 atmosfere. Smeša je filtrirana i koncentrovana radi dobijanja željenog proizvoda (5-aminopiridin-3-il)(pirolidin-1-il)metanona (jedinjenje 16A, 180 mg, 87%) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 192 (M+H)<+>, izmereno 192 (M+H)<+>.

Primer 17

2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[2-(3-aminofenil)etil]karbamat umesto piridin-3-amina. Primer 17 je dobijen kao bela čvrsta materija (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,70−7,99 (m, 3H), 7,50−7,68 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,90−7,07 (m, 1H), 3,47 (br, s., 4H), 3,33 (dt, J = 3,1, 1,6 Hz, 2H), 3,14−3,27 (m, 2H), 3,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,54−1,81 (m, 4H), 0,70−1,14 (m, 6H). MS: calc’d 448 (M+H)<+>, izmereno 448 (M+H)<+>.

Primer 18

2-amino-N8-(5-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 5-metilpiridil-3-amin umesto piridin-3-amina. Primer 18 je dobijen (12,5 mg) kao žuta čvrsta materija.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 10,39−10,32 (m, 1H), 8,79−8,72 (m, 1H), 8,18−8,05 (m, 2H), 7,70−7,63 (m, 1H), 7,52−7,37 (m, 2H), 6,98−6,85 (m, 2H), 6,81−6,75 (m, 1H), 3,31−3,28 (m, 4H), 2,77−2,70 (m, 2H), 2,36−2,29 (m, 3H), 1,66−1,47 (m, 4H), 0,97−0,66 (m, 6H). MS: calc’d 420 (M+H)<+>, izmereno 420 (M+H)<+>.

Primer 19

2-amino-N8-(3-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 3-fluoroanilin umesto piridin-3-amina. Primer 19 je dobijen kao žuta čvrsta materija (50 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 10,6 (brs, 1H), 9,89 (brs, 1H), 8,98 (brs, 1H), 8,00−7,92 (m, 2H), 7,80−7,69 (m, 2H), 7,61−7,55 (m, 1H), 7,47−7,30 (m, 1H), 7,08−7,05 (m, 1H), 7,02−6,95 (m, 1H), 3,30−3,28 (m, 6H), 1,61−1,58 (m, 4H), 0,92−0,83 (m, 6H). MS: calc’d 423 (M+H)<+>, izmereno 423 (M+H)<+>.

Primer 20

2-amino-N8-(5-fluoro-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 5-fluoropiridin-3-amin umesto piridin-3-amina. Primer 20 je dobijen kao žuta čvrsta materija (8 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,32 (br, s., 1H), 8,55−8,83 (m, 2H), 8,03−8,16 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,10−7,18 (m, 1H), 3,49 (br, s., 4H), 3,42 (br, s., 2H), 1,72 (sxt, J = 7,28 Hz, 4H), 0,97 (d, J = 10,67 Hz, 6H). MS: calc’d 424 (M+H)<+>, izmereno 424 (M+H)<+>.

Primer 21

2-amino-N8-(2-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 2-metilpiridil-3-amin umesto piridin-3-amina. Primer 21 je dobijen kao žuta guma (60 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm= 11,01 (br, s., 1H), 10,04 (br, s., 1H), 9,22 (br, s., 1H), 8,64−8,71 (m, 1H), 8,55 (br, s., 1H), 8,01−8,13 (m, 2H), 7,90 (br, s., 1H), 7,76 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,37 (br, s., 6H), 2,66−2,75 (m, 3H), 1,53−1,65 (m, 4H), 0,75−0,98 (m, 6H). MS: calc’d 420 (M+H)<+>, izmereno 420 (M+H)<+>.

Primer 22

2-amino-N8-(6-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 6-metilpiridil-3-amin umesto piridin-3-amina. Primer 22 je dobijen kao žuta čvrsta materija (34,3 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 11,33−11,23 (m, 1H), 10,02−9,94 (m, 1H), 9,22−9,08 (m, 2H), 8,64−8,55 (m, 1H), 8,12−8,01 (m, 2H), 7,84−7,73 (m, 2H), 7,10−7,05 (m, 1H), 3,36−3,24 (m, 6H), 2,71−2,64 (m, 3H), 1,67−1,52 (m, 4H), 1,00−0,72 (m, 6H). MS: calc’d 420 (M+H)<+>, izmereno 420 (M+H)<+>.

Primer 23

2-amino-N8-(3,5-dimetilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 3,5-metilanilin umesto piridin-3-amina. Primer 23 je dobijen kao žuta čvrsta materija (16 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,35−3,61 (m, 4H), 3,21−3,23 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 1,49−1,86 (m, 4H), 0,59−1,20 ppm (m, 6H). MS: calc’d 433 (M+H)<+>, izmereno 433 (M+H)<+>.

Primer 24

2-amino-N8-[4-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[(4-aminofenil)metil]karbamat umesto piridin-3-amina. Primer 24 je dobijen kao žuta čvrsta materija (4 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,38−7,57 (m, 3H), 6,88−7,03 (m, 1H), 4,04−4,21 (m, 2H), 3,37−3,54 (m, 4H), 3,31(m, 2H), 1,54−1,80 (m, 4H), 0,65−1,11 ppm (m, 6H). MS: calc’d 434 (M+H)<+>, izmereno 434 (M+H)<+>.

Primer 25

2-amino-N8-[4-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[2-(4-aminofenil)etil]karbamat umesto piridin-3-amina. Primer 25 je dobijen kao žuta čvrsta materija (4 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 786−8,00 (m, 2H), 7,57−7,80 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,12−3,27 (m, 2H), 2,90−3,07 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 0,96 ppm (m, 6H). MS: calc’d 448 (M+H)<+>, izmereno 448 (M+H)<+>.

Primer 26

2-amino-N4-(3-hidroksipropil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Detaljan sintetski put prikazan je u Šemi 5.

Priprema jedinjenja P:

Rastvoru hidrohlorida 2-amino-8-(metoksikarbonil)-3H-benzo[b]azepin-4-karboksilne kiseline (jedinjenje A, 2,0 g, 6,7 mmol) u DFM (50 mL) dodat je HBTU (3,1 g, 8,1 mmol), DIPEA (3,4 g, 26,8 mmol) i 3-(propilamino)propan-1-ol (870 mg, 7,4 mmol) na 0° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 18 sati, dodata je voda (100 mL), pa je smeša ekstrahovana pomoću EA (50 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE:EA = 1:1-0:1) za dobijanje željenog proizvoda 2-amino-4-((3-hidroksipropil)(propil)karbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-karboksilat (jedinjenje P, 2 g) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 360 (M+H)<+>, izmereno 360 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja Q:

Rastvoru metil 2-amino-4-((3-hidroksipropil)(propil)karbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-karboksilat (jedinjenje P, 2,0 g, 5,56 mmol) u DCM (50 mL) dodat je TEA (1,1 g, 11,12 mmol) i Boc2O (218 mg, 8,34 mmol) na 0° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 24 sata, dodata je voda (10 mL), pa je smeša ekstrahovana pomoću DCM (50 mL). Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE:EA = 1:1) za dobijanje željenog proizvoda 2-((tert-butoksikarboniyl)amino-4-((3-hidroksipropil)-(propil)karbamoil))-3H-benzo[b]azepin-8-karboksilat (jedinjenje Q, 1,3 g) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 460 (M+H)<+>, izmereno 460 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja R

Rastvoru metil 2-((tert-butoksikarbonil)amino)-4-((3-hidroksipropil)-(propil)karbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-karboksilat (jedinjenje Q, 100 mg, 0,22 mmol) u THF/ H2O (1/1, 2 mL,) dodat je vodeni rastvor LiOH (1 M, 0,3 mL, 0,30 mmol) na 0° C. Zatim je smeša zagrejana na 25° C i mešana tokom 5 sati. Smeša je sipana u ledenu vodu (10 mL) i acidifikovana vodenim rastvorom limunske kiseline (5%) na pH 5. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (30 mL × 3), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL × 2), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo radi dobijanja sirovog proizvoda 2-((tert-butoksikarbonil)amino)-4-((3-hidroksipropil)-(propil)karbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-karboksilna kiselina (jedinjenje R, 70 mg) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 450 (M+H)<+>, izmereno 450 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja T:

Rastvoru 2-((tert-butoksikarbonil)amino)-4-((3-hidroksipropil)-(propil)karbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-karboksilne kiseline (jedinjenje R, 30 mg, 0,067 mmol) u DMF (1 mL) sukcesivno su dodavani EDCI (32 mg, 0,167 mmol), HOBT (11 mg, 0,084 mmol), DIEA (35 mg, 0,268 mmol), DMAP (2 mg, 0,017 mmol) i m-toluidin (11 mg, 0,101 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 18 sati, sipana je u ledenu vodu (10 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom limunske kiseline (5%) i vodenim rastvorom Na2CO3, osušeni iznad Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan in vacuo radi dobijanja tert-butil (4-((3-hidroksipropil)(propil)karbamoil)-8-(m-tolilkarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-il)karbamat (jedinjenje T, 30 mg, sirovo) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 535 (M+H)<+>, izmereno 535 (M+H)<+>.

Priprema primera 26

Rastvoru tert-butil (4-((3-hidroksipropil)(propil)karbamoil)-8-(m-tolil-karbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-il)karbamata (jedinjenje T, 30 mg, 0,058 mmol) u DCM (0,8 mL) dodat je rastvor TFA (128 mg, 0,123 mmol) u DCM (0,2 mL) na 0° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 4-5 sati, rastvarač je uklonjen in vacuo, a ostatak bazifikovan na pH 8 pomoću zasićenog NaHCO3. Smeša je ekstrahovana pomoću DCM i osušena iznad Na2SO4. Uklanjanjem rastvarača in vacuo dobio se sirovi proizvod koje je prečišćen preparativnom HPLC radi dobijanja 2-amino-N8-(5-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamida (Primer 26, 1,6 mg) u obliku žute čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,03−7,87 (m, 2H), 7,77−7,67 (m, 1H), 7,58−7,44 (m, 2H), 7,33−7,22 (m, 1H), 7,17−7,11 (m, 1H), 7,07−6,99 (m, 1H), 3,80−3,43 (m, 6H), 3,42−3,36 (m, 2H), 2,49−2,28 (m, 3H), 1,97−1,84 (m, 2H), 1,80−1,64 (m, 2H), 1,09−0,86 (m, 3H). MS: calc’d 435 (M+H)<+>, izmereno 435 (M+H)<+>.

Primer 27

2-amino-N8-(o-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći m-toluidin umesto piridin-3-amina. Primer 27 je dobijen kao žuta guma (12 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,99 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, 7=8,16 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,22−7,32 (m, 1H), 7,11−7,17 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,48 (br, s., 4H), 2,81 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,63−1,74 (m, 4H), 0,89−1,03 (m, 6H). MS: calc’d 419 (M+H)<+>, izmereno 419 (M+H)<+>

Primer 28

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(p-tolil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći p-toluidin umesto piridin-3-amina. Primer 28 je dobijen kao žuta čvrsta materija (43,7 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm = 10,42 (br, 1H), 10,01 (br, 1H), 9,21 (br, 1H), 7,92−8,01 (m, 2H), 7,62−7,74 (m, 3H), 7,11−7,23 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,25−3,37 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,48−1,66 (m, 4H), 0,66−1,06 (d, 6H). MS: calc’d 419 (M+H)<+>, izmereno 419 (M+H)<+>

Primer 29

2-amino-N8-(3-etilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 3-etilanilin umesto piridin-3-amina. Primer 29 je dobijen kao bela čvrsta materija (35 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,96 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,88,8,03 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,29−7,33 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,48 (br, s., 4H), 2,81 (s, 2H), 2,69 (q, J = 7,61 Hz, 2H), 1,69 (qd, J = 7,47, 14,98 Hz, 4H), 1,28 (t, J = 7,59 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,15 Hz, 6H). MS: calc’d 433 (M+H)<+>, izmereno 433 (M+H)<+>

Primer 30

2-amino-N8-(3-metoksifenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 3-metoksianilin umesto piridin-3-amina. Primer 30 je dobijen kao žuta čvrsta materija (30,9 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 10,47 (br, 1H), 10,02 (br, 1H), 9,2 (br, 1H), 7,93−8,02 (m, 2H), 7,67−7,74 (d, 1H), 7,46−7,52 (t, 1H), 7,36−7,44 (m, 1H), 7,23−7,31 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,67−6,75 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,35 (m., 6H), 1,49−1,65 (m, 4H), 0,70−0,98 (d, 6H). MS: calc’d 435 (M+H)<+>, izmereno 435 (M+H)<+>

Primer 31

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 3-(trifluorometil)-anilin umesto piridin-3-amina. Primer 31 je dobijen kao žuta guma (12 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 8,20 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,88, 8,16 Hz, 1H), 7,48−7,54 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,36−3,57 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,69 (qd, J = 7,47, 14,98 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7,22 Hz, 6H). MS: calc’d 473 (M+H)<+>, izmereno 473 (M+H)<+>

Primer 32

2-amino-N8-(3-hlorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 3-hloroanilin umesto piridin-3-amina. Primer 32 je dobijen kao žuta čvrsta materija (21,8 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm= 8,05 (s, 1H), 7,85 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,66 (d,J = 1,88 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,94, 8,09 Hz, 1H), 7,47−7,52 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,29−7,34 (m, 1H), 7,14 (ddd, J = 0,94, 1,98, 8,00 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,49 (d, J = 13,93 Hz, 4H), 2,80 (s, 2H), 1,69 (qd, J = 7,35, 14,98 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7,15 Hz, 6H). MS: calc’d 439 (M+H)<+>, izmereno 439 (M+H)<+>

Primer 33

2-amino-N8-[5-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[(5-amino-3-piridil)metil]karbamat (jedinjenje 33A) umesto piridin-3-amina. Primer 33 je dobijen kao bela čvrsta materija (56,5 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm = 8,85 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,45 (m, 4H), 1,72−1,67 (m, 4H), 0,98−0,90 (m, 6H). MS: calc’d 435 (M+H)<+>, izmereno 435 (M+H)<+>.

Priprema tert-butil N-[(5-amino-3-piridil)metil]karbamat (jedinjenje 33A):

Izmešanom rastvoru 5-aminopiridina-3-karbonitrila (238 mg, 2,0 mmol), anhidrovanog NiCl2(259 mg, 2,0 mmol) u etanolu (8 mL) dodat je NaBH4(303 mg, 8,0 mmol) deo po deo na 25° C. Nakon 8 sati, smeša je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan za dobijanje sirovog proizvoda, koji je korišćen neposredno u sledećem koraku.5-(aminometil)piridin-3-amin (tamnosmeđe ulje, 277 mg). MS: calc’d 124 (M+H)<+>, izmereno 124 (M+H)<+>.

Rastvoru sirovog 5-(aminometil)piridin-3-amina (277 mg) u dioksanu (8 mL) i H2O (8 mL) dodat je Na2CO3(954 mg, 9,0 mmol). Nakon što je smeša mešana izvesno vreme na 25° C, dodat je Boc2O (1,47 g, 6,7 mmol). Nakon 3,5 sati, smeša je razređena vodom i ekstrahovana pomoću EA (25 mL × 3) and DCM (25 mL × 3). Kombinovani organski slijevi su osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani pin vacuo radi dobijanja narandžastog ulja. Ulje je prečišćeno hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE:EA = 1:0-1:1) za dobijanje željenog proizvoda tert-butil N-[(5-amino-3-piridil)metil]karbamat (jedinjenje 33A, 92 mg, 21% prinosa nakon dva koraka) u obliku narandžaste lepljive čvrste materije. MS: calc’d 224 (M+H)<+>, izmereno 224 (M+H)<+>.

Primer 34

2-amino-N4,N4-dipropil-N8-piridazil-4-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći piridazin-4-amin umesto piridin-3-amina. Primer 34 je dobijen kao bela čvrsta materija (30,5 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,50 (s, 1H), 9,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,29−8,27 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72−7,69 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,44 (t, J = 8 Hz, 4H), 1,71−1,66 (m, 4H), 0,96−0,90 (m, 6H). MS: calc’d 407 (M+H)<+>, izmereno 407 (M+H)<+>.

Primer 35

2-amino-N8-(6-etoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 6-etoksipiridin-3-amin umesto piridin-3-amina. Primer 35 je dobijen kao žuta čvrsta materija (6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,76 (brs, 1H), 8,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05−7,99 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,46 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,50 (brs, 4H), 3,40 (s, 2H), 1,80−1,65 (m, 4H), 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (brs, 6H). MS: calc’d 450 (M+H)<+>, izmereno 450 (M+H)<+>.

Primer 36

2-amino-N8-[3-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[(3-aminofenil)metil]karbamat umesto piridin-3-amina. Primer 36 je dobijen kao žuta čvrsta materija (6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,86−8,05 (m, 3H), 7,61−7,75 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,49 (br, s., 4H), 2,83 (s, 2H), 1,51−1,76 (m, 4H), 0,96 ppm (br, s., 6H). MS: calc’d 434 (M+H)<+>, izmereno 434 (M+H)<+>

Primer 37

2-amino-N8-(1-metilprazol-3-il)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 1-metilpirazol-3-amin umesto piridin-3-amina. Primer 37 je dobijen kao bela čvrsta materija (38,6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,90−7,88 (m, 2H), 7,67−7,64 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,46 (br,s., 4H), 1,75−1,65 (m, 4H), 0,96−0,93 (m, 6H). MS: calc’d 409 (M+H)<+>, izmereno 409 (M+H)<+>.

Primer 38

2-amino-N8-oksazol-2-il-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći oksazol-2-amin umesto piridin-3-amina. Primer 38 je dobijen kao bela čvrsta materija (15,3 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,95 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,46 (br,s., 4H), 1,72−1,67 (m, 4H), 0,96−0,92 (m, 6H). MS: calc’d 396 (M+H)<+>, izmereno 396 (M+H)<+>.

Primer 39

2-amino-N4-(3-hidroksipropil)-N4-propil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 26, koristeći piridin-3-amin umesto m-toluidina. Primer 39 je dobijen kao žuta čvrsta materija (4,3 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,63 (brs, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18−7,99 (m, 3H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,62 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 3,49−3,33(m, 4H), 1,91 (br s., 2H), 1,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,97 (br s, 3H). MS: calc’d 422 (M+H)<+>, izmereno 422 (M+H)<+>.

Primer 40

2-amino-N8-(5-metoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 5-metoksipiridin-3-amin umesto piridin-3-amina. Primer 40 je dobijen kao bela čvrsta materija (33,6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,49 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,44 (t, J = 8 Hz, 4H), 1,72−1,66 (m, 4H), 0,96−0,90 (m, 6H). MS: calc’d 436 (M+H)<+>, izmereno 436 (M+H)<+>.

Primer 41

2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-prop-2-inil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 26, koristeći N-propilprop-2-in-1-amin (jedinjenje 41A) umesto 3-(propilamino)propan-1-ola. Primer 41 je dobijen kao bela čvrsta materija (63 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm= 7,99−7,90 (m, 2H), 7,73−7,65 (m, 1H), 7,57−7,45 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,05−6,97 (m, 1H), 4,35 (brs, 2H), 3,58 (brs, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,90 (brs, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,76 (qd, J = 7,4, 14,9 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: calc’d 415 (M+H)<+>, izmereno 415 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 41A:

Rastvoru prop-2-yn-1-ol (1.0 g, 20.0 mmol) u DCM (30 mL) dodat je Et3N (3,02 g, 29,9 mmol). Zatim je dodat (2.3 g, 19,97 mmol) kap po kap na 0° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 0° C tokom 1 h, sipana je u vodu (50 mL). Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo za dobijanje prop-2-in-1-il metansulfonata (jedinjenje 41B, 2,2 g, 82%) u obliku žutog ulja, koje je rastvoreno u CH3CN (2 mL) i tretirano dodavanjem rastvora propilamina (194 g, 32,8 mmol) u CH3CN (30 mL) kap po kap na 0° C. Nakon što je smeša mešana na 25° C tokom 12 sati, sipana je u vodu (50 ml) i ekstrahovana pomoću DCM (100 ml x 2). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani in vacuo radi dobijanja N-propilprop-2-in-1-amin (jedinjenje 41A, 0,5 g, 31,4%) u obliku žutog ulja.

Primer 42

2-amino-N4,N4-dibutil-N8-(m-tolil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 26, koristeći N-butilbutan-1-amin umesto 3-(propilamino)propan-1-ola. Primer 42 je dobijen kao bela čvrsta materija (33,6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,96−7,94 (m, 2H), 7,73−7,65 (m, 1H), 7,57−7,46 (m, 2H), 7,30−7,22 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,50 (br s, 4H), 3,37 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,66 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,49−1,25 (m, 4H), 0,97 (br s, 6H). MS: calc’d 447 (M+H)<+>, izmereno 447 (M+H)<+>.

Primer 43

2-amino-N8-[3-(aminometil)-5-metil-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil 3-amino-5-metilbenzilkarbamat (jedinjenje 43A) umesto piridin-3-amina. Primer 43 je dobijen kao bela čvrsta materija (45 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,03 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 1,63, 8,16 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,57 (br, s., 1H), 7,14 (d, J = 3,89 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,49 (br, s., 4H), 3,41 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,72 (sxt, J = 7,43 Hz, 4H), 0,87−1,08 (m, 6H). MS: calc’d 448 (M+H)<+>, izmereno 448 (M+H)<+>.

Priprema tert-butil 3-amino-5-metilbenzilkarbamata (jedinjenje 43A):

a) Priprema jedinjenja 43B

Rastvoru 3-bromo-5-metilbenzonitrila (1,0 g, 5,12 mmol) u MeOH (40 mL) dodat je NiCI2.6H2O (121 mg, 0,51 mmol), Boc2O (1,35 g, 6,20 mmol) i NaBH4(780 mg, 20,5 mmol) na -20° C. Zatim je smeša mešana na temperaturi 0° C − 10° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena pomoću zas. NH4Cl (120 mL), razređena H2O (200 mL) i ekstrahovana pomoću EA (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL × 2), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani radi dobijanja tert-butil 3-bromo-5-metilbenzilkarbamata (jedinjenje 43B, 1,3 g, 86,7%) u obliku bele čvrste materije. MS: calc’d 300 (M+H)<+>, izmereno 300 (M+H)<+>.

b) Priprema jedinjenja 43C

Rastvoru tert-butil 3-bromo-5-metilbenzilkarbamata (jedinjenje 43B, 2,0 g, 6,7 mmol) i difenilmetanimina (jedinjenje 43C, 1,44 g, 8,0 mmol) u toluenu (50 mL) dodat je CS2CO3(4,3 g, 13,4 mmol), BINAP (833 mg, 1,34 mmol) i Pd(OAc)2(150 mg, 0,67 mol) na 20° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 90° C tokom 16 h, ugašena je zas. NH4CI (50 mL), razređena H2O (100 L), pa ekstrahovana pomoću EA (50 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL × 2), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani za dobijanje sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE:EA = 10:1) za dobijanje tert-butil 3-((difenilmetilen)amino)-5-metilbenzilkarbamata (jedinjenje 43C, 1,2 g, 46,1%) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 401 (M+H)<+>, izmereno 401 (M+H)<+>.

c) Priprema jedinjenja 43A

Rastvoru tert-butil 3-((difenilmetilen)amino)-5-metilbenzilkarbamata (jedinjenje 43C, 1,2 g, 3,0 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je NH2OH HCl (639 mg, 9,0 mmol), NaOAc (1,2 g, 15,0 mmol) na 0° C. Zatim je smeša mešana na 15° C tokom 16 sati. Reakcioni rastvor je ugašen zas. NH4Cl (80 mL), razređen H2O (100 mL) i ekstrahovan pomoću EA (50 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL × 2), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani za dobijanje sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE:EA = 5:1) za dobijanje tert-butil 3-amino-5-metilbenzilkarbamata (jedinjenje 43A, 500 mg, 70%) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 237 (M+H)<+>, izmereno 237 (M+H)<+>.

Primer 44

2-amino-N8-(5-etoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 5-etoksipiridin-3-amin umesto piridin-3-amina. Primer 44 je dobijen kao bela čvrsta materija (44,5 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,48 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80−7,79 (m, 1H), 7,73−7,70 (m, 1H), 7,56−7,53 (s, 1H), 6,98−6,97 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,16 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 8 Hz, 4H), 1,72−1,66 (m, 4H), 1,45 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,96−0,91 (m, 6H). MS: calc’d 450 (M+H)<+>, izmereno 450 (M+H)<+>.

Primer 45

2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[2-[2-(3-aminofenoksi)etoksi]etil]karbamat (jedinjenje 45C) umesto piridin-3-amina. Primer 45 je dobijen kao bela čvrsta materija (52 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,23−4,21 (m, 2H), 3,92−3,90 (m, 2H), 3,81−3,78 (m, 2H), 3,45 (t, J = 8 Hz, 4H), 3,18−3,15 (m, 2H), 1,74−1,65 (m, 4H), 0,93 (br, 6H). MS: calc’d 508 (M+H)<+>, izmereno 508 (M+H)<+>.

Priprema tert-butil N-[2-[2-(3-aminofenoksi)etoksi]etil]karbamat (jedinjenje 45C):

a) Priprema jedinjenja 45A

Izmešanom rastvoru 2-(2-aminoetoksi)etanola (1 g, 943 µL, 9,5 mmol), TEA (1,44 g, 1,99 mL, 14,3 mmol) u acetonu (10 mL) dodat je (Boc)2O (3,11 g, 3,31 mL, 14,3 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša mešana tokom 14 h, koncentrovana je radi dobijanja svetložutog ulja, koje je prečišćeno na molekularnim sitima od silikagela za dobijanje 1,6 g tert-butil N-[2-(2-hidroksietoksi)etil]karbamat (jedinjenje 45A) u obliku svetložutog ulja. MS: calc’d 206 (M+H)<+>, izmereno 206 (M+H)<+>.

b) Priprema jedinjenja 45B

Izmešanom rastvoru 3-nitrofenola (450 mg, 3,23 mmol), tert-butil N-[2-(2-hidroksietoksi)etil]karbamata (797 mg, 3,88 mmol) u THF (12 mL) dodat je trifenil-fosfin (1,27 g, 4,85 mmol) i (E)-diizopropil diazen-1,2-dikarboksilat (981 mg, 955 µL, 4,85 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša mešana na r.t. tokom 3 sata, rastvarač je uklonjen in vacuo za dobijanje žutog ulja, koje je prečišćeno na molekularnim sitima od silikagela za dobijanje tert-butil N-[2-[2-(3-nitrofenoksi)etoksi]etil]karbamat (jedinjenje 45B, 2 g) u obliku svetložutog ulja. MS: calc’d 327 (M+H)<+>, izmereno 327 (M+H)<+>.

c) Priprema jedinjenja 45C

Izmešanom rastvoru tert-butil N-[2-[2-(3-nitrofenoksi)etoksi]etil]karbamata (2 g, 6,13 mmol) u EtOH (15 mL) dodata je 20-procentna Pd(OH)2na ugljenu (0,5 g). Nakon što je reakcioni sistem vakuumiran i dopunjen vodonikom tri puta, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pomoću balona ispunjenog vodonikom tokom 6 sati. Smeša je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat koncentrovan radi dobijanja tert-butil N-[2-[2-(3-aminofenoksi)etoksi]etil]karbamata (jedinjenje 45C, 1,88 g) u obliku ljubičastog ulja. MS: calc’d 297 (M+H)<+>, izmereno 297 (M+H)<+>.

Primer 46

2-amino-N8-[5-(5-aminopentoksi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[5-[(5-amino-3-piridil)oksi]pentil]karbamat (jedinjenje 46C) umesto piridin-3-amina. Primer 46 je dobijen kao bela čvrsta materija (22 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,43 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57−7,55 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,16−4,13 (m, 2H), 3,46−3,42 (m, 4H), 2,99−2,96 (m, 2H), 1,80−1,59 (m, 10H), 0,97−0,93 (br, 6H). MS: calc’d 507 (M+H)<+>, izmereno 507 (M+H)<+>.

Priprema tert-butil N-[5-[(5-amino-3-piridil)oksi]pentil]karbamat (jedinjenje 46C):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa jedinjenjem 45C, koristeći 5-aminopentan-1-ol umesto 2-(2-aminoetoksi)etanola i 5-nitropiridin-3-ol umesto 3-nitrofenola.

Primer 47

2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoksi)etoksimetil]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil (2-(2-((3-aminobenzil)oksi)etoksi)etil))karbamat (jedinjenje 47A) umesto piridin-3-amina. Primer 47 je dobijen kao bela čvrsta materija (78 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,97−7,85 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,66−7,58 (m, 1H), 7,57−7,48 (m, 1H), 7,35−7,25 (m, 1H), 7,14−7,06 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,71−3,59 (m, 6H), 3,38 (br, s., 4H), 3,23 (td, J = 1,6, 3,3 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,62 (sxt, J = 7,4 Hz, 4H), 0,86 (br, s., 6H). MS: calc’d 522 (M+H)<+>, izmereno 522 (M+H)<+>.

Priprema tert-butil (2-(2-((3-aminobenzil)oksi)etoksi)etil)karbamata (jedinjenje

a) Priprema jedinjenja 47B

Rastvoru 1-(bromometil)-3-nitrobenzena (1,0 g, 4,63 mmol) i tert-butil (2-(2-hidroksietoksi)etil)karbamata (0,95 g, 4,63 mmol) u DMF (40 mL) dodat je KOH (518 mg, 9,25 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana na 50° C tokom 15 sati, sipana je u lvodu (100 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL × 3), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (DCM/MeOH = 200/1~80/1) za dobijanje tert-butil (2-(2-((3-nitrobenzil)oksi)etoksi)etil)karbamata (jedinjenje 47B, 400 mg, 25%) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 341 (M+H)<+>, izmereno 341 (M+H)<+>.

b) Priprema jedinjenja 47A

Rastvoru tert-butil(2-(2-((3-nitrobenzil)oksi)etoksi)etil)karbamata (jedinjenje 47B, 0,4 g, 1,2 mmol) u EtOH/H2O (25/2,5 mL) dodat je NH4Cl (377 mg, 7,1 mmol) i Zn u prahu (1,91 g, 29,4 mmol). Nakon što je rastvor mešan na 80° C tokom 3 sata, filtriran je, a filtrat koncentrisan in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM (100 ml), ispran slanim rastvorom (50 mL x 2), osušen iznad Na2SO4i koncentrisan in vacuo za dobijanje tert-butil (2-(2-((3-aminobenzil)oksi)etoksi)etil)karbamata (jedinjenje 47A, 365 mg, 100%) u obliku žutog ulja, koje je korišćeno neposredno u sledećem koraku. MS: calc’d 311 (M+H)<+>, izmereno 311 (M+H)<+>.

Primer 48

2-amino-N8-[5-(3-aminoprop-1-inil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[3-(5-amino-3-piridil)prop-2-inil]karbamat (jedinjenje 48A) umesto piridin-3-amina. Primer 48 je dobijen kao bela čvrsta materija (0,3 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,82 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,49−3,42 (m, 4H), 1,70−1,66 (m, 4H), 0,96−0,88 (m, 6H). MS: calc’d 459 (M+H)<+>, izmereno 459 (M+H)<+>.

Priprema tert-butil N-[3-(5-amino-3-piridil)prop-2-inil]karbamata (jedinjenje 48A):

a) Priprema jedinjenja 48B

Rastvoru 3-bromo-5-nitropiridin (1 g, 4,93 mmol) u THF (30 mL) sukcesivno su dodavani tert-butil prop-2-in-1-ilkarbamat (1,15 g, 7,39 mmol), Pd(OAc)2(55 mg, 246 µmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (285 mg, 493 µmol) i Cs2CO3(4,82 g, 14,80 mmol). Nakon što je smeša degasirana i obogaćena argonom pet puta, zagrejana je pri refluksu tokom 4,5 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrisan radi dobijanja tamnog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (elucija pomoću EA/PE = 0~20% ~ 30%) radi dobijanja smeđeg ulja. Ulje je triturirano pomoću PE radi dobijanja tert-butil N-[3-(5-nitro-3-piridil)prop-2-inil]karbamata (jedinjenje 48B, 1 g) u obliku smeđe čvrste materije. MS: calc’d 278 (M+H)<+>, izmereno 278 (M+H)<+>.

b) Priprema jedinjenja 48A

Rastvoru tert-butil (3-(5-nitropiridin-3-il)prop-2-in-1-il)karbamata (400 mg, 1,44 mmol) u THF (5 mL) i EtOH (0,5 mL) dodat je stano-hlorid na sobnoj (1,3 g, 329 µL, 6,86 mmol) temperaturi. Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati, tretirana je pomoću 20 ml 25-procentnog KOH i 25 mL DCM. Formiran je talog, a zatim filtriran. Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (25 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL × 3), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani radi dobijanja smeđeg ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela radi dobijanja tert-butil N-[3-(5-amino-3-piridil)prop-2-inil]karbamata (jedinjenje 48A, 28 mg) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 248 (M+H)<+>, izmereno 248 (M+H)<+>.

Primer 49

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 26, koristeći tert-butil (2-(2-(3-(propilamino)propoksi)etoksi)etil)karbamat (jedinjenje 49A) umesto 3-(propilamino)-propan-1-ola. Primer 49 je dobijen kao žuta čvrsta materija. (74,5 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8,02−7,94 (m, 2H), 7,77−7,69 (m, 1H), 7,60−7,49 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,81−3,45 (m, 12H), 3,41 (s, 2H), 3,23−2,98 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,04−1,93 (m, 2H), 1,73 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (br, s., 3H). MS: calc’d 522 (M+H)<+>, izmereno 522 (M+H)<+>.

Priprema tert-butil (2-(2-(3-(propilamino)propoksi)etoksi)etil)karbamata (jedinjenje 49A):

a) Priprema jedinjenja 49B:

Rastvoru 3-aminopropan-1-ola (1,0 g, 13,3 mmol) i propionaldehida (0,77 g, 13,3 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je MgSO4(6,4 g, 53,3 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 12 sati, nerastvoreni materijal je filtriran, a filtrat tretiran NaBH4(556 mg, 14,6 mmol) u ledenoj kupki. Smeša je mešana na 25° C tokom 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan in vacuo, ostatak je rastvoren u DCM (100 mL) i mešan tokom 5 minuta. Nerastvoreni materijal je filtriran, a filtrat je koncentrovan in vacuo radi dobijanja 3-(propilamino)propan-1-ol (jedinjenje 49B, 1,0 g, 64,1%) u obliku žutog ulja, koje je korišćeno neposredno u sledećem koraku.

b) Priprema jedinjenja 49C:

Rastvoru 3-(propilamino)propan-1-ola (jedinjenje 49B, 1,0 g, 8,53 mmol) u THF/H2O (20/10 mL) dodat je NaHCO3(1,43 g, 17,06 mmol). Zatim je dodat Cbz-Cl (1,45 g, 8,53 mmol) kap po kap u ledenoj kupki. Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 12 sati, sipana je u vodu (50 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE/EtOAc = 10/1 ~ 2/1) radi dobijanja benzil (3-hidroksipropil)(propil)karbamata (jedinjenje 49C, 0,7 g, 32,7%) u obliku bezbojnog ulja. MS: calc’d 252 (M+H)<+>, izmereno 252 (M+H)<+>.

c) Priprema jedinjenja 49D:

Rastvoru benzil (3-hidroksipropil)(propil)karbamata (jedinjenje 49C, 0,7 g, 2,78 mmol) u DCM (20 mL) dodat je TEA (416 mg, 4,12 mmol). Zatim je dodat MsCl (319 mg, 2,78 mmol) u ledenoj kupki. Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 3 sata, razblažena je pomoću DCM (50 mL). Rastvor je ispran vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL × 3) i slanim rastvorom (100 mL). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan in vacuo radi dobijanja 3-(((benziloksi)karbonil)(propil)amino)propil metansulfonata (jedinjenje 49D, 0,9 g, 98,3%) u obliku žutog ulja, koje je korišćeno neposredno u sledećem koraku.

d) Priprema jedinjenja 49E:

Rastvoru 3-(((benziloksi)karbonil)(propil)amino)propil metansulfonata (jedinjenje 49D, 500 mg, 1,52 mmol) i tert-butil (2-(2-hidroksietoksi)etil)karbamata (311 mg, 1,52 mmol) u DCM (5 mL) dodat je TBAI (673 mg, 1,82 mmol). Zatim je dodat 30-procentni vodeni rastvor NaOH (5 mL). Smeša je mešana na 25° C tokom 15 h. Reakciona smeša je zatim sipana u 10-procentnu limunsku kiselinu (100 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (30 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (DCM/MeOH = 200/1 ~ 80/1) radi dobijanja benzil (2,2-dimetil-4-okso-3,8,11-trioksa-5-azatetradekan-14-il)(propil)karbamata (jedinjenje 49E, 300 mg, 45%) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 439 (M+H)<+>, izmereno 439 (M+H)<+>

e) Priprema jedinjenja 49A:

Rastvoru benzil (2,2-dimetil-4-okso-3,8,11-trioksa-5-azatetradekan-14-il)(propil)karbamata (jedinjenje 49E, 300 mg, 0,73 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je Pd/C (300 mg, 10%, mokar). Zatim je smeša mešana na 30° C tokom 12 h pod pritiskom H2od 50 psi. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat koncentrovan in vacuo radi dobijanja tert-butil (2-(2-(3-(propilamino)propoksi)etoksi)etil)karbamat (jedinjenje 49A, 187 mg, 84%) u obliku žutog ulja, koje je korišćeno neposredno u sledećem koraku. MS: calc’d 305 (M+H)<+>, izmereno 305 (M+H)<+>Primer 50

2-amino-N8-[5-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[3-(5-amino-3-piridil)propil]karbamat (jedinjenje 50A) umesto piridin-3-amina. Primer 50 je dobijen kao bela čvrsta materija (30,4 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,67 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,88 (m, 2H), 3,45−3,42 (m, 4H), 3,00 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,07−1,99 (m, 2H), 1,71−1,66 (m, 4H), 0,97−0,88 (m, 6H). MS: calc’d 463 (M+H)<+>, izmereno 463 (M+H)<+>.

Priprema tert-butil N-[3-(5-amino-3-piridil)propil]karbamata (jedinjenje 50A):

U laboratorijsku bocu je dodat tert-butil (3-(5-nitropiridin-3-il)prop-2-in-1-il)karbamat (jedinjenje 48B) (100 mg, 0,361 mmol), etanol (5 mL) i paladijum hidroksid na ugljenu (15 mg, 0,107 mmol). Nakon što je smeša degasirana i obogaćena vodonikom pet puta, mešana je na sobnoj temperaturi pomoću balona ispunjenog vodonikom tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat koncentrovan radi dobijanja sirovog tert-butil N-[3-(5-amino-3-piridil)propil]karbamata (jedinjenje 50A, 95 mg) u obliku smeđeg lepljivog ulja. MS: calc’d 252 (M+H)<+>, izmereno 252 (M+H)<+>.

Primer 51

2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 26, koristeći 3,3,3-trifluoro-N-propil-propan-1-amin umesto 3-(propilamino)propan-1-ola. Primer 51 je dobijen kao bela čvrsta materija (3 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,85−7,82 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,52−3,48 (m, 2H), 2,65−2,59 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,75−1,66 (m, 2H), 0,93 (brs, 3H), MS: calc’d 473 (M+H)<+>, izmereno 473 (M+H)<+>.

Primer 52

2-amino-N8-[5-[(Z)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[(Z)-3-(5-amino-3-piridil)alil]karbamat (jedinjenje 52A) umesto piridin-3-amina. Primer 52 je dobijen kao bela čvrsta materija (35 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,75 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,98−5,92 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,46−3,42 (m, 4H), 1,72−1,66 (m, 4H), 0,97−0,90 (m, 6H). MS: calc’d 461 (M+H)<+>, izmereno 461 (M+H)<+>.

Priprema tert-butil N-[(Z)-3-(5-amino-3-piridil)alil]karbamata (jedinjenje 52A):

U U laboratorijsku bocu od 25 ml dodat je tert-butil (3-(5-nitropiridin-3-il)prop-2-in-1-il)karbamat (jedinjenje 48B) (400 mg, 1,44 mmol), Lindlarov katalizator (200 mg, 968 µmol) i toluen (10 mL). Nakon što je smeša degasirana i obogaćena vodonikom pet puta, mešana je na sobnoj temperaturi pomoću balona ispunjenog vodonikom preko noći. Smeša je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan za dobijanje sirovog tert-butil N-[(Z)-3-(5-amino-3-piridil)alil]karbamata (jedinjenje 52A) u obliku lepljivog smeđeg ulja, koje je korišćeno neposredno u sledećem koraku. MS: calc’d 250 (M+H)<+>, izmereno 250 (M+H)<+>.

Primer 53

2-amino-N4-(ciklopropilmetil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 26, koristeći N-(ciklopropilmetil)propan-1-amin umesto 3-(propilamino)propan-1-ola. Primer 53 je dobijen kao bela čvrsta materija (18,3 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,77 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55−7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,00−7,69 (m, 2H), 4,87 (m, 2H), 3,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,75−1,70 (m, 2H), 1,09 (brs, 1H), 0,94 (br s, 3H), 0,62−0,57 (m, 2H), 0,28 (br s, 2H). MS: calc’d 431 (M+H)<+>, izmereno 431 (M+H)<+>.

Primer 54

2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil 3-aminofenetilkarbamat umesto piridin-3-amina. Primer 54 je dobijen kao žuta čvrsta materija (20 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,69−7,95 (m, 3H), 7,50−7,67 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94−7,07 (m, 1H), 3,47 (br, s., 4H), 3,10−3,29 (m, 4H), 2,79−3,07 (m, 2H), 1,47−1,82 (m, 4H), 0,66−1,17 ppm (m, 6H). MS: calc’d 448 (M+H)<+>, izmereno 448 (M+H)<+>.

Primer 55

2-amino-N4-izobutil-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 26, koristeći 2-metil-N-propil-propan-1-amin umesto 3-(propilamino)propan-1-ola. Primer 55 je dobijen kao bela čvrsta materija (14,8 mg). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 7,86−7,83 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,48 (br, 4H), 3,31 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,69 (br, 3H), 0,99−0,91 (m, 9H). MS: calc’d 433 (M+H)<+>, izmereno 433 (M+H)<+>.

Primer 56

2-amino-N4-[3-(3-aminopropoksi)propil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 26, koristeći tert-butil N-[3-[3-(propilamino)propoksi]propil]karbamat (jedinjenje 56B) umesto 3-(propilamino)-propan-1-ola. Primer 56 je dobijen kao bela čvrsta materija (12,4 mg). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 7,80−7,75 (m, 2H), 7,58−7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,03−6,99 (m, 2H), 3,60−3,56 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,30−3,08 (br, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,95−1,92 (br, 3H), 1,73−1,67 (m, 3H), 0,97−0,90 (br, 3H). MS: calc’d 492 (M+H)<+>, izmereno 492 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 56B:

U laboratorijsku bocu je dodat 3,3'-oksibis(propan-1-amin) (1 g, 7,56 mmol) i DCM (1 mL). Dobijen je žuti rastvor, pa je dodat Boc-anhidrid (825 mg, 878 µl, 3.78 mmol) u DCM (4 mL) kap po kap pomoću kapljičnog levka na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta. Nakon završetka, smeša je mešana tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana radi dobijanja žute polutečne smeše, a zatim je ponovo razblažena u vodi (30 mL) i filtrirana kroz sloj celita. Ostatak je opran pomoću dodatnih 20 ml vode. Filtrat je ekstrahovan pomoću DCM (25 mL × 6). Organski sloj je opran slanim rastvorom (30 ml x 2), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan radi dobijanja približno 550 mg tert-butil (3-(3-aminopropoksi)propil)karbamata (jedinjenje 56A) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 233 (M+H)<+>, izmereno 233 (M+H)<+>.

Rastvoru tert-butil (3-(3-aminopropoksi)propil)karbamata (550 mg, 2,37 mmol) u metanolu (9 mL) dodat je propionaldehid (137 mg, 172 µl, 2,37 mmol) kap po kap. Dobijen je bledožuti rastvor, pa je dodat K2CO3(327 mg, 2,37 mmol). Nakon mešanja suspenzije tokom noći, nerastvoreni materijal je uklonjen filtracijom. Filtrat je rashlađen ledenom kupkom, a zatim je postepeno dodavan NaBP4(134 mg, 3,55 mmol). Nakon što je smeša zagrejana na r.t i mešana tokom 3 sata, tretirana je vodom 30 ml. Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (25 mL × 6). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (30 mL), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan za dobijanje sirovog proizvoda. Prečišćavanje pomoću sistema Combiflash (eluirano pomoću EA/PE=50% ~ 100%) dalo je približno 440 mg tert-butil N-[3-[3-(propilamino)propoksi]propil]karbamata (jedinjenje 56B) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 275 (M+H)<+>, izmereno 275 (M+H)<+>.

Primer 57

2-amino-N8-[3-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Detaljan sintetski put prikazan je u Šemi 6.

Priprema jedinjenja 57A:

Smeši 3-nitrobenzaldehida (1,0 g, 6.,60 mmol) i (4-bromobutil)trifenil-fosfonijum bromida (3,5 g, 7,26 mmol) u mešavini rastvarača THF (20 mL) i vode (3 kapi) dodat je NaOH (331 mg, 8,25 mmol). Nakon što je smeša zagrevana do 70° C tokom 18 sati, filtrirana je, a filtrat koncentrovan radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima (PE: EA=20:1) za dobijanje 1-(5-bromopent-1-en-1-il)-3-nitrobenzena (jedinjenje 57A, 400 mg, 22,5%) u obliku bele čvrste materije. MS: calc’d 270 (M+H)<+>, izmereno 270 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 57B:

Rastvor 1-(5-bromopent-1-en-1-il)-3-nitrobenzena (jedinjenje 57A, 300 mg, 1,11 mmol) i kalijum 1,3-dioksoizoindolin-2-ida (210 mg, 1,11 mmol) u dimetilanilinu (15 mL) mešan je uz N2na 110° C tokom 18 sati. Reakciona smeša je razređena vodom (30 ml), a zatim ekstrahovana pomoću EtOAc (25 ml x 3). Kombinovana organska faza je oprana slanim rastvorom (30 ml x 3), osušena iznad anhidroznog Na2SO4i koncentrovana radi dobijanja 2-(5-(3-nitrofenil)pent-4-en-1-il)-izoindolin-1,3-dion (jedinjenje 57B, 300 mg) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 337 (M+H)<+>, izmereno 337 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 57C:

Pd/C (60 mg) je dodat u rastvor 2-(5-(3-nitrofenil)pent-4-en-1-il)-izoindolin-1,3-diona (jedinjenje 57B, 300 mg, 0,89 mmol) u MeOH (10 mL). Nakon što je smeša degasirana i obogaćena vodonikom 3 puta pomoću balona ispunjenog vodonikom, mešana je pod pritiskom vodonika (1103 hPA) na 16° C tokom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, čvrsti ostatak ispran MeOH (5 mL x 2). Kombinovani filtrati su koncentrovani radi dobijanja 2-(5-(3-aminofenil)pentil)-izoindolin-1,3-diona (jedinjenje 57C, 0,2 g, 72,7%) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 309 (M+H)<+>, izmereno 309 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 57D:

Rastvoru 2-((tert-butoksikarbonil)amino)-4-(dipropilkarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-karboksilna kiselina (jedinjenje J, 200 mg, 0,46 mmol) u DMF (5 mL) na 0 °C dodat je DIPEA (148 mg, 1,15 mmol), HATU (209,7 mg, 0,55 mmol) i 2-(5-(3-aminofenil)pentil)-izoindolin-1,3-dion (jedinjenje 57C, 158 mg, 0,51 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 16 sati, razblažena je slanim rastvorom (20 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (25 mL × 2). Kombinovana organska faza je oprana zasićenim NH4Cl (20 mL), slanim rastvorom (30 mL x 3), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4koncentrovana radi dobijanja tert-butil (8-((3-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)pentil)fenil)karbamoil)-4-(dipropilkarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-il)karbamat (jedinjenje 57D, 200 mg, 59.6%) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 720 (M+H)<+>, izmereno 720 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 57E:

TFA (561 mg) je dodavan kap po kap tert-butil (8-((3-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)pentil)fenil)karbamoil)-4-(dipropilkarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-il)karbamatu (jedinjenje 57D, 200 mg, 0,28 mmol) u DCM (5 mL) na 0° C. Nakon što je smeša mešana na 20° C tokom 3 sata, koncentrovana je radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je dodat vodenom rastvoru NaHCO3(20 mL), ekstrahovan pomoću DCM (5 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan radi dobijanja 2-amino-N8-(3-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)pentil)fenil)-N4,N4-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4,8-dikarboksamida (jedinjenje 57E, 150 mg, 87,2%) u obliku smeđeg ulja. MS: calc’d 620 (M+H)<+>, izmereno 620 (M+H)<+>.

Priprema primera 57:

Smeša 2-amino-N8-(3-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)pentil)fenil)-N4,N4-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4,8-dikarboksamid (jedinjenje 57E, 50 mg, 0,08 mmol) u ethanolskom metilaminu (1,0 mL) mešana je na 20° C tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen u vakuumu na 16° C. Ostatak je acidifikovan pomoću TFA (0,2 mL u 1 mL EtOH), a zatim koncentrovan do oblika ulja. Ulje je prečišćeno preparativnom HPLC (TFA sistem) radi dobijanja 2-amino-N8-[3-(5-aminopentil)fhenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, primer 57 (8,5 mg, 21,5%) u obliku bele čvrste materije.1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ ppm = 7,99−7,93 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,49 (br, s., 4H), 3,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72 (qd, J = 7,1, 14,8 Hz, 8H), 1,55−1,42 (m, 2H), 0,98 (br, s., 6H). MS: calc’d 490 (M+H)<+>, izmereno 490 (M+H)<+>.

Primer 58

2-amino-N8-[4-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 57, koristeći 4-nitrobenzaldehid umesto 3-nitrobenzaldehida. Primer 58 je dobijen kao bela čvrsta materija (13,5 mg). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 7,94 (d, J = 1,63 Hz, 2H), 7,71−7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,26−7,19 (m, 2H), 7,12−7,08 (m, 1H), 3,53−3,40 (m, 4H), 3,38−3,35 (m, 1H), 3,35−3,33 (m, 1H), 2,95−2,88 (m, 2H), 2,70−2,62 (m, 2H), 1,75−1,65 (m, 8H), 1,50−1,39 (m, 2H), 1,07−0,81 (m, 6 H) MS: calc’d 490 (M+H)<+>, izmereno 490 (M+H)<+>.

Primer 59

2-amino-N8-[3-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil (3-(3-aminofenil)propil)karbamat umesto piridin-3-amina. Primer 59 je dobijen kao žuta čvrsta materija (49 mg). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,82−7,97 (m, 2H), 7,60−7,76 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98−7,14 (m, 2H), 3,48 (br, s., 4H), 2,90−3,06 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,64−2,81 (m, 2H), 1,92−2,12 (m, 2H), 1,72 (sxt, J = 7,5 Hz, 4H), 0,96 ppm (d, J = 18,6 Hz, 6H). MS: calc’d 462 (M+H)<+>, izmereno 462 (M+H)<+>.

Primer 60

2-amino-N4-[[4-(aminometil)fenil]metil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 26, koristeći tert-butil N-[[4-(propilaminometil)fenil]metil]karbamat (jedinjenje 60B) umesto 3-(propilamino)-propan-1-ola. Primer 60 je dobijen kao bela čvrsta materija (9,9 mg). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 7,82−7,78 (m, 2H), 7,53−7,40 (m, 7H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,49−3,45 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,71−1,66 (m, 2H), 0,90 (br, 3H). MS: calc’d 496 (M+H)<+>, izmereno 496 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 60B:

U laboratorijsku bocu od 50 ml dodat je 1,4-fenilenedimetanamin (1 g, 7,34 mmol), TEA (1,11 g, 1,54 mL, 11 mmol) i DCM (10 mL). Zatim je dodat rastvor Boc-anhidrid (801 mg, 852 µL, 3,67 mmol) u DCM (10 mL) kap po kap na 0° C. Smeša je zagrejana na r.t i mešana tokom 2 sata. Smeša je zatim razblažena pomoću 20 mL DCM i 30 mL vode. Suspenzija je razdvojena, a vodeni sloj ekstrahovan pomoću 20 ml DCM. Organski slojevi su pomešani i isprani zas. NH4Cl, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani radi dobijanja 0,5 g tert-butil 4-(aminometil)benzilkarbamata (jedinjenje 60A) u obliku bele čvrste materije. MS: calc’d 237 (M+H)<+>, izmereno 237 (M+H)<+>.

U laboratorijsku bocu je dodat tert-butil-4-(aminometil)benzilkarbamat (0,5 g, 2,12 mmol), propionaldehid (184 mg, 230 µl, 3,17 mmol) i metanol (15 mL) nakon čega je usledio K2CO3(292 mg, 2,12 mmol) na r.t. Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći, talog je filtriran kroz sloj celita. Filtrat je rashlađen ledenom kupkom, a zatim je postepeno dodavan NaBH4(120 mg, 3,17 mmol). Smeša je zagrejana na r.t i mešana tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana radi dobijanja lepljive čvrste materije koja je prečišćena sistemom Combiflash (eluirana pomoću EA/PE = 0~100%) radi dobijanja približno 123 mg tert-butil N-[[4-(propilaminometil)fenil]-metil]-karbamat (jedinjenje 60B) u obliku lepljivog ulja. MS: calc’d 279 (M+H)<+>, izmereno 279 (M+H)<+>.

Primer 61

2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil (3-(4-aminofenil)propil)karbamat umesto piridin-3-amina. Primer 61 je dobijen kao žuta čvrsta materija (22 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,87−8,01 (m, 2H), 7,57−7,73 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05−7,13 (m, 1H), 3,48 (br, s„ 4H), 3,20 (m, 2H), 2,91−3,02 (m, 2H), 2,65−2,82 (m, 2H), 2,00 (dt, J = 15,5, 7,7 Hz, 2H), 1,72 (dq, J = 15,1, 7,5 Hz, 4H), 0,97 ppm (br, s., 6H). MS: calc’d 462 (M+H)<+>, izmereno 462 (M+H)<+>.

Primer 62

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil (3-(4-aminofenil)butil)karbamat (jedinjenje 62F) umesto piridin-3-amina. Primer 62 je dobijen kao žuta čvrsta materija (21 mg). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 7,98−7,93 (m, 2H), 7,72−7,63 (m, 2H), 7,55−7,50 (m, 1H), 7,35−7,29 (m, 1H), 7,12−7,09 (m, 1H), 7,09−7,04 (m, 1H), 3,55−3,41 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,00−2,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77−2,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,82−1,63 (m, 8H), 1,07−0,84 (m, 6 H). MS: calc’d 476 (M+H)<+>, izmereno 476 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 62F:

Priprema jedinjenja 62A:

Rastvor 1,3-dibromopropana (16.4 g, 81.0 mmol) i kalijum-ftalimiida (5,0 g, 27,0 mmol) u DMF (100 mL) mešan je uz N2na 18° C tokom 20 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak razblažen pomoću EtOAc (30 mL). Organska faza je oprana vodom (20 ml), slanim rastvorom (20 ml x 2), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je trituriran u PE (30 mL), filtriran radi dobijanja 2-(3-bromopropil)izoindolina-1,3-diona (jedinjenje 62A, 4,3 g, 59,7%) u obliku bele čvrste materije. MS: calc’d 268 (M+H)<+>, izmereno 268 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 62B:

Rastvor 2-(3-bromopropil)izoindolina-1,3-diona (jedinjenje 62A, 1,0 g, 4,0 mmol) i trifenilfosfina (1,0 g, 4,0 mmol) u toluenu (50 mL) mešan je uz N2na 110° C tokom 18 sati. Proizvod je precipitiran i prikupljen filtracijom radi dobijanja [3-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-il)-propil]-trifenil-fosfonijum bromid (jedinjenje 62B, 280 mg, 13,2%) u obliku bele čvrste materije.

Priprema jedinjenja 62C:

Izmešanom rastvoru 3-nitrobenzaldehyde (80 mg, 0,53 mmol), [3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propil]-trifenil-fosfonijum-bromida (jedinjenje 62B, 280 mg, 0,53 mmol) uTHF (5 mL) dodat je kalijum tert-butoksid (65 mg, 0,58 mmol) na 0° C. Zatim je reakciona smeša mešana uz N2na 70° C tokom 19 sati. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat koncentrisan radi dobijanja ostatka koji je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE:EA = 20:1~10:1) radi dobijanja (E)-2-(4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-il)izoindolin-1,3-dion (jedinjenje 62C, 80 mg, 46,8%) u obliku bele čvrste materije. MS: calc’d 323 (M+H)<+>, izmereno 323 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 62D:

Izmešanom rastvoru (E)-2-(4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-il)izoindolin-1,3-diona (jedinjenje 62C, 80 mg, 0,25 mmol) u EtOH (4 mL) dodat je NH2NH2x H2O (25 mg, 0,50 mmol) kap po kap na 0° C. Zatim je smeša mešana na 10° C tokom 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak razblažen pomoću DCM (30 mL), pa mešana 30 minuta. Nerastvoreni materijal je filtriran, a filtrat je koncentrovan za dobijanje ostatka koji je prečišćen preparativne tankoslojne hromatografije (prep-TLC - Preparative Thin Layer Chromatography) (DCM/MeOH=20:1 dva puta) radi dobijanja (E)-(4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-amina (jedinjenje 62D, 23 mg, 47,9%) u obliku bezbojnog ulja. MS: calc’d 193 (M+H)<+>, izmereno 193 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 62E:

Rastvor (E)-4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-amina (jedinjenje 62D, 23 mg, 0,12 mmol), Et3N (24 mg, 0,24 mmol) i Boc2O (39 mg, 0.,18 mmol) u DCM (1 mL) mešan je uz N2na 18° C tokom 16 sati. TLC (PE: EA=1:1) je prikazala da je (E)-4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-amin potpuno potrošen. Reakciona smeša je koncentrovana radi dobijanja sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC (PE:EA=2:1) radi dobijanja (E)-tert-butil (4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-il)karbamata (jedinjenje 62E, 28 mg, 80,0%) u obliku bezbojnog ulja. MS: calc’d 315 (M+Na)<+>, izmereno 315 (M+Na)<+>.

Priprema jedinjenja 62F:

Pd/C (3 mg) je dodat u rastvor (E)-tert-butil (4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-il)karbamata (jedinjenje 62E, 28 mg, 0,09 mmol) u MeOH (1,5 mL). Smeša je degasirana i obogaćena H23 puta pomoću balona ispunjenog vodonikom. Zatim je smeša mešana pod pritiskom H2(1103 hPA) na 18° C tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat koncentrisan radi dobijanja sirovog tert-butil (4-(3-aminofenil)butil)karbamata (jedinjenje 62F, 30 mg) u obliku bezbojnog ulja. MS: calc’d 265 (M+H)<+>, izmereno 265 (M+H)<+>.

Primer 63

2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-4-fluoro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil 5-amino-2-fluorofenetilkarbamat (jedinjenje 63E) umesto piridin-3-amina. Primer 63 je dobijen kao žuta čvrsta materija (21 mg).1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 7,93-8,00 (m, 2H), 7,82 (br. s., 1H), 7,72 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,57 (br. s., 1H), 7,20 (t, J = 9,35 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,49 (d, J = 6,65 Hz, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 4H), 0,97 (d, J = 5,52 Hz, 6H). MS: calc’d 466 (M+H)<+>, izmereno 466 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 63E:

Priprema jedinjenja 63B:

Rastvoru NaCN (0,63 g, 12,9 mmol) u H2O (6,0 mL) kap po kap je dodat 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzen (jedinjenje 63A, 2,0 g, 8,6 mmol) u EtOH (30 mL) na 20° C. Nakon što je reakciona smeša mešana tokom 4 h, ugašena je 2 N NaOH (10 mL). Smeša je ugašena H2O (100 mL) i ekstrahovana pomoću EA (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL x 2), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani radi dobijanja 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acetonitril (jedinjenje 63B, 1,6 g) u obliku žutog ulja, bez daljeg prečišćavanja. MS: calc’d 180 (M+H)<+>, izmereno 180 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 63C:

Rastvoru 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acetonitril (jedinjenje 63B, 0,7 g, 3,9 mmol) u THF (20 mL) dodat je BH3/THF (1 M, 16 mL, 15,5 mmol) na 25° C. Nakon što je reakciona smeša mešana tokom 2 sata na 70° C, ugašena je pomoću MeOH (10 mL). Smeša je ugašena H2O (200 mL) i ekstrahovana pomoću EA (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL x 2), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani radi dobijanja 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanamin (jedinjenje 63B, 700 mg) u obliku žutog ulja, bez daljeg prečišćavanja. MS: calc’d 184 (M+H)<+>, izmereno 184 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 63D:

Rastvoru 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanamina (jedinjenje 63C, 700 mg, 3,9 mmol) i DIPEA (1,5 g, 11,7 mmol) u DCM (30 mL) dodat je Boc2O (932 mg, 4,3 mmol) na 0° C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 1 h. Reakcioni rastvor je ugašen zas. NH4Cl (20 mL), razređen H2O (100 L), pa ekstrahovan pomoću DCM (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL × 2), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela (PE: EA = 4:1) radi dobijanja tert-butil 2-fluoro-5-nitrofenetilkarbamat (jedinjenje 63D, 600 mg, 54,5%) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 284 (M+H)<+>, izmereno 284 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 63E:

Rastvoru tert-butil 2-fluoro-5-nitrofenetilkarbamat (jedinjenje 63D, 600 mg, 2,11 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je Pd/C (100 mg). Reakciona smeša je mešana 18 h na 25° C u atmosferi vodonika. Rastvor je filtriran, a filtrat koncentrisan radi dobijanja tert-butil 5-amino-2-fluorofenetilkarbamata (jedinjenje 63E, 500 mg) u obliku zelenog ulja, bez daljeg prečišćavanja. MS: calc’d 254 (M+H)<+>, izmereno 254 (M+H)<+>.

Primer 64

2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-5-hloro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil 3-amino-5-hlorofenetilkarbamat (jedinjenje 64A) umesto piridin-3-amina. Primer 64 je dobijen kao žuta čvrsta materija (20 mg).1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ ppm = 7,96−7,93 (m, 2H), 7,73−7,68 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,46 (br, s., 4H), 3,37 (s, 2H), 3,22−3,20 (m, 2H), 3,00−2,96 (m, 2H), 1,73−1,67 (m, 4H), 0,97 (br, s., 6H). S: calc’d 482 (M+H)<+>, izmereno 482 (M+H)<+>, 482 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 64A:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 63E, koristeći 1-(bromometil)-3-hloro-5-nitrobenzen umesto 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzena.

Primer 65

2-Amino-N4-butil-N4-(2-hidroksietil)-N8-(m-tolil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 26, koristeći 2-(butilamino)-etanol (jedinjenje 65A) umesto 3-(propilamino)propan-1-ola. Primer 65 je dobijen kao bela čvrsta materija (48 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,94−7,92 (m, 2H), 7,69−7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53−7,48 (m, 2H), 7,28−7,24 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02−7,00 (d, J = 7,2, 1H), 3,70−3,53 (br, 6H), 3,34 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,71−1,63 (m, 2H), 1,40 (br, 2H), 0,98 (br, 3H). MS: calc’d 435,2 (M+H)<+>, izmereno 435,2 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 65A:

Rastvoru butiraldehida (1,0 g, 13,8 mmol) i 2-aminoetanola (847 mg, 13,8 mmol) u MeOH (20,0 mL) dodat je MgSO4(6,65 g, 55,5 mmol). Smeša je mešana na 20° C tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana. Filtratu je dodat NaBH4(0,58 g, 15,3 mmol) u ledenoj kupki. Rastvor je mešan na 20° C tokom 1 sata. TLC (DCM/MeOH = 10:1) je pokazala da je formirana nova tačka. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi (50 ml) i ekstrahovan sa DCM (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu radi dobijanja sirovog 2-(butilamino)-etanola (jedinjenje 65A, 1,3 g, 80,2%) u obliku bezbojnog ulja, koje je korišćeno neposredno u sledećem koraku.

Primer 66

2-amino-N8-[5-(2-aminoetoksi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[2-[(5-amino-3-piridil)oksi]etil]karbamat (jedinjenje 66C) umesto piridin-3-amina. Primer 66 je dobijen kao bela čvrsta materija (9,9 mg). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 8,57 (s, 1H), 8,20−8,17 (m, 2H), 8,00−7,97 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,37 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,45−3,43 (m, 6H), 3,38 (s, 2H), 1,75−1,66 (m, 4H), 0,97−0,93 (br, 6H). MS: calc’d 465 (M+H)<+>, izmereno 465 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 66C:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa jedinjenjem 45C, koristeći 2aminoetanol umesto 2-(2-aminoetoksi)etanola i 5-nitropiridin-3-ol umesto 3-nitrofenola. MS: calc’d 254 (M+H)+, izmereno 254 (M+H)<+.>

Primer 67

Benzil-N-[[5-[[2-amino-4-(dipropilkarbamoil)-3H-1-benzazepin-8-karbonil]amino]-3-piridil]metil]karbamat

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći benzil N-[(5-amino-3-piridil)metil]karbamat umesto piridin-3-amina. Primer 67 je dobijen kao bela čvrsta materija (17 mg). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 9,12 (s, 1 H) 8,44 (d, J = 10,54 Hz, 2 H) 7,98−8,05 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 7,22−7,42 (m, 5 H) 7,14 (s, 1 H) 5,14 (s, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 3,50 (br, s„ 4 H) 3,36−3,43 (m, 2 H) 1,67−1,79 (m, 4 H) 0,98 (d, J = 19,07 Hz, 6 H). MS: calc’d 569,3 (M+H)<+>, izmereno 569,3 (M+H)<+>.

Primer 68

2-amino-N8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[(E)-3-(5-amino-3-piridil)alil]karbamat (jedinjenje 68C) umesto piridin-3-amina. Primer 68 je dobijen kao bela čvrsta materija (23 mg). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 8,73 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75−7,74 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,49−6,45 (m, 1H), 3,78 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,46−3,43 (m, 4H), 3,31 (s, 2H), 1,72−1,67 (m, 4H), 0,98−0,89 (br, 6H). MS: calc’d 461 (M+H)<+>, izmereno 461 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 68C:

Priprema jedinjenja 68A:

U zapečaćenu epruvetu je dodat tert-butil prop-2-in-1-ilkarbamat (1 g, 6,44 mmol), bis(ciklopentadienil)cirkonijum-hloridhidrid (166 mg, 644 µmol), TEA (65,2 mg, 89,8 µl, 644 µmol) i 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1,24 g, 1,4 ml, 9,67 mmol). Epruveta je zapečaćena i zagrevana do 65° C (uljana kupka) tokom 18 sati. Smeša je razređena pomoću 25 ml EA i ugašena zas. NH4CI. Zatim je dodato još 25 ml EA, a smeša je ispirana naizmenično zas. NH4CI, zas. NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan radi dobijanja 2,1 g u obliku lepljivog bledožutog ulja. Nakon prečišćavanja sistemom Combiflash (eluirano EA/PE=0 ~ 40%) dobijeno je približno 1,1 g (E)-tert-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)alil)karbamata (jedinjenje 68A) u obliku bledožutog ulja. MS: calc’d 284 (M+H)<+>, izmereno 284 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 68B:

U laboratorijsku bocu od 25 ml dodat je (E)-tert-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)alil)karbamat (200 mg, 706 µmol), 3-bromo-5-nitropiridin (143 mg, 706 µmol), K2CO3(293 mg, 2,12 mmol), dimetil-eter (4 mL), voda (0,5 mL) i Pd(Ph3P)4 (81,6 mg, 70,6 µmol). Zatim je smeša degasirana pet puta i zagrevana do 85° C (uljana kupka) tokom 23 sata. Smeša je razređena pomoću EA i vode, filtrirana kroz sloj celita. Organski sloj je razdvojen, a preostali vodeni sloj ekstrahovan pomoću EA. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani za dobijanje smeđeg ulja. Nakon prečišćavanja sistemom Combiflash (eluirano EA/PE=0 ~ 35%) dobijeno je približno 160 mg (E)-tert-butil (3-(5-nitropiridin-3-il)alil)karbamata (jedinjenje 68B) u obliku žute lepljive čvrste materije. MS: calc’d 280 (M+H)<+>, izmereno 280 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 68C:

U laboratorijsku bocu je dodat (E)-tert-butil (3-(5-nitropiridin-3-il)alil)karbamat (160 mg, 573 µmol), EtOAc (3 mL) i etanol (2 mL). Dobijen je bledožuti rastvor koji je zatim zagrejan na približno 60° C (uljana kupka). Stano-hlorid (652 mg, 165 µl, 3,44 mmol) je dodavan u malim količinama. Reakciona smeša je mešana na 60° C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena i razređena pomoću 20 ml EA. Dodat je 25 wt. % vodeni rastvor KOH (pH > 7). Talog je filtriran kroz sloj celita, a filtrat ekstrahovan pomoću EA (15 ml x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani za dobijanje približno 90 mg tert-butil N-[(E)-3-(5-amino-3-piridil)alil]karbamata (jedinjenje 68C) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 250 (M+H)<+>, izmereno 250 (M+H)<+>.

Primer 69

2-amino-N8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 5-(2-feniletil)-piridin-3-amin (jedinjenje 69B) umesto piridin-3-amina. Primer 69 je dobijen kao bela čvrsta materija (45,7 mg). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 8,74 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,96 (d, J = 4Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 12 Hz, 4 Hz, 1H), 7,27−7,24 (m, 2H), 7,19−7,15 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 3,47 (br, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,01−2,99 (m, 4H), 1,75−1,66 (m, 4H), 0,97−0,93 (br, 6H). MS: calc’d 510 (M+H)<+>, izmereno 510 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 69B:

U laboratorijsku bocu je dodat 3-bromo-5-nitropiridin (203 mg, 1 mmol), 1-hloro-4-etinilbenzen (164 mg, 1,2 mmol), Pd(OAc)2(11,2 mg, 50 µmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (57,9 mg, 100 µmol), Cs2CO3(652 mg, 2 mmol) i THF (4 mL). Formirana je bledosmeđa suspenzija. Zatim je N2 puštan kroz nju tokom 5 minuta i zagrevana je pri refluksu (70<o>C uljana kupka) tokom približno 16 sati. Smeša je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan radi dobijanja tamnog ulja. Ulje je prečišćeno putem sistema Combiflash (eluiran EA/PE = 0~20%~30%). Dobijeno je približno 200 mg 3-[2-(4-hlorofenil)etinil]-5-nitro-piridin (jedinjenje 69A) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 259 (M+H)<+>, izmereno 259 (M+H)<+>.

U laboratorijsku bocu je dodat 3-((4-hlorofenil)etinil)-5-nitropiridin (200 mg, 773 µmol) i EtOH (15 mL). Formirana je žuta suspenzija. Zatim je dodat Pd(OH)2na ugljenu (20 wt%, 50% H2O) (20 mg, 142 µmol). Nakon što je smeša usisana u vakuum i ponovo napunjena 5 puta H2, mešana je na sobnoj temperaturi pomoću balona ispunjenog vodonikom tokom približno 18 sati. Smeša je filtrirana kroz sloj celita da bi se uklonio katalizator, a filtrat je koncentrovan radi dobijanja približno 170 mg 5-(2-feniletil)piridin-3-amina (jedinjenje 69B) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 199 (M+H)<+>, izmereno 199 (M+H)<+>.

Primer 70

2-amino-N8-[5-[2-(4-metoksifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 5-[2-(4-metoksifenil)etil]-piridin-3-amin (jedinjenje 70B) umesto piridin-3-amina. Primer 70 je dobijen kao bela čvrsta materija (50 mg). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 8,73 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (br, 4H), 3,31 (s, 2H), 2,98−2,89 (m, 4H), 1,74−1,65 (m, 4H), 0,97−0,90 (br, 6H). MS: calc’d 540 (M+H)<+>, izmereno 540 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 70B:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 69B, koristeći 1-etinil-4-metoksi-benzen umesto 1-hloro-4-etinil-benzen. MS: calc’d 229 (M+H)<+>, izmereno 229 (M+H)<+>.

Primer 71

2-amino-N8-[5-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[[4-[2-(5-amino-3-piridil)etil]fenil]metil]karbamat (jedinjenje 71C) umesto piridin-3-amina. Primer 71 je dobijen kao bela čvrsta materija (20,9 mg).1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 8,76 (br, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (br, 1H), 7,99−7,97 (m, 2H), 7,72 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,48 (br, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,04 (s, 4H), 1,75−1,66 (m, 4H), 1,00−0,94 (br, 6H). MS: calc’d 539 (M+H)<+>, izmereno 539 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 71C:

4-[2-(5-amino-3-piridil)etil]benzonitril (jedinjenje 71B) pripremljeno u analogiji sa jedinjenjem 69B koristeći 4-etinilbenzonitril umesto 1-hloro-4-etinil-benzena. MS: calc’d 224 (M+H)+, izmereno 224 (M+H)+.

U laboratorijsku bocu je dodat 4-(2-(5-aminopiridin-3-il)etil)benzonitril (jedinjenje 71B, 223 mg, 1 mmol), trimetil-borat (935 mg, 1,01 ml, 9 mmol) i boran-tetrahidrofuran kompleks (3 mL, 3 mmol) na r.t. Nakon što je reakciona smeša mešana na 25° C tokom 13,5 sati, ugašena je pomoću 10 ml MeOH i mešana tokom 1 sata. Zatim je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan radi dobijanja smeđeg ulja. U to smeđe ulje je dodat DCM (8 mL) i TEA (121 mg, 167 µl, 1,2 mmol). Nakon što je smeša ohlađena ledenom kupkom dodat je Boc-anhdrid (218 mg, 232 µl, 1,0 mmol). Reakciona smeša je mešana približno 2 h. Smeša je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan radi dobijanja smeđe polutečne smeše. Nakon prečišćavanja sistemom Combiflash (eluirano EA/PE=0 ~ 50% ~ 100% i MeOH/EA=10%), dobijeno je približno 110 mg tert-butil N-[[4-[2-(5-amino-3-piridil)etil]fenil]metil]karbamata (jedinjenje 71C) u obliku lepljivog žutog ulja. MS: calc’d 328 (M+H)<+>, izmereno 328 (M+H)<+>.

Primer 72

2-amino-N8-[5-(5-aminopentil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[5-(5-amino-3-piridil)pentil]karbamat (jedinjenje 72B) umesto piridin-3-amina. Primer 72 je dobijen kao bela čvrsta materija (23,9 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,70 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,85−7,82 (m, 1H), 7,64−7,62 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,46 (br, 4H), 3,31 (s, 2H), 2,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,80−1,65 (m, 8H), 1,52−1,48 (m, 2H), 0,97−0,88 (m, 6H). MS: calc’d 491 (M+H)<+>, izmereno 491 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 72B:

U laboratorijsku bocu je dodat 3-bromo-5-nitropiridin (60 mg, 296 µmol), THF (2 mL), tert-butil pent-4-in-1-ilkarbamat (59,6 mg, 325 µmol), Pd(OAc)2(3,32 mg, 14,8 µmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (17,1 mg, 29,6 µmol) i Cs2CO3(193 mg, 591 µmol). Zatim je N2puštan kroz smešu tokom 5 minuta i zagrevana je pri refluksu (70° C uljana kupka) tokom približno 4,5 sata. Smeša je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan radi dobijanja smeđe čvrste materije. Nakon prečišćavanja sistemom Combiflash (eluirano EA/PE=0 ~ 20% ~ 40%) dobijen je tert-butil N-[5-(5-nitro-3-piridil)pent-4-inil]karbamat (jedinjenje 72A) u obliku bledosmeđeg ulja.

Jedinjenje 72A je rastvoreno u etanolu (8 mL). Zatim je dodat Pd(OH)2(20% na ugljenu sa 50% H2O) (10 mg, 71,2 µmol). Smeša je degasirana u vakuumu i dopunjena pomoću H2 pet puta. Zatim je mešana na r.t. pomoću balona ispunjenog vodonikom tokom približno 14 sati. Smeša je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan radi neposrednog dobijanja približno 55 mg tert-butil N-[5-(5-amino-3-piridil)pentil]karbamata (jedinjenje 72B) u obliku bledosmeđeg ulja. MS: calc’d 280 (M+H)<+>, izmereno 280 (M+H)<+>.

Primer 73

2-amino-N8-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 5-[2-(3-metoksifenil)etil]-piridin-3-amin (jedinjenje 73B) umesto piridin-3-amina. Primer 73 je dobijen kao bela čvrsta materija (29,4 mg). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 8,74 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,91−7,88 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,77−6,73 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (br, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,02−2,94 (m, 4H), 1,75−1,65 (m, 4H), 0,97−0,92 (br, 6H). MS: calc’d 540 (M+H)<+>, izmereno 540 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 73B:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 69B, koristeći 1-etinil-3-metoksi-benzen umesto 1-hloro-4-etinil-benzena. MS: calc’d 229 (M+H)<+>, izmereno 229 (M+H)<+>.

Primer 74

2-amino-N8-[5-(6-aminoheksil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[6-(5-amino-3-piridil)heksil]karbamat (jedinjenje 74B) umesto piridin-3-amina. Primer 74 je dobijen kao bela čvrsta materija (17,0 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,68 (s, 1H), 8,20−8,19 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,47−3,43 (br, 4H), 3,31 (s, 2H), 2,92 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,75−1,65 (m, 8H), 1,47−1,45 (m, 4H), 0,98−0,90 (m, 6H). MS: calc’d 505 (M+H)<+>, izmereno 505 (M+H)<+>. Priprema jedinjenja 74B:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 72B, koristeći tert-butil N-but-5-inilkarbamat umesto tert-butil N-pent-4-inilkarbamat. MS: calc’d 294 (M+H)<+>, izmereno 294 (M+H)<+>.

Primer 75

2-amino-N8-[6-(3-aminoheksil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[3-(5-amino-2-piridil)propil]karbamat (jedinjenje 75B) umesto piridin-3-amina. Primer 75 je dobijen kao bela čvrsta materija (33,6 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,88 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,46 (br, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,00 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,11−2,03 (m, 2H), 1,74−1,65 (m, 4H), 0,9−0,92 (br, 6H). MS: calc’d 463 (M+H)<+>, izmereno 463 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 75B:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 72B, koristeći 2-bromo-5-nitro-piridin umesto 3-bromo-5-nitro-piridina i tert-butil N-prop-2-inilkarbamat umesto tert-butil N-pent-4-inilkarbamata. MS: calc’d 252 (M+H)<+>, izmereno 252 (M+H)<+>.

Primer 76

2-amino-N8-[5-(4-aminoheksil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[4-(5-amino-3-piridil)butil]karbamat (jedinjenje 76B) umesto piridin-3-amina. Primer 76 je dobijen kao bela čvrsta materija (51,7 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,91 (s, 1H), 8,35−8,31 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,48 (br, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,98 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,83−1,66 (m, 8H), 0,99−0,92 (br, 6H). MS: calc’d 477 (M+H)<+>, izmereno 477 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 76B:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 72B, koristeći tert-butil N-but-3-inilkarbamat umesto tert-butil N-pent-4-inilkarbamata. MS: calc’d 266 (M+H)<+>, izmereno 266 (M+H)<+>.

Primer 77

2-amino-N8-[6-(4-aminoheksil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[4-(5-amino-2-piridil)butil]karbamat (jedinjenje 77B) umesto piridin-3-amina. Primer 77 je dobijen kao bela čvrsta materija (51,6 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,10 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,02−7,98 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64−7,62 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,48 (br, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,01−2,94 (m, 4H), 1,87−1,82 (m, 2H), 1,78−1,69 (m, 6H), 0,99−0,92 (br, 6H). MS: calc’d 477 (M+H)<+>, izmereno 477 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 77B:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa jedinjenjem 72B, koristeći 2-bromo-5-nitro-piridin umesto 3-bromo-5-nitro-piridina i tert-butil N-prop-3-inilkarbamat umesto tert-butil N-pent-4-inilkarbamata. MS: calc’d 266 (M+H)<+>, izmereno 266 (M+H)<+>.

Primer 78

2-amino-N8-[5-[(dimetilamino)metil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći 5-[(dimetilamino)metil]piridin-3-amin umesto piridin-3-amina. Primer 78 je dobijen kao bela čvrsta materija (16 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,99 (br, s., 1H), 8,65 (br, s., 1H), 8,52 (br, s., 1H), 7,98−8,09 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,14 (br, s., 1H), 4,48 (br, s., 2H), 3,49 (br, s., 4H), 3,40 (br, s., 2H), 2,96 (br, s., 6H), 1,72 (d, J = 6,40 Hz, 4H), 0,88−1,08 (m, 6H). MS: calc’d 463 (M+H)<+>, izmereno 463 (M+H)<+>.

Primer 79

2-amino-N4-(ciklopropilmetil)-N8-(5-etoksi-3-piridi)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 26, koristeći 5-etoksipiridin-3-amin umesto m-toluidina i N-(cyklopropilmetil)propan-1-amin umesto 3-(propilamino)propan1-ola. Primer 79 je dobijen kao bela čvrsta materija (16,5 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,74 (br, 1H), 8,17−8,12 (m, 2H), 8,02−7,98 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,25−4,20 (m, 2H), 3,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 8Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 1,78−1,69 (m, 2H), 1,48 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,11 (brs, 1H), 0,96 (br s, 3H), 0,63−0,61 (br, 2H), 0,31 (br s, 2H). MS: calc’d 462 (M+H)<+>, izmereno 462 (M+H)<+>.

Primer 80

2-amino-N8-[5-(2-aminoetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa Primerom 1, koristeći tert-butil N-[2-(5-amino-3-piridil)etil]karbamat (jedinjenje 80E) umesto piridin-3-amina. Primer 80 je dobijen kao bela čvrsta materija (63 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,02 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01−7,98 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,73−7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,47 (br, s., 4H), 3,37 (s, 2H), 3,31−3,28 (m, 2H), 3,14−3,10 (m, 2H), 1,73−1,67 (m, 4H), 0,96 (br, s., 6H). MS: calc’d 449,4 (M+H)<+>, izmereno 449,4 (M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 80E:

Priprema jedinjenja 80B:

Rastvoru 5-bromonikotinaldehida (5,0 g, 27,0 mmol) u DCM (100 mL) dodat je Et3N (5,46 g, 54,1 mmol) i CH3NO2(8,2 g, 135,1 mmol). Rastvor je mešan na 20° C tokom 15 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu radi dobijanja sirovog proizvoda (6,7 g) u obliku žutog ulja koje je rastvoreno u DCM (100 ml). Zatim su dodati DMAP (3,63 g, 29,7 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (3,58 g, 35,1 mmol) na 0° C. Nakon što je rastvor mešan na 20° C tokom 2 sata, sipan je u vodu (200 mL). Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (500 ml). Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom (200 ml) i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima (PE/EtOAc=10/1) radi dobijanja (E)-3-bromo-5-(2-nitrovinil)piridina (jedinjenje 80B, 4,1 g, 66,5% prinosa u dva koraka) u obliku žute čvrste materije. 1H NMR (400MHz, CDCl3) = 8,78 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97−7,92 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 7,63−7,59 (d, J = 18,4 Hz, 1H).

Priprema jedinjenja 80C:

Rastvoru (E)-3-bromo-5-(2-nitrovinil)piridina (jedinjenje 80B, 2,0 g, 8,7 mmol) u THF (60 mL) dodat je LiAlH4(1,33 g, 35,1 mmol) u delovima na -30° C. Zatim je smeša zagrejana -10° C i mešana tokom 3 sata. Reakcija je ugašena vodom, a zatim je dodat Boc2O (2,3 g, 10.5 mmol). Nakon što je rastvor mešan na 20° C tokom 3 sata, sipan je u vodu (50 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (100 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak (s drugom količinom od 1,0 g jedinjenja 80B) prečišćen je hromatografijom na molekularnim sitima (DCM/MeOH = 100/1 ~ 30/1) radi dobijanja tert-butil (2-(5-bromopiridin-3-il)etil)karbamata (jedinjenje 80C, 1,1 g, 28,0% prinosa od dve količine od po 3,0 g jedinjenja 80B) u obliku žutog ulja. MS: calc’d 301 (M+H)<+>, izmereno 301,1 ({79Br}M+H)<+>, 303,1 ({81Br}M+H)<+>.

Priprema jedinjenja 80D:

Rastvoru tert-butil (2-(5-bromopiridin-3-il)etil)karbamata (jedinjenje 80C, 800 mg, 2,67 mmol) u dioksanu (20 mL) dodat je difenilmetanimin (482 mg, 2,67 mmol), ksantfos (463 mg, 0,80 mmol) i Cs2CO3(2,61 g, 8,01 mmol). Smeša je degasirana tri puta, a zatim je dodat Pd2(dba)3(244 mg, 0,267 mmol). Smeša je dodatno degasirana tri puta i mešana na 80° C tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je razređen EtOAc (50 mL), a zatim ispran slanim rastvorom (50 ml), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan u vakuumu radi dobijanja sirovog tert-butil (2-(5-((difenilmetilen)amino)piridin-3-il)etil)karbamata (jedinjenje 80D, 1,07 g) u obliku žutog ulja, koje je rastvoreno u MeOH (30 mL) praćeno dodavanjem AcONa (1,09 g, 13,35 mmol) i NH2OH x HCl (278 mg, 4,0 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 2 h i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen vodom (50 ml), a zatim ekstrahovan pomoću DCM (50 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen (s drugom količinom od 0,3 g jedinjenja 80B) pomoću hromatografije na molekularnim sitima (DCM/MeOH = 100/1 ~ 20/1) radi dobijanja tert-butil (2-(5-aminopiridin-3-il)etil)karbamata (jedinjenje 80C, 230 mg, 26,4% prinosa od ukupno 1,1 g jedinjenja 80C) u obliku žute čvrste materije. MS: calc’d 238 (M+H)<+>, izmereno 238 (M+H)<+>.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule

pri čemu R<1>je C3−7−alkil, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, hidroksi-C1−7−alkila, C2−7−alkenila, C3−7−alkinila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, halogen-C1−7−alkila, C3−7−cikloalkil-C1−7−alkila i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan amino-C1−7−alkilom; R<3>je vodonik; R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, benziloksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonil, heterociklilkarbonil i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom ili heteroaril, pomenuti heteroaril je aromatični prsten sa 5 ili 6 članova i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S iz grupe koja se sastoji od imidazolila, pirazolila, oksazolila, tiazolila, piridila, piridazinila i pirimidinila i nesupstituisan je ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, C1−7−alkil-aminoC2−7−alkenila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, benziloksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonil, heterociklilkarbonil i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, pri čemu je R<1>propil ili butil.
3. Jedinjenje formule I prema zahtevima 1 ili 2, pri čemu je R<2>izabran iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, C3−7−alkinila, halogen-C1−7−alkila, C3−7−cikloalkil-C1−7−alkila i hidroksi-C1−7−alkila.
4. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je R<2>, C1−7−alkil.
5. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu R4 je heteroarilski prsten sa 5 ili 6 članova i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S i nesupstituisan je ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, benziloksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonil, heterociklilkarbonil i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom.
6. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu R4 je heteroarilski prsten sa 5 ili 6 članova i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz N, O ili S i supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil−amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, benzilooksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom.
7. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu je piridil heteroarilski prsten sa 5 ili 6 članova.
8. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu R4 je fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, hidroksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkila, C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, di-C1−7−alkil-amino-C1−7−alkila, amino-C2−7−alkenila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkenila, amino-C2−7−alkinila, C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, di-C1−7−alkil-amino-C2−7−alkinila, benziloksikarbonilamino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonil, heterociklilkarbonil i fenil-C1−7−alkila, pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan C1−7−alkoksi ili amino-C1−7−alkilom.
9. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 8, pri čemu R4 je fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dvema grupama izabranih iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonila i heterociklilkarbonila.
10. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 8 do 9, pri čemu R4 je fenil, supstituisan jednom grupom izabranom iz grupe koja se sastoji od C1−7−alkila, halogena, halogen-C1−7−alkila, C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkila, amino-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi, amino-C1−7−alkoksi-C1−7−alkoksi-C1−7−alkila, C1−7−alkilsulfonila i heterociklilkarbonila.
11. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(4-piridil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-fenil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[6-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(hidroksimetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[6-(hidroksimetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3-metilsulfonilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-5-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(4-hlorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-2-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3-metilimidazol-4-il)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirolidin-1-karbonil)fenil]-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[5-(pirolidin-1-karbonil)-3-piridil]-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(5-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(5-fluoro-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(2-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(6-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3,5-dimetilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[4-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[4-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-(3-hidroksipropil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(o-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(p-tolil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3-etilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3-metoksifenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3-hlorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-piridazin-4-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(6-etoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(1-metilpirazol-3-il)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-oksazol-2-il-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-(3-hidroksipropil)-N4-propil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(5-metoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-prop-2-inil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dibutil-N8-(m-tolil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-(aminometil)-5-mtil-fenill]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(5-etoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(5-aminopentoksi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoksi)etoksimetil]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(3-aminoprop-1-inil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-[3-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]propil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-(ciklopropilmetil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-izobutil-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-[3-(3-aminopropoksi)propil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[4-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-[[4-(aminometil)fenil]metil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-4-fluoro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-5-hloro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-butil-N4-(2-hidroksietil)-N8-(m-tolil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(2-aminoetoksi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, benzil-N-[[5-[[2-amino-4-(dipropilkarbamoil)-3H-1-benzazepin-8-karbonil]amino]-3-piridil]metil]karbamat, 2-amino-N8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-[2-(4-metoksifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(5-aminopentil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-[2-(3-metoksifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(6-aminoheksil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[6-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(4-aminobutil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[6-(4-aminobutil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-[(dimetilamino)metil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-(ciklopropilmetil)-N8-(5-etoksi-3-piridil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(2-aminoetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(4-hlorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirolidin-1-karbonil)fenil]-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(6-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3,5-dimetilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-(3-hidroksipropil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepine-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(p-tolil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3-etilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3-metoksifenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(3-hlorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[5-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-piridazin-4-il-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(6-etoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(5-metoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(5-etoksi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoksi)etoksimetil]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-(ciklopropilmetil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-izobutil-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N8-[3-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, benzil-N-[[5-[[2-amino-4-(dipropilkarbamoil)-3H-1-benzazepin-8-karbonil]amino]-3-piridil]metil]karbamat, 2-amino-N8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, 2-amino-N4-(ciklopropilmetil)-N8-(5-etoksi-3-piridil)-N4-propil-3H-1-benzazepin-4,8-dikarboksamid, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 14 za upotrebu u obliku leka.
16. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 14 za upotrebu u obliku leka za lečenje bolesti koje se mogu ublažiti pomoću agonista TLR izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih bolesti: karcinom, autoimune bolesti, zapaljenja, sepsa, alergije, astma, odbacivanje grafta, bolesti reakcije organizma na graft, imunodeficijencije i infektivna oboljenja.
17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 14 i farmaceutski prihvatljivog nosača i/ili držača.
18. Postupak proizvodnje jedinjenja formule I, kao što je definisano u zahtevu 1, čiji postupak obuhvata a) kuplovanje jedinjenja formule II,

pri čemu su R<1>i R<2>kao što je definisano u zahtevu 1, a PG je zaštitna grupa, sa jedinjenjem formule III;

pri čemu su R<3>i R<4>kao što je definisano u zahtevu 1, u baznim uslovima u prisustvu agensa za kuplovanje i uklanjanjem zaštitne grupe PG u kiselim uslovima za dobijanje jedinjenja formule I;

pri čemu su R<1>do R<4>, kao što je definisano u zahtevu 1, i, po želji, pretvaraju dobijeno jedinjenje u farmaceutski prihvatljivu so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5