RS58814B1 - Oftalmološka farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor karbonske anhidraze i postupak za njeno dobijanje - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na dobijanje stabilne oftalmološke farmaceutske formulacije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu brinzolamida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i 0.01-0.05 mas.% poloksamera 407 kao površinski aktivnog sredstva.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Glaukom je bolest, uglavnom izazvana visokim očnim pritiskom, koja vodi do poremećaja normalne funkcije oka i posledično do degeneracije oka. Oštećene se može proširiti na glavu optičkog nerva i dovesti do ireverzibilnog gubitka očnog vida i ukoliko se ne leči može voditi do ireverzibilnog slepila. Danas, većina ofalmologa veruje da je povećani očni pritisak (takođe poznat kao očna hipertenzija) rana faza u početku glaukoma. Kasniji simptomi uključuju oštećenje glave očnog nerva i karakteristične glaukomske vizuelne efekte.

[0003] Rani postupci za lečenje glaukoma uključuju lek pilokarpin, koji izaziva neželjena lokalna sporedna dejstva. U skorije vreme bili su korišćeni novi režimi za lečenje očne hipertenzije i glaukoma.

[0004] Poznato je da se inhibitori karbonske anhidraze koriste za lečenje očne hipertenzije u vezi sa glaukomom. Lekovi koji pripadaju ovoj familiji inhibiraju enzim karbonsku anhidrazu i prema tome, smanjuju doprinos pri obrazovanju očne vodice koja se dobija u putu karbonske anhidraze. Međutim, ovi lekovi ne mogu biti korišćeni sistemskim putem jer, oni inhibiraju enzimsku aktivnost karbonske anhidraze u okviru celog tela. Generalno, enzimska karbonska anhidraza igra glavnu ulogu u regulisanju pH i nivoa tečnosti u telu čoveka pretvaranjem ugljendioksida do ugljene kiseline i bikarbonatnih jona.

[0005] Ciljanje inhibitora karbonske anhidraze u željenom očnom tkivu smanjuje ili čak eliminiše sporedne efekte izazvane inhibicijom karbonske anhidraze u celom telu, koji mogu biti ozbiljni kao što je metabolička acidoza ili manje ozbiljni, kao što su utrnutost, povraćanje, peckanje, opšta slabost i slično.

[0006] Brinzolamid, inhibitor karbonske anhidraze, je hemijski molekul označen kao (R)-4-etilamino-3, 4dihidro-2-(3-metoksi) propil-2H-tieno[3,2-e]-1,2-tiazin-6-sulfonamid 1, 1 dioksid. Utvrđeno je da smanjuje očni pritisak sa manje sporednih efekata u poređenju sa ranijim tretmanima glaukoma. Brinzolamid je beli do gotovo beli prah tačke topljenja na 131°C. Pored toga, je nerastvoran u vodi i blago rastvoran u alkoholu i metanolu.

[0007] Različiti postupci su već poznati za industrijsko dobijanje doznih oblika koji sadrže inhibitor karbonske anhidraze i naročito brinzolamid ili njegovu so, kao aktivno sredstva usled njegovih korisnih terapeutskih osobina. Međutim, prema prethodnom stanju tehnike, suštinske poteškoće se susreću u proizvodnju stabilnih oftalmoloških formulacija usled slabije rastvorljivosti pomenutog aktivnog sredstva.

[0008] EP-B-941094 opisuje postupak za dobijanje suspenzije brinzolamida i upotrebu Tyloxapol® i Triton® X-100 kao površinski aktivnog sredstva.

[0009] EP-A-2394637 opisuje postupak za proizvodnju sterilnih oftalmoloških suspenzija koje sadrže brinzolamid, karakterističan po tome što obuhvata korak sterilizacije brinzolamida gama ozračivanjem ili etilen oksidom.

[0010] Mada svaki od gornjih patenta predstavlja pokušaj da se prevaziđu problemi male rastvorljivosti u vodi u vezi sa lokalnim farmaceutskim kompozicijama koje sadrže brinzolamid, još uvek postoji potreba za razvojem stabilnog oftalmološkog proizvoda koji će prevazići nedostatke prethodnog stanja tehnike.

SUŠTINA PRONALASKA

[0011] Prikazani pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje stabilne oftalmološke formulacije za lokalno davanje koji sadrži brinzolamid ili njegove oftalmološki prihvatljive soli, kao aktivno sredstvo , dozvoljavajući adekvatno oslobađanje aktivnog leka koji može biti korišćen za lečenje okularne hipertenzije i glaukoma sa poboljšanim farmakotehničkim karakteristikama kompozicije i posebno adekvatnom suspendibilnošću aktivnog sastojka u okviru finalnog doznog oblika.

[0012] Postupak za dobijanje stabilne oftalmološke kompozicije za lokalno davanje za lečenje očne hipertenzije i galukoma, koja sadrži brinzolamid ili njegove oftamološki prihvatljive soli , kao aktivni sastojak i 0.01 do 0.05 mas.% poloksamera 407 u cilju obezbeđivanja adekvatne rastvorljivosti i obezbeđivanja stabilizacije slabo rastvornog aktivnog sastojka u vodenim formulacijama, što obuhvata sledeće korake:

- prvo obrazovanje rastvora površinski aktivnog sredstva u vodi za injekciju;

- zatim dodavanje u rastvor ukupne količine brinzolamida;

- autoklaviranje gornje smeše i trenutno homogenizovanje do dostizanja temperature okoline;

- propuštanje rastvora kroz koloidni mlin da bi se postigla željena veličina čestica;

- zatim, obrazovanje drugog rastvora u vodi za injekciju dodavanjem bar jednog toničnog sredstva, sredstva za suspendovanje, sredstva za helatiranje i sredstva za održavanje i mešanje do kompletne homogenosti;

- podešavanje pH drugog rastvora dodavanjem NaOH ili HCL;

- autoklaviranje dobijenog rastvora i zatim homogenizovanje do dostizanja temperature okoline; - postepeno mešanje dva obrazovana rastvora do jednoobraznosti, i

- na kraju, podešavanje krajnje smeša sa vodom za injekciju i punjenje odgovarajućeg suda.

[0013] Jedno poželjno izvođenje prema prikazanom pronalasku je definisano u zavisnom zahtevu 2.

[0014] Drugi ciljevi i prednosti prikazanog pronalaska će biti očigledni osobama iz struke u odnosu na sledeći detaljni opis.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0015] Stabilni oftalmološki rastvor za lokalno davanje treba da ispuni specifične karakterisitke, na primer pH vrednost, osmolarnost, specifičnu težinu i viskoznost. Regulacija ovih karakeristika kroz odabir specifičnih ekscipijenata će izbeći bilo koja neželjena sporedna dejstva kao što su vizuelno zamućenje, osećaj pečenja, mali kontakt sa rožnjačom i sušenje oka.

[0016] Posebno, viskoznost oftalmološkog rastvora treba da je regulisana tako da doprinosi povećanju vremena kontakta sa okom, na taj način povećavajući brzinu dreniranja i povećavanje biodostupnosti leka. Sekundarna korist je efekat lubikansa koji je primećen od strane mnogo pacijenata. Pored toga, viskoznost služi da uspori taloženje čestica između upotrebe i u isto vreme da održi njihovu suspenziju za jednoobrazno doziranje.

[0017] Dalje, oftalmološki rastvor treba da ispuni kriterijum stabilnosti i sterilnosti.

[0018] Glavni cilj prikazanog pronalaska je da se obezbedi stabilna farmaceutska formulacija za oftalmološku upotrebu koja sadrži brinzolamid ili njegove oftamološki prihvatljive soli. Svi farmaceutski dozni oblici treba da imaju nečistoće na veoma niskom nivou, jer pomenute nečistoće mogu biti toksiče i štetne za ljude. Pored toga, nečistoće smanjuju efikasnost farmaceutskih kompozicija u toku skladištenja. One takođe deluju kao katalizatori ili intermedijeri u hemijskim reakcijama i menjaju lek u drugi oblik.

[0019] Prema prikazanom pronalasku je ustanovljeno da oftalmološka kompozicija brinzolamida stabilnija i prema tome efikasnija kada je korišćeno površinski aktivno sredstvo, poloksamer.

[0020] Površinski ili međupovršinski napon dobijen od polietoksilovanih nejonskih površinski aktivnih sredstava pri koncentracijama takvim da oni obrazuju agregate je uglavnom viši od one jonskih površinski aktivnih sredstava, na taj način čineći nejonska površinski aktivna sredstva manje škodljivim za ćelijske membrane i manje iritantnim i toksičnim. Pored toga, nejonska površinski aktivna sredsta su uglavnom veće veličine, manje polarna i manje se preferencijalno apsorbuju na površinu, prema tome, oni imaju tendenciju da se zajedno udruže pri znatno manjim koncentracijama da bi se smanjila slobodna energija površine.

[0021] Pored toga, optimizovana je koncentracija poloksamera 407, kao kada koncentracija nejonski površinski aktivnih sredstava prevezilazi izvesne nivoe iznad CMC (critical micelle concentrationkritične micelarne koncentracije), antimikrobna efikasnost sredstava za održavanje kao što je benzalkonijum hlorid je smanjena. Efikasna količina prema prokazanom pronalasku je od oko 0.01% do 0.05% u ukupnoj zapremini finalnog doznog oblika.

[0022] Poloksamer je nejonski poli(etilen oksid) (PEO)-poli(propilen oksid) (PPO) kopolimer. On je korišćen u farmaceutskim formulacijama kao površinski aktivno sredstvo, sredstvo za emulgovanje, sredstvo za solubilizaciju, sredstvo za dispergovanje, i poboljšivač in vivo apsorpcije. Dostupno je nekoliko vrsta koje se razlikuju u molekulskoj težini i kompoziciji hidrofilnih PEO blokova (a) i hidrofobnih PPO blokova (b). Pored toga, koncentracija poloksamera u krajnjem proizvodu leka je značano niža od maskimalno zabeleženog nivoa u FDA Inaktivnoj listi sastojka (IIG) za oftalmološku suspenziju, što omogućava njegovu sigurnu upotrebu u krajnem proizvodu leka pod oftamološkom primenom.

[0023] Obezbeđen je postupak za dobijanje stabilne oftamološke kompozicije za lokalno davanje za lečenje očne hipertenzije i glaukoma, koja sadrži brinzolamid ili njegove oftamološki prihvatljive soli, kao aktivno sredstvo i 0.01-0.05 mas % poloksamer 407 u cilju obezbeđivanja adekvatne rastvorljivosti i stabilizacije nisko rastvornog sastojka u vodenim formulacijama, koji obuhvata sledeće korake:

- prvo obrazovanje rastvora površinski aktivnog sredstva u vodi za injekcije;

- zatim dodavanje u rastvor ukupne količine brinzolamida;

- autoklaviranje gorenje smeše i trenutna homogenizacija do dostizanja temeprature okoline;

- propuštanje rastvora kroz koloidni mlin da bi se dostigla željena veličina čestica;

- zatim, obrazovanje drugog rastvora u vodi za injekcije dodavanjem bar jednog toničnog sredstva, sredstva za suspendovanje, sredstva za helatiranje i sredstva za održavanje i mešanje do potpune homogenosti;

- podšavanje pH drugog rastvora i autoklaviranje;

- mešanje dva rastvora do jednoobraznosti i;

- na kraju, prilagođavanje zapremine sa vodom za injekcije i punjenje odgovarajućih sudova.

[0024] Farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku može takođe sadržati jedan ili više dodatnih sastojaka formulacija izabranih iz širokog opsega ekscipijenata. Prema željenim osobinama kompozicije, bilo koji broj sastojaka može biti odabran sam ili u kombinaciji, na osnovu njihovih poznatih upotreba u dobijanju stabilnih doznih oftalmoloških kompozicija.

[0025] Takvi sastojci mogu uključivati, ali bez ograničenja oftamološki prihvatljive nosače, osmotska sredstva, antibakterijska sredstva, sredstva za puferisanje, sredstva za pospešivanje viskoznosti, toničnosti, sredstva za helatiranje i srestva za pospešivanje rastvorljivosti. Bilo koji opcioni ekscipienti moraju biti kompatibilni sa brinzolamidom ili njegovim oftamološki prihvatljivim solima, tako da ne ometaju aktivno sredstvo u kompoziciji.

[0026] Osmotska sredstva mogu biti, na primer, manitol, anhidrovana dekstroza, hidrat dekstroze, glicerin, kalijum hlorid, natrijum hlorid.

[0027] Nosači mogu biti izabrani između vode, rastvarača koji se mešaju sa vodom kao što su niži alkanoli ili aralkanoli, biljna ulja, polialilenski glikoli, karboksimetilceluloza, izopropil miristat i slično.

[0028] Antibakterijska sredstva mogu biti izabrana između timerosala, benzalkonijum hlorida, metil i propil parabena, benzil alkohola, benzil dodecinium bromida i feniltanola.

[0029] Puferi ili sredstva za podešavanje pH mogu biti izabrana između natrijum hidroksida, hlorovodonične kiseline, natrijum hlorida, natrijum borata, natrijum acetata, natrijum citrata, glukonatnih pufera, natrijum fosfata, natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfata, kalijum fosfata, kalijum dihidrogen fosfata, dikalijum hidrogen fosfata, natrijum borata, kalijum borata, natrijum citrata, dinatrijum citrata, natrijum acetata, kalijum acetata, natrijum karbonata, natrijum hidrogen karbonata i trometamola.

[0030] Sredstva za suspendovanje mogu biti izabrana između karboksivinil polimera (karbomera), hidroksipropil metil celuloze, hidroksietil celuloze, polivinil alkohol, polivinil pirolidona, ksantan gume, guar gume i dekstrana.

[0031] Tonična sredstva mogu biti izabrana između natrijum hlorida, kalijum hlorida, kalcijum hlorida, propilen glikola, glicerola, glicerina, plietilen glikola, magnezijum hlorida i slično.

[0032] Sredstva za helatiranje mogu biti, na primer EDTA i sredstvo za rastvaranje kao što je Cremophor EL i tween 80.

[0033] Svi ovde navedeni procenti su maseni procenti zasnovani na ukupnoj masi kompozicije, osim ako nije drugačije navedeno.

[0034] Sledeći primeri prikazuju poželjno izvođenje prema prikazanom pronalasku.

PRIMERI

primer 1: (kompozicija 5 je prema pronalasku)

[0035]

TABELA 1: Kvalitativne & kvantitativna formule kompozicija 1 do 5

Pripremljene su kompozicije 1 do 5 sa različitim površinski aktivnim sredstvima. Tačna formula pet kompozicija je prikazana u tabeli 1.

[0036] Svih pet kompozicija je pripremljeno korišćenjem ispod proizvodnog postupka.

[0037] Inicijalno, prva smeša je pripremljena razblaživanjem površinski aktivnog sredstva u vodi i zatim je u nju dodat brinzolamid. Druga smeša je pripremljena rastvaranjem manitola u vodi i zatim rastvaranjem natrijum hlorida, edetat natrijuma, karbomera 974P i benzalkonjium hlorida u njima. pH vrednost druge smeše je merena i prilagođena dodavanjem neophodne količine NaOH ili HCl.

[0038] Na kraju, dve smeše su homogenizovane zajedno i zapremina je prilagođena neophodnoj količini vode.

[0039] Kompozicije 1 do 5 su poređene u smislu sedimentacione zapremine i resuspendabilnosti kao i njihova hemijska stabilnost. Sedimentaciona zapremina je određena održavanjem na 50 ml svake suspenzije u zatvorenom mernom cilindu i čuvana nesmetano na sobnoj temperaturi. Odvajanje bistre tečnosti je zabeleženo u intervalima 5 dana do 45 dana. Sedimetaciona zapremina je izračunata korišćenjem formule Vu/Vo, gde Vu je zapremina sedimenta i Vo je originalna zapremina (50ml) svake testirane kompozicije. Vrednosti bliske 1 su kada je zapremina sedimenta koja je gotovo jednaka prvobitnoj zapremini svake komponente testirane pokazala stabilnu suspenziju.

TABELA 2: Sedimentaciona zapremina kompozicija 1-5.

[0040] Rezultati pokazuju da kompozicije 4 i 5 sa poloksamerom su najstabilnije suspenzije.

[0041] U cilju testiranja resuspendibilnosti kompozicija 1 do 5, ispitivanja ubrzanog taloženja su izvedena podvrgavanjem 9 ml kompozicije u odvojenim staklenim epruvetama od 15ml centrifugiranju 20 minuta na 1000 oum. Posle centrifugiranja, omogućeno je da se kompozicija okreće na (40 oum) na rotoru. Resuspendibilnost staloženog materijala je testirana merenjam vremena potrebnog da se potpuno resuspendije talog (NMT 15 sekundi).

TABELA 3: Resuspenziono vreme kompozicija 1 do 5.

[0042] Kao što je pokazano u tabeli, kompozicija 4 i 5 sa poloksamerom imaju najbolju resuspendibilnost s obzirom da je resuspenziono vreme bilo manje od 15 sekundi.

[0043] U vezi sa hemijskom stabilnošću, očigledno je da kompozicije 4 i 5 sa poloksamerom kao površinski aktivnim sredstvom su najstabilnije posle 6 meseci skladištenja na 25°C/ 60% RV, 30°C/ 60% RV i 40°C/ 75% RV.

RV.

%

/75

0°C

i4

RV

%

60

°C/

0

,3

RV

60%

°C/

25

ina

esec

m

6

sle

po

1-5

cija

pozi

mo

ik

ost

il<n>

tab

acis

od

P

4:

ELATAB

[0044] Fizičke karakteristike kao što su pH vrednost, osmolarnost, viskoznost i specifična težina svih pet kompozicija su bile zadovoljavajuće . Međutim, naročito u vezi sa kompozicijom 1, 2 i 3 posle 24 sata aktivni farmaceutski sastojak je odvojen od drugih sastojaka i primećena je sedimentacija brinzolamida.

[0045] Upotreba poloksamera kao površinski aktivnog sredstva (kompozicije 4 & 5) značajno poboljšavaju rastvorljivost brinzolamida u vodenoj kompoziciji, naročito upotreba poloksamera 407 (kompozicija 5) gde su nivoi nečistoća bili niži.

Primer 2:

[0046] Kompozicija 5 koja sadrži poloksamer 407 kao površinski aktivno sredstvo obezbeđuje zadovoljavajuće rezultate i pomenuta kompozicija je pripremljena pomoću istog postupka proizvodnje kao što je navedeno u primeru 1. Sterilizacija parom (autoklaviranje) je bilo korišćeno kao sterilizacioni postupak u kompoziciji 5.

[0047] Sterilizacija prema zahtevu 1 prikazanog pronalaska je izvedena posle krajnje homogenizacije smeše A i B. Mada su fizičke karakteristike prihvatljive, degradacioni postupci su povećani u odnosu na prihvatljive granice. Pored toga, usled rastvorljivosti aktivnog sastojka na temepraturama autoklaviranja, obrazovani su veliki kristali kao igle hlađenjem krajnje formulacije, koji su se staložili kao talog a koji je bilo teško resuspendovati .

[0048] Kompozicija 5 prema zahtevu 2 prema prikazanom pronalsku je sterilizovana, gde smeša A i B su autoklavirane odvojeno. Posle sterilizacije smeše A, brinzolamid je bio odvojen od vode stvarajući dvofaznu smešu. Posebno, gornja faza je bila voda a donja je bila otopljeni brinzolamid koji je hlađenjem smeše A pretvarao u kompaktnu čvrstu masu. Kao rezultat, mešanje smeše A i rastvora B je bilo nemoguće.

[0049] Prema tome, postupak sterilizacije je izmenjen, pri čemu su smeša A i smeša B kompozicije 5 bile autoklavirane odvojeno i odmah posle sterilizacije, vrela smeša A na temperaturi od oko 60°C -70°C je bila homogenizovana i dodata polako u vrelu smešu B na temperaturi oko 60°C -70°C.

[0050] Fizičke karakteristike kompozicije 5 tako sterilizovane su zadovoljavajuće i degradacioni proizvod je u okvuru prihvatljivih granica. Međutim, neke velike čestice su bile primećene koje je bilo teško resuspendovati.

[0051] Prema tome, prema primeru 2 sledeći sterilizacioni postupak je bio izveden do kompozicije 5: smeša A i smeša B kompozicije 5 su bile autoklavirane odvojeno i smeša A je neposredno posle njene sterilizacije bila homogenizovana do temeprature okoline i zatim pomenuta smeša A je bila pomešana sa smešom B na temepraturi okoline, pri čemu je smeša B bila takođe homogenizovana. Fizičke karakteristike kompozicije 5 tako sterilizovane su zadovoljavajuće i brinzolamid je dobro suspendovan.

Primer 3

[0052] Kompozicija 5 iz primera 1 korišćenjem sterilizacionog postupaka prema primeru 2 je bila testirana za indusrijsku proizvodnju u cilju dobijanja dobro suspendovanog proizvoda, smeša A je propuštena kroz koloidni mlin da bi se dobila veličina čestica manja od oko 20 µm.

TABELA 5: Kvalitet & kvantitet kompozicije 5 prema prikazanom pronalasku

[0053] Kompozicija 5 je bila pripremljena korišćenjem sledećih proizvodnog postupka: obrazovanje prve smeše A razblaživanjem poloksamera 407 u vodi i zatim dodavanjem u njega brinzolamida. Smeša A je sterilizovana u autoklavu i zatim mešana intenzivno do homogenosti i dostignuta je temepratura okoline. Smeša A je premeštena i propuštena kroz koloidni mlin do veličine čestica manje od oko 20 mikrona.

[0054] Druga smeša B je obrazovana rastvaranjem manitola u vodi. Dodat je natrijum hlorid u pomenuti rastvor i rastvoren. Zatim, je dodat edetat dinatrijum u dobijenu smešu i rastvoren. Zatim, dodat je karbomer 974P i kada je rastvoren, takođe je dodat benzalkonijum hlorid i rastvoren uz mešanje.

[0055] Zatim, pH vrednost dobijene smeše B je bila prilagođena dodavanjem odgovarajuće količine NaOH ili HCl. Smeša B je takođe sterilizovana u autoklavu i mešana do homogenosti i dostignuta je temperatura okoline.

[0056] Na kraju, smeša A je polako dodata u smešu B i mešana. Krajnja smeša je podešena sa neophodnom količinom vode i proizvod je čuvan u odgovarajućem sudu.

[0057] Fizičke karakteristike kompozicije 5 su zadovoljavajuće, rezultati veličine čestica su prihvatljivi i rezultati stabilnosti su adekvatni kao što je prikazano dole u tabeli 6.

1

TABELA 6: Podaci stabilnosti posle 3 meseca skladištenja na 25°C/ 60% RV i 30°C / 60%

[0058] Bioekvivalenca i efikasnost kompozicije 5 prema prikazanom pronalasku je bila testirana i potvrđeno je da su svi zahtevi ispunjeni.

Claims (2)

Patenti zahtevi

1. Postupci za dobijanje stabilne oftalmološke kompozicije za lokalno davanje za lečenje okularne hipertenzije i glaukoma, koja sadrži brinzolamid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivan sastojak i od 0.01% do 0.05% masenih na osnovu ukupne mase kompozicije površinski aktivnog sredstva poloksamera 407, u cilju obezbeđivanje adekvatne rastvorljivosti i stabilizacije nisko rastvornog aktivnog sredstva u vodenoj formulaciji, gde obuhvata sledeće korake:

- prvo obrazovanje rastvora površinski aktivnog sredstva u vodi za injekciju;

- zatim dodavanje u rastvor ukupne količine brinzolamida;

- autoklaviranje gorenje smeše i naknadna homogenizacija do dostizanja temeprature okoline; - propuštanje dobijenog rastvora kroz koloidni mlin da bi se dostigla željena veličina čestica; - zatim, obrazovanje drugog rastvora u vodi za injektovanje dodavanjem bar jednog osmotskog sredstva, toničnog srestva, sredstva za suspendovanje, sredstva za helataciju i sredstva za održavanje i mešanje do potpune homogenosti;

- podešavanje pH drugog rastvora dodavanjem NaOH ili HCl;

- autoklaviranje dobijenog rastvora i naknadna homogenizacija do dostizanja temperature okoline;

- postepeno mešanje dva obrazovana rastvora do jednoobraznosti, i

- na kraju, podešavanje krajnje smeše sa vodom za injekcije i punjenje odgovarajućeg suda.

2. Postupak prema zahtevu 1, gde kompozicija sadrži takođe manitol, benzalkonijum hlorid, edetat dinatrijum , natrijum hlorid i karbomer.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5