Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS59404B1 - Inhibitori virusne replikacije - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS59404B1 - Inhibitori virusne replikacije - Google Patents

Inhibitori virusne replikacije

Info

Publication number
RS59404B1
RS59404B1 RSP20191312A RS59404B1 RS 59404 B1 RS59404 B1 RS 59404B1 RS P20191312 A RSP20191312 A RS P20191312A RS 59404 B1 RS59404 B1 RS 59404B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
heterocycle
indol
6alkyl
apci
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Dorothée Bardiot
Gunter Carlens
Kai Dallmeier
Suzanne Kaptein
Michael Mcnaughton
Arnaud Marchand
Johan Neyts
Wim Smets
Mohamed Koukni
Original Assignee
Univ Leuven Kath
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44993373&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59404(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Univ Leuven Kath filed Critical Univ Leuven Kath
Publication of RS59404B1 publication Critical patent/RS59404B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na niz novih jedinjenja, metode za prevenciju ili tretiranje virusnih infekcija kod životinja koje primenjuju nova jedinjenja i na navedena nova jedinjenja za upotrebu kao lek, poželjnije za upotrebu kao lek pri tretiranju ili prevenciji virusnih infekcija, naročito infekcija RNK virusima, preciznije, infekcija virusima koji pripadaju familiji flavivirusa, a još preciznije infekcija denga virusom. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske sastave ili kombinovane preparacije novih jedinjenja, na sastave ili preparacije za upotrebu kao lek, poželjnije za prevenciju ili tretiranje virusnih infekcija. Pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremanje tih jedinjenja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Flavivirusi, koji se prenose preko komaraca i krpelja kod čoveka izazivaju infekcije opasne po život, kao što su encefalitis ili hemoragijska groznica. Poznata su četiri različita ali blisko povezana serotipa denga flavivirusa (DENV-1, -2, -3, i -4). Denga je endemska u većini tropskih i subtropskih regija širom sveta, prevashodno u urbanim i polu urbanim oblastima. Prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO), 2,5 milijarde ljudi od kojih su 1 milijarda deca je pri riziku od dobijanja DENV infekcije (WHO, 2002). Procenjuje se 50 do 100 miliona slučajeva denga groznice [DF], pola miliona slučajeva ozbiljne denga groznice (tj. denga hemoragijske groznice [DHF] i denga sindroma šoka [DSS]), a više od 20.000 smrtnih ishoda se javlja svake godine širom sveta. DHF je postala vodeći uzrok hospitalizacije i smrti dece u endemskim regijama. Kada se uzme zajedno, denga predstavlja najučestaliji uzrok arbovirusne bolesti. Zbog nedavnih velikih izbijanja u zemljama koje se nalaze u Latinskoj Americi, Jugoistočnoj Aziji i Zapadnom Pacifiku (uključujući Brazil, Porto Riko, Venecuelu, Kambodžu, Indoneziju, Vijetnam, Tajland), broj denga slučajeva je drastično porastao proteklih godina. Ne samo da se broj slučajeva denga infekcije povećava kako se bolest širi na nove oblasti, već izbijanja teže da budu ozbiljnija.
[0003] Jedine metode za prevenciju i/ili kontrolisanje denga bolesti koje su trenutno dostupne su strategije istrebljavanja komaraca kako bi se kontrolisao vektor. Iako se vrši napredak pri razvijanju vakcina protiv denga virusa nailazi se na mnoge poteškoće. Ovo obuhvata postojanje fenomena koji se naziva poboljšanje zavisno od antitela (ADE).
[0004] Oporavak od infekcije jednim serotipom pruža imunitet na taj serotip do kraja života ali dodeljuje samo delimičnu ili prolaznu zaštitu od narednih infekcija jednim od druga tri serotipa. Nakon infekcije drugim serotipom hetorologna antitela koja već postoje formiraju komplekse sa novim serotipom inficirajućeg denga virusa ali ne neutrališu patogen. Umesto toga, veruje se da je ulazak virusa u ćelije olakšan, što za rezultat daje nekontrolisanu replikaciju virusa i veće maksimume virusnih titara. I kod primarne i kod sekundarne infekcije, visoki virusni titri su povezani sa ozbiljnijom denga bolesti. Kako se majčinska antitela dojenjem mogu lako preneti na novorođenče, to može biti jedan od razloga zašto su deca pogođena ozbiljnom denga bolesti u većem broju od odraslih.
[0005] Na lokacijama u kojima cirkulišu dva ili više serotipa simultano, koji se takođe nazivaju hiperendemski regioni, rizik od ozbiljne denga bolesti značajno je veći zbog povišenog rizika od dobijanja sekundarne, ozbiljnije infekcije. Pored toga, u slučajevima hiper-endemičnosti, povećana je verovatnoća javljanja jačih virusnih sojeva, što zauzvrat povećava verovatnoću denga hemoragijske groznice (DHF) ili denga sindroma šoka.
[0006] Komarci koji nose denga virus, uključujući Aedes aegypti i Aedes albopictus (tigrasti komarac) se kreću ka severu. Prema Centru za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) Sjedinjenih Država (US), oba komarca su trenutno sveprisutna u južnom Teksasu. Širenje komaraca koji nose denga virus na sever nije ograničeno na SAD već je takođe primećeno i u Evropi.
[0007] Uprkos velikim naporima u protekle 3 decenije, trenutno ne postoji dostupna vakcina za zaštitu ljudi od bolesti denga virusa. Glavni problem je razvijanje vakcine koja u istoj meri pruža zaštitu od sva četiri serotipa (tetravalentna vakcina). U nastavku, danas nisu dostupni specifični antivirusni lekovi za tretiranje ili prevenciju virusne infekcije denga groznice.
Jasno je da još uvek postoji velika potreba za terapeutskim sredstvima za prevenciju ili tretiranje virusnih infekcija kod životinja, preciznije kod ljudi a posebno za virusne infekcije izazvane flavivirusima, preciznije Denga virusom. Terapeutska sredstva sa dobrom potentnošću, bez ili sa niskim nivoima neželjenih dejstava, širokim spektrom aktivnosti protiv više serotipova Denga virusa, niskom toksičnošću i/ili dobrim farmakokinetičkim ili -dinamičkim svojstvima su veoma potrebna. Predmetni pronalazak pruža nova jedinjenja koja pokazuju visoku aktivnost protiv flavivirusa, uključujući Denga virus. Prethodno stanje tehnike ne navodi stručnu osobu na jedinjenja predmetnog pronalaska niti do njihove upotrebe kao antivirusna jedinjenja.
REZIME PRONALASKA
[0008] Predmetni pronalazak je zasnovan na neočekivanom saznanju da se bar jedan od gore spomenutih problema može rešiti pomoću nove klase jedinjenja.
[0009] Predmetni pronalazak pruža nova jedinjenja za koja je pokazano da poseduju antivirusnu aktivnost. U nastavku, predmetni pronalazak demonstrira da ova jedinjenja efikasno suzbijaju proliferaciju virusa, posebno flavivirusa, preciznije Denga virusa (DENV) i virusa žute groznice (YFV). Prema tome, ova jedinjenja predstavljaju korisnu klasu novih potentnih jedinjenja koja se mogu koristiti pri tretiranju i/ili prevenciji virusnih infekcija kod životinja, sisara i ljudi, preciznije pri tretiranju i/ili prevenciji infekcija virusima koji pripadaju familiji flavivirusa, a još preciznije infekcija Denga virusima ili virusom žute groznice.
[0010] Predmetni pronalazak se pored toga odnosi na upotrebu takvih jedinjenja kao lek i na njihovu upotrebu pri proizvodnju medikamenata za tretiranje i/ili prevenciju virusnih infekcija, naročito virusima koji pripadaju familiji flavivirusa, a još preciznije infekcija Denga virusima ili virusom žute groznice, kod životinja ili sisara, a naročito kod ljudi.
Pronalazak se takođe odnosi na metode za pripremanje svih takvih jedinjenja i na farmaceutske sastave koji ih sadrže u delotvornoj količini.
[0011] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na navedena jedinjenja za upotrebu u metodi pri tretiranju ili prevenciji virusne infekcije kod ljudi davanjem pacijentu koji ima potrebu za time jednog ili više takvih jedinjenja, opciono u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova. Delimično, predmetni pronalazak se takođe odnosi na navedena jedinjenja za upotrebu u metodi pri tretiranju ili prevenciji virusnih infekcija, naročito flavirusnih infekcija, kod ljudi, davanjem pacijentu koji ima potrebu za time delotvorne količine jednog ili više takvih jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli opciono u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova.
Preciznije, predmetni pronalazak se takođe odnosi na navedena jedinjenja za upotrebu u metodi pri tretiranju ili prevenciji infekcija Denga virusom ili virusom žute groznice, kod ljudi, davanjem pacijentu koji ima potrebu za time delotvorne količine jednog ili više takvih jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli opciono u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova.
[0012] Pronalazak predstavlja obezbeđivanje novih jedinjenja i njihove upotrebe kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.
DETALJNI OPIS SLIKA
[0014] Slika 1: Kaplan Meier dijagram mortaliteta/eutanazije izazvane denga virusom kod AG129 miševa i uticaj tretiranja Celgosivirom i CPD-242. Crvena tačkasta linija ukazuje završetak tretiranja.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0015] Predmetni pronalazak će biti opisan u vezi sa naročitim otelotvorenjima ali pronalazak nije ograničen na njih.
[0022] U osmom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja i njihove upotrebe prema prethodnim otelotvorenjima, gde R<2>predstavlja vodonik.
[0023] U devetom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja i njihove upotrebe prema prethodnim otelotvorenjima gde je R<1>izabran iz arila i heterocikla, gde su navedeni aril i heterocikl zamenjeni sa jednim ili više Z<lb>.
[0024] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema prethodnim otelotvorenjima, za upotrebu kao lek pri prevenciji ili tretiranju virusne infekcije kod životinja.
[0025] U jednom otelotvorenju, virusna infekcija je infekcija flavivirusom.
s e e em o e o voren u, av v rus e enga v rus.
[0027] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenja prema otelotvorenjima od četiri do devet u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0028] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na navedeno jedinjenje za upotrebu pri metodi za prevenciju ili tretiranje virusne infekcije kod životinja koja obuhvata davanje navedenoj životinji (uključujući čoveka) koja ima potrebu za takvom prevencijom ili tretiranjem delotvorne doze jedinjenja prema bilo kom od prethodnih otelotvorenja.
[0029] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na metodu za pripremanje jedinjenja prema prva tri otelotvorenja, koja obuhvata korake:
□ reagovanje heterocikla pod Friedel Craft uslovima kako bi se dobio keton derivat koji ima metilen koji se nalazi pored karbonila;
□ reagovanje prethodno dobijenog ketona pod uslovima halogenacije kako bi se dobio alfa-halogenoketon;
□ zamena prethodno dobijenog alfa-halogenoketona sa aminima kako bi se dobila željena jedinjenja pronalaska.
1
svaki Z<1>, Z<la>i Z<lb>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, -OZ<2>, -O-C(=O)Z<3>, =O, -S(=O)2Z<3>, -S(=O)2NZ<4>Z<5>, trifluorometil, trifluorometoksi, -NZ<4>Z<5>,-NZ<4>C(=O)Z<2>, -NZ<4>C(=O)-0Z<2>, - cijano, -C(=O)Z<3>, -C(=O)OZ<2>, -C(=O)NZ<4>Z<5>, C1-6alkil, hetero C1-6alkil, aril, heterocikl i heterocikl-C1-6alkil; i gde su navedeni C1-6alkil, hetero C1-6alkil, aril, heterocikl i heterocikl-C1-6alkil opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, =O, halogena, trifluorometila, -OCF3, -O-C(O)Me, cijano, nitro, -C(O)OH, -C(O)OC1-6alkila, -NH2, -NHCH3,-N(CH3)2, -NH-C(=O)O-C1-4alkila, -S(O)2C1-4alkila i -O-C1-6alkila; poželjnije, navedeni C1-6alkil, aril i heterocikl su opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, =O, -O-C(O)Me, cijano,
С(O)ОН, -C(O)OC1-6alkila, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(=O)O-C1-4alkila, morfolinila, -S(O)2C1-4alkila i -O-C1-6 alkila;
□ svaki Z<2>je nezavisno izabran iz C1-6alkila, arila, heterocikla i heterocikl-C1-6alkila;
poželjnije Z<2>je nezavisno izabran iz C1-6alkila, arila i heterocikl-C1-6alkila;
gde su navedeni C1-6alkil, aril, heterocikl i heterocikl-C1-6alkil opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, =O, halogena, trifluorometila, difluorometila, -O-C1-6alkila, -OCF3, -S(=O)2C1-4alkila, cijano, -C(=O)OH, -С(=O)O-C1-4alkila,-NH2, -N(CH3)2, pirolidinila, piperidinila i piperazinila; poželjnije, navedeni C1-6alkil i aril su opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, halogena, difluorometila, -О-C1-6alkila, -S(=O)2C1-4alkila, -С(=О)ОН, -C(=O)O-C1-4alkila, -NH2, -N(CH3)2, pirolidinila, piperidinila i piperazinila;
□ svaki Z<3>je nezavisno izabran iz hidroksila, C1-6alkila, arila i heterocikla; poželjnije Z<3>je nezavisno izabran iz hidroksila, C1-6 alkila, arila i heterocikla;
gde su navedeni C1-6alkil, aril i heterocikl opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz C1-6alkila i -N(CH3)2; poželjnije, navedeni C1-6alkil, i heterocikl su opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz C1-6alkila i -N(CH3)2;
□ svaki Z<4>i Z<5>je nezavisno izabran iz vodonika, C1-6alkila, arila, C3-7cikloalkila i heterocikla; poželjnije, svaki Z<4>i Z<5>je nezavisno izabran iz vodonika, C1-6alkila i C3-7cikloalkila;
a naročito iz stereo-izomera ili tautomera, solvata, soli, naročito njihovih
farmaceutski prihvatljivih soli.
1
�
�
је zamenjen sa jednim, dva ili tri Z<lb>;
□ Z<lb>je izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, -OZ<2>, =O, -S(=O)2Z<3>,-S(=O)2NZ<4>Z<5>, trifluorometil, trifluorometoksi, -NZ<4>Z<5>, -NZ<4>C(=O)Z<2>, cijano, -C(=O)Z<3>,-C(=O)OZ<2>, -C(=O)NZ<4>Z<5>, C1-6alkil, aril i heterocikl;
i gde su navedeni C1-6alkil, aril i heterocikl opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, =O, -O-C(O)Me, cijano, -C(O)OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2C1-4alkila i -O-C1-6alkila;
□ R<2>je vodonik;
□ svaki Z<1>, i Z<la>, je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, -OZ<2>, -O-C(=O)Z<3>, =O, -S(=O)2Z<3>, -S(=O)2NZ<4>Z<5>, trifluorometil, trifluorometoksi, -NZ<4>Z<5>,-NZ<4>C(=O)Z<2>, -NZ<4>C(=O)-OZ<2>, cijano, -C(=O)Z<3>, -C(=O)OZ<2>, -C(=O)NZ<4>Z<5>, C1-
6alkil, heteroC1-6alkil, aril, heterocikl i heterocikl-C1-6alkil;
i gde su navedeni C1-6alkil, aril i heterocikl opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, =O, -O-C(O)Me, cijano, -C(O)OH, -C(O)OC1-6alkila, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(=O)O-C1-4alkila, morfolinila, -S(O)2C1-4alkila i -O-C1-6alkila;
□ svaki Z<2>je nezavisno izabran iz C1-6alkila, arila i heterocikl-C1-6alkila;
gde su navedeni C1-6alkil i aril opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, halogena, difluorometila, -O-C1-6alkila, -S(=O)2C1-4alkila, - C(=O)OH, -C(=O)O-C1-4alkila, -NH2, -N(CH3)2, pirolidinila, piperidinila i piperazinila;
□ svaki Z<3>je nezavisno izabran iz hidroksila, C1-6alkila i heterocikla;
gde su C1-6alkil i heterocikl opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz C1-6alkila i -N(CH3)2;
□ svaki Z<4>i Z<5>je nezavisno izabran iz vodonika, C1-6alkila i C3-7cikloalkila;
i stereo-izomera ili tautomera, solvata, soli, naročito njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0035] U još jednom posebnom otelotvorenju, jedinjenja imaju strukturu prema formuli (E), (El), ili (E2),
1
�
gde su
□ cikl B, svaki Z<1>nezavisno, i svaki Z<lb>nezavisno, kao što je opisano u bilo kom od otelotvorenja; poželjno, Z<lb>se nalazi na meta ili para; poželjno, cikl B nije nezamenjeni fenil;
□ m je izabran iz 1, 2 i 3;
□ n je izabran iz 1, 2 i 3; i
□ X1 i X2 su kao što je opisano u bilo kom od otelotvorenja sa formulom (B).
[0039] U još jednom posebnom otelotvorenju, jedinjenja imaju strukturu prema formuli (I),
1
i gde su navedeni prikazani cikli zamenjeni sa halogenom, C1-4alkilom ili C1-4alkoksi; □ poželjno, Z<1>je halogen ili C1-4alkil;
□ poželjno Z<lb>je C1-4alkoksi, -OCH2CH2OH, -CH2-OH;
□ m je izabran iz 1, 2 i 3; poželjno, m izabran iz 1 ili 2;
□ n je izabran iz 1, 2 i 3; poželjno, n je 1.
[0040] U još iednom posebnom otelotvorenju, jedinjenja imaju strukturu prema formuli (J),
2
e n en a pre metnog prona as a pre stav a u ar e an as metr n centar na atomu ugljenika koji je zamenjen ciklom B, kao što je prikazano u tekstu ispod sa zvezdicom u formuli (A). Asimetrični centar se može javiti u svojoj R ili S konfiguraciji. U jednom poželjnom otelotvorenju, navedeni asimetrični centar je u R konfiguraciji. U drugom poželjnom otelotvorenju, navedeni asimetrični centar je u S konfiguraciji.
[0042] U drugom posebnom otelotvorenju, cikl B je izabran iz fenila zamenjenog sa jednim ili više Z<la>; i piridila.
[0043] U drugom otelotvorenju, R<1>je izabran iz arila i heterocikla; gde su navedeni aril i heterocikl zamenjeni sa jednim ili više Z<lb>. U jednom posebnom otelotvorenju, R<1>je izabran iz fenila i piridina, zamenjenih sa jednim ili više Z<lb>. U još jednom posebnom otelotvorenju, R<1>je izabran iz fenila i 3-piridila, zamenjenih sa jednim ili više Z<lb>.
[0044] Veoma posebno otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja izabrana iz:
�
rug aspe prona as a se o nos na e n en a op sana u prvom aspe u sa formulama (B), (C), (D), (Dl), (D2), (D3), (D4), (D5), (E), (El), (E2), (F), (Fl) i (G) i na sva njihova otelotvorenja, za upotrebu kao lek.
[0046] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja opisana u prvom aspektu sa formulama (B), (C), (D), (Dl), (D2), (D3), (D4), (D5), (E), (El), (E2), (F), (Fl), (G), (H), (I), (J), i na sva njihova otelotvorenja, za upotrebu kao lek.
[0047] Još jedan drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja koja su ovde opisana za upotrebu kao lek pri prevenciji ili tretiranju flavirusne infekcije kod životinja, sisara ili čoveka. U posebnom otelotvorenju, flavirusna infekcija je infekcija denga virusom.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja koja su ovde opisana pri proizvodnji medikamenta, u posebnom otelotvorenju navedeni medikament se koristi pri prevenciji ili tretiranju flavirusne infekcije kod životinja, sisara ili čoveka.
[0048] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenja koja su ovde opisana u gornjem tekstu i na sva njihova otelotvorenja u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutski sastav sadrži jedinjenja izabrana iz formula (B), (C), (D), (Dl), (D2), (D3), (D4), (D5), (E), (El), (E2), (F), (Fl) i (G) i sva njihova otelotvorenja.
[0049] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži delotvornu količinu jedinjenja koja su ovde opisana u gornjem tekstu i na sva njihova otelotvorenja u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutski sastav sadrži jedinjenja izabrana iz formula (B), (C), (D), (Dl), (D2), (D3), (D4), (D5), (E), (El), (E2), (F), (Fl), (G), (H), (I), (J) i sva njihova otelotvorenja.
[0050] Još jedan drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja za upotrebu pri metodi za prevenciju ili tretiranje flavirusne infekcije kod životinja, sisara ili čoveka koja obuhvata davanje životinji, sisaru ili čoveku koji ima ima potrebu za takvom prevencijom ili tretiranjem delotvorne doze jedinjenja prvog aspekta koji je ovde opisan i na njihova otelotvorenja.
[0051] Još jedan drugi aspekt se odnosi na metodu za pripremanje jedinjenja pronalaska, koja obuhvata korak reagovanja imina sa aldehidom pod uslovima promene polarnosti u prisustvu tiazolijum katalizatora kako bi se dobila željena jedinjenja pronalaska.
[0052] U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na metodu za pripremanje jedinjenja pronalaska, koja obuhvata korake:
□ reagovanje heterocikla pod Friedel Craft uslovima kako bi se dobio keton derivat koji ima metilen koji se nalazi pored karbonila,
□ reagovanje prethodno dobijenog ketona pod uslovima halogenacije kako bi se dobio alfa-halogenoketon,
□ zamena prethodno dobijenog alfa-halogenoketona sa aminima kako bi se dobila željena jedinjenja pronalaska.
[0053] U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na metodu za pripremanje jedinjenja pronalaska, koja obuhvata korake:
□ reagovanje heterociklikamina sa halidom 2-halogeno-sirćetne kiseline kako bi se dobio alfa-halogenoamid derivat,
□ zamena prethodno dobijenog alfa-halogenoamida sa aminima kako bi se dobila željena jedinjenja pronalaska.
[0054] U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na metodu za pripremanje jedinjenja pronalaska, koja obuhvata korake:
□ reagovanje aldehida sa iminom u prisustvu katalizatora kako bi se dobio betaaminoketon derivat kao željeno jedinjenje.
[0055] Jedno otelotvorenje pronalaska se odnosi na metodu za pripremanje
jedinjenja pronalaska, koja obuhvata korake:
2
[0056] Termin ,,tretirati“ ili ,,tretiranje“ kako se ovde koristi je namenjen da se odnosi na davanje ispitaniku jedinjenja ili sastava pronalaska u svrhu pružanja terapeutske ili profilaktičke koristi suzbijanjem virusne infekcije. Tretiranje obuhvata vraćanje u prethodno stanje, poboljšanje, ublažavanje, suzbijanje progresa, umanjenje ozbiljnosti ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja, ili jednog ili više simptoma takve bolesti, poremećaja ili stanja koje je posredovano suzbijanjem virusne infekcije. Termin ,,ispitanik“ se odnosi na pacijenta koji ima potrebu za takvim tretiranjem koji je životinja ili sisar, kao što je čovek.
[0057] Potrebno je primetiti da termin ,,sadrži“, koji se koristi u patentnim zahtevima, ne bi trebalo tumačiti tako da bude ograničen na sredstva koja su navedena posle njega; ne isključuje druge elemente ili korake.
[0058] Referenca kroz ovu specifikaciju na „jedno otelotvorenje“ ili ,,otelotvorenje“ označava da je naročito svojstvo, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa otelotvorenjem uključena u bar jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska. Zbog toga, pojava fraza ,,u
2
e nom ote otvoren u ,,u ote otvoren u na raz t m mestma u ovo spec ac se ne odnosi nužno na isto otelotvorenje, ali može. U nastavku, naročita svojstva, strukture ili karakteristike se mogu kombinovati na bilo koji pogodan način, kao što će biti očigledno stručnjaku u ovoj oblasti na osnovu ovog obelodanjivanja, u jednom ili više otelotvorenja. Kada se neodređeni ili određeni član koristi uz imenicu u jednini npr. „а“ ili ,,an“, ,,the“ [članovi u engleskom jeziku], to obuhvata oblik množine te imenice osim ako nešto drugo nije izričito navedeno.
[0059] Slično, trebalo bi shvatiti da su, u opisu primernih otelotvorenja pronalaska, različita svojstva pronalaska ponekad grupisana u jedno otelotvorenje, sliku ili njen opis u svrhu racionalizacije obelodanjivanja i pomaganja pri shvatanju jednog ili više različitih inventivnih aspekata.
[0060] U svakoj od definicija koje slede, broj atoma ugljenika predstavlja maksimalni broj atoma ugljenika koji su uopšteno optimalno prisutni u supstituentu ili vezi; podrazumeva se, ukoliko je u predmetnoj patentnoj prijavi drugačije navedeno, da broj atoma ugljenika predstavlja optimalni maksimalni broj atoma ugljenika za taj naročiti supstituent ili vezu.
[0061] Termin „napuštajuća grupa“ ili ,,LG“ kako se ovde koristi označava hemijsku grupu koja je podložna da bude zamenjena nukleofilom ili da se podeli ili hidrolizuje u baznim ili kiselim uslovima. U posebnom otelotvorenju, napuštajuća grupa je izabrana iz halogenih atoma (npr. Cl, Br, I) ili sulfonata (npr. mezilat, tozilat, triflat).
[0062] Termin „zaštitna grupa“ se odnosi na deo jedinjenja koji sakriva ili menja svojstva funkcionalne grupe ili svojstva celog jedinjenja. Hemijska struktura zaštitne grupe može biti veoma različita. Jedna funkcija zaštitne grupe je da služi kao posrednik u sintezi matične supstance leka. Hemijske zaštitne grupe i strategije za zaštitu/uklanjanje zaštite su dobro poznate u struci. Videti: „Protective Groups in Organic Chemistry“, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Zaštitne grupe se često koriste za sakrivanje reaktivnosti određenih funkcionalnih grupa kako bi se pomogla efikasnost željenih hemijskih reakcija, npr. pravljenje ili prekidanje hemijskih veza na uređen i planiran način. Zaštita funkcionalnih grupa jedinjenja menja draga fizička svojstva pored reaktivnosti zaštićene funkcionalne grupe kao što su polaritet, lipofilnost (hidrofobnost) i druga svojstva koja se mogu izmeriti standardnom analitičkom opremom. Hemijski zaštićena međujedinjenja mogu,
2
sama po sebi, biti biološki aktivna ili neaktivna.
[0063] Zaštićena jedinjenja takođe mogu ispoljavati izmenjena, a u nekim slučajevima, optimizovana svojstva in vitro i in vivo, kao što su prolazak kroz ćelijske membrane i otpornost na enzimsku degradaciju ili sekvestraciju. U ovoj ulozi, zaštićena jedinjenja sa namenjenim terapeutskim dejstvima se mogu nazivati prolekovima. Još jedna funkcija zaštitne grupe je da konvertuje matični lek u prolek, gde se matični lek oslobađa nakon konverzije proleka in vivo. Zbog toga što se prolekovi mogu adsorbovati efikasnije od matičnog leka, prolekovi mogu imati veću potentnost in vivo od matičnog leka. Zaštitne grupe se uklanjaju ili in vivo, u slučaju hemijskih međujedinjenja, ili in vivo, u slučaju prolekova. Kod hemijskih međujedinjenja, nije od naročitog značaja da li su dobijeni proizvodi nakon uklanjanja zaštite, npr. alkoholi, fiziološki prihvatljivi, mada je uopšteno poželjnije ukoliko su proizvodi farmakološki neškodljivi.
[0064] Termin ,,hidrokarbil“, „С1-18hidrokarbil“, „hidrokarbil grupa“ ili „C1-18hidrokarbil grupa“ se ovde odnosi na C1-C18normalne, sekundarne, tercijarne, nezasićene ili zasićene, ne-aromatične, aciklične ili ciklične ugljovodonike i njihove kombinacije. Prema tome, ovaj termin obuhvata alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil i cikloalkinil.
[0065] Terminologija ,,heterohidrokarbil“, „ovde C1-18hidrokarbil“, „heterohidrokarbil grupa“, „ovde C1-18hidrokarbil grupa“ ili „hidrokarbil grupa koja opciono obuhvata jedan ili više heteroatoma, gde su navedeni heteroatomi izabrani iz atoma kao što su O, S i N“ kako se ovde koristi, se odnosi na hidrokarbil grupu gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno sa atomom kiseonika, azota ili sumpora i zbog toga obuhvata heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil i ne-aromatični heterocikl. Prema tome, ovaj termin obuhvata, kao primer, alkoksi, alkeniloksi, Cwalkil-O-C18-walkil, Cwalkenil-O-alkil, Cwalkil-NH-C18-
walkenil, između ostalog, gde je w izabrano iz bilo kog broja između 1 i 18.
[0066] Termin ,,alkil“ ili „С1-18alkil“ kako se ovde koristi predstavlja C1-C18normalni, sekundarni ili tercijarni, linijski ili ciklični (ili kombinaciju linijskog i cikličnog), razgranati ili pravi ugljovodonik koji nema mesto nezasićenja. Primeri su metil, etil, 1-propil (n-propil), 2-propil (iPr), 1-butil, 2-metil-l-propil(i-Bu), 2-butil (s-Bu), 2-dimetil-2-propil (t-Bu), 1- pentil (n-pentil), 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-2-butil, 3-metil-2-butil, 3-metil-l-butil, 2-metil-l- butil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-
2
2- pentil, 2-metil-3-pentil, ciklopropiletilen, metilciklopropilen, 2,3-dimetil-2-butil, ciklopentilmetilen, 3,3-dimetil-2-butil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, ndodecil, n-tridecil, n-tetradecil, n-pentadecil, n-heksadecil, n-heptadecil, n-oktadecil, nnonadecil, n- ikozil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. U posebnom otelotvorenju, termin alkil se odnosi na С1-12ugljovodonike, preciznije na C1-6ugljovodonike, preciznije na C1-3ugljovodonike kao što je detaljnije definisano u gornjem tekstu. Poželjni alkil je C1-6alkil. Još jedan poželjni alkil je C1-4alkil.
[0067] Termin „aciklični alkil“ ili „linijski alkil“ kako se ovde koristi predstavlja C1-C18neciklični normalni, sekundarni ili tercijarni, linijski, razgranati ili pravi ugljovodonik koji nema mesto nezasićenja. Primeri su metil, etil, 1-propil, 2-propil (iPr), 1-butil, 2-metil-lpropil(i-Bu), 2-butil (s-Bu), 2-metil-2-propil (t-Bu), 1-pentil (n-pentil), 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-2-butil, 3-metil-2-butil, 3-metil-l-butil, 2-metil-l-butil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3-dimetil-2-butil, 3,3-dimetil-2-butil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, n-dodecil, ntridecil, n-tetradecil, n-pentadecil, n-heksadecil, n-heptadecil, n-oktadecil, n-nonadecil i nikozil.
[0068] Termin ,,cikloalkil“ ili „С3-18cikloalkil“ kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije navedeno predstavlja jednovaleni radikal zasićenog ugljovodonika koji ima od 3 do 18 atoma ugljenika koji se sastoje ili čine C3-10monociklični ili C7-18policiklični zasićeni ugljovodonik, kao što su, na primer, ciklopropil, ciklopropil metilen, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentilmetilen, ciklopropilmetilen, metilciklopropilen, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, izopropoilciklooktil, ciklooktilmetilen, norbomil, fenhil, trimetiltricikloheptil, dekalinil, adamantil i slično. Da bi se izbegle nedoumice i kao primer, ciklopentilmetilen se odnosi na
2
ermn ,,a en „2-18a en a o se ov e or st e2-18norma n , sekundarni ili tercijarni, linijski ili ciklični, razgranati ili pravi ugljovodonik koji ima bar jedno mesto (obično 1 do 3, poželjno 1) nezasićenja, naime ugljenik-ugljenik, sp2 dvostruku vezu. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na: etilen ili vinil (-СН=СН2), alil (-CH2CH=CH2), ciklopentil (-C5H7), cikloheksenil (-C6H9), ciklopentenilpropilen, metilcikloheksenilen i 5-heksenil (- СH2СH2СН2СН2СН=СH2). Dvostruka veza može biti u cis ili trans konfiguraciji. U posebnom otelotvorenju, termin alkenil se odnosi na C2-12 ugljovodonike, preciznije na C2-6 ugljovodonike kao što je detaljnije definisano u gornjem tekstu. Poželjni alkenil je C2-6 alkenil.
[0070] Termin „aciklični alkenil“ ili „linijski alkenil“ kako se ovde koristi se odnosi C2-C18 ciklični normalni, sekundarni ili tercijarni, linijski, razgranati ili pravi ugljovodonik koji ima bar jedno mesto (obično 1 do 3, poželjno 1) nezasićenja, naime ugljenik-ugljenik, sp2 dvostruku vezu. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na: etilen ili vinil (-СН=СН2), alil (-CH2CH=CH2) i 5-heksenil (-СH2СH2СH2СH2СН=СH2). Dvostruka veza može biti u cis ili trans konfiguraciji.
[0071] Termin ,,cikloalkenil“ kako se ovde koristi se odnosi na ne-aromatični radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 18 atoma ugljenika koji ima bar jedno mesto (obično 1 do 3, poželjno 1) nezasićenja, naime ugljenik-ugljenik, sp2 dvostmku vezu i koji se sastoji ili sadrži С3-10monociklični ili C7-18 policiklični ugljovodonik. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na: ciklopentil (-C5H7), iklopentenilpropilen, metilcikloheksenilen i cikloheksenil (-C6H9). Dvostruka veza može biti u cis ili trans konfiguraciji.
[0072] Termin ,,alkinil“ ili „С2-18 alkinil“ kako se ovde koristi se odnosi na C2-C18normalni, sekundarni ili tercijarni, linijski ili ciklični, razgranati ili pravi ugljovodonik koji ima bar jedno mesto (obično 1 do 3, poželjno 1) nezasićenja, naime ugljenik-ugljenik, sp trostruku vezu. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na: etinil (-C=CH), 3-etil-ciklohept-l-inilen, 4-ciklohept-l-in-metilen i 1-propinil (propargil, -CH2C=CH). U posebnom otelotvorenju, termin alkenil se odnosi na C2-12ugljovodonike, preciznije na С2-6ugljovodonike kao što je detaljnije definisano u gornjem tekstu. Poželjni alkinil je С2-6alkinil.
[0073] Termin „aciklični alkinil“ ili „linijski alkinil“ kako se ovde koristi odnosi se C2-C18ciklični normalni, sekundarni ili tercijarni, linijski, razgranati ili pravi ugljovodonik koji ima bar jedno mesto (obično 1 do 3, poželjno 1) nezasićenja, naime ugljenik-ugljenik, sp trostruku vezu. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na: etinil (-C≡CH) i 1-propinil (propargil, -СH2С≡СН).
[0074] Termin ,,cikloalkinil“ kako se ovde koristi se odnosi na ne-aromatični radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 18 atoma ugljenika koji ima bar jedno mesto (obično 1 do 3, poželjno 1) nezasićenja, naime ugljenik-ugljenik, sp trostruku vezu i koji se sastoji ili sadrži С3-10monociklični ili C7-18policiklični ugljovodonik. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na: ciklohept-l-in, 3-etil-ciklohept-l-inilen, 4-ciklohept-l-in-metilen i etilen-ciklohept-l-in.
[0075] Termin ,,alkilen“ kako se ovde koristi se odnosi na zasićeni, razgranati ili pravolančani radikal ugljovodonika koji ima 1-18 atoma ugljenika (preciznije C1-12ili C1-6atoma ugljenika) i koji ima dva centra monovalentnog radikala podeljena uklanjanjem dva atoma vodonika iz istog ili dva različita atoma ugljenika matičnog alkana. Tipični alkilen radikali obuhvataju, ali nisu ograničeni na: metilen (-CH2-), 1,2-etil (-CH2CH2-), 1,3-propil (-CH2CH2CH2-), 1,4-butil (-CH2CH2CH2CH2-) i slično.
[0076] Termin ,,alkenilen“ kako se ovde koristi se odnosi na razgranati ili pravolančani radikal ugljovodonika koji ima 2-18 atoma ugljenika (preciznije C2-12 ili C2-6 atoma ugljenika) koji ima bar jedno mesto (obično 1 do 3, poželjno 1) nezasićenja, naime ugljenikugljenik, sp2 dvostruku vezu i koji ima dva centra monovalentnog radikala podeljena uklanjanjem dva atoma vodonika iz istog ili dva različita atoma ugljenika matičnog alkena.
[0077] Termin ,,alkinilen“ kako se ovde koristi se odnosi na razgranati ili pravolančani radikal ugljovodonika koji ima 2-18 atoma ugljenika (preciznije C2-12 ili C2-6 atoma ugljenika) koji ima bar jedno mesto (obično 1 do 3, poželjno 1) nezasićenja, naime ugljenikugljenik, sp trostruku vezu i koji ima dva centra monovalentnog radikala podeljena uklanjanjem dva atoma vodonika iz istog ili dva različita atoma ugljenika matičnog alkina.
[0078] Termin ,,heteroalkil“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkil gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno atomom kiseonika, azota ili sumpora pod uslovom da navedeni lanac ne sadrži dva susedna atoma O ili dva susedna atoma S. Ovo znači da se jedan ili više -СН3navedenog acikličnog alkila može zameniti sa -NH2 i/ili da se jedan ili više - CH2-navedenog acikličnog alkila može zameniti sa -NH-, -O- ili -S-. Atomi S u navedenom
1
lancu se mogu opciono oksidovati sa jednim ili dva atoma kiseonika, kako bi se dobili sulfoksidi i sulfoni, respektivno. U nastavku, heteroalkil grupe u jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu sadržati okso ili tio grupu na bilo kom ugljeniku ili heteroatomu što za rezultat daje stabilno jedinjenje. Primerne heteroalkil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na alkohole, alkil etre, primarne, sekundarne i tercijarne alkil amine, amide, ketone, estre, alkil sulfide i alkil sulfone.
[0079] Termin ,,heteroalkenil“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkenil gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno atomom kiseonika, azota ili sumpora pod uslovom da navedeni lanac ne sadrži dva susedna atoma O ili dva susedna atoma S. Ovo znači da se jedan ili više -СН3navedenog acikličnog alkenila može zameniti sa -NH2, da se jedan ili više -CH2- navedenog acikličnog alkenila može zameniti sa -NH-, -O- ili -S- i/ili da se jedan ili više - CH= navedenog acikličnog alkenila može zameniti sa -N=. Atomi S u navedenom lancu se mogu opciono oksidovati sa jednim ili dva atoma kiseonika, kako bi se dobili sulfoksidi i sulfoni, respektivno. U nastavku, heteroalkil grupe u jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu sadržati okso ili tio grupu na bilo kom ugljeniku ili heteroatomu što za rezultat daje stabilno jedinjenje. Prema tome, termin heteroalkenil obuhvata imine, -O-alkenil, -NH- alkenil, -N(alkenil)2, -N(alkil)(alkenil) i -S-alkenil.
[0080] Termin ,,heteroalkinil“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkinil gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno atomom kiseonika, azota ili sumpora pod uslovom da navedeni lanac ne sadrži dva susedna atoma O ili dva susedna atoma S. Ovo znači da se jedan ili više -CH3 navedenog acikličnog alkinila može zameniti sa -NH2, da se jedan ili više -CH2- navedenog acikličnog alkinila može zameniti sa -NH-, -O- ili -S-, da se jedan ili više -CH= navedenog acikličnog alkinila može zameniti sa -N= i/ili da se jedan ili više ≡CH navedenog acikličnog alkinila može zameniti sa ≡N. Atomi S u navedenom lancu se mogu opciono oksidovati sa jednim ili dva atoma kiseonika, kako bi se dobili sulfoksidi i sulfoni, respektivno. U nastavku, heteroalkenil grupe u jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu sadržati okso ili tio grupu na bilo kom ugljeniku ili heteroatomu što za rezultat daje stabilno jedinjenje. Prema tome, termin heteroalkinil obuhvata -O-alkinil, -NH-alkinil, -N(alkinil)2, -N(alkil)(alkinil), -N(alkenil)(alkinil) i -S-alkinil.
[0081] Termin ,,heteroalkilen“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkilen gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno atomom kiseonika, azota ili sumpora pod uslovom da
2
navedeni lanac ne sadrži dva susedna atoma O ili dva susedna atoma S. Ovo znači da se jedan ili više -СН3navedenog alkilena može zameniti sa -NH2 i/ili da se jedan ili više -CH2-navedenog alkilena može zameniti sa -NH-, -O- ili -S-, Atomi S u navedenom lancu se mogu opciono oksidovati sa jednim ili dva atoma kiseonika, kako bi se dobili sulfoksidi i sulfoni, respektivno. U nastavku, heteroalkilen grupe u jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu sadržati okso ili tio grupu na bilo kom ugljeniku ili heteroatomu što za rezultat daje stabilno jedinjenje.
[0082] Termin ,,heteroalkenilen“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkenilen gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno atomom kiseonika, azota ili sumpora pod uslovom da navedeni lanac ne sadrži dva susedna atoma O ili dva susedna atoma S. Ovo znači da se jedan ili više -СН3navedenog alkenilena može zameniti sa -NH2, da se jedan ili više -CH2-navedenog alkenilena može zameniti sa -NH-, -O- ili -S- i/ili da se jedan ili više -CH= navedenog alkenilena može zameniti sa -N=. Atomi S u navedenom lancu se mogu opciono oksidovati sa jednim ili dva atoma kiseonika, kako bi se dobili sulfoksidi i sulfoni, respektivno. U nastavku, heteroalkenilen grupe u jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu sadržati okso ili tio grupu na bilo kom ugljeniku ili heteroatomu što za rezultat daje stabilno jedinjenje.
[0083] Termin ,,heteroalkinilen“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkinilen gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno atomom kiseonika, azota ili sumpora pod uslovom da navedeni lanac ne sadrži dva susedna atoma O ili dva susedna atoma S. Ovo znači da se jedan ili više -СНз navedenog alkinilena može zameniti sa -NH2, da se jedan ili više -CH2-navedenog alkinilena može zameniti sa -NH-, -O- ili -S-, da se jedan ili više -CH= navedenog alkinilena može zameniti sa -N= i/ili da se jedan ili više ≡CH navedenog alkinilena može zameniti sa ≡N. Atomi S u navedenom lancu se mogu opciono oksidovati sa jednim ili dva atoma kiseonika, kako bi se dobili sulfoksidi i sulfoni, respektivno. U nastavku, heteroalkenilen grupe u jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu sadržati okso ili tio grupu na bilo kom ugljeniku ili heteroatomu što za rezultat daje stabilno jedinjenje.
[0084] Termin ,,aril“ kako se ovde koristi predstavlja aromatični radikal ugljovodonika koji ima 6-20 atoma ugljenika izveden iz matičnog aromatičnog prstenastog sistema uklanjanjem vodonika iz atoma ugljenika. Tipične aril grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na 1 prsten ili 2 ili 3 prstena koji su međusobno spojeni, radikale dobijene iz benzena, naftalena, antracena, bifenila i slično. Termin „matični aromatični prstenasti sistem“ predstavlja monociklični aromatični prstenasti sistem ili bi- ili triciklični prstenasti sistem gde je bar jedan prsten aromatičan. Prema tome, u ovom otelotvorenju, tipične aril grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na 1 prsten ili 2 ili 3 prstena koji su međusobno spojeni, radikale dobijene iz benzena, naftalena, antracena, bifenila, 2,3-dihidro-lH-indenila, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenila, l,2,6,7,8,8a-heksahidroacenaftilenila, 1,2-dihidroacenaftilenila i slično. Naročite aril grupe su fenil i naftil, posebno fenil.
[0085] Termin ,,arilalkil“ ili ,,arilalkil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, obično krajnji ili sp3 atom ugljenika, zamenjen sa aril radikalom. Tipične arilalkil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na benzil, 2-feniletan-l-il, 2-fenileten-l-il, nafitilmetil, 2-nafltiletil i slično. Arilalkil grupa sadrži od 6 do 20 atoma ugljenika, npr. alkil deo arilalkil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a aril deo je od 5 do 14 atoma ugljenika.
[0086] Termin ,,arilalkenil“ ili ,,arilalkenil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkenil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa aril radikalom. Arilalkenil grupa sadrži od 6 do 20 atoma ugljenika, npr. alkenil deo arilalkenil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a aril deo je od 5 do 14 atoma ugljenika.
[0087] Termin ,,arilalkinil“ ili ,,arilalkinil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkinil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa aril radikalom, Arilalkinil grupa sadrži od 6 do 20 atoma ugljenika, npr. alkinil deo arilalkinil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a aril deo je od 5 do 14 atoma ugljenika.
[0088] Termin ,,arilheteroalkil“ ili ,,arilheteroalkil-“ kako se ovde koristi se odnosi na heteroalkil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, obično krajnji ili sp3 atom ugljenika, zamenjen sa aril radikalom. Arilheteroalkil grupa sadrži od 6 do 20 atoma ugljenika, npr. heteroalkil deo arilheteroalkil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a aril deo je od 5 do 14 atoma ugljenika.
[0089] Termin ,,arilheteroalkenil“ ili ,,arilheteroalkenil-“ kako se ovde koristi se odnosi na heteroalkenil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa aril radikalom. Arilheteroalkenil grupa sadrži od 6 do 20 atoma ugljenika, npr. heteroalkenil
4
deo arilheteroalkenil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a aril deo je od 5 do 14 atoma ugljenika.
[0090] Termin ,,arilheteroalkinil“ ili ,,arilheteroalkinil-“ kako se ovde koristi se odnosi na heteroalkinil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa aril radikalom. Arilheteroalkinil grupa sadrži od 6 do 20 atoma ugljenika, npr. heteroalkinil deo arilheteroalkinil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a aril deo je od 5 do 14 atoma ugljenika.
[0091] Termin ,,heterocikl“ kako se ovde koristi predstavlja zasićeni, nezasićeni ili aromatični prstenasti sistem sa 3 do 18 atoma uključujući bar jedan od N, O, S ili P. Prema tome, heterocikl obuhvata heteroaril grupe. Heterocikl kako se ovde koristi obuhvata putem primera, između ostalog, one heterocikle koji su opisani u Paquette, Leo A. „Principles of Modern Heterocyclic Chemistry“ (W.A. Benjamin, Njujork, 1968), naročito poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, i 9; „The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs“ (John Wiley & Sons, Njujork, 1950 do danas), naročito tomovi 13, 14, 16, 19, i 28; Katritzky, Alan R., Rees, C.W. i Scriven, E. „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“ (Pergamon Press, 1996); i J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. U posebnom otelotvorenju, termin označava piridil, dihidroipiridil, tetrahidropiridil (piperidil), tiazolil, tetrahidrotiofenil, sumpor oksidovani tetrahidrotiofenil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indolenil, kvinolinil, izokvinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4- piperidonil, pirolidinil, 2-pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, bistetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, bis-tetrahidropiranil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, dekahidrokvinolinil, oktahidroizokvinolinil, azocinil, triazinil, 6H-l,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, tiantrenil, piranil, izobenzofuranil, hromenil, ksantenil, fenoksatinil, 2H- pirolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, 1H- indazoil, purinil, 4H-kvinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4aH-karbazolil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izohromanil, hromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, kvinuklidinil, morfolinil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzizoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, benzotienil, benzotiazolil i izatinoil.
[0092] Termin ,,heteroaril“ predstavlja aromatični prstenasti sistem sa 5 do 18 atoma uključujući bar jedan N, O, S ili P i zbog toga se odnosi na aromatične heterocikle. Primeri heteroarila obuhvataju ali nisu ograničeni na piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, striazinil, oksazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, furil, tienil i pirolil.
[0093] Termin ,,ne-aromatični heterocikl“ kako se ovde koristi predstavlja zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični prstenasti sistem sa 3 do 18 atoma uključujući bar jedan od N, O, S ili P.
[0094] Termin ,,heterocikl-alkil“ ili ,,heterocikl-alkil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, obično krajnji ili sp3 atom ugljenika, zamenjen sa heterocikl radikalom. Primer heterocikl-alkil grupe je 2- piridil-metilen. Heterocikl-alkil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. alkil deo heterocikl-alkil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0095] Termin ,,heterocikl-alkenil“ ili ,,heterocikl-alkenil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkenil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa heterocikl radikalom. Heterocikl-alkenil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. alkenil deo heterocikl-alkenil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0096] Termin ,,heterocikl-alkinil“ ili ,,heterocikl-alkinil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkinil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa heterocikl radikalom. Heterocikl-alkinil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. alkinil deo heterocikl-alkinil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0097] Termin ,,heterocikl-heteroalkil“ ili ,,heterocikl-heteroalkil-“ kako se ovde koristi se odnosi na heteroalkil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, obično krajnji ili sp3 atom ugljenika, zamenjen sa heterocikl radikalom. Heterociklheteroalkil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. heteroalkil deo heterocikl-alkinil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0098] Termin ,,heterocikl-heteroalkenil“ ili ,,heterocikl-heteroalkenil-“ kako se ovde koristi se odnosi na heteroalkenil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa heterocikl radikalom. Heterocikl-heteroalkenil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. heteroalkenil deo heterocikl- heteroalkenil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0099] Termin ,,heterocikl-heteroalkinil“ ili ,,heterocikl-heteroalkinil-“ kako se ovde koristi se odnosi na heteroalkinil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa heterocikl radikalom. Heterocikl-heteroalkinil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. heteroalkinil deo heterocikl- heteroalkinil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0100] Termin ,,heteroaril-alkil“ ili ,,heteroaril-alkil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, obično krajnji ili sp3 atom ugljenika, zamenjen sa heteroaril radikalom. Primer heteroaril-alkil grupe je 2- piridil-metilen. Heteroaril-alkil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. alkil deo heteroarilalkil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heteroaril deo je od 5 do 14 atoma.
[0101] Termin ,,heteroaril-alkenil“ ili ,,heterocikl-alkenil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkenil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa heteroaril radikalom. Heteroaril-alkenil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. alkenil deo heteroaril-alkenil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heteroaril deo je od 5 do 14 atoma.
[0102] Termin ,,heteroaril-alkinil“ ili ,,heterocikl-alkinil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkinil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa heteroaril radikalom. Heteroaril-alkinil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. alkinil deo heteroaril-alkinil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heteroaril deo je od 5 do 14 atoma.
[0103] Termin ,,heteroaril-heteroalkil“ ili ,,heteroaril-heteroalkil-“ kako se ovde koristi se odnosi na heteroalkil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, obično krajnji ili sp3 atom ugljenika, zamenjen sa heterocikl radikalom. Heteroarilheteroalkil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. heteroalkil deo heteroaril-heteroalkil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heteroaril deo je od 5 do 14 atoma.
[0104] Termin ,.heteroaril-heteroalkenil“ ili ,,heteroaril-heteroalkenil-“ kako se ovde koristi se odnosi na heteroalkenil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa heteroaril radikalom. Heteroaril-heteroalkenil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. heteroalkenil deo heteroaril-heteroalkenil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heteroaril deo je od 5 do 14 atoma.
[0105] Termin ,,heteroaril-heteroalkinil“ ili ,,heteroaril-heteroalkinil-“ kako se ovde koristi se odnosi na heteroalkinil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa heteroaril radikalom. Heteroaril-heteroalkinil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. heteroalkinil deo heteroaril-heteroalkinil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a heteroaril deo je od 5 do 14 atoma.
[0106] Termin ,,ne-aromatični heterocikl-alkil“ ili ,,ne-aromatični heterocikl-alkil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, obično krajnji ili sp3 atom ugljenika, zamenjen sa ne-aromatičnim heterocikl radikalom. Ne-aromatična heterocikl-alkil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. alkil deo nearomatične heterocikl-alkil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a ne-aromatični heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0107] Termin ,,ne-aromatični heterocikl-alkenil“ ili ,,ne-aromatični heterocikl-alkenil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkenil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa ne-aromatičnim heterocikl radikalom. Ne-aromatična heterocikl- alkenil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. alkenil deo ne-aromatične heterocikl-alkenil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a ne-aromatični heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0108] Termin ,,ne-aromatični heterocikl-alkinil“ ili ,,ne-aromatični heterocikl-alkinil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični alkinil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa ne-aromatičnim heterocikl radikalom. Ne-aromatična heterocikl- alkinil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. alkinil deo ne-aromatične heterocikl-alkinil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a ne-aromatični heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0109] Termin ,,ne-aromatični heterocikl-heteroalkil“ ili ,,ne-aromatični heterocikl- heteroalkil-“ kako se ovde koristi se odnosi na heteroalkil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, obično krajnji ili sp3 atom ugljenika, zamenjen sa heterocikl radikalom. Nearomatična heterocikl-heteroalkil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. heteroalkil deo nearomatične heterocikl-heteroalkil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a ne-aromatični heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0110] Termin ,,ne-aromatični heterocikl-heteroalkenil“ ili ,,ne-aromatični heterociklheteroalkenil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični heteroalkenil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa ne-aromatičnim heterocikl radikalom. Ne-aromatična heterocikl-heteroalkenil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. heteroalkenil deo ne-aromatične heterocikl-heteroalkenil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a ne-aromatični heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0111] Termin ,,ne-aromatični heterocikl-heteroalkinil“ ili ,,ne-aromatični heterociklheteroalkinil-“ kako se ovde koristi se odnosi na aciklični heteroalkinil radikal gde je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika zamenjen sa ne-aromatičnim heterocikl radikalom. Ne-aromatična heterocikl-heteroalkinil grupa sadrži od 6 do 20 atoma, npr. heteroalkinil deo ne-aromatične heterocikl-heteroalkinil grupe je od 1 do 6 atoma ugljenika a ne-aromatični heterocikl deo je od 3 do 14 atoma.
[0112] Putem primera, heterociklični prstenovi vezani ugljenikom su vezani na poziciji 2, 3, 4, 5 ili 6 piridina, poziciji 3, 4, 5 ili 6 piridazina, poziciji 2, 4, 5 ili 6 piridimina, poziciji 2, 3, 5 ili 6 pirazina, poziciji 2, 3, 4 ili 5 furana, tetrahidrofurana, tiofena, pirola ili tetrahidropirola, poziciji 2, 4 ili 5 oksazola, imidazola ili tiazola, poziciji 3, 4 ili 5 izoksazola, pirazola ili izotiazola, poziciji 2 ili 3 aziridina, poziciji 2, 3 ili 4 azetidina, poziciji 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 kvinolina ili poziciji 1, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 izokvinolina. Još češće, heterocikli vezani ugljenikom obuhvataju 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5- piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil ili 5-tiazolil. Putem primera, heterociklični prstenovi vezani azotom su vezani na poziciji 1 aziridina, azetidina, pirola, pirolidina, 2-pirolina, 3-pirolina, imidazola, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazola, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indola, indolina, 1 H- indazola, poziciji 2 izoindola ili izoindolina, poziciji 4 morfolina i poziciji 9 karbazola ili β- karbolina. Još češće, heterocikli vezani azotom obuhvataju 1-aziridil, 1-azetedil, 1-pirolil, 1- imidazolil, 1-pirazolil i 1-piperidinil.
[0113] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije navedeno, termini ,,alkoksi“, „cikloalkoksi“, ,,ariloksi“, ,,arilalkoksi“, ,,heterocikloksi“, ,,alkiltio“, ,,cikloalkiltio“, ,,ariltio“, ,,arilalkiltio“ i ,,heterocikltio“ se odnose na supstituente gde je alkil grupa, respektivno cikloalkil, aril, arilalkil ili heterocikl (svaka od njih je kao što je ovde opisano) povezana za atom kiseonika ili atom sumpora preko jedne veze kao što su, između ostalog, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, tioetil, tiometil, fenoksi, benziloksi, merkapto benzil i slično. Iste definicije se primenjuju na alkenil i alkinil radikale umesto na alkil. Poželjni alkoksi je C1-6alkoksi; još jedan poželjni alkoksi je C1-4alkoksi.
Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije navedeno, termin halogen predstavlja bilo koji atom koji je izabran iz grupe koju čine fluor (F), hlor (Cl), brom (Br) i jod (I).
[0114] Kako se ovde koristi u vezi sa grupom za zamenjivanje, i ukoliko nije drugačije navedeno, termini ,,zamenjen“ kao što je „zamenjeni alkil‘% „zamenjeni alkenil“, „zamenjeni alkinil“, „zamenjeni aril“, „zamenjeni heterocikl“, „zamenjeni arilalkil“, „zamenjeni heterocikl-alkil“ i slično se odnose na hemijske strukture koje su ovde definisane, gde navedena hidrokarbil, heterohidrokarbil grupa i/ili navedeni aril ili heterocikl mogu biti opciono zamenjeni sa jednim ili više supstituenata (poželjno 1, 2, 3, 4, 5 ili 6), što znači da se jedan ili više atoma vodonika može nezavisno zameniti supstituentom. Tipični supstituenti obuhvataju ali nisu ograničeni na i u posebnom otelotvorenju navedeni supstituenti su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen, amino, hidroksil, sulfhidril, alkil, alkoksi, alkenil, alkeniloksi, alkinil, alkiniloksi, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, aril, heterocikle, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, heterocikl-alkil, heterocikl-alkenil i heterocikl-alkinil, -X, -Z, -O-, -OZ, =O, -SZ, -S-, =S, -NZ2, -N<+>Z3, =NZ, =N-OZ, -СХз (npr. trifluorometil), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -N=C=S, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NZC(O)Z, -NZC(S)Z, -NZC(O)0", -NZC(O)0Z, -NZC(S)OZ, -NZC(O)NZZ, NZC(NZ)Z, NZC(NZ)NZZ, -C(O)NZZ, -C(NZ)Z, -S(O)2O-, -S(O)2OZ, -S(O)2Z, -OS(O)2OZ, - OS(O)2Z, -OS(O)2O-, -S(O)2NZ, -S(O)Z, -OP(O)(OZ)2, -P(O)(OZ)2, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZ)(O-), - P(O)(OH)2, -C(O)Z, -C(O)X, -C(S)Z, -C(O)OZ, -C(O)O-, -C(S)OZ, -C(O)SZ, -C(S)SZ, -C(O)NZZ, -C(S)NZZ, -C(NZ)NZZ, -OC(O)Z, -OC(S)Z, -OС(O)O-, -OC(O)OZ, -OC(S)OZ, gde je svaki X nezavisno halogen izabran iz F, CI, Br ili I; i svaki Z je nezavisno -H, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, aril, heterocikl, zaštitna grupa prolek dela, dok se dva Z vezana za azot mogu uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani kako bi se formirao heterocikl. Alkil(en), alkenil(en) i alkinil(en) grupe se takođe mogu zameniti na sličan način.
[0115] Bilo koje označavanje supstituenata koje se može pronaći na više od jednog mesta u jedinjenju ovog pronalaska će biti nezavisno izabrano.
4
[0116] Supstituenti se opciono označeni sa ili bez veza. Bez obzira na ukazivanje veza, ukoliko je supstituent polivalentan (na osnovu njegove pozicije u odgovarajućoj strukturi) onda su bilo koja i sve moguće orijentacije supstituenta namenjene.
[0117] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije navedeno, termin ,,solvat“ obuhvata bilo koju kombinaciju koja se može formirati derivatom ovog pronalaska sa pogodnim neorganskim rastvaračem (npr. hidrati) ili organskim rastvaračem, kao što su, između ostalog, alkoholi, ketoni, estri, etri, nitrili i slično.
[0118] Termin ,,heteroatom(i)“ kako se ovde koristi predstavlja atom koji je izabran iz azota, koji se može kvaternizovati; kiseonika; i sumpora, uključujući sulfoksid i sulfon.
[0119] Termin ,,hidroksi“ kako se ovde koristi predstavlja -OH.
[0120] Termin ,,karbonil“ kako se ovde koristi predstavlja atom ugljenika koji je dvostrukom vezom vezan za kiseonik, tj. C=O.
[0121] Termin ,,amino“ kako se ovde koristi predstavlja -NH2 grupu.
[0122] Jedinjenja pronalaska se koriste za tretiranje ili profilaksu virusnih
infekcija, preciznije flavirusnih infekcija.
[0123] Flavirus je rod familije Flaviviridae. Rod obuhvata virus zapadnog Nila, denga virus, virus krpeljskog encefalitisa, virus žute groznice i nekoliko drugih virusa koji mogu izazvati encefalitis. Flavivirusi dele zajedničku veličinu (40-65 nm), simetriju (obmotani, ikosaedarski nukleokapsid), nukleinsku kiselinu (pozitivni-smisao, jednolančana RNK sa približno 10.000-10.000 baza) i izgled pod elektronskim mikroskopom. Ovi virusi se prenosi ujedom inficiranog artropoda (komarac ili krpelj).
[0124] Jedinjenja pronalaska su aktivna naročito protiv replikacije denga virusa. Kod denga virusa, poznata su četiri različita ali blisko povezana serotipa (DENV-1, -2, -3, i -4). Denga je endemska u većini tropskih i subtropskih regija širom sveta, prevashodno u urbanim i polu urbanim oblastima. Prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO), 2,5 milijarde ljudi od kojih su 1 milijarda deca je pri riziku od DENV infekcije (WHO, 2002). Procenjuje se 50 do 100 miliona slučajeva denga groznice [DF], pola miliona slučajeva ozbiljne denga groznice (tj. denga hemoragijska groznica [DHF] i denga sindrom šoka [DSS]), i više od 20.000 smrtnih ishoda javlja se širom sveta svake godine. DHF je postala vodeći uzrok hospitalizacije i smrti kod dece u endemskim regijama. Kada se uzme zajedno, denga predstavlja najučestaliji uzrok arbovirusne bolesti. Usled nedavnih velikih izbijanja u zemljama koje se nalaze u Latinskoj Americi, Jugoistočnoj Aziji i Zapadnom Pacifiku (uključujući Brazil, Porto Riko, Venecuela, Kambodžu, Indoneziju, Vijetnam, Tajland), broj denga slučajeva je porastao drastično proteklih godina. Ne samo da se broj slučajeva denga infekcije povećava kako se bolest širi na nove oblasti, već izbijanja teže da budu ozbiljnija.
[0125] Za prevenciju i/ili kontrolisanje denga bolesti, jedine metode trenutno dostupne su strategije istrebljavanja komaraca radi kontrolisanja vektora. Iako se vrši napredak pri razvijanju vakcina protiv denge, nailazi se na mnoge poteškoće. Ovo obuhvata postojanje fenomena koji se naziva poboljšanje zavisno od antitela (ADE). Oporavak od infekcije jednim serotipom pruža imunitet na taj serotip do kraja života ali dodeljuje samo delimičnu ili prolaznu zaštitu od sledećih infekcija jednim od druga tri serotipa. Nakon infekcije drugim serotipom hetorologna antitela koja već postoje formiraju komplekse sa novim serotipom inficirajućeg denga virusa ali ne neutrališu patogen. Umesto toga, veruje se da je ulazak virusa u ćelije olakšan, što za rezultat daje nekontrolisanu replikaciju virusa i veće maksimume virusnih titara. I kod primarne i kod sekundarne infekcije, visoki virusni titri su povezani sa ozbiljnijom denga bolesti. Kako se majčinska antitela dojenjem mogu lako preneti na novorođenče, to može biti jedan od razloga zašto su deca pogođena ozbiljnom denga bolesti u većem broju od odraslih.
[0126] Na lokacijama u kojima cirkulišu dva ili više serotipa simultano, koji se takođe nazivaju hiperendemski regioni, rizik od ozbiljne denga bolesti značajno je veći zbog povišenog rizika od dobijanja sekundarne, ozbiljnije infekcije. Pored toga, u slučajevima hiper-endemičnosti, povećana je verovatnoća javljanja jačih virusnih sojeva, što zauzvrat povećava verovatnoću denga hemoragijske groznice (DHF) ili denga sindroma šoka.
[0127] Kada se koristi jedno ili više jedinjenja pronalaska i koje ima formule kao što je ovde definisano:
□ jedinjenje se može davati životinji ili sisaru (uključujući čoveka) koji se tretira na bilo koji način koji je dobro poznat u struci, tj. oralno, intranazalno, subkutano, intramuskularno, intradermalno, intravenski, intraarterijski, parenteralno ili kateterizacijom.
□ terapeutski delotvorna količina preparacije jedinjenja, naročito za tretiranje virusnih infekcija kod ljudi i drugih sisara je poželjno količina za suzbijanje flavirusne replikacije sa formulama kao što je ovde definisano i odgovara količini koja obezbeđuje nivo u plazmi između 1 μg/ml i 100 mg/ml, opciono 10 mg/ml.
[0128] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja za upotrebu pri metodi za prevenciju ili tretiranje virusnih infekcija kod ispitanika ili pacijenta davanjem pacijentu koji ima potrebu za time terapeutski delotvorne količine jedinjenja predmetnog pronalaska.
Terapeutski delotvorna količina jedinjenja, naročito za tretiranje virusnih infekcija kod ljudi i drugih sisara je poželjno količina koja suzbija flavirusnu replikaciju. Pogodna doza za ljude je obično u opsegu od 0,001 mg do 60 mg, opciono od 0,01 mg do 10 mg, opciono od 0,1 mg do 1 mg na dan po kg telesne mase. U zavisnosti od patološkog stanja koje se tretira i stanja pacijenta, navedena delotvorna količina se može podeliti na nekoliko dnevnih pod jedinica ili se može davati u intervalima koji su veći od jednog dana.
[0129] Kao što je konvencionalno u struci, procenjivanje sinergičkog dejstva u kombinaciji leka se može izvršiti analiziranjem kvantifikacije interakcija između pojedinačnih lekova, upotrebom principa medijane efekta koji je opisan od strane Chou i dr. u Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27. Ukratko, ovaj princip tvrdi da se interakcije (sinergizam, aditivnost, antagonizam) između lekova mogu kvantifikovati upotrebom indeksa kombinacije (koji se ovde označava sa CI) koji je definisan sledećom jednačinom:
gde je EDXdoza prvog ili respektivno drugog leka koji se koristi samostalno (la, 2a) ili u kombinaciji sa drugim ili respektivno prvim lekom (lc, 2c), koja je potrebna kako bi se proizvelo dato dejstvo. Navedeni prvi i drugi lek imaju sinergičko ili aditivno ili antagonističko dejstvo u zavisnosti od CI < 1, CI = 1 ili CI > 1, respektivno.
[0130] Sinergistička aktivnost farmaceutskih sastava ili kombinovanih preparacija ovog pronalaska protiv virusne infekcije se takođe može lako odrediti putem jednog ili više testova kao što je, između ostalog, metoda izobolograma, koja je prethodno opisana od strane Elion i
4
dr. u J. Biol. Chem. (1954) 208:477-488 i od strane Baba i dr. u Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25:515-517, upotrebom EC50 za računanje frakcione inhibitorne koncentracije (u daljem tekstu se označava kao FIC). Kada je minimalni FIC indeks koji odgovara FIC za kombinovana jedinjenja (npr. F1CX+ FICy) jednak 1,0, kaže se da je kombinacija aditivna; kada je između 1,0 i 0,5, kombinacija je definisana kao subsinergistička a kada je manji od 0,5, kombinacija je definisana kao singergistička. Kada je minimalni FIC indeks između 1,0 i 2,0, kombinacija je definisana kao subantagonistička a kada je manji od 2,0, kombinacija je definisana kao antagonistička.
[0131] Ovaj princip se može primeniti na kombinaciju različitih antivirusnih lekova pronalaska ili na kombinaciju antivirusnih lekova pronalaska sa drugim lekovima koji pokazuju antivirusnu aktivnost ili koji stimulišu imuni odgovor.
[0132] Prema tome, pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav ili kombinovane preparacije koje imaju sinergističko dejstvo protiv virusne infekcije i sadrže:
Ili:
A)
(a) kombinaciju dva ili više jedinjenja predmetnog pronalaska, i
(b) opciono jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa ili farmaceutski prihvatljivih nosača, za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu pri tretiranju ili prevenciji flavirusne infekcije
ili
B)
(c) jedno ili više anti-virusnih sredstava i/ili sredstva koja stimulišu imuni odgovor, i (d) bar jedno jedinjenje predmetnog pronalaska, i
(e) opciono jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa ili farmaceutski prihvatljivih nosača, za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu pri tretiranju ili prevenciji flavirusne infekcije.
[0133] Pogodna anti-virusna sredstva koja se uključuju u sinergističke antivirusne sastave ili kombinovane preparacije ovog pronalaska obuhvataju ribavirin.
[0134] Pogodna sredstva koja stimulišu imuni odgovor koja se uključuju u sinergističke antivirusne sastave ili kombinovane preparacije ovog pronalaska obuhvataju interferon.
[0135] Farmaceutski sastav ili kombinovane preparacije sa sinergističkom aktivnošću protiv virusne infekcije prema ovom pronalasku mogu sadržati jedinjenja predmetnog pronalaska u širokom opsegu sadržaja u zavisnosti od razmatrane upotrebe i očekivanog dejstva preparacije. Uopšteno, sadržaj jedinjenja pronalaska koje se uključuje u sinergističke antivirusne sastave predmetnog pronalaska kombinovanih preparacija je u opsegu od 0,1 do 99,9% po masi, poželjno od 1 do 99% po masi, još poželjnije od 5 do 95% po masi.
[0136] U skladu sa naročitim otelotvorenjem pronalaska, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima za tretiranje ili profilaksu flavirusnih infekcija, poželjnije infekcija Denga virusom. Prema tome, pronalazak se odnosi na upotrebu sastava koji sadrži:
(a) jedno ili više jedinjenja sa ovde opisanim formulama, i
(b) jedan ili više inhibitora Pikorna virusnog enzima kao biološki aktivno sredstvo u odgovarajućoj proporciji kao što je ona koja je dovoljna da pruži sinergističko dejstvo protiv flavirusne infekcije, naročito infekcije Denga virusom kod sisara, na primer u obliku kombinovanih preparacija za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu pri terapiji virusne infekcije.
[0137] Uopštenije, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (B), (C), (D-l), (D-2), (E), (F), i (G) i na sva njihova otelotvorenja koja su od koristi kao sredstva koja imaju biološku aktivnost (naročito antivirusnu aktivnost) ili kao dijagnostička sredstva. Bilo koja upotreba spomenuta u vezi sa predmetnim pronalaskom se može ograničiti na upotrebu koja nije medicinska, upotrebu koja nije terapeutska, upotrebu koja nije dijagnostička ili isključivo na in vitro upotrebu ili upotrebu u vezi sa ćelijama koje se nalaze van životinje.
[0138] Uopštenije, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (B), (C), (D-l), (D-2), (E), (F), (G), (H), (1), (J) i na sva njihova otelotvorenja koja su od koristi kao sredstva koja imaju biološku aktivnost (naročito antivirusnu aktivnost) ili kao dijagnostička sredstva. Bilo koja upotreba spomenuta u vezi sa predmetnim pronalaskom se može ograničiti na upotrebu koja nije medicinska, upotrebu koja nije terapeutska, upotrebu koja nije dijagnostička ili isključivo na in vitro upotrebu ili upotrebu u vezi sa ćelijama koje se nalaze van životinje.
[0139] Stručni u ovoj oblasti će takođe prepoznati da jedinjenja pronalaska mogu postojati u
4
mnogo različitih stanja pronacije u zavisnosti od, između ostalog, pH i njihovog okruženja. Dok ovde date strukturne formule prikazuju jedinjenje u samo jednom od nekoliko mogućih stanja pronacije razumeće se da su ove strukture samo prikazne i da pronalazak nije ograničen na naročito stanje pronacije - bilo koji i svi oblici jedinjenja su namenjeni da budu u okviru pronalaska.
[0140] Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ kako se ovde koristi predstavlja terapeutski aktivne oblike soli koje nisu toksične i koje su jedinjenja ovih formula u stanju da formiraju. Prema tome, jedinjenja ovog pronalaska opciono sadrže soli ovih jedinjenja, naročito farmaceutski prihvatljive soli koje nisu toksične, na primer Na<+>, Li<+>, K<+>, NH4<+>, Ca<2+>i Mg<2+>. Takve soli mogu obuhvatati one koje su izvedene kombinovanjem odgovarajućih katjona kao što su joni alkalnih i zemnoalkalnih metala ili joni amonijuma i kvaternarni amino joni sa delom anjona kiseline, obično karboksilne kiseline. Jedinjenja pronalaska mogu imati više pozitivnih ili negativnih naelektrisanja. Neto naelektrisanje jedinjenja pronalaska može biti ili pozitivno ili negativno. Bilo koji povezani suprotni joni su obično diktirani metodama sinteze i/ili izolacije putem kojih se dobijaju jedinjenja. Tipični suprotni joni obuhvataju ali nisu ograničeni na amonijum, amonijum, natrijum, kalijum, litijum, halide, acetat, trifluoroacetat, itd., i njihove smeše. Razumeće se da identitet bilo kog povezanog suprotnoj jona nije ključno svojstvo pronalaska i da pronalazak obuhvata jedinjenja u vezi sa bilo kojim tipom suprotnog jona. Pored toga, kako jedinjenje može postojati u više različitih oblika, pronalazak je namenjen da obuhvati ne samo oblike jedinjenja koja su u vezi sa suprotnim jonima (npr. suve soli) već takođe i oblike koji nisu u vezi sa suprotnim jonima (npr. vodeni ili organski rastvori). Soli metala se obično pripremaju reagovanjem metalnog hidroksida sa jedinjenjem ovog pronalaska. Primeri soli metala koje su pripremljene na ovaj način su soli koje sadrže Li<+>, Na<+>i K<+>. Manje rastvorljive soli metala se mogu istaložiti iz rastvora više rastvorljivih soli dodavanjem pogodnog metalnog jedinjenja. Dodatno, soli se mogu formirati kiselim dodavanjem određenih organskih i neorganskih kiselina u bazne centre, obično amine ili u kisele grupe. Primeri takvih odgovarajućih kiselina obuhvataju, na primer, neorganske kiseline kao što su hidrohalogene kiseline, npr. hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili organske kiseline kao što su, na primer, sirćetna, propionska, hidroksisirćetna, 2-hidroksipropionska, 2-oksopropionska, mlečna, piruvinska, oksalna (tj. etandiojska), malonska, ćilibarska (tj. butandiojska kiselina), maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, cikloheksansulfaminska salicilna (tj. 2-
4
hidroksibenzoeva), p-aminosalicilna i slično. U nastavku, ovaj termin takođe obuhvata solvate koje su jedinjenja sa ovim formulama kao i njihove soli u stanju da formiraju, kao što su na primer hidrati, alkoholati i slično. Na kraju, razume se da ovi sastavi sadrže jedinjenja pronalaska u svom nejonizovanom, kao i u cviterjonskom obliku i kombinacije sa stehiometrijskim količinama vode kao u hidratima.
[0141] Takođe su u okviru ovog pronalaska soli matičnih jedinjenja sa jednom ili više amino kiselina, naročito amino kiselina koje se javljaju u prirodi kao proteinske komponente.
Amino kiselina je obično ona koja ima jedan bočni lanac sa baznom ili kiselom grupom, npr. lizin, arginin ili glutaminska kiselina, ili neutralnom grupom kao što su glicin, serin, treonin, alanin, izoleucin ili leucin.
[0142] Jedinjenja pronalaska takođe obuhvataju njihove fiziološki prihvatljive soli. Primeri fiziološki aktivnih soli jedinjenja pronalaska obuhvataju soli izvedene iz odgovarajuće baze, kao što su alkalni metalni metal (na primer, natrijum), zemnoalkalni metal (na primer, magnezijum), amonijum i NX4<+>(gde je X C1-C4alkil). Fiziološki prihvatljive soli atoma vodonika ili amino grupe obuhvataju soli organskih karboksilnih kiselina kao što su sirćetna, benzoeva, mlečna, fumarna, vinska, maleinska, malonska, izetionska, laktobionska i sukcinska kiselina; organskih sulfonskih kiselina kao što su metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska i p-toluensulfonska kiselina; i neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, sumporna, fosforna i sulfaminska kiselina. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja koje sadrže hidroksi grupu obuhvataju anjon navedenog jedinjenja u kombinaciji sa pogodnim katjonom kao što su Na<+>i NX4<+>(gde je X obično nezavisno izabran iz H ili C1-C4 alkil grupe). Međutim, soli kiselina i baza koje nisu fiziološki prihvatljive mogu takođe pronaći upotrebu, na primer, pri pripremanju ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo da su izvedene iz fiziološki prihvatljive kiseline ili baze ili ne, su u okviru predmetnog pronalaska.
[0143] Poželjni anjoni za formiranje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli su acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalcijum edetat, kamzilat, karbonat, hlorid, citrat, dihidrohlorid, edetat, edisilat, estolat, esilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilresorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, isetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mesilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, pamoat (embonat), pantotenat,
4
fosfat/difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, tanat, tartrat, teoklat, trietiodid i slično.
[0144] Poželjni katjoni za formiranje farmaceutski prihvatljivih baznih soli su benzatin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin, prokain i slično; i oni formirani sa metalnim katjonima kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum cink i slično.
[0145] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije navedeno, termin ,,enantiomer“ predstavlja svaki pojedinačni optički aktivni oblik jedinjenja pronalaska, koji ima optičku čistoću ili enantiomerski višak (određen standardnim metodama u struci) od bar 80% (tj. bar 90% jednog enantiomera i najviše 10% drugog enantiomera), poželjno bar 90% i najpoželjnije bar 98%.
[0146] Termin ,,izomeri“ kako se ovde koristi predstavlja sve moguće izomerne oblike, uključujući tautomerne i stereohemijske oblike, koje jedinjenja ovih formula mogu imati, ali ne obuhvata poziciju izomera. Obično, ovde prikazane strukture daju primer samo za jedan tautomerni ili rezonantni oblik jedinjenja, ali odgovarajuće alternativne konfiguracije su takođe razmatrane. Ukoliko nije drugačije navedeno, hemijsko imenovanje jedinjenja označava smešu svih mogućih stereohemijskih izomernih oblika, navedene smeše sadrže sve diastereomere i enantiomere (kako jedinjenja ovih formula mogu imati bar jedan hiralni centar) osnovnih molekularnih struktura, kao i stereohemijski čista i obogaćena jedinjenja. Preciznije, stereogeni centri mogu imati ili R- ili S-konfiguraciju a višestruke veze mogu imati ili cis- ili trans-konfiguraciju.
[0147] Čisti izomerni oblici navedenih jedinjenja su definisani kao izomeri koji suštinski nemaju druge enantiomerne ili diastereomerne oblike iste osnovne molekularne strukture. Naročito, termin „stereoizomerno čist“ ili „hiralno čist“ se odnosi na jedinjenja koja imaju stereoizomerni višak bar od oko 80% (tj. bar 90% jednog izomera i najviše 10% drugog izomeramogućeg izomera), poželjno bar 90%, još poželjnije bar 94% i najpoželjnije bar 97%. Termine „enantiomerski čist“ i „diastereomerski čist“ bi trebalo shvatiti na sličan način, posmatranjem enantiomernog viška, respektivno diastereomernog viška, smeše od značaja.
[0148] Odvajanje stereoizomera se ostvaruje standardnim metodama koje su poznate
4
s ru n ac ma u ovo o as . e an enan omer e nen a prona as a se mo e raz vo a o da bude suštinski slobodan od svog suprotnog enantiomera metodom kao što je formiranje diastereomera upotrebom optički aktivnog sredstva za ponovno rastvaranje (,,Stereochemistry of Carbon Compounds“, (1962) od E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). Razdvajanje izomera u smeši se može ostvariti bilo kojom pogodnom metodom, uključujući: (1) formiranje jonskih, diastereomernih soli sa hiralnim jedinjenjima i razdvajanje frakcionom kristalizacijom ili drugim metodama, (2) formiranje diastereomernih jedinjenja sa hiralnim derivatirajućim reagensima, razdvajanje diastereomera i konverzija čiste enantiomere ili (3) enantiomeri se mogu razdvojiti direktno pod hiralnim uslovima. Pod metodom (1), diastereomerne soli se mogu formirati reagovanjem enantiomerno čistih hiralnih baza kao što su brucin, kvinin, efedrin, strihnin, a-metil-b- feniletilamin (amfetamin) i slično sa asimetričnim jedinjenjima koja imaju kiselu funkcionalnost, kao što su karboksilna kiselina ili sulfonska kiselina.
Diasteromerne soli se mogu indukovati kako se vršilo razdvajanje frakcionom kristalizacijom ili jonskom hromatografijom. Za razdvajanje optičkih izomera amino jedinjenja, dodavanje hiralnih karboksilnih ili sulfonskih kiselina, kao što su kamforsulfonska kiselina, vinska kiselina, mandelinska kiselina ili mlečna kiselina za rezultat može dati formiranje diastereomernih soli. Alternativno, metodom (2), supstrat koji se opet rastvara može reagovati sa jednim enantiomerom hiralnog jedinjenja kako bi se formirao diastereomerni par (Eliel, E. i Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., str.322). Diastereomerna jedinjenja se mogu formirati reagovanjem asimetričnih jedinjenja sa enantiomerno čistim hiralnim derivatirajućim reagensima, kao što su metil derivati, i nakon toga razdvajanjem diastereomera i hidrolizom kako bi se dobio slobodan, enantiomerno obogaćen ksanten. Metoda određivanja optičke čistoće obuhvata pravljenje hiralnih estra, kao što su metil estar ili Mosher estar, a-metoksi-a-(trifluorometil)fenil acetat (Jacob III. (1982) J. Org. Chem.47:4165), racemskih smeša i analiziranje NMR spektra radi određivanja prisustva dva atropizomerna diastereomera. Stabilni diastereomeri se mogu razdvojiti i izolovati hromatografijom sa normalnom i reverznom fazom nakon metoda za razdvajanje atropizomemih naftil-izokvinolina (Ноуе, T., WO 96/15111). Pod metodom (3), racemska smeša dva asimetrična enantiomera se razdvaja hromatografijom upotrebom hiralne stacionarne faze. Pogodne hiralne stacionarne faze su, na primer, polisaharidi, naročito derivati celuloze ili amiloze. Komercijalno dostupne hiralne stacionarne faze bazirane na polisaharidu su ChiralCel™ CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ i OK, i Chiralpak™ AD, AS, OP(+) i OT(+). Odgovarajući eluenti ili mobilne faze za upotrebu u kombinaciji sa
4
navedenim polisaharidnim hiralnim stacionarnim fazama su heksan i slično, koji su modifikovani alkoholima kao što su etanol, izopropanol i slično. („Chiral Liquid Chromatography“ (1989) W. J. Lough, ured. Chapman i Hall, Njujork; Okamoto, (1990) „Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase“, J. of Chromatogr. 513:375-378).
[0149] Termini cis i tras se ovde koriste u skladu sa Chemical Abstracts nomenklaturom i obuhvataju reference na poziciju supstituenata na prstenastom delu. Apsolutna stereohemijska konfiguracija jedinjenja formule (1) se može lako odrediti od strane stručnjaka u ovoj oblasti primenom dobro poznatih metoda kao što su, na primer, rendgenska difrakcija.
[0150] Jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana sa konvencionalnim nosačima i ekscipijensima, koji će biti izabrani u skladu sa uobičajenom praksom. Tablete će sadržati ekscipijense, sredstva za pomaganje protoka, sredstva za ispunjavanje, sredstva za vezivanje i slično. Formulacije u vodi se pripremaju u sterilnom obliku, a kada su namenjene za isporuku bilo kojim drugim načinom davanja koji nije oralni, uopšteno će biti izotonične. Formulacije opciono sadrže ekscipijense kao što su oni izneti u „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ (1986) i obuhvataju askorbinsku kiselinu i druge antioksidanse, helirajuća sredstva kao što je EDTA, ugljene hidrate kao što su dekstrin, hidroksialkilceluloza, hidroksialkilmetilceluloza, stearinska kiselina i slično.
[0151] Posle toga, termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“ kako se ovde koristi predstavlja materijal ili supstancu sa kojom je aktivni sastojak formulisan kako bi se olakšala primena ili širenje na lokus koji se tretira, na primer rastvaranjem, disperzijom ili difuzijom navedenog sastava i/ili kako bi se olakšalo skladištenje, transport ili rukovanje bez pogoršavanja delotvornosti. Farmaceutski prihvatljiv nosač može biti čvrsta supstanca ili tečnost ili kompresovani gas kako bi se formirala tečnost, tj. sastavi ovog pronalaska se na pogodan način mogu koristiti kao koncentrati, emulzije, rastvori, granule, prahovi, sprejevi, aerosoli, suspenzije, masti, kreme, tablete, pelet ili praškovi.
[0152] Pogodni farmaceutski nosači za upotrebu u navedenim farmaceutskim sastavima i njihovim formulacijama su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti i ne postoji naročito aditive kao što su sredstva za vlaženje, disperzivna sredstva, sredstva za lepljenje, adhezivi, emulgatori, rastvarači, obloge, antibakterijska i antifungalna sredstva (na primer, fenol, sorbinska kiselina, hlorobutanol), izotonična sredstva (kao što su šećeri ili natrijum hlorid) i slično, uz to da su isti u skladu sa farmaceutskom praksom, tj. da nosači i aditivi koji ne stvaraju trajno oštećenje kod sisara. Farmaceutski sastavi predmetnog se mogu pripremiti na bilo koji poznat način, na primer, homogenim mešanjem, oblaganjem i/ili mlevenjem aktivnih sastojaka u postupku sa jednim ili više koraka sa izabranim nosačem i, gde je prikladno, drugi aditivi kao što su površinski aktivna sredstva se takođe mogu pripremiti mikronizacijom, na primer, u cilju njihovog dobijanja u obliku mikrosfera koje obično imaju prečnik od oko 1 do 10 gm, naime za proizvodnju mikrokapsula za kontrolisano ili produženo oslobađanje aktivnih sastojka.
[0153] Pogodna površinski aktivna sredstva, takođe poznata kao emulgenti ili emulgatori, koja se koriste u farmaceutskim sastavima predmetnog pronalaska su ne-jonski, katjonski i/ili anjonski materijali koji imaju dobra emulgujuća, disperzivna i/ili svojstva vlaženja. Pogodna anjonska površinski aktivna sredstva obuhvataju i sapune koji se mogu rastvarati u vodi i sintetička površinski aktivna sredstva koja se mogu rastvarati u vodi. Pogodni sapuni su soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, nezamenjene ili zamenjene amonijum soli ili više masne kiseline (C10-C22), npr. natrijum ili kalijum soli oleinske ili stearinske kiseline ili prirodne smeše masnih kiselina koje se mogu dobiti iz kokosovog ulja ili loja. Sintetička površinski aktivna sredstva obuhvataju natrijum ili kalcijum soli poliakrilnih kiselina; masne sulfonate i sulfate; sulfonisane benzimidazol derivate i alkilarilsulfonate. Masni sulfonati ili sulfati su obično u obliku soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, zamenjenih amonijum soli ili amonijum soli zamenjenih alkil ili acetil radikalom koji imaju od 8 do 22 atoma ugljenika, npr. natrijum ili kalcijum soli lignosulfonske kiseline ili dodecilsulfonske kiseline, ili smeše masnih sulfata alkohola koji se dobijaju iz prirodnih masnih kiselina, soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala ili estri sumporne ili sulfonske kiseline (kao što je natrijum lauril sulfat) i sulfonskih kiselina masnih alkohola/adukta etilen oksida. Pogodni sulfonisani benzimidazol derivati poželjno sadrže od 8 do 22 atoma ugljenika. Primeri alkilarilsulfonata su natrijum, kalcijum ili alkoholamin soli dodecilbenzen sulfonske kiseline ili dibutilnaftalensulfonske kiseline ili proizvodi kondenzacije naftalen-sulfonske kiseline/formaldehida. Takođe su pogodni odgovarajući fosfati, na primer, soli estra fosforne kiseline i adukt n-nonilfenola sa etilen i/ili propilen oksidom, ili fosfolipidi. Pogodni
1
fosfolipidi za ovu svrhu su prirodni (koji su životinjskog porekla ili iz biljnih ćelija) ili sintetički fosfolipidi cefalin ili lecitin tipa kao što su, npr., fosfatidiletanolamin, fosfatidilserin, fosfatidilglicerin, lizolecitin, kardiolipin, dioktanilfosfatidil-holin, dipalmitoilfosfatidil-holin i njihove smeše.
[0154] Pogodna ne-jonska površinski aktivna sredstva obuhvataju polietoksilisane i polipropoksilisane derivate alkilfenola, masne alkohole, masne kiseline, alifatične amine ili amide koji sadrže bar 12 atoma ugljenika u molekulu, alkilarensulfonate i dialkilsulfosukcinate, kao što su poliglikol etar derivati alifatičnih i cikloalifatičnih alkohola, zasićenih i nezasićenih masnih kiselina i alkilfenola, navedeni derivati poželjno sadrže od 3 do 10 glikol etar grupa i od 8 do 20 atoma ugljenika u (alifatičnom) ugljovodoničnom delu i od 6 do 18 atoma ugljenika u alkil delu alkilfenola. Sledeća rastvorljiva ne-jonska površinski aktivna sredstva su adukti koji se mogu rastvarati u vodi polietilen oksida sa polipropilen glikolom, etilendiaminopropilen glikolom koji sadrži od 1 do 10 atoma ugljenika u alkil lancu, gde adukti sadrže od 20 do 250 etilenglikol etar grupa i/ili od 10 do 100 propilenglikol etar grupa. Takva jedinjenja obično sadrže od 1 do 5 etilenglikol jedinica po propilenglikol jedinici. Reprezentativni primeri ne-jonskih površinski aktivnih sredstava su nonilfenol -polietoksietanol, poliglikolni estri ricinusovog ulja, adukti polipropilen/polietilen oksida, tributilfenoksipolietoksietanol, polietilenglikol i oktilfenoksipolietoksietanol. Estri masnih kiselina polietilen sorbitana (kao što je polioksilen sorbitan trioleat), glicerola, sorbitana, sukroze i pentaeritritola su takođe pogodna ne-jonska površinski aktivna sredstva.
[0155] Pogodna katjonska površinski aktivna sredstva obuhvataju kvaternarne amonijum soli, naročito halide koji imaju 4 radikala ugljovodonika opciono zamenjena sa halo, fenilom, zamenjenim fenilom ili hidroksi; na primer kvaternarne amonijum soli koje sadrže kao N-supstituent bar jedan C8-C22 alkil radikal (npr. cetil, lauril, palmitil, miristil, oleil i slično) i, kao sledeće supstituente, nezamenjeni ili halogenisani niži alkil, benzil i/ili hidroksi-niže alkil radikale.
[0156] Detaljniji opis površinski aktivnih sredstava koja su pogodna za ovu svrhu se može pronaći, na primer, u „McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual“ (MC Publishing Crop., Ridgewood, Nju Džerzi, 1981), ,,Tensid-Taschenbucw“, 2. izd. (Hanser Verlag, Beč, 1981) i ,,Encyclopaedia of Surfactants, (Chemical Publishing Co., Njujork, 1981).
2
[0157] Jedinjenja pronalaska i njihove fiziološki prihvatljive soli (ove se kolektivno nazivaju kao aktivni sastojci) se mogu davati na bilo koji način koji je pogodan za stanje koje se tretira, pogodni načini obuhvataju oralni, nazalni, topikalni (uključujući okularni, bukalni i sublingvalani), vaginalni i parenteralni (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenski, intradermalni, intratekalani i epiduralni). Poželjni način davanja može se razlikovati, na primer, u zavisnosti od stanja recipijenta.
[0158] Dok je moguće da se aktivni sastojci daju samostalno, poželjno je da budu predstavljeni kao farmaceutske formulacije. Formulacije predmetnog pronalaska i za veterinarsku i za upotrebu kod ljudi sadrže bar jedan aktivni sastojak, kao što je opisano u gornjem tekstu, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i opciono drugim terapeutskim sastojcima. Nosač je optimalno ,,prihvatljiv“ u smislu da bude kompatabilan sa drugim sastojcima formulacije a da ne bude štetan za svoje recipijente. Formulacije obuhvataju one koje su pogodne za oralno, nazalno, topikalno (uključujući bukalno i sublingvalno), vaginalno ili parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravensko, intradermalno, intratekalno i epiduralno) davanje. Formulacije mogu konvencionalno biti prisutne u obliku za jedinično doziranje i mogu biti pripremljene bilo kojom metodom koja je dobro poznata u farmaceutskoj struci. Takve metode obuhvataju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem koji predstavlja jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije su pripremljene uniformnim i bliskim dovođenjem aktivnog sastojka u vezu sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima i zatim, ukoliko je neophodno, oblikovanjem proizvoda.
[0159] Formulacije predmetnog pronalaska koje su pogodne za oralno davanje mogu biti diskretne jedinice kao što su kapsule, kašete ili tablete gde svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka; prašak ili granule; rastvor ili suspenzija u tečnosti na bazi vode ili u tečnosti koja nije na bazi vode; ili tečna emulzija ulje-u-vodi ili kao tečna emulzija voda-u- ulju. Aktivni sastojak može takođe biti prisutan kao bolus, elektuarijum ili pasta.
[0160] Tableta se može napraviti kompresovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti kompresovanjem aktivnog sastojka u pogodnoj mašini u rastresitom obliku kao što su prašak ili granule, opciono pomešane sa sredstvom za vezivanje, mazivom, inertnim razblaživačem, konzervansom, površinski aktivnim ili disperzionim sredstvom. Oblikovane tablete se mogu napraviti u pogodnoj mašini oblikovanjem smeše praškastog jedinjenja koje je načinjeno vlažnim inertnim tečnim razblaživačem. Tablete opciono mogu biti obložene ili mogu imati urez i mogu biti formulisane tako da pruže sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u sebi. Za očne infekcije ili infekcije drugog eksternog tkiva, npr. usta i kože, formulacije se opciono primenjuju kao topikalne masti ili kreme koje sadrže aktivni sastojak u količini, na primer, od 0,075 do 20% w/w (uključujući aktivni sastojak u opsegu između 0,1% i 20% u inkrementima od 0,1% w/w kao što je 0,6% w/w, 0,7% w/w, itd.), poželjno od 0,2 do 15% w/w i najpoželjnije od 0,5 do 10% w/w. Kada se formulišu kao masti, aktivni sastojci se mogu koristiti ili sa parafinskom bazom ili sa masti koja se može mešati sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani kao krema sa bazom koja je ulje u vodi. Po želji, vodena faza baze kreme može obuhvatati, na primer, bar 30% w/w polihidričnog alkohola, tj. alkohola koji ima dve ili više hidroksilne grupe kao što su propilen glikol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilen glikol (uključujući PEG 400) i njihove smeše. Topikalne formulacije mogu poželjno obuhvatati jedinjenje koje pojačava adsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druge pogođene površine. Primeri takvih pojačivača dermalne penetracije obuhvataju dimetilsulfoksid i povezane analoge.
[0161] Uljana faza emulzije ovog pronalaska se može napraviti od poznatih sastojaka na poznat način. Dok faza može da sadrži samo emulgator (takođe poznat kao emulgent), poželjno sadrži smešu bar jednog emulgatora sa masti ili uljem ili i sa masti i sa uljem. Opciono, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno uključiti i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulgujući vosak a vosak zajedno sa uljem i mašću čini takozvanu emulgujuću masnu bazu koja formira uljanu disperzionu fazu formulacija kreme.
[0162] Odabir pogodnih ulja ili masti za formulaciju se zasniva na postizanju željenih kozmetičkih svojstava, kako je rastvorljivost aktivnog jedinjenja u većini ulja koja se verovatno koriste u formulacijama farmaceutskih emulzija veoma mala. Zbog toga bi krema opciono trebalo da bude proizvod koji nije mastan, ne pravi mrlje i može se isprati i koji ima pogodnu konzistenciju kako bi se izbeglo procurivanje iz tuba i drugih ambalaža. Mono- ili dibazni alkil estri pravog ili razgranatog lanca, kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar masnih kiselina kokosa, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili smeša estra sa razgranatim lancem koja je poznata kao Crodamol CAP se mogu koristiti, poslednja tri su najpoželjniji estri. Oni se
4
mogu koristiti samostalno ili u kombinaciji u zavisnosti od potrebnih svojstava. Alternativno, mogu se koristiti lipidi sa visokom tačkom topljenja kao što su beli meki parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.
[0163] Formulacije koje su pogodne za topikalno davanje u oko takođe obuhvataju kapi za oči gde je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u pogodnom rastvaraču, naročito vodenom rastvaraču za aktivni sastojak. Aktivni sastojak je u takvim formulacijama opciono prisutan u koncentraciji od 0,5 do 20%, pogodno od 0,5 do 10%, naročito oko 1,5% w/w. Formulacije pogodne za topikalno davanje u usta obuhvataju lozengije koje sadrže aktivni sastojak u bazi sa poboljšanim ukusom, obično sa sukrozom, akacijom ili tragakantom; pastile sadrže aktivni sastojak u intertnoj bazi kao što su želatin i glicerin ili sukroza i akacija; i sredstva za ispiranje usta sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
[0164] Formulacije za rektalno davanje mogu biti predstavljene kao supozitorije sa pogodnom bazom koja sadrži, na primer, kakao maslac ili salicilat. Formulacije pogodne za nazalno davanje gde je nosač čvrsta supstanca obuhvataju krupne praškove koji imaju veličinu čestica, na primer, u opsegu od 20 do 500 mikrona (uključujući veličine čestica u opsegu između 20 i 500 mikrona u inkrementima od 5 mikrona, kao što je 30 mikrona, 35 mikrona, itd.), koji se daju na način ušmrkavanjem, tj. brzom inhalacijom kroz nazalni otvor iz ambalaže praška koja se drži blizu nosa. Pogodne formulacije gde je nosač tečnost, na primer, za davanje kao nazalni sprej ili kao kapi za nos obuhvataju vodene ili uljane rastvore aktivnog sastojka. Formulacije pogodne za davanje kao aerosol se mogu pripremiti prema konvencionalnim metodama i mogu se isporučiti zajedno sa drugim terapeutskim sredstvima.
[0165] Formulacije pogodne za vaginalno davanje mogu biti prisutne kao pesarije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprejevi koji pored aktivnog sastojka sadrže nosače za koje je poznato u struci da su pogodni.
[0166] Formulacije koje su pogodne za parenteralno davanje obuhvataju injekcione rastvore na bazi vode i one koji nisu na bazi vode koji mogu sadržati antioksidanse, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvi namenjenog recipijenta; i sterilne suspenzije na bazi vode i one koje nisu na bazi vode koje mogu obuhvatati suspenzivna sredstva i zgušnjivače. Formulacije mogu biti prisutne u ambalažama za jediničnu dozu ili za više doza, na primer, zatvorene ampule ili boce, i mogu se skladištiti u stanju osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) što zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača neposredno pred upotrebu, na primer vodu za injekciju. Nepripremljeni injekcioni rastvori i suspenzije se mogu pripremiti iz onih tipova sterilnih praškova, granula i tableta koji su prethodno opisani.
[0167] Pogodne formulacije za jedinično doziranje su one koje sadrže dnevnu dozu aktivnog sastojka ili dnevnu pod-dozu, kao što je navedeno u gornjem tekstu, ili odgovarajući njen deo.
[0168] Trebalo bi prihvatiti da pored sastojaka koji se naročito spominju u gornjem tekstu formulacije pronalaska mogu sadržati druga sredstva koja su konvencionalna u struci imajući u vidu tip formulacije, na primer, one koje su pogodne za oralno davanje mogu sadržati sredstva za poboljšanje ukusa.
[0169] Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti za dobijanje farmaceutskih formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže jedno ili više jedinjenja pronalaska kao aktivni sastojak („formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem“) gde oslobađanje aktivnog sastojka može biti kontrolisano i regulisano kako bi se omogućilo manje učestalo doziranje ili kako bi se poboljšala farmakokinetika ili profil toksičnosti datog jedinjenja pronalaska. Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem prilagođene za oralno davanje gde diskretne jedinice sadrže jedno ili više jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti prema konvencionalnim metodama.
[0170] Dodatni sastojci mogu biti uključeni u cilju kontrolisanja trajanja dejstva aktivnog sastojka u sastavu. Zbog toga, sastavi sa kontrolisanim oslobađanjem se mogu postići odabirom odgovarajućih polimernih nosača kao što su, na primer, poliamino kiseline, polivinil pirolidon, etilen-vinil acetat kopolimeri, metilceluloza, karboksimetilceluloza, protamin sulfat i slično. Brzina oslobađanja leka i trajanje delovanja se takođe mogu kontrolisati ugradnjom aktivnog sastojka u čestice, npr. mikrokapsule, od polimerne supstance kao što su hidrogelovi, polilaktična kiselina, hidroksimetilceluloza, polimetil metakrilat i drugi polimeri koji su opisani u gornjem tekstu. Takve metode obuhvataju koloidne sisteme za isporuku kao što su lipozomi, mikrosfere, mikroemulzije, nanočestice, nanokapsule i tako dalje. U zavisnosti od načina davanja, farmaceutski sastav može imati potrebu za zaštitnim oblogama. Farmaceutski oblici koji su pogodni za upotrebu kao injekcije obuhvataju vodene rastvore ili disperzije i sterilne praškove za njihovo nespremno pripremanje. Prema tome, tipični nosači za ovu svrhu obuhvataju biokompatibilne vodene pufere, etanol, glicerol, polietilen glikol, polietilen glikol i slično i njihove smeše.
[0171] U pogledu te činjenice, kada se nekoliko aktivnih sastojaka koristi u kombinaciji, oni ne vrše nužno svoje sjedinjeno terapeutsko dejstvo u isto vreme u životinji koja se tretira, odgovarajući sastav takođe može biti u obliku medicinskog kompleta ili pakovanja koje sadrži dva sastojka u odvojenim ali susednim mestima za skladištenje ili delovima. U kasnijem kontekstu, svaki aktivni sastojak prema tome može biti formulisan na način koji je pogodan za davanje koje se razlikuje od onog za drugi sastojak, npr. jedan od njih može biti u obliku oralne ili parenteralne formulacije a drugi u obliku ampule za intravensku injekciju ili aerosoli.
[0172] Još jedno otelotvorenje ovog obelodanjivanja se odnosi na različite prekursor ili ,,prolek“ oblike jedinjenja predmetnog pronalaska. Može biti poželjno formulisati jedinjenja predmetnog pronalaska u obliku hemijskih vrsta koje same po sebi nisu značajno biološki aktivne ali koje kada se isporuče životinji prolaze kroz hemijsku reakciju katalisanu normalnom funkcijom tela životinje, između ostalog, enzimima prisutnim u stomaku i krvnom serumu, navedena hemijska reakcija ima efekat oslobađanja jedinjenja kao što je ovde definisano. Prema tome, termin ,,pro-lek“ se odnosi na ove vrste koje se in vivo pretvaraju u aktivni farmaceutski sastojak.
[0173] Prolek obelodanjenog pronalaska može imati bilo koji oblik koji je pogodan za formulisanje, na primer, estri su neograničavajući uobičajeni oblik pro-leka. U datom slučaju, međutim, pro-lek može neophodno postojati u obliku gde je kovalentna veza podeljena delovanjem enzima koji je prisutan u ciljanom lokusu. Na primer, C-C kovalentna veza može biti selektivno podeljena od strane jednog ili više enzima na ciljanom lokusu i, prema tome, može se koristiti pro-lek u obliku koji nije prekursor koji se može lako hidrolizovati, između ostalog, estar, amid i slično. Suprotni deo aktivnog farmaceutskog sastojka u pro-leku može imati različite strukture kao što su aminokiselinska ili peptidna struktura, alkil lanci, delovi šećera i druge koje su poznate u struci.
[0174] U svrhu predmetnog obelodanjivanja, termin „terapeutski pogodan prolek“ je ovde definisan kao „jedinjenje koje je modifikovano na takav način da se može in vivo transformisati u terapeutski aktivan oblik, bilo putem jedne ili više bioloških transformacija, kada dođe u kontakt sa tkivom životinje, sisara ili čoveka kojima se daje pro-lek, i bez neprikladne toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora, i koje postiže namenjeni terapeutski ishod“.
[0175] Preciznije, termin ,,prolek“ kako se ovde koristi se odnosi na neaktivni ili značajno manje aktivni derivat jedinjenja pronalaska koji prolazi kroz spontanu ili enzimsku transformaciju u telu kako bi oslobodio farmakološki aktivni oblik jedinjenja. Za obimno razmatranje, napravljena je referenca na Rautio J. i dr. („Prodrugs: design and clinical applications“ Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi: 10.1038/nrd2468).
[0176] Jedinjenja pronalaska su opciono kovalentno vezana za nerastvorljivu matricu i koriste se za afinitetnu hromatografiju (razdvajanje, u zavisnosti od prirode grupa jedinjenja, na primer, jedinjenja sa visećim arilom su od koristi pri hidrofobnom afinitetnom razdvajanju.
[0177] Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti nizom hemijskih reakcija koje su dobro poznate stručnjacima u oblasti, koje zajedno čine postupak za pripremanje navedenih jedinjenja i date su kao primer u nastavku. Postupci koji su opisani u nastavku služe samo kao primeri i ni na koji način nisu namenjeni da ograniče okvir predmetnog pronalaska.
[0178] Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu pripremiti prema opštoj proceduri navedenoj u sledećim šemama.
[0179] Derivati opšte formule 1 (komercijalno dostupni ili sintetisani postupcima koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti) mogu reagovati sa međujedinjenjima formule 2 (komercijalno dostupna ili sintetisana postupcima koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti) gde је LG nezavisno izabrana iz hlora, broma i joda (poželjnije hlora) u aprotičkom rastvaraču (npr. toluen, dihlorometan, dihloroetan i slično) pri temperaturi koja se povećava od 0 do 100°C kako bi se dobila međujedinjenja formule 3. U slučaju X<10>= C ili CH, katalizator (npr. А1С1з, Et2AlCl, ZrCl4i slično) ili baza (npr. piridin, DBN, DMAP i slično) mogu biti potrebni. Više informacija se može pronaći u sledećim referencama: Tetrahedron 29, 971-976, 1973; Org. Lett., tom.12, br.24, 2010; J. Org. Chem.2011, 76, 4753-4758. U slučaju X<10>= N, jedinjenja formule 1 se mogu pretvoriti u jedinjenja formule 3 reagovanjem sa međujedinjenjima formule 2 praćenjem standardnih uslova za amidnu vezu. Napuštajuća grupa (LG) iz međujedinjenja formule 3 se može pomeriti aminima formule R<1>R<2>NH (komercijalno dostupni ili sintetisani) praćenjem postupaka koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti ili kako je izneto u primerima u tekstu ispod kako bi se dobila željena jedinjenja formule 4.
[0181] Aldehidi opšte formule 5 mogu reagovati sa aminima formule R<1>NH2 kako bi se dobili imini opšte formule 6 koji mogu reagovati sa međujedinjenjima formule 7 (komercijalno dostupna ili sintetisana postupcima koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti ili kako je izneto u primerima u tekstu ispod), gde je X<10>atom ugljenika, u prisustvu katalizatora kao što je 3- benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorid kako bi se dobilo željeno jedinjenje formule 8. Detaljnije informacije se mogu pronaći u Chem. Commun., 2007, 852-854.
[0182] U drugom otelotvorenju, jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu biti sintetisana prema opštoj proceduri navedenoj na sledećoj šemi.
[0183] Derivati opšte formule 1, gde je X<10>izabran samo iz C ili CH (komercijalno dostupni ili sintetisani postupcima koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti) mogu reagovati sa međujedinjenjima formule 11 (komercijalno dostupna ili sintetisana postupcima koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti) gde je LG napuštajuća grupa kao što su hlor, brom i jod, pod Friedel Crafts uslovima kako bi se dobila međujedinjenja formule 10. Alternativno, međujedinjenja formule 10 takođe mogu biti pripremljena kondenzovanjem grignard ili organolitijum derivata sa amid derivatima (poželjno Weinreb amid derivatima) kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti. Ova međujedinjenja formule 10 se mogu pretvoriti u međujedinjenja formule 3 gde je LG halogen kao što su hlor, brom ili jod praćenjem reakcija kоје su poznate stručnjaku u oblasti ili kao što je izneto u primerima ispod. Međujedinjenja formule 10, gde je B izabrano samo iz arila ili heteroarila, se mogu pripremiti α-arilacijom ketona formule 12 sa halogenoarilom ili halogenoheteroarilom u prisustvu katalizatora (npr. Pd2dba3, Pd(OAc)2, Pd(dba) i slično), ligandom (npr. BINAP, Ksantfos, РtBu3i slično) i bazom (npr. NaOtBu, K3PO4 i slično). Više informacija se može pronaći u sledećim referencama: J. Am. Chem. Soc.1997, 11108-11109 i J. Am. Chem. Soc.1999, 1473-1478. Alternativno, međujedinjenja formule 9 se takođe mogu dobiti iz aldehida formule 7, gde je X<10>izabran samo iz C ili CH i reagenasa opšte formule 8, gde je M Li ili MgCl ili MgBr, i nakon toga reakcijom oksidacije koja je poznata stručnjaku u ovoj oblasti. Jedinjenja od interesa koja imaju opštu formulu 4 se mogu dobiti iz međujedinjenja 3 kao što je opisano na Šemi 1.
Primeri
[0185] Primeri koji slede su dati u svrhu prikazivanja predmetnog pronalaska i ne bi ih
1
trebalo ni na koji način tumačiti tako da ograničavaju okvir predmetnog pronalaska.
[0186] Deo A predstavlja pripremanje jedinjenja (međujedinjenja i krajnjih jedinjenja) dok Deo B predstavlja farmakološke primere.
2
�
�
�
�
Deo A
[0187] Sva prečišćavanja preparativnom HPLC koja su spomenuta u ovom eksperimentalnom delu su izvršena na sledećem sistemu: Waters 2489 UV/Visible Detector, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Fraction Collector III i Waters Dual Flex Injector.
[0188] Razdvajanje faza je izvršeno na XBridge Prep C18 koloni (19x100 mm; 5 μm) opremljenoj sa XBridge C18 zaštitnom kolonom (19x10 mm; 5 μm) ili na SunFire Prep C18 ODB koloni (19x100 mm; 5 μm) opremljenoj sa SunFire C18 zaštitnom kolonom (19x10 mm; 5 μM).
[0189] Elucije su izvršene metodama koje su opisane u tabelama koje slede a talasne dužine pri detekciji su fiksirane na 210 i 254 nm.
�
[0190] Sva odvajanja enantiomera koja su spomenuta u ovom eksperimentalnom delu su izvršena na sledećem sistemu: Waters 2489 UV/Visible Detector, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Fraction Collector III i Waters Dual Flex Injector. Razdvajanje je izvršeno na ChiralPak IC koloni (20x250 mm; 5 μm) opremljenoj sa ChiralPak IC zaštitnom kolonom (10x20 mm; 5 μM). Elucije su izvršene izokratskim metodama koje su opisane ispod, a talasne dužine pri detekciji su fiksirane na 210 i 254 nm.
Metoda 6:
[0191] Eluent: Acetonitril/dietilamin 100/0,1
Protok: 20 mL/min
Metoda 7:
2
[0192] Eluent: n-heptan/dihlorometan/etanol/dietilamin: 50/50/1/0,1
Protok: 20 mL/min
Opšte procedure koje su korišćene pri sintezi jedinjenja pronalaska:
Opšta procedura A:
[0193] U rastvor odgovarajućeg indola i piridina u toluenu zagrevan pri 55 °C je dodat ahlorofenilacetil hlorid u vidu kapi. Reakciona smeša je zagrevana pri 55 °C u trajanju od 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature su dodati voda i metanol. Nakon 1 h na sobnoj temperaturi, talog je fitriran, ispran vodom i osušen kako bi se dobilo željeno jedinjenje. U slučaju da talog nije postojao, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Faze su razdvojene. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu ili taloženjem kako bi se dobilo željeno jedinjenje.
Opšta procedura B:
[0194] Smeša 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona, amina i trietilamina u DMF je zagrevana pri 100 °C u zatvorenoj cevi u toku noći. Rastvarač je isparen u vakuumu.
Ostatak je podeljen između etil acetata i 5% rastvora hlorovodonične kiseline. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana vodom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu nakon čega je sledila rekristalizacija.
Opšta procedura C:
[0195] Smeša α-halogenoketona, amina i baze (DIPEA ili trietilamin) u rastvaraču (npr. DMF, etanol, acetonitril, dioksan ili THF) je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C do 200 °C (preciznije pri 120 do 200 °C) u trajanju od 5 do 180 min. (preciznije u trajanju od 15 do 120 min). Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu.
Opšta procedura D:
[0196] Smeša α-halogenoketona, amina i PS-DIPEA u acetonitrilu je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu. Sledeće prečišćavanje preparativnom HPLC je izvršeno kako bi se dovršio proizvod.
Opšta procedura E:
[0197] Smeša α-halogenoketona i anilina u acetonitrilu je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 do 200 °C (preciznije pri 130 do 150 °C) u trajanju od 5 do 120 min (preciznije u trajanju od 15 do 30 min). Reakciona smeša je zatim koncentrovana. Ostatak je podeljen između etil acetata i rastvora 1N hlorovodonične kiseline. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, vodom i slanim rastvorom, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu.
Opšta procedura F:
[0198] U rastvor odgovarajućeg indola, azaindola ili alternativnih heterocikla (1,0 ekv) i diferobutil dikarbonata (od 1 ekv. do 2 ekv, naročito 1,2 ekv) u acetonitrilu je dodat DMAP (od 0,1 do 0,5 ekv. naročito 0,1 ekv). Reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom. Organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom amonijum hlorida, vodom i slanim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. BOC-zaštićeno jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Opšta procedura G:
[0199] U smešu aldehida (1,0 ekv) i magnezijum sulfata (1,3 ekv) u etanolu je dodat amin (1,0 ekv). Reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se kvantitativno dobio imin koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Opšta procedura H:
[0200] U smešu aldehida (1,0 ekv) i magnezijum sulfata (1,3 ekv) u etanolu je dodat amin (1,0 ekv). Smeša je zagrevana u toku noći pri 80 °C i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se kvantitativno dobio imin koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Opšta procedura 1:
4
[0201] Smeša aldehida (1,0 ekv) i amina (1,0 ekv) je zagrevana u zatvorenoj cevi pri 60 °C u trajanju od 6 h. Sirovi materijal je osušen u vakuumu preko fosfor(V) oksida kako bi se kvantitativno dobio imin koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Opšta procedura J:
[0202] Smeša aldehida (1,0 ekv), magnezijum sulfata (100 mg) i amina (1,0 ekv) u etanolu je zagrevana pri 80 °C u toku noći. Reakciona smeša je filtrirana. Formiranje imina je kvantitativno i filtrat koji je sadržao imin je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Opšta procedura K:
[0203] U rastvor 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida u etanolu je dodat trietilamin i smeša je mešana pri 70 °C u trajanju od 5 min. U dobijeni žuti rastvor su dodati aldehid i rastvor imina u etanolu. Reakciona smeša je mešana u zatvorenoj cevi pri 50 - 70 °C u trajanju od 18 - 170 h, nakon čega je reakciona smeša izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici u trajanju od 160 °C u trajanju od 4 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu ili taloženjem.
Opšta procedura L:
[0204] U rastvor 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida u etanolu je dodat trietilamin i smeša je mešana pri 70 °C u trajanju od 5 min. U dobijeni žuti rastvor su dodati aldehid i rastvor imina u etanolu. Reakciona smeša je mešana u zatvorenoj cevi pri 50 - 70 °C u trajanju od 18 - 120 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu ili taloženjem.
Opšta procedura M:
[0205] U rastvor odgovarajućeg indola u DMF su dodati alkil halid i kalijum karbonat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 - 20 sati. Dodata je voda. Dobijeni talog je filtriran, osušen i rekristalizovan kako bi se dobilo željeno jedinjenje. U slučaju da talog nije postojao, reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, isparen pod redukovanim pritiskom i prečišćen flash hromatografijom.
Opšta procedura N:
[0206] U rastvor alkohola (1,0 ekv) u THF (npr.3,5 mL/mmol) su dodati DBU (od 1 ekv do 2 ekv, naročito 1,0 ekv) i TBDMSCI (od 1 ekv. do 2 ekv, naročito 2,0 ekv). Nakon 4 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu.
Opšta procedura O:
[0207] U rastvor indola u dihlorometanu koji je ohlađen do 0 °C je dodat u vidu kapi rastvor 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu. Nakon 30 min pri 0 °C, dodat je rastvor acil hlorida u dihlorometanu. Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 2 do 3 h i sipana je u smešu leda/puferskog (pH 7) rastvora. Alternativno, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata ili rastvor 1M Rošelove soli je dodat u reakcionu smešu. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i slanim rastvorom, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu ili taloženjem.
Opšta procedura P:
[0208] U rastvor α-metilketona u THF ohlađen do 0 °C je dodat rastvor feniltrimetilamonijum tribromida u THF. Reakcija je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 do 20 h. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu ili taloženjem.
Opšta procedura Q:
[0209] U rastvor alkohola u dihlorometanu su dodati DMAP i anhidrid sirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 do 60 min. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu. Opšta procedura R:
[0210] U rastvor oksalil hlorida u bezvodnom dihlorometanu koji je ohlađen do 0 °C je dodat DMF. Nakon 30 min pri 0 °C, je dodat indol i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je doveden u THF i 20% rastvor amonijum acetata. Smeša je dovedena do refluksa u trajanju od 30 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena etil acetatom. Faze su razdvojene i organska faza je isprana rastvorom natrijum bikarbonata, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu.
Opšta procedura S:
[0211] U rastvor estra u smeši THF i metanola je dodat kalijum karbonat. Reakciona smeša je mešana pri 20 - 45 °C u trajanju od 3 do 5 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu.
PRIMER 1: PRIPREMANJE 2-((3,4-dimetoksifeniI)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0212]
Korak 1: 2-Hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri A iz indola (1,000 g; 8,536 mmol), piridina (0,690 mL; 8,531 mmol) i αhlorofenilacetil hlorida (1,610 g; 8,565 mmol) u toluenu (22 mL). Prečišćavanje taloženjem je dalo 1,294 g (56%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 270, 272 (M+H); 292, 294 (M+Na). ESI/APCI(-): 268, 270 (M-H). Korak 2: 2-((3,4-Dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri B iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,125 g; 0,463 mmol), 4-aminoveratrola (0,142 g; 0,927 mmol) i trietilamina (0,200 mL; 1,443 mmol) u DMF (2 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz etanola nakon toga su dali 0,014 g (8%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 387 (M+H); 409 (M+Na). ESI/APCI(-): 385 (M-H).<1>H NMR (DMSO- d6) δ 8,87 (1H, br s); 8,15 (1H, m); 7,61-7,64 (2H, m); 7,45 (1H, d); 7,13-7,30 (4H, m); 6,60-6,65 (2H, m); 6,24 (1H, m); 5,97-6,07 (2H, m); 3,65 (ЗН, s); 3,57 (ЗН, s).
PRIMER 2: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-iI)-2- feniletanona [0213] 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri B iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,054 g; 0,200 mmol), 3,5-dimetoksianilina (0,068 g; 0,444 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u DMF (2 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu hlađenja i rekristalizacija iz etanola nakon toga su dali 0,005 g (6%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) 512,12 (1H, br s); 8,88 (1H, s); 8,16 (1H, m); 7,61-7,64 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,14-7,31 (5H, m); 6,35 (1H, m); 6,03-6,08 (3Н, m); 5,70 (1H, s); 3,61 (6H, s).
PRIMER 3: PRIPREMANJE 2-((3-etoksifenil)amino)-1-(1H-mdol-3-il)-2-feniletanona [0214] 2-((3-Etoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,050 g; 0,185 mmol), 3-etoksianilina (0,100 mL; 0,751 mmol) i DIPEA (0,100 mL; 0,574 mmol) u DMF (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 15 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu je dalo 0,010 g (15%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 371 (M+H); 393 (M+Na). ESI/APCI(-): 369 (M-H).<1>H NMR (CDC13) δ 8,56 (1H, br s); 8,41 (1H, m); 8,01 (1H, d); 7,53-7,55 (2H, m); 7,40 (1H, m); 7,20-7,32 (5H, m); 7,01 (1H, m); 6,29 (1H, d); 6,20-6,24 (2H, m); 5,72 (1H, m); 5,52 (1H, m); 3,94 (2H, q); 1,35 (ЗН, t).
PRIMER 4: PRIPREMANJE 2-((4-hloro-3-metoksifenil)amino)-1-(1H-indol-3-il)-2-feniletanona
[0215] 2-((4-Hloro-3-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,104 g; 0,386 mmol), 3-metoksi-4-hloroanilina (0,105 g; 0,666 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u DMF (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu je dalo 0,027 g (18%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 391, 393 (M+H); 413, 415 (M+Na). ESI/APCI(-): 389, 391 (M-H).<1>H NMR (CDC13) δ 8,65 (1H, br s); 8,40 (1H, m); 7,95-8,11 (2H, m); 7,50-7,53 (2H, m); 7,24-7,53 (5H, m); 7,05 (1H, d); 6,18-6,28 (2H, m); 5,70 (1H, s); 3,79 (ЗН, s).
PRIMER 5: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-fenil-2-((3-(trifluorometoksi)fenil)amino)etanona
[0216] l-(lH-Indol-3-il)-2-fenil-2-((3-(trifluorometoksi)feml)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,050 g; 0,185 mmol), 3-(trifluorometoksi)anilina (0,100 mL; 0,751 mmol) i DIPEA (0,100 mL; 0,574 mmol) u DMF (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu je dalo 0,009 g (12%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 371 (M+H); 393 (M+Na). ESI/APCI(-): 369 (M-H).<1>H NMR (CDC13) δ 8,56 (1H, br s); 8,41 (1H, m); 8,01 (1H, d); 7,53-7,55 (2H, m); 7,40 (1H, m); 7,20-7,32 (5H, m); 7,1 (1H, m); 6,29 (1H, d); 6,20-6,24 (2H, m); 5,72 (1H, m); 5,52 (1H, m); 3,94 (2H, q); 1,35 (3Н, t).
PRIMER 6: PRIPREMANJE 2-((3-hlorofenil)amino)-l-(lH-indol-3-i1)-2-feniIetanona [0217] 2-((3-Hlorofenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,105 g; 0,389 mmol), 3-hloroanilin (0,200 mL; 1,890 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u DMF (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu i rekristalizacija iz metanola nakon toga su dali 0,005 g (4%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 361, 363 (M+H); 383, 385 (M+Na). ESI/APCI(-): 359, 361 (M-H).<1>Н NMR (CDC13) δ 8,59 (1H, br s); 8,40 (1H, m); 8,02 (1H, d); 7,51-7,53 (2H, m); 7,21-7,38 (6H, m); 7,02 (1H, m); 6,54-6,65 (3Н, m); 5,70 (1H, s).
PRIMER 7: PRIPREMANJE 2-((3,4-difluorofenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2- feniletanona [0218] 2-((3,4-Difluorofenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,105 g; 0,389 mmol), 3,4-difluoroanilina (0,200 mL; 2,017 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u DMF (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 30 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona, metoda 1) nakon toga je dalo 0,025 g (18%) željenog jedinjenja kao amorfnu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): . - - . 3 , , 8,40 (1H, m); 8,00 (1H, d); 7,49-7,52 (2H, m); 7,23-7,41 (6H, m); 6,71 (1H, m); 6,32-6,46 (2H, m); 5,30-5,64 (2H, m).
PRIMER 8: PRIPREMANJE 2-((3-fluorofenil)amino)-l-(lH-indol-3-iI)-2-feniletanona [0219] 2-((3-Fluorofenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,103 g; 0,382 mmol), 3-fluoroanilina (0,200 mL; 2,081 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u etanolu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 30 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu je dalo 0,030 g (23%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 345 (M+H); 367 (M+Na). ESI/APCI(-): 343 (M-H).<1>H NMR (CDC13) δ 8,59 (1H, br s); 8,40 (1H, m); 8,01 (1H, d); 7,51-7,54 (2H, m); 7,22-7,41 (6H, m); 7,04 (1H, m); 6,46 (1H, d); 6,31-6,37 (2H, m); 5,69 (1H, s); 5,30 (1H, s).
PRIMER 9: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-fenil-2-((3- (trifluorometil)fenil)amino)etanona [0220] l-(lH-lndol-3-il)-2-fenil-2-((3-(trifluorometil)fenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,104 g; 0,386 mmol), 3-(trifluorometil)anilina (0,100 mL; 0,801 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u etanolu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu je dalo 0,028 g (18%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 395 (M+H). ESI/APCI(-): 393 (M-H).<1>H NMR (CDC13) δ 8,59 (1H, br s); 8,41 (1H, m); 8,01 (1H, d); 7,51-7,54 (2H, m); 7,17-7,41 (7H, m); 6,80-6,90 (ЗН, m); 5,83 (1H, br s); 5,73 (1H, s).
PRIMER 10: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- feniletanona [0221] l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen u skladu sa 2 različite procedure koje su u tekstu ispod opisane kao metoda A i metoda B.
Metoda A: 1 -(1H-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,103 g; 0,382 mmol), 3-metoksianilina (0,100 mL; 0,894 mmol) i DIPEA (0,100 mL; 0,574 mmol)
trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu je dalo 0,050 g (37%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 357 (M+H); 379 (M+Na).
ESI/APCI(-): 355 (M-H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,67 (1H, br s); 8,41 (1H, m); 7,98 (1H, d); 7,50-7,53 (2H, m); 7,20-7,39 (6H, m); 7,01 (1H, m); 6,23-6,25 (2H, m); 5,70 (1H, s); 5,52 (1H, br s); 3,72 (ЗН, s).
Metoda B:
Korak 1: l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora lH-indola (2,500 g; 21,34 mrnol) u dihlorometanu (80 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (32,00 mL; 32,00 mmol) i rastvora fenilacetil hlorida (4,300 mL; 32,27 mmol) u dihlorometanu (80 mL). Prečišćavanje taloženjem iz etil acetata je dalo 3,240 g (65%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 236 (M+H). ESI/APCI(-): 234 (M-H).
Korak 2: 2-Bromo-l -(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (3,240 g; 13,77 mmol) u THF (140 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (5,700 g; 15,16 mmol) u THF (70 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Prečišćavanje taloženjem iz etil acetata je dalo 3,690 g (85%) željenog proizvoda kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 314, 316 (M+H); 336, 338 (M+Na). ESI/APCI(-): 312, 314 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,21 (1H, br s); 8,67 (1H, s); 8,20 (1H, m); 7,68 (1H, d); 7,0-7,4 (7H, m); 6,84 (1H, s).
Korak 3: 1 -(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,032 g; 0,102 mmol) i m-anisidina (0,063 mL; 0,563 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 60%) u heptanu je dalo 0,030 g (83%) željenog jedinjenja kao beli prašak.
PRIMER 11: PRIPREMANJE 2-((3,5-difluorofenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2- feniletanona [0222] 2-((3,5-Difluorofenil)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,103 g; 0,382 mmol), 3,5-
1
, , , , , koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 30 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu je dalo 0,008 g (6%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 363 (M+H); 385 (M+Na). ESI/APCI(-): 361 (M-H).<1>Н NMR (CDCl3) δ 8,63 (1H, br s); 8,38 (1H, m); 7,99 (1H, d); 7,51-7,54 (2H, m); 7,23-7,41 (7H, m); 6,08-6,18 (2H, m); 5,88 (1H, br s); 5,65 (1H, m).
PRIMER 12: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(2-metil-lH-indol-3-il)-2- feniletanona
[0223]
Korak 1: U rastvor 2-metilindola (0,098 g; 0,747 mmol) i piridina (0,070 mL; 0,865 mmol) u toluenu (2 mL) zagrevan pri 55 °C je dodat u vidu kapi α-hlorofenilacetil hlorid (0,120 mL; 0,762 mmol). Nakon dodavanja je razdvojeno smeđe ulje. Smeša je zagrevana u trajanju od 4 pri 55 °C i zatim je dodata voda. Faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu kako bi se dobilo 0,068 g (32%) 2-hloro-l-(2-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao bež pena. ESI/APCI(+) 284 (M+H); 306 (M+Na). ESI/APCI(-): 282 (M-H).
Korak 2: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(2-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,068 g; 0,240 mmol), 3,5-dimetoksianilina (0,173 g; 1,129 mmol) i DIPEA (0,250 mL; 1,435 mmol) u etanolu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu je dalo 0,029 g (30%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 401 (M+H); 423 (M+Na). ESI/APCI(-): 399 (M-H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,40 (1H, br s); 8,10 (1H, d); 7,46-7,47 (2H, m); 7,20-7,32 (6H, m); 6,04 (1H, d); 5,85-5,89 (3Н, m); 5,43 (1H, br s); 3,73 (6H, s); 2,68 (3Н, s).
PRIMER 13: PRIPREMANJE 1-(6-hloro-1H-indol-3-il)-2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2- feniletanona
2
Korak 1: U rastvor 6-hloromdola (0,103 g; 0,679 mmol) i piridina (0,060 mL; 0,742 mmol) u toluenu (2 mL) zagrevan pri 55 °C je dodat u vidu kapi α-hlorofenilacetil hlorid (0,100 mL; 0,635 mmol). Nakon dodavanja je razdvojeno smeđe ulje. Smeša je mešana u trajanju od 18 sati pri 55 °C i zatim je dodata voda. Faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata, i koncentrovane. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 60%) u heptanu kako bi se dobilo 0,073 g (35%) 2-hloro-l-(2-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao braon čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 304, 306 (M+H); 326, 328 (M+Na). ESI/APCI(-): 302, 304 (M-H).
Korak 2: l-(6-Hloro-l/7-indol-3-il)-2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(6-hloro-1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,073 g; 0,240 mmol), 3,5-dimetoksianilina (0,100 g; 0,653 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u etanolu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,010 g (10%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 421,423 (M+H). ESI/APCI(-): 419, 421 (M-H).<1>H NMR (CDC13) δ8,63 (1H, br s); 8,30 (1H, d); 7,95 (1H, d); 7,48-7,51 (2H, m); 7,21-7,37 (6H, m); 5,84-5,87 (3Н, m); 5,66 (1H, s); 5,49 (1H, br s); 3,70 (6H, s).
PRIMER 14: PRIPREMANJE 1-(lH-indoI-3-il)-2-((3-metoksi-5- (trifIuorometil)fenil)amino)-2-feniletanona
[0225] l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceđuri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,109 g; 0,404 mmol), 3-metoksi-5-(trifluorometil)anilina (0,108 g; 0,565 mmol) i DIPEA (0,100 mL; 0,574 mmol) u etanolu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,024 g (14%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 425 (M+H); 447 (M+Na). ESI/APCI(-): 423 (M-H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,63 (1H, br s); 8,41 (1H, m); 7,99 (1H, d); 7,50-7,52 (2H, m); 7,21-7,38 (6H, m); 6,54 (1H, s); 6,42 (1H, s); 6,33
(1Н, s); 5,84 (1Н, br s); 5,70 (1H, m); 3,74 (3Н, s).
PRIMER 15: PRIPREMANJE 2-((3-fluoro-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indoI-3-il)-2-feniletanona
[0226] 2-((3-Fluoro-3-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,105 g; 0,389 mmol), 2-metoksi-5-fluoroanilina (0,100 mL; 0,849 mmol) i DIPEA (0,100 mL; 0,574 mmol) u etanolu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 180 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,047 g (32%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 375 (M+H); 397 (M+Na). ESI/APCI(-): 373 (M-H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,61 (1H, br s); 8,41 (1H, m); 8,00 (1H, d); 7,50-7,52 (2H, m); 7,25-7,33 (6H, m); 5,95-6,02 (ЗН, m); 5,68 (2H, m); 3,70 (ЗН, s).
PRIMER 16: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-fenil-2-(piridin-3-ilamino)etanona [0227] l-(lH-Indol-3-il)-2-fenil-2-(piridin-3-ilamino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri D iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,107 g; 0,397 mmol), 3-aminopiridina (0,099 g; 1,052 mmol) i PS-DIPEA (čvrsta podloga 3,56 mmol/g; 0,300 g; 1,068 mmol) u acetonitrilu (2 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 20%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,004 g (3%) željenog jedinjenja kao bež amorfnu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 328 (M+H). ESI/APCI(-): 326 (M-H).<l>H NMR (CDCl3) δ 8,70 (1H, br s); 8,37 (1H, m); 8,11 (1H, d); 7,99 (1H, d); 7,89 (1H, d); 7,48- 7,51 (2H, m); 7,35 (1H, m); 7,19-7,29 (5H, m); 6,93-6,99 (2H, m); 5,67-5,72 (2H, m).
PRIMER 17: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-fenil-2-(piridin-4-ilamino)etanona [0228] l-(lH-Indol-3-il)-2-fenil-2-(piridin-4-ilamino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri D iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,103 g; 0,382 mmol), 4-aminopiridina (0,098 g; 1,041 mmol) i PS-DIPEA (čvrsta podloga 3,56 mmol/g; 0,295 g; 1,050 mmol) u acetonitrilu (2 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 20%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,022 g (18%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 328 (M+H). ESI/APCI(-): 326 (M-H).<1>H NMR
4
(CDCl3) δ 8,32 (1H, m); 8,22 (1H, m); 8,05 (1H, d); 7,3-7,55 (11H, m); 6,80 (1H, d).
PRIMER 18: PRIPREMANJE I-(1H-indoI-3-il)-2-((3-metoksifeniI)(metil)amino)-2-feniletanona
[0229] l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)(metil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri D iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,101 g; 0,374 mmol), iV-metil-3-metoksianilina (0,100 mL; 0,752 mmol) i PS-DIPEA (čvrsta podloga 3,56 mmol/g; 0,292 g; 1,040 mmol) u acetonitrilu (2 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,011 g (8%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 371 (M+H); 393 (M+Na). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
<1>H NMR (CDCl3) δ 8,41 (1H, m); 7,73 (1H, s); 7,13-7,41 (7H, m); 6,26-6,50 (4H, m); 3,77 (3Н, s); 2,93 (3Н, s).
PRIMER 19: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(piridin-3-il)etanona
[0230]
Korak 1: terc-Butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz lH-indol-3-karbaldehida (3,770 g; 25,97 mmol), di-terc-butil dikarbonata (6,800 g; 31,16 mmol) i DMAP (0,317 g; 2,595 mmol) u acetonitrilu (70 mL) kako bi se dobilo 6,100 g (96%) željenog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10,09 (1H, s); 8,66 (1H, s); 8,15 (2H, dd); 7,32-7,53 (2H, m); 1,68 (9H, s).
Korak 2: 3-Metoksi-N-(piridin-3-ilmetilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom G iz 3-piridinil karboksaldehida (0,179 mL; 1,867 mmol), magnezijum sulfata (0,300 g; 2,492 mmol) i 3-metoksianilina (0,230 g; 1,867 mmol) u etanolu (1 mL). Korak 3: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(piridin-3- il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,101 g; 0,373 mmol) i trietilamina (0,052 mL; 0,373 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,549 g; 2,239 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-(piridin-3-ilmetilen)anilina (1,867 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu i taloženje iz acetonitrila nakon toga je dalo 0,050 g (8%) željenog jedinjenja као belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
PRIMER 20: PRIPREMANJE l-(lH-indoI-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(piridin-4-il)etanona
[0231]
Korak 1: 3-Metoksi-N-(piridin-4-ilmetilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom G iz 4-piridinil karboksaldehida (0,179 mL; 1,867 mmol), magnezijum sulfata (0,300 g; 2,492 mmol) i 3-metoksianilina (0,230 g; 1,867 mmol) u etanolu (1 mL).
Korak 2: 1 -(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(piridin-4-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,101 g; 0,373 mmol) i trietilamina (0,052 mL; 0,373 mmol) u etanolu (1 mL), terobutil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,549 g; 2,239 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-(piridin-4-ilmetilen)anilina (1,867 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,074 g (11%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
PRIMER 21: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona
[0232]
Korak 1: 3-Metoksi-N-(4-(metilsulfonil)benziliden)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom G iz 4-(metilsulfonil)benzaldehida (0,748 g; 4,061 mmol), magnezijum sulfata (0,600 g; 4,985 mmol) i 3-metoksianilina (0,500 g; 4,060 mmol) u etanolu (5 mL). ES1/APCI(+): 290 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,056 g; 0,207 mmol) i trietilamina (0,029 mL; 0,207 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,305 g; 1,244 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-(4-(metilsulfonil)benziliden)anilina (1,037 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,048 g (10%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 435 (M+H). ESI/APCI(-): 433 (M-H).
PRIMER 22: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((5-metilizoksazol-3-il)amino)-2-feniletanona
[0233]
Korak 1: N-Benziliden-5-metilizoksazol-3-amin je pripremljen prema opštoj proceduri G iz benzaldehida (0,193 mL; 2,039 mmol), magnezijum sulfata (0,300 g; 2,492 mmol) i 3-amino-5-metilizoksazola (0,200 g; 2,039 mmol) u etanolu (2 mL). Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((5-metilizoksazol-3-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,056 g; 0,207 mmol) i trietilamina (0,029 mL; 0,207 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,308 g;
1,257 mmol) i rastvora N-benziliden-5-metilizoksazol-3-amina (1,047 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona, metoda 2) nakon toga je dalo 0,060 g (16%) željenog jedinjenja kao beli prašak. ESI/APCI(+): 332 (M+H). ESI/APCI(-): 330 (M-H).
PRIMER 23: PRIPREMANJE 2-(furan-2-il)-1-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0234]
Korak 1: N-(Furan-2-ilmetilen)-3-metoksianilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom G iz 2-furaldehida (0,390 g; 4,059 mmol), magnezijum sulfata (0,733 g; 6,090 mmol) i 3-metoksianilina (0,500 g; 4,060 mmol) u etanolu (5 mL).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8,45 (1H, s); 7,95 (1H, s); 7,24-7,41 (1H, m); 7,16 (1H, d); 6,77- 6,87 (3Н, m); 6,72 (1H, dd); 3,79 (3Н, s).
Korak 2: 2-(Furan-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,046 g; 0,170 mmol) i trietilamina (0,024 mL; 0,170 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,250 g; 1,019 mmol) i rastvora N-(furan-2-ilmetilen)-3-metoksianilina (0,849 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,058 g (19%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 347 (M+H).
ESI/APCI(-): 345 (M-H).
PRIMER 24: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(tiofen-2-iI)etanona
[0235]
Korak 1: 3-Metoksi-N-(tiofen-2-ilmetilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom G iz 2-tiofenekarboksaldehida (0,455 g; 4,057 mmol), magnezijum sulfata (0,733 g; 6,090 mmol) i 3-metoksianilina (0,500 g; 4,060 mmol) u etanolu (5 mL).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(tiofen-4-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,046 g; 0,170 mmol) i trietilamina (0,024 mL; 0,170 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,250 g; 1,019 mmol) i rastvora 3-metoksi-7V-(tiofen-2-ilmetilen)anilina (0,185 g; 0,849 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevana pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,058 g (7%) željenog jedinjenja kao ulje. ESI/APCI(+): 363 (M+H). ESI/APCI(-):
361 (M-H).
PRIMER 25: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifeml)amino)-2-(5- metilizoksazol-3-il)etanona
[0236]
Korak 1: 3-Metoksi-A-((5-metilizoksazol-3-il)metilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 5-metilizoksazol-3-karbaldehida (0,151 g; 1,359 mmol) i 3-metoksianilina (0,152 mL; 1,353 mmol).<1>H NMR (DMSO- d6) δ 8,69 (1H, s); 7,35 (1H, t); 6,85-6,97 (ЗН, m); 6,69 (1H, s); 3,81 (ЗН, s); 2,50 (ЗН, s).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(5-metilizoksazol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,180 g; 0,667 mmol) i trietilamina (0,095 mL; 0,676 mmol) u etano u m , terc- ut - orm - - n o -- ar o s ata , g; , mmo rastvora 3-metoksi-N-((5-metilizoksazol-3-il)metilen)anilina (1,353 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,142 g (29%) željenog jedinjenja kao beli prašak.
ESI/APCI(+): 362 (M+H). ESI/APCI(-): 360 (M-H).
PRIMER 26: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(l-metil- 1H-imidazol-2-il)etanona
[0237]
Korak 1: 3-Metoksi-A-((l-metil-lH-imidazol-2-il)metilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 1 -metil-1H -imidazol-2-karbaldchida (0,098 g; 0,890 mmol) i 3-metoksianilina (0,100 mL; 0,890 mmol).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,120 g; 0,445 mmol) i trietilamina (0,065 mL; 0,462 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata
(0,265 g; 1,080 mmol) i rastvora 3-metoksi-7V-((l-metil-lH-imidazol-2-il)metilen)anilina (0,890 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,065 g (22%) željenog jedinjenja kao beli prašak. ESI/APCI(+): 361 (M+H).
ES1/APCI(-): 359 (M-H).
PRIMER 27: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-iI)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(tiofen-3-il)etanona
[0238]
Korak 1: 3-Metoksi-N-(tiofen-3-ilmetilen)anilin je kvantitativno pripremljen u
skladu sa opštom procedurom I iz tiofen-3-karbaldehida (0,120 mL; 1,370 mmol) i 3- metoksianilina (0,152 mL; 1,353 mmol).
Korak 2: 1 -(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(tiofen-4-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,180 g; 0,667 mmol) i trietilamina (0,095 mL; 0,676 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,400 g; 1,631 mmol) i rastvora 3-metoksi-7V-(tiofen-3-ilmetilen)anilina (1,353 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu i taloženje iz
dietil etra nakon toga je dalo 0,076 g (15%) željenog jedinjenja kao bledo žuti prašak.
ESI/APCI(+): 363 (M+H). ESI/APCI(-): 361 (M-H).
PRIMER 28: PRIPREMANJE 2-(1H-imidazol-2-il)-l-(1H -indol-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)etanona [0239]
Korak 1: N-((lH-Imidazol-2-il)metilen)-3-metoksianilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz lH-imidazol-2-karbaldehida (0,086 g; 0,895 mmol) i 3-metoksianilina (0,100 mL; 0,890 mmol).
Korak 2: 2-( 1H-Imidazol-2-il)-1 -(1H -indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,120 g; 0,445 mmol) i trietilamina (0,065 mL; 0,462 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,265 g; 1,080 mmol) i rastvora N-((lH-imidazol-2-il)metilen)-3-metoksianilina (0,890 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje taloženjem iz metanola je dalo 0,046 g (15%) željenog jedinjenja kao bledo braon čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 347 (M+H). ESLAPCI(-): 345 (M-H).
PRIMER 29: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifeniI)amino)-2-(pirimidin- 5-il)etanona [0240]
Korak 1: 3-Metoksi-N-(pirimidin-5-ilmetilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz pirimidin-5-karboksaldehida (0,115 g; 1,064 mmol) i 3-metoksianilina (0,120 mL; 1,068 mmol).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(pirimidin-5-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,144 g; 0,534 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,712 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,295 g; 1,203 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-(pirimidin-5-ilmetilen)anilina (1,064 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu i taloženje
1
iz dietil etra nakon toga je dalo 0,065 g (17%) željenog jedinjenja kao bež prašak. ESI/APC1(+): 359 (M+H). ESI/APCI(-): 357 (M-H).
PRIMER 30: PRIPREMANJE 2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-l-(lH-indol-3-iI)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0241]
Korak 1: N-(Imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetilen)-3-metoksianilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz imidazo[l,2-a]piridin-2-karbaldehida (0,156 g; 1,067 mmol) i 3-metoksianilina (0,120 mL; 1,068 mmol).
Korak 2: 2-(Imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)-1 -(1H-indol-3-il)-2-((3 -metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,144 g; 0,534 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,712 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,295 g; 1,203 mmol) i rastvora N-(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetilen)-3-metoksianilina (1,067 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,111 g (28%) željenog jedinjenja kao bež prašak. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H).
PRIMER 31: PRIPREMANJE 2-((2-hidroksipiridin-4-iI)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanona
[0242] Smeša 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,104 g; 0,386 mmol), 2-metoksipiridin-4-amina (0,100 g; 0,806 mmol) i DIPEA (0,100 mL; 0,574 mmol) u acetonitrilu (2 mL), je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 120 °C u trajanju od 60 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (2% do 20%) u dihlorometanu. Sledeće prečišćavanje rekristalizacijom iz dihlorometana je dalo 0,017 g (13%) 2-((2-hidroksipiridin-4-il)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 344 (M+H); 366 (M+Na). ESI/APCI(-): 342 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 11,99 (1H, s); 8,27 (1H, s); 8,18 (1H, m); 7,2-7,5 (7H, m); 6,89 (1H, d); 6,09 (2H, s); 5,64 (lH,d); 5,29 (1H, s).
PRIMER 32: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-fenil-2-((piridin-2-
1 1
ilmetil)amino)etanona
[0243] 1 -(lH-Indol-3-il)-2-fenil-2-((piridin-2-ilmetil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,108 g; 0,400 mmol), piridin-2-ilmetanamina (0,100 mL; 0,970 mmol) i DIPEA (0,100 mL; 0,574 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,003 g (2%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 342 (M+H). ESI/APCI(-): 340 (M- H).<1>H NMR (MeOD) δ 8,46 (1H, m); 8,37 (1H, m); 7,91 (1H, s); 7,69 (1H, m); 7,20-7,46 (10H, m); 5,16 (1H, s); 3,90 (2H, m).
PRIMER 33: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-fenil-2-((tiofen-2- ilmetil)amino)etanona [0244] l-(lH-Indol-3-il)-2-fenil-2-((tiofen-2-ilmetil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,111 g; 0,412 mmol), tiofen-2-ilmetanamina (0,100 mL; 0,972 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (2% do 20%) u dihlorometanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,021 g (15%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 347 (M+H); 369 (M+Na).
ESI/APCI(-): 345 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,01 (1H, br s); 8,50 (1H, s); 8,18 (1H, m); 7,14-7,58 (9H, m); 6,38 (1H, s); 6,24 (1H, s); 5,25 (1H, s); 3,67 (2H, s).
PRIMER 34: PRIPREMANJE 2-((furan-2-ilmetiI)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2- feniletanona [0245] 2-((Furan-2-ilmetil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,103 g; 0,382 mmol), furan-2-ilmetanamina (0,100 mL; 0,382 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (2% do 20%) u dihlorometanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,040 g (32%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 331 (M+H); 353 (M+Na).
ESI/APCI(-): 329 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,01 (1H, br s); 8,49 (1H, s); 8,20 (1H, m); 7,16-7,53 (9H, m); 6,89-6,93 (2H, m); 5,27 (1H, s); 3,80 (2H, s).
1 2
[0246] PRIMER 35: PRIPREMANJE 3-((2-(lH-indol-3-il)-2-okso-lfeniletil)amino)benzonitrila 3-((2-(lH-Indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)benzonitril je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-h 1 oro-1 -(1H-indol-3-i 1)-2-feniletanona (0,100 g; 0,371 mmol), 3-aminobenzonitrila (0,098 g; 0,830 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom
gradijenta etil acetata (5% do 40%) u heptanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,007 g (5%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 352 (M+H).
ESI/APCI(-): 350 (M-H).<1>H NMR (CDCI3) δ 8,59 (1H, br s); 8,40 (1H, m); 8,01 (1H, s);
7,51 (2H, d); 7,17-7,41 (7H, m); 6,84-6,91 (ЗН, m); 5,70 (1H, s).
PRIMER 36: PRIPREMANJE 4-(2-(1H-indol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)-2- oksoetil)benzonitrila [0247]
Korak 1: 4-(((3-Metoksifenil)imino)metil)benzonitril je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 4-formil-benzonitrila (0,135 g; 1,030 mmol) i 3-metoksianilina (0,116 mL; 1,030 mmol).
Korak 2: 4-(2-(lH-Indol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)-2-oksoetil)benzonitril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,144 g; 0,534 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,252 g; 1,028 mmol) i rastvora 4-(((3-metoksifenil)imino)metil)benzonitrila (1,030 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 60%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,203 g (52%) željenog jedinjenja kao bledo žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 382 (M+H). ESI/APCI(-): 380 (M-H).
PRIMER 37: PRIPREMANJE l-(1H-indoI-3-il)-2-((3-metoksifeniI)amino)-2- (kvinoksalin-6-il)etanona [0248]
Korak 1: 3-Metoksi-N-(kvinoksalin-6-ilmetilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz kvinoksalin-6-karbaldehida (0,100 g; 0,632 mmol) imetoksianilina (0,071 mL; 0,632 mmol).
1
ora : - - n o - - - - -me o s en am no - - v no sa n- - e anon e pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,491 mmol) i trietilamina (0,055 mL; 0,397 mmol) u etanolu (0,7 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,155 g; 0,630 mmol) i rastvora 3-metoksi-7/-(kvinoksalin-6-ilmetilen)anilina (0,632 mmol) u etanolu (0,7 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 18 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu i taloženje iz metanola nakon toga je dalo 0,069 g (27%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 409 (M+H). ESLAPCI(-): 408 (M-H).
PRIMER 38: PRIPREMANJE l-(lH-indoI-3-il)-2-((2-metoksifenil)amino)-2-feniletanon [0249] l-(lH-lndol-3-il)-2-((2-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,109 g; 0,404 mmol), 2-metoksianilina (0,100 mL; 0,893 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 raL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,013 g (9%) željenog jedinjenja kao bele kristale. ESI/APCI(+): 357 (M+H); 379 (M+Na). ESLAPCI(-): 355 (M- H).<1>Н NMR (CDCl3) δ 8,55 (1H, br s); 8,42 (1H, m); 8,05 (1H, s); 7,54 (2H, d); 7,20-7,38 (6H, m); 6,57-6,78 (4H, m); 5,72 (1H, s); 3,88 (ЗН, s).
PRIMER 39: PRIPREMANJE 2-((2,5-dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2- feniletanona [0250] 2-((2,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,110 g; 0,408 mmol),
[0251] 2,5-dimetoksianilina (0,102 g; 0,666 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,009 g (6%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 387 (M+H); 409 (M+Na). ESI/APCI(-): 385 (M-H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,62 (1H, br s); 8,41 (1H, m); 7,98 (1H, s); 7,52 (2H, d); 7,19-7,37 (5H, m); 6,66 (1H, d); 6,10-6,18 (2H, m); 5,67 (1H, s); 5,30 (1H, s); 3,84 (ЗН, s); 3,66 (ЗН, s).
1 4
PRIMER 40: PRIPREMANJE 2-((2,3-dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2- feniletanona [0252] 2-((2,3-Dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,044 g; 0,163 mmol), 2,3-metoksianilina (0,050 mL; 0,326 mmol) i DIPEA (0,100 mL; 0,574 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,008 g (13%) željenog jedinjenja kao bele kristale. ESI/APCI(+): 387 (M+H); 409 (M+Na). ESI/APC1(-): 385 (M- H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,54 (1H, br s); 8,42 (1H, m); 8,03 (1H, s); 7,52 (2H, d);
7,20-7,38 (6H, m); 6,81 (1H, m); 6,29 (2H, m); 5,75 (1H, s); 3,89 (ЗН, s); 3,82 (ЗН, s).
PRIMER 41: PRIPREMANJE 3-(2-(lH-indol-3-il)-l-((3-metoksifeniI)amino)-2- oksoetil)benzonitrila [0253]
Korak 1: 3-(((3-Metoksifenil)imino)metil)benzonitril je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 3-formilbenzonitrila (0,135 g; 1,030 mmol) i 3-metoksianilina (0,116 mL; 1,032 mmol).
Korak 2: 3-(2-(lH-Indol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)-2-oksoetil)benzonitril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,144 g; 0,534 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,712 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,252 g; 1,028 mmol) i rastvora 3-(((3-metoksifenil)imino)metil)benzonitrila (1,030 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,077 g (20%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 382 (M+H). ES1/APCI(-): 380 (M-H).
PRIMER 42: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(1-metiI- lH-pirazol-4-il)etanona
[0254]
Korak 1: 3-Metoksi-N-(( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz l-metil-lH-pirazol-4-karbaldehida
1
, g; , mmo -me o s an na , m ; , mmo .
Korak 2: 3-(2-(lH-Indol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)-2-oksoetil)benzonitril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,712 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-((l-metil-lH-pirazol-4-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Nakon koncentrovanja reakcione smeše pod redukovanim pritiskom, prečišćavanje taloženjem iz dihlorometana je dalo 0,219 g (61%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.
ESI/APC1(+): 361 (M+H). ESLAPCI(-): 359 (M-H).
PRIMER 43: PRIPREMANJE l-(lH-indoI-3-il)-2-((3-metoksifeniI)amino)-2- (pirazolo[l,5-a]piridin-7-il)etanona
[0255]
Korak 1: 3-Metoksi-N-(pirazolo[l ,5-a]piridin-7-ilmetilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz pirazolo[l,5-a]piridin-7-karbaldehida (0,100 g; 0,684 mmol) i 3-metoksianilina (0,077 mL; 0,685 mmol). ESI/APCI (+):
252 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-7-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,095 g; 0,352 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,502 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,168 g; 0,684 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-(pirazolo[l,5-a]piridin-7- ilmetilen)anilina (0,684 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 50 °C u trajanju od 3 dana. Nakon koncentrovanja reakcione smeše pod redukovanim pritiskom, dodat je metanol.
Dobijeni talog je filtriran. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom.
Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu i nakon toga je sledilo taloženje iz dietil etra što je dalo 0,095 g (35%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H).
PRIMER 44: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-(metilsulfonil)fenil)amino)-2-feniletanona
[0256] l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-(metilsulfonil)fenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema
1
op o proce ur z - oro- - - n o - - - - en e anona , g; , mmo , -(metilsulfonil)anilin hidrohlorida (0,112 g; 0,539 mmol) i DIPEA (0,300 mL; 1,722 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu je dalo 0,017 g (11%) željenog jedinjenja kao amorfne kristale. ESI/APCI(+): 405 (M+H); 427 (M+Na); ESLAPCI(-): 403 (M-H).
PRIMER 45: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-feniletanona
[0257]
Korak 1: N-Benziliden-2-metoksipiridin-4-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz benzaldehida (2,027 mL; 20,01 mmol) i 2-metoksipiridin-4-amina (2,483 g; 20,01 mmol).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,125 g; 0,463 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,197 g; 0,803 mmol) i rastvora N-benziliden-2-metoksipiridin-4-amina (0,803 mmol) u etanolu (2 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 65 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,015 g (5%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358 (M+H); 380 (M+Na). ESI/APC1(-): 356 (M-H).<1>H NMR (CDCl3) δ 9,39 (1H, br s); 8,42 (1H, d); 7,87 (2H, s); 7,48 (2H, d); 7,20-7,35 (4H, m); 6,40 (1H, d); 6,20 (1H, m); 6,01 (1H, s); 5,87 (1H, d); 5,29 (1H, s); 3,76 (ЗН, s).
PRIMER 46: PRIPREMANJE 2-((3-etilfenil)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanona [0258] 2-((3-Etilfenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,106 g; 0,393 mmol), 3-etilanilina (0,100 mL; 0,805 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 40%) u heptanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,028 g (20%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 355 (M+H); 377 (M+Na). ESI/APCI(-): 353 (M-H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,55 (1H, br s); 8,40 (1H, m); 8,02 (1H, s); 7,54 (2H, d); 7,20-7,40 (6H, m);
1
, , m ; , - , , m ; , , s ; , , r s ; , , q ; , , t .
PRIMER 47: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-(izokvinolin-5-il)-2-((3- metoksifenil)amino) etanona
[0259]
Korak 1: N-(Izokvinolin-5-ilmetilen)-3-metoksianilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz okvinolin-5-karbaldehida (0,119 g; 0,757 mmol) i 3-metoksianilina (0,087 mL; 0,774 mmol).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-(izokvinolin-5-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,100 g; 0,371 mmol) i trietilamina (0,080 mL; 0,574 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,186 g; 0,759 mmol) i rastvora 7V-(izokvinolin-5-ilmetilen)-3-metoksianilina (0,757 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 2 dana. Nakon koncentrovanja reakcione smeše pod redukovanim pritiskom, prečišćavanje taloženjem iz metanola je dalo 0,093 g (30%) željenog jedinjenja kao beli prašak. ESI/APCI (+): 408 (M+H). ESI/APCI (-): 406 (M-H).
PRIMER 48: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(4- (pirimidin-5-il)fenil)etanona
[0260]
Korak 1: 3-Metoksi-N-(4-(pirimidin-5-il)benziliden)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 5-(4-formilfenil)pirimidina (0,125 g; 0,679 mmol) i 3-metoksianilina (0,076 mL; 0,679 mmol). ESI/APCI (+): 290 (M+H). Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,090 g; 0,334 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,502 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,166 g; 0,677 mmol) i rastvora 3-metoksi-H-(4-(pirimidin-5-il)benziliden)anilina (0,679 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 75 °C u trajanju od 3,5 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,061 g (21%) željenog jedinjenja kao bledo žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI (+): 435 (M+H). ESI/APCI (-): 433 (M-H).
1
PRIMER 49: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(l-metil-1H-indol-3-il)-2-feniletanona
[0261] Ovo jedinjenje je pripremljeno u skladu sa 2 različite procedure koje su u tekstu ispod opisane kao metoda A i metoda B.
Metoda A:
[0262]
Korak 1: N-Benziliden-3-metoksianilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom G iz benzaldehida (3,030 mL; 29,98 mmol), 3-metoksianilina (3,690 mL; 32,84 mmol) i magnezijum sulfata (3,610 g; 29,99 mmol) u etanolu (15 mL).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8,63 (1H, s); 7,95 (2H, dd); 7,47-7,63 (ЗН, m); 7,32 (1H, t); 6,75-6,93 (ЗН, m); 3,80 (ЗН, s).
Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-l-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,169 g; 0,628 mmol) i trietilamina (0,088 mL; 0,628 mmol) u etanolu (2 mL), l-metil-lH-indol-3-karbaldehida (0,200 g; 1,256 mmol) i rastvora N-benziliden-3-metoksianilina (1,256 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,028 g (6%) željenog jedinjenja kao belu penu. ESI/APCI(+): 371 (M+H).
Metoda B:
[0263]
Korak 1: 2-Hloro-l-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen u skladu sa opštom metodom M iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,200 g; 0,741 mmol), metiljodida (0,166 mL; 2,573 mmol) i kalijum karbonata (0,205 g; 1,476 mmol) u DMF (5 mL) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu je dalo 0,140 g (66%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 284, 286 (M+H); 306, 308 (M+Na).
Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-1 -(1 -metil-1H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l -(1 -metil-1H-indol-3-il)-2-
1
feniletanona (0,140 g; 0,493 mmol), 3-metoksianilina (0,110 mL; 0,987 mmol) i DIPEA (0,169 mL; 0,987 mmol) u acetonitrilu (1,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 1,5 h. Nakon držanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h, formirani talog je filtriran. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom dihlorometana kao eluenta. Dalje prečišćavanje preparativnom TLC upotrebom dihlorometana kao eluenta je dalo 0,011 g (6%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 371 (M+H).
[0264] PRIMER 50: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-fenil-2-(kvinoksalin-6-ilamino)etanona l-(lH-indol-3-il)-2-fenil-2-(kvinoksalin-6-ilamino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,101 g; 0,374 mmol), kvinoksalin-6-amina (0,094 g; 0,648 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,008 g (6%) željenog jedinjenja kao narandžasta čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 379 (M+H). ESI/APCI(-): 377 (M-H).
PRIMER 51: PRIPREMANJE 3-((2-(1H-indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)-N,N-dimetilbenzamida
[0265] 3-((2-(lH-hidol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)-N,N-dimetilbenzamid je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,099 g; 0,367 mmol), 3-amino-N,N-dimetilbenzamida (0,095 g; 0,579 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,028 g (19%) željenog jedinjenja kao roze čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 398 (M+H). ESI/APCI(-): 396 (M-H).
PRIMER 52: PRIPREMANJE 3-((2-(ltf-mdol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)-/V-metilbenzensulfonamida
[0266] 3-((2-(lH-Indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)-N-metilbenzensulfonamid je
11
pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,096 g;
0,356 mmol), 3-amino-N-metilbenzensulfonamid hidrohlorida (0,101 g; 0,454 mmol) i DIPEA (0,300 mL; 1,722 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min, Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,006 g (4%) željenog jedinjenja kao narandžastu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 420 (M+H). ESI/APCI(-): 418 (M-H).
PRIMER 53: PRIPREMANJE l-(4-hloro-1H-indol-3-il)-2-((3-dimetoksifeniI)amino)-2- feniletanona [0267]
Korak 1: terc-Butil 4-formil-lH-indol-1 -karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 4-hloro-lH-indol-3-karbaldehida (0,310 g; 1,726 mmol), di-terc-butil dikarbonata (0,451 g; 2,066 mmol) i DMAP (0,021 g; 0,172 mmol) u acetonitrilu (4 mL) kako bi se dobilo 0,431 g (89%) željenog jedinjenja.
Korak 2: 1 -(4-Hloro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,232 g; 0,860 mmol) i trietilamina (0,120 mL; 0,860 mmol) u etanolu (3 mL), terc-butil 4-hloro-3-formil -1H-indol -1 -karboksilata (0,481 g; 1,720 mmol) i rastvora N-benziliden-3-metoksianilina (1,718 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,009 g (1%) željenog jedinjenja kao beli prašak. ESI/APCI(+): 391, 393 (M+H). ESI/APCI(-):
389, 391 (M-H).
PRIMER 54: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-iI)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(3- (pirimidin-5-il)fenil)etanona
[0268]
Korak 1: 3-Metoksi-N-(3-(pirimidin-5-il)benziliden)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 3-pirimidin-5-ilbenzaldehida (0,125 g; 0,679 mmol) i 3-metoksianilina (0,076 mL; 0,679 mmol). ESI/APCI (+): 290 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(3-(pirimidin-5
il)fenil)etanon је pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,091 g; 0,337 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,502 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,166 g; 0,677 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-(3-(pirimidin-5-il)benziliden)anilina (0,679 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 5 dana.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,066 g (22%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI (+): 435 (M+H). ESI/APCI (-): 433 (M-H).
PRIMER 55: PRIPREMANJE l-(1H-indoI-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6- metoksipiridin-3-il)etanona
[0269]
Korak 1: 3-Metoksi-N-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 6-metoksinikotinaldehida (0,140 g; 1,21 mmol) i 3-metoksianilina (0,115 mL; 1,021 mmol). ESI/APCI (+): 243 (M+H). Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4- metiltiazol-3-ijum hlorida (0,143 g; 0,530 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,251 g; 1,020 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-((6-metilizoksazol-3-il)metilen)anilina (1,021 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 5 dana.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,097 g (25%) željenog jedinjenja kao bledo žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI (+): 388 (M+H).
ESl/APCI (-): 386 (M- H).
PRIMER 56: PRIPREMANJE 6-((2-(1H-indol-3-il)-2-okso-l- feniletil)amino)benzo[d]oksazol-2(3H)-ona
[0270] 6-((2-(lH-Indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)benzo[d]oksazol-2(3H)-on je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,102 g; 0,378 mmol), 6-aminobenzo[d]oksazol-2(3H)-ona (0,104 g; 0,693 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 minuta. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,023 g (16%) željenog jedinjenja kao amorfnu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 384 (M+H); 406 (M+Na). ESI/APCI(-): 382 (M-H).
PRIMER 57: PRIPREMANJE 2-((3-(1H-l,2,4-triazol-l-il)fenil)amino)-l-(1H-indol-3- il)-2-feniletanona
[0271] 2-((3-(lH-l,2,4-Triazol-l-il)fenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l -(1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,104 g; 0,386 mmol), 3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)anilina (0,093 g; 0,581 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,009 g (6%) željenog jedinjenja kao amorfnu čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 394 (M+H); 416 (M+Na). ESI/APCI(-): 392 (M-H).
PRIMER 58: PRIPREMANJE l-( lH-indol-3-il)-2-((3-(oksazol-5-iI)feniI)amino)-2-feniletanona
[0272] l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-(oksazol-5-il)fenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,101 g; 0,374 mmol), 3-(oksazol-5-il)anilina (0,086 g; 0,537 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,008 g (5%) željenog jedinjenja kao amorfnu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 394 (M+H); 416 (M+Na). ESI/APCI(-): 392 (M-H).
PRIMER 59: PRIPREMANJE 5-(2-(lH-indol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)-2- oksoetil)-l,3-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
[0273]
Korak 1: 5-(((3-Metoksifenil)imino)metil)-l,3-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-on je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-5-karbaldehida (0,109 g; 0,573 mmol) i 3-metoksianilina (0,065 mL; 0,578 mmol). ESI/APCI (+): 296 (M+H).
Korak 2: 5-(2-(1H-Indol-3-il)-1 -((3-metoksifenil)amino)-2-oksoetil)-1,3-dimetil-1H-
11
benzo[d]imidazol-2(3H)-on je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,077 g; 0,285 mmol) i trietilamina (0,060 mL; 0,430 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,140 g; 0,572 mmol) i rastvora 5-(((3-metoksifenil)imino)metil)-l,3- dimetil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0,573 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 3 dana. Nakon koncentrovanja reakcione smeše pod redukovanim pritiskom, taloženje iz acetona i dietil etra je dalo 0,049 g (19%) željenog jedinjenja kao bledo žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI (+): 441 (M+H). ESI/APCI (-): 439 (M-H).
PRIMER 60: PRIPREMANJE 4-(2-(lH-indol-3-il)-l-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-oksoetil)benzonitrila
[0274]
Korak 1: 4-(((2-Metoksipiridin-4-il)imino)metil)benzonitril je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom J iz 5-formilbenzonitrila (0,131 g; 0,998 mmol), 2- metoksipiridin-4-amina (0,124 g; 0,999 mmol) i magnezijum sulfata (0,100 g; 0,831 mmol) u etanolu (1 mL).
Korak 2: 4-(2-(lH-Indol-3-il)-l-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-oksoetil)benzonitril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 4-(((2-metoksipiridin-4-il)imino)metil)benzonitrila (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu je dalo 0,125 g (31%) željenog jedinjenja kao beli prašak. ESI/APCI(+): 383 (M+H). ESI/APCI(-): 381 (M-H).
PRIMER 61: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((4-metoksi-6-metilpirimidin-2- il)amino)-2-feniletanona
[0275]
Korak 1: N-Benziliden-4-metoksi-6-metilpirimidin-2-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom J iz benzaldehida (0,100 mL; 0,987 mmol), 4-metoksi-6-metilpiridin-2-amina (0,132 g; 0,949 mmol) i magnezijum sulfata (0,100 g; 0,831 mmol) u etanolu (1 mL). ESI/APCI(+): 228 (M+H).
ora : - - n o - - - - -meto s - -met p rm n- - am no - -feniletanona je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4- metiltiazol-3-ijum hlorida (0,124 g; 0,460 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-lkarboksilata (0,204 g; 0,803 mmol) i rastvora N-benziliden-4-metoksi-6-metilpirimidin-2-amina (0,949 mmol) u etanolu (2 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 65 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,001 g (1%) željenog jedinjenja kao prašak. ESI/APCI(+): 373 (M+H); 395 (M+Na). ESI/APCI(-): 371 (M- H).
PRIMER 62: PRIPREMANJE 2-(6-hidroksipiridm-3-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0276]
Korak 1: 5-(((3-Metoksifenil)imino)metil)piridin-2-ol je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 6-hidroksinikotinaldehida (0,125 g; 1,015 mmol) i 3-metoksianilina (0,115 mL; 1,023 mmol). ESI/APCI (+): 229 (M+H). ESI/APCI (-): 227 (M-H)
Korak 2: 2-(6-Hidroksipiridin-3-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,140 g; 0,519 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,249 g; 1,016 mmol) i rastvora 5-(((3-metoksifenil)imino)metil)piridin-2-ola (1,015 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 4 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 5%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,078 g (21%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu.
ESI/APCI (+): 374 (M+H). ESI/APCI (-): 372 (M-H).
PRIMER 63: PRIPREMANJE 2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-l-(1H-indol-3-il)-2-((2- metoksipiridin -4-il)amino)etanona
[0277]
11
Korak 1: N-(Imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetilen)-2-metoksipiridin-4-amin je pripremljen u skladu sa 2 različite procedure koje su u tekstu ispod opisane kao metoda A i metoda B.
Metoda A: N-(Imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetilen)-2-metoksipiridin-4-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom H iz imidazo[l,2-a]piridin-2-karbaldehida (0,150 g; 1,026 mmol), magnezijum sulfata (0,200 g; 1,662 mmol) i 4-amino-2-metoksipiridina (0,129 g; 1,039 mmol) u etanolu (1 mL). ESI/APCI (+): 253 (M+H).
Metoda B: Smeša imidazo[l,2-a]piridin-2-karbaldehida (0,250 g; 1,711 mmol) i 4-amino-2-metoksipiridina (0,215 g; 1,732 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (5 mL) je zagrevana uz refluks sa Dean-Stark uređajem. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom kako bi se kvantitativno dobio N-(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetilen)-2-metoksipiridin-4-amin koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 253 (M+H).
Korak 2: 2-(Imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,140 g; 0,519 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,252 g; 1,027 mmol) i rastvora N-(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetilen)-2- metoksipiridin-4-amina (1,026 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 4 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 5%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 3) je dalo 0,031 g (7%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI (+): 398 (M+H). ESI/APCI (-): 396 (M-H).
PRIMER 64: PRIPREMANJE 3-((2-(1H-indol-3-il)-2-okso-lfeniletil)amino)benzamid 3-((2-(lH-Indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)benzamid je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,105 g; 0,389 mmol), 3-aminobenzamida (0,099 g; 0,727 mmol) i DIPEA (0,200 mL; 1,148 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,003 g (2%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 370 (M+H); 392 (M+Na). ESI/APCI(-
11
): 368 (М-Н).
PRIMER 65: PRIPREMANJE l-(1H-indoI-3-il)-2-((4-metoksipiridin-2-il)amino)-2-feniletanona
[0278]
Korak 1: N-Benziliden-4-metoksipiridin-2-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom J iz benzaldehida (0,100 mL; 0,987 mmol), 4- metoksipiridin-2-amina (0,124 g; 0,999 mmol) i magnezijum sulfata (0,100 g; 0,831 mmol) u etanolu (1 mL). ESI/APCI(+): 213 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,128 g; 0,474 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,202 g; 0,824 mmol) i rastvora N-benziliden-4-metoksipiridin-2-amina (0,999 mmol) u etanolu (2 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 65 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (SunFire kolona; metoda 2) je dalo 0,032 g (11%) željenog jedinjenja kao amorfnu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
PRIMER 66: PRIPREMANJE l-(1H-indoI-3-iI)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanona
[0279]
Korak 1: N-Benzihden-5-metoksipiridin-3-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom J iz benzaldehida (0,100 mL; 0,987 mmol), 5- metoksipiridin-3-amina (0,130 g; 1,047 mmol) i magnezijum sulfata (0,100 g; 0,831 mmol) u etanolu (1 mL). ESI/APCI(+): 213 (M+H).
Korak 2: l-(lH-lndol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,124 g; 0,460 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,203 g; 0,828 mmol) i rastvora N-benziliden-5-metoksipiridin-3-amina (0,987 mmol) u etanolu (2 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 65 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i taloženje iz
11
dietil etra nakon toga je dalo 0,033 g (11%) eljenog jedinjenja kao vrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358 (M+H); 380 (M+Na). ESI/APC1(-): 356 (M-H).<1>H NMR (DMSO- d6): δ 12,19 (1H, br s); 8,91 (1H, m); 8,15 (1H, m); 7,83 (1H, m); 7,65 (2H, m); 7,48 (2H, m); 7,19-7,32 (4H, m); 6,68-6,81 (2H, m); 6,16 (1H, m); 3,70 (ЗН, s).
PRIMER 67: PRIPREMANJE etil 3-((2-(1H-indol-3-il)-2-okso-l- feniletil)amino)benzoata [0280] Etil 3-((2-(lH-indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)benzoat je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,292 g; 1,083 mmol), etil 3-aminobenzoata (0,322 g; 1,949 mmol) i DIPEA (0,400 mL; 2,296 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,123 g (29%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 399 (M+H); 421 (M+Na). ESI/APCI(-): 397 (M-H).<1>H NMR (CDC13) δ 8,58 (1H, br s); 8,40 (1H, m); 8,02 (1H, m); 7,54 (2H, m); 7,18-7,38 (9H, m); 6,87 (1H, m); 5,77 (1H, s); 4,32 (2H, q); 1,36 (ЗН, t).
PRIMER 68: PRIPREMANJE l-(6-hloro-1H-indol-3-il)-2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanona
[0281]
Korak 1: terc-Butil 6-hloro-3-formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 6-hloro-lH-indol-3-karbaldehida (0,500 g; 2,784 mmol), di-tercbutil dikarbonata (0,740 g; 3,391 mmol) i DMAP (0,050 g; 0,409 mmol) u acetonitrilu (9 mL) kako bi se dobilo 0,760 g (98%) željenog jedinjenja kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10,07 (1H, s); 8,70 (1H, s); 8,13 (2H, m); 7,45 (1H, d); 1,67 (9H,s).
Korak 2: 1 -(6-Hloro-1H-indol-3-il)-2-(imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,141 g; 0,476 mmol) i trietilamina (0,085 mL; 0,611 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 6-hloro-3-formillH-indol-1 -karboksilata (0,240 g; 0,856 mmol) i rastvora N-(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetilen)-2-metoksipiridin-4-amina(0,856 mmol) u etanolu (2 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 5 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (25% do 100%) u heptanu. Dalje prečišćavanje
11
preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 3) koje je pra eno talo enjem iz acetona i heptana je dalo 0,015 g (4%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI (+): 432, 434 (M+H).
PRIMER 69: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((5-metoksi-l,2,4-tiadiazol-3- il)amino)-2-feniletanona
[0282]
Korak 1: N-Benziliden-5-metoksi-l,2,4-tiadiazol-3-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom J iz benzaldehida (0,100 mL; 0,987 mmol), 5-metoksi-l,2,4-tiadiazol-3-amina (0,157 g; 1,197 mmol) i magnezijum sulfata (0,100 g; 0,831 mmol) u etanolu (1 mL). ESI/APCI(+): 220 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((5-metoksi-l,2,4-tiadiazol-3-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,130 g; 0,482 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), ferobutil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,210 g; 0,856 mmol) i rastvora N-benziliden-5-metoksi-l,2,4-tiadiazol-3-amina (0,987 mmol) u etanolu (2 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 80%) u heptanu i rekristalizacija iz dietil etra nakon toga su dali 0,002 g (1%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 365 (M+H); 387 (M+Na). ESI/APCI(-): 363 (M-H).
PRIMER 70: PRIPREMANJE 3-((2-(lH-indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)benzoeve kiseline [0283] Smeša etil 3-((2-(lH-indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)benzoata (0,067 g; 0,168 mmol) i litijum hidroksida (0,065 g; 2,714 mmol) u etanolu (2,5 mL) i vodi (2,5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Faze su razdvojene. Vodena faza je acidifikovana rastvorom 1N hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Faze su razdvojene. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje rekristalizacijom iz dietil etra je dalo 0,010 g (16%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
11
PRIMER 71: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((6-metoksipiridin-4-il)amino)-2-feniletanona
[0284]
Korak 1: Rastvor N-bcnziliden-6-metoksipirimidin-4-aniina u metanolu je
pripremljen zagrevanjem rastvora benzaldehida (0,100 mL; 0,987 mmol) i 6-metoksipirimidin-4- amina (0,165 g; 1,319 mmol) u metanolu (1 mL) pri 70 °C u trajanju od 18 sati. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 214 (M+H).
Korak 2: U rastvor 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,147 g;
0,545 mmol) u etanolu (1 mL) je dodat trietilamin (0,100 mL; 0,717 mmol) i smeša je mešana pri 70 °C u trajanju od 5 min. U dobijeni žuti rastvor su dodati terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilat (0,208 g; 0,803 mmol) i rastvor N-benziliden-6-metoksipiridin-4-amina (0,987 mmol) u metanolu (1 mL). Reakciona smeša je
mešana u zatvorenoj cevi pri 70 °C u trajanju od 65 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom
gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu je dalo 0,015 g (5%) 1-(1H-indol-3-il)-2-((6- metoksipirimidin-4-il)amino)-2-feniletanona kao belu čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 359 (M+H); 381 (M+Na). ESI/APCI(-): 357 (M-H).
PRIMER 72: PRIPREMANJE l-(6-hloro-lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4- il)amino)-2-feniletanona
[0285] l-(6-Hloro-lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-feniletanon je
pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 6-hloro-3-formil-1H-indol-1 -karboksilata (0,280 g; 1,001 mmol) i rastvora N -benziliden-2-metoksipiridin-4-amina (1,000 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,094 g
(23%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 392, 394 (M+H). ESI/APCI(-): 390, 392 (M-H).
PRIMER 73: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2- (piridin-3-iI)etanona [0286]
Korak 1: 2-Metoksi-N-(piridin-3-ilmetilen)piridin-4-amin je kvantitativno pripremljen
12
u skladu sa opštom procedurom H iz nikotinaldehida (0,094 mL; 0,999 mmol), 2-metoksipiridin-4-amina (0,124 g; 0,999 mmol) i magnezijum sulfata (0,100 g; 0,831 mmol) u etanolu (1 mL).
Korak 2: 1 -(1H-Indol-3-il)-2-((3-metoksipiridin-4-il)amino)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,555 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-fonnil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 2-metoksi-N-(piridin-3-ilmetilen)piridin-4-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu je dalo 0,069 g (19%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 359 (M+H).
ESI/APCI(-): 357 (M-H).
PRIMER 74: PRIPREMANJE l-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-iI)amino)-2-feniletanona
[0287]
Korak 1: terc-Butil 6-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 6-fluoro-lH-indol-3-karbaldehida (0,653 g; 4,003 mmol), diferobutil dikarbonata (1,048 g; 4,802 mmol) i DMAP (0,049 g; 0,401 mmol) u acetonitrilu (10 mL) kako bi se dobilo 0,924 g (88%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. ES1/APCI(+): 264 (M+H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10,06 (1H, s); 8,67 (1H, s); 8,14 (1H, t); 7,83 (1H, d); 7,28 (1H, t); 1,67 (9H, s).
Korak 2: l-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 6-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,263 g; 0,999 mmol) i rastvora H-benziliden-2-metoksipiridin-4-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu je dalo 0,107 g (28%) l-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-feniletanona. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ES1/APCI(-): 374 (M-H).
PRIMER 75: PRIPREMANJE l-(6-metoksi-lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4- il)amino)-2-feniletanona
Korak 1: terc-Butil 3-formil-6-metoksi-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 6-metoksi-lH-indol-3-karbaldehida (0,466 g; 2,660 mmol), diterc-butil dikarbonata (0,697 g; 3,134 mmol) i DMAP (0,032 g; 0,266 mmol) u acetonitrilu (4 mL) kako bi se dobilo 0,648 g (88%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: l-(6-Metoksi-lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-6-metoksi-lH-indol-l-karboksilata (0,275 g; 0,999 mmol) i rastvora N-benziliden-2-metoksipiridin-4-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,070 g (18%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESLAPCI(-): 386 (M-H).
PRIMER 76: PRIPREMANJE l-(6-metoksi-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0289] 1 -(6-Metoksi-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-6-metoksi-1H-indol-1 -karboksilata (0,275 g; 0,999 mmol) i rastvora N-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,053 g (13%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
PRIMER 77: PRIPREMANJE l-(5-metoksi-lH-indoI-3-iI)-2-((2-metoksipiridin-4- il)amino)-2-feniletanona
[0290]
Korak 1: terc-Butil 3-formil-5-metoksi-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 5-metoksi-lH-indol-3-karbaldehida (0,701 g; 4,001 mmol), diterc-butil dikarbonata (1,048 g; 4,712 mmol) i DMAP (0,049 g; 0,4007 mmol) u acetonitrilu (10 mL) kako bi se dobilo 0,934 g (85%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 276 (M+H).
je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-5-metoksi-lH-indol-l-karboksilata (0,275 g; 0,999 mmol) i rastvora N-benziliden-2-metoksipiridin-4-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,085 g (21%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ES1/APCI(-): 386 (M-H).
PRIMER 78: PRIPREMANJE metil 3-(2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-fenilacetil)-1H-indol-6-karboksilata
[0291]
Korak 1: 1 -terc-Butil 6-metil 3-formil-lH-indol-l,6-dikarboksilat jepripremljen prema opštoj proceduri F iz metil 3-formil-lH-indol-6-karboksilata (0,813 g; 4,001 mmol), di-terc-butil dikarbonata (1,048 g; 4,712 mmol) i DMAP (0,049 g; 0,4007 mmol) u acetonitrilu (10 mL) kako bi se dobilo 1,139 g (94%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: Metil 3-(2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-6-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), 1-terc-butil 6-metil 3-formil-lH-indol-l,6-dikarboksilata (0,303 g; 0,999 mmol) i rastvora N-benziliden-2-metoksipiridin-4-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,055 g (13%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 416 (M+H). ESI/APCI(-): 414 (M-H).
PRIMER 79: PRIPREMANJE 2-(6,8-dihidro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]oksazin-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0292]
Korak 1: N-((6,8-Dihidro-5H-imidazo[2,l -c]oksazin-2-il)metilen)-3-metoksianilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 6,8-dihidro-5H-
12
, , , ,
(0,115 mL; 1,023 mmol).
Korak 2: 2-(6,8-Dihidro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]oksazin-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil) amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,140 g; 0,519 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora H-((6,8-dihidro-5H-imidazo[2,lc]oksazin-2-il)metilen)-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 3 dana i pri 80°C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu i taloženje iz dihlorometana i dietil etra nakon toga je dalo 0,036 g (9%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 403 (M+H).
ESI/APCI(- ): 401 (M-H).
PRIMER 80: PRIPREMANJE 2-(5-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-1- ((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanona
[0293]
Korak 1: Rastvor N-((5-fhioroimidazo[l ,2-a]piridin-2-il)metilen)-2-metoksipiridin-4-amin in etanola je pripremljen zagrevanjem rastvora 5-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-karbaldehida (0,100 g; 0,609 mmol) i 6-metoksipirimidin-4-amina (0,076 g; 0,609 mmol) u etanolu (1 mL) pri 65 °C u trajanju od 18 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 271 (M+H).
Korak 2: 2-(5-Fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3- benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,080 g; 0,297 mmol) i trietilamina (0,065 mL; 0,466 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,215 g; 0,611 mmol) i rastvora N-((5-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metilen)-2-metoksipiridin-4-amina (0,609 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 4 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i zatim metanola (25%) u dihlorometanu kao eluenta. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 3) je dalo 0,063 g (25%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 416 (M+H). ESLAPCI(-): 414 (M-H).
PRIMER 81: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2- (tiazol-4-il) etanona
[0294]
Korak 1: Smeša tiazol-4-karbaldehida (0,115 g; 1,016 mmol) i 4-amino-2-metoksipiridina (0,126 g; 1,016 mmol) u etanolu (1 mL), je mešana pri 65 °C u trajanju od 16 h. Rastvarač je isparen i ostatak je osušen pod redukovanim pritiskom kako bi se kvantitativno dobio 2-metoksi-N -(tiazol-4-ilmetilen)piridin-4-amin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 220 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-(tiazol-4-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,140 g; 0,519 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,249 g; 1,017 mmol) i rastvora 2-metoksi-N-(tiazol-4-ilmetilen)piridin-4-amina (1,016 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 6 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,044 g (12%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 365 (M+H). ESI/APCI(-): 363 (M-H).
PRIMER 82: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- (pirazolo [ 1,5-a] piridin-2-il)etanona
[0295]
Korak 1: U rastvor pirazolo[l,5-a]piridin-2- karboksilne kiseline (0,202 g; 1,246 mmol) u dihlorometanu (2 mL) su dodati HATU (0,472 g; 1,241 mmol) i DIPEA (0,450 mL; 2,577 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min, N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0,128 g; 1,312 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana vodom. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana rastvorom 1N hlorovodonične kiseline, rastvorom 1N natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio N-metoksi-N-metilpirazolo[l,5-a]piridin-2-karboksamid koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
ESI/APCI (+): 206 (M+H).
Korak 2: U rastvor N-metoksi-A-metilpirazolo[l,5-a]piridin-2-karboksamid (1,246
12
mmol) u suvom THF (3 mL) hlađen pri -15 °C (aceton/led) je dodat litijum aluminijum hidrid (0,048 g; 1,257 mmol) i rastvor je mešan u trajanju od 3 h. Rastvor 1H Rošelove soli je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. Faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana etrom. Organske faze su kombinovane, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 30%) u heptanu je dalo 0,088 g (48% kroz 2 koraka) pirazolo[l,5-a]piridin-2-karbaldehida kao belu čvrstu supstancu. ESl/APCI (+): 147 (M+H).
Korak 3: 3-Metoksi-N-(pirazolo[l ,5-a]piridin-2-ilmetilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz pirazolo[l,5-a]piridin-2-karbaldehida (0,087 g; 0,595 mmol) i 3-metoksianilina (0,070 mL; 0,623 mmol).
Korak 4: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,082 g; 0,304 mmol) i trietilamina (0,060 mL; 0,430 mmol) u etanolu (0,7 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,151 g; 0,616 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)anilina (0,623 mmol) u etanolu (0,7 mL), zagrevane pri 65 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 60%) u heptanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,055 g (23%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H).
PRIMER 83: PRIPREMANJE l-(7-hloro-lH-indol-3-il)-2-((3-dimetoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0296]
Korak 1: terc-Butil 7-hloro-3-formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 7-hloro-lH-indol-3-karbaldehida (0,718 g; 3,998 mmol), di-tercbutil dikarbonata (1,048 g; 4,712 mmol) i DMAP (0,049 g; 0,401 mmol) u acetonitrilu (10 mL) kako bi se dobilo 0,687 g (61%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: l-(7-Metoksi-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498
12
mmo u etano u m , terc- ut - oro- - orm - - n o -- ar o s ata , g; 1.1 mmol) i rastvora N -benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz acetonitrila nakon toga je dalo 0,058 g (14%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 391 (M+H). ESI/APCI(-): 389 (M-H).
PRIMER 84: PRIPREMANJE metil 3-(2-((3-metoksifeniI)amino)-2-femlacetil)-lH- indol-6-karboksilata
[0297] Metil 3-(2-((3-metoksifenil-4-il)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-6-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), 1 -terc-butil 6-metil 3-formil-lH-indol-l,6-dikarboksilata (0,303 g; 0,999 mmol) i rastvora N-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,038 g (9%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 415 (M+H). ESI/APCI(-): 413 (M-H).
PRIMER 85: PRIPREMANJE l-(5-hloro-lH-indol-3-iI)-2-((3-dimetoksifenil)amino)-2- feniletanona [0298]
Korak 1: terc-Butil 5-formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 5-hloro-lH-indol-3-karbaldehida (0,718 g; 3,998 mmol), di-terc-butil dikarbonata (1,048 g; 4,712 mmol) i DMAP (0,049 g; 0,401 mmol) u acetonitrilu (10 mL) kako bi se dobilo 1,001 g (89%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Korak 2: l-(5-Metoksi-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 5-hloro-3-fonnil-lH-indol-l-karboksilata (0,280 g; 1,001 mmol) i rastvora N -benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,011 g (3%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu.
12
PRIMER 86: PRIPREMANJE 2-((2,6-dimetoksipirimidin-4-il)amino)-l-(1H-indol-3-il)-
2-feniletanona
[0299]
Korak 1: Rastvor N -benziliden-2,6-dimetoksipirimidin-4-amina u metanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora benzaldehida (0,100 mL; 0,987 mmol) i 2,6-dimetoksipirimidin-4-amina (0,136 g; 0,877 mmol) u metanolu (1 mL) pri 70 °C u trajanju od 18 sati. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APC1(+): 244 (M+H).
Korak 2: U rastvor 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,132 g; 0,489 mmol) u etanolu (1 mL) je dodat trietilamin (0,100 mL; 0,717 mmol) i smeša je mešana pri 70 °C u trajanju od 5 min. U dobijeni žuti rastvor su dodati rastvor N-benziliden-2,6-dimetoksipirimidin-4-amina (0,877 mmol) u metanolu (1 mL) i tercbutil 3-formil-1 i/-indol-1 -karboksilat (0,208 g; 0,848 mmol). Reakciona smeša je mešana u zatvorenoj cevi pri 70 °C u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 2) je dalo 0,005 g (2%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 389 (M+H); 411 (M+Na). ESI/APCI(-): 387 (M-H).
PRIMER 87: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(8- metilimidazo [1,2-a]piridin-2-il)etanona
[0300]
Korak 1: Rastvor 3-metoksi-N-((8-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metilen)anilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 8-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-karbaldehida (0,162 g; 1,011 mmol) i 3-metoksianilina (0,115 mL; 1,023 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 65 °C u trajanju od 24 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 266 (M+H); 288 (M+Na); 531 (2M+H); 553 (2M+Na).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(8-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2- hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,140 g; 0,519 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-
12
, , ,
il)metilen)anilina (1,011 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 65 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 70%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,022 g (5%) željenog jedinjenja kao bledo žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 411 (M+H). ES1/APCI(-): 409 (M-H).
PRIMER 88: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((4-metoksipiridin-2-il)amino)-2- feniletanona
[0301]
Korak 1: Rastvor N-benziliden-4-metoksipirimidin-4-amina u metanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora benzaldehida (0,100 mL; 0,987 mmol) i 4-metoksipirimidin-2- amina (0,163 g; 1,303 mmol) u metanolu (1 mL) pri 70 °C u trajanju od 18 sati. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ES1/APCI(+): 214 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((4-metoksipirimidin-3-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,163 g; 0,604 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-fonnil-lH-indol-l-karboksilata (0,195 g; 0,795 mmol) i rastvora N-benziliden-4-metoksipirimidin-4-amina (0,987 mmol) u metanolu(l mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 20%) u etil acetatu i rekristalizacija iz metanola nakon toga su dali 0,020 g (7%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 359 (M+H); 381 (M+Na).
ESI/APCI(-): 357 (M+H).
PRIMER 89: PRIPREMANJE 2-(4-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanona
[0302]
Korak 1: N-(4-Fluorobenziliden)-2-metoksipiridin-4-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom H iz 4-fluorobenzaldehida (0,106 mL; 1,004 mmol), magnezijum sulfata (0,100 g; 0,831 mmol) i 2-metoksipiridin-4-amina (0,124 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL).
Korak 2: 2-(4-Fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanon
12
је pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora N-(4-fluorobenziliden)-2-metoksipiridin-4-amin (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,068 g (17%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M- H).
PRIMER 90: PRIPREMANJE 2-(3-fluorofenil)-l-(1H-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanona
[0303]
Korak 1: N-(3-Fluorobenziliden)-2-metoksipiridin-4-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom H iz 3-fluorobenzaldehida (0,106 mL; 1,003 mmol), magnezijum sulfata (0,100 g; 0,831 mmol) i 2-metoksipiridin-4-amina (0,124 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL).
Korak 2: 2-(3-Fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora N-(3-fluorobenziliden)-2-metoksipiridin-4-amin (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,093 g (24%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
PRIMER 91: PRIPREMANJE l-(5-metoksi-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0304] l-(5-Metoksi-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-5-metoksi-1H-indol-1 -karboksilata (0,275 g; 0,999 mmol) i rastvora N-benziliden-3-
1
me o s an na , mmo u e ano u m , zagrevane pr u ra an u o ana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) uheptanu je dalo 0,085 g (22%) željenog jedinjenja. ES1/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
PRIMER 92: PRIPREMANJE 3-(2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-fenilacetil)-lH- indol-6-karbonitrila
[0305]
Korak 1: terc-Butil 6-cijano-3-formil-l H-indol- l -karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 3-formil-17/-indol-6-karbonitrila (0,511 g; 3,003 mmol), diterc- butil dikarbonata (0,786 g; 3,601 mmol) i DMAP (0,037 g; 0,303 mmol) u acetonitrilu (7 mL) kako bi se dobilo 0,697 g (76%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Korak 2: 3-(2-((2-Metoksipiridin-4-il)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-6-karbonitril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4- metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 6-cijano-3-formil-lH-indol-lkarboksilata (0,270 g; 0,999 mmol) i rastvora N benziliden-2-metoksipiridin-4-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu je dalo 0,058 g (15%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 383 (M+H). ESI/APCI(-): 381 (M-H).
PRIMER 93: PRIPREMANJE 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-6-karbonitrila
[0306] 3-(2-((3-Metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-6-karbonitril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 6- cijano-3-formil-1 H-indol-1 -karboksilata (0,270 g; 0,999 mmol) i rastvora N-benziliden-3- metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu je dalo 0,038 g (9%) željenog jedinjenja.
ESI/APC1(+): 382 (M+H). ESI/APCI(-): 380 (M-H).
PRIMER 94: PRIPREMANJE 2-(6,8-dihidro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]oksazin-2-il)-l-
1 1
Korak 1: Smeša 6,8-dihidro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbaldehida (0,156 g; 1,025 mmol) i 4-amino-2-metoksipiridina (0,130 g; 1,047 mmol) u etanolu (1 mL) je mešana pri 65 °C u trajanju od 2,5 dana. Rastvarač je isparen i ostatak je osušen pod redukovanim pritiskom kako bi se kvantitativno dobio N-((6,8-dihidro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]oksazin-2-il)metilen)-2-metoksipiridin-4-amin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 2-(6,8-Dihidro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]oksazin-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3- benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,133 g; 0,493 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,252 g; 1,026 mmol) i rastvora N-((6,8-dihidro-5H-imidazo[2,lc][l,4]oksazin-2-il)metilen)-2-metoksipiridin-4-amina (1,025 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 7 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu eluiranjem prvo sa etil acetatom a zatim sa metanolom (30%) u dihlorometanu. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 2) je dalo 0,131 g (32%) željenog jedinjenja kao žuto ulje. ESI/APC1(+): 404 (M+H). ESI/APCI(-): 402 (M-H).
PRIMER 95: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(7-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)etanona
[0308]
Korak 1: Rastvor 3-metoksi-N-((7-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metilen)anilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 7-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-karbaldehida (0,160 g; 0,999 mmol) i 3-metoksianilina (0,113 mL; 1,009 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 65 °C u trajanju od 24 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 266 (M+H) Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(7-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,140 g; 0,519 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,7 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,270 g; 1,102 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-((7-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 3
1 2
acetata (30% do 100%) u heptanu i taloženje iz acetona nakon toga je dalo 0,050 g (12%) željenog jedinjenja kao bledo žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 411 (M+H). ESI/APCI(-): 409 (M-H).
PRIMER 96: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-(1H-indoI-5-il)-2-((2-metoksipiridin-4- il)amino)etanona
[0309]
Korak 1: Rastvor A-((lH-indol-5-il)metilen)-2-metoksipiridin-4-amina in etanola je pripremljen zagrevanjem rastvora lH-indol-5-karbaldehida (0,098 g; 0,675 mmol) i 2- metoksipiridin-4-amina (0,144 g; 1,160 mmol) u etanolu (1 mL) pri 70 °C u trajanju od 65 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 252 (M+H). ESI/APC1(-): 250 (M-H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-(lH-indol-5-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,156 g; 0,578 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,214 g; 0,872 mmol) i rastvora A-((lH-indol-5-il)metilen)-2-metoksipiridin-4-amina (0,675 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,011 g (3%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ES1/APCI(-): 395 (M-H).
PRIMER 97: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-iI)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6-metilimidazo [ 1,2-a] piridin-2-il)etanona
[0310]
Korak 1: Rastvor 3-metoksi-A+((6-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metilen)anilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 6-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-karbaldehida (0,160 g; 0,999 mmol) i 3-metoksianilina (0,113 mL; 1,009 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 65 °C u trajanju od 24 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 266 (M+H).
Korak 2: l-(1H-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-
1
hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,140 g; 0,519 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,7 mL), ferc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,270 g; 1,102 mmol) i rastvora 3-metoksi- N -((6-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane u toku noći pri 65 °C.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i taloženje iz acetona nakon toga je dalo 0,084 g (21%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 411 (M+H).
ESI/APCI(- ): 409 (M-H).
PRIMER 98: PRIPREMANJE l-(5-hloro-1H-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4- il)amino)-2-feniletanona
[0311] l-(5-Hloro-lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3- ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 5-hloro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,280 g; 1,001 mmol) i rastvora N- benziliden-2-metoksipiridin-4-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,089 g (22%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 392, 394 (M+H). ESI/APCI(-): 390, 392 (M-H).
PRIMER 99: PRIPREMANJE 2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-l-(l-metil-1H-indol-3- il)-2-feniletanona
[0312] 2-((2-Metoksipiridin-4-il)amino)-1 -(1 -metil-1H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3- ijum hlorida (0,169 g; 0,628 mmol) i trietilamina (0,088 mL; 0,628 mmol) u etanolu (2 mL), l-metil-lH-indol-3-karbaldehida (0,200 g; 1,256 mmol) i rastvora N-benziliden-2- metoksipiridin-4-amina (1,256 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,034 g (7%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 372 (M+H). ESI/APC1(-): 370 (M-H).
PRIMER 100: PRIPREMANJE l-(7-hloro-1H-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4- il)amino)-2-feniletanona
1 4
[0313] l-(7-Hloro-lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-feniletanon је pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 7-hloro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,280 g; 1,001 mmol) i rastvora N- benziliden-2-metoksipiridin-4-amina (0,212 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevana pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,083 g (21%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 392, 394 (M+H). ESI/APCI(-): 390, 392 (M-H).
PRIMER 101: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(3- metilizoksazol-5-il)etanona
[0314]
Korak 1: 3-Metoksi-N-((3-metilizoksazol-5-il)metilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 5-metilizoksazol-5-karbaldehida (0,111 g; 1,000 mmol) i 3-metoksianilina (0,113mL; 1,000 mmol). ESI/APCI(+): 217 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(3-metilizoksazol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,069 mL; 0,497 mmol) u etanolu (0,7 mL), terc-butil 3-fonnil-l/f-indol-l-karboksilata (0,294 g; 1,199 mmol) i rastvora 3-metoksi-/V-((3-metilizoksazol-5-il)metilen)anilina (1,000 mmol) u etanolu (0,7 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz etil acetata nakon toga su dali 0,051 g (14%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 362 (M+H); 384 (M+Na); 745 (2M+Na). ESI/APCI(-): 360 (M-H).
PRIMER 102: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(l-metillH-imidazol-4-il)etanona
[0315]
Korak 1: 3-Metoksi-N-((l-metil-lH-imidazol-4-il)metilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom 1 iz l-metil-lH-imidazol-4-karbaldehida (0,110 g; 0,999 mmol) i 3-metoksianilina (0,113 mL; 1,000 mmol). ESI/APCI(+):
1
Korak 2: 1 -(1 H-Indol-3 -il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-( 1 -metil-1H-imidazol-4-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,069 mL; 0,497 mmol) u etanolu (0,7 mL), terc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,294 g; 1,199 mmol) i rastvora 3-metoksi-tf-((l-metil-1H-imidazol-4-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (0,7 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Ostatak je prečišćen ftash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0 % do 10%) u dihlorometanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,045 g (12%) željenog jedinjenja kao bež prašak. ESI/APCI(+): 361 (M+H); 383 (M+Na); 743 (2M+Na). ESLAPCI(-): 359 (M-H).
PRIMER 103: PRIPREMANJE l-(l-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0316]
Korak 1: 2-Hloro-l-(l -(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen u skladu sa opštom metodom M iz 2-hloro-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,150 g; 0,556 mmol), 2-bromoetana (0,079 mL; 1,113 mmol) i kalijum karbonata (0,115 g; 0,834 mmol) u DMF (3 mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,020 g (11%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 314 (M+H); 336 (M+Na). ESLAPCI(-): 312 (M-H). Korak 2: l-(l-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(l-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,020 g; 0,064 mmol), 3-metoksianilina (0,014 mL; 0,127 mmol) i DIPEA (0,021 mL; 0,127 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 20%) u dihlorometanu je dalo 0,006 g (25%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 401 (M+H).
PRIMER 104: PRIPREMANJE l-(l-(2-aminoetil)-1H-indol-3-il)-2-((3-
1
metoksifeml)amino)-2-feniletanona i terc-butil (2-(3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indoI-l-il)etil)karbamata
[0317]
Korak 1: terc-Butil (2-(3-(2-hloro-2-fenilacetil)-1H-indol-1 -il)etil)karbamat je pripremljen u skladu sa opštom metodom M iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,150 g; 0,556 mmol), terc-butil (2-bromoetil)karbamata (0,249 g; 1,111 mmol) i kalijum karbonata (0,154 g; 1,114 mmol) u DMF (3 mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,120 g (52%) željenog jedinjenja kao roze čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 413 (M+H); 435 (M+Na).
Korak 2: terc-Butil (2-(3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-lil)etil)karbamat je pripremljen prema opštoj proceduri C iz terc-butil (2-(3-(2-hloro-2- fenilacetil)-1H-indol-1 -il)etil)karbamata (0,120 g; 0,291 mmol), 3-metoksianilina (0,065 mL; 0,581 mmol) i DIPEA (0,099 mL; 0,581 mmol) u acetonitrilu (3 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 1,5 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,066 g (45%) željenog jedinjenja kao narandžastu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 500 (M+H), 522 (M+Na).
Korak 3: U rastvor terc-butil (2-(3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-l-il)etil)karbamata (0,066 g; 0,132 mmol) u dihlorometanu (6 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 15%) u đihlorometanu. Dalje prečišćavanje preparativnom TLC upotrebom 10% metanola u dihlorometanu kao eluenta je dalo 0,033 g (62%) 1-(1 -(2-aminoetil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 400 (M+H); 422 (M+Na).
PRIMER 105: PRIPREMANJE etil 2-(3-(2-((3-metoksifeniI)amino)-2-fenilacetil)-lH- indol-lil)acetata
1
Korak 1: Etil 2-(3-(2-hloro-2-fenilacetil)-1H-indol-l-il)acetat je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,400 g; 1,483 mmol), etil bromoacetata (0,329 mL; 2,974 mmol) i kalijum karbonata (0,410 g; 2,967 mmol) u DMF (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Prečišćavanje taloženjem i nakon toga rekristalizacija iz etanola su dali 0,475 g (90%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 356, 358 (M+H). ESI/APCI(-): 354, 356 (M-H).
Korak 2: Etil 2-(3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-1H-indol-l-il)acetat je pripremljen prema opštoj proceduri C iz etil 2-(3-(2-hloro-2-fenilacetil)-1H-indol-lil)acetata (0,250 g; 0,703 mmol), 3-metoksianilina (0,157 mL; 1,402 mmol) i DIPEA (0,240 mL; 1,402 mmol) u acetonitrilu (3 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 1,5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu. Dalje prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu eluiranjem dihlorometanom i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,058 g (19%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 443 (M+H). ES1/APCI(-): 441 (M-H).
PRIMER 106: PRIPREMANJE 2-(3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-1H-indol-
1-il)sirćetne kiseline
[0319] U rastvor etil 2-(3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-l-il)acetata (0,040 g; 0,090 mmol) u etanolu (2 mL) je dodat rastvor 1N natrijum hidroksida (0,108 mL; 0,108 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Etanol je isparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan dihlorometanom. Faze su razdvojene. Vodena faza je acidifikovana rastvorom 1N hlorovodonične kiseline do pH 2-3 i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i isparena pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,021 g (55%) 2-(3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-1H-indol-l-il)sirćetne kiseline kao bela čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 415 (M+H). ESI/APCI(-): 413 (M-H).
PRIMER 107: PRIPREMANJE 2-(l-etiI-1H-pirazol-5-il)-l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
1
Korak 1: N-((1-Etil-lH-pirazol-5-il)metilen)-3-metoksianilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz l-etil-lH-pirazol-5-karbaldehida (0,254 g; 2,046 mmol) i 3-metoksianilina (0,229 mL; 2,045 mmol). ESI/APCI(+): 230 (M+H).
Korak 2: U rastvor lH-indol-3-karbaldehida (5,000 g; 34,45 mmol) u DMSO (35 mL) je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 1,520 g; 37,89 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Etil hloroformat (3,520 mL; 37,89 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min.
Reakciona smeša je sipana u smešu leda i vode. Dobijeni talog je filtriran i rastvoren u etil acetatu. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu je dalo 6,79 g (91%) etil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 218 (M+H).
Korak 3: 2-(l-Etil-lH-pirazol-5-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,124 g; 0,460 mmol) i trietilamina (0,064 mL; 0,462 mmol) u etanolu (2 mL), etil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,200 g; 0,921 mmol) i rastvora N-((l-etil-lH-pirazol-5-il)metilen)-3-metoksianilina (0,921 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane u toku noći pri 70 °C. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i nakon toga je sleđilo taloženje iz dihlorometana i dietil etra što je dalo 0,008 g (2%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M- H).
PRIMER 108: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-(5-metilizoksazol-3-il)etanona
[0321]
Korak 1: 2-Metoksi-A-((5-metilizoksazol-3-il)metilen)piridin-4-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom H iz 5-metilizoksazol-3-karbaldehida (0,111 g; 0,999 mmol), magnezijum sulfata (0,100 g; 0,831 mmol) i 2-metoksipiridin-4-amina (0,124 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-2-(5-metilizoksazol-3-
1
il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 2-metoksi-7V-((3-metilizoksazol-3-il)metilen)piridin-4-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 5) praćeno prečišćavanjem preparativnom TLC upotrebom 65% etil acetata u heptanu kao eluenta je dalo 0,021 g (6%) željenog jedinjenja. ES1/APCI(+): 363 (M+H). ESI/APCI(-): 361 (M-H).
PRIMER 109: PRIPREMANJE 2-(5-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0322]
Korak 1: Rastvor 5-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-karbaldehida (0,151 g; 0,920 mmol) i 3-metoksianilina (0,105 mL; 0,934 mmol) u etanolu (1 mL), je mešan u toku noći pri 60°C. Reakciona smeša je isparena i osušena pod redukovanim pritiskom kako bi se kvantitativno dobio N-((5-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metilen)-3-metoksianilin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 270 (M+H) Korak 2: 2-(5-Fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-il)-l-(l/7-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,125 g; 0,463 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,7 mL), terc-butil 3-fomiil-lH-indol-1-karboksilata (0,270 g; 1,102 mmol) i rastvora N-((5-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metilen)-3-metoksianilina (0,920 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 70%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,072 g (19%) željenog jedinjenja. ESI/APC1(+): 415 (M+H). ESI/APCI(-): 413 (M-H).
PRIMER 110: PRIPREMANJE 2-(6-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-iI)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0323]
Korak 1: Rastvor N-((6-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metilen)-3-metoksianilina u
14
etanolu је pripremljen zagrevanjem rastvora 6-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-karbaldehida (0,150 g; 0,914 mmol) i 3-metoksianilina (0,113 mL; 1,009 mmol) u etanolu (0,5 mL) рп 65 °C u trajanju od 18 h. Fonniranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESl/APCI (+): 270 (M+H); 292 (M+Na). Korak 2: 2-(6-Fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,130 g; 0,482 mmol) i trietilamina (0,090 mL; 0,646 mmol) u etanolu (0,7 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol- 1-karboksilata (0,275 g; 1,121 mmol) i rastvora N-((6-fluoroimidazo[l,2-a]piriđin-2- il)metilen)-3-metoksianilina (0,914 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 70%) u heptanu je dalo 0,078 g (21%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 415 (M+H).
ESI/APCI(-): 413 (M-H).
PRIMER 111: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifeniI)amino)-l-(l-(metilsulfonil)-lH-indol-2-il)-2-feniletanona
[0324]
Korak 1: U suspenziju lH-indol-3-karbaldehida (0,214 g; 1,447 mmol) u dihlorometanu (3 mL) su dodati metilsulfonil hlorid (0,200 mL; 2,578 mmol) i DIPEA (0,300 mL; 1,722 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Voda je dodata i rastvor je mešan u trajanju od 1 h. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i vode, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu je dalo 0,189 g (57%) l-(metilsulfonil)-lH-indol-3-karbaldehida kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 224 (M+H).
Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-l-(l-(metilsulfonil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,157 g; 0,582 mmol) l trietilamina (0,100 ml; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), l-(metilsulfonil)-lH-indol-3-karbaldehida (0,144 g; 0,645 mmol) i rastvora H-benziliden-3-metoksianilina (0,914 mmol) u etanolu (2 mL), zagrevane рп 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 60%) u heptanu i prečišćavanje jedinjenja. ESI/APCI(+): 435 (M+H); 457 (M+Na). ESI/APCI(-): 433 (M-H).
PRIMER 112: PRIPREMANJE 2-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-l-(1H-indol-3-il)-2- ((3-metoksifenil)amino)etanona
[0325]
Korak 1: N-(4-(2-(Dimetilamino)etoksi)benziliden)-3-metoksianilin je pripremljen prema opštoj proceduri I iz 4-(2-(dimetilamino)etoksi)benzaldehida (0,185 g; 0,943 mmol) i 3-metoksianilina (0,108 mL; 0,965 mmol). ESI/APCI(+): 299 (M+H).
Korak 2: 2-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,129 g; 0,478 mmol) i trietilamina (0,066 mL; 0,496 mmol) u etanolu (0,7 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol- 1-karboksilata (0,281 g; 1,146 mmol) i rastvora N-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)benziliden)-3-metoksianilina (0,943 mmol) u etanolu (0,7 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 30%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,087 g (20%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 444 (M+H). ESI/APCI(-): 442 (M-H).
PRIMER 113: PRIPREMANJE l-(l-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[317] U rastvor l-(l-(2-aminoetil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona (0,020 g; 0,056 mmol) u smeši THF (1 mL) i acetonitrila (1 mL) su dodati 37% rastvor formaldehida u vodi (0,020 mL; 0,250 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (0,004 g; 0,080 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje preparativnom TLC upotrebom 5% metanola u dihlorometanu kao eluenta je dalo 0,006 g (30%) l-(l-(2-(dimetilamino)etil)-lH-indol-3-il)- 2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona kao bež čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 428 (M+H). ESLAPCI(-): 426 (M-H).
metoksifenil)acetamida
[0327]
Korak 1: U rastvor l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona (0,050 g; 0,140 mmol) u dihlorometanu (3 mL) hlađen pri 0 °C su dodati trietilamin (0,059 mL; 0,421 mmol) i hloroacetil hlorid (0,034 mL; 0,421 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature u trajanju od 15 min. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,027 g (44%) N-(2- (lH-indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)-2-hloro-N-(3-etoksifenil)acetamida kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 433, 435 (M+H). ESI/APCI(-): 431, 433 (M-H).
Korak 2: U rastvor N-(2-(lH-indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)-2-hloro-N-(3-metoksifenil)acetamida (0,027 g; 0,062 mmol) u suvom THF (2 mL) hlađen pri 0 °C je dodat rastvor 2M dimetiletilamina u THF (0,156 mL; 0,312 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i posle toga je zagrevana pri 55 °C u trajanju od 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje preparativnom TLC upotrebom 10%o metanola u dihlorometanu kao eluenta je dalo 0,015 g (57%) 7V-(2-(lH-indol-3-il)-2-okso-lfeniletil)-2-(dimetilamino)-N-(3-metoksifenil)acetamida kao bež čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 442 (M+H). ESI/APCI(-): 440 (M-H).
PRIMER 115: PRIPREMANJE l-(6-hloro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- (5-metilizoksazol-3-il)etanona
[0328] l-(6-Hloro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(5-metilizoksazol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4- metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 6-hloro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,280 g; 1,001 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-((3-metilizoksazol-3-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,060 g (14%) željenog jedinjenja. ESI/APCI (+): 396, 398 (M+H). ESI/APCI (-): 394, 396 (M-H).
14
PRIMER 116: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifeniI)amino)-l-(l-metil-lH-indol-3-iI)-2- (5-metilizoksazol-3-il)etanona
[0329] 2-((3-Metoksifenil)amino)-l-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-(5-metilizoksazol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), 1 -metil-1 H-indol-3-karbaldehida (0,159 g; 0,999 mmol) i rastvora 3-metoksi-iV-((3-metilizoksazol-3-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,005 g (1%) željenog jedinjenja. ESI/APCI (+): 376 (M+H).
PRIMER 117: PRIPREMANJE l-(6-hloro-lH-indol-3-il)-2-((3-dimetoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0330] l-(6-Hloro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 6-hloro-3-formil-1H-indol-1 -karboksilata (0,280 g; 0,999 mmol) i rastvora N-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz etil acetata nakon toga su dali 0,047 g (12%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI (+): 391, 393 (M+H). ESI/APCI (-): 389, 391 (M- H).
PRIMER 118: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0331]
Korak 1: terc-Butil 5-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 5-fluoro-lH-indol-3-karbaldehida (0,454 g; 2,783 mmol), diterc-butil dikarbonata (0,728 g; 3,336 mmol) i DMAP (0,034 g; 0,278 mmol) u acetonitrilu (7 mL) kako bi se dobilo 0,473 g (65%) željenog jedinjenja kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10,07 (1H, s); 8,74 (1H, s); 8,12 (1H, dd); 7,82 (1H, dd); 7,33 (1H, dt); 1,66 (9H, s).
Korak 2: l-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 5-fluoro-3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,263 g; 0,999 mmol) i rastvora N-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,043 g (11%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 375 (M+H). ES1/APCI(-): 373 (M-H).
PRIMER 119: PRIPREMANJE 4-(2-(7-hloro-lH-indol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)- 2-oksoetil)benzonitrila
[0332] 4-(2-(7-Hloro-lH-indol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)-2-oksoetil)benzonitril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 7-hloro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,280 g; 1,001 mmol) i rastvora 4-(((3-metoksifenil)imino)metil)benzonitrila (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz etil acetata nakon toga su dali 0,050 g (12%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 416 (M+H). ESI/APCI(-): 414 (M-H).
PRIMER 120: PRIPREMANJE 2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-l-(l-(metilsulfonil)- lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0333] 2-((2-Metoksipiridin-4-il)amino)-l-(l-(metilsulfonil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,166 g; 0,615 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), l-(metilsulfonil)-lH-indol-3-karbaldehida (0,189 g; 0,847 mmol) i rastvora N-benziliden-2-metoksipiridin-4-amina (0,909 mmol) u etanolu (2 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u etil acetatu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,008 g (2%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 436 (M+H). ESI/APCI(-): 434 (M-H).
PRIMER 121: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(6-metil-lH-indol-3-il)-2-
14
Korak 1: 2-Hloro-l-(6-metil-1H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri A iz 6-metil-1H-indola (0,200 g; 1,525 mmol), piridina (0,100 mL; 1,270 mmol) i α-hlorofenilacetil hlorida (0,240 mL; 1,530 mmol) u toluenu (2,5 mL).
Prečišćavanje taloženjem je dalo 0,200 g (46%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 284, 286. ESI/APCI(-): 282, 284 (M-H).
Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-l -(6-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(6-metil-1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,110 g; 0,388 mmol), 3-metoksipiridina (0,087 mL; 0,388 mmol), DIPEA (0,133 g; 0,775 mmol) i katalitičke količine natrijum jodida u acetonitrilu (1,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu eluiranjem dihlorometanom i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona, metoda 5) je dalo 0,006 g (4%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
PRIMER 122: PRIPREMANJE l-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0335]
Korak 1: 2-Hloro-l-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri A iz 6-fluoro-1H-indola (0,250 g; 1,850 mmol), piridina (0,120 mL; 1,518 mmol) i a-hlorofenilacetil hlorida (0,292 mL; 1,861 mmol) u toluenu (3 mL).
Prečišćavanje taloženjem je dalo 0,150 g (28%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 288, 290 (M+H). ESI/APCI(-): 286, 288 (M-H).
Korak 2: l-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(6-hloro-1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,100 g; 0,348 mmol), 3-metoksianilina (0,078 mL; 0,695 mmol), DIPEA (0,119 mL; 0,695 mmol) i katalitičke količine natrijum jodida u smeši dioksana (1 mL) i DMF (0,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 160 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu eluiranjem dihlorometanom i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,012 g (9%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H).
14
PRIMER 123: PRIPREMANJE 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0336]
Korak 1: Rastvor N-(4-((dimetilamino)metil)benziliden)-3-metoksianilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora p-dimetilaminometilbenzaldehida (0,161 g; 0,986 mmol) i 3-metoksianilina (0,113 mL; 1,000 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 65 °C u trajanju od 18 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 269 (M+H)
Korak 2: 2-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,7 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol- 1-karboksilata (0,270 g; 1,101 mmol) i rastvora N-(4-((dimetilamino)metil)benziliden)-3-metoksianilina (0,986 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane u toku noći pri 65 °C. Prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,135 g (33%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 414 (M+H). ESI/APCI(-): 412 (M-H).
PRIMER 124: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(4-metiI- 1H-imidazol-5-il)etanona
[0337]
Korak 1: Rastvor 3-metoksi-N-((4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen)anilin u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 4-metil-lH-imidazol-5-karbaldehida (0,110 g; 0,999 mmol) i 3-metoksianilina (0,115 mL; 1,023 mmol) u etanolu (0,7 mL) pri 65 °C u trajanju od 24 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 216 (M+H). ESI/APCI (-): 214 (M-H).
Korak 2: 1 -(1H-Indol-3 -il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(4-metil-1H-imidazol-5-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,134 g; 0,496 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,7 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,270 g; 1,101 mmol) i rastvora 3-metoksi-A-((4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane u toku noći pri 65 °C. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen
14
preparativnom HPLC (SunFire kolona; metoda 3) je dalo 0,043 g (12%) željenog jedinjenja. ESI/APC1(+): 361 (M+H).
PRIMER 125: PRIPREMANJE 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-5-karbonitrila
[0338]
Korak 1: terc-Butil 5-cijano-3-formi1 -1H-indol-1 -karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 3-formil-lH-indol-5-karbonitrila (0,340 g; 1,999 mmol), di-tercbutil dikarbonata (0,524 g; 2,401 mmol) i DMAP (0,024 g; 0,197 mmol) u acetonitrilu (7 mL) kako bi se dobilo 0,379 g (73%) željenog jedinjenja kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10,11 (1H, s); 8,85 (1H, s); 8,50 (1H, s); 8,27 (1H, d); 7,87 (1H, dd); 1,68 (9H, s).
Korak 2: 3-(2-((3-Metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-1H-indol-5-karbonitril je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 5-cijano-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,270 g; 1,000 mmol) i rastvora A-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz etil acetata nakon toga su dali 0,034 g (9%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 382 (M+H). ESI/APCI(-): 380 (M-H).
PRIMER 126: PRIPREMANJE 2-(4-(hidroksimetil)fenil)-l-(lH-indoI-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0339]
Korak 1: ((4-Bromobenzil)oksi)(/+robutil)đimetilsilan je pripremljen prema opštoj proceduri N iz 4-bromobenzil alkohola (0,500 g; 2,673 mmol), BU (0,408 mL; 2,734 mmol) i TBDMSCI (0,816 g; 5,414 mmol) u THF (10 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 50%) u heptanu je dalo 0,749 g (93%) željenog jedinjenja kao bezbojnu tečnost.
Korak 2: U rastvor ((4-bromobenzil)oksi)(/erc-butil)dimetilsilana (0,500 g; 1,660 mmol) u THF (6 mL) hlađen pri -70 °C je dodat i vidu kapi rastvor 2,5 M nbutillitijuma u heksanu (0,800 mL; 2,000 mmol). Nakon 30 min pri -70 °C, DMF
14
°C u trajanju od 4 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida. Nakon zagrevanja do sobne temperature, reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, fdtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (10% do 80%) u heptanu kako bi se dobilo 0,382 g (92%) 4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzaldehida kao bezbojna tečnost. 'H NMR (DMSO-t/δ ) δ 9,89 (1H, s); 7,79 (2H, d); 7,44 (2H, d); 4,72 (2H, s); 0,82 (9H, s); 0,00 (6H, s).
Korak 3: N-(4-(((;erc-Butildimetilsilil)oksi)metil)benziliden)-3-metoksianilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzaldehida (0,250 g; 0,998 mmol) i 1H-anisidina (0,113 mL; 1,000 mmol). ES1/APCI(+): 356 (M+H).
Korak 4: 2-(4-(((ferc-Butildimetilsilil)oksi)metil)fenil)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,069 mL; 0,498 mmol) u etanolu (0,7 mL), fcrc-butil 3-formil-lH-indol- 1-karboksilata (0,294 g; 1,199 mmol) i rastvora N-(4-(((rercbutildimetilsilil)oksi)metil)benziliden)-3-metoksianilina (0,998 mmol) u etanolu (0,7 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 50%) u heptanu. Dalje prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 50%) u heptanu je dalo 0,148 g (30%) željenog jedinjenja kao žuto ulje. ES1/APCI(+): 501 (M+H); 523 (M+Na). ESI/APCI(-): 499 (M-H).
Korak 5: U rastvor 2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)fenil)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona (0,148 g; 0,296 mmol) u DMF (2,5 mL) je dodat cezijum fluorid (0,221 g; 1,455 mmol). Nakon 3 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je podeljen između etil acetata i rastvora 1N hlorovodonične kiseline. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, vodom i slanim rastvorom, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 8%) u
14
(24%) 2-(4-(hidroksimetil)fenil)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona kao beli prašak. ES1/APC1(+): 387 (M+H); 409 (M+Na). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
PRIMER 127: PRIPREMANJE l-(l-(3-hidroksipropil)-m-indol-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0340]
Korak 1: 2-Hloro-l-(l-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen u skladu sa opštom metodom M iz 2-hloro-l-(l^-indol-3-il)-2-feniletanona (0,200 g;
0,741 mmol), bromopropilat-l-ola (0,206 g; 1,482 mmol) i kalijum karbonata (0,205 g; 1,483 mmol) u DMF (3 mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu je dalo 0,215 g (84%) željenog jedinjenja kao crveno ulje. ESI/APCI(+): 328, 330 (M+H). ESI/APC1(-): 326, 328 (M-H).
Korak 2: l-(l-(3-Hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(l-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)~2-feniletanona (0,070 g; 0,213 mmol), 3-metoksianilina (0,478 mL; 4,270 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom TLC upotrebom etil acetata u dihlorometanu kao eluenta je dalo 0,027 g (30%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu.
ES1/APCI(+): 415 (M+H).
PRIMER 128: PRIPREMANJE 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-/V,/V-dimetiI- lH-indol-5-sulfonamida
[0341]
Korak 1: terc-Butil 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-3-fonnil-lH-indol-l -karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 3-formil-/V,/V-dimetil-lH-indol-5-sulfonamida (0,505 g; 2,003 mmol), di-fcrc-butil dikarbonata (0,524 g; 2,401 mmol) i DMAP (0,024 g; 0,197 mmol) u acetonitrilu (5 mL) kako bi se dobilo 0,602 g (85%) željenog jedinjenja kao čvrsta supstanca.<!>H NMR (DMSO-d6) δ 10,13 (1H, s); 8,87 (1H, s); 8,50 (1H, s); 8,36 (1H, d); 7,84 (1H, d); 2,62 (6H, s); 1,68 (9H, s). Korak 2: 3-(2-((3-Metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-/V,/V-dimetil-l^-indol-5-sulfonamid je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-
1
, , , mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 5-(A,A-dimetilsulfamoil)-3-formil-lH-indol-1 -karboksilata (0,352 g; 0,999 mmol) i rastvora iV-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,047 g (9%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 464 (M+H).
ESI/APCI(-):
462 (M-H).
PRIMER 129: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(5-metil-lH-indol-3-iI)-2-
feniletanona
[0342]
Korak 1: terc-Butil 3-formil-5-metil-1 H-indol-1 -karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 5-metil-lH-inđol-3-karbaldehida (0,478 g; 3,003 mmol), diterc- butil dikarbonata (0,524 g; 3,602 mmol) i DMAP (0,036 g; 0,295 mmol) u acetonitrilu (8 mL) kako bi se dobilo 0,710 g (91%) željenog jedinjenja kao čvrsta supstanca. 'H NMR (DMSO-c/δ ) δ 10,06 (1H, s); 8,61 (1H, s); 7,91-8,03 (2H, m); 7,27 (1H, d); 2,43 (ЗН, s); 1,66 (9H, s).
Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-l-(5-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1 mL), /егс-butil 3-formil-5-metil-lH-indol-l-karboksilata (0,259 g; 0,999 mmol) i rastvora /V-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz metil terc-butil etra nakon toga je dalo 0,053 g (14%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
PRIMER 130: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(5-fluoro-lH-indoI-3- il)-2-feniletanona
[0343]
Korak 1: 2-Hloro-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri A iz 5-fluoro-lH-indola (1,000 g; 7,400 mmol), piridina (0,120 mL; 7,419 mmol) i a-hlorofenilacetil hlorida (1,100 mL; 7,390 mmol) u toluenu (19 mL).
1 1
čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 288, 290 (M+H); 310, 312 (M+Na). ESI/APCI(-): 286, 288 (M-H).
Korak 2: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen u skladu sa opštom metodom E iz 2-hloro-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,100 g; 0,348 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,484 g; 3,160 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,045 g (32%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-): 403 (M- H).
PRIMER 131: PRIPREMANJE 4-(2-(m-indol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)-2- oksoetil)-2-fluorobenzonitrila
[0344]
Korak 1: Rastvor 2-fluoro-4-(((3-metoksifenil)-imino)metil)benzonitrila u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 2-fluoro-4-formilbenzonitrila (0,137 g; 0,919 mmol) i 3-metoksianilina (0,107 mL; 0,952 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 255 (M+H).
Korak 2: 4-(2-(lH-Indol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)-2-oksoetil)-2-fluorobenzonitril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,124 g; 0,460 mmol) i trietilamina (0,090 mL; 0,646 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,260 g; 1,060 mmol) i rastvora 2-fluoro-4-(((3-metoksifenil)-imino)metil)benzonitrila (0,919 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 40%) u heptanu je dalo 0,154 g (42%) željenog jedinjenja kao žutu penu. ESI/APCI(+): 400 (M+H). ESLAPCI(-): 398 (M-H).
PRIMER 132: PRIPREMANJE 4-(2-(1H-indol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)-2- oksoetil)-3,5-difluorobenzonitri!a
[0345]
Korak 1: Rastvor 3,5-difluoro-4-(((3-metoksifenil)-imino)metil)benzonitrila u etanolu
1 2
mmol) i 3-metoksianilina (0,105 mL; 0,934 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 24 h. Fonniranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCl (+): 273 (M+H).
Korak 2: 4-(2-(lH-lndol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)-2-oksoetil)-3,5-difluorobenzonitril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,124 g; 0,460 mmol) i trietilamina (0,090 mL; 0,646 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,260 g; 1,060 mmol) i rastvora 3,5-difluoro-4-(((3-metoksifenil)imino)metil)benzonitrila (0,904 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu je dalo 0,214 g (58%) željenog jedinjenja kao žuto ulje. ES1/APCI(+): 418 (M+H).
PRIMER 133: PRIPREMANJE l-(6-hidroksi-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0346]
Korak 1:
6-((fcrc-Butildimetilsilil)oksi)-lH-indol je pripremljen prema opštoj proceduri N iz 6- hiđroksiindola (0,500 g; 3,755 mmol), BU (0,573 mL; 3,839 mmol) i TBDMSCI (1,150 g; 7,630 mmol) u THF (13 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 50%) u heptanu je dalo 0,888 g (96%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 248 (M+H). ESI/APCI(- ): 246 (M-H).
Korak 2:
11--(6-((ferc-Butildimetilsilil)oksi)-1H-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri A iz 6-((terc-butildimetilsilil)oksi)-l/T-indola (0,785 g; 3,173 mmol), piridina (0,275 mL; 3,276 mmol) i a-hlorofenilacetil hlorida (0,547 mL; 3,461 mmol) u toluenu (8 mL). Ostatak dobijen nakon ekstrakcije je prečišćen taloženjem iz etil acetata kako bi se dobilo 0,669 g (53%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 400, 402 (M+H); 422, 424 (M+Na). ESI/APC1(-): 398, 400 (M-H).
Korak 3:
l-(6-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-
1
feniletanon је pripremljen prema opštoj proceduri E iz l-(6-((terc butildimetilsilil)oksi)-lH-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanona (0,300 g; 0,750 mmol) i 3-metoksianilina (1,680 mL; 15,02 mmol) u acetonitrilu (3 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 50%) u heptanu je dalo 0,200 g (55%) željenog jedinjenja kao bež prašak. ESI/APCI(+): 487 (M+H); 509 (M+Na). ESLAPCI(-): 485 (M-H).
Korak 4:
U rastvor l-(6-((/<?rc-butildimetilsilil)oksi)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)- 2-feniletanona (0,200 g; 0,411 mmol) u DMF (3,5 mL) je dodat cezijum fluond (0,312 g; 2,054 mmol). Nakon 2,5 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je pođeljen između etil acetata i rastvora 1N hlorovodonične kiseline. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana zasićemm rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 10%) u đihlorometanu i nakon toga rekristalizacijom iz etil acetata u heptanu su dali 0,020 g (13%) 1 -(6-hidroksi-1 H- indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona etanona kao sivi prašak. ESI/APCI(+): 373 (M+H); 395 (M+Na). ESI/APC1(-): 371 (M-H).
PRIMER 134: PRIPREMANJE 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-6-karboksilne kiseline
[0347] U rastvor metil 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-6-karboksilata (0,100 g; 0,241 mmol) u smeši THF (3 mL) i metanola (3 mL) je dodat rastvor 4N natrijum hidroksiđa (1,500 mL; 9,000 mmol) i smeša je dovedena do refluksa u trajanju od 3 h.
Reakciona smeša je delimično koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Preostali vodeni rastvor je aciditikovan sa rastvorom 1N hlorovodonične kiseline do pH 2-3. Talog je filtriran, ispran vodom i osušen. Dalje prečišćavanje taloga preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,020 g (21%) 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-6- karboksilne kiseline kao belu čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 401 (M+H).
ESLAPCI(-): 399 (M-H).
PRIMER 135: PRIPREMANJE l-(l-(2-metoksietil)-lH-indol-3-iI)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-feni!etanona
1 4
Korak 1: 2-Hloro-l-(l-(2-metoksietil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen u skladu sa opštom metodom M iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,200 g; 0,741 mmol), l-bromo-2-metoksietana (0,206 g; 1,482 mmol) i kalijum karbonata (0,205 g; 0,183 mmol) u DMF (3 mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,115 g (47%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 350, 352 (M+Na).
ESI/APCI(-): 326, 328 (M-H).
Korak 2: l-(l-(3-Metoksietil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(l-(2-hidroksipropil)-lH-indol-3,62 il)-2-feniletanona (0,050 g; 0,153 mmol), 3-metoksianilina (0,354 mL; 3,150 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom 5% etil acetata u dihlorometanu kao eluenta i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,025 g (39%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 415 (M+H). ESI/APCI(-): 413 (M-H).<!>H NMR (DMSO-d6) δ 8,95 (1H, s); 8,17 (1H, d); 7,57-7,68 (ЗН, m); 7,11-7,33 (5H, m); 6,92 (1 H, t); 6,34-6,46 (ЗН, m); 6,11 (1H, d); 6,05 (1H, d); 4,45 (2H, br s); 3,73 (2H, m);3,62 (ЗН, s); 3,23 (ЗН, s).
PRIMER 136: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0349]
Korak 1: 2-Hloro-l-(5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen u skladu sa opštom metodom M iz 2-hloro-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,200 g; 0,695 mmol), jodometana (0,216 mL; 3,470 mmol) i kalijum karbonata (0,192 g; 1,389 mmol) u DMF (3 mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 50%) u heptanu je dalo 0,076 g (36%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 302, 304 (M+H); 324, 326 (M+Na). ESI/APC1(-): 300, 302 (M-H).
Korak 2: l-(5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-
1
2-feniletanona (0,070 g; 0,232 mmol), 3-metoksianilina (0,519 mL; 4,619 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom prvo gradijenta etil acetata (50% do 70%) u heptanu a zatim gradijenta dihlorometana (15% do 70%) u heptanu i taloženje iz terc-butil metil etra nakon toga je dalo 0,020 g (22%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 389 (M+H). ESI/APCI(-): 387 (M-H). 'H NMR (DMSO-<%) δ 8,99 (1H, s); 7,79-7,88 (1H, dd);
7,63 (2H, d); 7,54-7,61 (1H, m); 7,25-7,35 (2H, m); 7,10-7,24 (2H, m); 6,92 (1H, t); 6,33-6,44 (ЗН, m); 6,11 (1H, d); 5,99 (1H, d); 3,91 (ЗН, s); 3,62 (ЗН, s).
PRIMER 137: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(mtoliI)etanona
[0350]
Korak 1: Rastvor 3-metoksi-A-(3-metilbenziliden)anilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 3-metilbenzaldehida (0,120 mL; 1,019 mmol) i 3-metoksianilina (0,120 mL; 1,068 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Fonniranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESl/APCI (+): 226 (M+H).
Korak 2: l-(1H-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(m-tolil)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hiđroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,140 g; 0,519 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), /егс-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,270 g; 1,101 mmol) i rastvora 3- metoksi-A-(3-metilbenziliden)anilina (1,019 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 30%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBriđge kolona; metoda 1) je đalo 0,085 g (23%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESLAPCI(-): 369 (M-H).
PRIMER 138: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(1H-tolil)etanona
[0351]
Korak 1: Rastvor 3-metoksi-X-(4-metilbenziliden)amlina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 3-metilbenzaldehida (0,120 mL; 1,014 mmol) i 3-metoksianilina (0,120 mL; 1,068 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 18
1
Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 226 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(p-tolil)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,138 g; 0,512 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-inđol-l-karboksilata (0,274 g; 1,117 mmol) i rastvora 3-metoksi-jV-(4-metilbenziliden)anilina (1,014 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 40%) u heptanu i taloženje iz acetona i heptana nakon toga je dalo 0,085 g (23%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
PRIMER 139: PRIPREMANJE l-(6-(hidroksimetil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0352]
Korak 1: U suspenziju litijum aluminijum hidrida (0,866 g; 22,82 mmol) u suvom THF (30 mL) hlađenu pri 0 °C je dodat rastvor metil lH-indol-6-karboksilata (2,000 g; 11,42 mmol) u THF (30 mL) pod azotnim okruženjem. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem rastvora 1N Rošelove soli. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i zatim je ekstrahovana dihlorometanom. Faze su razdvojene.
Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i isparena pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 2,050 g (lH-indolil-6-il)metanola kao žuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(-): 146 (M-H). Korak 2: U rastvor (lH-indol-6- il)metanola (0,500 g; 3,397 mmol) u suvom THF (20 mL) hlađen pri 0 °C je dodat u delovima natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju; 0,271 g; 6,775 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 5 min, dodat je TBDMSCI (0,512 g; 3,397 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom. Organske faze su kombinovane, isprane vodom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 20%) u heptanu je đalo 0,482 g (46% kroz 2 koraka) 6-(((/<?rcbutildimetilsilil)oksi)metil)-lH-
1
H).
Korak 3: 2-Hloro-l-(6-(hidroksimetil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri A iz 6-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indola (0,265 g; 1.14 mmol), piridina (0,082 mL; 1,014 mmol) i a-hlorofenilacetil hlorida (0,151 mL; 1.14 mmol) u toluenu (2,6 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 100%) u heptanu je dalo 0,064 g (21%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 300, 302 (M+H); 322, 324 (M+Na). ESI/APC1(-): 298, 300 (M-H). ‘Н NMR (ĐMSO-d6) δ 12,15 (1H, br s); 8,61 (1H, d); 8,09 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,25-7,48 (5H, m); 7,16 (1H, d); 6,73 (1H, s); 5,20 (1H, t); 4,58 (2H, d). Korak 4: l-(6-(Hidroksimetil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(6-(hidroksimetil)-lH-indol-3- il)-2-feniletanona (0,060 g; 0,200 mmol) i 3-metoksianilina (0,448 mL; 3,987 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 130 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i nakon toga još jedno prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata (30% do 100%) u heptanu je dalo 0,021 g (27%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
PRIMER 140: PRIPREMANJE l-(6-(2-hidroksietoksi)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0353]
Korak 1: U rastvor 6-hidroksiindola (0,645 g; 4,844 mmol) u acetonu (25 mL) su dodati kalijum karbonat (1,350 g; 9,768 mmol) i etil bromoacetat (1,000 mL; 9,018 mmol). Reakciona smeša je dovedena do refluksa u toku noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 50%) u heptanu je đalo etil 2-((lH-indol-6- il)oksi)acetat zagađen dialkilisanim proizvodom kao roze ulje. Smeša je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja. ESI/APCI(+): 220 (M+H); 242 (M+Na). ESI/APCI(-): 218 (M-H).
1
Korak 2: U suspenziju litijum aluminijum hidrida (0,406 g; 10,97 mmol) u THF hlađenu pri 0 °C je u vidu kapi dodat rastvor etil 2-((lH-indol-6-il)oksi)acetata (sirovi, 4,844 mmol) u THF (15 mL) u trajanju od 25 min. Nakon jedne noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena dietil etrom i ohlađena do 0 °C. Rastvor 1H Rošelove soli je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 90%) u heptanu je dalo 0,586 g (68% kroz 2 koraka) 2-((lH-indol-6-il)oksi)etanola kao roze prašak. ES1/APCI(+): 178 (M+H); 200 (M+Na). ES1/APCI(-): 176 (M-H). ‘Н NMR (DMSO-r/δ ) δ 10,84 (1H, s); 7,39 (1H, d); 7,18 (1H, s); 6,89 (1H, s); 6,66 (1H, d); 6,32 (1H, s), 4,85 (1H, m), 3,98 (2H, m); 3,73 (2H, m).
Korak 3: 6-(2-((ferc-Butildimetilsihl)oksi)etoksi)-lH-indol je pripremljen prema opštoj proceduri N iz 2-((lH-inđol-6-il)oksi)etanola (0,581 g; 3,279 mmol), BU (0,500 mL; 3,350 mmol) l TBDMSCI (1,000 g; 6,635 mmol) u THF (12 rnL).
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 50%) u heptanu je dalo 0,757 g (79%) željenog jedinjenja kao roze čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 292 (M+H); 314 (M+Na). ESLAPCI(-): 290 (M-H).
Korak 4: l-(6-(2-((terc-Butildimetilsilil)oksi)etoksi)-lH-indol-3-il)-2-hlorofeniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri A iz 6-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etoksi)-lH-indola (0,400 g; 1,372 mmol), piridina (0,115 mL; 1,422 mmol) i α-hlorofenilacetil hlorida (0,240 mL; 1,536 mmol) u toluenu (3,5 mL). Ostatak dobijen nakon ekstrahovanja je prečišćen taloženjem iz etil acetata i heptana. Dalje prečišćavanje rekristalizacijom iz etil acetata je dalo 0,060 g (10%) željenog jedinjenja kao bež prašak. Filtrat rekristalizacije je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 80%) u heptanu kako bi se dobilo 0,200 g (55%) željenog jedinjenja kao roze prašak. ESI/APCI(+): 444, 446 (M+H); 466, 468 (M+Na). ESI/APCI(-): 442, 444 (M-H).
Korak 5: l-(6-(2-((terc-Butildimetilsilil)oksi)etoksi)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 1 -(6-(2- ((tercbutildimetilsilil)oksi)etoksi)-lH-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanona (0,242 g; 0,545 mmol) i 3-metoksianilina (1,157 mL; 10,344 mmol) u acetonitrilu (2,6 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata
1
(20% do 50%) u heptanu je dalo 0,099 g (34%) željenog jedinjenja kao bež prašak. ESI/APCI(+): 487 (M+H); 509 (M+Na). ESI/APCI(-): 485 (M-H).
Korak 6: U rastvor l-(6-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etoksi)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona (0,099 g; 0,186 mmol) u dihlorometanu (2,75 mL) ohlađen do 0 °C je dodat rastvor 4M vodonik hlorida u dioksanu (0,645 mL; 2,580 mmol). Nakon 2,5 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i bazifikovana rastvorom 2N natrijum hidroksida. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 95%) u heptanu je dalo 0,043 g (55%) l-(6-(2-hidroksietoksi)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona kao žuto ulje. ES1/APC1(+): 417 (M+H); 439 (M+Na); 855 (2M+Na). ESI/APCI(-): 415 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 11,92 (1H, s); 8,75 (1H, s); 8,00 (1H, d); 7,63 (1H, d); 7,28 (2H, m); 7,19 (1H, m); 6,92 (ЗН, m); 6,08 (2H, m); 4,86 (1H, t); 3,98 (2H, t); 3,72 (2H, q); 3,62 (ЗН, s).
PRIMER 141: PRIPREMANJE metil 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-femlaeetil)-1H-indol-5-karboksilata
[0354]
Korak 1: Metil 3-(2-hloro-2-fenilacetil)-l tf-indol-5-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri A iz metil 1H-indol-5-karboksilata (2,000 g; 11,42 mmol), piridina (0,923 mL; 11,42 mmol) i a-hlorofenilacetil hlorida (1,676 mL; 11,42 mmol) u toluenu (30 mL). Taloženje taloženjem je dalo 0,324 g (9%) željenog jedinjenja kao roze čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 328, 330 (M+H). ESI/APCI(-): 326, 328 (M-H). 'H NMR (DMSO-Јδ ) δ 12,53 (1H, br. s); 8,87 (1H, s); 8,76 (1H, d); 7,87 (1H, dd); 7,54-7,69 (ЗН, m); 7,29-7,45 (ЗН, m); 6,79 (1H, s); 3,88 (ЗН, s).
Korak 2: Metil 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-1H-indol-5-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri E iz metil 3-(2-hloro-2-fenilacetil)-1H-indol-5-karboksilata (0,100 g; 0,305 mmol) i 3-metoksianilina (0,683 mL; 6,101 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz etil acetata nakon toga je dalo 0,040 g (32%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 415 (M+H). ESI/APCI(-): 413 (M-H)
1
PRIMER 142: PRIPREMANJE metil 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH- indol-5-karboksilata
[0355] U rastvor metil 3-(2-((3-metoksifenil)amirm)-2-fenilacetil)-lH-indol-5-karboksilata (0,028 g; 0,068 mmol) u smeši metanola (0,5 mL) i THF (0,5 mL) je dodat rastvor 6N natrijum hidroksida (0,250 mL; 1,500 mmol). Smeša je dovedena do refluksa u trajanju od 3 h i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi i acidifikovan rastvorom 1N hlorovodonične kiseline. Dobijeni talog je fdtriran i ispran vodom. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 2) je dalo 0,007 g (22%) 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-5-karboksilne kiseline ESI/APCI(+): 401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M-H).
PRIMER 143: PRIPREMANJE 2-(2-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino) etanona
[0356]
Korak 1: Rastvor A-(2-fluorobenziliden)-3-metoksianilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 2-fluorobenzaldehida (0,105 mL; 0,998 mmol) i 3-metoksianilina (0,120 mL; 1,068 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 230 (M+H)
Korak 2: 2-(2-Fluorofenil)-1 -(1 H-indol-3-il)-2-((3 -metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,139 g; 0,515 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,272 g; 1,109 mmol) i rastvora A-(2-fluorobenziliden)-3-metoksianilina (0,998 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 35%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,037 g (10%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI (+): 375 (M+H). ESI/APCI (-): 373 (M-H)
PRIMER 144: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-l-(2-(metoksimetoksi)etil)-lH-indol-3-il)-2- ((3-metoksifeniI)amino)-2-feniletanona
[0357]
1 1
feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri M iz 2-hloro-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2- feniletanona (0,200 g; 0,695 mmol), 1-bromo-2-(metoksimetoksi)etana (0,235 g;
1,390 mmol) i kalijum karbonata (0,288 g; 2,084 mrnol) u DMF (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h i posle toga je zagrevana pri 60 °C u trajanju od 2 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,070 g (27%) željenog jedinjenja kao ulje. ESI/APCI(+): 376, 378 (M+H); 398, 400 (M+Na). ESI/APCI(-): 374, 376 (M-H).
Korak 2: l-(5-Fluoro-l-(2-(metoksimetoksi)etil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro- l-(5-fluoro-l-(2-(metoksimetoksi)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,070 g; 0,186 mmol), 3-metoksianilina (0,417 mL; 3,711 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 15 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,036 g (42%) željenog jedinjenja kao crvenu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 463 (M+H); 485 (M+H). ESI/APCI(-): 461 (M-H).
PRIMER 145: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-l-(2-hidroksietiI)-1H-indol-3-iI)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0358] l-(5-Fluoro-l-(2-(metoksimetoksi)etil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon (0,036 g; 0,078 mmol) je rastvoren u rastvoru 4N vodonik hlorida u dioksanu (3 mL; 12,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je neutralisana kalijum karbonatom, razblažena etil acetatom i isprana vodom. Faze su razdvojene. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,015 g (45%) l-(5-fluoro-l-(2- hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona kao belu čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 419 (M+H); 441 (M+Na). ESI/APC1(-): 417 (M-H).
PRIMER 146: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(l-(2-
1 2
(metoksimetoksi)etil)-ljF/-indol-3-iI)-2-feniletanona
[0359]
Korak 1: 2-Hloro-l-(l-(2-(metoksimetoksi)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri M iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,300 g; 1,112 mmol), 1 -bromo-2-(metoksimetoksi)etana (0,375 g; 2,218 mmol) i kalijum karbonata (0,461 g; 3,336 mmol) u DMF (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h i posle toga je zagrevana pri 60 °C u trajanju od 3 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu je dalo 0,144 g (36%) željenog jedinjenja kao ulje. ESI/APCI(+): 358, 360 (M+H); 380, 382 (M+Na). ESI/APCI(-): 356, 358 (M-H). Korak 2: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(l-(2-(metoksimetoksi)etil)-lH-indol-3-il)- 2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(l-(2- (metoksimetoksi)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,070 g; 0,196 mmol), 3,5- dimetoksianilina (0,300 g; 1,958 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 130 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,038 g (41%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 463 (M+H); 485 (M+H). ESI/APCI(-): 461 (M-H).
PRIMER 147: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(l-(2-hidroksietil)-lH- indol-3-iI)-2-feniletanona
[0360] 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(l-(2-(metoksimetoksi)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon (0,036 g; 0,079 mmol) je rastvoren u rastvoru 4N vodonik hlorida u dioksanu (3 mL; 12,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je neutralisana kalijum karbonatom, razblažena etil acetatom i isprana vodom. Faze su razdvojene. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u dihlorometanu I nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,005 g (15%) 2-((3,5- dimetoksifenil)amino)-1 -(1 -(2-hidroksietil)-1 H-indol-3-il)-2-feniletanona kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 431 (M+H).
PRIMER 148: PRIPREMANJE 2-(4-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
1
Korak 1: Rastvor /V-(4-fluorobenziliden)-3-metoksianilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 4-fluorobenzaldehida (0,156 g; 1,257 mmol) i 3-metoksianilina (0,140 mL; 1,253 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESi/APCI (+): 230 (M+H).
Korak 2: 2-(4-Fluorofenil)-1 -(1 H-indol-3-il)-2-((3 -metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,170 g; 0,630 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,350 g; 1,136 mmol) i rastvora jV-(4-fluorobenziliden)-3-metoksianilina (1,253 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 4 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu je dalo 0,120 g (26%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 375 (M+H).
PRIMER 149: PRIPREMANJE l-(6-hloro-m-indol-3-iI)-2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)- 2-((3-metoksifeniI)amino)etanona
[0362] l-(6-Hloro-l/7-indol-3-il)-2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,156 g; 0,542 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 6-hloro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,319 g; 1,140 mmol) i rastvora ZV-(imidazo[l ,2-a]piridin-2-ilmetilen)-3-metoksianilina (1,068 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 18 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 70%) u heptanu i taloženje iz etil acetat i heptana nakon toga je dalo 0,052 g (11%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 431, 433 (M+H). ESI/APCI(-): 429, 431 (M-H).
PRIMER 150: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifeniI)amino)-2- (piridin-3-il)etanona
[0363] l-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,067 g; 0,248 mmol) i trietilamina (0,035 mL; 0,252 mmol) u etanolu (0,37 mL), terc-butil 5-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,158 g; 0,600 mmol) i rastvora 3-metoksi-A-(piridin-3-ilmetilen)anilma (0,499 mmol) u etanolu (0,75 mL), zagrevane pri 70
1 4
°С u trajanju od 20 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i rekristalizacija I Z etil acetat i heptana nakon toga su dali 0,036 g (19%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 376 (M+H); 398 (M+Na). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
PRIMER 151: PRIPREMANJE l-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- (piridin-3-il)etanona
[0364] 1 -(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,067 g; 0,248 mmol) i trietilamina (0,035 mL; 0,252 mmol) u etanolu (0,37 mL), terc-butil 6-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,158 g; 0,600 mmol) i rastvora 3-metoksi-7V-(piridin-3-ilmetilen)anilina (0,499 mmol) u etanolu (0,75 mL), zagrevane рп 70 °C u trajanju od 20 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i rekristalizacija I Z etil acetat i heptana nakon toga su dali 0,045 g (24%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 376 (M+H); 398 (M+Na). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
PRIMER 152: PRIPREMANJE l-(7-tluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(piridin-3-il)etanona
[0365]
Korak 1: Izvršena je sinteza kao što je opisano u W02009/015067. U rastvor DMF (0,600 mL; 7,749 mmol) u dihlorometanu (2 mL) hlađen рп -15 °C je dodat u vidu kapi fosfor hlorid (0,350 mL; 3,748 mmol). Nakon 15 min pri -15 °C, 7-fluoroindol (0,497 g; 3,678 mmol) je dodat u delovima. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi u toku noći.
Reakciona smeša je bazifikovana rastvorom 1N natrijum hidroksida do pH 8 i ekstrahovana etil acetatom. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i smešom metanola u dihlorometanu. Organske faze su kombinovane, isprane slanim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,078 g žute čvrste supstance. Nakon 24 h, talog u vodenoj fazi je filtriran kako bi se dobilo 0,264 g bele čvrste supstance. Filtrat je bazifikovan rastvorom 1N natrijum hidroksida do pH 12 i ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,290 g žute čvrste supstance. Tri čvrste supstance su pomešane, adsorbovane na silika gelu i
1
prečišćene flash hromatografijom na silika gelu upotrebom 40% etil acetata u heptanu kao eluenta kako bi se dobilo 0,485 g (81%) 7-fluoro-lH-indol-3-karbaldehid kao roze čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 164 (M+H). ESI/APCI(-): 162 (M-H).
Korak 2: terc-Butil 7-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 7-fluoro-lH-indol-3-karbaldehida (0,485 g; 2,973 mmol), diferc-butil dikarbonata (0,780 g; 3,574 mmol) i DMAP (0,046 g; 0,377 mmol) u acetonitrilu (9 mL) kako bi se dobilo 0,687 g (88%) željenog jedinjenja kao bež čvrsta supstanca. 'H NMR (DMSO-db) δ 10,08 (1H, s); 8,77 (1H, s); 8,01 (1H, d); 7,25-7,43 (2H,m); 1,64 (9H, s).
Korak 3: l-(7-Fluoro-l/7-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,067 g; 0,248 mmol) i trietilamina (0,035 mL; 0,252 mmol) u etanolu (0,37 mL), terc-butil 7-fluoro-3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,158 g; 0,600 mmol) i rastvora 3-metoksi-7V-(piridin-3-ilmetilen)anilina (0,499 mmol) u etanolu (0,75 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 20 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz etil acetata i heptana nakon toga su dali 0,033 g (18%) željenog jedinjenja kao beli prašak. ESI/APC1(+): 376 (M+H); 398 (M+Na).
ESI/APCI(-): 374 (M-H).
PRIMER 153: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-l/7-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- (6-metoksipiridin-3-il)etanona
[0366] l-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3- ijum hlorida (0,034 g; 0,125 mmol) i trietilamina (0,013 mL; 0,093 mmol) u etanolu (0,25 mL), terc-butil 5-fluoro-3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,066 g; 0,251 mmol) i rastvora 3- metoksi-/V-((6-metoksipiridm-3-il)metilen)anilina (0,248 mmol) u etanolu (0,25 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz etil acetata i heptana nakon toga su dali 0,004 g (4%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 406 (M+H). ESLAPCI(-): 404 (M-H).
PRIMER 154: PRIPREMANJE l-(7-fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifeniI)amino)-2- (6-metoksipiridin-3-il)etanona
1
je pripremljen prema opštoj proceduri K iz, smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3- ijum hlorida (0,034 g; 0,125 mmol) i trietilamina (0,013 mL; 0,093 mmol) u etanolu (0,25 mL), terc-bvA\\ 7-fluoro-3-fonnil-lH-indol-l-karboksilata (0,066 g; 0,251 mmol) i rastvora 3- metoksi-7V-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)anilina (0,248 mmol) u etanolu (0,25 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz etil acetata i heptana nakon toga su dali 0,005 g (5%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 406 (M+H). ES1/APCI(-): 404 (M-H).
PRIMER 155: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(5-fluoro-l-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0368]
Korak 1: 2-Hloro-l-(5-fluoro-l-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen u skladu sa opštom metodom M iz 2-hloro-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,200 g; 0,695 nnnol), bromopropilat-l-ola (0,193 g; 1,389 mmol) i kalijum karbonata (0,192 g; 1,389 mmol) u DMF (5 mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u dihlorometanu je dalo 0,219 g (91%) željenog jedinjenja kao braon ulje. ESI/APC1(+): 346, 348 (M+H); 368, 370 (M+Na).
Korak 2: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(5-fluoro-l -(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(5-fluoro-l-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,125 g; 0,361 mmol), 3,5-dimetoksianilina (0,554 g; 3,617 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 130 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u dihlorometanu i nakon toga drugo prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata (30% do 100%) u heptanu je dalo 0,032 g (19%) željenog proizvoda kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 463 (M+H).
PRIMER 156: PRIPREMANJE l-(6-fIuoro-lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridm-3- il)amino)-2-feniletanona
[0369] l-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-
1
ijum hlorida (0,067 g; 250 mmol) i trietilamina (0,035 mL; 0,250 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 6-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,132 g; 0,500 mmol) i rastvoraN-benziliden-5-metoksipiridin-3-amina (0,500 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 18 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu i rekristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,017 g (9%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
PRIMER 157: PRIPREMANJE l-(lH-indoI-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-2-((5- metoksipiridin-3-il)amino)etanona
[0370]
Korak 1: Smeša 6-metoksinikotinaldehida (0,137 g; 0,999 mmol) i 5-metoksipiridin-3- amina (0,124 mg; 0,999 mmol) u etanolu (1,5 mL), je zagrevana pri 60 °C u trajanju od 6 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i osušena u vakuumu preko fosfor(V) oksida kako bi se kvantitativno dobio 5-metoksi-/V-((6- metoksipiridin-3-il)metilen)piridin-3-amin koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCl (+): 244 (M+H).
Korak 2: l-(l/7-Indol-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,134 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,069 mL; 0,496 mmol) u etanolu (2 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 5-metoksi-/V-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)piridin-3- amin (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 18 h.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 15%) u đihlorometanu i taloženja iz dietil etra i dihlorometana nakon toga je dalo 0,025 g (6%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 389 (M+H). ES1/APCI(-): 387 (M-H).
PRIMER 158: PRIPREMANJE 4-(2-(lH-inđol-3-il)-l-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2- oksoetiI) benzonitrila
[0371]
Korak 1: Smeša 4-formilbenzonitrila (0,131 g; 0,999 mmol) i 5-metoksipiridin-3-amina (0,124 mg; 0,999 mmol) u etanolu (1,5 mL), je zagrevana pri 60 °C u trajanju od 6 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i osušena u
1
vakuumu preko fosfor(V) oksida kako bi se kvantitativno dobio 4-(((5-metoksipiridin- 3-il)imino)metil)benzonitril koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESl/APCI (+): 238 (M+H).
Korak 2: 4-(2-(lH-Indol-3-il)-l-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-oksoetil)benzonitril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,134 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,069 mL; 0,496 mmol) u etanolu (2 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 4-(((5-metoksipiridin-3-il)imino)metil)benzonitrila(0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 18 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 7%) u dihlorometanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,132 g (34%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 383 (M+H). ESI/APCI(-): 381 (M-H).
PRIMER 159: PRIPREMANJE l-(benzoIb]tiofen-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0372]
Korak 1: U rastvor tianaftena (0,300 g; 2,235 mmol) i fentilacetil hlorid (0,300 mL; 2,266 mmol) u dihlorometanu (5 mL) hlađen pri 0 °C je u delovima dodat aluminijum trihlorid (0,059 mL; 6,705 mmol) u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvor 1M Rošelove soli je đodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (30% do 90%) u heptanu je dalo 0,239 g (42%) l-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-feniletanona kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 253 (M+H); 275 (M+Na). ESI/APCI(-): 251 (M-H). 'H NMR (CDCl3) δ 8,78 (1H, d); 8,37 (1H, s); 7,85 (1H, d); 7,5-7,2 (7H, m); 4,30 (2H, s).
Korak 2: l-(Benzo[b]tiofen-3-il)-2-bromo-2-feniletanon je pripremljen u skladu sa 2 različite procedure koje su u daljem tekstu opisane kao metoda A i metoda B.
Metoda A.
[0373] U rastvor l-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-feniletanona (0,100 g; 0,396 mmol) u THF (4 mL)
1
ohlađen do 0 °C je dodat u vidu kapi rastvor feniltrimetilamonijum tribromida (0,171 g; 0,455 mmol) u THF (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 15 min i na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana dietil etrom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran vodom. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (20% do 80%) u heptanu je dalo 0,114 g smeše koja sadrži 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-bromo-2-feniletanon kao braon ulje. ESI/APCI(+): 331,333 (M+H). ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 9,27 (1H, s); 8,61 (1H, d); 8,11 (1H, d); 7,7-7,1 (7H, m); 7,17 (1H, s) (80% čistoća).
Metoda B.
[0374] U rastvor l-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-feniletanona (0,108 g; 0,428 mmol) u etil acetatu (2 mL) je dodat bakar(ll) bromid (0,162 g; 0,725 mmol). Reakciona smeša je dovedena do refluksa u trajanju od 2,5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (30% do 80%) u heptanu je dalo 0,102 g smeše koja sadrži 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-bromo-2-feniletanon (ista čistoća kao u metodi A) kao braon ulje.
[0375] Korak 3: l-(Benzo[b]tiofen-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz l-(benzo[b]tiolen-3-il)-2-bromo-2-feniletanona (0,050 g; 0,151 mmol), DIPEA (0,052 mL; 0,298 mmol) i 3-metoksianilina (0,034 mL; 0,303 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 200 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10%o do 50%) u heptanu i nakon toga drugo prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (20% do 90%) u heptanu je dalo 0,029 g (44% kroz dva koraka) željenog proizvoda kao žuto ulje.
ESI/APCI(+): 374 (M+H); 396 (M+Na). ESLAPCI(-): 372 (M-H). 'H NMR (DMSO-t/6) δ 9,51 (1H, s); 8,53 (1H, d); 8,07 (1H, d); 7,6-7,2 (7H, m); 6,94 (1H, t); 6,42 (4H, m); 6,14 (1H, dd); 3,63 (ЗН, s).
PRIMER 160: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(m-pirolo[2,3-
1
Korak 1: terc-Butil 3-fomil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 7-azaindol-3-karboksaldehida (0,500 g; 3,421 mmol), di- terc-butil dikarbonata (0,896 g; 4,105 mmol) i DMAP (0,042 g; 0,342 mmol) u acetonitrilu (8 mL) kako bi se dobilo 0,779 g (92%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 269 (M+Na).
Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hiđroksietil)-4-metiltiazolijum hloriđa (0,114 g; 0,423 mmol) i trietilamina (0,059 mL; 0,423 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-l-karboksilata (0,250 g; 1,015 mmol) i rastvora A-benziliden-3-metoksianilina (0,846 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i nakon toga drugo prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu je dalo 0,028 g (9%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
PRIMER 161: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(lH-pirolo[3,2-b] piridin-3-iI)etanona
[0377]
Korak 1: Smeša 4-azaindola (0,500 g; 4,223 mmol), heksametilenetetramia (0,890 g; 6,348 mmol) i sirćetne kiseline (3,630 mL; 63,45 mmol) u vodi (9 mL) je dovedena do refluksa u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (2% do 4%) u dihlorometanu je dalo 0,550 g (89%) lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-karbaldehida. ESI/APCI(+): 147 (M+H). ESI/APC1(-): 145 (M-H).
Korak 2: terc-Butil 3-formil-lH-pirolo[3,2-b]piridin-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-karbaldehida (0,550 g; 3,763 mmol), di-terc-butil dikarbonata (0,986 g; 4,518 mmol) i DMAP (0,048 g; 0,376 mmol) u acetonitrilu (8 mL) kako bi se dobilo 0,802 g (87%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 269 (M+Na).
Korak 3: 2-((3-Metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)etanon je
1 1
metiltiazolijum hlorida (0,137 g; 0,508 mmol) i trietilamina (0,071 mL; 0,508 mmol) u etanolu (0,5 mL), /егс-butil 3-formil-lH-pirolo[3,2-b]piridin-l-karboksilata (0,300 g; 1,218 mmol) i rastvora iV-benziliden-3-metoksianilina (1,015 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etilacetata (20% do 100%) u heptanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,019 g (5%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ES1/APCI(-): 356 (M-H).
PRIMER 162: PRIPREMANJE l-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0378] l-(Imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), imidazo[l,2-a]piridin-3-karbaldehida (0,146 g; 0,999 mmol) i rastvora A-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etilacetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,112 g (31 %) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
PRIMER 163: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(pirazolo[l,5-a] piridin-3-il)etanona
[0379]
Korak 1: U rastvor etil pirazolo[l,5-a]piridin-3-karboksilata (0,400 g; 2,103 mmol) u suvom dihlorometanu (8 mL) hlađen pri -78 °C pod okruženjem azota je dodat u vidu kapi rastvor 1M diizobutilaluminijum hidrida u dihlorometanu (4,630 mL; 4,630 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 1,5 h pri -78 °C nakon čega je ostavljena da se zagreje do -15 °C u trajanju od 30 min. Reakcija je ugašena dođavanjem rastvora 1N Rošelove soli i reakciona smeša je energično mešana u trajanju od lh. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom, Organske faze su kombinovane, isprane slanim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etilacetata (20% do 100%) u heptanu je dalo 0,128 g (41%) pirazolo[l,5-a]piridin-3-ilmetanola kao bezbojno ulje. ESI/APCI(+): 149
1 2
Korak 2: U rastvor pirazolo[l,5-a]piridin-3-ilmetanola (0,128 g; 0,864 mmol) u dihlorometanu (10 mL) su dodata molekulama sita (4A) i piridinijum dihromat (0,488 g; 1,296 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Celite® je dodat i reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min. Crvena suspenzija je fdtrirana. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etilacetata (2% do 20%) u heptanu je dalo 0,064 g (51%) pirazolo[l,5-«]piridin-3-karbaldehida kao belu čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 147 (M+H).
Korak 3: 2-((3-Metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(pirazolo[l,5-a]piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,059 g; 0,219 mmol) i trietilamina (0,031 mL; 0,219 mmol) u etanolu (0,5 mL), pirazolo[l,5-a]piridin-3-karbaldehida (0,093 g; 0,438 mmol) i rastvora 7V-benziliden-3-metoksianilina (0,438 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etilacetata (0% do 100%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,020 g (13%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 358 (M+H).
PRIMER 164: PRIPREMANJE l-(lH-indazol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0380]
Korak 1: /('/r-Butil 3-formil-1 H-indazol-1 -karboksilat jc pripremljen prema opštoj proceduri F iz lH-indazol-3-karboksaldehida (0,500 g; 3,421 mmol), di-/erc-butil dikarbonata (0,896 g; 4,105 mmol) i DMAP (0,042 g; 0,342 mmol) u acetonitrilu (8 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etilacetata (5% do 40%) u heptanu je dalo 0,318 g (38%) željenog jedinjenja.
ESI/APCI(+): 269 (M+Na).
Korak 2: l-(lHIndazol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,174 g; 0,646 mmol) i trietilamina (0,091 mL; 0,646 mmol) u etanolu (1 rnL), terc-butil 3-formil-lH-indazol-l-karboksilata (0,318 g; 1,291 mmol) i rastvora N-benziliden-3-metoksianilina (1,291 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom
1
preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je đalo 0,004 g (1%) željenog jedinjenja. ESI/APC1(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
PRIMER 165: PRIPREMANJE l-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-2- ((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanona
[0381] l-(Benzo[b]tiofen-3-il)-2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,110 g; 0,408 mmol) i trietilamina (0,080 mL; 0,574 mmol) u etanolu (0,5 mL), benzo[b]tiofen-3-karbaldehida (0,140 g; 0,863 mmol) i rastvora N- (imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetilen)-2-metoksipiridin-4-amina (0,856 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 65 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etilacetata (50% do 100%) u heptanu i taloženje iz etanola i heptana nakon toga je dalo 0,022 g (6%) željenog jedinjenja kao roze čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 415 (M+H).
PRIMER 166: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(lF-pirolo|2,3-c] piridin-3-il)etanona
[0382]
Korak 1: U rastvor lH-pirolo[2,3-c]piridina (0,400 g; 3,386 mmol) u smeši 1,2-đihlorometana (10 mL) i nitrometana (10 mL) hlađen pri 0 °C pod okruženjem argona su dodati dihloro(metoksi)metan (1,544 mL; 16,92 mmol) i aluminijum trihlorid (1,500 g; 11,25 mmol) u trajanju od 1 h. Nakon dodavanja, reakcija je ugašena dodavanjem vode i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Reakciona smeša je ekstrahovana rastvorom dihlorometana i etanola (9/1, 6x100 mL).
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,295 g (60%) lH-pirolo[2,3-c]piridin-3-karbaldehida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 147 (M+H). ESI/APC1(-): 145 (M-H). 'H NMR (DMSO-db) δ 10,01 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,50 (1H, s); 8,33 (1H, d); 8,00 (1H, d). Korak 2: terc-Butil 3-formil-lH-pirolo[2,3-c]piridin-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz lH-pirolo[2,3-c]piridin-3-karbaldehida (0,295 g; 2,019 mmol), di-terc-butil dikarbonata (0,529 g; 2,019 mmol) i DMAP (0,025 g; 0,202 mmol) u acetonitrilu (5 mL) kako bi se dobilo 0,411 g (83%) željenog jedinjenja kao
1 4
. , , , , , , 8,51 (1H, d); 8,07 (1H, d), 1,69 (9H, s).
Korak 3: 2-((3-Metoksifeml)amino)-2-fenil-l-(l/7-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlonda (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-l/7-pirolo[2,3-c]piridin-l-karboksilata (0,246 g; 0,999 mmol) i rastvora 7V-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etilacetata (0% do 100%) u heptanu i nakon toga drugo prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometan i taloženje iz dietil etra je dalo 0,055 g (14%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
PRIMER 167: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(lH-pirolo[3,2-c] piridin-3-il)etanona
[0383]
Korak 1: U rastvor l^-pirolo[3,2-c]piridina (0,400 g; 3,386 mmol) u smeši 1,2-dihlorometana (10 mL) i nitrometana (10 mL) hlađen pri 0 °C pod okruženjem argona su dodati dihloro(metoksi)metan (1,544 mL; 16,92 mmol) i aluminijum trihlorid (1,500 g; 11,25 mmol) u trajanju od 1 h. Nakon dodavanja, reakcija je ugašena dodavanjem vode i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Reakciona smeša je ekstrahovana rastvorom dihlorometana i etanola (9/1, 6x100 mL).
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,333 g (67%) 1 /7-pirolo[3,2-c]piridin-3-karbaldehida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APC1(+): 147 (M+H). ESI/APC1(-): 145 (M-H).<1>Н NMR (DMSO-de) δ 10,00 (1H, s); 9,29 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,53 (1H, d). Korak 2: /егс-Butil 3-formil-lH-pirolo[3,2-c]piridin-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz lH-pirolo[3,2-c]piridin-3-karbaldehida (0,330 g; 2,258 mmol), di-/erc-butil dikarbonata (0,591 g; 2,708 mmol) i DMAP (0,027 g; 0,226 mmol) u acetonitrilu (5 mL) kako bi se dobilo 0,374 g (67%) željenog jedinjenja kao braon čvrsta supstanca. 'H NMR (DMSO-c/δ ) δ 10,12 (1H, s); 9,33 (1H, s); 8,77 (1H, s); 8,57 (1H, d); 8,02 (1H, d); 1,63-1,74 (9H, m).
1
Korak 3: 2-((3-Metoksifenil)amino)-2-fenil-l -(l/7-pirolo[3,2-c]piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i tnetilamma (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-pirolo[3,2-c]pindin-l-karboksilata (0,246 g; 0,999 mmol) i rastvora H-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etilacetata (0% do 100%) u heptanu i nakon toga drugo prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u đihlorometan i taloženje iz dietil etra je dalo 0,056 g (14%) željenog jedinjenja kao Čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APC1(-): 356 (M-H).
PRIMER 168: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno|2,3-c]piridin-3-il)-2-feniletanona
[0384]
Korak 1: U suspenziju etil 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno-[2,3-c]piridin-3-karboksilata (1,000 g; 4,161 mmol) u đioksanu (5 mL) je dodat koncentrovani rastvor hlorovodonične kiseline (3,200 mL; 38,40 mmol). Nakon hlađenja do -5 °C, dodat je rastvor natrijum nitrita (0,316 g; 4,580 mmol) u vodi (0,5 mL). Dobijena crna reakciona smeša je mešana pri -5 °C u trajanju od 40 min i zatim je u delovima dodata smeša rastvora 50% ortofosfatne kiseline (0,9) i dietil etra (9 mL) hlađenja pri 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je pažljivo sipana u smešu leda i rastvora 1N natrijum hidroksida i ekstrahovana dihlorometanom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,431 g (46%) etil 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karboksilata kao braon ulje. ESI/APC1(+): 226 (M+H). 'H NMR (DMSO-cC) δ 8,12 (1H, s); 4,23 (2H, q); 3,53 (2H, s); 2,85 (2H, t); 2,61 (2H, t); 2,35 (ЗН, s); 1,28 (ЗН, s).
Korak 2: Suspenzija litijum aluminijum hidriđa (0,110 g; 2,899 mmol) u dietil etru (20 mL) je dovedena do refluksa u trajanju od 30 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodat je rastvor etil 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karboksilata (0,580 g; 2,574 mmol) u dietil etru (6 mL). Reakciona smeša je dovedena
1
o re u sa u ra an u o , . a on a en a o so ne empera ure, rea c ona smeša je razblažena etil acetatom i isprana rastvorom 1N natrijum hidroksida. Faze su razdvojene. Vodena faza je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane vodom i slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,415 g (6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-il)metanola koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 184 (M+H).
U rastvor (6-metil-4,5,6,7-tetrahiđrotieno[2,3-c]piridin-3-il)metanola (sirovi; 2,264 mmol) u dihlorometanu (18 mL) je dodat rastvor 15% Des-Martinovog perjodinana u dihlorometanu (5,700 mL; 2,750 mmol). Nakon 5 h na sobnoj temperaturi, rastvor 15% Des-Martinovog perjodinana u dihlorometanu (1,000 mL; 0,480 mmol) je dođat opet i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je razblažena dietil etrom i dodat je rastvor 1N natrijum hidroksida. Nakon 15 min na sobnoj temperaturi, faze su razdvojene. Organska faza je isprana rastvorom 1N natrijum hidroksida, vodom i slanim rastvorom, osušena je preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (5% do 10%) u đihlorometanu je dalo 0,235 g (50% kroz 2 koraka) 6-metil-4,5,6,7-tetrahiđrotieno[2,3-c]piridin-3-karbaldehida kao braon čvrsta supstanca.
ESI/APCI(+): 182 (M+H). 'H NMR (DMSO-h6) δ 9,87 (1H, s); 8,41 (1H, s); 3,55 (2H, s); 2,86 (2H, m); 2,51 (2H, t); 2,36 (ЗН, s).
Korak 3: 2-((3-Metoksifenil)amino)-l-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,117 g; 0,554 mmol) i trietilamina (0,039 mL; 0,281 mmol) u etanolu (1 mL), 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karbaldehida (0,100 g; 0,552 mmol) i rastvora A-benziliden-3-metoksianilina (0,117 g; 0,554 mmol) u etanolu (1 mL), je zagrevana pri 70 °C u trajanju od 24 h. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u metanolu i nakon toga preparativnom TLC upotrebom 10% metanola u dihlorometanu kao eluenta i preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 4) je dalo 0,023 g (11%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 393 (M+H); 415 (M+Na). ES1/APCI(-): 391 (M-H).
1
feniletanona
[0385] 2-((3-Metoksifenil)amino)-l-(l-metil-lH-indazol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), 1-metil-lH-indazol-3-karbaldehida (0,160 g; 0,999 mmol) i rastvora H-benziliden-3-metoksianilina (1,000 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,139 g (37%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 372 (M+H).
PRIMER 170: PRIPREMANJE l-(indolin-l-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- feniletanona [0386]
Korak 1: U rastvor indolina (0,050 mL; 0,444 mmol) u dihlorometanu (5 mL) su dodati kalijum karbonat (0,262 g; 1,896 mmol) i a-hlorofenilacetil hlorida (0,150 mL; 0,952 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 2-hloro-l-(indolin-l-il)-2-feniletanon koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 272 (M+H); 294 (M+Na).
Korak 2: Smeša 2-hloro-l-(indolin-l-il)-2-feniletanona (sirovi; 0,444 mmol), 3-metoksianilina (0,100 mL, 0,893 mmol) i DIPEA (0,100 mL, 0,514 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 120 °C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 40%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,043 g (27% kroz dva koraka) željenog proizvoda kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 359 (M+H); 381 (M+Na). 'H NMR (CDCl3): δ 8,26 (1H, m) ; 7,50 (1H, m); 7,17-7,36 (8H, m); 7,03 (1H, m); 6,21-6,27 (2H, m); 5,21 (1H, s); 4,26 (1H, m); 3,92 (1H, m); 3,73 (ЗН, s); 3,08-3,30 (2H, m).
PRIMER 171: PRIPREMANJE l-(7-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0387] l-(7-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen
1
(0,163 g; 0,604 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu, fcrc-butil 7-fluoro-3- formil-lH-indol-l-karboksilata (0,277 g; 1,052 mmol) i rastvora TV-benziliden-3-metoksianilina (1,046 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 48 h. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 40%) u heptanu. Prečišćavanje taloženjem iz diizopropil etra i etil acetata je dalo 0,042 g (11%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H).
PRIMER 172: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(5-fluoro-lH-indol-3- il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanona
[0388]
Korak 1: Rastvor 3,5-dimetoksi-A-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)anilin u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 6-metoksinikotinaldehida (0,139 g; 1,014 mmol), i 3,5- dimetoksianilina (0,158 g; 1,031 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 273 (M+H).
Korak 2: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,160 g; 0,593 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 5-fluoro-3-formil-lH-indol-l- karboksilata (0,290 g; 1,102 mmol) i rastvora 3,5-dimetoksi-A-((6-metoksipiridin-3- il)metilen)anilina (1,014 mmol) u etanolu (2 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 70%) u heptanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,043 g (9%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 436 (M+H). ESI/APCI(-): 434 (M-H).
PRIMER 173: PRIPREMANJE 2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2- feniletanona [0389]
Korak 1: Rastvor /V-benziliden-2-fluoropiridin-4-amina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora benzaldehida (0,115 mL; 1,138 mmol) i 4-amino-2-fluoropirimidina (0,130 g; 1,160 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 18
1
prečišćavanja. ESI/APCI(+): 201 (M+H).
Korak 2: 2-((2-Fluoropiridin-4-il)amino)-1 -(1 H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hiđroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,158 g; 0,586 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-l^-indol-l-karboksilata (0,311 g; 1,268 mmol) i rastvora A-benzihden-2-fluoropiridin-4-amina (1,138 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 96 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,035 g (9%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 346 (M+H). ESLAPCI(-): 344 (M-H).
PRIMER 174: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(l-((tetrahidrofuran-3-il)sulfoniI)-lH-indoI-3-il)etanona
[0390]
Korak 1: U rastvor 2-hloro-l-(lA-indol-3-il)-2-feniletanona (0,200 g; 0,741 mmol) u DMF (5 mL) ohlađen do 0 °C je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,053 g; 1,333 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0,5 h. Tetrahidrofuran-3-sulfonil hlorid (0,253 g; 1,483 mmol) i DMAP (0,005 g; 0,037 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Voda je dodata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,299 g (100%) 2-hloro-2-fenil-l-(l-((tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)-lA-indol-3-il)etanona kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 404 (M+H). ESI/APCI(-): 402 (M-H).
Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(l-((tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)-l A-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-2-fenil-l-(l-((tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)-l A-indol-3-il)etanona (0,100 g; 0,248 mmol) i manisidina (0,277 mL; 2,474 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; inetoda 1) je dalo
1
0,058 g (48%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 491 (M+H). ESI/APCI(-): 489 (M-H).
PRIMER 175: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(l-((l-metil-lH-imidazol-4- il) sulfonil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0391]
Korak 1: U rastvor 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,200 g; 0,741 mmol) u DMF (5 mL) ohlađen do 0 °C je dodat natrijum hidrid (60% đisperzija u mineralnom ulju; 0,053 g; 1,333 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0,5 h. l-Metil-lH-imidazol-4-sulfonil hlorid (0,268 g; 1,484 mmol) i DMAP (0,005 g; 0,037 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Voda je dodata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu je dalo 0,301 g (98%) 2-hloro-l-(l-((l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 414 (M+H); 436 (M+Na). ESI/APCI(-): 412 (M-H).
Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-1 -(1 -((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)sulfonil)-1H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(l-((lmetil-lH-imidazol-4-il)sulfonil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,166 g; 0,402 mmol) i m-anisidina (0,449 mL; 4,011 mmol) u acetonitrilu (1,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,058 g (29%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 501 (M+H). ESI/APCI(-): 499 (M-H).
PRIMER 176: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(l-(3-hidroksipropil)- lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0392] 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(l-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(l-(3-hiđroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,125 g; 0,381 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,584 g; 3,813 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 130 °C u trajanju od
1 1
15 min. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 20%) u dihlorometanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,022 g (13%) željenog
jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 445 (M+H).
PRIMER 177: PRIPREMANJE l-(l-(etilsulfonil)-1H-inđoI-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0393]
Korak 1: U rastvor 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,200 g; 0,741 mmol) u DMF (5 mL) ohlađen do 0 °C je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,053 g; 1,333 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0,5 h. Etan sulfonil hlorid (0,141 mL; 1,480 mmol) i DMAP (0,005 g;
0,037 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Voda je dodata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu je dalo 0,247 g (92%) 2- hloro-l-( 1 -(ctilsulfonil)-1 H-indol-3-il)-2-fcniletanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 362 (M+H). ES1/APCI(-): 360 (M-H).
Korak 2: l-(l-(Etilsulfonil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(l-(etilsulfonil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,130 g; 0,359 mmol) i m-anisidina (0,402 mL; 3,591 mmol) u acetonitrilu (1,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 45 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (15% do 70%) u heptanu je dalo 0,039 g (25%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 449 (M+H). ESI/APCI(-): 447
(M- H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 9,15 (1H, s); 8,23 (1H, d); 7,87 (1H, d); 7,62 (2H, d); 7,43 (2H, m); 7,25-7,35 (2H, m); 7,14-7,24 (1H, m); 6,89-6,98 (1H, m); 6,39-6,53 (ЗН, m); 6,28-6,38 (1H, m); 6,12 (1H, d); 3,68-3,87 (2H, m); 3,63 (ЗН, s); 1,03 (ЗН, t).
PRIMER 178: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-l-(metilsulfonil) m-indol-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0394]
1 2
ora : rastvor - oro- - - uoro- - n o - - - - en etanona , g; , mmol) u DMF (5 mL) ohlađen do 0 °C je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,053 g; 1,333 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0,5 h. Mezil hlorid (0,108 mL; 1,395 mmol) i DMAP (0,005 g; 0,037 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Voda je dodata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom.
Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu je dalo 0,219 g (86%) 2-hloro-l-(5-fluoro-l-(metilsulfonil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 366 (M+H). ES1/APCI(-): 364 (M-H).
Korak 2: l-(5-Fluoro-l-(metilsulfonil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifeml)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(5-fluoro-l-(metilsulfonil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,130 g; 0,355 mmol) i m-anisidina (0,398 mL; 3,555 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 45 min. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom a silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (15% do 70%) u heptanu. Dalje prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu je dalo 0,030 g (18%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 453 (M+H). ESI/APCI(-): 451 (M-H). ‘Н NMR (DMSO-Јδ ј δ 9,22 (1H, s); 7,85-7,96 (2H, m); 7,62 (2H, d); 7,32 (ЗН, m); 7,15-7,26 (1H, m); 6,93 (1H, t); 6,39-6,50 (ЗН, m); 6,27-6,35 (1H, m); 6,13 (1H, d); 3,69 (ЗН, s); 3,63 (ЗН, s).
PRIMER 179: PRIPREMANJE l-(6-fluoro-lH-indol-3-iI)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- (6-metoksipiridin-3-il)etanona
[0395] l-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,067 g; 0,248 mmol) i trietilamina (0,035 mL; 0,248 mmol) u etanolu (0,4 mL), ferc-butil 6-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,158 g; 0,600 mmol) i rastvora 3-metoksi-H-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)anilina (0,503 mmol) u etanolu (0,735 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 113 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom TLC upotrebom metanola (5%) u dihlorometanu kao eluenta je dalo 0,032 g
1
(16%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 406 (M+H); 428 (M+Na).
ESI/APCI(-): 404 (M-H).
PRIMER 180: PRIPREMANJE 2-(6-fluoropiridin-3-il)-l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0396]
Korak 1: Rastvor 7V-((6-fluoropiridin-3-il)metilen)-3-metoksianilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 6-fluoronikotinaldehida (0,131 g; 1,047 mmol) i 3-metoksianilina (0,120 mL; 1,074 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 4 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 231 (M+H).
Korak 2: 2-(6-Fluoropiridin-3-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,160 g; 0,593 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), fcrc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,281 g; 1,146 mmol) i rastvora 7V-((6-fluoropiridin-3-il)metilen)-3-metoksianilina (1,047 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,123 g (31%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
PRIMER 181: PRIPREMANJE l-(m-indoI-3-il)-2-((3-rnetoksifenil)amino)-2-(2- metoksipiridin-3-il)etanona
[0397]
Korak 1: Rastvor 3-metoksi-/V-((2-metoksipiridin-3-il)metilen)anilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 2-metoksinikotinaldehida (0,141 g; 1,028 mmol) i 3-metoksianilina (0,122 g; 1,088 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Fonniranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 243 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Inđol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(2-metoksipiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,156 g; 0,578 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,294 g; 1,199
1 4
etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje odvajanjem čvrste faze na C18-koloni sa reverznom fazorn upotrebom gradijenta acetonitrila (30 do 100%) u vodi je dalo 0,105 (26%) željenog jedinjenja kao žutu penu. ESI/APCI(+): 388 (M+H).
ESI/APCI(-):386 (M-H).
PRIMER 182: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(l-(2-morfolinoetil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0398]
Korak 1: U rastvor 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,200 g; 0,741 mmol) u DMF (5 mL) ohlađen do 0 °C je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,053 g; 1,333 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0,5 h.4-(2-bromoetil)morfolin (0,287 g; 1,479 mmol) i DMAP (0,005 g; 0,037 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Voda je dodata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovamm pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 5%) u dihlorometanu je dalo 0,198 g (70%) 2- hloro-l-(l-(2-morfolinoetil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao ulje.
ESI/APCI(+): 383 (M+H); 405 (M+Na). ESI/APCI(-): 381 (M-H).
Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-1 -(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(l-(2-morfolinoetil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,130 g; 0,261 mmol) i m-amsidina (0,402 mL; 3,591 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 15 min. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 4) je dalo 0,019 g (15%) željenog proizvoda kao bež čvrstu supstancu.
ES1/APCI(+): 470 (M+H). ESLAPCI(-): 468 (M-H). ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 8,95 (1H, s); 8,17 (1H, d); 7,57 (ЗН, m); 7,15-7,35 (5H, m); 6,92 (1H, t); 6,32 (ЗН, m); 6,11 (1H, d); 6,02 (1H, d); 4,40 (2H, m); 3,62 (ЗН, s); 3,52 (4H, m); 3,37 (2H, m);
1
PRIMER 183: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-2-femI-l-(l-(piperidin-4-ilsulfoniI)-lH-indol-3-il)etanona
[0399]
Korak 1: U rastvor 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,200 g; 0,741 mmol) u DMF (5 mL) ohlađen do 0 °C je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,053 g; 1,333 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0,5 h. Benzil 4-(hlorosulfonil)piperidin-l-karboksilat (0,471 g; 1,482 mmol) i DMAP (0,005 g; 0,037 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, fdtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,320 g (78%) benzil 4-((3-(2-hloro-2-fenilacetil)-lH-indol-lil)sulfonil)piperidin-l-karboksilata kao belu čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 551 (M+H); 573 (M+Na). ESI/APCI(-): 549 (M-H).
Korak 2: Benzil 4-((3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-l -il)sulfonil)piperidin-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri E iz benzil 4-((3-(2-hloro-2-fenilacetil)-l H-indol-l-il)sulfonil)piperidin-l-karboksilata (0,150 g; 0,272 mmol) i m-anisidina (0,304 mL; 2,724 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 15 min.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu je dalo 0,068 g (39%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 638 (M+H); 660 (M+Na). ESI/APCI(-): 636 (M-H).
Korak 3: Smeša benzil 4-((3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-lil)sulfonil)piperidin-1 -karboksilata (0,135 g; 0,212 mmol), amonijum formata (0,047 g; 0,741 mmol) i paladijum hidroksida (0,003 g; 0,021 mmol) u smeši metanola (1 mL) i THF (0,5 mL), je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 10 min. Smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u đihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 4) je dalo 0,009 g (8%) 2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(l-(piperidin-4-ilsulfonil)-lH-indol-3-il)etanona
1
као e vrstu supstancu. : . - : - .
PRIMER 184: PRIPREMANJE 4-((2-(m-indol-3-il)-2-okso-l-feniletiI)amino)-2-metoksibenzonitrila
[0400]
Korak 1: 4-(Benzilideneamino)-2-metoksibenzonitril je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz benzaldehida (0,102 mL; 1,004 mmol) i 4-amino-2- metoksibenzonitrila (0,148 g; 0,999 mmol).
Korak 2: 4-((2-(lH-lndol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)-2-metoksibenzomtril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (2 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 1,000 mmol) i rastvora 4-(benzilideneamino)-2-metoksibenzonitrila (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (30% do 100%) u heptanu i nakon toga još jedno prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,100 g (26%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 382 (M+H).
ESI/APC1(-): 380 (M-H). ’H NMR (DMSO-d6) δ 12,25 (1H, br s); 8,89 (1H, s); 8,17 (1H, d); 7,65 (2H, d); 7,46 (2H, t); 7,12-7,38 (6H, m); 6,63 (1H, br s); 6,49 (1H, d); 6,24 (1H, d); 3,76 (3 H, s).
PRIMER 185: PRIPREMANJE l-(5-(hidroksimetil)-1H-indol-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0401]
Korak 1: U rastvor (1H-indol-5- il)metanola (0,253 g; 1,719 mmol), trietilamina (0,479 mL; 3,437 mmol) i DMAP (0,021 g; 0,172 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je dodat TBDMSCI (0,285 g; 1,891 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom.
Organske faze su kombinovane, isprane rastvorom 0,5N hlorovodonične kiseline i slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod
1
butildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indola. 'H NMR (DMSO-c/δ ) δ 10,95 (1H, br s); 7,39 (1H, s); 7,20-7,31 (2H, m); 6,96 (1H, d); 6,32 (1H, s); 4,67 (2H, s); 3,27 (6H, s); 0,83 (9H, s).
Korak 2: l-(5-(((?erc-Butildimetilsilil)oksi)metil)~lH-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri A iz a-hlorofenilacetil hlorida (0,208 mL; 1,415 mmol), 5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indola (0,370 g; 1,415 mmol) i piridina (0,114 mL; 1,415 mmol) u toluenu (4 mL) pri 55 °C. Čvrsta supstanca dobijena nakon taloženja je rekristalizovana iz acetonitrila kako bi se dobilo 0,183 g (31%) željenog jedinjenja kao roze čvrsta supstanca. ESI/APCI(-): 412, 414 (M-H).
Korak 3: l-(5-(Hidroksimetil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz l-(5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanona (0,100 g; 0,242 mmol) i 3-metoksianilina (0,541 mL; 4,832 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,002 g (2%) željenog proizvoda. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M- H). PRIMER 186: PRIPREMANJE tcrc-butil 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2- fenilacetil)-l-metil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-karboksilata terc-Butil 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-l-metil-6,7-dihidro-lH- pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,117 g; 0,433 mmol) i trietilamina (0,061 mL; 0,433 mmol) u etanolu (1 mL), ferc-butil 3-formil-l-metil- 6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c]piriđin-5(4H)-karboksilata (0,230 g; 0,867 mmol) i rastvora /V-benziliden-3-metoksianilina (0,867 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 80%) u heptanu je dalo 0,235 g (57%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 477 (M+H).
PRIMER 187: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(l-metil-4,5,6,7-tetrahidrolH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-feniletanon hidrohlorida
[0402] U rastvor terc-butil 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-l-metil-6,7-dihidro-
1
, , ,
ohlađen do 0 °C je dodat u vidu kapi rastvor 4N vodonik hlorida u dioksanu (5,000 mL; 20,00 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je trituriran dietiletrom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod redukovanim pritiskom preko fosfor(V) oksida kako bi se dobilo 0,104 (48%) 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(l-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-feniletanon hidrohlorida kao zelena čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 377 (M+H). ESI/APCI(-): 375 (M-H).
PRIMER 188: PRIPREMANJE l-(7-metoksi-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0403]
Korak 1: U rastvor DMF (0,600 mL; 7,749 mmol) u dihlorometanu (2 mL) ohlađen do -15 °C je dodat u vidu kapi fosfor oksihlorid (0,350 mL; 3,755 mmol). Nakon 15 min pri -15 °C, dodat je rastvor 7-metoksi-lH-indola (0,498 g; 3,384 mmol) u dihlorometanu (1,5 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je bazifikovana rastvorom 1M natrijum hidroksida i ekstrahovana dihlorometanom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata (50%) u heptanu kao eluenta je đalo 0,346 g (58%) 7-metoksi- lH-indol-3-karbaldehida kao zelenu čvrstu supstancu. 'H NMR (DMSO-ć/,) δ 12,31 (1H, br s); 9,92 (1H, s); 8,17 (1H, s); 7,65 (1H, d); 7,14 (1H, t); 6,84 (1H, d); 3,94 (ЗН, s).
terc-Butil 3-formil-7-metoksi-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 7-metoksi-lH-indol-3-karbaldehida (0,346 g; 1,975 mmol), di-tercbutil karboksilata (0,552 g; 2,529 mmol) i DMAP (0,032 g; 0,262 mmol) u acetonitrilu (6 mL) kako bi se dobilo 0,505 g (93%) željenog proizvoda kao narandžasta čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 276 (M+H). 'H NMR (DMSO-Ć/,) δ 10,03 (1H, s); 8,59 (1H, s); 7,74 (1H, d); 7,73 (1H, t); 7,05 (1H, d); 3,92 (ЗН, s); 1,61 (9H, s).
Korak 3: l-(7-Metoksi-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-
1
, , , , mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-7-metoksi-1H-indol-l-karboksilata (0,297 g; 1,079 mmol) i rastvora 7V-benziliden-3-metoksianilina (1,037 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 40%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,018 g (4%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
PRIMER 189: PRIPREMANJE l-(l,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lF-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0404] U mešani rastvor 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(l-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-feniletanon hidrohlorida (0,086 g; 0,208 mmol) u THF (2 mL) su dodati trietilamin (0,087 mL; 0,625 mmol), formaldehid (0,047 mL; 0,625 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (0,132 g; 0,625 mmol) i kap sirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i dodata je smeša metanola i 25% rastvora amonijum hidroksida (9/1). Talog je filtriran i ispran sa dihlorometanom.
Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola/25% amonijum hidroksida (9/1) (0% do 10%) u dihlorometanu je đalo 0,030 g (35%) l-(l,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lf/-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona ESI/APCI(+): 391 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,51 (2H, d); 7,27-7,36 (2H, m); 7,18-7,26 (1H, m); 6,92 (1H, t); 6,33-6,44 (1H, m); 6,18-6,32 (ЗН, m); 6,12 (1H, d); 3,84 (ЗН, s); 3,61 (ЗН, s); 3,37-3,51 (2H, m);
2,53- 2,75 (4H, m); 2,32 (ЗН, s).
PRIMER 190: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(7-metil-1H-indol-3-il)-2- feniletanona [0405]
Korak 1: /сгс-Butil 3-formil-7-metil-1H-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 7-metil-l/7-indol-3-karbaldehida (0,500 g; 3,141 mmol), di-/ercbutil karboksilata (0,910 g; 4,170 mmol) i DMAP (0,057 g; 0,467 mmol) u acetonitrilu (10 mL) kako bi se dobilo 0,790 g (97%) željenog proizvoda kao bež čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 260 (M+H). 'H NMR (DMSO-c/δ ) δ 10,05 (1H, s);
1
, , s ; , , ; , , m ; , , s ; , , s .
Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-l-(7-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,145 g; 0,537 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-fon-nil-7-metil-lH-indol-l-karboksilata (0,280 g; 1,080 mmol) i rastvora N-benziliden-3-metoksianilina (0,989 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 50%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je đalo 0,019 g (5%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
PRIMER 191: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(6-metiI-lH-pirolo[2,3-b] piridin-3-il)-2-feniletanona
[0406]
Korak 1: terc-Butil 3-fonnil-6-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceđuri F iz 6-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbaldehida (0,481 g; 3,003 mmol), di-ferc-butil dikarbonata (0,786 g; 3,601 mmol) i DMAP (0,037 g; 0,300 mmol) u acetonitrilu (7,5 mL) kako bi se dobilo 0,753 g (96%) željenog jedinjenja.
Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-l-(6-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,556 mmol) i trietilamina (0,075 mL; 0,541 mmol) u etanolu (1 mL), fcrc-butil 3-formil-6-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-1 -karboksilata (0,260 g; 0,999 mmol) i rastvora A-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata (55%) u heptanu kao eluenta je dalo 0,058 g (15%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 372 (M+H). ESI/APCI(-): 370 (M-H).
PRIMER 192: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6- metilpiridin-3-il)etanona
[0407]
1 1
- - - - - -
pripremljen zagrevanjem rastvora 6-metilnikotinaldehida (0,126 g; 1,023 mmol) i 3-metoksianilina (0,125 g; 1,131 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 227 (M+H). ESI/APCI(-): 225 (M-H).
Korak 2: l-(lH-Inđol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6-metilpiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hiđroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,400 mL; 2,886 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-l№indol-l-karboksilata (0,270 g; 1,101 mmol) i rastvora 3-metoksi-A-((6-metilpiridin-3-il)metilen)anilina (1,023 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 48 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 70%) u heptanu i taloženje iz metanola nakon toga je dalo 0,021 g (6%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 372 (M+H). ESI/APC1(-): 370 (M-H).
PRIMER 193: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-lH-piroIo|2,3-b]piridin-3-il)-2-((3-metoksifeniI)amino)-2-feniletanona
[0408]
Korak 1: U rastvor 5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridina (0,545 g; 4,004 mmol) u smeši 1,2-dihlorometana (10 mL) i nitrometana (10 mL) ohlađen do 0 °C su dodati pod okruženjem argona dihloro(metoksi)metan (1,825 mL; 20,00 mmol) i aluminijum trihlorid (1,600 g; 12,00 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 1 h.
Reakcija je ugašena dodavanjem vode i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Reakciona smeša je ekstrahovana smešom dihlorometana i etanola (9/1). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se bi se dobilo 0,503 g (77%) 5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbaldehida kao braon čvrsta supstanca. ESI/APCI(-): 163 (M-H). 'H NMR (DMSO-r/6) δ 12,88 (1H, br s); 9,94 (1H, s); 8,57 (1H, d); 8,37-8,42 (1H, m); 8,40 (1H, br s); 8,18 (1H, dd).
Korak 2: terc-Butil 5-fluoro-3-formil-1 H-pirolo[2,3-b]piriđin-1 -karboksilat je pripremljen prema opštoj proceđuri F iz 5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbaldehida (0,497 g; 3,028 mmol), di-ierc-butil dikarbonata (0,793 g; 3,633 mmol) i DMAP (0,037 g; 0,303 mmol) u acetonitrilu (7,5 mL) kako bi se dobilo 0,687 g (86%) željenog jedinjenja kao braon čvrsta supstanca. 'H NMR (DMSO-</6) δ 10,06
1 2
(1Н, s); 8,89 (1H, s); 8,54 (1H, d); 8,25 (1H, dd); 1,66 (9 H, s).
Korak 3: l-(5-Fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,556 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 5-fluoro-3-formil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-l-karboksilata (0,264 g; 0,999 mmol) i rastvora yV-benziliden-3-metoksianilina (0,998 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 80%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,034 g (9%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 376 (M+H).
ESI/APCI(-): 374 (M+H).
PRIMER 194: PRIPREMANJE l-(5-((dimetilamino)metiI)-lH-indol-3-iI)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0409]
Korak 1: Rastvor 1H-indol-S-karbaldehida (1,000 g; 6,889 mmol), rastvora 2M dimetiletilamina u THF (5,170 mL; 10,34 mmol), sirćetne kiseline (2,370 mL; 41,40 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (3,650 g; 17,22 mmol) u etanolu (20 mL), je zagrevan do 75 °C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola/25% amonijum hidroksida (9/1) (0% do 12%) u dihlorometanu je dalo 0,657 g (55%) l-(lH-indol-5-il)-N,/V-dimetilmetanamina. ESI/APCI(+): 175 (M+H).
Korak 2: U DMF (2 mL) ohlađen do 0 °C je dodat u vidu kapi fosfor oksihlorid (0,520 mL; 5,579 mmol) i reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 30 min. U rastvor l-(lH-indol-5-il)-N,A-dimetilmetanamina (0,486 g; 2,789 mmol) u DMF (5 mL) je dodat u vidu kapi hladan Vilsmejerov reagens i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Suspenzija je sipana u smešu leda i vode i neutralisana je rastvorom 1N natrijum hidroksida. Vodeni sloj je ekstrahovan smešom dihlorometana i etanola (9/1) i etil acetatom. Organske faze su kombinovane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,365 g (65%) 5-((dimetilamino)metil)-lH-indol-3-karbaldehida. ESI/APCI(+): 203 (M+H).
1
pripremljen prema opštoj proceduri F iz 5-((dimetilamino)metil)-1H-indol-3-karbaldehida (0,365 g; 1,805 mmol), di-terc-butil dikarbonata (0,473 g; 2,166 mmol) i DMAP (0,022 g; 0,180 mmol) u acetonitrilu (5 mL) kako bi se dobilo 0,112 g (21%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 303 (M+H).
Korak 5: l-(5-((Dimetilamino)metil)-1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,050 g; 0,185 mmol) i trietilamina (0,026 mL; 0,188 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 5-((dimetilamino)metil)-3-formil-1H- indol-1 -karboksilata (0,112 g; 0,370 mmol) i rastvora A-benziliden-3-metoksianilina (0,369 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola/25% amonijum hidroksida (9/1) (0% do 10%) u đihlorometanu i nakon toga prečišćen preparativnom TLC upotrebom metanola (10%) u dihlorometanu kao eluenta. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 5) praćeno prečišćavanjem preparativnom TLC upotrebom metanola/25% amonijum hidroksida (9/1) (10%) u dihlorometanu kao eluenta je dalo 0,001 g (1%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 414 (M+H). ESI/APCI(-): 412 (M-H).
PRIMER 195: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(5-(metilsuIfonil)-1H-indol-3-il)-2-feniletanona
[0410]
Korak 1: U rastvor 5-(metilsulfonil)indolina (0,450 g; 2,281 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodat 2,3-dihloro-5,6-dicijanobenzokvinon (0,777 g; 3,423 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pri 80 °C u trajanju od 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu je dalo 0,210 g (47%)5-metilsulfonil-1H-indola kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 196 (M+H); 218 (M+Na). ESI/APCI(-): 194 (M-H).
Korak 2: 5-(Metilsulfonil)-1H-indol-3-karbaldehid je pripremljen prema opštoj proceduri R iz rastvora oksalil hlorida (0,107 mL; 1,231 mmol) u dihlorometanu (8 mL), DMF (0,095 mL; 1,228 mmol) I 5-(metilsulfonil)-1H-indola (0,200 g; 1,024
1 4
mmol). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu je dalo 0,155 g (84%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 224 (M+H); 246 (M+Na). ESI/APCI(-): 222 (M- H).
Korak 3: U rastvor 5-(metilsulfonil)-lH-indol-3-karbaldehida (0,155 g; 0,694 mmol) u dihlorometanu (10 mL) su dodati di-terc-butil dikarbonat (0,182 g; 0,831 mmol), DMAP (0,017 g; 0,139 mmol) i trietilamina (0,116 mL; 0,833 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 15 min, reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom amonijum hloriđa i ekstrahovana dihlorometanom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 100%) u heptanu je dalo 0,198 g (88%) fcrc-butil 3-formil-5-(metilsulfonil)-lH-indol-l-karboksilata kao belu čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 324 (M+H); 346 (M+Na).
Korak 4: 2-((3-Metoksifenil)amino)-l-(5-(metilsulfonil)-№indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen u skladu sa opštom metodom K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,093 g; 0,345 mmol) i trietilamina (0,042 mL; 0,313 mmol) u etanolu (2 mL), terc-butil 3-formil-5-(metilsulfonil)-lH-indol-l-karboksilata (0,198 g; 0,612 mmol) i rastvora M-benziliden-3-metoksianilina (0,610 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,070 g (26%) željenog jedinjenja kao žućkastu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 435 (M+H). ESI/APCI(-): 433 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 9,11 (1H, s); 8,73 (1H, s); 7,70-7,81 (2H, m); 7,67 (2H, d); 7,27-7,38 (2H, m); 7,23 (1H, m); 6,95 (1H, t); 6,35-6,49 (ЗН, m); 6,16 (2H, m); 3,65 (ЗН, s); 3,17 (ЗН, s).
PRIMER 196: PRIPREMANJE l-(4-fluoro-lH-indoI-3-il)-2-((3-metoksi-feniI)amino)-2-feniletanona
[0411]
Korak 1: U rastvor DMF (0,670 mL; 8,653 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL) ohlađen do -15 °C je dodat u vidu kapi fosfor oksihlorid (0,400 mL; 4,291 mmol). Nakon 15 min pri -15 °C, dodat je rastvor 4-fluoro-lH-indola (0,500 g; 3,700 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi u toku noći. Zasićeni rastvor natrijum
1
ar ona a е o a rea c ona sme a e e s ra ovana orome anom. rgans a faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata (50%) u heptanu kao eluenta je dalo 0,144 g (24%) 4-fluorolH-indol-3-karbaldehida kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 164. ESI/APCI(-): 162 (M-H).
Korak 2: terc-Butil 4-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 4-fluoro-lH-indol-3-karbaldehida (0,164 g; 1,005 mmol), diterc-butil karboksilata (0,301 g; 1,379 mmol) i DMAP (0,032 g; 0,261 mmol) u acetonitrilu (3 mL) kako bi se dobilo 0,230 g (87%) željenog proizvođa kao bež čvrsta supstanca. 'H NMR (DMSO-d6) δ 10,08 (1H, s); 8,59 (1H, s); 8,00 (1H, d); 7,46 (1H, dt); 7,22 (1H, t); 1,66 (9H, s).
Korak 3: l-(4-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,110 g; 0,408 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 4-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,230 g; 0,874 mmol) i rastvora H-benziliden-3-metoksianilina (0,809 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 72 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,021 g (7%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H).
PRIMER 197: PRIPREMANJE l-(4-metoksi-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0412]
Korak 1: terc-Butil 3-formil-4-metoksi-lH-inđol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 4-metoksi-lH-indol-3-karbaldehida (0,400 g; 2,283 mmol), difcrobutil dikarboksilata (0,600 g; 2,749 mmol) i DMAP (0,030 g; 0,246 mmol) u acetonitrilu (7 mL) kako bi se dobilo 0,537 g (85%) željenog proizvoda kao bež čvrsta supstanca. APCI/ESCI(+): 276 (M+H). 'H NMR (DMSO-J6) δ 10,43 (1H, s); 8,19 (1H, s); 7,77 (1H, d); 7,40 (1H, t); 7,00 (1H, d); 3,98 (ЗН, s); 1,66 (9H, s).
Korak 2: l-(4-Metoksi-lH-inđol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-
1
metiltiazol-3-ijum hlorida (0,115 g; 0,426 mmol) i trietilamina (0,085 mL; 0,610 mmol) u etanolu (0,5 mL), fcrc-butil 3-formil-4-metoksi-lH-indol-l-karboksilata (0,252 g; 0,915 mmol) i rastvora N-benziliden-3-metoksianilina (0,800 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 40%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,031 g (10%) željenog jedinjenja kao žutu penu. ES1/APCI(+): 387 (M+H).
ESI/APCI(-): 385 (M-H).
PRIMER 198: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(6-metil-1H-pirolo[2,3-b] piridin-3-il)-2-feniletanona
[0413]
Korak 1: A-Benziliden-3,5-dimetoksianilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz benzaldehida (0,101 mL; 0,999 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,153 g; 0,999 mmol).
Korak 2: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(6-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,504 mmol) u etanolu (1 mL), mrc-butil 3-formil-6-metil-17/-pirolo[2,3-bjpiridin-1 -karboksilata (0,260 g; 0,999 mmol) i rastvora ZV-benziliden-3,5-dimetoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 4 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 80%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata (60%) u heptanu kao eluenta i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,016 g (4%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ESI/APCI(-): 400 (M-H).
PRIMER 199: PRIPREMANJE 4-(l-((3,5-dimetoksifeml)amino)-2-(1H-indol-3-il)-2-oksoetil)benzonitrila
[0414]
Korak 1: Rastvor 4-(((3,5-dimetoksifenil)imino)metil)benzonitrila u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 4-formilbenzonitrila (0,132 g; 1,007 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,166 g; 1,084 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 18
1
h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez đaljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 267 (M+H). ESI/APCI(-): 265 (M-H).
Korak 2: 4-(l-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-2-(l/7-indol-3-il)-2-oksoetil)benzonitril je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,270 g; 1,101 mmol) i rastvora 4-(((3,5-dimetoksifenil)imino)metil)benzonitrila (1,007 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 60%) u heptanu i taloženje iz metanola nakon toga je dalo 0,102 g (25%) željenog jedinjenja kao žuti prašak. ESI/APCI(+): 412 (M+H). ESI/APCI(-): 410 (M-H).
PRIMER 200: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifeml)amino)-l-(5-fluoro-lH- pirolo [2,3-b] piridin-3-il)-2-feniletanona
[0415] 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]pmdin-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3- ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 5-fluoro-3-formil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-l-karboksilata (0,264 g; 0,999 mmol) i rastvora /V-benziliden-3,5-dimetoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 80%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata (55%) u heptanu kao eluenta i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,003 g (1%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 406 (M+H). ESI/APCI(-): 404 (M-H).
PRIMER 201: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(lH- indoI-3-il) etanona
[0416]
Korak 1: Rastvor 4-fluorobenzaldehida (0,124 g; 0,999 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,153 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL), je mešan pri 60 °C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi kvantitativno dobio N-(4-fluorobenziliden)-3,5-dimetoksianilin koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-1 -(1H-indol-3-il)etanon je
1
pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,069 mL; 0,498 mmol) u etanolu (2 mL), terc-butil 3-formil-l/f-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 2/-(4-fluorobenziliden)-3,5-dimetoksiamlin (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,008 g (2%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-): 403 (M-H).
PRIMER 202: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-(piridin-3-iI)etanona 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen u skladu sa 2 različite procedure koje su opisane u daljem tekstu kao metoda A i metoda B.
Metoda A:
[0417]
Korak 1: Rastvor 3,5-dimetoksi-X-(piridin-3-ilmetilen)anilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora nikotinaldehida (0,107 g; 0,999 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,153 g; 0,999 mmol) u etanolu (1,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 6 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(l tf-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,069 mL; 0,498 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 3,5-metoksi-A-(piridin-3-ilmetilen)anilina (0,999 mmol) u smeši etanola (1,5 mL) i dihlorometana (1,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBriđge kolona; metoda 5) je dalo 0,010 g (3%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 388 (M+H). ESI/APC1(-): 386 (M-H). ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 12,21 (1H, br s); 8,94 (1H, d); 8,88 (1H, s); 8,40 (1H, d); 8,16 (1H, d); 7,96 (1H, d); 7,48 (1H, d); 7,32 (1H, dd); 7,12-7,27 (2H, m); 6,48 (1H, d); 6,17 (1H, d); 6,06 (2H, s); 5,74(1 H,s); 3,62 (6H, s).
1
Metoda B:
[0418]
Korak 1: Smeša (piridin-3-il)sirćetne kiseline (1,850 g; 10,67 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (1 mL) je zagrevana u zatvorenoj cevi pri 85 °C u trajanju od 1 h i dodat je indol (1,250 g; 10,67 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pri 85 °C u trajanju od 20 min i pri 105 °C u trajanju od 30 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je bazifikovana (pH 8) zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,674 g (27%) l-(l^-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanon kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 237 (M+H). ESI/APCI(-): 235 (M-H).
Korak 2: 2-Bromo-l-(l^-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora l-(lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona (0,570 g; 2,412 mmol) u THF (17 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,997 g; 2,652 mmol) u THF (22 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10 %) u dihlorometanu je dalo 0,275 g (36%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 315, 317 (M+H). Korak 3: Smeša 2-bromo-l-(l/7-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona (0,050 g; 0,159 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,121 g; 0,793 mmol) u acetonitrilu (1 mL), je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 5 min. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 7%) u đihlorometanu. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 5) i nakon toga taloženje iz etil acetata je dalo 0,019 g (31%) 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H).
PRIMER 203: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifemI)amino)-l-(6-morfoIino-lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0419]
2
Korak 1: U rastvor 6-nitroindola (0,800 g; 4,934 mmol) u piridinu (8 mL) ohlađen do 0 °C je dodat anhidrid sirćetne kiseline (2,000 mL; 21,16 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i slanog rastvora. Faze su razdvojene. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u smeši metanola (40 mL) i THF (40 mL). Dodati su 10% Paladijum na ugljeniku (0,080 g; 0,752 mmol) i amonijum format (2,000 g; 31,72 inmol). Reakciona smeša je mešana pri 60 °C u trajanju od 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i slanog rastvora. Faze su razdvojene. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu je dalo 0,266 g (31%) l-(6-amino-lH- indol-l-il)etanona kao braon čvrstu supstancu.
Korak 2: Smeša l-(6-amino-l/7-indol-l-il)etanona (0,260 g; 1,493 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana (0,415 g; 1,789 mmol) i DIPEA (0,766 mL; 4,475 mmol) u DMF (8 mL), je mešana pri 90 °C u toku noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu je dalo 0,242 g (80%) 4-(lH-indol-6-il)morfolina kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 203 (M+H). ESLAPCI(-): 201 (M-H).
Korak 3: 6-Morfolino-l/7-indol-3-karbaldehid je pripremljen prema opštoj proceduri R iz rastvora oksalil hlorida (0,125 mL; 1,438 mmol) u dihlorometanu (8 mL), DMF (0,111 mL; 1,435 mmol) i 4-(l/7-indol-6-il)morfolina (0,242 g; 1,197 mmol).
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu je dalo 0,228 g (83%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 231 (M+H). ESLAPCl(-): 229 (M-H).
Korak 4: U rastvor 6-morfolino-lH-indol-3-karbaldehida (0,228 g; 0,990 mmol) u dihlorometanu (15 mL) su dodati di-ierc-butil dikarbonat (0,259 g; 1,188 mmol), DMAP (0,024 g; 0,198 mmol) i trietilamin (0,165 mL; 1,190 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 30 min, reakciona smeša je isprana zasićenim rastvorom bikarbonata. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se
2 1
dobilo 0,308 g (94%) terc-butil 3-fomil-6-morfolino-1H-indol-l-karboksilata kao bela čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 331 (M+H).
Korak 5: 2-((3-Metoksifenil)amino)-1 -(6-morfolino-1 tf-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,082 g; 0,304 mmol) i trietilamina (0,042 mL; 0,303 mmol) u etanolu (2 mL), terc-butil 3-formil-6-morfolino-1H-indol-l-karboksilata (0,200 g; 0,605 mmol) i rastvora A-benziliden-3-metoksianilina (0,605 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u đihlorometanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,059 g (22%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 442 (M+H). ESI/APCI(-): 440 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 11,84 (1H, br s); 8,71 (1H, br s); 7,97 (1H, d); 7,62 (2H, d); 7,22 (2H, m); 7,19 (1H,d); 6,90 (2H, m); 6,86 (1H, br s); 6,35 (2H, m); 6,31 (1H, d); 6,10 (1H, d); 6,04 (1H,d); 3,75 (4H, br s); 3,62 (ЗН, s); 3,07 (4H, br s).
PRIMER 204: PRIPREMANJE 2-(imidazo[l,2-b]piridazin-2-il)-l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0420]
Korak 1: U rastvor imidazo[l,2-h]piriđazin-2- karboksilne kiseline (0,390 g; 2,391 mmol) u dihlorometanu (7 mL) su dodati DIPEA (1,500 mL; 8,589 mmol), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0,505 g; 2,634 mmol) i hidroksibenzotriazol (0,406 g; 2,651 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min i dodat je tfO-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0,266 g; 2,727 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h.
Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana vodom. Vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom. Organske faze su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom amonijum hlorida, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,360 g (73%) /V-metoksi-tfmetilimidazo[l,2-b]piridazin-2-karboksamida kao žuto ulje. ESI/APCI(+): 207 (M+H).
Korak 2: U rastvor V-metoksi-V-metilimidazo[l,2-b]piridazin-2-karboksamida (0,360 g; 1,746 mmol) u THF (10 mL) ohlađen do 0 °C je dodat litijum aluminijum hidrid (0,075 g; 1,976 mrnol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju
2 2
od 1,5 h. Rastvor pufera limunske kiseline (pH 5) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i čvrsta supstanca je isprana etil acetatom. Faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane slanim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,190 g imidazo[l,2-b]piridazin-2-karbaldehida kao žuta čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 148 (M+H). 'H NMR (DMSO-Јδ ) δ 10,09 (1H, s);9,2 (1H, s); 8,69 (1H, s); 8,28 (1H, d); 7,39 (1H, d).
Korak 3: Rastvor N-(imidazo[l ,2-b]piridazin-2-ilmetilen)-3-metoksianilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora imidazo[l,2-b]piridazin-2-karbaldehida (0,124 g; 0,843 mmol) i 3-metoksianilina (0,101 mL; 0,901 mmol) u etanolu (2 mL) pri 60 °C u trajanju od 20 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 253 (M+H).
Korak 4: 2-(Imidazo[l,2-b]piridazin-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,120 g; 0,445 mmol) i trietilamina (0,080 mL; 0,574 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,250 g; 1,019 mmol) i rastvora V-(imidazo[l,2-b]piridazin-2-ilmetilen)-3-metoksianilina (0,843 mmol) u etanolu (2,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 72 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu i kristalizacija iz etil acetata nakon toga su đali 0,055 g (16%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 398 (M+H). ESI/APCI(-): 396 (M-H).
PRIMER 205: PRIPREMANJE 2-(6-(dimetilamino)piridm-3-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifeniI)amino)etanona
[0421]
Korak 1: 5-(((3-Metoksifenil)imino)metil)-N,V-dimetilpiridin-2-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 6-(dimetilamino)nikotinaldehida (0,150 g; 0,999 mmol) i 3-metoksianilina (0,112 mL; 1,001 mmol).
Korak 2: 2-(6-(Dimetilamino)piridin-3-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-
2
1 -karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 5-(((3-metoksifenil)imino)metil)-N,iV- dimetilpiridin-2-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu i taloženje iz etil acetata nakon toga je dalo 0,026 g (6%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+):
401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M+H).
PRIMER 206: PRIPREMANJE l-(m-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(2- metoksipirimidin-5-il)etanona
[0422]
Korak 1: 3-Metoksi-N-((2-metoksipirimidin-5-il)metilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 2-metoksipirimidin-5-karbaldehida (0,138 g; 0,999 mmol) i 3-metoksianilina (0,112 mL; 1,001 mmol).
Korak 2: l-(lH-hidol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(2-metoksipirimiđin-5-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-inđol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 3-metoksi-/V-((2-metoksipirimidin-5-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu i taloženje iz etil acetata nakon toga je dalo 0,093 g (24%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 389 (M+H).
ESI/APCI(-): 387 (M-H).
PRIMER 207: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-2- ((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanona
[0423]
Korak 1: Rastvor 5-metoksi-A-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)piridin-3-amina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 6-metoksinikotinaldehida (0,137 g;
0,999 mmol) i 5-metoksipiridin-3-amina (0,124 g; 0,999 mmol) u etanolu (0,25 mL) pri 45 °C u trajanju od 24 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 244 (M+H); 487 (2M+H).
Korak 2: l-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-
2 4
hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 5-fluoro-3-formil-lA-indol-lkarboksilata (0,263 g; 0,999 mmol) i rastvora 5-metoksi-iV-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)piridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 4 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu i taloženje iz dietil etra nakon
toga je dalo 0,095 g (23%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+):407 (M+H). ESI/APCI(-): 405 (M-H).
PRIMER 208: PRIPREMANJE l-(6-fluoro-lA-indol-3-il)-2-(6-metoksipiridm-3-il)-2- ((5-metoksipiridin -3-il)amino)etanona
[0424] l-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL;
0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 6-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,263 g;
0,999 mmol) i rastvora 5-metoksi-A-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)piridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 4 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u
dihlorometanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,053 g (13%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 407 (M+H). ESI/APC1(-): 405 (M+H).
PRIMER 209: PRIPREMANJE 2-((3-(2-(dimetilamino)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l- (lH-indol-3-il) -2-feniletanona
[0425]
Korak 1: U rastvor N,A-dimetiletanolamina (2,000 g; 22,44 mmol) u dietil etru (100 mL) ohlađen do 0 °C je dodat u vidu kapi metilsulfonil hlorid (1,910 mL; 24,68 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 65 h.
Dobijena bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana dietil etrom i osušena u vakuumu kako bi se đobilo 4,460 g (97%) 2-(dimetilamino)etil metansulfonat hidrohlorida.
Korak 2: U rastvor 3,5-dimetoksianilina (2,500 g; 16,32 mmol) u NMP (12 mL) je dodat natrijum metantiolat (2,290 g; 32,64 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 140 °C u toku noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana u zasićeni monobazni rastvor natrijum fosfata i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash
2
hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu je dalo 1,400 g (62%) 3-amino-5-metoksifenola kao narandžasto ulje.
ESI/APCI(+): 140 (M+H).
Korak 3: U rastvor 3-amino-5-metoksifenola (0,500 g; 3,593 mmol) u DMF (25 mL) ohlađen do 0 °C je dodat u delovima natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,316 g; 7,925 mmol) što je praćeno 2-(dimetilamino)etil metansulfonat hidrohloridom (0,731 g; 3,593 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 h. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola/25% amonijum hidroksida (9/1) (2% do 20%) u heptanu je dalo 0,264 g (35%) 3-(2-(dimetilamino)etoksi)-5-metoksianilina kao braon ulje. ESI/APC1(+): 211 (M+H).
Korak 4: Smeša 2-hloro-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,150 g; 0,556 mmol) i 3-(2-(dimetilamino)etoksi)-5-metoksianilina (0,117 g; 0,556 mmol) u acetonitrilu (1 mL), je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola/25% amonijum hidroksida (9/1) (2% do 20%) u dihlorometan i nakon toga prečišćavanje preparativnom TLC upotrebom metanola (10%) u dihlorometanu kao eluenta je dalo 0,005 g (18%) 2-((3-(2-(dimetilamino)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 444 (M+H). ES1/APCI(-): 442 (M-H). ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 12,14 (1H, br s); 8,90 (1H, br s); 8,16 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,46 (1H, d); 7,27 (2H, m); 7,19 (ЗН, m); 6,33 (1H, d); 5,97-6,17 (ЗН, m); 5,71 (1H, br s); 3,89 (2H, m); 3,61 (ЗН, s); 2,55 (2H, m); 2,18 (6H, s).
PRIMER 210: PRIPREMANJE l-(l-(2-(fcrc-butoksi)etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0426]
Korak 1: U rastvor 2-(fcrc-butoksi)etanola (2,220 mL; 16,92 mmol) u dihlorometanu (50 mL) ohlađen do 0 °C su dodati trietilamin (2,820 mL; 20,31 mmol), tozil hlorid (3,870 g, 20,31 mmol) i DMAP (0,413 g; 3,381 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je u toku noći. Reakciona
2
smeša је razblažena dihlorometanom i isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu je dalo 3,930 g (85%) 2-(fcrc-butoksi)etil 4-metilbenzensulfonata kao bezbojno ulje. ESI/APC1(+): 295 (M+Na).
Korak 2: U rastvor 2-hloro-l-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,139 g; 0,483 mmol) u THF (4 mL) ohlađen do 0 °C je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,035 g; 0,870 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min.2-(/erc-Butoksi)etil 4-metilbenzensulfonat (0,263 g; 0,966 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 h.
Ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora amonijum hlorida.
Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,085 g (45%o) l-(l-(2-(/erc-butoksi)etil)-6-fluoro-lH-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanona kao narandžasto ulje. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H).
Korak 3: l-(l-(2-(/erc-Butoksi)etil)-6-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz l-(l-(2-(/crc-butoksi)etil)-6-fluoro-lH-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanona (0,085 g; 0,219 mmol) i ra-anisidina (0,245 mL; 2,188 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,066 g (64%) l-(l-(2-(/erc-butoksi)etil)-6-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona kao narandžasto ulje. ESI/APCI(+): 475 (M+H); 497 (M+Na). ESI/APCI(-): 473 (M-H).
PRIMER 211: PRIPREMANJE l-(6-fluoro-l-(2-hidroksietil)-1H-indoI-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0427] l-(l-(2-(terc-Butoksi)etil)-6-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon (0,066 g; 0,139 mmol) je rastvoren u rastvoru 4N vodonik hlorida u dioksanu (3,000 mL; 12,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Rastvor je neutralisan kalijum karbonatom i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,007 g (11%) l-(6-
2
fluoro-l-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 419 (M+H). ESI/APCI(-): 417 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,95 (1H, br s); 8,14 (1H, m); 7,63 (2H, d); 7,51 (1H, d); 7,23-7,35 (2H, m); 7,19 (1H, m); 7,07 (1H, t); 6,91 (1H, t); 6,31-6,46 (ЗН, m); 6,11 (1H, d); 6,04 (1H, d); 4,99 (1H, br s); 4,30 (2H, m); 3,78 (2H, m); 3,62 (ЗН, s).
PRIMER 212: PRIPREMANJE 2-((5-etoksipiriđin-3-il)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0428]
Korak 1: U suspenziju natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju; 1,690 g; 42,21 mmol) u DMF (15 mL) ohlađenu do 0 °C je dodat u vidu kapi etanol (2,460 mL; 42,21 mmol). Smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 30 min i dodat je 3,5-dibromopiridin (5,000 g; 21,11 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (30% do 100%) u heptanu je dalo 1,920 g (45%) 3-bromo-5-etoksipiridina kao ulje. ESI/APCI(+): 202, 204 (M+H). Korak 2: Smeša 3-bromo-5-etoksipiridina (1,000 g; 4,949 mmol), bakar(II) sulfat pentahidrida (0,238 g; 0,990 mmol) i 25% rastvora amonijum hidroksida (7,620 mL; 49,49 mmol) je postavljena u zatvorenu cev i zagrevana pri 140 °C u toku noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor 1N natrijum hidroksida je dodat i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u dihlorometanu je dalo 0,357 g (52%) 5-etoksipiridin-3-amina kao narandžasto ulje. ESI/APCI(+): 139 (M+H). ESI/APCI(-): 137 (M-H).
Korak 3: /V-Benziliden-5-etoksipiridin-3-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz benzaldehida (0,102 mL; 1,004 mmol) i 5-etoksipiridin-3-amina (0,138 g; 0,999 mmol).
Korak 4: 2-((5-Etoksipiridin-3-il)amino)-1 -(1 ^-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol)
2
i rastvora 7V-benziliden-5-etoksipiridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u dihlorometanu i taloženje iz etil acetata nakon toga je dalo 0,090 g (24%) željenog jedinjenja kao zelenu čvrstu supstancu. ES1/APC1(+): 372 (M+H). ESI/APCI(-): 370 (M-H).
PRIMER 213: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((5-izopropoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanona
[0429]
Korak 1: U suspenziju natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju; 1,690 g; 42,21 mmol) u DMF (15 mL) ohlađenu do 0 °C je dodat u vidu kapi izopropanol (3,230 mL; 42,21 mmol). Nakon 30 min pri 0 °C, dodat je 3,5-dibromopiridm (5,000 g; 21,11 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta đihlorometana (15% do 70%) u heptanu je dalo 1,210 g (26%) 3-bromo-5-izopropoksipiridina kao ulje. ESI/APCI(+): 216, 218 (M+H).
Korak 2: Smeša 3-bromo-5-izopropoksipiridina (1,000 g; 4,628 mmol), bakar(Il) sulfat pentahidrida (0,223 g; 0,926 mmol) i 25% rastvora amonijum hidroksida (7,130 mL; 46,28 mmol) je postavljena u zatvorenu cev i zagrevana pri 140 °C u toku noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor 1N natrijum hidroksida je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u dihlorometanu je dalo 0,243 g (34%) 5-izopropoksipiridin-3-amina kao narandžasto ulje. ESI/APCI(+): 153 (M+H). Korak 3: A-Benziliden-5-izopropoksipiridin-3-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz benzaldehida (0,102 mL; 1,004 mmol) i 5-izopropoksipiridin-3-amina (0,152 g; 0,999 mmol).
Korak 4: l-(lH-Indol-3-il)-2-((5-izopropoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4- metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora jV-benziliden-5-izopropoksipiridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1,5
2
mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u dihlorometanu i taloženje iz etil acetata i heptana nakon toga je dalo 0,045 g (12%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 386 (M+H). ESI/APCI(-): 384 (M-H).
PRIMER 214: PRIPREMANJE 2-((5-etilpiridin-3-il)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-
feniletanona
[0430]
Korak 1: Rastvor /V-benziliden-5-etilpiridin-3-amina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora benzaldehida (0,102 mL; 1,008 mmol) i 3-amino-5-etilpiridina (0,117 g; 0,958 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 16 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 211 (M+H).
Korak 2: 2-((5-Etilpiridin-3-il)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,126 g; 0,467 mmol) i trietilamina (0,090 mL; 0,646 mmol) u etanolu (0,5 mL), /егс-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,250 g; 1,019 mmol) i rastvora /V-benziliden-5-etilpiridin-3-amina (0,958 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Prečišćavanje ekstrahovanjem čvrste faze na C18 koloni sa reverznom fazom upotrebom gradijenta acetonitrila (0% do 100%) u vodi je dalo 0,051 g (15%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 356 (M+H). ESI/APCI(-): 354 (M-H).
PRIMER 215: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(5- metoksipirazin-2-
il)etanona
[0431]
Korak 1: 3-Metoksi-/V-((5-metoksipirazin-2-il)metilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 5-metoksipirazin-2-karbaldehida (0,138 g; 0,999 mmol) i 3-metoksianilina (0,112 mL; 1,001 mmol).
Korak 2: l-(1H-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(5-metoksipirazin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 3-metoksi-A-((5-metoksipirazin-2-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u
21
etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,142 g (36%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 389 (M+H). ESI/APCI(-): 387 (M-H).
PRIMER 216: PRIPREMANJE 2-(6-etoksipiridin-3-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino) etanona
[0432]
Korak 1: Rastvor A-((6-etoksipiridin-3-il)metilen)-3-metoksianilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 6-etoksinikotinaldehida (0,153 g; 1,012 mmol) i 3-metoksianilina (0,114 mL; 1,012 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 16 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ES1/APCI(+): 257 (M+H).
Korak 2: 2-(6-Etoksipiridin-3-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,143 g; 0,530 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), fcrc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,273 g; 1,113 mmol) i rastvora /V-((6-etoksipiridin-3-il)metilen)-3-metoksianilina (1,012 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 72 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 45%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,058 g (14%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ESI/APCI(-): 400 (M-H).
PRIMER 217: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(4-metil-lH-indoI-3-il)-2-feniletanona
[0433]
Korak 1: tcrc-Butil 3-formil-4-metil-l H-indol-l-karboksilat jc pripremljen prema opštoj proceduri F iz 4-metil-lH-indol-3-karbaldehida (0,250 g; 1,571 mmol), di-/ercbutil karboksilata (0,445 g; 2,039 mmol) i DMAP (0,030 g; 0,246 mmol) u acetonitrilu (4 mL) kako bi se dobilo 0,392 g (96%) željenog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. *H NMR (DMSO-c/δ ) δ 10,06 (1H, s); 8,59 (1H, s); 8,01 (1H, d); 7,33 (1H, t); 7,17 (1H, s); 2,76 (ЗН, s); 1,66 (9H, s). ;Korak 2; 2-((3-Metoksiferal)amino)-l-(4-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,137 g; 0,508 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-4-metil-lH-indol-l-karboksilata (0,277 g; 1,068 mmol) i rastvora jV-benziliden-3-metoksianilina (0,989 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 48 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBriđge kolona; metoda 1) je dalo 0,046 g (13%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H). ;;PRIMER 218: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((6-metoksipirazin-2-il)amino)-2-feniletanona ;[0434] ;Korak 1: 7V-Benziliden-6-metoksipirazin-2-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz benzaldehiđa (0,102 mL; 1,004 mmol) i 6-metoksipiridin- 2-amina (0,125 g; 0,999 mmol). ;Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((6-metoksipirazin-2-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora A-benziliden-6-metoksipirazin-2-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,048 g (13%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 359 (M+H). ESI/APCI(-): 357 (M-H).<!>H NMR (DMSO-d6) δ 12,02 (1H, br s); 8,72 (1H, s); 8,17 (1H, d); 7,78 (1H, d); 7,76 (1H, s); 7,67 (2H, d); 7,45 (1H, d); 7,31-7,38 (2H, m); 7,30 (1H, s); 7,13-7,28 (ЗН, m); 6,39 (1H, d); 3,60 (ЗН, s). ;;PRIMER 219: PRIPREMANJE 2-((3-(2-(fm>butoksi)etoksi)-5-metoksifeniI)amino)-l- (lH-indol-3-il)-2-feniletanona I 2-((3-etoksi-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2- feniletanona ;[0435] ;Korak 1: U rastvor 3-amino-5-metoksifenola (0,447 g; 3,214 mmol) u DMF (20 mL) ohlađen do 0 °C je dodat u delovima natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,282 g; 7,050 mmol). Nakon dodavanja rastvora 2-(tercbutoksi)etil 4- metilbenzensulfonata (0,875 g; 3,213 mmol) u DMF (3 mL), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h. Voda je dodata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,241 g 3-(2-(?ercbutoksi)etoksi)-5- metoksianilina (kombinovan sa 3-etoksi-5-metoksianilinom) kao braon ulje. ESI/APCI(+): 240 (M+H). ;Korak 2: 2-((3-(2-(terc-Butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,120 g; 0,445 mmol), 3-(2-(terobutoksi)etoksi)-5-metoksianilina (0,106 g; 0,445 mmol) i trietilamina (0,124 mL; 0,890 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 30 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom dihlorometana kao eluenta je dalo 0,054 g (26%) 2-((3-(2-(terc-butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao bež čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 473 (M+H); 495 (M+Na). ESI/APCI(-): 471 (M-H). ;;[0436] 2-((3-Etoksi-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je takođe izolovan nakon prečišćavanja flash kolonom na silika gelu koje je opisan u gomjem tekstu. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 5) je dalo 0,008 g čistog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,14 (1H, br s); 8,90 (1H, s); 8,16 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,46 (1H, d); 7,25-7,35 (2H, m); 7,11-7,24 (ЗН, m); 6,32 (1H, d); 5,97-6,13 (ЗН, m); 5,69 (1H, s); 3,87 (2H, q); 3,60 (ЗН, s); 1,24 (4H, t). ;;PRIMER 220: PRIPREMANJE 2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH- indol-3-il)-2-feniletanona ;[0437] 2-((3-(2-(terc-Butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon (0,054 g; 0,114 mmol) je rastvoren u rastvoru 4N vodonik hlorida u dioksanu (3,000 mL; 12,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. ;Reakciona smeša je sipana u smešu leđa i vode, neutralisana kalijum karbonatom i ekstrahovana etil ;;;21 ;acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,009 g (19%) 2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 417 (M+H). ESI/APCI(-): 415 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,13 (1H, br s); 8,89 (1H, s); 8,17 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,47 (1H, d); 7,25-7,33 (2H, m); 7,14-7,25 (ЗН, m); 6,32 (1H, d); 6,07 (1H, d); 6,05 (2H, br s); 5,72 (1H, s); 4,77 (1H, t); 3,78-3,90 (2H, m); 3,63-3,69 (2H, m); 3,62 (ЗН, s). ;;PRIMER 221: PRIPREMANJE 2-((5,6-dimetoksipiridin-3-il)amino)-l-(lH-indol-3-iI)-2-feniletanona ;[0438] ;Korak 1: U rastvor natrijum metoksida (0,215 g; 3,980 mmol) u metanolu (13 mL) je dodat 2-hloro-metoksi-5-nitropiridin (0,500 g; 2,652 mmol). Nakon 5,5 h na sobnoj temperaturi, natrijum metoksid (0,215 g; 3,980 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Natrijum metoksid (0,215 g; 3,980 mmol) je opet dodat. Nakon 4,5 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 50%) u heptanu je dalo 0,467 g (96%) 2,3-dimetoksi-5-nitropiridina kao žuti prašak. ;ESI/APCI(+): 185 (M+H). ‘Н NMR (DMSOH6) δ 8,69 (1H, s); 7,94 (1H, s); 4,02 (ЗН, s); 3,93 (ЗН, s). ;Korak 2: U suspenziju 2,3-dimetoksi-5-nitropiridina (0,463 g; 2,514 mmol) u vodi (9 mL) je đodata sirćetna kiselina (0,500 mL; 8,734 mmol). Nakon dođavanja natrijum ditionita u đelovima (1,670 g; 9,562 mmol), suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je sipana u smešu leda i rastvora 1N natrijum hidroksida i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. ;Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,111 g (29%) 5,6-dimetoksipirimidin-3-amina kao roze čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 155 (M+H). 'H NMR (DMSO-de) δ 7,03 (1H, s); 6,65 (1H, ;s); 4,72 (2H, br s); 3,70 (6H, m). ;Korak 3: Rastvor jV-benziliden-5,6-dimetoksipiridin-3-amina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora benzaldehida (0,067 mL; 0,661 mmol) i 5,6-dimetoksipirimidin-3-amina (0,101 g; 0,655 mmol) u etanolu (1,3 mL) pri 60 °C u trajanju od 6 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ES1/APCI(+): 243 (M+H). ;Korak 4: 2-((5,6-Dimetoksipiridin-3-il)amino)-l-(17/-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,090 g; 0,334 mmol) i trietilamina (0,045 mL; 0,325 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-l/AindoLl-karboksilata (0,193 g; 0,787 mmol) i rastvora 7V-benziliden-5,6-dimetoksipiridin-3-amina (0,655 mmol) u etanolu (1,3 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 65 h. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 5) koje je praćeno rekristalizacijom iz etil acetata i heptana su dali 0,006 g (2%) željenog jedinjenja kao roze prašak. ESI/APCI(+): 388 (M+H); 410 (M+Na). ;ESLAPCI(-): 386 (M-H). ’H NMR (DMSO-d6) δ 12,16 (1H, br s); 8,87 (1H, s); 8,16 (1H, d); 7,63 (2H, m); 7,30 (1H, d); 7,17-7,26 (6H, m); 7,05 (1H, s); 6,11 (2H, m); 3,67 (6H, d). ;;PRIMER 222: PRIPREMANJE 2-((6-(dimetilamino)-5-metoksipiridin-3-il)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona ;[0439] ;Korak 1: U rastvor 2M dimetilamina u THF (6,250 mL; 12,50 mmol) je dodat 2-hloro-metoksi-5-nitropiridin (0,471 g; 2,500 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 80 °C u trajanju od 16 h i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi svetlo žuti ostatak je rastvoren u metanolu (20 mL). Paladijum na ugljeniku (0,030 g, 0,282 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h pod vodoničnim okruženjem. Reakciona smeša je filtrirana preko dijatomejske zemlje i filterski kolač je ispran etanolom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,337 g (81%) 3-metoksi-N2,N2-dimetilpiridin-2,5-diamina. ESI/APCI(+): 168 (M+H). ;Korak 2: Smeša benzaldehida (0,102 mL; 1,004 mmol), 3-metoksi-N2,N2-dimetilpiridin-2,5-diamina (0,167 g; 0,999 mmol) u etanolu (0,25 mL), je mešana pri ;;;21 ;pritiskom kako bi se kvantitativno dobio A'<6>-benzilidcn-3-metoksi-A<?2>-diinetilpiridin-2,5-diamin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 256 (M+H). Korak 3: 2-((6-(Dimetilamino)-5-metoksipiridin-3-il)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2- feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,803 mmol) i rastvora N<5>-benziliden-S-metoksi-N<2>-dimetilpiridin-2,5- diamina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. ;Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i kristalizacija iz acetonitrila nakon toga su dali 0,046 g (12%) željenog jedinjenja kao svetlo braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M+H). ;PRIMER 223: PRIPREMANJE 2-((6-etoksi-5-metoksipiridin-3-il)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona ;[0440] ;Korak 1: U 21% rastvor natrijum etoksida u etanolu (2,000 mL; 5,357 mmol) je dodat 2-hloro-metoksi-5-nitropiridin (0,500 g; 2,652 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Faze su razdvojene. ;Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,476 g 2-etoksi-3-metoksi- 5nitropiridina kao braon pena koja je korišćena u sleđećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 199 (M+H). ;Korak 2: U suspenziju 2-etoksi-3-metoksi-5-nitropiridina (0,250 g; 1,261 mmol) u etanolu (8,5 mL) ohlađenu do 0 °C je dodat rastvor 2N hlorovodonične kiseline (6,600 mL; 13,20 mmol). Nakon dodavanja cinka (1,800 g; 27,53 mmol), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je sipana u smešu leda i rastvora 1N natrijum hidroksida i filtrirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. ;Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u đihlorometanu je dalo 0,168 g (72% kroz dva koraka) 6-etoksi-5-metoksipiridin-3- ;;;21 ;(DMSO-4) δ 7,02 (1H, s); 6,65 (1H, s); 4,68 (2H, br s); 4,15 (2H, q); 3,69 (ЗН, s); 1,25 (ЗН, t). Korak 3: Rastvor A-benziliden-6-etoksi-5-metoksipiridin-3-amina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora benzaldehida (0,100 mL; 0,942 mmol) i 5- etoksi-5-metoksipiridin-3-amina (0,164 g; 0,975 mmol) u etanolu (2 mL) pri 60 °C u trajanju 6 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APC1(+): 257 (M+H). ;Korak 4: 2-((6-Etoksi-5-metoksipiridin-3-il)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,134 g; 0,497 mmol) i trietilamina (0,067 mL; 0,483 mmol) u etanolu (0,7 mL), terc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,287 g; 1,170 mmol) i rastvora A-benziliden-6-etoksi-5-metoksipiridin-3-amina (0,942 mmol) u etanolu (2 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 65 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz etil acetata i heptana nakon toga su dali 0,018 g (5%) željenog jedinjenja kao roze prašak. ESI/APCI(+): 402 (M+H); 424 (M+Na). ;ESI/APCI(-): 400 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,16 (1H, br s); 8,87 (1H, s); 8,15 (1H, d); 7,63 (2H, m); 7,46 (1H, d); 7,20-7,29 (6H, m); 7,04 (1H, s); 6,10 (2H, s); 4,09 (2H, q); 3,69 (ЗН, s); 1,22 (ЗН, t). ;PRIMER 224: PRIPREMANJE 2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-l-(l-metil-1H-indazol- 3-il)-2-feniletanona ;[0441] 2-((5-Metoksipiridin-3-il)amino)-1 -(1 -metil-1 H-indazol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), 1-metil-17/-indazol-3-karbaldehida (0,160 g; 0,999 mmol) i rastvora TV-benziliden-5-metoksipiridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz etanola i dietil etra nakon toga je dalo 0,092 g (24%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 373 (M+H). ESI/APCI(-): 371 (M-H). ;;PRIMER 225: PRIPREMANJE 4-(l-((3-metoksifenil)amino)-2-(l-metil-1H-indazol-3- il)-2-oksoetil)benzonitrila ;[0442] 4-(l-((3-Metoksifenil)amino)-2-(l-metil-1H-indazol-3-il)-2-oksoetil)benzonitril je ;;;21 ;prprem en prema op to proce ur z sme e - enz - - - ro s et - -met t azo - -ijum hlorid (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), 1-metil-1Hindazol-3-karbaldehida (0,160 g; 0,999 mmol) i rastvora 4-(((3-metoksifenil)imino)metil)benzonitrila (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz etanola nakon toga je dalo 0,176 g (43%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H). ;;PRIMER 226: PRIPREMANJE l-(lH-inđol-3-il)-2-((5-metoksi-6-(metilamino)piridin-3-il)amino)-2-feniletanona ;[0443] ;Korak 1: ;U rastvor 2M metilamina u THF (6,250 mL; 12,500 mmol) je dodat 2-hloro-metoksi-5-nitropiridin (0,471 g; 2,500 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 80 °C u trajanju od 16 h i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi svetlo žuti ostatak je rastvoren u metanolu (20 mL) i dodat je paladijum na ugljeniku (0,030 g, 0,282 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h pod okruženjem vodonika. Reakciona smeša je filtrirana preko dijatomejske zemlje i filterski kolač je ispran etanolom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,172 g (45%) 3-metoksi-N2-metilpiridin-2,5- diamina. ESI/APCI(+): 154 (M+H). ;Korak 2: Smeša benzaldehida (0,114 mL; 1,123 mmol), 3-metoksi-N<2>-metilpiridin-2,5- diamina (0,172 g; 1,123 mmol) u etanolu (0,25 mL), je mešana pri 45°C u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se kvantitativno dobio N<5>-benziliden-S-metoksi-N<2>-metilpiridin-2,5-diamin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 242 (M+H). ;Korak 3: l-(lH-hrdol-3-il)-2-((5-metoksi-6-(metilamino)piridin-3-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,151 g; 0,562 mmol) i trietilamina (0,079 mL; 0,562 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,275 g; 0,803 mmol) i rastvora N<5>-benziliden-3-metoksi-N<2>-metilpiridin-2,5-diamina (1,123 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. ;;;21 ;(0% do 100%) u heptanu i rekristalizacija iz acetonitrila nakon toga su dali 0,008 g (2%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H). ;;PRIMER 227: PRIPREMANJE 2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanona ;[0444] ;Korak 1: U rastvor 3-amino-5-metoksibenzoeve kiseline (2,500 g; 14,96 mmol) u etanolu (30 mL) ohlađen do 0 °C je dodat u vidu kapi tionil hlorid (1,500 mL; 20,68 mmol) u trajanju od 15 min. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h i posle toga je dovedena do refluksa u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. ;Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi etil 5-amino-2-hlorobenzoat kao braon ulje. U suspenziju litijum aluminijum hidrida (2,200 g; 57,99 mmol) u THF (15 mL) ohlađenu do 0 °C je polako dodat rastvor etil 5-amino-2-hlorobenzoata (14,50 mmol) in THF (30 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min i na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Nakon hlađenja do 0 °C reakcija je ugašena sporim dodavanjem rastvora 1N Rošelove soli. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 h i zatim je ekstrahovana dihlorometanom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu je dalo 1,670 g (75%) (3-amino-5-metoksifenil)metanola kao belu čvrstu supstancu. ;ESI/APCI(+): ;154 (M+H). ;Korak 2: Rastvor 3-(benzilideneamino)-5-metoksifenil)metanola u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora benzaldehida (0,102 mL; 1,004 mmol) i (3-amino-5-metoksifenil)metanola (0,153 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60°C u toku noći. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ES1/APCI(+): 342 (M+H). ;Korak 3: 2-((3-(Hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) ;;;21 ;u e ano u , m , terc- u - orm - - n o -- ar o s a a , g; , mmo i rastvora (3-(benzilideneamino)-5-metoksifenil)metanola (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,060 g (15%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (1H, br s); 8,87 (1H, s); 8,17 (1H, d); 7,64 (2H, d); 7,47 (1H, d); 7,29 (2H, t); 7,12-7,25 (ЗН, m); 6,41 (1H, s); 6,22-6,32 (2H, m); 6,12 (1H, s); 6,09 (1H, d); 4,97 (1H, br s); 4,30 (2H, d); 3,63 (ЗН, s). ;;PRIMER 228: PRIPREMANJE 2-((3-((dimetilamino)metil)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona ;[0445] ;Korak 1: U rastvor (3-amino-5-metoksifenil)metanola (0,500 g; 3,264 mmol) u dihlorometanu (30 mL) je dodat trietilamin (0,635 mL; 4,581 mmol) i nakon toga mezil hlorid (0,278 mL, 3,592 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Rastvor 2M metilamina u THF (2,000 mL; 4,000 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana vodom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola/25% amonijum hidroksida (9/1) (2% do 15%) u dihlorometanu je đalo 0,192 g (32%) 3-((dimetilamino)metil)-5-metoksianilina kao ulje. ESI/APCI(+): 180 (M+H). ;Korak 2: Smeša 2-hloro-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,170 g; 0,630 mmol) i 3-((dimetilamino)metil)-5-metoksianilina (0,102 g; 0,567 mmol) u acetonitrilu (1 mL), je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 15 min. ;Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola/25% amonijum hidroksida (9/1) (2% do 20%) u dihlorometanu je dalo 0,032 g (13%) 2-((3-((dimetilamino)metil)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 414 (M+H). ESI/APCI(-): 412 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,14 (1H, br s); 8,89 (1H, d); 8,16 (1H, d); 7,64 (2H, d); 7,46 (1H, d); 7,24-7,24 (5H, m); 6,39 (1H, s); 6,24-6,34 (2H, m); 6,03-6,13 (2H, m); 3,61 (ЗН, s);3,21 (2H, s); 2,09 (6H, s). ;;;22 ;PRIMER 229: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-l- (l-metillH-indazol-3-il)etanona ;[0446] 2-((3-Metoksifeml)amino)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-l-(l-metil-l/-/-indazol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), l-metil-lH-indazol-3-karbaldehida (0,160 g; 0,999 mmol) i rastvora 3-metoksi-iV-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Talog je filtriran, ispran etanolom i osušen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,249 g (61%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 403 (M+H). ESI/APCI(-): 401 (M-H). ;;PRIMER 230: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifeml)amino)-l-(l-metil-lH-indazol-3- il)-2-feniletanona ;[0447] 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-1 -(1 -metil-1 H-indazol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), 1 -mctil-1 H-indazol-3-karbaldehida (0,160 g; 0,999 mmol) i rastvora A'-benzi 1 iden-3.5-dimetoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 80%) u heptanu i nakon toga prečišćen ekstrakcijom čvrste faze na C18-koloni sa reverznom fazom upotrebom gradijenta acetonitrila (30 do 100%) u vodi. Dalje prečišćavanje kristalizacijom iz etil acetata je dalo 0,008 g (2%) željenog jedinjenja kao čiste kristale. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ;;PRIMER 231: PRIPREMANJE l-(6-metoksi-l-metil-lH-indazol-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-feniletanona ;[0448] ;Korak 1: U rastvor 6-metoksi-lH-indazol-3-karbaldehida (0,088 g; 0,500 mmol) i cezijum karbonata (0,652 g; 2,000 mmol) u DMSO (2,5 mL) je dodat jodometan (0,062 mL; 1,000 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je razblažena vodom dok se nije formirao talog. ;Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod redukovanim pritiskom preko fosfor(V) oksida kako bi se dobilo 0,063 g 6-metoksi-l-metil-lH-indazol-3karbaldehida kao siva čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 191 (M+H). 'H NMR (DMSO- db) δ 10,07 (1H, s); 7,97 (1H, d); 7,29 (1H, s); 7,01 (1H, d); 4,17 (ЗН, s); 3,89 (ЗН, s). Korak 2: l-(6-Metoksi-l-metil-lH-indazol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2- hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,042 g; 0,158 mmol) i trietilamina (0,022 mL; 0,158 mmol) u etanolu (1 mL), 6-metoksi-l-metillH-indazol-3-karbalđehida (0,060 g; 0,315 mmol) i rastvora A-benziliden-3-metoksianilina (0,315 mmol) u etanolu (0,35 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 80%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,042 g (32%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ;;PRIMER 232: PRIPREMANJE 2-(l,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-l-(1H-indoI-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona ;[0449] ;Korak 1: Rastvor N-((l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metilen)-3-metoksianilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 1,5-dimctil-1 H-pirazol-3-karbaldehida (0,127 g; 1,023 mmol) i 3-metoksianilina (0,119 mL; 1,056 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 230 (M+H); 252 (M+Na); 481 (2M+Na). ;Korak 2: 2-(l,5-Dimetil-l/7-pirazol-3-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,141 g; 0,523 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,263 g; 1,072 mmol) i rastvora /V-((l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metilen)-3-metoksianilina (1,023 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 24 h. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu. Dalje prečišćavanje taloženjem iz etil acetata i nakon toga taloženje iz smeše acetonitrila, vode i DMF je dalo 0,085 g (22%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H). ;;PRIMER 233: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-(6-izopropoksipiridin-3-il)-2-((3metoksifenil)amino)etanona ;;[0450] ;Korak 1: Rastvor A4(6-izopropoksipiridin-3-il)metilen)-3-metoksianilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem 6-izopropoksinikotinaldehida (0,156 g; 0,944 mmol) i 3-metoksianilina (0,109 mL; 0,966 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Fonniranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ;Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-(6-izopropoksipiridin-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon pripremljen u skladu sa opštim protokolom iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,136 g; 0,504 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), fcrc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,267 g; 1,089 mmol) i rastvora iV-((6-izopropoksipiridin-3-il)metilen)-3-metoksianilina (0,944 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 120 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 60%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,084 g (21%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ES1/APC1(+): 416 (M+H). ESI/APC1(-): 414 (M-H). ;;PRIMER 234 : PRIPREMANJE 2-((5-(difluorometoksi)piridin-3-il)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona ;[0451] ;Korak 1: Smeša 6-bromopiridinola (2,000 g; 11,49 mmol) i natrijum hlorodifluoroacetata (2,630 g; 17,24 mmol) i kalijum karbonata (3,180 g; 22,99 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je postavljena u zatvorenu cev i zagrevana pri 110 °C u toku noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana kao eluenta je dalo 0,393 g (15%) 3-bromo-5-(difluorometoksi)piridina kao žuto ulje. ESI/APCI(+): 224.226 (M+H). Korak 2: Smeša 3-bromo-5-(difluorometoksi)piridina (0,500 g; 2,232 mmol), bakar(ll) sulfat pentahidrida (0,107 g; 0,446 mmol) i 25% rastvora amonijum hidroksida (3,440 mL; 22,32 mmol) je postavljena u zatvorenu cev i zagrevana pri 150 °C u toku noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor 1N natrijum hidrokisda je dodat I reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je ;;;22 ;koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu je dalo 0,291 g (81%) 5-(difluorometoksi)piriđin-3-amina kao braon čvrstu supstancu. ;ESI/APCI(+): 161 (M+H). ESI/APC1(-): 159 (M-H). ;Korak 3: Rastvor N-benziliden-5-(difluorometoksi)piridin-3-amina u etanolu je pripremljen zagrevanjem benzaldehida (0,102 mL; 1,004 mmol) i 5-(difluorometoksi)piridin-3-amina (0,160 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 6 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ;Korak 4: 2-((5-(Difluorometoksi)piridin-3-il)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeša 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora H-benziliden-5-(difluorometoksi)piridin-3-amin (0,999 mrnol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu. ;Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 7%) u dihlorometanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,018 g (6%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 394 (M+H). ;ESI/APCI(-): 392 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (1H, br s); 8,89 (1H, s); 8,17 (1H, d); 8,11 (1H, d); 7,65 (ЗН, d); 7,48 (1H, d); 7,41 (1H, t); 7,26-7,37 (2H, m); 7,17- 7,26 (ЗН, m); 7,08 (1H, d); 7,02 (1H, s); 6,21 (1H, d). ;;PRIMER 235: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-l-metil-lH-indazol-3-iI)-2-((3-metoksifeniI)amino)-2-feniletanona ;[0452] ;Korak 1: Smeša 5-fluoro-lH-indazol-3-karbaldehida (0,050 g; 0,305 mmol) i cezijum karbonata (0,397 g; 1,218 mmol) i metil jodida (0,038 mL; 0,609 mmol) u DMSO (2,5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Dodata je voda. Dobijeni talog je filtriran, ispran vodom i osušen kako bi se dobilo 0,027 g (50%) 5-fluoro-lmetil-lH-indazol-3-karbaldehida kao bež čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 179 (M+H). Korak 2: 1 -(5-Fluoro-l-metil-lH-indazol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,020 g; 0,076 mmol) i trietilamina (0,011 mL; 0,076 mmol) u etanolu (0,5 mL), 5-fluoro-l-metil-lH-indazol-3-karbaldehida(0,027 g; 0,152 mmol) i rastvora H-benziliden-3-metoksianilina (0,152 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 60 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu i taloženje iz acetonitrila nakon toga je dalo 0,010 g (17%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 390 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,92 (1H, dd); 7,80 (1H, d); 7,61 (2H, d); 7,42-7,52 (1H, m); 7,29-7,39 (2H, m); ;7,18-7,29 (1H, m); 6,95 (1H, t); 6,52-6,60 (1H, m); 6,39-6,48 (1H, m); 6,34 (2H, br s); 6,15 (1H, d); 4,29 (ЗН, s); 3,56 (ЗН, s). ;;PRIMER 236: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6- (metilamino) piridin-3-il)etanona ;[0453] ;Korak 1: 5-(((3-Metoksifeml)imino)metil)-A-metilpiridin-2-amin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 6-(metilamino)nikotinaldehida (0,136 g; 0,999 mmol) i 3-metoksianilina (0,112 mL; 1,001 mmol). ;Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6-(metilamino)piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 5-(((3-metoksifenil)imino)metil)-H-metilpiridin-2-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 4 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 12%) u dihlorometanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 12%) u dihlorometanu i taloženje iz etanola nakon toga je dalo 0,006 g (2%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H). ;PRIMER 237: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-2-(5-metoksipirazin-2-il)-l- (l-metillH-indazol-3-il)etanona ;[0454] 2-((3-Metoksifenil)amino)-2-(5-metoksipirazin-2-il)-l-(l-metil-lH-indazol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), l-metil-lH-mdazol-3-karbaldehida (0,160 g; 0,999 mmol) i rastvora 3- ;;;22 ;metoksi-N-((5-metoksipirazin-2-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Talog je filtriran, ispran etanolom i osušen se dobilo 0,312 g (76%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 404 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,55 (1H, s); 8,21 (1H, s); 8,15 (1H, d); 7,81 (1H, d); 7,53 (1H, t); 7,33-7,43 (1H, m); 6,96 (1H, t); 6,62 (1H, d); 6,46 (1H, d); 6,33-6,42 (2H, m); 6,14-6,22 (1H, m); 4,22 (ЗН, s); 3,87 (ЗН, s); 3,63 (3 H, s). ;;PRIMER 238: PRIPREMANJE 2-((3-mctoksifcnn)amino)-l-(l-metil-lH-indazol-3-il)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanona ;[0455] 2-((3-Metoksifenil)amino)-l-(l-metil-l^-indazol-3-il)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,118 g; 0,438 mmol) i trietilamina (0,062 mL; 0,438 mmol) u etanolu (1 mL), l-metil-lH-indazol-3-karbaldehida (0,140 g; 0,874 mmol) i rastvora 3-metoksi-A-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)anilina (0,876 mmol) u etanolu (1 mL) zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 80%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,209 g (56%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 412 (M+H). ;;PRIMER 239: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(pirazin-2-il)etanona [0456] ;Korak 1: 3-Metoksi-N-(pirazin-2-ilmetilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz pirazin-2-karbaldehida (0,108 g; 0,999 mmol) i 3-metoksianilina (0,112 mL; 1,001 mmol). ESI/APC1(+): 214 (M+H). ;Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(pirazin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 3-metoksi-A-(pirazin-2-ilmetilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 80%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,046 g (13%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 359 (M+H). ESI/APCI(-): 357 (M-H). ;;;22 ;PRIMER 240: PRIPREMANJE 3-(2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenilacetiI)-l-metiI 1H-indazol-5-karbonitrila ;;[0457] ;Korak 1: U rastvor 3-formil-lH-imidazol-5-karbonitrila (0,100 g; 0,584 mmol) u DMSO (3 mL) su dodati kalijum karbonat (0.330 g; 2,388 mmol) i metil jodida (0,073 mL; 1,167 mmol) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 ћ. Dodata je voda i talog je filtriran. Roze čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu i isprana slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,083 g (77%) 3-formil-1 -rnetil-1 /7-indazol-5-karbonitrila kao narandžasta čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 186 (M+H). ;Korak 2: 3-(2-((3-Metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-1 -metil-1 H-mdazol-5-karbonitnl je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4- metiltiazol-3-ijum hlorida (0,133 g; 0,493 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 'mmol) u etanolu (1 mL), 3-formil-L-metil-l H-indazol-5-karbonitrila (0,179 g; 0,987 mmol) i rastvora A-benziliden-3metoksianihna (0,985 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 24 h. Talog koji je formiran za vreme reakcije je filtriran. Čvrsta supstanca je rekristalizovana iz dietil etra i ispran metanolom kako bi se dobilo 0,230 g (59%) željenog jedinjenja kao svetlo žuta čvrsta supstanca. ESI/APCl(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H). ;;PRIMER 241: PRIPREMAN IE 2-((6-metoksipirazin-2-il)amino)-l-(l-metil-lH-indazol- 3-il)-2-feniletanona ;[0458] 2-((6-Metoksipirazin-2-il)amino)-1 -(1 -metil-1 H-indazol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proccduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlonda (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), 1 -metil-1 H-indazol-3 -karbaldehida (0,160 g; 0,999 mmol) i rastvora /V-benziliden-6-metoksipirazin-2-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h, Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 80%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,049 g (13%) ;željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESLAPCI(+): 374 (M+H). ;;PRIMER 242: PRIPREMANJE L-(tH-indol-3-iI)-2-((6-metoksipiridm-2-il)amino)-2- ;;;22 ;feniletanona ;[0459] l-(lH-Indol-3-il)-2-((6-metoksipiridin-2-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,045 g; 0,143 mmol) i 2-amino-6-metoksipiridina (0,089 g; 0,717 mmol) u acetonitrilu (0,6 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 120 °C u trajanju od 20 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 60%) u heptanu i rekristalizacija iz etil acetata i heptana nakon toga su dali 0,020 g (39%) željenog jedinjenja kao beli prašak. ES1/APCI(+): 358 (M+H); 380 (M+Na). ESI/APCI(-): 356 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 11,99 (1H, br s); 8,71 (1H, s); 8,17 (1H, d); 7,65 (2H, m); 7,44 (1H, d); 7,1-7,35 (7H, m); 6,41 (1H, d); 6,30 (1H, d); 5,86 (1H, d); 3,54 (ЗН, s). ;;PRIMER 243: PRIPREMANJE 2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(l-metil- lH-indazol-3-il)-2-feniletanona ;[0460] 2-((3-(Hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-1 -(1 -metil-1 H-indazol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), l-metil-lH-indazol-3-karbaldehida (0,160 g; 0,999 mmol) i rastvora (3-(benzilideneamino)-5-metoksifenil)metanola (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,187 g (45%) željenog jedinjenja kao svetlo žutu čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 402 (M+H). ;;PRIMER 244: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(l-metil-lH-indazoI-3- il)-2-(piridin-3-il)etanona ;[0461] 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(l-metil-lH-indazol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), 1-metil-lH-indazol-3-karbaldehida (0,160 g; 0,999 mmol) i rastvora 3,5-dimetoksi-A-(piridin-3-ilmetilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,077 g (18%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 403 (M+H). ESI/APCI(-): 401 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,83 (1H, d); 8,38-8,50 (1H, m); 8,14 (1H, d); 7,96 (1H, d); 7,82 (1H, d); ;;;22 ;7,53 (1Н, t); 7,30-7,44 (2H, m); 6,68 (1H, d); 6,49 (1H, d); 5,97 (2H, d); 5,77 (1H, s); ;4,26 (ЗН, s); 3,60 (6H, s). ;;PRIMER 245: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((6-metoksipirazm-2-iI)amino)-2- (piridin-3-il) etanona ;[0462] ;Korak 1: Rastvor 6-metoksi-N-(piridin-3-ilmetilen)pirazin-2-amina u etanolu je pripremljen zagrevanjem nikotinaldehida (0,107 g; 0,999 mmol) i 6-metoksipiridin-2- amina (0,125 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 6 h. ;Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((6-metoksipirazin-2-il)amino)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeša 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 6-metoksi-7V-(piridin-3-ilmetilen)pirazin-2-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1 % do 10%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,005 g (1%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 360 (M+H). ;ESI/APCI(- ): 358 (M-H). ;;PRIMER 246: PRIPREMANJE l-(6-fluoro-l-metil-m-indazol-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-feniletanona ;[0463] ;Korak 1: U suspenziju litijum aluminijum hidrida (0,210 g; 5,553 mmol) u THF (20 mL) ohlađenu do 0 °C je dodat u vidu kapi rastvor 6-fluoro-lH-indazol-3-karboksilne kiseline (0,500 g; 2,776 mmol) u THF (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Nakon hlađenja pri 0 °C dodat je zasićeni rastvor Rošelove soli. Reakciona smeša je energično mešana i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi (6-fluoro-lH-indazol-3-il)metanol kao bela čvrsta supstanca. ESI/APCI( t ): 167 (M+H). ;U rastvor (6-fluoro-lH-indazol-3-il)metanola (0,207 g; 1,25 mmol) u dihlorometanu (15 mL)je dodat mangan(IV)oksid (1,080 g; 12,46 mmol). Dobijena suspenzijaje ;;;22 ;mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h i posle toga je filtrirana kroz sloj celita. Talog je ispran dihlorometanom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu je dalo 0,153 g (34% kroz dva koraka) 6-fluoro-1 H-indazo1 -3-karbaldchida kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 165 (M+H). ESI/APCI(-): 163 (M-H). ;Korak 2: Smeša 6-fluoro-lH-indazol-3-karbaldehida (0,150 g; 0,914 mmol) i cezijum karbonata (1,190 g; 3,652 mmol) i metil jodida (0,114 mL; 1,831 mmol) u DMSO (7,5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Dodata je voda i talog je filtriran, ispran vodom i osušen kako bi se dobilo 0,105 g (65%) 6-Аиого-1-теА1-1H- indazol-3-karbaldehida kao bež čvrsta supstanca. ES1/APCI(+): 179 (M+H). Korak 3: l-(6-Fluoro-l-metil-lH-indazol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,079 g; 0,295 mmol) i trietilamina (0,041 mL; 0,295 mmol) u etanolu (1 mL), 6-fluoro-l-metil-lH-indazol-3-karbaldehida(0,105 g; 0,589 mmol) i rastvora A-benziliden-3-metoksianilina (0,589 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu i taloženje iz acetonitrila nakon toga je dalo 0,054 g (23%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 390 (M+H). ESLAPCI(-): 388 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,13 (1H, dd); 7,74 (1H, d); 7,59 (2H, d); 7,18-7,40 (4H, m); 6,93 (1H, t); 6,49-6,60 (1H, m); 6,42 (1H, d); 6,26-6,37 (2H, m); 6,14 (1H, d); 4,22 (ЗН, s); 3,61 (ЗН, s). ;;PRIMER 247: PRIPREMANJE 2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona ;[0464] ;Korak 1: Rastvor (3-metoksi-5-((piridin-3-ilmetilen)amino)fenil)metanola u etanolu je pripremljen zagrevanjem nikotinaldehida (0,107 g; 0,999 mmol) i (3-amino-5-metoksifenil)metanola (0,153 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 6 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ;Korak 2: 2-((3-(Hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2- ;;;2 ;hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), fcrobutil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora (3-metoksi-5-((piridin-3-ilmetilen)amino)fenil)metanola (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu i taloženje iz dietil etra i dihlorometana nakon toga je dalo 0,150 g (39%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,23 (1H, br s); 8,85-8,98 (2H, m); 8,41 (1H, d); 8,18 (1H, d); 7,98 (1H, d); 7,50 (1H, d); 7,34 (1H, dd); 7,15-7,29 (2H, m); 6,38-6,50 (2H, m); 6,31 (1H, br s); 6,20 (1H, d); 6,16 (1H, s); 5,02 (1H, t); 4,32 (2H, d); 3,65 (ЗН, s). ;;PRIMER 248: PRIPREMANJE 2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanona ;[0465] ;Korak 1: Rastvor (3-metoksi-5-(((6-metoksipiridin-3-il)metilen)amino)fenil)-metanol u etanolu je pripremljen zagrevanjem 6-metoksinikotinaldehida (0,137 g; 0,999 mmol) i (3-amino-5-metoksifenil)metanola (0,153 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 6 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ;Korak 2: 2-((3-(Hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l- karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora (3-metoksi-5-(((6-metoksipiridin-3- il)metilen)amino)fenil)metanola (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 7%) u dihlorometanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,081 g (19%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 418 (M+H). ESI/APCI(-): 416 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,17 (1H, br s); 8,88 (1H, s); 8,47 (1H, s); 8,16 (1H, d); 7,85 (1H, dd); 7,48 (1H, d); 7,20 (2H, m); 6,74 (1H, d); ;6,41 (1H, s); 6,23-6,37 (2H, m); 6,05-6,18 (2H, m); 5,00 (1H, t); 4,31 (2H, d); 3,77 (ЗН, s); 3,63 (ЗН, s). ;;;2 1 ;PRIMER 249: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((6-metoksipirazin-2-il)amino)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanona ;[0466] ;Korak 1: Rastvor 6-metoksi-7V-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)pirazin-2-amin u etanolu je pripremljen zagrevanjem 6-metoksinikotinaldehida (0,137 g; 0,999 mmol) i 6-metoksipiridin-2-amina (0,125 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 6 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 245 (M+H). ;Korak 1: l-(177-Indol-3-il)-2-((6-metoksipirazin-2-il)amino)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-177-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 6-metoksi-/V-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)pirazin-2-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u dihlorometanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,137 g (30%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 390 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,08 (1H, br s); 8,76 (1H, s); 8,50 (1H, d); 8,17 (1H, d); 7,80-7,94 (2H, m); 7,73 (1H, s); 7,46 (1H, d); 7,32 (1H, s); 7,12-7,26 (2H, m); ;6,80 (1H, d); 6,39 (1H, d); 3,79 (ЗН, s); 3,60 (ЗН, s). ;;PRIMER 250: PRIPREMANJE l-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-(hidroksimetil)-5- metoksifenil) amino)-2-feniletanona ;[0467] l-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,132 g; 0,489 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 6-fluoro-3-formi 1 -1 H-indol-1 -karboksi 1 ata (0,262 g; 0,995 mmol) i rastvora (3- (benzilideneamino)-5-metoksifenil)metanola (0,974 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 70%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (40% do 80%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje odvajanjem čvrste faze na C18-koloni sa reverznom fazom upotrebom gradijenta acetonitrila (30 do 90%) u vodi je dalo 0,032 g (8%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-): 403 (M-H). ;;;2 2 ;PRIMER 251: PRIPREMANJE 3-(2-((3-metoksifeniI)amino)-2-fenilacetil)-l-metil-lH- indazol-6-karbonitrila ;[0468] ;Korak 1: U rastvor 3-formil-l/i<r>-imidazol-6-karbonitrila (0,250 g; 1,461 mmol) u DMSO (7 mL) su dodati kalijum karbonat (0,817 g; 5,911 mrnol) i metil jodid (0,185 mL; 2,958 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Dodata je voda i talog je filtriran. Roze čvrsta supstanca je rastvorenau dihlorometanu i isprana slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,247 g 3-formil-l-metil-lH-indazol-6-karbonitrila (zagađen 3-formil-2-metil-2H-indazol-6-karbonitrilom). ESI/APCI(+): 186 (M+H). ;Korak 2: 3-(2-((3-Metoksifenil)amino)-2-fenilacetil)-l-metil-lH-indazol-6-karbonitril je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,070 g; 0,259 mmol) i trietilamina (0,050 mL; 0,359 mmol) u etanolu (1 mL), 3-formil-l-metil-lH-indazol-6-karbonitrila (0,095 g; sirovi) i rastvora7V-benziliden-3-metoksianilina (0,488 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Talog koji je formiran za vreme reakcije je filtriran, ispran etanolom i vodom i zatim je osušen. Cvrsta supstanca je prečišćena preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) kako bi se dobilo 0,064 g (11% kroz dva koraka) željenog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H). ;;PRIMER 252: PRIPREMANJE l-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-((6-metoksipirazm-2- il)amino)-2-feniletanona ;[0469] l-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((6-metoksipirazin-2-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (1 mL), fcrc-butil 6-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,268 g; 1,018 mmol) i rastvora/V-benziliđen-6-metoksipirazin-2-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 72 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 80%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,056 g (15%) željenog jedinjenja kao roze čvrstu supstancu. ;ESI/APCI(+): 377 (M+H). ESI/APCI(-): 375 (M-H). ;;;2 ;PRIMER 253: PRIPREMANJE 2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(1H- indol-3-il)-2-(5-metoksipirazin-2-il)etanona ;[0470] ;Korak 1: Rastvor (3-metoksi-5-(((5-metoksipirazin-2-il)metilen)amino)fenil)metanola u etanolu je pripremljen zagrevanjem 5-metoksipirazin-2-karbaldehida (0,138 g; ;0,999 mmol) i (3-amino-5-metoksifenil)metanola (0,153 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 6 h. Fonniranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ;Korak 2: 2-((3-(Hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(l^-indol-3-il)-2-(5-metoksipirazin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-fonnil-lH-indoll- karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora (3-metoksi-5-(((5-metoksipirazin-2-il)metilen)amino)fenil)metanola (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevan pri 70 °C u toku noći. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 7%) u dihlorometanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,089 g (21%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ;ESI/APCI(+): 419 (M+H). ESI/APCI(-): 417 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,14 (1H, br s); 8,75 (1H, s); 8,49 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,15 (1H, d); 7,47 (1H, d); 7,12-7,28 (2H, m); 6,40 (1H, s); 6,26-6,36 (2H, m); 6,18-6,25 (1H, m); 6,15 (1H, s); 5,01 (1H, t); 4,31 (2H, d); 3,84 (ЗН, s); 3,64 (ЗН, s). ;PRIMER 254: PRIPREMANJE 2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(1H- indoI-3-il)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanona ;[0471] ;Korak 1: Smeša pirazolo[l,5-a]piridin-2-karbaldehida (0,066 g; 0,452 mmol) i (3-amino-5-metoksifenil)metanola (0,069 g; 0,451 mmol) u etanolu (0,4 mL), je mešana pri 60 °C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je osušen pod redukovanim pritiskom preko fosfor(V) oksida kako bi se kvantitativno dobio 3-metoksi-5-((pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)amino)fenil)metanol koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ;;;2 4 ;ora : - - ro s met - -meto s en am no - - -n o - - - -(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,061 g; 0,226 mmol) i trietilamina (0,032 mL; 0,231 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,111 g; 0,453 mmol) i rastvora (3-metoksi-5-((pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)amino)fenil)metanola (0,451 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 4 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) i nakon toga gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,019 g (10%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 427 (M+H). ESI/APCI(-): 425 (M-H). ;;PRIMER 255: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((6-metoksipirazin-2-il)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanona ;[0472] ;Korak 1: Smeša pirazolo[l,5-a]piridin-2-karbaldehida (0,066 g; 0,452 mmol) i 6-metoksipiridin-2-amina (0,057 g; 0,456 mmol) u etanolu (0,4 mL), je mešana pri 60 °C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je osušen pod redukovanim pritiskom preko fosfor(V) oksida kako bi se kvantitativno dobio 6-metoksi-7V-(pirazolo[l ,5-a]piridin-2-ilmetilen)pirazin-2-amin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ;Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((6-metoksipirazin-2-il)amino)-2-(pirazolo[l,5- a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,061 g; 0,226 mmol) i trietilamina (0,032 mL; 0,231 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,111 g; 0,453 mmol) i rastvora 6-metoksi-N-(pirazolo[l,5-a]piriđin-2- ilmetilen)pirazin-2-amina (0,452 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 4 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu i zatim gradijenta metanola (0% do 12%) u dihlorometanu. Dalje prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu je dalo 0,004 g (2%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 399 (M+H). ESI/APCI(-): 397 (M-H). ;;PRIMER 256: PRIPREMANJE 2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifeml)amino)-l-(lH- ;;;2 ;indol-3-il)-2-(6-metoksipiridm-3-il)etanona ;[0473] ;Korak 1: Smeša 3-amino-5-metoksifenola (1,860 g; 13,37 mmol) i cezijum karbonata (8,710 g; 26,73 mmol), 2-bromoetanola (1,040 mL; 14,70 mmol) u DMF (40 mL), je mešana pri 60 °C u trajanju od 3 dana. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. ;Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 100%) u dihlorometanu je dalo 0,749 g (30%) 2-(3-amino-5-metoksifenoksi)etanola kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 184 (M+H). ;Korak 2: 2-(3-Metoksi-5-(((6-metoksipiridin-3-il)metilen)amino)fenoksi)etanol je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 6-metoksinikotinaldehida (0,069 g; 0,503 mmol) i 2-(3-amino-5-metoksifenoksi)etanola (0,092 g; 0,502 mmol). ;Korak 3: 2-((3-(2-Hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,067 g; 0,248 mmol) i trietilamina (0,035 mL; 0,252 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-lkarboksilata (0,123 g; 0,501 mmol) i rastvora 2-(3-metoksi-5-(((6-metoksipiridin-3-il)metilen)amino)fenoksi)etanola (0,502 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je đalo 0,011 g (5%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 448 (M+H). ESI/APCI(-): 446 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,17 (1H, br s); 8,90 (1H, s); 8,46 (1H, s); 8,16 (1H, d); 7,84 (1H, d); 7,47 (1H, d); 7,13-7,28 (2H, m); 6,75 (1H, d); 6,37 (1H, d); 6,09 (1H, d); 6,05 (2H, br s); 5,73 (1H, s); 4,79 (1H, t); 3,84 (2H, br s); 3,77 (ЗН, s); 3,65 (2H, br s); 3,62 (ЗН, s). ;PRIMER 257: PRIPREMANJE 2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifeml)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-(5-metoksipirazin-2-il)etanona ;[0474] ;Korak 1: 2-(3-Metoksi-5-(((5-metoksipirazin-2-il)metilen)amino)fenoksi)etanol je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 5-metoksipirazin-2- ;;;2 ;, , - - - - , ;0,502 mmol). ;Korak 2: 2-((3-(2-Hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(5-metoksipirazin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,067 g; 0,248 mmol) i trietilamina (0,035 mL; 0,252 mmol) u etanolu (1 mL), ferc-butil 3-formil-lH-indol-lkarboksilata (0,123 g; 0,501 mmol) i rastvora 2-(3-metoksi-5-(((5-metoksipirazin-2-il)metilen)amino)fenoksi)etanola (0,500 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 7%) u dihlorometanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je đalo 0,008 g (3%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ;ESI/APCI(+): 449 (M+H). ESI/APCI(-): 447 (M-H). 'Н NMR (DMSO-d6) δ 12,14 (1H, br s); 8,76 (1H, s); 8,48 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,15 (1H, d); 7,47 (1H, d); 7,20 (2H, br s); 6,36 (1H, d); 6,21 (1H, d); 6,05 (2H, br s); 5,75 (1H, s); 4,79 (1H, t); 3,84 (5H,m); 3,55-3,71 (5H, m). ;PRIMER 258: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanona ;[0475] ;Korak 1: Smeša pirazolo[l,5-a]piridin-2-karbaldehida (0,066 g; 0,452 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,069 g; 0,450 mmol) u etanolu (0,4 mL), je mešana pri 60 °C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je osušen pod redukovanim pritiskom preko fosfor(V) oksida kako bi se kvantitativno dobio 3,5-dimetoksi-N-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)anilin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ;Korak 2: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,061 g; 0,226 mmol) i trietilamina (0,032 mL; 0,231 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,111 g; 0,453 mmol) i rastvora 3,5-dimetoksi-V-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)anilina (0,450 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 4 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% ;;;2 ;do 100%) u heptanu. Dalje prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 4) je dalo 0,003 g (1%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 427 (M+H). ES1/APCI(-): 425 (M-H). ;;PRIMER 259: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(lH-mdoI-3-il)-2-(5- metoksipirazin-2-il)etanona ;[0476] ;Korak 1: Smeša 5-metoksipirazin-2-karbaldehida (0,138 g; 0,999 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,153 g; 0,999 mmol) u etanolu (1 mL), je mešana pri 60 °C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je osušen pod redukovanim pritiskom preko fosfor(V) oksida kako bi se kvantitativno dobio 3,5-dimetoksi-N-((5-metoksipirazin-2-il)metilenjanilin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ;Korak 2: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(5-metoksipirazin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 3,5-dimetoksi-7V-((5-metoksipirazin-2-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 4 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (25% do 100%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata/dihlorometana/heptana (3/3/4) kao eluenta i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 4) je dalo 0,009 g (2%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 419 (M+H). ESI/APCI(-): 417 (M-H). ;PRIMER 260: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- (5-metoksipirazin-2-il)etanona ;[0477] l-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(5-metoksipirazin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,101 g; 0,374 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,502 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 5-fluoro-3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,194 g; 0,737 mmol) i rastvora 3- metoksi-N-((5-metoksipirazin-2-il)metilen)anilina (0,724 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 96 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom ;;;2 ;gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,120 g (41%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 407 (M+H). ESI/APCI(-): 405 (M-H). ;;PRIMER 261: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-2-feniletanona ;[0478] l-(5-Fhjoro-1H-indol-3-il)-2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,084 g; 0,311 mmol) i trietilamina (0,065 mL; 0,466 mmol) u etanolu (0,5 mL), fcrc-butil 5-fhwro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,177 g; 0,672 mmol) i rastvora (3-(benzilideneamino)-5-metoksifenil)metanola (0,655 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 96 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje odvajanjem čvrste faze na C18-koloni sa reverznom fazom upotrebom gradijenta acetonitrila (30 do 80%) u vodi je dalo 0,053 g (20%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-): 403 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,25 (1H, br s); 8,93 (1H, s); 7,82 (1H, dd); 7,63 (1H, d); 7,48 (1H, dd); 7,29 (1H, t); 7,16 (1H, t); 7,05 (1H, dt); 6,40 (1H, s);6,29 (1H, d); 6,26 (1H, s); 6,11 (1H, s); 6,07 (1 H, d); 4,98 (1H, t); 4,29 (2H, d); 3,62 (ЗН, s). ;;PRIMER 262: PRIPREMANJE l-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- (5-metoksipirazin-2-il)etanona ;[0479] l-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(5-metoksipirazin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceđuri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,133 g; 0,493 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 6-fhwro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,253 g; 0,961 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-((5-metoksipirazin-2-il)metilen)anilina (0,933 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 96 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 40%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,146 g (39%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 407 (M+H). ESI/APCI(-): 405 (M-H). ;;PRIMER 263: PRIPREMANJE 2-((3-(2-hiđroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(l- metil-lH-indazol-3-il)-2-fenilctanona ;[0480] ;;;2 ;ora : - - enz eneam no - -me o s eno s e ano e van a vno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz benzaldehida (0,102 mL; 1,004 mmol) i 2-(3-amino-5-metoksifenoksi)etanola (0,183 g; 0,999 mmol). ;Korak 2: 2-((3-(2-Hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(l-metil-lH-indazol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), l-metil-lH-indazol-3-karbaldehida (0,160 g; ;0,999 mmol) i rastvora 2-(3-(benziliđeneamino)-5-metoksifenoksi)etanola (0,999 mmol) u etanolu (1,5 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBriđge kolona; metoda 1) je dalo 0,031 g (7%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ;ESI/APCI(+): 432 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,14 (1H, d); 7,82 (1H, d); 7,59 (2H, d); 7,46-7,56 (1H, m); 7,16-7,43 (5H, m); 6,54 (1H, d); 6,44 (1H, d); 5,95 (2H, br s); 5,74 (1H, s); 4,78 (1H, br s); 4,27 (ЗН, s); 3,81 (2H, m); 3,53-3,70 (5H, m). ;;PRIMER 264 : Razđvajanje enantiomera l-(lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3- il)amino)-2-feniletanona koje za rezultat daje (-)-l-(lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanon i (+)-l-(lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2- feniletano. ;[0481] l-(lH-Indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanon (0,054 g) je razdvojen na svoje enantiomere i prečišćen preparativnom HPLC (ChiralPak kolona; metoda 6). Pod ovim uslovima, dobijeno je 0,021 g enantiomera koji brže vrši eluiranje (tr= 6,7 min; ee > 98%) i 0,020 g enantiomera koji sporije vrši eluiranje (tr= 12,1 min; ee = 96%). ;;PRIMER 265: PRIPREMANJE l-( l H-indol-3-i!)-2-((3-mctoksifenil)amino)-2-(piridin- 2-iI)etanona [0482] ;Korak 1: 3-Metoksi-7V-(piridin-2-ilmetilen)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz pikolinaldehida (0,107 g; 0,999 mmol) i 3-metoksianilina (0,112mL; 1,001 mmol). ;Korak 2: 1 -(1 H-Indol-3 -il)-2-((3 -metoksifenil)amino)-2-(piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 ;;;24 ;mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 3-metoksi-iV-(piridin-2-ilmetilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz acetonitrila nakon toga je dalo 0,013 g (4%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H). ;;PRIMER 266: PRIPREMANJE l-(lH-indol-4-il)-2-((3-metoksifeniI)amino)-2-feniletanon ;[0483] ;Korak 1: terc-butil 4-Formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz lH-indol-4-karbaldehida (0,435 g; 2,997 mmol), di-terc-butil dikarbonata (0,786 g; 3,601 mmol) i DMAP (0,037 g; 0,303 mmol) u acetonitrilu (7,5 mL) kako bi se dobilo 0,654 g (89%) željenog jedinjenja kao braon ulje. 'H NMR (DMSO-d6) 10,26 (1H, s); 8,41 (1H, d); 7,92 (1H, d); 7,88 (1H, d); 7,57 (1H, t); 7,34 (1H, d); 1,65 (9H, s). ;Korak 2: 1 -(lH-Indol-4-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 4-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora N-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 4) je dalo 0,051 g (14%) željenog jedinjenja. ;ESI/APCI(+): 357 (M+H). ESI/APCI(-): 355 (M-H). ;;PRIMER 267: PRIPREMANJE l-(l-(2-hidroksietil)-1H-indazoI-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-feniletanona ;[0484] ;Korak 1: U rastvor lH-indazol-3-karbaldehida (0,201 g; 1,375 mmol), kalijum karbonata (0,218 g; 1,577 mmol) i litijum jodida (0,095 g; 0,710 mmol) u NMP (3 mL) je dodat 2-(2-hloroetoksi)tetrahidro-2H-piran (0,210 mL; 1,422 mmol). ;Reakciona smeša je mešana pri 80 °C u trajanju od 20 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. ;Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, fdtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 35%) u heptanu je dalo 0,145 g (38%) l-(2-((tetrahidro-2i7-piran-2-il)oksi)etil)-lH-indazol-3-karbaldehida kao bledo žuto ulje. ;Korak 2: 2-((3-Metoksifenil)amino)-2-fenil-1 -(1 -(2-((tetrahidro-2№piran-2-il)oksi)etil)-lH-indazol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 2- benzil-5-(2-hiđroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,067 g; 0,248 mmol) i trietilamina (0,050 mL; 0,359 mmol) u etanolu (0,7 mL), 1 -(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etil)-lH-indazol-3-karbaldehida (0,145 g; 0,529 mmol) i rastvora N-benziliden-3-metoksianilina (0,483 mmol) u etanolu (1,2 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 30%) u heptanu je dalo 0,138 g (59%) željenog jedinjenja kao žuto ulje (80% čistoća). ESI/APCI(+): 486 (M+H). ;Korak 2: U rastvor 2-((3-metoksifenil)amino)-2-fenil-l-(l-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etil)-lH-indazol-3-il)etanona (0,138 g; 0,284 mmol) u acetonitrilu (3 mL) je dodat rastvor 1N hlorovodonične kiseline (0,150 mL; 0,150 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,022 g (36%) željenog jedinjenja kao žuto ulje. ESI/APC1(+): 402 (M+H). ;;PRIMER 268: PRIPREMANJE 2-((3-(2-(terc-butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l- (l-metillH-indol-3-il)-2-feniletanona ;[0485] 2-((3-(2-(terc-Butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,100 g; 0,352 mmol), trietilamina (0,057 mL; 0,423 mmol) i 3-(2-{tercbutoksi)etoksi)-5-metoksianilina (0,107 g; 0,423 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 130 °C u trajanju od 15 min i pri 150 °C u trajanju od lh. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,151 g (88%) željenog jedinjenja kao ulje. ;ES1/APCI(+): 487 (M+H), 509 (M+Na). ESI/APCI(-): 485 (M-H). ;PRIMER : PRIPREM NJE - - -h droks etoks -5-metoks en l am no -l- l- met l-lH-indoI-3-iI)-2-feniIetanona ;[0486] 2-((3-(2-(terc-Butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon (0,150 g; 0,308 mmol) je rastvoren u rastvoru 4N vodonik hloriđa u dioksanu (10,00 mL; 40,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u dihlorometanu je dalo 0,032 g (24%) 2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lmetil-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 431 (M+H). ;*H NMR (DMSO-d6)δ 8,94 (1H, br s); 8,17 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,55 (1H, d); 7,11-7,37 (5H, m); 6,35 (1H, d); 5,91-6,08 (ЗН, m); 5,72 (1H, br s); 4,79 (1H, br s); 3,90 (ЗН, s); 3,83 (2H, m); 3,61 (5H, m).
PRIMER 270: PRIPREMANJE 3-metoksi-5-((2-(l-metil-1H-indol-3-iI)-2-okso-l- feniletil)amino)benzil acetata
[0487]
Korak 1: U rastvor (3-amino-5-metoksifenil)metanola (0,300 g; 1,958 mmol), trietilamina (0,817 mL; 5,894 mmol) i DMAP (0,024 g; 0,196 mmol) u dihlorometan (10 mL) je dodat u vidu kapi anhidrid sirćetne kiseline (0,184 mL; 1,965 mmol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1,5 h i zatim je reakciona smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu je dalo 0,314 g (82%) 3-amino-5-metoksibenzil acetata kao ulje.
ESI/APCI(+): 196 (M+H).
Korak 2: 3-Metoksi-5-((2-( 1 -metil-1 H-indol-3-il)-2-okso-1 -feniletil)amino)benzil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-hloro-l -(1 -metil-1H-indol-3-il)-2- feniletanona (0,080 g; 0,282 mmol), trietilamina (0,078 mL; 0,564 mmol) i 3-amino-5-metoksibenzil acetata (0,110 g; 0,564 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 150 °C u trajanju od 1 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,057 g (46%) željenog jedinjenja kao narandžasto ulje.
ESI/APCI(+):
24
; a .
PRIMER 271: PRIPREMANJE 2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(l-metiI- lH-indol-3-il) -2-feniletanona
[0488] U rastvor 3-metoksi-5-((2-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)benzil acetata (0,057 g; 0,129 mmol) u smeši THF (1,5 mL) i metanola (1,5 mL) je dodat rastvor kalijum karbonata (0,036 g; 0,258 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u dihlorometanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,020 g (38%) 2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(lmetil-l^- indol-3-il)-2-feniletanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 401 (M+H).
ESI/APCI(-): 399 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,92 (1H, s); 8,17 (1H, d); 7,63 (2H, d);
7,54 (1H, d);7,11-7,35 (5H, m); 6,39 (1H, s); 6,29 (1H, d); 6,24 (1H, s); 6,12 (1H, s); 5,99 (1H, d); 4,99 (1H, t); 4,29 (2H, d); 3,90 (ЗН, s); 3,62 (ЗН, s).
PRIMER 272: PRIPREMANJE l-(izokvinolm-4-il)-2-((3-metoksifeml)amino)-2- feniletanona [0489] l-(Izokvinolin-4-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), izokvinolin-4-karbaldehida (0,157 g, 0,999 mmol) i rastvora /V-benziliden-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,002 g (1%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 369 (M+H). ESI/APCI(-): 367 (M-H).
PRIMER 273: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-mctoksifeniI)amino)-2-(5- metilpiridin-3-iI) etanona
[0490]
Korak 1: Rastvor 3-metoksi-N-((5-metilpiridin-3-il)metilen)anilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 5-metilnikotinaldehida (0,105 g; 0,867 mmol) i 3-metoksianilina (0,111 mL; 0,983 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 24 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg
prečišćavanja.
ora : - - n o - - - - -meto s en amno - - -met p r n- - etanon e pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,130 g; 0,482 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), fcrc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,230 g; 0,938 mmol) i rastvora 3-metoksi-7V-((5-metilpiridin-3-il)metilen)anilina (0,867 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 96 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,029 g (9%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 372 (M+H). ES1/APCI(-): 370 (M-H).
PRIMER 274: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifeniI)amino)-2-(5-metoksipiridin-2-il)etanona
[0491]
Korak 1: Rastvor 3-mctoksi-ЛЧ(5-metoksipiridin-2-i 1 )meti 1 en)ani 1 in u etanolu je pripremljen zagrevanjem 5-metoksipikolinaldehida (0,137 g; 0,999 mmol) i manisiđina (0,112 mL; 1,000 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u toku noći.
Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 243 (M+H); 265 (M+Na).
Korak 2: l-(lH-hrdol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(5-metoksipiridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 3-metoksi-A-((5-metoksipiridin-2-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra i heptana nakon toga je dalo 0,139 g (36%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,07 (1H, br s); 8,71 (1H, d); 8,22 (1H, d); 8,15 (1H, d); 7,53 (1H, d); 7,46 (1H, d); 7,33 (1H, dd); 7,12-7,25 (2H, m); 6,92 (1H, t); 6,28-6,45 (ЗН, m); 6,01-6,17 (2H, m); 3,75 (ЗН, s); 3,63 (ЗН, s).
PRIMER 275: PRIPREMANJE 2-(6,7-dihidro-4H-pirazoIo[5,l-c][l,4]oksazin-2-il)-l- (1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifeml)amino)etanona
24
Korak 1: U rastvor hidrohlorida morfolin3-karboksline kiseline (1,000 g; 5,967 mmol) u vodi (3 mL) ohlađen do 0 °C je dodat u delovima natrijum nitrit (0,553 g; 8,015 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je doveden u aceton. Čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je isparen zajedno sa THF kako bi se dobila 4-nitrozomorofolin-3-karboksilna kiselina kao bledo žuta pena koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(-): 159 (M-H).
Korak 2: U rastvor 4-nitrozomorofolin-3-karboksilne kiseline (5,967 mmol) u THF (25 mL) ohlađen do 0 °C je dodat u vidu kapi rastvor anhidrida trifluorosirćetne kiseline (0,850 mL; 6,018 mmol) u THF (2 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 5 h i na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (25 mL) i mešan sa kalijum karbonatom. Čvrsta supstanca je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 6,7-dihiđro-4H-[l,2,3]oksadiazolo[4,3-c][l,4]oksazin-8-ijum-3-olat kao bledi braon vosak koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. ESI/APCI (+): 143 (M+H).
Korak 3: U rastvor 6,7-dihidro-4H-[l,2,3]oksadiazolo[4,3-c][l,4]oksazin-8-ijum-3-olata (5,967 mmol) u ksilenu (20 mL) je dodat etil propiolat (0,620 mL; 6,414 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pri 140 °C u trajanju od 5 h. Etil propiolat (0,500 mL, 4,934 mmol) je opet dodat i reakciona smeša je zagrevana pri 140 °C u trajanju od 16 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata (50%) u heptanu kao eluenta je dalo 0,638 g (55% kroz 3 koraka) etil 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,l-c][l ,4]oksazin-2-karboksilata kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI (+): 197 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 6,55 (1H, s); 4,80 (1H, s), 4,28 (2H, q); 4,18 (1H, t); 4,08 (2H, t); 1,27 (ЗН, t).
Korak 4: U rastvor etil 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,l -c][ 1,4]oksazin-2-karboksilata (0,327 g; 1,667 mmol) u THF (5 mL) ohlađen do -78 °C je dodat litijum aluminijum hidrid (0,100 g; 2,635 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi u toku noći. Voda je dodata i reakciona smeša je mešana u trajanju od 10 min. Nakon dodavanja magnezijum sulfata, mešanje je nastavljeno u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je
24
isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,245 g (95%) (6,7-đihidro-4H-pirazolo[5,l-c][l,4]oksazin-2-il)metanolakao žuto ulje. ESI/APCI (+): 155 (M+H). 'H NMR (DMSO-afe) δ 5,97 (1H, s); 4,99 (1H, t); 4,75 (2H, s); 4,36 (1H, d); 4,02 (4H, s).
Korak 5: U rastvor (6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,l-c][l,4]oksazin-2-il)metanola (0,237 g; 1,537 mmol) u dihloroetanu (12 mL) je dodat mangan dioksid (1,210 g; 13,92 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 60 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Čvrsta supstanca je isprana dihlorometanom i etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se đobilo 0,201 g (86%) 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,lc][l,4]oksazin-2- karbaldehida kao naranđžasta čvrsta supstanca. ESI/APCI (+): 153 (M+H).
Korak 6: Rastvor A-((6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,l-c][l,4]oksazin-2-il)metilen)-3-metoksianilin u etanolu je pripremljen zagrevanjem 6,7-dihidro-4H-pirazo 1 o[5,1 -c] [l,4]oksazin-2-karbaldehida (0,102 g; 0,670 mmol) i 3-metoksianilina (0,078 mL; 0,690 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak 7: 2-(6,7-Dihidro-4H-pirazolo[5,l-c][l,4]oksazin-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,089 g; 0,330 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,502 mmol) u etanolu (0,5 mL), ferc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,193 g; 0,787 mmol) i rastvora N(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1 –c][l,4]oksazin-2-il)metilen)-3-metoksianilina (0,670 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 24 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,087 g (32%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 403 (M+H). ESI/APCI(-): 401 (M-H).
PRIMER 276: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(5-metoksipiridin-3-il)etanona
[0493]
Korak 1: Rastvor 3-metoksi-N-((5-metoksipiridin-3-il)metilen)anilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 5-metoksinikotinaldehida (0,137 g; 0,999 mmol) i 3-metoksianilina (0,119 mL; 1,056 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg
24
prečišćavanja. ESI/APCI (+): 243 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(5-metoksipiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,138 g; 0,512 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,260 g;
1,060 mmol) i rastvora 3-metoksi-A+((5-metoksipiridin-3-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu i taloženje iz metanola nakon toga je dalo 0,065 g (17%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H).
PRIMER 277: PRIPREMANJE 2-(4-fluorofenil)-2-((3-(hidroksimetiI)-5- metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)etanona
[0494]
Korak 1: Rastvor (3-((4-fluorobenziliden)amino)-5-metoksifenil)metanola u etanolu je pripremljen zagrevanjem 4-fluorobenzaldehida (0,114 g; 0,919 mmol) i (3-amino-2- metoksifenil)metanola (0,130 g; 0,849 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 18 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 260 (M+H).
Korak 2: 2-(4-Fluorofenil)-2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(l/7-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeša 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,130 g; 0,482 mmol) i trietilamina (0,085 mL; 0,610 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-l/7-indol-l-karboksilata (0,220 g; 0,897 mmol) i rastvora (3-((4-fluorobenziliden)amino)-5-metoksifenil)metanola (0,849 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 24 h. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (40% do 100%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata (2,5%) u heptanu kao eluenta je dalo 0,051 g (15%) željenog jedinjenja kao žutu penu. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-):
403 (M-H).
PRIMER 278: PRIPREMANJE 5-(2-(1H-indol-3-iI)-l-((3-metoksifeniI)amino)-2- oksoetil) pikolinonitrila
[0495]
24
Korak 1: U rastvor 6-bromomkotinaldehida (0,500 g; 2,688 mmol) u DMF (5 mL) je dodat bakar(I) cijanid (0,361 g; 4,031 mmol) i smeša je zagrevana do 120 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i filtrirana preko sloja celita. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 80%) u heptanu kako bi se dobilo 0,161 g (45%) 5-formilpikolinonitrila kao roze čvrsta supstanca. ‘Н NMR (CDCh) δ 10,21 (1H, s); 9,19 (1H, s); 8,33 (1H, dd); 7,90 (1H, d); 7,27 (1H, s).
Korak 2: 5-(((3-Metoksifenil)imino)metil)pikolinonitril je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom procedurom I iz 5-formilpikolinonitrila (0,132 g; 0,999 mmol) i 3- metoksianilina (0,112mL; 1,001 mmol).
Korak 3: 5-(2-(lH-lndol-3-il)-l-((3-metoksifenil)amino)-2-oksoetil)pikolinonitril je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mrnol) i rastvora 5-(((3-metoksifenil)imino)metil)pikolinonitrila (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 3 dana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata (42%) u heptanu kao eluenta je dalo 0,049 g (12%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 383 (M+H). ESI/APCI(-): 381 (M-H).
PRIMER 279: PRIPREMANJE l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etanona
[0496]
Korak 1: Rastvor 3-metoksi-M-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metilen)anilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem 6-(trifluorometil)nikotinaldehida (0,175 g; 0,999 mmol) i m-anisidina (0,112 mL; 1,000 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u toku noći. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+):281 (M+H).
Korak 2: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070
24
mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-l^-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 3-metoksi-N-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu i taloženje iz dihlorometana i heptana nakon toga je dalo 0,125 g (29%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 426 (M+H). ESI/APCI(-): 424 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,28 (1H, br s); 9,07 (1H, s); 8,96 (1H, s); 8,27 (1H, d); 8,17 (1H, d); 7,89 (1H, d); 7,50 (1H, d); 7,16-7,29 (2H, m); 6,96 (1H, t); 6,67 (1H, d); 6,41-6,52 (2H, m); 6,36 (1H, d); 6,16 (1H, d); 3,65 (ЗН, s).
PRIMER 280: PRIPREMANJE l-(6-fluoro-1H-indoI-3-il)-2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0497] l-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 6-fluoro-3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,263 g; 0,999 mmol) i rastvora 2-(3-(benzilideneamino)-5-metoksifenoksi)etanola (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografljom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,025 g (6%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 435 (M+H). ESI/APCI(-): 433 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,19 (1H, br s); 8,90 (1H, s); 8,13 (1H, dd); 7,62 (2H, d); 7,12-7,35 (5H, m); 7,05 (1H, t); 6,34 (1H, d); 5,96-6,11 (ЗН, m); 5,71 (1H, s); 4,78 (1H, t); 3,83 (2H, m); 3,64 (2H, m); 3,60 (ЗН, s).
PRIMER 281: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- (piridazin-3-il)etanona [0498]
Korak 1: Smeša 3-metilpiridazina (1,830 mL; 20,03 mmol), benzaldehida (4,080 mL; 40,08 mmol) i cink hlorida (0,546 g; 4,006 mmol) je zagrevana pri 150 C u trajanju od 2,5 h u zatvorenoj cevi. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana rastvorom 1N natrijum hidroksida.
Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u
2
dihlorometanu је dalo 2,820 g (77%) 3-stirilpiridazina kao braon čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 183 (M+H).
Korak 2: Smeša 3-stirilpiridazina (0,600 g; 3,293 mmol), natrijum periodata (1,410 g;
6,592 mmol) i 2,5% rastvora osmijum tetraoksida u ferc-butanolu (4,500 mL; 0,494 mmol) u smeši acetona (6 mL), ferc-butanola (6 mL) i vode (6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu je dalo 0,264 g (74%) piridazin-3-karbaldehida kao svetlo braon čvrsta supstanca.
ESI/APCI(+): 109 (M+H).
Korak 3: Rastvor 3-metoksi-7V-(piridazin-3-ilmetilen)anilina u etanolu je
pripremljen zagrevanjem piridazin-3-karbaldehida (0,108 g; 0,999 mmol) i manisidina (0,112 mL; 1,000 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u toku noći. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez đaljeg prečišćavanja.
ESI/APCI(+):214 (M+H). Korak 4: l-(lH-Indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(piridazin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeša 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4- metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), ferc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata
(0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 3-metoksi-7V-(piridazin-3-ilmetilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu i taloženje iz etil acetata nakon toga je dalo 0,080 g (22%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 359 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,22 (1H, br s); 9,11 (1H, d); 8,83 (1H, s); 8,12 (1H, m); 7,78 (1H, m); 7,66 (1H, dd); 7,50 (1H, d); 7,16-7,30(2H, m); 6,96 (1H, t); 6,68 (1H, d); 6,39 (ЗН, m); 6,17
(1H, d); 3,65 (ЗН, s).
PRIMER 282: PRIPREMANJE 2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(7-metil- lH-indol-3-il)-2-fcniletanona
[0499] 2-((3-(Hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(7-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4- metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), fcrc-butil 3-formil-7-metil-lH-indol-l-karboksilata (0,259 g; 0,999 mmol) i rastvora (3-(benzilideneamino)-5-metoksifenil)metanola (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri
70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu
2 1
upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i taloženje iz etil acetata nakon toga je dalo 0,080 g (20%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6)δ 12,08 (1H, br s); 8,87 (1H, d); 7,98 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,22-7,33 (2H, m); 7,12-7,22 (1H, m); 7,03-7,11 (1H, m); 6,96-7,3(1H, m); 6,41 (1H, s); 6,22-6,32 (2H, m); 6,07-6,17 (2H, m); 4,97 (1H, t); 4,30 (2H, d); 3,62 (ЗН, s); 2,47 (ЗН, s).
PRIMER 283: PRIPREMANJE 2-((2,6-dimetoksipiridin-4-il)amino)-l-(lH-indol-3-il)-1- feniletanona
[0500] 2-((2,6-Dimetoksipiridin-4-il)amino)-l-(l/7-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,042 g; 0,134 mmol) i 2,6-dimetoksi-4-piridinamina (0,103 g; 0,668 mmol) u acetonitrilu (0,6 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 30 min, pri 120 °C u trajanju od 15 min i pri 130 °C u trajanju od 35 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 60%) u heptanu je dalo 0,021 g (41%) željenog jedinjenja kao beli prašak. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ES1/APCI(-): 386 (M-H). 'H NMR (DMSO-D6) δ 12,16 (1H, br s); 8,88 (1H, d); 8,15 (1H, d); 7,61 (2H, m); 7,45 (1H, d); 7,1-7,35 (7H, m); 6,13 (1H, d); 5,85 (2H, s); 3,69 (6H, s).
PRIMER 284: PRIPREMANJE 2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH- indol-3-il)-2-(6-metilpiridin-3-il)etanona
[0501]
Korak 1: Rastvor (3-metoksi-5-(((6-metilpiridin-3-il)metilen)amino)fenil)metanola u etanolu je pripremljen zagrevanjem 6-fluoronikotinaldehida (0,098 g; 0,809 mmol) i (3-amino-5-metoksifenil)metanola (0,124 g; 0,810 mmol) u etanolu (0,7 mL) pri 60 °C u trajanju od 24 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 257 (M+H).
Korak 2: 2-((3-(Hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-inđol-3-il)-2-(6-metilpiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,110 g; 0,408 mmol) i trietilamina (0,080 mL; 0,574 mmol) u etanolu (0,5 mL), fcrc-butil 3-formil-lH-indol-lkarboksilata (0,210 g; 0,856 mmol) i rastvora (3-metoksi-5-(((6-metilpiridin-3-il)metilen)amino)fenil)metanola (0,809 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 96 h. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 15%) u etil acetatu. Prečišćavanje flash
2 2
hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 5%) u etil acetatu je dalo 0,056 g (17%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 402 (M+H).
ESI/APCI(-): 400 (M-H).
PRIMER 285: PRIPREMANJE 2-(5-fluoropiridin-3-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0502]
Korak 1: Rastvor A-((5-fluoropiridin-3-il)metilen)-3-metoksianilina u etanolu je pripremljen zagrevanjem rastvora 5-fluoronikotinaldehida (0,125 g; 0,999 mmol) i m- anisidina (0,112 mL; 1,000 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u toku noći.
Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+):231 (M+H).
Korak 2: 2-(5-Fluoropiriđin-3-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora A-((5-fluoropiridin-3-il)metilen)-3-metoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,161 g (43%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,26 (1H, br s); 8,95 (1H, d); 8,78 (1H, s); 8,43 (1H, d); 8,17 (1H, d); 7,91 (1H, d); 7,50 (1H, d); 7,15-7,29 (2H, m); 6,96 (1H, t); 6,58 (1H, d); 6,40-6,50 (2H, m); 6,27 (1H, d); 6,16 (1H, d); 3,65 (ЗН, s).
PRIMER 286 : Razdvajanje enantiomera l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-(6- metoksipiridin-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanona koje za rezultat daje (-)-l- (5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanon i (+)-l-(5-fluoro-lH-indol-3-iI)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3- il)amino)etanon
[0503] l-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanon (0,064 g) je razdvojen na svoje enantiomere i prečišćen preparativnom HPLC (ChiralPak kolona; metoda 6). Pod ovim uslovima, dobijeno je 0,015 g enantiomera koji brže vrši eluiranje (tr= 9,7 min; ee = 90%) i 0,013 g enantiomera koji sporije vrši
2
eluiranje (tr= 12,5 min; ee = 96%).
PRIMER287: Razdvajanje enantiomera l-(lH-mdoI-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2- (pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanona koje za rezultat daje (-)-l-(lH-indoI-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanon i (+)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3- metoksifenil)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanon
[0504] l-(lH-hidol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanon (0,029 g) je razdvojen na svoje enantiomere i prečišćen preparativnom HPLC (ChiralPak kolona; metoda 7). Pod ovim uslovima, dobijeno je 0,008 g enantiomera koji brže vrši eluiranje (tr= 9,3 min; ee = 98%) i 0,008 g enantiomera koji sporije vrši eluiranje (tr= 12,9 min; ee = 94%).
PRIMER 288: Razdvajanje enantiomera 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3- il)-2-feniletanona koje za rezultat daje (-)-2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(1H-indol-3- il)-2-feniletanon i (+)-2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indoI-3-il)-2-feniletanon
[0505] 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanon (0,050 g) je razdvojen na svoje enantiomere i prečišćen preparativnom HPLC (ChiralPak kolona; metoda 7). Pod ovim uslovima, dobijeno je 0,016 g enantiomera koji brže vrši eluiranje (tr= 8,1 min; ee = 96%) i 0,012 g enantiomera koji sporije vrši eluiranje (tr= 17,9 min; ee = 96%).
PRIMER 289: PRIPREMANJE 2-(benzo[đ]oksazol-2-il)-l-(lH-inđol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanona
[0506]
Korak 1: Rastvor 2-metilbenzo[J]oksazola (1,020 g; 7,661 mmol) i N,N-dimetilformamid dimetil acetala (1,230 g; 10,32 mmol) u DMF (8 mL) je zagrevan pri 140 °C u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 1,170 g (81%) 2-(benzo[r/]oksazol-2-il)-N,N-dimetiletenamina kao braon čvrsta supstanca. ESI/APCI (+): 189 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,64 (1H, d); 7,42 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,19 (1H, t); 7,09 (1H, t); 5,00 (lH,d); 2,95 (6H, s).
Korak 2: U rastvor 2-(benzo[<i]oksazol-2-il)-N,A-dimetiletenamina (0,233 g; 1,238 mmol) u THF (3,8 mL) zagrevan pri 45°C je dodat rastvor 1M natrijum periodata u vodi (3,800 mL; 3,800 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 45 °C u trajanju od 1 h.
2 4
Nakon hlađenja do sobne temperature, talog je filtriran i ispran etil acetatom. Filtrat je ispran rastvorom 1M natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 25%) u heptanu je dalo 0,079 g (43%) benzo[<f]oksazol-2-karbaldehida kao žuto ulje ESI/APCI (+): 148 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 9,92 (1H, s); 8,02 (1H, d) ; 7,93 (1H, d); 7,67 (1H, t); 7,56 (1H, t).
Korak 3: Rastvor N-(benzo[d]oksazol-2-ilmetilen)-3-metoksianilin u etanolu je pripremljen zagrevanjem benzo[ć/]oksazol-2-karbalđehiđa (0,100 g; 0,680 mmol) i 3- metoksianilina (0,078 mL; 0,698 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 5 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 253 (M+H).
Korak 4: 2-(Benzo[d]oksazol-2-il)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,095 g; 0,352 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,502 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,189 g; 0,771 mmol) i rastvora N-(benzo[d]oksazol-2-ilmetilen)-3-metoksianilina (0,680 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu i taloženje iz metanola nakon toga je dalo 0,028 g (10%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 398 (M+H). ESLAPCI(-): 396 (M-H).
PRIMER 290: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-l-(7-metil-lH-indol-3-il)-2- (pirazolo [ l,5-a]piridin-2-il)etanona
[0507] 2-((3-Metoksifenil)amino)-1 -(7-metil-1 №indol-3-il)-2-(pirazolo[ 1,5-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,095 g; 0,352 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,502 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-7-metil-lH-indol-l-karboksilata (0,195 g; 0,752 mmol) i rastvora 3-metoksi-M-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)anilina (0,704 mmol) u etanolu (1 mL) zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 60%) u heptanu je dalo 0,034 g (12%) željenog jedinjenja kao žuto ulje. ESI/APCI(+): 411 (M+H). ESI/APCI(-): 409 (M-H).
PRIMER 291: PRIPREMANJE l-(benzo[d]izoksazoI-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-
2
en e anona
[0508]
Korak 1: U rastvor benzo[t/]izoksazol-3-karboksilne kiseline (0,500 g; 3,065 mrnol) u THF (20 mL) su dođati A/O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0,359 g; 3,680 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1,180 g; 6,155 mmol) i piridin (0,500 mL; 6,195 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. I koncentrovana je pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata. Faze su razdvojene. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,225 g (36%) TV-metoksi-TV- metilbenzo[ć/]izoksazol-3-karboksamida kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 207 (M+H).
Korak 2: U rastvor A+metoksi-A-metilbenzo[J]izoksazol-3-karboksamida (0,100 g; 0,485 mmol) u THF (5 mL) ohlađen do 0 °C je dođat rastvor 1M benzilmagnezijum hloriđa u THF (1,450 mL; 1,450 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 2 h i na sobnoj temperaturi u toku noći. Nakon hlađenja do 0 °C, reakcija je ugašena dodavanjem vode. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom.
Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 20%) u heptanu je dalo 0,052 g (45%) l-(benzo[d]izoksazol-3-il)-2-feniletanona kao bež čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 238 (M+H). ESI/APCI(+): 236 (M-H).
Korak 3: l-(Benzo[d]izoksazol-3-il)-2-bromo-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora l-(benzo[ć/]izoksazol-3-il)-2-feniletanona (0,080 g; 0,337 mmol) u THF (3,5 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,140 g; 0,371 mmol) u THF (4,5 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 20%) u heptanu je dalo 0,092 g (86%) 1- (benzo[d]izoksazol-3-il)-2-bromo-2-feniletanona kao žutu čvrstu supstancu. Korak 4: 1 -(Benzo[ć/]izoksazol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz l-(benzo[ć/]izoksazol-3-il)-2-bromo-2-feniletanona (0,044 g; 0,114 mmol) i m-anisidina (0,127 mL; 1,134 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC
2
(XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,004 g (9%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 359 (M+H).
PRIMER 292: PRIPREMANJE 2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(7- metil-lH-indol-3-il)-2-feniIetanona
[0509] 2-((3-(2-Hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(7-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 3-formil-7-metil-lH-indol-l-karboksilata (0,259 g; 0,999 mmol) i rastvora 2-(3-(benzilideneamino)-5-metoksifenoksi)etanola (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,012 g (3%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 431 (M+H). ESI/APCI(-): 429 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,09 (1H, br s); 8,89 (1H, d); 7,98 (1H, d); 7,62 (2H, d); 7,22-7,36 (2H, m); 7,13-7,22 (1H, m); 7,03-7,11 (1H, m); 6,95-7,03 (1H, m); 6,32 (1H, d); 6,10 (1H, d); 6,05 (2H, br s); 5,71 (1H, s); 4,78 (1H, t); 3,83 (2H, m); 3,62-3,71 (2H, m); 3,61 (ЗН, s); 2,48 (ЗН, s).
PRIMER 293: PRIPREMANJE 2-((3-metoksifenil)amino)-2-(6-metoksipiridin-3-iI)-l- (7-metiI-lH-indol-3-il)etanona
[0510] 2-((3-Metoksifenil)amino)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-l-(7-metil-lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hiđroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,126 g; 0,467 mmol) i trietilamina (0,090 mL; 0,646 mmol) u etanolu (0,5 mL), fcrobutil 3-formil-7-metil-lH-indol-l-karboksilata (0,241 g; 0,929 mmol) i rastvora 3-metoksi-7V-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)anilina (0,875 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 98 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu je dalo 0,055 g (16%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ESI/APCI(-): 400 (M-H).
PRIMER 294: PRIPREMANJE 2-(6-fluoropiridin-3-il)-2-((3-(hidroksimetil)-5- metoksifenil) amino)-l-(lH-indol-3-il)etanona
[0511]
2
Korak 1: Rastvor (3-(((6-fluoropiridin-3-il)metilen)amino)-5-metoksifenil)metanola u etanolu je pripremljen zagrevanjem 6-fluoronikotinaldehida (0,110 g; 0,879 mmol) i (3-amino-5-metoksifenil)metanola (0,140 g; 0,914 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 5 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI (+): 261 (M+H).
Korak 2: 2-(6-Fluoropiridin-3-il)-2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,121 g; 0,448 mmol) i trietilamina (0,090 mL; 0,646 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,235 g; 0,958 mmol) i rastvora (3-(((6-fluoropiridin-3-il)metilen)amino)-5-metoksifenil)metanola (0,879 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 4%) u dihlorometanu je dalo 0,038 g (11%) željenog jedinjenja kao braon žuto ulje. ESI/APCI(+): 406 (M+H). ESI/APCI(-): 404 (M-H).
PRIMER 295: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-m-indoI-3-il)-2-((3-(hidroksirnetil)-5-metoksifenil)amino)-2-(piridin-3-il)etanona
[0512] l-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,126 g; 0,467 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 5-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,259 g; 0,984 mmol) i rastvora (3-metoksi-5-((piridin-3-ilmetilen)amino)fenil)metanola (0,953 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 96 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 7%) u dihlorometanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,100 g (26%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 406 (M+H). ESI/APCI(-): 404 (M-H).
PRIMER 296: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indoI-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanona
[0513] 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)etanonje pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,125 g; 0,463 mmol) i trietilamina (0,090 mL; 0,646 mmol) u etanolu (0,5
2
mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,260 g; 1,060 mmol) i rastvora 3,5-dimetoksi-7V-((6-metoksipiridin-3-il)metilen)anilina (0,912 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 16 h. terc-Butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilat (0,127 g; 0,518 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana pri 60 °C u trajanju od 24 h.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 60%) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,008 g (2%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 418 (M+H). ESI/APCI(-): 416 (M-H).
PRIMER 297: PRIPREMANJE 2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanona
[0514]
Korak 1: Rastvor 2-(3-metoksi-5-((pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)amino)fenoksi)etanola u etanolu je pripremljen zagrevanjem pirazolo[l,5-a]piridin-2-karbaldehida (0,073 g; 0,499 mmol) i 2-(3-amino-5-metoksifenoksi)etanola (0,092 g; 0,502 mmol) u etanolu (1 mL) pri 60 °C u trajanju od 6 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez đaljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+):312 (M+H).
Korak 2: 2-((3-(2-Hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(pirazolo[l ,5-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3- benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,067 g; 0,248 mmol) i trietilamina (0,035 mL; 0,252 mmol) u etanolu (1 mL), fcrc-butil 3-formil-lH-indol-1-karboksilata (0,123 g; 0,501 mmol) i rastvora 2-(3-metoksi-5-((pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)amino)fenoksi)etanola (0,499 mmol) u etanolu (0,5 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Ostatak je prečišćen flash hromatogralljom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 5) koje je praćeno taloženjem iz dietil etra je dalo 0,010 g (4%) željenog jedinjenja kao svetlo braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 457 (M+H). ES1/APCI(-): 455 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (1H, br s); 8,80 (1H, br s); 8,61 (1H, d); 8,19 (1H, d); 7,61 (1H, d) ; 7,48 (1H, d); 7,08-7,29 (ЗН, m); 6,82 (1H, t); 6,65 (1H, s); 6,29 (2H, s); 6,10 (2H, s); 5,75 (1H, s); 4,81 (1H, t); 3,85 (2H, m); 3,67 (2H,m); 3,63 (ЗН, s).
PRIMER 298: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(7-metil-lH-indoI-3-il)-
2
-feniletanona
[0515]
Korak 1: l-(7-Metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 7-metilindola (0,500 g; 3,811 mmol) u dihlorometanu (16 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (5,790 mL; 5,790 mmol) i rastvora fenilacetil hlorida (0,762 mL; 5,718 mmol) u dihlorometanu (16 mL).
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,320 g (34%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 250 (M+H). ESI/APCI(-): 248 (M-H).
Korak 2: 2-Bromo-l-(7-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora l-(7-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,200 g; 0,802 mmol) u THF (5,5 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,332 g; 0,882 mmol) u THF (7 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,314 g (99%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 328, 330 (M+H).
ESI/APCI(-): 326, 328 (M-H).
Korak 3: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(7-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-bromo-l-(7-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,120 g; 0,366 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,280 g; 1,828 mmol) u acetonitrilu (1,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 5 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,042 g (29%) 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(7-metil-l H-indol-3-il)-2-feniletanona kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 401 (M+Na). ESI/APCI(-): 399 (M-H). ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 12,08 (1H, br s); 8,88 (1H, d); 7,98 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,23-7,34 (2H, m); 7,18 (1H, d); 7,03-7,12 (1H, m); 6,96-7,03 (1H, m); 6,34 (1H, d); 6,10 (1H, d); 6,06 (2H, d); 5,71 (1H, m); 3,61 (6H, s); 2,48 (ЗН, s).
PRIMER 299: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(l-metil-1H-indol-3-iI)- 2-feniletanona
[0516]
Korak 1: U rastvor fenilsirćetne kiseline (0,500 g; 3,672 mmol) u dihlorometanu (7 mL) su dodati rastvor lH-benzotriazola (1,360 g; 11,42 mmol) i tionil hlorid (0,294
2
mL; 4,053 mmol) u dihlorometanu (7 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Beli talog je filtriran i fdtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana i zasićenog rastvora natrijum karbonata. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum karbonata, vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,812 g (93%) l-(lH-benzo[d][l,2,3]triazol-l-il)-2-feniletanona kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (CDC13) δ 8,27 (1H, d); 8,12 (1H, d); 7,65 (1H, t); 7,25-7,5 (6H, m); 4,74 (2H, s).
Korak 2: 1-(1-Metil-1 A-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen u skladu sa 2 različite procedure koje su u daljem tekstu opisane kao metoda A i metoda B.
Metoda A: U rastvor iV-metilinđola (0,300 g; 2,287 mmol) i 1-(1H-benzo[d][l,2,3]triazol-l-il)-2-feniletanona (0,434 g; 1,829 mmol) u dihlorometanu (19 mL) ohlađen do 0 °C je dodat u delovima aluminijum trihlorid (0,381 g; 2,857 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Metanol je dodat i reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana i zasićenog rastvora natrijum karbonata. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum karbonata, vodom i slanim rastvorom, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 70%) u heptanu je dalo 0,266 g (58%) 1-(1- metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao roze čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 250 (M+H); 272 (M+Na). ‘Н NMR (DMSO-f6) δ 8,56 (1H, s); 8,18 (1H, d); 7,54 (1H, d);7,2-7,4 (7H, m); 4,11 (2H, s); 3,89 (ЗН, s).
Metoda B: l-(l-Metil-li7-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora A-metilinđola (0,300 g; 2,287 mmol) u dihlorometanu (11,5 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (3,960 mL; 3,960 mmol) i rastvora fenilacetil hlorida (0,518 mL; 3,887 mmol) u dihlorometanu (11,5 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 60%) u heptanu je dalo 0,350 g (76%) željenog jedinjenja kao roze prašak. Korak 3: 2-Bromo-l-(l-metil-l A-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceđuri P iz rastvora l-(l-metil-l/7-indol-3-il)-2-feniletanona (0,256 g; 1,027 mmol) u THF (11 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,448 g; 1,192 mmol) u THF (13,5 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na
2 1
sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 50%) u heptanu je dalo 0,302 g (90%) željenog proizvoda kao roze čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 328, 330 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,69 (1H, s); 8,20 (1H, d); 7,67 (2H, m); 7,57 (1H, d); 7,0-7,4 (5H, m); 6,73 (1H, s); 3,88 (ЗН, s).
Korak 4: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-bromo-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,050 g; 0,152 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,116 g; 0,757 mmol) u acetonitrilu (0,7 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 10 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 60%) u heptanu je dalo 0,051 g (84%) željenog jedinjenja kao beli prašak. ESI/APCI(+): 401 (M+H); 423 (M+Na). ESI/APCI(-): 399 (M-H). 'H NMR (DMSO-Л) δ 8,93 (1H, s); 8,17 (1H, d); 7,61 (2H, m); 7,55 (1H, d); 7,1-7,3 (4H, m); 6,36 (1H, d); 3,88 (ЗН, s).
PRIMER 300: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-feniIetanona
[0517]
Korak 1: U suspenziju lH-indol-7-karboksaldehida (1,000 g; 6,889 mmol) i metiltrifenilfosfonijum bromida (2,960 g; 8,286 mmol) u THF (40 mL) ohlađenu do 0 °C je dodat u vidu kapi rastvor kalijum terc-butoksida (1,170 g; 10,43 mmol) u THF (10 mL). Reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša je sipana u smešu leda i vode i ekstrahovana etil acetatom.
Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 50%) u heptanu je dalo 0,914 g 7-vinil-lH- indola kao roze ulje. ESI/APCI(+): 144 (M+H).
Korak 2: U rastvor 7-vinil-lH-indola (0,914 g; 6,383 mmol) u THF (37 mL) ohlađen do 0 °C je dodat u vidu kapi rastvor 1M boran-tetrahidrofuran kompleksa u THF (6,400 mL ; 6,400 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2,5 h.10% rastvor amonijum hidroksida (3,100 mL; 7,750 mmol) je dodat u vidu kapi i nakon toga 30% rastvor vodonik peroksida u vodi (0,869 mL; 9,837 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Dodat je zasićeni rastvor amonijum hlorida. Nakon 5 min na sobnoj temperaturi, reakciona
2 2
smeša је ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 70%) u heptanu je dalo 0,490 g (44% kroz 2 koraka) 2-(lH-indol-7-il)etanola kao braon ulje. ESI/APCI(+): 162 (M+H).
ESI/APCI(-): 160 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 11,00 (1H, br s); 7,35 (1H, m); 7,28 (1H, t); 6,90 (2H, m); 6,40 (1H, m); 4,67 (1H, t); 3,70 (2H, q); 2,98 (2H, t). Korak 3: 7-(2-((terc-Butildimetilsilil)oksi)etil)-17/-indol je pripremljen prema opštoj proceduri N iz 2-(lH-indol-7-il)etanola (0,200 g; 1,241 mmol), BU (0,280 mL; 1,876 mmol) i TBDMSCI (0,412 g; 2,734 mmol) u THF (4,6 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 80%) u heptanu je dalo 0,288 g (84%) željenog proizvoda kao narandžasto ulje.
ESI/APCI(+): 276 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 11,12 (1H, br s); 7,48 (1H, m); 7,39 (1H, t); 7,00 (2H, m); 6,51 (1H, m); 3,97 (2H, t); 3,14 (2H, t); 0,91 (9H, s); 0,00 (6H, s).
Korak 3: l-(7-(2-((tcrc-Butildimetilsilil)oksi)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 7-(2-((/ercbutildimetilsilil)oksi)etil)-lH-indola (0,193 g; 0,701 mmol) u dihlorometanu (3,5 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (1,200 mL; 1,200 mmol) i rastvora fenilacetil hlorida (0,156 mL; 1,171 mmol) u dihlorometanu (3,5 mL).
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 70%) u heptanu je dalo 0,179 g (65%) željenog jedinjenja kao roze prašak. ESI/APCI(+): 394 (M+H); 416 (M+Na). ESI/APCI(-): 392 (M-H). ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 12,11 (1H, br s); 8,64 (1H, s); 8,17 (1H, d); 7,3-7,5 (5H, m); 7,17-7,26 (2H, m); 4,30 (2H, s); 4,01 (2H, t); 3,21 (2H, t); 0,93 (9H, s); 0,00 (6H, s).
Korak 4: 2-Bromo-l -(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceđuri P iz rastvora 1 -(7-(2-((/crc-butildimetilsilil)oksi)ctil)-l H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,064 g; 0,163 mmol) u THF (2 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,074 g; 0,197 mmol) u THF (2,4 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu je đalo 0,045 g (77%) željenog proizvoda kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358, 360 (M+H). ESI/APCI(-): 356, 358 (M-H). Korak 5: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-bromo-l-(7-(2-hidroksietil)-
2
1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,045 g; 0,126 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,194 g; 1,266 mmol) u acetonitrilu (0,8 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 5 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,033 g (61%) željenog proizvoda kao zeleni prašak. ESI/APCI(+): 431 (M+H); 453 (M+Na). ESI/APCI(-): 429 (M-H). ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 12,06 (1H, br s); 8,86 (1H, s); 8,01 (1H, d); 7,63 (2H, m); 7,28 (2H, m); 7,0-7,2 (ЗН, m); 6,33 (1H, d); 6,10 (1H, d); 6,05 (2H, d); 5,71 (1H, s); 4,69 (1H, br s); 3,69 (2H, t); 3,61 (6H, s); 3,00 (2H, t).
PRIMER 301: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofeniI)-l-(l- metil-1H-indazoI-3-il)etanona
[0518] 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(l-metil-lH-indazol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), l-metil-lH-indazol-3-karbalđehida (0,160 g; 0,999 mmol) i rastvora A-(4-fluorobenziliden)-3,5-dimetoksianilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i kristalizacija iz dihlorometana nakon toga su dali 0,062 g (15%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 420 (M+H). ESI/APCI(-): 418 (M-H). 'H NMR (DMSO-t/δ ) δ 8,14 (1H, d); 7,82 (1H, d); 7,63 (2H, dd); 7,53 (1H, t); 7,33-7,44 (1H, m); 7,16 (2H, t); 6,57 (1H, d); 6,43 (1H, d); 5,95 (2H, br s); 5,75 (1H, s); 4,26 (ЗН, s); 3,60 (6H, s).
PRIMER 302: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(7- metil-lH-indol-3-il)etanona
Korak 1: U rastvor 2-(4-fluorofenil)sirćetne kiseline (0,500 g; 3,244 mmol) u dihlorometanu (5 mL) su dodati oksalilhlorid (0,550 mL; 6,282 mmol) i DMF (1 kap). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je zajedno isparen sa toluenom kako bi se kvantitativno dobio 2-(4-fluorofenil)acetil hlorid koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 2-(4-Fluorofenil)-l-(7-metil-lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 7-metil-l^-indola (0,280 g; 2,135 mmol) u dihlorometanu (8,5 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (4,300 mL;
2 4
4,300 mmol) i rastvora 4-(2-fluorofenil)acetil hlorida (3,244 mmol) u đihlorometanu (8,5 mL). Prečišćavanje taloženjem iz dietil etra je dalo 0,188 g (33%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 268 (M+H). ESI/APCI(-): 266 (M- H).
Korak 3: 2-Bromo-2-(4-fluorofenil)-l-(7-metil-lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora 2-(4-fluorolenil)-l -(7-metil-l -H-indol-3-il)etanona (0,186 g; 0,696 mmol) u THF (5 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,296 g; 0,787 mmol) u THF (6 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 30%) u heptanu je dalo 0,225 g (93%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu.
ESI/APCI (+): 346, 348 (M+H). ESI/APCI (-): 344, 346 (M-H).
Korak 4: Smeša 2-bromo-2-(4-fluorofenil)-l-(7-metil-lH-indol-3-il)etanona (0,050 g; 0,144 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,047 g; 0,307 mmol) u acetonitrilu (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 72 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana rastvorom 1M natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0 % do 40%) u heptanu je dalo 0,054 g (89%) 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(7-metil-lH-indol-3-il)etanona kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI (+): 419 (M+H). ESI/APCI (-): 417 (M-H).
PRIMER 303: PRIPREMANJE 2-((3-(2-(terc-butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona
[0519]
Korak 1: Smeša hiđrohlorida (piridin-3-il)sirćetne kiseline (1,850 g; 10,67 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (1,000 mL; 10,68 mmol) je zagrevana u zatvorenoj cevi pri 85 °C u trajanju od 1 sata. Dodat je indol (1,250 g; 10,7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pri 85 °C u trajanju od 20 min i pri 105 °C u trajanju od 30 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je bazifikovana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,674 g (27%) 1-(lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanon kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 237
2
(М+Н). ESI/APCI(-): 235 (М-Н). Korak 2: 2-Bromo-l-nH-indol-3-il)2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora 1 -( lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona (0,570 g; 2,412 mmol) u THF (17 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,997 g; 2,652 mmol) u THF (22 mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10 %) u dihlorometanu je dalo 0,275 g (36%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 315, 317 (M+H).
Korak 3: Smeša 2-bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona (0,060 g; 0,190 mmol) i 3-(2-(/erc-butoksi)etoksi)-5-metoksianilina (0,091 g; 0,381 mmol) u acetonitrilu (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,041 g (27%) 2-((3-(2-(fcrc-butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 474 (M+H), 496 (M+Na). ESI/APCI(-): 472 (M-H).
PRIMER 304: PRIPREMANJE 2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH- indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona
[0520] 2-((3-(2-(ferc-Butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanon (0,040 g; 0,084 mmol) je rastvoren u rastvoru 4N vodonik hloriđa u dioksanu (3,000 mL; 12,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h i zatim je delimično koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između đihlorometana i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 15%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) i nakon toga taloženje iz etil acetata je dalo 0,015 g (42%) 2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3- il)-2-(piridin-3-il)etanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 418 (M+H).
ESI/APCI(-): 416 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,22 (1H, br s); 8,94 (1H, s); 8,87 (1H, s); 8,40 (1H, d); 8,16 (1H, d); 7,95 (1H, d); 7,48 (1H, d); 7,32 (1H, dd); 7,14-7,27 (2H, m); 6,47 (1H, d); 6,17 (1H, d); 6,06 (2H, s); 5,70-5,79 (1H, m); 4,79 (1H, t); 3,76-3,93 (2H, m); 3,62-3,71 (2H, m); 3,61 (ЗН, s).
2
PRIMER 5: PRIPREM NJE l- - luoro- H- nđol- - l - - - h droks met l -5-metoksifenil)amino)-2-(piridin-3-il)etanona
[0521] l-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-(hidroksimetil)-5-metoksifenil)amino)-2-(piridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 6-fluoro-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,263 g; 0,999 mmol) i rastvora (3-metoksi-5-((piridin-3-ilmetilen)amino)fenil)metanola (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 4 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 12%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom TLC upotrebom metanola (10%) u dihlorometanu kao eluenta je dalo 0,029 g (7%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 406 (M+H). ESI/APCI(-): 404 (M-H).
PRIMER 306: PRIPREMANJE 2-((2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(1H-indol-3- il)-2-feniletanona [0522]
Korak 1: U rastvor 3,5-dimetoksianilina (0,200 g; 1,306 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat A-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinijum triflat (0,377 g; 1,303 mmol) i reakciona smeša je zagrevana pri 100 °C u toku noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom.
Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu je dalo 0,068 g (30%) 2-fluoro-3,5-dimetoksianilina kao belu čvrstu
supstancu. ESI/APCI(+): 172 (M+Na). 'H NMR (DMSO-d6) δ 5,94 (1H, dd); 5,89 (1H, dd); 3,73 (ЗН, s); 3,63 (ЗН, s).
Korak 2: 2-((2-Fluoro-3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-bromo-l-(1H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,120 g; 0,382 mmol), 2-fluoro-3,5-dimetoksianilina (0,065 g; 0,382 mmol) i trietilamina (0,106 mL; 0,764 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 15 min i pri 120 °C u trajanju od 10 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70 %) u heptanu i prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,058 g (37%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu
supstancu. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-): 403 (M-H). ‘Н NMR (DMSO-d6)
2
, , , , , , , , , , , - ,
(2Н, m); 7,13-7,23 (ЗН, m); 6,21 (1H, d); 6,13 (1H, dd); 5,98 (1H, dd); 5,72-5,81 (1H, m); 3,75 (ЗН, s); 3,63 (ЗН, s).
PRIMER 307: PRIPREMANJE 2-((3,5-đimetoksifemI)amino)-l-(lH-indoI-3-iI)-2-(6-metilpiridin-3-il)etanona
[0523]
Korak 1: Smeša 2-(6-metilpiriđin-3-il)sirćetne kiseline (0,150 g; 0,992 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (0,094 mL; 0,996 mmol) je izložena zračenju pri 85 °C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj pećnici.1H-Indol (0,116 g; 0,990 mmol) je dodat i reakciona smeša je izložena zračenju pri 85 °C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana rastvorom 1H natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 7%) u dihlorometanu je dalo 0,057 g (23%) l-(lH-indol-3-il)-2-(6-metilpiridin-3-il)etanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 251 (M+H). ESI/APCI (-): 249 (M-H). Korak 2: 2-Bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-(6-metilpiridin-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora 1 -(1 /7-indol-3-il)-2-(6-metilpiridin-3-il)etanona (0,084 g; 0,336 mmol) u THF (5 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,145 g; 0,386 mmol) u THF (2 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 5%) u dihlorometanu je dalo 0,039 g (35%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 329, 331 (M+H). ESI/APC1(-): 327, 329 (M-H).
Korak 3: Smeša 2-bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-(6-metilpiridin-3-il)etanona (0,038 g; 0,115 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,036 g; 0,235 mmol) u acetonitrilu (0,8 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 96 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 5%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,020 g (43%) 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(6-metilpiridin-3-il)etanona kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ESI/APCI(-): 400 (M-H).
2
PRIMER 308: PRIPREMANJE 2-((4,6-dimetoksipirimidin-2-iI)amino)-l-(lH-indoI-3- iI)-2-feniletanona
[0524] U rastvor 2-bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,050 g; 0,159 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL) je dodat 4,6-dimetoksipirimidin-2-amin (0,123 g; 0,793 mmol) i smeša je izložena zračenju do 130 °C u trajanju od 20 min u mikrotalasnoj pećnici.
Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 70%) u heptanu. Dalje prečišćavanje ekstrahovanjem čvrste faze na C18 koloni sa reverznom fazom upotrebom gradijenta acetonitrila (30% do 100%) u vodi je dalo 0,010 g (16%) 2-((4,6-dimetoksipirimiđin-2-il)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona. ESI/APCI(+): 389 (M+H). ESI/APCI(-): 387 (M-H).
PRIMER 309: PRIPREMANJE l-(1H-indol-3-il)-2-((3-metoksifenil)amino)-2-(o- tolil)etanona [0525]
Korak 1: 3-Metoksi-A-(2-metilbenziliden)anilin je kvantitativno pripremljen u skladu sa opštom proceđurom I iz 2-metilbenzaldehida (0,116 mL; 1,003 mmol) i 3-metoksianilina (0,112 mL; 1,001 mmol). ESI/APCI(+): 226 (M+H).
Korak 2: 1 -(1 tf-Indol-3-il)-2-((3 -metoksifenil)amino)-2-(o-tolil)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,245 g; 0,999 mmol) i rastvora 3- metoksi-/V-(2-metilbenziliden)anilina (1,001 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu i taloženje iz dietil etra nakon toga je dalo 0,056 g (15%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
PRIMER 310: PRIPREMANJE 2-((3-(2-(fm>butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-2- (4-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)etanona
[0526]
Korak 1: 2-(4-Fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 1H-indola (0,234 g; 1,997 mmol) in dihlorometan (10 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (3,000 mL; 3,000 mmol) i rastvora 2-
2
(4-fluorofenil)acetil hlorida (0,411 mL; 3,001 mmol) u dihlorometanu (1 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 80%) u heptanu je dalo 0,324 g (64%) željenog proizvoda. ESI/APCI(+): 254 (M+H). ESI/APCI(-): 252 (M-H).
Korak 2: 2-Bromo-2-(4-fhrorofenil)-l-(lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora 2-(4-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)etanona (0,320 g; 1,263 mmol) u THF (8,5 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,522 g; 1,389 mmol) u THF (5 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 80%) u heptanu je kvantitativno dalo željeni proizvod kao sirovu braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(-): 330, 332 (M-H). Korak 3: 2-((3-(2-(fcroButoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-bromo-2-(4-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)etanona (0,200 g; 0,602 mmol), 3-(2-(tercbutoksi)etoksi)-5-metoksianilina (0,200 g; 0,836 mmol) i trietilamina (0,168 mL; 1,212 mmol) u acetonitrilu (1 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu je dalo 0,153 g (52%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 491 (M+H).
ESI/APCI(-): 489 (M-H).
PRIMER 311: PRIPREMANJE 2-(4-fluorofenil)-2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-mctoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)etanon
[0527] 2-((3-(2-(terc-Butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)etanon (0,150 g; 0,306 mmol) je rastvoren u rastvoru 4N vodonik hlorida u dioksanu (3,000 mL; 12,00 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu je dalo 0,052 g (39%) 2-(4-fluorofenil)-2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3- il)etanona. ESI/APCI(+): 435 (M+H). ESI/APCI(-): 433 (M-H).
PRIMER 312: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(5-(hidroksimetiI)-lH-
2
indol-3-iI)-2-feniletanona
[0528]
Korak 1: 5-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-l№indol je pripremljen prema opštoj proceduri N iz (lH-indol-5-il)metanola (1,000 g; 6,785 mmol), BU (1,520 mL; 10,18 mmol) i TBDMSCI (2,250 g; 14,93 mmol) u THF (25 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (5% do 50%) u heptanu je dalo 1,540 g (86%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu.
Korak 2: l-(5-(((fcrc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-lf/-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri A iz 5-({{tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indola (0,700 g; 2,675 mmol), piridina (0,210 mL; 2,602 mmol) i a-hlorofenilacetil hlorida (0,386 mL; 2,678 mmol) u toluenu (2 mL). Ostatak dobijen nakon ekstrakcije je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 100%) u heptanu kako bi se dobilo 0,200 g (55%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.
Korak 3: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(5-(hidroksimetil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz l-(5-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanona (0,300 g; 0,724 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (1,110 g; 7,246 mmol) u acetonitrilu (3 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 130 °C u trajanju od 30 min. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 100%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,019 g (5%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 417 (M+H). ESI/APCI(-): 415 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,08 (1H, br s); 8,87 (1H, s); 8,15 (1H, s); 7,64 (2H, d); 7,41 (1H, d); 7,25-7,35 (2H, m); 7,12-7,24 (2H, m); 6,33 (1H, d); 5,98-6,15 (ЗН, m); 5,73 (1H, s); 5,11 (1H, t); 4,56 (2H, d); 3,63 (6H, s).
PRIMER 313: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifeniI)amino)-l-(4-(hidroksimetil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0529]
Korak 1: 4-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indol je pripremljen prema opštoj proceduri N iz (lH-indol-4-il)metanola (1,000 g; 6,785 mmol), BU (1,520 mL; 10,18 mmol) i TBDMSCI (2,250 g; 14,93 mmol) u THF (25 mL). Prečišćavanje flash
2 1
hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (15% do 70%) u heptanu je dalo 1,650 g (93%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.
Korak 2: U rastvor 4-(((tox-butildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indola (1,000 g; 3,825 mmol) i piridina (0,300 mL; 3,717 mmol) u toluenu (10 mL) zagrevanpri 55 °C je dodat u vidu kapi a-hlorofenilacetil hlorid (0,552 mL; 3,825 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pri 55 °C u trajanju od 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, đodati su voda i metanol. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom.
Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu je dalo 0,648 g (41%) l-(4- (((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanona kao braon ulje i 0,317 g (28%) 2-hloro-l-(4-(hidroksimetil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona.
Korak 3: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-1 -(4-(hidroksimetil)-1 H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-hloro-l-(4-(hidroksimetil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,150 g; 0,500 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,767 g; 5,007 mmol) u acetonitrilu (3 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 130 °C u trajanju od 15 min. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 2) koje je praćeno taloženjem iz dihlorometana je dalo 0,028 g (14%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 417 (M+H). ESI/APCI(-): 415 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,24 (1H, br s); 8,96 (1H, s); 7,60 (ЗН, d); 7,25-7,43 (4H, m); 7,20 (2H, m); 6,36 (1H, d); 6,17 (1H, d); 6,08 (2H, s); 4,94-5,15 (2H, m); 4,65 (1H, dd); 3,64 (6H, s).
PRIMER 314: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0530]
Korak 1: U suspenziju lH-indol-5-karboksaldehida (4,790 g; 33,00 mmol) i kalijum karbonata (11,40 g; 82,48 mmol) u THF (90 mL) je dodat metil dietilfosfonoacetat (8,700 mL; 47,40 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluks u trajanju od 24 h i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je doveđen u vodu, rastvor 1N hlorovodonične kiseline i dietil etra. Narandžasti talog je filtriran. Faze filtrata su razdvojene. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana
2 2
koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 40%) u heptanu je dalo 2,350 g (35%) metil 3-(lH-indol-5-il)akrilata kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(-): 200 (M-H). 'HNMR (DMSO-d<6>) δ 8,32 (1H, br s); 7,85 (1H, d); 7,81 (1H, s); 7,43 (1H, dd); 7,38 (1H, d); 7,24 (1H, t); 6,59 (1H, br s); 6,42 (1H, d); 3,81 (ЗН, s).
Korak 2: U rastvor metil 3-(lH-indol-5-il)akrilata (2,000 g; 9,939 mmol) u metanolu (20 mL) je dodat 10% paladijum na ugljeniku (0,530 g; 0,489 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u pod vodoničnim okruženjem trajanju od 24 h.
Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 1,820 g (90%) metil 3-(lH-indol-5-il)propanoata kao bela čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 204 (M+H).
Korak 3: U rastvor metil 3-(lH-indol-5-il)propanoata (1,820 g; 8,955 mmol) u smeši THF (1 mL) i etanola (7,5 mL) je đodat rastvor 4M litijum borohiđrida u THF (5,000 mL; 20,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Nakon hlađenja do 0 °C, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 40%) u heptanu je dalo 1,400 g (89%) 3-(lH-indol-5-il)propan-l-ola kao bezbojno ulje. ESI/APCI(+): 176 (M+H).
Korak 4: 5-(3-((/c'rc-Butildimctilsilil)oksi)propil)-l H-inđol je pripremljen prema opštoj proceduri N iz 3-(lH-indol-5-il)propan-l-ola (0,200 g; 1,141 mmol), BU (0,255 mL; 1,708 mmol) i TBDMSCI (0,378 g; 2,508 mmol) u THF (4 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta dihlorometana (15% do 70%) u heptanu je dalo 0,313 g (95%) željenog jedinjenja kao ulje. ESI/APCI(+): 290 (M+H).
Korak 5: U rastvor 5-(3-((terc-butildimetilsihl)oksi)propil)-lH-indola (0,310 g; 1,071 mmol) u dihlorometanu (4 mL) ohlađen do 0 °C je dodat rastvor 1M dietilaluminijum hlorida u THF (1,630 mL; 1,630 mmol). Smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 30 min i rastvor fenilacetil hlorida (0,214 mL; 1,606 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je dodat u vidu kapi. Dobijeni rastvor je mešan pri 0 °C u trajanju od 2 h. Reakcija je ugašena dodavanjem smeše vode i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata.
Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu
2
upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 100%) u heptanu je dalo 0,071 g (23%) l-(5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao belu čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 294 (M+H); 316 (M+Na). ESI/APCI(-): 292 (M-H).
Korak 6: 2-Bromo-l-(5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora 1 -(5-(3-hidroksipropi 1)-1 H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,088 g; 0,300 mmol) u THF (2,5 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,124 g; 0,330 mmol) u THF (2,5 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u toku noći. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu je dalo 0,096 g (86%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 372, 374 (M+H); 394, 396 (M+Na). ESLAPCI(-): 370, 372 (M-H).
Korak 7: Smeša 2-bromo-l-(5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,100 g; 0,269 mmol), 3,5-dimetoksianilina (0,205 g; 1,345 mmol) i trietilamina (0,075 mL; 0,541 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Rastvor 1N hlorovođonične kiseline je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu je dalo 0,071 g (59%) 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l- (5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 445 (M+Na). ESI/APCI(-): 443 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,06 (1H, br s); 8,86 (1H, br s); 8,01 (1H, s); 7,65 (2H, d); 7,38 (1H, d); 7,31 (2H, t); 7,16- 7,25 (1H, m); 7,08 (1H, d); 6,32 (1H, br s); 6,06 (ЗН, br s); 5,74 (1H, br s); 4,45 (1H, br s); 3,63 (6H, s); 3,43 (2H, m); 2,69 (2H, t); 1,65-1,85 (2H, m).
PRIMER 315: PRIPREMANJE 2-((3-(2-(telc-butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-fenilctanona
[0531]
Korak 1: l-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 5-fluoro-lH-indola (0,680 g; 5,032 mmol) u dihlorometanu (20 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (7,600 mL; 7,600 mmol) i rastvora fenilacetil hlorida (1,000 mL; 7,504 mmol) u dihlorometanu (20 mL).
Prečišćavanje taloženjem iz etil acetata je dalo 0,820 g (64%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 254 (M+H). ESI/APCI(-): 252 (M-H).
2 4
ora : - romo- - - uoro- -n o - - - - en etanon e prprem en prema opštoj proceduri P iz rastvora l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,800 g; 3,159 mmol) u THF (22 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (1,310 g; 3,485 mmol) u THF (25 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 70%) u heptanu je đalo 1,040 g (99%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 332, 334 (M+H). ESI/APCI (-): 330, 332 (M-H).
Korak 3: Rastvor 2-bromo-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,100 g; 0,301 mmol), 3-(2-(ferc-butoksi)etoksi)-5-metoksianilina (0,075 g; 0,313 mmol) i trietilamina (0,085 mL; 0,610 mmol) u acetonitrilu (0,45 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 7 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu je dalo 0,101 g (68%) 2-((3-(2-(terc- butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao ulje. ESI/APCI(+): 491 (M+H). ESLAPCI(-): 489 (M-H).
PRIMER 316: PRIPREMANJE l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-2-feniletanona
[0532] 2-((3-(2-Zčrc-Butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,101 g; 0,206 mmol) je rastvoren u rastvoru 4N vodonik hlorida u dioksanu (2,000 mL; 8,000 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pođeljen između etil acetata i rastvora 1 M natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, fdtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu je dalo 0,060 g (67%) l-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-2-feniletanona kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 435 (M+H).
ESI/APCI (-): 433 (M-H).
PRIMER 317: PRIPREMANJE 2-((4-fluoro-3-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0533] Rastvor 2-bromo-l-(l^-indol-3-il)-2-feniletanona (0,048 g; 0,153 mmol), 4-fluoro-3-metoksianilina (0,026 g; 0,184 mmol) i trietilamina (0,030 mL; 0,215 mmol) u acetonitrilu
2
(0,5 mL) je mešan pri 50 °C u trajanju od 16 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 96 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 40%) u heptanu je dalo 0,054 g (94%) 2-((4-fluoro-3-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao bežpenu. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H).
PRIMER 318: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(4-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0534]
Korak 1: U rastvor lH-indol-4-karbaldehida (1,000 g; 6,889 mmol) i metil 2-(dietoksifosforil)acetata (1,511 mL; 8,268 mmol) u THF (15 mL) je dodat kalijum karbonat (2,380 g; 17,22 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluks u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između dietil etra i vode. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 60%) u heptanu je dalo 1,059 g (76%) metil 3-(lH-indol-4-il)akrilata kao ulje. ESI/APCI(-): 200 (M-H).
Korak 2: U rastvor metil 3-(lH-indol-4-il)akrilata (1,059 g; 5,263 mmol) u metanolu je dodat 10% paladijum na ugljeniku (0,560 g; 5,262 mmol). Reakciona smeša je mešana pod vodoničnim okruženjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h.
Reakciona smeša je filtrirana preko sloja celita. Čvrsta supstanca je isprana etanolom i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 60%) u heptanu je dalo 0,936 g (88%) metil 3-(lH-indol-4-il)propanoata. ESI/APCI(+): 204 (M+H).
Korak 3: U rastvor metil 3-(lH-indol-4-il)propanoata (0,935 g; 4,601 mmol) u smeši THF (15 mL) i etanola (4 mL) je dodat litijum borohidrid (0,230 g; 10,58 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se bi se dobilo 0,730 g (91%) 3-(lH-indol-4-il)propan-l-ola kao ulje nalik mleka.
ESI/APCI(+): 176 (M+H). ESI/APCI(-): 174 (M-H).
2
Korak 4: 4-(3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)propil)-lH-indol je pripremljen prema opštoj proceduri N iz 3-(lH-indol-4-il)propan-l-ola (0,300 g; 1,712 mmol), TBDMSCI (0,568 g; 3,769 mmol) i DBU (0,387 mL; 2,568 mmol) u THF (6 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 60%) u heptanu je dalo 0,388 g (78%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 290 (M+H). ESI/APCI(-): 288 (M-H).
Korak 5: l-(4-(3-((ferc-Butildimetilsilil)oksi)propil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 4-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)propil)-lH-indola (0,385 g; 1,330 mmol) in dihlorometan (7 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (1,995 mL; 1,995 mmol) i fentilacetil hlorid (0,266 mL; 1,996 mmol). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 60%) u heptanu je dalo 0,090 g (17%) željenog proizvoda kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 408 (M+H); 430 (M+Na). ESI/APCI(-): 406 (M-H).
Korak 6: 2-Bromo-l-(4-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora 1 -(4-(3-((/crc-buti]dimetilsilil)oksi)propil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,090 g; 0,221 mmol) u THF (2 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,091 g; 0,243 mmol) u THF (2 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u toku noći.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 100%) u heptanu je dalo 0,040 g (49%) željenog proizvoda. ESI/APCI(+): 372, 374 (M+H). ESI/APCI(-): 370, 372 (M-H).
Korak 7: U rastvor 2-bromo-l-(4-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,040 g; 0,107 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL) je dodat 3,5-dimetoksianilin (0,049 g; 0,322 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana.
Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 80%) u heptanu. Dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona metoda 1) je dalo 0,009 g (18%) 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(4-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao belu amorfnu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 445 (M+H). ESI/APCI(-): 443 (M-H).
PRIMER 319: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(7-(2-hidroksietiI)-l- metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanona
2
Korak 1: 2-( 1 H-indol-7-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri Q iz 2-(1H-indol-7-il)etanola (0,200 g; 1,241 mmol), DMAP (0,310 g; 2,537 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (0,310 mL; 3,285 mmol) u dihlorometanu (30 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 80%) u heptanu je dalo 0,218 g (86%) željenog proizvoda kao bezbojno ulje. ESI/APCI(+): 204 (M+H); 226 (M+Na). ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 11,11 (1H, br s);7,41 (1H, m); 7,33 (1H, t); 6,93 (2H, m); 6,43 (1H, m); 4,29 (2H, t); 3,16 (2H, t); 1,97 (ЗН, s).
Korak 2: U rastvor 2-(1H-indol-7-il)etil acetata (0,118 g; 0,581 mmol) u DMF (4 mL) su dodati cezijum karbonat (0,483 g; 2,965 mmol) i metil jodid (0,055 mL; 1,767 mmol). Nakon 7 h na sobnoj temperaturi opet su dodati cezijum karbonat (0,483 g; 2,965 mmol) i metil jodid (0,055 mL; 1,767 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Voda je dodata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 60%) u heptanu je dalo 0,094 g (75%) 2-(l-metil-1H-indol-7-il)etil acetata kao žuto ulje. ESI/APCI(+): 218 (M+H); 240 (M+Na). 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,44 (1H, m); 7,24 (1H, t); 6,95 (2H, m); 6,40 (1H, m); 4,30 (2H, t); 4,04 (ЗН, s); 3,38 (2H, t); 2,02 (ЗН, s).
Korak 3: 2-(l-Metil-3-(2-fenilacetil)-1H-indol-7-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 2-(l-metil-1H-indol-7-il)etil acetata (0,094 g; 0,433 mmol) u dihlorometanu (2,2 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hloriđa u heksanu (0,750 mL; 0,750 mmol) i rastvora fenilacetil hlorida (0,098 mL; 0,735 mmol) u dihlorometanu (2,2 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 80%) u heptanu je dalo 0,071 g (49%) željenog proizvoda kao ljubičasti prašak. ESI/APCI(+): 336 (M+H); 358 (M+Na). 'H NMR (DMSO-d<6>) δ 8,53 (1H, m); 8,15 (1H, d); 7,1-7,4 (7H, m); 4,31 (2H, t); 4,15 (ЗН, s); 4,11 (2H, s); 3,40 (2H, t); 2,00 (ЗН, s). Korak 4: U suspenziju 2-(l-metil-3-(2-fenilacetil)-1H-indol-7-il)etil acetata (0,090 g; 0,268 mmol) u smeši dioksana (1,4 mL) i vode (1,4 mL) je dodat rastvor 1N litijum oksida.
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h.
Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana rastvorom
2
orovo on ne se ne, vo om s an m ras vorom, osu ena e pre o na r um sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,069 g (88%) l-(7-(2-hidroksietil)-l-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao belu penu. ESI/APCI(+): 294 (M+H); 316 (M+Na).
Korak 4: 2-Bromo-1 -(7-(2-hidroksietil)-1 -metil-1 H-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora 1 -(7-(2-hidroksietil)-1 -mctil-1 H-indol-3-il)-2-feniletanona (0,069 g; 0,235 mmol) u THF (2,9 mL) i rastvora feniltrimetilamonijum tribromida (0,131 g; 0,348 mmol) u THF (3,5 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,057 g (65%) željenog proizvoda kao žuto ulje. ESI/APCI(+): 372, 374 (M+H). ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 8,62 (1H, m); 8,12 (1H, d); 7,67 (2H, m); 7,35 (ЗН, m); 7,16 (1H, m); 7,08 (1H, m); 6,70 (1H, s); 4,11 (ЗН, s); 3,67 (2H, t); 3,19 (2H, t).
Korak 5: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(7-(2-hidroksietil)-l-metil-lH-indol-3-il)-7,0- feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-bromo-l-(7-(2-hidroksietil)-l-metil-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,052 g; 0,140 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,216 g; 1,410 mmol) u acetonitrilu (0,8 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 10 min. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu. Dalje prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (40% do 95%) u heptanu je dalo 0,042 g (68%) željenog proizvoda kao bež prašak. ESI/APCI(+): 445 (M+H); 467 (M+Na), ESI/APCI(-): 443 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8,85 (1H, s); 8,09 (1H, d); 7,62 (2H, m); 7,29 (2H, m);7,0-7,2 (ЗН, m); 6,34 (1H, d); 6,01 (1H, s); 5,96 (2H, d); 5,72 (1H, s); 4,80 (1H, t); 4,15 (ЗН, s); 3,68 (2H, q); 3,61 (6H, s); 3,20 (2H, m).
PRIMER 320: PRIPREMANJE 2-((3-hidroksi-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)- 2-feniletanona
[0536] Smeša 2-bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,065 g; 0,207 mmol) i 3-amino-5-metoksifenola (0,115 g; 0,828 mmol) i trietilamina (0,058 mL; 0,418 mmol) u acetonitrilu (0,75 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 65 h. Rastvor 1N hlorovodonične kiseline je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je
2
koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70 %) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 20 %) u dihlorometanu je dalo 0,033 g (43%) 2-((3-hidroksi-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 373 (M+H). ESI/APCI(-): 371 (M-H).<1>Н NMR (DMSO-d6) δ 12,12 (1H, br s); 8,93 (1H, br s); 8,85 (1H, s); 8,15 (1H, d); 7,61 (2H, d); 7,46 (1H, d); 7,24-7,35 (2H, m); 7,19 (ЗН, m); 6,17 (1H, d); 6,00 (1H, d); 5,90 (1H, s); 5,84 (1H, s); 5,58 (1H, s); 3,56 (ЗН, s).
PRIMER 321: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifeniI)amino)-l-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona
[0537]
Korak 1: U rastvor 3-acetilindola (2,000 g; 12,56 mmol) u DMF (26 mL) ohlađen do 0 °C je dodat u delovima natrijum hidrid (60% đisperzija u mineralnom ulju; 0,552 g; 13,80 mmol). Nakon 10 min pri 0 °C, metil jodid (0,939 mL; 15,08 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 23 h. Reakciona smeša je sipana u smešu leda i vode i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 50%) u heptanu je dalo 1,732 g (80%) 1-(1- metil-lH-indol-3-il)etanona kao beli prašak. ESI/APCI(+): 174 (M+H); 196 (M+Na). Korak 2: Smeša tris(dibenzilidenaceto)dipalacijuma (0,030 g; 0,033 mmol), (±) 2,2'- bis(difenilfosfino)binaftila (0,051 g: 0,082 mmol) i natrijum terc-butoksida (0,211 g; 2,300 mmol) u THF (3,9 mL) je degazirana u trajanju od 15 min sa argonom. Dodati su l-(l-Metil-lH-indol-3-il)etanon (0,200 g; 1,155 mmol), 3-bromopiridin (0,094 mL; 0,862 mmol) i THF (1,9 mL). Reakciona smeša je zagrevana pri 80 °C u trajanju od 39 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organska faza je isprana sa rastvorom 1N hlorovodonične kiseline. Vodena faza je bazifikovana rastvorom 2N natrijum hidroksida i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,093 g (39%) l-(l-metil-lH-indol-3-il)-2- (piridin-3-il)etanona. ESI/APCI(+): 251 (M+H); 273 (M+Na).<1>H NMR (DMSO-d6) δ
2
, , s ; , , ; , , ; , , ; , , ; , , ; , -7,35 (ЗН, m); 4,20 (2H, s); 3,91 (ЗН, s).
Korak 3: U smešu l-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona (0,051 g; 0,204 mmol) u THF (5 mL) je dodat piridinijum tribromid (0,130 g; 0,406 mmol).
Reakciona smeša je zagrevana pri 60 °C u trajanju od 6 h.3,5-Dimetoksianilin (0,312 g; 2,037 mmol) je dodat i reakciona smeša je dovedena do refluksa u trajanju od 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 90%) u heptanu je dalo 0,043 g (53%) 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 402 (M+H); 424 (M+Na). ESI/APCI(-): 400 (M-H).
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,02 (1H, s); 8,94 (1H, d); 8,46 (1H, dd); 8,22 (1H, d); 8,02 (1H, d); 7,62 (1H, d); 7,27-7,41 (ЗН, m); 6,55 (1H, d); 6,14 (1H, d); 6,10 (2H, d); 5,80 (1H, s); 3,97 (ЗН, s); 3,68 (6H, s).
PRIMER 322: PRIPREMANJE 2-((3-(3-hidroksipropoksi)-5-metoksifeml)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0538]
Korak 1: U smešu 3-amino-5-metoksifenola (1,000 g; 7,186 mmol) i cezijum karbonata (4,680 g; 14,37 mmol) u DMF (24 mL) je dodat 3-bromopropan-l-ol (1,100 g; 7,914 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 60 °C u trajanju od 20 h. Nakon hlađenja do 0 °C, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 100%) u heptanu je dalo 0,758 g (53%) 3-(3-amino-5-metoksifenoksi)propan-l-ola kao ulje. ESI/APCI(+): 198 (M+H).
Korak 2: Smeša 2-bromo-l-(lH-indol-3~il)-2-feniletanona (0,100 g; 0,318 mmol) i 3-(3-amino-5-metoksifenoksi)propan-l-ola (0,063 g; 0,319 mmol) i trietilamina (0,088 mL; 0,635 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana.3-(3-Amino-5-metoksifenoksi)propan-l-ol (0,063 g; 0,319 mmol) je opet dođat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Ostatak je
2 1
raz a en e ace a om spran sa ras vorom orovo on ne se ne. rgans a faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,036 g (26%) 2-((3-(3-hidroksipropoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 431 (M+H). ES1/APCI(-): 429 (M-H).<1>Н NMR (DMSO-d6) δ 12,14 (1H, br s); 8,90 (1H, s); 8,16 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,46 (1H, d); 7,07-7,36 (5H, m); 6,32 (1H, d); 5,93-6,15 (ЗН, m); 5,71 (1H, s); 4,51 (1H, t); 3,89 (2H, t); 3,61 (ЗН, s); 3,51 (2H, m); 1,78 (2H, m).
PRIMER 323: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(7-(hidroksimetiI)-mindol-3-il)-2-feniletanona
[0539]
Korak 1: Rastvor (lH-indol-7- il)metanola (0,251 g; 1,705 mmol), imidazola (0,287 g; 4,216 mmol) i TBDMSCI (0,300 g; 1,990 mmol) u THF (8 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 dana. Čvrsta supstanca filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 10%) u heptanu je dalo 0,344 g (77% kroz 2 koraka) 7-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indola kao bezbojno ulje. 'H NMR (DMSO-Јδ ) δ 10,83 (1H, s); 7,35 (1H, d); 7,23 (1H, t); 7,01 (1H, d); 6,89 (1H, t); 6,35 (1H, dd); 4,91 (2H, s); 0,83 (9H, s); 0,00 (6H, s).
Korak 2: l-(7-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri A iz 7-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indola (0,173 g; 0,662 mmol), piridina (0,060 mL; 0,742 mmol) i a-hlorofenilacetil hlorida (0,095 mL; 0,662 mmol) u toluenu (1,5 mL). Ostatak dobijen nakon ekstrakcije je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 25%) u heptanu kako bi se dobilo 0,060 g (55%) željenog jedinjenja kao bela crveno-braon čvrsta supstanca.
ESI/APCI(+): 414, 416 (M+H). ES1/APCI(-): 412, 414 (M-H).
Korak 3: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(7-(hidroksimetil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz l-(7-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-lH-indol-3-il)-2-hloro-2-feniletanona (0,060 g; 0,145 mmol), i 3,5-đimetoksianilina (0,220 g; 1,436 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL), koji su izloženi zračenju pri 100 °C u trajanju od 15 min i pri 150 °C u trajanju od 15 min.
2 2
re avan e prepara vnom r ge o ona; me o a e a o , g (10%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APC1(+): 417 (M+H). ESI/APCI(-): 415 (M-H).
PRIMER 324: PRIPREMANJE 2-(3-(2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-fenilacetiI)-lH- indol-7-il)etil acetata
[0540]
Korak 1: 2-(3-Formil-lH-indol-7-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri R iz rastvora oksalil hlorida (0,806 mL; 9,207 mmol) u dihlorometanu (30 mL), DMF (0,773 mL; 9,984 mmol) i rastvora 2-(lH-indol-7-il)etil acetata (1,560 g; 7,676 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Ostatak dobijen nakon koncentrovanja organske faze pod redukovanim pritiskom je osušen kako bi se dobio sirovi 2-(3-formil-lH-inđol-7-il)etil acetat kao bež čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. ESI/APC1(+): 232 (M+H). ESI/APC1(-): 230 (M-H).
Korak 2: terc-Butil 7-(2-acetoksietil)-3-formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 2-(3-formil-lH-indol-7-il)etil acetata (1,776 g; 7,680 mmol), di-fcrc-butil dikarbonata (2,011 g; 9,214 mmol) i DMAP (0,094 g; 0,768 mmol) u aeetonitrilu (40 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 60%) u heptanu je dalo 1,770 g (70%) željenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu.
Korak 3: 2-(3-(2-((5-Metoksipiridin-3-il)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-7-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,120 g; 0,445 mmol) i trietilamina (0,090 mL; 0,646 mmol) u etanolu (0,5 mL), /егс-butil 7-(2-acetoksietil)-3-formil-lH-indol-lkarboksilata (0,273 g; 0,824 mmol) i rastvora H-benziliden-5-metoksipiridin-3-amina (0,857 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 72 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu je dalo 0,148 g (41%) željenog jedinjenja kao žuto ulje.
ESI/APC1(+): 444 (M+H). ESI/APCI(-): 442 (M-H).
PRIMER 325: PRIPREMANJE l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-iI)-2-((5- metoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanona
[0541] l-(7-(2-Hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz rastvora 2-(3-(2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-
2
fenilacetil)-lH-indol-7-il)etil acetata (0,148 g; 0,334 mmol) u smeši THF (2 mL) i metanola (2 mL) i kalijum karbonata (0,095 g; 0,689 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 6%) u dihlorometanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,037 g (28%) željenog jedinjenja kao braon prašak. ESI/APCI(+): 402 (M+H).
PRIMER 326: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(7-(2-(dimetilamino)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona
[0542]
Korak 1: U rastvor l-(7-(2-((/erc-butildimetilsihl)oksi)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,178 g; 0,452 mmol) u dihlorometanu (7 mL) je dodat rastvor 4N vodonik hlorida u dioksanu (1,600 mL; 6,400 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana vodom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i slanim rastvorom, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (40% do 80%) u heptanu je dalo 0,102 g (81%) l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona. ES1/APCI(+): 280 (M+H); 302 (M+Na). ESI/APCI(-): 278 (M-H).
Korak 2: U suspenziju l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,102 g; 0,365 mmol) u dihlorometanu (4,9 mL) su dodati trietilamin (0,074 mL; 0,534 mmol) i mezil hlorid (0,032 mL; 0,413 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Rastvor 2N dimetilamin u THF (2,100 mL; 4,200 mmol) je postepeno dodat u trajanju od 4 dana na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša je zatim delimično koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se uklonio dihlorometan, Rastvor 2N dimetilamin u THF (1,000 mL; 2,000 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana pri 60 °C u trajanju od 6 h. Rastvor 2N dimetilamin u THF (1,000 mL; 2,000 mmol) je dodat i reakciona smešaje mešanau toku noći na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana nekoliko puta sa rastvorom 2N hlorovodonične kiseline. Kisele vodene faze su kombinovane, bazifikovane rastvorom 2N hlorovodonične kiseline i ekstrahovane etil acetatom. Organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata,
2 4
filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 0,064 g (57%) l-(7-(2-(dimetilamino)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanonakao narandžasto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 307 (M+H); 329 (M+Na). ESI/APCI(-): 305 (M-H).
Korak 3: U rastvor l-(7-(2-(dimetilamino)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,063 g; 0,206 mmol) u THF (2,5 mL) ohlađen do 0 °C je dodat rastvor feniltrimetilamonijum tribromida (0,110 g; 0,292 mmol) u THF (3 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h. Dodat je 3,5-Dimetoksianilin (0,154 g; 1,005 mmol). Reakciona smeša je dovedena do refluksa u trajanju od oko 2 h i zatim je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći.3,5-Dimetoksianilin (0,051 g; 0,553 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 65 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (2% do 10%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom TLC upotrebom metanola (10%) u dihlorometanu kao eluentaje dalo 0,029 g (31%) 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(7-(2-(dimetilamino)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao bež prašak. ES1/APCI(+): 458 (M+H). ESI/APC1(-): 456 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,24 (1H, br s); 8,89 (1H, s); 8,04 (1H, d); 7,64 (2H, m); 7,29 (1H, t); 7,05-7,2 (4H, m); 6,34 (1H, d); 6,10 (1H, d); 6,06 (2H, d); 5,72 (1H, s); 3,68 (6H, s); 3,08 (2H, m); 2,79 (2H, m); 2,43 (6H, m).
PRIMER 327: PRIPREMANJE 2-((3-hidroksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2- feniletanona [0543] Suspenzija 2-bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,098 g; 0,312 mmol) i 3-aminofenola (0,068 g; 0,623 mmol) u acetonitrilu (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (0% do 50%) u heptanu je dalo 0,065 g (61%) 2-((3-hidroksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 343 (M+H). ESI/APCI(-): 341 (M-H).
PRIMER 328: PRIPREMANJE etil 4-(3-((2-(lH-indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)-5-
2
metoksifenoksi)butanoata
[0544]
Korak 1: U rastvor 3-amino-5-metoksifenola (0,500 g; 3,593 mmol) u THF (10 mL) je đodat di-terc-butil dikarbonat (0,863 g; 3,954 mmol) u THF (2 mL). Reakciona smeša je dovedena do refluksa u toku noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 0,427 g (50%) terc-butil (3-hidroksi-5-metoksifenil)karbamata kao ulje. ESI/APCI(+): 240 (M+H).
Korak 2: Smeša terc-butil (3-hidroksi-5-metoksifenil)karbamata (0,200 g; 0,836 mmol), kalijum karbonata (0,231 g; 1,671 mmol), etil 4-bromobutirata (0,245 g; 1,256 mmol) i kalijum jodida (0,014 g; 0,084 mmol) u acetonu (5 mL), je mešana pri 60 °C u trajanju od 65 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 40%) u heptanu je dalo 0,189 g (64%) etil 4- (3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metoksifenoksi)butanoata kao ulje.
ESI/APCI(+): 354 (M+H); 376 (M+Na).
Korak 3: Etil 4-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metoksifenoksi)butanoat (0,104 g; 0,294 mmol) je rastvoren u rastvoru 4N vodonik hlorida u dioksanu (3,000 mL; 12,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći.
Reakciona smeša je zatim delimično koncentrovana. Ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu je dalo 0,054 g (72%) etil 4-(3-amino-5-metoksifenoksi)butanoata kao narandžasto ulje. Korak 3: Etil 4-(3-((2-(lH-indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)-5-metoksifenoksi)butanoat je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,102 g; 0,324 mmol), etil 4-(3-amino-5-metoksifenoksi)butanoata (0,082 g; 0,324 mmol) i trietilamina (0,090 mL; 0,647 mmol) u acetonitrilu (2 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 20 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50 %) u heptanu i taloženje iz dietil etra
2
ESI/APCI(+): 487 (M+H). ESI/APCI(-): 485 (M-H).
PRIMER 329: PRIPREMANJE 2-((3-(2-(terc-butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l- (lH-indol-3-il)-2-(p-tolil)etanona
[0545]
Korak 1: l-(lH-Indol-3-il)-2-(p-tolil)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 1H-indola (0,350 g; 2,988 mmol) u dihlorometanu (15 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (3,880 mL; 3,880 mmol) i rastvora 2-(ptolil)acetil hlorida (0,655 g; 3,884 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Ostatak dobijen nakon ekstrakcije je prečišćen taloženjem iz dihlorometana kako bi se dobilo 0,417 g (56%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 250 (M+H).
ESI/APCI(- ): 248 (M-H)
Korak 2: 2-Bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-(p-tolil)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora l-(lH-indol-3-il)-2-(p-tolil)etanona (0,417 g; 1,673 mmol) u THF (11 mL) i feniltrimetilamonijum tribromida (0,692 g; 1,840 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografije na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 80%) u heptanu je dalo 0,642 g sirovog 2-bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-(p-tolil)etanona kao roze čvrstu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 328, 330 (M+H). ESI/APCI(-): 326, 328 (M-H)
Korak 3: 2-((3-(2-(ferc-Butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(/?-tolil)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri C iz 2-bromo-l-(lH-indol-3-il)-2-(p-tolil)etanona (0,075 g; 0,228 mmol), 3-(2-(terc-butoksi)etoksi)-5-metoksianilina (0,060 g; 0,251 mmol) i trietilamina (0,064 mL; 0,456 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 80%) u heptanu je dalo 0,058 g (52%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 487 (M+H). ESI/APCI(-): 485 (M-H)
PRIMER 330: PRIPREMANJE 2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(1H- indol-3-il)-2-(p-toliI)etanona
[0546] 2-((3-(2-(tcrc-Butoksi)etoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(ptolil)etanona (0,058 g; 0,119 mmol) je rastvoren u rastvoru 4 N vodonik hlorida u dioksanu
2
(1,5 mL; 6,000 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je neutralisana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (50% do 100%) u heptanu je dalo 0,030 g (58%) 2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(/?-tolil)etanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 431 (M+H). ESI/APCI(-): 429 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8,85 (1H, s); 8,15 (1H, d); 7,40-7,56 (ЗН, m); 7,12-7,27 (2H, m); 7,08 (2H, d); 6,27 (1H, d); 6,03 (ЗН, br s); 5,70 (1H, s); 4,79 (1H, t); 3,83 (2H, d); 3,58-3,68 (5H, m); 2,20 (ЗН, s).
PRIMER 331: PRIPREMANJE 2-((3,5-đimetoksifenil)amino)-l-(5-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-iI)-2-feniletanona
[0547]
Korak 1: U rastvor lH-indol-5-karbaldehida (5,000 g; 34,45 mmol) u THF (200 mL) ohlađen do 0 °C su dodati metiltrifenilfosfonijum bromid (14,77 g; 41,33 mmol) i rastvor kalijum terc-butoksida (5,800 g; 51,67 mmol) u THF (50 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je delimično koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je sipan u smešu leda i vode i ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u heptanu je dalo 3,110 g (63%) 5-vinil-lH-indola kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 144 (M+H). ESI/APCI(-): 142 (M-H).
Korak 2: U rastvor 5-vinil-lH-indola (2,960 g; 20,67 mmol) u THF (100 mL) je dodat u vidu kapi rastvor 1M boran-tetrahidrofuran kompleks u THF (20,70 mL; 20,70 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 2,5 h.10% rastvor amonijum hidroksida (8,240 mL; 24,83 mmol) i 30% rastvora vodonik peroksida (2,350 mL; 24,83 mmol) su redom dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3,5 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida. Reakciona smeša je mešana energično u trajanju od 5 min i podeljena je između etil acetata i vode. Faze su razdvojene. Organska faza je osušena slanim rastvorom i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu je dalo 2,310 g (66%) 2-(lH-indol-5-il)etanola kao ulje. ESI/APCI(+):162 (M+H); 184 (M+Na).
2
Korak 3: 5-(2-((fcrc-Butildimetilsilil)oksi)etil)-lH-inđol je pripremljen prema opštoj proceduri N iz 2-(lH-indol-5-il)etanola (0,464 g; 2,878 mmol), TBDMSCI (0,954 g; 6,330 mmol) i DBU (0,651 mL; 4,319 mmol) u THF (10 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 16%) u heptanu je dalo 0,582 g (73%) željenog jedinjenja kao žuto ulje. ESI/APCI(+): 276 (M+H).
Korak 4: 1 -(5-(2-((terc-Butildimetilsilil)oksi)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 5-(2-((/ercbutilđimetilsilil)oksi)etil)-lH-indola (0,580 g; 2,106 mmol) in dihlorometan (15 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (2,740 mL; 2,740 mmol) i rastvora fenilacetil hlorida (0,365 mL; 2,739 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 80%) uheptanuje dalo 0,182 (22%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 394 (M+H).
ESI/APCI(-): 392 (M-H)
Korak 5: 2-Bromo-l -(5-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora 1 -(5-(2-((7erc-butildinncti 1 sili 1 )oksi)etil)-1 H- indol-3-il)-2-feniletanona (0,182 g; 0,462 mmol) u THF (3 mL) i feniltrimetilamonijum tribromida (0,191 g; 0,509 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu je dalo 0,083 g (50%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 358, 360 (M+H). ESI/APCI(-): 356, 358 (M-H).
Korak 6: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(5-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-bromo-l-(5-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,040 g; 0,112 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,086 g; 0,558 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu je dalo 0,032 g (65%) željenog jedinjenja kao sivu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 431 (M+H). ESI/APCI(- ): 429 (M-H)
PRIMER 332: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)etanona
[0548]
2
Korak 1: 1 -(7-(2-((ferc-Butildimetilsilil)oksi)etil)-1 H-indol-3 -il)-2-(4-fluorofenil)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 7-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)-lH-indola (0,434 g, 1,576 mmol) u dihlorometanu (9 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hloriđa u heksanu (2,048 mL; 2,048 mmol) i 2-(4-fluorofenil)acetil hlorida (0,353 g, 2,048 mmol) u dihlorometanu (1 mL).
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu je dalo 0,149 g (23%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 412 (M+H). ESI/APCI(-): 410 (M-H).0,137 g (29%) 2-(4-fluorofenil)-l-(7-(2-hidroksietil)-l/7-indol-3-il)etanona je takođe izolovano.
Korak 2: 2-Bromo-2-(4-fluorofenil)-l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora 2-(4-fluorofenil)-l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)etanona (0,137 g; 0,461 mmol) u THF (3 mL) i feniltrimetilamonijum tribromida (0,203 g; 0,540 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu je dalo 0,097 g (56%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 376, 378 (M+H). ESI/APCI(-): 374, 376 (M-H). Korak 3: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-bromo-2-(4-fluorofenil)-l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)etanona (0,050 g; 0,133 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,102 g; 0,665 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu je dalo 0,036 g (58%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 449 (M+H). ESI/APCI(-): 447 (M-H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,86 (1H, s); 8,01 (1H, d); 7,66 (2H, dd); 6,99-7,20 (4H, m); 6,35 (1H, d); 6,12 (1H, d); 6,05 (2H, d); 5,72 (1H, s); 3,69 (2H, t); 3,62 (6H, s); 3,02 (2H, t).
PRIMER 333: PRIPREMANJE 3-(3-(2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-5-il)propil acetata
[0549]
Korak 1: 3-( 1 H-Indol-5-il)propil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri Q iz 3- (lH-indol-5-il)propan-l-ola (1,400 g; 7,989 mmol), DMAP (0,976 g; 8,185 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (1,900 mL; 20,14 mmol) u dihlorometanu (150 mL).
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom dihlorometana kao
2
eluenta је dalo 1,590 g (92%) željenog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ESI/APCI(+): 218 (M+H)
Korak 2: 3-(3-Formil-lH-indol-5-il)propil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri R iz rastvora oksalil hlorida (0,800 mL; 9,139 mmol) u dihlorometanu (40 mL), DMF (0,750 mL; 9,687 mmol) i rastvora 3-(lH-indol-5-il)propil acetata (1,590 g; 7,318 mmol) u dihlorometanu (15 mL). Ostatak dobijen nakon koncentrovanja organske faze pod redukovanim pritiskom je osušen kako bi se dobilo 1,700 g (95%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 246 (M+H). ESI/APCI(-): 244 (M-H).
Korak 3: fcrc-Butil 5-(3-acetoksipropil)-3-formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 3-(3-formil-l№indol-5-il)propil acetata (1,710 g; 6,931 mmol), di-tercbutil karboksilata (1,820 g; 8,339 mmol) i DMAP (0,090 g; 0,737 mmol) u acetonitrilu (35 mL) kako bi se dobilo 2,350 g (98%) željenog proizvoda kao bledo žuta čvrsta supstanca. ESI/APCI(+): 346 (M+H). 'H NMR (DMSO-d6) δ 10,06 (1H, s); 8,63 (1H, s); 8,02 (1H, d); 7,98 (1H, s); 7,31 (1H, dd); 3,99 (2H, t); 2,76 (2H, t); 2,01 (ЗН, s); 1,92 (2H, m); 1,66 (9H, s).
Korak 4: 3-(3-(2-((5-Metoksipiridin-3-il)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-5-il)propil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4- metiltiazol-3-ijum hlorida (0,132 g; 0,489 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 5-(3-acetoksipropil)-3-formil-l/7-indol-lkarboksilata (0,340 g; 0,984 mmol) i rastvora iV-benziliden-5-metoksipmđin-3-amina (0,980 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 72 h.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 5%) u dihlorometanu je dalo 0,224 g (50%) željenog jedinjenja kao žuto ulje. ESI/APCI(+): 458 (M+H). ESI/APCI(-): 456 (M-H).
PRIMER 334: PRIPREMANJE l-(5-(3-hidroksipropiI)-1H-indol-3-il)-2-((5- metoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanona
[0550] l-(5-(3-Hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz rastvora 3-(3-(2-(5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-5-il)propil acetata (0,224 g; 0,490 mmol) u THF (3 mL) i metanola (3 mL) i kalijum karbonata (0,135 g; 0,977 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pri 45 °C u trajanju od 3 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 7%) u dihlorometanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,072
2 1
g (35%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 416
(M+H). ESI/APCI(-): 414 (M-H)
PRIMER 335: PRIPREMANJE 2-(3-fluorofenil)-2-((3-(2-hidroksietoksi)-5- metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)etanon
[0551]
Korak 1: 2-(3-Fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 1H-indola (0,292 g; 2,492 mmol) in dihlorometan (15 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (3,240 mL; 3,240 mmol) i rastvora 2-(3-fluorofenil)acetil hlorida (0,559 g; 3,184 mmol) u dihlorometanu (2 mL).
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 80%) u heptanu je dalo 0,459 g (73%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 254 (M+H). ESI/APCI(-): 252 (M-H).
Korak 2: 2-Bromo-2-(3-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora 2-(3-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)etanona (0,459 g;
1,812 mmol) u THF (12 mL) i feniltrimetilamonijum tribromida (0,749 g; 1,994 mmol). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 80%) u heptanu je dalo 0,466 g (77%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 332, 334 (M+H). ESLAPCI(-): 330, 332 (M-H).
Korak 3: U rastvor 2-bromo-2-(3-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)etanona (0,054 g, 0,164 mmol) trietilamina (0,046 mL, 0,328 mmol) u acetonitrilu (0,3 mL) je dodat 2-(3-amino-5-metoksifenoksi)etanol (0,030 g, 0,164 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 dana i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (10% do 100%) u heptanu. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (2% do 8%) u dihlorometanu je dalo 0,030 g (42%) 2-(3-fluorofenil)-2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)etanona kao žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 435 (M+H).
ESI/APCI(-): 433 (M-H).
PRIMER 336: PRIPREMANJE 2-(3-(2-(5-metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridm-3- il)amino) acetil)-lH-indol-7-il)etil acetata
[0552]
Korak 1: Rastvor 5-metoksi-N-((5-metoksipirazin-2-il)metilen)piridin-3-amina u
2 2
etanolu је pripremljen zagrevanjem 5-metoksipirazin-2-karbaldehida (0,130 g; 0,941 mmol) i 5-metoksipiridin-3-amina (0,133 g; 1,071 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 16 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 245 (M+H).
Korak 2: 2-(3-(2-(5-Metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-7-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri L iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,717 mL; 0,500 mmol) u etanolu (1 mL), ferc-butil 7-(2-acetoksietil)-3-formil-lH-indol-lkarboksilata (0,331 g; 0,999 mmol) i rastvora 5-metoksi-N-((5-metoksipirazin-2-il)metilen)piridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 7%) u dihlorometanu je dalo 0,281 g (59%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 476 (M+H). ESI/APCI(-): 474 (M- H).
PRIMER 337: PRIPREMANJE l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-(5-metoksipirazin- 2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanona
[0553] l-(7-(2-Hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-(5-metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz rastvora 2-(3-(2-(5-metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-7-il)etil acetata (0,280 g; 0,589 mmol) u smeši THF (4 mL) i metanola (4 mL) i kalijum karbonata (0,163 g; 1,178 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,084 g (33%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 434 (M+H). ESI/APCI(-): 432 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8,76 (1H, s); 8,53 (1H, s); 8,26 (1H, s); 8,02 (1H, d); 7,87 (1H, d); 7,55 (1H, d); 7,04-7,19 (2H, m); 6,85 (1H, s); 6,69 (1H, d); 6,37 (1H, d); 3,86 (ЗН, s); 3,66-3,77 (5H, m); 3,03 (2H, t).
PRIMER 338: PRIPREMANJE 2-(3-(2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazoIo[l,5-a] piridin-2-il)acetil)-lH-indoI-7-il)etil acetata
[0554]
Korak 1: Rastvor 5-metoksi-/V-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)piridin-3-amina u etanolu je pripremljen zagrevanjem pirazolo] 1,5-a]piridin-2-karbaldehida (0,139 g; 0,951 mmol) i 5-metoksipiridin-3-amina (0,121 g; 0,975 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri
2
bez daljeg prečišćavanja. ES1/APCI(+): 253 (M+H).
Korak 2: 2-(3-(2-((5-Metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)acetil)-lH-indol-7-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,550 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 7-(2-acetoksietil)-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,331 g; 0,998 mmol) i rastvora 5-metoksi-7V-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)piridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 7%) u dihlorometanu je dalo 0,130 g (27%) željenog jedinjenja kao crveno ulje. ESI/APC1(+): 484 (M+H). ESI/APCI(-): 482 (M-H)
PRIMER 339: PRIPREMANJE l-(7-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)-2-((5- metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanona
[0555] l-(7-(2-Hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz rastvora 2-(3-(2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)acetil)-lH-indol-7-il)etil acetata (0,130 g, 0,269 mmol) u THF (2 mL) i metanola (2 mL) i kalijum karbonata (0,074 g, 0,538 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,053 g (44%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 442 (M+H). ESI/APCI(-): 440 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,05 (1H, br s); 8,77 (1H, s); 8,60 (1H, d); 8,03 (1H, d); 7,89 (1H, d); 7,59 (1H, d); 7,51 (1H, d); 7,00-7,23 (ЗН, m); 6,76-6,91 (2H, m); 6,55-6,68 (2H, m); 6,42 (1H, d); 4,70 (1H, br s); 3,61-3,79 (5H, m); 3,01 (2H, t).
PRIMER 340: PRIPREMANJE 2-(3-(2-(5-fluoropiridin-3-il)-2-((5-metoksipiridm-3- il)amino) acetil)-lH-indol-7-il)etil acetata
[0556]
Korak 1: Rastvor N-((5-fluoropiridin-3-il)metilen)-5-metoksipiridin-3-amin u etanolu je pripremljen zagrevanjem 5-fluoronikotinalđehida (0,125 g; 0,999 mmol) i 5-metoksipiridin-3-amina (0,124 g; 0,999 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 4 h. Formiranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg
2 4
prečišćavanja.
Korak 2: 2-(3-(2-(5-Fluoropmdm-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-7-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2- hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,500 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 7-(2-acetoksietil)-3-formil-lH-indol-l- karboksilata (0,331 g; 0,998 mmol) i rastvora N-((5-fluoropiridin-3-il)metilen)-5- metoksipiridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje taloženjem iz dihlorometana je đalo 0,254 g (55%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 463 (M+H). ESI/APCI(- ): 461 (M-H).
PRIMER 341: PRIPREMANJE 2-(5-fluoropiriđin-3-il)-l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3- il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanona
[0557] 2-(5-Fluoropiridin-3-il)-l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz rastvora 2-(3-(2-(5-fluoropiridin-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-7-il)etil acetata (0,190 g; 0,411 mmol) u smeši THF (3 mL) i metanola (3 mL) i kalijum karbonata (0,114 g; 0,822 mmol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,074 g (43%) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 421 (M+H). ESI/APCI(-): 419 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8,93 (1H, s); 8,79 (1H, s); 8,44 (1H, d); 8,02 (1H, d); 7,83-7,96 (2H, m); 7,55 (1H, d); 7,03-7,21 (2H, m); 6,79-6,93 (2H, m);6,36 (1H, d); 3,65-3,79 (5H, m); 3,03 (2H, t).
PRIMER 342: PRIPREMANJE 2-(3-(2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-fenilacetil)-1H- indol-5-il)etil acetata
[0558]
Korak 1: 2-( 1 H-Indol-5-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri Q iz 2-(lH-indol-5-il)etanola 2,310 g; 14,33 mmol), DMAP (3,500 g; 28,66 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (3,500 mL; 37,26 mmol) u dihlorometanu (250 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u heptanu je dalo 2,580 g (89%) željenog jedinjenja kao ulje.
Korak 2: 2-(3-Formi 1 -1H-indo 1 -5-i 1)eti1 acetat je pripremljen prema opštoj proceduri R iz rastvora oksalil hlorida (1,330 mL; 15,23 mmol) u dihlorometanu (8 mL), DMF
2
, , - - - - , ,
mmol) u dihlorometanu (20 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (30% do 100%) u heptanu je dalo 2,780 g (95%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 232 (M+H); 254 (M+Na). ESI/APCI(-): 230 (M-H).
Korak 3: terc-Butil 5-(2-acetoksietil)-3-formil-lH-indol-l-karboksilat je pripremljen prema opštoj proceduri F iz 2-(3-formil-lH-indol-5-il)etil acetata (2,780 g; 12,02 mmol), di-terc-butil dikarbonata (2,150 g; 14,43 mmol) i DMAP (0,294 g; 2,406 mmol) u acetonitrilu (50 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50 %) u heptanu je dalo 3,940 g (99%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 354 (M+Na).
Korak 4: 2-(3-(2-((5-Metoksipiridin-3-il)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-5-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4- metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 5-(2-acetoksietil)-3-formil-lH-indol-lkarboksilata (0,331 g; 0,999 mmol) i rastvora A+benziliden-5-metoksipiridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,216 g (49%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 444 (M+H). ESI/APCI(-): 442 (M-H).
PRIMER 343: PRIPREMANJE l-(5-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-((5- metoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanona
[0559] l-(5-(2-Hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-feniletanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz rastvora 2-(3-(2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-fenilacetil)-lH-indol-5-il)etil acetata (0,216 g; 0,487 mmol) u THF (5 mL) i metanola (5 mL) i kalijum karbonata (0,135 g; 0,977 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu i taloženje iz acetonitrila nakon toga je dalo 0,075 g (38%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ESLAPCI(-): 400 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (1H, br s); 8,86 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,85 (1H, d); 7,66 (2H, d); 7,51 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,26-7,35 (2H, m); 7,17-7,25 (1H, m); 7,09 (1H, d); 6,79 (1H, s); 6,68 (1H, d); 6,17 (1H, d); 4,62 (1H, t); 3,72 (ЗН, s); 3,54-3,66 (2H, m); 2,80 (2H, t).
2
PRIMER 344: PRIPREMANJE 2-(3-(2-(5-metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-5-il)etil acetata
[0560] 2-(3-(2-(5-Metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-5-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 5-(2-acetoksietil)-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,331 g; 0,999 mmol) i rastvora 5-metoksi-N-((5-metoksipirazin-2-il)metilen)piridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,311 g (65%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 476 (M+H). ESI/APCI(-): 474 (M-H).
PRIMER 345: PRIPREMANJE l-(5-(2-hidroksietil)-lif-indol-3-il)-2-(5-metoksipirazin- 2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanona
[0561] l-(5-(2-Hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-(5-metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz rastvora 2-(3-(2-(5-metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-5-il)etil acetata (0,311 g; 0,654 mmol) u THF (7,5 mL) i metanola (7,5 mL) i kalijum karbonata (0,181 g; 1,210 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je dalo 0,165 g (58%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ES1/APCI(+): 434 (M+H). ES1/APCI(-): 432 (M-H).
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (1H, br s); 8,75 (1H, s); 8,52 (1H, s); 8,26 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,86 (1H, d); 7,56 (1H, d); 7,40 (1H, d); 7,11 (1H, d); 6,84 (1H, br s); 6,68 (1H, d); 6,33 (1H, d); 4,64 (1H, t); 3,86 (ЗН, s); 3,74 (ЗН, s); 3,55-3,67 (2H, m); 2,81 (2H, t).
PRIMER 346: PRIPREMANJE 2-(3-(2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5- a ] piridin-2-il)acetil)-1 H-indol-5-iI)etil acetata
[0562] 2-(3-(2-((5-Metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)acetil)-lH-indol-5-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4- metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 5-(2-acetoksietil)-3-formil-lH-indol-l-karboksilata (0,331 g; 0,999 mmol) i rastvora 5-metoksi-N-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)piridin-3-amina
2
(0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u đihlorometanu je dalo 0,218 g (45%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 484 (M+H). ES1/APCI(-): 482 (M-H).
PRIMER 347: PRIPREMANJE l-(5-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)-2-((5- metoksipiridin-3-iI)amino)-2-(pirazoIo [ 1,5-a] piridin-2-il)etanona
[0563] l-(5-(2-Hidroksietil)-lZ7-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz rastvora 2-(3-(2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)acetil)-l№indol-5-il)etil acetata (0,218 g; 0,451 mmol) u THF (5 mL) i metanola (5 mL) i kalijum karbonata (0,124 g; 0,904 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu i taloženje iz etanola nakon toga je dalo 0,077 g (39%) željenog jedinjenja kao roze čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 442 (M+H). ESI/APCI(-): 440 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 11,95 (1H, br s); 8,68 (1H, s); 8,52 (1H, d); 7,94 (1H, s); 7,81 (1H, d); 7,52 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,29 (1H, d); 7,04-7,15 (1H, m); 7,01 (1H, d); 6,68-6,83 (2H, m); 6,58 (1H, s); 6,52 (1H, d); 6,31 (1H, d); 4,55 (1H, t); 3,64 (ЗН, s); 3,46-3,58 (2H, m); 2,72 (2H, t),
PRIMER 348: PRIPREMANJE 2-(3-(2-(4-fluorofenil)-2-((5-metoksipiridin-3- il)amino)acetil)-lH-indol-7-iI)etil acetata
[0564]
Korak 1: Rastvor N-(4-fluorobenziliden)-5-metoksipiridin-3-amina u etanolu je pripremljen zagrevanjem 4-fluorobenzaldehida (0,120 g; 0,967 mmol) i 5-metoksipiridin-3-amina (0,121 g; 0,975 mmol) u etanolu (0,5 mL) pri 60 °C u trajanju od 20 h. Fonniranje imina je bilo kvantitativno i rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 2-(3-(2-(4-Fluorofenil)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-7-il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1 mL), terc-butil 7-(2-acetoksietil)-3-formil-lH-indol-lkarboksilata (0,331 g; 0,999 mmol) i rastvora A-(4-fluorobenziliden)-5-metoksipiridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u trajanju od 2 dana. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom
2
gradijenta metanola (0% do 7%) u dihlorometanu je dalo 0,191 g (41%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 462 (M+H). ESI/APCI(-): 460 (M- H).
PRIMER 349: PRIPREMANJE 2-(4-fluorofenil)-l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2- ((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanona
[0565] 2-(4-Fluorofenil)-l-(7-(2-hidroksietil)-l/f-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz rastvora 2-(3-(2-(4-fluorofenil)-2- ((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-7-il)etil acetata (0,190 g; 0,412 mmol) u smeši THF (3 mL) i metanola (3 mL) i kalijum karbonata (0,114 g; 0,823 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 5) je dalo 0,038 g (22%) željenog jedinjenja kao žuti prašak. ESI/APCI(+): 420 (M+H).
ESI/APCI(-): 418 (M-H).
PRIMER 350: PRIPREMANJE 4-(3-((2-(lH-indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)-5-metoksifenoksi)buterne kiseline
[0566] U rastvor etil 4-(3-((2-(l/7-indol-3-il)-2-okso-l-feniletil)amino)-5-metoksifenoksi)butanoata (0,050 g; 0,103 mmol) u dioksanu (3 mL) je dodat rastvor 1N natrijum hidroksida (0,308 mL; 0,308 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 dana. Rastvor 1N hlorovodonične kiseline je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) praćeno prečišćavanjem flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 7%) u dihlorometanu je dalo 0,009 g (19%) 4-(3-((2-(lH-indol-3-il)-2-okso-lfeniletil)amino)-5-metoksifenoksi)buteme kiseline kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 459 (M+H). ESI/APCI(-): 457 (M-H).<1>Н NMR (DMSO-d6) δ 12,14 (1H, br s); 8,89 (1H, s); 8,16 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,46 (1H, d); 7,25-7,35 (2H, m); 7,12-7,24 (ЗН, m); 6,31 (1H, d); 5,99-6,12 (ЗН, m); 5,71 (1H, s); 3,84 (2H, t); 3,61 (ЗН, s); 2,73 (1H, br s); 2,32 (2H, t); 1,86 (2H, m).
PRIMER 351: PRIPREMANJE 2-(3-(2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(pirazolo[l,5- a]piridin-2-il)acetil)-lH-indoI-5-il)etil acetata
[0567] 2-(3-(2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)acetil)-lH-indol-5-
2
il)etil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) u etanolu (1,5 mL), terc-butil 5-(2-acetoksietil)-3-formil-1H-indol-l-karboksilata (0,331 g; 0,999 mmol) i rastvora 3,5-dimetoksi-7V-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)anilina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 70 °C u toku noći. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu je dalo 0,250 g (50%) željenog jedinjenja kao ulje. ESI/APCI(+): 513 (M+H). ESI/APC1(-): 511 (M-H).
PRIMER 352: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(5-(2-hidroksietil)-1H- indol-3-il)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanona
[0568] 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-l-(5-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz rastvora 2-(3-(2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)acetil)-1H-indol-5-il)etil acetata (0,250 g; 0,488 mmol) u THF (5 mL) i metanola (5 mL) i kalijum karbonata (0,135 g; 0,977 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 70%) u dihlorometanu i taloženje iz etanola nakon toga je dalo 0,086 g (37%) željenog jedinjenja kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 471 (M+H). ESI/APCI(-): 469 (M-H). 'H NMR (DMSO- d6) δ 11,99 (1H, br s); 8,74 (1H, s); 8,58 (1H, d); 8,01 (1H, s); 7,59 (1H, d); 7,36 (1H, d);7,00-7,20 (2H, m); 6,80 (1H, t); 6,64 (1H, s); 6,26 (2H, s); 6,09 (2H, s); 5,74 (1H, s); 4,62 (1H, t); 3,62 (6H, s); 3,58 (2H, m); 2,79 (2H, t).
PRIMER 353: PRIPREMANJE 3-(3-(2-((5-metoksipiridm-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5- a]piridin-2-il)acetil)-1H-indol-5-iI)propil acetata
[0569] 3-(3-(2-((5-Metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)acetil)-1H-inđol-5-il)propil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeša 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 5-(3-acetoksipropil)-3-formil-1H-indol-lkarboksilata (0,353 g; 1,022 mmol) i rastvora 5-metoksi-./V-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilen)piridin-3-amina (0,951 mmol) u etanolu (2 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 72 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 5%) u dihlorometanu je dalo 0,233 g (46%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 498 (M+H). ESI/APCI(-): 496 (M-H).
PRIMER 354: PRIPREMANJE l-(5-(3-hidroksipropil)-1H-indol-3-il)-2-((5- metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridm-2-il)etanona
[0570] U rastvor 3-(3-(2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l ,5-a]piridin-2-il)acetil)-lH-indol-5-il)propil acetata (0,233 g; 0,468 mmol) u smeši metanola (3 mL), THF (3 mL) i vode (0,5 mL) je dodat kalijum karbonat (0,135 g; 0,977 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran rastvorom pufera limunske kiseline (pH 5). Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 7%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 1) je dalo 0,040 g (19%) l-(5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanona kao bež čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 456 (M+H). ESI/APCI(-): 454 (M-H).
PRIMER 355: PRIPREMANJE 3-(3-(2-(5-metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-5-il)propil acetata
[0571] 3-(3-(2-(5-Metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-5-il)propil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,135 g; 0,500 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 5-(3-acetoksipropil)-3-formil-l№indol-l-karboksilata (0,340 g; 0,941 mmol) i rastvora 5-metoksi-N-((5-metoksipirazin-2-il)metilen)piridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 48 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 5%) u dihlorometanu je dalo 0,397 g (64%) željenog jedinjenja kao braon čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 490 (M+H). ESI/APCI(-): 488 (M-H).
PRIMER 356: PRIPREMANJE l-(5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-(5- metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanona
[0572] l-(5-(3-Hidroksipropil)-1H-indol-3-il)-2-(5-metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz rastvora 3-(3-(2-(5-metoksipirazin-2-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-5-il)propil acetata (0,297 g; 0,607 mmol) u THF (4 mL) i metanola (4 mL) I kalijum karbonata (0,171 g; 1,237
1
mmol). Reakciona smeša je zagrevana pri 45 °C u trajanju od 5 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,090 g (33%) željenog proizvoda kao bledo žutu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 448 (M+H).
PRIMER 357: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(7-(2-(metnsulfonil)etiI)-lH-indol-3-iI)-2-feniletanona
[0573]
Korak 1: U suspenziju l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,089 g; 0,319 mmol) u dihlorometanu (4,3 mL) su dodati trietilamin (0,065 mL; 0,498 mmol) i mezil hlorid (0,028 mL; 0,468 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h. Voda je dodata i faze su razdvojene. Organska faza je kombinovana, isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se kvantitativno dobilo 0,415 g 2-(3-(2-fenilacetil)-lH-indol-7-il)etil metansulfonata koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESI/APCI(+): 358 (M+H).
U rastvor 2-(3-(2-fenilacetil)-lH-indol-7-il)etil metansulfonata (0,319 mmol) u metanolu (3,6 mL) je dodat natrijum trimetoksid (0,045 g; 0,642 mmol). Nakon 18 h na sobnoj temperaturi, natrijum trimetoksid (0,045 g; 0,642 mmol) je opet dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 8,5 h. Nakon dodavanja natrijum trimetoksida (0,018 g; 0,257 mmol) mešanje na sobnoj temperaturi je nastavljeno u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (15% do 50%) u heptanu je dalo 0,041 g (42%) l-(7-(2-(metiltio)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao beli prašak. ESI/APC1(+): 310 (M+H). ESI/APCI(-): 308 (M-H). Korak 2: U rastvor l-(7-(2-(metiltio)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,087 g;
0,236 mmol) u dihlorometanu (1 mL) ohlađen do 0 °C je dođata u delovima 3-hloroperoksibenzoeva (0,125 g; 0,507 mmol). Nakon 2 h na sobnoj temperaturi dodata je 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (0,040 g; 0,174 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i
2
koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (40% do 90%) u heptanu je dalo 0,037 g (46%) l-(7-(2-(metilsulfonil)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao beli prašak.
ESI/APCI(+): 342 (M+H); 364 (M+Na). ESI/APCI(-): 340 (M-H).
Korak 3: U rastvor l-(7-(2-(metilsulfonil)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona (0,037 g; 0,108 mmol) u THF (1,3 mL) ohlađen do 0 °C je dodat rastvor feniltrimetilamonijum tribromida (0,058 g; 0,154 mmol) u THF (1,6 mL). Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Dodat je 3,5-dimetoksianilin (0,167 g; 1,090 mmol). Reakciona smeša je dovedena do refluksa u trajanju od oko 3 h i zatim je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i rastvora 1N hlorovodonične kiseline. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i slanim rastvorom, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom.
Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (40% do 90%) u heptanu je dalo 0,035 g (66%) 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(7-(2- (metilsulfonil)etil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanona kao bež prašak. ESI/APCI(+): 493 (M+H); 515 (M+Na). ESI/APCI(-): 491 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,22 (1H, br s); 8,93 (1H, s); 8,06 (1H, t); 7,63 (2H, m); 7,26 (2H, m); 7,13-7,20 (ЗН, m); 6,35 (1H, d); 6,11 (1H, d); 6,06 (2H, s); 5,71 (1H, s); 3,61 (6H, s); 3,47 (2H, m); 3,33 (2H, m); 3,02 (ЗН, s).
PRIMER 358: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifeniI)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)etanona
[0574]
Korak 1: l-(5-(3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)propil)-lH-indol-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz rastvora 5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)propil)-lH-indola (0,130 g; 0,449 mmol) in dihlorometan (2,5 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (0,584 mL; 0,584 mmol) i rastvora 2-(4-fluorofenil)acetil hlorida (0,101 g; 0,584 mmol) u dihlorometanu (1 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 100%) u heptanu je dalo 0,042 g (22%) željenog jedinjenja.
ESI/APCI(+): 426 (M+H). ES1/APCI(-): 424 (M-H).
Korak 2: 2-Bromo-2-(4-fluorofeml)-l-(5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri P iz rastvora 1 -(5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)propil)-lH-indol-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanona (0,042 g; 0,099 mmol) u THF (1 mL) i feniltrimetilamonijum tribromida (0,045 g; 0,118 mmol). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (1% do 10%) u dihlorometanu je dalo 0,020 g (52%) željenog jedinjenja.
ES1/APCI(+): 390, 392 (M+H). ESI/APCI(-): 388, 390 (M-H).
Korak 3: 2-((3,5-Dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri E iz 2-bromo-2-(4-fluorofenil)-l-(5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)etanona (0,020 g; 0,051 mmol), i 3,5-dimetoksianilina (0,039 g; 0,256 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL), koji su izloženi zračenju u mikrotalasnoj pećnici pri 100 °C u trajanju od 15 min. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (20% do 100%) u heptanu je dalo 0,008 g (34%) željenog jedinjenja kao čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 463 (M+H). ESI/APCI(-): 461 (M-H).
PRIMER 359: PRIPREMANJE 3-(3-(2-(4-fluorofeniI)-2-((5-metoksipiridin-3- il)amino)acetiI)-lH-indol-5-il)propil acetata
[0575] 3-(3-(2-(4-Fluorofenil)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-5-il)propil acetat je pripremljen prema opštoj proceduri K iz smeše 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol-3-ijum hlorida (0,133 g; 0,486 mmol) i trietilamina (0,100 mL; 0,717 mmol) u etanolu (0,5 mL), terc-butil 5-(3-acetoksipropil)-3-formil-l^-indol-l-karboksilata (0,350 g; 0,967 mmol) i rastvora 7V-(4-fluorobenziliden)-5-metoksipiridin-3-amina (0,999 mmol) u etanolu (1 mL), zagrevane pri 60 °C u trajanju od 24 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 5%) u dihlorometanu je dalo 0,193 g (40%) željenog jedinjenja kao braon ulje. ESI/APCI(+): 476 (M+H). ESI/APCI(-): 474 (M-H).
PRIMER 360: PRIPREMANJE 2-(4-fluorofenil)-l-(5-(3-hidroksipropil)-1H-indol-3-il)- 2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanona
[0576] 2-(4-Fluorofenil)-l-(5-(3-hidroksipropil)-lH-indol-3-il)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri S iz 3-(3-(2-(4-fluorofenil)-2-((5-metoksipiridin-3-il)amino)acetil)-lH-indol-5-il)propil acetata (0,193 g; 0,406 mmol) u smeši THF (3 mL) i metanola (3 mL) i kalijum karbonata (0,117 g; 0,847 mmol). Reakciona smeša
4
је zagrevana pri 45 °C u trajanju od 5 h. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta metanola (0% do 5%) u dihlorometanu i taloženje iz dihlorometana nakon toga je đalo 0,027 g (15%) željenog proizvoda kao belu čvrstu supstancu.
ESI/APCI(+): 434 (M+H). ESI/APCI(-): 432 (M-H).
PRIMER 361: PRIPREMANJE 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofeniI)-l-(5-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)etanona
[0577]
Korak 1: 2-(4-Fluorofenil)-l-(5-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)etanon je pripremljen prema opštoj proceduri O iz 5-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-l№indola (0,430 g; 1,561 mmol) u dihlorometanu (5 mL), rastvora 1M dietilaluminijum hlorida u heksanu (0,322 mL; 0,322 mmol) i rastvora 2-(4-fluorofenil)acetil hlorida (0,322 mL; 2,351 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (2% do 70%) u heptanu je dalo 0,062 (13%) željenog jedinjenja. ESI/APCI(+): 298 (M+H). ESI/APCI(-): 296 (M-H).
Korak 2: U rastvor 2-(4-fhrorofenil)-l-(5-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)etanona (0,060 g; 0,202 mmol) u THF (2,5 mL) ohlađen do 0 °C je dodat rastvor feniltrimetilamonijum tribromida (0,106 g; 0,282 mmol) u THF (2,5 mL), Reakciona smeša je mešana pri 0 °C u trajanju od 1 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h.
3,5-Dimetoksianilin (0,309 g; 2,021 mmol) je dodat i reakciona smeša je dovedena do refluksa u trajanju od 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor 1N hlorovodonične kiseline je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata (5% do 50%) u dihlorometanu i nakon toga prečišćavanje preparativnom HPLC (XBridge kolona; metoda 2) je dalo 0,025 g (28%) 2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(5-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)etanonakao belu čvrstu supstancu. ESI/APCI(+): 449 (M+H). ESI/APCI(-): 447 (M-H).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,07 (1H, br s); 8,84 (1H, d); 7,99 (1H, s); 7,59-7,72 (2H, m); 7,36 (1H, d); 7,02-7,19 (ЗН, m); 5,98-6,13 (ЗН, m); 5,74 (1H, s); 3,62 (6H, s); 3,52-3,60 (2H, m); 2,78 (2H, t).
[0578] Bez ograničenja, još neki primeri jedinjenja predmetnog pronalaska koja se mogu dobiti korišćenjem sličnih protokola kao što je ovde opisano su sledeći:
4- (3-((l-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-2-(lH-indol-3-il)-2-oksoetil)amino)-52-(6-(hidroksimetil)piridin-3 -il)-1 -(1 H-indol-3-il)-2-((3 -metoksi-5-(2-(metilsulfonil)etil)fenil)amino)etanon;
2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(5-fluoro-7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-(tetrahidrofuran-3 -il)etanon;
2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-1 -(5-((metilsulfonil)metil)-lH-indol-3-il)-2-(tetrahidro- 2H-piran-4 il)etanon;
2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(5-(3-(dimetilamino)propil)-lH-indol-3-il)-2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)etanon;
2-([l,2,4]triazolo[l,5-a]piriđin-7-il)-l-(7-(3-aminopropil)-lH-indol-3-il)-2-((3,5-dimetoksifenil)amino)etanon;
2- (benzo[</]izoksazol-3-il)-2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(7-(3-hidroksipropil)-lH- indol-3-il)etanon;
3- (3-(2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(5-fenilizoksazol-3-il)acetil)-lH-indol-5-il)propionska kiselina;
1 -(5-(2-aminoetil)-1 H-indo 1 -3 -il)-2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(5-metil-1 -fenil- 1H- pirazol-3 -il)etanon;
l-metil-4-((2-(5-(2-(metilsulfonil)etil)-lH-indol-3-il)-2-okso-lfeniletil)amino)pirolidin-2-on;
1- (lH-indol-3-il)-2-((3-metoksi-5-((metilamino)metil)fenil)amino)-2-(3-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)etanon;
2- (6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-t/]tiazol-2-il)-2-((3-(2-hidroksietil)-5-metoksifenil)amino)-1 -(1 ^-indol-3 -il)etanon;
2-((3 -(2-aminoetoksi)-5-metoksifenil)amino)-1 -(1 H-indol-3-il)-2-( 1 -metil-1H-benzo[c/]imidazol-2-il)etanon;
2-(benzo[c/]4tiazol-2-il)-l-(lH~indol-3-il)-2-((3-metoksi-5-(2-(pirolidin-lil)etoksi)fenil)amino)etanon;
2-((3-(difhiorometoksi)fenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(tiazolo[4,5-b]pirazin-2-il)etanon; 2-(3-((l-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-(lH-indol-3-il)-2-oksoetil)amino)-5-metoksifenil)sirćetna kiselina;
2-((3-(3-aminopropoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(lH-indol-3-il)-2-(tieno[2,3-a] piridin-2-il)etanon;
l-(5-(aminometil)-lH-indol-3-il)-2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(tiazolo[5,4-b] piridin-2-il)etanon;
l-(7-(aminometil)-lH-indol-3-il)-2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(tiazolo[4,5-
c]piridin-2-il)etanon;
l-(5-(2-aminoetil)-lH-indol-3-il)-2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)etanon;
1- (lH-indol-3-il)-2-((3-rnetoksi-5-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)amino)-2-(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)etanon;
2- ((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(l^-indol-3-il)-2-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-il)etanon;
2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(7-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-(/?-tolil)etanon;
2-(4-fluorofenil)-2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(7-(2-hidroksietil)-1 ^-indol-3 -il)etanon;
2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-l-(5-(2-hidroksietil)-lH-indol-3-il)-2-feniletanon;
2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(5-(2-(dimetilamino)etil)-lH-indol-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanon;
2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)-l-(5-(2-hidroksietil)-l-metil-lH-indazol-3-il)etanon;
2-(4-fluorofenil)-2-((3-(2-hidroksietoksi)-5-metoksifenil)amino)-1 -(1 -metil-1H-indazol-3-il)etanon;
2-((3,5-dimetoksifenil)amino)-l-(5-(2-hidroksietil)-l-metil-lH-indazol-3-il)-2-(pirazolo[l,5-a]piridin-2-il)etanon;
2-(4-fluorofenil)-l-(lH-indol-3-il)-2-((3-metoksi-5-((metilsulfonil)metil)fenil)amino)etanon;
2- ((3,5-dimetoksifenil)amino)-2-(3-metilpiridin-2-il)-l-(7-((metilsulfonil)metil)-lH- indol-3-il)etanon; i
3- (3-(2-(6-cijanopiridin-2-il)-2-((3,5-dimetoksifenil)amino)acetil)-lH-indol-5-il)propionska kiselina.
Deo B
PRIMER 362: ANTIVIRUSNA AKTIVNOST JEDINJENJA PRONALASKA
[0579] Za Denga virus: Vero-B ćelije (5 х 10<4>) su zasejane u ploče sa 96 udubljenja. Posle
jednog dana, sredina za kultivisanje je zamenjena sa 100 μL sredine za analizu koja je sadržala
2x serijsko razblaženje jedinjenja (opseg koncentracije: 50 μg/mL - 0,004 μg/mL) i 100 μL
inokuluma denga virusa (DENV). Nakon perioda inkubacije od 2 sata, ćelije u
jednom sloju su isprane 3 puta sredinom za analizu kako bi se uklonio preostali virus koji se nije adsorbovao i kulture su dalje inkubirane ili 4 dana (DENV-2 NGC), 5 dana (DENV-4 soj Dak HD 34460) ili 7 ili 8 dana (DENV-1 Džibuti soj Dl/H/IMTSSA/98/606 i DENV-3 soj H87 prototip) u prisustvu inhibitora. Supernatant je sakupljen i vimsno DNK opterećenje je određeno kvantitativnom RT-PCR u realnom vremenu.50% efektivna koncentracija (EC50), koja je definisana kao koncentracija jedinjenja koja je potrebna za suzbijanje replikacije vimsne RNK za 50%, je određena upotrebom logaritamske interpolacije.
[0580] Antivimsna aktivnost jedinjenja protiv DENV-2 NGC je takođe testirana kod adenokarcinomnih humanih alveolamih bazalnih epitelnih ćelija (A549 ćelije), upotrebom protokola koji je opisan u gomjem tekstu uz razliku da je zasejano manje ćelija po udubljenju (2 х 10<4>ćelija/udubljenju).
[0581] Za vims žute groznice: Vero-B ćelije (5 х 10<4>) su zasejane u ploče sa 96 udubljenja. Posle jednog dana, sredina za kultivisanje je zamenjena sa 100 pL sredine za analizu koja je sadržala 2x serijsko razblaženje jedinjenja (opseg koncentracije 50 μg/mL - 0,004 μg/mL) i 100 μL inokuluma vimsa žute groznice (YFV-17D). Nakon perioda inkubacije od 2 sata, ćelije u jednom sloju su isprane 3 puta sređinom za analizu kako bi se uklonio preostali vims koji se nije adsorbovao i kulture su dalje inkubirane 4 dana u prisustvu inhibitora.
Supematant je sakupljen i vimsno DNK opterećenje je određeno kvantitativnom RT-PCR u realnom vremenu. 50% efektivna koncentracija (EC50), koja je definisana kao koncentracija jedinjenja koja je potrebna za suzbijanje replikacije virusne RNK za 50%, je određena upotrebom logaritamske interpolacije.
Kvantitativna reverzna transkriptaza-PCR (RT-qPCR):
[0582] RNK je izolovana iz 100 μL (ili u drugim okolnostima 150 μL) supernatanta sa NucleoSpin 96 virusnim kompletom (Macherey-Nagel, Diiren, Nemačka) kao što je opisano od strane proizvođača. Sekvence TaqMan prajmera (DENV-For, DENV-Rev, YFV-For, YFV-Rev; Tabela 2) i TaqMan proba (DENV-proba i YFV-proba; Tabela 2) su izabrane iz ne-stmktumih gena 3 (NS3) ili NS5, odgovarajućih flavivirusa upotrebom Primer Express softvera (verzija 2.0; Applied Biosystems, Lennik, Belgija). TaqMan proba je fluorescentno obeležena sa 6-karboksifluoresceinom (FAM) na 5' kraju kao reporterska boja, i sa veznikom manjeg žljeba (MGB) na 3' kraju kao sredstvom za gašenje (Tabela 2).
Kvantitativna RT- PCR sa jednim korakom je izvršena na ukupnoj zapremini od 25 μL, koja je sadržala 13,9375
, , , , , , ,
0,375 μL reverznog prajmera, 1 μL probe, 0,0625 μL reverzne transkriptaze (Eurogentec) i 3 μL uzorka. RT-PCR je izvršena upotrebom ABI 7500 brzog PCR sistema u realnom vremeni (Applied Biosystems, Branchburg, New Jersey, SAD) upotrebom sledećih uslova: 30 min pri 48 °C i 10 min pri 95 °C, što je praćeno sa 40 ciklusa od 15 s pri 95 °C i 1 min pri 60 °C. Podaci su analizirani upotrebom ABI PRISM 7500 SDS softvera (verzija 1.3.1; Applied Biosystems). Za apsolutnu kvantifikaciju, standardne krive su stvorene upotrebom razblaženja od 10 puta šablonskih preparata poznatih koncentracija.
ukazani podebljano i u kurzivu.
<b>Nukleotidna sekvenca i pozicija prajmera i proba u genomu je zaključena na
osnovu nukleotiđne sekvence DENV 2 NGC (GenBank pristupni br. M29095;
Irie i dr., 1989), Džibuti soja Dl/H/IMTSSA/98/606 serotipa 1 denga virusa
(Genbank pristupni broj AF298808), H87 prototipa soja serotipa 3 denga
virusa (c93130), soja Dak HD 34460 serotipa 4 denga virusa (samo su
delimične, neobjavljene sekvence dostupne) i YFV-17D (GenBank pristupni
br. Х03700;
Rice i dr., 1985). Citotoksična analiza
[0583] Potencijalni citotoksični uticaji na jedinjenja su procenjeni kod inficiranih Vero ćelija. Ćelije su zasejane pri 5<x>10<4>ćelija/udubljenju u pločama sa 96 udubljenja u prisustvu dvostrukih serijskih razblaženja (u opsegu od 50 ug/mL - 0,004 pg/mL) jedinjenja i inkubiranjem u trajanju od 4 dana. Sredina za kultivisanje je uklonjena i 100 pL 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolijuma/fenazinmetosulfata (MTS/PMS; Promega, Leiden, Holandija) u PBS je dodato u svako udubljenje. Nakon perioda inkubacije od 2 sata pri 37 °C, optička gustina je određena pri 498 nm. Citotoksična aktivnost je izračunata upotrebom sledeće formule: % ćelijske vijabilnosti = 100 х (ODjedinjenje/ODcc), gde ODjedinjenja i ODcc odgovaraju optičkoj gustini pri 498 nm neinficiranih ćelijskih kultura tretiranih jedinjenjem i onih neinficiranih, netretiranih ćelijskim kulturama, respektivno.50% citotoksična koncentracija (tj., koncentracija koja redukuje ukupni broj ćelija za 50%; CC50) je izračunata upotrebom lineame interpolacije.
1
11
��
�
��
�
�
�
�
� PRIMER 363: IN VIVO AKTIVNOST JEDINJENJA PRONALASKA PROTIV DENGA INFEKCIJE
[0589] Model denga viremije kod miševa kao što je opisano u Schul W, Liu W, Xu HY, Flamand M, Vasudevan SG. J. Infect Dis.2007; 95(5):665-74) (ovde je obuhvaćeno referencom) se može koristiti za ispitivanje in vivo efikasnosti jedinjenja. U ovom modelu, AG129 miševi (koji nemaju alfa/beta interferon i gama interferon receptore) su intraperitonealno vakcinisani sa 2 х10<6>jedinica koje formiraju plakove (PFU) DENV-2 (soj TSV01) na dan 0. Inficirani miševi (6 ili 8 životinja po grupi) je odmah tretirano jedinjenjem kako bi se testirala jedna ili više izabranih đoza putem IP, IV ili SC injekcije ili putem oralnog davanja i vehikuluma kao kontrola za tri uzastopna dana. Na dan 4, uzeti su uzorci krvi, i virusni titri su određeni primenom analize plaka. Model denga mortaliteta kod AG129 miševa (koji nemaju alfa/beta interferon i gama interferon receptore) kao što je opisano u Tan i dr (PLoS Negl Trop Dis 2010; 4(4) i Ann Acad Med Singapore 2011 ;40:523-32) (ovde je obuhvaćeno referencom) je uspostavljen kako bi se ispitala in vivo efikasnost jedinjenja CPD- 242. Ženke AG129 miševa (B&K Universal, UK), starosti 7-9 nedelja su nasumično podeljene u 3 grupe za testiranje (n = 4 ili 5 po grupi): 1 inficirana grupa koja je primila samo vehikulum i 2 inficirane grupe koje su tretirane ili test jedinjenjem CPD-242 (60 mg/kg/dan, sc, dva puta dnevno, rastvoreno u 10% DMSO, 5% Solutol u slanom rastvoru (0,9%)) ili tretiranjem jedinjenjem Celgosivirom (100 mg/kg/dan; ip, dva puta dnevno, rastvoreno u 0,9% NaCl). Miševi su subkutano vakcinisani na dan 0 sa 1 х10<7>jedinica koje formiraju plak (PFU) DENV-2 soja D2Y98P koji nije adaptiran za miševe, koji ima visoku sposobnost inficiranja kod AG129 miševa, što za rezultat daje ozbiljnu bolest i na kraju smrt u periodu od 2 nedelje. Inficirani miševi su uzastopno tretirani BID u trajanju od 17 uzastopnih dana ili sa vehikulumom, Celgosivirom ili CPD-242. Miševi su uspavani čim su đobili znake paralize izazvane virusom i/ili čim su izgubili >=30 % telesne mase. Rezultati koji su dobijeni u ovom in vivo eksperimentu su prikazani na Slici 1 i jasno ukazuju da je tretiranje AG129 miševa inficiranih denga virusom sa CPD-242 dovelo do veoma značajnog usporavanja (p: 0,0017) morbiditeta izazvanog virusom (dan uspavljivanja je predstavljen).
2

Claims (1)

  1. gde talasasta linija (^) ukazuje mesto vezivanja za atom ugljenika glavne formule (B), i gde su prikazani cikli zamenjeni sa jednim, dva ili tri Z<la>; - R<1>je izabran iz C3-7 cikloalkila, arila, heterocikla; i gde su cikloalkil, aril i heterocikl zamenjeni sa jednim, dva ili tri Z<lb>; - R<2>je vodonik; - svaki Z<1>, Z<la>i Z<lb>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, -OZ<2>, - 0-C(=O)Z<3>, =O, -S(=O)2Z<3>, -S(=O)2NZ<4>Z<5>, trifluorometil, trifluorometoksi, -NZ<4>Z<5>,- NZ<4>C(=O)Z<2>, -NZ<4>C(=O)-OZ<2>, - cijano, -C(=O)Z<3>, -C(=O)0Z<2>, -C(=O)NZ<4>Z<5>, Ci-6 alkil, hetero C1-6 alkil, aril, heterocikl i heterocikl-C1-6alkil; i gde su navedeni Ci-e alkil, hetero C1-6alkil, aril, heterocikl i heterocikl-C1-6alkil opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, =O, halogena, trifluorometila, -OCF3, -O-C(O)Me, cijano, nitro, -C(O)OH, -С(O)OС1-6alkila, -NH2, -NHCH3,-N(CH3)2, -NH-C(=O)O-CM alkila, -S(O)2C1-6alkila i -О-С1-6alkila; - svaki Z<2>je nezavisno izabran iz C1-6alkila, arila, heterocikla i heterocikl-C1-6alkila; gde su navedeni С1-6, alkil, aril, heterocikl i heterocikl-C1-6alkil opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, =O, halogena, trifluorometila, difluorometila, -O-C1-6 alkila, -OCF3, -S(=O)2C1-4alkila, cijano, - C(=O)OH, -C(=O)O-C1-4alkila,-NH2, -N(CH3)2, pirolidinila, piperidinila i piperazinila; - svaki Z<3>je nezavisno izabran iz hidroksila, C1-6alkila, arila i heterocikla; gde su navedeni C1-6alkil, aril i heterocikl opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz C1-6alkila i -N(CH3)2; - svaki Z<4>i Z<5>je nezavisno izabran iz vodonika, C1-6alkila, arila, C3-7cikloalkila i heterocikla; i stereo-izomera ili tautomera, solvata, soli, naročito njihovih farmaceutski prihvatljivih soli; gde termin ,,heterocikl“ označava zasićeni, nezasićeni ili aromatični prstenasti sistem sa 3 do 18 atoma uključujući bar jedan od N, O, S ili P. 2. Jedinjenje formule (B) prema patentnom zahtevu 1, gde je - svaki Z<1>, Z<la>i Z<lb>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, -OZ<2>, - O-C(=O)Z<3>, =O, -S(=O)2Z<3>, -S(=O)2NZ<4>Z<5>, trifluorometil, trifluorometoksi, -NZ<4>Z<5>,- NZ<4>C(=O)Z<2>, -NZ<4>C(=O)-OZ<2>, - cijano, -C(=O)Z<3>, -C(=O)OZ<2>, -C(=O)NZ<4>Z<5>, C1-6alkil, hetero C1-6alkil, i gde su navedeni C1-6alkil, aril i heterocikl opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, =O, -O-C(O)Me, cijano, -C(O)OH, - C(O)OC1-6alkila, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(=O)O-C1-4alkila, morfolinila, - S(O)2C1-4alkila i -O-C1-6 alkila; - svaki Z<2>je nezavisno izabran iz C1-6alkila, arila i heterocikl-C1-6alkila; gde su navedeni Ci-6alkil i aril opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, halogena, difluorometila, -O-C1-6 alkila, -S(=O)2C1-4alkila, -C(=O)OH, -С(=O)O-С1-4alkila, -NH2, -N(CH3)2, pirolidinila, piperidinila i piperazinila; gde su navedeni C1-6alkil i heterocikl opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri 2 supstituenta koji su izabrani iz C1-6alkila i -N(CH3)2; - svaki Z<4>i Z<5>je nezavisno izabran iz vodonika, C1-6alkila i C3-7cikloalkila; -izomera ili tautomera, solvata, soli, naročito njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
    �
    gde је deo zamenjen sa jednim, dva ili tri Z<lb>; - Z<lb>je izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, -OZ<2>, =O, -S(=O)2Z<3>,-S(=O)2NZ<4>Z<5>, trifluorometil, trifluorometoksi, -NZ<4>Z<5>, -NZ<4>C(=O)Z<2>, cijano, -C(=O)Z<3>,-C(=O)0Z<2>, -C(=O)NZ<4>Z<5>, CI-6 alkil, aril i heterocikl; i gde su navedeni C1-6alkil, aril i heterocikl opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, =O, -O-C(O)Me, cijano, -C(O)OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2C1-4alkila i -O-C1-6alkila; - R<2>je vodonik; - svaki Z<1>, i Z<la>, je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, -OZ<2>, -O- C(=O)Z<3>, =O, -S(=O)2Z<3>, -S(=O)2NZ<4>Z<5>, trifluorometil, trifluorometoksi, -NZ<4>Z<5>,- NZ<4>C(=O)Z<2>, -NZ<4>C(=O)-OZ<2>, cijano, -C(=O)Z<3>, -C(=O)OZ<2>, -C(=O)NZ<4>Z<5>, C1-6alkil, hetero C1-6alkil, aril, heterocikl i heterocikl-C1-6alkil; gde su navedeni Ci-6alkil, aril i heterocikl opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, =O, -O-C(O)Me, cijano, -C(O)OH, -C(O)OCi-6alkila, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(=O)O-Ci-4alkila, morfolinila, -S(O)2C1-4alkila i -O-C1-6alkila; - Z<2>je nezavisno izabran iz Ci-6alkila, arila i heterocikl-Ci-6alkila; gde su navedeni Ci-6alkil i aril opeiono zamenjeni sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz hidroksila, halogena, difluorometila, -O-Ci-6alkila, -S(=O)2CH alkila, -C(=O)OH, -C(=O)O-Ci-4alkila, -NH2, -N(CH3)2, pirolidinila, piperidinila i piperazinila; - Z<3>je nezavisno izabran iz hidroksila, C1-6alkila i heterocikla; gde su navedeni C1-6alkil i heterocikl opciono zamenjeni sa jednim, dva ili tri 2
    �
    �
    10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, gde je atom ugljenika zamenjen sa ciklom B u R konfiguraciji. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, gde je atom ugljenika zamenjen sa ciklom B u S konfiguraciji. 12. Farmaceutski sastav koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivni sastojak, delotvornu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. 13. Metoda za pripremanje jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 koja obuhvata korak
    2
    14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, za upotrebu kao lek. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, za upotrebu pri prevenciji ili tretiranju flavirusne infekcije kod životinja, sisara ili čoveka. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15 za upotrebu u metodi pri tretiranju ili prevenciji flavirusnih infekcija kod ljudi davanjem pacijentu koji ima potrebu za time delotvorne količine jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u kombinaciji sa jedinim ili više lekova. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 15 ili 16, gde je flavirusna infekcija infekcija Denga virusom ili virusom žute groznice.
RSP20191312 2011-09-26 2012-09-26 Inhibitori virusne replikacije RS59404B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161626410P 2011-09-26 2011-09-26
GBGB1116559.4A GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-09-26 Novel viral replication inhibitors
PCT/EP2012/069007 WO2013045516A1 (en) 2011-09-26 2012-09-26 Viral replication inhibitors
EP12775463.8A EP2760831B1 (en) 2011-09-26 2012-09-26 Viral replication inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59404B1 true RS59404B1 (sr) 2019-11-29

Family

ID=44993373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191312 RS59404B1 (sr) 2011-09-26 2012-09-26 Inhibitori virusne replikacije

Country Status (36)

Country Link
US (3) US10550123B2 (sr)
EP (2) EP2760831B1 (sr)
JP (2) JP6266521B2 (sr)
KR (2) KR102204695B1 (sr)
CN (2) CN108440370B (sr)
AP (1) AP2014070535A0 (sr)
AU (3) AU2012314498B2 (sr)
BR (1) BR112014007134B1 (sr)
CA (1) CA2848604C (sr)
CL (2) CL2014000732A1 (sr)
CO (1) CO7010824A2 (sr)
CR (1) CR20140147A (sr)
CY (1) CY1122291T1 (sr)
DK (1) DK2760831T3 (sr)
EA (1) EA032477B1 (sr)
EC (1) ECSP14013315A (sr)
ES (1) ES2753966T3 (sr)
GB (1) GB201116559D0 (sr)
GT (1) GT201400053A (sr)
HR (1) HRP20191857T1 (sr)
HU (1) HUE046540T2 (sr)
IL (2) IL231492B (sr)
LT (1) LT2760831T (sr)
ME (1) ME03605B (sr)
MX (2) MX387352B (sr)
MY (2) MY202109A (sr)
PE (1) PE20141280A1 (sr)
PH (1) PH12014500653B1 (sr)
PL (1) PL2760831T3 (sr)
PT (1) PT2760831T (sr)
RS (1) RS59404B1 (sr)
SG (2) SG10201705974PA (sr)
SI (1) SI2760831T1 (sr)
SM (1) SMT201900604T1 (sr)
UA (2) UA125790C2 (sr)
WO (1) WO2013045516A1 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
ES2608474T3 (es) 2010-04-22 2017-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB201305376D0 (en) 2013-03-25 2013-05-08 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
ES2885181T3 (es) 2014-04-15 2021-12-13 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
MX2017004298A (es) 2014-10-01 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals Inc Indoles mono o disustituidos como inhibidores de la replicacion del virus del denge.
ME03360B (me) * 2014-10-01 2019-10-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Mono- ili di-supsтituisani derivaтi indola као inhibiтori replikacije virusa denge
CN105503763B (zh) 2014-10-17 2020-11-03 上海中科康润新材料科技有限公司 聚烯烃油催化剂及其应用
PH12017501272B1 (en) * 2015-01-16 2023-01-11 Janssen Pharmaceuticals Inc Indole derivatives as dengue viral replication inhibitors
US10526287B2 (en) 2015-04-23 2020-01-07 Constellation Pharmaceuticals, Inc. LSD1 inhibitors and uses thereof
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) * 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) * 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
BR112018068676A2 (pt) 2016-03-31 2019-01-15 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados de indol substituídos como inibidores da replicação viral do dengue
BR112018069601A2 (pt) * 2016-03-31 2019-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados de indolina substituídos como inibidores da replicação viral da dengue
BR112018068956A2 (pt) * 2016-04-01 2019-01-22 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados do composto indol substituídos como inibidores da replicação viral da dengue
JOP20170069B1 (ar) * 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JP6983813B2 (ja) 2016-04-28 2021-12-17 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft ２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製のためのプロセス
TWI753037B (zh) 2016-10-26 2022-01-21 美商星座製藥公司 Lsd1抑制劑及其用途
JOP20180025B1 (ar) * 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
EP3630723B1 (en) 2017-05-22 2022-08-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
UA125970C2 (uk) * 2017-05-22 2022-07-20 Янссен Фармасьютікалз, Інк. Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге
US11414384B2 (en) * 2018-02-16 2022-08-16 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/CBP hat inhibitors
WO2019161162A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/cbp hat inhibitors
WO2025117677A1 (en) * 2023-11-29 2025-06-05 Actio Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful as kcnt1 inhibitors
WO2025248536A1 (en) * 2024-05-29 2025-12-04 Zydus Lifesciences Limited Novel oxime derivatives to treat viral infections
CN119306651B (zh) * 2024-10-11 2025-12-05 山东大学 一种吲哚3-酰胺类衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
CA2395862A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Hong Liu Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a.beta. protein production
GB0110832D0 (en) 2001-05-03 2001-06-27 Virogen Ltd Antiviral compounds
AU2002364566B2 (en) 2001-12-12 2009-03-26 Conforma Therapeutics Corporation Assays and implements for determining and modulating HSP90 binding activity
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
CN1938311A (zh) * 2004-03-30 2007-03-28 因特蒙公司 作为病毒复制抑制剂的大环化合物
AP2006003763A0 (en) 2004-03-30 2006-10-31 Intermune Inc Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
AU2005322241B2 (en) 2004-12-23 2010-02-18 Novartis Ag Compounds for flaviviridae treatment
CN101103026A (zh) 2005-01-14 2008-01-09 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物
KR20070102741A (ko) 2005-02-09 2007-10-19 미게닉스 인코포레이티드 플라비비리대 감염증을 치료하거나 예방하기 위한 조성물및 방법
DE102005028845A1 (de) * 2005-06-22 2006-12-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
US8211919B2 (en) 2005-09-02 2012-07-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009015067A2 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AP2010005480A0 (en) 2008-06-03 2010-12-31 Siga Technologies Inc Small molecule inhibitors for the treatment or prevention of denque virus infection.
US8543331B2 (en) * 2008-07-03 2013-09-24 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Apparatus, and associated method, for planning and displaying a route path
US8143259B2 (en) * 2008-08-19 2012-03-27 Janssen Pharmaceutica, Nv Cold menthol receptor antagonists
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
EP2393359A4 (en) * 2009-02-09 2012-10-03 Enanta Pharm Inc COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
AU2010274001A1 (en) * 2009-07-16 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2011031669A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of flaviviridae viruses
US8524764B2 (en) 2010-01-15 2013-09-03 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of Flaviviridae viruses
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB201305376D0 (en) 2013-03-25 2013-05-08 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
CA2923712C (en) 2013-10-23 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
SG10201908467RA (en) 2014-01-31 2019-10-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2721243T3 (sr) 2014-10-01 2018-10-20
MX2017004298A (es) 2014-10-01 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals Inc Indoles mono o disustituidos como inhibidores de la replicacion del virus del denge.
ME03360B (me) 2014-10-01 2019-10-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Mono- ili di-supsтituisani derivaтi indola као inhibiтori replikacije virusa denge
PH12017501272B1 (en) 2015-01-16 2023-01-11 Janssen Pharmaceuticals Inc Indole derivatives as dengue viral replication inhibitors
AR103680A1 (es) 2015-02-23 2017-05-24 Lilly Co Eli Inhibidores selectivos de bace1
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
RU2761212C2 (ru) 2015-11-03 2021-12-06 Зоэтис Сервисиз Ллс Полимерные композиты, полученные по способу золь-гель, и их применение
BR112018069601A2 (pt) 2016-03-31 2019-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados de indolina substituídos como inibidores da replicação viral da dengue
BR112018068676A2 (pt) 2016-03-31 2019-01-15 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados de indol substituídos como inibidores da replicação viral do dengue
EA036637B1 (ru) 2016-03-31 2020-12-02 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклические спиросоединения, ингибирующие моноацилглицерин-липазу
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
BR112018068956A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-22 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados do composto indol substituídos como inibidores da replicação viral da dengue
CA3019650C (en) 2016-04-01 2023-07-25 Kite Pharma, Inc. Chimeric receptors and methods of use thereof
MX379513B (es) 2016-04-01 2025-03-11 Signal Pharm Llc Compuestos de aminopurina sustituida, composiciones de estos y métodos de tratamiento con estos.
AU2017242539B2 (en) 2016-04-01 2020-10-15 Basf Se Bicyclic compounds
ES2891578T3 (es) 2016-04-01 2022-01-28 Kite Pharma Inc Antígeno quimérico y receptores de células T y métodos de uso
IL262061B2 (en) 2016-04-01 2023-03-01 Amgen Inc Chimeric flt-3 receptors and methods of using them
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
EP3630723B1 (en) 2017-05-22 2022-08-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
UA125970C2 (uk) 2017-05-22 2022-07-20 Янссен Фармасьютікалз, Інк. Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге

Also Published As

Publication number Publication date
US11279704B2 (en) 2022-03-22
SI2760831T1 (sl) 2019-11-29
AU2019219850B2 (en) 2021-03-04
WO2013045516A1 (en) 2013-04-04
PE20141280A1 (es) 2014-10-03
CN108440370B (zh) 2021-07-30
AU2017221865A1 (en) 2017-09-21
PH12014500653A1 (en) 2014-05-05
ECSP14013315A (es) 2014-06-30
KR20140069209A (ko) 2014-06-09
CA2848604C (en) 2022-09-13
US20140213586A1 (en) 2014-07-31
SG11201400927WA (en) 2014-04-28
KR102204695B1 (ko) 2021-01-20
HUE046540T2 (hu) 2020-03-30
JP2014527978A (ja) 2014-10-23
AP2014070535A0 (en) 2014-03-31
SG10201705974PA (en) 2017-08-30
PL2760831T3 (pl) 2020-01-31
HRP20191857T1 (hr) 2019-12-27
CN104024223B (zh) 2018-07-24
CY1122291T1 (el) 2021-01-27
JP6266521B2 (ja) 2018-01-24
MY202109A (en) 2024-04-04
PH12014500653B1 (en) 2023-06-30
CN108440370A (zh) 2018-08-24
DK2760831T3 (da) 2019-10-21
IL231492A0 (en) 2014-04-30
US20190337954A1 (en) 2019-11-07
CN104024223A (zh) 2014-09-03
EP2760831A1 (en) 2014-08-06
UA115537C2 (uk) 2017-11-27
KR102081444B1 (ko) 2020-04-17
JP2018095646A (ja) 2018-06-21
GT201400053A (es) 2018-12-19
CA2848604A1 (en) 2013-04-04
MX387352B (es) 2025-03-18
NZ622588A (en) 2017-01-27
ES2753966T3 (es) 2020-04-15
IL268366B2 (en) 2023-05-01
US20220106321A1 (en) 2022-04-07
US10550123B2 (en) 2020-02-04
MY182771A (en) 2021-02-05
KR20190087659A (ko) 2019-07-24
IL268366A (en) 2019-09-26
AU2012314498A1 (en) 2014-04-03
ME03605B (me) 2020-07-20
EA201490654A1 (ru) 2014-11-28
AU2012314498B2 (en) 2017-09-21
NZ755313A (en) 2021-04-30
BR112014007134A2 (pt) 2017-12-19
CL2016001580A1 (es) 2017-01-13
BR112014007134B1 (pt) 2022-01-04
EA032477B1 (ru) 2019-06-28
EP3617192A1 (en) 2020-03-04
UA125790C2 (uk) 2022-06-08
IL231492B (en) 2019-08-29
LT2760831T (lt) 2019-10-25
CO7010824A2 (es) 2014-07-31
AU2019219850A1 (en) 2019-09-12
CL2014000732A1 (es) 2014-09-26
PT2760831T (pt) 2019-10-29
US12012411B2 (en) 2024-06-18
MX2014003585A (es) 2014-04-10
SMT201900604T1 (it) 2019-11-13
GB201116559D0 (en) 2011-11-09
EP2760831B1 (en) 2019-08-07
JP6906437B2 (ja) 2021-07-21
AU2017221865B2 (en) 2019-09-12
CR20140147A (es) 2014-08-04
MX355722B (es) 2018-04-27
IL268366B1 (en) 2023-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12012411B2 (en) Viral replication inhibitors
EP3484871B1 (en) Piperidine derivatives as inhibitors of cyclin dependent kinase 7 (cdk7)
CN105283451B (zh) 新的病毒复制抑制剂
JP2016520537A5 (sr)
WO2022178532A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
HK40049145A (en) Viral replication inhibitors
HK1195069B (en) Viral replication inhibitors
HK1195069A (en) Viral replication inhibitors
OA16765A (en) Viral replication inhibitors.
OA19824A (en) Viral replication inhibitors.
EA040588B1 (ru) Ингибиторы вирусной репликации
NZ739958B2 (en) Viral replication inhibitors
NZ739958A (en) Viral replication inhibitors
NZ622588B2 (en) Viral replication inhibitors
NZ755313B2 (en) Viral replication inhibitors