Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS58991B1 - Prolekovi nmda antagonista - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS58991B1 - Prolekovi nmda antagonista - Google Patents

Prolekovi nmda antagonista

Info

Publication number
RS58991B1
RS58991B1 RS20190821A RSP20190821A RS58991B1 RS 58991 B1 RS58991 B1 RS 58991B1 RS 20190821 A RS20190821 A RS 20190821A RS P20190821 A RSP20190821 A RS P20190821A RS 58991 B1 RS58991 B1 RS 58991B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
pyridin
ethanamine
mmol
pyrrolidine
Prior art date
Application number
RS20190821A
Other languages
English (en)
Inventor
Gunnar Nordvall
Katharina Högdin
Per Jonas Malmborg
Annika Kers
Dirk Weigelt
Peter Bernstein
Michael Quirk
Michael Balestra
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS58991B1 publication Critical patent/RS58991B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak je usmeren na prolekove NMDA antagonista, (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina, i ovde je stavljena na uvid javnosti njihova primena u lečenju depresije i depresivnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja (major depressive disorder -MDD), i takođe za lečenje bola (kao što je neuropatski bol). Prolekovi (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina se mogu takođe primeniti za lečenje Rett-ovog sindroma, suicidne ideacije, bipolarnog poremećaja (uključujući bipolarnu depresiju), opsesivno kompulzivnog poremećaja, trovanja gasom sarinom, i status epileptikusa. Dalje stavljene ovde na uvid javnosti su farmaceutske kompozicije koje sadrže prolekove i procesi za njihovo pripremanje.
[0002] Bol u jednom obliku ili drugom je sveprisutan deo ljudskog života. Bol usled povrede i post-hirurški bol je često privremen, ali može biti ozbiljan, i može da traje. Neuropatski bol kao što je diabetička neuropatija i post-herpetična neuralgija ozbiljno utiču na pogođene. Svake godine, desetine miliona ljudi širom sveta, uključujući pacijente na kraju njihovih života, pate od bola bez adekvatnog lečenja.
[0003] Depresija utiče na oko 120 miliona ljudi širom sveta. Simptomi depresije uključuju, ali nisu ograničeni na, depresivno raspoloženje, gubitak interesa ili zadovoljstva, osećaje krivice ili niskog samopouzdanja, poremećen san ili apetit, nizak nivo energije, i lošu koncetraciju, ili bilo koju njihovu kombinaciju. Ovi problemi mogu biti hronični ili se ponavljati i mogu voditi ka značajnom pogoršanju sposobnosti pojedinca da vodi računa o svojim svakodnevnim odgovornostima. Depresija je vodeći uzrok invalidnosti mereno pomoću godina proživljenih sa invaliditetom (Years Lived with a Disability - YLDs) i četvrti vodeći faktor koji doprinosi globalnom opterećenju od bolesti mereno pomoću godina života prilagođenih invaliditetu (Disability Adjusted Life Years - DALYs; tj., zbir godina mogućeg života koje su izgubljene usled prerane smrtnosti i gubitak godina produktivnog života usled invalidnosti) u 2000. Do 2020. godine, predviđa se da će depresija dostići drugo mesto na listi za DALYs računato za sve uzraste, i kod muškaraca i kod žena. Danas, depresija je već drugi uzrok za DALYs u starosnoj kategoriji 15-44 godina za oba pola zajedno.
[0004] (S)-1-Fenil-2-(piridin-2-il)etanamin dihidrohlorid je stavljen na uvid javnosti za lečenje MDD putem intravenskog infuzionog lečenja (Gerard Sanacora et al, obaveštenje predstavljeno 6. decembra 2012. na 51. godišnjem sastanku Američkog koledža za neuropsihofarmakologiju u Holivudu, Florida, SAD. Druga povezana obelodanjivanja uključuju WO1993/020052, WO2000/056324, i WO2000/63175. Radi pogodnosti bilo bi korisno da se ovaj lek može administrirati kao oralni dozni oblik. Međutim, briga u vezi ovakvog oralnog doznog oblika (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin dihidrohlorida bi bila ta da ga je moguće pogrešno primeniti intravenski, na primer, drobljenje tablete oralnog doznog oblika (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin dihidrohlorida praćeno odmah injekcijom dobijenog zdrobljenog oralnog doznog oblika (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin dihidrohlorida. Predviđeno je da se prolekovi (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina razlože u ljudskom telu da bi se obezbedio (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin, tako da, kada se prolekovi (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina administriraju oralno, oni će se razložiti da bi oslobodili terapijski efikasnu dozu (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina. Ali ako se prolek predmetnog pronalaska administrira intravenski predviđa se da će prolek osloboditi (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin da se dobije niža Cmax, pri sporijoj brzini, nego da je odgovarajuća doza (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina administrirana intravenski. Predviđa se da će primena prolekova (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina poboljšati klinički bezbednosni profil (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina (na primer pod uslovima predoziranja ili, zloupotrebe leka (npr. drobljenje pilule)). Stoga, ukratko, stavljanje (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina direktno u oralnu formulaciju bi moglo dovesti do zloupotreba. Jedinjenja predmetnog pronalaska metabolišu in vivo da bi dala (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin, ali pri sporijoj brzini nego što je brzina kada se (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin administrira intravenski, i prema tome neće podsticati moguću zloupotrebu (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina.
Opis slika
[0005] Slika 1a i 1b ilustruje konverziju proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina (Primer 5) u (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin tokom inkubacionog perioda u humanoj intestinalnoj tečnosti. Naročito, slika 1a ilustruje koncentraciju proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina (Primer 5) (početne koncentracije 30, 100, 300 i 600 µM), kako se transformiše u (S)-1-fenil-2(piridin-2-il)etanamin, tokom inkubacionog perioda u humanoj intestinalnoj tečnosti. Slika 1b ilustruje koncentraciju (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina, kako se konvertuje iz proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina (Primer 5, početne koncentracije od 30, 100, 300 i 600 µM), tokom inkubacionog perioda u humanoj intestinalnoj tečnosti.
Rezime pronalaska
[0006] Obim pronalaska je definisan u patentnim zahtevima. Stoga, pronalazak za koji se traži zaštita se odnosi na jedinjenje sa formulom (I):
gde R1 je:
gde AA je peptidnom vezom-vezana prirodna aminokiselina,
ili farmaceutski prihvatljivu njegovu so.
[0007] Dalje stavljeno ovde na uvid javnosti je jedinjenje sa formulom (I):
gde R1 je C1-6alkilC(O)O(C1-6alkoksi),
ili farmaceutski prihvatljiva njegova so.
[0008] Alkil je ravan ili razgranat lanac i sadrži 1-6, na primer 1-4, atoma ugljenika. Alkil je, na primer, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil ili terc-butil.
[0009] Alkoksi je ravan ili razgranat lanac i sadrži 1-6, na primer 1-4, atoma ugljenika. Alkoksi je, na primer, metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, sek-butoksi, izo-butoksi ili terc-butoksi.
Detaljni opis pronalaska
[0010] Stavljeno ovde na uvid javnosti je jedinjenje sa formulom (I) gde R1 je C1-
6alkilC(O)O(C1-6alkoksi), na primer to je C1-4alkilC(O)O(C1-4alkoksi). Primeri uključuju: (CH3)2CHC(O)OCH2O, (CH3)2CHC(O)OCH(CH(CH3)2)O, CH3C(O)OCH(CH3)O ili (CH3)2CHC(O)OCH(CH3)O.
[0011] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) gde R1 je
i AA je peptidnom vezom-vezana prirodna aminokiselina.
[0012] U drugom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) gde R1 je
(tako da hiralni centar * ima S apsolutnu konfiguraciju).
[0013] U daljem aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) gde AA je, na primer, glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, treonin, cistein, cistin, metionin, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, asparagin, glutamin, lizin, hidroksilizin, arginin, histidin, fenilalanin, tirozin, triptofan, prolin ili hidroksiprolin. U još daljem aspektu AA je odabrano iz grupe koja se sastoji od tirozina, triptofana, fenilalanina, leucina, arginina, histidina, lizina i valina. U drugom aspektu AA je odabrano iz grupe koja se sastoji od tirozina, arginina, histidina, lizina i valina. U još daljem aspektu AA je valin.
[0014] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so je, na primer, kisela adiciona so kao što je hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartrat, laktat, citrat, piruvat, sukcinat, oksalat, metansulfonat, p-toluensulfonat, bisulfat, benzensulfonat, etansulfonat, malonat, ksinafoat, askorbat, oleat, nikotinat, saharinat, adipat, format, glikolat, L-laktat, D-laktat, aspartat, malat, L-tartrat, D-tartrat, stearat, 2-furoat, 3-furoat, napadisilat (naftalen-1,5-disulfonat ili naftalen-1-(sulfonska kiselina)-5-sulfonat), edisilat (etan-1,2-disulfonat ili etan-1-(sulfonska kiselina)-2-sulfonat), izetionat (2-hidroksietilsulfonat), 2-mesitilensulfonat, 2-naftalensulfonat, D-mandelat, L-mandelat, 2,5-dihlorobenzensulfonat, cinamat ili benzoat.
[0015] Stavljeno ovde na uvid javnosti je jedinjenje sa formulom (I) koje je:
(S)-(1-Fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)metil izobutirat;
2-Metil-1-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)propil izobutirat;
2-Metil-1-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)propil izobutirat diastereomer 1; 2-Metil-1-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)propil izobutirat diastereomer 2; 1-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)etil acetat;
1-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)etil acetat diastereomer 1;
1-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)etil acetat diastereomer 2;
1-((S)-1-Fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)etilizobutirat;
1-((S)-1-Fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)etilizobutirat diastereomer 1; ili
1-((S)-1-Fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)etilizobutirat diastereomer 2,
ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodnih.
[0016] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
(S)-1-((S)-2-Amino-3-metilbutanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamida;
(S)-1-((S)-2,6-Diaminoheksanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamida;
(S)-1-((S)-2-Amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamida;
2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-Amino-3-(4-hidroksifenil)propanoil)pirolidin-2-karboksamido)-2-feniletil)piridina;
2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)propanoil)pirolidin-2-karboksamido)-2-feniletil)piridina;
(S)-1-((S)-2-Amino-3-fenilpropanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamida; i
(S)-1-((S)-2-Amino-4-metilpentanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamida,
ili farmaceutski prihvatljivu so bilo kog od prethodnih.
[0017] Jedinjenja pronalaska i daljeg obelodanjivanja mogu biti pripremljena pomoću metoda adaptiranja koje su opisane u oblasti ili pomoću metoda adaptiranja koje su opisane u Primerima. Jedinjenje (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin) se može pripremiti, na primer, pomoću procesne metodologije u EP-0633879 i sadržaj tog dokumenta je uključen kao referenca.
[0018] Jedinjenja predmetnog pronalaska gde R1 je
mogu se sintetisati primenom hemijskog procesa koji se odvija preko 2-((S)-2-fenil-2-((S)-pirolid-2-inkarboksamido)etil)piridin intermedijera.
[0019] Stoga, dalje stavljeno ovde na uvid javnosti je jedinjenje 2-((S)-2-fenil-2-((S)-pirolid-2-inkarboksamido)etil)piridin:
ili njegova so, gde navedena so je, na primer, hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat, acetat, metansulfonat, p-toluensulfonat, format ili benzoat so.
[0020] Dalje stavljeno ovde na uvid javnosti je intermedijerno jedinjenje 2-((S)-2-fenil-2-((S)-pirolidin-2-ijumkarboksamido)etil)piridinijum hlorid
[0021] Jedinjenje sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljiva njegova so, mogu biti primenjeni u lečenju depresije (kao što je veliki depresivni poremećaj, na primer lečenje rezistentnog velikog depresivnog poremećaja).
[0022] Jedinjenje sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljiva njegova so, mogu biti primenjeni u lečenju bola (kao što je neuropatski bol, hronični bol, fantomski bol udova, nociceptivni bol, psihogeni bol, incidentni bol ili probadajući bol).
[0023] Jedinjenje sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljiva njegova so, mogu biti primenjeni u lečenju Rett-ovog sindroma, suicidne ideacije, bipolarnog poremećaja, opsesivno kompulzivnog poremećaja, trovanja gasom sarinom, ili status epileptikusa.
[0024] Tako, stavljeno ovde na uvid javnosti je jedinjenje sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva njegova so kao što je ovde definisano za primenu u terapiji. Prema tome, termin "prolek" kao što je ovde primenjeno može se odnositi na jedinjenje sa formulom (I) u obliku soli ili u obliku slobodne baze.
[0025] Dalje stavljena ovde na uvid javnosti je primena jedinjenja sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive njegove soli kao što je ovde definisano u izradi leka za primenu u terapiji.
[0026] Dalje stavljena ovde na uvid javnosti je metoda administriranja (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina pacijentu, navedena metoda koja obuhvata administriranje jedinjenja sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljive njegove soli, pacijentu gde se navedeno jedinjenje sa formulom (I) metaboliše u navedenom pacijentu da se proizvede (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin.
[0027] U kontekstu predmetne specifikacije, termin "terapija" takođe uključuje "profilaksu" ukoliko ne postoje specifične indikacije za suprotno. Termine "terapijski" i "terapijsko" treba tumačiti shodno tome.
[0028] Očekuje se da profilaksa bude posebno relevantna za tretiranje osoba koje su imale raniju epizodu, ili se na drugi način smatra da su u povećanom riziku od, bolesti ili stanja o kome se govori. Lica u riziku od razvijanja posebne bolesti ili stanja generalno uključuju ona koja imaju porodičnu istoriju bolesti ili stanja, ili ona koja su identifikovana pomoću genetskog testiranja ili snimanja kao posebno podložna za razvijanje bolesti ili stanja.
[0029] Dalje stavljena ovde na uvid javnosti je metoda lečenja depresije koja obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za njom terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive njegove soli kao što je ovde definisano.
[0030] Dalje stavljena ovde na uvid javnosti je metoda lečenja MDD koja obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za njom terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive njegove soli kao što je ovde definisano.
[0031] Dalje stavljena ovde na uvid javnosti je metoda lečenja bola koja obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za njom terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive njegove soli kao što je ovde definisano.
[0032] Dalje stavljena ovde na uvid javnosti je metoda lečenja neuropatskog bola, hroničnog bola, fantomskog bola udova, nociceptivnog bola, psihogenog bola, incidentnog bola ili probadajućeg bola koja obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za njom terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive njegove soli kao što je ovde definisano.
[0033] Dalje stavljena ovde na uvid javnosti je primena jedinjenja sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive njegove soli za lečenje depresije.
[0034] Dalje stavljena ovde na uvid javnosti je primena jedinjenja sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive njegove soli za lečenje bola.
[0035] Za iznad pomenute terapijske primene administrirana doza će, naravno, varirati sa jedinjenjem koje je primenjeno, putem administracije, željenim tretmanom i naznačenim poremećajem. Na primer, dnevna doza jedinjenja pronalaska, ukoliko se inhalira, može biti u opsegu od 0.05 mikrograma po kilogramu telesne mase (µg/kg) do 100 mikrograma po kilogramu telesne mase (µg/kg). Alternativno, ako se jedinjenje administrira oralno, tada dnevna doza jedinjenja pronalaska može biti u opsegu od 0.01 mikrograma po kilogramu telesne mase (µg/kg) do 100 miligrama po kilogramu telesne mase (mg/kg).
[0036] Jedinjenja sa formulom (I) i farmaceutski prihvatljive njihove soli mogu biti primenjeni samostalno ali će generalno biti administrirani u obliku farmaceutske kompozicije u kojoj formula (I) jedinjenje/so (aktivni sastojak) je u vezi sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razblaživačem ili nosačem. Konvencionalne procedure za odabir i pripremu pogodnih farmaceutskih formulacija su opisane u, na primer, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
[0037] Zavisno od načina administracije, farmaceutska kompozicija će poželjno sadržati od 0.05 do 99 %m (procenta po masi), poželjnije od 0.05 do 80 %m, još poželjnije od 0.10 do 70 %m, i čak poželjnije od 0.10 do 50 %m, aktivnog sastojka, pri čemu su svi procenti po masi zasnovani na ukupnoj kompoziciji. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 0.5 %m aktivnog sastojka. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 20 %m aktivnog sastojka.
[0038] Dalje stavljena ovde na uvid javnosti je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljivu njegovu so kao što je ovde definisano, u vezi sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razblaživačem ili nosačem.
[0039] Dalje stavljen ovde na uvid javnosti je proces za pripremu farmaceutske kompozicije pronalaska koji obuhvata mešanje jedinjenje sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive njihove soli kao što je ovde definisano sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razblaživačem ili nosačem.
[0040] Za oralnu administraciju jedinjenje pronalaska može biti pomešano sa pomoćnim sredstvom ili nosačem, na primer, laktozom, saharozom, sorbitolom, manitolom; skrobom, na primer, krompirovim skrobom, kukuruznim skrobom ili amilopektinom; celuloznim derivatom; vezivnim sredstvom, na primer, želatinom ili polivinilpirolidonom; i/ili lubrikantom, na primer, magnezijum stearatom, kalcijum stearatom, polietilen glikolom, voskom, parafinom, i slično, i potom komprimovano u tablete. Ukoliko su potrebne obložene tablete, jezgra, pripremljena kao što je iznad opisano, mogu biti obložena koncentrovanim šećernim rastvorom koji može sadržati, na primer, arapsku gumu, želatin, talk i titanijum dioksid. Alternativno, tableta može biti obložena pogodnim polimerom rastvorenim u lako isparljivom organskom rastvaraču.
[0041] Za pripremu mekih želatinoznih kapsula, jedinjenje pronalaska može biti pomešano sa, na primer, biljnim uljem ili polietilen glikolom. Tvrde želatinske kapsule mogu da sadrže granule jedinjenja primenom bilo kog od iznad pomenutih ekscipijenasa za tablete. Takođe tečne ili polučvrste formulacije jedinjenja pronalaska mogu biti napunjene u tvrde želatinozne kapsule.
[0042] Jedinjenja pronalaska mogu se takođe administrirati u sprezi sa drugim jedinjenjima primenjenim za lečenje iznad pomenutih stanja.
[0043] Sledeći primeri ilustruju predmetni pronalazak. U primerima određene tehnike su primenjene i one su sada opisane.
[0044] Tečna hromatografija pod visokim pritiskom (High pressure liquid chromatography -HPLC) se izvodi na reverzno faznoj (reversed phase - RP) koloni. Linearni gradijent je primenjen korišćenjem na primer mobilne faze A (0.1% mravlja kiselina u MilliQ H2O ili 0.1% NH3 u MilliQ H2O ili 10 mM NH4OAc i 5% CH3CN u MilliQ H2O, ili 0.05% trifluorna kiselina u MilliQ H2O, ili NH4HCO3 u MilliQ H2O (10mM)) i B (CH3OH ili CH3CN). Maseno spektrometrijske (MS) analize se izvode u pozitivnom i/ili negativnom jonskom režimu primenom elektrosprej jonizacije (ESI+/-), foto jonizacije pod atmosferskim pritiskom (atmospheric pressure photo ionization - APPI+/-) i/ili hemijske jonizacije pod atmosferskim pritiskom (atmospheric pressure chemical ionization - APCI+/-).
[0045] Gasna hromatografija (GC) se izvodi na GC koji je opremljen sa masenim spektrometrom (MS) ili plamenim jonizacionim detektorom (flame ionization detector - FID). MS izvor jona je ili elektronski udar (electron impact - EI), ili hemijska jonizacija (chemical ionization - CI, gas reaktant: metan). Za razdvajanje je primenjena kapilarna kolona, na primer DB-5MS (J&W Scientific). Linearni temperaturni gradijent je primenjen.
[0046] Superkritična fluidna hromatografija (SFC) se izvodi na koloni sa ravnom fazom. Izokratski protok je primenjen korišćenjem mobilne faze A (CO2) i na primer mobilne faze B (MeOH, EtOH ili IPA).
[0047] Alternativno, tečna hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC) se izvodi na koloni sa ravnom fazom. Linearni gradijent ili izokratski protok je primenjen korišćenjem na primer mobilne faze A (heptan) i B (EtOH ili IPA).
[0048] NMR spektri su snimljeni na 300 MHz (ili višem polju) na NMR spektrometru sa probom odgovarajuće konfiguracije. Spektri su snimljeni pri ambijentalnoj temperaturi ukoliko nije drugačije navedeno. Hemijski pomaci su dati u ppm ispod i iznad polja od TMS (0.00 ppm). Sledeći referentni signali su primenjeni: TMS δ 0.00, ili rezidualni signal rastvarača od DMSO-d6 δ 2.49, CD3OD δ 3.30, acetona-d62.04, CDCl3 δ 7.25, ili D2O δ 4.79 (ako nije drugačije naznačeno). Rezonantne raznovrsnosti su označene s, d, t, q, m, br i app za singlet, dublet, triplet, kvartet, multiplet, širok i jasan, redom.
Lista skraćenica
DBU 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
DCM Dihlorometan
DEA Dietil amin
DIPEA Diizopropiletil amin
DMF Dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
EtOAc Etil acetat
HATU 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)--1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijum
IPA izo-propanol
MTBE Metil terc-butil etar
st sobna temperatura, ili ambijentalna temperatura, pibližno 20-25 °C
sat zasićen
T3P Anhidrid propan fosfonske kiseline
Referentni primer 1
(S)-(1-Fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)metil izobutirat
[0050]
Korak A
[0051] Hlorometil izobutirat
[0052] Izobuternoj kiselini (0.600 mL, 6.47 mmol) u DCM-u (6 mL) je dodat natrijum bikarbonat (2092 mg, 24.91 mmol), tetrabutil amonijum hidrogen sulfat (220 mg, 0.65 mmol) i voda (6 mL). Uz brzo mešanje, hlorometil sulfohloridat (0.767 mL, 7.44 mmol) je dodat pri st i reakciona smeša je zatim mešana pri st tokom noći. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DCM (10 mL), oprana sa vodom (2 x 10 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije hlorometil izobutirat (746 mg, 84 %), koji je primenjen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (m, 6 H), 2.62 (m, 1 H), 5.72 (s, 2 H).
Korak B
(S)-(1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)metil izobutirat
[0053]
[0054] Cezijum karbonat (1543 mg, 4.74 mmol) i tetrabutilamonijum jodid (1749 mg, 4.74 mmol) su dodati u (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin (313 mg, 1.58 mmol) u anhidrovanom DMF-u (8 mL) pri st. Ugljen dioksid gas je u mehurićima uveden u reakcionu smešu tokom 30 min, praćeno dodatkom hlorometil izobutirata (647 mg, 4.74 mmol) u DMF-u (2 mL). Reakciona smeša je mešana pri st sa kontinuiranim uvođenjem CO2gasa u mehurićima tokom noći i nastavljeno je mešanje tokom vikenda bez daljeg dodavanja CO2gasa. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om (3x), kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom (2x), slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani. Prečišćavanje je obavljeno kolonskom hromatografijom primenom gradijenta EtOAc u heptanu (0-60%) da se dobije jedinjenje iz naslova (239 mg, 44.2 %).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (m, 6 H), 2.46 (m, 1 H, delimično zaklonjen u DMSO-d6), 3.09 (m, 2 H), 5.04 (m, 1 H), 5.52 (m, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 3 H), 7.27 - 7.34 (m, 4 H), 7.65 (td, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.49 (m, 1 H).
Referentni primer 2
2-Metil-1-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)propil izobutirat
[0055] Postoje dva različita diastereomera Referentnog primera 2 usled dve moguće konfiguracije na atomu ugljenika identifikovanom sa *. Ovi su naznačeni kao Diastereomer 1 referentnog primera 2 i Diastereomer 2 referentnog primera 2. Njihove apsolutne konfiguracije nisu određene.
Korak A
2-metil-1 -((4-(metilsulfonil)fenoksi)karboniloksi)propil izobutirat.
[0056]
(i) 4-(Metilmerkapto)fenol (8.46 g, 57.30 mmol) je uzet u DCM (60 mL) i zatim je reakciona boca je ohlađena na 0 °C, praćeno dodatkom 1-hloro-2-metilpropil karbonohloridata (4.27 mL, 28.65 mmol). Rastvor 4-metilmorfolina (7.87 mL, 71.63 mmol) u DCM-u (40 mL) je dodavan u kapima, tokom 50 min na 0 °C i dobijena smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 5 minuta, i konačno mešana na st tokom 150 minuta. Reakciona smeša je oprana sa vodom (2x), osušena preko Na2SO4, filtrirana i uparena da se dobije 1-hloro-2-metilpropil 4-(metiltio)fenil karbonat (13.84 g), koji je primenjen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
(ii) Smeša 1-hloro-2-metilpropil 4-(metiltio)fenil karbonata (3.50 g, 12.74 mmol), srebro(I) oksida (2.95 g, 12.74 mmol) i izobuterne kiseline (13.00 mL, 140.12 mmol) pod atmosferom argona je zagrevana na 95 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na st i mešana na st preko noći, potom razblažena sa MTBE, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i oprana sa još MTBE. Kombinovani filtrati su oprani sa vodom (4x25 mL), zas. vod. natrijum bikarbonatom (2x25 mL), osušeni (Na2SO4), i upareni da se dobije 3.56 g 2-metil-1-((4-(metiltio)fenoksi)karboniloksi)propil izobutirata, koji je primenjen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
(iii) 2-Metil-1-((4-(metiltio)fenoksi)karboniloksi)propil izobutirat (3.56 g, 10.91 mmol) je preuzet u smešu acetona (30 mL) i vode (7.50 mL), praćeno dodatkom oksona (13.41 g, 21.81 mmol) u porcijama tokom 5 min, potom mešan na st tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je opran sa MTBE (2x50 mL), zapremina je smanjena na 50 mL (uklanjanje acetona destilacijom) i potom je dobijena smeša razdvojena između MTBE i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE i kombinovane organske materije su osušene preko Na2SO4, filtrirane i uparene da se dobije 1.89 g jedinjenja iz naslova, koje je primenjeno u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
[0057] Korak B:
2-Metil-1-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)propil izobutirat
[0058]
[0059] U promešanu smešu (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina (0.215 g, 1.08 mmol) i natrijum bikarbonata (0.182 g, 2.17 mmol) u acetonitrilu (3 mL) je dodat 2-metil-1-((4-(metilsulfonil)fenoksi)karboniloksi)propil izobutirata (0.389 g, 1.08 mmol) u acetonitrilu (2 mL) i reakcija je mešana pri st tokom 2 sata. Razdvojen između EtOAc i zas vod NaHCO3, organski sloj je opran sa zas vod NaHCO3, osušen (Na2SO4) i uparen da se dobije 413 mg materijala, koji je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom gradijenta EtOAc u heptanu (0-50%) da se dobije 235 mg kao smeša dva diastereomera 2-metil-1-(S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)propilizobutirata.
[0060] Analize i razdvajanje diastereomera su obavljeni na Chiralpak AD-H, 4.6*250 mm; 5 µm, primenom 10% MeOH/90% CO2pri protoku od 3 mL/min i Chiralpak AD-H, 20*250 mm; 5 µm, primenom 10% MeOH/90% CO2pri protoku od 50 mL/min, redom.
Referentni primer 2, diastereomer 1
[0061] 105 mg diastereomera 1 je dobijeno hiralnim razdvajanjem kao diastereomer koji se prvi eluira sa 99% optičke čistoće. Smeša rotamera:
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 - 1.07 (m), 1.86 (m), 2.39 (m), 2.98 - 3.21 (m), 5.01 (m), 6.31 (m), 7.10 - 7.26 (m), 7.26 - 7.37 (m), 7.56 - 7.73 (m), 8.10 (d), 8.43 - 8.55 (m). Ukupan broj protona u spektru: 28.
Odnos rotamera glavni/sporedni: 1/0.15.
MS (ES+APCI+) m/z 385 (M+H)<+>
Referentni primer 2, diastereomer 2
[0062] 104 mg diastereomera 2 je dobijeno kao diastereomer koji drugi eluira. Smeša rotamera:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48 - 0.69 (m), 0.75 - 0.87 (m), 0.87 - 1.07 (m), 1.73 (m), 1.85 (m), 2.40 (m), 2.98 (m), 3.03 - 3.18 (m), 4.97 (m), 6.22 - 6.38 (m), 7.13 - 7.26 (m), 7.26 - 7.37 (m), 7.65 (m), 7.78 (d), 8.06 (d), 8.48 (m). Ukupan broj protona u spektru: 28. Odnos rotamera glavni/sporedni: 1/0.17.
MS (ES+APCI+) m/z 385 (M+H)<+>.
Optička čistoća = 99%
Referentni primer 3
1-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)etil acetat
[0063] Postoje dva diastereomera Referentnog primera 3 usled dve moguće konfiguracije na atomu ugljenika identifikovanom sa *. Ovi su naznačeni kao Diastereomer 1 Referentnog primera 3 i Diastereomer 2 Referentnog primera 3. Njihove apsolutne konfiguracije nisu određene.
[0064] Korak A:
1-((4-(metilsulfonil)fenoksi)karboniloksi)etil acetat
[0065]
(i) Smeša 1-hloroetil 4-(metiltio)fenil karbonata (4.6 g, 18.65 mmol), srebro(I) oksida (4.32 g, 18.65 mmol) i sirćetne kiseline (11.75 mL, 205.1 mmol) pod atmosferom argona je zagrevana na 95 °C tokom 2h. Reakciona smeša je ohlađena na st i razblažena sa MTBE, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, i oprana sa još MTBE. Kombinovani filtrati su oprani sa vodom (4 x 25 mL), zas. vod. natrijum bikarbonatom (2 x 25 mL), osušeni (Na2SO4), i upareni da se dobije 1.79 g 1-((4-(metiltio)fenoksi)karboniloksi)etil acetata koji je primenjen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
(ii) 1-((4-(Metiltio)fenoksi)karboniloksi)etil acetat (1.79 g, 6.62 mmol) je uzet u smešu acetona (16 mL) i vode (4.00 mL). Okson (8.14 g, 13.24 mmol) je dodavan u porcijama tokom 5 min, potom je mešano na st tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je opran sa MTBE (2x50 mL), zapremina je smanjena na oko 50 mL (uklanjanje acetona destilacijom). Proizvod je razdvojen između MTBE i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE i kombinovane organske materije su osušene (Na2SO4), filtrirane i uparene da se dobije 832 mg jedinjenja iz naslova i primenjene u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B:
1-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)etil acetat
[0066]
[0067] U promešanu smešu (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina (198 mg, 1 mmol) i natrijum bikarbonata (168 mg, 2.00 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je dodat 1-((4-(metilsulfonil)fenoksi)karboniloksi)etil acetat (302 mg, 1.00 mmol) u acetonitrilu (1 mL) i reakcija je mešana pri st tokom 4 sata. Reakciona smeša je zatim razdvojena između EtOAc i zas vod NaHCO3, organski sloj je opran sa zas vod NaHCO3, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i uparen. Ova smeša je prethodno prečišćena kolonskom hromatografijom primenom gradijenta EtOAc u heptanu (0-50%) da se dobije 160 mg jedinjenja iz naslova kao smeša njegova dva diastereomera.
[0068] Analiza i razdvajanje diastereomera je obavljeno na Phenomenex LuxC4, 4.6*250 mm; 5 µm, primenom 30% MeOH+DEA/70% CO2pri protoku od 3 mL/min i Phenomenex LuxC4, 20*250 mm; 5 µm, primenom 25% MeOH+DEA/75% CO2pri protoku od 50 mL/min, redom. Referentni primer 3, diastereomer 1
29 mg diastereomera 1 je dobijeno hiralnim razdvajanjem kao diastereomer koji prvi eluira u 99 % optičke čistoće.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, 3H), 1.92 (s, 3 H), 3.00 - 3.16 (m, 2 H), 5.00 (td, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H), 7.30 (d, 4 H), 7.65 (t, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H). Signali u spektru su bili prošireni i cepanje DMSO-signala se nije moglo videti.
<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 19.6, 20.7, 44.6, 54.9, 88.7, 121.6, 123.8, 126.4, 126.9, 128.3, 136.2, 143.0, 149.0, 153.2, 158.0, 168.6 ppm. MS (ES+) m/z 328 (M+H)<+>. Referentni primer 3, diastereomer 2
39 mg diastereomera 2 je dobijeno kao diastereomer koji drugi eluira.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (d, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 3.01 - 3.18 (m, 2 H), 5.00 (td, 1 H), 6.53 (q, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 3 H), 7.29 (d, 4 H), 7.65 (t, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H). Signali u spektru su bili prošireni i cepanje DMSO-signal se nije moglo videti.
<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 19.6, 20.7, 44.4, 54.9, 88.6, 121.6, 123.7, 126.4, 126.9, 128.3, 136.2, 143.0, 149.0, 153.1, 158.0, 168.5. MS (ES+) m/z 329 (M+H)<+>.
[0069] Optička čistoća 98 %.
Referentni primer 4
1-((S)-1-Fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)etil izobutirat
[0070] Postoje dva različita diastereomera Referentnog primera 4 usled dve moguće konfiguracije na ugljenikovom atomu identifikovanom sa *. Ovi su naznačeni kao Diastereomer 1 Referentnog primera 4 i Diastereomer 2 Referentnog primera 4. Njihove apsolutne konfiguracije nisu određene.
Korak A:
1-((4-(metilsulfonil)fenoksi)karboniloksi)etil izobutirat
[0071]
(i) 4-(Metilmerkapto)fenol (4.91 g, 35.00 mmol) je preuzet u DCM (100 mL) i ohlađen na 0 °C. 1-Hloroetil hloroformat (1.888 mL, 17.50 mmol) je dodat. Rastvor 4-metilmorfolina (4.81 mL, 43.74 mmol) u DCM-u (20 mL) je dodavan u kapima tokom 10 min na 0 °C i dobijena smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana pri st tokom 180 min, potom razblažena sa DCM, oprana sa vodom (2x), osušena preko Na2SO4, filtrirana i uparena da se dobije 1-hloroetil 4-(metiltio)fenil karbonat (6.94 g), koji je primenjen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
(ii) Smeša 1-hloroetil 4-(metiltio)fenil karbonata (2.3 g, 9.32 mmol), srebro(I) oksida (2.160 g, 9.32 mmol) i izobuterne kiseline (9.51 ml, 102.55 mmol) pod atmosferom argona je zagrevana do 95°C tokom 2h. Reakciona smeša je ohlađena na st i razblažena sa MTBE, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, oprana sa još MTBE. Kombinovani filtrati su oprani sa vodom (4x25 mL), zas. vod. natrijum bikarbonatom (2x25 mL), osušeni (Na2SO4), i upareni da se dobije 1.16 g proizvoda, koji je primenjen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
(iii) 1-((4-(Metiltio)fenoksi)karboniloksi)etil izobutirat (1.16 g, 3.89 mmol) je uzet u smešu acetona (12 mL) i vode (3.00 mL). Okson (4.78 g, 7.78 mmol) je dodat u porcijama tokom 5 min, potom je mešano na st tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je opran sa MTBE (2x50 mL), zapremina je smanjena na približno 50 mL uklanjanjem acetona destilacijom, potom razdvojen između MTBE i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE i kombinovane organske materije su osušene preko Na2SO4, filtrirane i uparene da se dobije 531 mg jedinjenja iz naslova, koje je primenjeno u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
Korak B
1-((S)-1-Fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoiloksi)etil izobutirat
[0072]
[0073] U promešanu smešu (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina (0.300 g, 1.51 mmol) i natrijum bikarbonata (0.254 g, 3.03 mmol) u acetonitrilu (6 mL) je dodat 1-((4-(metilsulfonil)fenoksi)karboniloksi)etil izobutirat (0.500 g, 1.51 mmol) u acetonitrilu (2 mL) i reakcija je mešana tokom noći. Smeša je razdvojena između EtOAc i zas vod NaHCO3, organski sloj je opran sa zas vod NaHCO3, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i uparena da se dobije 0.70 g., koje je prečišćeno kolonskom hromatografijom primenom gradijenta EtOAc u heptanu (0-50%) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.309 g, 57.2 %) kao smeša dva diastereomera.
[0074] Analiza i razdvajanje diastereomera je obavljeno Phenomenex LuxC4, 4.6*250 mm; 5 µm, primenom 15% MeOH+DEA/85% CO2pri protoku od 3 mL/min i Phenomenex LuxC4, 20*250 mm; 5 µm, primenom 15% MeOH+DEA/85% CO2pri protoku od 50 mL/min, redom. Referentni primer 4, diastereomer 1
25 mg diastereomera 1 je dobijeno hiralnim razdvajanjem kao diastereomer koji prvi eluira u 99 % optičke čistoće. Smeša rotamera:
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 1.05 (m), 1.19 (d), 1.32 (d), 2.31 - 2.44 (m), 2.98 -3.20 (m), 4.94 - 5.07 (m), 6.48 (d), 6.52 (q), 7.15 - 7.25 (m), 7.25 - 7.34 (m), 7.60 - 7.70 (m), 7.77 (d), 8.06 - 8.18 (m), 8.44 - 8.55 (m). Ukupan broj protona u spektru: 24. Odnos glavni/ sporedni: 1:0.07. MS (ES+APCI+) m/z 357 (M+H)<+>.
UV Čistoća =100%.
Referentni primer 4, diastereomer 2
[0075] 25 mg diastereomera 2 je dobijeno kao izomer koji drugi eluira. Smeša rotamera:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 - 0.94 (m), 0.94 - 1.04 (m), 1.25 (d), 1.32 (d), 2.24 -2.32 (m), 2.34 - 2.44 (m), 3.00 - 3.17 (m), 5.02 (td), 6.48 (d), 6.52 (q), 7.15 - 7.25 (m), 7.25 -7.38 (m), 7.55 - 7.77 (m), 8.16 (d), 8.44 - 8.57 (m). Ukupan broj protona u spektru: 24. Odnos glavni/sporedni: 1:0.08.
MS (ES+APCI+) m/z 357 (M+H)<+>.
UV Čistoća =100%.
Optička čistoća = 99%.
[0076] Primeri 5 do 12 koriste zajednički intermedijer, čija priprema je sada opisana.
Priprema zajedničkog intermedijera za Primere 5 do 12
2-((S)-2-fenil-2-((S)-pirolidin-2-ijumkarboksamido)etil)piridinijum dihlorid (koji se takođe može nazvati: (S)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid dihidrohlorid)
[0077]
KORAK A
(S)-terc-butil 2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat
[0078]
[0079] T3P (50% mas. u DMF-u, 0.86 mL, 1.47 mmol) je dodat u kapima u rastvor (1S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etan-1-amina (200 mg, 0.737 mmol), Boc-L-prolina (159 mg, 0.737 mmol) i DIPEA (0.64 mL, 3.69 mmol) u CH2Cl2-u (7.4 mL) na 0 °C. Reakcija je postepeno zagrevana do st dok se meša tokom noći. Organski sloj je opran dva puta sa 5% vod. NaHCO3, jednom sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen primenom „snap“ kolone od 50 g, eluiranjem sa gradijentom MeOH i CH2Cl2(0% MeOH / 100% CH2Cl2→ 10% MeOH / 90% CH2Cl2), dajući jedinjenje iz naslova 305 mg (>100%).
[0080]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.35 (s, 9 H), 1.70 - 1.90 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.29 - 3.39 (m, 1 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 2 H), 5.39 (q, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 5 H), 7.49 (td, 1 H), 8.45 - 8.59 (m, 1 H).
Alternativna metoda:
[0081] Boc-L-Pro-OH (2.0 g, 9.29 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF-u (15 mL). HATU (3.7 g, 9.76 mmol) i Hunig-ova baza (5.3 mL, 30.66 mmol) su dodati i smeša je mešana pri st tokom 30 minuta. Zatim, 2-[(2S)-2-azanijumil-2-feniletil]piridin-1-ijum dihlorid (2.5 g, 9.29 mmol) je dodat u rastvor i smeša je mešana tokom 3 sata 30 minuta na st. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana 3 x sa EtOAc-om. Organska faza je oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen na SiO2koloni, eluiranjem sa gradijentom (0% MeOH / 50% EtOAc / 50% heptana → 0% MeOH / 100% EtOAc / 0% heptana → 10% MeOH / 90% EtOAc / 0% heptana) i potom na C-18 koloni, eluiranjem sa gradijentom MeOH i vode (0 do 100% MeOH), dajući 2.9 g (78%) jedinjenja iz naslova.
[0082]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.35 (s, 9 H), 1.70 - 1.90 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 3.13 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1 H), 3.29 - 3.39 (m, 1 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 1 H), 5.39 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 5 H), 7.49 (td, J = 7.63, 1.8 Hz, 1 H), 8.45 - 8.59 (m, 1 H).
KORAK B
(S)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid dihidrohlorid
[0083]
[0084] Na 0 °C, (S)-terc-butil 2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat (305 mg, 0.771 mmol) je rastvoren u 4 M HCl rastvoru u 1,4-dioksanu (7.7 mL, 30.8 mmol). Reakcija je postepeno zagrevana do st dok se mešala tokom noći. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i proizvod je triturisan u MTBE. Čvrsta materija je obnovljena filtracijom na Bihner levku, oprana sa MTBE i osušena pod vakuumom dajući 263 mg (93%) jedinjenja iz naslova kao dihidrohlorid so.
[0085]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): ppm 1.61 - 1.84 (m, 3 H), 2.30 - 2.36 (m, 1 H), 3.05 -3.11 (m, 2 H), 3.39 - 3.47 (m, 2 H), 4.05 - 4.20 (m, 2 H), 5.34 (q, 1 H), 7.17 - 7.41 (m, 5 H), 8.20 - 8.42 (m, 1 H), 8.67 - 8.75 (m, 1 H), 9.45 - 9.62 (m, 2 H).
Alternativna metoda:
[0086] Terc-butil (2S)-2-{[(1S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil]karbamoil}pirolidin-1-karboksilat (2.9 g, 7.33 mmol) je rastvoren u 4 M HCl rastvoru u 1,4-dioksanu (73 mL, 293.31 mmol). Reakciona smeša je mešana pri st tokom 3h. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i proizvod je triturisan u MTBE. Čvrsta materija je obnovljena filtracijom na Bihner levku, oprana sa MTBE i osušena pod vakuumom dajući 2.7 g (100%) (2S)-2-{[(1S)-1-fenil-2-(piridin-1-ijum-2-il)etil]karbamoil}pirolidin-1-ijuma.
[0087]<1>H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.66 - 1.83 (m, 3 H), 2.20 - 2.26 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.34 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 3 H), 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 8.23 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H).
Primer 5
(S)-1-((S)-2-Amino-3-metilbutanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid
[0088]
[0089] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao dihidrohlorid (S)-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamida
KORAK A
terc-butil (S)-3-metil-1-okso-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)butan-2-ilkarbamat
[0090]
[0091] T3P (50% mas. u DMF-u, 0.83 mL, 1.42 mmol) je dodat u kapima u rastvor (S)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid dihidrohlorid soli (263 mg, 0.714 mmol), Boc-L-Valina (155 mg, 0.714 mmol) i DIPEA (0.62 mL, 3.57 mmol) u DCM-u (7 mL) na 0 °C. Reakcija je postepeno zagrevana do st uz mešanje tokom noći. Organski sloj je opran dva puta sa 5% vod. NaHCO3, jednom sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan.
Proizvod je prečišćen primenom „snap“ kolone od 50 g, eluiranjem sa gradijentom MeOH i CH2Cl2(5% MeOH / 95% CH2Cl2→ 10% MeOH / 90% CH2Cl2), dajući jedinjenje iz naslova 258 mg (73%).
[0092]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 0.91 (d, 3 H), 1.00 (d, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.85 - 1.99 (m, 2 H), 2.00 - 2.16 (m, 1 H), 2.17 - 2.21 (m, 1 H), 3.12 - 3.27 (m, 2 H), 3.47 - 3.62 (m, 1 H), 3.63 - 3.78 (m, 1 H), 4.32 (dd, 1 H), 4.58 (d, 1 H), 5.23 - 5.35 (m, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.14 - 7.30 (m, 5 H), 7.50 (td, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1 H).
KORAK B
(S)-1-((S)-2-Amino-3-metilbutanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid dihidrohlorid
[0093]
[0094] Terc-butil (S)-3-metil-1-okso-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)butan-2-ilkarbamat (258 mg, 0.522 mmol) je rastvoren u 4 M HCl rastvoru u 1,4-dioksanu (5.2 mL, 30.8 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i proizvod je triturisan u EtOAc. Čvrsta materija je obnovljena filtracijom na Bihner levku, potom triturisana u Et2O-u. Nakon filtracije na Bihner levku, čvrsta materija je osušena pod vakuumom dajući 200 mg (82%) jedinjenja iz naslova kao dihidrohlorid so. Jedinjenje iz naslova kao dihidrohlorid so je zatim konvertovano do slobodne baze tehnikama poznatim stručnjaku iz oblasti. Alternativno, jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno kao fumarat so pomoću metoda poznatih stručnjaku iz oblasti.
[0095]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): ppm 0.97 (d, 3 H), 1.04 (d, 3 H), 1.68 - 1.79 (m, 1 H), 1.86 - 2.05 (m, 2 H), 2.13 - 2.27 (m, 2 H), 3.50 - 3.61 (m, 3 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 4.45 (dd, 1 H), 5.40 (dd, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 5 H), 7.90 (t, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.51 (td, 1 H), 8.75 (d, 1 H).
[M+H] = 395.27
Primer 6
(S)-1-((S)-2,6-Diaminoheksanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid
[0096]
[0097] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao trihlorid, 2-[(2S)-2-{[(2S)-1-[(2S)-2,5-diazanijumilheksanoil]pirolidin-2-il]formamido}-2-feniletil]piridin-1-ijum trihlorid
KORAK A
terc-butil (S)-6-okso-6-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)heksan-1,5-diildikarbamat
[0098]
[0099] N-alfa, N-epsilon-bis(terc-Butoksikarbonil)-L-lizin dicikloheksilamonijum so (287 mg, 0.54 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF-u (4 mL). HATU (217 mg, 0.57 mmol) i DIPEA (0.21 mL, 1.19 mmol) su dodati i smeša je mešana pri st tokom 30 minuta. Potom, (2S)-2-{[(1S)-1-fenil-2-(piridin-1-ijum-2-il)etil]karbamoil}pirolidin-1-ijum dihlorid (200 mg, 0.54 mmol) je dodat rastvoru i smeša je mešana tokom 18h na st. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana 3 x sa EtOAc-om. Organska faza je oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen na SiO2koloni, eluiranjem sa gradijentom (0% MeOH / 50% EtOAc / 50% heptana → 0% MeOH / 100% EtOAc / 0% heptana → 10% MeOH / 90% EtOAc / 0% heptana) potom na C-18 koloni, eluiranjem sa gradijentom MeOH i vode (0 do 100% MeOH), dajući 80 mg (24%) jedinjenja iz naslova.
[0100]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.34 - 1.39 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.52 -1.64 (m, 3 H), 1.68 - 2.02 (m, 4 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 3.02 - 3.16 (m, 3 H), 3.20 - 3.28 (m, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.54 - 4.57 (m, 1 H), 4.97 -5.08 (m, 1 H), 5,29 - 5.39 (m, 2 H), 7.00 (d, 1 H), 7.10 - 7.32 (m, 6 H), 7.52 (td, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H).
KORAK B
Sinteza 2-[(2S)-2-{[(2S)-1-[(2S)-2,5-diazanijumilheksanoil]pirolidin-2-il]formamidol-2-feniletil]piridin-1-ijum trihlorid
[0101]
[0102] Terc-butil (S)-6-okso-6-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)heksan-1,5-diildikarbamat (80 mg, 0.13 mmol) je rastvoren u 4 M HCl rastvoru u 1,4-dioksanu (1.6 mL, 6.4 mmol). Reakcija je mešana pri st tokom 18 sati. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i proizvod je triturisan u MTBE. Čvrsta materija je obnovljena filtracijom na Bihner levku, oprana sa MTBE i osušena pod vakuumom. Čvrsta materija je rastvorena u vodi i osušena zamrzavanjem da se dobije 60 mg (88%) jedinjenja iz naslova.
[0103]<1>H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.23 - 1.35 (m, 2 H), 1.46 - 1.59 (m, 3 H), 1.65 - 1.80 (m, 4 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.80 (t, 2 H), 3.31 - 3.43 (m, 2 H), 3.47 - 3.57 (m, 2 H), 4.16 (t, 1 H), 4.28 (t, 1 H), 5.11 (t, 1 H), 7.10 - 7.13 (m, 2 H), 7.16 - 7.26 (m, 3 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 8.31 (td, 1 H), 8.42 (dd, 1 H);
[M+H]<+>= 424.2.
Primer 7
(S)-1-((S)-2-Amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid
[0104]
[0105] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao trihlorid 2-[(2S)-2-{[(2S)-1-[(2S)-2-azanijumil-3-(1H-imidazol-1-ijum-4-il)propanoil]pirolidin-2-il]formamido} -2-fenil etil]piridin-1-ijum trihlorid
KORAK A
terc-butil (S)-3-(1H-imidazol-4-il)-1-okso-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)propan-2-ilkarbamat
[0106]
[0107] Boc-His-OH (166 mg, 0.65 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF-u (4 mL). HATU (260 mg, 0.68 mmol) i DIPEA (0.38 mL, 2.85 mmol) su dodati i smeša je mešana pri st tokom 30 minuta. Zatim, 2-((S)-2-fenil-2-((S)-pirolidin-2-ijumkarboksamido)etil)piridinijum hlorid (240 mg, 0.65 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 66 sata na st. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana 3x sa EtOAc-om. Organska faza je oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen na SiO2koloni, eluiranjem sa gradijentom MeOH i CH2Cl2(0% do 13% MeOH) potom na C-18 koloni, eluiranjem sa gradijentom MeOH i vode (0 do 100% MeOH), dajući 100 mg (29%) jedinjenja iz naslova.
[0108]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.44 (s, 9 H), 1.77 - 2.00 (m, 3 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 3.03 - 3.14 (m, 2 H), 3.23 (dd, 1 H), 3.40 (dd, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 4.50 - 4.62 (m, 2 H), 5,43 - 5.50 (m, 2 H), 6.91 - 6.97 (m, 2 H), 7.13 - 7.27 (m, 5 H), 7.53 (t, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H).
KORAK B
2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-Amonijum-3-(1H-imidazol-1-ijum-4-il)propanoil)pirolidin-2-karboksamido)-2-feniletil)piridinijum trihlorid
[0109]
[0110] Terc-butil (S)-3-(1H-imidazol-4-il)-1-okso-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)propan-2-ilkarbamat (100 mg, 0.19 mmol) je rastvoren u 4 M HCl rastvoru u 1,4-dioksanu (2.3 mL, 9.39 mmol). Reakciona smeša je mešana pri st tokom 18h. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i proizvod je triturisan u MTBE. Čvrsta materija je obnovljena filtracijom na Bihner levku, oprana sa MTBE i osušena pod vakuumom. Čvrsta materija je rastvorena u vodi i osušena zamrzavanjem da se dobije 85 mg (69%) jedinjenja iz naslova.
[0111]<1>H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.50 - 1.58 (m, 1 H), 1.69 - 1.76 (m, 2 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 3.12 - 3.21 (m, 3 H), 3.38 (dd, 7.3 Hz, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 2 H), 4.32 (t, 1 H), 4.43 (t, 1 H), 5.14 (t, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 2 H), 8.26 (td, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H);
[M+H]<+>= 433.2;
[M+Na]<+>= 455.1.
Primer 8
2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-Amino-3-(4-hidroksifenil)propanoil)pirolidin-2-karboksamido)-2-feniletil)piridin dihidrohlorid
[0112]
[0113] Jedinjenje iz naslova može takođe biti nazvano: 2-[(2S)-2-{[(2S)-1-[(2S)-2-azanijumil-3-(4-hidroksifenil)propanoil]pirolidin-2-il]formamido} -2-feniletil]piridin-1-ijum dihlorid
KORAK A
terc-butil (S)-3-(4-hidroksifenil)-1-okso-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)propan-2-ilkarbamat
[0114]
[0115] Boc-Tyr-OH (229 mg, 0.81 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF-u (5 mL). HATU (325 mg, 0.86 mmol) i DIPEA (0.47 mL, 2.69 mmol) su dodati i smeša je mešana pri st tokom 30 minuta. Zatim, 2-((S)-2-fenil-2-((S)-pirolidin-2-ijumkarboksamido)etil)piridinijum hlorid (300 mg, 0.81 mmol) je dodat rastvoru i smeša je mešana tokom 66h na st. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana 3x sa EtOAc-om. Organska faza je oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen na SiO2koloni, eluiranjem sa (0% MeOH / 50% EtOAc / 50% heptana → 0% MeOH / 100% EtOAc / 0% heptana → 15% MeOH / 85% EtOAc / 0% heptana) potom na C-18 koloni, eluiranjem sa gradijentom MeOH i vode (0 do 100% MeOH), dajući 180 mg (40%) jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.44 (s, 9 H), 1.73 - 2.02 (m, 3 H), 2.16 - 2.22 (m, 1 H), 2.92 3.09 (m, 4 H), 3.35 - 3.42 (m, 1 H), 3.48 - 3.51 (m, 1 H), 3.53 - 3.68 (m, 1 H), 4.48 - 4.51 (m, 1 H), 4.65 - 4.73 (m, 1 H), 5.06 - 5.14 (m, 1 H), 5.43 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.86 (d,, 2 H), 6.94 -6.99 (m, 2 H), 7.08 - 7.26 (m, 6 H), 7.42 (dd, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
KORAK B:
2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-Amonijum-3-(4-hidroksifenil)propanoil)pirolidin-2-karboksamido)-2-feniletil)piridinijum dihlorid
[0116]
[0117] Terc-butil (S)-3-(4-hidroksifenil)-1-okso-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)propan-2-ilkarbamat (180 mg, 0.32 mmol) je rastvoren u 4 M HCl rastvoru u 1,4-dioksanu (3.2 mL, 12.89 mmol). Reakcija je mešana pri st tokom 18 sati. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i proizvod je triturisan u MTBE. Čvrsta materija je obnovljena filtracijom na Bihner levku, oprana sa MTBE i osušena pod vakuumom. Čvrsta materija je rastvorena u vodi i osušena zamrzavanjem da se dobije 150 mg (88%) jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.48 - 1.57 (m, 1 H), 1.68 - 1.73 (m, 2 H), 1.98 - 2.05 (m, 1 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 3.10 - 3.19 (m, 1 H), 3.40 - 3.63 (m, 3 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 5.14 (t, 1 H), 6.65 (d, 2 H), 6.96 (d, 2 H), 7.13 - 7.22 (m, 5 H), 7.63 - 7.66 (m, 2 H), 8.19 - 8.22 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H);
[M+H]<+>= 459.2.
Primer 9
2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)propanoil)pirolidin-2-karboksamido)-2-feniletil)piridin dihidrohlorid
[0118]
[0119] Jedinjenje iz naslova može takođe biti nazvano: 2-[(2S)-2-{[(2S)-1-[(2S)-2-azanijumil-3-(1H-indol-3-il)propanoil]pirolidin-2-il]formamido } -2-feniletil]piridin-1-ijum dihlorid
KORAK A
Terc-butil (S)-3-(1H-indol-3-il)-1-okso-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)propan-2-ilkarbamat
[0120]
[0121] Boc-Trp-OH (207 mg, 0.68 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF-u (4 mL). HATU (271 mg, 0.71 mmol) i DIPEA (0.39 mL, 2.24 mmol) su dodati i smeša je mešana pri st tokom 30 minuta. Zatim, (2S)-2-{[(1S)-1-fenil-2-(piridin-1-ijum-2-il)etil]karbamoil}pirolidin-1-ijum dihlorid (250 mg, 0.68 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 18 sati na st. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana 3x sa EtOAc-om. Organska faza je oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen na SiO2koloni, eluiranjem sa gradijentom (0% MeOH / 50% EtOAc / 50% heptana → 0% MeOH / 100% EtOAc / 0% heptana → 15% MeOH / 85% EtOAc / 0% heptana), dajući 410 mg (kvantitativno) jedinjenja iz naslova.
[0122]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.44 (s, 9 H), 1.77 - 1.89 (m, 3 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 3.03 - 3.24 (m, 4 H), 3.28 - 3.36 (m, 2 H), 3.54 - 3.65 (m, 1 H), 4.52 - 4.58 (m, 1 H), 4.79 -4.88 (m, 1 H), 5,12 - 5.27 (m, 1 H), 5.34 - 5.41 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.94 - 7.31 (m, 8 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 9.87 (s, 1 H).
KORAK B
2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-Amonijum-3-(1H-indol-3-il)propanoil)pirolidin-2-karboksamido)-2-feniletil)piridinijum dihlorid
[0123]
[0124] Terc-butil (S)-3-(1H-indol-3-il)-1-okso-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)propan-2-ilkarbamat (395 mg, 0.68 mmol) je rastvoren u 1 M HCl rastvoru u Et2O (27.0 mL, 27.20 mmol). Reakciona smeša je mešana pri st tokom 4h. Proizvod je triturisan u Et2O i čvrsta materija je obnovljena filtracijom na Bihner levku, oprana sa Et2O i osušena pod vakuumom. Čvrsta materija je rastvorena u vodi i osušena zamrzavanjem da se dobije 175 mg (44%) jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.94 - 3.55 (m, 5 H), 4.19 - 4.31 (m, 2 H), 5.08 (t, 1 H), 6.90 - 7.31 (m, 9 H), 7.38 (d, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 2 H), 8.15 (t, 1 H), 8.31 (d, 1 H);
[M+H]<+>= 482.2,
[M+Na]<+>= 504.1.
Primer 10
(S)-1-((S)-2-Amino-3-fenilpropanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid
[0125]
[0126] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao 2-[(2S)-2-{[(2S)-1-[(2S)-2-azanijumil-3-fenilpropanoil]pirolidin-2-il]formamido}-2-feniletil]piridin-1-ijum dihlorid
KORAK A
Terc-butil (S)-1-okso-3-fenil-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)propan-2-ilkarbamat
[0127]
[0128] Boc-Phe-OH (180 mg, 0.68 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF (4 mL). HATU (271 mg, 0.71 mmol) i DIPEA (0.39 mL, 2.24 mmol) su dodati i smeša je mešana pri st tokom 30 minuta. Zatim, (2S)-2-{[(1S)-1-fenil-2-(piridin-1-ijum-2-il)etil]karbamoil}pirolidin-1-ijum dihlorid (250 mg, 0.68 mmol) je dodat rastvoru i smeša je mešana tokom 18h na st. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana 3 x sa EtOAc. Organska faza je opran sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen na SiO2koloni, eluiranjem sa gradijentom (0% MeOH / 50% EtOAc / 50% heptana → 0% MeOH / 100% EtOAc / 0% heptana → 15% MeOH / 85% EtOAc / 0% heptana), zatim na C-18 koloni, eluiranjem sa gradijentom MeOH i vode (0 do 100% MeOH), dajući 170 mg (46%) jedinjenja iz naslova.
[0129]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.44 (s, 9 H), 1.73 - 1.91 (m, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 3.10 - 3.40 (m, 3 H), 3.45 - 3.61 (m, 2 H), 4.27 - 4.35 (m, 1 H), 4.50 - 4.56 (m, 1 H), 4.60 -4.69 (m, 1 H), 5,17 - 5.41 (m, 3 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.06 - 7.32 (m, 9 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H).
KORAK B
2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-Amonijum-3-fenilpropanoil)pirolidin-2-karboksamido)-2-feniletil)piridinijum dihlorid
[0130]
[0131] Terc-butil (S)-1-okso-3-fenil-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)propan-2-ilkarbamat (170 mg, 0.31 mmol) je rastvoren u 1 M HCl rastvoru u Et2O (12.5 mL, 12.53 mmol). Reakciona smeša je mešana pri st tokom 18 sati. Proizvod je triturisan u Et2O. Čvrsta materija je obnovljena filtracijom na Bihner levku, oprana sa Et2O i osušena pod vakuumom. Čvrsta materija je rastvorena u vodi i osušena zamrzavanjem da se dobije 150 mg (93%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.39 - 1.48 (m, 1 H), 1.58 - 1.65 (m, 2 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.95 - 3.10 (m, 2 H), 3.29 - 3.45 (m, 3 H), 4.15 - 4.27 (m, 2 H), 5.09 (t, 1 H), 6.97 - 7.17 (m, 10 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 8.18 (t, 1 H), 8.35 (d, 1 H);[M+H]<+>= 443.3,
[M+Na]<+>= 465.2.
Primer 11
(S)-1-((S)-2-Amino-4-metilpentanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid
[0132]
[0133] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao dihlorid 2-[(2S)-2-{[(2S)-1-[(2S)-2-azanijumil-4-metilpentanoil]pirolidin-2-il]formamido}-2-feniletil]piridin-1-ijum dihlorid
KORAK A
terc-butil (S)-4-metil-1-okso-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)pentan-2-ilkarbamat
[0134]
[0135] N-(terc-Butoksikarbonil)-L-leucin (157 mg, 0.68 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF-u (4 mL). HATU (271 mg, 0.71 mmol) i DIPEA (0.39 mL, 2.24 mmol) su dodati i smeša je mešana pri st tokom 30 minuta. Zatim, (2S)-2-{[(1S)-1-fenil-2-(piridin-1-ijum-2-il)etil]karbamoil}pirolidin-1-ijum dihlorid (250 mg, 0.68 mmol) je dodat rastvoru i smeša je mešana tokom 18 sati na st. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana 3x sa EtOAc-om. Organska faza je oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen na SiO2koloni, eluiranjem sa gradijentom (0% MeOH / 50% EtOAc / 50% heptana → 0% MeOH / 100% EtOAc / 0% heptana → 15% MeOH / 85% EtOAc / 0% heptana) zatim na C-18 koloni, eluiranjem sa gradijentom MeOH i vode (0 do 100% MeOH), dajući 200 mg (58%) jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 0.91 (d, 3 H), 0.98 (d, 3 H), 1.34 - 1.52 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.70 - 1.84 (m, 2 H), 1.85 - 1.96 (m, 3 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 3.07 - 3.27 (m, 2 H), 3.47 -3.56 (m, 1 H), 3.61 - 3.71 (m, 1 H), 4.43 - 4.56 (m, 2 H), 5.14 - 5.18 (m, 1 H), 5,26 - 5.34 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.08 - 7.25 (m, 5 H), 7.52 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H).
KORAK B
2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-Amonijum-4-metilpentanoil)pirolidin-2-karboksamido)-2-feniletil)piridinijum dihlorid
[0136]
[0137] Terc-butil (S)-4-metil-1-okso-1-((S)-2-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etilkarbamoil)pirolidin-1-il)pentan-2-ilkarbamat (200 mg, 0.39 mmol) je rastvoren u 1 M HCl rastvoru u Et2O (15.7 mL, 15.7 mmol). Reakcija je mešana pri st tokom 18h. Proizvod je triturisan u Et2O. Čvrsta materija je obnovljena filtracijom na Bihner levku, oprana sa Et2O i osušena pod vakuumom. Čvrsta materija je rastvorena u vodi i osušena zamrzavanjem da se dobije 130 mg (69%) jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR (300 MHz, D2O): ppm 0.72 (d, 6 H), 1.31 - 1.49 (m, 4 H), 1.65 - 1.74 (m, 2 H), 1.93 -2.02 (m, 1 H), 3.23 - 3.49 (m, 4 H), 3.99 - 4.04 (m, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 5.07 (t, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 5 H), 7.63 - 7.67 (m, 2 H), 8.22 (td, 1 H), 8.37 (dd, 1 H);
[M+H]<+>= 409.2,
[M+Na]<+>= 431.2.
Primer 12
2-[(2S)-2-{[(2S)-1-[(2S)-2-Azanijumil-5-{[azanijumil(iminijumil)metil]amino}pentanoil]-pirolidin-2-il]formamido}-2-feniletil]piridin-1-ijum tetrahlorid
[0138]
KORAK A
Terc-butil N-[(1Z)-{[(4S)-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-5-okso-5-[(2S)-2-{[(1S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil]karbamoil}pirolidin-1-il]pentil]amino}({[(tercbutoksi)karbonil]imino})metil]karbamat
[0139]
[0140] Boc-Arg(Boc)2-OH (644 mg, 1.36 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF-u (7 mL). HATU (542 mg, 1.43 mmol) i DIPEA (0.78 mL, 4.48 mmol) su dodati i smeša je mešana pri st tokom 30 minuta. Zatim, (2S)-2-{[(1S)-1-fenil-2-(piridin-1-ijum-2-il)etil]karbamoil}pirolidin-1-ijum dihlorid (500 mg, 1.36 mmol) je dodat rastvoru i smeša je mešana tokom 18h na st. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana 3x sa EtOAc-om. Organska faza je oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen na SiO2koloni, eluiranjem sa gradijentom (0% MeOH / 50% EtOAc / 50% heptana → 0% MeOH / 100% EtOAc / 0% heptana → 10% MeOH / 90% EtOAc / 0% heptana) zatim na C-18 koloni, eluiranjem sa gradijentom MeOH i vode (0 do 100% MeOH)., dajući 200 mg (20%) jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.43 (s, 9 H), 1.46 (s, 9 H), 1.51 (s, 9 H), 1.57 - 1.76 (m, 4 H), 1.86 - 1.99 (m, 3 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.58 - 3.95 (m, 4 H), 4.42 (t,, 1 H), 4.56 (d, 1 H), 5,31 - 5.38 (m, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.17 - 7.33 (m, 5 H), 7.54 (t, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H).
KORAK B
2-[(2S)-2-{[(2S)-1-[(2S)-2-Azamumil-5-{[azanijumil(iminijumil)metil]amino}pentanoil]pirolidin-2-il]formamido}-2-feniletil]piridin-1-ijum tetrahlorid
[0141]
[0142] Terc-butil N-[(1Z)-{[(46)-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-5-okso-5-[(2S)-2-{[(1S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil]karbamoil}pirolidin-1-il]pentil]amino}({[(tercbutoksi)karbonil]imino})metil]karbamat (200 mg, 0.27 mmol) je rastvoren u 1 M HCl rastvoru u Et2O (5.3 mL, 10.64 mmol). Reakcija je mešana pri st tokom 18 sati. Proizvod je triturisan u Et2O. Čvrsta materija je obnovljena filtracijom na Bihner levku, oprana sa Et2O i osušena pod vakuumom. Čvrsta materija je rastvorena u vodi i osušena zamrzavanjem da se dobije 140 mg (88%) jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR (300 MHz, D2O): ppm 1.31 - 1.57 (m, 3 H), 1.66 - 1.78 (m, 4 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.99 (t, 2 H), 3.28 - 3.40 (m, 4 H), 4.16 (t, 1 H), 4.26 (t, 1 H), 5.09 (t, 1 H), 7.10 - 7.13 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 3 H), 7.67 - 7.71 (m, 2 H), 8.27 (t, 1 H), 8.40 (d, 1 H);
[M+H]<+>= 452.2.
BIOLOŠKA AKTIVNOST
[0143] Prolekovi koji su ovde opisani su razmatrani da se administriraju oralno od strane onih koji pate od depresije ili bola.
Primer 13
[0144] Ovaj primer ilustruje da različiti prolekovi (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina, gde R1 je C1-6alkilC(O)O(C1-6alkoksi), mogu biti primenjeni da se postignu različite brzine konverzije (tj., spora ili brza) u (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin da se utvrdi pogodan FK profil. Ipak, variranje R1 da bi se proizveli različiti prolekovi dovodi do različitih farmakokinetičkih profila (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina. Dalje, ovaj Primer ilustruje da nema očekivanog gubitka u oralnom izlaganju kada je prolek konvertovan u slobodnu bazu. Za konverziju proleka gde R1 je C1-6alkilC(O)O(C1-6alkoksi) u (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin je očekivano da se javi putem inicijalne enzimske hidrolize funkcionalne grupe, kao što je estar, praćeno spontanom konverzijom u (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin. Očekuje se da enzimi koji su uključeni budu posebno ne-specifični, esteraze visokog kapaciteta, što se može pokazati inhibiranjem konverzije sa ne-selektivnim inhibitorom esteraze ali bez inhibiranja konverzije primenom selektivnih inhibitora. Za takve esteraze se očekuje da budu distribuirane kroz ljudsko telo. Humana intestinalna tečnost (Human Intestinal Fluid - HIF), S9 frakcija humane jetre i humana puna krv su korišćeni da se ispitaju farmakokinetička svojstva prolekova (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina kao i brzina stvaranja i stepen formiranja (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina u različitim telesnim odeljcima. Brzina formiranja (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina iz različitih prolekova (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina se razlikuje značajno u svim obavljenim testovima, kao što je prikazano u Tabeli 1.
Tabela 1
[0145] Rezultati in vitro prikazani u Tabeli 1 su prikazali da različiti farmakokinetički profili u plazmi za (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin mogu biti postignuti primenom različitih prolekova (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina. Ipak, odabir posebnog proleka će dozvoliti različite farmakokinetičke profile (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina koje treba postići, to jest, različiti prolekovi mogu biti primenjeni da se postigne spora ili brza konverzija u (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin. Testovi sa humanim intestinalnim tečnostima (HIF), humanom jetrom i humanom krvi primenjeni da se generišu rezultati prikazani u Tabeli 1 su opisani u Malmborg J & Ploeger BA, .J Pharmacol Toxicol Methods (2013) Maj-Jun 67(3) 203-13, što je inkorporisano ovde kao referenca.
Primer 14
[0146] Ovaj primer ilustruje da različiti prolekovi (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina, gde R1 je
mogu biti primenjeni da se postignu različite brzine konverzije (tj., spora ili brza) u (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin da se utvrdi pogodan FK profil. Ipak, variranje R1 da bi se proizveli različiti prolekovi dovodi do različitih farmakokinetičkih profila (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina. Dalje, ovaj Primer ilustruje da nema očekivanog gubitka u oralnom izlaganju kada je prolek konvertovan u slobodnu bazu.
[0147] Očekuje se da se konverzija proleka u (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin od jedinjenja sa formulom (I) gde R1 je:
pojavi putem enzimske hidrolize na prolin C-završetku, oslobađajući dipeptid i (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin. Očekuje se da enzim koji je uključen bude dipeptidil peptidaza IV (DPPIV), što se može pokazati inhibiranjem konverzije sa selektivnim inhibitorom ovog enzima. Očekuje se da se DPPIV distribuira kroz ljudsko telo. Humana intestinalna tečnost (HIF), S9 frakcija humane jetre i humana puna krv su primenjeni da se ispitaju farmakokinetička svojstva prolekova (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina kao i brzina formiranja i stepen formiranja (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina u različitim telesnim odeljcima. Caco-2 ćelije su korišćene da se proceni propustljivost i potencijal apsorpcije za prolekove (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina. Brzina formiranja (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina iz različitih prolekova (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina se razlikovala u obavljenim testovima, naročito u humanoj krvi, kao što je prikazano u Tabeli 2. Različita propustljivost koju prikazuju različiti prolekovi (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina nagoveštava da će sistemsko izlaganje proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina varirati zavisno od izabranog proleka.
Tabela 2
[0148] Testovi in vitro pokazuju da različiti farmakokinetički profili u plazmi za (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin mogu biti postignutih primenom različiti prolekova. Ipak, različiti farmakokinetički profili (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina mogu se postići primenom različitih prolekova.
Primer 15
[0149] Ovaj primer ilustruje da oralne doze proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina imaju slični farmakokinetički profil sa IV 1-satnom infuzijom (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina.
[0150] Zasnovano na in vitro podacima, procenjuje se da (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin (lanicemin) ima dobru oralnu bioraspoloživost (>75%) kod ljudi, ali višu od prihvatljive Cmax kada je dat kao intravenski bolus (u odnosu na njegov bezbednosni profil kao 1-satna infuzija). Jedan kriterijum odabira koji je korišćen da se proceni primenljivost i pogodnost proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina je bio potencijal proleka da sačuva (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanaminske oralne/1-časovne iv infuzione karakteristike (npr., Tmax, Cmax, AUC) dok se menja Cmaxaktivnog segmenta kada se prolek administrira direktno u krvotok time ublažavajući potencijalnu pogrešnu primenu (npr. odgovornost za zloupotrebu) i / ili brige o bezbednosti izvedene iz Cmax. Kao načini za identifikovanje prolekova sa odgovarajućim farmakokinetičkim profilima kod ljudi, multi-kompartmentalni, fiziološki-zasnovani farmakokinetički modeli (physiologically-based pharmacokinetic models - PBPK) su konstruisani i za (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin i svaki prolek u razmatranju. PBPK modeli su validirani primenom seta poznatih prolekova za koje su humani FK podaci dostupni (videti Malmborg J & Ploeger BA, .J Pharmacol Toxicol Methods (2013) Maj-Jun 67(3) 203-13, što je ovde inkorporisano kao referenca). Konstante brzine koje su primenjene u modelu su zasnovane na in vitro studijama stabilnosti (tj. humana intestinalna tečnost, humana krv, itd.) sprovedenim i sa prolekovima i (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanaminom (primeri vrednosti prikazani u Tabelama 1 i 2).
[0151] Tabela 3 prikazuje ključna farmakokinetička predviđanja za Primer 5 – jedan od DPPIV razdvojenih prolekova. Kao što je prikazano u Tabeli 3 predviđa se da se Cmax izlaganje (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanaminu povećava za >2x kada je dat oralni dozni oblik zdrobljen i zloupotrebom isporučen kao bolus i.v. administracija. Nasuprot tome, (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin oslobođen iz oralno administriranog proleka ima FK profil sličan sa 1-časovnom infuzijom (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina bez Cmax dupliranja kada se daje kao bolus i.v.. Pored toga, pošto je konverzija u (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin vođena selektivno pomoću DPPIV, DPPIV inhibitor može biti primenjen da zaustavi konverziju u slučaju nameravane ili nenameravane pogrešne primene – dodata bezbedonosna karakteristika usađena unutar dizajna DPPIV proleka.
[0152] U Tabeli 3 Jedinjenje 1 je (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin. U Tabeli 3 sve doze su odabrane da sadrže jednake količine jedinjenja 1 [(S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin slobodne baze], tj. svaka doza sadrži istu količinu jedinjenja 1 unutar nje i potencijalno je raspoloživa za oslobađanje u obliku slobodne baze (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina. Tako, modelovane Cmax koncentracije slobodne baze Jedinjenja 1 mogu se uporediti direktno preko različitih administracija (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina i proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina, kao što je prikazano u Tabeli 3.
Tabela 3
Primer 16
[0153] Ovaj primer ilustruje da kada su doze proleka od (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin dihidrohlorida (Primer 5) i (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin dihidrohlorida administrirane psima, rizik od napada, kao što je predstavljeno pomoću NOEL i LOEL, je manji sa prolekom.
[0154] (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin dihidrohlorid i transporter su administrirani jednom dnevno putem oralne gavaže (voda). Formulacije su pripremljene dva puta, jednom nedeljno. Formulacije za doziranje su skladištene i čuvane u frižideru (2-8°C) u staklenim posudama ćilibarne boje do doziranja. Opseg koncentracija (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin dihidrohlorida u transporteru je pripremljen da bi se zadržala dozna zapremina za sve doze (1 mL/kg). Individualne doze su bile zasnovane na najskorijim telesnim masama pasa koji su korišćeni u studiji.
[0155] Prolek (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina kao fumarat so (primer 5) i transporter su administrirani jednom na dan tokom 14 dana putem oralne gavaže u približno isto vreme svakog dana (±1 sat), (transporter je 0.3 M glukonska kiselina pH 3.0). Opseg koncentracija proleka (S)1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina kao fumarat soli u transporteru je pripremljen (na primer 3, 10 i 30 mg/mL proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina) da bi se zadržala dozna zapremina za sve doze (2 mL/kg). Formulacije za doziranje su zagrevane na sobnu temperaturu mešanjem tokom najmanje 30 minuta pre doziranja i kontinuirano kroz proceduru administracije. Individualne doze su zasnovane na najskorijim telesnim masama pasa koji su korišćeni u studiji.
[0156] Tabela 4 Jedinjenje 1 je (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin. Tabela 4 ilustruje najviše nivoe u krvi pri kojima se napadi ne javljaju (granica na kojoj se ne primećuje efekat - No Observed Effect Limit, NOEL), i najniže nivoe u krvi pri kojima se napadi javljaju (najniža granica sa primećenim efektom - Lowest Observed Effect Limit, LOEL), nakon administracije dihidrohlorida jedinjenja 1 i nakon administracije fumarat soli proleka jedinjenja 1. U svakom slučaju najviša koncentracija u krvi (Cmax) slobodne baze (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina je merena. U prvom slučaju, slobodna baza (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin je dobijena direktno od Jedinjenja 1, administriranog kao dihidrohlorid so. U drugom slučaju, slobodna baza (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin je dobijena putem in vivo konverzije od proleka jedinjenja 1, administriranog kao fumarat so. NOEL za napade je bio viši kada se prolek (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina kao fumarat so administrirao u poređenju sa onim kada se administrirao (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin kao dihidrohlorid so.
Tabela 4
Primer 17
[0157] Ovaj primer ilustruje da povećavanje doza proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina, Primer 5, proizvodi manje od proporcionalnih poraste u koncentraciji (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina u humanoj intestinalnoj tečnosti, kao što je ilustrovano na Slici 1a i Slici 1b. Kao posledica, čini težim dobijanje visokih koncentracija (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina iz administriranja proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina u odnosu na administriranje (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina direktno, što je traženo posle zbog zloupotrebe leka. Bez namere da se ograniči teorijom, prolekovi (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina, gde R1 je, su primarno razdvojeni pomoću DPPIV. Postoji potencijal za endogenu i / ili egzogenu modulaciju DPPIV da bi se uticalo na konverziju proleka u (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin.
[0158] Rastvori za čuvanje za prolek (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina (0.33, 1, 3 i 6 mmol/L) su pripremljeni dodavanjem zapremine (8.25, 25, 75 i 150 µL) od 20 mmol/L rastvora proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina rastvorenog u DMSO, u FaSSIF-v2 (491.75, 475, 425 i 350 µL). Potom, 10 µL rastvora za čuvanje proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina je dodato u supernatant (90 µL HIF) u staklenoj bočici, mešano tokom 1 min, i ubrizgano na LC-UV sistem. Početne koncentracije u inkubacijama su bile 33, 100, 300 i 600 µmol/L i uzorci su uzeti u 5, 20, 35, 65 i 125. min od početka inkubacije. Inkubacioni eksperiment sa (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanaminom µmol/L) je korišćen kao standardni uzorak (kalibracija u jednoj tački) da se odredi brzina formiranja i koncentracija (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina. Analiza je sprovedena na detektoru sa nizom fotodioda (korišćena analitička talasna dužina je bila 261 nm) povezanom sa Waters Acquity UPLC. Korišćena kolona je BEH C-18, 1.7 µm, 2.1×50 mm ID držana na 40 °C i koja koristi 0.2 µm predfilter u nizu. Mobilne faze koje su korišćene su se sastojale od A: 0.03% TFA u H2O (v/v) i B: 0.03% TFA u acetonitrilu (v/v). Primer gradijenta: Početni 1% B je povećavan do 95% B tokom 7 min i zatim održavan na 95% B tokom 0.4 min pri brzini protoka od 0.6 mL/min. Brzina konverzije od proleka do (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina je određena postavljanjem izmerenih koncentracija proleka i (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina naspram vremena.
Primer 18
[0159] U skladu sa in vitro zapažanjima iz Primera 17, in vivo studije (Primer 18 ispod) na pacovima ilustruju da Cmax izlaganja (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanaminu, kao što je opisano iznad, rastu manje nego proporcionalno nakon prelaza između terapijskih i supra-terapijskih doza proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina. Rezultati ovih in vivo studija su prikazani u Tabeli 5.
[0160] U 52 mužjaka i 52 ženke pacova su administerirani ili (a) prolek (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina kao fumarat so u transporteru (0.3M glukonska kiselina, pH 3.0) ili (b) transporter (0.3M glukonska kiselina, pH 3.0) jednom na dan tokom 14 dana u približno isto vreme svakog dana (09:26 /- 124 minuta). Doze (30, 100, i 300 mg/kg proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina) su administrirane u doznoj zapremini od 10 mL/kg. Nakon 14 dana, uzorci krvi su prikupljeni 24 sata nakon doze iz lateralne repne vene imobilisanih životinja. Uzorci krvi su prikupljeni primenom neutralnih Sarstedt Minivette POCT kapilarnih epruveta od 50ul. Krv je zatim prebačena u prethodno ohlađene epruvete koje sadrže ledeno hladan natrijum citrat, ručno mućkana 5-10 puta i zamrznuta u suvom ledu u 10 sekundi sakupljanja. Uzorci pune krvi su isporučeni zamrznuti na suvom ledu u Covance Laboratories Inc. radi analize. Uzorci su analizirani na koncentracije proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina i (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina. Sav analitički rad je obavljen od strane Covance Laboratories, Inc., Medison, Viskonsin primenom LC/MS/MS analitičke metode razvijene i validirane od strane te laboratorije.
[0161] Tabela 5 ilustruje toksikokinetičke parametre koji prate administriranje terapijskih i supra-terapijskih doza proleka (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamina pacovima.
Tabela 5

Claims (7)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom (I): gde R1 je;
    gde AA je peptidnom vezom-vezana prirodna aminokiselina, ili farmaceutski prihvatljiva njegova so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: (S)-1-((S)-2-Amino-3-metilbutanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamida; (S)-1-((S)-2,6-Diaminoheksanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamida; (S)-1-((S)-2-Amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamida; 2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-Amino-3-(4-hidroksifenil)propanoil)pirolidin-2-karboksamido)-2-feniletil)piridina; 2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)propanoil)pirolidin-2-karboksamido)-2-feniletil)piridina; (S)-1-((S)-2-Amino-3-fenilpropanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamida; i (S)-1-((S)-2-Amino-4-metilpentanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamida, ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodnih.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje je (S)-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid:
    ili farmaceutski prihvatljiva njegova so.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, gde jedinjenje je (S)-1-((S)-2-Amino-3-metilbutanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid dihidrohlorid so:
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, gde jedinjenje je (S)-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-N-((S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etil)pirolidin-2-karboksamid fumarat so:
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde R1 može biti razdvojeno pomoću DPPIV enzima da se formira (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 gde razdvajanje R1 da bi se formirao (S)-1-fenil-2-(piridin-2-il)etanamin može biti modulisano be primenom DPPIV inhibitora.
RS20190821A 2013-11-05 2014-10-30 Prolekovi nmda antagonista RS58991B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361899903P 2013-11-05 2013-11-05
EP14802476.3A EP3066091B1 (en) 2013-11-05 2014-10-30 Nmda antagonist prodrugs
PCT/GB2014/053236 WO2015067923A1 (en) 2013-11-05 2014-10-30 Nmda antagonist prodrugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58991B1 true RS58991B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=51947383

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190821A RS58991B1 (sr) 2013-11-05 2014-10-30 Prolekovi nmda antagonista
RS20241459A RS66369B1 (sr) 2013-11-05 2014-10-30 Prolekovi nmda antagonista

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241459A RS66369B1 (sr) 2013-11-05 2014-10-30 Prolekovi nmda antagonista

Country Status (25)

Country Link
US (4) US9822075B2 (sr)
EP (3) EP3564234B1 (sr)
JP (4) JP6479834B2 (sr)
KR (2) KR102469167B1 (sr)
CN (2) CN111187202B (sr)
AR (1) AR098319A1 (sr)
AU (1) AU2014345407B2 (sr)
CA (1) CA2928004C (sr)
CY (1) CY1121749T1 (sr)
DK (1) DK3066091T3 (sr)
ES (3) ES2999064T3 (sr)
HR (2) HRP20241784T1 (sr)
HU (2) HUE045001T2 (sr)
LT (1) LT3066091T (sr)
MX (2) MX377276B (sr)
PL (2) PL4001272T3 (sr)
PT (1) PT3066091T (sr)
RS (2) RS58991B1 (sr)
RU (1) RU2695372C2 (sr)
SI (1) SI3066091T1 (sr)
SM (1) SMT202500023T1 (sr)
TR (1) TR201909632T4 (sr)
TW (1) TW201609653A (sr)
UY (1) UY35823A (sr)
WO (1) WO2015067923A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS58991B1 (sr) 2013-11-05 2019-08-30 Astrazeneca Ab Prolekovi nmda antagonista
US11358935B2 (en) 2016-11-28 2022-06-14 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Prodrugs of lanicemine and their method of use
CN107578281B (zh) * 2017-08-31 2021-03-30 湖南大学 电子商务环境下用户优惠券行为预测方法及模型构建方法
IL299308A (en) 2020-06-23 2023-02-01 Biohaven Therapeutics Ltd Topical formulations of (1s)-1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine
WO2025137661A1 (en) * 2023-12-22 2025-06-26 Biohaven Therapeutics Ltd. Combination treatment of neurological disorders

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7909514L (sv) 1979-11-16 1981-05-17 Astra Laekemedel Ab Nya halofenyl-pyridyl-allylaminderivat
US4769466A (en) 1987-02-06 1988-09-06 Pennwalt Corporation 2-aminoacetamide pyridinyl derivatives
ATE135206T1 (de) * 1988-08-12 1996-03-15 Astra Ab Arylalkylamine und -amide mit krampflösender und nervenschützender wirkung
EP0540318A1 (en) 1991-10-30 1993-05-05 Fisons Corporation 2-Heterocyclicethylamine derivatives and their use as pharmaceuticals
DE69317411T2 (de) 1992-04-03 1998-07-30 Ab Astra, Soedertaelje Enantiomere 1-phenyl-2-(2-pyridinyl)ethylamin für die behandlung neurodegenerativer störungen
SE9901077D0 (sv) * 1999-03-23 1999-03-23 Astra Ab Novel use
SE9901340D0 (sv) 1999-04-15 1999-04-15 Astra Pharma Prod Novel process
US6613879B1 (en) * 1999-05-14 2003-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg FAP-activated anti-tumour compounds
PE20020291A1 (es) 2000-08-21 2002-04-17 Hoffmann La Roche Profarmacos para ligandos del receptor nmda
CA2449729C (en) 2001-06-11 2009-11-03 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
GB0310593D0 (en) 2003-05-08 2003-06-11 Leuven K U Res & Dev Peptidic prodrugs
CN102702065A (zh) 2003-12-30 2012-10-03 什诺波特有限公司 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成
CA2621847A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Shire Llc Prodrugs of t3 and t4 with enhanced bioavailability
CN101246417B (zh) 2007-02-13 2010-09-29 艾威梯科技(北京)有限公司 音频数据流输入/输出无间断软件切换的方法和系统
ES2601852T3 (es) 2008-01-25 2017-02-16 Xenoport, Inc. Forma cristalina de sales de calcio de ácidos (3S)-aminometil-5-metil-hexanoicos y métodos de uso
US8299291B2 (en) 2008-08-07 2012-10-30 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs
US9062094B2 (en) * 2010-01-22 2015-06-23 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs
US8580850B2 (en) * 2011-08-11 2013-11-12 Xenoport, Inc. Anhydrous and hemihydrate crystalline forms of an (R)-baclofen prodrug, methods of synthesis and methods of use
RS58991B1 (sr) 2013-11-05 2019-08-30 Astrazeneca Ab Prolekovi nmda antagonista

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202500023T1 (it) 2025-03-12
AU2014345407B2 (en) 2018-10-18
JP6479834B2 (ja) 2019-03-06
SI3066091T1 (sl) 2019-09-30
KR20210148443A (ko) 2021-12-07
ES2999064T3 (en) 2025-02-24
EP4001272A1 (en) 2022-05-25
JP2019081781A (ja) 2019-05-30
US12516023B2 (en) 2026-01-06
PL4001272T3 (pl) 2025-02-10
RU2695372C2 (ru) 2019-07-23
DK3066091T3 (da) 2019-07-15
RU2016119493A3 (sr) 2018-06-29
MX394633B (es) 2025-03-24
EP4001272B1 (en) 2024-11-13
UY35823A (es) 2015-04-30
BR112016009949A8 (pt) 2020-04-14
ES2894903T3 (es) 2022-02-16
AR098319A1 (es) 2016-05-26
JP6633233B2 (ja) 2020-01-22
TR201909632T4 (tr) 2019-07-22
EP4001272C0 (en) 2024-11-13
PL3066091T3 (pl) 2019-10-31
AU2014345407A1 (en) 2016-06-02
RU2016119493A (ru) 2017-12-07
JP2020055857A (ja) 2020-04-09
MX2016005567A (es) 2016-07-21
PT3066091T (pt) 2019-07-11
MX2020011946A (es) 2022-08-10
CN105683180A (zh) 2016-06-15
KR102469167B1 (ko) 2022-11-22
US20190152914A1 (en) 2019-05-23
CA2928004A1 (en) 2015-05-14
CN111187202A (zh) 2020-05-22
HRP20241784T1 (hr) 2025-02-28
JP6856737B2 (ja) 2021-04-07
ES2733344T3 (es) 2019-11-28
HUE045001T2 (hu) 2019-12-30
LT3066091T (lt) 2019-07-10
JP7234278B2 (ja) 2023-03-07
CN105683180B (zh) 2020-01-21
JP2021100950A (ja) 2021-07-08
US20160280647A1 (en) 2016-09-29
EP3066091B1 (en) 2019-04-03
HRP20191159T1 (hr) 2019-10-04
MX377276B (es) 2025-03-07
US20180037550A1 (en) 2018-02-08
EP3564234B1 (en) 2021-09-29
CN111187202B (zh) 2025-01-21
US20210040039A1 (en) 2021-02-11
JP2016535098A (ja) 2016-11-10
HUE070532T2 (hu) 2025-06-28
RS66369B1 (sr) 2025-01-31
TW201609653A (zh) 2016-03-16
US9822075B2 (en) 2017-11-21
KR20160079094A (ko) 2016-07-05
EP3066091A1 (en) 2016-09-14
WO2015067923A1 (en) 2015-05-14
CA2928004C (en) 2022-04-12
KR102336426B1 (ko) 2021-12-08
US10207994B2 (en) 2019-02-19
US10815199B2 (en) 2020-10-27
EP3564234A1 (en) 2019-11-06
CY1121749T1 (el) 2020-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7234278B2 (ja) Ｎｍｄａアンタゴニストプロドラッグ
KR102678696B1 (ko) 크레아틴 전구약물, 조성물과 이의 사용 방법
HK40076024B (en) Nmda antagonist prodrugs
HK40076024A (en) Nmda antagonist prodrugs
HK40014361B (en) Nmda antagonist prodrugs
HK40014361A (en) Nmda antagonist prodrugs
HK1226721A1 (en) Nmda antagonist prodrugs
HK1226721B (en) Nmda antagonist prodrugs
BR112016009949B1 (pt) Composto pró-fármaco antagonista de nmda, composição farmacêutica, e, uso de um composto