RS58541B1

RS58541B1 - Heteroarilna jedinjenja za inhibiciju kinaza

Info

Publication number: RS58541B1
Application number: RS20190295A
Authority: RS
Inventors: Wei-Sheng Huang; Yongjin Gong; Feng Li; Nicholas E Bencivenga; David C Dalgarno; Anna Kohlmann; William C Shakespeare; Ranny M Thomas; Xiaotian Zhu; Angela V West; Willmen Youngsaye; Yun Zhang; Tianjun Zhou
Original assignee: Ariad Pharma Inc
Priority date: 2014-06-19
Filing date: 2015-05-13
Publication date: 2019-04-30
Also published as: US20170197962A1; IL248859B; SG11201610517PA; ES2715500T3; KR102628356B1; DK3157916T3; CO2017000386A2; MA40240A; UA121657C2; JP2021181486A; US20190218212A1; AU2015277786B2; CN106559991A; GEP20207111B; CA2949793C; AU2019206024A1; ME03334B; ECSP17003553A; CL2017003103A1; CU20160185A7

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

[0001] Biološka transdukcija signala se odnosi na prenos stimulativnih ili inhibitornih signala u i unutar ćelije vodeći, često preko kaskade signalnoprenosnih događaja, do biološkog odgovora unutar ćelije. Proučavani su mnogi putevi trasdukcije signala i njihovi biološki odgovori. Utvrđeno je da su nedostaci u različitim komponentama puteva transdukcije signala odgovorni za veliki broj bolesti, uključujući brojne oblike kancera, inflamatorne poremećaje, metaboličke poremećaje, vaskularne i neuronske bolesti. Ovi nedostaci se često mogu javiti na nivou gena, gde insercije, delecije ili translokacije DNK mogu, na primer, da izazovu nekontrolisanu proliferaciju ćelija u slučaju nekih vrsta kancera.

[0002] Transdukcija signala je često posredovana određenim proteinima nazvanim kinaze. Kinaze se uopšteno mogu svrstati u proteinske kinaze i lipidne kinaze, a određene kinaze pokazuju dvostruke specifičnosti. Proteinske kinaze su enzimi koji katalizuju fosforilaciju drugih proteina i/ili sebe (tj., autofosforilacija) i mogu se uopšteno klasifikovati na osnovu njihove upotrebe supstrata, npr.: tirozinske kinaze koje pretežno fosforilišu supstrate na tirozinskim ostacima (npr., KIT, erb2, PDGF receptor, EGF receptor, VEGF receptor, src, i abl), serin/treonin kinaze koje pretežno fosforilišu supstrate na ostacima serina i/ili treonina (npr., mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNK-PK, Akt), i dvostruko specifične kinaze koje fosforilišu supstrate na ostacima tirozina, serina i/ili treonina.

[0003] Receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) pripada familiji receptora tirozinskih kinaza (RTKs) koje uključuju EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, i HER4/ERBB4. Vezivanje liganda, kao što je epidermalni faktor rasta (EGF), izaziva konformacionu promenu u EGFR koje olakšava nastajanje receptora homo ili hetero dimera, što dovodi do pokretanja aktivnosti EGFR tirozinskih kinaza. Aktiviran EGFR zatim fosforiliše svoje supstrate, što dovodi do aktivacije višestrukih nishodnih puteva unutar ćelije, uključujući put PI3K-AKT-mTOR, koji je uključen u ćelijsko preživljavanje, i put RAS-RAF-MEK-ERK, koji je uključen u proliferaciju ćelija. (Chong et al. Nature Med.2013;19(11):1389-1400).

[0004] Prijavljeno je da približno 10% pacijenata sa NSCLC u US (10,000 slučajeva/godina) i 35% u Istočnoj Aziji ima tumore udružene sa EGFR mutacijama. (Lynch et al. N Engl J Med.

2004;350(21):2129-39). Velika većina slučajeva NSCLC koja ima mutaciju EGFR takođe nemaju mutaciju u drugom onkogenu (npr., KRAS mutacije, ALK preuređenja, itd.). EGFR mutacije uglavnom se javljaju unutar egzona 18-21 EGFR, koji kodiraju deo domena EGFR kinaze. EGFR mutacije su obično heterozigotne, sa pojačanjem broja kopija mutantnog alela. Približno 90% ovih mutacija su delecije egzona 19 ili tačkaste mutacije egzona 21 L858R. Ove mutacije povećavaju kinaznu aktivnost EGFR, što dovodi do hiperaktivacije nishodnih signalnih puteva za preživljavanje. (Pao et. al. Nat Rev Cancer 2010;10:760-774).

[0005] Male delecije, insercije ili tačkaste mutacije u domenu EGFR kinaze su katalogizovane i detaljno opisane u naučnoj literaturi. Pogledati npr., Sharma, Nat Re. Cancer 2007;7:169 (egzon 19 mutacije karakterisanim sa delecijama amino kiseline747 u okviru koje objašnjavaju 45% mutacija, egzon 21 mutacije koje dovode do L858R zamena objašnjavaju 40-45% mutacija, i preostalih10% mutacija uključuju egzon 18 i 20); Sordella et al., Science 2004;305:1163; and Mulloy et al., Cancer Res 2007;67:2325. EGFR mutanti takođe uključuju one sa kombinacijom dve ili više mutacija, kao što su one ovde opisane. Na primer, "DT" se odnosi na T790M ‘gatekeeper’ tačkastu mutaciju u egzonu 20 i pet amino kiselinskih delecija u egzonu 19 (delE746_A750). Još jedna uobičajena kombinacija mutacija je "LT" koja uključuje T790M ‘gatekeeper’ tačkastu mutaciju i L858R tačkastu mutaciju u egzonu 21.

[0006] EGFR insercije na egzonu 20 navodno sadrže približno 4-9.2% svih EGFR mutantnih tumora pluća (Arcila et al.2013;12(2):220-9; Mitsudomi and Yatabe FEBS J.2010;277(2):301-8; Oxnard et al. J Thorac Oncol. 2013;8(2):179-84). Većina EGFR insercija na egzonu 20 pojavljuje se u regionu koji kodira amino kiseline767 do 774 egzona 20, unutar petlje koja prati C-spiralu kinaznog domena EGFR (Yasuda et al. Lancet Oncol.2012;13(1):e23-31).

[0007] Mutanti insercije EGFR na egzonu 20, drugi u odnosu na A763_Y764insFQEA, povezani su u predkliničkim modelima, u većem delu, sa nižom osetljivošću na klinički ostvarive doze reverzibilnih EGFR TKIs, erlotiniba (Tarceva) i gefitiniba (Iressa), i ireverzibilnih EGFR TKIs neratiniba, afatiniba (Gilotrif), i dakomitiniba (Engelman et al. Cancer Res. 2007;67(24):11924-32; Li et al. Oncogene 2008:27(34):4702-11; Yasuda, et al. 2012; Yasuda et al. Sci Transl Med. 2013;5(216):216ra177; Yuza et al. Cancer Biol Ther. 2007;6(5):661-7), i mutant-selektivni kovalentni EGFR TKIs WZ4002 (Zhou et al. Nature 2009;462(7276):1070-4) i CO-1686 (Walter et al. Cancer Discov 2013;3(12):1404-15). Kristalna struktura reprezentativnog TKI-neosetljivog mutanta (D770_N771insNPG) otkrila je da ima nepromenjeni ATP-vezujući džep i da, za razliku od EGFR senzitivnih mutacija, aktivira EGFR bez povećanja njegovog afiniteta za ATP (Yasuda et al.2013).

[0008] Pacijenti sa tumorima koji nose EGFR egzon 20 mutacije insercije, uključujući amino kiseline A767, S768, D770, P772 i H773 ne reaguju na gefitinib ili erlotinib (Wu et al. Clin Cancer Res.

2008;14(15):4877-82; Wu et al. Clin Cancer Res. 2011;17(11):3812-21; Yasuda et al. 2012). U retrospektivnoj i prospektivnoj analizi pacijenata sa NSCLCs koji sadrži tipične EGFR insercije na egzonu 20, većina je pokazala progresivnu bolest u toku lečenja sa gefitinibom ili erlotinibom ili afatinibom (Yasuda et al.2012; Yasuda et al.2013).

[0009] HER2 mutacije su navodno prisutne u<∼>2-4% NSCLC (Buttitta et al. Int J Cancer 2006;119:2586-2591; Shigematsu et al. Cancer Res 2005;65:1642-6; Stefens et al. Nature 2004;431:525-6). Najčešća mutacija je insercija u okviru unutar egzona 20. Kod 83% pacijenata koji su imali HER2 povezano sa NSCLC, četiri amino kiselinske YVMA insercijske mutacije se javljaju kod kodona 775 u egzonu 20 HER2. (Arcila et al. Clin Cancer Res 2012;18:4910-4918). HER2 mutacije češće se javljaju kod "nikad pušača" (definisanih kao manje od 100 cigareta u životu pacijenta) sa histologijom adenokarcinoma (Buttitta et al.2006; Shigematsu et al.2005; Stefens et al.2004). Međutim, HER2 mutacije se takođe mogu naći u drugim podskupovima NSCLC, uključujući i bivše i sadašnje pušače kao i u drugim histologijama (Buttitta et al.2006; Shigematsu et al.2005; Stefens et al.2004). Insertiranje egzona 20 dovodi do povećane aktivnosti HER2 kinaze i pojačanog signaliziranja kroz nizvodne puteve, što dovodi do povećanog preživljavana, invazivnosti, i tumorogenosti (Wang et al. Cancer Cell 2006;10:25-38). Tumori koji nose HER2 YVMA mutaciju su u velikoj meri otporni na poznate EGFR inhibitore. (Arcila et al. 2012). WO 2013014448 opisuje 2-(2,4,5-supstituisana-anilino) pirimidinska jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. WO 2009158571 opisuje proteiske kinaze formule I-a i I-b, njihove farmaceutski prihvatljive soli, i postupke njihove upotrebe. R. A. Ward et al., J. Med. Chem.2013, 56 (17), pp 7025-7048 opisuje seriju inhibitora malih molekula.

[0010] Ovde su otkrivena jedinjenja sa inhibitornom aktivnošću protiv a) mutantnog EGFR, kao što je EGFR koji ima jedan ili više insertacija na egzonu 20 , DT ili LT, i b) mutantnog HER2 kao što je HER2 koji ima mutaciju YVMA insertacije. U jednom aspektu opisa, takođe su opisani postupci za dobijanje jedinjenja i farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže. Pored toga, otkriveni su postupci za inhibiranje mutantnog EGFR koji nose mutaciju za egzon 20 ili nose, DT ili LT mutaciju, i za inhibiranje mutantnog HER2, kao i postupke za lečenje bolesti posredovane bilo kojim od ovih mutantnih EGFR ili HER2 proteina, uključujući slučajeve koji su otporni na poznata lečenja.

SUŠTINA PRONALASKA

[0011] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje izabrano od:

i

Ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0012] Ovde su otkrivena jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju mutantne EGFR proteine, npr., EGFR koji ima jednu ili više mutacija u domenu egzon 20. U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja selektivno inhibiraju mutantni EGFR, kao što je EGFR koji ima jednu ili više mutacija egzona 20, u odnosu na divlji tip EGFR. U drugim izvođenjima, jedinjenja selektivno inhibiraju mutantni EGFR, kao što je EGFR koji ima tačkastu mutaciju egzona 20 zajedno sa mutacijom egzona 19 ili egzona 21. Takvi inhibitori mogu biti efikasni u ublažavanju bolesti i poremećaja povezanih sa mutantnom EGFR aktivnošću.

[0013] Ovde opisana jedinjenja su sposobna da inhibiraju mutantni HER2, npr., HER2 koji ima jednu ili više mutacija u domenu egzona 20. U nekim izvođenjima, otkrivena jedinjenja selektivno inhibiraju mutantni HER2, kao što je HER2 koji ima jednu ili više mutacija na egzonu 20, u odnosu na divlji tip EGFR. Takvi inhibitori mogu biti efikasni u ublažavanju bolesti i poremećaja povezanih sa mutantnom HER2 aktivnošću.

[0014] Jedan aspekt pronalaska daje jedinjenja formule I:

ili njihove farmaceutski prihvatljive oblike, gde:

A je izabrano od

X1je izabran od N i CR1;

X2je izabran od N i CR2;

X3je izabran od N i CR4;

svaki X4je nezavisno izabran od N i CR7;

X5je izabran od N i CR8;

X6je izabran od N i CR9;

R1je izabran od H, acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, alkoksikarbonil, amido, amino, karbonata, karbamata, karbonil, karboksil, estra, halo, CN, NO2, hidroksi, fosfata, fosfonata, fosfinata, fosfina oksida, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonata, uree, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R2, R3, i R4su svaki nezavisno izabran od H, alkil, alkoksi, halo, CN, i NO2, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R5je izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, -NR10R11, -OR11, i -SR11, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R12; ili gde je R5-NR10R11, onda R10i R11mogu da budu uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da obrazuju heterociklil ili heteroaril grupu, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R4i R5mogu se uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani da obrazuju cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril grupu, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R6je izabran od H, acil, alkil, amino, halo, CN, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

svaki R7je nezavisno izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, amido, amino, karbonil, estra, halo, CN, i NO2, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12; i gde bilo koje dve susedne R7grupe mogu se uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane da obrazuju cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril prsten, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R8je izabran od H, acil, alkil, amido, amino, karbamata, karbonil, i uree, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R9je izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, amino, amido, estra, halo, CN, NO2, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

svaki R10i R11su nezavisno izabrani od H, acil, alkil, karbonil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R12; i

svaki R12je nezavisno izabran od acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, alkoksikarbonil, amido, amino, karbonata, karbamata, karbonil, estra, halo, CN, NO2, hidroksil, fosfata, fosfonata, fosfinata, fosfina oksid, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonata, uree, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril.

[0015] U sledećim izvođenjima, sve promenljive su kao što je opisano za formulu I i/ili na nekom drugom mestu ispod.

[0016] U jednom aspektu otkrića, formula I obuhvata jedinjenje formule Aa:

[0031] U jednom aspektu ovog pronalaska, ovde je obezbeđeno jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja kancera povezanog sa jednom ili više mutacija insercije ili delecije u domenu egzona 20 EGFR ili HER2, koji se sastoji od davanja subjektu prema potrebi terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska.

[0032] Takođe je opisana kompozicija (npr., farmaceutska kompozicija) koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku inhibiranja egzona 20 mutantnog EGFR, koji obuhvata kontakt egzona 20 mutantog EGFR sa efikasnom količinom jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano. U nekim izvođenjima, jedinjenje iz ovog pronalaska je za upotrebu u postupku inhibiranja egzona 20 mutantog EGFR gde je pomenuti egzon 20 mutantog EGFR prisutan u ćeliji. Ova inhibicija može da bude selektivna za egzon 20 mutantnog EGFR u odnosu na divlji tip. U drugim aspektima, inhibicija može da se desi kod subjekta koji pati od poremećaja izabranog od različitih kancera, kao što je ali nije ograničeno na, NSCLC, kolorektalni

kancer, kancer pankreasa, i kanceri glave i vrata. U nekim izvođenjima, subjektu se može dati i drugo terapeutsko sredstvo.

[0033] U jednom aspektu pronalaska, ovde su obezbeđena jedinjenja formule I:

gde:

A je izabrano od

X1je izabrano od

X2je izabran od N i CR2;

X3je izabran od N i CR4;

svaki X4je nezavisno izabran od N i CR7;

X5je izabran od N i CR8;

X6je izabran od N i CR9;

svaki R1je nezavisno izabran od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R1’ je izabran od H i alkil, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R5je izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, -NR10R11, -OR11, i -SR11, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R12; ili gde R5je -NR10R11, onda R10i R11mogu da budu uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da obrazuju heterociklil ili heteroaril grupu, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

svaki R7je nezavisno izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, amido, amino, karbonil, estra, halo, CN, i NO2, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12; i gde bilo koje dve susedne R7grupe mogu se uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani da obrazuju cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril prsten, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R8je izabran od H, acil, alkil, amido, amino, karbamata, karbonil, i uree, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ilir 3 R12;

svaki R12je nezavisno izabran od acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, alkoksikarbonil, amido, amino, karbonata, karbamata, karbonil, estra, halo, CN, NO2, hidroksil, fosfata, fosfonata, fosfinata, fosfina oksid, urea, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril.

[0034] U sledećim izvođenjima, sve promenljive su kao što je opisano za formulu I i/ili u daljim aspektima ovog opisa ispod.

[0035] U jednom aspektu ovog pronalaska, ovde je obezbeđeno jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja kancera povezanog sa mutantni EGFR ili mutantnim HER2, koji se sastoji od davanja subjektu prema potrebi terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska. U određenim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja selektivno moduliraju mutantni EGFR, kao što je, ali nije ograničeno na, EGFR koji ima jednu ili više insercija, tačkastih mutacija ili delecija u domenu egzona 19, 20, i/ili 21. U drugim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja selektivno moduliraju mutantni HER2, kao što je, ali nije ograničeno na, HER2 koji ima jednu ili više insercija, tačkastih mutacija ili delecija u domenu egzona 20. U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja selektivno moduliraju mutantni EGFR koji ima jednu ili više mutacija insercija u domenu egzona 20. U drugim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja selektivno moduliraju mutantni EGFR koji ima jednu ili više mutacija delecija u domenu egzona 20. U drugim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja selektivno moduliraju mutantni EGFR koji ima jednu ili više tačkastih mutacija u domenu egzona 20. U drugim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja selektivno moduliraju mutantni EGFR koji ima jednu ili više mutacija insercije ili delecije u domenu egzona 19. U drugim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja selektivno moduliraju mutantni EGFR koji ima jednu ili više insercija, delecija ili tačkastih mutacija u domenu egzona 21.

[0036] U nekim izvođenjima, otkrivena jedinjenja selektivno inhibiraju mutantni EGFR, koji ima jednu ili više mutacija insercije ili delecije, u odnosu na divlji tip EGFR. U drugim izvođenjima, otkrivena jedinjenja selektivno inhibiraju mutantni EGFR koji ima tačkastu mutaciju na egzonu 20 istovremeno sa delecijom na eksonu 19 ili tačkastom mutacijom na eksonu 21. U daljem izvođenju, otkrivena jedinjenja selektivno inhibiraju mutantni EGFR koji ima jednu ili više mutacija delecije na eksonu 19. U drugim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja selektivno inhibiraju mutantni EGFR, koji ima tačkastu mutaciju na eksonu 21 (npr., L858R). Kao neograničavajući primer, odnos selektivnosti može da bude veći od faktora od oko 10, veći od faktora od oko 20, veći od faktora od oko 30, veći od faktora od oko 40, veći od faktora od oko 50, veći od faktora od oko 60, veći od faktora od oko 70, veći od faktora od oko 80, veći od faktora od oko 100, veći od faktora od oko 120, ili veći od faktora od oko 150, gde se selektivnost može meriti in vitro testovima poznatim u tehnici. Neograničavajući primeri testova za merenje selektivnosti uključuju enzimske testove, testove ćelijske proliferacije, i testove EGFR fosforilacije. U jednom izvođenju, selektivnost može da bude određena testovima ćelijske proliferacije. U još jednom izvođenju, selektivnost može da bude određena testovima EGFR fosforilacije. U nekim izvođenjima, inhibitorna aktivnost jedinjenja mutantnog EGFR kao što je ovde opisano može da bude manja od oko 1000 nM, manja od oko 100 nM, manja od oko 50 nM, manja od oko 30 nM, ili manja od oko 10 nM.

[0037] U nekim izvođenjima, obezbeđena je kompozicija (npr., farmaceutska kompozicija) koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku inhibiranja egzona 20 mutantnog EGFR, uključujući kontaktiranje egzona 20 mutantnog EGFR sa efikasnom količinom jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano. U nekim izvođenjima, obezbeđeno je jedinjenje prema pronalasku za inhibiranje egzona 20 mutantnog EGFR gde je pomenuti egzon 20 mutantnog EGFR prisutan u ćeliji. Ova inhibicija može da bude selektivna za egzon 20 mutantnog EGFR u odnosu na divlji tip EGFR. U drugim aspektima, inhibicija može da se desi kod subjekta koji pati od poremećaja izabranog od različitih kancera, kao što je ali nije ograničeno na, NSCLC, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, i kanceri glave i vrata. U nekim izvođenjima, subjektu se može dati i drugo terapeutsko sredstvo.

[0038] Neka izvođenja ovog pronalaska obezbeđuju postupak dobijanja jedinjenje kao što je ovde napisano.

[0039] Neka izvođenja obezbeđuju reakcionu smešu koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano.

[0040] Neka izvođenja obezbeđuju kit koji sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano.

[0041] Neka izvođenja obezbeđuju jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja koji su ovde opisani, postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano.

[0042] Neka izvođenja obezbeđuju jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja poremećaja posredovanog egzonom 20 mutantnog EGFR kod subjekta, postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano.

[0043] Neka izvođenja obezbeđuju jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja poremećaja posredovanog egzonom 20 mutantnog HER2 kod subjekta, postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano.

[0044] Neka izvođenja obezbeđuju jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku kao što je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja kod subjekta, koji su ovde opisani.

[0045] Neka izvođenja obezbeđuju jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku kao što je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja poremećaja egzonom 20 mutantnog EGFR kod subjekta.

[0046] Neka izvođenja obezbeđuju jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku kao što je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja poremećaja egzonom 20 mutantnog HER2 kod subjekta.

[0047] Neka izvođenja ovog pronalaska obezbeđuju upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja kao što je ovde opisano kod subjekta.

[0048] Neka izvođenja ovog pronalaska obezbeđuju upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano u proizvodnji leka za lečenje poremećaja posredovanog egzon 20 mutantnim EGFR kod subjekta.

[0049] Neka izvođenja ovog pronalaska obezbeđujuupotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano u proizvodnji leka za lečenje poremećaja posredovanog egzon 20 mutantnim HER2 kod subjekta.

OPIS

[0050] Jedno izvođenje ovde obezbeđuje jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući, ali nije ograničeno na, soli, hidrate, solvate, izomere, i njihove izotopski obeležene derivate.

[0051] Drugo izvođenje ovde obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja i/ili upravljanje različitim bolestima i poremećajima, što uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, ili njihovog farmaceutski prihvatljivog oblika (npr., soli, hidrati, solvati, izomeri, prolekovi, i izotopski obeleženi derivati). Neograničavajući primeri bolesti i poremećaja su kao što je ovde opisano.

[0052] Drugo izvođenje ovde obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupcima za prevenciju raznih bolesti i poremećaja, koji obuhvata davanje pacijentu kome je potrebna takva prevencija, profilaktički efikasna količina jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, ili njihovog farmaceutski prihvatljivog oblika (npr., soli, hidrati, solvati, izomeri, prolekovi, i izotopski obeleženi derivati). Neograničavajući primeri bolesti i poremećaja su kao što je ovde opisano.

[0053] U drugim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, ili njihov farmaceutski prihvatljiv oblik (npr., soli, hidrati, solvati, izomeri, prolekovi, i izotopski obeleženi derivati), može da se daje u kobinaciji sa drugim lekom("drugo aktivno sredstvo") ili tretman. Druga aktivna sredstva uključuju male molekule i velike molekule (npr., proteine i antitela), neograničavajući primeri koji su ovde obezbeđeni, kao i matične ćelije. Druge metode ili terapije koje mogu da se koriste u kombinaciji sa davanjem jedinjenja koje je ovde obezbeđeno uključuju, ali nisu ograničene na, hirurgiju, transfuziju krvi, imunoterapiju, biološku terapiju, terapiju zračenjem, i druge terapije koje nisu zasnovane na leku i koje se trenutno koriste za tretiranje, sprečavanje ili upravljanje raznim poremećajima kao što je ovde opisano.

[0054] Takođe su ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije (npr., jedinični dozni oblici) koji mogu da se koriste u postupcima kako je ovde obezbeđeno. U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije obuhvataju jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, ili njihov farmaceutski prihvatljiv oblik (npr., soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati), i opciono jedan ili više drugih aktivnih sredstava.

[0055] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je uobičajeno da razume neko ko je stručnjak iz oblasti na koju se ova specifikacija odnosi.

Definicije

[0056] Kao što se koristi u opisu i zahtevima, oblik jednine uključuje pozivanje i za množinu, osim ako kontekst jasno nalaže drugačije.

[0057] Kako se ovde koristi, "sredstvo" ili "biološki aktivno sredstvo" ili "drugo aktivno sredstvo" odnosi se na biološko, farmaceutsko, ili hemijsko jedinjenje ili drugi deo. Neograničavajući primeri uključuju jednostavne ili složene organske ili neorganske molekule, peptide, protein, oligonukleotid, antitelo, derivat antitela, fragment antitela, vitamin, derivat vitamina, ugljeni hidrat, toksin, ili hemoterapeutsko jedinjenje, i njihove metabolite. Mogu da se sintetišu razna jedinjenja, na primer, mali molekuli i oligomeri (npr., oligopeptidi i oligonukleotidi), i sintetska organska jedinjenja zasnovana na raznim strukturama jezgra. Pored toga, različiti prirodni izvori mogu da obezbede aktivna jedinjenja, kao što su biljni ili životinjski ekstrakti, i slično. Stručnjak iz ove oblasti može lako da prepozna da ne postoji ograničenje u pogledu strukturne prirode agenasa u ovom otkriću.

[0058] Izrazi "antagonist" i "inhibitor" se koriste naizmenično, i oni se odnose na jedinjenje ili sredstvo koje ima sposobnost da inhibira biološku funkciju ciljanog proteina ili polipeptida, kao što je inhibiranjem aktivnosti ili ekspresije ciljanog proteina ili polipeptida. Prema tome, izrazi "antagonist" i "inhibitor" su definisani u kontekstu biološke uloge ciljanog proteina ili polipeptida. Dok neki antagonisti ovde specifično interaguju sa (npr., vezuju se) ciljem, jedinjenja koja inhibiraju biološku aktivnost ciljanog proteina ili polipeptida interakcijom sa drugim članovima putanje transdukcije signala tog ciljanog proteina ili polipeptida su takođe posebno uključeni u ovu definiciju. Neograničavajući primeri biološke aktivnosti inhibirane antagonistom uključuju one koji su povezani sa razvojem, rastom, ili širenjem tumora, ili neželjenim imunim odgovorom koji se ispoljava u autoimunoj bolesti.

[0059] "Sredstvo protiv kancera", "anti-tumorno sredstvo" ili "hemoterapeutsko sredstvo " odnosi se na bilo koje sredstvo koje je korisno u lečenju neoplastičnih stanja. Jedna klasa sredstava protiv kanceras obuhvata hemoterapeutska sredstva. "Hemoterapija" označava davanje jednog ili više hemoterapijskih sredstava i/ili drugih sredstava pacijentu koji boluje od kancera različitim načinima, uključujući intravenski, oralni, intramuskularni, intraperitonealni, intravezikalni, subkutani, transdermalni, bukalnii, ili inhalaciju ili u obliku supozitorija.

[0060] Izraz "proliferacija ćelija" odnosi se na fenomen po kome se broj ćelija promenio kao rezultat deljenja ćelija. Ovaj izraz takođe obuhvata rast ćelije kojim se morfologija ćelije promenila (npr., povećala u veličini) u skladu sa proliferativnim signalom.

[0061] "Davanje" opisanog jedinjenja obuhvata isporuku jedinjenja subjektu kao što je ovde napisano, ili njegovog proleka ili drugog farmaceutski prihvatljivog derivata, koristeći bilo koju pogodnu formulaciju ili način davanja, kao što je ovde diskutovano.

[0062] Izraz "zajedničko davanje," "davanje u kombinaciji sa," i njihovi gramatički ekvivalenti, kako se ovde koristi, obuhvata davanje dva ili više sredstva subjektu tako da su oba sredstva i/ili njihovi metaboliti prisutni u subjektu u isto vreme. Zajedničko davanje uključuje istovremeno davanje u odvojenim kompozicijama, davanje u različita vremena u odvojenim kompozicijama, ili davanje u kompoziciji u kojoj su prisutna oba sredstva.

[0063] Izraz "efektivna količina" ili "terapeutski efektivna količina" odnosi se na onu količinu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano koja je dovoljna da se postigne željeno davanje uključujući, ali nije ograničeno na, lečenje bolesti, kao što je ilustrovano ispod. U nekim izvođenjima, količina je ona koja je efikasna za ubijanje ili inhibiciju rasta ili širenje ćelija kancera koje se može detektovati; veličinu ili broj tumora; ili drugu meru nivoa, stadijuma, progresije ili ozbiljnosti kancera. Terapeutski efektivna količina može da varira u zavisnosti od nameravane primene (in vitro ili in vivo), ili subjekta i stanja bolesti koja se tretira, npr., težina i starost subjekta, ozbiljnost stanja bolesti, načina davanja i slično, što se može lako odrediti od strane prosečnog stručnjaka iz ove oblasti. Izraz se takođe odnosi na dozu koja će izazvati određen odgovor u ciljanim ćelijama, npr., smanjenje migracije ćelija. Specifična doza će varirati u zavisnosti od, na primer, posebno odabranog jedinjenja, vrsta subjekta i njihove starosti/postojećeg zdravstvenog stanja ili rizika za zdravstveno stanje, doznog režima koji će se pratiti, težine bolesti, da li se daje u kombinaciji sa drugim sredstvima, vreme davanja, tkivo kome se daje, i fizički sistem za isporuku u kome se ona prenosi.

[0064] Kako se ovde koristi, izrazi "tretman", "lečenje", "ublažavanje" "upravljanje" i "poboljšavanje" se ovde koriste naizmenično. Ovi izrazi se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući, ali nije ograničeno na, terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist. Pod terapeutskom koristi se podrazumeva iskorenjavanje ili ublažavanje istaknutog poremećaja koji se leči. Takođe, terapeutska korist se postiže sa iskorenjavanjem ili ublažavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa istaknutim poremećajem, tako da se primećuje poboljšanje kod pacijenta, bez obzira na to što pacijent još uvek može biti pogođen istaknutim poremećajem. Za profilaktičku korist, farmaceutska jedinjenja i/ili kompozicije mogu da se daju pacijentu kod rizika od razvoja određene bolesti, ili pacijentu koji prijavljuje jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako dijagnoza ove bolesti ne može da se uradi.

[0065] "Terapeutski efekat," kako se ovaj izraz koristi ovde, obuhvata terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist kako je opisano iznad. Profilaktički efekat uključuje odlaganje ili uklanjanje pojave bolesti ili stanja, odlaganje ili uklanjanje skupa simptoma bolesti ili stanja, usporavanje, zaustavljanje, ili preokretanje progresije bolesti ili stanja, ili bilo koje njihove kombinacije.

[0066] "Transdukcija signala" je proces tokom kojeg se stimulativni ili inhibitorni signali prenose u i unutar ćelije da bi se izatvao unutarćelijski odgovor. "Modulator" puteva transdukcije signala se odnosi na jedinjenje koje modulira aktivnost jednog ili više ćelijskih proteina mapiranih na isti specifični put transdukcije signala. Modulator može da pojača (agonist) ili suzbije (antagonist) aktivnost signalizirajućeg molekula.

[0067] Izraz "selektivna inhibicija" ili "selektivno inhibiranje"kako se primenjuje na biološki aktivno sredstvo odnosi se na sposobnost agensa da selektivno smanji ciljanu signalnu aktivnost u poređenju sa neciljanom signalnom aktivnošću, preko direktnog ili interaktivnog kontakta sa ciljem. Na primer, jedinjenje koje selektivno inhibira egzon 20 mutantnog EGFR u odnosu na divlji tip EGFR, ima aktivnost od najmanje oko 2x u odnosu na mutirani EGF u odnosu na aktivnost jedinjenja protiv izoforme divljeg tipa EGFR (npr., najmanje oko 3x, oko 5x, oko 10x, oko 20x, oko 50x, ili oko 100x).

[0068] "Terapija zračenjem" znači izlaganje pacijenta, upotrebom rutinskih postupaka i kompozicija ponatih praktičaru, izvorima zračenja kao što je, ali nije ograničeno na, radionuklidi koji emituju alfa čestice (npr., radionuklidi aktinium i torijum), emiteri radijacije sa niskim linearnim energetskim transferom (LET) (tj., beta emiteri), emiteri konverzije elektrona (npr., stroncijum-89 i samarijum-153-EDTMP), ili visoko energetsko zračenje, uključujući bez ograničenja x-zrake, gama zrake, i neutrone.

[0069] "Subjekt" za koga se razmatra primena uključuje, ali nije ograničen na, ljude (tj., muškarce ili žene bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijski subjekt (npr., beba, dete, adolescent) ili odrasli subjekt (npr., mladi odrasli, odrasli srednjih godina ili stariji odrasli)) i/ili drugi primati (npr., cinomolgus majmuni, resus majmuni); sisari, uključujući komercijalno bitne sisare kao što su goveda, svinje, konji, ovce, koze, mačke, i/ili psi; i/ili price, uključujući komercijalno bitne price kao što su pilići, patke, uske, prepelice, i/ili ćurke.

[0070] Izraz "in vivo" odnosi se na događaj koji se odvija u telu subjekta. In vivo takođe obuhvata i događaje koji se dešavaju kod glodara, kao što su pacovi, miševi, zamorci, i slično.

[0071] Izraz "in vitro" odnosi se na događaj koji se odvija izvan tela subjekta. Na primer, in vitro test obuhvata bilo koji test izveden izvan subjekta. In vitro testovi obuhvataju testove zasnovane na ćelijama u kojima se koriste žive ili mrtve ćelije. In vitro testovi takođe obuhvataju test bez ćelija u kojem nisu korišćene intaktne ćelije.

[0072] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv derivat" označava bilo koju farmaceutski prihvatljivu so, estar, enol etar, ili so takvog estra estra, takvog jedinjenja, ili bilo kog drugog adukta ili derivata koji je, nakon davanja subjektu, sposoban da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje kao inače kao što je ovde opisano, ili njegov metabolit ili ostatak (MT oko >300).

[0073] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv estar" odnosi se na estre koji hidrolizuju in vivo i uključuju one koji se lako razgrađuju u ljudskom telu da bi ostavili osnovno jedinjenje ili njegovu so. Takvi estri mogu da deluju kao prolekovi kako je ovde opisano. Farmaceutski prihvatljivi estri uključuju, ali nisu ograničeni na, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, i cikloalkil estre kiselinskih grupa, uključujući, ali nije ograničeno na, karboksilne kiseline, fosforne kiseline, fosfinske kiseline, sulfinske kiseline, sulfonske kiseline i boronse kiseline. Primeri estara uključuju formijate, acetate, propionates, butirate, akrilate i etilsukcinate. Estri se mogu obrazovati sa hidroksinoml ili karboksilnom kiselinskom grupom osnovnog jedinjenja.

[0074] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljivi enol etri" uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate formule -C=C(OR) gde R može da bude izabran od alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil i cikloalkil. Farmaceutski prihvatljivi enol estri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, derivate formule -C=C(OC(O)R) gde R može da bude izabran od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil i cikloalkila.

[0075] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv oblik" opisanog jedinjenja uključuje, ali nije ograničen na, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, izomere, i izotopski obeležene derivate opisanog jedinjenja. U jednom izvođenju, "farmaceutski prihvatljiv oblik" uključuje, ali nije ograničen na, farmaceutski prihvatljive soli, izomere, i izotopski obeležene derivate opisanog jedinjenja. U nekim izvođenjima, "farmaceutski prihvatljiv oblik" uključuje, ali nije ograničen na, farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomere, i izotopski obeležene derivate opisanog jedinjenja.

[0076] U određenim izvođenjima, farmaceutski prihvatljiv oblik je farmaceutski prihvatljiva so. Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli koje su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivom subjekta bez nepotrebne toksičnosti, nadražaja, alergijskog odgovora i slično, i srazmerne su razumnom odnosu korist/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, Berge et al. detaljno opisuje farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koje je ovde obezbeđeno uključuju one koje su dobijene od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, neotrovnih kiselinskih adicionih soli su soli amino grupe nastale sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što je sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom drugih postupaka koje se koriste u struci kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, bezilat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, formijat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli, i slično. U nekim izvođenjima, organske kiseline iz kojih se mogu izvesti soli uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, oksalnu kiselinu, mlečnu kiselinu, trifluorsirćetnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilna kiselina, i slično.

[0077] Soli mogu biti pripremljene in situ tokom izolacije i prečišćavanja opisanog jedinjenja, ili odvojeno, kao što je to reakcija slobodne baze ili slobodne kiseline osnovnog jedinjenja sa pogodnom bazom ili kiselinom, respektivno. Farmaceutski prihvatljive soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju alkalni metal, zemnoalkalni metal, amonijum i N<+>(C1-4alkil)<4>soli. Predstavnici soli alkalnih i zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum, i slično. Dalje farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kada je to prikladno, netoksični amonijum, kvaternarni amonijum,i aminske katjone nastale upotrebom kontra jona kao što je halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat,niži alkil sulfonat i aril sulfonat. Organske baze iz kojih mogu da se izvedu soli uključuju, na primer, primarne, sekundarne, i tercijarne amine, supstituisane amine, uključujući prirodno supstituisane amine, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole, i slično, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, i etanolamin. U nekim izvođenjima, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so može da bude izabrana od amonijum, kalijum, natrijum, kalcijum, i magnezijum soli.

[0078] U određenim izvođenjima, farmaceutski prihvatljiv oblik je "solvat" (npr., hidrat). Kako se ovde koristi, izraz "solvat" odnosi se na jedinjenja koja dalje uključuju stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu rastvarača vezanog nekovalentnim međumolekulskim silama. Solvat može da bude od opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Kada je rastvarač voda, solvat je "hidrat". Farmaceutski prihvatljivi solvati i hidrati su kompleksi koji, na primer, mogu da uključe 1 do oko 100, ili 1 do oko 10, ili 1 do oko 2, oko 3 ili oko 4, molekula rastvarača ili vode.

Podrazumeva se da izraz "jedinjenje" kako se ovde koristi obuhvata jedinjenje i solvate jedinjenja, kao i njihove smeše.

[0079] U određenim izvođenjima iz opisa, farmaceutski prihvatljiv oblik je prolek. Kako se ovde koristi, izraz "prolek" odnosi se na jedinjenja koja se in vivo menjaju da bi se dobilo jedinjenje iz opisa ili farmaceutski prihvatljiv oblik tog jedinjenja. Prolek može da bude neaktivan kada se daje subjektu, ali se in vivo pretvara u aktivno jedinjenje, na primer, hidrolizom (npr., hidroliza u krvi). U određenim slučajevima, prolek je poboljšao fizička i/ili isporuku svojstva u odnosu na osnovno jedinjenje. Prolekovi mogu da povećaju bioraspoloživost jedinjenja kada se daju subjektu (npr., dozvoljavajući pojačanu apsorpciju u krvi nakon oralnog davanja) ili koji poboljšavaju isporuku u biološki deo koji je od interesa (npr., mozak ili limfni sistem) u odnosu na osnovno jedinjenje. Primeri prolekova uključuju derivate opisanog jedinjenja sa poboljšanom rastvorljivošću u vodi ili aktivnim prenosom kroz crevnu membranu, u odnosu na osnovno jedinjenje.

[0080] Prolek jedinjenje često nudi prednosti rastvorljivosti, kompatibilnost tkiva ili odloženo oslobađanje u organizmu sisara (videti, npr., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Diskusija o prolekovima data je u Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Primeri prednosti proleka mogu da uključe, ali nisu ograničeni na, njihova fizička svojstva, kao što je povećana rastvorljivost u vodi za parenteralno davanje na fiziološkom pH u poređenju sa osnovnim jedinjenjem, ili može da poveća apsorpciju iz digestivnog trakta, ili može poboljšati stabilnost leka za dugotrajno skladištenje.

[0081] Izraz "prolek" takođe podrazumeva da uključuje bilo koje kovalentno vezane nosače, koji oslobađaju aktivno jedinjenje in vivo kada se takav prolek daje subjektu. Prolekovi aktivnog jedinjenja, kao što je ovde napisano, mogu da se pripreme modifikacijom funkcionalnih grupa prisutnih u aktivnom jedinjenju na takav način da se modifikacije razdvoje, bilo rutinskom manipulacijom ili in vivo, do osnovnog aktivnog jedinjenja. Prolekovi uključuju jedinjenja gde je hidroksi, amino ili merkapto grupa vezana za bilo koju grupu koja, kada se prolek aktivnog jedinjenja daje subjektu, razdvaja se da stvori slobodnu hidroksi, slobodnu amino ili slobodnu merkapto grupu, odgovarajuće.Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat, formijat i benzoat derivate alkohola ili acetamid, formamid i benzamid derivate amino funkcionalne grupe u aktivnom jedinjenju i slično. Drugi primeri prolekova uključuju jedinjenja koja sadrže -NO, -NO2, -ONO, ili -ONO2delove. Prolekovi se tipično mogu pripremiti upotrebom dobro poznatih postupaka, kao što su oni opisani u Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995), i Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York, 1985).

[0082] Na primer, ako opisano jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiv oblik jedinjenja sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline, prolek može da sadrži farmaceutski prihvatljiv estar obrazovan zamenom atoma vodonika kiselinske grupe sa grupom kao što je (C1-8)alkil, (C1-12)alkanoiloksimetil, 1-(alkanoiloksi)etil koji ima od 4 do 9 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkanoiloksi)-etil koji ima od 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 5 do 10 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil) aminometil koji ima od3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil koji ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gamabutirolakton-4-il, di-N,N-(C1-2)alkilamino(C2-3)alkil (kao što je [3-dimetilaminoetil), karbamoil-(C1-2)alkil, N,N-di(C1-2)alkilkarbamoil-(C1-2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-3)alkil.

[0083] Slično tome, ako opisano jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiv oblik jedinjenja sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu, prolek može da nastane zamenom atoma vodonika iz alkoholne grupe sa grupom kao što je (C1-6)alkanoiloksimetil, 1-((C1-6)alkanoiloksi)etil,1-metil-1-((C1-6)alkanoiloksi)etil, (C1-6)alkoksikarboniloksimetil, N-(C1-6)alkoksikarbonilaminometil, sukcinoil, (C1-6)alkanoil, α-amino(C1-4)alkanoil, arilacil, i α-aminoacil, ili α-aminoacil-α-aminoacil, gde je svaka α-aminoacil grupa nezavisno izabrana od prirodno prisutnih L-amino kiselina, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)alkil)2ili glikozil (radikal koji nastaje uklanjanjem hidroksil grupe hemiacetalnog oblika ugljenog hidrata).

[0084] Ako opisano jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiv oblik jedinjenja sadrži aminsku funkcionalnu grupu, prolek može da nastane zamenom atoma vodonika iz amino grupe sa grupom kao što je R-karbonil, RO-karbonil, NRR’-karbonil gde R i R’ su svaki nezavisno izabran od (C1-10)alkil, (C3-7)cikloalkil, benzil, prirodni α-aminoacil ili prirodni α-aminoacil-prirodni-α-aminoacil, -C(OH)C(O)OY<1>gde Y<1>je H, (C1-6)alkil ili benzil; -C(OY<2>)Y<3>gde Y<2>je (C1-4)alkil i Y<3>je (C1-6)alkil, karboksi(C1-6)alkil, amino(C1-4)alkil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-6)alkilaminoalkil; i -C(Y<4>)Y<5>gde Y<4>je H ili metil i Y<5>je mono-N- ili di-N-(C16)alkilamino, morfolino, piperidin-1-il ili pirolidin-1-il.

[0085] U određenim izvođenjima, farmaceutski prihvatljiv oblik je izomer. "Izomeri" su različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu. "Stereoizomeri" su izomeri koji se razlikuju samo po prostornom rasporedu atoma. Kako se ovde koristi, izraz "izomer" uključuje bilo koji i sve geometrijske izomere i stereoizomere. Na primer, "izomeri" uključuju geometrijske cis- i transizomere dvostruke veze, koji se takođe nazivaju E- i Z- izomeri; R-i S-enantiomeri; diastereomeri, (d)-izomeri i (I)-izomeri, njihove racemske smeše; i njihove druge smeše, koje spadaju u obim ovog opisa.

[0086] Geometrijski izomeri mogu da budu predstavljeni pomoću simbola -----koji označava vezu koja može da bude jednostruka, dvostruka ili trostruka veza kao što je ovde napisano. Ovde su obezbeđeni različiti geometrijski izomeri i njihove smeše koje nastaju iz rasporeda supstituenata oko ugljenik – ugljenik dvostruke veze ili raspodele supstituenata oko karbocikličnog prstena. Supstituenti oko ugljenik – ugljenik dvostruke vezesu označeni kao "Z" ili "E" konfiguracija gde se izrazi "Z" i "E" koriste u saglasnosti sa IUPAC standardima. Ako nije drugačije naznačeno, strukture koje prikazuju dvostruke veze obuhvataju i "E" i "Z" izomere.

[0087] Supstituenti oko ugljenik – ugljenik dvostruke veze alternativno mogu da budu označeni kao "cis" ili "trans," gde "cis" predstavlja supstituente sa iste strane dvostruke veze i "trans" predstavlja supstituente sa suprotnih strana dvostruke veze. Raspored supstituenata oko karbocikličnog prstena može takođe da bude označen kao "cis" ili "trans." Izraz "cis" predstavlja supstituente sa iste strane ravni prstena, a izraz "trans" predstavlja supstituente sa suprotnih strana ravni prstena. Smeše jedinjenja u kojima su supstituentiu raspoređeni i sa iste i sa suprotne strane ravni prstena su označene kao "cis/trans."

[0088] "Enantiomeri" su par stereoizomera koji ne mogu da se preklapaju kao predmet i slika u ogledalu. Smeša para enantiomera u bilo kojoj proporciji može da bude poznata kao "racemska" smeša. Izraz "(±)" se koristi da označi racemsku smešu gde je to prikladno. "Diastereoizomeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji nisu međusobno kao predmet i slika u ogledalu. Apsolutna stereohemija je određena prema Cahn-Ingold-Prelog R-S sistemu. Kada je jedinjenje enantiomer, stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može da bude naznačena ili sa R ili sa S. Nastala jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu da budu označena (+) ili (-) u zavisnosti od smera (dekstro- ili levorotacijski) u kome okreću ravan polarizovane svetlosti na talasnoj dužini natrijumove D linije. Odeređena jedinjenja kao što je ovde opisano sadrže jedan ili više asimetričnih centara i zato mogu da dovedu do enantiomera, diastereomera, i drugih stereoizomernih oblika koji mogu da se odrede, u smislu apsolutne srereohemije na svakom asimetričnom atomu, kao (R)- ili (S)-. Prisutni hemijski entiteti, farmaceutske kompozicije i postupci podrazumeva se da uključe sve takve moguće izomere,uključujući racemske smeše, optički suštinski čiste oblike i intermedijerne smeše. Optički aktivni (R)- i (S)-izomeri mogu da se pripreme, na primer, upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili rupotrebom uobičajenih tehnika.

[0089] "Enantiomerni višak" ili "% enantiomernog viška" kompozicije može da se izračuna korišćenjem jednačine prikazane ispod. U dole prikazanom primeru, kompozicija sadrži 90% jednog enantiomera, npr., S enantiomera, i 10% drugog enantiomera, npr., R enantiomera.

ee=(90-10)/100=80%

[0090] Prema tome, kaže se da kompozicija koja sadrži 90% jednog enantiomera i 10% drugog enantiomera ima enantiomerni višak od 80%. Neke kompozicije kao što je ovde opisano sadrže enantiomerni višak od najmanje oko 50%, oko 75%, oko 90%, oko 95%, ili oko 99% S enantiomera. Drugim rečima, kompozicije sadrže enantiomerni višak S enantiomera u odnosu naR enantiomer. U drugim izvođenjima, neke kompozicije kao što je ovde opisano sadrže enantiomerni višak od najmanje oko 50%, oko 75%, oko 90%, oko 95%, ili oko 99% R enantiomera. Drugim rečima, kompozicije sadrže enantiomerni višak R enantiomera u odnosu na S enantiomer.

[0091] Na primer, izomer/enantiomer može, u nekim izvođenjima, biti obezbeđen u suštini slobodan od odgovarajućeg enantiomera, a može se takođe označiti kao "optički obogaćen," "enantiomerno obogaćen," "enantiomerno čist" i "neracemičan," kao što se ovde naizmenično koristi. Ovi izrazi odnose se na kompozicije u kojima je maseni procenat jednog enantiomera veći od količine tog jednog enantiomera u kontrolnoj smeši rasemske kompozicije (npr., veći od 1:1 po masi). Na primer, enantiomerno obogaćen preparat S enantiomera znači preparat jedinjenja koji ima više od oko 50% po masi S enantiomera u odnosu na R enantiomer, kao što je najmanje oko 75% po masi, dalje kao što je najmanje oko 80% po masi. U nekim izvođenjima, obogaćivanje može da bude mnogo veče od oko 80% po masi, obezbeđujući "suštinski enantiomerno obogaćen," " suštinski enantiomerno čist" ili "suštinski neracemičan" preparat, koji se odnosi na preparate kompozicija kojih ima najmanje oko 85% po masi jednog enantiomera u odnosu na drugi enantiomer, kao što je najmanje oko 90% po masi, i dalje kao što je najmanje oko 95% po masi. U određenim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno može da bude sastavljeno od najmanje oko 90% po masi jednog enantiomera. U drugim izvođenjima, jedinjenje može da bude sastavljeno od najmanje oko 95%, oko 98%, ili oko 99% po masi jednog enantiomera.

[0092] U nekim izvođenjima, jedinjenje je racemska smeša (S)- i (R)-izomera. U drugim izvođenjima, ovde je obezbeđena smeša jedinjenja gde pojedinačna jedinjenja iz smeše postoje pretežno u (S)- ili (R)-izomernoj konfiguraciji. Na primer, jedinjenje smeše ima (S)- enantiomerni višak veći od oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 99,5%, ili više. U drugim izvođenjima, jedinjenje smeše ima (S)- enantiomerni višak veći od oko 55% do oko 99,5%, veći od oko 60% do oko 99,5%, veći od oko 65% do oko 99,5%, veći od oko 70% do oko 99,5%, veći od oko 75% do oko 99,5%, veći od oko 80% do oko 99,5%, veći od oko 85% do oko 99,5%, veći od oko 90% do oko 99,5%, veći od oko 95% do oko 99,5%, veći od oko 96% do oko 99,5%, veći od oko 97% do oko 99,5%, veći od oko 98% to veći od oko 99,5%, veći od oko 99% do oko 99,5%, ili više. U drugim izvođenjima, jedinjenje smeše ima (R)-enantiomernu čistoću veću od oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 99,5% ili više. U nekim drugim izvođenjima, jedinjenje smeše ima (R)- enantiomerni višak veći od oko 55% do oko 99,5%, veći od oko 60% do oko 99,5%, veći od oko 65% do oko 99,5%, veći od oko 70% do oko 99,5%, veći od oko 75% do oko 99,5%, veći od oko 80% do oko 99,5%, veći od oko 85% do oko 99,5%, veći od oko 90% do oko 99,5%, veći od oko 95% do oko 99,5%, veći od oko 96% do oko 99,5%, veći od oko 97% do oko 99,5%, veći od oko 98% to veći od oko 99,5%, veći od oko 99% do oko 99,5% ili više.

[0093] U drugim izvođenjima, jedinjenje smeše sadrži identične hemijske entitete osim za njihove stereohemijske orjentacije, odnosno (S)- ili (R)-izomere. Na primer, ako jedinjenje ovde opisano ima -CH(R)-jedinicu, i R nije vodonik, onda je -CH(R)- (S)- ili (R)-stereohemijska orientacija za svaki od identičnih hemijskih entiteta. U nekim izvođenjima, smeša identičnih hemijskih entiteta je racemska smeša (S)- i (R)-izomera. U još jednom izvođenju, smeša identičnih hemijskih entiteta (izuzev njihovih stereohemijskih orjentacija), sadrži pretežno (S)- izomere ili pretežno (R)-izomere. Na primer, (S)-izomeri u smeši identičnih hemijskih entiteta su prisutni u oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 99,5%, ili više, u odnosu na (R)-izomere. U nekim izvođenjima, (S)-izomeri u smeši identičnih hemijskih entiteta su prisutni u (S)- enantiomernom višku većem od oko 55% do oko 99,5%, većem od oko 60% do oko 99,5%, većem od oko 65% do oko 99,5%, većem od oko 70% do oko 99,5%, većem od oko 75% do oko 99,5%, većem od oko 80% do oko 99,5%, većem od oko 85% do oko 99,5%, većem od oko 90% do oko 99,5%, većem od oko 95% do oko 99,5%, većem od oko 96% do oko 99,5%, većem od oko 97% do oko 99,5%, većem od oko 98% do većeg od oko 99,5%, veći od oko 99% do oko 99,5% ili više.

[0094] U još jednom izvođenju, (R)-izomeri u smeši identičnih hemijskih entiteta (izuzev njihovih stereohemijskih orjentacija), su prisutni u oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 99,5%, ili više, u odnosu na (S)-izomere. U nekim izvođenjima, (R)-izomeri u smeši identičnih hemijskih entiteta (izuzev njihovih stereohemijskih orjentacija), su prisutni u (R)- enantiomernom višku većem od oko 55% do oko 99,5%, većem od oko 60% do oko 99,5%, većem od oko 65% do oko 99,5%, većem od oko 70% do oko 99,5%, većem od oko 75% do oko 99,5%, većem od oko 80% do oko 99,5%, većem od oko 85% do oko 99,5%, većem od oko 90% do oko 99,5%, većem od oko 95% do oko 99,5%, većem od oko 96% do oko 99,5%, većem od oko 97% do oko 99,5%, većem od oko 98% do većeg od oko 99,5%, većem od oko 99% do oko 99,5%, ili više.

[0095] Enantiomeri mogu da se izoluju iz racemskih smeša bilo kojim postupkom koji je poznat stručnjacima iz oblasti tehnike, uključujući hiralnu visoko efikasnu tečnu hromatografiju (HPLC), obrazovanje i kristalizaciju hiralnih soli, ili pripremanje asimetričnim sintezama. Videti, na primer, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Jacques, Ed., Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Stereochemistry of Carbon Jedinjenjes (E. L. Eliel, Ed., McGraw-Hill, NY, 1962); i Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. EIM, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind.1972).

[0096] Optički izomeri mogu da se dobiju razlaganjem racemskih smeša prema uobičajenim postupcima, npr., nastajanjem dijastereoizomernih soli, tretiranjem sa optički aktivnom kiselinom ili bazom. Primeri odgovarajućih kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na, vinsku, diacetilvinsku, dibenzoilvinsku, ditoluoilvinsku, i kamforsulfonsku kiselinu. Razdvajanje smeše diastereoizomera kristalizacijom praćeno oslobađanjem optički aktivnih baza iz ovih soli dozvoljava razdvajanjeizomera. Drugi postupak uključuje sintezu kovalentnih diastereoizomernih molekula reakcijom opisanog jedinjenja sa optički čistom kiselinom u aktivnom obliku ili optički čistim izocijanatom. Sintetizovani diastereoizomeri mogu da se razdvoje uobičajenim sredstvima kao što je hromatografija, destilacija, kristalizacija ili sublimacija, a zatim hidrolizacija da se dobije enantiomerno obogaćeno jedinjenje. Optički aktivna jedinjenja mogu takođe da se dobiju upotrebom aktivnih polaznih materijala. U nekim izvođenjima, ovi izomeri mogu biti u obliku slobodne kiseline, slobodne baze, estra ili soli.

[0097] U određenim izvođenjima, farmaceutski prihvatljiv oblik je tautomer. Kako se ovde koristi, izraz "tautomer" je vrsta izomera koja uključuje dva ili više jedinjenja koja mogu uzajamno da se pretvaraju jedno u drugo,a koja nastaju iz najmanje jednog formalnog pomeranja atoma vodonika i najmanje jedne promene u valenci (npr., jednostruka veza u dvostruku vezu, trostruka veza u dvostruku vezu, ili obrnuto). "Tautomerizacija" uključuje prototropnu ili tautomerizaciju protonskog pomaka, koja se smatra podskupom kiselinsko-bazne hemije. "Prototropna tautomerizacija" ili " tautomerizacija protonskog pomaka " uključuje pomeranje protona praćeno promenama u redosledu vezivanja. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko činilaca, uključujući temperaturu, rastvarač, i pH. Tamo gde je tautomerizacija moguća (npr., u rastvoru), može se postići hemijska ravnoteža tautomera. Tautomerizacije (tj., reakcija koja obezbeđuje tautomerni par) mogu biti katalizovane kiselinom ili bazom, ili mogu da se odvijaju bez dejstva ili prisustva spoljašnjeg sredstva. Primeri tautomerizacija uključuju, ali nisu ograničeni na, keto-u-enol; amid-u-imide; laktam-u-laktim; enaminu-imin; i enamin-u-(različit) enamin tautomerizacije. Specifičan primer keto-enolne tautomerizacije je uzajamno pretvaranje tautomera pentan-2,4-diona i 4-hidroksipent-3-en-2-ona. Drugi primer tautomerizacije je fenol-keto tautomerizacija. Soecifičan primer fenol-keto tautomerizacije je uzajamno pretvaranje piridin-4-ol i piridin-4(1H)-on tautomera.

[0098] Ukoliko nije drugačije naznačeno, strukture koje su ovde prikazane su takođe obuhvaćene jedinjenjima koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopno obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju sadašnje strukture osim za zamenu vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom su u okviru ovog opisa.

[0099] Opis takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive oblike koji su "izotopski obeleženi derivati" koji su jedinjenja koja su identična onima koja su ovde navedena, osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u opisana jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što je<2>H,<3>H,<13>C<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno. Određena izotopski obeležena opisana jedinjenja (npr., ona koja su obeležena sa<3>H i<14>C) su korisna u testovima raspodele jedinjenje tkivo i/ili supstrat. Izotopi tricijum (tj.,<3>H) i ugljenik-14 (tj.,<14>C) mogu dozvoliti lako pripremanje i mogućnost detekcije. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može da obezbedi određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti (npr., povećani poluživot in vivo ili smanjeni zahtevi za doziranje). Izotopski obeležena opisana jedinjenja se uopšteno mogu pripremati zamenjivanjem neizotopski obeleženog reagensa sa izotopski obeleženim reagensom. U nekim izvođenjima, ovde su data jedinjenja koja mogu takođe da sadrže neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Sve izotopske varijacije jedinjenja kao što je ovde opisano, bilo radioaktivna ili ne, obuhvaćena su obimom ovog opisa. U nekim izvođenjima, radioobeležena jedinjenja su korisna za proučavanje distribucije jedinjenja metabolizma i/ili tkiva ili za promenu brzine ili puta metabolizma ili drugih aspekata biološkog funkcionisanja

[0100] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" obuhvata bilo koji i sverastvarače, disperzioni medijum, premaze, antibakterijska i antigljivična sredstva, izotonična sredstva i sredstva za odlaganje apsorpcije i slično. Farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens ne uništava farmakološku aktivnost opisanog jedinjenja i nije toksičan kada se daje u dozama koje su dovoljne da isporuče terapeutsku količinu jedinjenja. Upotreba takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Osim u onoj meri u kojoj bilo koji uobičajeni medijum ili sredstvo nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama kao što je ovde opisano. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i ekscipijenasa uključuju šećere kao što je laktoza, glukoza i sukroza; skrobovi kao što je kukuruzni skrob i krompirov skrob; celuloza i njeni derivati kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; praškasti tragakant; slad; želatin; talk; kakao buter i supozitorijski voskovi; ulja kao što je ulje od kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli, kao što je polietilen glikol i propilen glikol; estri kao što je etil oleat i etil laurat; agar; puferna sredstva kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; izotonični slani rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol; rastvori fosfatnog pufera; netoksični kompatibilni lubrikanti kao što je natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat; sredstva za bojenje; sredstva za oslobađanje; sredstva za oblaganje; sredstva za zaslađivanje, arome i mirise; konzervansi; antioksidansi; jonoizmenjivači; aluminijum oksid; aluminijum stearat; lecitin; samoemulgujući sistemi za oslobađanje leka (SEDDS) kao što je d-atokoferol polietileneglikol 1000 sukcinat; surfaktanti koji se koriste u farmaceutskim doznim oblicima kao što je Tweens ili drugi slični polimerni matriksi za isporuku; serumski proteini kao što je humani serumski albumin; glicin; sorbinska kiselina; kalijum sorbat; parcijalne gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina; voda, soli ili elektroliti kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, i cinkove soli; koloidni silicijum dioksid; magnezijum trisilikat; polivinil pirolidon; supstance na celuloznoj osnovi; poliakrilati; voskovi; i polietilen-polioksipropilen-blok polimeri. Ciklodekstrini kao što je α-, β-, i γ-cidodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-ciklodekstrine, ili drugi rastvoreni derivati takođe mogu da se koriste za poboljšanje isporuke ovde opisanih jedinjenja.

[0101] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijski izrazi su detaljnije opisani u nastavku. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzijom, Handbook of Chemistry and Physics, 75th ed., inside cover, i specifične funkcionalne grupe su uopšteno definisane kao što je tamo opisano. Pored toga, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sansalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, Inc., NewYork, 2001 ; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., NewYork, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0102] Kada je naveden niz vrednosti, on treba da obuhvati svaku vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer "C1-6alkil" inamerava da obuhvati, C1, C2,C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.

[0103] "Alkil" se odnosi na ravan ili razgranat radikal ugljovodoničnog lanca koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenje, koji ima od jedan do deset atoma ugljenika (npr., C1-10alkil). Kad god se ovde pojavljuje,numerički opseg kao što je "1 do 10" odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "1 do 10 atoma ugljenika" označava da se alkil grupa može sastojati od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika, iako sadašnja definicija takođe poriva i pojavu izraza "alkil" gde nije određen numerički opseg. U nekim izvođenjima, "alkil" može biti C1-6alkil grupa. U nekim izvođenjima, alkil grupe imaju 1 do 10, 1 do 8, 1 do 6, ili 1 do 3 atoma ugljenika. Reprezentativni zasićeni alkili ravnog lanca uključuju, ali nisu ograničeni na, -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, i -n-heksil; dok zasićeni razgranati alkili uključuju, ali nisu ograničeni na, -izopropil, -sek-butil, -izobutil, -terc-butil, -izopentil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 2,3-dimetilbutil, i slično. Alkil je vezan za osnovni molekul jednostrukom vezom. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, alkil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinaa, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonate, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra, -C(O)OR<a>,-OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano. U neograničavajućem izvođenju, supstituisan alkil može da bude izabran od fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 3-fluoropropil, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, benzil, i fenetil.

[0104] "Perhaloalkil" se odnosi na alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika zamenjeni sa halogenom izabranim od fluoro, hloro, bromo, i jodo. U nekim izvođenjima, svi atomi vodonika su zamenjeni sa fluorom. U nekim izvođenjima, svi atomi vodonika su zamenjeni sa hlorom. Primeri perhaloalkil grupa uključuju -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3,-CFCl2, -CF2Cl i slično.

[0105] "Alkil-cikloalkil" se odnosi na -(alkil)cikloalkil radikal gde su alkil i cikloalkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za alkil i cikloalkil respektivno. "Alkil-cikloalkil" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko alkil grupe. Izrazi "alkenil-cikloalkil" i "alkinil-cikloalkil" odražavaju gornji opis "alkil cikloalkil" pri čemu je izraz "alkil" zamenjen sa "alkenil" ili "alkinil" respektivno, i "alkenil" ili "alkinil" su kao što je ovde napisano.

[0106] "Alkil-aril" odnosi se na -(alkil)aril radikal gde su aril i alkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za aril i alkil respektivno. "Alkilaril" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko alkil grupe. Izrazi "-(alkenil)aril" i "-(alkinil)aril" odražavaju gornji opis "-(alkil)aril" gde je izraz "alkil" izamenjen sa "alkenil" ili "alkinil" respektivno, i "alkenil" ili "alkinil" su kao što je ovde napisano.

[0107] "Alkil-heteroaril" odnosi se na -(alkil)heteroaril radikal gde su heteroaril i alkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroaril i alkil respektivno. "Alkil heteroaril" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko alkil grupa. Izrazi "-(alkenil)heteroaril" i "-(alkinil)heteroaril" odražavaju gornji opis "(alkil) heteroaril" pri čemu je izraz "alkil" zamenjen sa "alkenil" ili "alkinil" respektivno, i "alkenil" ili "alkinil" su kao što je ovde napisano.

[0108] "Alkil-heterociklil" odnosi se na -(alkil)heterocikl radikal gde su alkil i heterociklil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heterociklil i alkil respektivno. "Alkil-heterociklil" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko alkil grupa. Izrazi "-(alkenil)heterociklil" i "-(alkinil)heterociklil" odražavaju gornji opis "-(alkil)heterociklil" pri čemu je izraz "alkil" zamenjen sa "alkenil" ili "alkinil" respektivno, i "alkenil" ili "alkinil" su kao što je ovde napisano.

[0109] "Alkenil" se odnosi na ravnu ili razgranatu radikalnu grupu ugljovodoničnog lanca koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, i koja ima od dva do deset atoma ugljenika (tj., C2-10alkenil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je "2 do 10" odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "2 do 10 atoma ugljenika" znači da alkenil grupa može da se sastoji od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika. U određenim izvođenjima, alkenil sadrži dva do osam atoma ugljenika. U drugim izvođenjima, alkenil sadrži dva do šest atoma ugljenika (npr., C2-6alkenil). Alkenil je vezan za osnovnu molekulsku strukturu jednostrukom vezom, na primer, etenil (tj., vinil), prop-1-enil (tj., allil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil, i slično. Jedna ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza može biti unutrašnja (kao što je in 2-butenil) ili terminalna (kao što je in 1-butenil). Primeri C2-4alkenil grupe uključuju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), 2-metilprop-2-enil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupe uključuju gore navedene C2-4alkenil grupekao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6), 2,3-dimetil-2-butenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila uključuju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8) i slično. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, alkenil grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2,-N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<2>)C(O)R<2>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.

[0110] "Alkinil" se odnosi na ravnu ili razgranatu radikalnu grupu ugljovodoničnog lanca koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu, koja ima dva do deset atoma ugljenika (tj., C2-10alkinil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je "2 do 10" odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "2 do 10 atoma ugljenika" znači da alkinil grupa može da se sastoji od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika. U određenim izvođenjima, alkinil sadrži dva do osam atoma ugljenika. U drugim izvođenjima, alkinil ima dva do šest atoma ugljenika (npr., C2-6alkinil). Alkinil je vezan za osnovnu molekulsku strukturu jednostrukom vezom, na primer, etinill, propinil, butinil, pentinil, 3-metil-4-pentenil, heksinil, i slično. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, alkinil grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<2>)C(O)R<2>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.

[0111] "Alkoksi" se odnosi na grupu -O-alkil, uključujući od 1 do 10 atoma ugljenika ravne, razgranate, zasićene ciklične konfiguracije i njihove kombinacije, vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko kiseonika. Primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, pentoksi, ciklopropiloksi, cikloheksiloksi i slično. "Niži alkoksi" se odnosi na alkoksi grupe koje sadrže jedan do šest ugljenika. U nekim izvođenjima, C1-4alkoksi je alkoksi grupa koja obuhvata i ravne i razgranate alkilne lance sa 1 do 4 atoma ugljenika. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, alkoksi grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>,-OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -OP(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano. Izrazi "alkenoksi" i "alkynoksi" odražavaju gornji opis "alkoksi" gde je prefiks "alk" zamenjen sa "alken" ili "alkin" respektivno, i osnovni "alkenil" ili "alkinil" izrazi su kao što je ovde napisano.

[0112] Izraz "alkoksikarbonil" odnosi se na grupu formule (alkoksi)(C=O)- vezanu za osnovnu molekulsku strukturu preko ugljenika karbonila koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika. Tako, C1-6alkoksikarbonil grupa je alkoksi grupa koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika vezana preko njenog kiseonika za karbonilni linker. Oznaka C1-6ne uključuje ugljenik karbonila u broju atoma. "Niži alkoksikarbonil" odnosi se na alkoksikarbonil grupu u kojoj alkilni deo alkoksi grupe je niža alkil grupa. U nekim izvođenjima, C1-4alkoksi je alkoksi grupa koja obuhvata i alkoksi grupe pravog i razgranatog lanca sa 1 to 4 atoma ugljenika. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, alkoksikarbonil grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3,-OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili2),-P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano. Izrazi "alkenoksikarbonil" i "alkinoksikarbonil" odgovaraju gornjem opisu za "alkoksikarbonil" gde je prefiks "alk" zamenjen sa "alken" ili "alkin" respektivno, i osnovni "alkenil" ili "alkinil" izrazi su kao što je ovde napisano.

[0113] "Acil" se odnosi na R-C(O)-grupe kao što je, ali nije ograničeno na, (alkil)-C(O)-, (alkenil)-C(O)-, (alkinil)-C(O)-, (aril)-C(O)-, (cikloalkil)-C(O)-, (heteroaril)-C(O)-, (heteroalkil)-C(O)-, i (heterocikloalkil)-C(O)-, gde je grupa vezana za osnovnu molekulsku strukturu preko karbonilne funkcionalne grupe. U nekim izvođenjima, to je C1-10acil radikal koji se odnosi na ukupan broj atoma ulancu ili prstenu, na primer, alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloheksil, heteroaril ili heterocikloalkilni deo plus karbonil ugljenik acila. Na primer, C4-acil ima tri druga atoma u prstenu ili lancu plus karbonil. Ako je R radikal heteroaril ili heterocikloalkil, atomi hetero prstena ili lanca doprinose ukupnom broju atoma lanca ili prstena. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, "R" aciloksi grupe može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonate, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>,-N(R<a>)2, -C(O)Ra, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>,-N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -OP(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.

[0114] "Aciloksi" se odnosi na R(C=O)O-radikal gde "R" može biti alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, aril, cikloheksil, heteroaril ili heterocikloalkil, koji su kao što je ovde napisano. Aciloksi grupa je vezana za osnovnu molekulsku strukturu preko kiseonične funkcionalne grupe. U nekim izvođenjima, aciloksi grupa je C1-4aciloksi radikal koji se odnosi na ukupan broj atoma lanca ili prstena alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloheksil, heteroaril ili heterocikloalkilni deo aciloksi grupa plus karbonil ugljenik acila, tj., C4-aciloksi ima tri druga atoma prstenaili lanca plus karbonil. Ako je R radikal heteroaril ili heterocikloalkil, atomi hetero prstena ili lanca doprinose ukupnom broju atoma lanca ili prstena. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, "R" aciloksi grupe može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3,-OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<2>)C(O)R<2>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.

[0115] "Amino" ili "amin" odnosi se na a -N(R)2, -N(R)-R-, ili -RN(R)R-radikal grupu, gde svaki Rje nezavisno izabran od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od kojih delova može sam po sebi da bude supstituisan kao što je ovde napisano. Kada -N(R)2grupa ima dva Rrazličitih od vodonika, oni se mogu kombinovati sa atomom azota u oblikua 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članog prstena. Na primer, -N(R), znači da uključuje, ali nije ograničeno na, 1-pirolidinil i 4-morfolinil. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, amino grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra,-C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2,-N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.

[0116] Izrazi "amin" i "amino" takođe se odnose na N-okside grupa -N<+>(H)(R<a>)O-, i -N<+>(R<a>)(R<a>)O-, R<a>kao što je gore opisano, gde je N-oksid vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko N atoma. N-oksidi se mogu pripremiti tretiranjem odgovarajuće amino grupe sa, na primer, vodonik peroksidom ili m-hloroperoksibenzojevom kiselinom. Stručnjak iz ove oblasti je upoznat sa uslovima reakcije za izvođenje N-oksidacije.

[0117] "Amid" ili "amido" odnosi se na hemijski deo sa formulom -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)-,-NRbC(O)Rb, ili -NRbC(O)- gde Rbje nezavisno izabran od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od kojih delova može sam po sebi da bude supstituisan kao što je ovde napisano. U nekim izvođenjima, ovaj radikal je C1-4amido ili amidni radikal, koji uključuje amid karbonil u ukupnom broju ugljenika u radikalu. Kada -C(O)N(R)2ima dva Rorazličita od vodonika, oni se mogu kombinovati sa atomom azota da bi se obrazovao 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-člani prsten. Na primer, N(R)2deo od -C(O)N(R), radikala znači da uključuje, ali nije ograničen na, 1-pirolidinil i 4-morfolinil. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, amido Rgrupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra,-C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2,-N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.

[0118] Izraz "amid" ili "amido" uključuje amino kiselinu ili molekul peptida. Bilo koji aminski, hidroksi, ili karboksilni bočni lanac na jedinjenjima kao što je ovde opisano može se pretvoriti u amidnu grupu.

Postupci i specifične grupe za dobijanje takvih amida su poznati stručnjacima iz ove oblasti i lako se mogu naći u referentnim izvorima kao što je Greene and Wuts, Protective Grupe in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999.

[0119] "Amidino" se odnosi i na -C(=NR)N(R), i na -N(R)-C(=NR)- radikale, gde svaki Rje nezavisno izabran od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od kojih delova može sam po sebi da bude supstituisan kao što je ovde napisano.

[0120] "Aromatičan" ili "aril" odnosi se na radikal sa 6 do 14 atoma u prstenu (npr., C6-14aromatčan ili C6-14aril) koji ima najmanje jedan prsten koji ima konjugovani sistem pi elektrona koji je karbocikličan (npr., fenil, fluorenil, i naftil). U nekim izvođenjima, aril je C6-10aril grupa. Na primer, dvovalentni radikali nastali od supstituisanih derivata benzena i koji imaju tri slobodne valence na atomima prstena nazivaju se supstituisani fenilenski radikali. U drugim izvođenjima, dvovalentni radikali izvedenih iz jednovalentnih policikličnih ugljovodoničnih radikala čija imena završavaju sa "-il" uklanjanjem jednog atoma vodonika atom sa atoma ugljenika sa tri slobodne valence nazivaju se dodavanjem "-iden" na ime odgovarajućeg jednovalentnog radikala, npr., a naftil grupa sa dve tačke vezivanja se naziva naftiliden. Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je "6 do 14 aril" odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "6 do 14 atoma u prstenu" znači da aril grupa može da se sastoji od 6 atoma u prstenu, 7 atoma u prstenu, itd., do i uključujući 14 atoma u prstenu. Izraz uključuje monociklične ili policiklične grupe sa spojenim prstenovima (tj., prstenovi koji dele susedne parove atoma prstena). Policiklične arilne grupe uključuju bicikle, tricikle, tetracikle, i slično. U grupi sa više prstenova, potrebno je da samo jedan prsten bude aromatičan, tako da su grupe kao što je indanil obuhvaćene definicijom arila. Neograničavajući primeri aril grupe uključuju fenil, fenalenil, naftalenil, tetrahidronaftil, fenantrenil, antracenil, fluorenil, indolil, indanil, i slično. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, aril deo može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra,-C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2,-N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.

[0121] "Ariloksi" se odnosi na grupu -O-aril, uključujući od 6 do 14 atoma ugljenika aromatične konfiguracije i njihove kombinacije, vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko kiseonika. Aril je kao što je ovde napisano. Primeri uključuju fenoksi, fenaleniloksi, naftaleniloksi, tetrahidronaftiloksi, fenantreniloksi, antraceniloksi, fluoreniloksi, indoliloksi, indaniloksi i slično. "Niži ariloksi" odnosi se na ariloksi grupe koje sadrže 6 do 10 ugljenika. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, alkoksi grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra,-C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2,-N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano. Izrazi "alkenoksi" i "alkinoksi" odražavaju gornji opis "alkoksi" pri čemu je prefiks "alk" zamenjen sa "alken" ili "alkin" respektivno, i osnovni "alkenil" ili "alkinil" izrazi su kao što je ovde napisano.

[0122] "Aralkil" ili "arilalkil" se odnosi na -(alkil)aril radikal gde su aril i alkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za aril i alkil respektivno. "Aralkil/arilalkil" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko alkil grupa. Izrazi "aralkenil/arilalkenil" i "aralkinil/arilalkinil" odražavaju gornji opis "aralkil/arilalkil" pri čemu je "alkil" zamenjen sa "alkenil" ili "alkinil" respektivno, i "alkenil" ili "alkinil" izrazi su kao što je ovde napisano.

[0123] "Karbamat" se odnosi na bilo koji od sledećih radikala: -O-(C=O)-N(R)-, -O-(C=O)-N(R)2,-N(R)-(C=O)-O-, i -N(R)-(C=O)-OR, pri čemu svaki Rje nezavisno izabran od alkil, alkenil alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od kojih delova može sam po sebi da bude supstituisan kao što je ovde napisano.

[0124] "Karbonat" se odnosi na -O-(C=O)-O- radikal.

[0125] "Karbonil" se odnosi na -(C=O)- radikal.

[0126] "Karboksaldehid" se odnosi na -(C=O)H radikal.

[0127] "Karboksil" se odnosi na -(C=O)OH radikal.

[0128] "Cijano" se odnosi na -CN radikal.

[0129] "Cikloalkil" i "karbociklil" svaki se odnosi na monociklični ili policiklični radikal koji sadrži samo ugljenik i vodonik, i može biti zasićen ili delimično nezasićen. Delimično nezasićene cikloalkil grupe mogu se nazvati "cikloalkenil" ako karbocikl sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, ili "cikloalkinil" ako karbocikl sadrži najmanje jednu trostruku vezu. Cikloalkil grupe uključuju grupe koje imaju od 3 do 13 atoma u prstenu (tj., C3-13cikloalkil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je "3 do 10" odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "3 do 13 atoma ugljenika" znači da cikloalkil grupa može da se sastoji od 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, 5 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 13 atoma ugljenika. Izraz "cikloalkil" takođe uključuje premošćene i spiro-spojene ciklične strukture koje ne sadrže heteroatome. Izraz takođe uključuje monociklične ili policiklične grupe sa spojenim prstenovima (tj., prstenovi koji dele susedne parove atoma prstena) Policiklične aril grupe uključuju bicikle, tricikle, tetracikle, i slično. U nekim izvođenjima, "cikloalkil" može biti C3-8cikloalkil radikal. U nekim izvođenjima, "cikloalkil" može biti C3-5cikloalkil radikal. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće grupe: C3-6karbociklil grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklobutil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primeri C3-7karbociklil grupe uključuju norbornil (C7). Primeri C3-8karbociklil grupe uključuju gore pomenute C3-7karbociklil grupe kao i cikloheptil(C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, i slično. Primeri C3-13karbociklil grupe uključuju gore pomenute C3-8karbociklil grupe kao i oktahidro-1H indenil, dekahidronaftalenil, spiro[4.5]dekanil i slično. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, cikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estra, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra,-C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2,-N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili –O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano. Izrazi "cikloalkenil" i "cikloalkinil" odražavaju gornji opis "cikloalkil" pri čemu je prefiks "alk" zamenjen sa "alken" ili "alkin" respektivno, i osnovni "alkenil" ili "alkinil" izrazi su kao što je ovde napisano. Na primer, cikloalkenil grupa može da ima 3 do 13 atoma u prstenu, kao što je 5 do 8 atoma u prstenu. U nekim izvođenjima, cikloalkinil grupa može da ima 5 do 13 atoma u prstenu.

[0130] "Cikloalkil-alkil" se odnosi na -(cikloalkil)alkil radikal gde su cikloalkil i alkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za cikloalkil i alkil respektivno. "Cikloalkil-alkil" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko cikloalkil grupe. Izrazi "cikloalkil-alkenil" i "cikloalkil-alkinil" odražavaju gornji opis "cikloalkilalkil" pri čemu je izraz "alkil" zamenjen sa "alkenil" ili "alkinil" respektivno, i "alkenil" ili "alkinil" su kao što je ovde napisano.

[0131] "Cikloalkil-heterocikloalkil" se odnosi na -(cikloalkil) heterocicilalkil radikal gde su cikloalkil i heterocikloalkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heterocikloalkil i cikloalkil respektivno. "Cikloalkilheterocikloalkil" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko cikloalkil grupe.

[0132] "Cikloalkil-heteroaril" se odnosi na -(cikloalkil) heteroaril radikal gde su cikloalkil i heteroaril kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroaril i cikloalkil respektivno. "Cikloalkilheteroaril" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko cikloalkil grupe.

[0133] Kako se ovde koristi, "kovalentna veza" ili "direktna veza" se odnosi na jednostruku vezu koja spaja dve grupe.

[0134] "Estar" se odnosi na radikal formule -C(O)ORili -RbOC(O)-, gde Rje izabrano od alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil. Bilo koji amino, hidroksi, ili karboksilni bočni lanac na jedinjenju kao što je ovde opisano može biti esterifikovan. Postupci i specifične grupe za pravljenje takvih estara su poznati stručnjacima iz ove oblasti i lako se mogu naći u referentnim izvorima kao što je Greene and Wuts, Protective Grupe in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999. Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, estar grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2,-N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(Ra)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.

[0135] "Etar" se odnosi na -O-R-O-radikal gde svaki Rje nezavisno izabran od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano.

[0136] "Halo", "halogenid", ili, alternativno, "halogen" znači fluoro, hloro, bromo ili jodo. Izrazi "haloalkil," "haloalkenil," "haloalkinil" i "haloalkoksi" uključuju alkil, alkenil, alkinil i alkoksi strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa ili sa njihovim kombinacijama. Na primer, izrazi "fluoroalkil" i "fluoroalkoksi" uključuju haloalkil i haloalkoksi grupe, respektivno, u kojima je halo fluor, kao što je, ali nije ograničeno na, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil, i slično. Svaka od alkil, alkenil, alkinil i alkoksi grupe su kao što je ovde definisano i mogu biti opciono dalje supstituisane kao što je ovde definisano.

[0137] "Heteroalkil", "heteroalkenil" i "heteroalkinil" uključuju alkil, alkenil i alkinil radikali, respektivno, koji imaju jedan ili više atoma skeletnog lanca izabranih od atoma koji nije ugljenik, npr., kiseonik, azot, sumpor, fosfor ili njihova kombinacija. Numerički opseg može se dati, npr., C1-4heteroalkil koji se odnosi na ukupnu dužinu lanca, koji je u ovom primeru dužine od 4 atoma. Na primer, -CH2OCH2CH3radikal se odnosi na "C4" heteroalkil, koji uključuje centar heteroatoma u opisu dužine lanca atoma. Veza za osnovnu molekulsku strukturumože biti preko bilo heteroatoma ili ugljenika u heteroalkilnom lancu. Na primer, heteroalkil ostatak koji sadrži N- odnosi se na grupu u kojoj je najmanje jedan od skeletnih atoma atom azota. Jedan ili više heteroatoma u heteroalkil radikalu može biti opciono oksidovan. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, takođe mogu biti opciono kvaternizovani. Na primer, heteroalkili takođe uključuju skeletne lance supstituisane sa jednim ili više azot oksid (-O-) supstituenata. Primeri heteroalkil grupe uključuju, bez ograničenja, etre kao što je metoksietanil (-CH2CH2OCH3), etoksimetanil (-CH2OCH2CH3), (metoksimetoksi)etanil (-CH2CH2OCH2OCH3), (metoksimetoksi) metanil (-CH2OCH2OCH3) i (metoksietoksi)metanil (-CH2OCH2CH2OCH3) i slično; amine kao što je (-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2CH3,-CH2N(CH2CH3)(CH3)) i slično. Heteroalkil, heteroalkenil, i heteroalkinil- grupe koje svaka mogu biti opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>,-OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2,-N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.

[0138] "Heteroalkil-aril" se odnosi na -(heteroalkil)aril radikal gde su heteroalkil i aril kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroalkil i aril respektivno. "Heteroalkil-aril" je vezan za osnovnu molekulsku strukturupreko atoma heteroalkil grupe.

[0139] "Heteroalkil-heteroaril" se odnosi na -(heteroalkil)heteroaril radikal gde su heteroalkil i heteroaril kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroalkil i heteroaril respektivno. "Heteroalkilheteroaril" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko atoma heteroalkil grupe.

[0140] "Heteroalkil-heterocikloalkil" se odnosi na -(heteroalkil)heterocikloalkil radikal gde su heteroalkil i heterocikloalkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroalkil i heterocikloalkil respektivno. "Heteroalkil-heterocikloalkil" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko atoma heteroalkil grupe.

[0141] "Heteroalkil-cikloalkil" se odnosi na -(heteroalkil) cikloalkil radikal gde su heteroalkil i cikloalkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroalkil i cikloalkil respektivno. "Heteroalkilcikloalkil" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko atoma heteroalkil grupe.

[0142] "Heteroaril" ili, alternativno, "heteroaromatičan" se odnosi na radikal od 5-18 članova monocikličnog ili policikličnog (npr., biciklični, triciklični, tetraciklični i slično) sistema aromatičnih prstenova (npr., koji imaju 6, 10 ili 14 π electrona koji se dele u cikličnom nizu) koji imaju prsten od atoma ugljenika i 1-6 heteroatoma koji se nalaze u sistemu aromatičnih prstenova, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, fosfora i sumpora ("5-18 člani heteroaril"). Sistemi heteroarilnih policikličnih prstenova mogu da uključe jedan ili više heteroatoma u jedan ili oba prstena. Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je "5 do 18" odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "5 do 18 atoma u prstenu" znači da heteroaril grupa može da se sastoji od 5 atoma u prstenu, 6 atoma u prstenu, itd., do i uključujući 18 atoma u prstenu. U nekim slučajevima, heteroaril može imati 5 do 14 atoma u prstenu. U nekim izvođenjima, heteroaril ima, na primer, dvovalentne radikale izvedene iz jednovalentnih heteroaril radikala čija se imena završavaju na "-il" uklanjanjem jednog atoma vodonika sa atoma sa slobodnom valencom imenovanim dodavanjem "-en" na ime odgovarajućeg jednovalentnog radikala, npr., piridil grupa sa dve tačke vetivanja je piridilen.

[0143] Na primer, "heteroaromatičan" ili "heteroaril" deo koji sadrži N se odnosi na aromatičnu grupu u kojoj je najmanje jedan od skeletnih atoma u prstenu atom azota. Jedan ili više heteroatoma u heteroarilnom radikalu može biti opciono oksidovano. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, mogu takođe opciono biti kvaternizovani. Heteroaril takođe uključuje sisteme prstenova supstituisane sa jednim ili više azot oksid (-O-) supstituenata, kao što su piridinil N-oksidi. Heteroaril je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko bilo kog atoma prstena.

[0144] "Heteroaril" takođe uključuje sisteme prstena gde je heteroarilni prsten, kako je gore definisan, spojen sa jednom ili više aril grupa gde je tačka vezivanja za osnovnu molekulsku strukturu ili na arilnom ili na heteroarilnom prstenu, ili gde je heteroarilni prsten, kako je gore definisano, spojen sa jednom ili više cikloalkilnih ili heterocikličnih grupa gde je tačka vezivanja za osnovnu molekulsku strukturu na heteroarilnom prstenu. Za policiklične heteroaril grupe gde jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil, carbazolil i slično), tačka vezivanja za osnovnu molekulsku strukturu može biti na bilo kom prstenu, tj., ili prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil). U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je 5-10 -očlani sistem aromatičnih prstena koji ima prsten sa atomima ugljenika i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđenih u sistemu aromatičnog prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, fosfora, i sumpora ("5-10 -člani heteroaril"). U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je 5-8 člani sistem aromatičnog prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđenih u sistemu aromatičnog prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, fosfora, i sumpora ("5-8 -očlani heteroaril"). U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je 5-6 člani sistem aromatičnog prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđenih u sistemu aromatičnog prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, fosfora, i sumpora ("5-6 -člani heteroaril"). U nekim izvođenjima, 5-6 -člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrane od azota, kiseonika, fosfora, i sumpora. U nekim izvođenjima, 5-6 člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrane od azota, kiseonika, fosfora, i sumpora. U nekim izvođenjima, 5-6 člani heteroaril ima 1 heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika, fosfora, i sumpora.

[0145] Primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4] oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioxinil, benzoksazolil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzopiranonil, benzofurazanil, benzotiazolil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[4,5]tieno [2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H benzo[6,7]ciklohepta[ 1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furazanil, furanonil, furo [3,2 -c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d] pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10aoktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil-IH-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2,3 -d]pirimdinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno [2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, tiapiranil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno [2,3-c]pridinil, i tiofenil (tj., tienil). Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, heteroaril deo može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonate,karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3,-OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.

[0146] "Heteroaril-alkil" se odnosi na -(heteroaril)alkil radikal gde su heteroaril i alkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroaril i alkil respektivno. "heteroaril alkil" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko bilo kog atoma heteroaril grupe.

[0147] "Heteroaril-heterocikloalkil" se odnosi na -(heteroaril)heterocikloalkil radikal gde su heteroaril i heterocikloalkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroaril i heterocikloalkil respektivno. "Heteroarilheterocikloalkil" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko atoma heteroaril grupe.

[0148] "Heteroaril-cikloalkil" se odnosi na -(heteroaril)cikloalkil radikal gde su heteroaril i cikloalkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroaril i cikloalkil respektivno. "Heteroarilcikloalkil" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko atoma ugljenika heteroaril grupe.

[0149] "Heterociklil", "heterocikloalkil" ili "heterokarbociklil" svaki se odnosi na bilo koji 3 do 18--očlani ne aromatični radikal monocikločnog ili policikličnog dela koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od azota, kiseonika, fosfora, i sumpora. Heterociklil grupa može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, gde policiklični sistemi prstena mogu biti spojen, premošćen ili spiro sistem prstena. Heterociklil policiklični sistemi prstena mogu da uključuju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. Heterociklil grupa može biti zasićena ili delimično nezasićena. Delimično nezasićene heterocikloalkil grupe mogu se nazvati "heterocikloalkenil" ako heterociklil sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, ili "heterocikloalkinil" ako heterociklil sadrži najmanje jednu trostruku vezu. Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je "5 do 18" odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "5 do 18 atoma u prstenu" znači da heterociklil grupa može da se sastoji od 5 atoma u prstenu, 6 atoma u prstenu, itd., do i uključujući 18 atoma u prstenu. Na primer, dvovalentni radikali izvode se od jednovalentnih heterociklil radikala čija imena se završavaju na "-il" uklanjanjem jednog atoma vodonika sa atoma sa slobodnom valencom nazivaju se dodavanjem "-en" na ime odgovarajućeg jednovalentnog radikala, npr., piperidin grupa sa dva mesta vezivanja je piperidilen.

[0150] Heterociklil grupa koja sadrži N se odnosi na nearomatičnu grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma u prstenu atom azota. Heteroatom(i) u heterociklil radikalu mogu biti opciono oksidovani. Jednan ili više atoma azota, ako su prisutni, mogu se opciono kvaternizovana. Heterociklil takođe uključuje sisteme prstena supstituisane sa jednim ili više supstituenata azotnog oksida (-O-), kao što su piperidinil N-oksidi. Heterociklil je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko bilo kog atoma bilo kog prstena.

[0151] "Heterociklil" takođe uključuje sisteme prstena gde je heterocikl prsten, kao što je definisan iznad, spojen sa jednim ili više karbocikl grupa gde je mesto vezivanja ili na karbocikl ili heterociklil prstenu, ili sistemi prstena gde je heterocikl prsten, kao što je definisan iznad, spojen sa jednim ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja za osnovnu molekulsku strukturu na heterociklil prstenu. U nekim izvođenjima, heterociklil grupa je 5-14 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, fosfora i sumpora ("5-14 -člani heterociklil"). U nekim izvođenjima, heterociklil grupa je sistem 3-10-članih nearomtičnih prstenova koji imaju atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, fosfora i sumpora ("3-10 -člani heterociklil"). U nekim izvođenjima, heterociklil grupa je 5-8 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, gde je svaki heteroatom je nezavisno izabran od azota, kiseonika, fosfora i sumpora ("5-8 -člani heterociklil"). U nekim izvođenjima, heterociklil grupa je 5-6 člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, gde je svaki heteroatom je nezavisno izabran od azota, kiseonika, fosfora i sumpora ("5-6 -člani heterociklil"). U nekim izvođenjima, 5-6 -člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika, fosfora i sumpora. U nekim izvođenjima, 5-6 -člani heterociklil ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika, fosfora i sumpora. U nekim izvođenjima, 5-6-člani heterociklil ima 1 heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika, fosfora i sumpora.

[0152] Primeri 3-članih heterociklila koji sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, i tiorenil. Primeri 4-članih heterociklila koji sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterociklila koji sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterociklila koji sadrže 2 heteroatoma uključuju, bez ograničenja, dioksolanil, oksatiolanil, tiazolidinil, i ditiolanil. Primeri 5-članih heterociklila koji sadrže 3 heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazolinil, diazolonil, oksadiazolinil, i tiadiazolinil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil, i tianil. Primeri 6 članih heterociklil grupa koje sadrže 2 heteroatoma uključuju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, ditianil, dioksanil, i triazinanil. Primeri 7-članih heterociklil grupa koje sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i thiepanil. Primeri 8-članih heterociklil grupa koje sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, azocanil, oksecanil i tiocanil. Primeri bicikličnih heterociklil grupa uključuju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, tetrahidrobenzotienil, tetrahidrobenzofuranil, benzoksanil, benzopirolidinil, benzopiperidinil, benzoksolanil, benzotiolanil, benzotianil, tetrahidroindolil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, dekahidroizohinolinil, 3-1H-benzimidazol-2-on, (1supstituisan)-2-okso-benzimidazol-3-il, oktahidrohromenil, oktahidroizohromenil, dekahidronaftiridinil, dekahidro-1,8-naftiridinil, oktahidropirolo[3,2 -b]pirol, fenantridinil, indolinil, ftalimidil, naftalimidil, hromanil, hromenil, 1H-benzo[e] [1,4]diazepinil, 1,4,5,7-tetrahidropirano[3,4-b]pirolil, 5,6-dihidro-4H-furo[3,2-b]pirolil, 6,7-dihidro-5H-furo [3,2-b]piranil, 5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c]piranil, 2,3-dihidro-IH-pirolo[2,3-b]piridinil, hidrofuro[2,3-b]piridinil, 4,5,6,7 tetrahidro-1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-b]piridinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridinil, i slično.

[0153] Ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, heterociklil grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji nezavisno uključuju: acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estar, etar, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfat, fosfonat, fosfinat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, ureu, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, - N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<2>)C(O)R<2>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -O-P(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.

[0154] "Heterociklil-alkil" se odnosi na -(heterociklil)alkil radikal gde su heterociklil i alkil kao što je ovde opisano i koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heterociklil i alkil respektivno. "Heterociklil-alkil" je vezan za osnovnu molekulsku strukturu preko bilo kog atoma heterociklil grupe. Izrazi "heterociklil-alkenil" i "heterociklil-alkinil" odražavaju gornji opis "heterociklil-alkil" pri čemu je izraz "alkil" zamenjen sa "alkenil" ili "alkinil" respektivno, i "alkenil" ili "alkinil" su kao što je ovde napisano.

[0155] "Imino" se odnosi na "-(C=N)-Rradikal gde Rje izabrano od vodoniak, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano.

[0156] "Deo" se odnosi na specifični deo ili funktionalnu grupu molekula. Hemijski delovi su često prepoznati hemijski entiteti ugrađeni u molekul ili priključeni na njega.

[0157] "Nitro" se odnosi na -NO2 radikal.

[0158] "Oksa" se odnosi na -O- radikal.

[0159] "Okso" se odnosi na =O radikal.

[0160] "Fosfat" se odnosi na -O-P(=O)(ORb)2 radikal, gde svaki Rb je nezavisno izabran od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano. U nekim izvođenjima, kada Rje vodonik i u zavisnosti od pH, vodonik može biti zamenjen sa odgovarajućim naelektrisanim kontra jonom.

[0161] "Fosfonat" se odnosi na -O-(P=O)(R)(OR) radikal, gde svaki Rje nezavisno izabran od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano. U nekim izvođenjima, kada Rje vodonik i zavisno od pH, vodonik može biti zamenjen sa odgovarajućim naelektrisanim kontra jonom.

[0162] "Fosfinat" se odnosi na -P(=O)(R)(OR) radikal, gde svaki Rje nezavisno izabran od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano. U nekim izvođenjima, kada Rje vodonik i zavisno od pH, vodonik može biti zamenjen sa odgovarajućim naelektrisanim kontra jonom.

[0163] "Fosfin oksid" se odnosi na -P(=O)(R)(R) radikal, gde svaki Rje nezavisno izabran od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano. U nekim izvođenjima, kada Rje vodonik i zavisno od pH, vodonik može biti zamenjen sa odgovarajućim naelektrisanim kontra jonom.

[0164] "Silil" se odnosi na -Si(R)3radikal gde svaki Rje nezavisno izabran od alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano.

[0165] "Sulfanil", "sulfid", i "tio" svaki se odnosi na radikal -S-R, pei čemu Rje izabrano od alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano. Na primer, "alkiltio" odnosi se na "alkil-S-" radikal, a "ariltio" odnosi se na "aril-S-" radikal, od kojih je svaki vezan za osnovnu molekulsku grupu preko S atoma. Izrazi "sulfid", "tiol", "merkapto", i "merkaptan" takođe mogu da se odnose na grupu -RSH.

[0166] "Sulfinil" ili "sulfoksid" odnosi se na -S(O)-Rradikal, pri čemu za "sulfinil", Rje H a za "sulfoksid", Rje izabrano od alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano.

[0167] "Sulfonil" ili "sulfon" se odnosi na -S(O2)-Rradikal, pri čemu Rje izabrano od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano.

[0168] "Sulfonamidil" ili "sulfonamido" se odnosi na sledeće radikale: -S(=O)2-(R)2, -N(R)-S(=O)2-R, -S(=O)2-N(R)-, ili -N(R)-S(=O)2-, gde svaki Rbje nezavisno izabran od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano. Grupe Ru -S(=O)2-(R)2mogu biti uzete zajedno sa azotom za koji su vezane da obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7člani heterociklil prsten. U nekim izvođenjima, izraz označava C1-4sulfonamido, pri čemu svaki Ru sulfonamidu sadrži 1 ugljenik, 2 ugljenika, 3 ugljenika, ili ukupno 4 ugljenika.

[0169] "Sulfoksil" ili "sulfoksid" se odnosi na -S(=O)2OH radikal.

[0170] "Sulfonat" se odnosi na -S(=O)2-ORradikal, pri čemu Rje izabrano od alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano.

[0171] "Tiokarbonil" se odnosi na -(C=S)-radikal.

[0172] "Urea" se odnosi na -N(R)-(C=O)-N(R)2ili -N(R)-(C=O-N(R)-radikal, gde svaki Rje nezavisno izabran od alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil (vezan preko ugljenika iz lanca), cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil (vezan preko ugljenika iz prstena), heterocikloalkilalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika iz prstena) ili heteroarilalkil, ukoliko nije drugačije navedeno u ovom opisu, svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde napisano.

[0173] Tamo gde su supstituentske grupe određene njihovom standardnom hemijskim formulama, napisanim sa leva na desno, one jednako obuhvataju hemijski identične supstituente koji bi nastali pisanjem strukture sa desna na levot, npr., -CH2O- je ekvivalentno sa

-OCH2-.

[0174] "Odlazeća grupa ili atom" je bilo koja grupa ili atom koji će se, pod reakcionim uslovima, odvojiti od polaznog materijala, čime se stimuliše reakcija na određenom mestu. Pogodni neograničavajući primeri takvih grupa ukoliko nije drugačije naznačeno uključuju atome halogena, meziloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi, trifluorometiloksi, i toziloksi grupe.

[0175] "Zaštitna grupa" ima značenje koje je uobičajeno povezano sa njom u organskoj sintezi, tj., grupa koja selektivno blokira jedno ili više reaktivnih mesta u multifunkcionalnom jedinjenju tako da se hemijska reakcija može izvesti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu i tako da se ta grupa može lako ukloniti nakon završetka selektivne reakcije. Neograničavajuća izvođenja funkcionalnih grupa koje se mogu maskirati sa zaštitnom grupom uključuju amin, hidroksi, tiol, karboksilnu kiselinu, i aldehid. Na primer, hidroksi zaštićeni oblik je gde je najmanje jedna od hidroksi grupa pridutna u jedinjenju zaštićena sa hidroksi zaštitnom grupom. Različite zaštitne grupe su opisane, na primer, u T. H. Greene and R G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Za dodatne osnovne informacije o metodologijama zaštitnih grupa (materijali, postupci i strategije za zaštitu i deprotekciju) i druge sintetičke hemijske trasformacije korisne u proizvodnji ovde opisanih jedinjenja, videti u R. Larock, Comprehensive organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Grupe in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Enciklopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

[0176] Izrazi "supstituisan" ili "supstitucija" označavaju da je najmanje jedan vodonik prisutan na atomu grupe (npr., ugljenikov ili azotov atom) zamenjen sa dozvoljenim substituentom, npr., substituent koji nakon zamene vodonika dovodi do stabilnog jedinjenja, npr., jedinjenje koje spontano ne prolazi transformaciju ao što je preraspodela, ciklizacija, eliminacija, ili druga reakcija. Ukoliko nije drugačije naznačeno, "supstituisana" grupa može imati substituent na jednom ili više položaja za supstituciju u grupi, i kada je više od jedne pozicijeu bilo kojoj datoj strukturi supstituisano, substituent je ili isti ili različit u svakom položaju. Supstituenti uključuju jednu ili više grupa pojedinačno ili nezavisno izabranih od acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, ariloksi, amino, amido, amidino, imino, azid, karbonat, karbamat, karbonil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, hidroksi, cijano, halo, haloalkoksi, haloalkil, estra, etra, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, nitro, okso, fosfata, fosfonata, fosfinata, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonata, uree, -Si(R<a>)3, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)Ra, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2,-N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), -P(=O)(R<a>)(R<a>), ili -OP(=O)(OR<a>)2gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki od ovih ostataka može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano. Na primer, cikloalkil supstituent može imati halogenid supstituisan na jednom ili više ugljenika u prstenu, i slično. Zaštitne grupe tkoje mogu da obrazuju zaštitne derivate gore navedenih supstituenata su poznate stručnjacima i mogu se naći u referencama kao što je Greene and Wuts, iznad.

[0177] Pogodni supstituenti uključuju, ali nisu ograničeni na, haloalkil i trihaloalkil, alkoksialkil, halofenil, -M-heteroaril, -M-heterocikl, -M-aril, -M-OR<a>, -M-SR<a>, -M-N(R<a>)2, -M-OC(O)N(R<a>)2,-M-C(=NR<a>)N(R<a>)2, -M-C(=NR<a>)OR<a>, -M-P(O)(R<a>)2, Si(R<a>)3, -M-NR<a>C(O)R<a>, -M-NR<a>C(O)OR<a>, -M-C(O)R<a>, -M-C(=S)R<a>, -M-C(=S)NR<a>R<a>, -M-C(O)N(R<a>)2, -M-C(O)NR<a>-M-N(R<a>)2, -M-NR<a>C(NR<a>)N(R<a>)2, -M-NR<a>C(S)N(R<a>)2, -M-S(O)2R<a>, -MC(O)R<a>, -M-OC(O)R<a>, -MC(O)SR<a>, -M-S(O)2N(R<a>)2, -C(O)-M-C(O)R<a>, -MCO2R<a>, -MC(=O)N(R<a>)2, -M-C(=NH)N(R<a>)2, i -M-OC(=NH)N(R<a>)2(pri čemu M je C1-6alkil grupa).

[0178] Kada je sistem prstenova (npr., cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril) supstituisan sa brojem supstituenata koji variraju unutar naročito definisanog opsega, podrazumeva se da ukupan broj supstituenata ne premašuje normalno raspoložive valence u postojećim uslovima. Tako, na primer, fenilni prsten supstituisan sa "p" supstituentima (gde se "p" kreće od 0 do 5) može imati 0 do 5 supstituenata, dok je razumljivo da piridinilni prsten supstituisan sa "p" supstituentima ima broj supstituenata u rasponu od 0 do 4. Maksimalan broj supstituenata koje grupa u opisanim jedinjenjima može imati može se lako odrediti. Supstituisana grupa obuhvata samo one kombinacije supstituenata i promenljivih koje dovode do stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje, pored ostalih faktora, ima stabilnost dovoljnu da omogući njegovo dobijanje i detekciju. U nekim izvođenjima, opisana jedinjenja su dovoljno stabilna da nisu značajno izmenjena kada se čuvaju na temperaturi od 40° C ili manje, u odsustvu vlage (npr., manja od oko 10%, manja od oko 5%, manja od oko 2%, manja od oko 1%, ili manja od oko 0,5%) ili drugih hemijskih reaktivnih uslova, za npr., najmanje oko 3 dana, najmanje oko nedelju dana, najmanje oko 2 nedelje, najmanje oko 4 nedelje, ili najmanje oko 6 nedelja.

[0179] Izrazi "kobinovati, kombinovanje, kombinacija" odnose se na dejstvo dodavanja najmanje jedne hemijske supstance drugoj hemijskoj supstanci (supstancama) bilo uzastopno ili istovremeno. U nekim izvođenjima, povezivanje ovih hemijskih supstanci može dovesti do promena početnih hemijskih supstanci u jednu ili više različitih hemijskih supstanci. Ova promena može da se desi kroz jednu ili više hemijskih reakcija, npr., gde se stvaraju kovalentne veze, raskinute, preraspoređene i slično. Neograničavajući primer može da uključi hidrolizu estra u alkohol i karboksilnu kiselinu koja može da nastane iz kombinacije estra sa pogodnom bazom. U drugom neograničavajućem primeru, aril fluorid može da se kombinuje sa aminom da bi se obezbedio aril amin preko postupka supstitucije. Ovi izrazi takođe uključuju promene u udruživanju naelektrisanja hemijskih supstanci i stvaranju naelektrisanih hemijskih supstanci, kao što je, ali nije ograničeno na, stvaranje N-oksida, nastajanje kisele adicione soli, nastajanje bazne adicione soli, i slično. Ovi izrazi uključuju stvaranje i/ili transformaciju radikala hemijskih supstanci i izotopski obeleženih hemijskih supstanci.

[0180] Izrazi "pretvarati, pretvaranje, pretvoren, " odnosi se na podskup od "kombinovanje" i njegove gramatičke ekvivalente, gde dejstvo jednog ili više reagenasa menja jednu ili više funkcionalnih grupa na hemijskoj supstanci u druge funkcionalne grupe. Na primer, pretvaranje uključuje, ali nije ograničeno na, promenu nitro funkcionalne grupe na hemijskoj supstanci u amin sa redukcionim sredstvom. Pretvaranje takođe uključuje promene u naelektrisanju hemijskih supstanci, radikalima hemijskih supstanci i izotopski obeleženim hemijskim supstancama. Međutim, izraz "pretvaranje" ne uključuje promenu zaštićenih veza u opisanim vrstama i jedinjenjima.

Jedinjenja

[0181] U jednom aspektu opisa, ovde su data jedinjenja formule I:

gde je:

A je izabrano od

X1je izabrano od N i CR1;

X2je izabrano od N i CR2;

X3je izabrano od N i CR4;

svako X4je nezavisno izabrano od N i CR7;

X5je izabrano od N i CR8;

X6je izabrano od N i CR9;

R5je izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, -NR10R11, -OR11, i -SR11, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R12; ili kada R5je -NR10R11, onda R10i R11mogu da budu uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da obrazuju heterociklil ili heteroaril grupu, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12; R4i R5mogu se uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani da obrazuju cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril grupu, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

Rg je izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, amino, amido, estra, halo, CN, NO2, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12; svaki R10i R11su nezavisno izabrani od H, acil, alkil, karbonil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R12; i svaki R12je nezavisno izabran od acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, alkoksikarbonil, amido, amino, karbonata, karbamata, karbonil, estra, halo, CN, NO2, hidroksil, fosfata, fosfonata, fosfinata, fosfina oksid, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonate, uree, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril.

[0182] U nekim izvođenjima opisa, jedinjenje formule I može biti jedinjenje formule Aa:

[0183] U nekim izvođenjima opisa, jedinjenje formule I može biti jedinjenje formule Ab:

[0196] U nekim izvođenjima opisa, jedinjenje formule I može biti jedinjenje formule Bi:

[0197] Sledeći opisi se primenjuju na bilo koje i sva jedinjenja formule I, uključujući, ali nije ograničeno na,formule Aa, Ab, Ac, Ad, Ae, Af, Ba, Bb, Bc, Bd, Be, Bf, Bg, Bh i Bi.

[0198] U nekim izvođenjima opisa, X1može biti N. U drugim izvođenjima opisa, X1može biti CR1. U nekim izvođenjima opisa, X2može biti N. U drugim izvođenjima opisa, X2može biti CR2, gde R2je H. U nekim izvođenjima opisa, X1može biti N, i X2može biti N. U nekim izvođenjima opisa, X1može biti CR1, i X2može biti N. U drugim izvođenjima opisa, X1može biti N, i X2može biti CR2, gde R2je H.U daljim izvođenjima opisa, X1može biti CR1, i X2može biti CR2, gde R2je H. U nekim izvođenjima opisa, X3može biti N. U drugim izvođenjima opisa, X3može biti CR4, gde R4je H. U nekim izvođenjima opisa, X1može biti CR1, X2može biti N, i X3može biti N. U nekim izvođenjima opisa, X1može biti CR1, X2može biti N, i X3može biti CR4, gde R4je H. U daljim izvođenjima opisa, X1može biti N, X2može biti N, i X3može biti N. U nekim izvođenjima opisa, X1može biti N, X2može biti N, i X3može biti CR4, gde R4je H.

[0199] U nekim izvođenjima opisa, A može biti

U nekim izvođenjima opisa, A može biti

[0207] U nekim izvođenjima opisa, R1može da bude izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, amido, amino, estra, halo, CN, cikloalkil,uree, fosfina oksida, heterociklil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12. U nekim izvođenjima opisa, R1može da bude izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, amido, amino, estra, halo, CN, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12. U drugim izvođenjima opisa, R1može da bude izabran od H, alkil, amido, estra, halo, i CN, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, ili 2 R12. U daljim izvođenjima opisa, R1može biti estar ili amido, od kojih je svaki zamenjen sa 1 ili 2 R12.

[0208] U nekim izvođenjima opisa, R1može biti estra supstituisan sa one R12. U nekim izvođenjima opisa, testra je izabrano od

U drugim izvođenjima opisa, R1može biti amid supstituisan sa 1 ili 2 R12. U daljim izvođenjima, amid može da bude izabran od

U daljem izvođenju opisa, amid može biti

[0210] U nekim izvođenjima opisa, R3može da bude izabran od H, alkil, alkoksi, i halo. U drugim izvođenjima opisa, R3može biti alkoksi. U daljim izvođenjima opisa, R3može biti alkoksi, gde alkoksi je -OMe.

[0211] U nekim izvođenjima opisa, R5može da bude izabran od H, alkinil, -NR10R11, i -OR11, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R12; ili kada R5je -NR10R11, onda R10i R11mogu da budu uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da obrazuju heterociklil ili heteroaril grupu, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12. U drugim izvođenjima opisa, R5može biti -NR10R11, gde R10je alkil, R11je alkil supstituisan sa 1 ili 2 R12, i R12je amino ili heterociklil. U nekim izvođenjima opisa, R5može biti -NR10R11, i R10i R11uzimaju se zajedno sa atomom azota za koji su vezani da obrazuju heterociklil ili heteroaril grupu, supstituisanu sa 0 ili 1 R12. U drugim izvođenjima opisa, R5može biti -OR11, gde R11je alkilsupstituisan sa 0, 1 ili 2 R12, i svaki R12je nezavisno izabran od heterociklil, heterociklilalkil, alkoksialkil, i aminoalkil. U daljim izvođenjima opisa, R5može biti alkinil, gde alkinil je supstituisan sa jednim R12, i R12alkilamino.

[0212] U nekim izvođenjima opisa, R5može da bude izabran od

[0215] U nekim izvođenjima opisa, R6može biti H ili alkil supstituisan sa 0 ili 1 R12. U nekim izvođenjima opisa, R6može biti H. U drugim izvođenjima opisa, R6može biti alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je amino. U drugim izvođenjima opisa, R6može biti alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je heterociklil. U nekim izvođenjima opisa, R6može da bude izabran od alkil, CN, i halo.

[0216] U nekim izvođenjima opisa, svaki R7može biti nezavisno izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, amido, amino, karbonil, estra, halo, CN, NO2i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12; i gde bilo koje dve susedne R7grupe mogu se uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani da obrazuju cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril prsten, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12. U drugim izvođenjima opisa, R8može da bude izabran od H, acil, alkil, cikloalkil, amido, amino, karbamata, karbonil, i uree, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12.

[0217] U nekim izvođenjima opisa, jedinjenje formule I može imati sledeće aspekte:

A je izabrano od

X1je izabrano od N i CR1;

X2je N;

X3je CR4;

X4je izabrano od N i CR7;

X6je CR9;

R1je izabran od H, alkil, i estra;

R3je alkoksi;

R4je H;

R5je -NR10R11;

R6je H;

R7je izabran od H i alkoksi;

R8je izabran od H i alkil;

R9je izabran od H, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0 ili 1 R12, i R12je halo;

R10je alkil; i

R11je alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je supstituisan sa amino ili heterociklil.

[0218] U nekim izvođenjima opisa, jedinjenje formule I može imati sledeće aspekte:

A je izabrano od

X1je CR1;

X2je N;

X3je CR4;

X4je CR7;

X6je CR9;

R1je izabran od H, estra, halo, i CN;

R3je alkoksi;

R4je H;

R5je izabran od H, alkinil, -NR10R11, i -OR11, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, ili 2 R12, i R12je amino, alkoksi, ili heterociklil; ili kada R5je -NR10R11, onda R10i R11mogu da budu uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da obrazuju heterociklil ili heteroaril grupu, od kojih je svaki zamenjen sa 1 R12, i R12je alkil ili amino;

R6je H;

R7je izabran od H i alkoksi supstituisan sa jednim R12, i R12je amino ili heterociklil;

R8je alkil;

Rg je izabran od H i aril supstituisan sa 2 R12, i R12je alkoksi ili halo; i

R10i R11su svaki nezavisno alkil, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, ili 2 R12, i R12je amino, alkoksi, ili heterociklil.

[0219] U nekim aspektima opisa, jedinjenje formule I može imati sledeće aspekte:

A je izabrano od

X1je izabrano od N i CR1;

X2je N;

X3je CR4;

X4je CR7;

X6je CR9;

R1je izabran od H, estra, halo, i CN;

R3je alkoksi;

R4je H;

R6je H;

R7je izabran od H i alkoksi;

R8je izabran od H i alkil;

Rg je izabran od H, heterociklil, i aril;

[0220] U nekim izvođenjima opisa, jedinjenje formule I može imati sledeće aspekte:

A je izabrano od

X1je CR1;

X2je N;

X3je CR4;

X4je izabrano od N i CR7;

X6je CR9;

R1je izabran od H, alkil, i estra;

R3je alkoksi;

R4je H;

R5je izabran od -NR10R11i -OR11.

R6je H;

R7je alkoksi;

R8je izabran od H i alkil;

R10je alkil; i

R11je alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je supstituisan sa alkoksi, amino ili heterociklil.

[0221] U drugim izvođenjima opisa, jedinjenje formule I može imati sledeće aspekte:

A je izabrano od

X1je CR1;

X2je N;

X3je CR4;

X4je CR7;

X6je CR9;

R1je izabran od H, estra, amido, halo, i CN;

R3je alkoksi;

R4je H;

R6je H;

R7je izabran od H i alkoksi;

R8je alkil;

Rg je izabran od H i aril supstituisan sa 2 R12, i R12je alkoksi ili halo; i

[0222] U jednom aspektu otkrića, ovde su data jedinjenja formule I izabrana od:

N-(3-((5-hloro-4-(6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

N-(5-((5-hloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(2-(dimetilamino)etoksi)-4-metoksifenil)akrilamid;

N-(3-((5-cijano-4-(1-metil-6-(2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)-amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-(N-metilisobutiramido)-pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid;

N-(3-((5-cijano-4-(1-metil-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((5-isobutiramido-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

N-(3-((5-cijano-4-(6-(3-(dimetilamino)propoksi)-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid;

N-(4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid;

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)akrilamid; i

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-2-fenil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid;

ili njihove farmaceutski prihvatljive oblike.

[0223] Ovde su obezbeđena jedinjenja izabrana od:

izopropil 2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil(2-(metilamino)etil)-amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil 2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil((1-metilpirolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat; i

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat.

[0224] Ovde su opisana jedinjenja formule I izabrana od:

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-2-fenil-1H-indol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)akrilamid;

Sec-butil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izobutil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1H-indol-1-il)pirimidin-5-karboksilat;

N-(5-((4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(7-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Ciklopropilmetil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Ciklobutil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

N-(5-((4-(2-(5-hloropiridin-3-il)-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Metil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Oksetan-3-il 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Etil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il) pirimidin-5-karboksilat;

Metil 2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil((1-metilpirolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

N-(5-((5-hloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid; i

N-(5-((4-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0225] U jednom aspektu otkrića, ovde su opisana jedinjenja formule I izabrana od:

N-(3-((5-cijano-4-(1-metil-6-((1-metilpirolidin-2-il)metoksi)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

N-(3-((5-hloro-4-(1-metil-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-pivalamidopirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid;

N-(5-((5-hloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-4-metoksifenil)akrilamid; i

N-(5-((4-(2-(3-hloro-4-(piridin-2-ilmetoksi)fenil)-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0226] U drugom aspektu opisa, ovde su obezbeđena jedinjenja formule I

gde je:

A je izabrano od

X1je izabrano od

X2je izabrano od N i CR2;

X3je izabrano od N i CR4;

svako X4je nezavisno izabrano od N i CR7;

X5je izabrano od N i CR8;

X6je izabrano od N i CR9;

R5je izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, -NR10R11, -OR11, i -SR11, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R12; ili kada R5je -NR10R11, onda R10i R11mogu da budu uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da obrazuju heterociklil ili heteroaril grupu, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

svaki R7je nezavisno izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, amido, amino, karbonil, estra, halo, CN, i NO2, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12; i gde bilo koje dve susedne R7grupe se mogu uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani da obrazuju cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril prsten, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R8je izabran od H, acil, alkil, amido, amino, karbamata, karbonila, i uree, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

Rg je izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, amino, amido, estra, halo, CN, NO2, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

svaki R12je nezavisno izabran od acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, alkoksikarbonil, amido, amino, karbonata, karbamata, karbonil, estra, halo, CN, NO2, hidroksil, fosfata, fosfonata, fosfinata, fosfina oksida, uree, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril.

X2je N;

X3je CR4;

R1je izabran od alkil i heterociklil;

R3je alkoksi;

R4je H;

R5je -NR10R11;

R6je H;

R8je alkil;

R10je alkil, i

R11je alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je amino ili heterociklil.

[0233] U nekim izvođenjima opisa, jedinjenje formule I može imati sledeće aspekte: A je izabrano od

X1je

X2je N;

X3je CR4;

X4je izabrano od N i CR7;

R1je alkil, cikloalkil, i heterociklil;

R3je alkoksi;

R4je H;

R5je -NR10R11;

R6je H;

R7je izabran od H i alkoksi;

R8je izabran od H i alkil;

R10je alkil, i

R11je alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je amino ili heterociklil.

[0234] U nekim izvođenjima opisa, jedinjenje formule I može imati sledeće aspekte: A je izabrano od

X1je izabrano od

X2je N;

X3je CR4;

X4je izabrano od N i CR7;

R1je izabran od alkil, cikloalkil, i heterociklil;

R1’ je H;

R3je alkoksi;

R4je H;

R5je izabran od -NR10R11i -OR11;

R6je H;

R7je izabran od H i alkoksi;

R8je izabran od H i alkil;

R10je alkil, i

R11je alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je amino ili heterociklil.

[0235] U daljim izvođenjima opisa, jedinjenje formule I može imati sledeće aspekte:

A je izabrano od

X1je izabrano od

X2je N;

X3je CR4;

X4je N;

R1je alkil;

R1’ je H;

R3je alkoksi;

R4je H;

R5je -NR10R11;

R6je H;

R8je izabrano od H i alkil;

R10je alkil, i

R11je alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je amino ili heterociklil.

[0236] Ovde su obezbeđena jedinjenja izabrana od:

[0237] Ovde su opisana jedinjenja formule I izabrana od:

Etil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1H-indol-1-il)pirimidin-5-karboksilat; i

ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0238] U drugom aspektu opisa, ovde su obezbeđena jedinjenja formule I

gde:

A je

X1je

X2je N;

X3je CR4;

R1je alkil;

R3je alkoksi;

R4je H;

R5je -NR10R11R6je H;

R10je alkil, i

R11je alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je heterociklil.

[0239] Ovde su obezbeđena jedinjenja formule I, kao što je Izopropil (R)-2-((5-(akriloil-2-azanil)-2-metoksi-4-(metil((1-metilpirolidin-2-il)metil)amino)fenil)-2-azanil)-4-(benzofuran-3-il)pirimidin-5-karboksilat, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik.

[0240] U drugom aspektu opisa, ovde su obezbeđena jedinjenja formule I

gde:

A je

X1je

X2je N;

X3je CR4;

R1je alkil;

R3i R4su uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani da obrazuju cikloalkil ili heterociklil grupu;

R5je -NR10R11

R6je H;

R10je alkil, i

R11je alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je amino.

[0241] U jednom aspektu otkrića, primeri jedinjenja formule I uključuju, ali nisu ograničeni na,

[0242] U jednom aspektu otkrića, ovde osu bezbeđena jedinjenja formule I, kao što je

gde R3je izabrano od alkil, alkoksi, cijano i halo. U nekim izvođenjima, R3je izabrano od metil, etil, propil, metoksi, etoksi, propoksi, fluoro, hloro i CN.

[0245] U nekim izvođenjima opisa, X3je N i R3je alkoksi. U drugim izvođenjima opisa, X3je CR4, i R4je izabrano od alkil i halo, kao što je metil, hloro, i fluoro. Primeri jedinjenja su dati ispod:

[0246] U jednom aspektu otkrića, ovde su obezbeđena jedinjenja formule I gde R5je izabrano od sledeće amino grupe:

gde R5je izabrano od

gde n je 0-4.

[0247] U nekim izvođenjima, jedinjenja kao što su ovde opisana, mogu imati molekulsku masu manju od oko 800, manju od oko 700, manju od oko 600, ili manja od oko 500 masenih jedinica (ne uključujući masu bilo kog solvata, ili bilo kog kontra jona u slučaju soli).

[0248] U jednom aspektu otkrića, ovde su obezbeđena jedinjenja formule I izabrana od:

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-1H-indazol-3-il)-5-propionamidopirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid;

Izopropil (R)-2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil((1-metilpirolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1H-indol-1-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil (R)-2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil((1-metilpirolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(benzofuran-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Metil (R)-2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil((1-metilpirolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1H-indol-1-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil (R)-2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil((1-metilpirolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Etil (R)-2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil((1-metilpirolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-(2-(dimetilamino)etoksi)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Metil 2-((5-akrilamido-4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Metil 2-((5-akrilamido-4-(3-(dimetilamino)propil)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat; i

N-(5-((4-(1-(2-amino-2-oksoetil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0249] Ovde su obezbeđena jedinjenja izabrana od:

Izopropil 2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil(2-(metilamino)etil)-amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat.

[0250] Ovde su opisana jedinjenja formule I izabrana od:

N-(5-((4-(1-(2-amino-2-oksoetil)-1H-indol-3-il)-5-etilpirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((5-etil-4-(1-(2-(metilamino)-2-oksoetil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

Metil 2-((5-akrilamido-4-fluoro-2-metoksifenil)amino)-4-(1-(dimetilamino)-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil 2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Metil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-(dimetilamino)-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-etil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil 4-(1-acetil-1H-indol-3-il)-2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat; i

Metil 3-(2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino) etil) (metil) amino) -2-metoksifenil) amino) pirimidin-4-il) -1-metil-1H-indol-4-karboksilat;

ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0251] U jednom aspektu otkrića, ovde su obezbeđena jedinjenja formule I izabrana od:

Metil 3-(2-((5-akrilamido-4- ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino)-2-metoksifenil) amino) pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilat;

Metil 3-(2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino) etil) (metil) amino) -2-metoksifenil) amino) pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-karboksilat;

Metil 3-(2-((5-akrilamido-4-((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -2-metoksifenil) amino) pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-karboksilat;

Izopropil 3-(2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil) (metil) amino) -2-metoksifenil) amino) pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-karboksilat;

Izopropil 3-(2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil) amino) pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-7-karboksilat;

Metil 3-(2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino) etil) (metil) amino)-2-metoksifenil) amino) pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksilat;

Izopropil 3-(2- ((5-akrilamido-4- ((2-(dimetilamino)etil) (metil) amino)-2-metoksifenil) amino) pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksilat;

N-(5-((4-(2-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil) (metil) amino) -4-metoksifenil)akrilamid;

N-(5-((4-(6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il) pirimidin-2-il) amino)-2-((2-(dimetilamino)etil) (metil) amino)-4metoksifenil)akrilamid; i

3-(2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksamid;

ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0252] U jednom aspektu otkrića, ovde su obezbeđena jedinjenja formule I izabrana od:

3-(2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)pirimidin-4-il)-N,1-dimetil-1H-indol-2-karboksamid;

3-(2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N,1-tri-metil-1H-indol-2-karboksamid;

3-(2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(2metoksietil)-1-metil-1H-indol-2-karboksamid;

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid;

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((5-(dimetilfosforil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(3-metil-1H-indol-1-il)pirimidin-5-karboksilat;

N-(5- ((5-cijano-4- (1-metil-1H-indazol-3-il) pirimidin-2-il) amino)-2-((2-(dimetilamino)etil) (metil) amino)-4-metoksifenil)akrilamid;

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-(3-metilureido)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid; i

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-2-((2-oksoazetidin-1-il)metil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid;

ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0253] Ovde su obezbeđena jedinjenja izabrana od:

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat;

Izopropil 2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil((1-metilpirolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat; i

[0254] Ovde su opisana jedinjenja formule I izabrana od:

Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-5-karboksilat; i

N-(2,4-dimetoksi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-pivalamidopirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid;

ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0255] U jednom aspektu otkrića, ovde je obezbeđeno jedinjenje Metil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat ili njegovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0256] Ovde je obezbeđeno jedinjenje Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat ili njegovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0257] Ovde je obezbeđeno jedinjenje Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino) etil) (metil) amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1H-indol-1-il)pirimidin-5-karboksilat ili njegovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0258] Ovde je obezbeđeno jedinjenje Izopropil 2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil((1-metilpirolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat ili njegovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0259] U jednom aspektu otkrića, ovde je obezbeđeno jedinjenje Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(7-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat ili njegovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0260] U jednom aspektu otkrića, ovde je obezbeđeno jedinjenje Izopropil 2-((5-akrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-5-karboksilat ili njegovi farmaceutski prihvatljivi oblici e.

[0261] U jednom aspektu otkrića, ovde je obezbeđeno jedinjenje N-(2,4-dimetoksi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-pivalamidopirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid ili njegovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

[0262] Ovde je obezbeđeno jedinjenje Izopropil 2-((5-akrilamido-2-metoksi-4-(metil(2-(metilamino) etil)-amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat ili njegovi farmaceutski prihvatljivi oblici.

Aktivnost

[0263] Kako se ovde koristi, izraz "mutantni EGFR" odnosi se na receptor epidermalnog faktora rasta koji ima jednu ili više mutacija u bilo kom od njegovih egzona i uključuje, ali nije ograničen na, EGFR koji ima jednu ili više mutacija u domenu egzona 20. Egzon 20 mutacije insercije uključuje, ali nisu ograničene na, ASV i NPG. Mutantni EGFR takođe uključuje egzon 20 T790M ‘gatekeeper’ tačkastu mutaciju. Mutavija T790M može nastati u kombinaciji sa jednom ili više drugih mutacija (uključujući insercije, delecije i tačkaste mutacije) u bilo kom EGFR egzonu. Neograničavajući primeri kombinacija mutacija uključuju T790M ‘gatekeeper’ mutaciju zajedno sa egzonom 19 (delE746_A750) mutacijom (DT) i T790M ‘gatekeeper’ mutacijom zajedno sa L858R mutacijom (LT) u egzonu 21. Izraz "mutantni EGFR" takođe uključuje i mutacije u egzonima koji nisu egzon 20. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, mutacije (D)egzona 19 (delE746_A750) i tačkastu mutaciju L858R (L) egzona 21.

[0264] Kako se ovde koristi, izraz "egzon 20 mutantnog EGFR" odnosi se na jednu ili više poznatih mutacija egzona 20, kao što je ASV, NPG, i T790M. U nekim izvođenjima, utacija egzona 20 može biti ASV. U još jednom izvođenju, mutacija egzon 20 može biti NPG. U nekim izvođenjima, mutacija egzona 20 može biti T790M. U nekim slučajevima, mutacija T790M može biti kombinovana sa jednom ili više drugih mutacija EGFR, kao što je D i L, da daju DT i LT mutacije.

[0265] Kako se ovde koristi, izraz "mutantni HER2" odnosi se na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 koji ima jednu ili više mutacija u bilo kojim njegovim egzonima i uključuje, ali nije ograničen na, HER2 koji ima jednu ili više mutacija u domenu egzona 20 ("egzon 20 mutantni HER2"). Insercije mutacija egzona 20 uključuju, ali nisu ograničene na, YVMA. Tačkaste mutacije egzona 20 uključuju, ali nisu ograničene na G776M.

[0266] U nekim izvođenjima, jedno ili više jedinjenja kao što je ovde opisano vezuje se za EGFR. U nekim izvođenjima, jedno ili više jedinjenja kao što je ovde opisano vezuje se za EGFR koji ima jednu ili više mutacija (npr., selektivno vezivanje). U nekim izvođenjima, IC50predmetnog jedinjenja za inhibiciju mutantne EGFR može da bude manja od oko 100 nM, manja od oko 50 nM, manja od oko 10 nM, manja od oko 1 nM, manja od oko 0,5 nM, ili manja od oko 1 pM.

[0267] U nekim izvođenjima, IC50predmetnog jedinjenja za mutantnu EGFR koja ima jednu ili više mutacija u egzonu 20 može da bude manja od oko 100 nM, manja od oko 50 nM, manja od oko 10 nM, manja od oko 1 nM, manja od oko 0,5 nM, ili manja od oko 1 pM. U nekim izvođenjima, IC50vrednost može da bude manja od oko 1 µM, manja od oko 500 nM, ili manja od oko 250 nM. U nekim izvođenjima, mutantna EGFR ima jednu ili više od sledećih insercija u domenu egzona 20: ASV ili NPG. U drugim izvođenjima, mutantna EGFR ima jendnu ili obe mutacije DT i/ili LT.

[0268] U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja inhibiraju EGFR, ili njegov mutant egzon 20, sa vrednošću IC50najmanje oko 10 puta nižom, najmanje oko 50 puta nižom, najmanje oko 100 puta nižom, ili najmanje oko 500 puta nižom nego IC50druge tirozin kinaze. U nekim izvođenjima, nelimitirajući primeri jedinjenja pokazuju jednu ili više inhibitorih aktivnosti koje su ovde opisane. Na primer, jedno ili više predmetnih jedinjenja vezuju se sa većim afinitetom za egzon 20 mutantnog EGFR u poređenju sa divljim tipom EGFR.

[0269] U nekim izvođenjima, inhibitorna aktivnost ovde opisanih jedinjenja prema mutantnom EGFR može biti veća od aktivnosti drugih poznatih inhibitora. Na primer, opisana jedinjenja mogu da inhibiraju mutantni EGFR bar isto tako, oko 2 puta jače, ili oko 10 puta jače od erlotiniba ili gefitiniba.

[0270] U nekim izvođenjima, jedno ili više jedinjenja kao što je ovde opisano vezuju se za HER2. U nekim izvođenjima, jedno ili više jedinjenja kao što je ovde opisano vezuju se za HER2 koji ima jednu ili više mutacija (npr., selektivno vezivanje). U nekim izvođenjima, IC50predmetnog jedinjenja za inhibiciju mutantne HER2 može da bude manja od oko 100 nM, manja od oko 50 nM, manja od oko 10 nM, manja od oko 1 nM, manja od oko 0,5 nM, ili manja od oko 1 pM.

[0271] U nekim izvođenjima, IC50predmetnog jedinjenja za mutantnu HER2 koja ima jednu ili više mutacija u egzonu 20 može da bude manja od oko 100 nM, manja od oko 50 nM, manja od oko 10 nM, manja od oko 1 nM, manja od oko 0,5 nM, ili manja od oko 1 pM. U nekim izvođenjima, vrednost IC50može da bude manja od oko 1 µM, manja od oko 500 nM, ili manja od oko 250 nM. U nekim izvođenjima, mutanta HER2 ima inserciju YVMA u domenu egzona 20.

[0272] U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja inhibiraju HER2, ili njegove mutante na egzonu 20, sa vrednošću IC50najmanje oko 10 puta nižom, najmanje oko 50 puta nižom, najmanje oko 100 puta nižom, ili najmanje oko 500 puta nižom nego IC50druge tirozin kinaze. U nekim izvođenjima, nelimitirajući primeri jedinjenja pokazuju jednu ili više inhibitorih aktivnosti koje su ovde opisane. Na primer, jedno ili više predmetnih jedinjenja vezuju se sa većim afinitetom za egzon 20 mutantnog HER2 u poređenju sa divljim tipom EGFR. U nekim izvođenjima, inhibitorna aktivnost ovde opisanih jedinjenja premas mutantnom HER2 može biti veća od aktivnosti drugih poznatih inhibitora.

[0273] U nekim izvođenjima, jedinjenja su takođe korisna kao standardi i reagensi za određivanje različitih kinaza, uključujući, ali nije ograničeno na, EGFR familije kinaza, kao i za proučavanje uloge takvih kinaza u biološkim i patološkim pojavama; za proučavanje puteva intracelularne transdukcije signala posredovanih takvim kinazama, za uporednu procenu novih inhibitora kinaza; i za proučavanje različitih vrsta kancera u ćelijskim linijama i životinjskim modelima.

Farmaceutske kompozicije

[0274] U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedno ili više jedinjenja kao što je ovde opisano, ili njihove farmaceutski prihvatljive oblike (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, izomere, i izotopski obeležene derivate), i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, nosača, uključujući inertne čvrste razblaživače i punioce, rastvarče, uključujući sterilne vodene rastvore i razne organske rastvarače, sredstva za poboljšanje propusnosti, sredstva za povećanje rastvorljivosti i ađuvanse. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija kao što je ovde opisano uključuje drugo aktivno sredstvo kao što je razblaživače terapeutsko sredstvo, (npr., hemoterapeutik).

[0275] Kao što je ovde napisano, opisane kompozicije sadrže opisano jedinjenje zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji, kako se ovde koristi, uključuje bilo koji i sve rastvarače, razblaživače, ili druge nosače, sredstva za disperziju ili suspenziju, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulgovanje, konzervansi, čvrsta veziva, lubrikanti i slično, kao što je pogodno za određeni željeni oblik doziranja. Osim u onoj meri u kojoj je bilo koji uobičajeni nosač nekompatibilan sa jedinjenja koja su ovde obezbeđena, kao što je kao što je stvaranje bilo kog neželjenog biološkog efekta ili interakcija na drugi štetan način sa bilo kojom drugom komponentom (komponentama) farmaceutske kompozicije, nosač izabran da bude u okviru ovog opisa

1. Formulacije

[0276] Farmaceutske kompozicije mogu biti posebno formulisane za davanje u čvrstom ili tečnom obliku, uključujući one prilagođene za sledeće: oralno davanje, na primer, medicinski napici (vodene ili nevodene rastvore ili suspenzije), tablete (npr., one koje su namenjene za bukalnu, sublingvalnu, i sistemsku apsorpciju), kapsule, bolusi, praškovi, granule, paste za nanošenje na jezik, i intraduodenalni putevi; parenteralno davanje, uključujući intravenskio, intraarterijsko, subkutano, intramuskularno, intravaskularno, intraperitonealno ili infuzija kao, na primer, sterilan rastvor ili suspenzija, ili formulacija sa produženim oslobađanjem; topikalna primena, na primer, kao krema, mast, ili flaster sa kontrolisanim oslobađanjem ili sprej koji se nanosi na kožu; intravaginalno ili intrarektalno, na primer, kao globule, krema, stent ili pena; sublingvalno; okularno; pulmonarno; okalna isporuka kateterom ili stentom; intratekalno, ili nazalno.

[0277] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji mogu biti korišćeni u farmaceutskim kompozicijama uključuju vodu, etanol, poliole (kao što je glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, i slično), i njihove pogodne smeše, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje, i injektablne organske estre, kao što je etil oleat. Odgovarajuća fluidnost može biti održavana, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem željene veličine čestica u slučaju disperzija, i upotrebom surfaktanata.

[0278] Ove kompozicije mogu takođe da sadrže adjuvanse kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje, disperziona sredstva, lubrikanti, i/ili antioksidanti. Sprečavanje dejstva mikroorganizama na ovde opisana jedinjenja može biti obezbeđeno uključivanjem različitih antibakterijskih i antifungicidnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola sorbinske kiseline, i slično. Takođe može biti poželjno da se u kompozicije uključe isotonična sredstva, kao što su šećeri, natrijum hlorid, i slično. Dodatno, produžena apsorpcija injektabilnog farmaceutskog oblika može biti može biti postignuta uključivanjem sredstava koja odlažu apsorpciju kao što je aluminijum monostearat i želatin.

[0279] Postupci za pripremanje ovih formulacija ili kompozicija uključuju korak dovođenja u vezu jedinjenja kao što je ovde opisano i/ili hemoterapeutskog sredstva sa nosačem i, opciono, jednim ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije se pripremaju ravnomerno i prisno dovodeći u vezu jedinjenje kao što je ovde opisano sa tečnim nosačima, ili fino podeljenim čvrstim nosačima, ili oba, i zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda.

[0280] Pripremanja takvih farmaceutskih kompozicija su dobro poznata u tehnici. Videti, npr., Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (Farmaceutska Press, London, 1999). Osim ako je bilo koji uobičajeni ekscipijens nekompatibilan sa ovde datim jedinjenjima, kao što je kao što je stvaranje bilo kog neželjenog biološkog efektat ili drugih interakcija na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom (komponentama) farmaceutski prihvatljive kompozicije, upotreba ekscipijenasa je razmatrana da bude unutar obima ovog opisa.

[0281] U nekim izvođenjima, koncentracija jednog ili više jedinjenja obezbeđenih u opisanim farmaceutskim kompozicijama može da bude manja od oko 100%, oko 90%, oko 80%, oko 70%, oko 60%, oko 50%, oko 40%, oko 30%, oko 20%, oko 19%, oko 18%, oko 17%, oko 16%, oko 15%, oko 14%, oko 13%, oko 12%, oko 11%, oko 10%, oko 9%, oko 8%, oko 7%, oko 6%, oko 5%, oko 4%, oko 3%, oko 2%, oko 1%, oko 0,5%, oko 0,4%, oko 0,3%, oko 0,2%, oko 0,1%, oko 0,09%, oko 0,08%, oko 0,07%, oko 0,06%, oko 0,05%, oko 0,04%, oko 0,03%, oko 0,02%, oko 0,01%, oko 0,009%, oko 0,008%, oko 0,007%, oko 0,006%, oko 0,005%, oko 0,004%, oko 0,003%, oko 0,002%, oko 0,001 %, oko 0,0009%, oko 0,0008%, oko 0,0007%, oko 0,0006%, oko 0,0005%, oko 0,0004%, oko 0,0003%, oko 0,0002%, ili oko 0,0001 % mas./mas., mas./v ili v/v.

[0282] U nekim izvođenjima, koncentracija jednog ili više jedinjenja kao što je ovde opisano može biti veći od oko 90%, oko 80%, oko 70%, oko 60%, oko 50%, oko 40%, oko 30%, oko 20%, oko 19,75%, oko 19,50%, oko 19,25% oko 19%, oko 18,75%, oko 18,50%, oko 18,25%, oko 18%, oko 17,75%, oko 17,50%, oko 17,25%, oko 17%, oko 16,75%, oko 16,50%, oko 16,25%, oko 16%, oko 15,75%, oko 15,50%, oko 15,25%, oko 15%, oko 14,75%, oko 14,50%, oko 14,25%, oko 14%, oko 13,75%, oko 13,50%, oko 13,25%, oko 13%, oko 12,75%, oko 12,50%, oko 12,25%, oko 12%, oko 11,75%, oko 11,50%, oko 11,25%, oko 11%, oko 10,75%, oko 10,50%, oko 10,25%, oko 10%, oko 9,75%, oko 9,50%, oko 9,25%, oko 9%, oko 8,75%, oko 8,50%, oko 8,25%, oko 8%, oko 7,75%, oko 7,50%, oko 7,25%, oko 7%, oko 6,75%, oko 6,50%, oko 6,25%, oko 6%, oko 5,75%, oko 5,50%, oko 5,25%, oko 5%, oko 4,75%, oko 4,50%, oko 4,25%, oko 4%, oko 3,75%, oko 3,50%, oko 3,25%, oko 3%, oko 2,75%, oko 2,50%, oko 2,25%, oko 2%, oko 1,75%, oko 1,50%, oko 1,25%, oko 1%, oko 0,5%, oko 0,4%, oko 0,3%, oko 0,2%, oko 0,1%, oko 0,09%, oko 0,08%, oko 0,07%, oko 0,06%, oko 0,05%, oko 0,04%, oko 0,03%, oko 0,02%, oko 0,01%, oko 0,009%, oko 0,008%, oko 0,007%, oko 0,006%, oko 0,005%, oko 0,004%, oko 0,003%, oko 0,002%, oko 0,001 %, oko 0,0009%, oko 0,0008%, oko 0,0007%, oko 0,0006%, oko 0,0005%, oko 0,0004%, oko 0,0003%, oko 0,0002%, ili oko 0,0001 % mas./mas., mas./v, ili v/v. U nekim izvođenjima, koncentracija jednog ili više jedinjenja kao što je ovde opisano može biti u rasponu od približno 0,0001 % do približno 50%, približno 0,001 % do približno 40%, približno 0,01% do približno 30%, približno 0,02% do približno 29%, približno 0,03% do približno 28%, približno 0,04% do približno 27%, približno 0,05% do približno 26%, približno 0,06% do približno 25%, približno 0,07% do približno 24%, približno 0,08% do približno 23%, približno 0,09% do približno 22%, približno 0,1% do približno 21%, približno 0,2% do približno 20%, približno 0,3% do približno 19%, približno 0,4% do približno 18%, približno 0,5% do približno 17%, približno 0,6% do približno 16%, približno 0,7% do približno 15%, približno 0,8% do približno 14%, približno 0,9% do približno 12%, približno 1% do približno 10% mas./mas., mas./v ili v/v, v/v. U nekim izvođenjima, koncentracija jednog ili više jedinjenja kao što je ovde opisano može biti iu rasponu od približno 0,001 % do približno 10%, približno 0,01% do približno 5%, približno 0,02% do približno 4,5%, približno 0,03% do približno 4%, približno 0,04% do približno 3,5%, približno 0,05% do približno 3%, približno 0,06% do približno 2,5%, približno 0,07% do približno 2%, približno 0,08% do približno 1,5%, približno 0,09% do približno 1%, približno 0,1% do približno 0,9% mas./mas., mas./v ili v/v.

[0283] U nekim izvođenjima, količina jednog ili više jedinjenja kao što je ovde opisano može biti jednaka ili manja od oko 10 g, oko 9,5 g, oko 9,0 g, oko 8,5 g, oko 8,0 g, oko 7,5 g, oko 7,0 g, oko 6,5 g, oko 6,0 g, oko 5,5 g, oko 5,0 g, oko 4,5 g, oko 4,0 g, oko 3,5 g, oko 3,0 g, oko 2,5 g, oko 2,0 g, oko 1,5 g, oko 1,0 g, oko 0,95 g, oko 0,9 g, oko 0,85 g, oko 0,8 g, oko 0,75 g, oko 0,7 g, oko 0,65 g, oko 0,6 g, oko 0,55 g, oko 0,5 g, oko 0,45 g, oko 0,4 g, oko 0,35 g, oko 0,3 g, oko 0,25 g, oko 0,2 g, oko 0,15 g, oko 0,1 g, oko 0,09 g, oko 0,08 g, oko 0,07 g, oko 0,06 g, oko 0,05 g, oko 0,04 g, oko 0,03 g, oko 0,02 g, oko 0,01 g, oko 0,009 g, oko 0,008 g, oko 0,007 g, oko 0,006 g, oko 0,005 g, oko 0,004 g, oko 0,003 g, oko 0,002 g, oko 0,001 g, oko 0,0009 g, oko 0,0008 g, oko 0,0007 g, oko 0,0006 g, oko 0,0005 g, oko 0,0004 g, oko 0,0003 g, oko 0,0002 g, ili oko 0,0001 g. U nekim izvođenjima, količina jednog ili više jedinjenja kao što je ovde opisano može biti više od oko 0,0001 g, oko 0,0002 g, oko 0,0003 g, oko 0,0004 g, oko 0,0005 g, oko 0,0006 g, oko 0,0007 g, oko 0,0008 g, oko 0,0009 g, oko 0,001 g, oko 0,0015 g, oko 0,002 g, oko 0,0025 g, oko 0,003 g, oko 0,0035 g. oko 0,004 g, oko 0,0045 g, oko 0,005 g, oko 0,0055 g, oko 0,006 g, oko 0,0065 g, oko 0,007 g, oko 0,0075 g, oko 0,008 g, oko 0,0085 g, oko 0,009 g, oko 0,0095 g, oko 0,01 g, oko 0,015 g, oko 0,02 g, oko 0,025 g, oko 0,03 g, oko 0,035 g, oko 0,04 g, oko 0,045 g, oko 0,05 g, oko 0,055 g, oko 0,06 g, oko 0,065 g, oko 0,07 g, oko 0,075 g, oko 0,08 g, oko 0,085 g, oko 0,09 g, oko 0,095 g, oko 0,1 g, oko 0,15 g, oko 0,2 g, oko 0,25 g, oko 0,3 g, oko 0,35 g, oko 0,4 g, oko 0,45 g, oko 0,5 g, oko 0,55 g, oko 0,6 g, oko 0,65 g, oko 0,7 g, oko 0,75 g, oko 0,8 g, oko 0,85 g, oko 0,9 g, oko 0,95 g, oko 1 g, oko 1,5 g, oko 2 g, oko 2,5, oko 3 g, oko 3,5, oko 4 g, oko 4,5 g, oko 5 g, oko 5,5 g, oko 6 g, oko 6,5 g, oko 7 g, oko 7,5 g, oko 8 g, oko 8,5 g, oko 9 g, oko 9,5 g, ili oko 10 g.

[0284] U nekim izvođenjima, količina jednog ili više jedinjenja kao što je ovde opisano može biti u rasponu od oko 0,0001-oko 10 g, oko 0,0005-oko 9 g, oko 0,001-oko 0.5 g, oko 0,001-oko 2 g, oko 0,001-oko 8 g, oko 0,005-oko 2 g, oko 0,005-oko 7 g, oko 0,01-oko 6 g, oko 0,05-oko 5 g, oko 0.1-oko 4 g, oko 0.5-oko 4 g, ili oko 1-oko 3 g.

1A. Formulacije za oralnu primenu

[0285] U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za oralno davanje koje sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano, i farmaceutski ekscipijens pogodan za oralno davanje. U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za oralno davanje koje sadrže: (i) efektivnu količinu opisanog jedinjenja; opciono (ii) efektivnu količinu jedno ili više drugih sredstava; i (iii) jedno ili više farmaceutskih ekscipijenasa pogodnih za oralno davanje. U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije dalje sadrže: (iv) efektivnu količinu trećeg sredstva.

[0286] U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije mogu biti tečne farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu potrošnju. Farmaceutske kompozicije pogodne za oralno davanje mogu biti predstavljene kao odvojeni dozni oblici, kao što su capsule, cachets, ili tablete, ili tečnosti ili aerosolni sprejovi koji sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka kao prah ili u granulama, rastvor, ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, emulziji ulje-u-vodi, ili tečnoj emulziji voda-u-ulju. Takvi dozni oblici mogu biti pripremljeni bilo kojim farmaceutskim postupkom, ali svi postupci uključuju korak dobijanja aktivnog sastojka ovezanog sa nosačem, koji čine jednan ili više sastojaka. Uopšteno, farmaceutske kompozicije se pripremaju ravnomerno i prisno dovodeći u vezu aktivni sastojak sa tečnim nosačima, ili fino podeljenim čvrstim nosačima, ili oba, i zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željeni oblik. Na primer, tableta može biti pripremljena kompresijom ili kalupljenjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu biti pripremljene komprimovanjem aktivnog sastojka u pogodnoj mašini u slobodno tekućem obliku kao što je prah ili granule, opciono pomešane sa ekscipijensom kao što je, ali nije ograničeno na, vezivno sredstvo, lubrikant, inertni rastvarač, i/ili površinski aktivno sredstvo ili disperziono sredstvo. Oblikovane tablete mogu biti napravljene kalupljenjem u pogodnoj mašini smeše praškastog jedinjenja navlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem.

[0287] Tablete mogu biti neobložene ili obložene poznatim tehnikama da bi se odložilo raspadanje ili apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo neprekidno delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal za odlaganje vremena kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule gde se aktivni sastojak može može mešati sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule gde se aktivni sastojak može mešati sa vodom ili uljanim medijumom, na primer, uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.

[0288] Ovaj pronalazak dalje obuhvata anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže aktivni sastojak, jer voda može olakšati degradaciju nekih jedinjenja. Na primer, voda može biti dodata (npr., oko 5%) u farmaceutskoj tehnici kao sredstvo za simulaciju dugotrajnog skladištenja da bi se odredile karakteristike kao što je rok trajanja ili stabilnost formulacije tokom vremena. Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici može biti pripremljeni upotrebom anhidrovanih sastojaka ili sastojaka koji sadrže malo vlage i uslova male vlage ili niske vlažnosti. Na primer, farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže laktozu mogu se anhidrovati ako se očekuje značajan kontakt sa vlagom i/ili vlažnošću tokom proizvodnje, pakovanja, i/ili skladištenja. Anhidrovana farmaceutska kompozicija može biti pripremljena i uskladištena tako da se održava njena anhidrovana priroda. Prema tome, anhidrovane farmaceutske kompozicije mogu bitipakovane upotrebom materijala za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da mogu biti uključeni u pogodne formularne kitove. Primeri pogodnog pakovanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hermetički zatvorene folije, plastične ili slično, kontejnere za jediničnu dozu, blister pakovanja, i trake.

[0289] Aktivni sastojak može se kombinovati u intimnoj smeši sa farmaceutskim nosačem u skladu sa standardnim farmaceutskim tehnikama spajanja. Nosač može da ima veoma različite oblike u zavisnosti od željenog oblika preparata za davanje. U pripremanju farmaceutskih kompozicija za oralni dozni oblik, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma može biti korišćen kao nosač, kao što je, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za poboljšavanje ukusa, konzervansi, sredstva za bojenje, i slično u slučaju oralnih tečnih preparata (kao što su suspenzije, rastvori, i eliksiri) ili aerosoli; ili nosači kao što su skrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, sredstva za granuliranje, lubrikanti, sredstva za vezivanje, i sredstva za dezintegraciju mogu biti korišćena u slučaju čvrstih preparata za oralnu upotrebu, u nekim izvođenjima bez upotrebe laktoze. U nekim izvođenjima, jedinjenja se mogu pomešati sa laktozom, sukrozom, skrobom u prahu, celuloznim estrima alkanske kiseline, estrima alkil celuloze, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijum stearatom, magnezijum oksidom, natrijum i kalcijum solima fosforne i sumporne kiseline, želatinom, akacija gumom, natrijum alginatom, polivinilpirolidonom, i/ili polivinil alkoholom za sledeću formulaciju. Na primer, pogodni nosači uključuju praškove, kapsule, i tablete, sa čvrstim oralnim preparatima. U nekim izvođenjima, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama.

[0290] Sredstva za vezivanje pogodna za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima uključuju, ali nisu ograničena na, kukuruzni skrob, krompirov skrob, ili druge skrobove, želatin, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, natrijum alginat, alginsku kiselinu, druge alginate, praškasti tragakant, guar gumu, celulozu i njene derivate (npr., etil celuloza, celuloza acetat, kalcijum karboksimetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celulozu, preželatinizirani skrob, hidroksipropil metil celulozu, mikrokristalna celulozu, i njihove smeše.

[0291] Primeri pogodnih punilaca za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima koji su ovde opisani, uključuju, ali nisu ograničeni na, talk, kalcijum karbonat (npr., granule ili prašak), mikrokristalnu celulozu, praškastu celulozu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumsku kiselinu, sorbitol, skrob, preželatinizirani skrob, i njihove smeše.

[0292] Sredstva za dezintegraciju mogu se koristiti u farmaceutskim kompozicijama koje su ovde obezbeđene da bi se dobile tablete koje se dezintegrišu kada su izložene vodenoj sredini. Previše sredstava za dezintegraciju može da proizvede tablete koje se mogu rastvoriti u boci. Premalo može biti nedovoljno za dezintegraciju i tako može da promeni brzinu i stepen oslobađanja aktivnog sastojka (sastojaka) iz doznog oblika. Prema tome, dovoljna količina sredstva za dezintegraciju koja nije ni mala ni previše da bi se štetno promenilo oslobađanje aktivnog sastojka (sastojaka) može se koristiti za pravljenje doznih oblika ovde opisanih jedinjenja. Količina upotrbljenog sredstva za integraciju može da varira u zavisnosti od tipa formulacije i načina davanja, i može se lako uočiti onima koji su uobičajeno verzirani u ovoj oblasti. Oko 0,5 do oko 15 masenih procenata sredstva za dezintegraciju, ili oko 1 do oko 5 masenih procenata sredstva za dezintegraciju, može biti upotrebljeno za farmaceutsku kompoziciju. Sredstva za dezintegraciju koja se mogu koristiti za pravljenje farmaceutskih kompozicija i doznih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na, agaragar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, kroskaramelozu natrijum, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, krompirov ili tapioka skrob, druge skrobove, preželatinizirani skrob, druge skrobove, gline, druge algine, druge celuloze, gume ili njihove smeše.

[0293] Lubrikanti koji mogu da se koriste za oblikovanje farmaceutskih kompozicija i doznih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na, kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, lako mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, druge glikole, stearinsku kiselinu, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenizovano biljno ulje (npr., ulje kikirikija, ulje semena pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje, i sojino ulje), cink stearat, etil oleat, etilaureat, agar, ili njihove smeše. Dodatni lubrikanti uključuju, na primer, siloid silikagel, koagulisani aerosol sintetičkog silicijum dioksida, ili njihove smeše. Lubrikant može opciono da bude dodat, u količini manjoj od oko 1 masenog procenta farmaceutske kompozicije.

[0294] Kada su vodene suspenzije i/ili eliksiri poželjni za oralno davanje, aktivni sastojak u njima može da se kombinuje sa raznim sredstvima za zaslađivanje ili ukuse, bojenim stvarima ili bojama i, na primer, emulgatorima i/ili sredstvima za suspendovanje, zajedno sa takvim razblaživačima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove različite kombinacije.

[0295] Surfaktanti koji mogu da se koriste za oblikovanje farmaceutskih kompozicija i doznih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrofilne surfaktante, lipofilne surfaktante, i njihove smeše. To znači, da može da se koristi smeša hidrofilnih surfaktanata, može da se koristi smeša lipofilnih surfaktanata, ili može da se koristi smeša najmanje jednog hidrofilnog surfaktanta i najmanje jednog lipopfilnog surfaktanta.

[0296] Pogodan hidrofilni surfaktant može uopšteno da ima HLB vrednost od najmanje oko 10, dok pogodan lipofilni surfaktant može uopšteno da ima HLB vrednost od ili manju od oko 10. Empirijski parametar koji se koristi za karakterizaciju relativne hidrofilnosti i hidrofobnosti nejonskih amfifilnih jedinjenja je hidrofilno-hidrofobni balans ("HLB" vrednost). Surfaktanti sa nižim vrednostima HLB su više lipofilni ili hidrofobni, i imaju veću rastvorljivost u uljima, dok surfaktanti sa višim vrednostima HLB su više hidrofilni, i imaju veću rastvorljivost u vodenim rastvorima. Hidrofilni surfaktanti se uopšteno smatraju onim jedinjenjima koja imaju vrednost HLB veću od oko 10, kao i anjonska, katjonska, ili cviterjonska jedinjenja za koja HLB skala nije generalno primenjiva. Slično, lipofilni (tj., hidrofobni) surfaktanti su jedinjenja koja imaju vrednost HLB jednaku ili manju od oko 10. Međutim, HLB vrednost surfaktanta je samo grubi vodič koji se obično koristi da omogući formulaciju industrijskih, farmaceutskih i kozmetičkih emulzija.

[0297] Hidrofilni surfaktanti mogu biti i jonski i nejonski. Pogodni jonski surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, alkilamonijum soli; soli fuzidne kiseline; derivate masnih kiselina sa amino kiselinama, oligopeptide, i polipeptide; gliceridne derivate amino kiselina, oligopeptide, i polipeptide; lecitin i hidrogenizovane lecitine; lizolecitine i hidrogenizovane lizolecitine; fosfolipide i njihove derivate; lizofosfolipide i njihove derivate; soli estra karnitina i masnih kiselina; soli alkilsulfonata; soli masnih kiselina; natrijum dokuzat; acilaktilate; mono i diacetilovane estre vinske kiseline i mono i di-glicerida; sukcinilovane mono i di-gliceride; estre limunske kiseline i mono i di-glicerida; i njihove smeše.

[0298] Unutar gore pomenute grupe, jonski surfaktanti uključuju, na primer: lecitine; lizolecitin, fosfolipide, lizofosfolipide i njihove derivate; soli estra karnitina i masnih kiselina; soli alkilsulfata; soli masnih kiselina; natrijum dokuzat; acilaktilate; mono i diacetilovane estre vinske kiseline i mono i diglicerida; sukcinilovane mono i digliceride; estre limunske kiseline i mono i diglicerida; i njihove smeše.

[0299] Jonski surfaktanti mogu biti jonizovani oblici lecitina, lizolecitina, fosfatidilholina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerola, fosfatidilne kiseline, fosfatidilserina, lizofosfatidilholina, lizofosfatidiletanolamina, lizofosfatidilglicerola, lizofosfatidilne kiseline, lizofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, laktilatni estri masnih kiselina, stearoil-2-1 aktilat, steroil laktilat, sukcinilovani monogliceridi, mono/diacetilovani estri vinske kiseline i mono/diglicerida, estri limunske kiseline i mono/diglicerida, holilsarkozina, kaproata, kaprilata, kaprata, laurata, miristata, palmitata, oleata, ricinoleata, linoleata, linolenata, stearata, lauril sulfata, teracecil sulfata, dokuzata, lauroil karnitina, palmitoil karnitina, miristoil karnitina, i soli i njihove smeše.

[0300] Hidrofilni nejonski surfaktanti mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, alkilglukozide; alkilmaltozide; alkiltioglukozide; lauril makrogolgliceride; polioksialkilen alkil etre kao što su polietilen glikol alkil etre; polioksialkilen alkilfenole kao što su alkil fenoli polietilen glikola; estri polioksialkilen alkil fenola i masnih kiselina kao što su monoestri polietilen glikola i masne kiseline i diestri polietilen glikola i masne kiseline; polietilen glikolni estri glicerola i masne kiseline; estri poliglicerola i masne kiseline; polioksialkilen sorbitanski estri masnih kiselina kao što su sorbitanski estri polietilen glikola i masne kiseline; proizvodi hidrofilne transesterifikacije poliola sa najmanje jednim članom glicerida, biljna ulja, hidrogenizovana biljna ulja, masne kiseline, i sterole; polioksietilen sterole, derivate, i njihove analoge; polioksietilovane vitamine i njihove derivate; polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimere; i njihove smeše; sorbitanski estre polietilen glikola i masne kiseline i proizvodi hidrofilne transesterifikacije poliola sa najmanje jednim članom triglicerida, biljna ulja i hidrogenizovana biljna ulja. Poliol može biti glicerol, etilen glikol, polietilen glikol, sorbitol, propilen glikol, pentaerithritol, ili saharid.

[0301] Drugi hidrofilni nejonski uključuju, bez ograničenja, PEG-10 laurat, PEG-12 laurat, PEG-20 laurat, PEG-32 laurat, PEG-32 dilaurat, PEG-12 oleat, PEG-15 oleat. PEG-20 oleat, PEG-20 dioleat, PEG-32 oleat, PEG-200 oleat, PEG-400 oleat, PEG-15 stearat, PEG-32 distearat, PEG-40 stearat, PEG-100 stearat, PEG-20 dilaurat, PEG-25 gliceril trioleat, PEG-32 dioleat, PEG-20 gliceril laurat, PEG-30 gliceril laurat, PEG20 gliceril stearat, PEG-20 gliceril oleat, PEG-30 gliceril oleat, PEG-30 gliceril laurat, PEG-40 gliceril laurat, PEG-40 palmino ulje, PEG-50 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-40 ricinusovo ulje, PEG-35 ricinusovo ulje, PEG-60 ricinusovo ulje, PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-60 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-60 kukuruzno ulje, PEG-6 kaprat/kaprilat glicerid, PEG-8 kaprat/kaprilat glicerid, poligliceril-10 laurat, PEG-30 holesterol, PEG-25 fito sterol, PEG-30 sojin sterol, PEG-20 trioleat, PEG-40 sorbitan oleat, PEG-80 sorbitan laurat, polisorbat 20, polisorbate 80, POE-9 lauril etar, POE-23 lauril etar, POE-10 oleil etar, POE-20 oleil etar, POE-20 stearil etar, tokoferil PEG-100 sukcinat, PEG-24 holesterol, poligliceril-10oleat, Tween 40, Tween 60, sukroza monostearat, sukroza monolaurat, sukroza monopalmitat, PEG 10-100 nonil fenol serije, PEG 15-100 oktil fenol serije, i poloksameri.

[0302] Pogodni lipofilni surfaktanti uključuju, samo kao primer: masne alkohole; estre glicerola i masnih kiselina; acetilovane estre glicerola i masnih kiselina; estre nižih alkohola i masnih kiselina; estre propilen glikola i masnih kiselina; sorbitanske estre masnih kiselina; sorbitanske estre polietilen glikola i masnih kiselina; sterole i derivate sterola; polioksietilovane sterole i derivate sterola; polietilen glikol alkil etre; estre šećera; etre šećera; derivate mlečne kiseline i mono i diglicerida; proizvode hidrofobne transesterifikacije poliola sa najmanje jednim članom glicerida, biljna ulja, hidrogenizovana biljna ulja, masne kiseline i sterole; vitamine rastvorljive u ulju /vitaminske derivate; i njihove smeše. Unutar ove grupe, neograničavajući primeri lipofilnih surfaktanata uključuju estre glicerola i masnih kiselina, estre propilen glikola i masnih kiselina, i njihove smeše, ili su hidrofobni proizvodi transesterifikacije poliola sa najmanje jednim članom biljnih ulja, hidrogenizovanih biljnih ulja, i triglicerida.

[0303] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije mogu da uključuju sredstvo za povećanje rastvorljivosti da bi se obezbedila dobra rastvorljivost i/ili rastvaranje jedinjenja kako je ovde obezbeđeno, i da se minimalizuje taloženje jedinjenja. Ovo može biti posebno važno za farmaceutske kompozicije za neoralnu upotrebu, npr., farmaceutske kompozicije za injektiranje. Sredstvo za povećanje rastvorljivosti može takođe da se doda da se poveća rastvorljivost hidrofilnog leka i/ili drugih komponenti, kao što su surfaktanti, ili da se farmaceutska kompozicija održava stabilnim ili homogenim rastvorom ili disperzijom.

[0304] Primeri pogodnog sredstva za povećanje rastvorljivosti uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće: alkohole i poliole, kao što je etanol, izopropanol, butanol, benzil alkohol, etilen glikol, propilen glikol, butandiole i njihove izomere, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transkutol, dimetil izosorbid, polietilen glikol, polipropilen glikol, polivinilalkohol, hidksoksipropil metilcelulozu i druge derivate celuloze, ciklodekstrine i derivate ciklodekstrina; etre polietilen glikola koji imaju prosečnu molekulsku masu od oko 200 do oko 6000, kao što je tetrahidrofurfuril alkohol PEG etar (glikofurol) ili metoksi PEG; amidi i druga jedinjenja koja sadrže azot kao što je 2-pirolidon, 2-piperidon, ε-kaprolaktam, N-alkilpirolidon, N-hidroksialkilpirolidon, N-alkilpiperidon, N-alkilkaprolaktam, dimetilacetamid i polivinilpirolidon; estre kao što je etil propionat, tributilcitrat, acetil trietilcitrat, acetil tributil citrat, trietilcitrat, etil oleat, etil caprilat, etil butirat, triacetin, propilen glikol monoacetat, propilen glikol diacetat, ε-kaprolakton i njegovi izomeri, δ-valerolakton i njegovi izomeri, β-butirolakton i njegovi izomeri; i druga sredstva za povećanje rastvorljivostipoznata u ovoj oblasti, kao što je dimetil acetamid, dimetil izosorbid, N-metilpirolidoni, monooktanoin, dietilen glikol monoetil etar, i voda.

[0305] Mogu se koristiti i smeše sredstava za povećanje rastvorljivosti. Primeri uključuju, ali nije ograničeno na, triacetin, trietilcitrat, etil oleat, etil caprilat, dimetilacetamid, N-metilpirolidon, N-hidksoksietilpirolidon, polivinilpirolidon, hidroksipropil metilcelulozu, hidksoksipropil ciklodekstrine, etanol, polietilen glikol 200-100, glikofurol, transkutol, propilen glikol, i dimetil izosorbid. U nekim izvođenjima, sredstva za povećanje rastvorljivosti uključuju sorbitol, glicerol, triacetin, etil alkohol, PEG-400, glikofurol i propilen glikol.

[0306] Količina sredstva za povećanje rastvorljivosti koja se može uključiti može da varira sa kompozicijom. Količina datog sredstva za povećanje rastvorljivosti može biti ograničena na bioprihvatljivu količinu, koju stručnjak može lako odrediti. U nekim okolnostima, može biti korisno da se uključuju količine sredstva za povećanje rastvorljivosti daleko iznad bioprihvatljivih količina, na primer da bi se maksimizovala koncentracija leka, sa viškom sredstva za povećanje rastvorljivosti uklonjenog pre davanja farmaceutske kompozicije subjektu upotrebom standardne tehnike, kao što je destilacija ili isparavanje. Prema tome, ako je prisutno, sredstvo za povećanje rastvorljivosti može biti u masenom odnosu od oko 10%, oko 25%, oko 50%, oko 100%, ili do oko 200% po masi, na osnovu kombinovane mase leka, i drugih ekscipijenasa. Ako se želi, takođe se mogu koristiti male količine sredstva za povećanje rastvorljivosti, kao što je oko 5%, 2%, 1% ili čak manje. Tipično, sredstvo za povećanje rastvorljivosti može biti prisutno u količini od oko 1% do oko 100%, još tipičnije oko 5% do oko 25% po masi.

[0307] Farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva i ekscipijense. Takvi aditivi i ekscipijensi uključuju, bez ograničenja, sredstva za smanjenje lepljivosti, sredstva protiv pene, puferna sredstva, polimere, antioksidanse, konzervanse, sredstva za heliranje, viskomodulatori, sredstva za povećanje toničnosti rastvora, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za bojenje, ulja, mirisne supstance, sredstva za zamućivanje, sredstva za suspendovanje, vezivna sredstva, punioce, plastifikatore, lubrikante, i njihove smeše.

[0308] Primeri konzervanasa mogu da uključuju antioksidante, helatna sredstva, antimikrobne konzervanse, antifungicidne konzervanse, alkoholne konzervanse, kiselinske konzervanse, i druge konzervanse. Primeri antioksidanata uključuju, ali nisu ograničeni na, alfa tokoferol, askorbinsku kiselinu, akorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, monotioglicerol, kalijum metabisulfit, propionsku kiselinu, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, i natrijum sulfit. Primeri helatnih agenasa uključuju etilenediamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA), limunsku kiselinu monohidrat, dinatrijum edetat, dikalijum edetat, edetinska kiselina, fumarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, fosfornu kiselinu, natrijum edetat, vinsku kiselinu, i trinatrijum edetat. Primeri antimikrobnih konzervanasa uključuju, ali nisu ograničeni na, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, bronopol, cetrimid, cetilpiridinijum hlorid, hlorheksidin, hlorobutanol, hlorokresol, hloroksilenol, kresol, etil alkohol, glicerin, heksetidin, imidureu, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilmerkuri nitrat, propilen glikol, i timerozal. Primeri antifungicidnih konzervansa uključuju, ali nisu ograničeni na, butil paraben, metil paraben, etil paraben, propil paraben, benzojevu kiselinu, hidroksibenzojevu kiselinu, kalijum benzoat, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat, i sorbinsku kiselinu. Primeri alkoholnih konzervansa uključuju, ali nisu ograničeni na, etanol, polietilen glikol, fenol, fenolna jedinjenja, bisfenol, hlorobutanol, hidroksibenzoat, i feniletil alkohol. Primeri kiselinskih konzervansa uključuju, ali nisu ograničeni na, vitamin A, vitamin C, vitamin E, betakaroten, limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, dehidrosirćetnu kiselinu, askorbinsku kiselinu, sorbinsku kiselinu, i ftalnu kiselinu. Drugi konzervansi uključuju, ali nisu ograničeni na, tokoferol, tokoferol acetat, deteroksim mezilat, cetrimid, butilovani hidroksianisol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), etilendiamin, natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum lauril etar sulfat (SLES), natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, kalijum sulfit, kalijum metabisulfit, GlydantPlus, Fenonip, metilparaben, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, i Euksil. U određenim izvođenjima, konzervans može biti antioksidans. U drugim izvođenjima, konzervans može biti helatno sredstvo.

[0309] Primeri ulja uključuju, ali nisu ograničeni na, badem, jezgra kajsije, avokado, babasu, bergamot, seme crne borovnice, borač, crvenu kleku, kamilicu, kanolu, kim, karnaubu, ricinus, cimet, kakao buter, kokos, jetru bakalara, kafu, kukuruz, seme pamuka, emu, eukaliptus, noćurak, ribu, laneno seme, geraniol, tikvu, semenke grožđa, lešnik, miloduh, izopropil miristat, jojobu, kukni orah, lavandin, lavundu, limon, biljku Litsea cubeba, makademiju, slez, seme manga, seme bele limante, kanadsku kunu, oraščić, maslinu, pomorandžu, ribu narandžasti hrast, palmu, jezgra palme, jezgra breskve, kikiriki, semena maka, semena bundeve, uljanu repicu, pirinčane mekinje, ruzmarin, šafraniku, sandalovo drvo, saskvana, satureju, pasji trn, sesama, shi putera, silikona, soju, suncokret, čajno drvo, gujinu travu, kameliju, vetiveru, orah, i pšenične klice. Primeri ulja uključuju, ali nisu ograničeni na, butil stearat, kaprilni triglicerid, kaprilni triglicerid, ciklometikon, dietil sebakat, dimetikon 360, izopropil miristat, mineralno ulje, oktildodekanol, oleil alkohol, silikonsko ulje, i njihove kombinacije.

[0310] formulacije ulje/vodena emulzija mogu da uključuju emulgator, ili mogu da sadrže smešu od najmanje jednog emulgatora sa masti ili uljem ili i sa mastima i sa uljem. U nekim izvođenjima, hidrofilni emulgator može biti uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. U jednom izvođenju, mogu biti upotrebljeni i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora stvaraju emulzioni vosak, a vosak zajedno sa uljem i masti obrazuje bazu za emulgujuću mast. Ova baza masti obrazuje uljanu dispergovanu fazu krem formulacije. Emulgatori i stabilizatori emulzije pogodni za upotrebu u opisanim formulacijama uključuju Tween 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat, natrijum lauril sulfat, gliceril distearat sam ili sa voskom, ili druge materijale koji su dobro poznati u tehnici. U nekim slučajevima, rastvorljivost aktivnog jedinjenja u ulju (uljima) pogodnog za korišćenje u formulacijama za farmaceutske emulzije može biti niska. Ravan ili razgranati lanac, mono ili dibaznih alkil estara mogu pomoći u rastvorljivosti, kao što je diizoadipat, izocetil stearat, propilen diestar glikola i kokosove masne kiseline, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili se može koristiti mešavina estara razgranatog lanca. Oni mogu da se koriste sami ili u kombinaciji u zavisnosti od potrebnih svojstava. Alternativno, mogu da se koriste lipidi visoke tačke topljenja kao što je beli mekani parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.

[0311] Dodatno, kiselina ili baza može biti pripojena u farmaceutsku kompoziciju da olakša obradu, to poveća stabilnost, ili iz drugih razloga. Primeri farmaceutski prihvatljivih baza uključuju amino kiseline, estre amino kiselina, amonijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, natrijum hidrogen karbonat, aluminijum hidroksid, kalcijum karbonat, magnezijum hidroksid, magnezijum aluminijum silikat, sintetički aluminijum silikat, sintetički hidrokalcit, magnezijum aluminijum hidroksid, diizopropiletilamin, etanolamin, etilendiamin, trietanolamin, trietilamin, triizopropanolamin, trimetilamin, tris(hidroksimetil)aminometan (TRIS) i slično. Takođe su pogodne baze koje su soli farmaceutski prihvatljivih kiselina, kao što je sirćetna kiselina, akrilna kiselina, adipinska kiselina, alginska kiselina, alkansulfonska kiselina, amino kiselina, askorbinska kiselina, benzojeva kiselina, borna kiselina, butirna kiselina, karbonska kiselina, limunska kiselina, masna kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, hidrohinosulfonska kiselina, izoaskorbinska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, oksalna kiselina, parabromofenilsulfonska kiselina, propionska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, sukcinska kiselina, taninska kiselina, vinska kiselina, tioglikolna kiselina, toluensulfonska kiselina, mokraćna kiselina, i slično. Soli poliprotonske kiseline, kao što je natrijum fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat, i natrijum dihidrogen fosfat takođe mogu biti uključene. Kada je baza so, katjon može biti bilo koji pogodan farmaceutski prihvatljiv katjon, kao što je amonijum, alkalni metali, zemnoalkalni metali, i slično. Primeri mogu da uključuju, ali nije ograničeno na, natrijum, kalijum, litijum, magnezijum, kalcijum i amonijum.

[0312] Pogodne kiseline su farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline. Primeri pogodnih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, bornu kiselinu, fosfornu kiselinu, i slično. Primeri pogodnih organskih kiselina uključuju sirćetnu kiselinu, akrilnu kiselinu, adipinsku kiselinu, algininsku kiselinu, alkansulfonsku kiselinu, amino kiselinu, askorbinsku kiselinu, benzojevu kiselinu, bornu kiselinu, butirnu kiselinu, karbonsku kiselinu, limunsku kiselinu, masnu kiselinu, mravlju kiselinu, fumarnu kiselinu, glukonsku kiselinu, hidrohinosulfonsku kiselinu, izoaskorbinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, maleinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, oksalnu kiselinu, para bromofenilsulfonsku kiselinu, propionsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, stearnsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, taninsku kiselinu, vinsku kiselinu, tioglikolnu kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, mokraćnu kiselinu i slično.

1B. Formulacije za parenteralno davanje

[0313] U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje koje sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano, i jednim ili više farmaceutskih ekscipijenasa pogodnih za parenteralno davanje. U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje koje sadrže: (i) efikasnu količinu opisanog jedinjenja; opciono (ii) efikasnu količinu jednog ili više drugih sredstava; i (iii) jedno ili više farmaceutskih ekscipijenasa pogodnih za parenteralno davanje. U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije dalje sadrže: (iv) efikasnu količinu trećeg sredstva.

[0314] Oblici u kojima opisane farmaceutske kompozicije mogu biti pripojene za davanje injektiranjem uključuju vodene ili uljane suspenzije, ili emulzije, sa susamovim uljem, kukuruznim uljem, uljem semena pamuka, ili uljem kikirikija, kao i eliksirima, manitolom, dekstrozom, ili sterilnim vodenim rastvorom, i sličnim farmaceutskim nosačima. Vodeni rastvori u fiziološkom rastvoru se takođe obično koriste za injektiranje. Takođe mogu da se koriste etanol, glicerol, propilen glikol, tečni polietilen glikol, benzil alkohol, i slično (i njihove pogodne smeše), derivati ciklodekstrina, natrijum hlorid, tragakant guma, puferi, i biljna ulja.

[0315] Vodeni rastvori u fiziološkom rastvoru se takođe obično koriste za injektiranje. Takođe mogu da se koriste etanol, glicerol, propilen glikol, tečni polietilen glikol, i slično (i njihove pogodne smeše), derivati ciklodekstrina, i biljna ulja. Odgovarajuća fluidnost može da se održava, na primer,upotrebom prevlake, kao što je lecitin, za održavanje potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata. Sprečavanje dejstva mikroorganizama može se ostvariti različitim antibakterijskim i antifungicidnim sredstvima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, timerozalom, i slično.

[0316] U nekim izvođenjima, aktivni sastojak može takođe da se daje injektiranjem kao kompozicija sa pogodnim nosačima uključujući fiziološki rastvor, dekstrozu, ili vodu, ili sa ciklodekstrinom (npr., Captisol), solubilizacijom korastvarača (npr., propilen glikol) ili micelarnom solubilizacijom (npr., Tween 80).

[0317] Sterilni injektabilni rastvori se pripremaju spajanjem jedinjenja kao što je ovde opisano u potrebnoj količini u odgovarajućem rastvaraču sa raznim drugim sastojcima kao što je gore navedeno, kao što je pogodno, nakon čega sledi sterilizacija filtriranjem. Uopšteno, disperzije se pripremaju spajanjem raznih sterilisanih aktivnih sastojaka u sterilni nosač koji sadrži osnovnu disperzionu sredinu i odgovarajuće druge sastojke od onih nabrojanih iznad. U slučaju sterilnih praškova fza pripremanje sterilnih injektabilnih rastvora, određeni postupci pripremanja su tehnike sušenja u vakuumu i sušenja zamrzavanjem koje daju prah aktivni sastojka plus bilo koji dodatni sastojak iz prethodno sterilno proceđenog njihovog rastvora.

[0318] Sterilni preparat za injektiranje može takođe biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksirana ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili sredina za suspendovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje blago fiksirano ulje, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze upotrebu u pripremanju injekcija.

[0319] Formulacije koje se mogu injektirati, mogu se sterilisati, na primer, ceđenjem korz filter za zadržavanje bakterija, ili spajanjem sredstava za sterilizaciju u obliku čvrstih sterilnih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugojr sterilnoj injektabilnoj sredini pre upotrebe. Injektabilne kompozicije mogu da sadrže od oko 0,1 do oko 5% mas./mas. jedinjenje kao što je ovde opisano.

1C. Formulacije za topikalnu primenu

[0320] U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za topikalnu (npr., transdermalnu) primenu koje sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano, i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa pogodnih za topikalnonu primenu. U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za topikalno davanje koje sadrže: (i) efikasnu količinu opisanog jedinjenja; opciono (ii) efikasnu količinu jednog ili više drugih sredstava; i (iii) jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa pogodnih za topikalno davanje. U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije dalje sadrže: (iv) efikasnu količinu trećeg sredstva.

[0321] Farmaceutske kompozicije koje su ovde date mogu biti pripremljene u preparate u čvrstim, polu čvrstim, ili tečnim oblicima pogodnim za lokalno ili topikalno davanje, kao što su gelovi, želei rastvorljivi u vodi, tečne masti, kreme, losioni, suspenzije, pene, prahovi, suspenzije, masti, rastvori, ulja, paste, supozitorije, sprejevi, emulzije, fiziološki rastvori, rastvori na bazi dimetilsulfoksida (DMSO). Uopšteno, nosači sa većom gustinom su sposobni da obezbede područje sa produženom izloženošću aktivnim sastojcima. Nasuprot tome, formulacija rastvora može omogućiti trenutno izlaganje aktivnog sastojka odabranoj oblasti. Na primer, formulacija masti može da ima ili parafinsku osnovu ili osnovu koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojak može biti formulisan u kremu sa osnovom kreme ulje-u-voda. Vodena faza osnove za kremu može uključivati, na primer, najmanje oko 30% mas./mas. polihidroksilnog alkohola kao što je propilen glikol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glicerol, polietilen glikol i njihove smeše.

[0322] Farmaceutske kompozicije takođe mogu da sadrže pogodne čvrste ili gel faze nosača ili ekscipijenasa, koji su jedinjenja koja omogućavaju povećanu penetraciju, ili pomažu u isporuci, terapeutskih molekula kroz stratum corneum barijeru propustljivosti kože. Postoji mnogo ovih molekula za povećanje penetracije poznatih onima koji su obučeni u oblasti topikalne formulacije. Primeri of takvih nosača i ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, humektante (npr., urea), glikole (npr., propilen glikol), alkohole (npr., etanol), masne kiseline (npr., oleinska kiselina), surfaktante (npr., izopropil miristat i natrijum lauril sulfat), pirolidone, glicerol monolaurat, sulfokside, terpene (npr., mentol), amine, amide, alkane, alkanole, vodu, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, razne šećere, skrobove, derivate celuloze, želatin, i polimere kao što su polietilen glikoli.

[0323] Drugi primer za formulaciju za upotrebu u opisanim postupcima koristi sredstvo za transdermalnu isporuku ("flasteri"). Takvi transdermalni flasteri se mogu koristiti da obezbede neprekidno ili diskontinuirano ulvanje jedinjenja kako je ovde obezbeđeno u kontrolisanim količinama, bilo sa ili bez drugog sredstva. Flaster može biti bilo tip sa rezervoarom i poroznom membranom ili od vrste čvrstog matriksa. U svakom slučaju, aktivno sredstvo se može neprekidno isporučivati iz rezervoara ili mikrokapsula kroz membranu u propusni adheziv aktivnog sredstva, koji je u kontaktu sa kožom ili sluzokožom primaoca. Ako se aktivno sredstvo apsorbuje kroz kožu, primaocu se može dati kontrolisani i unapred određeni protok aktivnog sredstva. U slučaju mikrokapsula, sredstvo za kapsuliranje može takođe funkcionisati kao membrana.

[0324] Konstrukcija i upotreba transdermalnih flastera za isporuku farmaceutskih sredstava je dobro poznata u tehnici. Videti, npr., U.S. Pat. br. 5,023,252, 4,992,445 i 5,001,139. Takvi flasteri mogu biti napravkljeni za neprekidno, pulsirjuće, ili po potrebi dostavljanje farmaceutskih sredstava.

[0325] Pogodni uređaji za upotrebu u isporuci intradermalnih farmaceutski prihvatljivih kompozicija kao što je ovde opisano, uključuju uređaje sa kratkim iglama kao što su oni opisani u U.S.Pat. br.

4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; i 5,417,662. Intradermalne kompozicije mogu biti davane pomoću uređaja koji ograničavaju efektivnu dužinu prodiranja igle u kožu, kao što su one opisane u PCT objavi WO 99/34850 i njihovim funkcionalnim ekvivalentima. Pogodni su mlazni injekcioni uređaji koji isporučuju tečne vakcine u kožu preko injektora za tečnost i/ili preko igle koja probija stratum corneum i proizvodi mlaz koji dostiže kožu. Mlazni injekcioni uređaji su opisani, na primer, u U.S. Pat. br. 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; i PCT objavama WO97/37705 i WO 97/13537. Pogodni su uređaji za isporuku balističkog praha/čestica koji koriste komprimovani gas za ubrzanje vakcine u obliku praha kroz spoljašnje slojeve kože do dermisa. Alternativno ili dodatno, uobičajeni špricevi se mogu koristiti u klasičnom mantou postupku intradermalnog davanja.

[0326] Formulacije za topikalno davanje mogu, na primer, da sadrže od oko 1% do oko 10% (mas./mas.) opisanog jedinjenja, mada koncentracija jedinjenja formule I može biti visoka kao granica rastvorljivosti jedinjenja u rastvaraču. U nekim izvođenjima, formulacije za topikalno davanje mogu, na primer, da uključuju od oko 0,001% do oko 10% (mas./mas.) jedinjenja, oko 1% do oko 9% (mas./mas.) jedinjenja, kao što je od oko 1% do oko 8% (mas./mas.), dalje kao što je od oko 1% do oko 7% (mas./mas.), dalje kao što je od oko 1% do oko 6% (mas./mas.), dalje kao što je od oko 1% do oko 5% (mas./mas.), dalje kao što je od oko 1% do oko 4% (mas./mas.), dalje kao što je od oko 1% do oko 3% (mas./mas.), dalje kao što je od oko 1% do oko 2% (mas./mas.), i dalje kao što je od oko 0,1% do oko 1% (mas./mas.) jedinjenja. U nekim izvođenjima, topikalna formulacija uključuje oko 0,1 mg do oko 150 mg koja se daje jedan do četiri, kao što je jedan ili dva puta dnevno. Formulacije za topikalno davanje mogu dalje da sadrže jedan ili više dodatnih farmaceutski prihvatljiv ekscipijenasa kao što je ovde opisano.

1D. Formulacije za inhalaciono davanje

[0327] U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za inhalaciono davanje koje sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano, i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa pogodnih za topikalno davanje. U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za inhalaciono davanje koje sadrže: (i) efikasnu količinu opisanog jedinjenja; opciono (ii) efikasnu količinu jednog ili više drugih sredstava; i (iii) jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa pogodnih za inhalaciono davanje. U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije dalje sadrže: (iv) efikasnu količinu trećeg sredstva.

[0328] Farmaceutske kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim smešama i praškovima. Tečne ili čvrste farmaceutske kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je ovde napisano. Na primer, pogodni ekscipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na, fiziološki rastvor, benzil alkohol i fluorougljenike. U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije se daju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Farmaceutske kompozicije u farmaceutski prihvatljivim rastvaračima mogu biti nebulizovane upotrebom inertnih gasova. Nebulizovani rastvori se mogu inhalirati direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može prikačiti za masku za lice za inhalaciju, ili mašinu za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Rastvori, suspenzije, ili praškovi farmaceutskih kompozicija mogu da se daju, npr., oralno ili nazalno, iz uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.

1E. Formulacije za okularno davanje

[0329] U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za očno davanje koje sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano, i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa pogodnih za očno davanje. Farmaceutske kompozicije pogodne za okularno davanje mogu biti predstavljene kao odvojeni dozni oblici, kao što su kapi ili sprejevi koji sadrže prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, rastvor, ili suspenziju u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, emulziju ulje-u-vodi, ili tečnu emulziju voda-u-ulju. Drugi oblici primene uključuju intraokularnu injekciju, intravitrealnu injekciju, topikalno, ili koršćenjem uređaja za eluiranje leka, microkapsule, implanta, ili mikrofluidnog uređaja. U nekim slučajevima, jedinjenja kao što je ovde opisano se daju sa nosačem ili ekscipijensom koji povećava intraokularno prodiranje jedinjenja kao što je emulzija ulja i vode emulsion sa koloidnim česticama koje imaju uljasto jezgro okruženo međufaznim filmom. Smatra se da se mogu koristiti svi lokalni putevi do oka, uključujući topikalno, subkonjunktivno, periokularno, retrobulbarno, subtenonsko, intrakameral, intravitrealno, intraokularno, subretinalno, jukstaskleralno i suprahoroidalno davanje. Sistemsko ili parenteralno davanje može biti izvodljivo uključujući, ali nije ograničeno na, intravensku, subkutanu, i oralnu isporuku. Primer postupka davanja će biti intravitrealna ili subtenonska injekcija rastvora ili suspenzija, ili intravitrealno ili subtenonsko postavljanje bioerodibilnih ili nebioerodibilnih uređaja, ili topikalno ocularnim davanjem rastvora ili suspenzija, ili posteriornom jukstaskleralnim davanjem formulacije gela ili kreme.

[0330] Kapi za oči mogu se pripremiti rastvaranjem aktivnog sastojka u sterilnom vodenom rastvoru kao što je fiziološki rastvor, rastvor za puferovanje, itd., ili kombinovanjem praškastih kompozicija za rastvaranje pre upotrebe. Mogu biti izabrani drugi nosači, kao što je poznato u stanju tehnike, uključujući, ali nije ograničeno na: rastvor sa balansom soli, fiziološki rastvor, polietri rastvorni u vodi kao što je polietien glikol, polivinili, kao što je polivinil alkohol i povidon, derivati celuloze kao što je metil-celuloza i hidroksipropil metilceluloza, derivati nafte kao što je mineralno ulje i beli vazelin, životinjske masti kao što je lanolin, polimeri akrilne kiseline kao što je karboksipolimetilen gel, biljne masti kao što je ulje kikirikija i ppolisaharidi kao što su dekstrani, i glikozaminoglikani kao što je natrijum hijaluronat. U nekim izvođenjima, mogu se dodati aditivi koji se obično koriste u kapima za oči. Takvi aditivi uključuju sredstva za izotonizaciju (npr., natrijum hlorid, itd.), sredstva za puferovanje (npr., bornu kiselinu, natrijum monohidrogen fosfat, natrijum dihidrogen fosfat, itd.), konzervanse (npr., benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, hlorobutanol, itd.), zgušnjivače (npr., saharide kao što je laktoza, manitol, maltosa, itd.; npr., hijaluronsku kiselinu ili njene soli kao što je natrijum hijaluronat, kalijum hijaluronat, itd.; npr., mukopolisaharide kao što je hondritin sulfat, itd.; npr., natrijum poliakrilate, karboksivinil polimer, umrežene poliakrilate, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, metil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksietil celulozu, karboksimetil celulozu, hidroksipropil celulozu ili druga sredstva poznata stručnjacima iz ove oblasti).

[0331] U nekim slučajevima, koloidne čestice uključuju najmanje jedno katjonsko sredstvo i najmanje jedan nejonski surfaktant kao što je poloksamer, tiloksapol, polisorbat, polioksietilen derivati ricinusovog ulja, sorbitan estar, ili polioksil stearat. U nekim slučajevima, katjonsko sredstvomože da bude izabrano od alkilamina, tercijarnog alkil amina, kvaternarnog amonijum jedinjenja, katjonski lipid, amino alkohol, biguanidinska so, katjonsko jedinjenje ili njihova smeša. U nekim slučajevima, katjonsko sredstvo može biti biguanidinska so kao što je hlorheksidin, poliaminopropil biguanidin, fenformin, alkilbiguanidin, ili njihove smeše. U nekim slučajevima, kvaternarno amonijum jedinjenje može biti benzalkonijum halogenid, lauralkonijum halogenid, cetrimid, heksadeciltrimetilamonijum halogenid, tetradeciltrimetilamonijum halogenid, dodeciltrimetilamonijum halogenid, cetrimonijum halogenid, benzetonijum halogenid, behenalkonijum halogenid, cetalkonijum halogenid, cetetildimonijum halogenid, cetilpiridinijum halogenid, benzododecinijum halogenid, hiorallil metenamin halogenid, rniristilalkonijum halogenid, stearalkonijum halogenid ili smeša dva ili više njih. U nekim slučajevima, katjonsko sredstvo može biti benzalkonijum hlorid, lauralkonijum hlorid, benzododecinijum bromid, benzetenijum hlorid, heksadeciltrimetilamonijum bromid, tetradeciltrimetilamonijum bromid, dodeciltrimetilamonijum bromid ili smeša dva ili više njih. U nekim slučajevima, uljana faza može biti mineralno ulje i lako mineral ulje, trigliceride srednjeg lanca (MCT), kokosovo ulje; hidrogenizovano ulje koje sadrži hidrogenizovano ulje semena pamuka, hidrogenizovano palmino ulje, hidrogenizovano ricinusovo ulje ili hidrogenizovano sojino ulje; derivate polioksietilen hidrogenizovanog ricinusovog ulja koji sadrže poluoksil-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksil-60 hidrogenizovano ricinusovo ulje ili polioksil-100 hidrogenizovano ricinusovo ulje.

[0332] U nekim izvođenjima, količina jedinjenja kao što je ovde opisano u formulaciji može biti oko 0,5% do oko 20%, 0,5% do oko 10%, ili oko 1,5% mas./mas.

1F. Formulacije za davanje kontrolisanim oslobađanjem

[0333] U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za davanje kontrolisanim oslobađanjem, koje sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano, i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa pogodnih za davanje kontrolisanim oslobađanjem. U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za davanje kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže: (i) efikasnu količinu opisanog jedinjenja; opciono (ii) efikasnu količinu jednog ili više drugih sredstava; i (iii) jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa pogodnih za davanje kontrolisanim oslobađanjem. U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije dalje sadrže: (iv) efikasnu količinu trećeg sredstva.

[0334] Aktivna sredstva kao što su jedinjenja koja su ovde obezbeđena, mogu se davati pomoću sredstava za kontrolisano oslobađanje ili pomoću uređaja za isporuku koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u U.S. Pat. br.

3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; i 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 6,699,500. Takvi dozni oblici mogu biti upotrebljeni da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje jednog ili više aktivnih sredstava upotrebom, na primer, hidropropilmetil celuloze, drugih polimernih matriksa, gelova, permeabilnih membrana, osmotskih sistema, višeslojnih prevlaka, mikročestica, lipozoma, mikrosfera, ili njihovom kombinacijom da obezbede željeni profil oslobađanja u različitim proporcijama. Pogodne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem koje su poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući one kao što je ovde opisano, mogu se lako izabrati za upotrebu sa ovde datim aktivnim sredstvima. Prema tome, obezbeđene farmaceutske kompozicije obuhvataju pojedinačne dozne oblike pogodne za oralno davanje kao što su, ali nije ograničeno na, tablete, kapsule, gelkapsule, i kaplete koje su prilagođene za kontrolisano oslobađanje.

[0335] Svi farmaceutski proizvodi sa kontrolisanim oslobađanjem imaju zajedničko poboljšanje terapije lekovima u odnosu na one koji se postižu njihovim nekontrolisaniom ekvivalentima. U nekim izvođenjima, upotreba preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u medicinskom tretmanu može biti označena sa minimumom supstance leka koja se koristi za lečenje ili kontrolu bolesti, poremećaja, ili stanja u minimalnom vremenskom periodu. Prednosti formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju produženu aktivnost leka, smanjenu učestalost doziranja, i povećanu usaglašenost subjekta. Dodatno, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu se koristiti da utiču na vreme početka dejstvaili drugih karakteristika, kao što su nivoi leka u krvi, i tako mogu da utiču na pojavu neželjenih efekata.

[0336] U nekim izvođenjima, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem su označene da inicijalno oslobode količinu jedinjenja kao što je ovde opisano, što brzo proizvodi željeni terapeutski efekat, i postepeno i neprekidno oslobađa druge količine jedinjenja da bi se održao ovaj nivo terapeutskog ili profilaktičkog efekta tokom produženog vremenskog perioda. Da bi se održao ovaj konstantni nivo jedinjenjau telu, jedinjenje se treba osloboditi iz doznog oblika brzinom koja će zameniti količinu leka koji se metaboliše i izlučuje iz tela. Kontrolisano oslobađanje aktivnog sredstva može biti stimulisano različitim uslovima uključujući, ali nije ograničeno na, pH, temperaturu, enzime, vodu, ili druge fiziološke uslove ili jedinjenja.

[0337] U određenim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može se davati pomoću intravenske infuzije, implantabilne osmotske pumpe, transdermalnog flastera, lipozoma, ili drugih načina primene. U jednom izvođenju, može se koristiti pumpa (videti, Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng.

14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Sandek et al., N. Engl. J. Med.321:574 (1989)). U još jednom izvođenju, mogu se koristiti polimerni materijali. U još jednom izvođenju, sistem sa kontrolisanim oslobađanjem može biti može biti postavljen u subjekta na odgovarajućem mestu koje određuje vešt praktičar, tj., zahteva samo deo sistemske doze (videti, npr., Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 115-138 (vol. 2, 1984). Drugi sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem su diskutovani u pregledu od Langer, Science 249:1527-1533 (1990). Jedno ili više aktivnnih sredstava može biti dispergovano u čvrstoj unutrašnjoj matrici, npr., polimetilmetakrilat, polibutilmethakrilat, plastificiran ili neplastificiran polivinilhlorid, plastificiran nilon, plastificiran polietilentereftalat, prirodna guma, poliizopren, poliizobutilen, polibutadien, polietilen, etilenvinilacetat kopolimeri, silikonske gume, polidimetilsiloksani, silikon karbonat kopolimeri, hidrofilni polimeri kao što su hidrogelovi estara akrilne i metakrillne kiseline, kolagen, umrežen polivinilalkohol i umrežen delimično hidrolizovan polivinil acetat, koji je okružen spoljašnjom polimernom membranom, npr., polietilen, polipropilen, etilen/propilen kopolimeri, etilen/etil akrilat kopolimeri, etilen/vinilacetat kopolimeri, silikonske gume, polidimetil siloksani, neoprenske gume, hlorovani polietilen, polivinilhlorid, vinilhlorid kopolimeri sa vinil acetatom, viniliden hlorid, etilen i propilen, jonomer polietilen tereftalat, butil gume epihlorohidrin gume, etilen/vinil alkohol kopolimer, etilen/vinil acetat/vinil alkohol terpolimer, i etilen/viniloksietanol kopolimer, koji je nerastvorljiv u telesnim tečnostima. Jedno ili više aktivnih sredstava zatim difunduje kroz spoljašnju polimernu membranu u koraku kontrolisanja brzine oslobađanja. Procenat aktivnog sredstva u takvim parenteralnim kompozicijama može zavisiti od njegove specifične prirode, kao i od potreba subjekta.

2. Doziranje

[0338] Jedinjenje koje je ovde opisano može biti isporučeno u obliku farmaceutski prihvatljivih kompozicija koje obuhvataju terapeutski efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja kao što je ovde opisano i/ili jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava kao što je hemoterapeutsko, formulisano zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. U nekim izvođenjima, samo jedinjenje koje je ovde obezbeđeno bez dodatnog terapeutskog sredstva može biti uključeno u dozni oblik. U nekim slučajevima, jedinjenje koje je ovde opisano i dodatno terapeutsko sredstvo se daju u odvojenim farmaceutskim kompozicijama i mogu (npr., zbog različitih fizičkih i/ili hemijskih karakteristika) biti davane različitim putevima (npr., jedan terapeutik može biti davan oralno, dok drugi može biti davan intravenski). U drugim slučajevima, jedinjenje kao što je ovde opisano i dodatrno terapeutsko sredstvo mogu biti davani odvojeno, ali preko istog puta (npr., oba oralno ili oba intravenski). U još nekim slučajevima, jedinjenje kao što je ovde opisano i dodatno terapeutsko sredstvo mogu biti davani u istoj farmaceutskoj kompoziciji.

[0339] Izabrani nivo doze će zavisiti od raznih faktora uključujući, na primer, aktivnost određenog korišćenog jedinjenja, ozbiljnost stanja, put davanja, vreme davanja, brzinu izlučivanja ili metabolizam određenog jedinjenja jedinjenje koje se koristi, brzina i obim apsorpcije, trajanje tretmana, davanje drugih lekova, jedinjenja i/ili materijali koji se koriste u kombinaciji sa određenim upotrbljenim jedinjenjm, starost, pol, masa, stanje, opšte zdravstveno stanje i prethodna medicinska istorija pacijenta koji se leči, i slični faktori koji su dobro poznati u medicinskoj nauci.

[0340] Nivo doze takođe može biti izveden pomoću in vitro ili in vivo testova koji se mogu opciono koristiti da pomognu pronalaženje optimalnih opsega doziranja. Grubi vodič za efikasne doze može se ekstrapolirati iz krivih doza-odgovor izvedenih iz in vitro ili životinjskih modela test sistema.

[0341] Uopšteno, pogodna dnevna doza jedinjenja koje je ovde opisano i/ili hemoterapeutika biće ona količina jedinjenja koje, u nekim izvođenjima, može biti najniža doza efikasna da proizvede terapeutski efekat. Takva efikasna doza će uopšteno zavisiti od gore opisanih faktora. Uopšteno, doze jedinjenja koje su ovde opisane za pacijenta, kada se koriste za naznačene efekte, biće u opsegu od oko 0,0001 mg do oko 100 mg na dan, ili oko 0,001 mg do oko 100 mg na dan, ili oko 0,01 mg do oko 100 mg na dan, ili oko 0,1 mg do oko 100 mg na dan,ili oko 0,1 mg do oko 125 mg na dan, ili oko 0,0001 mg do oko 500 mg na dan, ili oko 0,001 mg do oko 500 mg na dan, ili oko 0,01 mg do oko 1000 mg na dan, ili oko 0,01 mg do oko 500 mg na dan, ili oko 0,1 mg do oko 500 mg na dan, ili oko 1 mg do oko 25 mg na dan, ili oko 1 mg do oko 50 mg na dan, ili oko 5 mg do oko 40 mg na dan. Primer doze može biti oko 10 do oko 30 mg na dan. U nekim izvođenjima, za čoveka od 70 kg, pogodna doza bila bi oko 0,05 do oko 7 g/dan, kao što je oko 0.05 do oko 2 g/dan. Stvarni nivoi doziranja aktivnih sastojaka u farmaceutskim kompozicijama kako je ovde opisano, mogu da variraju tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasna da se postigne željeni terapeutski odgovor za određenog pacijenta, kompozicija, i način davanja, bez da bude toksičan za pacijenta. U nekim slučajevima, nivoi doza ispod donje granice gore navedenog opsega mogu biti mogu biti više nego dovoljni, dok u drugim slučajevima još veće doze mogu biti upotrebljene bez izazivanja bilo kakvih štetnih sporednih efekata, npr., deljenjem takvih većih doza na nekoliko malih doza za davanje tokom dana.

[0342] U nekim izvođenjima, jedinjenja se mogu davati dnevno, svaki drugi dan, tri puta nedeljno, dva puta nedeljno, nedeljno, dvonedeljno, ili drugim naizmeničnim rasporedom. Raspored doziranja može uključivati "odmor od leka," tj., lek se može primeniti dve nedelje, jedna nedelja pauze, ili tri nedelje davanja, jedna nedelja davanja, ili četiri nedelje davanja, jedna nedelja pauze, itd., ili neprekidno, bez odmora. Jedinjenja se mogu davati oralno, rektalno, parenteralno, intravenski, intraperitonealno, topikalno, transdermalno, intramuskularno, subkutano, intracisternalno, intravaginalno, intranazalno, sublingvalno, bukalno, ili bilo kojim drugim putem.

[0343] U nekim izvođenjima, jedinjenje kako je ovde obezbeđeno, može se davati u višestrukim dozama. Doziranje može biti oko jednom, dvaput, tri puta, četiri puta, pet puta, šest puta, ili više od šest puta na dan na dan. Doziranje može biti oko jednom mesečno, oko jednom svake dve nedelje, jednom nedeljno, ili jednom svaki drugi dan. U još jednom izvođenju, jedinjenje kao što je ovde opisano i drugo sredstvo se daju zajedno oko jednom na dan do oko 6 putan na dan. Na primer, jedinjenje može se davati jednom ili više puta na dan na nedeljoj osnovi (npr., svakog ponedeljka) neodređeno ili za period od nedelja, npr., 4 -10 nedelja. Alternativno, on se može davati dnevno za period od nekog broja dana (npr., 2 -10 dana) nakon čega sledi period dana (npr., 1 -30 dana) bez davanja jedinjenja, sa tim ciklusom koji se ponavlja neograničeno ili za dati broj ponavljanja, npr., 4 -10 ciklusa. Kao primer, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno može se davati dnevno tokom 5 dana, zatim prekinuti tokom 9 dana, zatim davati tokom perioda od narednih 5 dana, zatim prekinuti tokom 9 dana, i tako dalje, ponavljajući ciklus neograničeno, ili za ukupno 4 -10 puta. U još jednom izvođenju, davanje jedinjenja kako je ovde obezbeđeno, i sredstva nastavlja se tokom manje od oko 7 dana. U još jednom izvođenju, davanje se nastavlja tokom više od oko 6, oko 10, oko 14, oko 28 dana, oko dva meseca, oko šest meseci, ili oko jedne godine. U nekim slučajevima, neprekidno doziranje može se postići i održavati koliko god je potrebno.

[0344] Davanje farmaceutskih kompozicija kao što je ovde opisano može da traje koliko je potrebno. U nekim izvođenjima, sredstvo kao što je ovde opisano, može se davati više od 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 14, ili oko 28 dana. U nekim izvođenjima, sredstvo kao što je ovde opisano, može se davati manje od od oko 28, oko 14, oko 7, oko 6, oko 5, oko 4, oko 3, oko 2, ili oko 1 dan. U nekim izvođenjima, sredstvo kao što je ovde opisano, može se davati hronično na neprekidnoj osnovi, npr., za lečenje hroničnih efekata.

[0345] Pošto jedinjenja koja su ovde opisana mogu da se daju u kombinaciji sa drugim tretmanima (kao što su dodatni hemoterapeutici, zračenje ili hirurgija), doze svakog sredstva ili terapije mogu biti niže od odgovarajućih doza za terapiju sa jednim sredstvom. Doza za terapiju sa jednim sredstvom može da se kreće od, na primer, oko 0,0001 do oko 200 mg, ili oko 0,001 do oko 100 mg, ili oko 0,01 do oko 100 mg, ili oko 0,1 do oko 100 mg, ili oko 1 do oko 50 mg po kilogramu telesne težine na dan.

[0346] Kada se jedinjenje koje je ovde obezbeđeno daje u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži jedno ili više sredstava, i jedno ili više sredstava ima kraći poluživot od jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, jedinični dozni oblici sredst(a)va i jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, mogu se prilagoditi.

3. Kitovi

[0347] U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđeni kitovi. Kitovi mogu da uključuju jedinjenje ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde napisano, u pogodnom pakovanju, i pisanim materijal koji može da sadrži uputstva za upotrebu, diskusiju o kliničkim studijama, popis neželjenih efekata, i slično. Kitovi su veoma pogodni za isporuku čvrstih oralnih doznih oblika kao što su tablete ili kapsule. Takvi kitovi mogu takođe da uključuju informacije, kao što su referentno iz naučne literature, materijali za ubacivanje u pakete, rezultati kliničkih ispitivanja, i/ili njihovi kratki pregledi i slično, koji ukazuju ili utvrđuju aktivnosti i/ili prednosti farmaceutske kompozicije, i/ili koji opisuju doziranje, davanje, sporedne efekte, interakcije sa lekom, ili druge informacije koje su korisne za zdrastvene radnike. Takve informacije mogu se zasnivati na rezultatima raznih studija, na primer, studijama na eksperimentalnim životinjama koje uključuju in vivo modele i studijama zasnovanim na kliničkim ispitivanjima kod ljudi.

[0348] U nekim izvođenjima, kompletom može biti obezbeđena memorijska pomoć, npr., u obliku brojeva pored tableta ili kapsula, brojevi odgovaraju danima režima u kojima se tako naznačene tablete ili kapsule trebaju progutati. Drugi primer takve memorijske pomoći može biti kalendar štampan na kartici, npr., kao što sledi "prva nedelja, ponedeljak, utorak,... itd .... druga nedelja, ponedeljak, utorak,... "itd. Ostale varijacije memorijskih pomoći će biti očigledne. "Dnevna doza" može biti jedna tableta ili kapsula ili nekoliko tableta ili kapsula koje se uzimaju na dati dan.

[0349] Komplet dalje može da sadrži drugo sredstvo. U nekim izvođenjima, jedinjenje kao što je ovde opisano, i sredstvo se obezbeđuju kao odvojene farmaceutske kompozicije u odvojenim kontejnerima unutar kita. U nekim izvođenjima, jedinjenje kao što je ovde opisano, i sredstvo se obezbeđuju kao jedna farmaceutska kompozicija unutar kontejnera u kitu. Pogodno pakovanje i dodatne stvari za upotrebu (npr., merna posuda za tečne preparate, folijsko omotavanje da bi se minimizovalo izlaganje vazduhu, i slično) poznati su u tehnici i mogu biti uključeni u kit. U drugim izvođenjima, kitovi mogu dalje da sadrže uređaje koji se koriste za davanje aktivnih sredstava. Primeri takvih uređaja uključuju, ali nisu ograničeni na, špriceve, vreće za kapanje, flastere, i inhalatore.

Kitovi kao što je ovde opisano, mogu se obezbediti, prodati i/ili promovisati zdravstvenim radnicima, uključujući lekare, sestre, farmaceute, službenike sa formularima, i slično. Kitovi takođe mogu, u nekim izvođenjima, da se prodaju direktno potrošaču.

[0350] Primer takvog kita je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji pakovanja i široko se koriste za pakovanje pharmaceutskih jediničnih doznih oblika (tablete, kapsule, i slično). Blister se obično sastoje od lista relativno krutog materijala prekrivenog folijom poželjno od prozirnog plastičnog materijala. Tokom procesa pakovanja, u plastičnoj foliji se obrazuju udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje se pakuju. Dalje, tablete ili kapsule se stavljaju u udubljenja i list relativno krutog materijala se spoji sa plastičnom folijom preko strane koja je suprotna od strane na kojoj su napravljena udubljenja. Kao rezultat, tablete ili kapsule suzapečaćene u udubljenjima između plastične folije i lista. Čvrstoća lista je takva da se tablete ili kapsule mogu ukloniti iz blister pakovanja ručno, primenom pritiska na udubljenja pri čemu nastaje otvor u listu na mestu udubljenja. Tableta ili kapsula se zatim može uzeti preko navedenog otvora.

[0351] Kitovi mogu dalje da sadrže farmaceutski prihvatljive nosače koji se mogu koristiti za davanje jednog ili više aktivnih sredstava. Na primer, ako je aktivno sredstvo obezbeđeno u čvrstom obliku koji se mora rekonstituisati za parenteralno davanje, kit može da sadrži zapečaćenu posudu pogodnog nosača u kome aktivno sredstvo može da se rastvori da nastane sterilni rastvor bez čestica koji je pogodan za parenteralno davanje. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju, ali nisu ograničeni na: vodu za injekciju USP; vodene nosače kao što su, ali nije ograničeno na, injekciju natrijum hlorida, Ringerovu injekciju, injekciju dekstroze, injekciju dekstroze i natrijum hlorida, i laktatiranu Ringerovu injekciju; nosače koji se mešaju sa vodom kao što je, ali nije ograničeno na, etil alkohol, polietilen glikol, i polipropilen glikol; i nevodene nosače kao što je, ali nije ograničeno na, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat, i benzl benzoat.

[0352] Ovaj pronalazak dalje obuhvata anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozne oblice koji sadrže aktivni sastojak, jer voda može olakšati degradaciju nekih jedinjenja. Na primer, voda može biti dodata (npr., oko 5%) u farmaceutskoj tehnici kao sredstvo za simulaciju dugotrajnog skladištenja da bi se odredile karakteristike kao što su rok trajanja ili stabilnost formulacija tokom vremena. Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici mogu se pripremiti upotrebom anhidrovanih sastojaka ili sastojaka koji sadrže malo vlage i uslova niske vlage ili niske vlažnosti. Na primer, farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže laktozu mogu biti anhidrovani ako se očekuje značajan kontakt sa vlagom i/ili vlažnošću tokom proizvodnje, pakovanja, i/ili skladištenja. Anhidrovana farmaceutska kompozicija može se pripremiti i uskladištiti tako da se održava njena anhidrovana priroda. Shodno tome, anhidrovane farmaceutske kompozicij se mogu pakovati koristeći materijale za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da se mogu uključiti u odgovarajuće napravljene kitove. Primeri pogodnog pakovanja uključuju, ali nisu ograničeni na, hermetički zatvorene folije, plastične ili slične, kontejnere za jediničnu dozu, blister pakovanja, i pakovanja sa trakama.

Terapeutski postupci

[0353] Kako se ovde koristi, "mutantnim EGFR-posredovani poremećajr" se odnosi na bolest ili stanje koje uključuje aberantni EGFR-posredovani signalni put povezan sa EGFR koji ima jednu ili više mutacija u bilo kom od njegovih egzona i uključuje jednu ili više mutacija u domenu egzona 20. U jednom izvođenju, mutantni EGFR ima jednu ili više mutacija u domenu egzona 20. U još jednom izvođenju, mutantnim EGFR-posredovani poremećaj može biti povezan sa EGFR koji ima jednu ili više mutacija u domenu egzona 20.

[0354] Kako se ovde koristi, "mutantnim HER2-posredovani poremećaj" se odnosi na bolest ili stanje koje uključuje aberantni HER2-posredovani signalni put povezan sa EGFR koji ima jednu ili više mutacija u bilo kom od njegovih egzona i uključuje jednu ili više mutacija u domenu egzona 20. U jednom izvođenju, mutantni HER2 ima jednu ili više mutacija u domenu egzona 20. U još jednom izvođenju, mutantni HER2 ima jednu ili više mutacija u domenu egzona 20. U još jednom izvođenju, mutantnim HER2- posredovani poremećaj može biti povezan sa HER2 koji ima jednu ili više mutacija u domenu egzona 20.

[0355] U nekim izvođenjima, jedinjenje prema pronalasku je obezbeđeno za upotrebu u postupku inhibiranja mutantne EGFR aktivnosti dovođenjem u dodir mutantnog EGFR sa efektivnom količinom jedinjenja, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog oblika (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde obezbeđena, u nekim slučajevima u rastvoru, da inhibira aktivnost kinaza mutantnog EGFR. U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku su obezbeđena za upotrebu u postupcima inhibiranja ativnosti mutantnog EGFR dovođenjem u kontakt ćeliju, tkivo, ili organ koji eksprimuje mutantni EGFR sa jedinjenjem koje je ovde obezbeđeno. U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku su obezbeđena za upotrebu u postupcima inhibiranja aktivnosti mutantnog EGFR u subjektu (uključujući sisare kao što su ljudi) davanjem subjektu efikasne količina jedinjenja kao što je ovde obezbeđeno, da inhibira ili smanji aktivnost mutantnog EGFR u subjektu. U nekim izvođenjima, aktivnost kinaza može biti inhibirana (npr., smanjena) za više od oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, ili oko 90% kada je u dodiru sa jedinjenjem koje je ovde obezbeđeno u poređenju sa aktivnošću kinase bez takvog kontakta. U nekim izvođenjima, kinasa može biti egzon 20 mutantnog EGFR. Na primer, mutantni EGFR može biti egzon 20 mutantnog EGFR.

[0356] U EGFR kinazi, domen egzona 20 leži u petlji koja počinje na C- terminalnoj strani C-heliksa kinaze. (Yasuda 2012) Egzon 20 u HER2 je u sličnoj poziciji. Dok C-heliks obrazuje deo aktivnog mesta, petlja egzona 20 vrši više indirektno konformaciono kretanje kada je mutirana. Konformaciona promena utiče na C-heliks tako da se džep aktivnog mesta menja na suptilan način. Bez vezivanja za bilo koju teoriju, ova konformaciona promena može omogućiti selektivnu inhibiciju egzona 20 mutantnog EGFR i/ili egzona 20 mutantnog HER2 u odnosu na divlji tip EGFR.

[0357] U nekim izvođenjima, mutantni EGFR na egzonu 20 ima insertcijske mutacije u svom domenu egzona 20. Insercijske mutacije su dokumentovane za najmanje EGFR ostatke 762-774, sa onima koji uključuju amino kiseline A767, S768, V769, D770, P772 i H773 koji pokazuju nedostatak odgovora kada se tretiraju sa poznatim inhibitorima, kao što je gefitinib ili erlotinib. (Yasuda 2012). Drugi tipovi mutacija mogu da se pojave u domenu egzona 20, kao što je T790M "gatekeeper" tačkasta mutacija, koja leži u aktivnom mestu EGFR. T790M mutacije se mogu pojaviti u sprezi sa delecionim mutacijama kao što je DT i drugim tačkastim mutacijama kao što je LT. Opisan jedinjenja mogu imati inhibitornu aktivnost u odnosu na T790M mutirani EGFR i aktivnost protiv mutantne insercije egzona 20.

[0358] U jednom izvođenju, opisana jedinjenja pokazuju inhibitornu aktivnost prema jednom ili više insercijskih mutanata EGFR egzona 20 prikazanih u tabeli 1. Relativna učestalost je izvedena iz pregleda objavljenih kliničkih ispitivanja u kojima su EGFR mutacije kod pacijenata bile utvrđene. (Yasuda 2012).

Tabela 1

[0359] U još jednom izvođenju, ovde opisana jedinjenja pokazuju inhibitornu aktivnost prema egzonu 20 mutantnog EGFR Val769_Asp770insAlaSerVal i/ili Asp770_Asn771insAsnProGly insercijskim mutacijama. U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja pokazuju inhibitornu aktivnost prema jednom ili više egzona 20 mutantnog EGFR Asp770_Asn771insSVD, His773_Val774insNPH, i Ala763_Tyr764insFQEA (SEQ ID NO: 4) insercijskim mutacijama. Ovde obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupcima lečenja mutantnim EGFR-posredovanim poremećajima uključuju subjekte koji imaju inserciju mutacije egzona 20 kako je prikazano u tabeli 1. U drugim izvođenjima, insercijska mutacija egzona 20 može da bude izabrana od Val769_Asp770insAlaSerVal i/ili Asp770_Asn771 insAsnProGly. U drugim izvođenjima, insercijska mutacija egzona 20 može da bude izabrana od Asp770_Asn771insSVD, His773_Val774insNPH, i Ala763_Tyr764insFQEA (SEQ ID NO: 4).

[0360] U nekim izvođenjima, jedinjenje prema pronalasku je opisano za upotrebu u postupcima inhibicije aktivnosti mutantog HER2 (npr., selektivno moduliranje) dovođenjem u kontakt HER2 sa efikasnom količina jedinjenja, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog oblika (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati), ili farmaceutskom kompozicijom koako je ovde obezbeđeno, da inhibira aktivnost HER2. U nekim izvođenjima, mutantni HER2 ima jednu ili više mutacija na egzonu 20. U nekim izvođenjima, obezbeđeni su postupci za inhibiranje aktivnosti kinaza dovođenjem u dodir kinaze sa rastvorom koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja da inhibira HER2. U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku su obezbeđena za upotrebu u postupcima inhibiranja aktivnosti kinaze HER2 kontaktom sa ćelijom, tkivom, ili organom koji eksprimiraju kinazu sa jedinjenjem koje je ovde obezbeđeno. U nekim izvođenjima, jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupcima inhibiranja aktivnosti kinaze u subjektu davanjem subjektu efikasne količina jedinjenja koje je ovde obezbeđeno. U nekim izvođenjima, aktivnost kinaze može biti inhibirana (npr., smanjena) za više od oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, ili oko 90% kada je u kontaktu sa jedinjenjem koje je ovde obezbeđeno u poređenju sa aktivnošću kinaze bez takvog kontakta. U nekim izvođenjima, kinaza može biti egzon 20 mutantnog HER2. U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupcima inhibiranja aktivnosti mutantnog HER2 u subjektu (uključujući sisares kao što su ljudi) kontaktiranjem navedenog subjekta sa količinom jedinjenja kako je ovde obezbeđeno, dovoljno da inhibira ili smanji aktivnost mutantnog HER2 u navedenom subjektu. Na primer, mutantni HER2 može biti egzon 20 mutantnog HER2.

[0361] U nekim izvođenjima, egzon 20 mutantnog HER2 ima inserciju mutacije u svom domenu egzona 20 koji su dokumentovani najmanje za HER2 ostatke 770-831. (Arcila 2012; Shigematsu et. al. Cancer Res 2005;65:1642-46). U jednom izvođenju, opisana jedinjenja pokatuju inhibitornu aktivnost prema jednom ili više insercija mutacija egzona 20 HER2 prikazane u tabeli 2.

Tabela 2

[0362] U još jednom izvođenju, ovde opisana jedinjenja pokazuju inhibitornu aktivnost prema insercijskim mutacijama Ala775_Gly776insTyrValMetAla (SEQ ID NO: 5) egzona 20 mutantnog HER2. Opisan jedinjenja iz pornalaska za upotrebu u postupcima lečenja fza mutantnim HER2-posredovani poremećaj su primenjivi na one subjekte, između ostalih, koji imaju inserciju mutacije egzona 20 Ala775_Gly776insTyrValMetAla (SEQ ID NO: 5) ili drugu insercijsku mutaciju egzona 20 navedenu u tabeli 2.

[0363] U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja pokazuju inhibitornu aktivnost protiv divljih tipova receptora tirozin kinaza koji uključuju EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, i HER4/ERBB4.

[0364] U jednom izvođenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja mutantim EGFR -posredovanih poremećaja u subjektu, postupak obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutska kompozicija kako je ovde obezbeđeno. U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku poboljšanja mutantim EGFR -posredovanih poremećaja u subjektu, postupak obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutska kompozicija kako je ovde obezbeđeno. U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku inhibiranja mutantog EGFR, postupak obuhvata kontakt ćelije koja eksprimuje mutantni EGFR in vitro ili in vivo sa efikasnom količinom jedinjenja ili kompozicije kako je ovde obezbeđeno. U svim tim izovđenjima, mutant može biti, na primer, egzon 20 insercioni mutant. U drugom aspektu, u svim gore izvođenjima mutant može biti tačkasta mutacija egzona 20, opciono praćena drugom mutacijom kao što je D ili L.

[0365] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupcima lečenja mutantnim EGFR-posredovanih poremećaja, kao što je gde je mutacija insercije na egzonu 20, koja je otporna na drugo sredstvo sredstvo protiv kancera (npr., erlotinib, gefitinib, neratinib, afatinib, dakomitinib), postupak koji uključuje davanjea terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I subjektu kojem je potrebno.

[0366] Bez ograničenja određenom teorijom, EGFR koji ima jednu ili više insercija mutacija egzona 20 povezan je sa kancerom pluća (npr., nemikrocelularni karcinom pluća NSCLC, adenokarcinom pluća), kolorektalni kancer kancer pankreasa, i kanceri glave i vrata. Insercije mutacija egzona 20 su najraširenije kod NSCLC: 15% of Zapadnih Evropljana, 30% Istočnih Azijata, i 50% od nepušača. (Yasuda 2012). Kod karcinoma glave i vrata, trenutne trapije koje ciljaju mutantni EGFR uključuju cetuksimab, himerno mišije-humano IgG1 antitelo. (Chong et al. 2013). Egzon 20 mutantnog EGFR kolorektalni kancer lečen je upotrebom cetuksimaba i panitumumaba, potpuno humanizovanog IgG2 antitela. Id. Egzon 20 mutantnog EGFR kancer pankreasa lečen je sa erlotinibom. Id. EGFR koji ima T790M tačkastu mutaciju, opciono praćenu mutacijama egzona 19 D i/ili egzona 21, povezani su sa NSCLC gde je cancer razvio otpornost na jedan ili ili više drugih TKI kao što je erlotinib i gefitinib.

[0367] Bez ograničenja određenom teodijom, HER2 koji ima jednu ili više insercijskih mutacija egzona 20 povezan je sa kancerom plućar (npr., NSCLC), kancerom dojke, kancerom jajnika, kancerom materice, i kancerom želuca. (Santin et al. Int J Gynaecol Obstet 2008;102:128-31). Sadašnje terapije uključuju herceptin i pertuzamab. HER2 mutacije su prisutne u oko 2-4% NSCLC: 80-84% tih pacijenata imae YVMA inserciju mutacije egzona 20. (Arcila 2012).

[0368] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrat, solvat, izomer, i izotopski obeleženi derivati), ili farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene za upotrebu u postupcima lečenja bolesnih stanja, uključujući, ali nije ograničeno na, bolesti povezane sa jednim ili više tipova mutantnog EGFR ili mutantnog HER2. U nekim izvođenjima, otkriće se odnosi na jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja hiperproliferativnog poremećaja u subjektu koji obuhvata davanje navedenom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja, ili njihov farmaceutski prihvatljiv oblik (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, izomere, i izotopski obeležene derivate), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde obezbeđeno.

[0369] U jednom aspektu otkrića, jedinjenja i farmaceutske kompozicije ovde su opisane za proizvodnju leka za lečenje mutantog EGFR ili mutantnog HER2 poremećaja u subjektu kome je to potrbno. Takođe su obezbeđena jedinjenja i farmaceutske kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja mutantnim EGFR-posredovanih poremećaja ili mutantnim HER2-posredovanih poremećaja u subjektu kome je to potrebno. U svim gore navedenim izvođenjima, mutant može biti insercija mutacije egzona 20. U drugom aspektu, u svim gore navedenim izovđenjima mutant može biti tačkasta mutacija egzona 20, opciono praćena drugom mutacijom kao što je D ili L.

[0370] Pacijenti koji se mogu tretirati sa jedinjenjima, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim oblikom (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati), ili farmaceutskim kompozicijama kako je ovde obezbeđeno, u sklada sa postupcima koju su ovde obezbeđeni uključuju, ali nisu ograničeni na, pacijente kojima je dijagnostifikovan kancer pluća, kolorektalni kancer, kancer pankreasa i kanceri glave i vrata. U drugim izvođenjima, pacijent može biti sa dijagnostifikovanim kancerom pluća, kancerom dojke, kancerom jajnika, kancerom materice, i kancerom želuca. Efikasnost jedinjenja koje je ovde obezbeđeno u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju bolesti ili poremećaja može može se testirati korišćenjem raznih životinjskih modela poznatih u struci. Videti, npr., Yasuda 2012.

[0371] U nekim izvođenjima, simptom povezan sa bolešću ili poremećajem koje je ovde dato može biti smanjen najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili najmanje oko 95% u odnosu na kontrolni nivo. Kontrolni nivo uključuje svaku odgovarajuću kontrolu kao što je poznato u oblasti tehnike. Na primer, kontrolni nivo može biti nivo može biti nivo pre tretmana u uzorku ili tretiranom subjektu, ili može biti nivo u kontrolnoj populaciji (npr., nivo kod subjekata koji nemaju bolest ili poremećaj ili nivo u uzorcima koji potiču od subjekata koji nemaju bolest ili poremećaj). U nekim izvođenjima, smanjenje može biti statistički značajno, na primer, kao što je procenjeno korišćenjem odgovarajućeg parametarskog ili neparametarskog statističkog poređenja.

[0372] U nekim izvođenjima, jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja mutantim EGFR-posredovanih poremećaja ili mutantnim HER2-posredovanih poremećaja uključuje davanje (kao monoterapiju ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava protiv kancera, jednim ili više sredstava za ublažavanje sporednih efekata, zračenja, itd) terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je ovde opisano čoveku ili životinji kojoj je potrebno za inhibiciju, usporavanje ili obrnuti rast, razvoj ili širenje kancera, uključujući čvrste tumore ili druge oblike kancera kao što je leukemija, subjektu. Takvo davanje prikazuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje ili profilaksu bolesti posredovanih jednim ili više inhibiranih kinaza sa jednim od opisanih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika. U jednom izvođenju, mutant insercija mutacije egzona 20.

Kombinovana terapija

[0373] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupcima za kombinovane terapije u kojima se sredstvo poznato da modulira druge puteve, ili druge komponente istog puta, ili čak preklapajuće setove ciljanih enzima kotiste u kombinaciji sa jedinjenjem kako je ovde obezbeđeno, ili njegovim farmaceutski prihvatljivim oblikom (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati). U jednom aspektu, takva terapija uključuje, ali nije ograničena na, kombinaciju predmetnog jedinjenje sa hemoterapeutskim sredstvima, terapeutskim antitelima, i tretmanom zračenja, da bi se obezbedio sinergistički ili dodatni terapeutski efekat.

[0374] Kada se daju kao kombinacija, terapeutska sredstva mogu biti formulisana kao odvojene kombinacije koje se daju u isto vreme ili sekvencijalno u različita vremena, ili terapeutska sredstva mogu da se daju kao jedna kompozicija. Izraz "kombinovana terapija", koji se odnosi na upotrebu opisanog jedinjenja zajedno sa drugim farmaceutskim sredstvom, označava zajedničko davanje svakog sredstva na suštinski istovremen način, kao i primenu svakog sredstva na sekvencijalni način, u oba slučaja, u režimu koji će pružiti korisne efekte kombinacije lekova. Zajedničko davanje uključuje, između ostalog, istovremenu isporuku, npr., u jednoj tableti, kapsuli, injekciji ili drugom obliku doziranja koji ima fiksni odnos ovih aktivnih sredstava, kao i istovremenu dostavu u više, odvojenih doznih oblika za svako sredstvo respektivno. Prema tome, davanje opisanih jedinjenja može biti u vezi sa dodatnim terapijama poznatim stručnjacima iz oblasti prevencije ili lečenja raka, kao što je terapija zračenjem ili citostatička sredstvaa, citotoksična sredstva, druga sredstva protiv kancera i drugi lekovi koji mogu da pogoršaju simptome raka ili sneželjene sporedne efekte bilo kojeg leka.

[0375] Ako su formulisani kao fiksne doze, takvi kombinovani proizvodi koriste opisana jedinjenja unutar pogodnih doznih opsega. Jedinjenja koja su ovde obezbeđena, mogu takođe da se primenjuju sekvencijalno sa drugim antikancernim ili citotoksičnim sredstvima kada je kombinovana formulacija neprikladna. Kao što je ovde definisano, kombinovana terapija nije ograničena sekvencom primene; opisana jedinjenja mogu se davati pre, istovremeno sa, ili nakon davanja drugog antikancernog ili citotoksičnog sredstva.

[0376] U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu uključivati jedinjenje kao što je ovde napisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; dodatno sredstvo izabrano od sredstva za inhibiranje kinaza (mali molekul, polipeptid, antitelo, itd.), imunosupresant, antikancerno sredstvo, antivirusno sredsvo, antiinflamatorno sredstvo, antifugicidno sredstvo, antibiotik, antivaskularno hiperproliferativno jedinjenje; i bilo koji farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvanse ili nosač.

[0377] Alternativne farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane uključuju jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans ili nosač. Takve kompozicije mogu opciono sadržati jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava, uključujući, na primer, sredstva za inhibiranje kinaza (mali molekul, polipeptid, antitelo, itd.), imunosupresante, sredstvo protiv kanceras, anti-viral agents, antiinflamatorna sredstva, antifugicidna sredstva, antibiotike, ili antivaskularno hiperproliferaciona jedinjenja.

[0378] U jednom aspektu, jedinjenje kako je je ovde obezbeđeno, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati), ili farmaceutske kompozicije kako je je ovde obezbeđeno, može da ima sinergističku ili dodatnu vrednost kada se daje u kombinaciji sa sredstvima koja inhibiraju proizvodnju ili aktivnost drugih kinaza. Takva kombinacija može smanjiti sporedni efekat jedinjenja i kompozicija koji su ovde opisani, ako se takav efekat desi.

[0379] U nekim izvođenjima, lečenje može biti obezbeđeno u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za kancer, uključuju hirurgiju, radioterapiju (npr., gama-zračenje, radioterapiju neutronskim snopom, radioterapiju elektronskim snopom, protonsku terapiju, brahiterapiju, i sistemske radioaktivne izotope, itd.), endokrinu terapiju, modifikatore biološkog odgovora (npr., interferone, interleukine, i faktor nekroze tumora (TNF)), hipertermiju, krioterapiju, sredstva za ublažavanje bilo kakvih neželjenih efekata (npr., antiemetici), i druge hemoterapijske lekove protiv kancera. Drugo sredstvo(a) može se davati upotrebom formulacije, puta davanja i rasporeda doziranja istih ili različitih od onih koji se koriste sa jedinjenjima kako je ovde obezbeđeno.

[0380] Za lečenje mutantim EGFR-posredovane bolesti i mutantnim HER2-posredovane bolesti, jedinjenje kako je je ovde obezbeđeno, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati), ili farmaceutske kompozicije kako je je ovde obezbeđeno, mogu biti korišćeni u kombinaciji sa uobičajeno propisanim lekovima uključujući, ali nije ograničeno na, lekove protiv kancera (npr., antiproliferativna sredstva, antiangiogena sredstva i druga hemoterapeutska sredstva). U drugom aspektu, kako je ovde obezbeđeno je farmaceutska kompozicija prema pronalasku za upotrebu u postupku inhibiranja nenormalnog rasta ćelija u subjektu, koja sadrži količinu jedinjenja kako je je ovde obezbeđeno, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati)., u kombinaciji sa količinom sredstva protiv kancera (npr., hemoterapeutsko sredstvo ). Mnogi hemoterapeutici su trenutno poznati u struci i mogu se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima kako je je ovde obezbeđeno. U nekim izvođenjima, hemoterapeutik može da bude izabran od inhibitora mitoze, alkilirajućih sredstava, antimetabolita, interkalatnih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzimea, inhibitora topoizomeraza, modifikatora biološkog odgovora, antihormona, inhibitora angiogeneze, antibiotika, imunoloških sredstava, sredstava tipa interferona, i antiandrogena. Neograničavajući primeri uključuju hemoterapeutska sredstva, citotoksična sredstva, i nepeptidne male molekule kao što je Gleevec® (Imatinib mezilat), Velcade® (bortezomib), Casodex (bikalutamid), Iressa®, i Adriamicin kao domaćin za hemoterapeutska sredstva. Neograničavajući primeri hemoterapeutskih sredsatva uključuju alkilujuća sredstva kao što je tiotepa i ciklosfosfamid (CYTOKSAN®); alkil sulfonate kao što je busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što je benzodopa, karbokuon, meturedopa, i uredopa; etilenimine i metilamelamine uključujući altretamin, trietilenemelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilolomelamin; BTK inhibitore kao što je ibrutinib (PCI32765) i AVL-292; HDAC inhibitore kao što je vorinostat, romidepsin, panobinostat, valproinska kiselina, belinostat, mocetinostat, abreksinostat, entinostat, SB939, rezminostat, givinostat, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215 i kevetrin; JAK-STAT inhibitore kao što je lestaurtinib, tofacitinib, ruksolitinib, pakritinib, CYT387, baricitinib, fostamatinib, GLPG0636, TG101348, INCB16562 i AZDI480; azotni iperiti kao što je bedamustin, hlorambucil, hlornafazin, holofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembicin, fenestrain, prednimustin, trofosfamid, uracil iperit; nitrozuree kao što je karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin, ranimustin; antibiotike kao što su aklacinomizini, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, kaliheamicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, Casodex™, hromomicini, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, doksorubicin, epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicini, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, potfiromicin, puromicin, kelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; antimetabolite kao što je metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analoge folne kiseline kao što je denopterin, metotreksat, pralatreksat, pteropterin, trimetreksat; analoge purina kao što je fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; analoge pirimidina kao što je ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgene kao što je kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; antiadrenale kao što je aminoglutetimid, mitotan, trilostan; dopunioce folne kiseline kao što je frolinska kiselina; aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminolevulinska kiselina; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazikon; elfomitin; elliptinium acetat; etoglucid; gallium nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidamin; mitoguazon; mitoksantron; mopidamol; nitrakrine; pentostatin; fenamet; pirarubicin; podofillinska kiselina; 2-etilidrazid; prokarbazin; PSK®; razoksan; sizofuran; spirogermanium; tenuazonska kiselina; triazikone; 2,2’,2"-trihlorotrietilamin; uretan; vindezin; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitosine; arabinozid ("Ara-C"); ciklofosfamid; tiotepa; taksane, npr., paklitaksel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) i docetaksel (TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France) i ABRAXANE® (paklitaksel čestice vezane za proteine); retinoinska kiselina; esperamicini; kapecitabin; i farmaceutski prihvatljivi oblici (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, prolekovi, i izotopski obeleženi derivati) bilo kojeg od gore navedenih. Takođe su uključeni kao pogodni hemoterapeutski ćelijski kondicioneri, antihormonska sredstva koja deluju na regulisanje ili inhibiranje dejstva hormona na tumore kao što su antiestrogeni uključujući, na primer, tamoksifen (Nolvadex™), raloksifen, inhibiranje aromataza ihibirajuće 4(5)-imidazole, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY 117018, onapriston, i toremifen (Fareston); i antiandrogene kao što je flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid, i gozerelin; hlorambucil; gemcitabin; 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; analoge platine kao što je cisplatin i karboplatin; vinblastin; platina; etopozid (VP-16); ifosfamid; mitomicin C; mitoksantron; vinkristin; vinorelbin; navelbin; novantron; tenipozid; daunomicin; aminopterin; kseloda; ibandlonat; camptotecin-11 (CPT-11); topoizomerazni inhibitor RFS 2000; i difluorometilornitin (DMFO).

[0381] Tamo gde se želi, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kako je je ovde obezbeđeno, mogu se koristiti u kombinaciji sa obično propisanim lekovima protiv kancera kao što je, ali nije ograničeno na, Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Akridin karboksamid, Adekatumumab, 17-N-Alilamino-17-demetoksigeldanamicin, Alfaradin, Alvocidib, 3-Aminopiridin-2-karboksaldehid tiosemikarbazon, Amonafid, Antracendion, Anti-CD22 immunotoksini, Antineoplastik, biljke sa antitumornim dejstvom, Apazikon, Atiprimod, Azatioprin, Belotekan, Bendamustin, BIBW 2992, Birikodar, Brostalicin, Briostatin, Butionin sulfoximin, CBV (hemoterapija), Kaliculin, Krizotinib, nespecifična antineoplastična sredstva ćelijskog ciklusa, Dihlorosirćetna kiselina, Diskodermolid, Elsamitrucin, Enocitabin, Epotilon, Eribulin, Everolimus, Eksatekan, Eksisulind, Feruginol, Forodezin, Fosfestrol, ICE hemoterapijski režim, IT-101, Imegzon, Imihimod, Indolokarbazol, Irofulven, Lanihidar, Larotaksel, Lenalidomid, Lukanton, Lurtotekan, Mafosfamid, Mitozolomid, Nafoksidin, Nedaplatin, Olaparib, Ortataksel, PAC-1, Paupau, Piksantron, Proteazomni inhibitor, Rebecamicin, Resihimod, Rubitekan, SN-38, Salinosporamid A, Sapacitabin, Stanford V, Svainsonin, Talaporfin, Tarihidar, Tegafur-uracil, Temodar, Tesetaksel, Triplatin tetranitrat, Tris(2-hloroetil)amin, Troksacitabin, Uramustin, Vadimezan, Vinflunin, ZD6126, i Zosuhidar.

[0382] Druga hemoterapeutska sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, antiestrogene (npr. tamoksifen, raloksifen, i megestrol), LHRH agoniste (npr. goskrklin i leuprolid), antiandrogene (npr. flutamid i bikalutamid), fotodinamičke terapije (npr. vertoporfin (BPD-MA), ftalocianin, fotosenzibilizatore Pc4, i demetoksi-hipokrellin A(2BA2-DMHA)), azotne iperite (npr. ciklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid, hlorambucil, estramustin, i melfalan), nitrozouree (npr. karmustin (BCNU) i lomustin (CCNU)), alkilsulfonate (npr. busulfan i treosulfan), triazenes (npr. dakarbazin, temozolomid), jedinjenja koja sadrže platinu (npr. cisplatin, karboplatin, oksaliplatin), vinka alkaloide (npr. vinkristin, vinblastin, vindezin, i vinorelbin), taksoide (npr. paklitaksel ili ekvivalent paklitaksela kao što su nanočestice paklitaksela vezane albuminom (Abraksane), dokozaheksaenskom kiselinom vezan -paklitaksel (DHA-paklitaksel, Taksopreksin), poliglutamatima vezan-paklitaksel (PG-paklitaksel, paklitaksel poliglumeks, CT-2103, XYOTAX), tumorom aktivirani prolek (TAP), ANG1005 (Angiopep-2 vezan za tri molekula paklitaksela), paklitaksel-EC-1 (paklitaksel vezan za erbB2-prepoznavajući peptid EC-1), i paklitaksel konjugovan sa glukozom, npr., 2’-paklitaksel metil 2-glukopiranozil suckinat; docetaksel, taksol), epipodofilini (npr. etopozid, etopozid fosfat, tenipozid, topotekan, 9-aminokamptotecin, kamptoirinotekan, irinotekan, kriznatol, mitomicin C), antimetabolite, DHFR inhibitore (npr. metotreksat, dihlorometotreksate, trimetreksate, edatreksate), inhibitore IMP dehidrogenaza (npr. mikofenolna kiselina, tiazofurin, ribavirin, i EICAR), inhibitori ribonukleotid reduktaze (npr. hidroksiurea i deferoksamin), analozi uracila (npr. 5-fluorouracil (5-FU), floksuridin, doksifluridin, ratitreksed, tegafur-uracil, kapecitabin), analoge citozina (npr. citarabin (ara C), citozin arabinozid, i fludarabin), analoge purina (npr. merkaptopurin i Tioguanin), analoge vitamina D3 (npr. EB 1089, CB 1093, i KH 1060), inhibitore izoprenilacije (npr. lovastatin), dopaminergične neurotoksine (npr. 1-metil-4-fenilpiridinijum jon), inhibitore ćelijskog cikusa (npr. staurosporin), aktinomicin (npr. aktinomicin D, daktinomicin), bleomicin (npr. bleomicin A2, bleomicin B2, peplomicin), antraciklin (npr. daunorubicin, doksorubicin, pegilovan lipozomalni doksorubicin, idarubicin, epirubicin, pirarubicin, zorubicin, mitoksantron), MDR inhibitore (npr. verapamil), inhibitore Ca<2+>ATPaze (npr. tapsigargin), imatinib, talidomid, lenalidomid, inhibitore tirozin kinaze (npr., aksitinib (AG013736), bozutinib (SKI-606), cediranib (RECENTINTM, AZD2171), dazatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TY-VERB®), lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®), semaksanib (semaksinib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK), trastuzumab (HERCEPTIN®), bevacizumab (AVASTIN®), rituksimab (RITUXAN®), cetuksimab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), zorafenib (NEXAVAR®), everolimus (AFINITOR®), alemtuzumab (CAMPATH®), gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®), temsirolimus (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, dovitinib laktat (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOKTM®), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP 11981, tivozanib (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, i/ili XL228), proteazomne inhibitore (npr., bortezomib (Velcade®)), mTOR inhibitore (npr., rapamicin, temzirolimus (CCI-779), everolimus (RAD-001), ridaforolimus, AP23573 (ARIAD), AZD8055 (AstraZeneca), BEZ235 (Novartis), BGT226 (Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SFI126 (Semafoe) i OSI-027 (OSI)), oblimersen, gemcitabin, kaminomicin, leukovorin, pemetreksed, ciklofosfamid, dakarbazin, prokarbizin, prednizolon, deksametazon, kampatecin, plikamicin, asparaginaze, aminopterin, metopterin, porfiromicin, melfalan, leurozidin, leurozin, hlorambucil, trabektedin, prokarbazin, diskodermolid, kaminomicin-aminopterin, i heksametil melamin.

[0383] U nekim izvođenjima, sredstvo protiv kancera može da bude izabrano od, ali nije ograničeno na, jedno ili više sledećih antimetaboličkih sredstava: 5-FU-fibrinogen, akantifolinska kiselina, aminotiadiazol, brehinar natrijum, karmofur, CibaGeigy CGP-30694, ciklopentil citozin, citarabin fosfat stearat, citarabin conjugati, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoksicitidin, dideoksiguanozin, didoks, Yoshitomi DMDC, doksifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabin, floksuridin, fludarabin fosfat, 5-fluorouracil, N-(21-furanidil) fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, izopropil pirolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotreksat, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritreksim, plikamicin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC788, tioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetreksat, inhibitori tirozin kinaze, Taiho UFT i uricitin.

[0384] U nekim izvođenjima, sredstvo protiv kancera može da bude izabrano od, ali nije ograničeno na, jedno ili više sledećih sredstava za alkilaciju: Shionogi 254-S, aldo-fosfamid analozi, altretamin, anaks gvožđe, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, karboplatin, karmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, hlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatat, Degussa D 384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilspiromustin, diplatina citostatik, Erba distamicin derivati, ChugaiDWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustin fosfat natrijum, fotemustin, Unimed G M, Chinoin GYKI17230, hepsulfam, ifosfamid, iproplatin, lomustine, mafosfamid, mitolaktolf Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oksaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SK&F101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroksgvožđe, tetraplatin i trimelamol.

[0385] U nekim izvođenjima, sredstvo protiv kancera može da bude izabrano od, ali nije ograničeno na, jednog ili više sledećih sredstava tipa antibiotika: Taiho 4181-A, aklarubicin, aktinomicin D, aktinoplanon, Erbamont ADR-456, derivat aeroplizinina, Ajinomoto AN II, Ajinomoto AN3, Nippon Soda anizomicini, anthraciklin, azino-micin-A, bizukaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BNY-25551, Bristol-Myers BNY-26605, Bristol-Myers BNY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomicin sulfat, briostatin-1, Taiho C-1027, kalihemicin, hromoksimicin, daktinomicin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko, DC89-Al, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doksorubicin, doksorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, ezorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grinkamicin, herbimicin, idarubicin, illudins, kazusamicin, kesarirodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicin, mitoksantron, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oksalizin, oksaunomicin, peplomicin, pilatin, pirarubicin, porotramicin, pirindanicin A, Tobishi RA-I, rapamicin, rizoksin, rodorubicin, sibanomicin, sivenmicin, Sumitomo SM5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomicin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stefimicin B, Taiho 4181-2, talisomicin, Takeda TAN-868A, terpentecin, trazin, trikrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 i zorubicin.

[0386] U nekim izvođenjima, sredstvo protiv kancera može da bude izabrano od, ali nije ograničeno na, jedno ili više sledećih antineoplastičnih sredstava, uključujući sredstva za interakciju tubulina, inhibitore topoizomeraze II, inhibitore topoizomeraze I i hormonska sredstva: β-karoten, βdifluorometil-arginin, acitretin, Biotec AD-5,Kyorin AHC-52, alstonin, amonafid, amfetinil, amsakrin, Angiostat, ankinomicin, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antine-oplaston A5. antineoplaston AS2-1F Henkel APD, afidikolin glicinat, asparaginaza, Avarol, bakarin, batracilin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bizantren, BristoMyers BNY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, karacemid, karmetizol hidrohlorid, Ajinomoto CDAF, hlorsulfahinoksalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, WarnerLambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI958, klanfenur, klaviridenon, ICN jedinjenje 1259, ICN jedinjenje 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, krisnatol, kuraderm, citohalazin B. citarabin, citocitin, Merz D-609, DABIS maleat, dakarbazin, dateliptinijum, didemnin-B, dihaematoporfirin etar, dihidrolenperon, dinalin, distamicin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaksel elliprabin, elliptinijum acetat, Tsumura EPMTC, epotiloni, ergotamin, etopozid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR-57704t galijum nitrat, genkvadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF5N, heksadecilfosfoholin, Green Cross HO-221, homoharingtonin, hidroksi-urea, BTG ICRF-187, ilmofozin, izoglutamin, izotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck LU 1121 Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbaron, derivati merokanlna, metilanilinoakridin, Molecular Genetics MGI136, minaktivin, mitonafid, mitohidon mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)amino kiseline, Nisshin Flour Milling N-021, N-acilatovani-dehidroalanini, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivati nokodazola, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, okreotid, Ono ONO-112, ohizanocine, Akzo Org-10172, paklitaksel, pankratistatin, pazeliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroksantron, polihaematoporfirin, polipreinska kiselina, efamol porfirin, probiman, prokarbazin, proglumid, Invitron proteaza neksin I, Tobishi RA-700, razoksan, Sapporo Breweries RBS, restriktin-P, reteliptin, retinolna kiselina, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, Sea-Pharm SP10094, spatol, derivati spirociklopropana, spirogermanijum, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, stripoldinon, Stipoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoksid dismutaza, Toyama T-506, Toyama T-680, taksol, Teijin TEI-0303, tenipozid, taliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienol, topotekan, Topostin, Teijin TT82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastin sulfat, vinkristin, vindezin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidine, vitanolidi i Yamanouchi YM.

[0387] U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo može da bude izabrano od, ali nije ograničeno na, acemanan, aklarubicin, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamin, amifostin, aminolevulinska kiselina, amrubicin, amsakrin, anagrelid, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, arsenik trioksid, BAM 002 (Novelos), beksaroten, bikalutamid, broksuridin, kapecitabin, celmoleukin, cetroreliks, kladribin, klotrimazol, citarabin okfosfat, DA 3030 (Dong-A), daklizumab, denileukin diftitoks, deslorelin, deksrazoksan, dilazep, docetaksel, dokozanol, dokserkalciferol, doksifluridin, doksorubicin, bromokriptin, karmustin, citarabin, fluorouracil, HIT diklofenak, interferon alfa, daunorubicin, doksorubicin, tretinoin, edelfosin, edrekolomab eflornitin, emitefur, epirubicin, epoetin beta, etopozid fosfat, eksemestan, eksisulind, fadrozol, filgrastim, finasterid, fludarabin fosfat, formestan, fotemustin, galijum nitrat, gemcitabin, gemtuzumab zogamicin, kombinacija gimeracil/oteracil/tegafur, glikopin, gozerelin, heptaplatin, humani horionski gonadotropin, humani fetalni alfa fetoprotein, ibandronska kiselina, idarubicin, (imihimod, interferon alfa, interferon alfa, prirodan, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-NI, interferon alfan3, interferon alfacon1, interferon alfa, natural, interferon beta, interferon beta-la, interferon beta-Ib, interferon gama, prirodan interferon gama-la, interferon gama-Ib, interleukin-I beta, jobenguan, irinotekan, irsogladin, lanreotid, LC 9018 (Yakult), leflunomid, lenograstim, lentinan sulfat, letrozol, leukocitni interferon alfa, leuprorelin, levamizol fluorouracil, liarozol, lobaplatin, lonidamin, lovastatin, mazoprokol, melarsoprol, metoklopramid, mifepriston, miltefozin, mirimostim, neodgovarajuća dvolančana RNA, mitoguazon, mitolaktol, mitoksantron, molgramostim, nafarelin, nalokson pentazocin, nartograstim, nedaplatin, nilutamid, noskapin, novi protein koji stimuliše eritropoezu, NSC 631570 oktreotid, oprelvekin, ozateron, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronska kiselina, pegaspargaz, peginterferon alfa-2b, pentozan polisulfat natrijum, pentostatin, picibanil, pirarubicin, zečije antitimocitno poliklonalno antitelo, polietilen glikol interferon alfa-2a, porfimer natrijum, raloksifen, raltitreksed, rasburikaza, renijum Re 186 etidronat, RII retinamid, rituksimab, romurtid, samarijum (153 Sm) leksidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoksan, sonermin, stroncijum-89 hlorid, suramin, tazonermin, tazaroten, tegafur, temoporfin, temozolomid, tenipozid, tetrahlorodekaoksid, thalidomide, timalfazin, tirotropin alfa, topotekan, toremifen, tozitumomab-jod 131, trastuzumab, treozulfan, tretinoin, trilostan, trimetreksat, triptorelin, faktor nekroze tumora alfa, prirodni, ubenimeks, vakcina protiv kancera bešike, Maruyama. vakcina, vakcina lizata melanoma, valrubicin, verteporfin, vinorelbin, VIRULIZIN, zinostatin stimalamer, ili zoledronska kiselina; abareliks; AE 941 (Aeterna), ambamustin, antisens oligonukleotid, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuksimab, decitabin, deksaminoglutetimid, diazikon, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracil, etanidazol, fenretinidel filgrastim SDO1 (Amgen), fulvestrant, galocitabin, gastrin 17 imunogen, HLA-B7 genska terapija (Vical), faktor stimulacije kolonije makrofaga granulocita, histamin dihidrohlorid, ibritumomab tiuksetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleukin iproksifen, LDI200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), kancer MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 i Fc MAb (Medarex), idiotipik 105AD7 MAb (CRC Technology), idiotipik CEA MAb (Trilex), LYM jod 131 MAb (Techniclone), polimorfni epitelijalni mucin-itrium 90 MAb (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, moteksafin, gadolinium, MX 6 (Galderma), nelarabin, nolatreksed, protein P 30, pegvizomant, pemetreksed, porfiromicin, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitekan, satraplatin, natrijum fenilacetat, sparfozinska kiselina SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN)y SU 6668 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdat, taliblastin, thrombopoietin, tin etil etiopurpurin, tirapazamin, vakcina za kancer (Biomira), vakcina za melanom (New York University), vakcina za melanom (Sloan Kettering Institute), vakcina onkolizata melanoma (New York Medical College), vakcina ćelijskog lizata viralnog melanoma (Royal Newcastle Hospital), ili valspodar.

[0388] U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo može da bude izabrano od, ali nije ograničeno na, antikancerno sredstvo za alkilovanje ili za umetanje i (npr., mehloretamin, hlorambucil, Ciklofosfamid, Melfalan, i Ifosfamid); antimetaboliti (npr., Metotreksat); antagonist purina ili pirimidina (npr., 6-Merkaptopurin, 5-Fluorouracil, Citarabil, i Gemcitabin); otrov deobnog vretena (npr., Vinblastin, Vinkristin, Vinorelbin i Paklitaksel); podofilotoksin (npr., Etopozid, Irinotekan, Topotekan); antibiotik (npr., Doksorubicin, Bleomicin i Mitomicin); nitrozourea (npr., karmustin, Lomustin); neorganski jon (npr., Cisplatin, Karboplatin, Oksaliplatin ili oksiplatin); enzimi (npr., Asparaginaza); hormoni (npr., Tamoksifen, Leuprolid, Flutamid i Megestrol); inhibitor mTOR (npr., Sirolimus (rapamicin), Temsirolimus (CCI779), Everolimus (RAD001), AP23573 ili druga jedinjenja opisana u US Patent br.7,091,213); inhibitor proteazoma (kao što je Velkad, drugi inhibitor proteazoma (videti npr., WO 02/096933) ili drugi inhibitor NF-kB, uključujući, npr., inhibitor IkK); drugi inhibitori kinaza (npr., inhibitor Src, BRC/Abl, kdr, flt3, aurora-2, glikogen sintaze kinaze 3 ("GSK-3"), EGF-R kinaze (npr., Iressa, Tarceva, itd.), VEGF-R kinaze, PDGF-R kinaze, itd.); antitelo, solubilni receptor ili drugi receptor antagonista protiv receptora ili homorna uključenog u kancer (uključujući receptore kao što je EGFR, ErbB2, VEGFR, PDGFR, i IGF-R; i sredstva kao što je Herceptin, Avastin, Erbituks, itd.); itd.

[0389] Primeri drugih terapeutskih sredstava su navedeni ovde na drugim mestima i obuhvataju između ostalih, ziloprim, alemtuzmab, altretamin, amifostin, nastrozol, antitela protiv specifičnih membranskih antigena prostate (kao što je MLN-591, MLN591RL i MLN2704), arsenik trioksid, beksaroten, bleomicin, busulfan, kapecitabin, Gliadel Wafer, celekoksib, hlorambucil, cisplatinepinefrine gel, kladribin, citarabin lipozomal, daunorubicin lipozomal, daunorubicin, daunomicin, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, Elliott’s B Solution, epirubicin, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fludarabin, 5-FU, fulvestrant, gemcitabin, gemtuzumab-ozogamicin, gozerelin acetat, hidroksiurea, idarubicin, idarubicin, Idamicin, ifosfamid, imatinib mezilat, irinotekan (ili drugi inhibitor topoizomeraza, uključujući antitela kao što su MLN576 (XR11576)), letrozol, leukovorin, leukovorin levamizol, lipozomalni daunorubicin, melfalan, L-PAM, mesna, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitoksantron, MLN518 ili MLN608 (ili drugi inhibitori flt-3 receptora tirozin kinaza, ili PDFG-R), itoksantron, paklitaksel, Pegademaz, pentostatin, porfimer natrijum, Rituksimab (RITUXAN®), talk, tamoksifen, temozolamid, tenipozid, VM-26 , topotekan, toremifen, 2C4 (ili drugo antitelo koje ometa HER2-posredovanu signalizaciju), tretinoin, ATRA, valrubicin, vinorelbin, ili pamidronat, zoledronat ili drugi bisfosfonat.

[0390] Primeri bioterapeutskih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, interferone, citokine (npr., faktor nekroze tumora, interferon a, interferon γ), vakcine, hematopoietski faktori rasta, monoklonalna seroterapija, imunostimulansi i/ili imunodulatorna sredstva (npr., IL-1, 2, 4, 6, ili 12), faktori rasta imunih ćelija (npr., GM-CSF) i antitela(npr. Herceptin (trastuzumab), T-DM1, AVASTIN (bevacizumab), ERBITUX (cetuksimab), Vectibix (panitumumab), Rituxan (rituksimab), i Bexxar (tositumomab)).

[0391] U nekim izvođenjima, hemoterapeutsko sredstvo može da bude izabrano od inhibitora HSP90. Inhibitor HSP90 može biti derivat geldanamicina, npr., benzohinon ili higrohinon anzamicin HSP90 inhibitor (npr., IPI-493 i/ili IPI-504). Neograničavajući primeri ihibitora HSP90 uključuju IPI-493, IPI-504, 17-AAG(takođe poznat kao tanespimicin ili CNF-1010), BIIB-021 (CNF-2024), BIIB-028, AUY-922 (takođe poznat kao VER-49009), SNX-5422, STA-9090, AT-13387, XL-888, MPC-3100, CU-0305, 17-DMAG, CNF-1010, Makbecin (npr., Makbecin I, Makbecin II), CCT-018159, CCT 129397, PU-H71, ili PF-04928473 (SNX-2112).

[0392] U nekim izvođenjima, hemoterapeutsko sredstvo može da bude izabrano od inhibitora PI3K. U nekim izvođenjima, inhibitor PI3K može biti inhibitor delta i gamma izoformi PI3K. U nekim izvođenjima, inhibitor PI3K može biti inhibitor alfa izoformi PI3K. U drugim izvođenjima, inhibitor PI3K može biti inhibitor jedne ili više alfa, beta, delta i gama isoformi PI3K. Primeri inhibitora PI3K koji mogu biti korišćeni u kombinaciji su opisani u, npr., WO 09/088,990, WO 09/088,086, WO 2011/008302, WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114,870, WO 05/113556; US 2009/0312310, i US 2011/0046165. Dodatni inhibitori PI3K koji mogu biti upotrebljeni u kombinaciji uključuju, ali nisu ograničeni na, AMG-319, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL499, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101 (GS-1101), CAL 263, SF1126, PX-886, i dvostruki inhibitor PI3K (npr., Novartis BEZ235).

[0393] U nekim izvođenjima, obezbeđeno je jedinjenje prema pronalasku kako je je ovde obezbeđeno, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati), ili farmaceutske kompozicije kako je je ovde obezbeđeno, u kombinaciji sa terapijom zračenjem za upotrebu u postupku inhibiranja abnormalnog rasta ćelija ililečenja hiperproliferativnog poremećaja kod subjekta. Tehnike za davanje terapija zračenjem su poznate u tehnici, i ove tehnike se mogu korisititi u kombinovanoj terapiji kao što je ovde opisano. Davanje jedinjenja kako je je ovde obezbeđeno u ovoj kombinovanoj terapiji može biti rešeno kao što je ovde opisano.

[0394] Terapija zračenjem može se primenjivati na jedan od nekoliko načina, ili kombinacijom metoda, uključujući bez ograničenja terapija spoljašnjim snopom, internu terapiju zračenjem, implantacijsko zračenje, stereotaktičku radiohirurgiju, terapija sistemskim zračenjem, radioterapiju i stalnu ili privremenu međuprostornu brahiterapiju. Izraz "brahiterapija," kako se ovde koristi, odnosi se na terapiju zračenjem koja se daje sa prostorno i vremenski ograničenim radioaktivnim materijalom umetnutim u telo na ili blizu tumora ili drugog mesta bolesti proliferativnog tkiva. Izraz je bez ograničenja uključen u izlaganje radioaktivnim izotopima (npr.,At-211,1-131, I-125,Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, i radioaktivnim isotopima Lu). Pogodni izvori zračenja za upotrebu kao ćelijski kondicioner kako je je ovde obezbeđeno uključuju i čvrste materije i tečnosti. Kao neograničavajući primer, izvor zračenja može biti radionuklid, kao što je 1-125, 1-131,Yb 169, Ir-192 kao čvrsti izvor, 1-125 kao čvrsti izvor, ili drugi radionuklidi koji emituju fotone, beta čestice, gama zračenje, ili druge terapeutske zrake. Radioaktivni materijal može takođe biti tečnost napravljena od bilo kog rastvora radionuklida, npr.,rastvor I-125 ili I-131, ili radioaktivna tečnost može biti proizvedena upotrebom suspenzije pogodne tečnosti koja sadrži male čestice čvrstih radionuklida, kao što je Au-198, Y-90. Povrh toga, radionuklid(i) može biti izveden u gelu ili radioaktivnim mikro sferama.

[0395] Bez ograničavanja bilo kojom teorijom, jedinjenja kako su ovde obezbeđena, ili njihov farmaceutski prihvatljiv oblik (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati), ili farmaceutske kompozicije kako su ovde obezbeđene, mogu učiniti abnormalne ćelije osetljivijim na tretman zračenjem u svrhu ubijanja i/ili inhibiranja rasta takvih ćelija. Shodno tome, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku da se abnormalne ćelije učine osetljivim u subjektu na tretman sa zračenjem, koji sadrži davanje subjektu količinu jedinjenja kako je ovde obezbeđeno, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih oblika (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati), koja količina je efikasna da učini osetljivim abnormalne ćelije za tretman zračenjem. Količina jedinjenja koja se koristi u ovom postupku može biti određena prema sredstvima za utvrđivanje efikasnih količina takvih jedinjenja kako su ovde opisana.

[0396] Jedinjenja kako su ovde obezbeđena, ili njihov farmaceutski prihvatljiv oblik (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati), ili farmaceutske kompozicije kako je je ovde obezbeđeno, mogu biti upotrebljene u kombinaciji sa količinom jedne ili više supstanci izabranih od sredstava za anti-angiogenezu, inhibitora transdukcije signala, i antiproliferativnih sredstava, inhibitora glikolize, ili inhibitora autofagije.

[0397] Sredstava protiv angiogeneze, kao što su inhibitori MMP-2 (matriksmetaloproteinaze 2), inhibitori MMP-9 (matriks-metaloprotienaze 9), i inhibitori COX-11 (ciklooksigenaze 11), mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjem kako je je ovde obezbeđeno, i farmaceutskim kompozicijama kao što je ovde opisano. Sredstava protiv angiogeneze uključuju, na primer, rapamicin, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib, i bevacizumab. Primeri korisnih COX-II inhibitora uključuju CELEBREX™ (alekoksib), valdekoksib, i rofekoksib. Primeri korisnih inhibitora matriks metaloproteinaza su opisani u WO 96/33172, WO 96/27583, Evropskoj patentnoj prijavi br.

97304971.1, Evropskoj patentnoj prijavi br. 99308617.2, WO 98/07697, WO 98/03516 (objavljenoj Jan. 29, 1998), WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, Evropskoj patentnoj objavi 606,046, Evropskoj patentnoj objavi 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO99/29667, PCT međunarodnoj prijavi br. PCT/1B98/01113, Evropskoj patentnoj prijavi br.

99302232.1, Britanskoj patentnoj prijavi br..9912961.1, U.S. privremenoj prijavi br.60/148,464, U.S. Pat. br. 5,863,949, U.S. Pat. br. 5,861,510, i Evropskoj patentnoj objavi 780,386. U nekim izvođenjima, inhibitori MMP-2 i MMP-9 su oni koji imaju malu ili nemaju aktivnost inhibirajući MMP-1. Druga izvođenja uključuju one koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili AMP-9u odnosu na druge matriksmetaloproteinaze (tj., MAP-I, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-II, MMP-12, i MMP-13). Neki neograničavajući primeri inhibitora MMP su AG-3340, RO 32-3555, i RS 13-0830.

[0398] Inhibitori autofagije uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorohin, 3-metiladenin, hidroksihlorohin (Plaquenil™), bafilomicin A1, 5-amino-4-imidazol karboksamid ribozid (AICAR), okadainsku kiselinu, autofagijski supresivne toksine algi koji inhibiraju proteinske fosfataze tipa 2A ili tipa 1, analoge cAMP, i lekove koji podižu nivoe cAMP kao što je adenozin, LY204002, N6-merkaptopurin ribozid, i vinblastin. Dodatno, takođe se može koristiti antisens ili siRNA koji inhibira ekspresiju proteina uključujući, ali nije ograničeno na ATG5 (koji su uključeni u autofagiju).

[0399] Lekovi koji se mogu davati zajedno sa jedinjenjima kako je je ovde obezbeđeno, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim oblikom (npr., farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, izomeri, i izotopski obeleženi derivati), uključuju bilo koje pogodne lekove koji se korisno isporučuju inhalacijom na primer, analgetici, (npr., kodein, dihidromorfin, ergotamin, fentanil ili morfin); preparati protiv angine pektoris, (npr., diltiazem; antialergici, npr. kromoglikat, ketotifen ili nedokromil); anti-infektivi, (npr., cefalosporini, penicilini, streptomicin, sulfonamidi, tetraciklini ili pentamidin); antihistamini, (npr., metapirilen; anti-inflammatorna sredstva, npr., beklometazon, flunizolid, budezonid, tipredan, triamkinolon acetonid ili flutikazon); antitusici, (npr., noskapin; bronhodilatatori, npr., efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, izoprenalin, metaproterenol, fenilefrin, fenilpropanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, izoetarin, tulobuterol, orciprenalin ili (-)-4-amino-3,5-dihloro-α-[[[6-[2-(2-piridinil)etoksi]heksil]-amino]metil]benzenemetanol); diuretici, (npr., amilorid); antiholinergici (npr., ipratropijum, atropin ili oksitropijum); hormoni, (npr., kortizon, hidrokortizon ili prednizolon); ksantini (npr., aminofilin, holin teofilinat, lizin teofilinat ili teofilin); i terapeutski proteini i peptidi, (npr., insulin ili glukagon).

Stručnjaku iz ove oblasti biće jasno, kada je to prikladno, lekovi mogu da se koriste u obliku soli (npr., kao soli alkalnih metala ili amina ili kao kiselinske adicione soli) ili kao estri (npr., niži alkil estri) da bi se optimizovala aktivnost i/ili stabinost leka.

[0400] Drugi primeri terapeutskih sredstava korisnih za kombinovanu terapiju uključuju, ali nisu ograničeni na, sredstva kao opisana iznad, terapiju zračenjem, antagoniste hormona, hormone i njihove faktore oslobađanja, tiroidne i antitiroidne lekove, estrogene i progestine, androgene, adksenokortikotropne hormone; adksenokortikalne steroide i njihove sintetičke analoge; inhibitore sinteze i delovanja adrenokortikalnih hormona, insulin, oralna hipoglikemijska sredstva, i farmakologiju endokrinog pankreasa, sredstva koja utiču na kalcifikaciju i koštani promet: kalcijum, fosfat, paratiroidni hormon, vitamin D, kalcitonin, vitamini kao što su vitamini rastvorljivi u vodi, kompleks vitamina B, askorbinsku kiselinu, vitamini rastvorljivi u mastima, vitamini A, K, i E, faktori rasta, citokini, hemokini, agonisti i antagonisti muskarinskih receptora; sredstva za antiholinesterazu; sredstva koja deluju na neuromuskulari čvor i/ili autonomne ganglije; kateholamini, simpatomimetički lekovi, i agonisti ili antagonisti adrenergičkih receptora; i agonisti ili antagonisti 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin) receptora.

[0401] Terapeutska sredstva mogu takođe da uključuju sredstva protiv bola i upala kao što su histamin i antagonisti histamina, bradikinin i antagonisti bradikinina, 5-hidroksitriptamin (serotonin), lipidne supstance koje nastaju biotransformacijom proizvoda selectivne hidrolize fosfolipida membrana, eikozanoidi, prostaglandini, tromboksani, leukotrieni, aspirin, nonsteroidna antiinflamatorna sredstva, analgetička-antipiretička sredstva, sredstva koja inhibiraju sintezu prostaglandina i tromboksana, selektivni inhibitori induktibilnih ciklooksigenaza, selektivni inhibitori induktibilnih ciklooksigenaza-2, autakoidi, parakrini hormoni, somatostatin, gastrin, citokini koji posreduju u interakcijama uključenim u humoralne i ćelijske imune odgovore, autakoidi izvedeni iz lipida, eikosanoidi, [β-adrenergični agonisti, ipratropijum, glukokortikoidi, metilksantini, blokatori natrijumovih kanala, agonisti opioidnih receptora, blokatori kalcijumovih kanala, stabilizatori membrana i inhibitori leukotriena.

[0402] Dodatna terapeutska sredstva koja se ovde razmatraju, uključuju diuretike, vazopresin, sredstva, sredstva koja utiču čuvanje vode u bubrezima, renin, angiotenzin, sredstva korisna u lečenju ishemije miokarda, antihipertenzivna sredstva, inhibitore konvertujućeg enzima angiotenzina, [antagonisti β-adrenergičnog receptora, sredstva za lečenje hiperholesterolemije, i sredstva za lečenje dislipidemije.

[0403] Druga terapeutska sredstva koja se ovde razmatraju, uključuju lekove koji se koriste za kontrolu kiselosti u želucu, sredstva za lečenje leptičkih ulcera, sredstva za lečenje gastroezofagealne refluksne bolesti, prokinetička sredstva, antiemetici, sredstva koja se koriste za sindrom iritabilnog creva, sredstva koja se koriste za dijareju, sredstva koja se koriste za konstipaciju, sredstva koja se koriste za upalne bolesti creva, sredstva koja se koriste za bolest žuči, sredstva koja se koriste za bolest pankreasa. Terapeutska sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, one koje se koriste za lečenje infekcija izazvanih protozoama, lekova koji se koriste za lečenje malarije, amebijaze, giardiajaze, trihomonijaze, tripanozomijaze, i/ili leihmanijaze, i/ili lekovi koji se koriste u hemoterapiji of helmintiaze. Druga terapeutska sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, antimikrobna sredstva, sulfonamide, trimetoprim-sulfamethoksazol hinolone, i sredstva za infekcije urinarnog trakta, peniciline, cefalosporine, i druge β-Laktamske antibiotike, sredstva koja sadrže aminoglikozid, inhibitore sinteze proteina, lekove koji se koriste u hemoterapiji tuberkoloze, kompleksne bolesti mikobakterium avium, i lepra, antifugicidna sredstva, antivirusna sredstva uključujući neretrovirusna sredstva i antiretrovirusna sredstva.

[0404] Primeri terapeutskih antitela koja se mogu kombinovati sa predmetnim jedinjenjem uključuju, ali nisu ograničeni na, antitela anti-receptore tirozin kinaza (cetuksimab, panitumumab, trastuzumab), anti CD20 antitela (rituksimab, tozitumomab), i druga antitela kao što je alemtuzumab, bevacizumab, i gemtuzumab.

[0405] Pored toga, ovde su razmatrana u postupcima terapeutska sredstva koja se koriste za imunomodulaciju, kao što su imunomodulatori, imunosuppresivna sredstva, tolerogeni, i imunostimulansi. Dodatno, terapeutska sredstva koja deluju na krv i organe koji proizvode krv, hematopoetska sredstva, faktori rasta, minerali, i vitamini, antikoagulant, thrombolitički, i antitrombocitni lekovi. Dalje terapeutska sredstva koja se mogu kombinovati sa predmetnim jedinjenjem mogu se naći u Goodman and Gilman’s "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman ili the Physician’s Desk Reference.

[0406] Jedinjenja kao što je ovde opisano mogu se koristiti u kombinaciji sa sredstvima koja su ovde obezbeđena ili drugim pogodnim sredstvima, u zavisnosti od stanja koje se leči. Stoga, u nekim izvođenjima, jedinjenja kako su ovde obezbeđena, davaće se zajedno sa drugim sredstvima kao što je opisano iznad. Kada se koristi u kombinovanoj terapiji, jedinjenja kao što je ovde opisano mogu se davati sa drugim sredstvom istovremeno ili odvojeno. Ovo davanje u kombinaciji može da uključi istovremeno davanje dva sredstva u istom doznom obliku, istovremeno davanje u odvojenim doznim oblicima, i odvojeno davanje. To je, jedinjenje kao što je ovde opisano, i bilo koje sredstvo gore opisano, mogu biti formulisani zajedno u istom doznom obliku i davani istovremeno. Alternativno, jedinjenje kako je je ovde obezbeđeno i bilo koje sredstvo gore opisano mogu biti istovremeno davani, gde su oba sredstva prisutna u odvojenim formulacijama. U drugoj alternativi, jedinjenje kako je ovde obezbeđeno može se davati samo praćenjem sa i bilo kojim sredstvom gore opisanim, ili obrnuto. U protokolu odvojenog davanja, jedinjenje kako je je ovde obezbeđeno i bilo koje sredstvo gore opisano mogu se davati odvojeni nekoliko minuta, ili odvojeni nekoliko sati, ili odvojeni nekoliko dana.

[0407] Davanje jedinjenja kako je je ovde obezbeđeno može se izvršiti bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja na mesto delovanja. Efikasna količina jedinjenja kako je je ovde obezbeđeno, može se davati ili u pojedinačnim ili u višestrukim dozama bilo kojim od prihvaćenih načina davanja sredstava koji imaju slične svrhe, uključujući rektalne, bukalne, intranazalne i transdermalne puteve, intraarterijskom injekcijom, intravenski, intraperitonealno, parenteralno, intramuscularno, subkutano, oralno, topikalno, kao inhalant, ili preko inpregniranog ili obloženog uređaja kao što je stent, na primer, ili cilindrični polimer umetnut arterijom.

[0408] Kada se jedinjenje kako je ovde obezbeđeno, daje u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži jedno ili više sredstava, i sredstvo ima kraći poluživot od jedinjenja kako je je ovde obezbeđeno, jedinični dozni oblici sredstva i jedinjenja kako je je ovde obezbeđeno mogu se prilagoditi u skladu sa tim.

Primeri

[0409] Primeri i preparati obezbeđeni ispod, dalje ilustruju i prikazuju jedinjenja kao što je ovde opisano, i postupke dobijanja takvih jedinjenja. Treba razumeti da obim ovog otkrića ni na koji način nije ograničen obimom sledećih primera i preparata. U sledećim primerima, molekuli sa jednim hiralnim centrom, ako nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša. Oni molekuli dva ili više hiralnih centara, ako nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša dijastereoizomera. Pojedinačni enantiomeri/diajstereomeri mogu da se dobiju postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti tehnike.

[0410] Ovde opisani hemijski entiteti mogu biti sintetizovani u skladu sa jednom ili više ilustrativnih šema ovde i/ili tehnika koje su dobro poznate u struci. Ukoliko nije drugačije naznačeno, reakcije kao što je ovde opisano odvijaju se na atmosferskom pritisku, obično unutar temperaturnog opsega od oko -10° C do oko 200° C. Dalje, osim ako je drugačije naznačeno, reakciona vremena i uslovi su predviđeni da budu približni, npr., koji se odvijaju na atmosferskom pritisku unutar temperaturnog opsega od oko -10° C do oko 200° C tokom perioda koji može biti, na primer, oko 1 do oko 24 sata; reakcije ostavljene da se odvijaju preko noći u nekim izvođenjima mogu prosečno da traju oko 16 sati.

[0411] Izrazi "rastvarač," "organski rastvarač," ili "inertni rastvarač", svaki označava inertan rastvarač pod uslovima reakcije opisane u vezi sa tim uključujući, na primer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran ("THF"), dimetilformamid ("DMF"), hloroform, metilen hlorid (ili dihlorometan "DCM"), dietil etar, metanol, N-metilpirolidon ("NMP"), piridin i slično. Osim ako nije drugačije navedeno, za svaki gram ograničavanja reagensa, jedan cc (ili mL) rastvarača čini zapreminski ekvivalent.

[0412] Izolacija i prečišćavanje hemijskih entiteta i intermedijera kao što je ovde opisano može se izvršiti, ako se želi, bilo kojim pogodnim postupkom razdvajanja ili prečišćavanja kao što je, na primer, ceđenje, ekstrakcija, kristalizacija, hromatografija na koloni, tankoslojna hromatografija ili hromatografija na debelom sloju, ili kombinacijom ovih postupaka. Videti, npr., Carey et al. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., 1990 New York: Plenum Press; Mundy et al., Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, 2nd Ed., 2005 Hoboken, NJ: J. Wiley & Sons. Posebne ilustracije pogodnih postupaka razdvajanja i izolacije su dati referencom na dole navedenim primerima. Međutim, mogu se koristiti drugi ekvivalentni postupci razdvajanja ili izolacije.

[0413] Kada se želi, (R)-i (S)-izomeri neograničavajućih primera jedinjenja, ako su prisutni, mogu se razdvojiti postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti, na primer obrazovanjem diastereoizomernih soli ili kompleksa koji se može razdvojiti, na primer, kristalizacijom; preko nastajanja diastereoizomernih derivata koji se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom, gasnotečnom ili tečnom hromatografijom; selektivnom reakcijom jednog enantiomera sa enantiomerspecifičnim reagensom, na primer enzimatskom oksidacijom ili redukcijom, praćenom razdvajanjem modifikovanih i nemodifikovanih enantiomera; ili gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom u hiralnoj sredini, na primer na hiralnom nosaču, kao što je silicijum dioksid sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Alternativno, specifičan enantiomer može se sintetizovati asimetričnom sintezom upotrebom optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili konvertovanjem jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom.

[0414] Ovde opisana jedinjenja mogu biti opciono dovedena u kontakt sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom da se obrazuju odgovarajuće kisele adicione soli. Takođe, jedinjenja kao što je ovde opisano može biti opciono dovedena u kontakt sa farmaceutski prihvatljivom bazom da se obrazuju odgovarajuće bazne adicione soli.

[0415] U nekim izvođenjima, opisana jedinjenja uopšteno mogu da se sintetizuju odgovarajućom kombinacijom opšte poznatih sintetičkih postupaka. Tehnike koje su korisne u sintezi ovih hemijskih entiteta su lako očigledni i dostupni stručnjacima iz ove oblasti, na osnovu trenutnog opisa. Mnoga od opciono supstituisanih polaznih jedinjenja i drugi reaktanti sukomercijalno dostupni, npr., od Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.) ili mogu biti lako pripremljeni od strane stručnjaka u ovoj oblasti koristeći uobičajenu metodologiju za sinteze.

[0416] U nastavku se daje diskusija da ilustruje neke od različitih postupaka dostupnih za upotrebu u stvaranju opisanih jedinjenja i nije namenjena da ograniči obim reakcija ili reakcionih sekvenci koje se mogu koristiti u pripremanju jedinjenja koja su ovde obezbeđena. Stručnjak će razumeti da se standardne valence atoma primenjuju na sva ovde opisana jedinjenja u obliku roda ili imenovanog jedinjenja ako nije drugačije naznačeno.

[0417] Sledeće skraćenice imaju definicije u nastavku:

- Boc: terc-butil karbonat

- 2-BuOH: 2-butanol (sek-butil alkohol)

- DABCO: 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan

- dba: dibenzilidenaceton

- DCE: 1,2-dihloretan

- DCM: dihlormetan

- DCC: dicikloheksilkarbodiimid

- Diglyme: dietilen glikol dimetil etar

- DIPEA: diizopropiletilamin

- DMAP: 4-(dimetilamino)piridin

- DMF: N,N-dimetilformamid

- DMSO: dimetilsulfoksid

- dppe: etilenbis(difenilfosfin)

- dppf: 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen

- dppp: 1,3-bis(difenilfosfino)propan

- EDCI: N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid

- EtOAc: etil acetat

- EtOH: etanol

- Glyme: 1,2-dimetoksietan

- HATU: 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat - HBTU: N,N,N’,N’-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat

- HMDS: heksametildisilizan

- HOBt: 1-hidroksibenzotriazol hidrat

- IPA: izo-propanol

- MeCN: acetonitril

- MeOH: metanol

- 2-MeTHF: 2-metiltetrahidrofuran

- MsCl: metansulfonil hlorid

- NMR: nuklearna magnetna rezonanca

- PPh 3: trifenilfosfin

- PTSA: p-toluensulfonska kiselina monohidrat

- TBTU: N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotazol-1-il)uronijum tetrafluoroborat

- TFA: trifluorosirćetna kiselina

- THF: tetrahidrofuran

- T3P: propilfosfonski anhidrid

- Ksantfos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten

Opšti sintetički postupci

[0418] U jednom izvođenju, jedinjenje formule I-1 može biti kombinovano sa jedinjenjem formule I-2 da se dobije jedinjenje formule II-1:

gde:

A je izabrano od

X1je izabran od N i CR1;

X2je izabran od N i CR2;

svaki X4je nezavisno izabran od N i CR7;

X5je izabran od N i CR8;

X6je izabran od N i CR9;

R1je izabran od H, acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, alkoksikarbonil, amido, amino, karbonata, karbamata, karbonil, karboksil, estra, halo, CN, NO2, hidroksi, fosfata, fosfonata, fosfinata, fosfin oksida, merkapto, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonata, uree, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

svaki R7je nezavisno izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, amido, amino, karbonil, estra, halo, CN, i NO2, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12; i gde bilo koje dve susedne R7grupe mogu se uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani da obrazuju cikloalkil, heterociklil, aril,ili heteroaril prsten, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R9je izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, amino, amido, estra, halo, CN, NO2, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12; i

svaki R12je nezavisno izabran od acil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, alkoksikarbonil, amido, amino, karbonata, karbamata, karbonil, estra, halo, CN, NO2, hidroksil, fosfata, fosfonata, fosfinata, fosfin oksida, tio, alkiltio, ariltio, tiokarbonil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonata, uree, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril.

[0419] U nekim izvođenjima, X1može biti CR1, i X2može biti N. U jednom izvođenju, X2može biti N, i R1može da bude izabran od amido i estra. U još jednom izvođenju, X2može biti N, i R1može da bude izabran od H, alkil, estra, halo, CN, i heteroarila. U nekim izvođenjima, A može biti

U drugim izvođenjima, X1može da bude izabran od

[0420] Jedinjenja formule I-1 i I-2 mogu se spojiti upotrebom procesa koji je katalizovan metalom, kao što je, ali nije ograničeno na, one u Price and Nachtsheim (Price Organic Reactions. 2011:1-82; Nachtsheim Beilstein J. Org. Chem. 2010; 6:1-24). Neograničavajući primeri metalnih catalizatora uključuju AlCl3i FeCl3. U jednom izvođenju, metalni katalizator može biti AlCl3. Odnos ekvivalenata metalnog katalizatora u odnosu na ono jedinjenje formule I-1 može da se kreće od oko 0,75 do oko 2,50, kao što je oko 0,75 do oko 1,30, kao što je oko 0,90 do oko 1,30, kao što je oko 1,50 do oko 2,50, kao što je oko 1,75 do oko 2,25, i dalje kao što je oko 1,05 do oko 1,15. Ekvivalenti jedinjenja formule I-2 u odnosu na ono jedinjenje formule I-1 mogu da se kreću od oko 0,75 do oko 3,0, kao što je oko 1,5 do oko 3,0, kao što je oko 1,5 do oko 2,5, kao što je oko 0,75 do oko 150, kao što je oko 0,75 do oko 1,25, i dalje kao što jeoko 1,75 do oko 2,25.

[0421] Vreme reakcije može da odstupa od oko 1 h do oko 5 h, kao što je oko 2 h do oko 5 h, i dalje kao što je oko 2 h do oko 4 h, a se prevedu jedinjenja formule I-1 i I-2 u jedinjenje formule II-1. Temperatura reakcije može se kretati od oko 40° C do oko 120° C, kao što je oko 60° C do oko 100° C, kao što je oko 50° C do oko 60° C, i dalje kao što je oko 70° C do oko 90° C. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, THF, DCE, glim, dioksan i diglim. U nekim izvođenjima, DCE može biti rastvarač. U drugim izvođenjima, glim je rastvarač.

Korak b): Nastajanje III-1 iz II-1 i II-2

[0422] U jednom izvođenju, jedinjenje formule II-1 može biti kombinovano sa jedinjenjem formule II-2 da nastane jedinjenje formule III-1:

U kome: za jedinjenja formule II-1, II-2 i III-1,

X3je izabrano od N i CR4;

R3i R4su svaki nezavisno izabran od H, alkil, alkoksi, halo, CN, i NO2, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12;

R5je izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, -NR10R11, -OR11, i -SR11, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R12; ili kada R5je -NR10R11, onda R10i R11mogu da budu uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da obrazuju heterociklil ili heteroaril grupu,od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1,2, ili3 R12;i

promenljive A, X1, X2, X4, X5, X6, R1, R2, R7, R8, R10, R11, i R12su kao što je opisano gore i ovde

[0423] U nekim izvođenjima, X1može biti CR1, i X2može biti N. U jednom izvođenju, X2može biti N, R1može da bude izabran od amido i estra, i R3može biti alkoksi. U još jednom izvođenju, X2može biti N, R3može biti alkoksi, i R1može da bude izabran od H, alkil, estra, halo, CN, i heteroarila. U još jednom izvođenju, R5može da bude izabran od halo i -NR10R11. U nekim izvođenjima, A može biti

U drugim izvođenjima, X1može da bude izabran od

[0424] Jedinjenja formule II-1 i II-2 mogu da se kombinuju upotrebom Pd-katalizovanog postupka, kao što je, ali nije ograničeno na, one opisane u Hartwig (Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc. 2006; 128:3584-3591). Neograničavajući primeri Pd-katalizatora uključuju Pd(OAc)2i Ksantfos, Pd2dba3i Ksantfos, i PdCl2(dppf). U jednom izvođenju, Pd-katalizator je Pd(OAc)2i Ksantfos. Odnos ekvivalenata katalizatora Pd-katalizatora u odnosu na jedinjenja formule II-1 može da se kreće od oko 0,05 do oko 0,30, kao što je oko 0,10 do oko 0.25, i dalje kao što je oko 0,20 do oko 0,30. Pogodne baze za ovaj postupak uključuju, ali nisu ograničene na, Cs2CO3, NaO<t>Bu, LiHMDS, K3PO4, K2CO3, NaOMe, i KOH. U jednom izvođenju, baza je Cs2CO3. Odnos ekvivalenata baze u odnosu na ova jedinjenja formule II-1 može da se kreće od oko 1,0 do oko 1,5, kao što je oko 1,1 do oko 1,3, i dalje kao što je oko 1,15 do oko 1,25. Odnos ekvivalenata jedinjenja formule II-2 prema ovim jedinjenjima formule II-1 može da se kreće od oko 1,0 do oko 1,5, kao što je oko 1,2 do oko 1,4, i dalje kao što je oko 1,25 do oko 1,35.

[0425] Nelimitirajući primeri rastvarača za ovaj postupak uključuju DMF, toluen, dioksan i DME. U jednom izvođenju, rastvarač je DMF. Vreme reakcije može varirati od oko 1 h do oko 24 h, kao što je oko 8 h do oko 20 h, i dalje kao što je oko 14 h do oko 18 h da bi se dobilo jedinjenje formule III-1. Temperatura reakcije može se kretati od oko 50° C do oko 150° C, kao što je oko 75° C do oko 125° C, i dalje kao što je oko 90° C do oko 110° C.

[0426] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule II-1 i II-2 mogu da se kombinuju upotrebom kiselinski-katalizovanog postupka. Neograničavajući primeri kiselinskih katalizatora uključuju PTSA, TFA i HCl. U jednom izvođenju, kiselinski katalizator je PTSA. Neograničavajući primeri rastvarača za ovaj postupak uključuju dioksane, THF i sek-butanol. U jednom izvođenju, rastvarač je dioksan. U još jednom izvođenju, rastvarač je sek-butanol. Odnos ekvivalenata jedinjenja formule II2 prema jedinjenju formule II-1 može da se kreće od oko 1,0 do oko 3.0, kao što je oko 1,5 do oko 2,5, i dalje kao što je oko 1,75 do oko 2,25. Odnos ekvivalenata kiseline u odnosu na to jedinjenja formule II-1 može da se kreće od oko 2,0 do oko 4,0, kao što je oko 2,5 do oko 3,5, i dalje kao što je oko 2,75 do oko 3,25. Temperatura reakcije za ovaj postupak može da se kreće od oko 50° C do oko 150° C, kao što je oko 75° C do oko 125° C, i dalje kao što je oko 90° C do oko 110° C. Vreme reakcije može varirati od oko 1 h do oko 24 h, kao što je oko 8 h do oko 20 h, i dalje kao što je oko 14 h do oko 18 h da bi se dobilo jedinjenje formule III-1.

[0427] Dodatno, jedinjenja formule II-1 i II-2 mogu da se kombinuju upotrebom bazama posredovanim postupcima. Neograničavajući primeri baza uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, i kalijum fosfat. U jednom izvođenju, baza je kalijum karbonat. Neograničavajuća lista rastvarača uključuje MeCN, DMF, dioksan, i THF. U nekim izvođenjima, rastvarač je MeCN. Odnos ekvivalenata jedinjenja formule II-1 prema tom jedinjenju formule II-2 može da se kreće od oko 0,75 do oko 1,25, kao što je oko 0,90 do oko 1,10, i dalje kao što je oko 0,95 do oko 1,05. U jednom izvođenju, odnos ekvivalenata jedinjenja formule II-1 prema tom jedinjenju formule II-2 je od oko 0,95 do oko 1,05. Odnos ekvivalenata baze prema tom jedinjenju formule II-1 ili II-2 može da se kreće od oko 5 do oko 1,5, kao što je oko 5 do oko 2, kao što je oko 3,5 do oko 2, kao što je oko 3,5 do oko 2,5, i dalje kao što je oko 3,25 do oko 2,75. U nekim izvođenjima, odnos ekvivalenata baze prema tom jedinjenju formule II-1 ili II-2 može da se kreće od oko 3,25 do oko 2,75. Temperatura reakcije za ovaj postupak može da se kreće od oko 50° C do oko 150° C, kao što je oko 75° C do oko 125° C, kao što je oko 75 °C do oko 85 °C, i dalje kao što je oko 90° C do oko 110° C. Vreme reakcije može da varira od oko 1h do oko 24h, kao što je oko 8 h do oko 20 h, i dalje kao što je oko 14 h do oko 18 h da bi se dobilo jedinjenje formule III-1.

Korak c1): Nastajanje IV-1 iz 111-1 i HNR10R11

[0428] U jednom izvođenju, jedinjenje formule III-1 može biti kombinovano sa HNR10R11da nastane jedinjenje formule IV-1:

gde je:

za jedinjenje formule III-1, R5je halo; i

za jedinjenja formule III-1 i IV-1, promenljive A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, i R12su kao što je opisano gore i ovde

[0429] U jednom izvođenju, X1može biti CR1, X2može biti N, R3može biti alkoksi. U još jednom izvođenju, X2, može biti N, R3može biti alkoksi, i X4može biti CR4, gde R4je H. U nekim izvođenjima R10je alkil, i R11je alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je amino. U nekim izvođenjima, A može biti

U drugim izvođenjima, X1može da bude izabran od

[0430] Reakcija može biti izvođena u prisustvu baze, kao što je, ali nije ograničeno na, K2CO3, Na2CO3, K3PO4, CS2CO3, NaO<t>Bu, KO<t>Bu, NaOH, i KOH. U jednom izvođenju, baza je K2CO3. Odnos ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje formule III-1 može da se kreće od oko 1 do oko 4, kao što je oko 2 do oko 4, i dalje kao što je oko 3 do oko 4. U nekim izvođenjima, odnos ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje formule III-1 može biti oko 3,5 do oko 4.

[0431] Odnos ekvivalenata HNR10R11u odnosu na to jedinjenje formule III-1 može da se kreće od oko 1 do oko 4, kao što je oko 1,5 do oko 3,5, kao što je oko 2 do oko 3, i dalje kao što je oko 2,5 do oko 2,75. U jednom izvođenju, odnos ekvivalenata HNR10R11u odnosu na to jedinjenje formule III-1 može biti oko 2,5 do oko 2,75. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, THF, 2-MeTHF, MeCN, DMF i sek-butanol. U jednom izvođenju, rastvarač je MeCN. U još jednom izvođenju, rastvarač je DMF. Vreme reakcije može varirati od oko 1 h do oko 24 h, kao što je oko 2 h do oko 12 h, i dalje kao što je oko 4 h do oko 8 h. U jednom izvođenju, vreme reakcije je oko 1 h do oko 3 h. Temperatura reakcije može da se kreće od oko 50° C do oko 120° C, kao što je oko 60° C do oko 80° C, kao što je oko 80° C do oko 120° C, i dalje kao što je oko 95° C do oko 105° C.

Korak c2): Nastajanje IV-2 iz 111-1 i HOR11

[0432] U jednom izvođenju, jedinjenje formule III-1 može biti kombinovano sa HOR11da nastane jedinjenje formule IV-2:

gde je:

za jedinjenje formule III-1, R5je halo; i

za jedinjenja formule III-1 i IV-2, promenljive A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R11, i R12su kao što je opisano gore i ovde

[0433] U jednom izvođenju, X1može biti CR1i X2može biti N. U još jednom izvođenju, X2može biti N, R3može biti alkoksi, i X3može biti CR4, gde R4je H. U još jednom izvođenju, R11može biti alkil supstituisan sa jednim R12, i R12je H. U nekim izvođenjima, A može biti

U drugim izvođenjima, X1može da bude izabran od

[0434] Reakcija može biti izvođena u prisustvu baze, kao što je, ali nije ograničeno na, NaH, KH i LiH. U jednom izvođenju, baza je NaH. Odnos ekvivalenata baze u odnosu na to jedinjenje formule III-1 može da se kreće od oko 1 do oko 4, kao što je oko 2 do oko 4, i dalje kao što je oko 3 do oko 4. U nekim izvođenjima, ekvivalent baze u odnosu na to jedinjenja formule III-1je oko 2,75 do oko 3,25.

[0435] Odnos ekvivalenata HOR11u odnosu na to jedinjenje formule III-1 može da se kreće od oko 1 do oko 2, kao što je oko 1,2 do oko 1,8, i dalje kao što je oko 1,5 do oko 1,75. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, THF, 2-MeTHF, DMF i dioksan. U jednom izvođenju, rastvarač je THF. U još jednom izvođenju, rastvarač je DMF. U jednom izvođenju, baza i HOR11mogu se prvo kombinovati i mešati na oko 20° C do oko 25° C, ili oko 10 min do oko 15 min. Zatim se dodaje, jedinjenje formule III-1. Kada je dodavanje završeno, vreme reakcije može da se kreće od oko 1 h do oko 24 h, kao što je oko 2 h do oko 20 h, kao što je oko 12 h do oko 18 h, i dalje kao što je oko 8 h do

oko 20 h. Temperatura reakcije može da se kreće od oko 30° C do oko 80° C, kao što je oko 40° C do oko 60° C, i dalje kao što je oko 45° C do oko 55° C.

Korak d): Nastajanje V-1 iz III-1, IV-1, ili IV-2

[0436] U jednom izvođenju, jedinjenje bilo koje od formula III-1, IV-1, ili IV-2 može biti pretvoreno u jedinjenje

pri čemu: za jedinjenje bilo koje formule III-1, IV-1, IV-2 i V-1, promenljive A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, i R12su definisane kao iznad.

[0437] U nekim izvođenjima, X1može biti CR1, gde R1je amido ili estar. U jednom izvođenju, X2može biti N i R5može da bude izabran od -NR10R11i -OR11. U još jednom izvođenju, X2može biti N, R3može biti alkoksi, i X3može biti CR4, gde R4je H. U nekim izvođenjima, A može biti

U drugim izvođenjima, X1može da bude izabran od

[0438] U jednom izvođenju, pretvaranje jedinjenja bilo koje od formula III-1, IV-1, ili IV-2 u jedinjenje formule V-1 može da se izvede preko hidrogenizacije nitro grupa da se dobije amino grupa jedinjenja formule V-1. U prisustvu H2, pogodni katalizatori za hidrogenizaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, Reni Ni, Pd(OH)2, PtO2, i Pd/C. U jednom izvođenju, katalizator za hidrogenizaciju je Pd/C. Punjenje katalizatora za hidrogenizaciju može da bude izabrano od oko 2% Pd/C, oko 4% Pd/C, oko 6% Pd/C, oko 8% Pd/C, oko 15% Pd/C, i oko 20% Pd/C. U jednom izvođenju, punjenje katalizatora za hidrogenizaciju je oko 10% Pd/C. Odnos ekvivalenata katalizatora za hidrogenizaciju prema jedinjenju formule III-1, IV-1, ili IV-2može biti od oko 0,01 do oko 0.25, kao što je oko 0,05 do oko 0.15, i dalje kao što je oko 0,05 do oko 0,20. U jednom izvođenju, odnos katalizatora za hidrogenizaciju prema jedinjenju formule III-1, IV-1, ili IV-2 je oko 0,075 do oko 0,125. U još jednom izvođenju, odnos katalizatora za hidrogenizaciju prema jedinjenju formule III-1, IV-1, ili IV-2 može biti oko 0,125 do oko 0,175.

[0439] U još jednom izvođenju, pretvaranje jedinjenja formule III-1, IV-1, ili IV-2 u jedinjenje formule V-1 može da se izvede redukcijom nitro grupa da bi se dobila V-1 amino grupa upotrebom metala koji mogu da se oksiduju i izvora protona. Primeri metala koji mogu da se oksiduju uključuju, ali nisu ograničeni na, gvožđe, kalaj hlorid, cink, i Rni nikal. Neograničavajući primeri izvora protona uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu, i amonijum hlorid. U jednom izvođenju, metal koji može da se oksiduje je cink. U još jednom izvođenju, izvor protona je amonijum hlorid. Primeri kombinacija mogu da uključuju gvožđe i hlorovodoničnu kiselinu, kalaj hlorid i hlorovodoničnu kiselinu, cink i amonijum hlorid, i Reni nikal i mravlju kiselinu. Odnos ekvivalenata jedinjenja formule III-1, IV-1, ili IV-2prema metalu cinka može biti od oko 1/4 do oko 1/10, kao što je oko 1/4 do oko 1/8, kao što je oko 1/6 do oko 1/10, i dalje kao što je oko 1/5 do oko 1/7. Odnos ekvivalenata jedinjenja formule III-1, IV-1, ili IV-2 prema amonijum hloridu može biti od oko 1/6 do oko 1/18, kao što je oko 1/6 do oko 1/10, kao što je oko 1/8 do oko 1/18, kao što je oko 1/10 do oko 1/18, kao što je oko 1/8 do oko 1/16, i dalje kao što je oko 1/8 do oko 1/12.

[0440] Vreme reakcije može varirati od oko 10 min do oko 24 h, kao što je oko 30 min do oko 4 h, kao što je oko 30 min do oko 2 h, kao što je oko 2 h do oko 20 h, kao što je oko 15 min do oko 4 h, kao što je oko 15 min do oko 2 h, kao što je oko 15 min do oko 1 h, i dalje kao što je oko 15 min do oko 45 min. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, aceton, MeOH, THF, EtOH, DMF, i EtOAc. Godne smerastvarača uključuju, ali nisu ograničene na, aceton/voda, MeOH/voda, THF/voda, EtOH/voda, DMF/voda i EtOAc/voda. U nekim izvođenjima, smeša rastvarača može da bude izabrana od aceton/voda i MeOH/voda. U jednom izvođenju, smeša rastvarača je aceton/voda. Temperatura reakcije može da se kreće od oko 15° C do oko 50° C, kao što je oko 15° C do oko 40° C, kao što je oko 15° C do oko 35° C, kao što je oko 15° C do oko 30° C, kao što je oko 20° C do oko 30° C, i dalje kao što je oko 20° C do oko 25° C.

Korak e): Nastajanje I od V-1 i V-2 ili V-3

[0441] U jednom izvođenju, jedinjenje formule V-1 može biti kombinovano sa jedinjenjem bilo formule V-2 ili V-3 da nastane jedinjenje formule I:

Pri čemu:

za jedinjenje od bilo koje formule V-2, V-3, ili I, R6može da bude izabran od H, acil, alkil, amino, halo, CN, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril, od kojih je svaki zamenjen sa 0, 1, 2, ili 3 R12; i za jedinjenje od bilo koje formule V-1, V-2, V-3, i I, promenljive A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, Rg, R10, R11, i R12su definisane kao iznad.

[0442] U nekim izvođenjima, X1može biti CR1, gde R1je amido ili estra. U jednom izvođenju, X2može biti N i R5može da bude izabran od -NR10R11i -OR11. U još jednom izvođenju, X2može biti N, R3može biti alkoksi, i X3može biti CR4, gde R4je H. U drugim izvođenjima, R6može biti H. U nekim izvođenjima, A može biti

U drugim izvođenjima, X1može da bude izabran od

[0443] U jednom izvođenju, jedinjenja formule V-1 i V-2 mogu da se kombinuju upotrebom reagensa za kuplovanje i bazom da nastane jedinjenje formule I. Primeri reagenasa za kuplovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, DCC, EDCI, HATU, HBTU, TBTU, i T3P. U jednom izvođenju, reagens za kuplovanje je EDCI. Odnos ekvivalenata reagensa za kuplovanje premat jedinjenju formule V-1 može da se kreće od oko 1,75 do oko 2,25, kao što je oko 1,75 do oko 2,0, kao što je oko 1,90 do oko 2,25, i dalje kao što je oko 1,95 do oko 2,05. Neograničavajući primeri baza uključuju piperidin, trietilamin, diizopropilamin, i diizopropiletilamin. U jednom izvođenju, baza je trietilamin. Odnos baze prema jedinjenju formule V-1 može da se kreće od oko 0,75 do oko 3,5, kao što je oko 1 do oko 3, kao što je oko 1,5 do oko 2,5, i dalje kao što je oko 1,75 do oko 2,25. U jednom izvođenju, odnos prema jedinjenju formule V-1 je oko 1,75 do oko 2,25.

[0444] Katalizator za kuplovanje može opciono biti dodat u reakciju. U jednom izvođenju, u kombinaciju je dodat katalizator za kuplovanje. U još jednom izvođenju, dodat je nekuplujući katalizator u kombinaciju. Pogodni katalizatori za kuplovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, piridin, N-metilimidazol, imidazol, DABCO, 4-(dimetilamino)piridin, i 4-(pirolidino)piridin. Neograničavajući primer pogodnog katalizatora za kuplovanje je 4-(dimetilamino)piridin. Odnos ekvivalenata katalizatora za kuplovanje prema jedinjenju formule V-1 može da se kreće od oko 0,01 do oko 0,25, kao što je oko 0,01 do oko 0,20, kao što je oko 0,05 do oko 0,15, i dalje kao što je oko 0,05 do oko 0,10. U jednom izvođenju, odnos katalizatora za kuplovanje prema jedinjenju jedinjenju formule V-1 kreće se od oko 0,05 do oko 0,10. Odnos ekvivalenata jedinjenja formule V-2 prema jedinjenju formule V-1 može da se kreće od oko 1,75 do oko 2,25, kao što je oko 1,75 do oko 2,0, kao što je oko 1,90 do oko 2,25, i dalje kao što je oko 1,95 do oko 2,05. U jednom izvođenju, odnos ekvivalenata jedinjenja formule V-2 prema jedinjenju formule V-1 kreće se od oko 1,95 do oko 2,05.

[0445] Vreme reakcije može varirati od oko 15 min do oko 24 h, kao što je oko 15 min do oko 2 h, kao što je oko 6 h do oko 8 h, kao što je oko 8 h do oko 16 h, i dalje kao što je oko 16 h do oko 24 h. Temperatura reakcije može da se kreće od oko 15° C do oko 50° C, kao što je oko 15° C do oko 40° C, kao što je oko 15° C do oko 35° C, kao što je oko 15° C do oko 30° C, kao što je oko 20° C do oko 30° C, i dalje kao što je oko 20° C do oko 25° C. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, DCM, DMF, THF, dietil etar, MeCN, i EtOAc. U nekim izvođenjima, rastvarač je DCM. U drugim izvođenjima, DMF je rastvarač.

[0446] U još jednom izvođenju, jedinjenje formule V-1 može biti kombinovano sa jedinjenjem formule V-3 da nastane jedinjenje formule I. Jedinjenja formule V-1 i V-3 mogu biti spojena u prisustvu baze. Neograničavajući primeri baze uključuju diizopropilamin, trietilamin, piperidin i diizopropiletilamin. U nekim izvođenjima, baza je trietilamin. Odnos ekvivalenata jedinjenja formule V-3 prema jedinjenju formule V-1 može se kretati od 0,75 do oko 1,25, kao što je oko 0,75 do oko 1,0, kao što je oko 0,90 do oko 1,25, i dalje kao što je oko 0,95 do oko 1,05. U nekim izvođenjima, odnos jedinjenja formule V-3 prema jedinjenju formule V-1 je oko 0,95 do oko 1,05.

[0447] Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, DMF, DCM, THF, MeCN, piridin, dietil etar, i EtOAc. U jednom izvođenju, rastvarač je DCM. U još jednom izvođenju, rastvarač je DMF. Temperatura reakcije može se kretati od oko -10° C do oko 25° C, kao što je oko -10° C do oko 10° C, kao što je oko -5° C do oko 25° C, kao što je oko -5° C do oko 10° C, kao što je oko 20° C do oko 25° C, i dalje kao što je oko -5° C do oko 5° C. U nekim izvođenjima, kombinovanje uključuje dodavanje jedinjenja formule V-3 jedinjenju of V-1. U nekim izvođenjima, temperatura reakcije može biti oko -5° C do oko 5° C dok se ne završi dodavanje jedinjenja formule V-3, a onda se temperatura reakcije podešava na oko 20° C do oko 25° C. Vreme reakcije može varirati od oko 15 min do oko 24 h, kao što je oko 15 min do oko 2 h, kao što je oko 30 min do oko 1 h, kao što je oko 6 h do oko 8 h, kao što je oko 8 h do oko 16 h, i dalje kao što je oko 16 h do oko 24 h.

Korak f): Nastajanje VI-1 od I i HmZ

[0448] U nekim izvođenjima, jedinjenje formule I može biti kombinovano sa kiselinom formule HmZ da nastane kisela adiciona so formule VI-1:

gde:

za jedinjenje bilo koje formule I i VI-1, promenljive A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, id R12, su kao što je opisano gore i ovde;

Z je anjonski oblik Brenšted-Lorijeve kiseline;

m je 1, 2, ili 3; i

n je 1, 2, ili 3.

[0449] U nekim izvođenjima, X1može biti CR1, gde R1je amido ili estar. U jednom izvođenju, X2može biti N i R5može da bude izabran od -NR10R11i -OR11. U još jednom izvođenju, X2može biti N, R3može biti alkoksi, i X3može biti CR4, gde R4je H. U drugim izvođenjima, R6može biti H. U nekim izvođenjima, A može biti

U drugim izvođenjima, X1može da bude izabran od

[0450] Kako se ovde koristi, "Brenšted-Lorijeva kiselina" je jedinjenje koje je sposobno da daje jedan ili više protona bazi primaocu. "Anjonski oblik" Brenšted-Lorijeve kiseline je delimično ili potpuno deprotonizovana konjugovana baza date Brenšted-Lorijeve kiseline. Na primer, jedinjenja formule I sadrže jedan ili više atoma azota koji mogu da služe kao baza za prihvatanje protona iz Brenšted-Lorijeve kiseline. Promenljiva "n" služi za označavanje opsega jedinjenja formule I: stehiometrija kiselina. Brenšted-Lorijeve kiseline same mogu da sadrže jedan ili više kiselinskih protona za doniranje, koji su označeni promenljivom "m". Vrednosti za kiselinu (HmZ)nuključuju, ali nisu ograničene na sledeće:

Z je Cl-i m je 1;

Z je Br-i m je 1;

Z je MeSO2-i m je 1;

Z je PhSO2-i m je 1;

Z je 4-metilfenilSO2-i m je 1;

Z je -OC(O)-C(O)O-i m je 2;

Z je -OC(O)-CH2-C(O)O-i m je 2;

Z je

i m je 3;

Z je SO4<3>-i m je 3; i

Z je PO4<3>-i m je 3.

[0451] U nekim izvođenjima, Z je Cl-, m je 1, i n je 1 ili 2. U drugim izvođenjima, Z je Cl-, m je 1, i n je 1 ili 2. U nekim izvođenjima, Z je MeSO2-, m je 1, i n je 1 ili 2. U drugim izvođenjima, Z je

m je 1, i n je 1 ili 2.

[0452] Neograničavajući primeri "HmZ" kiselina su opisani u Berge et al. in J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19, kao što je adipinska kiselina, algininska kiselina, askorbinska kiselina, aspartinska kiselina, benzensulfonska kiselina, benzojeva kiselina, sumporna kiselina, borna kiselina, kamforna kiselina, kamforsulfonska kiselina, limunska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, gluconska kiselina, dodecilsumporna kiselina, etansulfonska kiselina, mrvlja kiselina, fumarna kiselina, glukoheptonska kiselina, glicerofosforna kiselina, glukonska kiselina, heptanonska kiselina, heksanonska kiselina, jodovodonična kiselina, 2-hidroksi-etansulfonska kiselina, laktobionska kiselina, laurinska kiselina, dodecilsulfonska kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, metansulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, nikotinska kiselina, azotna kiselina, oleinska kiselina, oksalna kiselina, palmitinska kiselina, pamoinska kiselina, pektinska kiselina, peroksimonosumporna kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, pikrinska kiselina, pivalinska kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, tiocijanska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, undekanska kiselina, valerijanska kiselina, i slično. U jednom izvođenju, neograničavajući primeri "HmZ" kiseline, gde m je 1, uključuju hlorovodoničnu kiselinua, metansulfonsku kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, tozilnu kiselinu, i slično. U još jednom izvođenju, neograničavajući primeri "HZ" kiseline, gde m može biti ceo broj veći od 1, uključuju oksalnu kiselinu (m je 2), fosfornu kiselinu (m je 3), limunsku kiselinu (m je 3), malonsku kiselinu (m je 2), sumpornu kiselinu (m je 2), i slično. Neograničavajući primeri kiselih adicionih soli formule V-1 uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, bezilat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, lactat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli, i slično.

[0453] U nekim izvođenjima, jedinjenje formule I može biti prvo rastvoreno ili suspendovano u rastvaraču. U nekim izvođenjima, rastvarač može biti alkohol, kao što je, ali nije ograničeno na, MeOH, EtOH, IPA, ili 2-BuOH. U drugim izvođenjima, rastvarač može biti nealkoholni rastvarač, kao što je, ali nije ograničeno na, DCM, EtOAc, THF, dietil etar, aceton, heptan, ili acetonitril. U daljem izvođenju, rastvarač može biti smeša dva ili više od bilo kojih gore pomenutih rastvarača.

[0454] Nakon dodavanja jedinjenja formule I u sistem rastvarača, smeša može biti zagrevana na temperaturi od oko 30° C do oko 100° C, kao što je oko 30° C do oko 75° C, kao što je oko 50° C do oko 100° C, kao što je oko 35° C do oko 55° C, kao što je oko 45° C do oko 55° C, kao što je oko 50° C do oko 75° C, i dalje kao što je oko 60° C to 85° C. Nakon toga, HmZ može biti dodat, čist ili kao smeša u rastvaraču, i dobijena smeša se možemešati od oko 1 h do oko 5 h, kao što je oko 1 h do oko 3 h, i dalje kao što je oko 1 h do oko 2 h. Odnos HmZ prema jedinjenju formule I može da se kreće od oko 0,75 do oko 3,5, kao što je oko 1 do oko 3, kao što je oko 1 do oko 2, kao što je oko 1 do oko 1,5, kao što je oko 1 do oko 1,25, kao što je oko 1 do oko 1,15, i dalje kao što je oko 0,95 do oko 1,05. Smeša se zatim može ohladiti na temperaturu od oko -10° C do oko st, kao što je oko 0° C do oko st, kao što je oko 0° C do oko 10° C, i dalje kao što je oko 15° C do oko st. U jednom izvođenju, smeša može biti ohlađena do oko st. Neograničavajući primer bi bio početna temperatura jedinjenja formule I u datom rastvaraču na oko 55° C, dodavanje HmZ u rastvarač, mešanje oko 1,5 h i hlađenje do oko st.

[0455] Neograničavajući postupci izazivanja kristalizacije uključuju hlađenje, dodavanje antirastvarača, grebanje suda za kristalizaciju priborom, dodavanjem jednog ili više zrna kristala, ili bilo kojom kombinacijom ovih postupaka. U jednom izvođenju, smeša može biti ohlađena da se izazove kristalizacija. U još jednom izvođenju, može se dodati anti-rastvarač da se izazove kristalizacija. U još jednom izvođenju, kristalizacija može biti izazvana hlađenjem i dodavanjem anti-rastvarača. Neograničavajući primeri anti-rastvarača uključuju heptan, heksan, pentan i dibutil etar. U jednom izvođenju, može biti dodat heptan. Nakon kristalizacije, smeša može biti proceđena da se izdvoji jedinjenje formule VI-1. U nekim izvođenjima, jedinjenje formule VI-1 može biti izolovano dekantovanjem matičnog rastvora, uparavanjem isparljivih rastvarača u smeši, centrifugiranjem u čvrstom stanju - tečnosti, i koristeći čvrstu fazu kristalizacije baze da se izazove kristalizacija praćena uklanjanjem iz baze. Stehiometrija, n, dobijene kisele adicione soli može da se odredi korišćenjem bilo koje od mnogih analitičkih postupaka poznatih stručnjaku iz ove oblasti kao što je, ali nije ograničeno na, masena spektralna analiza, elementarna analiza, i NMR spektroskopija.

Primeri dobijanja nizova za jedinjenje formule I

[0456] U jednom nelimitirajućem izvođenju, jedinjenje formule I može biti dobijeno upotrebom sledećeg niza koraka opšteg postupka kako je opisano iznad: korak a), korak b), korak c1), korak d), i onda korak e). u drugom nelimitirajućem izvođenju, jedinjenje formule I može biti dobijeno upotrebom sledećeg niza koraka opšteg postupka kako je opisano iznad: korak a), korak b), korak c2), korak d) i onda korak e). u daljem nelimitirajućem izvođenju, jedinjenje formule I može biti dobijeno upotrebom sledećeg niza koraka opšteg postupka kako je opisano iznad: korak a), korak b), korak d), i onda korak e).

Intermedijer A1

4-fluoro-2-metoksianilin

[0457]

[0458] U rastvor 4-fluoro-2-metoksi-1-nitrobenzena (100 g, 0.584 mol) u MeOH (1,5 L) je dodat 10%-Pd/C (10 g). Smeša je mešana u atmosferi vodonika na st preko noći. Nakon toga, smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 4-fluoro-2-metoksianilin (A1) kao braon ulje.

Intermedijer A2

4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin

[0459]

[0460] U koncentrovan rastvor sumporne kiseline (800 mL) je dodat 4-fluoro-2-metoksianilin (A3) (79,4 g, 0.562 mol) na -10° C, zatim guanidin nitrat (68,7 g, 0,562 mol) tokom 1 h. Smeša je mešana na 0° C tokom 2 h. Nakon toga, smeša je tretirana sa natrijum bikarbonatom dok pH nije bila 7. Smeša je zatim proceđena i filtrat je ekstrahovan sa DCM (5 L x 2). Izolovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin (A2) kao braon čvrsta supstanca.

Intermedijer A3

N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamin

[0461]

[0462] 4-Fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin (A4) (2 g, 10,8 mmol) je kombinovan sa N1,N1,N2-trimetiletan-1,2-diaminom (1,2 g, 11,8 mmol) i kalijum karbonatom (3,0 g, 21,6 mmol) u MeCN (20 mL). Smeša je mešana na 80° C tokom 2 h. Posle hlađenja, smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamin (A3) kao crveno ulje.

Intermedijer A4

(R)-1-(dimetilamino)-3-etoksipropan-2-ol

[0463]

[0464] Korak 1: U rastvor (R)-(2-hlorometil)oksirana (5 g, 54,1 mmol) i tetra-n-butilamonijum bromida (870 mg, 5 mol-%) u EtOH (3,5 mL) je dodat natrijum hidroksid (2,4 g) na 0 °C. Smeša je zatim mešana na st preko noći. Nakon toga, smeša je proceđena, oprana sa DCM, i filtrat je koncentrovan u vakuumu.

[0465] Korak 2: Dobijeni ostatak je mešan sa rastvorom dimetilamina u THF (30 mL, 2,0 M) na st tokom 3 h. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (5% MeOH/DCM) da bi se dobio (R)-1-(dimetilamino)-3-etoksipropan-2-ol kao bezbojna tečnost.

[0466] Sledeći intermedijeri jedinjenja, kako je prikazano u tabeli 3, su sintetizovani na analogan način kao korak 2 intermedijera A4.

Tabela 3

Intermedijer A7

Izopropil 2,4-dihloropirimidin-5-karboksilat

[0467]

[0468] Rastvor 2,4-dihloropirimidin-5-karbonil hlorida (2,00 g, 9,45 mmol) u THF (4,7 mL) je ohlađen na -78 °C pre nego što je dodat IPA (0,80 mL). Smeša je zagrejana do st i mešana preko noći. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 10% EtOAc/heptan) da bi se dobio izopropil 2,4-dihloropirimidin-5-karboksilat (A7) kao bezbojno ulje.

Intermedijer A8

7-metoksi-1-metil-1H-indol

[0469]

[0470] U rastvor 7-hidroksi-1H-indola (1,00 g, 7,5 mmol) u DMF (25 mL) je dodat kalijum karbonat (519 g, 37,6 mmol), zatim jodometan (1,40 mL, 22,5 mmol). Smeša je zagrejana na 60 °C i mešana preko noći. Smeša je zatim ohlađena na 0 °C i dodat je natrijum hidrid (0,90 g, 22,5 mmol). Smeša je zagrejana do st i mešana tokom 10 min pre dodavanja dodatnog jodometana (1,40 mL, 22,5 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 60 °C i mešana tokom dodatnih 2 h. Nakon hlađenja, smeša je ohlađena na st i razblažena vodom (50 mL) i EtOAc (50 mL). Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su oprani sa vodom (2 x 50 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (50 mL), zatim osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 7-metoksi-1-metil-1H-indol (A8).

Intermedijer A9

N-(2,4-dihloropirimidin-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamid

[0471]

[0472] Rastvor 5-amino-2,4-dihloropirimidina (2,00 g, 12,2 mmol) u DCM (41 mL) je tretirana sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline (1,87 mL, 13,4 mmol). Dobijena smeša je mešana na st tokom 30 min, zatim koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je suspendovan u heptanu, proceđen, i osušen na vazduhu da bi se dobio N-(2,4-dihloropirimidin-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamid (A9).

Intermedijer A10

1H-indol-1-amin

[0473]

[0474] U rastvor indola (5,7g, 49 mmol) u DMF (100 mL) je dodat natrijum hidrid (1,6 g, 60% disperzije mineralnog ulja) na st, i smeša je mešana tokom 1 h na st. Nakon toga, rastvor hloramina u dietil etru (320 mL) je dodat u smešu, i mešan tokom 2 h na st. U dobijenu smešu je dodat vodeni natrijum tiosulfat, zatim voda (100 mL). Smeša je ekstrahovana sa DCM, i spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0 → 50% EtOAc/heptan) da bi se dobio 1H-indol-1-amin (A10) kao braon čvrsta supstanca.

Intermedijer A11

N,N-dimetil-1H-indol-1-amin

[0475]

[0476] U rastvor 1H-indol-1-amina (A10) (2,64g, 20 mmol) u DMF (20 mL) je dodat jodometan (2.0 mL) i kalijum karbonat (4,0 g), i dobijena smeša je mešana na st tokom 2 dana. Nakon toga, smeša je proceđena, i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0 → 50% EtOAc/heptan) da bi se dobio N,N-dimetil-1H-indol-1-amin (A11) kao svetlo braon čvrsta supstanca.

Intermedijer A12

1-etil-1H-indol

[0477]

[0478] U smešu indola (1,17 g, 10 mmol) u DMF (10 mL) je dodat natrijum hidrid (480 mg, 12 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju), i smeša je mešana na st tokom 30 min pre dodavanja jodoethana (0,96 ml, 12 mmol) na 0°C. Smeša je mešana preko noći pre razblaživanja sa vodom (20 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL) i spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0 → 20% EtOAc/DCM) da bi se dobio 1-etil-1H-indol (A12).

Intermedijer A13

1-ciklopropil-1H-indol

[0479]

[0480] U smešu indola (585 mg, 5,0 mmol), ciklopropilboronske kiseline (860 mg, 10 mmol), i natrijum karbonata (1,06 g, 10 mmol), u DCE (20 mL), je dodata suspenzija 2,2’-bipiridina (781 mg, 5,0 mmol) i bakar(II) acetata (908 mg, 5,0 mmol), u DCE (15 mL), i dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 4h. Nakon hlađenja, smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0 → 25% EtOAc/heptan) da bi se dobio 1-ciklopropil-1H-indol (A13) kao žuto ulje.

Intermedijer A14

izopropil (E)-4-(2-butoksivinil)-2-hloropirimidin-5-karboksilat

[0481]

[0482] Smeša izopropil 2,4-dihloropirimidin-5-karboksilata (50 mg, 0,21 mmol), 1-(viniloksi)butana (63 mg, 0,63 mmol), paladijum(II) acetata (4 mg, 0,015 mmol), i TEA (0,032 mL), u PEG-400 (2 mL), je mešana na 80° C tokom 5 h. Nakon hlađenja, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0 → 10% EtOAc/heptan) da bi se dobio izopropil (E)-4-(2-butoksivinil)-2-hloropirimidin-5-karboksilat (A14).

Intermedijer A15

izopropil 2-hloro-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-5-karboksilat

[0483]

[0484] U smešu izopropil (E)-4-(2-butoksivinil)-2-hloropirimidin-5-karboksilata (A14) (100 mg, 0,37 mmol) u dioksanu (3 mL) i vode (1 mL), je dodat NBS (66 mg, 0,37 mmol), i dobijena smeša je mešana na st tokom 1 h pre dodavanja piridin-2-amina (35 mg, 0,37 mmol). Smeša je zatim mešana na 85° C tokom 2 h. Nakon hlađenja, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0 → 25% EtOAc/DCM) da bi se dobio izopropil 2-hloro-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-5-karboksilat (A15) kao žuta čvrsta supstanca.

Intermedijer A16

6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol

[0485]

[0486] Smeša 6-bromo-1H-indola (300 mg, 1,53 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (478 mg, 2.3 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (92 mg, 0,08 mmol), i kalijum karbonata (2,3 g, 1,7 mmol), u DMF (3 mL), je mešana na 90° C tokom 3 h. Nakon hlađenja, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0 → 50% EtOAc/heptan) da bi se dobio 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol (A16) kao žuta čvrsta supstanca.

Intermedijer A17

(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)dimetilfosfin oksid

[0487]

[0488] Smeša 5-jodo-2,4-dimetoksipirimidina (2,.26g, 10 mmol), dimetilfosfin oksida (1,17g, 15 mmol), paladijum acetata (0,67g, 1.0 mmol), XPhos (1,16 g, 2,0 mmol), i cezijum karbonata (4,9 g, 15 mmol), u DMF (20 mL), je mešana na 60° C tokom 1 h. Nakon hlađenja, smeša je proceđena, i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (15% MeOH/DCM) da bi se dobio (2,4-dimetoksipirimidin-5-il)dimetilfosfina oksid kao bela čvrsta supstanca.

(2,4-dihidroksipirimidin-5-il)dimetilfosfin oksid

[0489]

[0490] U rastvor (2,4-dimetoksipirimidin-5-il)dimetilfosfin oksida (A17) (140 mg, 0,65 mmol) u DCM (6 mL) je dodat TMSI (0,19 mL) na st, i mešan tokom 0,5 h na st. Nakon toga, MeOH (0,4 mL) je dodat u smeša, i dobijena smeša je prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu (20% MeOH/DCM) da bi se dobio (2,4dihidroksipirimidin-5-il)dimetilfosfin oksid (A18) kao bela čvrsta supstanca.

Intermedijer A19

(2,4-dihloropirimidin-5-il)dimetilfosfin oksid

[0491]

[0492] Smeša (2,4-dihidroksipirimidin-5-il)dimetilfosfin oksida (A18) (0,6 g, 3,19 mmol) u fosfor(V) oksihloridu (5 mL) je mešana na 140° C tokom 3 h. Nakon hlađenja, smeša je izlivena na led i dodat je vodeni natrijum bikarbonat. Smeša je ekstrahovana sa DCM i spojeni organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (10% MeOH/DCM) da bi se dobio (2,4-dihloropirimidin-5-il)dimetilfosfin oksid (A18) kao žuta čvrsta supstanca.

Intermedijer A20

1-metil-3-(tributilstanil)-1H-indazol

[0493]

[0494] U smešu 3-bromo-1-metil-1H-indazola (1,00 g, 4,74 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(0) (0,55 g, 0,47 mmol), u 1,4-dioksanu (47 mL), je dodat heksabutilditin (4,78 mL, 9,48 mmol), i dobijena smeša je mešana na 100° C preko noći. Nakon hlađenja, dodat je vodeni kalijum fluorid (1 M, 25 mL), smeša je mešana na st tokom 15 min i onda proceđena kroz Celite sloj, pre ispiranja sa EtOAc. Filtrat je opran sa vodom (2 x 25 mL). Spojeni vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc (50 mL), a spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0 → 10% EtOAc/heptan) da bi se dobio 1-metil-3-(tributilstanil)-1H-indazol (A20) kao bistro, bezbojno ulje.

Intermedijer A21

terc-butil 3-(trimetilstanil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilat

[0495]

[0496] Smeša terc-butil 3-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilata (250 mg, 0,73 mmol) u THF (2,1 mL) je ohlađena do -78° C, pre dodavanja trimetiltin hlorida (724 mg, 3,63 mmol), a zatim n-BuLi (2,5 M u heksanima, 0,87 mL, 2,18 mmol). Smeša je zagrejana do st i mešana tokom 6 h. Nakon toga, dodat je MeOH dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0 → 20% EtOAc/heptan) da bi se dobio terc-butil 3-(trimetilstanil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilat (A21) kao bistro, bezbojno ulje.

Intermedijer B1

1-metil-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-1H-indol

[0497]

[0498] U rastvor 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (1,926 g, 13,38 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C je dodat metansulfonil hlorid (0,54 ml, 13,38 mmol), i onda mešan na st tokom 2 h. U rastvor 1-metil-1H-indol-6-ola (390 mg, 2,67 mmol) u DMF (4 mL) je dodat natrijum hidrid (192 mg, 8,0 mmol) na 0°C i mešan tokom 30 min, i onda je dodat u gore pomenuti THF rastvor na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na st preko noći, i nakon toga koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu da bi se dobio 1-metil-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-1H-indol (B1).

[0499] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 4, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer B1.

Tabela 4

Intermedijer C1

terc-butil 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-karboksilat

[0500]

[0501] Sud napunjen sa N-boc-2-indol boronom kiselinom (3,00 g, 11,5 mmol), 4-bromo-3,6-dihidro-2H-piranom (2,44 g, 14,5 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (1,33 g, 1,15 mmol) je ispražnjen i očišćen azotom tri puta. Zatim je dodat 1,4-dioksan (38 mL), a zatim rastvor natrijum karbonata (2 M, 17,3 mL, 34,6 mmol). Smeša je poprskana azotom, zatim mešana na 100 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja do st, smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i vodom (100 mL). Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su oprani sa koncentrovanim rastvorom soli (100 mL), zatim osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 10% EtOAc/heptan) da bi se dobio terc-butil 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-karboksilat (C1) kao žuto ulje.

[0502] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 5, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer C1.

Tabela 5

Intermedijer C5

2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol

[0503]

[0504] Rastvor terc-butil 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-karboksilata (2,84 g, 9,5 mmol) u DCM (32 mL) jeohlađen do 0 °C, i onda tretiran čistim TFA (36,3 mL, 474 mmol). Smeša je zatim mešana na st tokom 1 H. Nakon toga, smeša je ohlađena do 0 °C i dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (4N) dok smeša nije imala pH veći od 10. Smeša je dalje razblažena sa DCM. Slojevi su zatim razdvojeni, i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL). Spojeni organski su zatim oprani sa zasićenim natrijum bikarbonatom (75 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (75 mL), zatim osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 30% EtOAc/heptan) da bi se dobio 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol (C5) kao bledo narandžasta čvrsta supstanca.

[0505] Sledeća jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 6, su pripremljena na analogni način kao intermedijer C5.

Tabela 6

Intermedijer D1

2-(5-hloropiridin-3-il)-3-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indol

[0506]

[0507] Rastvor 2-(5-hloropiridin-3-il)-1H-indola (C6) (1,8 g, 7,78 mmol) u anhidrovanom DCE (15 mL) je ohlađen do 0 °C, i metilmagnezijum bromid (4 mL, 2 M u THF) je dodat u kapima. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min pre nego što je dodat 2,6-dihloropirimidin (1,74 g, 11,66 mmol) i dobijena smeša je mešana na refluksu tokom 14 h. Nakon hlađenja do st, u smešu je dodat MeOH (10 mL). Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu, i dobijeni ostatak je razblažen sa DCM i vodom. Organska faza je izolovana, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena, i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 50% EtOAc/heptan) da bi se dobio 2-(5-hloropiridin-3-il)-3-(4-hloropirimidin-2-il)-1H-indol (D1) kao žuta čvrsta supstanca.

[0508] Sledeća jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 7, su pripremljena na analogni način za intermedijer D1.

Tabela 7

Intermedijer E1

izopropil 2-hloro-4-(1H-indol-1-il)pirimidin-5-karboksilat

[0509]

[0510] Indol (120 mg, 1 mmol) je rastvoren u DMF (3 mL) i smeša je tretirana sa natrijum hidridom (45 mg, 1,1 mmol, 60% disperzija u ulju) na 0 °C tokom 15 min. Izopropil 2,4-dihloropirimidin-5-karboksilat (A7) (220 mg, 1,1 mmol) je dodat u smešu i dobijena smeša je mešana na st tokom 16 h. Nakon toga, dodata je voda i smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc i vodi. Organska faza je izolovana, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 10% EtOAc/heptan) da bi se dobio metil 2-hloro-4-(1H-indol-1-il)pirimidin-5-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.

[0511] Sledeća jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 8, su pripremljena na analogni način za intermedijer E1.

Tabela 8

Intermedijer F1

3-(2-hloro-5-etilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin

[0512]

[0513] Rastvor 5-etil-2,4-dihloropirimidina (160 mg, 0,90 mmol), pinakol estra pirazolo[1,5-a] piridin-3-ilboronske kiseline (287 mg, 1,17 mmol), i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (40 mg, 0,054 mmol) u DMF (9,0 mL) je dodat, zatim vodeni rastvor natrijum karbonata (2,0 mL, 4,0 mmol). Smeša je zatim zagrevana do 100 °C i mešana tokom 14 h. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana u vakuumu, i dobijeni ostatak je razblažen sa 20% (v/v) MeOH u EtOAc (5 mL) i proceđen preko Celite sloja sa dodatnih 20% (v/v) MeOH u EtOAc (20 mL). Filtrat je zatim koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 5% MeOH/DCM) da bi se dobio 3-(2-hloro-5-etilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin (F1) kao bela čvrsta supstanca.

[0514] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 9, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer F1.

Tabela 9

Intermedijer F7

Izopropil 2-hloro-4-(1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-karboksilat

[0515]

[0516] U smešu izopropil 2,4-dihloropirimidin-5-karboksilata (A7) (0,31 g, 1,32 mmol) i 1-metil-3-(tributilstanil)-1H-indazola (A20) (0,67 g, 1,59 mmol), u 1,4-dioksanu (24 mL), dodat je tris(dibenzilidenaceton)di-paladium(0) (0,60 g, 0,66 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80° C tokom 30 min. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana u vakuumu, i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0 → 20% EtOAc/heptan) da bi se dobio izopropil 2-hloro-4-(1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-karboksilat (F7) kao beličasto čvrsto jedinjenje.

[0517] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 10, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer F7.

Tabela 10

Intermedijer G1

Metil 2-hloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat

[0518]

[0519] Rastvor metil 2,4-dihloropirimidin-5-karboksilata (2,07 g, 10 mmol) u DCE (15 mL) je ohlađen do 0 °C pre dodavanja aluminijum hlorida (2,7 g, 20 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do st i mešana tokom 15 min pre dodavanja 1-metil-indola (1,32 g, 10 mmol). Dobijena smeša je mešana na 55°C tokom 1,5 h, zatim ohlađena do 0 °C. Dodati su MeOH (5 mL) i voda (10 mL), i dobijena smeša je mešana na st tokom 30 min. Dodata je dodatna voda (20 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (4 x 30 mL) i spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 20% EtOAc/DCM) da bi se dobio metil 2-hloro-4-(1metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat (G1) kao žuta čvrsta supstanca.

[0520] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 11, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer G1.

Tabela 11

Primer H1

3-(4-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol

[0521]

[0522] 3-(4-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol (D4) (374 mg, 1,2 mmol) je suspendovan u DMF (2,2 mL) i ohlađen na 0 °C. Natrijum hidrid (62 mg, 1,55 mmol) je dodat i dobijena smeša je zagrejana do st i mešana tokom 15 min. Smeša je zatim tretirana sa jodometanom (97 uL, 1,55 mmol, 1,3 ekviv) i mešana na st tokom 30 min. Terc-butanol (1 mL) je dodat, i dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i vodom (15 mL). Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su oprani sa koncentrovanim rastvorom soli (15 mL), osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 20% EtOAc/heptan) da bi se dobio 3-(4-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol (H1) kao beli prah.

[0523] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 12, su pripremljena na analogni način za intermedijer H1.

Tabela 12

Intermedijer H10

izopropil 4-(1-acetil-1H-indol-3-il)-2-((4-((2-(dimetilamino) etil) (metil) amino)-2-metoksi-5-nitrofenil) amino) pirimidin-5-karboksilat

[0524]

[0525] U rastvor izopropil 2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilata (M44) (200 mg, 0,36 mmol) u DCE (5 mL), je dodat anhidrid sirćetne kiseline (40 mg, 0,4 mmol), zatim trimetilamin (0,055 mL, 0,4 mmol). Dobijena smeša je mešana na st preko noći. Nakon toga, dodat je zasićeni vodeni rastvor kalijum karbonata, i dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0 → 20% MeOH/DCM) da bi se dobio izopropil 4-(1-acetil-1H-indol-3-il)-2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-5-karboksilat (H10) kao crveno čvrsto jedinjenje.

Intermedijer I1

4-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-amin

[0526]

[0527] Smeša 3-(4-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indola (H1) (263 mg, 0,80 mmol), 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (A2) (150 mg, 0,80 mmol) i kalijum karbonata (334 mg, 2,40 mmol) u MeCN (2,7 mL) je mešana preko noći na 80 °C. Smeša je ohlađena na st, zatim proceđena kroz Celite sloj, koji je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 4-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-amin (11).

[0528] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 13, su pripremljena na analogni način za intermedijer I1.

Tabela 13

Intermedijer J1

N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(5-etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoksi-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamin

[0529]

[0530] Smeša 3-(2-hloro-5-etilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (F1) (61 mg, 0,24 mmol), N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N<1>-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamina (A3) (53mg, 0,20mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0) (18 mg, 0,02 mmol), Ksantfosa (23 mg, 0,04 mmol), i cezijum karbonata (77 mg, 0,24 mmol) u dioksanu (1 mL) je mešana na 100 °C preko noći. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 15% MeOH/DCM) da bi se dobio N1-(2-(dimetilamino)-etil)-N4-(5-etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoksi-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-di-amin (J1) kao crveno čvrsto jedinjenje.

[0531] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 14, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer J1.

Tabela 14

Intermedijer K1

5-hloro-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1,6,7,8-tetrahidrociklopenta[g]indol-3-il)pirimidin-2-amin

[0532]

[0533] Smeša intermedijera 3-(2,5- dihloropirimidin-4-il) -1-metil- 1,6,7,8-tetrahidrociklopenta [g]indola (H6) (1,43 g, 4,5 mmol), 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (A4) (1,0 g, 5,4 mmol) i pTSA (3,42 g, 18 mmol) u dioksanu (10 mL) je zagrevana na 100 °C tokom 48 h. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (5% MeOH/DCM) da bi se dobio 5-hloro-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1,6,7,8-tetrahidrociklopenta[g]indol-3-il)pirimidin-2-amin (K1) kao braon ostatak.

[0534] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 15, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer K1.

Tabela 15

I t dij K Hl ii idi A ili

Intermedijer L1

N-(2-hloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)izobutiramid

[0535]

[0536] 2-hloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-amin (G12) (150 mg, 0,58 mmol) je suspendovan u DCM (5,8 mL) i tretiran sa izobutiril hloridom (67 uL, 0,64 mmol) i trietilaminom (161 uL, 1,16 mmol). Smeša je mešana na st tokom 1 h pre dodavanja vode (5 mL). Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 5 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu da daju N-(2-hloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)izobutiramid (L1) kao roze čvrsta supstanca.

Intermedijer L2

N-(2-hloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)-N-metilizobutiramid

[0537]

[0538] Rastvor N-(2-hloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)izobutiramida (L1) (166 mg, 0,50 mmol, 1,0 ekviv) u MeCN (2,0 mL) je tretiran sa cezijum karbonatom (329 mg, 1,0 mmol, 2,0 ekviv), a zatim jodometanom (41 uL, 0,65 mmol, 1,3 ekviv). Smeša je mešana tokom 15 h na st. Nakon toga, smeša je razblažena sa DCM (10 mL) i proceđena kroz Celite sa dodatnim DCM. Filtrat je zatim koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 75% EtOAc u heptanu) da bi se dobio N-(2-hloro-4-(1metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)-N-metilizobutiramid (L2) kao crvena čvrsta supstanca.

Intermedijeri L3 & L4

N-(2-((4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)pivalamid

N-(2-((2,4-dimetoksi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)pivalamid

[0539]

[0540] N2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2,5-diamin (17) (150 mg, 0,37 mmol) je suspendovan u DCM (1,8 mL) i tretiran sa trimetilacetil hloridom (50 uL, 0,40 mmol) i trietilaminom (102 uL, 0,74 mmol). Smeša je mešana na st tokom 1 h. U smešu su dodati MeOH (1 mL) i kalijum karbonat (102 mg, 0,74 mmol) i mešani na st tokom dodatnih 30 min. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 80% EtOAc u heptanu) da bi se dobio N-(2-((4-fluoro-2-metoksi-5nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)pivalamid (L3) i N-(2-((2,4-dimetoksi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)pivalamid (L4).

Intermedijer L5

[0541]

[0542] U rastvor 2-(3-(5-etil-2-((4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiseline (K26) (0,34 g, 0,73 mmol) u DMF (3,6 mL) je dodat 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0,33 g, 2,19 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (0,42 g, 2,19 mmol), amonijum hlorid (0,39 g, 7,30 mmol), a zatim diizopropiletilamin (0,64 ml, 3,65 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na st. Nakon toga, koncentrovani rastvor soli (50 mL) je dodat u smešu, i talozi su sakupljeni ceđenjem na vakuumu. Sakupljene čvrste supstance su oprane sa vodom (100 mL), i onda osušene u vakuumu na 60° C da bi se dobio 2-(3-(3-etil-6-((4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)piridin-2-il)-1H-indol-1-il)acetamid (L5) kao braon čvrsta supstanca.

[0543] Sledeća jedinjenja u tabeli 16 su pripremljena na analogni način za intermedijer L5.

Tabela 16

J di j j Ki li A i

Intermedijer L8

3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina

[0544]

[0545] U smešu metil 3-(2-((4-((2-(dimetilamino) etil) (metil) amino)-2-metoksi-5-nitrofenil) amino) pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksilata (M50) (2,5 g, 4,7 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (7 mL, 2 N), i dobijena smeša je mešana na 70° C tokom 1 h. Nakon hlađenja, HCl (1 N) je dodat u smešu do pH nije postala približno 5. Nakon toga, smeša je koncentrovana u vakuumu, i dobijeni ostatak je razblažen sa MeOH i proceđen. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (L8) kao crvena čvrsta supstanca.

Intermedijer L9

3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksamid

[0546]

[0547] U rastvor 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline (L8) (100 mg, 0,19 mmol) u DMF (3 mL), je dodat HOBt (39 mg, 0,29 mmol) i EDCI (56 mg, 0,29 mmol). Nastali rastvor je mešan na st tokom 20 min pre nego što je dodat amonijak u dioksanu (0,95 mL, 0,4 M u THF), praćeno dodavanjem TEA (0,079 mL, 0.57 mmol). Nakon toga, smeša je mešana na st tokom 1 h. Smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc, i spojeni organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksamid (L9) kao crvena čvrsta supstanca.

[0548] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 17, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer L9.

Tabela 17

Intermedijer M1

N1-(4-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin

[0549]

[0550] Smeša 4-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-amina(11) (383 mg, 0,80 mmol) i N,N,N’-trimetiletilendiamina (114 uL, 0,88 mmol) u MeCN (1,1 mL) je tretirana sa kalijum karbonatom (334 mg, 2,40 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 90 min na 80 °C. Nakon hlađenja, smeša je proceđena kroz Celite sloj i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 5% 1,4 N amonijak u MeOH/DCM) da bi se dobio N1-(4-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (M1) kao crveno ulje.

[0551] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 18, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer M1.

Tabela 18

I t dij M Ail fl id A i

Intermedijer N1

(R)-5-hloro-N-(4-((1-(dimetilamino)-3-etoksipropan-2-il)oksi)-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin

[0552]

[0553] U rastvor (R)-1-(dimetilamino)-3-etoksipropan-2-ola (A4) (131 mg, 0,9 mmol) u DMF (5 mL) je dodat natrijum hidrid (72 mg, 1,8 mmol, 60% disperzija u ulju) na st. Nakon mešanja na st tokom 10 min, dodat je 5-hloro-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (K15) (190 mg, 0,45 mmol), smeša je mešana na st tokom 4 h. Nakon toga, smeša je koncentrovana u vakuumu, i dobijeni ostatak je rastvoren u DCM i oprana sa zasićenim amonijum hloridom. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 20 mL) i organski slojevi su spojeni, osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (5% MeOH/DCM) da bi se dobio (R)-5-hloro-N-(4-((1-(dimetil-amino)-3-etoksipropan-2-il)oksi)-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (N1).

[0554] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 19, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer N1.

Tabela 19

Intermedijer 01

5-hloro-N-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin

[0555]

[0556] U smešu N-(4-bromo-2-metoksi-5-nitrofenil)-5-hloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (K2) (110 mg, 0,22 mmol), bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorida (8 mg, 0,011 mmol), i bakar(I) jodida (4 mg, 0,022 mmol) u DMF (3 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0,06 mL, 0,36 mmol) i N,N-dimetilpropargilamin (30 mg, 0,060 mL, 0.36 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 90 °C preko noći. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (5% MeOH/DCM) da bi se dobio 5-hloro-N-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (O1) kao braon ostatak.

[0557] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 20, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer O1.

Tabela 20

Intermedijer P1

N1-(5-hloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-((2-fluoroetil)(metil)amino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin

[0558]

[0559] U rastvor N1-(5-hloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-2-metoksi-N4-metil-N4-(2-(metilamino)etil)-5-nitrobenzen-1,4-diamina (M19) (0,2 g, 0,42 mmol) u DMF (2 mL) dodat je 1-bromo-2-fluoroetan (0,1 g, 0,79 mmol) i natrijum bikarbonat (87 mg, 0,83 mmol) na st. Dobijena smeša je zagrevana na 80 °C preko noći. Nakon hlađenja, smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu da bi se dobio N1-(5-hloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-((2-fluoroetil)(metil)-amino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (P1).

[0560] Sledeća jedinjenja u tabeli 21 su pripremljena na analogni način za intermedijer P1.

Tabela 21

Intermedijer Q1

etil 2-((4-((2-(dimetilamino) etil) (metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il) pirimidin-5-karboksilat

[0561]

[0562] U smešu metil 2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilata (M4) (110 mg, 0,21 mmol) u EtOH (3,0 mL) dodat je natrijum hidrid (10 mg, 0,26 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Dobijena smeša je zatim zagrevana do refluksa tokom 5 min. Nakon hlađenja, smeša je proceđena i isprana sa EtOH da bi se dobio etil 2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-karboksilat (Q1) kao crvena čvrsta supstanca.

0563] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 22, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer Q1.

Tabela 22

I t dij Q E t Alk h l

Intermedijer Q23

(3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-il)metanol

[0564]

[0565] U smešu metil 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil) amino) pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksilata (M50) (533 mg, 1mmol) u DCM (20 mL), na -78°C, dodat je DIBAL (1 M u DCM, 3 mL) u kapima. Dobijena smeša je mešana tokom 1 h pre dodavanja zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (25% MeOH/DCM) da bi se dobio (3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-il)metanol (Q23) kao crvena čvrsta supstanca.

Intermedijer Q24

3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karbaldehid

[0566]

[0567] U mešani rastvor DMSO (77 mg, 0,99 mmol) u DCM (3 mL), na -78° C, dodat je oksalil hlorid (2 M u DCM, 0,25 mL) u kapima, i smeša je mešana tokom 30 min. Nakon toga, dodata je smeša (3-(2-((4-((2-(dimetil-amino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-il) metanola (170 mg, 0,33 mmol) u DCM (2 mL), i smeša je mešana tokom 1 h. U tu smešu je dodat TEA (100 mg, 0,99 mmol) pre zagrevanja do st. Zasićeni natrijum bikarbonat je dodat u smešu, koja je zatim ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (25% MeOH/DCM) da bi se dobio 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karbaldehid (Q24) kao crvena čvrsta supstanca.

Intermedijer Q25

metil 3-(((3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-il)metil)amino)propanoat

[0568]

[0569] U metil 3-aminopropanoat hidrohlorid (58 mg, 0,42 mmol) u, DCE (5 mL), dodat je TEA (42 mg, 0,42 mmol), i smeša je mešana na 70°C tokom 20 minuta. Nakon hlađenja, dodat je 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-karbaldehid (Q24) (140 mg, 0,28 mmol), i smeša je mešana na st tokom 1 h. Nakon toga, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonat je dodat u smeša, koja je zatim ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfat, proceđeni, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (20% MeOH/DCM) da bi se dobio metil 3-(((3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-il)metil)amino)propanoat (Q25) kao crvena čvrsta supstanca.

Intermedijer Q26

1-((3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-il)metil)azetidin-2-on

[0570]

[0571] U metil 3-(((3-(2-((4-((2-(dimetilamino) etil) (metil) amino)-2-metoksi-5-nitrofenil) amino) pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-il) metil) amino) propanoat (Q25) (159 mg, 0,27 mmol) u DCE (3 mL), na -78° C, je dodat trimetilaluminijum (2 M u PhMe, 0,13 mL). Nakon toga, smeša je zagrejana do 90°C, i mešana tokom 3 h. Nakon hlađenja, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum

sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (25% MeOH/DCM) da bi se dobio 1-((3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2-il)metil)azetidin-2-on (Q26) kao crvena čvrsta supstanca.

Intermedijer R1

N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(5-etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamin

[0572]

[0573] Rastvor N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(5-etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoksi-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamina (J1) (69 mg, 0,14 mmol) u acetonu (1,4 mL) je tretiran sa cinkom u prahu (37 mg, 0,56 mmol) i zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (0,2 mL, 1,4 mmol). Dobijena smeša je mešana na st tokom 30 min. Smeša je zatim proceđena kroz Celite sloj, i sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio N1-(2-(dimetilamino)-etil)-N4-(5-etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamin (R1).

[0574] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 23, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer R1.

Tabela 23

I t dij R Nit j di j j

Intermedijer R Nitro jedinjenje

I t dij R Nit j di j j

Intermedijer S1

N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)benzen-1,2,4-triamin

[0575]

[0576] U mikrotalasnu posudu je dodat N4-(4-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamin (R2) (79 mg, 0,15 mmol), MeOH (1,0 mL), paladijum na ugljeniku (10 mas.-%, 85 mg, 0,08 mmol), i amonijum formijat (93 mg, 1,5 mmol). Dobijena smeša je izložena mikrotalasima tokom 60 min na 80°C. Smeša je zatim proceđena prekoCelite sloja i isprana sa 20% MeOH u DCM. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0% → 10% MeOH/DCM) da bi se dobio N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)benzen-1,2,4-triamin (S1) kao crveno viskozno ulje.

[0577] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 24, su sintetizovana na analogan način kao intermedijer S1.

Tabela 24

Intermedijer S Nitro jedinjenje

Intermedijer T1

Izopropil 2- ((5-amino-4- ((2-(dimetilamino) etil) (metil) amino) -2-metoksifenil) amino)-4- (1-metil-1H-indazol-3-il) pirimidin-5-karboksilat

[0578]

[0579] U rastvor izopropil 2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-karboksilata (M28) (70 mg, 0,12 mmol) u MeOH (1,2 mL) dodat je Pd/C (10 mas..-%, 13 mg, 0,01 mmol), i dobijena smeša je mešana na st u atmosferi vodonika tokom 1 h. Nakon toga, smeša je razblažena sa DCM (5 mL), a zatim proceđena kroz slojCelite, isprana sa dodatnim DCM (30 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio izopropil2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-karboksilat kao žuti ostatak.

Tabela 25

I t dij T Nit j di j j

Primer 1

N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((5-etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid

[0581]

[0582] Rastvor N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(5-etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoksi-N<1>-metilbenzen-1,2,4-triamin (R1) (64 mg, 0,14 mmol) u DCM (1,4 mL) tretiran je sa EDCI (54 mg, 0,28 mmol), Hunigovom bazom (73 uL, 0,42 mmol), i akrilnom kiselinom (19 uL, 0,28 mmol). Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćena preparativnom TLC (5% MeOH/DCM) da bi se dobio N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((5-etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid (Primer 1) kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3): δ 10,01 (br. s., 1H), 9.48 (s, 1H), 8.50 (dt, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.24-6.41 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.9, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 2H), 2.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27-2.31 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ESIMS m/z: 515.2 [M+H]<+>.

[0583] Sledeći primeri jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 26, su sintetizovana na analogan način kao Primer 1.

Tabela 26

Primer 43

N-(5-((5-hloro-4-(1-metil-1,6,7,8-tetrahidrociklopenta[g]indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid

[0584]

[0585] Rastvor N4-(5-hloro-4-(1-metil-1,6,7,8-tetrahidrociklopenta[g]indol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina (R7) (190 mg, 0,20 mmol) i DCM (25 mL) je ohlađen do 0 °C. Nakon toga, dodat je u kapima akriloil hlorid (36 mg, 0,20 mmol) na 0 °C i mešan tokom 10 min pre dodavanja vode (5 mL). Smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (5% do 10% MeOH/DCM) da bi se dobio N-(5-((5-hloro-4-(1-metil-1,6,7,8-tetrahidrociklopenta[g]indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)-(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid (Primer 43) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H-NMR: (CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 5.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.26 (m, 2H), 2.22 (m, 2H). MS m/z 574.5 [M+H]+.

[0586] Sledeći primeri jedinjenja, kao što je prikazano u tabeli 27, su sintetizovana na analogan način kao Primer 43.

Tabela 27

Intermedijer U1

terc-butil (2-((2-akrilamido-5-metoksi-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il) pirimidin-2-il) amino) fenil) (metil) amino) etil) (metil) karbamat

[0587]

[0588] terc-butil (2-((2-akrilamido-5-metoksi-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il) amino) fenil) (metil) amino) etil) (metil)karbamat je sintetizovan na analogan način kao Primer 1, osim terc-butil (2-((2-amino5-metoksi-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino) fenil) (metil) amino) etil) (metil) karbamat (O3) koji je bio upotrebljen.

[0589] Sledeća intermedijerna jedinjenja, kao što su prikazana u tabeli 28, su sintetizovana na analogan način kao Primer 1.

Tabela 28

Primer 57

N-(4-metoksi-2-(metil (2-(metilamino) etil) amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il) pirimidin-2-il) amino) fenil) akrilamid

[0590]

[0591] U rastvor terc-butil 2-((2-akrilamido-5-metoksi-4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il) pirimidin-2-ilamino) fenil) (metil) amino)etil(metil) karbamata (U1) (130 mg, 0,22 mmol) u DCM (2 mL) dodat je TFA (1 mL). Smeša je mešana na st tokom 10 min. Nakon toga smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je zatim razblažen sa DCM, opran sa zasićenim rastvorom kalijum karbonata zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko natrijum sulfata, proceđen, i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silikagelu (5% MeOH/DCM) da bi se dobio N-(4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid (Primer 57) kao žuti prah (52 mg, 48% prinosa).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 9.65(s, 1H), 8.90 (br. s., 1H), 8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28-8.33 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 6.25-6.29 (d, 1H), 5.75 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). MS m/z 574.5 [M+H]+.

[0592] Sledeći primeri jedinjenja, kao što su prikazani u tabeli 29, su sintetizovani na analogan način kao Primer 57.

Tabela 29

)

Primer 101: ASV & NPG EGFR mutacije insercija na egzonu 20

[0593] Sposobnost jedinjenja u selektivnoj inhibiciji EGFR insercija mutacija na egzonu 20 može se proceniti korišćenjem Ba/F3 ćelija, mišje pro-B ćelijske linije, koje su transdukovane sa EGFR insercijama na egzonu 20. Vektor ekspresije, pLVX-IRES puro (Clontech) koji kodira humane EGFR insercije na egzonu 20 NPG (H773_V774insNPG) ili ASV (V769_D770insASV), trasfektovan je u HEK293 ćelije sistemom pakovanja Trans-Lentiviral ORF (Thermo Scientific), za proizvodnju virusa koji kodira EGFR insercije na egzonu 20. Ćelije Ba/F3 (DSMZ) održavane u RPMI 1640 medijumu dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 200 µM L-glutamina/ 200 µg/mL penicilina/ 200 µg/mL streptomicina (Life Technology) i 10 ng/mL IL-3 (R&D sistem), inficirane su EGFR egzon20 virusom i nakon toga izabrane pomoću izbora puromicina (Life Technology) i IL-3 trošenja. Ćelije Ba/F3 koje eksprimuju EGFR insercije na egzonu 20 (nazvane Ba/F3-EGFR-egzon20-NPG ili Ba/F3-EGFR-egzon20-ASV) mogu da proliferuju u odsustvu IL-3. Antiproliferativna aktivnost jedinjenja je određena na sledeći način: ćelije BaF3-EGFR-egzon20 (NPG ili ASV) zasejane u ploče sa 96 bunarčića (2500 ćelija/bunarčić) tretirane su sa test jedinjenjem (rastvorenim u DMSO) u seriji koncentracija (4-puta razblaženim, vrh koncentracije: 10,000 nM). Ploče su inkubirane tokom 72 h u inkubatoru na 37° C sa 5% CO2, i broj živih ćelija u svakom bunarčiću je indirektno meren pomoću CellTiter 96® Aqueous One Solution Proliferation Cell Assay (Promega) Ovaj test je kolorimetrijska metoda za određivanje broja živih ćelija merenjem njihove metaboličke aktivnosti pomoću detekcije enzimske konverzije tetrazolijum soli u derivate plavog formazana. Reagens (20 µL) je dodat u svaki bunarčić, i ploče su vraćene u inkubator na 2 h. Merena je apsorbanca u svakom bunarčiću na 490 nm korišćenjem Envision čitača ploča (Perkin Elmer). Vrednosti IC50su izračunate određivanjem koncentracije jedinjenja potrebne za smanjenje MTS signala za 50% u poređenju sa DMSO kontrolom u najboljem uklapanju krive koristeći Microsoft XLfit softver ili Accelrys Pipeline Pilot.

Primer 102: EGFR delecije na egzonu 19 i istovremene mutacije na egzonu 20 T790M

[0594] Sposobnost jedinjenja u selektivnoj inhibiciji EGFR delecija na egzonu 19 i T790M istvoremenih mutacija može se proceniti korišćenjem ćelija Ba/F3, mišje pro-B ćelijske linije, koje su transdukovane sa EGFR delecijama na egzonu 19 i T790M mutacijama. Vektor ekspresije, pLVX-IRES puro (Clontech) koji kodira humanog EGFR E746-A750 delecije i T790M mutacije, transfektovan je u HEK293 ćelije sistemom pakovanja Trans-Lentiviral ORF (Thermo Scientific), za proizvodnju virusa koji kodira EGFR deleciju na egzonu 19 i T790M mutacije. Ćelije Ba/F3 (DSMZ) održavane u RPMI 1640 medijumu dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 200 µM L-glutamina/ 200 µg/mL penicilina/ 200 µg/mL streptomicina (Life Technology) i 10 ng/mL IL-3 (R&D sistem), inficirane su virusom EGFR E746-A750 delecije i T790M mutacije a nakon toga izabrane pomoću izbora puromicina (Life Technology) i IL-3 trošenja. Ćelije Ba/F3 koje eksprimuju EGFR E746-A750 deleciju i T790M mutaciju (nazvane Ba/F3-EGFR-Del/T790M) mogu da proliferuju u odsustvu IL-3. Antiproliferativna aktivnost jedinjenja je određena na sledeći način: Ćelije BaF3-EGFR-Del/T790M zasejane u ploče sa 96 bunarčića (2500 ćelije/bunarčić) tretirane su sa testiranim jedinjenjem (rastvorenim u DMSO) u seriji koncentracija (4-puta razblaženim, vrh koncentracije: 10,000 nM). Ploče su inkubirane tokom 72 h u inkubatoru na 37° C sa 5% CO2, i broj živih ćelija u svakom bunarčiću je indirektno meren pomoću CellTiter 96® Aqueous One Solution Proliferation Cell Assay (Promega; ovaj test je kolorimetrijska metoda za određivanje broj živih ćelija merenjem njihove metaboličke aktivnosti pomoću detekcije enzimske konverzije tetrazolijum soli u derivate plavog formazana). Reagens (20 µL) je dodat u svaki bunarčić, i ploče su vraćene u inkubator na 2 h. Merena je apsorbanca u svakom bunarčiću na 490 nm korišćenjem Envision čitača ploča (Perkin Elmer). Vrednosti IC50su izračunate određivanjem koncentracije jedinjenja potrebne za smanjenje MTS signala za 50% u poređenju sa DMSO kontrolom u najboljem uklapanju krive koristeći Microsoft XLfit softver ili Accelrys Pipeline Pilot.

Primer 103: EGFR istovremene mutacije na egzonu 21 L858R i egzonu 20 T790M

[0595] Sposobnost jedinjenja u selektivnoj inhibiciji EGFR L858R i T790M istovremenih mutacija može može se proceniti korišćenjem Ba/F3 ćelija, mišje pro-B ćelijske linije, koje su transdukovane sa EGFR L858R i T790M duplim mutacijama. Vektor ekspresije, pLVX-IRES puro (Clontech) koji kodira humanog EGFR L858R i T790M duple mutacije, trasfektovan je u HEK293 ćelije sistemom pakovanja Trans-Lentiviral ORF (Thermo Scientific), za proizvodnju virusa koji kodira EGFR L858R i T790M double mutations. Ćelije Ba/F3 (DSMZ) održavane u RPMI 1640 medijumu dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 200 µM L-glutamina/ 200 µg/mL penicilina/ 200 µg/mL streptomicina (Life Technology) i 10 ng/mL IL-3 (R&D sistem), inficirane su virusom EGFR L858R i T790M duplih mutacija i nakon toga izabrane pomoću puromicin (Life Technology) izbora i IL-3 trošenja. Ćelije Ba/F3 koje eksprimuju EGFR L858R i T790M duple mutacije (nazvane Ba/F3-EGFR L858R/T790M) mogu da proliferuju u odsustvu IL-3. Antiproliferativna aktivnost jedinjenja je određena na sledeći način: ćelije BaF3-EGFR L858R/T790M zasejane u ploče sa 96 bunarčića (2500 ćelija/bunarčić) tretirane su sa testiranim jedinjenjem (rastvorenim u DMSO) u seriji koncentracija (4-puta razblaženim, vrh koncentracije: 10,000 nM). Ploče su inkubirane tokom 72 h u inkubatoru na 37° C sa 5% CO2, i broj živih ćelija u svakom bunarčiću je indirektno meren pomoću CellTiter 96® Aqueous One Solution Proliferation Cell Assay (Promega; ovaj test je kolorimetrijska metoda za određivanje broj živih ćelija merenjem njihove metaboličke aktivnosti pomoću detekcije enzimske konverzije tetrazolijum soli u derivate plavog formazana). Reagens (20 µL) je dodat u svaki bunarčić, i ploče su vraćene u inkubator na 2 h. Merena je apsorbanca u svakom bunarčiću na 490 nm korišćenjem Envision čitača ploča (Perkin Elmer). Vrednosti IC50su izračunate određivanjem koncentracije jedinjenja potrebne za smanjenje MTS signala za 50% u poređenju sa DMSO kontrolom u najboljem uklapanju krive koristeći Microsoft XLfit softver ili Accelrys Pipeline Pilot.

Primer 104: HER2 mutacije insercijom na egzonu 20 YVMA

[0596] Sposobnost jedinjenja u selektivnoj inhibiciji Her2 mutacijama insercije na egzonu 20 YVMA može se proceniti korišćenjem Ba/F3 ćelija, mišje pro-B ćelijske linije, koje su transdukovane sa Her2 insercijama na egzonu 20 YVMA. Vektor ekspresije, pLVX-IRES puro (Clontech) koji kodira humanog EGFR egzon 20 insercije YVMA (A775_G776ins YVMA), trasfektovan je u HEK293 ćelije sistemom pakovanja Trans-Lentiviral ORF (Thermo Scientific), za proizvodnju virusa koji kodira EGFR insercije na egzonu 20. Ćelije Ba/F3 (DSMZ) održavane u RPMI 1640 medijumu dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 200 µM L-glutamina/ 200 µg/mL penicilina/ 200 µg/mL streptomicina (Life Technology) i 10 ng/mL IL-3 (R&D sistem), inficirane su EGFR egzon 20 virusom i nakon toga izabrane pomoću puromicin (Life Technology) izbora i IL-3 trošenja. Ćelije Ba/F3 koje eksprimuju Her2 Egzon20 YVMA insercije (nazvane Ba/F3-Her2 Egzon20 YVMA) mogu da proliferuju u odsustvu IL-3. Antiproliferativna aktivnost jedinjenja je određena na sledeći način: ćelije BaF3-Her2 Egzon20 YVMA zasejane u ploče sa 96 bunarčića (2500 ćelija/bunarčić) tretirane su sa testiranim jedinjenjem (rastvorenim u DMSO) u seriji koncentracija (4-puta razblaženim, vrh koncentracije: 10,000 nM) Ploče su inkubirane tokom 72 h u inkubatoru na 37° C sa 5% CO2, i broj živih ćelija u svakom bunarčiću je indirektno meren pomoću CellTiter 96® Aqueous One Solution Proliferation Cell Assay (Promega; ovaj test je kolorimetrijska metoda za određivanje broja živih ćelija merenjem njihove metaboličke aktivnosti pomoću detekcije enzimske konverzije tetrazolijum soli u derivate plavog formazana). Reagens (20 µL) je dodat u svaki bunarčić, i ploče su vraćene u inkubator na 2 h. Merena je apsorbanca u svakom bunarčiću na 490 nm korišćenjem Envision čitača ploča (Perkin Elmer). Merena je apsorbanca u svakom bunarčiću na 490 nm korišćenjem Envision čitača ploča (Perkin Elmer). Vrednosti IC50su izračunate određivanjem koncentracije jedinjenja potrebne za smanjenje MTS signala za 50% u poređenju sa DMSO kontrolom u najboljem uklapanju krive koristeći Microsoft XLfit softver ili Accelrys Pipeline Pilot.

[0597] Tabela 30 obezbeđuje podatke ASV i NPG insercije mutantnog egzona 20 EGFR IC50za primerna jedinjenja. Obezbeđeni su podaci IC50na DT mutacijama, zajedno sa YVMA insercijom mutantnog egzona 20 HER2 IC50za primerna jedinjenja. Jedinjenja grupe A imaju IC50vrednost za naznačeni mutant ispod oko 100 nM. Jedinjenja grupe B imaju IC50vrednost za naznačeni mutant između oko 100 do oko 500 nM. Jedinjenja grupe C imaju IC50vrednost za naznačeni mutant između više od oko 500 do oko 1 µM. Jedinjenja grupe D imaju IC50vrednost za naznačeni mutant veći od oko 1 µM. "ND" označava podatke koji nisu prikazani i ne treba ih tumačiti kao jedinjenje koje ima bilo koju posebnu aktivnost, kao što je, na primer, Grupa D.

Tabela 30

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje izabrano od: i ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje iz zahteva 1, gde je jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
4. Jedinjenje iz zahteva 1, gde je jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 4, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
6. Jedinjenje iz zahteva 1, gde je jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 6, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
8. Jedinjenje iz zahteva 1, gde je jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 8, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
10. Jedinjenje iz zahteva 1, gde je jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 10, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
12. Jedinjenje iz zahteva 1, gde je jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 12, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
14. Jedinjenje iz zahteva 1, gde je jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5