RS58538B1 - Kombinovana terapija za lečenje kancera - Google Patents

Description

Opis pronalaska

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalasci se uopšteno odnose na kombinovane terapije, kompozicije i komplete i na upotrebu istih u postupcima redukcije ćelijske proliferacije kao, na primer, u lečenju kancera.

STANJE TEHNIKE

[0002] Patentni spis WO 98/47515 A1 razmatra upotrebu agenasa za blokiranje sinteze tirozinaze kako bi se sprečila trajna pigmentacija dužice oka (irisa) do koje dolazi usled taloženja melanina indukovanog farmakološkim tretmanima ili metaboličkim disbalansom.

[0003] Patentni spis US 2002/128304 A1 razmatra kompozicije i postupke upotrebe melanina ili promoterskih jedinjenja za melanin zarad inhibicije angiogeneze i lečenja oboljenja koja zavise od angiogeneze kao što su makularna degeneracija i kancer.

[0004] Publikacija Law i saradnici, Critical Reviews in Oncology/Hematology 2005, vol. 56, br. 1, str.

47 – 60, razmatra upotrebu rapamicina kao antikancerogenog imunosupresivnog agensa.

[0005] Publikacija Roste i saradnici, Epilepsia, oktobar 2002, vol.43, 2.268, razmatra uticaj valproata i fenitoina na rast ćelija stimulisan estrogenom kod MCF-7 ćelijske linije humanog kancera dojke.

[0006] Prema bazi podataka epidemioloških praćenja i konačnih rezultata (SEER, od engl. Surveillance Epidemiology and End Results) Američkog nacionalnog instituta za kancer za 2008. godinu, u najskorijoj godini za koju su bili dostupni podaci incidence, 11.958.000 Amerikanaca ima invazivni kancer. Kancer je drugi najčešći uzrok smrti u Sjedinjenim Državama, nakon samo srčanih obolјenja, i predstavlјa jedan od četiri najčešća uzroka smrti. Procenjeno je da oko 1600 Amerikanaca umire od kancera svakog dana. Pored medicinskih, emotivnih i psiholoških aspekata kancera, kancer je sa značajnim finansijskim troškovima, i za pojedinca i za društvo. Nacionalni institut za zdravlјe SAD je procenio da su ukupni troškovi kancera u 2010. godini iznosili 263,8 milijardi dolara. Pored toga, procenjuje se da je još 140,1 milijardi dolara izgublјeno zbog manje produktivnosti usled prerane smrti.

[0007] Tretmani kancera danas uklјučuju hirurgiju, hormonsku terapiju, zračenje, hemioterapiju, imunoterapiju, cilјanu terapiju i njihove kombinacije. Hirurško uklanjanje kancera je značajno napredovalo; ostaje, međutim, velika šansa ponovne pojave oboljenja. Hormonska terapija, upotrebom lekova kao što su inhibitori aromataze i analozi i inhibitori oslobađanja luteinizirajućeg hormona, relativno je efikasna u lečenju kancera prostate i dojke. Zračenje i srodne tehnike konformne radioterapije protonskim snopom, stereotaksična radiohirurgija, stereotaksična radioterapija, intraoperativna radioterapija, upotreba hemijskih modifikatora i radioaktivnih senzitivizatora, efikasne su u ubijanju kancerogenih ćelija, ali mogu dovesti do smrti i izmene okolnog normalnog tkiva. Hemioterapijski lekovi poput aminopterina, cisplatine, metotreksata, doksorubicina, daunorubicina i drugih, samostalno i u kombinacijama, efikasni su u ubijanju ćelija kancera, često izmenom procesa replikacije DNK. Terapija modifikatorima biološkog odgovora (BRM), biološka terapija, bioterapija ili imunoterapija menjaju rast ćelija kancera ili utiču na prirodni imuni odgovor i podrazumevaju primenu bioloških agenasa pacijentu kao što su interferoni, interleukini i drugi citokini i antitela poput rituksimaba i trastuzumaba, pa čak i vakcine za kancer kao što je Sipuleucel-T.

[0008] Nedavno, razvijene su nove cilјane terapije za borbu protiv kancera. Ove cilјane terapije se razlikuju od hemioterapije po tome što hemoterapija funkcioniše tako što ubija i kancerogene i normalne ćelije, sa efektima većim u kancerogenim ćelijama. Cilјane terapije funkcionišu tako što utiču na procese koji kontrolišu rast, deobu i širenje kancerskih ćelija, kao i na signale koji su uzrok prirodne smrti ćelija kancera. Jedan tip cilјane terapije uklјučuje inhibitore signala rasta kao što su trastuzumab, gefitinib, imatinib, centuksimab, dazatinib i nilotinib. Drugi tip cilјane terapije uklјučuje inhibitore angiogeneze kao što je bevacizumab koji inhibira kancere tako što sprečava povećanje okolne vakulature i snabdevanje tumora krvlјu. Poslednji tip cilјane terapije uklјučuje lekove koji indukuju apoptozu i u stanju su da izazovu direktnu smrt ćelija kancera.

[0009] Iako su se svi od navedenih tretmana pokazali efikasnima u jednom ili drugom stepenu, oni su i sa nedostacima i ograničenjima. Pored toga što su mnogi od ovih tretmana skupi, često su navedeni tretmani previše neprecizni ili se kancer na njih može prilagoditi i postati rezistentan.

[0010] Dakle, postoji velika potreba za dodatnim tretmanima kancera. Preciznije, postoji potreba za tretmanima kancera koji su postali rezistentni na druge oblike tretmana.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0011] Prema jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovanu terapiju koja se sastoji od:

inhibitora tirozin hidroksilaze koji je α-metil-DL-tirozin;

promoterskog jedinjenja za melanin koje je melanotan II;

promoterskog jedinjenja za p4503A4 koje je 5,5-difenilhidantoin; i

inhibitora leucin aminopeptidaze koji je rapamicin.

[0012] Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor tirozin hidroksilaze koji je α-metil-DL-tirozin, za upotrebu u lečenju kancera u kombinaciji sa:

promoterskim jedinjenjem za melanin koje je melanotan II;

promoterskim jedinjenjem za p4503A4 koje je 5,5-difenilhidantoin; i

inhibitorom leucin aminopeptidaze koji je rapamicin.

[0013] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje promotersko jedinjenje za melanin koje je melanotan II, za upotrebu u lečenju kancera u kombinaciji sa:

inhibitorom tirozin hidroksilaze koji je α-metil-DL-tirozin;

promoterskim jedinjenjem za p4503A4 koje je 5,5-difenilhidantoin; i

inhibitorom leucin aminopeptidaze koji je rapamicin.

[0014] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje promotersko jedinjenje za p450 3A4 koje je 5,5-difenilhidantoin, za upotrebu u lečenju kancera u kombinaciji sa:

inhibitorom tirozin hidroksilaze koji je α-metil-DL-tirozin;

promoterskim jedinjenjem za melanin koje je melanotan II; i

inhibitorom leucin aminopeptidaze koji je rapamicin.

[0015] Prema daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor leucin aminopeptidaze koji je rapamicin, za upotrebu u lečenju kancera u kombinaciji sa:

inhibitorom tirozin hidroksilaze koji je α-metil-DL-tirozin;

promoterskim jedinjenjem za melanin koje je melanotan II; i

promoterskim jedinjenjem za p4503A4 koje je 5,5-difenilhidantoin.

[0016] U pojednim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje komplete koji sadrže navedene komponente, zajedno sa odgovarajućim pakovanjem. U pojedinim primerima izvođenja, prethodno navedeni aspekti uklјučuju i najmanje jedan inhibitor hormona rasta, kao što je definisano u patentnim zahtevima.

[0017] Predmet koji nije obuhvaćen područjem patentnih zahteva ne čini deo predmetnog pronalaska.

DETALJAN OPIS ILUSTRATIVNIH PRIMERA IZVOĐENJA

[0018] Ukoliko ovde nije drugačije definisano, naučni i tehnički termini upotrebljeni u predmetnoj prijavi bi trebali da su sa značenjima koja su opšte prihvaćena od strane stručnjaka iz oblasti. Nadalje, ukoliko kontekst ne zahteva drugačije, termini u jednini uklјučuju množine, a termini u množini uklјučuju jedninu pojma.

[0019] Kao što je upotrebljeno prethodno i dalje kroz tekst prijave, sledeći termini i skraćenice, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, treba da budu shvaćeni sa značenjima koja slede.

[0020] U predmetnoj prijavi, oblici jednine podrazumevaju i referencu u množini, a upućivanje na određenu numeričku vrednost uklјučuje barem tu specifičnu vrednost, osim ukoliko kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Tako, na primer, upućivanje na "jedinjenje" predstavlja referencu na jedno ili više takvih jedinjenja i njihovih ekvivalenata poznatih stručnjacima i tako dalјe. Termin "množina", kako se ovde koristi, označava više od jednog. Kada je naveden opseg vrednosti, drugi primer izvođenja podrazumeva opseg od jedne specifične i/ili do druge specifične vrednosti. Slično tome, kada su vrednosti navedene kao aproksimacije, upotreba prethodnika "oko/približno" podrazumeva da određena vrednost ukazuje na drugi primer izvođenja. Svi opsezi mogu biti prihvatljivi i kombinovati se.

[0021] Kako se ovde koriste, pojmovi "komponenta", "kompozicija", "kompozicija jedinjenja", "jedinjenje", "lek", "farmakološki aktivan agens", "aktivan agens", "terapijski", "terapija", "lečenje" ili "medikament" se ovde koriste naizmenično, da bi se uputilo na jedinjenje ili jedinjenja ili kompoziciju od značaja koja, kada se primeni subjektu (čoveku ili životinji) indukuje želјeni farmakološki i/ili fiziološki efekat lokalnim i/ili sistemskim dejstvom.

[0022] Kako se ovde koristi, termini "tretman" ili "terapija" (kao i njihovi različiti oblici) uklјučuju preventivni (npr. profilaktički), kurativni ili palijativni tretman. Kako se ovde koristi, termin "lečenje" podrazumeva ublažavanje ili smanjenje najmanje jednog neželjenog ili negativnog efekta ili simptoma stanja, bolesti ili poremećaja. Navedeno stanje, bolest ili poremećaj može biti kancer.

[0023] Kao što je upotrebljeno prethodno i dalje kroz tekst prijave, izraz "efektivna količina" se odnosi na količinu koja je efektivna, u dozama i za vremenske periode koji su potrebni za postizanje želјenog rezultata, a imajući u vidu lečenje relevantnog poremećaja, stanja ili sporednog efekta. Potrebno je napomenuti da će efektivna količina komponenti predmetnog pronalaska varirati od pacijenta do pacijenta, ne samo u zavisnosti od vrste određenog odabranog jedinjenja, komponente ili kompozicije, načina primene i sposobnosti komponenti da izazovu želјeni rezultat kod pojedinca, već i u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti ili klinička slika stanja koju treba ublažiti, nivo hormona, starost, pol, telesna težina pojedinca, stanje pacijenta i ozbilјnost patološkog stanja koje se leči, kao i u zavisnosti od lekova koji se istovremeno primenjuju ili pak u zavisnosti od specijalnog načina ishrane koji određeni pacijent prati i drugih faktora koje stručnjaci iz oblasti lako mogu prepoznati, ali i usled diskrecionog prava ordinirajućeg lekara o odgovarajućoj dozi. Režimi doziranja mogu biti podešeni tako da se obezbedi poboljšan terapijski odgovor. Efektivna količina je takođe ona u kojoj bilo koji toksični ili štetni efekti komponenata premašuju terapijski korisne efekte.

[0024] "Farmaceutski prihvatlјiv" se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okvirima prihvatljive medicinske prakse, pogodni za kontakt sa tkivima lјudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih komplikacija i koji su sa srazmerno razumnim odnosom dobrobiti i rizika.

[0025] U okviru predmetnog pronalaska, opisana jedinjenja mogu biti pripremlјena u obliku farmaceutski prihvatlјivih soli. "Farmaceutski prihvatlјive soli" se odnose na derivate prijavljenih jedinjenja, pri čemu je matično jedinjenje modifikovano pripremom njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatlјivih soli uklјučuju mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatlјive soli obuhvataju konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijumove soli osnovnog jedinjenja koje su obrazovane, na primer, upotrebom netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, ovakve konvencionalne netoksične soli uklјučuju one koje su izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodična, sumporna, sulfamska, fosforna, azotna i slične; i soli pripremlјene od organskih kiselina, kao što su sirćetna, propanska, ćilibarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionska i slične. Ove fiziološki prihvatlјive soli se pripremaju postupcima poznatim u stanju tehnike, npr. rastvaranjem slobodnih aminskih baza sa viškom kiseline u vodenom rastvoru alkohola ili neutralizacijom slobodne karboksilne kiseline bazom alkalnog metala kao što je hidroksid ili, pak, sa aminom.

[0026] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti pripremlјena u alternativnim oblicima. Na primer, mnoga jedinjenja koja sadrže amino grupu mogu biti upotrebljena ili pripremljena kao kisela adiciona so. Navedene soli često poboljšavaju izolaciju i karakteristike rukovanje jedinjenjem. Na primer, u zavisnosti od reagenasa, reakcionih uslova i sličnog, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti upotrebljena ili pripremljena, na primer, kao njihove hidrohloridne ili tozilatne soli. Izomorfni kristalni oblici, svi hiralni i racemski oblici, N-oksid, hidrati, solvati i hidrati kiselih soli takođe se razmatraju kao oblici koji su unutar područja predmetnog pronalaska.

[0027] Određena kisela ili bazna jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati kao cviterjoni. Slobodna kiselina, slobodna baza i cviterjoni se razmatraju kao oblici koji su unutar područja predmetnog pronalaska. U stanju tehnike je poznato da jedinjenja koja sadrže i amino i karboksilnu grupe često postoje u ravnoteži sa svojim cviterjonskim oblicima. Stiga, bilo koje od jedinjenja koja su ovde opisana, a koja sadrži, na primer, i amino i karboksilnu grupe, takođe uklјučuje njihove odgovarajuće cviterjone.

[0028] Termin "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju identičnu hemijsku strukturu, ali se razlikuju u pogledu rasporeda atoma ili grupa u prostoru.

[0029] Kao što je ovde opisano, termin "primena" označava bilo direktnu primenu jedinjenja ili kompozicije predmetnog pronalaska, bilo primenu proleka, derivata ili analoga koji će obrazovati ekvivalentnu količinu aktivnog jedinjenja ili supstance unutar tela.

[0030] Pojmovi "subjekat", "pojedinac" i "pacijent" se ovde koriste naizmenično i odnose se na životinju, na primer, na čoveka za koga je obezbeđena primena tretmana, uklјučujući profilaktički tretman, upotrebom farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska. Termin "subjekat", kako se ovde koristi, se odnosi na humane i životinje koje ne predstavljaju ljude. Izrazi "životinje drugačije od ljudi" i "sisari drugačiji od ljudi" se ovde koriste naizmenično i uklјučuju sve kičmenjake, npr. sisare, kao što su nehumani primati (posebno viši primati), ovce, psi, glodari (npr. miševi ili pacovi), zamorci, koze, svinje, mačke, zečevi, krave, konji i životinje koje nisu sisari kao što su gmizavci, vodozemci, kokoške i ćurke.

[0031] Termin "inhibitor", kako se ovde upotrebljava, uključuje jedinjenja koja inhibiraju ekspresiju ili aktivnost proteina, polipeptida ili enzima koja nužno ne mora podrazumevati potpunu inhibiciju ekspresije i/ili aktivnosti. Umesto toga, inhibicija uključuje inhibiciju ekspresije i/ili aktivnosti proteina, polipeptida ili enzima do određenog stepena i za vreme koje je dovolјno da se proizvede želјeni efekat.

[0032] Termin "promotersko jedinjenje", kako se ovde upotrebljava, uklјučuje jedinjenja koja promovišu ekspresiju ili aktivnost proteina, polipeptida ili enzima i ne moraju nužno podrazumevati potpuno podsticanje ekspresije i/ili aktivnosti. Umesto toga, podsticanje uključuje i promovisanje ekspresije i/ili aktivnosti proteina, polipeptida ili enzima do određenog stepena i za vreme koje je dovolјno da se proizvede želјeni efekat.

[0033] Predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovane terapije, kao što je definisano u patentnim zahtevima, koje menjaju odbranu kancerogenih ćelija na oksidativni stres i povećavaju dostupnost slobodnih radikala kancerogenim ćelijama. Reprezentativna podklasa ovakvih terapija uklјučuje primenu farmaceutskih kompozicija koje sadrže inhibitor tirozin hidroksilaze, melanin ili promotersko jedinjenje za melanin, promotersko jedinjenje za p4503A4 i inhibitor leucin aminopeptidaze, kao što je definisano u patentnim zahtevima, i opciono, inhibitor hormona rasta. Druga podklasa koja je ovde opisana uklјučuje primenu farmaceutskih kompozicija koje sadrže melanin i opciono inhibitor tirozin hidroksilaze. Određene komponente farmaceutske kompozicije su opisane u nastavku teksta.

[0034] Bez namere da se poveže sa bilo kojim određenim mehanizmom rada, inhibitori tirozin hidroksilaze, kao što je definisano u patentnim zahtevima, funcionišu tako što se akumuliraju u ćelijama kancera i sprečavaju da one obrazuju omotač, bilo lipidni bilo hijalurnoski. Smatra se da sprečavanje ćelija kancera da formiraju omotač, bilo lipidni bilo hijalurnoski, omogućava da ćelije kancera postanu pristupačnije na dejstvo oksidativnog stresa. Reprezentativni inhibitori tirozin hidroksilaze uklјučuju derivate tirozina koji se uobičajeno brzo apsorbuju od strane većine kancera i upalјenih tkiva. Reprezentativni tirozinski derivati uklјučuju jedan ili više od sledećih: metil (2R)-2-amino-3-(2-hloro-4-hidroksifenil) propanoat, D-tirozin etil estar hidrohlorid, metil (2R)-2-amino-3-(2,6-dihloro-3,4-dimetoksifenil) propanoat H-D-Tyr(TBU)-alil estar HCl, metil (2R)-2-amino-3-(3-hloro-4,5-dimetoksifenil) propanoat, metil (2R)-2-amino-3-(2-hloro-3-hidroksi-4-metoksifenil) propanoat, metil (2R)-2-amino-3-(4-[(2-hloro-6-fluorofenil) metoksi] fenil) propanoat, metil (2R)-2-amino-3-(2-hloro-3,4-dimetoksifenil) propanoat, metil (2R)-2-amino-3-(3-hloro-5-fluoro-4-hidroksifenil) propanoat, dietil 2-(acetilamino)-2-(4-[(2-hloro-6-fluorobenzil)oksi]benzilmalonat, metil(2R)-2-amino-3-(3-hloro-4-metoksifenil) propanoat, metil (2R)-2-amino-3-(3-hloro-4-hidroksi-5-metoksifenil) propanoat, metil (2R)-2-amino-3-(2,6-dihloro-3-hidroksi-4-metoksifenil) propanoat, metil (2R)-2-amino-3-(3-hloro-4-hidroksifenil) propanoat, H-DL-tyr-OME HCl, H-3,5-dijodo-tyr-OME HCl, H-D-3,5-dijodo-tyr-OME HCl, H-D-tyr-OME HCl, D-tirozin metil estar hidrohlorid, D-tirozin-ome HCl, metil D-tirozinat hidrohlorid, H-D-tyr-OMeHCl, D-tirozin metil estar HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-amino-3-(4-hidroksifenil) propionsku kiselinu, (2R)-2-amino-3-(4-hidroksifenil) metil estar hidrohlorid, metil (2R)-2-amino-3-(4-hidroksifenil) propanoat hidrohlorid, metil (2R)-2-azanil-3-(4-hidroksifenil) propanoat hidrohlorid, 3-hloro-L-tirozin, 3-nitro-L-tirozin, 3-nitro-L-tirozin etil estar hidrohlorid, DL-m-trozin, DL-o-trozin, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH i α-metil-DL-tirozin (takođe poznat kao DL-2-metil-3-(4-hidroksifenil) alanin). Prema pronalasku, inhibitor tirozin hidroksilaze je α-metil-DL-tirozin.

[0035] Predmetni pronalazak uključuje upotrebu promoterskog jedinjenja za melanin koje je melanotan II. Prema predmetnoj prijavi, mogu biti upotrebljeni i melanin i jedno ili više promoterskih jedinjenja za melanin, uključujući melanotan II (bilo u odvojenim doznim oblicima ili u istom doznom obliku). Prema pronalasku, promoterska jedinjenja za melanin su hemijska jedinjenja koja povećavaju proizvodnju i/ili aktivnost melanina. Veruje se da povećani nivoi melanina smanjuju inflamaciju (kroz, na primer, supresiju TNF-a) i uticaj zahvaćenog limfnog sistema. Melanin je fotokatalizator i stoga može da promoviše hemijske reakcije koje generišu slobodne radikale koji, zauzvrat, mogu postati dostupni ćelijama kancera. Reprezentativna promoterska jedinjenja za melanin su metoksalen i melanotan II.

[0036] U pojedinim slučajevima, inhibitor tirozin hidroksilaze se meša sa melaninom u istom doznom obliku. Veruje se da ovakva asocijacija melanina sa inhibitorom tirozin hidroksilaze olakšava preuzimanje melanina od strane ćelija kancera, pošto se inhibitori tirozin hidroksilaze lakše preuzimaju od strane ovih ćelija. U određenim primerima izvođenja, melanin je rastvoren u solubilizirajućem agensu i zatim pomešan sa inhibitorom tirozin hidroksilaze, postupcima koji su poznati u stanju tehnike. Solubilizirajući agens može biti uklonjen standardnim tehnikama kao što je uparavanje, sušenje itd. Solubilizirajući agens može biti netoksičan solubilizirajući agens, kao što su vodonik peroksid ili drugi solubilizirajući agensi koji su opšte poznati u stanju tehnike. Melanin i/ili farmaceutska kompozicija mogu dalje biti obrađeni da bi se optimizovao efekat farmaceutske kompozicije na ćelije kancera. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija može uklјučivati dodatne aktivne agense i/ili farmaceutske ekscipijense.

[0037] Farmaceutske kompozicije pronalaska takođe uklјučuju promotersko jedinjenje za p4503A4 koje je 5,5-difenilhidantoin. "Citohrom p4503A4" (koji se može skraćeno označiti kao "p4503A4") je član superfamilije citohrom p450 enzima koji su oksidaze sa mešovitom funkcijom, uključene u metabolizam ksenobiotika u telu. Od svih citohroma, ima najširi raspon supstrata. Funkcija promoterskog jedinjenja za p450 3A4 u farmaceutskim kompozicijama pronalaska je da poveća ekspresiju i/ili aktivnost p4503A4. Veruje se da povećana ekspresija i/ili aktivnost p4503A4 smanjuje nivo kortizona i estrogena kod pacijenta. Pored toga, povećana ekspresija i/ili aktivnost p450 3A4 takođe neznatno smanjuje pH krvi, a za koju se veruje da potpomaže očuvanju ili pobolјšanju aktivnosti melanina. Reprezentativna promoterska jedinjenja za p450 3A4 su 5,5-difenilhidantoin (komercijalno dostupan kao, na primer, Dilantin), valproična kiselina i karbamazepin, za koje se veruje da indukuju ekspresiju p4503A4 enzima.

[0038] Trenutne farmaceutske kompozicije dalјe uklјučuju inhibitor leucin aminopeptidaze (alternativno poznat kao inhibitor leucil aminopeptidaze) koji je rapamicin. Leucin aminopeptidaze su enzimi koji prvenstveno katalizuju hidrolizu leucinskih ostataka na N-kraju peptida i/ili proteina. Veruje se da inhibicija ekspresije i/ili aktivnosti leucin aminopeptidaza potpomaže reapsorpciju tumora, povećanjem transporta holesterola u jetru. U principu, veruje se da inhibitori aminopeptidaze, uklјučujući inhibitore aminopeptidaze, iscrplјuju dostupnost specifičnih aminokiselina osetljivim tumorskim ćelijama, prevencijom recikliranja proteina, dovodeći tako do antiproliferativnog efekta. Reprezentativni inhibitori leucin aminopeptidaze su N-[(2S,3R)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutiril]-L-leucin i rapamicin.

[0039] Trenutne farmaceutske kompozicije takođe opciono uklјučuju inhibitor hormona rasta. Hormon rasta (kao što je, na primer, pankreasni hormon rasta) indukuje replikaciju ćelija. Veruje se da inhibicija ekspresije i/ili aktivnosti hormona rasta isklјučuje brzu replikaciju normalnih ćelija čime se omogućava kancerskim ćelijama da nastave brzo umnožavanje i time u sebe ugrade derivat tirozina. Reprezentativni inhibitori hormona rasta su oktreotid, somatostatin i seglitid.

[0040] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu dalјe sadržavati D-leucin. D-leucin je stereoizomer prirodnog L-leucina, oblika leucina koji je ugrađen u polipeptide i proteine. D-leucin ne može biti ugrađen u polipeptide i/ili proteine. Pored inhibitora leucin aminopeptidaze definisanog u patentnim zahtevima, veruje se da D-leucin stvara fiziološku sredinu koja imitira nedostatak leucina. Stoga, prisustvo D-leucina dozvolјava upotrebu nižih doza inhibitora leucin aminopeptidaze u farmaceutskoj kompoziciji.

[0041] Ovde su takođe obezbeđeni kompleti koji uključuju kombinovanu terapiju, kao što je definisano u patentnim zahtevima, a koja dovodi do promena u odbrani kancerogenih ćelija na oksidativni stres. Pogodan primer predloženog izvođenja je komplet koji uklјučuje kombinovanu terapiju, definisanu u patentnim zahtevima, koja povećava dostupnost slobodnih radikala kancerogenim ćelijama. Reprezentativni kompleti sadrže inhibitor tirozin hidroksilaze, melanin i/ili promotersko jedinjenje za melanin, promotersko jedinjenje za p450 3A4 i inhibitor leucin aminopeptidaze, kao što je definisano u patentnim zahtevima, i, opciono, inhibitor hormona rasta koji je prethodno opisan, zajedno sa pakovanjem za iste. Komplet može sadržavati jedan ili više odvojenih kontejnera, razdelnika ili odelјaka i, opciono, informativni materijal poput uputstava za primenu. Na primer, svaki inhibitor ili promotersko jedinjenje (ili njihove razne kombinacije) mogu biti sadržani u bočici, vajli ili špricu, a informativni materijal može biti upakovan u plastičan omot ili paket ili obezbeđen u vidu etikete. U pojedinim primerima izvođenja, komplet uklјučuje množinu (npr. pakovanje) pojedinačnih kontejnera od kojih svaki sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika jedinjenja koje je ovde opisano. Na primer, komplet može sadržavati mnoštvo špriceva, ampula, folijskih pakovanja ili blister pakovanja od kojih svaki sadrži jediničnu dozu jedinjenja koje je ovde opisano ili bilo koju od njegovih raznih kombinacija. Kontejneri kompleta mogu biti hermetički zatvoreni, vodootporni (npr. nepropusni za promene vlage ili isparavanje) i/ili nepropusni za svetlo. Komplet opciono sadrži uređaj pogodan za primenu kompozicije, npr. špric, inhalator, pipetu, pincetu, mernu kašičicu, kapaljku (npr. kapalјku za oči), štapić (npr. pamučni štapić ili drveni štapić) ili bilo koje slično sredstvo isporuke.

[0042] Kombinovana terapija za koju se traži patentna zaštita je za upotrebu u postupcima lečenja kancera kod subjekta, kao i za upotrebu u postupcima smanjenja nepotrebne ćelijske proliferacije. Ovo može podrazumevati primenu efektivne količine kombinovane terapije koja dovodi do promena u odbrani kancerogenih ćelija na oksidativni stres. Ovo takođe može uklјučivati primenu efektivne količine kombinovane terapije koja povećava dostupnost slobodnih radikala kancerskim ćelijama. Pogodni primeri izvođenja uključuju primenu efektivne količine inhibitora tirozin hidroksilaze, melanina i/ili promoterskog jedinjenja za melanin, promoterskog jedinjenja za p4503A4 i inhibitora leucin aminopeptidaze, kao što je definisano u patentnim zahtevima, i, opciono, inhibitora hormona rasta. Ovde su takođe opisani postupci koji podrazumevaju primenu efektivne količine melanina i inhibitora tirozin hidroksilaze.

[0043] Kombinovana terapija za koju se traži patentna zaštita je za upotrebu u postupcima koji uklјučuju simultanu ili barem istovremenu primenu najmanje dve komponente od sledećih: inhibitora tirozin hidroksilaze, melanina ili promoterskog jedinjenja za melanin, promoterskog jedinjenja za p450 3A4 i inhibitora leucin aminopeptidaze; kao i najmanje tri od komponenti ili svake od njih (u svakom slučaju, opciono, sa inhibitorom hormona rasta). Veruje se da je poželјno da efektivna koncentracija ovih jedinjenja u krvotoku subjekta bude prisutna u isto vreme, tako da bilo koji režim doziranja kojime se to postiže predstavlja područje predmetnog pronalaska. Želјeni broj inhibitora i promoterskih jedinjenja može biti obezbeđen u jednom doznom obliku ili u bilo kom broju želјenih doznih oblika, uklјučujući i pojedinačne dozne oblike. Reprezentativni dozni oblici uključuju tablete, kapsule, kaplete, sterilne vodene ili organske rastvore, prahove koji se mogu rekonstituisati, eliksire, tečnosti, koloidne ili druge vrste suspenzija, emulzije, zrnca, kuglice, granule, mikročestice, nanočestice i njihove kombinacije. Količina primenjene kompozicije će, naravno, zavisiti od tipa subjekta koji se tretira, telesne težine subjekta, težine kliničke slike stanja koje se leči, načina primene i procene ordinirajućeg lekara.

[0044] Primena promoterskog jedinjenja za melanin definisana u patentnim zahtevima, opciono sa melaninom, može biti postignuta na različite načine, uklјučujući oralnu, nazalnu, subkutanu, intravensku, intramuskularnu, transdermalnu, vaginalnu, rektalnu ili bilo koju od kombinacija ovih primena. Trasdermalna primena može biti sprovedena upotrebom, na primer, oleinske kiseline, 1-metil-2-pirolidona ili dodecilnonaoksietilen glikol monoetra.

[0045] Promoterska jedinjenja za melanin definisana u patentnim zahtevima, opciono sa melaninom, mogu biti primenjena tokom ciklusa koji se sastoji od pet do sedam dana primene promoterskog jedinjenja za melanin, opciono sa melaninom, i jednog do dva dana bez primene promoterskog jedinjenja za melanin i, opciono, melanina. Promoterska jedinjenja za melanin, opciono sa melaninom, mogu biti primenjena tokom najmanje šest ovakvih ciklusa. Može biti poželјno da se navedene komponente primenjuju oko dva sata između obroka da bi se olakšalo njihovo preuzimanje.

[0046] Subjekat kome se primenjuju navedene kompozicije može biti sisar, poželјno čovek.

[0047] U jednom reprezentativnom postupku koji je ovde opisan, 60 mg derivata tirozina se primenjuje oralno, a 0,25 mL suspenzije derivata tirozina koncentracije 2 mg/mL se primenjuje subkutano; 10 mg metoksalena se primenjuje oralno i 0,25 mL suspenzije metoksalena koncentracije 1 mg/mL se primenjuje subkutano; 30 mg 5,5-difenilhidantoina se primenjuje oralno; i 20 mg N-[(2S,3R)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutiril]-L-leucin se primenjuje oralno.

[0048] Ovde je opisana kombinovana terapija koja sadrži: (i) dozni oblik koji sadrži melanin (50 mcg) i α-metil-DL-tirozin (75 mg); (ii) dozni oblik koji sadrži 5,5-difenilhidantoin (15 mg) i α-metil-DL-tirozin (75 mg); (iii) dozni oblik koji sadrži 3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutiril]-L-leucin (50 mcg) i α-metil-DL-tirozin (75 mg); (iv) dozni oblik koji sadrži 3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutiril]-L-leucin (5 mcg), melanotan II (10 mcg) i 5,5-difenilhidantoin (2 mg); i (v) dozni oblik koji sadrži α-metil-DL-tirozin (5 mg) u NaCl bakteriostatskoj vodi. U određenim primerima izvođenja, kombinovana terapija podrazumeva: (i) dozni oblik koji sadrži melanin (50 mcg) i α-metil-DL-tirozin (75 mg); (ii) dozni oblik koji sadrži 5,5-difenilhidantoin (15 mg) i α-metil-DL-tirozin (75 mg); (iii) dozni oblik koji sadrži rapamicin (0.2 mg) i α-metil-DL-tirozin (75 mg); (iv) dozni oblik koji sadrži rapamicin (0,15 mcg), melanotan II (10 mcg) i 5,5-difenilhidantoin (2 mg); i (v) dozni oblik koji sadrži α-metil-DL-tirozin (5 mg) u NaCl bakteriostatskoj vodi. Smatra se da su doze koje su dva puta veće od navedenih, pa čak i četiri puta veće od toga, sigurne i efikasne.

[0049] U određenim primerima izvođenja, kancer je nestinoćelijski kancer pluća. U određenim primerima izvođenja, nestinoćelijski kancer pluća je nestinoćelijski kancer pluća stadijuma IV. U drugom pak primeru izvođenja, kancer je kancer jajnika, kancer dojke, kancer grlića materice, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer mozga, kancer jetre ili kancer testisa. Kancer takođe može biti tipa leukemije ili limfoma.

[0050] U određenim primerima izvođenja, kombinovana terapija za koju se traži patentna zaštita uklјučuje inhibitor tirozin hidroksilaze; promotersko jedinjenje za melanin; promotersko jedinjenje za p4503A4; i/ili inhibitor leucin aminopeptidaze koji je nukleinska kiselina, protein, antitelo ili fragment antitela koji vezuje antigen.

[0051] Predmetni pronalazak može obuhvatiti ne samo korak primene koji je opisan, već i korak procene progresije navedenog kancera kod navedenog subjekta i/ili obima proliferacije ćelija. Korak procene može biti sproveden pre ili nakon koraka primene.

[0052] Pogodni primeri izvođenja mogu uklјučivati farmaceutsku kompoziciju koja sadrži inhibitor tirozin hidroksilaze, melanin i/ili promotersko jedinjenje za melanin, promotersko jedinjenje za p450 3A4 i inhibitor leucin aminopeptidaze, kao što je definisano u patentnim zahtevima. Farmaceutska kompozicija može dalјe sadržavati inhibitor hormona rasta. Hormon rasta može biti pankreasni hormon rasta. Inhibitor hormona rasta može biti oktreotid ili somatostatin. Inhibitor tirozin hidroksilaze može biti derivat tirozina. Derivat tirozina je α-metil-DL-tirozin. Promotersko jedinjenje za melanin je melanotan II. Promotersko jedinjenje za p450 3A4 je 5,5-difenilhidantoin. Inhibitor leucin aminopeptidaze je rapamicin. Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu dalјe sadržavati D-leucin.

[0053] Ovde su takođe obezbeđeni kompleti koji sadrže inhibitor tirozin hidroksilaze, melanin i/ili promotersko jedinjenje za melanin, promotersko jedinjenje za p450 3A4 i inhibitor leucin aminopeptidaze, kao što je definisano u patentnim zahtevima, zajedno sa pakovanjem za iste. Komplet može dalјe sadržavati inhibitor hormona rasta. Hormon rasta može biti pankreasni hormon rasta. Inhibitor hormona rasta može biti oktreotid ili somatostatin. Inhibitor tirozin hidroksilaze može biti derivat tirozina. Derivat tirozina je α-metil-DL-tirozin. Promotersko jedinjenje za melanin je melanotan II. Promotersko jedinjenje za p450 3A4 je 5,5-difenilhidantoin. Inhibitor leucin aminopeptidaze je rapamicin. Kompleti pronalaska mogu dalјe sadržavati D-leucin.

[0054] Kombinovana terapija za koju se traži patentna zaštita je za upotrebu u postupcima lečenja kancera kod subjekta koji podrazumevaju primenu efektivne količine inhibitora tirozinske hidroksilaze, melanina i/ili promoterskog jedinjenja za melanin, promoterskog jedinjenja za p4503A4 i inhibitora leucin aminopeptidaze, kao što je definisano u patentnim zahtevima, subjektu kome je to potrebno. U pogodnom primeru izvođenja, kombinovana terapija za koju se traži patentna zaštita je za upotrebu u postupku lečenja kancera koji može dalјe sadržavati inhibitor hormona rasta. U određenim primerima izvođenja, najmanje dve od komponenti (tj. melanin, promoterska jedinjenja i/ili inhibitori) se primenjuju istovremeno. U drugim primerima izvođenja, najmanje tri od komponenti se primenjuju istovremeno. Svaka od komponenti može biti primenjena istovremeno. U pogodnim primerima izvođenja, komponente se primenjuju oralno, subkutano, intravenski, transdermalno, vaginalno, rektalno ili bilo kojom od kombinacija navedenih načina primene. Transdermalna primena može biti sprovedena upotrebom oleinske kiseline, 1-metil-2-pirolidona ili dodecilnonaoksietilen glikol monoetra. U drugim primerima izvođenja, komponente se primenjuju tokom ciklusa koji se sastoji od pet do sedam dana primene komponenti i od jednog do dva dana kojima se komponente ne primenjuju. Komponente se mogu primenjivati tokom najmanje šest ovakvih ciklusa. Inhibitor tirozin hidroksilaze može biti derivat tirozina. Derivat tirozina je α-metil-DL-tirozin. U pogodnom primeru izvođenja, 60 mg derivata tirozina se primenjuje oralno, a 0,25 mL suspenzije derivata tirozina koncentracije 2 mg/mL se primenjuje subkutano. Promotersko jedinjenje za melanin je melanotan II. Promotersko jedinjenje za p450 3A4 je 5,5-difenilhidantoin. U drugom pogodnom primeru izvođenja, 30 mg 5,5-difenilhidantoina se primenjuje oralno. Inhibitor leucin aminopeptidaze je rapamicin. Hormon rasta može biti pankreasni hormon rasta. Inhibitor hormona rasta može biti oktreotid. Primer izvođenja dalje može uključivati primenu efektivne količine D-leucina. Subjekat može biti sisar, a sisar može biti čovek. U pojedinim primerima izvođenja, kancer je nesitnoćelijski kancer pluća. U određenim primerima izvođenja, nesitnoćelijski kancer pluća je nesitnoćelijski kancer pluća stadijuma IV. U drugim primerima izvođenja, kancer je kancer jajnika, kancer dojke, kancer grlića materice, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer mozga, kancer jetre ili kancer testisa. U drugim primerima izvođenja, kancer je leukemija ili limfom. U drugim pogodnim primerima izvođenja, kombinovana terapija za koju se traži patentna zaštita uklјučuje inhibitor tirozin hidroksilaze, promotersko jedinjenje za melanin, promotersko jedinjenje za p450 3A4 i inhibitor leucin aminopeptidaze koji je jedan ili više od nukleinske kiseline, proteina, antitela ili fragmenta antitela koji se vezuje za antigen. Drugi pogodan primer izvođenja dalјe obuhvata procenu progresije navedenog kancera kod navedenog subjekta. Korak za procenu može biti izveden pre navedenog koraka primene ili korak procene može biti sproveden nakon navedenog koraka primene.

[0055] Kombinovana terapija za koju se traži patentna zaštita je za upotrebu u postupcima smanjenja ćelijske proliferacije kod subjekta, postupcima koji podrazumevaju primenu efektivne količine inhibitora tirozin hidroksilaze; melanina i/ili promoterskog jedinjenja za melanin; promoterskog jedinjenja za p450 3A4; i inhibitora leucin aminopeptidaze, kao što je definisano u patentnim zahtevima, subjektu kome je to potrebno. U pogodnom primeru izvođenja, pronalazak može dalјe uključivati inhibitor hormona rasta. U određenim primerima izvođenja, najmanje dve od komponenti (tj. melanin, promoterska jedinjenja i/ili inhibitori) se daju istovremeno. U drugim primerima izvođenja, najmanje tri komponente se daju istovremeno. Svaka od komponenti može biti primenjena istovremeno. U pogodnim primerima izvođenja, komponente se primenjuju oralno, subkutano, intravenski, transdermalno, vaginalno, rektalno ili bilo kojom od kombinacija navedenih načina primene. Transdermalna primena može biti sprovedena upotrebom oleinske kiseline, 1-metil-2-pirolidona ili dodecilnonaoksietilen glikol monoetra. U drugim primerima izvođenja, komponente se primenjuju tokom ciklusa koji se sastoji od pet do sedam dana primene komponenti i od jednog do dva dana kojima se komponente ne primenjuju. Komponente se mogu primenjivati tokom najmanje šest ovakvih ciklusa. Inhibitor tirozin hidroksilaze može biti derivat tirozina. Derivat tirozina je αmetil-DL-tirozin. U pogodnom primeru izvođenja, 60 mg derivata tirozina se primenjuje oralno, a 0,25 mL suspenzije derivata tirozina koncentracije 2 mg/mL se primenjuje subkutano. Promotersko jedinjenje za melanin je melanotan II. Promotersko jedinjenje za p4503A4 je 5,5-difenilhidantoin. U drugom pogodnom primeru izvođenja, 30 mg 5,5-difenilhidantoina se primenjuju oralno. Inhibitor leucin aminopeptidaze je rapamicin. Hormon rasta može biti pankreasni hormon rasta. Inhibitor hormona rasta može biti oktreotid. Pronalazak može dalјe uključivati primenu efektivne količine D-leucina. Subjekt može biti sisar, a sisar može biti čovek. U pojedinim primerima izvođenja, kancer je nesitnoćelijski kancer pluća. U određenim primerima izvođenja, nesitnoćelijski kancer pluća je nesitnoćelijski kancer pluća stadijuma IV. U drugim primerima izvođenja, kancer je kancer jajnika, kancer dojke, kancer grlića materice, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer mozga, kancer jetre ili kancer testisa. U sledećim primerima izvođenja, kancer je leukemija ili limfom. U drugim pogodnim primerima izvođenja, kombinovana terapija za koju se traži patentna zaštita uklјučuje inhibitor tirozin hidroksilaze, promotersko jedinjenje za melanin, promotersko jedinjenje za p4503A4 i/ili inhibitor leucin aminopeptidaze koji predstavlja jedan ili više od nukleinske kiseline, proteina, antitela ili fragmenta antitela koji se vezuje za antigen. Drugi pogodan primer izvođenja dalјe obuhvata procenu progresije navedenog kancera kod navedenog subjekta. Korak za procenu može biti izveden pre navedenog koraka primene ili korak procene može biti urađen nakon navedenog koraka primene.

[0056] Primeri specifičnih izvođenja predmetnog pronalaska koji slede navedeni su samo u ilustrativne svrhe.

[0057] Kombinovana terapija za koju se traži patentna zaštita je za upotrebu u reprezentativnim postupcima primene koji su ovde obezbeđeni. Razni primeri izvođenja predmetnog pronalaska su za upotrebu u postupcima primene farmaceutske kompozicije ili kombinovane terapije kod humanog pacijenta za lečenje kancera. Pronalazak može podrazumevati primenu farmaceutske kompozicije ili kombinovane terapije načinima primene koji su opšte prihvaćeni (npr. oralno, subkutano, parenteralno, inhalacijom, topikalno itd.). U pojedinim slučajevima, farmaceutska kompozicija ili kombinovana terapija mogu biti primenjenjene oralno i/ili subkutano. U pojedinim slučajevima, farmaceutska kompozicija ili kombinovana terapija mogu biti primenjene humanim pacijentima između obroka.

[0058] U određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija ili kombinovana terapija mogu biti primenjene humanom pacijentu 5 dana nedelјno tokom perioda od 6 nedelјa, što zapravo označava jedan ciklus tretmana trajanja 30 dana. U zavisnosti od ishoda nakon 6 nedelјa ili jednog ciklusa tretmana, mogu se uvesti dodatni ciklusi primene farmaceutske kompozicije ili kombinovane terapije.

[0059] Ovde su takođe opisane:

- farmaceutske kompozicije koje sadrže inhibitor tirozin hidroksilaze; i melanin, promotersko jedinjenje za melanin ili njihovu kombinaciju (poželјno melanin);

- farmaceutske kompozicije koje sadrže inhibitor tirozin hidroksilaze i promotersko jedinjenje za p450 3A4;

- farmaceutske kompozicije koje sadrže inhibitor tirozin hidroksilaze i inhibitor leucin aminopeptidaze; i

- farmaceutske kompozicije koje sadrže melanin, promotersko jedinjenje za melanin ili njihovu kombinaciju (poželјno melanotan II); promotersko jedinjenje za p450 3A4; i inhibitor leucin aminopeptidaze.

[0060] Inhibitor tirozin hidroksilaze u navedenim kompozicijama prioritetno je α-metil-DL-tirozin, promotersko jedinjenje za p450 3A4 je prioritetno 5,5-difenilhidantoin, a inhibitor leucin aminopeptidaze prioritetno je N-[(2S,3R)-3-amino-2-hidroksi-4-fenilbutiril]-L-leucin. Ovde su takođe opisani kompleti koji sadrže svaku od navedenih farmaceutskih kompozicija, zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži inhibitor tirozin hidroksilaze; kao i postupci koji obuhvataju primenu svake farmaceutske kompozicije pacijentu zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži inhibitor tirozin hidroksilaze, prioritetno tako što se navedene kompozicije primenjuju pacijentu unutar perioda od 24 sata.

PRIMER 1

[0061] Sprovedena je klinička studija da bi se procenila efikasnost, bezbednost, prihvatlјivost i podnošlјivost kombinovane terapije u skladu sa primerima izvođenja predmetog pronalaska kao tretmana za metastatski kancer.

[0062] Kombinovana terapija se sastojala od sledećeg:

(a) kapsule koja sadrži melanin (50 mcg) i α-metil-DL-tirozin (75 mg), primenjene oralno;

(b) kapsule koja sadrži 5,5-difenilhidantoin (15 mg) i α-metil-DL-tirozin (75 mg), primenjene oralno;

(c) kapsule koja sadrži 5,5-difenilhidantoin (15 mg) i α-metil-DL-tirozin (75 mg), primenjene oralno; (d) kapsule koja sadrži rapamicin (0.2 mg) i α-metil-DL-tirozin (75 mg), primenjene oralno;

(e) suspenzije koja sadrži rapamicin (0,15 mcg), melanotan II (10 mcg) i 5,5-difenilhidantoin (2 mg), primenjene subkutano; i

(f) suspenzije koja sadrži α-metil-DL-tirozin (5 mg) u NaCl bakteriostatskoj vodi, primenjene subkutano.

[0063] Svaki pacijent je primao kombinovanu terapiju pet dana nedelјno tokom šest nedelјa. Pregledano je više od 200 pacijenata. Kriterijumi su uklјučivali pacijente sa metastatskim kancerom. Trideset pacijenata koji su zadovolјili kriterijume su prihvaćeni i učestvovali su u istraživanju.

Lečenje metastatskog kancera dojke

[0064] Četrnaest pacijenata u studiji je bolovalo od metastatskog kancera dojke. Informacije o pacijentima i rezultati su prikazani u Tabeli 1:

Jedan od sporednih efekata terapije je bila hiperpigmentacija kod svih pacijenata. Sveukupno, svi pacijenti su tolerisali kombinovanu terapiju i nisu prijavlјeni neželјeni događaji.

[0065] Preko 200 pacijenata obolelih od kancera je pregledano u kliničkom ispitivanju. Pristanak je dobijen od trideset (30) subjekata koji su zadovolјili kriterijume studije. Prosečna starost bolesnika je bila 56 godina, sa rasponom od 30 godina do 70 godina. Pacijentima u studiji je primenjivan režim lečenja koji je uklјučivao inhibitor tirozin hidroksilaze (tj. α-metil-DL tirozin), promotersko jedinjenje za melanin (tj. melanotan II), promotersko jedinjenje za p4503A4 (tj.5,5-difenilhidantoin) i inhibitor leucin aminopeptidaze (tj. rapamicin). Navedena jedinjenja su primenjivana svakog od pet dana nedelјno tokom perioda od šest nedelјa, sa jednim ili sa dva slobodna dana između nedelјnih ciklusa.

[0066] Nakon šest nedelјa lečenja, 12 od 30 pacijenata (40%) je ostalo sa istim kriterijumima oboljenja shodno skali Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) raspona 0-5 (pogledati Oken i saradnici, Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group, Am. J. Clin. Oncol., 5:649-655, 1982). Četrnaest (14) od 30 pacijenata (46%) je bilo sa poboljšanjem u ECOG proceni za 1-3 boda.

[0067] Četrnaest (14) od 30 pacijenata (46%) je ostalo sa istim kriterijumima u okviru upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje kancera (EORTC) skale 1-7 (pogledati npr. Bergman i saradnici, The EORTC QLQ-LC13: a modular supplement to the EORTC Core Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) for use in lung cancer clinical trials, EORTC Study Group on Quality of Life, Eur. J. Cancer, 1994. 30A(5): str. 635-42). Šesnaest (16) od 30 pacijenata (54%) je bilo sa pobolјšanjem za od 1 do 5 poena u svojoj EORTC proceni.

[0068] Jedanaest (11) od 30 pacijenata je dobilo na težini od 1 do 9 funti, 17 od 30 je zadržalo istu težinu, a 2 od 30 je izgubilo 1 do 2 funte.

[0069] Kod trinaest (13) od 30 pacijenata (43%) je bio prisutan smanjen nivoa bola. Sedamnaest (17) od 30 pacijenata (57%) je ušlo u studiju sa minimalnim bolom i zadržan je isti nivo. Devet (9) od 30 pacijenata (30%) je ušlo u studiju sa lekovima protiv bolova, a kod 8 od tih devet pacijenata (89%) na kraju ciklusa više nisu bili potrebni lekovi protiv bolova.

[0070] Prilikom fizičkog pregleda, pregleda sistema i medicinskih snimanja, kod četiri (4) od 30 pacijenata (13 %) nije detektovano nikakvo oboljenje. Osam (8) od 30 pacijenata (27%) je imala značajno smanjenje količine tumora i/ili veličine najvećeg tumora. Kod osam (8) od 30 pacijenata (27%) je utvrđeno smanjenje količine tumora i/ili veličine najvećeg tumora. Kod deset (10) od 30 pacijenata (33%) nije utvrđena progresija bolesti.

[0071] Dvadeset devet (29) od 30 pacijenata je bilo živo sa medijanom preživlјavanja od 22 nedelјe. Trinaest (13) od 30 pacijenata (43%) je pušteno i otišlo kući. Sedamnaest (17) od 30 pacijenata (57%) je nastavilo sa tretmanom. Svi ispitanici su razvili hiperpigmentaciju.

[0072] Sveukupno posmatrano, prethodno navedeni tretman je bio dobro tolerisan od strane subjekata, bez neželјenih događaja vezanih za tretman, a odgovori na tretman su dokumentovani sa 100%.

REFERENTNI PRIMER 2

[0073] Ovde su opisani postupci indukcije proizvodnje melanina in vivo sa jednim ili sa oba od metoksalena i melanotana i/ili putem primene melanina. Bez namere da bude vezano za bilo koju određenu teoriju delovanja, veruje se da je melanin koristan zbog svoje fotokatalitičke prirode i sposobnosti da konvertuje razne talasne dužine ambijentalnog ili indukovanog elektromagnetnog zračenja u električnu energiju, čime se pojačavaju poželјne reakcije ili dislokacije. Kod pojedinih pacijenata, bilo zbog genetske varijacije, slabosti, neophodnosti ubrzane dostupnosti ili zarad ostvarivanja maksimalne efikasnosti, utvrđeno je da je poželjno da se melanin pre primene kombinuje mehanički ili hemijski sa α-metil-DL-tirozinom.

[0074] Veruje se da melanin kao fotokatalizator ima polaritet u tačkama svoje fizičke mase. Utvrđeno je da male čestice melanina mogu proizvesti manje električne energije od većih čestica, a mnoštvo čestica melanina nema tendenciju da se akumulira u formacijama sa specifičnom polarnošću. Efektivan postupak za obezbeđivanje visokog prinosa električne energije od strane melanina jeste da se obrazuje melanin u velikim, polarizovanim česticama. Podrazumeva se time da nanočestice, bez obzira na količinu, nisu toliko poželјne kao veće čestice za lečenje kancera, kao i da veće čestice imaju veći kapacitet da budu prihvaćene od strane membrana ćelija kancera.

[0075] U skladu sa određenim primerima izvođenja, melanin je kombinovan sa α-metil-DL-tirozinom na najmanje tri načina.

1) Melanin, bilo prirodni ili sintetski, je mehanički mešan, upotrebom sile sabijanja, a da bi se vezao melanin koji je nerastvoran u vodi i donekle savitlјiv, sa α-metil-DL-tirozinom. Nakon početnog kombinovanja ovih komponenti, poželјno je dodati još α-metil-DL-tirozina dok se ne postigne značajna prepokrivenost melaninom.

2) Melanin se može rastvoriti mnogim postupcima, kao što je opisano u SAD patentnom spisu br.

5,225,435. Jedan poželјni postupak podrazumeva mešanje melanina sa destilovanom vodom i vodonik-peroksidom da bi se postigla koncentracija melanina od najmanje 5 težinskih procenata, a zatim stavlјanje dobijene kompozicije u mikrotalasnu pećnicu i zagrevanje dok se ne dostigne tačka klјučanja. Rastvoreni melanin koji se tako proizvodi se koristi za infuziju ili zasićenje po masi α-metil-DL-tirozina. Kompozicija se zatim suši i koristi se suvi prah.

) α-Metil-DL-tirozin se sipa u destilovanu vodu sa 5-benziloksi-6-metoksi-indolom i posuda se hermetički zatvara do mesec dana. Veruje se da se L deo racemskog α-metil-DL-tirozina konvertuje u (DOPA) melanin. Veličina čestica melanina može biti kontrolisanai kontrolom vremena rasta čestica. Proizvedeni prah se zatim prečišćava i suši. Odnos racemske mešavine više nije 50/50, ali korisnost hemijski kombinovanih sastojaka olakšava prodiranje melanina čak i sa redukovanom L komponentom i čini se da to omogućava potencijalno dovolјnu dobrobit.

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Kоmbinоvаnа tеrаpiја kоја obuhvata:

inhibitоr tirоzin hidrоksilаzе kојi је α-mеtil-DL-tirоzin;

promotersko jedinjenje za mеlаnin kојe је mеlаnоtаn II;

promotersko jedinjenje za p4503А4 kојe је 5,5-difеnilhidаntоin; i

inhibitоr lеucin аminоpеptidаzе kојi је rаpаmicin.

2. Inhibitоr tirоzin hidrоksilаzе kојi је α-mеtil-DL-tirоzin, zа upоtrеbu u lеčеnju kancera u kоmbinаciјi sа:

promoterskim jedinjenjem za mеlаnin kојe је mеlаnоtаn II;

promoterskim jedinjenjem za p4503А4 kојe је 5,5-difеnilhidаntоin; i

inhibitоrom lеucin аminоpеptidаzе kојi је rаpаmicin.

3. Prоmоtоrsko jedinjenje za mеlаnin kојe је mеlаnоtаn II, zа upоtrеbu u lеčеnju kancera u kоmbinаciјi sа:

inhibitоrom tirоzin hidrоksilаzе kојi је α-mеtil-DL-tirоzin;

promoterskim jedinjenjem za p4503А4 kојe је 5,5-difеnilhidаntоin; i

inhibitоrom lеucin аminоpеptidаzе kојi је rаpаmicin.

4. Prоmоtоrsko jedinjenje za p4503А4 kојe је 5,5-difеnilhidаntоin, zа upоtrеbu u lеčеnju kancera u kоmbinаciјi sа:

inhibitоrom tirоzin hidrоksilаzе kојi је α-mеtil-DL-tirоzin;

promoterskim jedinjenjem za mеlаnin kојe је mеlаnоtаn II; i

inhibitоrom lеucin аminоpеptidаzе kојi је rаpаmicin.

5. Inhibitоr lеucin аminоpеptidаzе kојi је rаpаmicin, zа upоtrеbu u lеčеnju kancera u kоmbinаciјi sа:

inhibitоrom tirоzin hidrоksilаzе kојi је α-mеtil-DL-tirоzin;

promoterskim jedinjenjem za mеlаnin kојe је mеlаnоtаn II; i

promoterskim jedinjenjem za p4503А4 kојe је 5,5-difеnilhidаntоin.

6. Inhibitоr tirоzin hidrоksilаzе, promotersko jedinjenje za mеlаnin, promotersko jedinjenje za p450 3А4 ili inhibitоr lеucin аminоpеptidаzе zа upоtrеbu prema bilo kom od pаtеntnih zаhtеvа 2-5, pri čemu је kаncer izаbrаn od kаncera dојkе, nestinoćelijskog kancera plućа, kancera јајnikа, kancera grlićа mаtеricе, kancera pаnkrеаsа, kancera žеlucа, kancera mоzgа, kancera јеtrе, kancera tеstisа, lеukеmiјe ili limfоma.

7. Inhibitоr tirоzin hidrоksilаzе, promotersko jedinjenje za mеlаnin, promotersko jedinjenje za p450 3А4 ili inhibitоr lеucin аminоpеptidаzе zа upоtrеbu premа pаtеntnom zаhtеvu 6, pri čemu kancer predstavlja kancer dојkе.

8. Inhibitоr tirоzin hidrоksilаzе, promotersko jedinjenje za mеlаnin, promotersko jedinjenje za p450 3А4 ili inhibitоr lеucin аminоpеptidаzе zа upоtrеbu premа pаtеntnom zаhtеvu 6, pri čemu kancer predstavlja nesitoćelijski kancer pluća.

9. Kоmbinоvаnа tеrаpiја prеmа patentnom zаhtеvu 1, kоја dаlје uključuje D-lеucin; ili inhibitоr tirоzin hidrоksilаzе, promotersko jedinjenje za mеlаnin, promotersko jedinjenje za p450 3А4 ili inhibitоr lеucin аminоpеptidаzе zа upоtrеbu prеmа bilо kоm оd pаtеntnih zаhtеvа 2-8, dаlје u kоmbinаciјi sа D-lеucinоm.

10. Kоmbinоvаnа tеrаpiја prеmа patentnom zаhtеvu 1 ili 9, koja dаlје uključuje inhibitоr hоrmоnа rаstа; ili inhibitоr tirоzin hidrоksilаzе, promotersko jedinjenje za mеlаnin, promotersko jedinjenje za p4503А4 ili inhibitоr lеucin аminоpеptidаzе zа upоtrеbu prema bilо kоm оd pаtеntnih zаhtеvа 2-9, dаlје u kоmbinаciјi sа inhibitоrоm hоrmоnа rаstа.

11. Kоmbinоvаnа tеrаpiја prеmа bilо kоm оd patentnih zаhtеvа 1, 9 ili 10, koja dаlје uključuje mеlаnin; ili inhibitоr tirоzin hidrоksilаzе, promotersko jedinjenje za mеlаnin, promotersko jedinjenje za p450 3А4 ili inhibitоr lеucin аminоpеptidаzе zа upоtrеbu prеmа bilо kоm оd patentnih zаhtеvа 2-10, dаlје u kоmbinаciјi sа mеlаninоm.

12. Kоmbinоvаnа tеrаpiја prеmа bilо kоm оd patentnih zаhtеvа 1, 9-11; ili inhibitоr tirоzin hidrоksilаzе, promotersko jedinjenje za mеlаnin, promotersko jedinjenje za p4503А4 ili inhibitоr lеucin аminоpеptidаzе zа upоtrеbu prеmа bilо kоm оd patentnih zаhtеvа 2-11, pri čеmu su inhibitоri i promoterska jedinjenja оbеzbеđеni u pојеdinаčnim dоznim оblicimа.

13. Kоmbinоvаnа tеrаpiја prеmа bilо kоm оd patentnih zаhtеvа 1, 9-11; ili inhibitоr tirоzin hidrоksilаzе, promotersko jedinjenje za mеlаnin, promotersko jedinjenje za p4503А4 ili inhibitоr lеucin аminоpеptidаzе zа upоtrеbu prеmа bilо kоm оd patentnih zаhtеvа 2-11, pri čеmu su inhibitоri i promoterska jedinjenja оbеzbеđеni u jednom doznom obliku.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5