Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS59402B1 - Postupak za pripremu beta 3 agonista i međuproizvoda - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS59402B1 - Postupak za pripremu beta 3 agonista i međuproizvoda - Google Patents

Postupak za pripremu beta 3 agonista i međuproizvoda

Info

Publication number
RS59402B1
RS59402B1 RSP20191136A RS59402B1 RS 59402 B1 RS59402 B1 RS 59402B1 RS P20191136 A RSP20191136 A RS P20191136A RS 59402 B1 RS59402 B1 RS 59402B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
reaction
group
catalyst
thf
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Feng Xu
Zhuqing Liu
Richard Desmond
Jeonghan Park
Alexei Kalinin
Birgit Kosjek
Hallena Strotman
Hongmei Li
Johannah Moncecchi
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51580798&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59402(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of RS59402B1 publication Critical patent/RS59402B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIČKE
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pravljenje beta-3 agonista i međuproizvoda korišćenjem enzimskih biokatalizatora ketoreduktaze (KRED) i postupke za upotrebu biokatalizatora.
POZIVANJE NA SPISAK SEKVENCI, TABELE ILI RAČUNARSKI PROGRAM
[0002] Zvanična kopija Spiska sekvenci se dostavlja istovremeno sa specifikacijom kao ASCII formatirana tekstualna datoteka putem EFS-Web-a, sa imenom datoteke „23146-SeqList.txt“, datumom kreiranja 7. marta 2014. i veličinom od 2,68 kb. Spisak sekvenci podnet preko EFS-Web-a je deo specifikacije.
STANJE TEHNIKE
[0003] Primena je usmerena na efikasne i ekonomične postupke, kao što je detaljnije opisano u daljem tekstu, za dobijanje beta 3 agonista formule 1-7 i jedinjenja međuproizvode koja se mogu koristiti za pravljenje ovih agonista.
US 2011/028481 odnosi se na hidroksimetil pirolidine kao agoniste beta adrenergičkih receptora (β3AP), farmaceutske sastave koji ih sadrže, kao i postupke za tretman ili profilaksu poremećaja posredovanih kroz β3AR korišćenjem navedenih jedinjenja,
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 (Sl.1) je obrazac praškaste rendgenske difrakcije kristalne soli, oblika Jedinjenja I-5 (b) iz Primera 1.
Slika 2 (Sl.2) je obrazac praškaste rendgenske difrakcije slobodne baze nevodenog oblika Jedinjenja 1-7 iz Primera 1.
SAŽETAK PRONALASKA
[0005] Ova prijava je usmerena na postupak sinteze iz više koraka za dobijanje jedinjenja formule 1-7 i njegovih međuproizvoda. KRED enzim se koristi u procesu iz više koraka.
OPIS PRONALASKA
[0006] Ovde je opisan postupak dobijanja jedinjenja 1-6, ključnog međuproizvoda za pravljenje beta-3 agonista, od jedinjenja 1-3.
[0007] U prvom otelotvorenju, reakcije iz više koraka od jedinjenja 1-3 do jedinjenja 1-6 obuhvataju naredne korake:
(a-2) redukciju jedinjenja 1-3:
u prisustvu KRED enzima kako bi se proizvelo jedinjenje 1-4:
(b-2) spajanje jedinjenje 1-4 sa jedinjenjem A-1 u prisustvu Katalizatora D kako bi se proizvelo jedinjenje I-5(a)
praćeno uklanjanjem zaštite in situ sa kiselinom kako bi se proizvelo jedinjenje I-5(b) kao so:
I-5(a), gde R<N>=P<1>ili 1-5 (b) gde, R<N>=H;
(c-2) ciklizaciju i redukciju jedinjenja I-5(b) u prisustvu Katalizatora E kako bi se proizvelo jedinjenje 1-6 putem 1-6-1:
gde je P<1>izabran iz grupe koju čine Ac, Bn, Boc, Bz, Cbz, DMPM, FMOC, Ns, Moz, i Ts; i Y je izabran od Cl, I, Br, i OTf; i
R je izabran iz grupe koju čine H, TMS, TES, TBDMS, TIPS i TBDPS;
i R<N>je P<1>ili H.
[0008] Takođe, ovde je opisan postupak pravljenja jedinjenja 1-7 od jedinjenja 1-3 putem reakcije iz više koraka:
[0009] U drugom otelotvorenju, reakcije iz više koraka od jedinjenja 1-3 do jedinjenja 1-7 obuhvataju naredne korake:
(a-2) redukciju jedinjenja 1-3:
u prisustvu KRED enzima kako bi se proizvelo jedinjenje 1-4:
(b-2) spajanje jedinjenje 1-4 sa jedinjenjem A-1 u prisustvu Katalizatora D kako bi se proizvelo jedinjenje I-5(a)
praćeno uklanjanjem zaštite in situ sa kiselinom kako bi se proizvelo jedinjenje I-5(b) kao so:
I-5(a), gde R<N>=P<1>ili 1-5 (b) gde, R<N>=H
(c-2) ciklizaciju i redukciju jedinjenja I-5(b) u prisustvu Katalizatora E kako bi se proizvelo jedinjenje 1-6 putem 1-6-1:
(d-2) spajanje jedinjenje 1-6 sa jedinjenjem A-2:
u prisustvu agensa za spajanje i opciono uključujući bazu kako bi se proizvelo jedinjenje 1-7;
gde P<1>je izabran iz grupe koju čine Ac, Bn, Boc, Bz, Cbz, DMPM, FMOC, Ns, Moz, i Ts; i X je izabran od Na, Li, i K;
Y je izabran od Cl, I, Br, i OTf; i
R je izabran iz grupe koju čine H, TMS, TES, TBDMS, TIPS i TBDPS;
i R<N>je P<1>ili H.
[0010] Takođe ovde je opisan postupak pravljenja jedinjenja 1-6, ključnog međuproizvoda za pravljenje beta-3 agonista, od jedinjenja I-1.
[0011] U trećem otelotvorenju, reakcije iz više koraka od jedinjenja I-1 do jedinjenja 1-6 obuhvataju naredne korake:
(a-1) reagovanje jedinjenja I-1:
u prisustvu rastvarača, oksidacionog agensa, i Katalizatora A kako bi se formirao aldehid in situ, praćeno kondenzacijom u prisustvu X-CN i amonijum soli i zaštitnog reagensa, P<1>2O ili P<1>Cl, kako bi se proizvelo jedinjenje 1-2:
(b-1) reagovanje jedinjenja 1-2 u prisustvu fenil Grignard-ovog reagensa kako bi se proizvelo jedinjenje 1-3:
(c-1) redukciju jedinjenja 1-3 u prisustvu KRED enzima kako bi se proizvelo jedinjenje 1-4:
(d-1) spajanje jedinjenje 1-4 sa jedinjenjem A-1 u prisustvu Katalizatora D kako bi se proizvelo jedinjenje I-5(a)
praćeno uklanjanjem zaštite in situ sa kiselinom kako bi se proizvelo jedinjenje I-5(b) kao so:
I-5(a), gde R<N>=P<1>ili 1-5 (b) gde, R<N>=H
(e-1) ciklizaciju i redukciju jedinjenja I-5(b) u prisustvu Katalizatora E kako bi se proizvelo jedinjenje 1-6 putem 1-6-1:
gde P<1>je izabran iz grupe koju čine Ac, Bn, Boc, Bz, Cbz, DMPM, FMOC, Ns, Moz, i Ts; i X je izabran od Na, Li, i K;
Y je izabran od Cl, I, Br, i OTf; i
R je izabran iz grupe koju čine H, TMS, TES, TBDMS, TIPS i TBDPS;
i R<N>je P<1>ili H.
[0012] U jednom otelotvorenju, rastvarač u koraku (a-1), kao što je izneto u prvom otelotvorenju iznad, je izabran iz grupe koju čine THF, MTBE, CH2Cl2, MeCN, EtOAc, i-PrOAc, Me-THF, heksan, heptan, DMAc, DMF, metil ciklopentil eter, toluen i smeša koja sadrži dva ili više prethodnih rastvarača. U poželjnom otelotvorenju, rastvarač koji se koristi u koraku (a-1) je MeCN. U drugom otelotvorenju, oksidacioni agens je izabran iz grupe koju čine NaOCl, NaClO2, PhI(OAc)2, vodonik peroksid, piridin sumpor trioksid/Et3N/DMSO i razne Moffatt-ove varijante (pogledati Ketones: Dialkyl Ketones. Parkes, Kevin E.B. i Richardson, Stewart K. u Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Volume 3, 1995, stranice 111-204, urednici: Katrizky, Alan R.; Meth-Cohn, Otto; Rees, Charles Wayne, Elsevier, Oxford, UK), PCC, DCC, Swern oksidacija (oksalni hlorid-DMSOtrialkil amin; pogledati Ketones: Dialkyl Ketones. Parkes, Kevin E.B. i Richardson, Stewart K. u Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Volume 3, 1995, stranice 111-204, urednici: Katrizky, Alan R.; Meth-Cohn, Otto; Rees, Charles Wayne, Elsevier, Oxford, UK) ili njegove varijante, TPAP/NMO.
[0013] U drugom otelotvorenju, oksidacija iz koraka (a-1), kao što je izneto u prvom otelotvorenju iznad, vrši se upotrebom Katalizatora A koji je TEMPO i njegove varijante koje uključuju, ali nisu ograničene na TEMPO/izbeljivač/NaBr, TEMPO/trihloroizocijanurinska kiselina, TEMPO/NCS/TBACl, TEMPO/NCS. U drugom otelotvorenju, Katalizator A je TEMPO ili TEMPO analog u prisustvu ili odsustvu soli bromida. U drugom otelotvorenju, poželjna Tempo oksidaciona kombinacija je TEMPO-izbeljivač-bromidna so i TEMPO-PhI (OAc)2; U narednom otelotvorenju kombinacija TEMPO-PhI(OAc)2uz dodatne aditive kao što su HOAc i voda. U drugom otelotvorenju, zaštitna grupa je Boc. U narednom otelotvorenju, Boc zaštita sa ( BOC)2O se izvodi na temperaturi od oko 35 do oko 45°C korišćenjem EtOAc ili i-PrOAc.
[0014] Alternativno, jedinjenje 1-2 može se dobiti preko hidrogenulfit adukta.
[0015] U jednom otelotvorenju, reakcija u koraku (b-1), kao što je postavljeno u prvom otelotvorenju iznad, se izvodi na temperaturi od oko -20°C do oko 40°C. U drugom otelotvorenju, reakcija u koraku (b-1), kao što je postavljeno u prvom otelotvorenju iznad, se izvodi na temperaturi od oko -15°C do oko 5°C.
[0016] U drugom otelotvorenju, reakcija u koraku (b-1), kao što je postavljeno u prvom otelotvorenju iznad, se izvodi u prisustvu rastvarača izabranog iz grupe koju čine THF, MTBE, CH2Cl2, Me-THF, heksan, heptan, metil ciklopentil eter, toluen i smeša koja sadrži dva ili više prethodnih rastvarača.
[0017] U drugom otelotvorenju, Grignard-ov reagens u koraku (b-1), kao što je izneto u prvom otelotvorenju iznad, je PhMgBr ili PhMgCl.
[0018] U jednom otelotvorenju, dinamička kinetička redukcija u prisustvu KRED enzima u koraku (c-1 ili a2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, je polipeptid koji sadrži sekvencu aminokiselina datu u SEQ ID NO.1 ili njegov aktivni fragment. U drugom otelotvorenju, reakcija u koraku (c-1 ili a-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, izvodi se u opsegu pH većem od oko pH 8 i više. U narednom otelotvorenju, reakcija u koraku (c-1 ili a-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, izvodi se pri pH od oko 10 ± 0,5. U drugom otelotvorenju, reakcija koraka (c-1 ili a-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, vrši se u temperaturnom opsegu od oko 30°C do oko 50°C. U daljem otelotvorenju, reakcija koraka (c-1 ili a-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, vrši se u temperaturnom opsegu od oko 43°C do oko 47°C.
[0019] Sonogoshire reakcija spajanja izvedena u koraku (d-1 ili b-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, je spajanje terminalnog alkina sa aril ili vinil halogenidom i vrši se sa paladijom katalizatorom, bakar(I) kokatalizatorom ili bazom amina (pogledati Sonogoshira, K. In Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Negishi, E., Ed.; Wiley-Interscience: New York, 2002; pp 493-529.). U jednom otelotvorenju, Katalizator D koji se koristi u Sonogoshira reakciji u koraku (d-1 ili b-2) je izabran iz grupe koju čine Pd(PPh3)4, PdCl2, (PPh3)2PdCl2, Pd(dppe)Cl. Pd(dppp)Cl2, Pd(dppf)Cl2, i Pd(OAc)2/Ph3P ili drugi ligandi, u prisustvu ili odsustvu katalitičke količine materijala izabranog između CuI, CuBr i CuCl. U narednom otelotvorenju, kombinacija katalizatora je (PPh3)2PdCl2i CuI. U drugom otelotvorenju, reakcija u koraku (d-1 ili b-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, se izvodi u prisustvu rastvarača izabranog od THF, IPA, MeOH, EtOH, n-PrOH, NMP, DMF, DMAc, MTBE, CH2Cl2, MeCN, Me-THF, metil ciklopentil etar i toluen, i smeša koja sadrži dva ili više prethodnih rastvarača. U drugom otelotvorenju, reakcija u koraku (d-1 ili b-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, vrši se u prisustvu rastvarača sačinjenog od smeše THF i IPA. U jednom otelotvorenju, kiselina korišćena u reakciji u koraku (d-1 ili b-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, za uklanjanje zaštitne grupe za karbamate je izabrana iz grupe koju čine HCl, HBr, TFA,
1
MeSO3H, H2SO4, p-toluensulfonska kiselina, fenilsulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, bromo-kamforsulfonska kiselina i druge sulfonske kiseline kao što je RSO3H, gde R je C1-6 alkil, aril ili supstituisani aril. U drugom otelotvorenju, kiselina koja se koristi u reakciji u koraku (d-1 ili b-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, je HCl. U narednom otelotvorenju, proizvod reakcije u koraku (d-1 ili b-2), kao što je izloženo u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, je izolovan kao čvrsta HCl so.
[0020] U jednom otelotvorenju, jedinjenje I-5 (b) kisele soli reaguje u koraku (e-1 ili c-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, sa bazom koja je izabrana iz grupe koju čine, ali nije ograničena na, Et3N, i-Pr2NEt, i-Pr2NH,, piridin, lutidin, N-metil morfin, t-BuOK, t-BuONa, t-BuOLi, NaH, NaHMDS, LiHMDS i KHMDS kako bi se dobilo jedinjenje 1-6-1 kroz reakciju intramolekularne ciklizacije:
[0021] U jednom otelotvorenju, baza je Et3N, i-Pr2NEt, or i-Pr2NH. U drugom otelotvorenju, baza je i-Pr2NEt .
[0022] U jednom otelotvorenju, jedinjenje 1-6-1 se redukuje do jedinjenja 1-6 u prisustvu katalizatora:
[0023] Uslovi reakcije za konverziju od 1-6-1 do 1-6 mogu se kontrolisati korišćenjem cisselektivnog postupka hidrogenacije. U jednom otelotvorenju, cis-selektivna hidrogenacija iz koraka (e-1 ili c-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, se izvodi u prisustvu Katalizatora E izabranog iz grupe koju čine Pt na glinici, Pd na glinici, Rh na glinici, Pd/C, Pd(OH)2-C, Pt na glinici-V na ugljeniku ili vanadatu, Raney Ni, Rh/C, Rh/Al, Pt/C, Ru/C i PtO2. U drugom otelotvorenju, Katalizator E je Pt na glinici.
[0024] U drugom otelotvorenju, cis-selektivna hidrogenacija od 1-6-1 do 1-6 u koraku (e-1 ili c-2) se izvodi u prisustvu hidroksilnog zaštitnog reagensa, koji štiti hidroksi grupu in situ i stoga poboljšava dijastereoselektivnost. Zaštitni reagensi mogu se izabrati između TMSC1, HMDS, TESC1, TIPSC1 i TBDMSC1. U drugom otelotvorenju, zaštitni reagens je TMSC1.
[0025] U jednom otelotvorenju, reakcija hidrogenizacije iz koraka (e-1 ili c-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, se izvodi na oko 10°C do oko 70°C. U drugom otelotvorenju, reakcija hidrogenizacije iz koraka (e-1 ili c-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, se izvodi na oko 20°C do oko 50°C. U narednom otelotvorenju, reakcija hidrogenizacije iz koraka (e-1 ili c-2), kao što je navedeno u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, izvodi se postepeno, na oko 20°C, i zatim na oko 50°C.
[0026] U drugom otelotvorenju, reakcija redukcije koraka (e-1 ili c-2), kao što je izloženo u prvom, drugom ili trećem otelotvorenju iznad, se izvodi u prisustvu gasa vodonika. U još jednom otelotvorenju, pritisak gasa vodonika se kreće od oko 1,03 do oko 27,60 bara (oko 15 do oko 400 psi). U narednom otelotvorenju, pritisak gasa vodonika se kreće od oko 3,45 do oko 6,90 bara (oko 50 do oko 100 psi).
[0027] Reakcija između 1-6 i A-2 može se izvesti u prisustvu reagensa za spajanje. Pogodni reagensi za spajanje uključuju, ali nisu ograničeni na, CDI, DCC, EDC, EDC metiodid, T3P, HATU, HBTU i mešane anhidride. U drugom otelotvorenju, reagens za spajanje je DCC, EDC ili EDC metiodid. U narednom otelotvorenju, reagens za spajanje je EDC.
[0028] Reakcija između 1-6 i A-2 može se izvesti u prisustvu rastvarača, dok je supstrat tretiran kiselinom poput HCl, MeSO3H, H2SO4za selektivnu zaštitu sekundarnog pirolidin amina. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, vodene i nevodene rastvarače kao što su MeOH, EtOH, izopropil alkohol (IPA), n-PrOH, MeCN, DMF, DMAc, NMP, THF, EtOAc, IPAc ili toluen.
[0029] Promotor se može koristiti u reakciji između 1-6 i A-2. Pogodni promoteri uključuju, ali nisu ograničeni na, HOBT i HOPO.
[0030] Pogodne pH vrednosti za reakciju između 1-6 i A-2 mogu biti oko 2,5 do oko 5,0, ili tačnije, oko 3,0 do otprilike 4,0, ili još određenije, oko 3,0 do oko 3,5. pH se može podesiti na željene granice pomoću kiseline kao što su HCl, HBr, HI, HNO3, H2TAKO4, H3PO4, TFA i MeSO3H. U jednom otelotvorenju, pH je oko 3,0 do oko 3,7. U drugom otelotvorenju, pH je oko 3,3 do oko 3,5.
[0031] U jednom otelotvorenju, reakcija u koraku (d-2), kao što je navedeno u drugom ili trećom otelotvorenju iznad, se izvodi u prisustvu baze. U narednom otelotvorenju, reakcija u koraku (d-2), kao što je navedeno u drugom ili trećem otelotvorenju iznad, izvodi se u prisustvu piridina ili piridinske soli. Piridinska so uključuje, ali nije ograničena na odgovarajuću HCl so, H2SO4so, H3PO4so, HBr so, HI so, HNO3so, ili MeSO3H so.
[0032] U prvom, drugom ili trećem otelotvorenju navedenom iznad, KRED enzim sadrži polipeptidnu sekvencu datu u SEQ ID NO.1 ili njen aktivni fragment.
[0033] U prvom, drugom ili trećem otelotvorenju navedenom gore, sistem za recikliranje kofaktora takođe je prisutan pored KRED enzima. Pogodni sistemi za recikliranje kofaktora uključuju, ali nisu ograničeni na, KRED enzim, poput polipeptida SEQ ID NO.1 i enzima glukoze dehidrogenaze.
[0034] U prvom, drugom ili trećem otelotvorenju navedenom iznad, KRED enzim koji sadrži polipeptidnu sekvencu datu u SEQ ID NO.1 ili njegov aktivni fragment i sistem za recikliranje kofaktora je prisutan u redukciji od 1-3 do 1-4.
[0035] U prvom, drugom ili trećem otelotvorenju navedenom iznad, molekul kofaktora koji može davati hidrid takođe je prisutan pored KRED enzima. U jednom otelotvorenju, kofaktor je izabran iz grupe koju čine NADH i NADPH.
[0036] U prvom, drugom ili trećem otelotvorenju navedenom iznad, molekul ko-supstrata koji može da pruži hidrid za recikliranje kofaktorskog molekula takođe je prisutan pored KRED enzima. U jednom otelotvorenju, ko-supstrat je izabran iz grupe sekundarnih alkohola uključujući 2-propanol, 2-butanol, 2-pentanol, 2-heksanol, 2-heptanol i 2-oktanol.
[0037] U prvom, drugom ili trećem otelotvorenju navedenom iznad, enzimska redukcija od 1-3 do 1-4 se vrši u rastvaraču. Pogodni rastvarači mogu biti izabrani iz grupe koju čine 2-
1
propanol, sek-butanol, izo-butanol, 2-pentanol, 2-hekanol, 2-heptanol, 2-oktanol, DMSO, DMF, DMAc i NMP, i njihove kombinacije. U jednom otelotvorenju, rastvarač je 2-propanol.
[0038] U prvom, drugom ili trećem otelotvorenju navedenom gore, pogodna temperatura za smanjenje dinamičke kinetičke rezolucije (DKR) od 1-3 do 1-4 kreće se od oko 0°C do oko 60°C, ili tačnije, od oko 30°C do oko 50°C, ili još određenije, od oko 43°C do oko 47°C. U jednom otelotvorenju, temperatura je oko 45°C.
[0039] U prvom, drugom ili trećem otelotvorenju navedenom iznad, KRED enzim je povezan sa sistemom recikliranja kofaktora, i NADPH kofaktor se koristi za redukciju jedinjenja 1-3 kako bi se dobilo jedinjenje 1-4. Prikladni reakcioni uslovi za KRED-katalizovanu redukciju I-3 u I-4 dati su u daljem tekstu i u primerima.
[0040] U prvom, drugom ili trećem otelotvorenju navedenom iznad, KRED enzim ili njegov aktivni fragment mogu se imobilizovati na čvrstom nosaču. U nekim otelotvorenjima, KRED enzim ili njegov aktivni fragment koji ima ketoreduktaznu aktivnost predmetnog obelodanjenja mogu se imobilizovati na čvrstom nosaču tako da zadrže poboljšanu aktivnost, stereoselektivnost i/ili druga poboljšana svojstva u odnosu na referentni polipeptid SEQ ID NO: 1 ili njegov aktivni fragment. U takvim otelotvorenjima, imobilisani polipeptidi mogu olakšati biokatalitičku supstituciju supstrata jedinjenja 1-3 ili njegovih strukturnih analoga u proizvod jedinjenja 1-4 ili odgovarajućih strukturnih analoga (npr. kao što je prikazano u ovde opisanom postupku Šeme 1) i nakon završetka reakcije se lako zadržavaju (npr. zadržavanjem perlica na kojima je polipeptid imobilizovan) i zatim se ponovo koriste ili recikliraju u narednim reakcijama. Takvi imobilisani enzimski procesi omogućavaju dalju efikasnost i smanjenje troškova. Shodno tome, dalje se razmatra da se bilo koji od postupaka upotrebe KRED enzima ili njegovog aktivnog fragmenta iz predmetnog obelodanjenja može izvesti koristeći isti KRED enzim ili njegov aktivni fragment vezan ili imobilizovan na čvrstom nosaču.
[0041] Postupci imobilizacije enzima dobro su poznati u struci. KRED enzim se može vezati nekovalentno ili kovalentno. Različiti postupci konjugacije i imobilizacije enzima do čvrstih nosača (npr. smole, membrane, kuglice, staklo itd.) dobro su poznati u struci i opisani su kod, na primer: Yi i dr., „Covalent immobilization of ω-transaminase from Vibrio fluvialis JS17 on chitosan beads,“ Process Biochemistry 42(5): 895-898 (May 2007); Martin i dr., „Characterization of free and immobilized (S)-aminotransferase for acetophenone production,“ Applied Microbiology and Biotechnology 76(4): 843-851 (Sept.2007);
Koszelewski i dr., „Immobilization of ω-transaminases by encapsulation in a sol-gel/celite matrix,“ Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 63: 39-44 (Apr.2010); Truppo i dr., „Development of an Improved Immobilized CAL-B for the Enzymatic Resolution of a Key Intermediate to Odanacatib,“ Organic Process Research & Development, objavljeno online: dx.doi.org/10.1021/op200157c; Hermanson, G.T., Bioconjugate Techniques, Second Edition, Academic Press (2008); Mateo i dr., „Epoxy sepabeads: a novel epoxy support for stabilization of industrial enzymes via very intense multipoint covalent attachment,“ Biotechnology Progress 18(3):629-34 (2002); o Bioconjugation Protocols: Strategies and Methods, In Methods in Molecular Biology, C.M. Niemeyer ed., Humana Press (2004).
[0042] Čvrsti nosači korisni za imobilizaciju KRED enzima predmetnog obelodanjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, kuglice ili smole koje sadrže polimetakrilat sa funkcionalnim grupama epoksida, polimetakrilat sa funkcionalnim grupama amino epoksida, stiren/DVB kopolimer ili polimetakrilat sa oktadecil funkcionalnim grupama. Primeri čvrstih nosača korisnih za imobilizaciju KRED enzima predmetnog obelodanjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, kuglice hitozana, Eupergit® C i SEPABEADS® (Mitsubishi Chemical Company), uključujući naredne različite vrste SEPABEAD®: HP2MG; EC-EP, EC-HFA/S; EXA252, EXE119 i EXE120. U nekim otelotvorenjima, čvrsti nosač može biti kuglica ili smola koja sadrži karbonat.
[0043] KRED enzimi koji pripadaju klasi oksidoreduktaza su korisni za sintezu optički aktivnih alkohola iz odgovarajućih prostereoizomernih ketonskih supstrata stereospecifičnom redukcijom odgovarajućih racemičnih aldehida i ketonskih supstrata. Izolovane ketoreduktaze zahtevaju prisustvo nikotinamidnog kofaktora. Vodonik i dva elektrona se prenose iz redukovanog kofaktora nikotinamida (NADH ili NADPH) u karbonilnu grupu supstrata kako bi se izvršila redukcija u hiralni alkohol.
[0044] U prvom, drugom ili trećem otelotvorenju navedenom iznad, jedinjenje 1-7 se dobija u obliku nevodene kristalne baze. U prvom, drugom ili trećem otelotvorenju navedenom iznad, jedinjenje 1-7 je dobijeno u obliku hemihidrata bez kristalne baze.
[0045] Kako se ovde koristi, termin „alkil“ označava i razgranate ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-
1
6alkil uključuje, ali nije ograničen na, metil (Me), etil (Et), n-propil (Pr), n-butil (Bu), n-pentil, n-heksil, i njegove izomere, kao što su izopropil (i -Pr), izobutil (i-Bu), sekbutil (s-Bu), tercbutil (t-Bu), izopentil, sek-pentil, terc-pentil i izoheksil.
[0046] Kako se ovde koristi, termin „aril“ odnosi se na aromatični karbocikl. Na primer, aril uključuje, ali nije ograničen na, fenil i naftalil.
[0047] Kroz celu prijavu naredni izrazi imaju naznačena značenja, osim ako nije drugačije navedeno:
1
1
[0048] Reakcione Šeme u nastavku ilustruju korake sinteze, reagense i uslove korišćene u
1
sintezi ovde opisanih jedinjenja. Sinteza jedinjenja 1-7 koja je predmet ovog pronalaska može se izvesti jednim ili više sličnih puteva.
PRIMER 1
Priprema Jedinjenja 1-6 i 1-7
[0049] Jedinjenja 1-6 i 1-7 mogu se dobiti od jedinjenja I-1 kako je opisano u Šemi 1 u nastavku. NAPOMENA: Jedinjenja koja se pojavljuju u zagradama [] označavaju neizolovane međuproizvode.
[0050] U Šemi 1, počevši od 4-pentin-1-ola (I-1), 1-2 je pripremljeno bez izolovanja bilo kakvih međuproizvoda putem TEMPO-PhI(OAc)2oksidacije praćena Strecker-ovom reakcijom (pogledati Nitriles: General Methods and Aliphatic Nitriles. North, Michael. in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Volume 3, 1995, stranice 611-640, urednici: Katrizky, Alan R.; Meth-Cohn, Otto; Rees, Charles Wayne, Elsevier, Oxford, UK) i in situ Boc zaštitom. Jedinjenje 1-2 može biti izolovano kao čvrsta supstanca. Tretman I-2 sa fenil Grignard-om dao je racemični keton 1-3, koji se potom selektivno transformisao u optički čisti alkohol 1-4 pod enzimskim (dinamičko kinetičko rastvaranje) DKR uslovima
1
redukcije, jer su dva stereogena centra postavljena u jednom koraku.1-5 je zatim pripremljeno Sonogishire reakcijom praćeno uklanjanjem zaštite i izolovano kao kristalna HCl so. Tretman I-5 HCl soli sa Hunig-ovom bazom (Diizopropiletilamin; pogledati Ketones: α,β-Unsaturated Ketones. Ebenezer, Warren J. and Wight, Paul. in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Volume 3, 1995, stranice 205-276, urednici: Katrizky, Alan R.; Meth-Cohn, Otto; Rees, Charles Wayne, Elsevier, Oxford, UK). U toplom DMAc-THF se dobije ciklizovani međuproizvod 1-6-1, koji je dalje tretiran TMSC1 kako bi se zaštitio OH in situ. Kao takav, naredna stereoselektivno hidrogenizovana posuda daje željeni cis izomer visokog prinosa. Konačno, EDC spajanje I-6 i natrijum soli pirimidinonske kiseline A-2 dovršilo je pripremu I-7. Detaljni uslovi eksperimenta su opisani u nastavku.
Korak 1. Priprema Jedinjenja 1-2 od Jedinjenja 1-1
[0051]
[0052] 250 mL boca sa tri grla i okruglim dnom opremljena sa mešalicom napunjena je sa 4-pentin-1-olom (I-1) (10 g, 0,119 mol), acetonitriloon (100 mL), voda (0,5 mL), sirćetnom kiselinom (1,0 mL) i TEMPO (0,92 g, 5,8 mmol). Jodobenzen diacetat (39,4 g, 0,124 mol) je sipan iz delova tokom 2,5 sata, dok je unutrašnja temperatura održavana na 20-25°C sa kadom hladne vode. Reakcija je držana 3,5 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je korišćen direktno u narednoj Strecker reakciji.
[0053] 500mL boca sa tri grla i okruglim dnom opremljena sa mešalicom napunjena je sa vodom (40mL), amonijum hidroksidom (28% težine, 40 mL), amonijum acetatom (11,45 g, 0,149 mol) i kalijum cijanidom (9,68 g, 0,149 mol). Nakon mešanja kako bi se rastvorile
2
čvrste supstance, gore navedeni sirov rastvor aldehida iz oksidacije je dodat kapanjem dok je unutrašnja temperatura održavana <40°C. Reakcija je pobuđena na 45°C tokom 7-10 sati. Acetonitril je uklonjen pod redukovanim pritiskom dok je unutrašnja temperatura održavana <25 °C. EtOAc (200 mL) je dodat. Organska faza je razdvojena.
Korak 2. Kristalizacija Jedinjenja 1-2
[0054] Gore navedenom sirovom organskom rastvoru dodat je (BOC)2O (26,0 g, 0,119 mol). Reakciona smeša je postepeno zagrejana do 35 -40°C i ostavljena je na 35 -40°C tokom dodatnih 14 sati. Serija je ohlađena do ambijentalne temperature i vodeni rastvor 7,5% težine NaHCO3(50 mL). Razdvojeni organski sloj je zamenjen rastvaračem do heptana u konačnoj zapremini od ∼300 mL u vakuumu, dok je unutrašnja temperatura održavana na 35-45°C. Rezultujuća suspenzija je držana 2 sata na 20°C pre filtriranja. Vlažan kolač je opran sa heptanom (100 mL), i osušen u vakuumskoj rerni na 40°C kako bi se dobilo 18,3g proizvoda jedinjenja 1-2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,09 (s, br, 1H), 4,74 (s, br, 1H), 2,43 (m, 2 H), 2,08 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 2,04 (m, 2 H), 1,47 (s, 9H).
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 154,4, 118,5, 81,4, 70,9, 41,8, 32,1, 28,4, 15,1.
Alternativna procedura kristalizacije za Jedinjenje 1-2
[0055] Razdvojena organska faza je koncentrisana do ∼ 50 mL u vakuumu, i zatim je dodata suspenziji heptana (375 mL) zasejanoj sa proizvodom (125 mg) tokom nekoliko sati na 15-25°C. Seriji je zatim zamenjen rastvarač do heptana u vakuumu u konačnoj zapremini od 250 mL, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 30°C. Rezultujuća suspenzija je držana 2 sata na 20°C pre filtriranja. Vlažan kolač je opran sa heptanom (100 mL), i osušen u vakuumskoj rerni na 40°C kako bi se dobilo 18,3g proizvoda Jedinjenja 1-2.
Korak 3. Priprema Jedinjenja 1-3 od Jedinjenja 1-2
[0056]
[0057] Rastvoru PhMgBr (IMolar, „M“, u THF, 106 mL, 0,106 mol) na -10°C je dodat rastvor Boc aminonitrila 1-2 (10 g, 0,048 mol) u THF (20 mL) kapanjem tokom 2-3 sata. Reakciona suspenzija je ostavljena je na 0°C tokom dodatna 4 sata. Reakciona smeša je zatim dodata vodenom rastvoru 10 % težine sirćetne kiseline (135 mL) na -5°C do 0°C tokom 0,5 do 1 sata, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 20°C. Ugašeni bi-fazni rastvor je pobuđen na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata i slojevi su razdvojeni. Organska faza je oprana sa 10% fiziološkim rastvorom (20 mL). Organska supstanca je azeotropično zamenjena rastvaračem do izopropanola u konačnoj zapremini od ∼65mL. Rastvor je zagrejan do 35°C i voda (∼25 mL) je dodata. Serija je posejana. Nakon stajanja tokom 30 minuta na 35°C, voda (65 mL) je dodat kapanjem tokom 1 sata. Suspenzija je držana dodatnih 30 minuta na 35°C, zatim, ohlađena do ambijentalne temperature. Serija je pobuđena nekoliko sati pre filtriranja. Vlažan kolač je opran sa 30% izopropanolom u vodi (40 mL). Sušenje u vakuumskoj rerni na 50 °C sa prolaskom azota dalo je Jedinjenje 1-3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (m, 2 H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 2 H), 5,47 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,01 (t, J = 2,3 Hz, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H).
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198,9, 155,8, 134,6, 134,1, 129,1, 129,0, 83,3, 80,2, 69,6, 54,5, 32,9, 28,6, 15,2.
Korak 4. Priprema Jedinjenja 1-5 od Jedinjenja 1-3
[0058]
[0059] Rastvoru natrijum tetraborat dekahidrata (18,7 g, 4,9 mmol) u vodi (1L) na ambijentalnoj temperaturi je dodato 5 Normal („N“) NaOH do pH od otprilike 10. DKR enzim (2 g) sa SEQ. ID. NO.1 je dodat i rastvoren sa nežnim mešanjem. Rastvor beta-NADP-Na (0,2 g, 0,26 mmol) u vodi (20 mL) praćeno rastvorom fenil ketona 1-3 (100g, 0,348 mol) u i-PrOH (1 L) je dodat na ambijentalnoj temperaturi sa dobrim mešanjem. Serija je zatim pobuđena na 45°C tokom barem 24 sata. Serija je ohlađena do ambijentalne temperature i MTBE (1 L) je dodat. Razdvojena organska faza je ekstrahovana sa MTBE (0,5 L) i i-PrOH (0,5 L). Kombinovana organska faza je oprana sa vodom (1 L). Razdvojena organska faza je zatim azeotropično osušena u vakuumu u konačnoj zapremini od ∼0,3 L, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 45°C. Sirov rastvor je direktno korišćen za sledeći korak.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): glavni rotomer: δ 7,34 (m, 4 H), 7,28 (m, 1H), 4,75 (s, br, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 2,27 (m, 2 H), 1,97 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,37 (3, 9 H).<13>C NMR (100 MHz, d6-DMSO): glavni rotomer: δ 156,7, 141,9, 128,5, 127,9, 126,5, 83,9, 79,9, 76,0, 69,1, 56,2, 30,6, 28,5, 15,7.
[0060] Sirovom rastvoru je dodat THF (0,3 L) praćen p-jodonitrobenzenom (90,4 g, 0,363 mol). Nakon vakuumskog degaziranja sa azotom, bisotrifenilfosfin paladijum (II) dihlorid (2,43 g, 0,35 mmol) praćeno sa CuI (1,3 g, 0,68 mmol) i trietil aminom (36,7 g, 0,363 mol) je dodat. Serija je pobuđena na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 sata. i-PrOAc (1 L) je dodat. Serija je oprana sa 10% vodenog NH4Cl (2 x 0,3 L) dvaput, 1 N HCl (0,3 L), i voda (0,3 L). Razdvojena organska faza je azeotropično zamenjena rastvaračem do i-PrOH u vakuumu kako bi se dobila suspenzija u konačnoj zapremini od ∼0,6 L, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 45°C. Koncentrovani HCl (37%) je dodat i serija je zatim pobuđena na 60°C tokom 5 sati. Suspenzija je ohlađena do ambijentalne temperature i držana tokom 3 sata pre filtriranja. Vlažni kolač je opran razmeštanjem sa i-PrOH (0,2 L) praćen sa THF (2 x 0,2 L). Vlažni kolač je zatim suspendovan u THF (0,76 L) na 60°C tokom 4 sata. Suspenzija je filtrirana i oprana razmeštanjem sa THF (2 x 0,2 L). Sušenje u vakuumskoj rerni na 40°C sa prolaskom azota dalo je Jedinjenje 1-5 HCl so.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,19 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,41 (m, 2 H), 7,36 (m, 1H), 4,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,88 (m, 2 H).
<13>C NMR (125 MHz, CD3OD): δ 148,6, 142,0, 133,7, 131,6, 130,1, 129,9, 128,2, 124,7, 94,4, 81,5, 74,3, 57,9, 29,7, 16,8.
Kristalnom HCl soli formirano Jedinjenje I-5(b) može se karakterisati sa XRPD prateći odraze sa d-razmakom.
2
Korak 5. Priprema Jedinjenja 1-6 od Jedinjenja I-5(b)
[0061]
[0062] Suspenziji amino alkohol HCl soli (I-5(b)) (100 g, 0,288 mol) u THF (500 mL) i DMAc (100 mL) je dodat i-Pr2NEt (151 mL, 0,87 mol) kapanjem pod azotom, dok je unutrašnja temperatura održavana ispod 25°C. Serija je pobuđena na 55-65°C tokom 3-5 sata, zatim ohlađena do 0-15°C. TMSC1 (55,3 mL, 0,433 mol) je dodat kapanjem tokom 1 sata, dok je unutrašnja temperatura održavana između 0 i 15°C. Nakon dodatnih 0,5 -1 sata, MeOH (35 mL, 0,87 mol) je dodat kapanjem tokom 0,5 sata i serija je držana tokom dodatnih 0,5 sata. Tok reakcije je zatim dodat suspenziji Pt/Al2O3(5 % težine, 15 g) u THF (500 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je hidrogenizovana pri 3,45-6,90 barg (50-500 psig) of H2na 20°C tokom 18 sati, praćeni sa dodatnih 6 sati na 50°C. Zatim, katalizator je uklonjen filtriranjem kroz ploču od SOLKA-FLOC® i opran sa THF (400 mL). HCl (0,6 N, ∼1,2 L) je dodat kapanjem do pH = 2, održavajući temperaturu serije ispod 25°C. Serija je pobuđena na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Izopropil acetat (300 mL) je dodat. Željena vodena faza je razdvojena i izopropil acetat (400 mL) je dodat. Zatim, 5N NaOH (∼30 mL) je dodat kapanjem kako bi se podesio pH = 10. Organska faza je razdvojena i tertirana sa aktivnim ugljem (Cuno aktivni ugalj, 10 g) na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Ugalj je uklonjen kroz filtriranje i filtrat je zamenjen rastvaračem do IPA pri zapremini od ∼35 mL. Serija je zagrejana do 50°C i voda (30 mL) je dodata kapanjem. Zatim, serija je posejana na 42°C i dodatna voda (50 mL) je dodata kapanjem tokom 2 sata. Nakon dodavanja, serija je postepeno ohlađena do 10°C i držana dodatnih nekoliko sati pre filtriranja. Vlažan kolač je opran sa 25% IPA u vodi (50 mL). Sušenje sukcijom dalo je Jedinjenje 1-6 hemihidrat.
<1>H NMR (d6-DMSO) 87,27 (m, 4 H), 7,17 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,1, 2 H), 6,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,07 (s, br, 1H), 4,75 (s, 2 H), 4,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,05 (m, 2 H), 2,47 (dd, J = 13,0, 6,7 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,34 (m, 1H0, 1,22 (m, 2 H).
<13>C NMR (d6-DMSO) 8146,5, 144,3, 129,2, 127,8, 127,4, 126,8, 126,7, 114,0, 76,8, 64,4, 60,1, 42,1, 30,2, 27,2.
Korak 6a. Priprema Jedinjenja A-2
[0063]
Korak 6. Priprema Jedinjenja 1-7 od Jedinjenja 1-6 i Jedinjenja A-2
[0064]
2
[0065] U boci sa tri grla opremljenoj sa N2ulazom, sondi za termo spajanje dodat je pirolidin hemihidrat 1-6 (10,3 g), natrijum soli A-2 (7,87 g), praćeno sa IPA (40 mL) i vodom (24 mL).
5 N HCl (14,9 mL) je zatim polako dodat tokom perioda od 20 minuta kako bi se prilagodio pH = 3,3-3,5, održavajući temperaturu serije ispod 35°C. Čvrsti EDC hidrohlorid (7,47 g) je sipan iz delova tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ostavljena je na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 0,5 - 1 sata, vodeni amonijak (14%) je dodat kapanjem do pH ∼8,6. Serija je posejana i držana tokom dodatnog 1 sata kako bi se formiralo ležište suspenzije. Ostatak vodenog amonijaka (14%, 53,2 ml ukupno) je dodat kapanjem tokom 6 sata. Rezultujuća gusta suspenzija je držana 2-3 sata pre filtriranja. Vlažan kolač je opran razmeštanjem sa 30% IPA (30 mL), praćeno sa 15% IPA (2 x 20mL) i vodom (2 X 20mL). Kolač je osušen sukcijom pod N2preko noći kako bi se dobilo 14,3 g jedinjenja 1-7.
<1>H NMR (DMSO) δ 10,40 (s, NH), 7,92 (d, J = 6,8, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,24 (d, J = 6,8, 1H), 5,13 (dd, J = 9,6, 3,1, 1H), 5,08 (br s, OH), 4,22 (d, J = 7,2, 1H), 3,19 (p, J = 7,0, 1H), 3,16-3,01 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,45 (br s, NH), 2,16 (ddt, J = 13,0, 9,6, 3,1, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2H).
<13>C NMR (DMSO) 8167,52, 165,85, 159,83, 154,56, 144,19, 136,48, 135,66, 129,16, 127,71, 126,78, 126,62, 119,07, 112,00, 76,71, 64,34, 61,05, 59,60, 42,22, 31,26, 30,12, 27,09, 23,82.
[0066] Kristalni slobodno-bazni nevodeni oblik I Jedinjenja 1-7 može se karakterisati sa XRPD prateći odraze sa d-razmakom.
2
PRIMER 2
Priprema Jedinjenja 1-7 od Jedinjenja 1-6
[0067] U boci sa tri grla opremljenoj sa N2ulazom, sondi za termo spajanje dodat je pirolidin hemihidrat 1-6 (10,3 g), natrijum soli A-2 (7,87 g), praćeno sa IPA (40 mL), piridinom (0,42 mL), i vodom (21 mL).5 N HCl (14,9 mL) je zatim polako dodat tokom perioda od 20 minuta kako bi se prilagodio pH = 3,1-3,7, održavajući temperaturu serije ispod 25°C. Serija je ohlađena do 5-10°C. Čvrsti EDC hidrohlorid (7,5 g) je sipan iz delova tokom 30 min do 1 sata, održavajući temperaturu serije ispod 15°C. Reakciona smeša je zatim držana između 5-10 °C tokom dodatnih 0,5 - 1 sata. IPA (8 mL) i voda (7 mL) su dodati na sobnoj temperaturi. Vodeni amonijak (10%, -3,5 mL) je dodat kapanjem do pH ∼7,9. Serija je posejana i držana tokom dodatnog 1 sata kako bi se formiralo ležište suspenzije. Još vodenog amonijaka (10%, 32 mL) je dodato kapanjem tokom 6-10 sati. Rezultujuća gusta suspenzija je držana 2-3 sata pre filtriranja. Vlažan kolač je opran razmeštanjem sa 30% IPA (30 mL), praćeno sa 15% IPA (2 x 20mL) i voda (2 X 20mL). Kolač je osušen sukcijom pod N2preko noći kako bi se dobilo 14,3 g of jedinjenje 1-7.
PRIMER 3
Imobilizacija KRED enzima:
[0068] Rastvoru natrijum kalijum fosfata (6.097 g, 3.5 mmol) u vodi (35 mL) na sobnoj temperaturi je dodan KRED enzim (875 mg) i NADP (70 mg) i rastvoren je uz blago mešanje. Dodana je polimetakrilna smola, DIAION™ HP2MG, (MITSUBISHI CHEMICALS) (10 g). Smeša je nežno mešana na 25°C tokom najmanje 16 sati. Smola je isprala sav rastvor. Vlažna smola je isprana rastvorom kalijum-dibazičnog fosfata i potom isušena. Vlažna smola je čuvana na 4°C.
Postupak smanjenja ketona:
[0069] Imobilisani KRED enzim (120 mg) je dodat rastvoru ketona (50 mg) rastvorenog u 90% IPA 10% vodenoj smeši koja sadrži imobilisani karbonat (50 mg). Smeša je mešana na 25°C tokom najmanje 24 sata. Serija je filtrirana i koncentrovana.
2
PRIMER 4
Imobilizacija KRED enzima sa smolom Immobead™ 150A (IB-150A):
[0070] Rastvoru 0,1M natrijum kalijum fosfata pri pH 7,0 (20 mL) na sobnoj temperaturi je dodat KRED enzim sa SEQ. ID. NO.1 (2 g) i rastvoren je uz blago mešanje. Smola IB-150A (10 g) (komercijalno dostupna od ChiralVision™, Netherlands) punjena je i držana na 25°C tokom 24-48 sati. Smola je filtrirana od svih rastvora i isprana tri puta sa 0,1 M rastvorom natrijum kalijum fosfata pri pH 7 i osušena. Smola je čuvana na 4°C radi upotrebe.
Redukcija ketona na pripremu fenil alkohola imobilizovanim enzimom KRED:
[0071] U 1L bocu je sipano 360 ml IPA i 40 ml vode, i zatim ketonom 1-3 (21 g, 73.1 mmol) i 1,4-diazabiciklooktanom (41.0 g, 365 mmol) na 25°C. Smeša je mešana dok se sve nije rastopilo. Imobilisani SEQ ID NO.1 (10,5 g, 50% težine) je sipan u posudu i reakciona smeša je nežno mešana na 50°C. Nakon držanja tokom oko 28 sati, reakcija je obično dala 98% konverzije, 99% ee i 100:1 Dr. Reakcija je ohlađena do 25°C i filtrirana kako bi se uklonio imobilisani SEQ ID NO.1 i isprana sa 100 ml (5 zapremina) IPA. Prikupljeni imobilisani SEQ ID NO.1 se može napuniti u svež rastvor keton/DABCO IPA/vodenog rastvora i reciklirati do 9 krugova uz dostizanje specifikacija za konverziju i selektivnost. Posle uklanjanja imobilisanog enzima, sirovi reakcioni rastvor je azeotropno osušen kako bi se uklonila voda i smanjila zapremina reakcije na ∼5 zapremina IPA. Fosforna kiselina (5ekvivalenata, odnos 1:1 sa DABCO) je dodata na 25°C, i potom je suspenzija držana 4 sata. Suspenzija je filtrirana kako bi se uklonilo najmanje 96% DABCO soli iz rastvora. Sirovi rastvor fenil alkohola je direktno korišćen u narednom koraku.
SPISAK SEKVENCI
[0072]
<110> MERCK SHARP & DOHME CORP.
Xu, Feng
Liu, Zhuqing
Desmond, Richard
Park, Jeonghan
2
Kalinin, Alexei Kosjek, Birgit Strotman, Hallena Li, Hongmei Moncecchi, Johannah
2

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak pravljenja jedinjenje 1-6:
    koji obuhvata: (a-2) redukciju jedinjenja 1-3:
    u prisustvu KRED enzima kako bi se proizvelo jedinjenje 1-4:
    (b-2) spajanje jedinjenje 1-4 sa jedinjenjem A-1, u prisustvu Katalizatora D kako bi se proizvelo I-5(a):
    praćeno uklanjanjem zaštite in situ sa kiselinom kako bi se proizvelo jedinjenje I-5(b) kao so:
    I-5(a), gde R<N>=P<1>ili 1-5 (b) gde, R<N>=H; (c-2) ciklizaciju i redukciju jedinjenja I-5(b) u prisustvu Katalizatora E kako bi se proizvelo jedinjenje 1-6 putem 1-6-1:
    gde P<1>je izabran iz grupe koju čine Ac, Bn, Boc, Bz, Cbz, DMPM, FMOC, Ns, Moz, i Ts; i Y je izabran od Cl, I, Br, i OTf; i R je ograničen na grupu koju čine H, TMS, TES, TBDMS, TIPS i TBDPS; i R<N>je P<1>ili H.
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1: koji dalje obuhvata (d-2) spajanje jedinjenja 1-6 sa jedinjenjem A-2:
    u prisustvu agensa za spajanje i opciono uključujući bazu kako bi se proizvelo jedinjenje 1-7;
    gde je X izabran od Na, Li i K.
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 1: koji dalje obuhvata: (a-1) reagovanje jedinjenja I-1: u prisustvu rastvarača, oksidacionog agensa, i Katalizatora A kako bi se formirao aldehid in situ, praćeno kondenzacijom u prisustvu X-CN i amonijum hlorida i zaštitnog reagensa kako bi se proizvelo jedinjenje 1-2:
    (b-1) reagovanje jedinjenja 1-2 u prisustvu fenil Grignard-ovog reagensa kako bi se proizvelo jedinjenje 1-3:
    gde je X izabran od Na i K.
  4. 4. Postupak iz patentnog zahteva 3, gde je u koraku (a-1): rastvarač izabran iz grupe koju čine THF, MTBE, CH2Cl2, MeCN, EtOAc, i-PrOAc, Me-THF, heksan, heptan, DMAc, DMF, metil ciklopentil eter, toluen i njihove kombinacije oksidacioni agens je izabran iz grupe koju čine NaOCl, NaClO2, PhI(OAc)2, vodonik peroksid, piridine sumpor trioksid/Et3N/DMSO i Moffatt-ova varijanta, PCC, DCC, Swern-ov oksidacioni agens ili njegove varijante, TPAP/NMO; i katalizator je TEMPO ili TEMPO analog.
  5. 5. Postupak iz patentnog zahteva 3, gde zaštitna grupa u koraku (a-1) jeste Boc.
  6. 6. Postupak iz patentnog zahteva 3, gde je korak (a-1) sproveden na temperaturi od 35°C do 45 °C u prisustvu EtOAc ili i-PrOAc.
  7. 7. Postupak iz patentnog zahteva 3, gde u koraku (a-1) jedinjenje 1-2 može biti pripremljeno putem adukta hidrogensulfita.
  8. 8. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde KRED enzim dinamičke kinetičke redukcije u koraku (a-2) sadrži aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO.1 ili njen aktivni fragment.
  9. 9. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde je u koraku (a-2) prisutan sistem za recikliranje kofaktora.
  10. 10. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde se reakcija u koraku (a-2) izvodi u rastvaraču izabranom iz grupe koju čine 2-propanol, sek-butanola, izo-butanola, DMSO, DMF, DMAc i NMP i njihove kombinacije.
  11. 11. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde se reakcija u koraku (a-2) vrši u opsegu pH iznad 8.
  12. 12. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde se reakcija u koraku (a-2) izvodi na temperaturi od 30°C do 50°C.
  13. 13. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde je katalizator korišćen u reakciji u koraku (b-2) izabran iz grupe koju čine Pd(PPh3)4, PdCl2, (PPh3)2PdCl2, Pd(dppe)Cl, Pd(dppp)Cl2, Pd(dppf)Cl2, i Pd(OAc)2/Ph3P, u prisustvu ili odsustvu katalitičke količine materijala izabranog iz grupe koju čine CuI, CuBr ili CuCl.
  14. 14. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde se reakcija u koraku (b-2) izvodi u prisustvu rastvarača izabranog iz grupe koju čine THF, IPA, MeOH, EtOH, n-PrOH, NMP, DMF, DMAc, MTBE, CH2Cl2, MeCN, Me-THF, metil ciklopentil eter i toluen, i njihove kombinacije.
  15. 15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je proizvod reakcije u koraku b-2 izolovan kao čvrsta HCl so.
  16. 16. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde jedinjenje I-5 (b) soli reaguje u koraku (c-2) sa bazom izabranom iz grupe koju čine Et3N, i-Pr2NEt, i-Pr2NH, piridin, lutidin, N-metil morfin, t-BuOK, t-BuONa, t-BuOLi, NaH, NaHMDS, LiHMDS i KHMDS kako bi se dobilo jedinjenje 1-6-1 kroz reakciju intramolekularne ciklizacije.
  17. 17. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, gde je jedinjenje 1-6-1 redukovano do jedinjenja 1-6 u koraku (c-2) u prisustvu gasa vodonika i katalizatora.
  18. 18. Kristalni oblik HCl soli jedinjenja I-5 (b), gde jedinjenje I-5 (b) ima hemijsku strukturu:
    i gde je kristalni oblik HCl soli naznačen sa XRPD prema sledećim odrazima sa drazmakom.
RSP20191136 2013-03-15 2014-03-12 Postupak za pripremu beta 3 agonista i međuproizvoda RS59402B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361791247P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2014/023858 WO2014150639A1 (en) 2013-03-15 2014-03-12 Process for preparing beta 3 agonists and intermediates
EP14768236.3A EP2968269B1 (en) 2013-03-15 2014-03-12 Process for preparing beta 3 agonists and intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59402B1 true RS59402B1 (sr) 2019-11-29

Family

ID=51580798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191136 RS59402B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-12 Postupak za pripremu beta 3 agonista i međuproizvoda

Country Status (16)

Country Link
US (7) US10287289B2 (sr)
EP (2) EP2968269B1 (sr)
JP (1) JP6383403B2 (sr)
CY (1) CY1122690T1 (sr)
DK (1) DK2968269T3 (sr)
ES (1) ES2746801T3 (sr)
HR (1) HRP20191546T1 (sr)
HU (1) HUE045260T2 (sr)
LT (1) LT2968269T (sr)
ME (1) ME03506B (sr)
PL (1) PL2968269T3 (sr)
PT (1) PT2968269T (sr)
RS (1) RS59402B1 (sr)
SI (1) SI2968269T1 (sr)
SM (1) SMT201900508T1 (sr)
WO (1) WO2014150639A1 (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2584427T3 (es) 2011-10-27 2016-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Proceso para la preparación de agonistas beta 3 y productos intermedios
WO2013062881A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making beta 3 agonists and intermediates
RS59402B1 (sr) 2013-03-15 2019-11-29 Merck Sharp & Dohme Postupak za pripremu beta 3 agonista i međuproizvoda
CN104496875B (zh) * 2014-12-12 2017-09-08 常州大学 2‑烯丙基‑2‑甲醛基‑n‑苯基吡咯碄的合成方法
JP7670461B2 (ja) 2017-06-06 2025-04-30 ウロバント サイエンシズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥング 過活動膀胱の治療のためのビベグロンの投薬
EP3634420A1 (en) 2017-06-06 2020-04-15 Urovant Sciences GmbH Use of vibegron to treat overactive bladder
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
SG11202010683PA (en) 2018-05-23 2020-12-30 Urovant Sciences Gmbh Use of vibegron to treat pain associated with irritable bowel syndrome
SG11202103662VA (en) 2018-12-05 2021-06-29 Urovant Sciences Gmbh Vibegron for the treatment of overactive bladder symptoms
JP2022524576A (ja) 2019-03-18 2022-05-09 ウロバント サイエンシズ ゲーエムベーハー 過活動膀胱を処置するためのビベグロンの使用
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
CA3202926A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Paul N. Mudd Jr. Methods of monitoring digoxin with concomitant use of vibegron to treat overactive bladder
TW202245781A (zh) 2021-02-16 2022-12-01 瑞士商優洛凡特科學公司 用維貝格龍（ｖｉｂｅｇｒｏｎ）治療心臟衰竭之方法
CN113816917B (zh) * 2021-11-19 2022-02-18 奥锐特药业(天津)有限公司 一种维贝格龙中间体的制备方法
CN115850286B (zh) * 2022-12-05 2023-08-22 奥锐特药业(天津)有限公司 一种维贝格龙中间体及其制备方法
CN117467628B (zh) * 2023-09-18 2024-04-16 长兴制药股份有限公司 一种酮还原酶及其制备高光学纯度β-3肾上腺素能激动剂中间体的方法
WO2025262600A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Urovant Sciences Gmbh Crystalline form of vibegron hemihydrate

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
DOP2003000587A (es) 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
FR2874011B1 (fr) 2004-08-03 2007-06-15 Sanofi Synthelabo Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2198018B1 (en) 2007-09-13 2013-11-20 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the reduction of acetophenones
PE20091825A1 (es) * 2008-04-04 2009-12-04 Merck & Co Inc Hidroximetil pirrolidinas como agonistas del receptor adrenergico beta 3
US8273554B2 (en) * 2008-08-29 2012-09-25 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (4S)-3-[(5S)-5-(4-fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one
WO2011043942A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapy using a beta 3 adrenergic receptor agonist and an antimuscarinic agent
WO2011137054A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
ES2584427T3 (es) 2011-10-27 2016-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Proceso para la preparación de agonistas beta 3 y productos intermedios
WO2013062881A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making beta 3 agonists and intermediates
IN2014CN04470A (sr) * 2011-11-18 2015-09-04 Codexis Inc
RS59402B1 (sr) 2013-03-15 2019-11-29 Merck Sharp & Dohme Postupak za pripremu beta 3 agonista i međuproizvoda

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014150639A1 (en) 2014-09-25
US10287289B2 (en) 2019-05-14
JP2016515117A (ja) 2016-05-26
PL2968269T3 (pl) 2020-03-31
EP2968269A4 (en) 2016-12-28
US20200392141A1 (en) 2020-12-17
SMT201900508T1 (it) 2019-11-13
US20190194211A1 (en) 2019-06-27
US11649243B2 (en) 2023-05-16
US11091493B2 (en) 2021-08-17
ME03506B (me) 2020-04-20
JP6383403B2 (ja) 2018-08-29
HRP20191546T1 (hr) 2019-11-29
US20170145014A1 (en) 2017-05-25
LT2968269T (lt) 2019-10-25
US12180219B2 (en) 2024-12-31
US20250304588A1 (en) 2025-10-02
EP3597737A1 (en) 2020-01-22
DK2968269T3 (da) 2019-10-07
EP2968269A1 (en) 2016-01-20
PT2968269T (pt) 2019-10-08
US10696681B2 (en) 2020-06-30
ES2746801T3 (es) 2020-03-06
CY1122690T1 (el) 2021-03-12
US20240300960A1 (en) 2024-09-12
EP2968269B1 (en) 2019-07-10
HUE045260T2 (hu) 2019-12-30
US20240300955A1 (en) 2024-09-12
SI2968269T1 (sl) 2019-12-31
US20220073523A1 (en) 2022-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59402B1 (sr) Postupak za pripremu beta 3 agonista i međuproizvoda
TWI628158B (zh) 新穎方法及中間物
TW202319046A (zh) 用於合成㖠啶衍生物及其中間體之方法
US9725420B2 (en) Processes
Xiong et al. Palladium-catalyzed C (sp 2)–H aminoimidoylation of isocyano-containing arenes: synthesis of amino substituted N-heterocycles
Watanabe et al. An efficient access to both enantiomers of pipecolic acid
US8471016B2 (en) Process for the preparation of chiral beta amino carboxamide derivatives
CN102596908A (zh) 用于制备取代的吲唑和氮杂吲唑化合物的中间体的合成方法
JP2000053593A (ja) エステル化合物および酸化合物の均一触媒によるエナンチオ選択的な水素添加のための方法および水素添加生成物の使用
CN106008328A (zh) 含全碳季碳手性中心和氮芳香杂环的α,α-双取代-β-硝基酯类化合物及其衍生物的制备
HK40021576A (en) Process for preparing beta 3 agonists and intermediates
CN102320908A (zh) 一种β-氨基酸或其衍生物的制备方法
Zhao et al. Transition-metal-free [3+ 2] cycloaddition to access tetrazoles: non-radical application of arylazo sulfones
CN118995869A (zh) 一种光酶催化不对称还原制备(R)-N-乙酰基-α-芳基乙胺衍生物的方法
Lee et al. α-BROMO ESTERS FOR ASYMMETRIC SYNTHESES OF AMINOFLAVONES, DIHYDROQUINOXALINONES AND DIHYDROBENZOXAZINONES
WO2019176732A1 (ja) テトラヒドロイソキノリン環含有化合物の製造方法
WO2006057904A1 (en) Stereoselective preparation of 4-aryl piperidine amides by asymmetric hydrogenation of a prochiral enamide and intermediates of this process
JP2008001611A (ja) ３ｒ−アミノピロリジン誘導体の製造方法
CA2588777A1 (en) Novel processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms