RS58972B1 - Karbidopa i l-dopa prolekovi i njihova primena za lečenje parkinsonove bolesti - Google Patents
Karbidopa i l-dopa prolekovi i njihova primena za lečenje parkinsonove bolestiInfo
- Publication number
- RS58972B1 RS58972B1 RS20190854A RSP20190854A RS58972B1 RS 58972 B1 RS58972 B1 RS 58972B1 RS 20190854 A RS20190854 A RS 20190854A RS P20190854 A RSP20190854 A RS P20190854A RS 58972 B1 RS58972 B1 RS 58972B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- dopa
- carbidopa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
- A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetno otkrivanje se odnosi na (a) karbidopa prolekove, (b) L-dopa prolekove, (c) farmaceutske kombinacije i kompozicije koje sadrže karbidopa prolek i/ili L-dopa prolek, i (d) metode leþenja Parkinsonove bolesti i stanja povezanih sa njom koji obuhvataju administraciju karbidopa proleka i L-dopa proleka subjektu sa Parkinsonovom bolesti.
STANJE TEHNIKE
[0002] Parkinsonova bolest je hroniþno i progresivno neurodegenerativno stanje karakterisano smanjenim nivoima neurotransmitera dopamina (tj.3,4-dihidroksifenetilamina) u mozgu. Administracija L-dopa (tj. L-3,4-dihidroksifenilalanina) sada je najefektivnija terapija za leþenje pacijenta sa Parkinsonovom bolesti. L-dopa, koji za razliku od dopamina može da proÿe kroz barijeru krv-mozak, u mozgu se enzimski pretvara u dopamin, što rezultuje poveüanjem nivoa dopamina:
[0003] Izvesne mono- i di-fosforilovane verzije L-dopa su opisane u Pawelek et al., Cancer Research (1986) 46:493-497 zbog njihovih citotoksiþnih efekata protiv üelija melanoma. Kompozicije koje sadrže npr. L-dopa mono- ili di-fosfate su opisane u US 2012/0288446 A1 zbog njihove potencijalne primene u cementu za kosti. Izvesni monofosforilovani estri L-dopa za oralnu administraciju su opisani u EP 0393781 A2. Maeda et al., Phosphorous Research Bulletin. (2011) 25:56-60 opisuju izvesne mono-fosforilovane verzije L-dopa. US 3,132,171 opisuje izvesne di-fosforilovane verzije L-dopa za oralnu administraciju koje su korisne kao antidepresiv.
[0004] Pretvaranje L-dopa u dopamin je katalizovano aromatiþnom L-amino kiselinom dekarboksilazom, sveprisutnim enzimom koji stimuliše centralni, kao i periferni metabolizam L-dopa u dopamin. Zbog perifernog metabolizma L-dopa, potrebna je relativno velika doza L-dopa da bi se ostvarili terapeutski efektivni nivoi dopamina u mozgu. Administracija tako velikih doza L-dopa rezultuje povišenim perifernim nivoima dopamina koji mogu izazvati muþninu kod nekih pacijenata. Da bi se prevazišli ovi problemi, L-dopa se generalno koadministrira sa perifernim inhibitorom aromatiþne L-amino kiseline dekarboksilaze, kao što je karbidopa (tj. (2S)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-hidrazino-2-metilpropionska kiselina):
Ko-administracija karbidopa sa L-dopa inhibira periferni metabolizam L-dopa u dopamin, što znaþajno smanjuje doze L-dopa koje su potrebne za terapeutski efektivnu reakciju i smanjuje neželjene efekte koji su povezani sa time.
[0005] Meÿutim, þak i kada se L-dopa i karbidopa ko-administriraju, teško je konzistentno održati željene nivoe dopamina u mozgu zbog relativno kratkog poluživota L-dopa u plazmi. Pored toga, tolerancija kod mnogih pacijenata na varijabilnost nivoa dopamina u mozgu se smanjuje kako bolest napreduje. Jedan pristup koji je efektivan za smanjenje varijabilnosti nivoa dopamina je kontinualna intestinalna isporuka podesive doze L-dopa/karbidopa gela, koji je poznat pod svojim komercijalnim nazivom, DuoDopa® u Evropi i Duopa® u Sjedinjenim Državama. DuoDopa®/Duopa® je suspenzija L-dopa/karbidopa monohidrata (4:1 odnos L-dopa prema karbidopa monohidratu) u vodenom gelu (karboksimetil celuloza natrijum) koji ima viskoznost koja dozvoljava homogenu distribuciju mikronizovanih þestica supstance. Gel se isporuþuje u proksimalni deo tankog creva preko jejunalne cevi koja je umetnuta kroz perkutani endoskopski gastrostomni port. DuoDopa®/Duopa® se pakuje u kasetne rezervoare za lek i kontinualno se daje pomoüu softverski kontrolisane ambulantne infuzione pumpe. Mada se za leþenje Parkinsonove bolesti L-dopa i karbidopa koadministriraju veü nekoliko decenija, farmakokinetiþki-konzistentni sistem za isporuku koji ne zahteva intestinalno umetanje nije komercijalno raspoloživ.
[0006] Glavni izazov pri razvoju manje invazivnih ili na drugi naþin poboljšanih naþina administracije L-dopa i karbidopa je rastvorljivost tih jedinjenja. Svako od njih ima nisku rastvorljivost u vodi za opseg pH koji je potreban za infuziju. Poželjne su stabilne, koncentrisanije, i/ili manje viskozne formulacije koje sadrže L-dopu i/ili karbidopu (ili jedinjenja koja su sposobna za in vivo biokonverziju L-dopa i/ili karbidopa). Takve formulacije mogu obezbediti prednosti u odnosu na postojeüu intestinalnu infuzionu terapiju ukljuþujuüi: (a) smanjenje zapremine i poboljšanje svojstva pumpanja formulacije koja treba da se isporuþi pacijentu, što takoÿe omoguüava smanjenje veliþine i težine ureÿaja za isporuku; (b) produžetak roka trajanja formulacije smanjenjem degradacije i poboljšanjem stabilnosti formulacije; i/ili (c) omoguüavanje veüe fleksibilnosti pacijentima pri sprovoÿenju njihovog leþenja smanjenjem ili eliminacijom potrebe za þuvanjem formulacije na hladnom (npr. dužih vremena za rukovanje formulacijom kada se ne þuva u frižideru). Takve stabilne, koncentrisanije, i/ili manje viskozne formulacije se takoÿe mogu koristiti u manje invazivnim naþinima administracije (npr. kao što je subkutana infuzija).
[0007] Shodno tome, postoji kontinualna potreba za poboljšanim kompozicijama i metodama koje mogu obezbediti kontinualne i konzistentne nivoe dopamina u mozgu da bi se efektivno leþili poremeüaji kretanja, kao što je Parkinsonova bolest. Predmetno otkrivanje obezbeÿuje takve poboljšane kompozicije i metode.
SUŠTINA PRONALASKA
[0008] Predmetnim pronalaskom su realizovane farmaceutske kompozicije i njihova primena u leþenju Parkinsonove bolesti, kao i jedinjenja, koja su definisana u priloženim patentnim zahtevima.
[0009] Prema jednom aspektu, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(O)2.
[0010] Prema sledeüem aspektu, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0011] Prema sledeüem aspektu, predmetno otkrivanje se odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0012] Prema sledeüem aspektu, predmetno otkrivanje se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema izvesnim aspektima, farmaceutska kompozicija može dalje sadržati drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0013] Prema sledeüem aspektu, predmetno otkrivanje se odnosi na metod leþenja Parkinsonove bolesti ili stanja povezanog sa njom kod pacijenta, koji sadrži administraciju pacijentu terapeutski efektivne koliþine farmaceutske kombinacije koja sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema izvesnim aspektima, metod sadrži administraciju prvog jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i drugog jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (II) u pojedinaþnoj farmaceutskoj kompoziciji ili u posebnim farmaceutskim kompozicijama.
[0014] Dalje koristi od predmetnog otkrivanja üe biti oþigledne za struþnjaka iz odgovarajuüe oblasti posle þitanja ove prijave patenta. Sledeüi paragrafi su namenjeni za ilustraciju i ne treba smatrati da sužavaju obim pronalaska.
KRATKI OPIS SLIKA NACRTA
[0015]
Slika 1 je grafik rastvorljivosti L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata za pH 7.4 i rastvorljivost L-dopa i karbidopa.
Slika 2 je grafik oslobaÿanja hidrazina iz rastvora L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-fosfata u odnosu 4:1 za varijabilne nivoe pH.
Slika 3 je grafik na kome je uporeÿeno oslobaÿanje hidrazina izmeÿu Duopa® i rastvora L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata u odnosu 4:1.
Slika 4 je profil vreme-koncentracija nivoa L-dopa u krvi kod pacova posle administracije kombinacije L-dopa 3',4'-difosfata i karbidopa 3',4'-difosfata u razliþitim odnosima doza. Slika 5 je profil vreme-koncentracija nivoa karbidopa u krvi kod pacova posle administracije kombinacije L-dopa 3',4'-difosfata i karbidopa 3',4'-difosfata u razliþitim odnosima doza.
Slika 6 je grafik stacionarnih nivoa L-dopa i karbidopa u krvi kod pacova posle administracije kombinacije L-dopa 3',4'-difosfata i karbidopa 3',4'-difosfata u razliþitim odnosima doza.
Slika 7 je profil vreme-koncentracija nivoa L-dopa u krvi i nivoa L-dopa 4'-monofosfata u krvi kod pacova posle administracije kombinacije L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata u odnosu 4:1.
Slika 8 je profil vreme-koncentracija nivoa L-dopa u krvi kod ljudi posle administracije Duopa®.
Slika 9 je profil vreme-koncentracija nivoa karbidopa u krvi i nivoa karbidopa 4'-monofosfata u krvi kod pacova posle administracije kombinacije L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata u odnosu 4:1.
Slika 10 je profil vreme-koncentracija nivoa L-dopa u krvi kod mini svinja posle administracije kombinacije L-dopa 3',4'-difosfata i karbidopa 3',4'-difosfata u razliþitim odnosima doza.
Slika 11 je profil vreme-koncentracija nivoa L-dopa u krvi i nivoa L-dopa 4'-monofosfata u krvi kod mini svinja posle administracije kombinacije L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata u odnosu 15:1.
Slika 12 je profil vreme-koncentracija nivoa karbidopa u krvi i nivoa karbidopa 4'-monofosfata u krvi kod mini svinja posle administracije kombinacije L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata u odnosu 15:1
Slika 13 je difraktogram rentgenskog zraþenja na prahu L-dopa 4'-monofosfat anhidrata (i).
Slika 14 je difraktogram rentgenskog zraþenja na prahu L-dopa 4'-monofosfat anhidrata (ii).
Slika 15 je difraktogram rentgenskog zraþenja na prahu L-dopa 3'-monofosfata.
Slika 16 je difraktogram rentgenskog zraþenja na prahu L-dopa 3',4'-difosfat trihidrata. Slika 17 je difraktogram rentgenskog zraþenja na prahu karbidopa 4'-monofosfat trihidrata.
Slika 18 je difraktogram rentgenskog zraþenja na prahu karbidopa 4'-monofosfat dihidrata.
Slika 19 je difraktogram rentgenskog zraþenja na prahu karbidopa 4'-monofosfat dehidrata.
Slika 20 je difraktogram rentgenskog zraþenja na prahu karbidopa 3'-monofosfata (i). Slika 21 je difraktogram rentgenskog zraþenja na prahu karbidopa 3'-monofosfata (ii). Slika 22 je difraktogram rentgenskog zraþenja na prahu karbidopa 3',4'-difosfat natrijumove soli.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0016] Ovaj pisani opis koristi primere za opisivanje otkrivanja, ukljuþujuüi najbolji naþin izvoÿenja, a takoÿe i za omoguüavanje bilo kom struþnjaku iz odgovarajuüe oblasti da izvede otkrivanje u praksi, ukljuþujuüi dobijanje i primenu bilo kog od opisanih karbidopa fosfat prolekova ili farmaceutskih kompozicija, i izvoÿenje bilo kog od opisanih metoda ili procesa.
I. Definicije
[0017] Zaglavlja sekcija koja se koriste u ovoj sekciji i celom otkrivanju ne treba smatrati ograniþavajuüim.
[0018] Tamo gde je naveden numeriþki opseg, svaki obuhvaüeni broj u okviru opsega se smatra eksplicitno navedenim sa istim stepenom preciznosti. Na primer, za opseg od 6 do 9 se smatra da su osim 6 i 9 takoÿe obuhvaüeni brojevi 7 i 8, a za opseg od 6.0 do 7.0 se smatra da su eksplicitno obuhvaüeni brojevi 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 i 7.0. Na isti naþin, svi navedeni odnosi takoÿe obuhvataju pododnose koji spadaju unutar šireg odnosa.
[0019] Oblici u jednini "jedan" "neki" i "taj" obuhvataju i množinu, osim ako kontekst jasno ne diktira drugaþije.
[0020] Izraz "i/ili" kada se koristi u frazi kao što je "A i/ili B" ovde treba da obuhvati "A i B", "A ili B", "A", i "B".
[0021] Izraz "oko" generalno se odnosi na opseg brojeva koje bi struþnjak iz odgovarajuüe oblasti smatrao ekvivalentnim navedenoj vrednosti (tj. tako da ima istu funkciju ili rezultat). U mnogim sluþajevima, izraz "oko" može obuhvatati brojeve koji su zaokruženi na najbližu znaþajnu cifru.
[0022] Osim ako kontekst ne zahteva drugaþije, izrazi "sadrže", "sadrži" i "koji sadrži" se upotrebljavaju na osnovu i sa jasnim razumevanjem da ih treba interpretirati inkluzivno, a ne ekskluzivno, i da podnosilac prijave ima nameru da se svaka od ovih reþi tako interpretira pri konstituisanju ovog patenta, ukljuþujuüi patentne zahteve dole.
[0023] Izrazi "poboljšava" i "poboljšanje" imaju svoja obiþna i uobiþajena znaþenja za struþnjaka iz oblasti farmaceutskih ili medicinskih nauka, a specifiþno obuhvataju ublažavanje efekata Parkinsonove bolesti, ili redukciju ili smanjenje neželjenih efekata Parkinsonove bolesti.
[0024] Izraz "pacijent" obuhvata sisare i ljude, a naroþito ljude.
[0025] Izraz "farmaceutski prihvatljivi nosaþ" ili "farmaceutski prihvatljivi ekscipijens" se odnosi na bilo koji i na sve rastvaraþe, medijume za disperzije, konzervanse, antioksidanse, obloge, sredstava za podešavanje izotoniþnosti i odlaganje apsorpcije i sliþno, koji su kompatibilni sa farmaceutskom administracijom.
[0026] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so jedinjenja koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost roditeljskog jedinjenja. Takve soli obuhvataju: (1) kisele adicione soli, formirane sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodoniþna kiselina, bromovodoniþna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i sliþno; ili formirane sa organskim kiselinama, kao što su sirüetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mleþna kiselina, malonska kiselina, üilibarna kiselina, jabuþna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirüetna kiselina, tercijarna butilsirüetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftojeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, i sliþno; i (2) soli formirane kada je kiselinski proton prisutan u roditeljskom jedinjenju, bilo da je zamenjen jonom metala, npr. jonom alkalnog metala, jonom zemnoalkalnog metala, ili jonom aluminijuma; ili da koordiniše sa organskom bazom, kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin, dicikloheksilamin, i sliþno.
[0027] Izrazi "smanjuje" i "smanjenje" imaju svoja obiþna i uobiþajena znaþenja za struþnjaka iz oblasti farmaceutskih ili medicinskih nauka, a specifiþno obuhvataju eliminaciju ili smanjenje broja pojava, trajanje ili intenzitet neželjenih efekata Parkinsonove bolesti, kao što su diskineze ili halucinacije.
[0028] Izraz "terapeutski efektivna koliþina" oznaþava koliþinu jedinjenja koja je, kada se daje pacijentu koji boluje ili je podložan Parkinsonovoj bolesti ili stanju koje je povezano sa njom, dovoljna, bilo sama ili u kombinaciji sa dodatnim terapijama, da ostvari efekat na Parkinsonovu bolest ili stanje koje je povezano sa njom. "Terapeutski efektivna koliþina" üe varirati u zavisnosti, na primer, od jedinjenja, stanja koje se leþi i njegove ozbiljnosti, i starosti i težine pacijenta koji treba da se leþi.
[0029] Izrazi "leþi" i "leþenje" imaju svoja obiþna i uobiþajena znaþenja za struþnjaka iz oblasti farmaceutskih ili medicinskih nauka, a specifiþno obuhvataju poboljšanje kvaliteta života ili smanjenje simptoma ili neželjenih efekata Parkinsonove bolesti.
II. Karbidopa i L-dopa prolekovi
[0030] Kao što je prethodno navedeno, inherentno mala vodena rastvorljivost L-dopa i karbidopa za fiziološki prihvatljivi pH za infuziju predstavlja znaþajan tehniþki izazov za razvoj poboljšanih farmaceutskih kompozicija i metoda leþenja. Takvi izazovi obuhvataju, na primer, teškoüe pri ostvarivanju podesnih zapremina doze i stabilnosti formulacije u okviru traženih pH ograniþenja. Ovi izazovi su dalje komplikovani zahtevom da farmaceutske kompozicije i metode leþenja treba da obezbede farmakokinetiþki podesnu i farmakokinetiþki konzistentnu kontrolu nivoa dopamina u mozgu pacijenta.
[0031] Prethodni pristupi sa prolekom nisu bili uspešni iz više razloga, u vezi ovih tehniþkih izazova (ukljuþujuüi hemijsku stabilnost, nedovoljnu rastvorljivost, probleme u vezi biokonverzije in vivo i sliþno), pa L-dopa prolekovi ili karbidopa prolekovi za infuziju nisu bili uspešno komercijalizovani. Meÿutim, prolekovi, farmaceutske kombinacije i kompozicije, i metodi leþenja prema predmetnom otkrivanju su prevazišli ove izazove. Oni se mogu primeniti za leþenje pacijenata koji boluju od Parkinsonove bolesti i stanja povezanih sa njom i ne zahtevaju uvek invazivnu hirurgiju. U razliþitim primerima izvoÿenja predmetnog otkrivanja, kompozicije sadrže L-dopa i karbidopa prolekove koji se pretvaraju u L-dopa i karbidopa in vivo, što omoguüava isporuku metodima kontinualne administracije, ukljuþujuüi intragastriþnu, intramuskularnu, intravensku i subkutanu administraciju. Ovi novi prolekovi, kombinacije, kompozicije, i metodi prema predmetnom otkrivanju predstavljaju napredak u leþenju Parkinsonove bolesti i drugih stanja povezanih sa njom.
A. Karbidopa prolekovi
[0032] U jednom primeru izvoÿenja, shodno tome, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (I).
[0033] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste
-P(O)(OH)2. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (I).
[0034] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-a):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (I-a).
[0035] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b):
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (I-b).
[0036] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-c):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (I-c).
[0037] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -R<5>-O-P(O)(OH)2; pri þemu R<5>jeste C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0038] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -R<5>-O-P(O)(OH)2; pri þemu R<5>jeste metil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0039] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -R<5>-O-P(O)(OH)2; pri þemu R<5>jeste etil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -R<5>-OP(O)(OH)2.
[0040] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -R<5>-O-P(O)(OH)2; pri þemu R<5>jeste propil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0041] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -R<5>-O-P(O)(OH)2; pri þemu R<5>jeste butil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -R<5>-OP(O)(OH)2.
[0042] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C2-alkil; R<6>je vodonik; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0043] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno vodonik ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C2-alkil; R<6>je vodonik; i uz uslov da jedan od R<1>i R<2>jeste -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0044] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-d):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (I-d).
[0045] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-e):
[0046] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (I-e).
[0047] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -P(O)(OH)2; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2.
[0048] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -P(O)(OH)2; R<6>je metil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2.
[0049] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -P(O)(OH)2; R<6>je etil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2.
[0050] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -P(O)(OH)2; R<6>je propil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2.
[0051] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -P(O)(OH)2; R<6>je butil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2.
1
[0052] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno vodonik,-P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C2-alkil; R<6>je C1-C2-alkil; i uz uslov da jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0053] U sledeüem primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-f):
[0054] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (I-f).
B. L-dopa prolekovi
[0055] U jednom sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (II).
[0056] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -P(O)(OH)2; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (II).
[0057] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0058] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0059] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c):
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0060] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -R<5>-O-P(O)(OH)2; pri þemu R<5>jeste C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0061] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II), pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -R<5>-O-P(O)(OH)2; pri þemu R<5>jeste metil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0062] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II), pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -R<5>-O-P(O)(OH)2; pri þemu R<5>jeste etil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0063] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II), pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -R<5>-O-P(O)(OH)2; pri þemu R<5>jeste propil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0064] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II), pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -R<5>-O-P(O)(OH)2; pri þemu R<5>jeste butil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0065] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-d):
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0066] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-e):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e). Prema sledeüem aspektu, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
[0067] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -P(O)(OH)2; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2.
[0068] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -P(O)(OH)2; R<6>je metil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2.
[0069] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>
1
nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -P(O)(OH)2; R<6>je etil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2.
[0070] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -P(O)(OH)2; R<6>je propil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2.
[0071] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i -P(O)(OH)2; R<6>je butil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2.
[0072] U sledeüem sluþaju, predmetno otkrivanje se odnosi na jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu R<3>jeste vodonik; R<4>je -P(O)(OH)2; i R<6>je metil.
III. Intermedijeri
[0073] Novi putevi sinteze koji su ovde opisani za dobijanje L-dopa fosfata i karbidopa fosfata doveli su do sledeüih novih intermedijernih jedinjenja:
1
�
�
[0074] Kada se ovde koristi, "Bn" se odnosi na benzil grupu i "Cbz" se odnosi na karboksibenzil grupu.
IV. Farmaceutske kombinacije/kompozicije
[0075] Predmetno otkrivanje se takoÿe odnosi na farmaceutske kombinacije i kompozicije koje sadrže karbidopa prolek i/ili L-dopa prolek.
[0076] U nekim primerima izvoÿenja, farmaceutske kompozicije sadrže karbidopa prolek. U nekim sluþajevima, farmaceutske kompozicije sadrže L-dopa prolek. U nekim drugim primerima izvoÿenja, farmaceutske kompozicije sadrže i karbidopa prolek, i L-dopa prolek.
[0077] Ovde opisani karbidopa i L-dopa prolekovi (i njihove farmaceutski prihvatljive soli) mogu biti formulisani u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili mogu biti prisutni u posebnim farmaceutskim kompozicijama. Na primer, ovde opisana farmaceutska kombinacija može sadržati karbidopa prolek u prvoj farmaceutskoj kompoziciji i L-dopa prolek u posebnoj, drugoj farmaceutskoj kompoziciji. Alternativno tome, farmaceutska kombinacija može sadržati karbidopa prolek i L-dopa prolek u istoj farmaceutskoj kompoziciji.
A. Prvo jedinjenje i drugo jedinjenje
[0078] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ; pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so prvog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (I).
[0079] U jednom primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-a) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-a). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so prvog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (I-a).
[0080] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so prvog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (I-b).
[0081] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-c) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-c). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so prvog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (I-c).
[0082] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-d) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-d). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so prvog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (I-d).
[0083] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-e) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-e). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so prvog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (I-e).
[0084] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-f) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-f). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so prvog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (I-f).
[0085] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku dalje sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so prvog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (II).
[0086] U jednom primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so drugog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0087] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži drugo jedinjenje koje po
2
strukturi odgovara Formuli (II-b). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so drugog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0088] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so drugog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0089] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-d) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-d). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so drugog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0090] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-e) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosaþ. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-e). Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so drugog jedinjenja koja po strukturi odgovara Formuli (II-e).
[0091] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0092] Kompozicija može nezavisno sadržati prvo jedinjenje i drugo jedinjenje, bilo kao slobodni oblik jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži slobodni oblik prvog jedinjenja. Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so prvog jedinjenja. Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži slobodni oblik drugog jedinjenja. Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so drugog jedinjenja. Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži slobodni oblik prvog jedinjenja i slobodni oblik drugog jedinjenja. Prema sledeüem aspektu, kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so prvog jedinjenja i farmaceutski prihvatljivu so drugog jedinjenja.
[0093] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je
2
vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0094] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0095] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
2
[0096] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0097] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
2
[0098] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0099] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
2
[0100] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0101] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
2
[0102] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0103] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0104] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a):ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0105] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0106] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0107] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0108] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
1
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0109] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0110] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0111] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0112] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
2
[0113] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0114] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0115] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0116] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0117] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0118] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0119] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0120] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0121] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0122] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
4
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0123] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0124] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0125] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0126] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0127] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0128] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0129] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0130] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0131] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0132] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0133] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija sadrži prvo jedinjenje, drugo jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosaþ, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0134] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom otkrivanju koje sadrže i prvo jedinjenje, i drugo jedinjenje generalno üe sadržati prvo jedinjenje i drugo jedinjenje u težinskom odnosu od oko 1:1 do oko 1:50. Prema jednom aspektu, težinski odnos je od oko 1:2 do oko 1:15. Prema sledeüem aspektu, težinski odnos je od oko 1:4 do oko 1:10. Prema sledeüem aspektu, težinski odnos je oko 1:4. Prema sledeüem aspektu, težinski odnos je oko 1:7.5. Prema sledeüem aspektu, težinski odnos je oko 1:10.
B. Dodatni ekscipijensi
[0135] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom otkrivanju opciono sadrže jedan ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Izraz "ekscipijens" se odnosi na bilo koju supstancu, a ne na sam terapeutski agens, koji se koristi kao nosaþ ili pomoüno sredstvo za isporuku terapeutskog agensa subjektu ili se dodaje farmaceutskoj kompoziciji radi poboljšanja njenih svojstava rukovanja ili þuvanja ili za omoguüavanje ili olakšavanje formiranja jediniþne doze kompozicije.
[0136] Ekscipijensi obuhvataju, na primer, antioksidanse, agense za podešavanje pH i osmolarnosti, konzervanse, zgušnjavaþe, boje, pufere, bakteriostate, i stabilizatore. Dati ekscipijens, ako je prisutan, generalno üe biti prisutan u koliþini od oko 0.001 % do oko 95%, od oko 0.01 % do oko 80%, od oko 0.02% do oko 25%, ili od oko 0.3% do oko 10%, težinskih.
[0137] U jednom primeru izvoÿenja, farmaceutske kompozicije opciono sadrže antioksidans. Podesni antioksidansi za primenu u farmaceutskim kompozicijama obuhvataju, na primer, butilovani hidroksitoluen, butilovani hidroksianizol, kalijum metabisulfit, i sliþno.
[0138] U jednom primeru izvoÿenja, farmaceutske kompozicije opciono sadrže pufer. Puferi obuhvataju agense koji smanjuju promene pH. Podesne klase pufera za primenu u razliþitim primerima izvoÿenja predmetnog otkrivanja obuhvataju so metala iz Grupe IA ukljuþujuüi, na primer, bikarbonatnu so metala iz Grupe IA, karbonatnu so metala iz Grupe IA, alkalnometalni pufer ili zemnoalkalno-metalni pufer, aluminijumski pufer, kalcijumov pufer, natrijumov pufer, ili magnezijumov pufer. Podesni puferi dalje obuhvataju karbonate, fosfate, bikarbonate, citrate, borate, acetate, ftalate, tartrate, sukcinate bilo kojih od gore navedenih, kao što su, na primer, natrijum ili kalijum fosfat, citrat, borat, acetat, bikarbonat i karbonat.
C. Farmaceutski oblici
ývrsta kompozicija
[0139] U jednom primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija je þvrsta kompozicija.
[0140] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija je þvrsta kompozicija koja je podesna za oralnu administraciju. Prvo i drugo jedinjenje mogu biti prisutni kao nezavisni, posebni þvrsti farmaceutski oblici ili kombinovani u istom þvrstom farmaceutskom obliku. Podesni þvrsti farmaceutski oblici obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim þvrstim farmaceutskim oblicima, prvo i/ili drugo jedinjenje mogu biti pomešani sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosaþem, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocima ili punilima, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina; b) vezivima, kao što su karboksimetil celuloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija; c) sredstvima za zadržavanje vlage, kao što je glicerol; d) sredstvima za raspadanje, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, izvesni silikati i natrijum karbonat; e) sredstva za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; f) sredstvima za ubrzanje apsorpcije, kao što su kvaternarna amonijumska jedinjenja; g) ovlaživaþima, kao što je cetil alkohol i glicerol monostearat; h) apsorbensima, kao što su kaolin i bentonitna glina i i) lubrikantima, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, þvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U sluþaju kapsula, tableta i pilula, farmaceutski oblik takoÿe može sadržati pufere.
[0141] ývrste kompozicije sliþnog tipa mogu se takoÿe koristiti kao punioci u mekim ili tvrdim punjenim želatinskim kapsulama uz korišüenje takvih nosaþa, kao što su laktoza ili mleþni šeüer, kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i sliþno.
[0142] ývrsti farmaceutski oblici tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule se mogu pripremiti sa oblogama i prevlakama, kao što su enteriþne obloge i druge obloge koje su dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije. Oni opciono mogu sadržati sredstva za zamuüivanje, a takoÿe mogu biti formulisani tako da oslobaÿaju aktivni sastojak, odnosno sastojke samo, ili pretežno, u izvesnom delu intestinalnog trakta, opciono, na odloženi naþin. Primeri kompozicija za inkorporiranje koji se mogu upotrebiti obuhvataju polimerne supstance i voskove.
[0143] Prvo i/ili drugo jedinjenje takoÿe mogu biti u mikro-kapsuliranom obliku (posebno ili zajedno), ako je podesno, sa jednim ili više gore navedenih nosaþa.
Teþna kompozicija
[0144] U jednom primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija je teþna kompozicija. Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži vodu i podesna je za infuziju.
[0145] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija je teþna kompozicija koja je podesna za intragastriþnu, intestinalnu (npr. intraduodenumsku, intrajejunumsku), intranazalnu, subkutanu, intramuskularnu ili intravensku administraciju. Prema jednom aspektu, kompozicija je podesna za intragastriþnu administraciju. Prema sledeüem aspektu, kompozicija je podesna za subkutanu administraciju. Prema sledeüem aspektu, kompozicija je podesna za intramuskularnu administraciju. Prema sledeüem aspektu, kompozicija je podesna za intravensku administraciju. Prema sledeüem aspektu, kompozicija je podesna za intestinalnu administraciju. Prema sledeüem aspektu, kompozicija je podesna za intraduodenumsku administraciju. Prema sledeüem aspektu, kompozicija je podesna za intrajejunumsku administraciju. Prema sledeüem aspektu, kompozicija je podesna za intranazalnu administraciju.
[0146] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija je vodena farmaceutska kompozicija koja ima koncentraciju L-dopa proleka od najmanje oko 5 mg/mL. Prema jednom aspektu, koncentraciju L-dopa proleka je najmanje oko 10 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija L-dopa proleka je najmanje oko 20 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija L-dopa proleka je najmanje oko 30 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija L-dopa proleka je najmanje oko 50 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija L-dopa proleka je najmanje oko 100 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija L-dopa proleka je najmanje oko 150 mg/ mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija L-dopa proleka je najmanje oko 200 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija L-dopa proleka je najmanje oko 250 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija L-dopa proleka je najmanje oko 300 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija L-dopa proleka je najmanje oko 350 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija L-dopa proleka je najmanje oko 400 mg/mL. Naroþito, gornje koncentracije L-dopa proleka mogu biti koncentracije L-dopa fosfat proleka, još poželjnije koncentracije L-dopa 3'-monofosfat proleka, L-dopa 4'-monofosfat proleka i/ili L-dopa 3',4'-difosfat proleka.
[0147] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija je vodena farmaceutska kompozicija koja ima koncentraciju karbidopa proleka od najmanje oko 5 mg/mL. Prema jednom aspektu, koncentracija karbidopa proleka je najmanje oko 10 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija karbidopa proleka je najmanje oko 20 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija karbidopa proleka je najmanje oko 30 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija karbidopa proleka je najmanje oko 50 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija karbidopa proleka je najmanje oko 100 mg/mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija karbidopa proleka je najmanje oko 150 mg/ mL. Prema sledeüem aspektu, koncentracija karbidopa proleka je najmanje oko 200 mg/mL. Naroþito, gornje koncentracije karbidopa proleka mogu biti koncentracije karbidopa fosfat proleka, još poželjnije koncentracije karbidopa 3'-monofosfatnog proleka, karbidopa 4'-monofosfatnog proleka i/ili karbidopa 3',4'-difosfatnog proleka.
D. pH nivo
[0148] U jednom primeru izvoÿenja, farmaceutske kompozicije mogu imati pH ~2.0, ~2.5, ~3.0, ~3.5, ~4.0, ~4.5, ~5.0, ~5.5, ~6.0, ~6.2, ~6.4, ~6.5, ~6.6, ~6.8, ~7.0, ~7.1, ~7.2, ~7.3, ~7.4, ~7.5, ~7.6, ~7.7, ~7.8, ~7.9, ~8.0, ~8.2, ~8.4, ~8.6, ~8.8, ili ~9.0. Posebno je pH ~7.4. Eksplicitno opisani opsezi obuhvataju kombinacije bilo kojih gore navedenih vrednosti, npr. ~2.0 do ~7.5, ~6.0 do ~9.0, ~6.4 do ~7.7, ~7.0 do ~7.9, ~7.3 do ~8.2, itd. Prema jednom aspektu pH je od oko 2 do oko 8. Prema jednom aspektu, pH je od oko 2.0 do oko 7.5. Prema sledeüem aspektu, pH je od oko 3.0 do oko 7.5. Prema sledeüem aspektu, pH je od oko 4.0 do oko 7.5. Prema sledeüem aspektu, pH je od oko 5.0 do oko 7.5. Prema sledeüem aspektu, pH je od oko 6.0 do oko 7.5.
E. Stabilnost
[0149] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) u farmaceutskim kompozicijama prvenstveno mogu ostati stabilni u teþnim kompozicijama (npr. vodenim rastvorima) na gore opisanim pH tokom ~24 sata, ~36 sati, ~48 sati, ~60 sati, ~72 sata, ~84 sata, ~96 sati, ~108 sati, ~120 sati, ~132 sata, ~136 sati, ~144 sata, ~156 sati, ~168 sati, ili ~180 sati. Posebno, farmaceutske kompozicije mogu ostati stabilne u vodenim rastvorima tokom ~24 sata na pH od ~6 do ~8. Eksplicitno opisani opsezi obuhvataju kombinacije bilo kojih od gore
4
navedenih vrednosti, npr. od ~24 sata do ~180 sati, od ~24 sata do ~168 sati, od ~36 sati do ~72 sata, itd. Takva poveüana stabilnost je važna za teþne kompozicije od farmaceutskih kompozicija, jer se teþne kompozicije obiþno þuvaju pre administracije (npr. intragastriþne, subkutane, intrajejunumske, intranazalne, intramuskularne i/ili intravenske), i shodno tome, prvo jedinjenje i drugo jedinjenje moraju ostati stabilni i ne smeju znaþajno degradirati u toku þuvanja.
F. Rastvorljivost
[0150] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) u farmaceutskim kompozicijama neoþekivano imaju poveüanu rastvorljivost u teþnim kompozicijama (npr. vodenim rastvorima). Na primer, prvo jedinjenje i/ili drugo jedinjenje mogu imati rastvorljivost za pH od oko ~5 do ~8, ili još poželjnije za oko neutralni pH od oko 6.9 do oko 7.5, od ~90 mg/mL, ~100 mg/mL, ~110 mg/mL, ~120 mg/mL, ~130 mg/mL, ~140 mg/mL, ~150 mg/mL, ~160 mg/mL, ~170 mg/mL, ~180 mg/mL, ~190 mg/mL, ~200 mg/mL, ~210 mg/mL, ~220 mg/mL, ~230 mg/mL, ~240 mg/mL, ~250 mg/mL, ~260 mg/mL, ~270 mg/mL, ~280 mg/mL, ~290 mg/mL, ~300 mg/mL, ~310 mg/mL, ~320 mg/mL, ~330 mg/mL, ~340 mg/mL, ~350 mg/mL, ~360 mg/mL, ~370 mg/mL, ~380 mg/mL, ~390 mg/mL, ~400 mg/mL, ~410 mg/mL, ~420 mg/mL, ~430 mg/mL, ~440 mg/mL, ~450 mg/mL, ~460 mg/mL, ~470 mg/mL, ~480 mg/mL, ~490 mg/mL, ili ~500 mg/mL. Eksplicitno navedeni opsezi obuhvataju kombinacije bilo kojih od gore navedenih vrednosti, npr. od ~90 mg/mL do ~500 mg/mL, od ~100 mg/mL do ~300 mg/mL, od ~200 mg/mL do ~500 mg/mL, itd. Naroþito, prvo jedinjenje ima rastvorljivost za neutralni pH, na primer, od oko 7.4, od ~160 mg/mL, a naroþito ~200 mg/mL. Naroþito, drugo jedinjenje ima rastvorljivost za neutralni pH, na primer, od oko 7.4, od ~370 mg/mL, a naroþito ~400 mg/mL. U jednom primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima rastvorljivost od najmanje oko 200 mg/ml u vodenom rastvoru na približno neutralnom pH, i drugo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima rastvorljivost od najmanje oko 400 mg/ml u vodenom rastvoru na približno neutralnom pH. Ova poveüana rastvorljivost omoguüava veüe koncentracije prvog jedinjenja i/ili drugog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji, što dovodi do efektivnijih i viših sistemskih nivoa prvog jedinjenja i/ili drugog jedinjenja, posle davanja pacijentu.
G. Oslobaÿanje hidrazina
[0151] Prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i/ili drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) mogu oslobaÿati neke koliþine hidrazina, koji je karcinogen. Shodno tome, važno je da se smanji oslobaÿanje hidrazina iz farmaceutskih kompozicija. Kao neoþekivano je otkriveno da ovde opisane farmaceutske kompozicije za pH od ~5 do ~8 (npr.7.4) oslobaÿaju hidrazin u koliþinama od ~60 ppm/hr, ~55 ppm/hr, ~50 ppm/hr, ~45 ppm/hr, ~40 ppm/hr, ~35 ppm/hr, ~30 ppm/hr, ~25 ppm/hr, ~20 ppm/hr, ~15 ppm/hr, ~10 ppm/hr, ~5 ppm/hr, ~4 ppm/hr, ~3 ppm/hr, ~2 ppm/hr, ~1 ppm/hr, ili ~0.5 ppm/hr. Eksplicitno navedeni opsezi obuhvataju kombinacije bilo kojih od gore navedenih vrednosti, npr. od ~0.5 do ~60 ppm/hr, od ~1 ppm/hr do ~40 ppm/hr, od ~1 ppm/hr do ~10 ppm/hr, od ~ 2 ppm/hr do ~4 ppm/hr, itd. Posebno, farmaceutske kompozicije oslobaÿaju manje od ~1 ppm/hr hidrazina.
H. Spremna-za-upotrebu
[0152] U nekim drugim sluþajevima, predmetno otkrivanje se odnosi na boþicu spremnu-zaupotrebu ili patronu ili kontejner ili sud podesan za držanje teþne farmaceutske formulacije. Takav sud može imati funkciju držanja teþne formulacije koja sadrži jedan ili više karbidopa prolekova i/ili jedan ili više L-dopa prolekova. Boþice takoÿe mogu služiti za þuvanje praškastih oblika karbidopa proleka, odnosno prolekova i/ili L-dopa proleka, odnosno prolekova, tako da boþica može imati format spremne-za-upotrebu, pri þemu rekonstitucija vodenim pomoünim sredstvom rezultuje injekcijom koja je spremna za izvlaþenje ili optereüenje pacijenta.
I. Farmaceutske kombinacije
[0153] Kao što je gore navedeno, ovde je takoÿe opisana farmaceutska kombinacija koja sadrži prvo jedinjenje i drugo jedinjenje. Prvo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva mogu biti zajedno prisutni u jednoj farmaceutskoj kompoziciji ili mogu biti prisutni u posebnim farmaceutskim kompozicijama. Ako su posebne, onda se one mogu ko-administrirati kao što ovde detaljnije razmotreno.
[0154] Shodno tome, u jednom primeru izvoÿenja ovde je realizovana farmaceutska kombinacija koja sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; i
drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
V. Metodi leþenja
[0155] Predmetno otkrivanje se dalje odnosi na metode leþenja Parkinsonove bolesti i stanja povezanih sa njom koje sadrže administraciju efektivne koliþine karbidopa proleka i L-dopa proleka pacijentu.
[0156] U nekim primerima izvoÿenja, metode leþenja Parkinsonove bolesti i stanja povezanih sa njom obohvataju obezbeÿivanje pomoüne terapije za leþenje Parkinsonove bolesti i stanja povezanih sa njom. Izraz "pomoüna terapija", kada se ovde koristi, je bilo koja akutna i naizmeniþna terapija koja se može primeniti za leþenje iznenadne ponovne pojave motornih simptoma (npr. iznenadna "off" epizoda ili "off na-kraju-doze izazvan trošenjem leka" i nepredvidivih "on/off" epizoda). Pacijenti sa onesposobljavajuüim motornim komplikacijama mogu prolaziti kroz ciklus izmeÿu "off" vremena, koje je definisano kao periodi slabe
4
pokretljivosti, sporosti i krutosti, i "on" vremena, koje je definisano kao periodi dobre kontrole motornog sistema bez problematiþne diskinezije.
[0157] U nekim primerima izvoÿenja, karbidopa fosfatni prolek i L-dopa prolek se daju pacijentu u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži oba proleka. U drugim primerima izvoÿenja, karbidopa prolek i L-dopa prolek se pacijentu daju posebno.
A. Prvo jedinjenje i drugo jedinjenje i njihove kombinacije
[0158] U jednom primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na metod leþenja stanja subjekta (npr. pacijenta) kome je potrebno takvo leþenje, pri þemu metod sadrži administraciju pacijentu farmaceutske kombinacije koja sadrži prvo jedinjenje i drugo jedinjenje, pri þemu:
prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2;
drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; pri þemu R<5>jeste C1C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
[0159] U jednom primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje i drugo jedinjenje se daju u koliþinama koje zajedno obezbeÿuju terapeutski efekat za subjekta (npr. pacijenta).
[0160] U jednom primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0161] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0162] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0163] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0164] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0165] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0166] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0167] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0168] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0169] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0170] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0171] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0172] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0173] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0174] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0175] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
4
[0176] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0177] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0178] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0179] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0180] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0181] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0182] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0183] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0184] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
[0185] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
[0186] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
[0187] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
[0188] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
[0189] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f), i drugo jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
B. Stanja koja se leþe
[0190] U jednom primeru izvoÿenja, stanje koje se leþi administracijom prvog jedinjenja i drugog jedinjenja je Parkinsonova bolest.
[0191] U sledeüem primeru izvoÿenja, stanje koje se leþi administracijom prvog jedinjenja i drugog jedinjenja je poremeüaj spavanja kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti (tj. metod smanjenja poremeüaja spavanja kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti).
4
[0192] U sledeüem primeru izvoÿenja, stanje koje se leþi administracijom prvog jedinjenja i drugog jedinjenja su pogoršane motorne performanse kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti (tj. metod za poboljšanje motornih performansi kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti).
[0193] U sledeüem primeru izvoÿenja, stanje koje se leþi administracijom prvog jedinjenja i drugog jedinjenja je noüna onesposobljenost kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti (tj. metod za smanjenje noünih onesposobljenosti kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti).
[0194] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje i drugo jedinjenje se daju radi leþenja motornih fluktuacija kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti.
[0195] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje i drugo jedinjenje se daju radi leþenja diskinezije kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti.
[0196] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje i drugo jedinjenje se daju radi odlaganja pojave motornih fluktuacija kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti.
[0197] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje i drugo jedinjenje se daju radi odlaganja pojave diskinezije kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti.
C. Administracija farmaceutske kompozicije
[0198] U jednom primeru izvoÿenja, predmetno otkrivanje se odnosi na metod leþenja stanja koje treba da se leþi, pri þemu taj metod sadrži administraciju subjektu (npr. pacijentu) terapeutski efektivne koliþine farmaceutske kompozicije prema predmetnom otkrivanju.
[0199] U jednom primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-a), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0200] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0201] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-c), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0202] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-d), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0203] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-e), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0204] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-f), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a).
[0205] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-a), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0206] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
4
[0207] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-c), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0208] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-d), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0209] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-e), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0210] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-f), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b).
[0211] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-a), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0212] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0213] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-c), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0214] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-d), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0215] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-e), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0216] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-f), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c).
[0217] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-a), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0218] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0219] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-c), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0220] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-d), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0221] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-e), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0222] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-f), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-d).
[0223] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-a), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
[0224] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
4
[0225] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-c), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
[0226] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-d), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
[0227] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-e), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
[0228] U sledeüem primeru izvoÿenja, kompozicija koja se daje sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-f), i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-e).
D. Stanja koja se leþe
[0229] U jednom primeru izvoÿenja, stanje koje se leþi davanjem farmaceutske kompozicije je Parkinsonova bolest.
[0230] U sledeüem primeru izvoÿenja, stanje koje se leþi davanjem farmaceutske kompozicije je poremeüaj spavanja kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti (tj. metod za smanjenje poremeüaja spavanja kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti).
[0231] U sledeüem primeru izvoÿenja, stanje koje se leþi davanjem farmaceutske kompozicije su pogoršane motorne performanse kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti (tj. metod za poboljšanje motornih performansi kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti).
[0232] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija se daje radi leþenja motornih fluktuacija kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti.
[0233] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija se daje radi leþenja diskinezije kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti.
[0234] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija se daje radi odlaganja pojave motornih fluktuacija kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti.
[0235] U sledeüem primeru izvoÿenja, farmaceutska kompozicija se daje radi odlaganja pojave diskinezije kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti.
[0236] U sledeüem primeru izvoÿenja, stanje koje se leþi davanjem farmaceutske kompozicije je noüna onesposobljenost kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti (tj. metod za smanjenje noünih onesposobljenosti kod pacijenta sa Parkinsonovom bolesti).
E. Težinski odnosi i naþini administracije
[0237] Generalno, težinski odnos prvog jedinjenja (npr. fosfatnih prolekova) i drugog jedinjenja (npr. fosfatnih prolekova) koji se daju pacijentu (bilo posebno ili zajedno u samo jednoj farmaceutskoj kompoziciji) je od oko 1:1 do oko 1:50. Prema jednom aspektu, težinski odnos je od oko 1:2 do oko 1:15. Prema sledeüem aspektu, težinski odnos je od oko 1:4 do
4
oko 1:10. Prema sledeüem aspektu, težinski odnos je oko 1:4. Prema sledeüem aspektu, težinski odnos je oko 1:7.5. Prema sledeüem aspektu, težinski odnos je oko 1:10.
[0238] U jednom primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) se daju pacijentu u obliku þvrste kompozicije (ili þvrstih kompozicija). Prema jednom aspektu, kompozicija je podesna za oralnu administraciju.
[0239] U jednom primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) se daju pacijentu u obliku teþne kompozicije (ili teþnih kompozicija). Prema jednom aspektu, kompozicija sadrži vodu i podesna je za infuziju.
[0240] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) se daju pacijentu kao teþna kompozicija (bilo posebno ili u istoj farmaceutskoj kompoziciji) koja je podesna za intragastriþnu, subkutanu, intranazalnu, intramuskularnu ili intravensku administraciju. Prema jednom aspektu, teþna kompozicija, odnosno kompozicije su podesne za intragastriþnu administraciju. Prema sledeüem aspektu, teþna kompozicija, odnosno kompozicije su podesne za subkutanu administraciju. Prema sledeüem aspektu, teþna kompozicija, odnosno kompozicije su podesne za intramuskularnu administraciju. Prema sledeüem aspektu, teþna kompozicija, odnosno kompozicije su podesne za intravensku administraciju. Prema sledeüem aspektu, teþna kompozicija, odnosno kompozicije su podesne za intranazalnu administraciju.
[0241] U sledeüem primeru izvoÿenja, prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) se daju putem intestinalne administracije (npr. intrajejunumske, intraduodenumske) (bilo posebno ili u istoj farmaceutskoj kompoziciji). Oni se mogu davati (ili "infuzirati") direktno u tanko crevo, npr. duodenum ili jejunum permanentnom cevi umetnutom preko perkutane endoskopske gastrostome, na primer, sa spoljnom transabdominalnom cevi i unutrašnjom intestinalnom cevi. Prema jednom aspektu, prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) se daju preko cevi umetnute radiološkom gastrojejunostomom. Prema sledeüem aspektu, prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) se daju privremenom nazoduodenalnom cevi koja se inicijalno umeüe pacijentu da bi se odredilo da li pacijent povoljno reaguje na metod leþenja pre nego što se umetne trajna cev.
[0242] U nekim primerima izvoÿenja gde se prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) daju intestinalnom administracijom, administracija se može izvesti korišüenjem prenosne pumpe, kao što je pumpa koja se prodaje pod komercijalnim nazivom, CADD-Legacy Duodopa.RTM. pump®. Konkretno, kaseta, kesa ili boþica koja sadrži prvo jedinjenje (npr. fosfatne prolekove) i drugo jedinjenje (npr. fosfatne prolekove) se može priþvrstiti na pumpu da bi se obrazovao sistem za isporuku. Sistem za isporuku se onda povezuje sa nazoduodenalnom cevi, transabdominalnim portom, duodenalnom cevi ili jejunumskom cevi radi intestinalne administracije.
[0243] U jednom primeru izvoÿenja, metod sadrži administraciju prvog jedinjenja i drugog jedinjenja pacijentu u suštini kontinualno u toku perioda od najmanje oko 12 sati. Prema dodatnim aspektima, prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) se daju u suštini kontinualno u toku perioda od najmanje oko 16 sati, najmanje oko 24 sata, oko 2 dana, oko 3 dana, oko 4 dana, oko 5 dana, oko 6 dana, oko jedne nedelje, ili duže. Naroþito se prvo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) i drugo jedinjenje (npr. fosfatni prolekovi) mogu davati subkutano, u suštini u toku perioda od najmanje oko 16 sati.
F. Doziranje i koncentracije u plazmi
[0244] U jednom primeru izvoÿenja, doziranje prvog jedinjenja i drugog jedinjenja koja se daju pacijentu se podešava tako da se optimizira kliniþka reakcija ostvarena kod subjekta (npr. pacijenta), što znaþi maksimiziranje funkcionalnog ON-vremena u toku dana minimizacijom broja i trajanja epizoda OFF-vremena (tj. bradikinezije) i minimizacijom ON-vremena sa onesposobljavajuüom diskinezijom.
[0245] U jednom primeru izvoÿenja, dnevna doza L-dopa proleka (tj. drugog jedinjenja) koja se daje pacijentu u skladu sa metodama prema predmetnom otkrivanju može biti, na primer, od oko 20 do oko 1000000 mg, od oko 20 do oko 100000 mg, od oko 20 do oko 10000 mg, od oko 20 do oko 5000 mg, od oko 20 mg do oko 4000 mg, od oko 20 mg do oko 3000 mg, od oko 20 mg do oko 2000 mg, ili oko 20 mg do oko 1000 mg dnevno. Naroþito se L-dopa fosfatni prolek, još poželjnije L-dopa 3'-monofosfatni prolek, L-dopa 4'-monofosfatni prolek i/ili L-dopa 3',4'-difosfatni prolek daju u gore navedenim dnevnim dozama.
[0246] U jednom primeru izvoÿenja, dnevna doza karbidopa proleka (tj. prvog jedinjenja) koja se daje pacijentu u skladu sa metodama prema predmetnom otkrivanju može biti, na primer, od 0 mg do oko 2500 mg, od 0 mg do oko 1250 mg, od 0 mg do oko 1000 mg, od 0 mg do oko 750 mg, od 0 mg do oko 625 mg, od 0 mg do oko 500 mg, od 0 mg do oko 375 mg, od 0 mg do oko 250 mg, ili od 5 mg do oko 125 mg dnevno. Naroþito se karbidopa fosfatni prolek, još poželjnije karbidopa 3'-monofosfatni prolek, karbidopa 4'-monofosfatni prolek i/ili karbidopa 3',4'-difosfatni prolek daju u gore navedenim dnevnim dozama.
[0247] U nekim primerima izvoÿenja, koliþina prvog jedinjenja i koliþina drugog jedinjenja se daju tako da su one u kombinaciji dovoljne za ostvarivanje nivoa L-dopa u plazmi kod pacijenta od najmanje oko 100 ng/mL. Prema jednom aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 200 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 300 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 400 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 500 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 600 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 700 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-
1
dopa u plazmi je najmanje oko 800 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 900 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 1,000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 1,500 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 2,000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 3,000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 4,000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 5,000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 6,000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 7,000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 8,000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je najmanje oko 9,000 ng/mL. Naroþito, prvo jedinjenje može biti karbidopa fosfatni prolek, još poželjnije karbidopa 3'-monofosfatni prolek, karbidopa 4'-monofosfatni prolek i/ili karbidopa 3',4'-difosfatni prolek. Naroþito, drugo jedinjenje može biti L-dopa fosfatni prolek, još poželjnije L-dopa 3'-monofosfatni prolek, L-dopa 4'-monofosfatni prolek i/ili L-dopa 3',4'-difosfatni prolek.
[0248] U nekim primerima izvoÿenja, koliþina prvog jedinjenja i koliþina drugog jedinjenja se daju tako da su one u kombinaciji dovoljne za ostvarivanje nivoa L-dopa u plazmi od oko 10 ng/mL do oko 9,000 ng/mL. Prema jednom aspektu, nivo L-dopa u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 8,000 ng/mL Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 6,000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je od oko 50 ng/mL do oko 4,000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je od oko 100 ng/mL do oko 2,000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 1,200 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 500 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 500 ng/mL. Naroþito, prvo jedinjenje može biti karbidopa fosfatni prolek, još poželjnije karbidopa 3'-monofosfatni prolek, karbidopa 4'-monofosfatni prolek i/ili karbidopa 3',4'-difosfatni prolek. Naroþito, drugo jedinjenje može biti L-dopa fosfatni prolek, još poželjnije L-dopa 3'-monofosfatni prolek, L-dopa 4'-monofosfatni prolek i/ili L-dopa 3',4'-difosfatni prolek.
[0249] U nekim primerima izvoÿenja, gore opisani opsezi koncentracija L-dopa se mogu održati bar tokom oko 1-satnog intervala, 2-satnog intervala, 3-satnog intervala, 4-satnog intervala, 5-satnog intervala, 6-satnog intervala, 7-satnog intervala, 8-satnog intervala, 9-satnog intervala, 10-satnog intervala, 11-satnog intervala, 12-satnog intervala, 13-satnog intervala, 14-satnog intervala, 15-satnog intervala, 16-satnog intervala, 17-satnog intervala, 18-satnog intervala, 19-satnog intervala, 20-satnog intervala, 21-satnog intervala, 22-satnog intervala, 23-satnog intervala, ili 24-satnog intervala.
G. Nivoi L-dopa fosfatnog proleka i karbidopa fosfatnog proleka u krvnoj plazmi.
2
[0250] Otkriveno je da u nekim primerima izvoÿenja, posle administracije prvog jedinjenja i drugog jedinjenja, neoþekivana koncentracija drugog jedinjenja, tj. L-dopa fosfatnog proleka, ostaje u krvnoj plazmi i ne pretvara se u L-dopu. Dodatno tome, može postojati neoþekivana koncentracija prvog jedinjenja, tj. karbidopa fosfatnog proleka, koja ostaje u krvnoj plazmi i ne pretvara se u karbidopu. Kao iznenaÿujuüe, L-dopa fosfatni prolek i/ili karbidopa fosfatni prolek mogu ostati u krvnoj plazmi u toku celog trajanja kontinualne infuzije prvog jedinjenja i/ili drugog jedinjenja.
[0251] Zbog toga u nekim primerima izvoÿenja, administracija prvog i drugog jedinjenja rezultuje nivoom L-dopa fosfatnog proleka u plazmi od oko 0 ng/mL do oko 3600 ng/mL, oko 1 ng/mL do oko 3600 ng/mL, ili oko 10 ng/mL do oko 3600 ng/mL. Prema jednom aspektu, nivo L-dopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 3200 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 2800 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 50 ng/mL do oko 2400 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 2000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 1600 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 1200 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 800 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 400 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 200 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo L-dopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 100 ng/mL.
[0252] U nekim primerima izvoÿenja, administracija prvog i drugog jedinjenja rezultuje nivoom karbidopa fosfatnog proleka u plazmi od oko 0 ng/mL do oko 600 ng/mL, oko 1 ng/mL do oko 600 ng/mL ili oko 10 ng/mL do 600 ng/mL. Prema jednom aspektu, nivo karbidopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 500 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 400 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 300 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 200 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 10 ng/mL do oko 100 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 600 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 500 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 400 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 300 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 200 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidopa fosfatnog proleka u plazmi je od oko 25 ng/mL do oko 100 ng/mL.
[0253] Opsezi koncentracije L-dopa fosfatnog proleka i/ili opsezi koncentracije karbidopa fosfatnog proleka u plazmi se mogu održati tokom oko 1-satnog intervala, 2-satnog intervala, 3-satnog intervala, 4-satnog intervala, 5-satnog intervala, 6-satnog intervala, 7-satnog intervala, 8-satnog intervala, 9-satnog intervala, 10-satnog intervala, 11-satnog intervala, 12-satnog intervala, 13-satnog intervala, 14-satnog intervala, 15-satnog intervala, 16-satnog intervala, 17-satnog intervala, 18-satnog intervala, 19-satnog intervala, 20-satnog intervala, 21-satnog intervala, 22-satnog intervala, 23-satnog intervala, ili 24-satnog intervala. Dalje, opsezi koncentracije L-dopa fosfatnog proleka i/ili opsezi koncentracija karbidopa fosfatnog proleka se mogu održavati u gore navedenim intervalima dan-za-danom, npr.2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, itd. Bez želje za vezivanjem za neku teoriju, ovo može pomoüi kontinualnoj administraciji prvog i drugog jedinjenja (bilo zajedniþkoj ili posebnoj).
[0254] U nekim primerima izvoÿenja, koliþina prvog jedinjenja i koliþina drugog jedinjenja se daju tako da su dovoljne za održavanje nivoa karbidope u plazmi manjem od oko 2500 ng/mL. Prema jednom aspektu, nivo karbidope u plazmi je manji od oko 2000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidope u plazmi je manji od oko 1500 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidope u plazmi je manji od oko 1000 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidope u plazmi je manji od oko 500 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidope u plazmi je manji od oko 250 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidope u plazmi je manji od oko 100 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidope u plazmi je manji od oko 50 ng/mL. Prema sledeüem aspektu, nivo karbidope u plazmi je manji od oko 25 ng/mL.
[0255] U nekim primerima izvoÿenja, gore opisani opsezi koncentracija karbidope u plazmi se održavaju najmanje tokom oko: 1-satnog intervala, 2-satnog intervala, 3-satnog intervala, 4-satnog intervala, 5-satnog intervala, 6-satnog intervala, 7-satnog intervala, 8-satnog intervala, 9-satnog intervala, 10-satnog intervala, 11-satnog intervala, 12-satnog intervala, 13-satnog intervala, 14-satnog intervala, 15-satnog intervala, 16-satnog intervala, 17-satnog intervala, 18-satnog intervala, 19-satnog intervala, 20-satnog intervala, 21-satnog intervala, 22-satnog intervala, 23-satnog intervala, ili 24-satnog intervala.
H. Optereüenje fosforom
[0256] U nekim primerima izvoÿenja, subjektu se može dati koliþina prvog jedinjenja i koliþina drugog jedinjenja, a da se ostvari unos fosfora manji od oko 2000 mg/dnevno, ili manje od oko 2500 mg/dnevno ili manje od oko 3000 mg/dnevno. Vrednost od 3000 mg/dnevno je prihvaüeni gornji nivo unosa koji se može tolerisati. Vidi DRI Dietary Reference
4
Intakes for Calcium, Phosphorus, Vitamin D and Fluoride na www.nap.edu/ctalog/5776. U sledeüim primerima izvoÿenja, administracija terapeutskih koncentracija prvog i drugog jedinjenja subjektu rezultuje ukupnim optereüenjem fosforom od oko 350 mg/dnevno do oko 550 mg/dnevno, ili od oko 400 mg/dnevno do oko 500 mg/dnevno, ili oko 400 mg/dnevno do oko 450 mg/dnevno, ili približno 427 mg/dnevno. Proseþan unos fosfora hranom kod populacije u SAD je približno 1500 mg/dnevno. Vidi Ervin R.B., et al.2004. Dietary intake of selected minerals for the United States population: 1999-2000. Adv Data. Apr 27;(341):1-5. Shodno tome, ukupno izlaganje fosforu usled administracije prvog i drugog jedinjenja može biti oko 1850 mg/dnevno do oko 2000 mg/dnevno, ili od oko 1900 mg/dnevno do oko 1950 mg/dnevno ili oko 1927 mg/dnevno, što je znatno manje od prihvaüenog tolerisanog gornjeg nivoa unosa od 3000 mg/dnevno.
VI. Ko-administracija i/ili dodatna terapija
[0257] Metodi leþenja prema predmetnom otkrivanju opciono dalje mogu sadržati administraciju jednog ili više terapeutskih agenasa za leþenje Parkinsonove bolesti (npr. antiparkinsonika) pored L-dopa proleka i karbidopa proleka. U jednom primeru izvoÿenja, metod dalje sadrži administraciju drugog antiparkinsonika subjektu. U jednom primeru izvoÿenja, dodatni terapeutski agens, odnosno agensi su izabrani iz grupe koja se sastoji od inhibitora dekarboksilaze razliþitih od karbidope (npr. benserazid), inhibitora katehol-0-metil transferaze ("COMT") (npr. entakapon i tolkapon), i inhibitora monoamin oksidaze A ("MAO-A") ili monoamin oksidaze B ("MAO-B") (npr. moklobemid, rasagilin, selegilin, i safinamid). Prema jednom aspektu, dodatni terapeutski agens, odnosno agensi su izabrani iz grupe koja se sastoji od inhibitora dekarboksilaze razliþitih od karbidope. Prema sledeüem aspektu, dodatni terapeutski agens, odnosno agensi su izabrani iz grupe koja se sastoji od COMT inhibitora, kao što je entakapon. Prema sledeüem aspektu, dodatni terapeutski agens, odnosno agensi su izabrani iz grupe koja se sastoji od MAO-A inhibitora. Prema sledeüem aspektu, dodatni terapeutski agens, odnosno agensi su izabrani iz grupe koja se sastoji od MAO-B inhibitora.
[0258] Dodatni terapeutski agensi i prvo i drugo jedinjenje se mogu davati zajedno ili posebno; i u suštini istovremeno ili sukcesivno jedan u odnosu na drugi. Dodatno tome, dodatni terapeutski agensi i prvo i drugo jedinjenje mogu biti u posebnim farmaceutskim oblicima koji mogu biti isti ili razliþiti. Na primer, entakapon se može primenjivati adjunktivno i može se isporuþivati oralno, a prvo i drugo jedinjenje koji su ovde razmotreni se mogu davati subkutano (posebno ili zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji). Dalje, terapeutski agensi i prvo i drugo jedinjenje mogu opciono biti zajedno zapakovani, na primer, u samo jednom kontejneru ili u mnoštvu kontejnera unutar samo jednog spoljašnjeg pakovanja, ili mogu biti prezentovani zajedno u posebnim pakovanjima ("zajedniþka prezentacija").
[0259] Na sliþan naþin, farmaceutske kompozicije prema predmetnom otkrivanju opciono mogu dalje sadržati jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa za leþenje Parkinsonove bolesti kao što je opisano gore.
VII. Kitovi
[0260] Predmetno otkrivanje se takoÿe odnosi na kitove koji sadrže jedan ili više farmaceutskih doziranih oblika koji sadrže karbidopa fosfatni prolek; kitove koji sadrže jedan ili više farmaceutskih doziranih oblika koji sadrže L-dopa fosfatni prolek; i kitove koji sadrže jedan ili više farmaceutskih doziranih oblika koji sadrže i karbidopa fosfatni prolek, i L-dopa fosfatni prolek. Kit opciono može sadržati jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa i/ili instrukcija, na primer, instrukcije za upotrebu kita za leþenje pacijenta koji ima Parkinsonovu bolest i stanje povezano sa njom.
[0261] U jednom sluþaju, kit sadrži prvi farmaceutski dozirani oblik, pri þemu prvi farmaceutski dozirani oblik sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema jednom aspektu, kit sadrži drugi farmaceutski dozirani oblik koji sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema sledeüem aspektu, prvi farmaceutski dozirani oblik dalje sadrži drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema sledeüem aspektu, prvi farmaceutski dozirani oblik i, gde je to primenljivo, drugi farmaceutski dozirani oblik su teþni farmaceutski dozirani oblici.
[0262] Pošto je dopamin hiralno jedinjenje, razliþiti primeri izvoÿenja koji su gore razmotreni bi potencijalno mogli biti prilagoÿeni za upotrebu sa D-dopa fosfatnim prolekom ili racematom D-dopa fosfatnog proleka i L-dopa fosfatnog proleka umesto L-dopa fosfatnog proleka.
VIII. Polimorfi L-dopa i karbidopa prolekova
[0263] Specifiþni kristalni oblici L-dopa prolekova i karbidopa prolekova koji su opisani gore su takoÿe identifikovani i ovde opisani. Preciznije, takvi kristalni oblici su L-dopa 4'-monofosfat anhidrat (i), L-dopa 4'-monofosfat anhidrat (ii), L-dopa 3'-monofosfat, L-dopa 3',4'-difosfat trihidrat, karbidopa 4'-monofosfat trihidrat, karbidopa 4'-monofosfat dihidrat, karbidopa 4'-monofosfat dehidrat, karbidopa 3'-monofosfat (i), karbidopa 3'-monofosfat (ii), i karbidopa 3',4'-difosfat natrijumova so.
A. Polimorfi L-dopa proleka
[0264] Kristalni þvrsti L-dopa 4'-monofosfat anhidrat (i) može biti identifikovan pomoüu karakteristiþnih pikova u svom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu (Slika 13).
Struþnjak iz oblasti analitiþke hemije bi mogao lako da identifikuje þvrsti L-dopa 4'-monofosfat anhidrat (i) na osnovu manjeg broja, kao što je jedan karakteristiþni pik u njegovom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu. Zbog toga je u jednom ili više sluþajeva realizovan kristalni L-dopa 4'-monofosfat anhidrat (i) koga odlikuje najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 11, najmanje 12, najmanje 13, najmanje 14 ili 15 karakteristiþnih pikova u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 10.261±0.20, 12.053±0.20, 13.759±0.20, 14.932±0.20, 16.147±0.20, 16.718±0.20, 17.34±0.20, 19.254±0.20, 20.654±0.20, 22.078±0.20, 23.599±0.20, 24.198±0.20, 25.898±0.20, 26.338±0.20, i 27.117±0.20. Kristalografski parametri jediniþne üelije L-dopa 4'-monofosfat anhidrata (i) su takoÿe bili dobijeni i bili su odreÿeni kao: a je 7.0508 Å, b je 10.6253 Å, c je 14.7588 Å, da bi se dobila zapremina üelije od 1105.68 Å<3>, pri þemu svaki od a, b, i c predstavlja dužinu kristalne rešetke.
[0265] Kristalni þvrsti L-dopa 4'-monofosfat anhidrat (ii) može biti identifikovan pomoüu karakteristiþnih pikova u svom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu (Slika 14).
Struþnjak iz oblasti analitiþke hemije bi mogao lako da identifikuje þvrsti L-dopa 4'-monofosfat anhidrat (ii) na osnovu manjeg broja, kao što je jedan karakteristiþni pik u njegovom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu. Zbog toga je u jednom ili više sluþajeva realizovan kristalni L-dopa 4'-monofosfat anhidrat (ii) koga odlikuje najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 11, najmanje 12, najmanje 13, najmanje 14 ili 15 karakteristiþnih pikova u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 8.468±0.20, 10.234±0.20, 11.821±0.20, 13.084±0.20, 13.503±0.20, 15.48±0.20, 15.848±0.20, 16.513±0.20, 18.447±0.20, 19.346±0.20, 20.239±0.20, 21.139±0.20, 24.221±0.20, 24.865±0.20, 25.647±0.20.
[0266] Kristalni þvrsti L-dopa 3'-monofosfat može biti identifikovan pomoüu karakteristiþnih pikova u svom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu (Slika 15). Struþnjak iz oblasti analitiþke hemije bi mogao lako da identifikuje þvrsti L-dopa 3'-monofosfat na osnovu manjeg broja, kao što je jedan karakteristiþni pik u njegovom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu. Zbog toga je u jednom ili više sluþajeva realizovan kristalni L-dopa 3'-monofosfat koga odlikuje najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 11, najmanje 12, najmanje 13, najmanje 14 ili 15 karakteristiþnih pikova u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 8.662±0.20, 11.286±0.20, 15.079±0.20, 15.678±0.20, 16.786±0.20, 17.288±0.20, 18.438±0.20, 19.682±0.20, 20.946±0.20, 22.188±0.20, 22.671±0.20, 23.088±0.20, 24.144±0.20, 24.744±0.20, i 25.383±0.20.
[0267] Kristalni þvrsti L-dopa 3',4'-difosfat trihidrat može biti identifikovan pomoüu karakteristiþnih pikova u svom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu (Slika 16). Struþnjak iz oblasti analitiþke hemije bi mogao lako da identifikuje þvrsti L-dopa 3',4'-difosfat trihidrat na osnovu manjeg broja, kao što je jedan karakteristiþni pik u njegovom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu. Zbog toga je u jednom ili više sluþajeva realizovan kristalni L-dopa 3',4'-difosfat trihidrat koga odlikuje najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 11, najmanje 12, najmanje 13, najmanje 14 ili 15 karakteristiþnih pikova u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 7.118±0.20, 10.342±0.20, 11.355±0.20, 12.16110.20, 14.20110.20, 17.36±0.20, 17.632±0.20, 19.196±0.20, 19.444±0.20, 20.83±0.20, 21.504±0.20, 22.491±0.20, 23.085±0.20, 24.487±0.20, i 25.11±0.20.
B. Polimorfi karbidopa proleka
[0268] Kristalni þvrsti karbidopa 4'-monofosfat trihidrat može biti identifikovan pomoüu karakteristiþnih pikova u svom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu (Slika 17). Struþnjak iz oblasti analitiþke hemije bi mogao lako da identifikuje þvrsti karbidopa 4'-monofosfat trihidrat na osnovu manjeg broja, kao što je jedan karakteristiþni pik u njegovom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu. Zbog toga, u jednom ili više primera izvoÿenja je realizovan kristalni karbidopa 4'-monofosfat trihidrat koga odlikuje najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 11, najmanje 12, najmanje 13, najmanje 14 ili 15 karakteristiþnih pikova u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 7.484±0.20, 10.05±0.20, 11.971±0.20, 13.085±0.20, 14.923±0.20, 16.095±0.20, 16.85±0.20, 17.359±0.20, 17.635±0.20, 19.269±0.20, 19.544±0.20, 21.842±0.20, 22.578±0.20, 22.921±0.20, i 23.822±0.20. Kristalografski parametri jediniþne üelije karbidopa 4'-monofosfat trihidrata su takoÿe bili dobijeni i bili su odreÿeni kao: a je 7.0226 Å, b je 9.4565 Å, c je 23.615 Å, da bi se dobila zapremina üelije od 1568.25 Å<3>, pri þemu svaki od a, b, i c predstavlja dužinu kristalne rešetke.
[0269] Kristalni þvrsti karbidopa 4'-monofosfat dihidrat može biti identifikovan pomoüu karakteristiþnih pikova u svom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu (Slika 18). Struþnjak iz oblasti analitiþke hemije bi mogao lako da identifikuje þvrsti karbidopa 4'-monofosfat dihidrat na osnovu manjeg broja, kao što je jedan karakteristiþni pik u njegovom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu. Zbog toga je u jednom ili više primera izvoÿenja realizovan kristalni karbidopa 4'-monofosfat dihidrat koga odlikuje najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 11, najmanje 12, najmanje 13, najmanje 14 ili 15 karakteristiþnih pikova u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 7.925±0.20, 10.28±0.20, 12.344±0.20, 15.002±0.20, 15.841±0.20, 16.158±0.20, 17.565±0.20, 18.506±0.20, 19.058±0.20, 19.473±0.20, 19.702±0.20, 20.188±0.20, 20.668±0.20, 22.37±0.20, i 24.167±0.20.
[0270] Kristalni þvrsti karbidopa 4'-monofosfat dehidrat može biti identifikovan pomoüu karakteristiþnih pikova u svom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu (Slika 19). Struþnjak iz oblasti analitiþke hemije bi mogao lako da identifikuje þvrsti karbidopa 4'-monofosfat dehidrat na osnovu manjeg broja, kao što je jedan karakteristiþni pik u njegovom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu. Zbog toga, u jednom ili više primera izvoÿenja je realizovan kristalni karbidopa 4'-monofosfat dehidrat koga odlikuje najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, ili najmanje 10 karakteristiþnih pikova u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 9.492±0.20, 10.528±0.20, 15.356±0.20, 15.907±0.20, 16.165±0.20, 17.933±0.20, 18.737±0.20, 19.429±0.20, 21.176±0.20, i 22.626±0.20.
[0271] Kristalni þvrsti karbidopa 3'-monofosfat (i) može biti identifikovan pomoüu karakteristiþnih pikova u svom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu (Slika 20). Struþnjak iz oblasti analitiþke hemije bi mogao lako da identifikuje þvrsti karbidopa 3'-monofosfat (i) na osnovu manjeg broja, kao što je jedan karakteristiþni pik u njegovom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu. Zbog toga, u jednom ili više primera izvoÿenja je realizovan kristalni karbidopa 3'-monofosfat (i) koga odlikuje najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, ili najmanje 10 karakteristiþnih pikova u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 9.171±0.20, 13.539±0.20, 14.23±0.20, 15.589±0.20, 15.979±0.20, 18.394±0.20, 18.832±0.20, 19.315±0.20, 22.143±0.20, i 22.81±0.20.
[0272] Kristalni þvrsti karbidopa 3'-monofosfat (ii) može biti identifikovan pomoüu karakteristiþnih pikova u svom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu (Slika 21). Struþnjak iz oblasti analitiþke hemije bi mogao lako da identifikuje þvrsti karbidopa 3'-monofosfat (ii) na osnovu manjeg broja, kao što je jedan karakteristiþni pik u njegovom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu. Zbog toga, u jednom ili više primera izvoÿenja je realizovan kristalni karbidopa 3'-monofosfat (ii) koga odlikuje najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, ili najmanje 10 karakteristiþnih pikova u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 4.433±0.20, 8.917±0.20, 9.654±0.20, 13.192±0.20, 15.288±0.20, 15.747±0.20, 17.886±0.20, 19.291±0.20, 20.554±0.20, i 21.797.
[0273] Kristalni þvrsti karbidopa 3',4'-difosfat natrijumova so može biti identifikovan pomoüu karakteristiþnih pikova u svom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu (Slika 22). Struþnjak iz oblasti analitiþke hemije bi mogao lako da identifikuje þvrsti karbidopa 3',4'-difosfat natrijumovu so na osnovu manjeg broja, kao što je jedan karakteristiþni pik u njegovom difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu. Zbog toga, u jednom ili više primera izvoÿenja je realizovan kristalna karbidopa 3',4'-difosfat natrijumova so koju odlikuje najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 11, najmanje 12, najmanje 13, najmanje 14 ili 15 karakteristiþnih pikova u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 5.852±0.20, 6.861±0.20, 7.338±0.20, 11.159±0.20, 11.729±0.20, 12.953±0.20, 13.714±0.20, 14.381±0.20, 14.686±0.20, 15.479±0.20, 16.676±0.20, 17.179±0.20, 17.592±0.20, 18.861±0.20 i 20.305±0.20.
[0274] Kompozicije i kombinacije koje sadrže gore opisane polimorfe L-dopa i karbidopa su takoÿe razmotrene. Zbog toga, u jednom ili više primera izvoÿenja su realizovane farmaceutske kompozicije i kombinacije koje sadrže gore opisane polimorfe L-dopa i karbidopa, kao i metode leþenja Parkinsonove bolesti administracijom takvih farmaceutskih kompozicija i kombinacija. Naroþito su realizovani metodi leþenja Parkinsonove bolesti administracijom farmaceutske kompozicije koja sadrži jedan ili više polimorfa L-dopa i karbidopa identifikovanih pomoüu karakteristiþnih pikova u difraktogramima rentgenskog zraþenja na prahu sa bilo koje od slika 13-22.
[0275] Analiza uzoraka difrakcijom rentgenskog zraþenja na prahu (PXRD) je bila izvedena na sledeüi naþin. Uzorci za analizu difrakcijom rentgenskog zraþenja su bili pripremljeni rasprostiranjem uzorka u tankom sloju na držaþu uzoraka i nežnim poravnanjem uzorka pomoüu mikroskopske ploþice. Na primer, uzorak je mogao biti samleven u fini prah pomoüu avana i tuþka, ili staklenim mikroskopskim ploþicama za ograniþenu koliþinu uzoraka. Uzorci su bili ispitivani u jednoj od tri konfiguracije: kružni držaþ u rasutom stanju, kvarcna nulta pozadinska ploþa, ili postavljanje u toplom stanju (sliþno postavljanju na nultu pozadinsku ploþu).
[0276] Difraktogrami su bili snimljeni korišüenjem Inel G3000 difraktometra opremljenog germanijumskim monohromatorom upadnog snopa za dobijanje Cu-KĮ1 zraþenja. Generator rentgenskog zraþenja je radio pod naponom od 40 kV i sa strujom od 30 mA. Inel G3000 je bio opremljen detektorom osetljivim na položaj koji je istovremeno pratio sve podatke o difrakciji. Detektor je bio kalibrisan prijemom oslabljenog direktnog snopa tokom sedam sekundi u intervalima od 1 stepena duž opsega od 90 stepeni dva teta. Kalibracija je bila proverena u odnosu na položaj referentnog standarda, silikonske linije (NIST 640c). Uzorci su bili stavljeni na aluminijumski držaþ uzoraka i poravnati su pokrovnom ploþicom.
[0277] Alternativno tome, difrakcija rentgenskog zraþenja na prahu se može izvršiti korišüenjem Rigaku Miniflex difraktometra (30 kV i 15 mA; izvor rentgenskog zraþenja: Cu; opseg: 2.00-40.00° dva teta; brzina skeniranja: 1-5 stepeni/minutu) ili Scintag X1 ili X2 difraktometra (rentgenska cev od 2 kW sa normalnim fokusom, sa detektorom sa teþnim azotom ili Peltierovim ohlaÿenim germanijumom u þvrstom stanju; 45 kV i 40 mA; izvor rentgenskog zraþenja: Cu; opseg: 2.00-40.00° dva teta; brzina skeniranja: 1-5 stepeni/minutu).
[0278] Pozicije karakteristiþnih pikova na difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu su navedene u vidu ugaonih položaja (dva teta) sa dozvoljenim odstupanjem od ±0.20°.
Odstupanje od ±0.10° treba da se koristi kada se uporeÿuju dva difraktograma rentgenskog zraþenja na prahu. U praksi, ako je piku difraktograma od jednog difraktograma pridružen niz ugaonih položaja (dva teta) koji je izmereni položaj pika ±0.20° i ako je piku difraktograma od drugog difraktograma pridružen niz ugaonih položaja (dva teta) koji je izmereni položaj pika ±0.20° i ako se opsezi položaja pikova preklapaju, onda se smatra da dva pika imaju isti ugaoni položaj (dva teta). Na primer, ako je utvrÿeno da pik difraktograma od jednog difraktograma ima položaj pika od 5.20° za svrhe poreÿenja dozvoljeno odstupanje omoguüava da piku bude pridružen položaj u opsegu od 5.00°-5.40°. Ako je poreÿenjem pika od drugog difraktograma utvrÿeno da ima položaj pika od 5.35° i dozvoljeno odstupanje omoguüava da piku bude pridružen položaj u opsegu od 5.15° - 5.55°, onda se smatra da dva uporeÿena pika imaju isti ugaoni položaj (dva teta), jer postoji preklapanje izmeÿu dva opsega položaja pika.
[0279] Analiza uzoraka difrakcijom rentgenskog zraþenja na pojedinaþnim kristalima je bila izvedena na sledeüi naþin. Uzorci za analizu difrakcijom rentgenskog zraþenja su bili pripremljeni fiksiranjem pojedinaþnih izabranih kristala na staklene štapiüe pomoüu epoksi adheziva. Podaci o difrakciji rentgenskog zraþenja su bili prikupljeni korišüenjem Bruker SMART sistema sa APEX oblasnim detektorom (50 kv i 40 mA; izvor rentgenskog zraþenja: Mo). Podaci su bili prikupljeni na -100°C.
IX. Primeri
[0280] Sledeüi neograniþavajuüi primeri su predviÿeni za dalju ilustraciju predmetnog otkrivanja. Skraüenice koje su korišüene u donjim primerima obuhvataju sledeüe:
"DBU" oznaþava 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-en.
"DCM" oznaþava dihlorometan.
"EDTA" oznaþava etilendiamintetrasirüetnu kiselinu.
"FCC" oznaþava fleš kolonsku hromatografiju.
1
"HPLC" oznaþava teþnu hromatografiju pod visokim pritiskom
"IPA" oznaþava izopropanol.
"LC-MS" oznaþava teþnu hromatografiju-masenu spektrometriju.
"m-CPBA" oznaþava meta-hloroperoksibenzojevu kiselinu.
"MTBE" oznaþava metil tercijarni butil etar.
"pa" oznaþava površinu pika.
"THF" oznaþava tetrahidrofuran.
"TLC" oznaþava tankoslojnu hromatografiju.
"t1/2" oznaþava biološki poluživot, tj. vreme potrebno da se polovina koliþine leka ili druge supstance koja je data živom organizmu metabolizuje ili eliminiše normalnim biološkim procesima.
Primer 1: Sinteza L-dopa monofosfata
[0281] L-dopa 3'-monofosfat i L-dopa 4'-monofosfat su bili pripremljeni kao što je prikazano dole na Šemi 1:
2
[0282] Specifiþno, L-dopa 3'-monofosfat i L-dopa 4'-monofosfat su bili pripremljeni kao što je opisano dole u koracima 1 do 5B.
Korak 1
[0283] Rastvor natrijum hidroksida (40 g, 1.0 mol) u vodi (300 mL) je bio ukapavan u suspenziju Jedinjenja 1 (100 g, 0.5 mol) u vodi (300 mL) tokom perioda od 20 minuta na 0°C. Benzilhloroformat (103.9 g, 0.6 mol) u dioksanu (400 mL) je bio ukapavan u suspenziju tokom perioda od 30 minuta na 0°C, a onda je reakciona masa bila mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Okonþanje reakcije je bilo praüeno pomoüu TLC. Pošto je polazni materijal bio potpuno potrošen, reakciona masa je bila alkalizovana na pH = 10 uz korišüenje 10% natrijum hidroksida (200 mL) i ekstrahovana je sa MTBE (500 mL). Organski sloj je bio izdvojen i odbaþen. Vodeni sloj je bio zakišeljen na pH = 2 uz korišüenje 6 N HCl (150 mL) i ekstrahovan je sa MTBE (500 mL X 2). Sjedinjeni organski sloj je bio ispran vodom (500 mL), zasiüenim rastvorom natrijum hlorida (500 mL), pa je osušen preko natrijum sulfata, i koncentrisan je pod vakuumom na 45°C do 50°C da bi se dobilo sirovo Jedinjenje 2 u vidu viskozne teþnosti (120 g, 72%).
Korak 2
[0284] Cezijum karbonat (123 g, 0.37 mol) je bio dodat u dve šarže rastvoru Jedinjenja 2 (250 g, 0.75 mol) u dimetilformamidu (2 L) na 0°C. Benzil bromid (90.3 mL, 0.75 mol) je bio ukapavan u ovu smešu tokom perioda od 30 minuta na 0°C, a onda je reakciona masa bila mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Okonþanje reakcije je bilo praüeno pomoüu TLC. Pošto je polazni materijal bio potpuno potrošen, reakciona masa je bila razblažena vodom (5 L) i ekstrahovana je sa MTBE (1 L X 2). Sjedinjeni organski sloj je bio ispran vodom (1 L), zasiüenim rastvorom natrijum hlorida (0.5 L), pa je osušen preko natrijum sulfata, i koncentrisan je pod vakuumom na 45°C do 50°C da bi se dobilo sirovo Jedinjenje 4 u vidu viskozne teþnosti (250 g).
Korak 3
[0285] Cezijum karbonat (698.5 g, 2.14 mol) je bio dodat u þetiri šarže rastvoru Jedinjenja 3 (900 g, 2.14 mol) u dimetilformamidu (7.2 L) na 0° C. Benzil bromid (512 mL, 4.28 mol) je bio ukapavan u ovu smešu tokom perioda od jednog sata na 0°C, a onda je reakciona masa bila mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Okonþanje reakcije je bilo praüeno pomoüu TLC. Pošto je polazni materijal bio potpuno potrošen, reakciona masa je bila razblažena vodom (15 L) i ekstrahovana je sa MTBE (3 L X 2). Sjedinjeni organski sloj je bio ispran vodom (3 L), zasiüenim rastvorom natrijum hlorida (1.5 L), pa je osušen preko natrijum sulfata, i koncentrisan je pod vakuumom na 45°C do 50°C da bi se dobio sirovi proizvod u vidu viskozne teþnosti (1 Kg).
[0286] Dobijeni sirovi proizvod je bio pomešan sa sirovim proizvodom iz prethodnih šarži (ukupno 1.6 Kg) i bio je više puta preþišüen fleš kolonskom hromatografijom preko silika gela (230-400 meša) uz korišüenje 10-20 % etil acetata u petrol etru da bi se dobila Jedinjenja 4a (270 g) i 4b (255 g).
Korak 4A
[0287] Kalijum terc-butoksid (65.6 g, 0.58 mol) je bio dodat u þetiri šarže rastvoru Jedinjenja 4a (200 g, 0.39 mol) u tetrahidrofuranu (2.0 L) na 0°C.10% w/w rastvor dibenzilfosforil hlorida u toluenu (2.31 Kg, 0.78 mol) je bio ukapavan u ovu smešu tokom perioda od 30 minuta na 0°C, a onda je reakciona masa bila mešana na sobnoj temperaturi 2 sata.
Okonþanje reakcije je bilo praüeno pomoüu tankoslojne hromatografije. Pošto je polazni materijal bio potpuno potrošen, reakciona masa je bila ohlaÿena na 0°C do 5°C i ugašena je vodom (1.0 L). Organski sloj je bio izdvojen, pa je vodeni sloj bio ekstrahovan sa toluenom (500 mL). Sjedinjeni organski sloj je bio ispran vodom (1L), zasiüenim rastvorom NaCl (500 mL), pa je osušen preko natrijum sulfata, i koncentrisan je pod vakuumom na 45°C do 50°C. Dobijeni sirovi proizvod je bio preþišüen kolonskom hromatografijom preko silika gela (230-400 meša) uz korišüenje 30%-40% etil acetata u petrol etru da bi se dobilo Jedinjenje 5a u vidu viskozne teþnosti (185 g, 61.6%).
Korak 4B
[0288] Kalijum terc-butoksid (68.9 g, 0.61 mol) je bio dodat u þetiri šarže rastvoru Jedinjenja 4b (210 g, 0.41 mol) u tetrahidrofuranu (2.2 L) na 0°C.10% w/w rastvor dibenzilfosforil hlorida u toluenu (2.43 Kg, 0.82 mol) je bio ukapavan u ovu smešu tokom perioda od 30 minuta na 0°C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona masa je bila mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Okonþanje reakcije je bilo praüeno pomoüu tankoslojne hromatografije. Posle završetka reakcije, reakciona masa je bila ohlaÿena na 0°C do 5°C i ugašena je vodom (1.0 L). Organski sloj je bio izdvojen, dok je vodeni sloj bio ekstrahovan sa toluenom (500 mL). Sjedinjeni organski sloj je bio ispran vodom (1L), zasiüenim rastvorom NaCl (500 mL), pa je osušen preko natrijum sulfata, i koncentrisan je pod vakuumom na 45°C do 50°C. Dobijeni sirovi proizvod iz ove šarže je bio pomešan sa sirovim proizvodom (45 g) iz druge šarže, pa je preþišüen kolonskom hromatografijom preko silika gela (230-400 meša) uz
4
korišüenje 30%-40% etil acetata u petrol etru da bi se dobilo Jedinjenje 5b u vidu viskozne teþnosti (250 g, 65%).
Korak 5A
[0289] 10% Pd/C (30 g, 50% vlage) je bilo dodato rastvoru Jedinjenja 5a (100 g, 0.13 mol) u etanolu i vodi (1L, 4:1) pod atmosferom azota. Reakcioni balon je bio vakuumiziran i zatim je preþišüen gasovitim vodonikom tri puta, pa je onda hidrogenovan na pritisku od 4 Kg/cm<2>(približno 4 atmosfere) 16 sati. Pošto se reakcija završila, reakcionoj smeši je bila dodata voda (500 mL), pa je katalizator bio odstranjen filtriranjem kroz K100 celulozni filterski umetak (520 mm preþnik). Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je bio mešan sa etanolom (60 mL), pa je isfiltriran, i osušen je usisavanjem da bi se dobila (S-2-amino-3-(3-hidroksi-4-(fosfonooksi)fenil)-propionska kiselina; L-dopa (4-fosfat) (17 g, 47%) u vidu beliþaste þvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, D2O) į 7.1 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.1 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.7 Hz, 4.5 Hz, 1H), 3.0 - 2.93 (m, 1H); MS (LCMS) m/z 278 [M+H]+.
Korak 5B
[0290] 10% Pd/C (30 g, 50% vlage) je bilo dodato rastvoru Jedinjenja 5b (100 g, 0.13 mol) u etanolu i vodi (1L, 4:1) pod atmosferom azota. Reakcioni balon je bio vakuumiziran i zatim je preþišüen gasovitim vodonikom tri puta, pa je onda hidrogenovan na pritisku od 4 Kg/cm<2>(približno 4 atmosfere) 16 sati. Pošto se reakcija završila, reakcionoj smeši je bila dodata voda (500 mL), pa je katalizator bio odstranjen filtriranjem kroz K100 celulozni filterski umetak (520 mm preþnik). Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod bio je mešan sa etanolom (60 mL), pa je isfiltriran, i osušen je usisavanjem da bi se dobila (S-2-amino-3-(4-hidroksi-3-(fosfonooksi)fenil)-propionska kiselina; L-dopa (3-fosfat) (21 g, 58.5%) u vidu beliþaste þvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, D2O) į 7.06 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.08 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.7 Hz, 5.1 Hz, 1H), 3.0 - 2.92 (m, 1H); MS (LCMS) m/z 278 [M+H]+.
Primer 2: Sinteza L-dopa difosfata
[0291] L-dopa 3',4'-difosfat je bio pripremljen kao što je prikazano dole na Šemi 2:
[0292] Specifiþno, L-dopa 3',4'-difosfat je bio pripremljen kao što je prikazano dole u koracima 6 i 7.
Korak 6
[0293] Cezijum karbonat (484 g, 1.48 mol) je bio dodat u dve šarže rastvoru Jedinjenja 3 (250 g, 0.59 mol) u dimetilformamidu (2.5 L) na 0°C.10% w/w rastvor dibenzilfosforil hlorida u toluenu (3.52 Kg, 1.18 mol) je bio ukapavan u ovu smešu tokom perioda od jednog sata na 0°C, a onda je reakciona masa bila mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Okonþanje reakcije je bilo praüeno pomoüu TLC. Pošto je polazni materijal bio potpuno potrošen, reakciona masa je bila ohlaÿena na 0°C do 5°C i ugašena je vodom (5 L). Organski sloj je bio izdvojen, a vodeni sloj je bio ekstrahovan sa toluenom (1 L). Sjedinjeni organski sloj je bio ispran vodom (1L), zasiüenim rastvorom natrijum hlorida (0.5L), pa je osušen preko natrijum sulfata, a zatim je isfiltriran, i koncentrisan je pod vakuumom na 45°C do 50°C. Dobijeni sirovi proizvod je bio preþišüen kolonskom hromatografijom preko silika gela (230-400 meša) uz korišüenje 10%-15 % etil acetata u petrol etru da bi se dobilo Jedinjenje 6 u vidu gumaste teþnosti (240 g) osrednje þistoüe.
Korak 7
[0294] 10 % Pd/C (20 g, 50 % vlage) je bio dodat rastvoru Jedinjenja 6 (50 g, 0.05 mol) u THF (500 mL) pod atmosferom azota. Reakcioni balon je bio vakuumiziran i preþišüen sa gasom vodonikom tri puta, a onda hidrogenovan na pritisku od 6 Kg 8 sati. Pošto se reakcija završila, reakcionoj smeši je bila dodata voda (250 mL), i katalizator je bio odstranjen filtriranjem kroz K100 celulozni filterski umetak (520mm preþnik). Filtrat je bio koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je bio mešan sa etanolom (30 mL), a zatim je isfiltriran, i osušen je usisavanjem da bi se dobio L-dopa (3,4-fosfat) (12.8 g, 64 %, þistoüa korigovana) u vidu beliþaste þvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, D2O) į 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 15 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1 H); MS (LCMS) m/z 358 [M+H]+.
Primer 3: Sinteza karbidopa monofosfata
[0295] Karbidopa 3'-fosfat i karbidopa 4'-fosfat su bili pripremljeni kao što je prikazano dole na Šemi 3:
[0296] Specifiþno, karbidopa 3'-fosfat i karbidopa 4'-fosfat su bili pripremljeni kao što je opisano dole u Koraku 1.
Korak 1
[0297] Gusta smeša fosfor pentoksida (2.325 g, 16.38 mmol) i fosforne kiseline (85% vod,1.79 mL, 26.2 mmol) bila je zagrevana na 100°C 15 minuta, što je rezultovalo bistrim rastvorom. Rastvor je bio ohlaÿen nazad na 50°C i onda je bio dodat karbidopa monohidrat (0.400 g, 1.64 mmol). Posle 3 sata, rastvor je bio ohlaÿen na sobnu temperaturu, pa je mešan 14 sati, a zatim je zagrejan na 35°C. Posle 24 sata, rastvor je bio ohlaÿen na sobnu temperaturu i onda je mešan 60 sati. Dodata je voda (2 mL, egzotermno do 50°C), pa je rastvor bio mešan 5 minuta, a onda je analiziran pomoüu HPLC (Agilent Poroshell 120 EC-C18 # 693975-9024.6 x 150 mm kolona, 1 mL/minutu 0.1% vod. H3PO4/CH3CN, 3 minuta 97:3, 4 minuta gradijent do 70:30, 2 minuta gradijent do 0:100, držanje 1 minut, detekcija na 220 nm) što je pokazalo: karbidopa (6.7 minuta): 2.6 pa%, fosfat 1 (5.1 minuta): 38.2 pa%, fosfat 2 (5.7 minuta): 37.7 pa%, difosfat (2.3 minuta): 5.9 pa%. Vodeni rastvor je bio razblažen vodom (5X), a zatim je preþišüen pomoüu preparativne HPLC (hromasil fenil 3 cm ID x 25 cm, 5 mikrona kolona, 30 mL/ minutu 0.1% mravlja kiselina/CH3CN, 10 minuta 97:3, 5 minuta gradijent do 93:7, 0.5 minuta gradijent do 100:0, detekcija na 277 nm). ýiste frakcije izolovanih monofosfata su bile sjedinjene, pa su koncentrisane u rotacionom uparivaþu (35°C temperatura kupatila) do 10 mL svaka, a zatim su liofilizovane dajuüi karbidopa 4'-fosfat 1 (152 mg, 30% prinos) i karbidopa 3'-fosfat 2 (137 mg, 27% prinos) kao bele amorfne prahove. Karbidopa 3'-monofosfat:<1>H NMR (400 MHz, deuterijum oksid) į 7.20 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H); MS (ESI) m/z 307 [M+H]+. Karbidopa 4'-monofosfat: 1H NMR (400 MHz, deuterijum oksid) į 7.14 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 3.19 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H); MS (ESI) m/z 307 [M+H]+.
Primer 4a: Sinteza karbidopa difosfata
[0298] Karbidopa 3',4'-difosfat je bio pripremljen kao što je prikazano dole na Šemi 4a:
[0299] Specifiþno, karbidopa 3',4'-difosfat je bio pripremljen kao što je prikazano dole u koracima 1 do 4.
Korak 1
[0300] Suspenzija karbidopa monohidrata (20.0 g, 82 mmol), natrijum bikarbonata (7.57 g, 90 mmol), vode (200 mL), i THF (100 mL) je bila ohlaÿena na 5°C do 10°C i onda joj je dodat N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimid (20.4 g, 82 mmol). Smeša je bila zagrejana do sobne temperature i postala je skoro homogeni rastvor u toku 5 sati, kada je LC-MS pokazala da je reakcija bila skoro završena. Rastvor je bio razblažen sa MTBE (100 mL), pa su slojevi izdvojeni, a organski sloj je ekstrahovan sa zasiüenim vodenim NaHCO3(100 mL). Vodeni slojevi su bili zakišeljeni sa 2 N HCl (160 mL) i kiseli vodeni sloj je bio ekstrahovan sa MTBE (2 x 100 mL). U toku druge povratne ekstrakcije, poþela je da se taloži mala koliþina proizvoda. Sjedinjeni organski slojevi su bili isprani slanim rastvorom (20 mL), a rezidualne þvrste materije su isprane iz levka za odvajanje sa MTBE (20 mL). Rezultujuüa smeša je bila koncentrisana do ukupne mase od 43 g i bilo joj je dodato 10% THF/MTBE (60 mL). Smeša je bila suviše gusta za mešanje, tako da je bio dodat dodatni MTBE (60 mL u 6 zapr.5% THF/MTBE). Rezultujuüa bela suspenzija je onda bila zagrejana na 50°C. Suspenzija je bila ohlaÿena na sobnu temperaturu u toku jednog sata, a onda je mešana 14 sati. Bela þvrsta materija je zatim isfiltrirana, pa je bila isprana sa 5% THF/MTBE (20 mL), i osušena je u vakuumskoj peüi (50°C), što je dalo jedinjenje (S)-2-(2-((benziloksi)karbonil)-hidrazinil)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-metilpropionsku kiselinu sa THF (4:3) (31.1 g, 71.9 mmol, 91 % prinos) u vidu bele þvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.18 (br s, 1H), 7.49 - 7.17 (m, 5H), 6.59 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.73 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H); MS (ESI) m/z 361 [M+H]+.
Korak 2
[0301] Rastvor benzofenon hidrazona (20.0 g, 102 mmol) u DCM (100 mL) je bio ohlaÿen na < 0 °C i onda su mu dodati jod (0.052 g, 0.204 mmol) i 1,1,3,3-tetrametilgvanidin (25.6 mL, 204 mmol). m-CPBA (30.5 g, 132 mmol) je bio dodavan šaržno izmeÿu -10°C i 0°C preko 5 minuta (egzotermno, suvi led/acetonsko kupatilo za kontrolu). Smeša je bila mešana izmeÿu 0°C i 12°C 15 minuta, a onda je isprana vodom (3 x 200 mL). Rezultujuüa smeša je bila osušena (Na2SO4), pa je koncentrisana do ukupne zapremine od 76 mL, i isprana je u Erlenmajerovom balonu od 125 mL sa dodatnih 16 mL DCM, da bi se napravio približno 1 M tamno purpurnog rastvora (diazometilen)dibenzena. U posebnom balonu, suspenzija jedinjenja (S)-2-(2-((benziloksi)karbonil)hidrazinil)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-metilpropionske kiseline sa tetrahidrofuranom (4:3) (30.7 g, 74.0 mmol) u IPA (300 mL) je bila ohlaÿena na manje od 10°C i bio je dodat rastvor (diazometilen)dibenzena (78 mL, 78 mmol). Rezultujuüa smeša je bila zagrejana na sobnu temperaturu i LC-MS je pokazala prekid reakcije posle 30 minuta. Bio je dodat dodatni difenildiazometan (0.2 ekv, 14 mL), pa je mešanje bilo nastavljeno na sobnoj temperaturi. Posle 35 minuta, bio je dodat preostali rastvor difenildiazometana (9 mL). Posle 2 sata, 20 minuta, purpurna boja je ostala, a LC-MS je pokazala da je reakcija bila završena. Reakciona smeša je bila koncentrisana do približno 60 mL i bilo je dodato 20% vod. CH3CN (300 mL). Smeša je bila isprana sa cikloheksanom (10 x 300 mL), pa je bio dodat etil acetat (450 mL), i smeša je bila isprana sa zasiüenim vodenim NaHCO3(150 mL) i slanim rastvorom (60 mL). Smeša je bila osušena (Na2SO4) i koncentrisana, što je dalo (S)-benzil 2-(1-(benzhidriloksi)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-metil-1-oksopropan-2-il)hidrazin-karboksilat (39.4 g, 74.8 mmol, >99 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8.65 (br s, 2H), 8.19 (br s, 1H), 7.43 - 7.20 (m, 15H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 3.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 549 [M+Na]+.
Korak 3
[0302] Rastvor (S)-benzil 2-(1-(benzhidriloksi)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-metil-1-oksopropan-2-il)hidrazinkarboksilata (39.4 g, 74.8 mmol) i CH3CN (394 mL) je bio ohlaÿen na manje od 0°C, pa su bili dodati DBU (27.1 mL, 180 mmol) i tetrabenzil pirofosfat (89 g, 165 mmol) na manje od 0°C. Posle 40 minuta je bila dodata voda (400 mL), što je dalo bifazni rastvor. Slojevi su bili izdvojeni, pa je donji sloj (žuto ulje) bio ispran (približno 100 mL) sa hladnim 1:1 CH3CN/vodom (2 x 100 mL), a onda je razreÿen sa etil acetatom (400 mL), i ispran slanim rastvorom (80 mL). Smeša je bila osušena (Na2SO4) i koncentrisana. FCC (50-100% MTBE/heptani) je dao (S)-benzil 2-(1-(benzhidriloksi)-3-(3,4-bis((bis(benziloksi)fosforil)oksi)fenil)-2-metil-1-oksopropan-2-il)hidrazin-karboksilat (67.2 g, 64.2 mmol, 86 % prinos) u vidu bistrog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.45 - 7.16 (m, 35H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.12 (ddt, J = 9.9, 7.0, 3.9 Hz, 10H), 4.99 - 4.80 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 1.11 (d, J = 1.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 1069 [M+Na]+.
Korak 4
[0303] Rastvor (S)-benzil 2-(1-(benzhidriloksi)-3-(3,4-bis((bis(benziloksi)-fosforil)oksi)fenil)-2-metil-1-oksopropan-2-il)hidrazinkarboksilata (60.6 g, 57.9 mmol) u THF (550 mL) je bio dodat u 5% Pd/C (mokri JM#9) (12.1 g, 56.9 mmol) u boci pod pritiskom od 2 L od nerÿajuüeg þelika. Smeša je bila muükana pod 60 psi vodonika na 22°C 2 sata. Poþetna temperatura je bila 12.4°C (rastvor je bio þuvan u frižideru) i Tmaxje bila 31.6°C. Onda je bila dodata voda (dejonizovana, 275 mL) i hidrogenovanje je bilo nastavljeno još 17 sati. Smeša je zatim bila isfiltrirana kroz najlonsku membranu ispiranjem sa 100 mL 1:1 THF-vode. Smeša je bila razblažena sa MTBE (100 mL), pa su slojevi bili izdvojeni. Vodeni sloj je bio ispran sa MTBE (3 x 100 mL), a zatim je koncentrisan na rotacionom uparivaþu (35°C temperatura kupatila) do ukupne mase od 100 g, i liofilizovan je 3 dana do belog stakla. Amorfna þvrsta materija je razbijena, pa je liofilizovana jedan dan da bi se odstranili tragovi dodatne vode, što je dalo karbidopa difosfat (22.3 g, >99%) koji je još uvek sadržao od 10 do 15 tež. % vode prema Karl Fišerovoj titraciji (85% korigovani prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 387 [M+H]+. By HPLC (Agilent Poroshell 120 EC-C18 # 693975-9024.6 x 150 mm kolona, 1 mL/minutu 0.1% vod. H3PO4/CH3CN, 3 minuta 97.5:2.5, 4 minuta gradijent do 70:30, 2 minute gradijent do 0:100, držanje 1 minut, detekcija na 220 nm), materijal sa þistoüom od 96.4 % (površina pika % na 220 nm; vreme retencije difosfata = 2.37 minuta).
Primer 4b: Sinteza karbidopa difosfata
[0304] Karbidopa 3',4'-difosfat je bio pripremljen kao što je prikazano dole na Šemi 4b:
1
[0305] Specifiþno, karbidopa 3',4'-difosfat je bio pripremljen kao što je prikazano dole u koracima 1 do 4.
Korak 1
[0306] Suspenziji S(-)-karbidopa (25 g, 92 mmol) u vodi (76 mL) je bio dodavan rastvor natrijum hidroksida (7.24 g, 183 mol) u vodi (76 mL) ukapavanjem tokom perioda od 20 minuta na <5°C. Posle dodavanja baze, smeša je bila mešana 15 minuta ili sve dok je reakciona smeša bila rastvor. Ovom rastvoru je bio dodavan benzilhloroformat (18.67 g, 110 mmol) u THF (101 mL) ukapavanjem tokom perioda od 30 minuta na <10°C, a onda je ostavljeno da se reakciona smeša zagreje na st. Reakciona smeša je bila mešana na 25°C 1 hr. Posle 1 hr, bilo je dodato dodatnih 0.2 ekv benzilhloroformata (3.74 g, 3.12 mL) i reakciona smeša je onda bila mešana 1.5 hr na 25°C. Posle 1.5 h, reakciona smeša
2
(pH=5.75) je bila alkalizovana na pH=9 uz korišüenje 10 % natrijum hidroksida i ekstrahovana je sa MTBE (3x150 mL). Organski sloj je bio izdvojen i odbaþen. Vodeni sloj (pH=8.6) je bio zakišeljen na pH=2.75 uz korišüenje 6 N HCl i ekstrahovan je sa MTBE (3x 150 mL). Sjedinjeni organski slojevi su bili isprani sa zasiüenim rastvorom natrijum hlorida (150 mL), pa su osušeni preko magnezijum sulfata i delimiþno (75%) koncentrisani pod vakuumom. Rastvoru je bilo dodato 250 mL THF i ponovo je delimiþno (75%) koncentrisan pod vakuumom. Žutom rastvoru je bilo dodato 250 mL MTBE i onda je koncentrisan do 50% zapremine. Rezultujuüa bela suspenzija je bila ohlaÿena na 0°C, a zatim je isfiltrirana i þvrsta materija je isprana sa hladnim MTBE da bi se dobilo 32.31 g (bela þvrsta materija) Jedinjenja 1 (potencija 84.5% w/w, 95.6% pa, PAY 83%).
Korak 2
[0307] Cezijum karbonat (2.3 g, 7.08 mmol) je bio dodat rastvoru Jedinjenja 2 (5.0 g, 11.79 mmol) u DMF (50 mL) na 2°C. Smeša je bila mešana 10 min. U ovu smešu je bio dodavan benzil bromid (2.0 g, 11.79 mmol, 1.4 mL) ukapavanjem tokom perioda od 10 minuta na 2°C. Posle dodavanja, reakciona smeša bila mešana na 25°C 64 hr. Posle 64 hr, reakciona smeša je bila razblažena vodom (150 mL) i ekstrahovana je sa MTBE (3x 150 mL).
Sjedinjeni organski slojevi su bili isprani vodom (50 mL), slanim rastvorom (50 mL), pa su osušeni (MgSO4), a zatim su isfiltrirani i koncentrisani da bi se dobilo 5.36 g Jedinjenja 2 i 3 sa prinosom od 88%. Jedinjenje 2: MS (ESI) m/z 451 [M+H]+, Jedinjenje 3, MS (ESI) m/z 541 [M+H]+.
Korak 3
[0308] Rastvoru Jedinjenja 2 i 3 (9.8 g, 21.75 mmol) u ACN (100 ml) je bio dodat tetrabenzil pirofosfat (29.9 g, 54.4 mmol) na -14°C. DBU (8.61 ml, 56.6 mmol) je bio dodat reakcionoj smeši na -7°C ukapavanjem. Reakciona smeša je bila onda mešana na <0°C 30 min. Posle 30 min, ostavljeno je da se reakciona smeša zagreje na sobnu temperaturu. Posle 1h, reakciona smeša je bila ugašena vodom (300 mL), pa je ekstrahovana sa MTBE (2x 150 mL), te je isprana vodom (150 mL), slanim rastvorom (150 mL), osušena je (MgSO4), a zatim je isfiltrirana i koncentrisana da bi se dobilo 24.69 g Jedinjenja 4 i 5 sa prinosom od 92%. Jedinjenje 4, MS (ESI) m/z 972 [M+H]+.
Korak 4
[0309] Tetrahidrofuran (10.00 mL) je bio dodat Jedinjenjima 4 i 5 (1.026 g, 0.980 mmol) i 5% Pd/C (50% vlage JM#9) (0.199 g, 1.870 mmol, 0.10 g suva težina) u Barnstedovoj w/ staklenoj cevi od 20 mL. Smeša je bila mešana pod 80 psig vodonika na 25 °C 1.5 hr. Bila je dodata voda (5.00 mL), pa je smeša bila hidrogenovana još 1.5 hr. Onda je posle 1.5 hr, smeša bila isfiltrirana kroz polipropilensku membranu, te joj je bilo dodato 2.5 mL MTBE, pa je smeša bila muükana u levku za odvajanje, i onda je bio odveden donji vodeni sloj. Vodeni rastvor je bio ispran dva puta sa 2.5 mL MTBE, što je dovelo do znaþajnog smanjenja zapremine (THF i toluen su prešli u MTBE). Bezbojni vod. rastvor (vodeni sloj) je bio liofilizovan 3 dana, što je dalo 385 mg željenog proizvoda (93.9% pa) Jedinjenja 6.
Primer 5: Alternativna sinteza L-dopa 4'-monofosfata
[0310] L-dopa 4'-monofosfat je bio pripremljen kao što je prikazano dole na Šemi 5:
[0311] Specifiþno, L-dopa 4'-monofosfat je bio pripremljen kao što je prikazano dole u koracima 1 do 5.
4
Korak 1
[0312] Rastvoru 3-(benziloksi)-4-hidroksibenzaldehida, Jedinjenje 1, (10.0 g, 43.8 mmol) u acetonitrilu (100 ml) bio je dodat tetrabenzil difosfat (TBPP) (24.8 g, 46.0 mmol) na 25ºC. Reakciona smeša je bila ohlaÿena na 4ºC i reakcionoj smeši je onda bio dodat DBU (7.67 g, 50.4 mmol). Posle dodavanja, ostavljeno je da se reakciona smeša zagreje na sobnu temperaturu i onda je mešana na sobnoj temperaturi (~20-25ºC) 60 min. Reakciona smeša je onda bila ugašena vodom (400 ml) i ekstrahovana je sa MTBE (3x 100 mL). Organski sloj je bio ispran sa zasiüenim rastvorom natrijum bikarbonata (150 mL), vodom (150 mL), zasiüenim rastvorom natrijum hlorida (150 mL), i koncentrisan je da bi se dobilo Jedinjenje 2 (20.7 g, 96.5% þistoüa, 93% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.92 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 13H), 5.22 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 4H).
Korak 2
[0313] Rastvoru (+/-)-benziloksikarbonil-alfa-fosfonoglicin trimetilestra (31.1 g, 94 mmol) i dibenzil (2-(benziloksi)-4-formilfenil) fosfata, Jedinjenje 2, (44.3 g, 94% þistoüa, 85 mmol) u 443 mL DCM na 2°C je bio dodat 1,1,3,3-tetrametilgvanidin (TMG) (11.78 g, 102 mmol). Rezultujuüa smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi preko noüi. Sledeüeg dana reakciona smeša je bila isprana sa 3x 222 mL vode i koncentrisana je da bi se dobilo 68.9 g Jedinjenja 3. Jedinjenje 3 je zatim bilo suspendovano sa 40.5 g silika gela 60 u 689 mL etil acetata 1 h, a zatim je isfiltrirano. Filtrat je bio koncentrisan da bi se dobilo 73.4 g Jedinjenja 3 u vidu ulja. Jedinjenje 3 je onda bilo istaloženo na 4°C, i suspendovano je u 350 mL MTBE na 4°C 1hr. Suspenzija je onda bila isfiltrirana, pa je þvrsta materija bila isprana sa hladnim MTBE. ývrsta materija je bila sušena u vakuumskoj peüi na 40°C preko noüi da bi se dobilo 50.4 g Jedinjenja 3 (99.6% þistoüa, 85% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.60 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.18 (m, 23H), 5.10 (qd, J = 5.9, 2.6 Hz, 8H), 3.72 (s, 3H).
Korak 3
[0314] U 2.0 gal reaktor su bili stavljeni Jedinjenje 3, metil 3-(3-(benziloksi)-4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)fenil)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)akrilat (446.31 g, 521 mmol) u 3.6 L THF. Ovaj rastvor je bio barbotiran sa N230 minuta. U sledeüi 2.0 gal reaktor je bio stavljen 1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano]benzen(1,5-ciklooktadien) rodijum(I) tetrafluoroborat (3.44 g, 5.21 mmol) i proþišüen je sa N210 puta, pa je onda barbotiran sa N230 minuta. Rastvor polaznog materijala je onda bio prenet u ovaj reaktor uz korišüenje N2pritiska. Vodovi su bili proþišüeni sa H2, a onda je reaktor bio proþišüen sa H2tri puta.
Reakcija je bila mešana na 35°C pod 100 psig H2. Posle 20 hr, HPLC je pokazala Jedinjenje 4, sa 99% ee. Reakcioni rastvor je onda bio prenet u ekstraktor od 12L i bilo je dodato 3.6 L etil acetata. Rastvor je bio ispran 2x sa 3.7 L 5 tež. % cisteina/ 8% natrijum bikarbonata, što je bilo praüeno sa 3.6 L 5 tež. % vod. NaCl. Organski sloj je bio izdvojen i mešan sa 43.4 g ENO-PC aktivnog uglja na sobnoj temperaturi pod N2preko noüi. Smeša je zatim isfiltrirana, a filtrat je koncentrisan da bi se dobilo Jedinjenje 4 (420.1 g, (ulje), 88 % w/w þistoüa, 100% prinos, hiralna þistoüa: 99% ee. Sirovi proizvod (S)-metil 3-(3-(benziloksi)-4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)fenil)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propanoat, Jedinjenje 4, je bio upotrebljen kao takav u sledeüem koraku.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.16 (m, 21H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 8H), 4.31 (ddd, J = 10.2, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.08 - 2.78 (m, 2H).
Korak 4
[0315] U Parov hidrogenator od 150-mL je bilo dodato 10 tež. % na bazi suvog 5% Pd/C (1.33 g, katalizatora sadrži 63.6% H2O). U reaktor je stavljeno 2.9 tež. % vodenog rastvora natrijum bikarbonata (20.7 g). Jedinjenje 4 (5.70 g, 85% potencija) je bilo rastvoreno u THF (48.5 mL, 10 mL/g supstrata), a onda je preneto u reaktor. Reaktor je bio pod pritiskom, sa argonom na 60 psig i sa smanjenjem pritiska na 10 psig; proþišüavanje pod pritiskom argona je izvršeno ukupno 6 puta. Na sliþan naþin, reaktor je proþišüen pod pritiskom sa vodonikom 3 puta (punjenje na 50 psig, pražnjenje na 5 psig). Reaktor je ponovo napunjen na 50 psig H2i mešan je sa 750 rpm na 25 °C tokom najmanje 2 h. Posle završetka reakcije bifazni rastvor je isfiltriran da bi se odstranio katalizator. Reaktor je ispran vodom, kao i filterski kolaþ (4.1 mL, 2 mL/g u odnosu na teorijski prinos proizvoda). Bifazna reakciona smeša je bila razblažena sa 16 mL MTBE. Vodeni sloj je bio odstranjen i onda je ispran sa 16 mL MTBE. Vod. sloj je onda bio prenet u balon od 250-mL i bila je dodata dovoljna koliþina 6 M vod. HCl da bi se podesio pH na 1.8. Rastvor je energiþno mešan, pa je onda bio dodat iPrOH (73 mL) da bi se dobila finalna kompozicija sa rastvaraþem od 3:1 iPrOH/voda. Suspenzija je bila mešana preko noüi. Kristalizaciona suspenzija je zatim bila isfiltrirana, a povuþene þvrste materije su bile isprane sa iPrOH. Bela þvrsta materija je bila osušena u vakuumskoj peüi na 50 °C da bi se dobilo Jedinjenje 5 (1.72 g, kristalna þvrsta materija, 85% prinos).1H NMR (400 MHz, deuterijum oksid) į 7.25 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 7.9, 5.4, 0.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.36 -3.08 (m, 2H).
Korak 5
[0316] Rastvoru Jedinjenja 5, (S)-metil 2-amino-3-(3-hidroksi-4-(fosfonooksi)fenil)propanoata, (10.0 g, 34.3 mmol) u 40 mL vode na 15-20°C je bilo dodato 22.89 mL (4.0 ekv) 6 N NaOH. Kada je pH dostigao 7-8, rastvor je bio propušten kroz filter radi izbistravanja. Posle izbistravanja, nastavljeno je sa podešavanjem pH. Pošto je bila dodata baza, rxn smeša je bila mešana na 25°C 60 min (pH=12.06). Posle 60 min reakciona smeša je bila zakišeljena sa 4.0 ekv 6N HCL (137 mmol, 22.89 mL). Finalni pH je bio podešen na 1.8. Posle 10 min rxn smeša je postala mutna i bilo je dodato 200 mL IPA. Suspenzija je bila mešana 30 min i þvrsta materija je zatim bila isfiltrirana i isprana sa IPA. ývrsta materija je bila sušena u vakuumskoj peüi na 40°C preko noüi da bi se dobilo Jedinjenje 6, (S)-2-amino-3-(3-hidroksi-4-(fosfonooksi)fenil)propionska kiselina (7.85 g, 99% þistoüa, 87% prinos, 99.6% ee).<1>H NMR (400 MHz, deuterijum oksid) į 7.24 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.05 (m, 2H).
Primer 6: Alternativna sinteza L-dopa 4'-monofosfata
[0317] L-dopa 4'-monofosfat je bio pripremljen kao što je prikazano dole:
Korak 1
[0318] Rastvor 2-(benziloksi)fenola (63.7 ml, 364 mmol) u MeOH (1050 ml) je bio ohlaÿen na -10 °C i bili su mu dodati natrijum jodid (54.5 g, 364 mmol) i natrijum hidroksid (382 ml, 764 mmol) (NaOH preko 5 min, temp do 10 °C i tamni rastvor sa dodavanjem NaOH). Ponovo je ohlaÿen na < 5 °C i dodat mu je natrijum hipohlorit (247 ml, 400 mmol) ukapavanjem, uz održavanje temperature na < 5 °C. Posle 10 min, odstranjeno je 500 mL MeOH rotacionim uparavanjem, pa su onda dodati MTBE (730 mL) i 2 N HCl (909 ml, 1818 mmol), a onda je izvršeno ispiranje sa 1 N Na2S2O3(130 mL x 3; svetliji svakog puta) i slanim rastvorom (64 mL), osušen je (Na2SO4), konc, i ispran sa cikloheksanom (100 mL) do sirove žute þvrste materije. Dodat joj je cikloheksan (130 mL), pa je zagrejana na 55 °C (žuti rastvor), onda je polako ohlaÿena, pa je zasejana na 45 °C (~ 50 mg, rastvor) i 40 °C (~ 50 mg, razvijena suspenzija). Nastavljeno je hlaÿenje na sobnu temperaturu (~20-25ºC) i vršeno je energiþno mešanje preko noüi. Zatim je isfiltrirana, pa je isprana sa cikloheksanom (64 mL), što je dalo prinos 1 materijala (69.93 g, 59%, veoma þist pomoüu 1H NMR, blago beliþasta þvrsta materija). Matiþne lužine su koncentrisane do ~70 mL, pa su zasejane, sazrevale su 1 h, i lepljivi tamni materijal se istaložio sa proizvodom. Dodat je MTBE (7 mL), te je delovano ultrazvukom (dobro za uklanjanje obojenosti), mešano 20 min, a zatim je isfiltrirano. Isprano je sa 10% MTBE/cikloheksanom (32 mL), što je dalo prinos 2 materijala (4.65 g, nešto malo neþistoüa pomoüu 1H NMR). U celini, izolovan je 2-(benziloksi)-4-jodofenol (74.6 g, 229 mmol, 62.9 % prinos).<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6) į 9.33 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H).
Korak 2
[0319] Rastvor (S)-benzil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-hidroksipropanoata (150 g, 455 mmol) in DMF (750 ml) je bio ohlaÿen na 0 °C i bio mu je dodat metiltrifenoksifosfonijum jodid (247 g, 547 mmol) (nije egzotermno). Posle 20 min izmeÿu 5 i -5 °C, završetak pomoüu LC-MS. Posle 30 min, dodati su natrijum bikarbonat (19.13 g, 228 mmol) i MTBE (750 mL, temp na 8 °C), a onda je pažljivo dodata voda (750 mL, malo razvijanje CO2rano pri dodavanju), održavana je temp < 20 °C. Isprano je u levku za odvajanje sa dodatnom vodom (750 mL, ukupno 1.5 L, 10 vol) i MTBE (750 mL, ukupno 1.5 L, 10 vol), vod. pH ~ 8. Izdvojeni su slojevi, pa je organski sloj ispran slanim rastvorom (300 mL), i slojevi su provereni pomoüu LC-MS. Osušeno je (Na2SO4), konc do minimalne zapremine (401 g ukupna masa), i dodat je MeOH (3.0 L, žuti rastvor). Dodavana je voda (1.5 L) preko 30 min, pa je zasejana sa prethodno izolovanim kristalnim materijalom (0.1 tež. %, 150 mg) posle 2 vol, bilo je dodato 300 mL vode (nije se rastvorilo). Postepeno se razvila suspenzija, a onda se brzo zgusnula posle dodavanja 650 mL vode. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 30 min, isfiltrirana je bela suspenzija, pa je isprana sa 2:1 MeOH/vode (300 mL za ispiranje suspenzije, 300 mL za odstranjivanje ispiranja) i ostavljeno je na staklenom štapiüu sa vakuumom tokom 12 h. Vlažnom kolaþu je dodat MeOH (2.25 L, 15 vol), pa je energiþno mešano 30 min da bi se razbila suspenzija, a zatim je dodavana voda (1.125 L) preko 30 min, pa je mešano dodatnih 15 min, i onda je isfiltrirano, te je isprano sa 2:1 MeOH/vodom (300 mL za odstranjivanje ispiranja). Bela þvrsta materija je sušena u vakuumskoj peüi na 50 °C do konstantne težine, þime je dobijen (R)-benzil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-jodopropanoat (173 g, 394 mmol, 86 % prinos). Kftitracija je pokazala 253 ppm vode.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.14 (m, 10H), 5.10 (d, J = 33.8 Hz, 4H), 4.38 (td, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 9.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 457 [M+NH4]<+>.
Korak 3
[0320] Suspenzija cinka (47.0 g, 719 mmol) i DMF (325 ml) je bila mešana u 3-grloj boci sa okruglim dnom od 2 L pomoüu magnetnog mešaþa. Siva suspenzija je bila ohlaÿena na 16 °C u ledenom kupatilu, pa joj je bio dodat jod (7.60 g, 29.9 mmol) (žuti do bistri supernatant neposredno sa egzotermnim od 16 do 27 °C). Ohlaÿena je nazad na 10 °C i onda je šaržno dodavan (R)-benzil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-jodopropanoat (105 g, 240 mmol) preko 10 min na < 25 °C. Posle dodatnih 10 min izmeÿu 20 i 25 °C, LCMS je pokazala potpuno umetanje cinka (alikvot od 2N HCl gašenje). Dodati su Pd2(dba)3(0.457 g, 0.499 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (0.410 g, 0.998 mmol), i 2-(benziloksi)-4-jodofenol (65.1 g, 200 mmol) u jednoj šarži (nije egzotermno) i onda je mešano na sobnoj temperaturi (start = 2:30). Posle 1 h, bila je uoþena egzotermnost do 27 °C, tako da je ohlaÿena na sobnu temperaturu vodenim kupatilom nazad na 20-25°C i mešana je preko noüi. Posle 15 h, 40 min, LC-MS je pokazala potpunu i þistu reakciju. Dodati su MTBE (650 mL) i silika (65 g), pa je mešano 15 min, i zatim je isfiltrirana siva suspenzija, te je isprana siva þvrsta materija sa MTBE (325 130 mL). Žuti filtrat je ispran sa zas. vod. NH4Cl (325 mL, temp do 27 °C sa malom koliþinom razvijenog H2, za pH ~5-6) i slanim rastvorom (130 mL), onda je osušen (Na2SO4), konc, i FCC (800 g kolona, 50-100% DCM/heptani, onda do 10% MTBE/DCM; samo izdvajanje nepolarnih jako obojenih neþistoüa i osnovnog materijala, poboljšano sa HPLC pa% od 91 do 93 pa%) þime je dobijen (S)-benzil 3-(3-(benziloksi)-4-hidroksifenil)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propanoat (106 g, 207 mmol, 104 % prinos) kao svetlo smeÿe ulje.<1>H NMR je pokazala dodatnu masu, primarno CBz alanin Bn estra usled protonovanja viška alkilcinka u toku prerade. Upotrebljen je bez daljeg preþišüavanja u sledeüem koraku, uz pretpostavljeni kvantitativni prinos.<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6) į 8.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.08 (m, 13H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 5.15 - 4.93 (m, 6H), 4.27 (ddd, J = 9.7, 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.8, 9.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 512 [M+H]<+>.
Korak 4
[0321] Rastvor (S)-benzil 3-(3-(benziloksi)-4-hidroksifenil)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propanoata (102 g, 200 mmol) u ACN (510 ml) je bio mešan na sobnoj temperaturi i bio mu je dodat tetrabenzil pirofosfat (118 g, 220 mmol). Ohlaÿen je u ledenom kupatilu, pa mu je dodavan DBU (45.2 ml, 300 mmol) preko 10 min, uz održavanje temp izmeÿu 20 i 25°C. Posle 30 min, LC-MS je pokazala završetak reakcije. Dodati su MTBE (1.0 L) i voda (510 mL), pa su izdvojeni slojevi (veoma mali vod. gubitak pomoüu LCMS), i ispran je org sloj sa slanim rastvorom (3 x 200 mL). Osušen je (Na2SO4), konc, i FCC (podeljen u dva dela; svaki je preþišüen na 800 g koloni sa gradijentom eluiranja 25-75% MTBE/heptani, a onda su sjedinjeni) da bi se dobio (S)-benzil 3-(3-(benziloksi)-4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)fenil)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propanoat (132 g, 171 mmol, 86 % prinos) u vidu ulja üilibarne boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.17 (m, 26H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.14 - 4.91 (m, 10H), 4.38 (ddd, J = 10.0, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 789 [M+NH4]<+>.
[0322] Priprema levodopa 4'-monofosfata je bila završena kao u Koraku 5a iz primera 1.
Primer 7: Alternativna sinteza karbidopa 4'-monofosfata
[0323] Karbidopa 4'-monofosfat je bio pripremljen kao što je prikazano dole na Šemi 7:
[0324] Specifiþno, karbidopa 4'-monofosfat je bio pripremljen kao što je prikazano dole u koracima 1 do 5.
Korak 1
[0325] U trogrli balon sa okruglim dnom od 500 mL su bili stavljeni jedinjenje 1 (25.04 g, 90 mmol), tris(dibenzilidenaceton)paladijum (1.23 g, 1.343 mmol), tri-terc-butilfosfonijum tetrafluoroborat (.875 g, 3.02 mmol), i šipka za mešanje. Termopar, refluksni kondenzator i þep su bili stavljeni na tri grla balona. Balon je bio proþišüavan azotom 1 h. U toku ovog vremena, u drugi balon su bili stavljeni dioksan (200.0 mL), 2-metilprop-2-en-1-ol (8.30 mL, 99 mmol), i N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamin (30.0 mL, 140 mmol), i onda je ovaj balon bio barbotiran sa azotom 1 h. Rastvor dioksana je zatim bio prenet pomoüu kanule u balon koji je sadržao jedinjenje 1, paladijum i ligand. Reakciona smeša je bila zagrevana na 100 °C
1
1 h. Posle ovog vremena, reakcija je bila ohlaÿena na 35 °C, pa je razreÿena sa etil acetatom (250 mL) i 1.0 M HCl (250 mL). Bifazna smeša je bila mešana 10 min i faze razdvojene. Organski rastvor je bio odstranjen iz reaktora, a vodena faza je bila vraüena. Etil acetat (150 mL) je bio dodat vodenom materijalu i smeša je onda bila mešana 10 min.
Vodeni sloj je bio odliven iz reakcije, pa je originalni etil acetat bio vraüen u reaktor. Ova sjedinjena smeša je bila isprana (2 x 10 min uz mešanje) sa smešom 5% N-acetilcisteina/8% natrijum bikarbonata. Posle izdvajanja vodenog ostatka posle svakog ispiranja, žuti organski rastvor je bio isfiltriran kroz Celite® dijatomejsku zemlju. Karl Fišerova titracija organske reakcione smeše je pokazala da je sadržaj vode bio 3.3 tež. %. Žuti organski rastvor je bio vraüen u reaktor i mešan je dok je bio dodavan natrijum bisulfit (18.67 g, 179 mmol).
Reakciona smeša je bila zagrevana na 40 °C 13 h. Posle ovog vremena, talog je bio isfiltriran, pa je þvrsta materija bila isprana sa etil acetatom (3 x 100 mL) da bi se dobila bela þvrsta materija sa prinosom od 64.2%. Utvrÿeno je da je potencija materijala bila 60.0% pomoüu Q-NMR spektroskopije.1H NMR (400 MHz, D2O, 1:1 dijastereomeri): į ppm 7.48-7.36 (m, 5H), 6.92 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.21-5.19 (m, 2H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 0.5H), 2.68-2.63 (m, 0.5 H), 2.52-2.49 (m, 0.5H), 2.38-2.16 (m, 1.5H), 0.94 (d, J = 8.0 Hz, 1.5H), 0.84 (d, J = 8.0 Hz, 1.5 H).
Korak 2a
[0326] U 3-grli balon sa okruglim dnom od 500-mL sa priþvršüenim termoparom i mešanjem odozgo su bili stavljeni jedinjenje 3 (15.05 g, 63.3% w/w, 23.2 mol), natrijum bikarbonat (16.97 g, 202 mmol), voda (155 mL) i etil acetat (140 mL). Rezultujuüa bifazna suspenzija je bila energiþno mešana na 25 °C. Pošto je polazni materijal bio potpuno potrošen, reakcija je bila preneta u levak za odvajanje, pa su slojevi izdvojeni. Organski sloj je bio ispran sa slanim rastvorom (75 mL). Organski sloj je bio osušen preko natrijum sulfata, i koncentrisan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 2 u vidu bele þvrste materije (6.22 g, 62.9%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): į ppm 9.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.98 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Korak 2b
[0327] U 3-grli balon sa okruglim dnom od 250-mL sa priþvršüenim termoparom i mešanjem odozgo je bilo stavljeno jedinjenje 2 (6.29 g, 23.22 mmol), što je bilo praüeno acetonitrilom (63 mL). Onda je bio dodat tetrabenzil pirofosfat (13.54 g, 24.38 mmol) na 25 °C. Reakcija je
2
bila ohlaÿena na 2.1 °C u ledenom kupatilu i reakcionoj smeši je bio dodat DBU (4.55 mL, 30.2 mmol) ukapavanjem, a rezultujuüi rastvor je bio mešan na 2 °C. Pošto je polazni materijal bio potpuno potrošen, reakciona masa je bila razblažena vodom (65 mL) i ekstrahovana je sa MTBE (130 mL). Sjedinjeni organski sloj je bio ispran vodom (65 mL), 5% rastvorom natrijum hlorida (30 mL), pa je osušen preko natrijum sulfata, i koncentrisan je in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje 4 u vidu žutog ulja (11.38 g, 92.4%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): į ppm 9.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 13H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.05 (dd, J = 13.6, 5.6, Hz, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 3
[0328] U 3-grli balon sa okruglim dnom od 500-mL sa priþvršüenim termoparom su bili dodati (R)-5-(pirolidin-2-il)-1H-tetrazol (0.15 g, 1.07 mmol) i acetonitril (40 mL). Onda je bio dodat TFA (0.084 mL, 1.07 mmol), što je bilo praüeno (E)-dibenzil diazen-1,2-dikarboksilatom (8.25 g, 27.7 mmol). Onda je preko kanule bio dodat rastvor Jedinjenja 4 (11.4 g, 21.49 mmol) u acetonitrilu (70 mL). Rezultujuüi rastvor je bio mešan na 25 °C. Pošto je polazni materijal bio potpuno potrošen, reakciona smeša je bila razblažena sa acetonitrilom (88 mL), pa je bila dodata voda (58 mL) da bi se proizvod istaložio. Rezultujuüa suspenzija je bila mešana preko noüi na 25 °C, a zatim je isfiltrirana i isprana sa 28 tež. % vode u acetonitrilu (30 mL) da bi se dobilo jedinjenje 5 (8.9 g, 50% prinos) u vidu bele þvrste materije.1H NMR (400 MHz, CDCl3): į ppm 9.72 (s, 1H), 7.42-7.17 (m, 25H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.67-6.34 (m, 2H), 5.80 (bs, 1H), 5.30-4.80 (m, 10H), 3.39-3.21 (m, 1H), 2.92-2.77 (m, 1H), 1.14-1.00 (bs, 3H).
Korak 4
[0329] Trogrli balon sa okruglim dnom od 100 mL je bio opremljen sa termoparom, pa su u njega stavljeni jedinjenje 5 (5.10 g, 6.15 mmol), acetonitril (50.0 mL), i dimetil sulfoksid (DMSO) (1.00 mL, 14.1 mmol). Bela suspenzija je bila mešana, a pripremljeno je 2.0 mL vodenog rastvora natrijum dihidrogenfosfat monohidrata (1.78 g, 12.90 mmol) i dodato reakciji. Posle ovog dodavanja, bilo je dodavano 2.0 mL vodenog rastvora natrijum hlorita (2.88 g (80 tež. %), 25.5 mmol) ukapavanjem preko 90 s. Mutna reakcija se promenila u svetlo žutu i još tamnije žutu, pa je postajala sve prozirnija dok se reakcija odvijala. Posle 90 min, reakcija je bila ugašena sa 6.0 mL vodenog rastvora natrijum sulfita (1.60 g, 12.7 mmol). Reakcija je bila mešana 20 min posle dodavanja sulfita. Posle ovog vremena, reakcija je bila izlivena u levak za odvajanje, pa je balon sa okruglim dnom bio ispran sa 50 mL izopropil acetata i 50 mL vode. Bili su izdvojeni vodeni i organski slojevi. Organski sloj je bio ispran sa 50 mL vode. Posle muükanja slojeva se formirala emulzija. U ovo vreme je bilo dodato 20 mL slanog rastvora, pa su faze izdvojene posle nestanka emulzije. Reakciji je bilo dodato dodatnih 50 mL izopropil acetata, pa je balon bio stavljen na rotacioni uparivaþ sve dok reakciona smeša nije postala mutna. Ukupna zapremina reakcione smeše posle destilacije je bila ~10 mL. Reakcioni balon je bio stavljen u frižider 16 h na 4 °C. Posle ovog vremena, bela þvrsta materija koja se formirala je bila sakupljena, pa je isprana sa 20 mL izopropil acetata, i osušena je in vacuo da bi se dobio prinos od 75.0% Jedinjenja 6.1H NMR (400 MHz, CDCl3): į ppm 7.58-7.14 (m, 26H), 7.01-6.84 (m, 1H), 6.41-6.29 (m, 1H), 5.46-4.64 (m, 10H), 3.80-3.49 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 1.19 (br s, 3 H).
Korak 5
[0330] U Parov reaktor od 1 galona su bili stavljeni 5 tež. % suvo baziranog 5% Pd/C (63.6% H2O, 15.0 g), voda (182 mL) i 5 tež. % vodenog natrijum bikarbonata (215 mL). Vodenoj suspenziji katalizatora je bio dodat THF rastvor (1090 mL) Jedinjenja 6 (109 g, 85% potencija). Reaktor je bio sastavljen i inertizovan sa azotom, što je bilo praüeno proþišüavanjem sa vodonikom (pritisak proþišüavanja 4 x 30 psig). Reaktor je onda bio ponovo stavljen pod pritisak od 30 psig sa vodonikom. Reaktor je bio energiþno mešan na 25 °C najmanje 1 h. Posle ostvarivanja potpune reakcije pretvaranja, vodonik je bio ispušten i reaktor je bio inertizovan azotom. Bifazna reakciona smeša je onda bila isfiltrirana da bi se odstranio katalizator, što je bilo praüeno ispiranjem vodom (93 mL). Bifazna reakciona smeša je bila razblažena sa MTBE (370 mL). Smeša je bila mešana 15 min, a onda je ostavljeno da se smiri 10 min (napominje se da je proizvod bio sadržan u vodenom sloju). Slojevi su izdvojeni, pa je vodeni sloj ispran sa MTBE (370 mL), kao što je opisano gore.
[0331] Korišüenjem koliþinski dovoljnih 6 M vodene HCl, rastvor je zakišeljen na pH 1.9. Vodeni rastvor je zasejan sa 0.1 tež. % Jedinjenja 7 da bi se indukovala nukleacija. Dodat je izopropanol (1326 mL) da bi se zasejala suspenzija, pa je mešana najmanje 5 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zatim bila isfiltrirana da bi se sakupio proizvod, recirkulacijom likvora, kao ispiranjem, ako je bilo potrebno. ývrste materije iz mokrog kolaþa su isprane izopropanolom (370 mL). ývrste materije proizvoda su bile sušene na vazduhu na levku 2 h. Izolovano je 38.5 g Jedinjenja 7 u vidu trihidrata (97.2% potencijom podešenog prinosa).1H NMR (400 MHz, D2O): į ppm 7.21 (d, J = 8.0 Hz), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H).
Primer 8: Sinteza L-dopa 3'-fonoksimetil estra
4
[0332] L-dopa 3'-fonoksimetil estar je bio pripremljen kao što je prikazano dole na Šemi 8:
[0333] Specifiþno, L-dopa 3'-fonoksimetil estar je bio pripremljen kao što je prikazano dole u koracima 1 do 6.
Korak 1
[0334] Rastvoru 4-(benziloksi)-4-hidroksibenzaldehida, Jedinjenje 1, (10.0 g, 43.8 mmol) u acetonitrilu (133 ml) je bio dodat di-terc-butil(hlorometil)fosfat (12.53 g, 46.0 mmol) na 25ºC. Reakciona smeša je bila ohlaÿena na 4ºC i bio joj je dodat DBU (7.67 g, 50.4 mmol). Posle dodavanja, ostavljeno je da se reakciona smeša zagreje na sobnu temperaturu (~20-25ºC), a onda je zagrevana na 50°C 39h. Posle 22h reakciona smeša je ohlaÿena na sobnu temperaturu i ugašena je vodom (400 ml), a zatim je ekstrahovana sa MTBE (3x 100 mL). Organski sloj je bio ispran sa zasiüenim rastvorom natrijum bikarbonata (150 mL), vodom (150 mL), zasiüenim rastvorom natrijum hlorida (150 mL), i koncentrisan je da bi se dobilo Jedinjenje 2 (19.48 g, 49% þistoüa, 50% prinos. Sirovi proizvod je bio propušten kroz kolonu sa silika gelom uz korišüenje gradijenta etil acetat-heksan da bi se dobilo 8.08 g Jedinjenja 2 (94% þistoüa, 40% prinos.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.85 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 5.65 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 1.36 (d, J = 0.6 Hz, 18H).
Korak 2
[0335] Rastvoru (+/-)-benziloksikarbonil-alfa-fosfonoglicin trimetilestra (5.35 g, 16.14 mmol) i 2-(benziloksi)-5-formilfenoksi)metil di-terc-butil fosfata, Jedinjenje 2, (6.78 g, 14.67 mmol) u 70 mL DCM na 0°C je bio dodat 1,1,3,3-tetrametilgvanidin (TMG) (2.0 g, 17.60 mmol).
Rezultujuüa reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi preko noüi. Sledeüeg dana reakciona smeša je bila isprana sa 3x 35 mL vode i koncentrisana je da bi se dobilo 13.11 g sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je onda bio preþišüen kolonskom hromatografijom na silika gelu uz korišüenje gradijenta etil acetat-heksan da bi se dobilo 7.34 g Jedinjenja 3 (81% þistoüa, 62% prinos.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.50 - 7.28 (m, 13H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.59 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.09 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.35 (d, J = 0.5 Hz, 18H).
Korak 3
[0336] U parov reaktor od 120 ml su bili stavljeni metil 3-(4-(benziloksi)-3-(((di-tercbutoksifosforil)oksi)metoksi)fenil)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)akrilat, Jedinjenje 3, (7.34 g, 9.07 mmol) i 1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano]benzen(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) tetrafluoroborat (0.060 g, 0.091 mmol) i tetrahidrofuran (59.5 ml). Smeša je bila proþišüena sa H2i reakciona smeša je onda bila mešana na 35°C pod 100 psig H220 hr. Posle 20 hr, reakciona smeša je bila koncentrisana i preþišüena kolonskom hromatografijom na silika gelu uz korišüenje gradijenta etil acetat-heksan da bi se dobilo 5.44 g Jedinjenja 4 (76% þistoüa, 69% prinos, 98% ee).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 10H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.99 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.22 (ddd, J = 9.8, 7.9, 5.2 Hz, 1H),), 3.62 (s, 3H), 3.03 - 2.67 (m, 2H), 1.37 (d, J = 1.2 Hz, 18H).
Korak 4
[0337] U parov reaktor od 50 mL je bilo stavljeno 5% Pd/C (JM #9) (0.418 g, 2.311 mmol). (S)-metil 3-(4-(benziloksi)-3-(((di-terc-butoksifosforil)oksi)metoksi)fenil)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propanoat, Jedinjenje 4, (2.0 g, 2.311 mmol) je bilo rastvoreno u tetrahidrofuranu (15.2 ml). Ovaj rastvor je bio stavljen u reaktor i proþišüen je sa argonom, što je bilo praüeno sa H2. Reakciona smeša je bila mešana pod 50 psig H2na sobnoj temperaturi 1 sat. Posle 1h, katalizator je bio isfiltriran i ispran sa THF. Rastvor je bio koncentrisan i preþišüen kolonskom hromatografijom na silika gelu uz korišüenje etil acetatametanola da bi se dobilo 1.04 g Jedinjenja 4, (95% þistoüa, 98% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.13 (s, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.58 (m, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.39 (d, J = 0.6 Hz, 18H).
Korak 5
[0338] (S)-metil 2-amino-3-(3-(((di-terc-butoksifosforil)oksi)metoksi)-4-hidroksifenil)propanoatu, Jedinjenje 5, (1.04 g, 2.34 mmol) u 10 mL DCM na 5°C je bilo dodato 876 uL (5.0 ekv) trifluorosirüetne kiseline ukapavanjem. Reakciona smeša bila mešana na 25°C sve do završetka. Posle 60 min, polazni materijal je bio potrošen, a proizvod je bio zalepljen na DCM sloj. Proizvod, Jedinjenje 6, je bilo ekstrahovano iz DCM sloja sa 3 mL vode. Vodeni sloj je onda bio uzet, kao takav, za sledeüi korak. LC/MS [M+1]=322.1
Korak 6
[0339] (S)-metil 2-amino-3-(4-hidroksi-3-((fosfonooksi)metoksi)fenil)propanoatu, Jedinjenje 6, (752 mg, 2.341 mmol) u 4 mL vode na 5ºC je bilo dodavano 2.62 mL 6 N NaOH ukapavanjem preko 5 min do pH= 12.5. rxn smeša je bila mešana na 25°C sve do završetka. Posle 60 min reakciona smeša je bila zakišeljena sa 6N HCL do pH=1.9. Ovom rastvoru je bio dodavan IPA sve dok se proizvod nije istaložio, uz održavanje pH od 1.9. Proizvod, Jedinjenje 7, je zatim bilo isfiltrirano i isprano sa IPA da bi se dobilo 630 mg, sa þistoüom od 90%.<1>H NMR (400 MHz, deuterijum oksid) į 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.33 -3.05 (m, 2H).
Primer 9: Sinteza L-dopa 4'-fonoksimetil estra
[0340] L-dopa 4'-fonoksimetil estar je bio pripremljen kao što je prikazano dole na Šemi 9:
[0341] Specifiþno, L-dopa 4'-fonoksimetil estar je bio pripremljen kao što je prikazano dole u koracima 1 do 6.
Korak 1
[0342] Rastvoru 3-(benziloksi)-4-hidroksibenzaldehida, Jedinjenje 1, (10.0 g, 43.8 mmol) u acetonitrilu (133 ml) je bio dodat di-terc-butil(hlorometil)fosfat (12.53 g, 46.0 mmol) na 25ºC. Reakciona smeša je bila ohlaÿena na 4ºC i onda je bio dodat DBU (7.67 g, 50.4 mmol). Posle dodavanja, ostavljeno je da se reakciona smeša zagreje na sobnu temperaturu (~2025ºC) a onda je zagrevana na 50ºC 22h. Posle 22h reakciona smeša je ohlaÿena na sobnu temperaturu, pa je ugašena vodom (400 ml) i zatim je ekstrahovana sa MTBE (3x 100 mL). Organski sloj je bio ispran sa zasiüenim rastvorom natrijum bikarbonata (150 mL), vodom (150 mL), zasiüenim rastvorom natrijum hlorida (150 mL), i koncentrisan je da bi se dobilo Jedinjenje 2 (20.0 g, 70% þistoüa, 73% prinos). Sirovi proizvod je bio propušten kroz kolonu sa silika gelom uz korišüenje gradijenta etil acetat-heksan da bi se dobilo 8.77 g Jedinjenja 2 (91% þistoüa, 41% prinos.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.87 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 5.72 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 1.37 (d, J = 0.6 Hz, 18H).
Korak 2
[0343] Rastvoru (+/-)-benziloksikarbonil-alfa-fosfonoglicin trimetilestra (5.51 g, 16.64 mmol) i (2-(benziloksi)-4-formilfenoksi)metil di-terc-butil fosfata, Jedinjenje 2, (7.49 g, 15.13 mmol) u 75 mL DCM na 0ºC je bio dodat 1,1,3,3-tetrametilgvanidin (2.09 g, 18.16 mmol). Rezultujuüa reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi preko noüi. Sledeüeg dana reakciona smeša je bila isprana sa 3x 35 mL vode i koncentrisana je da bi se dobilo 13.11 g sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je onda bio preþišüen kolonskom hromatografijom na silika gelu uz korišüenje gradijenta etil acetat-heksan da bi se dobilo 8.37g Jedinjenja 3 (85% þistoüa, 72% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.21 (m, 13H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 19.1 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 1.37 (d, J = 0.5 Hz, 18H).
Korak 3
[0344] U parov reaktor od 120 ml su bili stavljeni metil 3-(3-(benziloksi)-4-(((di-tercbutoksifosforil)oksi)metoksi)fenil)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)akrilat (8.37 g, 10.85 mmol) i 1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano]benzen(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) tetrafluoroborat (0.072 g, 0.109 mmol) i tetrahidrofuran (70.5 ml). Smeša je bila proþišüena sa H2i reakciona smeša bila mešana na 35°C pod 100 psig H220 hr. Posle 20 hr, reakciona smeša je bila koncentrisana i preþišüena kolonskom hromatografijom na silika gelu uz korišüenje gradijenta etil acetat-heksan da bi se dobilo 6.34 g Jedinjenja 4 (78% þistoüa, 69% prinos, 97% ee).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.22 (m, 10H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.13 - 4.90 (m, 4H), 4.25 (ddd, J = 10.1, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.04 - 2.73 (m, 2H), 1.35 (d, J = 0.5 Hz, 18H).
Korak 4
[0345] U parov reaktor od 50 mL je bilo stavljeno 5% Pd/C (JM #9) (0.429 g, 2.372 mmol). (S)-metil 3-(3-(benziloksi)-4-(((di-terc-butoksifosforil)oksi)metoksi)fenil)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propanoat, Jedinjenje 4, (2.0 g, 2.372 mmol), je bio rastvoren u tetrahidrofuranu (THF) (15.6 ml). Ovaj rastvor je bio stavljen u reaktor i proþišüen je argonom, što je bilo praüeno sa H2. Reakciona smeša bila mešana pod 50 psig H2na sobnoj temperaturi 1 sat. Posle 1h, katalizator je bio isfiltriran, pa je ispran sa THF. Rastvor je bio koncentrisan i preþišüen kolonskom hromatografijom na silika gelu uz korišüenje etil acetatametanola da bi se dobilo 1.08 g Jedinjenja 4, (94% þistoüa, 99% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.20 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 1.72 (2, 2H), 1.38 (d, J = 0.5 Hz, 18H).
Korak 5
[0346] (S)-metil 2-amino-3-(4-(((di-terc-butoksifosforil)oksi)metoksi)-3-hidroksifenil)propanoatu, Jedinjenje 5, (1.08 g, 2.34 mmol) u 11 mL DCM na 5ºC je bilo dodato 901 uL (5.0 ekv) trifluorosirüetne kiseline ukapavanjem. rxn smeša je bila mešana na 25ºC sve do završetka. Posle 60 min, polazni materijal je bio potrošen, pa je proizvod zalepljen za DCM sloj. Proizvod, Jedinjenje 6, je bio ekstrahovan iz DCM sloja sa 3 mL vode. Vodeni sloj je onda bio uzet, kao takav, za sledeüi korak. LC/MS [M+1]=322.1
Korak 6
[0347] (S)-metil 2-amino-3-(3-hidroksi-4-((fosfonooksi)metoksi)fenil)propanoatu, Jedinjenje 6, (752 mg, 2.341 mmol) u 3 mL vode na 5ºC je bio dodat 6 N NaOH ukapavanjem preko 5 min na pH= 12.5. rxn smeša je bila mešana na 25ºC sve do završetka. Posle 60 min reakciona smeša je bila zakišeljena sa 6N HCL do pH=1.9. Ovom rastvoru je bio dodavan IPA sve dok se proizvod nije istaložio, uz održavanje pH od 1.9. Proizvod, Jedinjenje 7, je zatim bio isfiltriran i ispran sa IPA da bi se dobilo, 850 mg, sa þistoüom od 88%.<1>H NMR (400 MHz, deuterijum oksid) į 7.09 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (dt, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.6, 0.7 Hz, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.21 - 2.89 (m, 2H).
Primer 10: Sinteza karbidopa 3'-fonoksimetil estra i karbidopa 4'-fonoksimetil estra
[0348] Karbidopa 3'-fonoksimetil estar i karbidopa 4'-fonoksimetil estar su bili pripremljeni kao što je prikazano dole na Šemi 10:
[0349] Specifiþno, karbidopa 3'-fonoksimetil estar i karbidopa 4'-fonoksimetil estar su bili pripremljeni kao što je opisano dole u koracima 1 do 3.
Korak 1- Priprema (S)-benzil 2-benzil-2-(1-(benziloksi)-3-(3-(benziloksi)-4-hidroksifenil)-2-metil-1-oksopropan-2-il)hidrazinkarboksilata (smeša 3' i 4') (Jedinjenje 2)
[0350] U balon sa okruglim dnom od 500 mL su bili dodati (S)-2-(2-((benziloksi)karbonil)hidrazinil)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-metilpropionska kiselina, jedinjenje sa tetrahidrofuranom (1:1), Jedinjenje 1, (10 g, 84 tež. %, 19.42 mmol) i 100 mL DMF. Bio je dodat cezijum karbonat (11.39 g, 35 mmol) i smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Smeša je bila ohlaÿena u ledenom kupatilu. Benzil bromid (7.38 mL, 62.2 mmol) je bio dodat u šaržama. Smeša je bila mešana u ledenom kupatilu preko noüi. Suspenzija je zatim bila isfiltrirana, pa je kolaþ bio ispran sa metil t-butil etrom. Filtrat je bio mešan sa vodom, i onda su slojevi bili izdvojeni. Vodeni sloj je bio ekstrahovan sa metil t-butil etrom. Sjedinjeni organski slojevi su bili isprani slanim rastvorom, pa su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrisani su. Sirovi je bio preþišüen fleš hromatografijom uz korišüenje 220 g silika kolone (0-30% etil acetata u heptanima) da bi se dobilo Jedinjenje 2 u vidu bezbojnog gustog ulja (1.20 g, 9.8%).
1
MS (ESI+) 631.1
Korak 2-Priprema (S)-benzil 2-benzil-2-(1-(benziloksi)-3-(3-(benziloksi)-4-(((bis(benziloksi)fosforil)oksi)metoksi)fenil)-2-metil-1-oksopropan-2-il)hidrazinkarboksilata (smeša 3' i 4') (Jedinjenje 3)
[0351] U balon sa okruglim dnom od 100 mL su bili dodati dibenzil (hlorometil) fosfat (1.632 g, 4.99 mmol), (S)-benzil 2-benzil-2-(1-(benziloksi)-3-(3-(benziloksi)-4-hidroksifenil)-2-metil-1-oksopropan-2-il)hidrazinkarboksilat, Jedinjenje 2, (2.1 g, 3.33 mmol) i 25 mL acetonitrila. Smeša je bila ohlaÿena u ledenom kupatilu. Bio je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0}undec-7-en (0.745 mL, 4.99 mmol), i smeša je bila mešana u ledenom kupatilu 30 minuta, pa onda na sobnoj temperaturi preko noüi. Reakcionoj smeši je bila dodata voda, i smeša je zatim bila ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su bili isprani vodom i slanim rastvorom, pa su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrisani su. Sirovi je bio preþišüen prvo fleš hromatografijom uz korišüenje 120 g silika kolone (0-50% etil acetata u heptanima), što je bilo praüeno sa RP-HPLC (60-100% acetonitrila u 0.1% TFA/vodi na Phenonmex C185u koloni) da bi se dobilo Jedinjenje 3 u vidu bezbojnog ulja (247 mg, 8%).
LC/MS (APCI+) m/z= 921.2(M+H)
Korak 3-Priprema (S)-2-hidrazinil-3-(3-hidroksi-4-((fosfonooksi)metoksi)fenil)-2-metilpropionske kiseline (Jedinjenje 4) i (S)-2-hidrazinil-3-(4-hidroksi-3-((fosfonooksi)metoksi)fenil)-2-metilpropionske kiseline (Jedinjenje 5)
[0352] (S)-benzil 2-benzil-2-(1-(benziloksi)-3-(3-(benziloksi)-4-(((bis(benziloksi)fosforil)oksi)metoksi)fenil)-2-metil-1-oksopropan-2-il)hidrazinkarboksilat, Jedinjenje 3, (240 mg, 0.261 mmol), 10 mL tetrahidrofurana i 5 mL vode su bili dodati u 20% Pd(OH)2/C, pa su ovlaženi (50 mg, 0.036 mmol) u boci pod pritiskom od 50 ml. Smeša je bila mešana 1 sat na 50 psi i sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim bila isfiltrirana. Filtrat je bio mešan sa vodom, pa je dva puta ekstrahovan sa metil t-butil etrom. Vodena faza je bila osušena liofilizatorom. Koncentrat je bio preþišüen sa RP-HPLC (0-10% 0.1% mravlje kiseline/acetonitrila u 0.1% mravlje kiseline/vode na hromacil fenilu 3.0 cm IDx25 cm, 5u koloni). Dva izomera su bila razdvojena. Sakupljene frakcije su bile sjedinjene, respektivno, pa su osušene liofilizatorom da bi se dobili Jedinjenje 4 i Jedinjenje 5, svako kao rasuta bela þvrsta materija.
2
[0353] Jedinjenje 4 (16.5 mg, 16.1%):<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6) į 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H). MS (ESI+) 337.0
[0354] Jedinjenje 5 (30.9 mg, 30.2%):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.00 (s, 1H), 6.68 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 1.26 (s, 3H). MS (ESI+) 337.0
Primer 11: Sinteza karbidopa 4'-monofosfat metil estra
[0355] Karbidopa 4'-monofosfat metil estar je bio pripremljen kao što je prikazano dole na Šemi 11:
Korak 1
[0356] Balon sa okruglim dnom od 100 mL je bio napunjen sa (S)-3-(3-(benziloksi)-4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)fenil)-2-(1,2-bis((benziloksi)karbonil)hidrazinil)-2-metilpropionskom kiselinom (3.03 g, 3.59 mmol) (1), DCC (.889 g, 4.31 mmol), 25 mL metanola, i šipkom za mešanje. Ovoj mešanoj smeši je bio dodat 4-(dimetilamino)piridin (88 mg, 0.720 mmol) u jednoj šarži, pa je reakcija bila mešana dodatnih 48 h. Posle ovog vremena, rastvaraþ je bio odstranjen na rotacionom uparivaþu ostavljajuüi svetlo žuti ostatak. Ostatak je bio suspendovan u acetonitrilu (40 mL) i mešan je na 5 °C 2 h. Suspenzija je onda bila isfiltrirana kroz umetak od silika gela, pa je eluirana sa 400 mL acetonitrila.
Odstranjivanje acetonitrila na rotacionom uparivaþu je dalo prinos od 94% bledo žutog ulja, koje je bilo upotrebljeno direktno u sledeüem koraku. LC/MS [M+H]: 859.40.
Korak 2
[0357] Parov reaktor od 150 ml je bio napunjen sa 5% Pd/C (0.794 mg, 3.36 mmol).
Katalizator je bio suspendovan u vodi (4.83 ml) i 5 tež. % vod. natrijum bikarbonata (5.61 ml, 3.36 mmol). Ovoj suspenziji je bio dodat tetrahidrofuranski (29 ml) rastvor (S)-dibenzil 1-(3-(3-(benziloksi)-4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)fenil)-1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2 il)hidrazin-1,2-dikarboksilata (2.89 g, 3.36 mmol) (2). Reaktor je bio zatvoren, pa je proþišüen argonom (4 x 40 psig), a zatim sa H2(4 x 50 psig). Reaktor je onda bio ponovo stavljen pod pritisak od 50 psig H2i mešan je na sobnoj temperaturi 60 min. Posle ovog vremena, bifazna reakciona smeša je zatim isfiltrirana kroz Celite® dijatomejsku zemlju, uz korišüenje vode (2.2 mL) da bi se isprali i isfiltrirali ostaci u reaktoru. Bifazna smeša je bila razblažena sa MTBE (8 ml), pa je mešana 5 min, i izlivena je u levak za odvajanje. Vodeni sloj je bio izdvojen i ispran sa DCM (3 x 30 mL). Vodeni sloj je sakupljen, pa je osušen na liofilizatoru da bi se dobio prinos od 68% Jedinjenja 3 u vidu beliþaste þvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, D2O): į 1.46 (s, 3H), 2.92 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.65-6.72 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Primer 12: Studije stabilnosti fosfatnih prolekova
1-dnevne studije stabilnosti
[0358] L-dopa fosfatni prolekovi i karbidopa fosfatni prolekovi su bili ispitani u studiji stabilnosti. Vodeni rastvori prolekova (80 µg/mL) su bili praüeni za niz pH vrednosti pod ambijentalnim uslovima þuvanja tokom jednog dana da bi se pokazala ostvarljivost doziranja putem infuzije. Tabela 12-A dole prikazuje rezultate ove studije koji potvrÿuju da ovi prolekovi imaju dobru stabilnost na sobnoj temperaturi u toku perioda od jednog dana.
Tabela 12-A: Studija stabilnosti (prolekovi)
[0359] Pored toga, bio je praüen rastvor u kome su bili sjedinjeni difosfati svakog jedinjenja (L-dopa 3', 4'-difosfat sa 35 mg/mL i karbidopa 3', 4'-difosfat sa 8.7 mg/mL) tokom jednog dana na sobnoj temperaturi. Ovaj uzorak je bio proþišüen azotom da bi se odstranio kiseonik. Tabela 12-B dole prikazuje rezultate ove studije koji potvrÿuju dobru stabilnost kombinovanog rastvora na sobnoj temperaturi sa proþišüavanjem azotom tokom perioda od jednog dana.
4
Tabela 12-B: Studija stabilnosti (kombinacija difosfata)
7-dnevna studija stabilnosti
[0360] Pored toga, rastvor u kome su bili kombinovani L-dopa 4'-monofosfat sa 200 mg/mL i karbidopa 4'-monofosfat sa 50 mg/mL je bio praüen tokom 7 dana na sobnoj temperaturi. Ovi uzorci su bili pripremljeni sa i bez proþišüavanja azotom da bi se odstranio kiseonik. Tabela 12-C dole prikazuje rezultate ove studije koji potvrÿuju dobru stabilnost kombinovanog rastvora na sobnoj temperaturi tokom perioda od 7 dana.
Tabela 12-C: Studija stabilnosti (kombinacija 4' monofosfata)
Primer 13: Studije rastvorljivosti fosfatnog proleka
[0361] L-dopa fosfatni prolekovi i karbidopa fosfatni prolekovi su bili ispitani u studiji rastvorljivosti. Vrednosti rastvorljivosti za fosfatne prolekove u vodi pod ambijentalnim uslovima su bile odreÿene vizuelnom procenom. Tabela 13-A prikazuje rezultate ove studije, ukljuþujuüi izmerene vrednosti za L-dopa i karbidopa.
Tabela 13-A: Studija rastvorljivosti
[0362] Slika 1 prikazuje poveüanu rastvorljivost L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata u poreÿenju sa L-dopa i karbidopa.
Primer 14: Studije oslobaÿanja hidrazina
[0363] Rastvori u kojima su bili kombinovani L-dopa 4'-monofosfat sa 50 mg/mL i karbidopa 4'-monofosfat sa 12.5 mg/mL su bili praüeni u pogledu oslobaÿanja hidrazina tokom 7 dana. Ovi rastvori su bili pripremljeni sa pH 5 do pH 8, pa su bili proþišüeni azotom da bi se odstranio kiseonik i držani su na sobnoj temperaturi. Utvrÿeno je da je postojalo veliko smanjenje oslobaÿanja hidrazina za pH od oko 7.4, kao što je prikazano na Slici.2. Za svrhe poreÿenja je takoÿe bila odreÿena koliþina hidrazina osloboÿenog iz Duopa®. Kao što je prikazano na Slici 3, 4:1 odnos rastvora L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata za pH od oko 7.4 je neoþekivano imao mnogo manje oslobaÿanje hidrazina u poreÿenju sa Duopa®.
Primer 15: Studije in vitro biokonverzije
[0364] In vitro biokonverzija L-dopa fosfatnih prolekova u L-dopa i karbidopa fosfatnih prolekova u karbidopa je bila ispitana u nekoliko studija. Ukratko, L-dopa i karbidopa fosfatni prolekovi (2.5 ug/mL) su bili inkubirani sa homogenatom ili frakcijama tkiva pacova, minisvinja, ili ljudi, ukljuþujuüi homogenate krvi, kože (3 mg/mL), mikrozome jetre (1 mg/mL), S9 frakciju jetre (1 mg/mL), S9 frakciju bubrega (1 mg/mL), i S9 frakcije creva (1 mg/mL).
Reakcione smeše su bile inkubirane na 37°C u 5 do 6 vremenskih trenutaka u toku 1 do 2 sata. Na kraju svakog vremenskog trenutka, reakcione smeše su bile ugašene sa 2 do 3 zapremine 5% trihlorosirüetne kiseline u vodi. Posle gašenja, smeše su bile centrifugirane na 3000 rpm 20 minuta, pa su supernatanti bili analizirani pomoüu LC-MS radi kvantifikacije proleka, L-dopa ili karbidopa. In vitro biokonverzija je bila odreÿena praüenjem deplecije proleka zavisne od vremena, i formiranja odgovarajuüeg L-dopa ili karbidopa.
[0365] Tabela 15-A dole prikazuje rezultate studije u krvi. U krvi su sva þetiri mono-fosfatna proleka bila brzo defosforilovana kod pacova, mini-svinje i þoveka, uz odgovarajuüe formiranje L-dopa ili karbidopa zavisno od vremena. Generalno, t1/2je bilo najkraüe kod minisvinje, što je bilo praüeno pacovom, a onda þovekom. Difosfatni prolekovi karbidopa i L-dopa su bili takoÿe brzo defosforilovani u krvi pacova sa t1/2od 53 minuta i 6 minuta, respektivno, sa odgovarajuüim formiranjem L-dopa ili karbidopa. Defosforilacija difosfatnog proleka Ldopa je bila sporija u krvi ljudi i krvi mini-svinja sa t1/2od 138 minuta i 125 minuta, respektivno. Odgovarajuüe formiranje L-dopa zavisno od vremena je bilo uoþeno u inkubacijama krvi mini-svinja i krvi ljudi. Meÿutim, karbidopa difosfatni prolek nije bio defosforilovan u krvi mini-svinja i krvi ljudi. Nije bilo uoþeno formiranje karbidopa u inkubacijama krvi.
Tabela 15-A: Studija biokonverzije in vitro (krv)
[0366] Tabela 15-B dole prikazuje rezultate studije u homogenatima kože. U homogenatima kože, þetiri mono-fosfatna proleka su bila polako defosforilovana sa t1/2u opsegu od 114 minuta do 992 minuta, uz odgovarajuüe formiranje L-dopa ili karbidopa. Dva difosfatna proleka su bila stabilna u homogenatima kože pacova, mini-svinje i þoveka. Nije bilo uoþeno formiranje L-dopa ili karbidopa u inkubacijama.
Tabela 15-B: Studija biokonverzije in vitro (homogenati kože)
[0367] U humanim mikrozomima jetre, þetiri proleka (3'-fosfat i difosfatni prolekovi od L-dopa, i 4'-fosfatni i difosfatni prolekovi od karbidopa) su bila stabilna bez uoþenog formiranja L-dopa ili karbidopa.
[0368] U S9 frakcijama jetre pacova, mini-svinja i þoveka, þetiri proleka (4'-fosfatni i difosfatni prolekovi od L-dopa, i 4'-fosfatni i difosfatni prolekovi od karbidopa) su bila stabilna bez uoþenog formiranja L-dopa ili karbidopa.
[0369] U S9 frakcijama bubrega pacova i þoveka, þetiri proleka (4'-fosfatni i difosfatni prolekovi od L-dopa, i 4'-fosfatni i difosfatni prolekovi od karbidopa) su bila stabilna bez uoþenog formiranja L-dopa ili karbidopa.
[0370] Tabela 14-C dole prikazuje rezultate studije u intestinalnim S9 frakcijama. U intestinalnim S9 frakcijama pacova i þoveka, þetiri proleka (4'-fosfatni i difosfatni prolekovi od L-dopa, i 4'-fosfatni i difosfatni prolekovi of karbidopa) su bila brzo defosforilovana. Izgleda da je t1/2kraüe u humanim intestinalnim S9 nego u pacovskim intestinalnim S9.
Odgovarajuüe formiranje L-dopa ili karbidopa zavisno od vremena je bilo uoþeno u inkubacijama prolekova sa pacovskim ili ljudskim intestinalnim S9 frakcijama. Rezultati sugerišu znaþajne aktivnosti fosfataze activities u crevima pacova i þoveka.
Tabela 15-C: Studija in vitro biokonverzije (intestinalne S9 frakcije)
Primer 16: Farmakokinetiþke studije kod pacova
[0371] In vivo konverzija L-dopa fosfatnih prolekova u L-dopa i karbidopa fosfatnih prolekova u karbidopa je bila odreÿena u pacovskoj farmakokinetiþkoj studiji u kojoj je prolek bio davan pacovu intravenski ili subkutano. Radi poreÿenja, bila je izvedena pacovska farmakokinetiþka studija sa L-dopa i karbidopa da bi pomogla odreÿivanje konverzije prolekova in vivo. Dizajn studije i izmerena izlaganja L-dopa i karbidopa su rezimirani u Tabelama 16-A i 16-B, respektivno. Ukratko, grupama od tri mužjaka Sprague-Dawley pacova su bili dati (1) L-dopa i karbidopa u vodenom rastvoru, ili (2) pojedinaþni individual prolek u vodenom rastvoru intravenski ili subkutano. Uzorci krvi su bili uzeti u više vremenskih trenutaka u toku 24 sata u epruvetu za sakupljanje koja je sadržala NaAsO4, EDTA, i askorbinsku kiselinu. Plazma je bila izdvojena iz krvi i podvrgnuta je taloženju proteina sa 2 do 3 zapremine 5% trihlorosirüetne kiseline u vodi, što je bilo praüeno centrifugiranjem. Supernatanti su bili podvrgnuti LC-MS analizi radi kvantifikacije proleka, L-dopa ili karbidopa.
Tabela 16-A: In vitro izlaganja kod pacova (L-dopa)
Tabela 16-B: In vitro izlaganja kod pacova (karbidopa)
[0372] Poreÿenjem in vivo izlaganja L-dopa ili karbidopa dobijenih administracijom prolekova sa onima dobijenim administracijom samih L-dopa ili karbidopa, bilo je utvrÿeno da su konverzije prolekova u odgovarajuüi L-dopa ili karbidopa bile veüe od 66%.
Primer 17: Studija odnosa L-dopa difosfata/karbidopa difosfata
[0373] Efekat razliþitih odnosa doza karbidopa difosfata prema L-dopa difosfatu na stacionarne nivoe L-dopa je bio odreÿen u pacovskoj farmakokinetiþkoj studiji. U ovoj studiji, pacovi su primili 16-þasovne subkutane infuzione kombinacije L-dopa difosfata (fiksna doza) i karbidopa difosfata (razliþite doze) zajedno u vodenom rastvoru. Ukratko, grupama od tri mužjaka Sprague-Dawley pacova je bila davana kombinacija L-dopa difosfata i karbidopa difosfata sa razliþitim odnosima doza. Tabela 17-A daje rezime dizajna studije. Pacovima su inicijalno bile davane subkutane bolus doze u toku jednog minuta, sa zapreminom doze od 1 mL/kg. Posle 1.5 sati, kontinualne infuzione doze su bile davane u toku sledeüih 14.5 sati, sa zapreminom doze od 10 mL/kg. Uzorci krvi su bili uzeti 0.25, 0.5, 1, 6, 16 i 20 sati posle bolus doze. Uzorci krvi su bili preraÿeni na isti naþin kao što je opisano u Primeru 16.
Posebni alikvoti uzoraka krvi su bili uzeti za merenje hidrazina.
Tabela 17-A: Dizajn studije odnosa proleka za studiju kod pacova
1
[0374] I nivoi L-dopa, i karbidopa su se dobro održavali u toku perioda kontinualne infuzije izmeÿu 1 sata i 16 sati u svakoj doznoj grupi. Slika 4 prikazuje profil vreme-koncentracija za nivoe L-dopa u krvi posle administracije kombinacije difosfatnih prolekova u razliþitim odnosima. Slika 5 prikazuje profil vreme-koncentracija za nivoe karbidopa u krvi posle administracije kombinacije difosfatnih prolekova u razliþitim odnosima.
[0375] Tabela 17-B dole prikazuje izmerene stacionarne nivoe u krvi za L-dopa ("LD") i karbidopa ("CD"). Slika 6 prikazuje iste podatke grafiþki. Odnos L-dopa difosfata prema karbidopa fosfatu imao je znaþajan efekat na stacionarni nivo L-dopa. Na primer, posle administracije samog L-dopa difosfata, proseþna koncentracija L-dopa u plazmi za 6 sati (C6h) je bila 0.164 µg/mL. Kada je kombinacija L-dopa difosfata i karbidopa difosfata bila davana u dozi sa odnosom od 50:1, proseþna koncentracija L-dopa u plazmi za 6 sati (C6h) se poveüala na 0.55 µg/mL. Kada je kombinacija L-dopa difosfata i karbidopa difosfata bila davana u dozi sa odnosom od 1:1, proseþna koncentracija L-dopa u plazmi za 6 sati (C6h) se dalje poveüala na 1.47 µg/mL. U svim grupama, nivoi hidrazina su bili ispod granice kvantifikacije (0.5 ng/mL).
Tabela 17-B: Stacionarni nivoi L-dopa i karbidopa (razliþiti odnosi prolekova)
1 1
Primer 18: Farmakokinetiþke studije L-dopa 4'-monofosfata/karbidopa 4'-monofosfata kod pacova
[0376] Efekat 4:1 odnosa L-dopa 4'-monofosfata prema karbidopa 4'-fosfatu na stacionarne nivoe L-dopa je bio odreÿen u farmakokinetiþkoj studiji na pacovima.
16-þasovna subkutana infuzija
[0377] U ovoj studiji kombinacija L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata zajedno u vodenom rastvoru u dozi sa odnosom od 4:1 bila je inicijalno davana pacovima putem subkutanog bolusa u dozi od 60/14 mg/kg preko 1 min. Posle 1.5 sati, kombinacija je bila ponovo dozirana putem kontinualne infuzije u dozi od 300/71 mg/kg tokom sledeüih 14.5 sati. Uzorci krvi su bili uzeti 1, 0.25, 1, 6, 16, i 24 sata posle doze. Uzorci krvi su bili preraÿeni na isti naþin kao što je opisano u Primeru 15. Bili su prikupljeni posebni alikvoti uzoraka krvi za merenje hidrazina. Slika 7 prikazuje profil vreme-koncentracija za nivoe u krvi L-dopa i L-dopa 4'-monofosfata posle administracije kombinacije 4'-monofosfatnih prolekova sa 4:1 odnosom. Kao što je prikazano na Slici 7, kontinualna subkutana infuzija sa 4:1 L-dopa 4'-monofosfatom i karbidopa 4'-monofosfatom je isporuþivala visoke sistemske nivoe L-dopa (npr. ~10 µg/mL), koji odgovaraju i/ili prevazilaze nivoe u plazmi (npr. ~3 µg/mL) koji se ostvaruju sa Duopa®, kao što je prikazano na Slici 8. U toku perioda infuzije je bila održavana stacionarna koncentracija od ~1 µg/mL za karbidopa. Izlaganja preostalom L-dopa 4'-monofosfatu i karbidopa 4'-monofosfatu su bila ~22% i ~8% od levodopa i karbidopa, respektivno. Doze su kod pacova bile dobro tolerisane, a hidrazin nije bio detektovan u uzorcima plazme pacova. Slika 9 prikazuje profil vreme-koncentracija za nivoe karbidopa i karbidopa 4'-monofosfata u krvi posle administracije kombinacije 4'-monofosfatnih prolekova sa 4:1 odnosom.
7-dnevna 24-þasovna subkutana infuzija
[0378] U ovoj studiji, pacov je primio 24-þasovnu subkutanu infuziju kombinacije L-dopa (LD) 4'-monofosfata i karbidopa (CD) 4'-monofosfata zajedno u vodenom rastvoru u dozi sa odnosom od 4:1 tokom 7 dana. Tabela 18-A dole prikazuje izmerenu stacionarnu koncentraciju levodopa za razliþite koliþine L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata u 4:1 odnosu.
Tabela 18-A: Stacionarni nivoi koncentracija L-dopa
1 2
Primer 19: Farmakokinetiþke studije L-dopa difosfata i karbidopa difosfata kod mini svinja
[0379] In vivo konverzija karbidopa difosfata u karbidopa je bila odreÿena u farmakokinetiþkoj studiji kod mini-svinja u kojoj je prolek bio davan u vodenom rastvoru subkutano grupi od tri mini-svinje. Radi poreÿenja, takoÿe je bila izvedena farmakokinetiþka studija sa karbidopa da bi se pomoglo odreÿivanju in vivo konverzije karbidopa prolekova. Tabela 19-A prikazuje izmerena izlaganja karbidopa. Odreÿena in vivo konverzija karbidopa difosfata u karbidopa je bila približno 100%, bazirano na izlaganjima karbidopi.
Tabela 19-A: Izlaganja karbidopa in vivo kod mini-svinja
[0380] Efekat doza sa razliþitim odnosima karbidopa difosfata prema L-dopa difosfatu na stacionarne nivoe L-dopa je bio odreÿen u farmakokinetiþkoj studiji na mini-svinjama. U studiji, mini-svinja je primila 16-þasovnu subkutanu infuziju kombinacije L-dopa difosfata i karbidopa difosfata zajedno u vodenom rastvoru sa dozom sa specifikovanim odnosom. Period ispiranja je bio praüen za doze sa svakim odnosom. Dizajn studije je rezimiran dole u Tabeli 19-B i bio je sliþan dizajnu prethodno opisane studije na pacovima, sa tom razlikom što nije bilo inicijalnih subkutanih bolus doza. Uzorci krvi su bili uzeti 1, 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, i 24 sata posle doze. Uzorci krvi su bili preraÿeni na isti naþin kao što je opisano u Primeru 12. Posebni alikvoti uzoraka krvi su bili uzeti za merenje dopamina.
Tabela 19-B: Dizajn studije odnosa proleka u studiji kod mini svinja
1
[0381] Slika 10 prikazuje profil vreme-koncentracija za nivoe L-dopa u krvi posle administracije kombinacije difosfatnih prolekova u razliþitim odnosima. Dopamin nije bio detektovan u uzorcima krvne plazme mini-svinja.
Primer 20: Farmakokinetiþke studije 15:1 L-dopa 4'-monofosfata/karbidopa 4'-monofosfata kod mini svinja
[0382] Efekat 15:1 odnosa L-dopa 4'-monofosfata prema karbidopa 4'-fosfatu na stacionarne nivoe L-dopa je bio odreÿen u farmakokinetiþkoj studiji na mini-svinjama.
[0383] U ovoj studiji, svinja je primila 16-þasovnu subkutanu infuziju kombinacije L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata zajedno u vodenom rastvoru u dozi sa odnosom od 15:1 bez inicijalne bolus doze. Doze su bile 48/3.2 mg/kg za L-dopa 4'-monofosfat i karbidopa 4'-monofosfat, respektivno. Uzorci krvi su bili uzeti 1, 3, 6, 8, 10, 14, i 24 sata posle doze. Uzorci krvi su bili preraÿeni na isti naþin kao što je opisano u Primeru 12.
Posebni alikvoti uzoraka krvi su bili uzeti za merenje hidrazina. Tabela 20-A prikazuje rezime izmerenih izlaganja L-dopa 4'-monofosfatu i L-dopa kod mini-svinja.
[0384] Slika 11 prikazuje profil vreme-koncentracija za nivoe L-dopa i L-dopa 4'-monofosfata u krvi posle administracije kombinacije 4'-monofosfatnih prolekova sa 15:1 odnosom. Kao što je prikazano na Slici 11, kontinualna subkutana infuzija od 15:1 L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-fosfata isporuþila je visoke sistemske nivoe L-dopa (npr. ~5.5 µg/mL), koji
1 4
odgovaraju i/ili prevazilaze nivoe u plazmi (npr. ~3 µg/mL) ostvarene sa Duopa®, kao što je prikazano na Slici 8. Koncentracija levodopa u plazmi se poveüala tokom vremena i bila je blizu stacionarnog stanja ~10 sati posle doze. Stacionarna koncentracija levodopa u plazmi je bila ostvarena za ~5.5 µg/mL. Izlaganje preostalom L-dopa 4'-monofosfatu je bilo ~10% izlaganja levodopi. Koncentracija karbidopa u plazmi je dostigla stacionarno stanje ~3 sata posle doze sa stacionarnom koncentracijom od ~0.2 µg/mL. Izlaganje preostalom karbidopa 4'-monofosfatu je bilo ~22% izlaganja karbidopi. Doze su bile dobro tolerisane kod mini svinja, i u uzorcima plazme mini-svinja nije bio detektovan hidrazin. Slika 12 prikazuje profil vreme-koncentracija za nivoe karbidopa i karbidopa 4'-monofosfata u krvi posle administracije kombinacije 4'-monofosfatnih prolekova sa 15:1 odnosom.
Primer 21: Farmakokinetiþke studije L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata kod pasa
[0385] U ovoj studiji, pas je primio 24-þasovnu subkutanu infuziju kombinacije L-dopa (LD) 4'-monofosfata i karbidopa (CD) 4'-monofosfata zajedno u vodenom rastvoru u dozi sa odnosom od 4:1. Tabela 21-A dole prikazuje izmerenu stacionarnu koncentraciju levodopa (L-dopa) za razliþite koliþine L-dopa 4'-monofosfata i karbidopa 4'-monofosfata sa 4:1 odnosom. Nije bilo mortaliteta i svi psi su preživeli do kraja studije. (LD) 4'-monofosfatni i karbidopa (CD) 4'-monofosfatni lekovi su bili dobro tolerisani. Kliniþki znaci u vezi testiranog artikla sa 400/100 mg/kg su se sastojali u povraüanju kod pasa, koje se pojavilo rano u toku intervala doziranja. Nalazi u vezi kliniþke patologije za levodopa i karbidopa 4'-monofosfatne prolekove su se sastojali od blago poveüanog broja neutrofila i monocita od 400/100 mg/kg; blago smanjenih triglicerida za životinje kojima je davano 200/50 mg/kg; blago poveüanog bilirubina za životinje kojima je davano 200/50 mg/kg; poveüane specifiþne težine urina za sve doze; minimalno poveüanog fosfora u urinu u odnosu na kreatinin i frakcionog izluþivanja fosfora za 400/100 mg/kg. Zakljuþci: administracija L-dopa (LD) 4'-monofosfata i karbidopa (CD) 4'-monofosfata u dozama do 400/100 mg/kg nije rezultovala negativnim efektima. Ovo je rezultovalo koncentracijom levodopa od 18.3 µg/mL i koncentracijom karbidopa od 2.88 µg/mL.
Tabela 21-A: Stacionarni nivoi koncentracija L-dopa
1
Primer 22: Optereüenje fosforom
[0386] Kada je pacovima bila davana kompozicija L-dopa difosfatnog/karbidopa difosfatnog proleka (tj. difosfatna kompozicija), došlo je do poveüanja fosfata u serumu za doze 300/75 mg/kg/dnevno. Ovo poveüanje fosfata u serumu se nije pojavilo kod pacova kojima je davana kompozicija L-dopa 4'-monofosfata/karbidopa 4'-monofosfata (tj. monofosfatna kompozicija) u dozama do 750/187.5 mg/kg/dnevno.
Primer 23: Bezbednost i tolerantnost
[0387] Bili su prouþeni lokalna iritacija i bol na mestu injekcije.
LOKALNA TOLERANTNOST:
[0388] Bol na mestu injekcije je bio odreÿen kod zeþeva uz korišüenje intravenske, paravenske, i subkutane bolus injekcije LD/CD difosfata sa koncentracijom od 200/50 mg/mL. Neposredno posle injekcije i tokom 24 sata posmatranja nije bilo indikacije bola na mestu injekcije ili lokalne iritacije tkiva. Nije bilo neželjenih kliniþkih znakova ili mikroskopskih nalaza koji bi ukazivali na lokalnu netoleranciju kod pacova kojima je data samo jedna SC bolus doza LD difosfata sa koncentracijama do 125 mg/mL ili kod mini-svinja kojima je subkutano data infuzija LD/CD difosfata tokom 24 sata sa 200/50 mg/mL.
[0389] U 7-dnevnim studijama sa SC infuzijom kod pacova nije bilo indikacije iritacije ili netolerancije na mestu infuzije ni za LD/CD difosfate, ni za LD/CD monofosfate kada su davani infuzijom sa 41/10 i 75/18.75 mg/mL, respektivno, 18 ili 24 sati/dnevno, respektivno. Kada je LD/CD monofosfat (200/50 mg/mL) bio subkutano davan infuzijom psima 24 sata nije bilo oþigledne vizuelne iritacije na mestu injekcije. Kumulativni podaci podržavaju nizak rizik od bola na mestu injekcije ili lokalne iritacije tkiva, kada se daje infuzijom na istom mestu tokom 24 sata.
TOKSIýNOST KOD GLODARA:
[0390] 7-dnevna studija toksiþnosti sa IV infuzijom je bila izvedena sa L-dopa i karbidopa difosfatnim prolekovima zajedno u vodenom rastvoru. Sprague-Dawley pacovima
1
(n=5/polu/grupi) su bile davane doze od 80/20, 240/60 ili 720/180 mg/kg 18 sati dnevno tokom 7 uzastopnih dana. Mada su pacovi u grupi sa 720/180 mg/kg ispoljili poveüanje fosfora u serumu, drugaþije od gubitka telesne težine i smanjenje unosa hrane, nisu bili uoþeni nepoželjni kliniþki znaci, kliniþka patologija ili histopatološki nalazi. Doza L-dopa disfosfatnih i karbidopa difosfatnih prolekova od 720/180 mg/kg je rezultovala koncentracijom levodopa u plazmi od 15.2 µg/mL.
[0391] 7-dnevna studija toksiþnosti sa SC infuzijom je takoÿe bila izvedena sa L-dopa i karbidopa difosfatnim prolekovima zajedno u vodenom rastvoru. Sprague-Dawley pacovima (n=5/polu/grupi) su bile davane doze od 100/25, 300/75 ili 750/187.5 mg/kg 18 sati dnevno tokom 7 uzastopnih dana. Mada su mužjaci pacova u grupama sa 300/75 i mužjaci i ženke pacova u grupama sa 750/187.5 mg/kg ispoljili poveüanje fosfora u serumu, sa izuzetkom gubitka telesne težine i smanjenjima unosa hrane, nisu bili uoþeni nepoželjni kliniþki znaci, kliniþka patologija ili histopatološki nalazi. Doza od 750/187.5 mg/kg rezultovala je koncentracijom levodopa u plazmi od 19.6 µg/mL.
[0392] 7-dnevna studija toksiþnosti sa SC infuzijom je takoÿe bila izvedena sa L-dopa i karbidopa monofosfatom meÿusobno pomešanim u vodenom rastvoru. Mužjacima Sprague-Dawley pacova (n= 4 ili 5/grupi) su bile davane doze od 100/25, 300/75 ili 750/187.5 mg/kg 24 sata tokom 7 uzastopnih dana. Pacovi u grupi sa 750/187.5 mg/kg su ispoljili kliniþke znake koji su obuhvatali agresivno ponašanje i poveüanu aktivnost. Nalazi su bili dovoljno izraženi da su uticali na postavljanje i prohodnost SC katetera i to da su neke životinje bile odstranjene iz studije pre završetka celog rasporeda doza. Proseþne telesne težine na kraju studije u grupama sa 300/75 mg/kg su bile smanjene za - 18% u odnosu na poþetak doziranja na dan 1. Nije bilo znaþajnih efekata na serumski ili urinarni fosfat i nije bilo nepoželjne kliniþke patologije ili histopatoloških nalaza. Koncentracija levodopa u plazmi je bila 9.4 µg/mL u grupi sa 300/75 mg/kg.
Primer 24: Predikcija stacionarnih izlaganja za L-dopa i L-dopa 4'-monofosfat, karbidopa i karbidopa 4'-monofosfat, kao i dnevnog optereüenja fosforom kod ljudi.
[0393] Kljuþni faktori za predikciju kod ljudi obuhvataju:
1) linearnu humanu farmakokinetiku;
2) odnose biokonverzije prolekova koji su kod ljudi procenjeni kao proseþni odnosi biokonverzije uoþeni kod pretkliniþkih životinja (0.9 za L-dopa 4'-monofosfat i 0.7 za karbidopa 4'-monofosfat);
3) visoku bioraspoloživost (F) monofosfatnih prolekova posle subkutanog (SC) doziranja (0.75 za L-dopa 4'-monofosfat i 0.65 za karbidopa 4'-monofosfat);
1
4) oslobaÿanje fosfata od proleka koje je završeno posle SC doziranja. Projektovani PK parametri za monofosfatni prolek i aktivne lekove su prikazani u Tabeli 24-A.
Tabela 24-A. Projektovani humani PK parametri za monofosfatne prolekove i aktivne lekove
[0394] Korišüenjem taþkasto procenjenih vrednosti, simulacija sa 150/38 mg/hr (L-dopa 4'-monofosfata / karbidopa 4'-monofosfata) kontinualnom SC infuzijom je dala stacionarnu koncentraciju (Css) levodope od 3000 ng/ml, sa optereüenjem fosforom od 427 mg/dnevno kao što je prikazano u Tabeli 24-B.
Tabela 24-B. Taþkaste procene PK parametara za L-dopa 4’-monofosfat, levodopu, karbidopa 4’-monofosfat i karbidopu
[0395] Vodena rastvorljivost L-dopa 4'-monofosfata može dostiüi > 300 mg/mL. Jedna boþica od 20-mL sa dnevnom dozom rastvora bi mogla isporuþiti > 6000 mg dnevno L-dopa 4'-monofosfata, þime bi se mogla isporuþiti Css levodope > 5 ug/mL uz pretpostavku linearne humane farmakokinetike.
Primer 25: Priprema kristalnog karbidopa-4'-monofosfat trihidrata
1
[0396] Uzorak od 95 mg amorfnog karbidopa-4'-monofosfata je bio odmeren u boþicu od 8 mL i onda je rastvoren sa 200 µl vode. Posle rastvaranja celokupne þvrste materije bilo je dodato 500 µL izopropil alkohola. Rastvor je postao mutan posle dodavanja izopropanola. Mutna suspenzija je bila mešana 15 min uz korišüenje magnetne šipke za mešanje na sobnoj temperaturi. Onda joj je bilo dodato 200 µL IPA. Suspenzija je bila mešana jedan sat, a zatim je isfiltrirana. Mokri kolaþ je bio ispran sa 1 mL IPA. ývrsta materija je bila sušena na vazduhu preko noüi, a onda je analizirana difrakcijom rentgenskog zraþenja na prahu (PXRD) sledeüeg dana. PXRD difraktogram za kristalni karbidopa-4'-monofosfat trihidrat je prikazan na Slici 17.
Primer 26a: Priprema kristalnog karbidopa-4'-monofosfat dihidrata
[0397] 420 mg karbidopa-4'-monofosfat trihidrata je bilo odmereno u boþicu od 20 mL.8.4 mL n-butanola je bilo dodato u boþicu, pa je sadržaj bio mešan preko noüi na 30ºC magnetnom šipkom za mešanje. Uzorak mokrog kolaþa je bio izolovan, pa je analiziran pomoüu PXRD. PXRD difraktogram za kristalni karbidopa-4'-monofosfat dihidrat je prikazan na Slici 18.
Primer 26b: Priprema kristalnog karbidopa-4'-monofosfat dihidrata
[0398] 103 mg amorfnog karbidopa-4'-monofosfata je bilo odmereno u boþicu od 4 mL. Bilo je dodato 200 µl vode. Posle rastvaranja celokupnih þvrstih materija, bilo je dodato 500 µl izopropil alkohola i rastvor je bio mešan na sobnoj temperaturi uz korišüenje magnetne šipke za mešanje.30 min kasnije u boþici su uoþene þvrste materije. U tom trenutku je bilo dodato 200 µl IPA i suspenzija je bila mešana još 30 min. Onda su þvrste materije bile izolovane, pa je bio analiziran PXRD difraktogram mokrog kolaþa. PXRD difraktogram mokrog kolaþa je bio konzistentan sa PXRD difraktogramom prikazanim na Slici 18.
Primer 27: Priprema kristalnog karbidopa-4'-monofosfat dehidrata
[0399] Oko 10 mg karbidopa-4'-monofosfat trihidrata je bilo stavljeno na katranisani aluminijumski tiganj firme DVS Advantage (Surface Measurement Systems Ltd, Alperton, Ujedinjeno Kraljevstvo). Uzorak je bio izložen sledeüim uslovima vlažnosti na 25ºC: 30-0-90-0-30% relativna vlažnost (RH) u 10% RH intervalima. Za svaki korak, dm/dt (promena mase prema promeni vremena) kriterijum je bio 0.001% u toku 5 minuta i minimalno dm/dt vreme je bilo 30 minuta, dok je maksimalno dm/dt bilo 120 minuta. Protok azota u toku analize je
1
bio 200 cc/min. Post-DVS uzorak je bio þuvan na 30% RH pre PXRD analize. PXRD difraktogram za kristalni karbidopa-4'-monofosfat dehidrat je prikazan na Slici 19.
Primer 28: Priprema kristalnog L-dopa-3'-monofosfata
[0400] Kristalni L-dopa-3'-monofosfat je bio pripremljen prema gore opisanom Primeru 1 (Koraci 1, 2, 3, 4b, 5b). PXRD difraktogram za kristalni L-dopa-3'-monofosfat je prikazan na Slici 15.
Primer 29: Priprema kristalnog L-dopa-4'-monofosfat anhidrata (i)
[0401] Kristalni L-dopa-4'-monofosfat anhidrat (i) je bio pripremljen prema gore opisanom Primeru 5. PXRD difraktogram za kristalni L-dopa-4'-monofosfat anhidrat (i) je prikazan na Slici 13.
Primer 30: Priprema kristalnog L-dopa-4'-monofosfat anhidrata (ii)
[0402] 204 mg L-dopa-4'-monofosfat anhidrata (i) je bilo odmereno u boþicu od 4-mL. Bili su dodati 1 mL dimetil sulfoksida i 1 mL vode. Rezultujuüa suspenzija je bila mešana na 24°C. ývrsta materija je onda bila isfiltrirana, pa je osušena na vazduhu i analizirana je pomoüu PXRD. PXRD difraktogram za kristalni L-dopa-4'-monofosfat anhidrat (ii) je prikazan na Slici 14.
Primer 31: Priprema kristalnog karbidopa-3'-monofosfata (i)
[0403] 100 mg amorfnog karbidopa-3'-monofosfata je bilo odmereno u boþicu od 4 mL. Bilo je dodato 300 µl vode. Posle rastvaranja celokupnih þvrstih materija, bilo je dodato 600 µl izopropanola. Rezultujuüi bistri rastvor je bio mešan sa magnetnom šipkom za mešanje na sobnoj temperaturi preko noüi sve dok þvrste materije nisu izašle iz rastvora. Bilo je dodato 300 µl izopropanola i onda je suspenzija bila mešana 15 min. Suspenzija je zatim isfiltrirana, a rezultujuüa þvrsta materija je bila osušena u vakuumskoj peüi na sobnoj temperaturi.
Osušena þvrsta materija je bila analizirana pomoüu PXRD. PXRD difraktogram za kristalni karbidopa-3'-monofosfat (i) je prikazan na Slici 20.
Primer 32: Priprema kristalnog karbidopa-3'-monofosfata (ii)
11
[0404] 25 mg karbidopa-3'-monofosfata (i) je bilo odmereno u boþicu od 2 ml. Bilo je dodato 100 µl vode da bi se rastvorila þvrsta materija. Boþica je bila stavljena u Crystal 16 instrument (Avantium Technologies, Amsterdam, Holandija) i podvrgnuta je sledeüim ciklusima zagrevanja/hlaÿenja, uz mešanje magnetnom šipkom za mešanje: poveüanje sa 10°C/h do 50°C, održavanje 4h, smanjenje sa 20°C/hr do -15°C, održavanje 4h, poveüanje sa 10°C/h do 50°C, održavanje 4 h, smanjenje do -15°C sa 10°C/h, održavanje 4h, poveüanje do 50°C sa 10°C/h, održavanje 4h, smanjenje do -15°C sa 5°C/h, održavanje 4h, poveüanje do 25°C sa 10°C/h i održavanje do PXRD analize. ývrsta materija je onda bila isfiltrirana, pa je mokri kolaþ bio analiziran pomoüu PXRD. PXRD difraktogram za kristalni karbidopa-3'-monofosfat (ii) je prikazan na Slici 21.
Primer 33: Priprema kristalne karbidopa-3',4'-difosfat natrijumove soli
[0405] 46 mg amorfnog karbidopa 3',4'-difosfata i 5.6 mg peleta natrijum hidroksida su bili rastvoreni u 500 µL dimetil sulfoksida i 200 µL vode. Bilo je dodato 400 mg IPA. Rastvor je onda bio zagrejan na 35 °C, a zatim je ostavljeno da se ohladi na sobnu temperaturu.
Rastvor je bio mešan magnetnom šipkom za mešanje sve dok se nisu istaložile iglice. Onda je þvrsta materija bila isfiltrirana i analizirana pomoüu PXRD. PXRD difraktogram za kristalnu karbidopa-3',4'-difosfat natrijumovu so je prikazan na Slici 22.
Primer 34: Priprema kristalnog L-dopa-3',4'-difosfat trihidrata
[0406] 62.1 mg amorfnog L-dopa 3',4'-difosfata je bilo odmereno u boþicu od 2 ml. Bilo je dodato 200 µl vode da bi se rastvorila þvrsta materija. Boþica je bila stavljena u Crystal 16 instrument (Avantium Technologies, Amsterdam, Holandija) i podvrgnuta je sledeüim ciklusima zagrevanja/hlaÿenja uz mešanje magnetnom šipkom za mešanje: poveüanje sa 10°C/h do 50 °C, održavanje 4h, smanjenje sa 20°C/hr do -15°C, održavanje 4h, poveüanje sa 10°C/h do 50°C, održavanje 4 h, smanjenje do -15 °C sa 10°C/h, održavanje 4h, poveüanje do 50°C sa 10°C/h, održavanje 4h, smanjenje do -15°C sa 5°C/h, održavanje 4h, poveüanje do 25°C sa 10°C/h i održavanje do PXRD analize. Onda je þvrsta materija bila isfiltrirana, a mokri kolaþ je bio analiziran pomoüu PXRD. PXRD difraktogram za kristalni L-dopa-3',4'-difosfat trihidrat je prikazan na Slici 16.
[0407] Alternativno tome, etil acetat, izopropanol, vodom zasiüeni etil acetat, metil etil keton, aceton, tetrahidrofuran, toluen, 2-metil THF, dihlorometan, terc-tributilamin, izobutilacetat, 1,4-dioksan se takoÿe mogu koristiti kao rastvaraþi za kristalizaciju L-dopa-3',4'-difosfat trihidrata. Takoÿe se mogu koristiti sledeüe smeše rastvaraþa u 1:1 odnosu po zapremini: aceton/voda, izopropil acetat/heptan.
X. Naredni primeri izvoÿenja
[0408]
Primer izvoÿenja 1. Farmaceutska kombinacija koja sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; i
drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
Primer izvoÿenja 2. Farmaceutska kombinacija Primera izvoÿenja 1, pri þemu je prvo jedinjenje
ili
11
Primer izvoÿenja 3. Farmaceutska kombinacija Primera izvoÿenja 1 ili 2, pri þemu je drugo jedinjenje
ili
Primer izvoÿenja 4. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu su prvo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u posebnim farmaceutskim kompozicijama ili su oba prisutna u istoj farmaceutskoj kompoziciji.
Primer izvoÿenja 5. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu je težinski odnos prvog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema drugom jedinjenju ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli od oko 1:1 do oko 1:50, a prvenstveno od oko 1:2 do oko 1:15, a prvenstveno od oko 1:4 do oko 1:10, i još poželjnije oko 1:4.
Primer izvoÿenja 6. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu prvo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima rastvorljivost od najmanje oko 200 mg/ml u vodenom rastvoru na približno neutralnom pH, i drugo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima rastvorljivost od najmanje oko 400 mg/ml u vodenom rastvoru na približno neutralnom pH.
Primer izvoÿenja 7. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu je kombinacija vodena kombinacija koja je podesna za intragastriþnu, subkutanu, intramuskularnu, intrajejunumsku, oralnu, intranazalnu ili intravensku administraciju.
Primer izvoÿenja 8. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu je kombinacija vodena kombinacija koja je podesna za subkutanu administraciju.
Primer izvoÿenja 9. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu prvo jedinjenje jeste jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-a):
11
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i drugo jedinjenje je jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Primer izvoÿenja 10. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu prvo jedinjenje jeste jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i drugo jedinjenje je jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a):
11
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Primer izvoÿenja 11. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu prvo jedinjenje jeste jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-c).
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i drugo jedinjenje je jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Primer izvoÿenja 12. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu prvo jedinjenje jeste jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-a):
11
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i drugo jedinjenje je jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Primer izvoÿenja 13. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu prvo jedinjenje jeste jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i drugo jedinjenje je jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b):
11
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Primer izvoÿenja 14. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu prvo jedinjenje jeste jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i drugo jedinjenje je jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Primer izvoÿenja 15. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu prvo jedinjenje jeste jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-a):
11
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i drugo jedinjenje je jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Primer izvoÿenja 16. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu prvo jedinjenje jeste jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i drugo jedinjenje je jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c):
12
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Primer izvoÿenja 17. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja, pri þemu prvo jedinjenje jeste jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i drugo jedinjenje je jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Primer izvoÿenja 18. Metod leþenja Parkinsonove bolesti kod subjekta kome je to potrebno i/ili metod obezbeÿivanja dodatne terapije subjektu koji ima Parkinsonovu bolest, pri þemu metod obuhvata administraciju subjektu terapeutski efektivne koliþine farmaceutske kombinacije prema bilo kom od prethodnih primera izvoÿenja.
Primer izvoÿenja 19. Metod prema Primeru izvoÿenja 18, pri þemu se prvo jedinjenje i drugo jedinjenje daju u posebnim farmaceutskim kompozicijama subjektu, ili se prvo jedinjenje i drugo jedinjenje daju subjektu u istoj farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži prvo jedinjenje i drugo jedinjenje.
Primer izvoÿenja 20. Metod iz primera izvoÿenja 18 ili 19, pri þemu metod sadrži intragastriþnu, subkutanu, intrajejunumsku, oralnu, intranazalnu intramuskularnu ili intravensku administraciju prvog jedinjenja i drugog jedinjenja.
Primer izvoÿenja 21. Metod prema bilo kom od primera izvoÿenja 18-20, pri þemu metod sadrži subkutanu administraciju prvog jedinjenja i drugog jedinjenja.
Primer izvoÿenja 22. Metod prema bilo kom od primera izvoÿenja 18-21, pri þemu metod sadrži u suštini kontinualnu administraciju prvog jedinjenja i drugog jedinjenja u toku perioda od najmanje oko 12 sati.
Primer izvoÿenja 23. Metod prema bilo kom od primera izvoÿenja 18-22, pri þemu je težinski odnos prvog jedinjenja koje se daje prema drugom jedinjenju koje se daje od oko 1:1 do oko 1:50.
Primer izvoÿenja 24. Metod prema bilo kom od primera izvoÿenja 18-23, pri þemu je težinski odnos prvog jedinjenja koje se daje prema drugom jedinjenju koje se daje od oko 1:2 do oko 1:15.
Primer izvoÿenja 25. Metod prema bilo kom od primera izvoÿenja 18-24, pri þemu je težinski odnos prvog jedinjenja koje se daje prema drugom jedinjenju koje se daje od oko 1:4 do oko 1:10.
Primer izvoÿenja 26. Metod prema bilo kom od primera izvoÿenja 18-25, pri þemu je težinski odnos prvog jedinjenja koje se daje prema drugom jedinjenju koje se daje oko 1:4.
Primer izvoÿenja 27. Metod prema bilo kom od primera izvoÿenja 18-26, pri þemu je težinski odnos prvog jedinjenja koje se daje prema drugom jedinjenju koje se daje oko 1:7.5.
Primer izvoÿenja 28. Metod prema bilo kom od primera izvoÿenja 18-27, pri þemu je težinski odnos prvog jedinjenja koje se daje prema drugom jedinjenju koje se daje oko 1:10.
Primer izvoÿenja 29. Metod prema bilo kom od primera izvoÿenja 18-28, pri þemu je prvo jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od
12
Primer izvoÿenja 30. Metod prema bilo kom od primera izvoÿenja 18-29 koji dalje sadrži administraciju drugog antiparkinsonika subjektu.
Primer izvoÿenja 31. Metod prema bilo kom od primera izvoÿenja 18-30, pri þemu je farmaceutska kombinacija vodena kombinacija.
Primer izvoÿenja 32. Metod iz primera izvoÿenja 31, pri þemu se vodena farmaceutska kombinacija daje intragastriþnom, subkutanom, intramuskularnom, intranazalnom, intrajejunumskom, oralnom ili intravenskom administracijom.
Primer izvoÿenja 33. Metod iz primera izvoÿenja 31 ili 32, pri þemu se vodena farmaceutska kombinacija daje subkutanom administracijom.
Primer izvoÿenja 34. Jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
Primer izvoÿenja 35. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so iz primera izvoÿenja 34, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C2-alkil; R<6>je vodonik; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
Primer izvoÿenja 36. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so iz primera izvoÿenja 34 ili 35, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno vodonik ili -P(O)(OH)2; R<6>je vodonik; i jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2.
Primer izvoÿenja 37. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so iz primera izvoÿenja 34 ili 35, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno vodonik ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C2-alkil;
R<6>je vodonik; i uz uslov da jedan od R<1>i R<2>jeste -R<5>-O-P(O)(OH)2.
Primer izvoÿenja 38. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so iz primera izvoÿenja 34, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno vodonik,-P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C2-alkil; R<6>je C1-C2-alkil; i uz uslov da jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2. Primer izvoÿenja 39. Jedinjenje ili so prema bilo kom od primera izvoÿenja 34-36, pri þemu jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-a):
Primer izvoÿenja 40. Jedinjenje ili so prema bilo kom od primera izvoÿenja 34-36, pri þemu jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b):
12
Primer izvoÿenja 41. Jedinjenje ili so prema bilo kom od primera izvoÿenja 34-36, pri þemu jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-c):
Primer izvoÿenja 42. Jedinjenje ili so prema bilo kom od primera izvoÿenja 34, 35 ili 37, pri þemu jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-d):
Primer izvoÿenja 43. Jedinjenje ili so prema bilo kom od primera izvoÿenja 34, 35 ili 37, pri þemu jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-e):
Primer izvoÿenja 44. Jedinjenje ili so prema bilo kom od primera izvoÿenja 34 ili 38, pri þemu jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-f):
12
Sluþaj 45. jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
Sluþaj 46. Jedinjenje ili so iz Sluþaja 45, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno vodonik ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C2-alkil; R<6>je vodonik; i uz uslov da jedan od R<3>i R<4>jeste -R<5>-O-P(O)(OH)2.
Sluþaj 47. Jedinjenje ili so iz 45 ili 46, pri þemu jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-d):
Sluþaj 48. Jedinjenje ili so iz Sluþaja 45 ili 46, pri þemu jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (II-e):
12
Primer izvoÿenja 57. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od primera izvoÿenja 37-39 i 41-44, pri þemu je težinski odnos prvog jedinjenja prema drugom jedinjenju od oko 1:1 do oko 1:50, a prvenstveno od oko 1:2 do oko 1:15, þak još poželjnije od oko 1:4 do oko 1:10.
Primer izvoÿenja 58. Farmaceutska kompozicija iz primera izvoÿenja 57, pri þemu je težinski odnos prvog jedinjenja prema drugom jedinjenju oko 1:4.
Primer izvoÿenja 59. Farmaceutska kompozicija iz primera izvoÿenja 57, pri þemu je težinski odnos prvog jedinjenja prema drugom jedinjenju oko 1:7.5.
Primer izvoÿenja 60. Farmaceutska kompozicija iz primera izvoÿenja 57, pri þemu je težinski odnos prvog jedinjenja prema drugom jedinjenju oko 1:10.
Primer izvoÿenja 61. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od primera izvoÿenja 57-60, pri þemu kompozicija dalje sadrži vodu i podesna je za infuziju.
Sluþaj 62. Kit koji sadrži farmaceutsku kombinaciju prema bilo kom od primera izvoÿenja 1-17.
Sluþaj 63. Kit koji sadrži farmaceutsku kombinaciju prema bilo kom od primera izvoÿenja 57-62.
Sluþaj 64. Jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od
12
��
�
11
Sluþaj 65. Kristalni polimorf L-dopa 4'-monofosfata identifikovan difrakcijom rentgenskog zraþenja na prahu, pri þemu je kristalni polimorf:
kristalni L-dopa 4'-monofosfat anhidrat (i) koga odlikuje najmanje jedan karakteristiþni pik u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 10.261
±0.20, 12.053±0.20, 13.759±0.20, 14.932±0.20, 16.147±0.20, 16.718±0.20,
17.34±0.20, 19.254±0.20, 20.654±0.20, 22.078±0.20, 23.599±0.20, 24.198±0.20,
25.898±0.20, 26.338±0.20, i 27.117±0.20; ili
kristalni L-dopa 4'-monofosfat anhidrat (ii) koga odlikuje najmanje jedan karakteristiþni pik u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od
8.468±0.20, 10.234±0.20, 11.821±0.20, 13.084±0.20, 13.503±0.20, 15.48±0.20,
15.848±0.20, 16.513±0.20, 18.447±0.20, 19.346±0.20, 20.239±0.20, 21.139±0.20,
24.221±0.20, 24.865±0.20, 25.647±0.20.
Sluþaj 66. Kristalni L-dopa 3'-monofosfat koga odlikuje najmanje jedan karakteristiþni pik u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 8.662±0.20, 11.286±0.20, 15.079±0.20, 15.678±0.20, 16.786±0.20, 17.288±0.20, 18.438±0.20, 19.682±0.20, 20.946±0.20, 22.188±0.20, 22.671 ±0.20, 23.088±0.20, 24.144±0.20, 24.744±0.20, i 25.383±0.20.
Sluþaj 67. Kristalni L-dopa 3'4-difosfat trihidrat koga odlikuje najmanje jedan karakteristiþni pik u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 7.118±0.20, 10.342±0.20, 11.355±0.20, 12.161±0.20, 14.201±0.20, 17.36±0.20, 17.632±0.20, 19.196±0.20, 19.444±0.20, 20.83±0.20, 21.504±0.20, 22.491±0.20, 23.085±0.20, 24.487±0.20, i 25.11±0.20.
Sluþaj 68. Kristalni polimorf karbidopa 4'-monofosfata identifikovan difrakcijom rentgenskog zraþenja na prahu, pri þemu je kristalni polimorf:
1 2
kristalni karbidopa 4'-monofosfat trihidrat koga odlikuje najmanje jedan karakteristiþni pik u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od
7.484±0.20, 10.05±0.20, 11.971±0.20, 13.085±0.20, 14.923±0.20, 16.095±0.20,
16.85±0.20, 17.359±0.20, 17.635±0.20, 19.269±0.20, 19.544±0.20, 21.842±0.20,
22.578±0.20, 22.921±0.20, i 23.822±0.20;
kristalni karbidopa 4'-monofosfat dihidrat koga odlikuje najmanje jedan karakteristiþni pik u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od
7.925±0.20, 10.28±0.20, 12.344±0.20, 15.002±0.20, 15.841±0.20, 16.158±0.20,
17.565±0.20, 18.506±0.20, 19.058±0.20, 19.473±0.20, 19.702±0.20, 20.188±0.20,
20.668±0.20, 22.37±0.20, i 24.167±0.20; ili
kristalni karbidopa 4'-monofosfat dehidrat koga odlikuje najmanje jedan karakteristiþni pik u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od
9.492±0.20, 10.528±0.20, 15.356±0.20, 15.907±0.20, 16.165±0.20, 17.933±0.20,
18.737±0.20, 19.429±0.20, 21.176±0.20, i 22.626±0.20.
Sluþaj 69. Kristalni polimorf karbidopa 3'-monofosfata identifikovan difrakcijom rentgenskog zraþenja na prahu, pri þemu je kristalni polimorf:
kristalni karbidopa 3'-monofosfat (i) koga odlikuje najmanje jedan karakteristiþni pik u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 9.171±0.20,
13.539±0.20, 14.23±0.20, 15.589±0.20, 15.979±0.20, 18.394±0.20, 18.832±0.20,
19.315±0.20, 22.143±0.20, i 22.81±0.20; ili
kristalni karbidopa 3'-monofosfat (ii) koga odlikuje najmanje jedan karakteristiþni pik u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 4.433±0.20,
8.917±0.20, 9.654±0.20, 13.192±0.20, 15.288±0.20, 15.747±0.20, 17.886±0.20,
19.291±0.20, 20.554±0.20, i 21.797.
Sluþaj 70. Kristalna karbidopa 3'4-difosfat natrijumova so koju odlikuje najmanje jedan karakteristiþni pik u difraktogramu rentgenskog zraþenja na prahu za vrednosti dva teta od 5.852±0.20, 6.861±0.20, 7.338±0.20, 11.159±0.20, 11.729±0.20, 12.953±0.20,
13.714±0.20, 14.381±0.20, 14.686±0.20, 15.479±0.20, 16.676±0.20, 17.179±0.20,
17.592±0.20, 18.861±0.20 i 20.305±0.20.
[0409] Podrazumeva se da su gornji detaljni opis i pridruženi primeri samo ilustrativni i da ih ne treba smatrati za ograniþenja obima pronalaska, koji je definisan iskljuþivo priloženim patentnim zahtevima.
1
[0410] Razliþite izmene i modifikacije opisanih primera izvoÿenja i sluþajeva üe biti oþigledne za one koji su struþnjaci iz odgovarajuüe oblasti.
1 4
Claims (15)
- Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I):ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2; i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II):ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je svaki od R<3>i R<4>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<3>i R<4>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
- 2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri þemu je prvo jedinjenjeili 1
- 3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, pri þemu prvo jedinjenje jeste jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b):ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri þemu je drugo jedinjenje1ili
- 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri þemu drugo jedinjenje je jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b):1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, koja dalje sadrži farmaceutski prihvatljivi nosaþ.
- 7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri þemu prvo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima rastvorljivost od najmanje oko 200 mg/ml u vodenom rastvoru na približno neutralnom pH, i drugo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima rastvorljivost od najmanje oko 400 mg/ml u vodenom rastvoru na približno neutralnom pH.
- 8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri þemu kompozicija dalje sadrži vodu i podesna je za infuziju.
- 9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri þemu je kompozicija vodena kompozicija koja je podesna za subkutanu administraciju.
- 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži prvo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I-b):ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i drugo jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (II-b):1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri þemu je kompozicija vodena kompozicija koja je podesna za subkutanu administraciju.
- 11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 10, za primenu u metodu leþenja Parkinsonove bolesti kod subjekta kome je to potrebno i/ili metodu obezbeÿivanja pomoüne terapije za subjekta koji ima Parkinsonovu bolest, pri þemu metod obuhvata administraciju terapeutski efektivne koliþine farmaceutske kompozicije subjektu.
- 12. Kompozicija za primenu prema zahtevu 11, pri þemu metod sadrži u suštini kontinualnu administraciju prvog jedinjenja i drugog jedinjenja u toku perioda od najmanje oko 12 sati.
- 13. Kompozicija za primenu prema zahtevu 11 ili 12, pri þemu metod dalje sadrži administraciju drugog antiparkinsonika subjektu.
- 14. Jedinjenje koje po strukturi odgovara Formuli (I):ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri þemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -P(O)(OH)2, i -R<5>-O-P(O)(OH)2; R<5>je C1-C4-alkil; R<6>je vodonik ili C1-C4-alkil; i uz uslov da najmanje jedan od R<1>i R<2>jeste -P(O)(OH)2ili -R<5>-O-P(O)(OH)2.
- 15. Jedinjenje ili so prema zahtevu 14, pri þemu jedinjenje po strukturi odgovara Formuli (I-b): 14
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462066771P | 2014-10-21 | 2014-10-21 | |
| PCT/US2015/056686 WO2016065019A1 (en) | 2014-10-21 | 2015-10-21 | Carbidopa and l-dopa prodrugs and their use to treat parkinson's disease |
| EP15791424.3A EP3209302B1 (en) | 2014-10-21 | 2015-10-21 | Carbidopa and l-dopa prodrugs and their use to treat parkinson's disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS58972B1 true RS58972B1 (sr) | 2019-08-30 |
Family
ID=54478240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20190854A RS58972B1 (sr) | 2014-10-21 | 2015-10-21 | Karbidopa i l-dopa prolekovi i njihova primena za lečenje parkinsonove bolesti |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US9446059B2 (sr) |
| EP (3) | EP4186510A1 (sr) |
| JP (6) | JP6567049B2 (sr) |
| KR (3) | KR20230066484A (sr) |
| CN (4) | CN107206013A (sr) |
| AR (1) | AR102389A1 (sr) |
| AU (4) | AU2015335941B2 (sr) |
| BR (1) | BR112017008198B1 (sr) |
| CA (1) | CA2965379A1 (sr) |
| CY (2) | CY1121826T1 (sr) |
| DK (1) | DK3209302T3 (sr) |
| ES (1) | ES2739536T3 (sr) |
| FI (1) | FIC20230014I1 (sr) |
| FR (1) | FR23C1035I2 (sr) |
| HR (1) | HRP20191285T1 (sr) |
| HU (2) | HUE044115T2 (sr) |
| IL (3) | IL251829B (sr) |
| LT (2) | LT3209302T (sr) |
| LU (1) | LUC00304I2 (sr) |
| MX (2) | MX381069B (sr) |
| MY (1) | MY189519A (sr) |
| NL (1) | NL301224I2 (sr) |
| NO (1) | NO2023013I1 (sr) |
| PH (1) | PH12017500746B1 (sr) |
| PL (1) | PL3209302T3 (sr) |
| PT (1) | PT3209302T (sr) |
| RS (1) | RS58972B1 (sr) |
| RU (2) | RU2021103000A (sr) |
| SA (1) | SA521421115B1 (sr) |
| SG (1) | SG11201703170RA (sr) |
| SI (1) | SI3209302T1 (sr) |
| SM (1) | SMT201900376T1 (sr) |
| TR (1) | TR201908296T4 (sr) |
| TW (2) | TWI755257B (sr) |
| UA (1) | UA120437C2 (sr) |
| WO (1) | WO2016065019A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201702760B (sr) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| DK3116475T3 (da) | 2014-03-13 | 2020-12-07 | Neuroderm Ltd | Dopa-decarboxylasehæmmersammensætninger |
| RU2021103000A (ru) | 2014-10-21 | 2021-03-01 | Эббви Инк. | Пролекарства карбидопа и l-dopa и их применение для лечения болезни паркинсона |
| EP4295909A3 (en) * | 2016-04-20 | 2024-07-17 | AbbVie Inc. | Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use |
| WO2017223182A1 (en) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | Medchem Partners, Llc. | Nitric oxide donors |
| WO2018154447A1 (en) * | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Neuroderm Ltd | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
| US20180311238A1 (en) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Saniona A/S | Selective Agonist Of a6 Containing nAChRs |
| WO2019097120A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Orion Corporation | New use and pharmaceutical dosage forms |
| CR20200225A (es) | 2017-11-24 | 2020-07-25 | H Lundbeck As | Nuevos fármacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| CN110294789A (zh) * | 2018-03-21 | 2019-10-01 | 海南大学 | 含多巴寡肽的合成方法及其在抗帕金森病前药方面的应用 |
| SG11202101817UA (en) | 2018-09-13 | 2021-03-30 | Univ Canberra | Methods of inhibition |
| BR112021009353A2 (pt) * | 2018-11-15 | 2021-11-23 | Abbvie Inc | Formulações farmacêuticas para administração subcutânea |
| WO2020178810A1 (en) * | 2019-03-04 | 2020-09-10 | Neuroderm, Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising levodopa amide derivatives and uses thereof |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| EP3972971A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's diseases |
| JP7641234B2 (ja) | 2019-05-21 | 2025-03-06 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ |
| WO2020234277A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson s disease |
| WO2020234276A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| BR112023018202A2 (pt) * | 2021-03-10 | 2023-10-03 | Neuroderm Ltd | Composições líquidas estabilizadas compreendendo um conjugado de levodopa-tirosina e usos das mesmas |
| EP4223288B1 (en) | 2022-02-07 | 2024-03-06 | Berlirem GmbH | Novel kit of pharmaceutical preparations for the treatment of parkinson's disease |
| US12161612B2 (en) | 2023-04-14 | 2024-12-10 | Neuroderm, Ltd. | Methods and compositions for reducing symptoms of Parkinson's disease |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3132171A (en) * | 1962-06-18 | 1964-05-05 | Strong Cobb Arner Inc | 3, 4-diphosphatophenyl-alanine and process for making same |
| US4016288A (en) * | 1975-08-13 | 1977-04-05 | Merck & Co., Inc. | Compositions and method of treating hypertension |
| DD230865B1 (de) * | 1982-08-09 | 1987-05-20 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten |
| US4618484A (en) | 1983-03-30 | 1986-10-21 | Yale University | Composition and method for treatment of melanomas |
| US4508706A (en) * | 1983-03-30 | 1985-04-02 | Yale University | Composition for increasing melanin in mammalian skin and hair |
| IT1213182B (it) * | 1984-06-25 | 1989-12-14 | Simes | Derivati di composti a struttura catecolamminica. |
| US4616484A (en) | 1984-11-30 | 1986-10-14 | Kysor Industrial Corporation | Vehicle refrigerant heating and cooling system |
| IT1200427B (it) | 1985-03-22 | 1989-01-18 | Afros Spa | Procedimento ed impianto per lo stampaggio di pezzi in materiale plastico espanso,con parti o inserti preformati a spruzzo nello stesso stampo di formatura |
| JPH02138A (ja) | 1987-09-18 | 1990-01-05 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Ｌ‐ドーパ誘導体 |
| IT1226727B (it) | 1988-07-29 | 1991-02-05 | Simes | Farmaci precursori della dopamina. |
| ES2070994T3 (es) * | 1989-04-20 | 1995-06-16 | Zambon Spa | Profarmaco de dopamina. |
| GB9102812D0 (en) | 1991-02-11 | 1991-03-27 | Enzymatix Ltd | Compounds |
| IT1255471B (it) | 1992-07-30 | 1995-11-02 | Zambon Spa | Derivati di catecolammine,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| SE9203594D0 (sv) | 1992-11-30 | 1992-11-30 | Christer Nystroem | Laekemedel i dispersa system |
| US6576766B1 (en) * | 1997-11-12 | 2003-06-10 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Signal transduction inhibitors, compositions containing them |
| US6365180B1 (en) | 1998-01-20 | 2002-04-02 | Glenn A. Meyer | Oral liquid compositions |
| US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| KR20050016449A (ko) * | 2002-05-29 | 2005-02-21 | 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 | 레보도파/카르비도파의 즉시 방출 및 제어 방출 조합 투여형 |
| CA2490626A1 (en) | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Prodrug, medicinal utilization thereof and process for producing the same |
| US7101912B2 (en) | 2002-12-06 | 2006-09-05 | Xenoport, Inc. | Carbidopa prodrugs and derivatives, and compositions and uses thereof |
| WO2004069146A2 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | L-dopa amide derivatives and uses thereof |
| ES2360759T3 (es) * | 2003-08-29 | 2011-06-08 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Composiciones farmacéuticas y procedimiento de utilización de la levodopa y de la carbidopa. |
| DE602004031134D1 (de) | 2003-08-29 | 2011-03-03 | Transform Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur verwendung von levodopa und carbidopa |
| KR20060108692A (ko) | 2003-10-31 | 2006-10-18 | 알자 코포레이션 | 메트포르민의 개선된 흡수를 위한 조성물 및 제형 |
| PT1751087E (pt) * | 2004-06-04 | 2012-09-10 | Xenoport Inc | Derivados de levodopa e as suas composições e utilizações |
| CA2571726C (en) | 2004-07-06 | 2013-05-21 | Abbott Laboratories | Prodrugs of hiv protease inhibitors |
| US7563821B2 (en) * | 2005-12-05 | 2009-07-21 | Xenoport, Inc. | Levodopa prodrug mesylate, compositions thereof, and uses thereof |
| WO2007138086A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Long term 24 hour intestinal administration of levodopa/carbidopa |
| KR20090033871A (ko) * | 2006-06-16 | 2009-04-06 | 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 | 비페프루녹스 및 ｌ-ｄｏｐａ를 포함하는 병용 제제 |
| CA2673336A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Xenoport, Inc. | Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs, compositions, and methods of use |
| GB0713189D0 (en) | 2007-07-06 | 2007-08-15 | Proximagen Ltd | Amino acid derivatives |
| EP2252284B1 (en) * | 2008-02-06 | 2011-05-25 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability |
| JP5757864B2 (ja) | 2008-05-20 | 2015-08-05 | ニューロジェシックス， インコーポレイテッド | 水溶性アセトアミノフェン類似体 |
| US20130253056A1 (en) | 2009-05-19 | 2013-09-26 | Neuroderm, Ltd. | Continuous Administration of Levodopa and/or Dopa Decarboxylase Inhibitors and Compositions for Same |
| PL2432454T3 (pl) | 2009-05-19 | 2017-10-31 | Neuroderm Ltd | Kompozycje do ciągłego podawania inhibitorów dopa-dekarboksylazy |
| WO2011056240A2 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use |
| WO2011109767A2 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | University Of Notre Dame Du Lac | Gelatinase inhibitors and prodrugs |
| PT2640358T (pt) | 2010-11-15 | 2018-02-23 | Neuroderm Ltd | Administração contínua de l-dopa, inibidores de dopa descarboxilase, inibidores de catecol-o-metil transferase e composições para os mesmos |
| CN103228618B (zh) | 2010-12-02 | 2016-02-17 | 小野药品工业株式会社 | 新化合物及其医药用途 |
| WO2012079072A2 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Synagile Corporation | Subcutaneously infusible levodopa prodrug compositions and methods of infusion |
| US8765189B2 (en) * | 2011-05-13 | 2014-07-01 | Howmedica Osteonic Corp. | Organophosphorous and multivalent metal compound compositions and methods |
| KR20130070371A (ko) * | 2011-12-19 | 2013-06-27 | 울산대학교 산학협력단 | 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| AU2014229127B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-04-05 | Neuroderm Ltd | Method for treatment of parkinson's disease |
| CN112521305B (zh) | 2013-03-15 | 2023-04-25 | 苏州泰飞尔医药有限公司 | 治疗帕金森疾病的新型高穿透力药物及其药物组合物 |
| RU2021103000A (ru) | 2014-10-21 | 2021-03-01 | Эббви Инк. | Пролекарства карбидопа и l-dopa и их применение для лечения болезни паркинсона |
| MA41377A (fr) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Abbvie Inc | Gel intestinal de lévodopa et de carbidona et procédés d'utilisation |
| EP4295909A3 (en) | 2016-04-20 | 2024-07-17 | AbbVie Inc. | Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use |
| US20190224153A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-07-25 | Berlirem Gmbh | L-dopa derivatives for the treatment of neurological diseases |
| WO2018154447A1 (en) | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Neuroderm Ltd | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
-
2015
- 2015-10-21 RU RU2021103000A patent/RU2021103000A/ru unknown
- 2015-10-21 TR TR2019/08296T patent/TR201908296T4/tr unknown
- 2015-10-21 TW TW110101738A patent/TWI755257B/zh active
- 2015-10-21 RS RS20190854A patent/RS58972B1/sr unknown
- 2015-10-21 KR KR1020237015051A patent/KR20230066484A/ko not_active Ceased
- 2015-10-21 UA UAA201704815A patent/UA120437C2/uk unknown
- 2015-10-21 AR ARP150103412A patent/AR102389A1/es unknown
- 2015-10-21 PT PT15791424T patent/PT3209302T/pt unknown
- 2015-10-21 HR HRP20191285TT patent/HRP20191285T1/hr unknown
- 2015-10-21 AU AU2015335941A patent/AU2015335941B2/en active Active
- 2015-10-21 DK DK15791424.3T patent/DK3209302T3/da active
- 2015-10-21 TW TW104134601A patent/TWI718999B/zh active
- 2015-10-21 ES ES15791424T patent/ES2739536T3/es active Active
- 2015-10-21 EP EP22204022.2A patent/EP4186510A1/en active Pending
- 2015-10-21 PL PL15791424T patent/PL3209302T3/pl unknown
- 2015-10-21 CN CN201580069519.8A patent/CN107206013A/zh active Pending
- 2015-10-21 LT LTEP15791424.3T patent/LT3209302T/lt unknown
- 2015-10-21 SM SM20190376T patent/SMT201900376T1/it unknown
- 2015-10-21 MX MX2017005236A patent/MX381069B/es unknown
- 2015-10-21 MX MX2021003840A patent/MX393568B/es unknown
- 2015-10-21 WO PCT/US2015/056686 patent/WO2016065019A1/en not_active Ceased
- 2015-10-21 KR KR1020177013734A patent/KR102537018B1/ko active Active
- 2015-10-21 US US14/919,418 patent/US9446059B2/en active Active
- 2015-10-21 KR KR1020247023761A patent/KR20240113982A/ko active Pending
- 2015-10-21 CN CN202010250040.7A patent/CN111494395B/zh active Active
- 2015-10-21 SI SI201530761T patent/SI3209302T1/sl unknown
- 2015-10-21 CA CA2965379A patent/CA2965379A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-21 EP EP19164151.3A patent/EP3569587A1/en not_active Withdrawn
- 2015-10-21 CN CN202010123543.8A patent/CN111362980B/zh active Active
- 2015-10-21 JP JP2017521517A patent/JP6567049B2/ja active Active
- 2015-10-21 EP EP15791424.3A patent/EP3209302B1/en active Active
- 2015-10-21 CN CN202010250046.4A patent/CN111454290B/zh active Active
- 2015-10-21 RU RU2017117413A patent/RU2743347C2/ru active
- 2015-10-21 HU HUE15791424 patent/HUE044115T2/hu unknown
- 2015-10-21 BR BR112017008198-9A patent/BR112017008198B1/pt active IP Right Grant
- 2015-10-21 SG SG11201703170RA patent/SG11201703170RA/en unknown
- 2015-10-21 MY MYPI2017701367A patent/MY189519A/en unknown
-
2016
- 2016-07-21 US US15/216,009 patent/US20160362431A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-04-19 ZA ZA2017/02760A patent/ZA201702760B/en unknown
- 2017-04-20 IL IL251829A patent/IL251829B/en active IP Right Grant
- 2017-04-20 SA SA521421115A patent/SA521421115B1/ar unknown
- 2017-04-21 PH PH12017500746A patent/PH12017500746B1/en unknown
- 2017-09-26 US US15/715,245 patent/US10174061B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-05 US US16/210,996 patent/US10730895B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-19 CY CY20191100771T patent/CY1121826T1/el unknown
- 2019-07-30 JP JP2019139442A patent/JP6750076B2/ja active Active
- 2019-08-23 IL IL268885A patent/IL268885B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-04 US US16/866,400 patent/US11091507B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2020-08-04 IL IL276493A patent/IL276493A/en unknown
- 2020-08-11 JP JP2020135560A patent/JP6932227B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-04 AU AU2021201414A patent/AU2021201414B2/en active Active
- 2021-07-16 US US17/378,321 patent/US20220153765A1/en not_active Abandoned
- 2021-08-16 JP JP2021132161A patent/JP2021183628A/ja active Pending
-
2022
- 2022-10-24 US US17/971,836 patent/US20230106081A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-02-20 HU HUS2300009C patent/HUS2300009I1/hu unknown
- 2023-03-07 CY CY2023010C patent/CY2023010I1/el unknown
- 2023-03-20 NO NO2023013C patent/NO2023013I1/no unknown
- 2023-03-24 NL NL301224C patent/NL301224I2/nl unknown
- 2023-03-31 FI FIC20230014C patent/FIC20230014I1/fi unknown
- 2023-04-03 LU LU00304C patent/LUC00304I2/fr unknown
- 2023-06-08 LT LTPA2023519C patent/LTC3209302I2/lt unknown
- 2023-08-04 AU AU2023210650A patent/AU2023210650A1/en not_active Abandoned
- 2023-09-29 FR FR23C1035C patent/FR23C1035I2/fr active Active
- 2023-10-06 JP JP2023174083A patent/JP7688087B2/ja active Active
-
2025
- 2025-05-21 JP JP2025084629A patent/JP2025118978A/ja active Pending
- 2025-09-25 AU AU2025238004A patent/AU2025238004A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7688087B2 (ja) | カルビドパおよびｌ－ドーパプロドラッグならびにそれらの使用方法 | |
| US20240024338A1 (en) | Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use | |
| HK40092679A (en) | Intermediates and process for preparing l-dopa diphosphate | |
| HK40034110B (en) | Carbidopa and l-dopa prodrugs and their use to treat parkinson's disease | |
| HK40017405A (en) | Intermediates and process for preparing l-dopa diphosphate | |
| HK40034110A (en) | Carbidopa and l-dopa prodrugs and their use to treat parkinson's disease | |
| HK1240507A1 (en) | Carbidopa and l-dopa prodrugs and their use to treat parkinson's disease | |
| HK1240507B (en) | Carbidopa and l-dopa prodrugs and their use to treat parkinson's disease |