RS59055B1

RS59055B1 - Postupak za proizvodnju (4s)-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamida i njegovo prečišćavanje u svrhu upotrebe kao farmaceutski aktivne supstance

Info

Publication number: RS59055B1
Application number: RS20190985A
Authority: RS
Inventors: Johannes Platzek
Original assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2015-08-21
Filing date: 2016-08-18
Publication date: 2019-08-30
Also published as: US20180244670A1; MX2018002027A; TWI725045B; RU2018109761A; CO2018001466A2; WO2017032673A1; ES2739904T3; IL257371A; AU2016312904B2; PL3337800T3; TW201722944A; CA2995905A1; AU2016312904C1; RU2743429C2; MX367960B; DK3337800T3; JP6824247B2; CL2018000427A1; HUE044574T2; JP2018523699A

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novi i poboljšani postupak za proizvodnju (4S)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid sa formulom (I)

[0002] Jedinjenje sa formulom (I) deluje kao nesteroidalni antagonist mineralnog kortikoida receptora i može da se koristi kao sredstvo za profilaksu i/ili lečenje kardiovaskularnih oboljenja i oboljenja bubrega kao što su na primer insuficijencije srca i dijabetička nefropatija.

[0003] Jedinjenje sa formulom (I) i proces njegove proizvodnje su opisani u WO 2008/104306 i ChemMedChem 2012, 7, 1385, pri čemu je u obe publikacije prikazana detaljna diskusija istraživačke sinteze. Nedostatak tamo opisane sinteze je činjenica da da sinteza nije pogodna za dodatni obimni tehnički postupak, jer se brojni koraci odvijaju sa vrlo visokim stepenom razređivanja, vrlo velikim viškovima reakcije i time sa relativno malim ukupnim prinosom. Osim toga su potrebna brojna hromatografska međučišćenja, koja su po pravilu tehnički vrlo zahtevna i zahtevaju visoku potrošnju rastvarača, imaju visoke troškove i stoga bi trebalo da se izbegavaju, ako je moguće. Neke faze se usled bezbednosno-tehničkih i tehnoloških teškoća ne mogu realizovati u obimnim tehnološkim procesima.

[0004] Zato je postojala potreba za tehnološki obimnom izvodljivom sintezom, koja daje jedinjenje sa formulom (I) reproducibilno sa velikim ukupnim prinosom, Niskim troškovima proizvodnje i visokom čistoćom i u skladu je sa svim regulatornim zahtevima, kako bi se isporučila aktivna supstanca za klinička ispitivanja i kako bi se one koristile za kasnije podnošenje zahteva odgovarajućim organima vlasti.

[0005] Sa ovim pronalaskom je pronađena vrlo efikasna sinteza, koja dozvoljava da se ispune gore pomenuti zahtevi.

[0006] U publikaciji ChemMedChem 2012, 7, 1385 u kojoj je opisana istraživačka sinteza jedinjenja sa formulom (I), se polazeći od vanilina, proizvodi jedinjenje sa formulom (I) u 10 faza uz ukupan prinos od 3,76 % teorijske vrednosti. Jedinjenje sa formulom (I) je stavljanjem hromatografskih frakcija pod dejstvo pare dobijeno kao amorfna čvrsta supstanca, pri čemu definisani postupak kristalizacije krajnjeg stepena za podešavanje polimorfije do sada nije opisan.

[0007] Na sledećoj šemi 1 prikazan je poznati postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I).

hiralna

hromatografija

Šema1: Istraživačka sinteza jedinjenja sa formulom (I)

[0008] Koriste se 3 hromatografska prečišćavanja, kao i jedna faza hiralne hromatografije za razdvajanje enantiomera racemata sa formulom (XIII). Faze se delom odvijaju uz vrlo jako razređivanje i uz upotrebu vrlo velikih količina reakcije.

[0009] Tako na primer posebno ni sekvenca proizvodnje međufaza nitril-aldehida (VI), koji igra centralnu ulogu prilikom sinteze nije prihvatljiva iz razloga ekonomije atoma.

[0010] Šema 2 daje prikaz novog postupka prema ovom pronalasku, polazeći od nitrilaldehida (VI) koji daje jedinjenje sa formulom (I) u 4 faze sa 31.5 % teorijske vrednosti ukupnog prinosa (8.8 % od gore opisane istraživačke sinteze polazeći od aldehida (VI)) bez hromatografskog prečišćavanja međufaza.

Šema 2: Postupak prema ovom pronalasku za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

[0011] Za odvajanje enantiomera se koristi metoda preparativne hiralne HPLC (npr. SMB-Technologie, Varicol).

[0012] Aldehid (VI) je poznat u literaturi (J. Med. Chem. 2007, 50, 2468-2485) i predstavlja važnu međufazu ove sinteze. Sada postoji mogućnost da se ovo jedinjenje kupi.

[0013] Polazeći od 4-cijano-2-metoksitoluola (VIa) se uz pomoć NBS proizvodi dibromid (VIb), koji se u etanolu sa 2,46 ekv. srebro nitrata (u vodi) pretvara u ciljni aldehid (VI). Ova u literaturi opisana sinteza, kao i postupak opisan u istraživačkoj sintezi su potpuno neprikladni za prenošenje u područje reda veličine proizvodnje od više tona, tako da je postojala velika potreba za novom, efikasnijom i ekonomičnijom sintezom.

[0014] Halogene benzojeve kiseline (XIV) i (XIVa)

su komercijalno dostupne u većim količinama. Razvijen je vrlo efikasan i jeftin proces, kod kojeg se međufaze (XV) i (XIX)

dalje pretvaraju, ne izolovano, već rastvorene u rastvoru. To je moguće samo zbog toga što su prinos i čistoća odgovarajućeg pretvaranja vrlo visoki (> 95% teor.vr.). Estar metil etra (XV) je poznat u literaturi (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol.35, p.734 - 740) i proizvodi se putem pretvaranja sa vrlo isparljivim, po zdravlje štetnim i skupim metiljodidom.

[0015] Bilo je moguće pokazati da teško isparljivi, jeftini dimetilsulfat može analogno da se koristi. Polazeći od kiseline (XIV) se u razređivaču kao što je aceton, 2-butanon, THF, 2-metil-THF, DMF, DMA ili NMP sa dimetilsulfatom uz pomoć pomoćne baze kao što je kalijumkarbonat, natrijumkarbonat, kalcijumkarbonat, litijumkarbonat, N-metilimidazol, trietilamin, piridin, 2,6-lutidin na temperaturama od 50-100°C pretvara u estar metil etra (XV). Ovde se radi o metodi esterizacije kiselina i eterizacije fenola poznatoj stručnjaku (Tetrahedron, 2013, vol.69, p.2807 - 2815, Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, p.5656 - 5668). Kao posebno poželjna se pokazalo pretvaranje u acetonu uz povratni tok (56°C) uz upotrebu dimetilsulfata i kalijumkarbonata. U tu svrhu se dimetilsulfat u roku od 4 sata doziranjem doda ključajućoj reakcionoj smeši. Aceton se izdvoji destilacijom i zameni toluolom (predestilacija). U svrhu pripreme se dodaje voda (razaranje prekomernog dimetilsulfata), toluolska baza se odvoji i ispere vodom i zasićenim rastvorom kuhinjske soli i rastvor toluola se zatim destilacijom svede na određenu zapreminu (služi za azeotropno sušenje, tj. uklanjanje vode za sledeću fazu). Određivanje sadržaja rastvora je pokazalo skoro potpuno pretvaranje (> 96 % teor.vr.). Umesto jedinjenja broma analogno može da se koristi jedinjenje hlora, postignute vrednosti pretvaranja su identične sa jedinjenjem broma.

[0016] Proizvodnja aldehida (XIX) je opisana u literaturi, na primer u: Glaxo Group Limited US2008/312209 A1, 2008, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol.21, p.397 -402, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol.35, p.734 - 740, Journal of Materials Chemistry, 2011, vol.21, p.9523 - 9531. Međutim, polazne supstance koje se koriste u reakcijama su vrlo skupe i nisu dostupne u velikim količinama, pa je zato, polazeći od estra metil etra (XV), razvijen novi postupak. Pretvaranje (XV) u aldehid (XIX) uspeva pomoću supstance REDAL (natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrid) u toluolu uz dodavanje N-metilpiperazina. Ova metoda je opisana u literaturi (Synthesis 2003, No.6, 823-828 i Tetrahedron 57 (2001) 2701-2710). Ako se reakcija izvodi analogno stehiometriji koja je data u literaturi, onda se pored aldehida u početnoj smeši nalazi još jedno jedinjenje.

Pokazalo se da se radi o odgovarajućem benzilalkoholu, koji nastaje prekomernom redukcijom do 10 %. Pokazalo se važnim da se stehiometrija supstance REDAL i N-metilpiperazina precizno podesi, 1,21 ekv. REDAL-a 1,28 ekv. N-metilpiperazina, čime ovaj nus-proizvod, koji u sledećoj fazi ometa kristalizaciju, može da se redukuje na < 1%. U tu svrhu se 65%-ni rastvor REDAL-a u toluolu ostavlja na 0-5°C (poželjno 1,21 ekv.) i doziranjem se doda 1,28 ekv. N-metilpiperazina. Tako dobijeni rastvor REDAL-a sa N-metilpiperazinom se u roku od oko 30 minuta doziranjem doda postavljenom rastvoru brom etil estra (XIV) u toluolu i zatim se meša jedan sat na 0°C. Reakciona smeša se gasi na vodi/kiselini, poželjno na vod. sumpornoj kiselini i toluolska faza se odvaja i ispira vodom i zasićenim rastvorom kuhinjske soli. Toluol se odvaja destilacijom i predestilira na DMF-u (rastvarač sledeće faze). Prinos ovog pretvaranja po pravilu iznosi > 94% teorijske vrednosti. Odgovarajuće pretvaranje sa jedinjenjem hlora se odvija analogno, prinosi su odgovarajući. DMF rastvor se direktno ubacuje u sledeću reakciju.

[0017] U daljem toku sinteze se bromaldehid (XIX) na način koji je u principu poznat, postupcima poznatim stručnjaku (Synth. Commun. 1994, 887-890, Angew. Chemie 2003, 1700-1703, Tetrahedron Lett.2007, 2555-2557, Tetrahedron Lett.2004, 1441-1444, JACS 2003, 125, 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004), 4576-4583) prevodi u nitril, pri čemu se dobija nitrilaldehid (VI). U slučaju jedinjenja broma se pokazalo kao posebno korisno da se pretvaranje katalizovano paladijumom izvede sa kalijumheksacijanoferatom * 3 H2O kao izvorom cijanida (Tetrahedron Lett.48 (2007), 1087-1090). U tu svrhu se bromaldehid (XIX) stavlja u DMF (8- do10-struko), stavlja se 0,22 ekv. kalijumheksacijanoferata * 3 H2O i 1 ekv. natrijumkarbonata i zatim se doda 0,005 ekv. paladijum acetata. Zagreva se 3 sata na 120°C. Rastvor se ohladi na 20°C, zatim se dodaju voda i sirćetni estar. Faza sirćetnog estra se odvaja, vodena faza se ponovo ispira sirćetnim estrom i zatim se sjedinjene faze sirćetnog estra predestiliju na izopropanolu. Proizvod se taloži putem taloženja u vodu pod dejstvom toplote ključanja. Posle izolovanja se suši u vakuumu. U nekim slučajevima je proizvod direktno dodavanjem vode taloženjem izdvojen iz DMF-a i posle izolovanja i sušenja direktno ubačen u sledeću fazu. Prinosi ovog pretvaranja po pravilu su > 85 % teor.vr. Za pretvaranje jedinjenja hlora nije dovoljan paladijum acetat, ovde se pokazalo korisnim da se primene paladijumski katalizatori poznati stručnjaku, kao što je opisano u Tetrahedron Lett.48 (2007), 1087-1090, prinosi su malo niži nego kod jedinjenja broma, po pravilu 80-85 % teor.vr.

[0018] Cimetni amid (XVI a,b) se dobija polazeći od aldehida sa formulom (VI) u Knevenagelovoj reakciji sa ketoamidom (XVII) kao E/Z smešom:

[0019] Reakcija se poželjno odvija u ključajućem dihlormetanu (10-struki - 20-struki) uz dodavanje 5-20 mol% piperidina, poželjno 10 mol% i 5-20 mol% ledenog sirćeta, poželjno 5 - 10 mol% na separatoru vode. Trajanje reakcije iznosi 4-12 h, ali poželjno 5-6 h, posebno poželjno 6 h. Ketoamid (XVII) se stavlja u 1,0-1,5 ekv, ali poželjno u 1,1 do 1,35 ekv.

Posebno poželjno 1,1 ekv. Proizvodnja ketoamida (XVII) je poznata i opisana u Tetrahedron Letters, 1993, vol.34, 6141 - 6142, ali je on dostupan i za kupovinu. Posle završene reakcije se ohladi na 20 °C i organska faza se 2 puta ispira vodom. Organski isprani deo se predestiluje na 2-butanolu i E/Z smeša cimetnog amida (XVI a+b) se bez izolovanja direktno ubacuje u sledeću reakciju sa heterociklusom (IX) da bi se dobio dihidropiridin (XVIII):

[0020] Utvrđeno je da se reakcija poželjno izvršava u alkoholima, kao što je etanol, izopropanol, izobutanol (2-butanol), 2-amilalkohol, cikloheksanol na temperaturama od 80-160°C, pod normalnim pritiskom, kao i u autoklavima (2-10 bara), sa vremenima reakcije od 8-40 h, ali poželjno u izopropanolu u autoklavu (100°C-130°C, 2-10 bara, poželjno 3-5 bara, 8-24 h) ili u etanolu (90-130°C, 3-10 bara, 3-24 h) u 2-butanolu (100°C-130°C, 2-10 bara, poželjno 3-5 bara, 8-24 h). U svrhu pripreme se hladi na 0°C do 20°C, kristali se odvajaju filtriranjem i dodatno ispiraju etanolom, a zatim suše (u vakuumu, 60 °C).

[0021] Ako upotreba dihlormetana iz ekološko-ekonomskih razloga treba da se izbegne, pokazalo se kao korisno proizvoditi cimetni amid (XVI a,b) u izopropanolu, pa se u tu svrhu aldehid (VI) stavlja u izopropanol (3- do 9-struko, poželjno 5- do 7-struko) i dodaje se 5-20 mol% piperidina, poželjno 5 - 10 mol% i 5-20 mol% ledenog sirćeta, poželjno 5 - 10 mol%. Na 30°C se 1,0-1,5 ekv, poželjno 1,1 - 1,35 ekv., posebno poželjno 1,1 ekv. ketoamida (XVII), po potrebi rastvori u malo izopropanola, doziranjem dodaje preko 3 sata i 1 sat meša na 30°C. Cimetni amid (XVI a,b) se iskristališe u toku reakcije. Zatim se proizvod, po potrebi posle hlađenja, poželjno na 0°C izdvaja filtriranjem, ispira sa malo izopropanola (ohlađen na 0°C) i vlažan ubacuje u sledeću reakciju kao što je gore opisano. Prinos iznosi > 95 % teorijske vrednosti. Poželjno se u sledećem pretvaranju radi u 10- do 15-strukom (gledano u odnosu na aldehid (VI)), poželjno 10- do12-strukom 2-butanolu ili izopropanolu 20-24 sati na 100°C i pod pritiskom. Proizvod se posle završene reakcije i hlađenja izoluje filtriranjem ili centrifugiranjem. Zatim se na 40 - 90°C suši u vakuumu. Pošto se pretvaranje u cimetni amid (XVI a,b) odvija skoro kvantitativno, proces se lako može standardizovati za sledeću fazu, a da se količina ne mora uvek prilagođavati heterociklusu (IX), pa se zato proizvod izopropanol može koristiti vlažan. Prinosi su > 75 % teorijske vrednosti. Heterociklus (IX) može da se proizvede prema metodama poznatim u literaturi, kao što je opisano npr. u Synthesis 1984, 765-766.

[0022] Polazeći od dihidropiridina (XVIII) etil etar (XIII) dobija pretvaranjem pod kiselom katalizom sa ortoestrom (XX), pri čemu R označava -H i -metil:

[0023] Iznenađujuće je utvrđeno da se reakcija može izvesti vrlo koncentrisano (do 1,5 g rastvarača na 1 g edukta) u rastvaraču kao što je dimetilacetamid, NMP (1-metil-2-pirolidon), DMF (dimetilformamid) uz dodavanje 4-10 tež. % konc. sumporne kiseline, poželjno 6-8 tež. %. Reakcija se zatim iznenađujuće odvija već sa 2,5 - 5 ekv. ortoestra (XX), (R= H ili Me). Utvrđeno je da je mnogo povoljnije ubaciti u reakciju odgovarajući trietil orto sirćetni estar, pošto on reaguje mnogo čistije i mnogo je teže zapaljiv, što ga posebno čini pogodnim za tehničku provedbu. Pretvaranje se poželjno vrši u DMA-u (dimetilacetamidu) i NMP-u (1-metil-2-pirolidonu), na temperaturama od 100-120°C, poželjno 115 °C. Pokazalo se korisnim da se pre početka same reakcije jedan deo rastvarača (DMD ili NMP) na povišenoj temperaturi (100 -120°C u vakuumu) izdvoji destilacijom, da bi se po potrebi postojeći ostaci izopropanola uklonili iz predstepena, jer se u protivnom pojave neželjeni nus-proizvodi. Pretvaranje: Meša se 1,5 - 3 sata, poželjno 2 sata. Za pripremu se voda sipa direktno u početnu smešu, pri čemu se proizvod iskristališe. Da bi se ostvario posebno stabilan i ponovljiv postupak, prvo se doziranjem doda deo količine vode (npr.1/3), zatim se inokuliše i doda se preostala količina vode. Ovakav postupak garantuje da se uvek dobije ista kristalna modifikacija, koja pokazuje najbolju izolacionu performansu. Proizvod se naknadno ispira vodom i suši. Prinosi su > 92 % teorijske vrednosti. Čistoća je po pravilu > 99% (HPLC, 100%-na metoda).

[0024] Da bi se dobilo jedinjenje sa formulom (I), racemična smeša amida (XIII) mora da se razdvoji u antipode. U objavljenoj istraživačkoj sintezi se u ovu svrhu koristi specijalno sintetizovana hiralna faza (sopstvena proizvodnja), koja je kao hiralni selektor sadržala N-(diciklopropilmetil)-N<2>-metacriloil-D-leucinamid. Ovaj selektor je proizveden u jednoj višestepenoj fazi i zatim je dopolimerizovana na specijalnom silika gelu. Kao radno sredstvo je korišćen metanol/sirćetni estar. Veliki nedostatak ove metode je bio vrlo malo opterećenje, 30 mg po odvajanju na jednom hromatografskom stubu od 500*63 mm, tako da je postojala vrlo velika potreba da se pronađe što je moguće efikasna metoda odvajanja, koja omogućava da se izvede razdvajanje antipoda u opsegu od više tona. Iznenađujuće je pronađeno da se razdvajanje može izvršiti i na komercijalno lako pristupačnoj fazi. Pri tom se radi o fazi Chiralpak AS-V, 20 µm. Kao radno sredstvo je korišćena mešavina metanola/acetonitrila 60:40. Ova smeša ima veliku prednost da se posle destilacijske obrade može ponovo dobiti kao radno sredstvo, sa identičnim sastavom (60:40 odgovara azeotropu). Na ovaj način se postiže vrlo efikasan proces kod koje prinos odvajanja iznosi > 47 % teorijske vrednosti (50% je teorijski moguće). Optička čistoća ovde iznosi > 93 % e.e. ali poželjno > 98,5 % e.e. Pri tom se hromatografija može izvesti na uobičajenom hromatografskom stubu, poželjno se međutim koriste tehnike poznate stručnjacima kao što je SMB ili Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901). Tako je na primer sa jednim SMB Anlage izdvojeno oko 500 kg racemičnog amida (XIII), pri čemu je postignut iznos od 48%.

Proizvod se kao 3 - 8 %-ni, poželjno 5 -7 %-ni rastvor sipa u smešu metanola/acetonitrila 60:40 i može se direktno koristiti u "Final Processing"-u. Mogući su i drugi odnosi smeše rastvora između acetonitrila i metanola (90:10 bis 10:90). Međutim, alternativno se za izdvajanje SMB mogu koristiti i druge smeše rastvarača, kao što je acetonitril/etanol u odnosima mešanja od 10:90 do 90:10. Konkretni odnos rastvarača delimično zavisi od tehničkih svojstava SMB postrojenja i po potrebi mora da se prilagodi (npr. različita brzina protoka, recikliranje rastvarača na tankoslojnom isparivaču).

hiralna

HPLC

Kristalizacija

EtOH

racemično

[0025] Pošto se jedinjenje sa formulom (I) razvija u obliku tablete, postoji velika potreba za tim da se izolovano jedinjenje sa formulom (I) reproducibilno izoluje u definisanom kristalnom obliku, tako da se može garantovati reproducibilna bioraspoloživost. Iznenađujuće je utvrđeno da se jedinjenje sa formulom (I) od metanola, etanola, THF-a, acetonitrila, kao i njihove smeše može kristalizovati sa vodom, pri čemu reproducibilno nastaje samo polimorf I, koji ima definisanu tačku topljenja od 252 °C. Poželjno se koristi etanol, odn. denaturirani etanol.

[0026] Finalni postupak kristalizacije: U ovu svrhu se iz GMP-tehničkih razloga se oko 5-7%-ni rastvor proizvoda u metanolu/acetonitrilu 60:40 (ili, ako je rađeno u etanolu/acetonitrilu, jedan oko 3-4 %-ni rastvor od etanola/acetonitrila 50:50) koji dolazi iz hromatografije prvo podvrgava filtriranju čestica i zatim se vrši zamena rastvarača na etanolu, poželjno se koristi etanol denaturiran sa toluolom. U tu svrhu se više puta vrši predestilacija, sužavanje i onda dodaje svež etanol. Posle zamene se dodaje toliko etanola dok se na temperaturi ključanja ne prođe jedna faza rastvaranja i onda se pri normalnom pritisku, odn. pri malo redukovanom pritisku vrši sužavanje na 3- do 4-struku zapreminu, pri čemu se proizvod iskristališe. Ohladi se na 0°C i zatim se kristali izoluju i suše u vakuumu na 40 -50 °C. Prinosi su po pravilu > 90% teorijske vrednosti. Postignuta hemijska čistoća koja je > 99,8 % i sadržaj koji je ∼ 100 % odgovaraju kriterijumima za komercijalne proizvode prema ICH-Guideline. a preostali rastvarač, u ovom slučaju etanol, je < 0,02 %. Optička čistoća iznosi >> 99 % e.e.

[0027] Jedinjenje sa formulom (I) koje postoji u kristalnom obliku modifikacije I

naznačeno time, što rendgenski difraktogram jedinjenja prikazuje vršne vrednosti ugla 2 Theta pri 8.5, 14.1, 17.2, 19.0, 20.5, 25.6, 26.5.

[0028] Jedinjenje sa formulom (I) koje postoji u kristalnom obliku modifikacije I

naznačeno time, što IC spektar(IR-ATR) jedinjenja prikazuje trakaste maksimume pri 3475, 2230, 1681, 1658, 1606, 1572, 1485, 1255, 1136 i 1031 cm<-1>.

[0029] Jedinjenje sa formulom (I) koje postoji u kristalnom obliku modifikacije I

naznačeno time, što Raman spektar jedinjenja prikazuje trakaste maksimume pri 3074, 2920, 2231, 1601, 1577, 1443, 1327, 1267, 827 i 155 cm<-1>.

[0030] Jedinjenje sa formulom (I) se po pravilu mikronizuje i u farmaciji formuliše u tablete. Pokazalo se da jedinjenje sa formulom (I) u kristalnom obliku modifikacije I ima odlična svojstva u pogledu stabilnosti (i pri visokoj vlažnosti vazduha) i može da se skladišti > 2 godine.

[0031] Pomoću sinteze prema ovom pronalasku je uspelo da se na vrlo efikasan način proizvede jedinjenje sa formulom (I). Postupak u odnosu na stanje tehnike pruža znatne prednosti, što se tiče skalabilnosti i tehničke izvedbe. Ukupan prinos je u poređenju sa objavljenim podacima značajno veći, a osim toga se postižu izvanredne čistoće kod aktivne supstance. Novi postupak omogućava reproducibilnu, ekonomičnu proizvodnju definisanog jedinjenja sa formulom (I) u kristalnom obliku modifikacije I, čije postojanje u stanju tehnike još nigde nije bilo opisano.

[0032] Predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

naznačen time, što se racemično jedinjenje sa formulom (XIII) rastavlja na svoje enantiomere i proizvodi se jedinjenje sa formulom (XIII),

tako što se jedinjenje sa formulom (

pretvara sa ortoestrom (XX),

pri čemu R može da označava H ili metil, a jedinjenje sa formulom (XVIII)

se proizvodi tako što se jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

pretvaraju sa jedinjenjem sa formulom

i što se

jedinjenje sa formulom (XVI a,b) proizvodi tako što se jedinjenje sa formulom (VI)

pretvori sa jedinjenjem sa formulom (XVII)

.

[0033] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

naznačen time, što se racemično jedinjenje sa formulom (XIII) rastavlja na svoje enantiomere, pri čemu se jedinjenje sa formulom (XIII)

proizvodi tako što se jedinjenje sa formulom (XVIII)

pretvori sa ortoestrom (XX),

pri čemu R može da označava H ili metil, a

jedinjenje sa formulom (XVIII)

se proizvodi tako što se jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

pretvaraju sa jedinjenjem sa formulom (IX)

[0034] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

proizvodi tako što se jedinjenje sa formulom (XVIII)

pretvori sa ortoestrom (XX),

pri čemu R može da označava H ili metil.

[0035] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

uz korišćenje jedinjenja sa formulom (XVIII)

[0036] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

uz korišćenje jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

[0037] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

uz korišćenje jedinjenja sa formulom (XVIII)

i jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

[0038] Još jedan predmet ovog pronalaska je jedinjenje sa formulom

kao i njegove soli, solvati i solvati soli.

[0039] Još jedan predmet ovog pronalaska je jedinjenje sa formulom (XVI a,b) kao E/Z smeša

kao i njegove soli, solvati i solvati soli.

[0040] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (XVIII)

naznačen time, što se jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

pretvaraju sa jedinjenjem sa formulom (IX)

[0041] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

naznačen time, što se jedinjenje sa formulom (VI)

pretvara sa jedinjenjem sa formulom (XVII)

.

[0042] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja (XIII)

naznačen time, što se jedinjenje sa formulom (XVIII)

pretvara sa ortoestrom (XX),

pri čemu R može da označava H ili metil.

[0043] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (XIII)

naznačen time, što se jedinjenje sa formulom (XVIII)

pretvara sa ortoestrom (XX),

pri čemu R može da označava H ili metil, i

naznačen time, što se jedinjenje sa formulom (XVIII) proizvodi tako što se pretvaraju jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

[0044] Još jedan predmet ove objave je postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I) u kristalnoj modifikaciji I

u skladu sa gore opisanim postupcima za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I), naznačen time, što jedinjenje sa formulom (I) koje postoji u jednoj ili više modifikacija ili se kao solvat u jednom inertnom rastvaraču meša pri temperaturi od 20°C - 120°C i što se jedinjenje sa formulom (I) izoluje u kristalnoj modifikaciji I.

[0045] Jedinjenja prema ovom pronalasku, jedinjenje sa formulom (I) i jedinjenje sa formulom (I) u kristalnom obliku modifikacije I (u daljem tekstu se označavaju kao jedinjenja prema ovom pronalasku) deluju kao antagonisti mineralokortikoidnog receptora i pokazuju nepredvidiv, dragocen farmakološki spektar delovanja. Ona su zato pogodna za upotrebu u obliku lekova za lečenje i/ili profilaksu bolesti kod ljudi i životinja.

[0046] Jedinjenja prema ovom pronalasku su pogodna za upotrebu kod profilakse i/ili lečenja raznih oboljenja i stanja uslovljena bolešću, posebno oboljenja, koja se odlikuju ili povećanjem koncentracije aldosterona u plazmi ili relativnom promenom koncentracije aldosterona u plazmi u odnosu na koncentraciju renina u plazmi ili koja su praćena takvim promenama. Kao primer treba pomenuti: idiopatski primarni hiperaldosteronizam, hiperaldosteronizam kod hiperplazije nadbubrežne žlezde, adenoma i/ili karcinoma nadbubrežne žlezde, hiperaldosteronizam kod ciroze jetre, hiperaldosteronizam kod srčane insuficijencije, kao i (relativni) hiperaldosteronizam kod suštinske hipertonije.

[0047] Jedinjenja prema ovom pronalasku su usled svog mehanizma delovanja osim toga pogodna za upotrebu u svrhu profilakse neočekivane srčane smrti kod pacijenata koji imaju povećani rizik da umru od neočekivane srčane smrti. To su posebno pacijenti koji pate npr. od jednog od sledećih oboljenja: primarne i sekundarne hipertonije, hipertenzivne bolesti srca sa ili bez kongestivne insuficijencije srca, hipertonije rezistentne na terapiju, akutne i hronične insuficijencije srca, koronarnog srčanog oboljenja, stabilne i nestabilne angine pektoris, miokardijalne ishemije, infarkta miokarda, dilatativnih kardiomiopatija, urođenih primarnih kardiomiopatija kao što je npr. Brugada sindrom, kariomiopatija izazvanih Čagasovom bolešću, šoka, arterioskleroze, atrijalne i ventrikularne aritmije, tranzitornih i ishemijskih napada, moždanog udara, zapaljenskih kardiovaskularnih oboljenja, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, periferne smetnje cirkulacije, bolesti zatvaranja arterija kao što je Claudicatio intermittens, asimptomatične disfunkcije leve komore, miokarditisa, hipertrofičnih promena na srcu, pulmonalne hipertonije, spazama koronarnih arterija i perifernih arterija, tromboza, tromboembolijskih oboljenja poput vaskulitisa.

[0048] Jedinjenja prema ovom pronalasku se osim toga mogu koristiti za profilaksu i/ili lečenje stvorenih edema, kao što je na primer pulmonalni edem, renalni edem ili edem usled insuficijencije srca, i restenoza, kao recimo posle terapija trombolize, perkutanotransluminalnih angioplastika (PTA) i koronarnih angioplastika (PTCA), transplantacija srca kao i operacija bajpasa.

[0049] Osim toga su jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna za upotrebu kao diuretik koji štedi kalijum i kod poremećaja elektrolita kao što su na primer hiperkalcemija, hipernatrijemija ili hipokalijemija.

[0050] Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe su pogodna za upotrebu kod lečenja oboljenja bubrega, kao što je akutni i hronični prestanak rada bubrega, hipertenzijsko oboljenje bubrega, arteriosklerotični nefritis (hronični i intersticijelni), nefroskleroza, hronična insuficijencija bubrega i cistična oboljenja bubrega, za sprečavanje oštećenja bubrega, koja na primer mogu biti prouzrokovana imunosupresivima kao što je ciklosporin A kod transplantacije organa, kao i kod raka bubrega.

[0051] Osim toga se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu koristiti za profilaksu i/ili lečenje dijabetesa melitusa i dijabetičkih posledičnih oboljenja kao što je npr. neuropatija i nefropatija.

[0052] Jedinjenja prema ovom pronalasku se osim toga mogu koristiti za profilaksu i/ili lečenje mikroalbuminurije, uslovljene na primer dijabetesom melitusom ili visokim krvnim pritiskom, kao i proteinurijom.

[0053] Jedinjenja prema ovom pronalasku su pogodna i za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju oboljenja, koja su praćena ili povećanjem koncentracije glukokortikoida u plazmi ili lokalnim povećanjem koncentracije glukokortikoida u tkivu (npr. srca). Kao primer treba pomenuti: poremećaje funkcije bubrega, koji dovode do prekomerne proizvodnje glukokortikoida (Cushing-ov sindrom), tumori kore nadbubrežne žlezde koji dovode do prekomerne proizvodnje glukokortikoida kao i tumore hipofize, koji autonomno proizvode ACTH (adrenokortikotropni hormon) i time dovode do hiperplazija nadbubrežne žlezde sa rezultujućom Cushing-ovom bolešću.

[0054] Osim toga se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu koristiti za profilaksu i/ili lečenje gojaznosti, metaboličkog sindroma opstruktivnog prestanka disanja u snu. Jedinjenja prema ovom pronalasku se osim toga mogu koristiti za profilaksu i/ili lečenje zapaljenskih oboljenja, koja su izazvana npr. virusima, spirohetima, gljivicama, bakterijama ili mikobakterijama, kao i zapaljenskih oboljenja nepoznate etiologije, kao što je poliartritis, Lupus erythematodes, peri- ili poliarteritis, dermatomiozitis, sklerodermija i sarkoidoza.

[0055] Osim toga se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu koristiti za lečenje oboljenja centralnog nervnog sistema kao što su depresije, stanja anksioznosti i hronični bolovi, posebno migrena, kao i kod neurodegenerativnih oboljenja kao što je Alchajmerova bolest i Parkonsonov sindrom.

[0056] Jedinjenja prema ovom pronalasku su takođe pogodna za upotrebu za profilaksu i/ili lečenje vaskularnih oštećenja, npr. posle intervencija kao što je perkutano-transluminalna koronarna angioplastika (PTCA), implantacija stentova, koronarna angioskopija, reokluzija ili restenoza posle operacija bajpasa, kao i kod endotelijalne disfunkcije, kod Rejnoove bolesti, kod Thrombangiitis obliterans-a (Buerger-ov sindrom) i kod sindroma tinitusa.

[0057] Još jedan predmet objave ovog pronalaska je upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku za lečenje i/ili prevenciju oboljenja, a posebno prethodno navedenih oboljenja.

[0058] Još jedan predmet objave je upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju oboljenja, a posebno prethodno navedenih oboljenja.

[0059] Još jedan predmet objave je upotreba u postupku za lečenje i/ili prevenciju oboljenja, a posebno prethodno navedenih oboljenja, uz upotrebu delotvorne količine najmanje jednog od jedinjenja prema ovom pronalasku.

[0060] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste sama ili po potrebi u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama. Još jedan predmet objave ovog pronalaska su lekovi, koji sadrže najmanje jedno od jedinjenja prema ovom pronalasku i jednu ili više dodatnih aktivnih supstanci, posebno za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji prethodno navedenih oboljenja. Kao pogodne aktivne supstance za kombinaciju treba primera radi i poželjno pomenuti:

aktivne supstance koje snižavaju krvni pritisak, na primer i poželjno iz grupe kalcijum antagonista, angiotensin AII-antagonista, ACE-blokatora, endotelin-antagonista, renin-inhibitora, blokatora alfa-receptora, blokatora beta-receptora i inhibitora rokinaze;

diuretike, posebno petljaste diuretike kao i tiazide i diuretike slične tiazidima; antitrombozno delujuća sredstva, na primer i poželjno iz grupe blokatora agregacije trombocita, antikoagulanasa ili profibrinolitičkih supstanci;

aktivne supstance koje menjaju metabolizam masti, na primer i poželjno iz grupe der agonista tiroidnih receptora, inhibitora sinteze holesterola kao što su na primer i poželjno inhibitori HMG-CoA reduktaze ili inhibitori skvalen sinteze, inhibitora ACAT, inhibitora CETP, inhibitora MTP, PPAR-alfa, PPAR-gama i/ili PPAR-delta agonista, blokatora apsorpcije holesterola, inhibitora lipaze, polimerskih apsorbera žučne kiseline, blokatora reapsorpcije žučne kiseline i antagonista lipoprotein(a); organske nitrate i NO donatore, kao na primer natrijum nitroprusid, nitroglicerin, izosorbidmononitrat, izosorbiddinitrat, molsidomin ili SIN-1, kao i inhalacioni NO; pozitivno-inotropno delotvorna jedinjenja, kao na primer glikozidi srca (digoksin), beta-adrenergički i dopaminergički agonisti poput izoproterenola, adrenalina, noradrenalina, dopamina i dobutamina;

jedinjenja, koja inhibiraju razgradnju cikličnog guanozinmonofosfata (cGMP) i/ili cikličnog adenozinmonofosfata (cAMP), kao na primer inhibitori fosfodiesteraza (PDE) 1, 2, 3, 4 i/ili 5, posebno PDE 5 inhibitori poput sildenafila, vardenafila i tadalafila, kao i PDE 3 inhibitori poput amrinona i milrinona;

natriuretične peptide, kao npr. "atrial natriuretic peptide" (ANP, anaritidi), "B-type natriuretic peptide" ili "brain natriuretic peptide" (BNP, nesiritidi), "C-type natriuretic peptide" (CNP) kao i urodilatin;

Calcium-Sensitizer-e, kao što je na primer i poželjno levosimendan;

stimulatore guanilatciklaze nezavisne od NO, ali zavisne od hema, kao što su posebno jedinjenja opisana u WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 i WO 03/095451; aktivatore guanilatciklaze nezavisne od NO i hema, kao što su posebno jedinjenja opisana u WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 i WO 02/070510;

inhibitore humane neutrofilne elastaze (HNE), kao što je na primer sivelestat ili DX-890 (Reltran);

jedinjenja koja inhibiraju kaskadu za prenos signala, kao na primer inhibitori tirozinkinaze, posebno sorafenib, imatinib, gefitinib i erlotinib; i/ili

jedinjenja koja utiči na energetski metabolizam srca, kao što je na primer i poželjno etomoksir, dihloracetat, ranolazin ili trimetazidin.

[0061] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa diuretikom, kao što je na primer i poželjno furosemid, bumetanid, torsemid, bendroflumetiazid, hlortiazid, hidrohlortiazid, hidroflumetiazid, metiklotiazid, politiazid, trihlormetiazid, hlortalidon, indapamid, metolazon, kvinetazon, acetazolamid, dihlorfenamid, metazolamid, glicerin, izosorbid, manitol, amilorid ili triamteren.

[0062] Pod sredstvima koja snižavaju krvni pritisak se pre svega podrazumevaju jedinjenja iz grupe kalcijum antagonista, angiotenzin AII antagonisten, ACE blokatora, endotelin antagonisten, inhibitora renina, blokatora alfa-receptora, blokatora beta receptora, inhibitora ro-kinaze, kao i diuretika.

[0063] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa kalcijum antagonistom, kao što je na primer i poželjno nifedipin, amlodipin, verapamil ili diltiazem.

[0064] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa Angiotenzin AII antagonistom, kao što je na primer i poželjno losartan, kandesartan, valsartan, telmisartan ili embusartan.

[0065] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa ACE blokatorom, kao što je na primer i poželjno enalapril, kaptopril, lizinopril, ramipril, delapril, fozinopril, kvinopril, perindopril ili trandopril.

[0066] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa endotelin antagonistom, kao što je na primer i poželjno bosentan, darusentan, ambrisentan ili sitaksentan.

[0067] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom renina, kao što je na primer i poželjno aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 ili SPP-1148.

[0068] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorom alfa-1-receptora, kao što je na primer i poželjno prazosin.

[0069] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorom beta-receptora, kao što je na primer i poželjno propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, karazalol, sotalol, metoprolol, betaksolol, celiprolol, bisoprolol, karteolol, esmolol, labetalol, karvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ili bucindolol.

[0070] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom ro-kinaze, kao što je na primer i poželjno fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 ili BA-1049.

[0071] Pod antitrombozno delujućim sredstvima (antithrombotici) se poželjno podrazumevaju jedinjenja iz grupe blokatora agregacije trombocita, antikoagulanasa ili profibrinolitičkih supstanci.

[0072] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorom agregacije trombocita, kao što je na primer i poželjno aspirin, klopidogrel, tiklopidin ili dipiridamol.

[0073] U poželjnom obliku izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom trombina, kao što je na primer i poželjno ksimelagatran, melagatran, bivalirudin ili kleksan.

[0074] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa GPIIb/IIIa antagonistom, kao što je na primer i poželjno tirofiban ili abciksimab.

[0075] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa Faktor Xa inhibitorom, kao što je na primer i poželjno rivaroksaban (BAY 59-7939), DU-176b, apiksaban, otamiksaban, fideksaban, razaksaban, fondaparinuks, idraparinuks, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ili SSR-128428.

[0076] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa heparinom ili jednim derivatom heparina male molekularne težine (LMW).

[0077] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa Vitamin K antagonistom, kao što je na primer i poželjno kumarin.

[0078] Pod sredstvima koja menjaju metabolizam masti se poželjno podrazumevaju jedinjenja iz grupe CETP inhibitora, agonista tirodnih receptora, inhibitora sinteze holesterola kao što su inhibitori HMG-CoA reduktaze ili inhibitori sinteze skvalena, ACAT inhibitora, MTP inhibitora, PPAR-alfa, PPAR-gama i/ili PPAR-delta agonista, blokatora apsorbcije holesterola, polimerskih apsorbera žučne kiseline, blokatora reapsorpcije žučne kiseline, inhibitora lipaze, kao i antagonista lipoprotein(a).

[0079] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa CETP inhibitorom, kao što je na primer i poželjno torcetrapib (CP-529414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 ili CETP vakcina (Avant).

[0080] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa agonistom tiroidnog receptora, kao što je na primer i poželjno D-tiroksin, 3,5,3'-trijodotironin (T3), CGS 23425 ili aksitirom (CGS 26214).

[0081] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze iz klase statina, kao što je na primer i poželjno lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin ili pitavastatin.

[0082] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom sinteze skvalena, kao što je na primer i poželjno BMS-188494 ili TAK-475.

[0083] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa ACAT inhibitorom, kao što je na primer i poželjno avasimib, melinamid, pactimib, eflucimib ili SMP-797.

[0084] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa MTP inhibitorom, kao što je na primer i poželjno implitapid, BMS-201038, R-103757 ili JTT-130.

[0085] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa PPAR-gama agonistom, kao što je na primer i poželjno pioglitazon ili rosiglitazon.

[0086] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa PPAR-delta-agonistom, kao što je na primer i poželjno GW-501516 ili BAY 68-5042.

[0087] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorom apsorpcije holesterola, kao što je na primer i poželjno ezetimib, tikvesid ili pamakvesid.

[0088] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom lipaze, kao što je na primer i poželjno orlistat.

[0089] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa polimerskim apsorberom žučne kiseline, kao što je na primer i poželjno holestiramin, kolestipol, kolesolvam, holestagel ili kolestimid.

[0090] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorom reapsorpcije žučne kiseline, kao što su na primer i poželjno ASBT (= IBAT) inhibitori kao npr. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ili SC-635.

[0091] U poželjnom obliku izvođenja se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistom lipoprotein(a), kao što je na primer i poželjno gemcabene kalcijum (CI-1027) ili nikotinska kiselina.

[0092] Još jedan predmet objave su lekovi, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema ovom pronalasku, obično zajedno sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci, kao i njihova upotreba za prethodno pomenute svrhe.

[0093] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da deluju sistemski i/ili lokalno. U tu svrhu se mogu davati na pogodan način, kao npr. oralno, parenteralno, pulmonalno, nazalno, sublingvalno, lingvalno, bukalno, rektalno, dermalno, transdermalno, konjunktivalno, otično ili kao implantat odn. stent.

[0094] Kod ovih načina aplikacije jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se daju u pogodnim oblicima aplikacije.

[0095] Za oralnu aplikaciju se su prema stanju tehnike pogodni funkcionišući oblici aplikacije koji jedinjenja prema ovom pronalasku isporučuju brzo i/ili modifikovano, koji jedinjenja prema ovom pronalasku sadrže u kristalnom i/ili amorfizovanom i/ili rastvorenom obliku, kao što su npr. tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer sa oblogama koji su otporni na želudačne sokove ili se odloženo rastvaraju ili se ne rastvaraju, koji kontrolišu oslobađanje jedinjenja prema ovom pronalasku), tablete ili folije/oblande, folije/liofilizati, kapsule (na primer tvrde ili meke želatinske kapsule), dražeje, granulati, peleti, prašak, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.

[0096] Parenteralna aplikacija može da se obavi uz zaobilaženje jednog koraka resorpcije (npr. intravenski, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili uz uključivanje resporpcije (npr. intramuskularno, subkutano, intrakutano, perkutano ili intraperitonealno). Za parenteralnu aplikaciju su kao oblici aplikacije između ostalog pogodne injekcije i infuzije u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih praškova.

[0097] Za ostale načine aplikacije pogodni su npr. oblici inhalacije leka (između ostalog inhalatori praška, nebulizatori), kapljice, rastvori ili sprejevi za nos, tablete koje se daju lingvalno, sublingvalno ili bukalno, folije/oblande ili kapsule, supozitorije, preparati za uši ili oči, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, smeše za protresanje), lipofilne suspenzije, melemi, kreme, transdermalni terapijski sistemi (npr. flasteri), mleko, paste, pene, puderi, implantati ili stentovi.

[0098] Poželjne su oralna ili parenteralna aplikacija, posebno oralna i intravenska aplikacija.

[0099] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se prevedu u navedene oblike aplikacije. To može da se obavi na način koji je u principu poznat, mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim pomoćnim supstancama. U te pomoćne supstance između ostalog spadaju noseće supstance (na primer mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarači (npr. tečni polietilenglikoli), emulgatori te sredstva za disperziju i mreškanje (na primer natrijumdodecilsulfat, polioksisorbitanoleat), vezivna sredstva (na primer polivinilpirolidon), sintetički i prirodni polimeri (na primer albumin), stabilizatori (npr. antioksidansi kao na primer askorbinska kiselina), boje (npr. neorganski pigmenti kao na primer oksidi gvožđa) i korigensi ukusa i/ili mirisa.

[0100] U opštem slučaju se pokazalo korisnim da se kod parenteralne aplikacije daju količine od oko 0,001 do 1 mg/kg, poželjno oko 0,01 do 0,5 mg/kg telesne težine u svrhu postizanja delotvornih rezultata. Kod oralne aplikacije doziranje iznosi oko 0,01 do 100 mg/kg, poželjno oko 0,01 do 20 mg/kg i sasvim posebno poželjno 0,1 do 10 mg/kg telesne težine. Uprkos tome eventualno može biti potrebno da se odstupi od navedenih količina, i to u zavisnosti od telesne težine, način aplikacije, individualne reakcije na aktivnu supstancu, načina pripreme i trenutka odn. intervala u kom se vrši aplikacija. Tako u nekim slučajevima može biti dovoljna količina koja je manja od prethodno navedene minimalne količine, dok se u drugim slučajevima navedena gornja granica mora prekoračiti. U slučaju aplikacije većih količina može biti preporučljivo, da se one podele na više pojedinačnih aplikacija pre.

[0101] Sledeći primeri izvođenja objašnjavaju pronalazak.

[0102] Procentualni podaci u sledećim ispitivanjima i primerima su, ako nije drugačije navedeno, težinski procenti; udeli su težinski udeli. Odnosi mešanja rastvarača, odnosi razređivanja i podaci o koncentraciji tečno/tečnih rastvora se uvek odnose na zapreminu.

Eksperimentalni deo

Skraćenice i akronimi:

[0103]

MS : Masa iz masene spektrometrije

HPLC: Tečna hromatografija visokog učinka

DMF : Dimetilformamid

Red-Al rastvor u toluolu: Natrijum-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminijum-dihidrid u toluolu

THF : Tetrahidrofuran

Vod. HCl: razvodnjena sona kiselina

DMAP: 4-(dimetilamino)-piridin

Primeri

Primer 1

Metil-4-brom-2-metoksibenzoat (XV)

[0104]

[0105] 3,06 kg (22,12 mol) kalijumkarbonata je stavljeno u 3,61 acetona i zagrejano do povratnog toka. Toj suspenziji je doziranjem dodato 1,2 kg 4-brom-2-hidroksibenzojeve kiseline (5,53 mol), suspendovano je u 7,81 acetona i dodatno je ispirano sa 0,61 acetona. Zatim je zagrevano sat vremena uz povratni tok (jako stvaranje gasa!). Zatim je uz ključanje doziranjem 2,65 kg (21,01 mol) dimetilsufata dodavano u toku 4 sata. Zatim je 2,5 sata dodatno mešano uz povratni tok. Rastvarač je uglavnom uklonjen destilacijom (dok se ne bude moglo mešati) i dodato je 121 toluola, zatim je na 110°C destilacijom uklonjen preostali aceton. Destilacijom je uklonjeno oko 31 destilata, a ta količina je dopunjena tako što se smeši doda još 31 toluola. Ostavljeno je da se ohladi na 20°C i dodato je 10,81 vode i zatim je snažno promešano. Organska faza je izdvojena i vodena faza je još jednom dodatno izdvojena sa 6,11 toluola. Sjedinjene organske faze su oprane sa 31 zasićenog rastvora kuhinjske soli i faza toluola je sužena na oko 41. Određivanje sadržaja putem obrade dela količine parom preračunato je kao rezultat dalo 1,306 kg (96,4 % teorijske vrednosti).

Rastvor je direktno ubačen u sledeću fazu.

HPLC-Methode A: RT ca.11,9 min.

MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]<+ 1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.62 (d, 1H).

Primer 2

4-brom-2-metoksibenzaldehid (XIX)

[0106]

[0107] 1,936 kg (6,22 mol) 65%-nog Red-A1 rastvora u toluolu je pomešano sa 1,251 toluola na -5 °C. Tom rastvoru je doziranjem dodato 0,66 kg (6,59 mol) 1-metilpiperazina i zatim je ispirano sa 150 ml toluola, pri čemu je dobijena temperatura između -7 do -5°C. Naknadno je mešano 30 minuta na 0°C. Ovaj rastvor je zatim doziranjem dodat rastvoru od 1,261 kg (5,147 mol) metil-4-brom-2-metoksibenzoata (XV), rastvorenog u 41 toluola, temperatura je održavana na - 8 do 0°C. Dodatno je ispirano je dva puta sa 0,71 toluola i mešano 1,5 sat na 0°C. Radi bolje obrade je dozirano na 0°C hladnoj razvodnjenoj sumpornoj kiselini (12,51 vode 1,4 kg konc. sumporne kiseline). Temperatura bi trebalo da poraste na maksimalno 10°C (lagano doziranje). pH vrednost je po potrebi dodavanjem dodatne sumporne kiseline podešena na pH 1. Organska faza je izdvojena i vodena faza je naknadno izdvojena sa 7,61 toluola. Sjedinjene organske faze su oprane sa 5,11 vode i zatim u glavnom sužene i ostatak je preuzet sa 101 DMF. Ponovo je suženo na oko 51 zapremine.

Određivanje sadržaja putem obrade dela količine parom preračunato je kao rezultat dalo 1,041 kg (94,1 % teorijske vrednosti). Rastvor je direktno ubačen u sledeću fazu.

HPLC-Methode A: RT ca.12,1 min.

MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]<+>

<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 3.93 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7.68 (1H, d), 10.40 (1H, s)

Primer 3

4-Formil-3-metoksibenzonitril (VI)

[0108]

[0109] 719 g (3,34 mol) 4-brom-2-metoksibenzaldehida (XVI) kao rastvor u 4,51 DMF je pomešano sa 313 g (0,74 mol) kalijumheksacijanoferata (K4[Fe(CN)6]) i 354 g (3,34 mol) natrijumkarbonata i dodatnih 1,21 DMF i dodato je 3,8 g (0,017 mol) paladijumacetata. Mešano je 3 sata na 120°C. Ostavljeno je da se ohladi na 20°C i smeši je dodato 5,71 vode. Izdvojeno je sa 171 sirćetnog estra i vodena faza je još jednom isprana sa 171 sirćetnog estra. Organske faze su sjedinjene i u najvećoj meri sužene i preuzete sa 51 izopropanola i sužene na oko 21. Zagrevano je do ključanja i kapanjem je dodato 21 vode. Ostavljeno je da se ohladi na 50 °C i ponovo je dodato 21 vode. Ohlađeno je na 3°C i jedan sat mešano na toj temperaturi. Proizvod je izdvojen filtriranjem i dodatno ispran vodom (2 puta 1,21). Sušeno je na 40°C u vakuumu.

Prinos: 469 g (87 % teorijske vrednosti) čvrste supstance bež boje.

HPLC-Methode A: RT ca.8,3 min.

MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).

Primer 4

(2E/2Z)-2-(4-cijan-2-metoksibenziliden)-3-oksobutanamid (XVI a,b)

[0110]

[0111] 1000 g (6204,95 mmol) 4-formil-3-metoksibenzonitrila (VI), 721,5 g (7135,7 mmol) 3-oksobutanamida (XVII), 53g (620 mmol) piperidina i 37,3 g (620 mmol) ledenog sirćeta je u 151 dihlormetana zagrevano 4 sata uz povratni tok na separatoru vode. Zatim je destilacijom uklonjeno oko 101 dihlormetana i ostavljeno je da se ohladi na sobnu temperaturu. Ohlađeno je na 0°C, 4 sata je dodatno mešano na toj temperaturi i proizvod je uklonjen filtriranjem, 2 puta je naknadno ispirano sa po 1000 ml hladnog dihlormetana. Sušeno je na 40°C u vakuumu u atmosferi nosećeg gasa.

Prinos: 1439,8 g (95,0% teorijske vrednosti) čvrste supstance žute boje.

HPLC-Methode A: RT ca.3.55 min.

MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]<+>

<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.45 (d, 1H), 7,7 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 8.85 (d, 1H)

Primer 5

4-(4-cijan-2-metoksifenil)-2,8-dimetil-5-okso-1,4,5,6-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (XVIII)

[0112]

[0113] 2,128 kg (8,712 mol) (2E/2Z)-2-(4-cijan-2-metoksibenziliden)-3-oksobutanamida (XVI a,b) je preuzeto u 291 2-butanola i dodato je 1,277 kg (7,92 mol) 4-amino-5-metilpiridona i zatim je 12 h na unutrašnjoj temperaturi od 120°C zagrevano uz natpritisak u zatvorenom kotlu. Preko rampe je u roku od 5 h ohlađeno na 0°C i zatim je mešano još 3 sata na 0°C. Izvršeno je filtriranje i naknadno je isprano sa 2,11 hladnog izopropanola. Sušeno je u vakuumu na 60°C.

[0114] Prinos: 2,081 kg (75 % teorijske vrednosti koja se odnosi na 4-amino-5-metilpiridon, jer se ta komponenta koristi u nedovoljnoj količini) žućkaste čvrste supstance.

HPLC-Methode A: RT ca.3.64 min.

MS (EIpos): m/z = 351 [M+H]<+>

<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 6.65 (s(breit), 1H), 6.85 (s(breit), 1H), 6.91 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 10,61 (s, 1H)

Primer 5

4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (XIII)

[0115]

[0116] 1,857 kg (5,3 mol) 4-(4-cijan-2-metoksifenil)-2,8-dimetil-5-okso-1,4,5,6-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-karboksamida (XVIII) i 4,70 kg (29 mol) etil ortoestra sirćetne kiseline je rastvoreno u 12,151 dimetilacetamida i dodato je 157,5 g koncentrovane sumporne kiseline. Zagrevano je 1,5 sat na 115°C i zatim je ohlađeno na 50°C. Na 50°C je preko 30 minuta kapanjem dodavano 12,151 vode. Posle završenog dodavanja je vakcinisano sa 10 g jedinjenja iz naslova (XI) i kapanjem je dodato još 12,151 vode u roku od 30 minuta na 50°C. Ohlađeno je na 0°C (rampa, 2 sata) i mešano je još 2 sata na 0°C. Proizvod je izdvojen filtriranjem, ispran 2 puta sa po 7,71 vode i u vakuumu sušen na 50°C.

Prinos: 1,845 kg (92,0 % teorijske vrednosti) žućkaste čvrste supstance.

HPLC-Methode B: RT ca.10,2 min.

MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]<+>

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).

Primer 6

(4S)-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (I) kao rastvor u acetonitrilu/metanolu 40:60

[0117]

Odvajanje enantiomera na SMB postrojenju

[0118] Kao Feed rastvor je služio rastvor određene koncentracije koji se sastoji od 50 g racemata 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamida (XIII), rastvorenog u 1 litru smeše metanola/acetonitrila 60:40.

[0119] Hromatografisano je preko jednog SMB postrojenja na stacionarnoj fazi: Chiralpak AS-V, 20 µm. Pritisak je iznosio 30 bara, kao eluent se koristi smeša metanola/acetonitrila 60:40.

[0120] 9,00 kg 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamida (XIII) je rastvoreno u 1801 smeše koja se sastoji od metanola/acetonitrila 60:40 i hromatografisano pomoću SMB-a. Posle povećanja koncentracije frakcija koje sadrže proizvod dobijeno je 69,68 litara 6,2 %-nog rastvora (odgovara 4,32 kg (4S)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamida (I) kao rastvora u acetonitrilu/metanolu 40:60).

Prinos: 4,32 kg (48 % teorijske vrednosti), rastvoreno u 69,68 litara acetonitrila/metanola 40:60 u obliku bezbojne frakcije.

Čistoća enantiomera: > 98,5% e.e. (HPLC, metoda D)

Uzorak se sužava u vakuumu i daje: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]<+>

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

Primer 7

(4S)-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (I)

[0121]

Kristalizacija podešavanje polimorfije

[0122] 64,52 litara 6,2 %-nog rastvora iz primera 6 u smeši acetonitirila/metanola 40:60 (odgovara 4,00 kg jedinjenja I) je filtrirano preko filterske sveće (1,2 um) i zatim je pri 250 mbar suženo toliko da se smeša još uvek mogla mešati. Dodato je 481 etanola, denaturirano sa toluolom i ponovo je uklonjeno destilovanjem na 250 mbar do granice mešanja (predestilacija na etanolu). Dodato je još 481 etanola, denaturiranog sa toluolom i zatim je uklonjeno destilacijom pri normalnom pritisku do ukupne zapremine od oko 141 (temperatura plašta 98°C). Preko rampe (4 sata) je ohlađeno na 0°C, dodatno mešano 2 sata na 0°C i proizvod je isfiltriran. Dva puta je naknadno opran sa po 41 hladnog etanola i zatim je sušen u vakuumu na 50°C.

Prinos: 3,64 kg (91 % teorijske vrednosti) bezbojnog kristalnog praha

Čistoća enantiomera: >> 99 % e.e. (HPLC-metoda D); vremena zadržavanja/RRT: (4S)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (I) oko 11 min. RRT: 1,00 ; (4R)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (I) oko 9 min. RRT: 0,82

Čistoća: > 99,8% (HPLC-metoda B), RT: oko 6,7 min.

Sadržaj: 99,9 % (u odnosu na eksterni standard)

specifična obrtna vrednost (hloroform, 589 nm, 19.7°C, c = 0.38600 g / 100 ml): - 148.8°. MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]<+>

Tačka topljenja: 252 °C (jedinjenje sa formulom (I) u kristalnom obliku modifikacije I)

Fizičko-hemijska karakterizacija jedinjenja sa formulom (I) u kristalnom obliku modifikacije I

[0123] Jedinjenje sa formulom (I) u kristalnom obliku modifikacije I se topi na 252°C, ΔH = 95 - 113 Jg<-1>(brzina zagrevanja 20 Kmin<-1>).

[0124] Uočena je depresija tačke topljenja u zavisnosti od brzine zagrevanja.

[0125] Tačka topljenja opada pri manjoj brzini zagrevanja (npr.2 Kmin<-1>) jer dolazi do razgradnje.

[0126] Nisu uočeni nikakvi dodatni prelazi faza. Uočen je gubitak mase od oko 0,1 % do temperature od 175°C.

Stabilnost i vlažnost skladištenja

[0127] Uzorci jedinjenja sa formulom (I) u kristalnom obliku modifikacije I su uskladišteni pri 85 % i 97 % rel. vlažnosti vazduha (25°C). Uzorci su posle 12 meseci analizirani pomoću DSC, TGA i XRPD. Posle 12 meseci je u oba slučaja utvrđena promena mase od < 0,1 %. To znači da jedinjenje sa formulom (I) u kristalnom obliku modifikacije I ne pokazuje značajnu apsorpciju vode u ovim uslovima skladištenja. Prema DSC, TGA i XRPD ne postoji razlika u odnosu na jedinjenje sa formulom (I) u kristalnom obliku modifikacije I.

HPLC-uslovi/metode

Metoda A

[0128]

YMC Hydrosphere C18

150*4,6 mm, 3,0 µm

25°C, 1 ml/min , 270 nm, 4 nm

0' : 70% TFA 0,1%*; 30% acetonitrila

17': 20% TFA 0,1% ; 80% acetonitrila

18': 70% TFA 0,1 %; 30% acetonitrila

*: TFA u vodi

Metoda B

[0129]

YMC Hydrosphere C18

150*4,6 mm, 3,0 µm

25°C, 1 ml/min , 255 nm, 6 nm

0' : 90% TFA 0,1%; 10% acetonitrila

20': 10% TFA 0,1% ; 90% acetonitrila

18': 10% TFA 0,1 %; 90% acetonitrila

Metoda C

[0130]

Nucleodur Gravity C18

150*2 mm, 3,0 µm

35°C, 0,22 ml/min. , 255 nm, 6 nm

Rastvor A: 0,58 g amonijumhidrogenfosfata i 0,66 g amonijumdihidrogenfosfata u 1 L vode (bafer amonijumfosfata pH 7,2)

Rastvor B: acetonitril

0' : 30% B ; 70% A

15' : 80% B ; 20% A

25' : 80% B ; 20% A

Metoda D

[0131]

Dužina stuba: 25 cm

Unutrašnji prečnik: 4,6 mm

Punjenje: Chiralpak IA, 5 µm

Reagensi: 1. Acetonitril, za HPLC

2. Metil-tert-butil-etar (MTBE), p.a.

Ispitni rastvor Uzorak se u koncentraciji od 1,0 mg/mL

rastvara u acetonitrilu.

(npr. oko 25 mg uzorka, precizno izvaganog, rastvoriti u acetonitrilu

u 25,0 mL.)

Eluent A. Acetonitril

B. Metil-tert-butil-etar (MTBE), p.a.

Brzina protoka 0,8 mL/min

Temperatura stubne peći 25 °C

Detekcija merne talasne dužine: 255 nm

Širina pojasa: 6 nm

Zapremina injekcije 5 µL

Pomešati sastav eluenata A i B u zapreminskom odnosu od 90:10.

Vreme rada hromatograma 30 min

Vremena zadržavanja/RRT:

(4S)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (1) oko 11 min. RRT: 1,00

(4R)- 4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamid (1) oko 9 min. RRT: 0,82

Merni parametri rendgenske difraktometrije za merenje jedinjenja sa formulom (I) u kristalnom obliku modifikacije I:

[0132]

Uslovi merenja za IC i Raman spektroskopiju za merenje jedinjenja sa formulom (I) u kristalnom obliku modifikacije I:

[0133]

Claims

Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

naznačen time, što se racemično jedinjenje sa formulom (XIII) rastavlja na svoje enantionmere i što se jedinjenje sa formulom (XIII)

proizvodi tako što se jedinjenje sa formulom (XVIII)

pretvara sa ortoestrom (XX),

pri čemu R može da označava H ili metil, i jedinjenje sa formulom (XVIII)

se proizvodi tako što se jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

pretvaraju sa jedinjenjem sa formulom

i jedinjenje sa formulom (XVI a,b) se proizvodi tako što se jedinjenje sa formulom (VI)

pretvara sa jedinjenjem sa formulom (XVII)

. 2. Postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

naznačen time, što se racemično jedinjenje sa formulom (XIII) rastavlja na svoje enantiomere, pri čemu se jedinjenje sa formulom (XIII)

proizvodi tako što se jedinjenje sa formulom (XVIII)

pretvara sa ortoestrom (XX),

pri čemu R može da označava H ili metil, i jedinjenje sa formulom (XVIII)

se proizvodi tako što se jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

pretvaraju sa jedinjenjem sa formulom (IX)

3. Postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

naznačen time, što se racemično jedinjenje sa formulom (XIII) rastavlja na svoje enantiomere, pri čemu se jedinjenje sa formulom (XIII)

proizvodi tako što se jedinjenje sa formulom (XVIII)

pretvara sa ortoestrom (XX),

pri čemu R može da označava H ili metil. 4. Postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

uz upotrebu jedinjenja sa formulom (XVIII)

5. Postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

uz upotrebu jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

6. Postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I)

uz upotrebu jedinjenja sa formulom (XVIII)

jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

7. Jedinjenje sa formulom

kao i njegove soli, solvati i solvati soli. 8. Jedinjenje sa formulom (XVI a+b) u obliku E/Z smeše

kao i njegove soli, solvati i solvati soli. 9. Postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (XVIII)

naznačen time, što se jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

pretvaraju sa jedinjenjem sa formulom (IX)

10. Postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

naznačen time, što se jedinjenje sa formulom (VI)

pretvara sa jedinjenjem sa formulom (XVII) . 11. Postupak za proizvodnju jedinjenja (XIII)

naznačen time, što se jedinjenje sa formulom (XVIII)

pretvara sa ortoestrom (XX),

pri čemu R može da označava H ili metil. 12. Postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (XIII)

naznačen time, što se jedinjenje sa formulom (XVIII)

pretvara sa ortoestrom (XX),

pri čemu R može da označava H ili metil, i naznačen time, što se jedinjenje (XVIII) proizvodi tako što se jedinjenja sa formulom (XVI a,b)

pretvaraju sa jedinjenjem sa formulom

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5