Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS59473B1 - Fluoroindol derivati kao pozitivni alosterički modulatori muskarinskog m1 receptora - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS59473B1 - Fluoroindol derivati kao pozitivni alosterički modulatori muskarinskog m1 receptora - Google Patents

Fluoroindol derivati kao pozitivni alosterički modulatori muskarinskog m1 receptora

Info

Publication number
RS59473B1
RS59473B1 RS20191328A RSP20191328A RS59473B1 RS 59473 B1 RS59473 B1 RS 59473B1 RS 20191328 A RS20191328 A RS 20191328A RS P20191328 A RSP20191328 A RS P20191328A RS 59473 B1 RS59473 B1 RS 59473B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
indole
ylmethyl
carboxamide
hydroxycyclohexyl
fluoro
Prior art date
Application number
RS20191328A
Other languages
English (en)
Inventor
Ramakrishna Nirogi
Anil Karbhari Shinde
Abdul Rasheed Mohammed
Ramkumar Subramanian
Vijay Sidram Benade
Gopinadh Bhyrapuneni
Venkateswarlu Jasti
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Publication of RS59473B1 publication Critical patent/RS59473B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), ili njihove izotopske oblike, stereoizomere, ili farmaceutski prihvatljive soli kao pozitivne alosteričke modulatore muskarinskog M1 receptora (M1 PAMs). Predmetni pronalazak takođe opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jeidnjenja i njihovu upotrebu.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Muskarinski acetilholin receptori (mAChRs) koji pripadaju klasi A familije G proteinkuplovanih receptora (GPCRs), su široko eksprimirani u telu. Pet podtipova nazvani M1 do M5 koji odgovaraju endogenom neurotransmiteru acetilholinu (ACh) su identifikovani do danas. Oni igraju ključnu ulogu u regulisanju aktivnosti mnogih važnih funkcija centralnog i perifernog nervnog sistema uključujući kognitivnu funkciju. M1, M3 i M5 se vezuju za Gq, dok se M2 i M4 vezuju preko Gi/o sa nishodnim signalnim putevima i povezanim efektornim sistemima (Critical Reviews u Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243). M2 i M3 su visoko eksprimirani na periferiji i zna se da su uključeni u gastrointestinalnoj (GI) pokretljivosti i parasimpatičkim odgovorima kao što je lučenje pljuvačke (Life Sciences, 1993, 52, 441-448). M1 muskarinski receptor je pretežno eksprimiran u regionima mozga kao što je korteks, hipokampus i amigdala koji su uključeni u kognitivne procese, i stoga bi se očekivalo da selektivna aktivacija M1 receptora podstiče kognitivnu performansu (Annals of Neurology, 2003, 54, 144 - 146).
[0003] Ksanomelin, agonist muskarinskog acetilholinskog receptora sa solidnom selektivnošću za M1 i M4 podtipove, proizveo je značajne efekte na kogniciju u kliničkoj studiji Alzheimer-ove bolesti (AD) (Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1998, 12(4), 304-312) iako su gastrointestinalni sporedni efekti doveli do visoke stope odustajanja u kliničkim studijama. Postoji visok stepen konzervativnosti između podtipova muskarinskog receptora na njihovim ortosternim mestima vezivanja acetilholin liganda što čini teškim identifikaciju M1 selektivnog agonista.
[0004] Da bi se prevazišao problem selektivnosti i bezbednosti, alternativni pristup se sastoji od razvoja M1 PAMs koji deluju na manje konzervativno alosteričko mesto vezivanja. Merck je objavio razvoj M1 PAM, PQCA (1-{[4-cijano-4-(piridin-2-il) piperidin-1-il]metil}-4-okso-4H-hinolizin-3-karboksilne kiseline). Ovo jedinjenje je visoko selektivno za M1 u odnosu na druge podtipove muskarinskog receptora i nađeno je da je efikasno u nekoliko prekliničkih kognitivnih modela (Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30) bez gastrointestinalnih sporednih efekata na dozama jednakim ili manjim od petostruke margine od minimalne efikasne doze neophodne za kognitivno poboljšanje. U prekliničkim studijama je demonstrirano da M1 aktivacija povećava koncentraciju neurotransmitera acetilholina u mozgu. Dodatno, M1 aktivacija ima potencijal kao terapija za modifikovanje bolesti za AD tako što i pomera APP obradu prema ne-amiloidogenomputu α-sekretaze i smanjuje tau hiperfosforilaciju. Pokazano je da pozitivni alosterički modulatori na M1 receptoru povećavaju stvaranje sAPPα in-vitro (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286). Stoga, M1 PAMs obezbeđuju pristup za ciljano delovanje i na simptomatski i tretman koji modifikuje bolest kognitivnog deficita kod AD i šizofrenije.
[0005] PCT objave patentne prijave, WO2015049574A1, WO2015044072A1, WO2015028483, WO2007067489, i WO2011149801 otkrile su neka M1 PAM jedinjenja. PCT patentna prijava WO2001058869 i US patent US4616009 otkrivaju neka od indol jedinjenja koja su korisna u medikamentima. Dok je nekoliko M1 PAMs otkriveno u literaturi do danas, nijedan lek koji deluje kao M1 PAM nije lansiran na tržište.
[0006] Za lekove sa nameravanim dejstvom u centralnom nervnom sistemu (CNS), jedinjenje treba da pređe krvno moždanu barijeru ili drugim rečima jedinjenje treba da poseduje osobine penetracije u mozak. Uobičajeno je prihvaćena hipoteza da je nevezani ili sloboni lek dostupan za interakciju sa farmakološkim i toksikološkim targetima u mozgu. Ova hipoteza se u farmakokinetici označava kao hipoteza slobodnog leka (Current Opinion u Drug Discovery & Development, 2005, 8, 505-512; Expert Opinion on Drug Discovery, 2007, 2, 51-64; Pharmaceutical Research, 2008, 25, 1737-1750; Current Drug Metabolism, 2008, 9, 46-59; Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 99, 1107-1122).
[0007] Iako prethodne tehnike otkrivaju M1 PAM jedinjenja koja su korisna u tretmanu CNS povezanih bolesti, postoji problem slabe penetracije u mozak i dostupnosti slobodne frakcije. Stoga, postoji neispunjena potreba i opseg da se otkriju i razviju novi M1 PAMs sa dobrom penetracijom u mozak i adekvatnom slobodnom frakcijom. Takva jedinjenja mogu imati efikasnost na mnogo nižim dozama čime se povećava margina bezbedne u odnosu na efikasnu dozu. M1 PAM jedinjenja predmetnog pronalaska rešavaju problem penetracije u mozak kao i dostupnosti slobodne frakcije u mozgu na osnovu čega su veoma efikasne u tretmanu CNS povezanih bolesti.
Rezime pronalaska
[0008] U prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na muskarinski M1 receptor PAMs jedinjenja formule (I),
naznačeno time da:
R1 je
;
naznačeno time da * predstavlja tačku vezivanja;
R3 je fluor ili vodonik;
R4 je halogen, -S-CH3ili vodonik;
R5 je -CH3, -CH2CH2F ili vodonik; i
a je 1 ili 2;
ili je izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0009] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili stereoizomer i njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljive ekscipijente ili nosače.
[0010] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje formule (I), ili stereoizomer i njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao M1 PAM.
[0011] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili stereoizomer i njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu različitih poremećaja izabranih od AD, šizofrenije, kognitivnih poremećaja, bola ili poremećaja sna.
[0012] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) za upotrebu u pozitivnoj alosteričkoj modulaciji muskarinskog M1 receptora.
Kratak opis crteža
[0013]
Slika 1: Efekat test jedinjenja na zadatak sa uslovljavanjem kontekstualnog straha
Slika 2: Efekat test jedinjenja na modulaciju cerebralnog protoka krvi u frontalnom korteksu
Detaljan opis pronalaska
[0014] Ukoliko nije drugačije navedeno, sledeći termini korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju značenja data u nastavku:
Termin "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod.
[0015] Izraz, "terapeutski efikasna količina" je definisana kao količina jedinjenja predmetnog pronalaska koja (i) leči određenu bolest, stanje ili poremećaj (ii) eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja (iii) odlaže pojavu jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja opisanog ovde.
[0016] Termin, "izotopski oblik" kao što je ovde korišćeno odnosi se na jedinjenje formule (I) naznačeno time da jedan ili više atoma jedinjenja formule (I) su supstituisani sa njihovim respektivnim izotopima. Na primer, izotopi vodonika uključuju<2>H (deuterijum) i<3>H (tricijum).
[0017] Termin, "stereoizomeri" kao što je ovde korišćeno odnose se na izomere jedinjenja formule (I) koji se razlikuju u aranžmanu njihovih atoma u prostoru. Jedinjenja otkrivena ovde mogu postojati kao pojedinačni stereoizomeri, racemati i/ili smeše enantiomera i/ili dijastereomera. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove smeše su unutar obima predmetnog pronalaska.
[0018] Termin, "farmaceutski prihvatljiva so" kao što je ovde korišćeno odnosi se na soli aktivnog jedinjenja tj. jedinjenje formule I, i pripremljeni su reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili derivatom kiseline, u zavisnosti od određenih supstituenata koji se nalaze na jedinjenjima opisanim ovde.
[0019] WO2015044072A1 patentna prijava otkriva indol derivate kao M1 PAM jedinjenja. Na osnovu dostupnih in vitro podataka otkrivenih u patentnu, tri najpotentnija jedinjena (Primer broj 30, 76 i 77) su sintetisana u našim laboratorijama i testirana u odnosu na njihove farmakokinetičke i osobine penetracije u mozak kod Wistar pacova. Pronađeno je da sva tri jedinjenja imaju slabu penetraciju u mozak. Ovo čini ova jedinjenja manje idealnim za tretman CNS poremećaja. M1 PAM jedinjenja predmetnog pronalaska poseduju penetraciju u mozak i/ili dostupnu slobodnu frakciju u mozgu koja će ih učiniti korisnim jedinjenjima za dalji razvoj za tretman poremećaja CNS.
Primeri izvođenja
[0020] Predmetni pronalazak obuhvata sva jedinjenja opisana sa jedinjenjem formule (I) bez ograničenja, međutim, poželjni aspekti i elementi pronalaska su ovde razmatrani u obliku sledećih primera izvođenja.
[0021] U varijanti otkrića, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje formule (I), naznačeno time da:
R1 je
naznačeno time da * predstavlja tačku vezivanja; ili je izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0022] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), naznačeno time da:
R2 je
naznačeno time da * predstavlja tačku vezivanja; R<4>, R<5>i a su kao što je definisano u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0023] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje formule (I), naznačeno time da: R<2>je
naznačeno time da * predstavlja tačku vezivanja; R<4>, R<5>i a su kao što su definisani u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0024] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje formule (I), naznačeno time da:
R2 je
naznačeno time da * predstavlja tačku vezivanja; R<4>i a su kao što su definisani u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0025] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje formule (I), naznačeno time da:
R2 je
naznačeno time da * predstavlja tačku vezivanja; R<5>je kao što je definisano u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0026] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje formule (I), naznačeno time da: R<3>je fluor; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0027] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje formule (I), naznačeno time da:
R1 je
R2 je
naznačeno time da * predstavlja tačku vezivanja; R<4>i a su kao što su definisani u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0028] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje formule (I), naznačeno time da:
R1 je
R2 je
naznačeno time da * predstavlja tačku vezivanja; R<5>je kao što je definisano u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0029] U sledećoj varijanti, predmetno otkriće odnosi se na jedinjenje formule (I), naznačeno time da:
R1 je
R2 je
naznačeno time da * predstavlja tačku vezivanja; R<4>i a su kao što su definisani u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0030] U sledećoj varijanti, predmetno otkriće odnosi se na jedinjenje formule (I), naznačeno time da:
R1 je
R2 je
naznačeno time da * predstavlja tačku vezivanja; R<4>je fluor; a je kao što je definisano u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0031] U sledećoj varijanti, predmetno otkriće odnosi se na jedinjenje formule (I), naznačeno time da:
R1 je
naznačeno time da jedinjenje je racemska smeša.
[0032] U sledećoj varijanti, predmetno otkriće odnosi se na jedinjenje formule (I), naznačeno time da:
R1 je
naznačeno time da konfiguracija na hiralnim centrima na C3i C4atomima su (3R,4R), (3S,4S), (4R,3S) ili (4S,3R).
[0033] U sledećem primeru izvođenja reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju ali nisu ograničeni na,
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-Hloropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1R,2R)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-metil-1H-indazol-3-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-Hloropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(5-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2,5-difluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]1-(2,5-difluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2,3-difluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-piridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-bromotiazol-5-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(benzotiazol-6-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid;
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid; i
N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so
[0034] U sledećoj varijanti jedinjenja prema predmetnoj objavi obuhvataju,
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-II);
trans-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-1);
trans-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-II);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(5-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-1);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-hloropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-hloropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Racemat);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-hloropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-1);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-II);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluorobenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-hlorobenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I); cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-4-fluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-4-fluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-II);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoksibenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-II);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoksibenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoksibenzil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoksibenzil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-II);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(3,4-difluorobenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il-metil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il-metil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(benzotiazol-6-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H-indazol-3-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
i cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-I);
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0035] U sledećoj varijanti, jedinjenja farmaceutski prihvatljive soli predmetne objave obuhvataju, ali bez ograničenja na,
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II);
trans-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I);
trans-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(5-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-hloropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-hloropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Racemat);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-hloropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluorobenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-1);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-hlorobenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-1);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-4-fluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-1);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-4-fluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II); cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoksibenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoksibenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-1);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoksibenzil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-1);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoksibenzil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(3,4-difluorobenzil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-1);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il-metil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-1);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il-metil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I);
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(benzotiazol-6-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I); i
cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H-indazol-3-ilmethy1)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I).
[0036] U sledećoj varijanti, predmetno otkriće odnosi se na postupak za pripremu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I) je dat u opštim šemama-1 i 2 naznačeno time da su sve grupe kao što su definisane prethodno.
[0037] Opšta šema-1 prikazuje postupak za pripremu jedinjenja formule (I), naznačeno time da R1 , R2 i R3 su kao što je definisano prethodno.
Opšta šema 1
Korak 1: Priprema jedinjenja formule B
[0038] Jedinjenje formule A je reagovalo sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline u rastvaraču izabranom od DMF na sobnoj temperaturi 2-4 časa da bi se dobilo jedinjenje formule B.
Korak 2: Priprema jedinjenja formule C
[0039] Jedinjenje formule B dobijeno u Koraku 1 je reagovalo sa R2CH2-halo ili R2CH2-O-SO2-CH3u prisustvu kalijum karbonata, natrijum hidrida, cezijum karbonata ili kalijum tercbutoksida u rastvaraču izabranom od DMF, THF ili acetonitrila preko noći na sobnoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje formule C.
Korak 3: Priprema jedinjenja formule D
[0040] Jedinjenje formule C dobijeno u Koraku 2 je reagovalo sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida na 50-70 °C 16-18 časova da bi se dobilo jedinjenje formule D.
Korak 4: Priprema jedinjenja formule (I)
[0041] Jedinjenje formule D dobijeno u Koraku 3 je kuplovano sa aminom R1-NH2.HCl u prisustvu kuplujućeg reagensa, HATU, DCC, ili EDC i baze, DIPEA u rastvaraču izabranom od DMF, THF, dihlorometana ili 1,4-dioksana na sobnoj temperaturi preko noći da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
Korak 5: Priprema jedinjenja formule E
[0042] Jedinjenje formule B dobijeno u Koraku 1 je reagovalo sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida na 50-70 °C 16-18 časova da bi se dobilo jedinjenje E.
Korak 6: Priprema jedinjenja formule F
[0043] Jedinjenje formule E dobijeno u Koraku 5 je kuplovano sa aminom R1-NH2.HCl u prisustvu kuplujućeg reagensa, HATU, DCC, ili EDC i baze, DIPEA u rastvaraču izabranom od DMF, THF na sobnoj temperaturi preko noći da bi se dobilo jedinjenje formule F.
Korak 7: Priprema jedinjenja formule (I)
[0044] Jedinjenje formule F dobijeno u Koraku 6 je reagovalo sa R2CH2-halo ili R2CH2-O-SO2-CH3u prisustvu kalijum karbonata i kalijum jodida u rastvaraču izabranom od DMF, preko noći na sobnoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
[0045] Korak 8: Priprema jedinjenja formule (I) (naznačeno time da R<2>je
R4 je - S-CH3)
[0046] Jedinjenje formule (I) dobijeno u Koracima 4 i 7 (naznačeno time da R<2>je
R4 je F) je reagovalo sa natrijum tiometoksidom u rastvaraču izabranom od DMF ili THF u temperaturnom opsegu od 55-65 °C 2-5 časova da bi se dobilo jedinjenje formule (I) (naznačeno time da R<2>je
R4 je -S-CH3).
Priprema farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I)
[0047] Jedinjenje formule (I) se može izborno konvertovati u njegovu farmaceutski prihvatljivu so reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili derivatom kiseline.
[0048] Pogodne farmaceutski prihvatljive soli biće očigledne stručnjacima. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama npr. hlorovodoničnom, bromovodoničnom, sumpornom azotnom & fosfornom kiselinom ili organskim kiselinama npr., oksalnom, ćilibarnom, maleinskom, sirćetnom, fumarnom, limunskom, jabučnom, vinskom, benzojevom, p-toluinskom, ptoluensulfonskom, benzensulfonskom kiselinom, metansulfonskom ili naftalensulfonskom kiselinom.
[0049] Šema 2 opisuje postupak za pripremu jedinjenja formule (Ia) i (Ib), naznačeno time da R2 i R3 su kao što je prethodno definisano.
Šema 2
Korak 1: Priprema jedinjenja formule G
[0050] Jedinjenje formule D (dato na šemi 1) je reagovalo sa terc-butil 4-amino-3-fluoropiperdin-1-karboksilatom prateći proceduru kao što je opisano u Koraku 4 šeme-1 da bi se dobilo jedinjenje formule G.
Korak 2: Priprema jedinjenja formule (Ia)
[0051] Jedinjenje formule G (dobijeno u gornjem koraku) je reagovalo sa eteričnom HCl u rastvaračima izabranim od DCM i sličnih na temperaturnom opsegu od 25-30 °C 2-4 časa da bi se dobilo jedinjenje formule (Ia).
Korak 3: Priprema jedinjenja formule (Ib)
[0052] Jedinjenje formule (Ia) (dobijeno u gornjem koraku) je podvrgunto podešavanju pH do 7-8 korišćenjem natrijum bikarbonata u vodi u temperaturnom opsegu od 5-10 °C da bi se dobilo jedinjenje formule (Ib).
[0053] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule (I). Da bi se koristilo jedinjenje formule (I), ili njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli u terapiji, oni će normalno biti formulisani u farmaceutsku kompoziciju u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
[0054] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu se formulisati na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent je nosač ili razblaživač. Stoga, aktivna jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana za oralno doziranje. Takve farmaceutske kompozicije i postupci za pripremanje istih su dobro poznati u tehnici.
[0055] Doza aktivnih jedinjenja može varirati u zavisnosti od faktora kao što su starost i težina pacijenta, priroda i težina bolesti koja se tretira i drugih takvih faktora. Stoga, bilo koja referenca koja se odnosi na farmakološki efikasnu količinu jedinjenja opšte formule (I), stereoizomere i njegove farmaceutski prihvatljive soli odnosi se na prehodno pomenute faktore.
[0056] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja prema predmetnom pronalasku za upotrebu u tretmanu poremećaja vezanih za muskarinske M1 receptore.
[0057] U sledećem primeru izvođenja, poremećaji vezani za muskarinske M1 receptore su izabrani iz grupe koja se sastoji od AD, šizofrenije, kognitivnih poremećaja, bola ili poremećaja sna.
[0058] Korišćeni su komercijalni reagensi bez dodatnog prečišćavanja. RT je definisana kao opseg temperature ambijenta, tipično od 25 °C do 35 °C. Svi maseni spektri su dobijeni korišćenjem ESI uslova ukoliko nije drugačije naznačeno.<1>H-NMR spektri su registrovani na 400 MHz na Bruker instrumentu. Deuterisani hloroform, metanol ili dimetil sulfoksid je korišćen kao rastvarač. Tetrametilsilan (TMS) je korišćen ako interni referentni standard. Vrednosti hemijskog pomaka su izražene u delovima na milion (δ) vrednostima. Sledeće skraćenice su korišćene za multiplicitet NMR signala: s=singlet, bs=široki singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dupli dublet, dt=dupli triplet, tt=triplet tripleta, m=multiplet. Hromatografija se odnosi na hromatografiju na koloni izvedenu korišćenjem 100 - 200 mreže silika gela i izvedenu pod uslovima pritiska azota (flash hromatografija).
[0059] Stereoizomeri po pravilu se generalno dobijaju kao racemati koji se mogu razdvojiti na optički aktivne izomere na način poznat per se. U slučaju jedinjenja formule (I) koja imaju asimetričan ugljenikov atom predmetni pronalazak se odnosi na D-oblik, L-oblik i D, L – smeše i u slučaju jedinjenja formule (I) koje sadrži više asimetričnih atoma ugljenika, dijastereomerni oblici i pronalazak se proširuje na svaki od ovih stereoizomernih oblika i na njihove smeše uključujući racemate. Ona jedinjenja generalne formule (I) koja imaju asimetrični ugljenik i po pravilu su dobijena kao racemati mogu se međusobno razdvojiti uobičajenim postupcima, ili se bilo koji dati izomer može dobiti stereospecifičnom ili asimetričnom sintezom. Međutim, takođe je moguće upotrebiti optički aktivno jedinjenje od početka, pri čemu se dobija odgovarajuće aktivno enantiomerno ili diastereomerno jedinjenje kao finalno jedinjenje.
[0060] Stereoizomeri jedinjenja opšte formule (I) mogu se pripremiti na jedan ili više načina predstavljenih u nastavku:
i) Jedan ili više reagenasa se može koristiti u njihovom optički aktivnom obliku.
ii) Optički čisti katalizator ili hiralni ligandi zajedno sa metalom katalizatorom mogu se upotrebiti u redukcionom procesu. Metalni katalizator može biti rodijum, rutenijum, indijum i slično. Hiralni ligandi mogu poželjno biti hiralni fosfini. (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
iii) Smeša stereoizomera se može razdvojiti konvencionalnim postupcima kao što je formiranje diastereomernih soli sa hiralnim kiselinama ili hiralnim aminima ili hiralnim amino alkoholima, hiralnim aminokiselinama. Rezultujuća smeša diastereomera može se zatim razdvojiti postupcima kao što je frakciona kristalizacija, hromatografija i slično, koja je praćena sa dodatnim korakom izolacije optički aktivnog proizvoda sa hidrolizom derivata. iv) Smeša stereoizomera može se razdvojiti konvencionalnim postupcima kao što je mikrobijalno razdvajanje, razdvajanje diastereomernih soli formiranih sa hiralnim kiselinama ili hiralnim bazama.
[0061] Hiralne kiseline koje se mogu upotrebiti mogu biti vinska kiselina, mandelinska kiselina, mlečna kiselina, kamforsulfonska kiselina, aminokiseline i slično. Hiralne baze koje se mogu upotrebiti mogu biti cinchona alkaloidi, brucin ili bazne aminokiseline kao što su lizin, arginin i slično. U slučaju jedinjenja opšte formule (I) koja sadrže geometrijski izomerizam predmetni pronalazak odnosi se na sve ove geometrijske izomere.
Postupci hiralne HPLC
Postupak A:
[0062] Kolona: CHIRALPAK AD-H (250X4.6) mm 5µm; Rastvarač A = 50.0% MeOH, B = 49.9% ACN, C = 0.1% DEA; Izokratski protok = 1.5 mL/min T = 25 °C.
Postupak B:
[0063] Kolona: CHIRALPAK AD-H (250X4.6) mm 5µm; Rastvarač A = 99.9% MeOH, B = 0.1% DEA; Izokratski protok = 0.8 mL/min T = 25 °C.
[0064] Sledeće skraćenice su ovde korišćene:
ACN : Acetonitril
CCl4: Ugljen tetrahlorid
CDCl3: Deuterisani hloroform
DCM : Dihlorometan
DCC : N,N’-Dicikloheksilkarbodiimid
DEA : Dietilamin
DIPEA : N,N-Diizopropiletilamin
DMF : N,N-Dimetilformamid
DMSO : Dimetil sulfoksid
EDC : Etilen dihlorid
HATU : 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HCl : Hlorovodonična kiselina
K2CO3: Kalijum karbonat
MeOH : Metanol
NaBH4: Natrijum borohidrid
NaOH : Natrijum hidroksid
Na2SO4: Natrijum sulfat
RT : Sobna temperatura (25-30 °C)
THF : Tetrahidrofuran
Primeri
[0065] Jedinjenja predmetnog pronalaska su pripremljena prema sledećim eksperimentalnim procedurama, korišćenjem odgovarajućih materijala i uslova. Sledeći primeri su obezbeđeni samo kao ilustracija i ne za ograničavanje obima predmetnog pronalaska.
Priprema 1: 4-Hlorometil-1-metil-1H-pirazol hidrohlorid (I-1)
[0066]
[0067] Korak-1: U rastvor etil estra 1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (35.0 g, 0.25 mol) u THF (100 mL) dodata je suspenzija natrijum hidrida (17.38 g, 0.43 mola) u THF (100 mL) rastvoru pod N2na 25 °C i mešana jedan čas. Metil jodid (24 mL, 0.38 mol) je dodat na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrevana do 60-65 °C 6 časova. Reakciona smeša je ugašena u ledenoj vodi (200 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovana organska faza je isprana sa vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio etil 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilat. Prinos: 32.36 g (83 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.30 - 1.33 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.25 - 4.30 (q, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (s, 1H); Masa (m/z): 155.0 (M+H)+ .
[0068] Korak-2: Litijum aluminijum hidrid (320 mL, 0.32 mol, 1M u THF) dodat je ohlađenom rastvoru etil 1- metil-1H-pirazol-4-karboksilata (32.34 g, 0.21 mol) u THF (300 mL) uz mešanje u N2atmosferi. Reakciona smeša je zagrejana do RT i dodatno mešana 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, razblažena sa etil acetatom i tretirana sa vodom (25 mL). Smeša je filtrirana preko celitnog sloja i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno sa flash hromatografijom (etil acetat: metanol (98:2)) da bi se dobio (1-metil-1H-pirazol-4-il)-metanol. Prinos: 14.66 g (62 %); 1H -NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.98 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.45 (s, 1H); Masa (m/z): 113.1 (M+H)+ .
[0069] Korak-3: Hlađenom rastvoru (1-metil-1H-pirazol-4-il)-metanola (8.61 g, 0.076 mol) u DCM (100 mL) pod N2atmosferom, u kapima je dodat tionil hlorid (8.7 mL, 0.12 mol). Reakciona smeša je zagrejana do RT i mešana 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom na 23 - 25 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 12.77 g (99 %); 1H -NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.76 - 4.79 (t, 1H), 4.88 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
Priprema 2: 4-Bromometil-2-fluoropiridin (1-2)
[0070]
[0071] U rastvor 2-fluoro-4-metilpiridina (75.0 g, 0.675 mol) u CCl4(200 mL) pod N2atmosferom na 25 °C dodat je N-bromosukcinimid (160 g, 0.90 mol) i benzoil peroksid (24.52 g, 0.101 mol). Reakciona masa je postepeno zagrevana do 85 °C i mešana 5 časova na ovoj temperaturi. Reakciona masa nakon hlađenja do RT je filtrirana pod vakuumom i isprana sa CCl4(50 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen sa flash hromatografijom korišćenjem etil acetat: n-heksana (02: 98) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 35.2 g (27 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.71 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.42 - 7.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 190.0 (M+H)+ , 192.1 (M+H)+ .
Priprema 3: 4-Bromometil-2,5-difluoropiridin (1-3)
[0072]
[0073] Korak-1: Hlađenom na 0 °C rastvoru 2,5-difluoroizonikotinske kiseline (0.5 g, 0.003 mol) u THF (5 mL) pod N2, dodat je litijum aluminum hidrid (1 M u THF, 3.7 mL, 0.0037 mol) u kapima. Reakciona smeša je zagrevana do RT i mešana dodatno 1.5 časa. Reakciona smeša je hlađena do 0 °C, razblažena sa etil acetatom i tretirana sa vodom (0.5 mL). Smeša je filtrirana preko celitnog sloja i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio (2,5-difluoropiridin- 4-il)-metanol. Prinos: 0.45 g (98 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.60 (s, 2H), 4.96 (bs, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); Masa (m/z): 145.9 (M+H)+ .
[0074] Korak-2: Hlađenom na 0 °C rastvoru (2,5-difluoropiridin-4-il)-metanola (0.45 g, 0.003 mol) u DCM (10 mL) pod N2, dodat je fosfor tribromid (0.44 mL, 0.0037 mol) u kapima. Reakciona smeša je zagrevana do RT i mešana 1.5 čas. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (75 mL), tretirana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i podeljena. Organski sloj je ispran sa vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL) i osušen preko Na2SO4. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 0.23 g (37 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.68 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); Masa (m/z): 208.1 (M+H)+ , 210.1 (M+H)+ .
Priprema 4: 4-Bromometil-2-hloropiridin (1-4)
[0075]
[0076] Korak-1: U rastvor 2-hloroizonikotinske kiseline (2.0 g, 0.012 mol) u DMF (5 mL) pod N2na 25 °C, dodat je natrijum hlorid (0.73 g, 0.015 mol) i mešano je 0.5 časa. Metil jodid (1.5 mL, 0.025 mol) je dodat na RT i reakciona smeša je zagrevana do 50 °C 2 časa. Reakciona smeša je rastvorena u ledenoj vodi (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (50 mL) i osušen preko Na2SO4. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio metil 2-hloroizonikotinat. Prinos: 2.1 g (100 %); Masa (m/z): 172.0 (M+H)+ , 174.0 (M+H)+ .
[0077] Korak-2: Hlađenom rastvoru metil 2-hloroizonikotinata (1.7 g, 0.009 mol) u THF (30 mL) pod N2, dodat je litijum borohidrid (0.43 g, 0.019 mol) u delovima. Ona smeša je zagrevana do RT i dodatno mešana 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom; ostatak je rastvoren u ledeno hladnoj vodi (50 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (50 mL) i osušen preko Na2SO4. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno flash hromatografijom korišćenjem etil acetat: n-heksana (40 : 60) da bi se dobio (2-hloropiridin-4-il)-metanol. Prinos: 1.0 g (71 %); 1H - NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm: 2.29 (bs, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.20 - 7.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.32 - 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H); Masa (m/z): 144.0 (M+H)+ , 145.9 (M+H)+ .
[0078] Korak-3: (2-Hloropiridin-4-il)-metanol je konvertovan u jedinjenje iz naslova korišćenjem slične procedure kao što je opisano u Koraku-2 Pripreme 3. Prinos: 0.49 g (85 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.35 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.37 - 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H); Masa (m/z): 205.9 (M+H)+ , 208.0 (M+H)+ .
Priprema 5: 4-Hlorometil-3-fluoropiridin (1-5)
[0079]
[0080] Korak-1: 3-Fluoroizonikotinska kiselina je konvertovana u (3-fluoropiridin-4-il)-metanol slično proceduri opisanoj u Koraku-1 Pripreme 3. Prinos: 0.19 g (70 %); Masa (m/z): 128.1 (M+H)+ .
[0081] Korak-2: Ohlađenom rastvoru (3-fluoropiridin-4-il)-metanola (0.19 g, 0.001 mol) u DCM (5 mL) pod N2, u kapima je dodat tionil hlorid (0.21 mL, 0.003 mol). Reakciona smeša je zagrejana do RT i mešana 2 časa. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (50 mL), i tretirana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL) i sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 0.12 g (56 %); Masa (m/z): 146.0 (M+H)+ , 148.0 (M+H)+ .
Priprema 6: 1-Hlorometil-2-fluorobenzen (1-6)
[0082]
[0083] Jedinjenje iz naslova, 1-hlorometil-2-fluorobenzen je sintetisan od 2-fluorobenzojeve kiseline prateći proceduru kao što je opisano u Pripremi 5. Prinos: 0.455 g (100 %); Masa (m/z): 145 (M+H)+ , 147.0 (M+H)+ .
Priprema 7: 2, 3-difluoro-piridin-4-ilmetil ester metansulfonske kiseline (1-7)
[0084]
[0085] Korak-1: (2,3-Difluoropiridin-4-il)-metanol je sintetisan od 2,3-difluoroizonikotinske kiseline prateći proceduru kao što je opisano u Pripremi 3. Prinos: 0.16 g (29 %); Masa (m/z): 146.0 (M+H)+ .
[0086] Korak-2: (2,3-Difluoropiridin-4-il)-metanol je konvertovan u jedinjenje iz naslova reakcijom sa metansulfonil hloridom i proizvod je korišćen kao takav bez bilo kakvog prečišćavanja. Prinos: 0.37 g (68 %).
Priprema 8: 1-Hlorometil-3-metoksibenzen (1-8)
[0087]
[0088] Korak-1: Rastvoru 3-hidroksibenzaldehida (3.0 g, 0.025 mol) u DMF (15 mL) dodat je K2CO3(10.18 g, 0.073 mol) i metil jodid (6.93 g, 0.049 mol) na sobnoj temperaturi i mešano je 12 časova pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ugašena u vodi (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 3-metoksibenzaldehid. Prinos : 3.11 g (93 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.87 (s, 3H), 7.17 - 7.20 (m, 1H), 7.40 - 7.41 (m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 9.98 (s, 1H).
[0089] Korak-2: U rastvor 3-metoksibenzaldehida (3.11 g, 0.022 mol) u THF (10 mL) i metanolu (20 mL), dodat je NaBH4(1.43 g, 0.042 mol) u delovima na 0 - 10 °C pod atmosferom azota. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ugašena u vodi (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio (3-metoksi-fenil)-metanol. Prinos: 2.95 g (93 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 4.69 - 4.71 (m, 2H), 6.85 - 6.88 (m, 1H), 6.96 - 6.97 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H).
[0090] Korak-3: Jedinjenje iz naslova je sintetisano od (3-metoksifenil)-metanola preko procedure opisane u Pripremi 5. Prinos: 3.03 g (78 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.82 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.85 - 6.88 (m, 1H), 6.94 - 6.98 (m, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 1H).
Priprema 9: terc-Butil 4-amino-3-fluoropiperidin-1-karboksilata
[0091]
Korak 1: terc-Butil 4-trimetilsilaniloksi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat
[0092]
[0093] Hlorotrimetilsilan (16.3 g, 0.15 mol) je dodat u kapima smeši terc-butil 4-oksopiperidin-1- karboksilata (25.0 g, 0.12 mol), trietilamina (42.6 mL, 0.31 mol) u 35 mL DMF na 25 °C tokom 20 minuta pod N2. Reakciona masa je zagrevana do 90 - 92 °C i održavana 20 časova. Dozvoljeno je da se reakciona masa ohladi do 25 °C. n-heksan (120 mL) je dodat reakcionoj masi i neutralizovan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (60 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom na 45 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 33.3 g (66 %).
Korak 2: terc-butil-3-fluoro-4-okso-piperidin-1-karboksilat
[0094]
[0095] terc-Butil 4-trimetilsilaniloksi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (33.3 g, 0.12 mol) je dodat u kapima Selectfluor® (30.6 g, 0.086 mol) u 250 mL acetonitrila na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Reakcija je bila egzotermna i temperatura reakcione mase je povećana do 60 °C i dobijen je bistar rastvor. Nakon dodavanja, reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi 10 časova pod N2. Reakciona masa je razblažena sa 200 mL etil acetata i isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 2). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan na rota vac na 45 °C pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom korišćenjem etil acetat:heksan (40 : 60) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 15.2 g (55%);
Korak 3: terc-Butil-4-(benzilamino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat
[0096]
[0097] Bistrom rastvoru terc-butil 3-fluoro-4-okso-piperidin-1-karboksilata (3.0 g, 0.0138 mol, dobijenom iz Koraka 2) u EDC (50 mL), dodat je benzil amin (1.77 g, 0.016 mol) i mešan 2 časa. Natrijum triacetoksiborohidrid (5.86 g, 0.276 mol) je dodat na 10 °C. Nakon dodavanja, reakciona masa je mešana 12 časova pod N2na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je ugašena u vodi, bazifikovana sa alkalnom vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen flash hromatografijom korišćenjem etil acetat:heksan (20: 80) da bi se dobio terc-butil 4-(benzilamino)-3-fluoropiperidin-1- karboksilat kao cis- i transdiastereomeri zasebno. Trans-diastereomer (3a):
Prinos: 0.370 g (8.8 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.96 - 1.99 (m, 1H), 2.79 - 2.91 (m, 3H), 3.78 - 3.81 (m, 1H), 3.88 - 3.91 (m, 2H), 4.22 -4.27 (m, 1H), 4.36 - 4.39 (m, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 5H); Masa (m/z): 309.2 (M+H)+ . Cisdiastereomer (3b):
Prinos: 2.02 g (47 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.38 (s, 9H), 1.44 - 1.68 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.57 - 2.66 (m, 2H), 2.93 - 3.02 (m, 1H), 3.76 - 3.77 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 1H), 7.19 - 7.35 (m, 5H); Masa (m/z): 309.2 (M+H)+ .
[0098] Trans-diastereomer (3a) dobijen u Koraku-3 je podvrgnut hiralnom razdvajanju korišćenjem hiralne HPLC ’Postupak A’ da bi se dobila dva enantiomera. trans-Enantiomer-I koji eluira na retencionom vremenu 6.86 minuta i trans-Enantiomer-II koji eluira na retencionom vremenu 11.96 minuta.
[0099] Slično cis diastereomer (3b), dobijen iz Koraka-3 je podvrgnut hiralnom razdvajanju korišćenjem hiralne HPLC ’Postupak B’ da bi se dobila dva enantiomera. cis-Enantiomer-I koji eluira na retencionom vremenu 5.76 minuta i cis-Enantiomer-II koji eluira na retencionom vremenu 6.98 minuta.
Korak-4: cis-terc-Butil 4-amino-3-fluoropiperidin-1-karboksilat (cis-Izomer-I) (I-9a)
[0100] U rastvor cis-Enantiomer-I (kao što je dobijen u Korak-3, 2.0 g, 0.06 mol, dobijen u gornjem koraku) u metanolu (50 mL), 10 % Pd/C (1.0 g, 0.5 v) dodat je u jednom delu i mešan 2 časa pod barbotiranjem gasovitog H2. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio cis-terc-butil 4-amino-3-fluoropiperidin-1-karboksilat (cis-Izomer-I). Prinos: 1.2 g (85 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.38 (s, 9H), 1.50 - 1.54 (m, 2H), 1.69 - 1.70 (m, 2H); 2.76 - 2.80 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.45 - 4.63 (m, 1H); Masa (m/z): 219.1 (M+H)+ .
Korak-5: cis-terc-Butil 4-amino-3-fluoropiperidin-1-karboksilat (cis-Izomer-II) (I-9b)
[0101] Cis-Enantiomer-II (dobijen iz Koraka 3) je debenzilovan prateći prethodnu proceduru opisanu u Koraku 4 da bi se dobio cis-terc butil 4-amino-3-fluoropiperidin-1-karboksilat (cisIzomer II). Prinos: 1.1 g (83.5 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.38 (s, 9H), 1.42 - 1.54 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 1H); Masa (m/z): 219.1 (M+H)+ .
Korak-6: trans-terc-Butil 4-amino-3-fluoropiperidin-1-karboksilat (trans-Izomer-I) (I-9c)
[0102] trans-Enantiomer-I (dobijen iz Koraka-3) je debenzilovan prateći prethodnu proceduru opisanu u Koraku 4 da bi se dobio trans-terc-butil 4-amino-3-fluoropiperidin-1-karboksilat (trans-Izomer-I). Prinos: 0.33 g (96 %);1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 1.55 - 1.57 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.70 - 2.78 (m, 2H), 2.89 - 2.91 (m, 1H), 4.01 - 4.05 (m, 1H), 4.13 - 4.14 (m, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 1H); Masa (m/z): 219.1 (M+H)+ .
Korak-7: trans-terc-Butil 4-amino-3-fluoropiperidin-1-karboksilat (trans-Izomer-II) (I-9d)
[0103] trans-Enantiomer-II (dobijen iz Koraka-3) je debenzilovan prateći prethodnu proceduru opisanu u Koraku 4 da bi se dobio trans-terc-butil 4-amino-3-fluoropiperidin-1-karboksilat (trans-Izomer-II). Prinos: 0.31 g (95 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 1.52 - 1.57 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.75 - 2.80 (m, 2H), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 3.98 - 4.04 (m, 1H), 4.11 - 4.16 (m, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 1H); Masa (m/z): 219.1 (M+H)+ .
Priprema 10: 2, 2, 2-Trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-etanona (I-10)
[0104]
[0105] U rastvor 4-fluoroindola (28.75 g, 0.213 mol (pripremljen kao u Org. Synth.1985, 63, 214) u DMF (200 mL), u kapima je sporo dodavan anhidrid trifluorosirćetne kiseline (73.50 g, 0.349 mol) na 0 °C, pod atmosferom azota. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do 0 - 10 °C i ugašena polako u ledenoj vodi (500 mL). Reakciona masa je mešana 30 minuta. Tako dobijene čvrste supstance su filtrirane, isprane sa vodom (500 mL) nakon čega sa n-heksanom (500 mL). Rezultujuće čvrste supstance su osušene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 37.25 g (75 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm: 7.03 - 7.07 (m, 1H), 7.30 -7.35 (m, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.91 (s, 1H); Masa (m/z): 230 (M-H)+ .
Priprema Primera jedinjenja formule (I)
Primer 1: N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid
[0106]
Korak-1: 1-[1-(1-Metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoroetanon
[0107]
[0108] Ohlađenom rastvoru 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-etanona (I-10, 13.30 g, 0.057 mol) u DMF (100 mL) pod N2dodat je K2CO3(47.06 g, 0.34 mol), 4-hlorometil-1-metil-1H-pirazol hidrohlorid (13.07 g, 0.078 mol) i sadržaj je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena u ledeno hladnoj vodi (1000 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (250 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (200 mL x 3), fiziološkim rastvorom (100 mL) i sušeni preko Na2SO4. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno flash hromatografijom korišćenjem (etil acetat: n-heksan (80:20)) da bi se dobio 1-[1-(1- metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoroetanon. Prinos: 17.23 g (92 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.88 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H); Masa (m/z): 326.2 (M+H)+ .
Korak-2: 1-(1-Metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksilna kiselina
[0109]
[0110] Smeša 1-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoroetanona (21.39 g, 0.066 mol) i 4N vodenog rastvora NaOH (27.07 g, 0.67 mol) je zagrevana do 98 - 100 °C 5 časova. Reakciona masa je ohlađena do 5 - 10 °C i razblažena sa 100 mL ledeno hladne vode. Vodeni sloj je acidifikovan sa sirćetnom kiselinom do pH ∼ 5 na 5 - 10 °C. Tako dobijene čvrste supstance su filtrirane. Ove čvrste supstance su ekstrahovane iz smeše etil acetat : metanol (80:20), sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol- 3-karboksilna kiselina. Prinos: 16.71 g (93 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.75 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H); Masa (m/z): 274.3 (M+H)+ .
Korak-3: N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid
[0111] U rastvor 1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksilne kiseline (16.70 g, 0.061 mol) u DMF (120 mL) i HATU (29.21 g, 0.077 mol) nakon 15 minuta mešanja dodat je (1S,2S) 2-amino cikloheksanol hidrohlorid (11.28 g, 0.074 mol) i DIPEA (49 mL, 0.28 mol) tokom vremenskog intervala od 15 minuta na sobnoj temperaturi. Tokom dodavanja DIPEA reakciona masa postaje egzotermna. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je polako ugašena u vodi (800 mL) i mešana 1 čas. Dobijene čvrste susptance su filtrirane, isprane sa vodom (1000 mL). Ove čvrste supstance su ekstrahovane iz smeše etil acetat: metanol (80:20), sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobile čvrste supstance. Ove čvrste susptance su rastvorene u etil acetatu (700 mL), mešane na 60 °C i filtrirane da bi se uklonile bilo koje nerastvorene čestice. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova. Prinos: 17.64 g (78 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.17 - 1.24 (m, 4H), 1.59 - 1.65 (m, 2H), 1.86 - 1.88 (m, 1H), 1.96 - 1.98 (m, 1H), 3.59 - 3.61 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.70 - 4.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.50 - 7.52 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.00 (s, 1H); Masa (m/z): 371.2 (M+H)+ .
Primer 2: N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-hloropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid
[0112]
Korak-1: 4-Fluoro-1H-indol-3-karboksilna kiselina
[0113]
[0114] 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-etanonu (I-10, 18.49 g, 0.080 mol), dodat je 4N vodeni rastvor NaOH (200 mL, 0.80 mol) na sobnoj temperaturi i zagrevan do 100 °C 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do RT i razblažena sa ledeno hladnom vodom (200 mL). Vodeni sloj je ispran sa etil acetatom (100 mL x 2) i acidifikovan sa razblaženom HCl do pH ∼ 4. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom i n-heksanom za svaki sa 100 mL zasebno. Čvrste susptance su osušene pod vakuumom. Prinos: 5.43 g (38 %);<1>H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6.84 - 6.89 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 12.05 (m, 1H); Masa (m/z): 180.2 (M+H)+ .
Korak-2: N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid
[0115]
[0116] U rastvor 4-fluoro-1H-indol-3-karboksilne kiseline dobijenom u prethodnom Koraku (0.39 g, 0.002 mol) u DMF (15 mL) pod N2na 25 °C dodat je HATU (0.99 g, 0.0026 mol), (1S,2S)-2-aminocikloheksanol hidrohlorid (0.39 gm, 0.0026 mol), DIPEA (1.5 mL, 0.0026 mol) sa razmakom od 5 minuta za svako dodavanje. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena u vodi (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (25 mL x 3). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak, koji je dodatno prečišćen flash hromatografijom (metanol: hloroform (03: 97)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 0.43 g (73 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.17 - 1.25 (m, 4H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 1.97 (m, 2H), 3.37 - 3.39 (m, 1H), 3.59 - 3.64 (m, 1H), 4.73 - 4.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.28 - 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.45 (t, 1H), 7.91 - 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.88 (s, 1H); Masa (m/z): 277.1 (M+H)+ .
Korak 3: N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-hloropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid
[0117] U rastvor N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid (0.24 g, 0.0008 mol) u DMF (5 mL) pod N2na 25 °C dodat je kalijum karbonat (0.37 g, 0.0026 mol), kalijum jodid (0.014 g, 0.00008 mol), 4-bromometil-2-hloropiridin (I-4, 0.25 g, 0.0012). Reakciona smeša je mešana preko noći na RT. Reakciona smeša je ugašena u ledenoj vodi (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušen preko Na2SO4. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak, koji je dodatno prečišćen flash hromatografijom korišćenjem metanol: hloroform (02: 98) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 1.0 g (76 %); 1H -NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.27 - 1.44 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.99 - 7.02 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.33 - 8.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H); Masa (m/z): 402.2 (M+H)+ .
Primeri 3 do 19: Jedinjenja iz Primera 3 do 19 su pripremljeni prateći eksperimentalne procedure kao što su opisane u Primerima 1 i 2, sa nekim nekritičnim varijacijama
[0118]
Primer 20: N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid
[0119]
[0120] Suspenziji N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3- karboksamida (Primer 8, 0.050 g, 0.00012 mol) u THF (10 mL) dodat je natrijum tiometoksid (0.020 g, 0.00029 mol) i zagrevano je do 60 °C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do RT i ugašena u vodi. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (25 mL x 3). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak, koji je dodatno prečišćen sa preparativnom TLC korišćenjem etil acetata da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 9.0 mg (16.5 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.24 (m, 5H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 1H), 1.94 - 1.97 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.34 - 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.71 - 6.73 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.86 - 6.92 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 2H), 7.65 - 7.68 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.35 - 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 432.2 (M+H)+ .
Primer 21: N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid
[0121]
[0122] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno eksperimentalnom procedurom kao što je opisano u Primeru 20 korišćenjem Primera 7 sa nekim nekritičnim varijacijama.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.18 - 1.23 (m, 4H), 1.33 - 1.35 (m, 1H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 1.89 (m, 1H), 1.97 - 1.99 (m, 1H), 3.33 - 3.38 (m, 3H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 4.70 - 4.71 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.79 - 6.81 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.31 -7.33 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.34 - 8.35 (m, 1H); Masa (m/z): 413.51 (M+H)+ .
[0123] Primeri 22 do 71 ne čine deo predmetnog pronalaska već deo predmetnog otkrića.
Primer 22: Cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I)
[0124]
Korak 1: cis-terc-Butil 4-{[4,7-Difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indol-3-karbonil]-amino}-3-fluoro-piperidin- 1-karboksilat (Izomer-I)
[0125] Jedinjenje iz naslova je sintetisano procedurom opisanom u Primeru 1 Korak (2) korišćenjem 1-(2-fluoropiridin- 4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksilne kiseline i cisterc-butil 4-amino-3-fluoro-piperdin-1-karboksilata (Izomer-I), (I-9a). Dobijen i sirovi proizvod je dodatno prečišćen flash hromatografijom (metanol: DCM (1: 99)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 1.0 g (83 %). 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.68 - 1.74 (m, 2H), 2.81 - 3.25 (m, 2H), 3.90 - 4.05 (m, 1H), 4.15 - 4.23 (m, 2H), 4.75 -4.87 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.99 - 8.02 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.19 - 8.20 (m, 1H); Masa (m/z): 507.2 (M+H)+ .
Korak 2: cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I)
[0126] Rastvoru prethodnog jedinjenja hlađenog na 0 - 10 °C (0.675 g, 1.328 mola) u DCM (10 mL) pod N2, polako je dodata eterična HCl (33 % tež/tež, 0.243 g, 6.64 mola). Nakon dodavanja, dozvoljeno je da se reakciona masa zagreje do 25 °C i mešana je 2 časa.
Reakciona masa je koncentrovana pod vakuumom. Reakciona masa je triturisana sa dietil etrom (5 mL x 2), rastvarač je dekantovan i čvrste supstance su osušene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 0.650 g (96.5 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.88 - 2.01 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 2H), 3.58 - 3.63 (m, 2H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 5.01 -5.13 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (m, 2H), 8.60 - 8.63 (m, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 1H); Masa (m/z): 407.2 M+H)+ .
Primer 23: cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II)
[0127]
Korak 1: cis-terc-Butil 4-{[4,7-difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indol-3-karbonil]-amino}-3-fluoro-piperidin- 1-karboksilat (Izomer-II)
[0128] Jedinjenje iz naslova je sintetisano procedurom opisanom u Primeru 1 Korak (2) korišćenjem 1-(2-fluoropiridin- 4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksilne kiseline i cisterc-butil 4-amino-3-fluoro-piperdin-1-karboksilata (Izomer-II), (I-9b). Dobijeni sirovi proizvod je dodatno prečišćen flash hromatografijom (metanol: DCM (1: 99)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 0.092 g (85 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 1.86 - 1.88 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.47 - 3.49 (m, 2H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 4.73 - 4.85 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.85 - 6.88 (m, 3H), 7.36 - 7.51 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 - 8.18 (d, J = 5.1 Hz,1H); Masa (m/z): 507.2 (M+H)+ .
Korak 2: cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II)
[0129] Jedinjenje iz naslova je sintetisano procedurom opisanom u Primeru 22, Korak 2 korišćenjem terc-butil 4-{[4,7- difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indol-3-karbonil]amino}-3-fluoro-piperidin-1-karboksilata (Izomer-II). Prinos: 0.039 gm (97.2 %). 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.87 - 2.04 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 2H), 3.58 - 3.63 (m, 2H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 5.01 - 5.13 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.86 - 6.94 (m,2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (m, 2H), 8.60 - 8.63 (m, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 1H); Masa (m/z): 407.2 (M+H)+ .
Primer 24: trans-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I)
[0130]
Korak 1: trans-terc-Butil 4-{[4,7-Difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indol-3-karbonil]-aminol-3-fluoropiperidin- 1-karboksilat (Izomer-I)
[0131] Jedinjenje iz naslova je sintetisano procedurom opisanom u Primeru 1, Korak (2) korišćenjem 1-(2-fluoropiridin- 4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksilne kiseline i trans-terc-butil 4-amino-3-fluoropiperdin-1-karboksilata (Izomer-I), (I-9c). Dobijeni sirovi proizvod je dodatno prečišćen flash hromatografijom (metanol: DCM (1: 99) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 0.05 g (60 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.47 (s, 9H), 1.58 - 1.62 (m, 2H), 2.22 - 2.26 (m, 1H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 3.79 - 3.82 (m, 1H), 4.38 -4.40 (m, 1H), 4.41 - 4.54 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.85 - 6.89 (m, 3H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.16 - 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 507.3 (M+H).
Korak 2: trans-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-I)
[0132] Jedinjenje iz naslova je sintetisano procedurom opisanom u Primeru 22, Korak (2) korišćenjem trans-terc-butil 4-{[4,7-difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indol-3karbonil]-amino}-3-fluoro-piperidin-1-karboksilata (Izomer- I). Prinos: 0.035 g (90 %). 1H -NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.78 - 1.82 (m, 1H), 2.11 - 2.13 (m, 1H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 3.26 - 3.29 (m, 2H), 3.56 - 3.59 (m, 1H), 4.33 - 4.34 (m, 1H), 4.79 - 4.92 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.05 (bs, 1H), 9.25 (bs, 1H); Masa (m/z): 407.2 (M+H)+ .
Primer 25: trans-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II)
[0133]
Korak 1: trans-terc-Butil 4-{[4,7-difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indol-3-karbonil]-amino}-3-fluoropiperidin- 1-karboksilat (Izomer-II)
[0134] Jedinjenje iz naslova je sintetisano procedurom opisanom u Primeru 1, Korak (2) korišćenjem 1-(2-fluoropiridin- 4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksilne kiseline i trans-terc-butil 4-amino-3-fluoro-piperdin-1-karboksilata (Izomer-II), (I-9d). Dobijeni sirovi proizvod je dodatno prečišćen flash hromatografijom (metanol: DCM (1: 99) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 0.05 g (90 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 1.86 - 1.88 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.47 - 3.49 (m, 2H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 4.73 - 4.85 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.85 - 6.88 (m, 3H), 7.36 - 7.51 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 - 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 507.2 (M+H)+ .
Korak 2: trans-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II)
[0135] Jedinjenje iz naslova je sintetisano procedurom opisanom u Primeru 22, Korak (2) korišćenjem trans-terc-butil 4-{[4,7-difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indol-3-karbonil]-amino}-3-fluoro-piperidin-1-karboksilat (Izomer- II). Prinos: 0.035 g (90 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.78 - 1.82 (m, 1H), 2.11 - 2.13 (m, 1H), 3.13 - 3.18 (m, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 2H), 3.55 - 3.59 (m, 1H), 4.33 - 4.34 (m, 1H), 4.78 - 4.92 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.05 (bs, 1H), 9.24 (bs, 1H); Masa (m/z): 407.2 (M+H)+ .
Primeri 26 do 46: Jedinjenja iz Primera 26 do 46 su pripremljena prateći eksperimentalne procedure kao što su opisane u Primerima 22-25, sa nekim nekritičnim varijacijama.
[0136]
Primer 47 cis-N-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid (Izomer-II)
[0137]
[0138] Jedinjenje Primera 23 (0.033 g, 0.000074 mol) je rastvoreno u ledeno hladnoj vodi (5.0 mL) i pH je podešen do ∼ 8.0 korišćenjem 2M rastvora natrijum bikarbonata (0.5 mL) na 5 - 10 °C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (5 mL x 3). Kombinovana organska faza je isprana sa vodom (5 mL), fiziološkim rastvorom (5 mL) i osušena preko Na2SO4. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 0.030 g (99.3 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.62 - 1.68 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.67 - 2.81 (m, 2H), 2.93 - 2.96 (m, 1H), 3.08 - 3.14 (m, 1H), 4.05 - 4.14 (m, 1H), 4.60 - 4.72 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.87 - 7.91 (t, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 2H); Masa (m/z): 407.2 (M+H)+ .
Primeri 48 do 71: Sledeća jedinjenja Primera 48 do 71 mogu se pripremiti iz hidrohlorid soli jedinjenja Primera 22 do 46 prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 47.
[0139]
Biološki podaci
Primer 72: Određivanje EC50vrednosti alosteričke potencije za muskarinski M1 receptor:
[0140] Stabilna CHO ćelijska linija koja eksprimira rekombinantni humani muskarinski M1 receptor i pCRE-Luc reporter sistem je korišćena za analizu zasnovanu na ćelijama. Analiza nudi pristup zasnovan na ne-radioaktivnosti da bi se odredilo vezivanje jedinjenja za GPCRs. U ovoj specifičnoj analizi, meren je nivo intracelulularnog cikličnog AMP koji je moduliran aktivacijom ili inhibicijom receptora. Rekombinantne ćelije nose luciferaza reporter gen pod kontrolom cAMP responsivnog elementa.
[0141] Prethodno pomenute ćelije su uzgajane u belim pločama sa 96 bunarčića i providnim dnom u Hams F12 medijumu koji sadrži 10% fetalni goveđi serum (FBS). Pre dodavanja jedinjenja ili standardnog agonista, ćelije su izgladnjivane u odnosu na serum preko noći. Ćelijama su dodavane rastuće koncentracije test jedinjenja zajedno sa EC20acetilholina u OptiMEM medijumu. Inkubacija je nastavljena na 37 °C u CO2inkubatoru 4 časa. Medijum je uklonjen i ćelije su isprane sa fosfatno puferovanim fiziološkim rastvorom. Ćelije su lizirane i merena je aktivnost luciferaze u Luminometru. Jedinice luminiscencije su plotovane nasuprot koncentracija jedinjenja korišćenjem Graphpad softvera. EC50vrednosti jedinjenja su definisane kao koncentracija neophodna za stimulisanje aktivnosti luciferaze sa 50 % u prisustvu EC20acetilholina i rezultati su obezbeđeni u Tabeli 1.
Tabela 1:
Primer 73: Analiza vezivanja proteina
[0142] Nevezane frakcije novih hemijskih entiteta u plazmi, homogenat mozga i mikrozomi jetre su određeni korišćenjem dijalize velike propusne moći (HT dijaliza). Ukratko, membrane za dijalizu su potopljene u dejonizovanu vodu 20 minuta i zatim u dejonizovanu vodu sa 30% etanolom 15 minuta i konačno u fosfatni pufer do upotrebe. Membrane su isprane u fosfatnom puferu pre sastavljanja. Membrane su nasložene između teflonskih šipki sklopa za dijalizu. Stok rastvori test jedinjenja su pripremljeni sa 10 mM u DMSO, razblaženi do 1 mM u acetonitrilu i dodatno razblaženi do 100 µM u smeši vode i acetonitrila (1:1 zapr/zapr).
Humana plazma (pul od 3) je pripremljena od humane krvi (3 donora) centrifugiranjem na 4000 rpm 10 min na 4 °C. Krv pacova i psa je dobijena na dan studije i centrifugirana da bi se dobila plazma. Mozgovi pacova su izolovani, očišćeni i homogenizovani sa 2 zapremine pufera (3 struko razblaženje). Mikrozomi jetre su pripremljeni na 0.5 mg/mL u fosfatnom puferu (100 mM, pH 7.4). Komore dijalizata su napunjene sa 150 µL 100 mM fosfatnog pufera (pH 7.4) u triplikatima. Komore matriksa su napunjene sa 150 µL plazme ili homogenata mozga ili mikrozomalne suspenzije sa test jedinjenjima sa finalnom koncentracijom od 1 µM. 50 µL uzorka je uklonjeno iz obe komore na 0 č. Ploča je zapečaćena i imkubirana na 37 °C 6 č na 100 rpm. Nakon 6 č, 50 mL uzorka je uklonjeno iz obe komore. Jednake zapremine pufera ili humane plazme / mikrozomalne suspenzije su dodate u plazma / mikrozomalne i pufer uzorke respektivno da bi se stvorile identične matrice uzorka za analizu. Uzorci su precipitirani sa 150 µL acetonitrila koji sadrži fluoksetin kao interni standard. Svi uzorci su centrifugirani na 10000 rpm 10 minuta na 4 °C. Supernatanti su analizirani sa LC-MS/MS i rezultati su obezbeđeni u Tabeli 2.
Tabela-2:
Primer 74: Farmakokinetička studija na glodarima
[0143] Mužjaci Wistar pacova (260±50 grama) su korišćeni kao eksperimentalne životinje. Životinje su smeštene pojedinačno u polipropilenski kavez. Dva dana pre studije, mužjaci Wistar pacova su anestezirani sa izofluranom za hirurško postavljanje katetera u jugularnu venu. Pacovi su randomizovano podeljeni za oralno (3 mg/kg) i intravensko (i.v.) (1 mg/kg) doziranje (n = 3/grupi) i izgladnjivani preko noći pre oralnog doziranja (p.o.). Međutim, pacovi dodeljeni za intravensko doziranje dobijali su hranu i vodu ad libitum.
[0144] U predodređenoj vremenskoj tački, krv je sakupljena preko jugularne vene i nadoknađena sa ekvivalentnom zapreminom normalnog fiziološkog rastvora. Sakupljena krv je preneta u obeleženu ependorf epruvetu koja sadrži 10 mL heparina kao antikoagulant. Tipično uzorci krvi su sakupljeni u sledećim vremenskim tačkama: 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, i 24 časa nakon doze. Krv je centrifugirana na 4000 rpm 10 minuta. Plazma je razdvojena i uskladištena zamrznuta na -80 °C do analize. Koncentracije test jedinjenja su kvantifikovane u plazmi sa kvalifikovanim LC-MS/MS postupkom korišćenjem pogodne tehnike ekstrakcije. Test jedinjenja su kvantifikovana u kalibracionom opsegu od oko 1-1000 ng/mL u plazmi. Uzorci za studiju su analizirani korišćenjem kalibracionih uzoraka u seriji i uzorci za kontrolu kvaliteta su uzimani iz serija.
[0145] Farmakokinetički parametri Cmax, AUCt, T1/2, klirens, i bioraspoloživost (%F) izračunati su nekompartmentalnim modelom korišćenjem standardnog nekompartmentalnog modela korišćenjem Phoenix WinNonlin verzije 6.0.2 ili 6.0.3 softverskog paketa i rezultati su prikazani u Tabeli 3.
Tabela 3
Primer 75: Studija penetracije u mozak glodara
[0146] Mužjaci Wistar pacova (260 ± 40 grama) su korišćeni kao eksperimentalne životinje. Tri životinje su smeštene u svaki kavez. Životinjama je data voda i hrana ad libitum tokom eksperimenta i održavani su na 12 časovnom ciklusu svetlo/mrak.
[0147] Penetracija u mozak je određena na diskretni način kod pacova. Jedan dan pre doziranja, mužjaci Wistar pacova su aklimatizovani i randomizovano grupisani u skladu sa njihovom težinom. U svakoj vremenskoj tački (0.5, 1 i 2 časa) n = 3 životinja je korišćeno.
[0148] Test jedinjenja su pogodno preformulisana i primenjena oralno na (ekvivalent slobodne baze) 3 mg/kg. Uzorci krvi su uzeti punkcijom srca korišćenjem izofluran anestezije. Životinje su žrtvovane da bi se sakupilo moždano tkivo. Plazma je razdvojena i uzorci mozga su homogenizovani i uskladišteni zamrznuti na -20 °C do analize. Koncentracije test jedinjenja u plazmi i mozgu su određene korišćenjem LC-MS/MS postupka.
[0149] Test jedinjenja su kvantifikovana u plazmi i homogenatu mozga kvalifikovanim LC-MS/MS postupkom korišćenjem pogodne tehnike ekstrakcije. Test jedinjenja su kvantifikovana u kalibracionom opsegu od 1-500 ng/mL u plazmi i homogenatu mozga. Uzorci iz studije su analizirani korišćenjem kalibracionih uzoraka u seriji i kvalitet kontrolnih uzoraka je uzet u seriji. Stepen mozak-plazma odnosa je izračunat (Cb/Cp) i rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4
Primer 76: Model zadatka prepoznavanja objekta
[0150] Osobine kognitivnog poboljšanja jedinjenja predmetnog pronalaska procenjene su korišćenjem ovog modela.
[0151] Mužjaci Wistar pacova (8-10 nedelja stari) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Četiri životinje su smeštene u svaki kavez. Životinje su držane na 20 % deprivacije hrane od dana pre početka eksperimenta. Voda je obezbeđena ad libitum tokom eksperimenta. Životinje su održavane na 12 časovnom ciklusu svetlo/mrak u sobi sa kontrolisanom temperaturom i vlažnošću. Eksperiment je izveden u otvorenom akrilnom polju. Izvršena je habituacija pacova na pojedinačne arene (otvoreno polje) 1 čas u odsustvu bilo kakvih objekata na dan 1.
[0152] Jedna grupa od 12 pacova primila je vehikulum i drugi set životinja je primio jedinjenje formule (I), pre testova familijarnosti (T1) i izbora (T2). Tokom faze familijarizacije, (T1), pacovi su pojedinačno smešteni u arenu 3 minuta, u u kojoj su dva identična objekta (a1 i a2) postavljena 10 cm od zida. 24 časa nakon T1, izveden je test za dugotrajnu memoriju. Isti pacovi su stavljeni u istu arenu kao u T1 testu. Tokom faze izbora (T2) pacovima je dozvoljeno da istražuju arenu 3 minuta u prisustvu kopije familijarnog objekta (a3) i jednog novog objekta (b). Tokom T1 i T2 testa, istraživanje svakog objekta (definisano kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pokretanje brkova uz usmeravanje nosa ka objektu na distanci manjoj od 1 cm) je zabeleženo korišćenjem štoperice.
T1 je ukupno vreme provedeno u istraživanju familijarnih objekata (a1 a2).
T2 je ukupno vreme potrešeno u istraživanju familijarnog i novog objekta (a3 b).
[0153] Test prepoznavanja objekta je izveden kao što je opisano u Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59 i rezultati su obezbeđeni u tabeli 5.
Tabela 5
Primer 77: Model zadatka prepoznavanja objekta – izazivanje skopolaminom
[0154] Osobine kognitivnog poboljšanja jedinjenja predmetnog pronalaska procenjene su korišćenjem ovog modela.
[0155] Mužjaci Wistar pacova (8-10 nedelja stari) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Četiri životinje su smeštene u svaki kavez. Životinje su držane na 20 % deprivacije hrane od dana pre početka eksperimenta. Voda je obezbeđena ad libitum tokom eksperimenta.
Životinje su održavane na 12 časovnom ciklusu svetlo/mrak u sobi sa kontrolisanom temperaturom i vlažnošću. Eksperiment je izveden u otvorenom akrilnom polju. Izvršena je habituacija pacova na pojedinačne arene (otvoreno polje) 1 čas u odsustvu bilo kakvih objekata na dan 1.
[0156] Pacovi su primili vehikulum ili vehikulum i skopolamin ili jedinjenje formule (I) i skopolamin, pre familijarnog (T1). Tokom familijarizacione faze, (T1), pacovi su stavljeni pojedinačno u arenu 3 minuta, u kojoj su dva identična objekta (a1 i a2) postavljena 10 cm od zida. 3 minuta nakon T1, izveden je test pamćenja. Isti pacovi su stavljeni u istu arenu kao u T1 testu. Tokom faze izbora (T2) pacovima je dozvoljeno da istražuju arenu 3 minuta u prisustvu kopije familijarnog objekta (a3) i jednog novog objekta (b). Tokom T1 i T2 testa, istraživanje svakog objekta (definisano kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pokretanje brkova uz usmeravanje nosa ka objektu na distanci manjoj od 1 cm) je zabeleženo korišćenjem štoperice.
T1 je ukupno vreme provedeno u istraživanju familijarnih objekata (a1 a2).
T2 je ukupno vreme potrešeno u istraživanju familijarnog i novog objekta (a3 b).
Diskriminativni indeks = Vreme provedeno sa novim objektom / (vreme provedeno sa familijarnim objektom)
Tabela 6
Primer 78: Zadatak sa uslovljavanjem kontekstualnog straha
[0157] Eksperiment je izveden u periodu od dva dana. Na dan 1, pacovi su stavljeni u operantnu bihejvioralnu komoru i dozvoljeno je da se aklimatizuju 2 minuta. Pacovi su primili šok u noge koji se ne može izbeći (neuslovljeni refleks (US): električni šok od 0.5 - 0.7 mA 3 sekunde). Nakon intervala od 1 minuta, šokovi su ponavljani da bi se isporučilo ukupno tri US. Pacovi su primili vehikulum ili test jedinjenje nakon treninga. Skopolamin (0.3 mg/kg, s.c.) je primenjen 120 minuta nakon treninga.
[0158] Na dan 2, pacovi su stavljeni u operantnu bihejvioralnu komoru i ukupno vreme zaleđivanja je bodovano u periodu od 5 minutes. Rezultati su obezbeđeni na slici 1.
Primer 79: Procena nivoa kortikalnog APPa u eksperimentalnoj proceduri na mozgu pacova:
[0159] Mužjaci Wistar pacova (250 ± 45 grama) su randomizovano podeljeni u različite grupe tretmana (n=5 po grupi). Kontrolna grupa pacova je primila intraperitonealnu (i.p.) injekciju vehikuluma (99.75 % 0.25 % hidroksietilceluloza HHX 0.25 % tween 80 za Primere 8 i 22; 5 % Pharmasolve 45 % propilen glikol 50 % polietilen glikol-400 za Primer 1). Pacovima u grupama tretmana je dodeljena jedna doza test jedinjenja i primili su jednu intraperitonealnu injekciju test jedinjenja (zapremina doze od 2 mL/kg). Pacovi su žrtvovani cervikalnom dislokacijom na 60 minuta nakon tretmana. Mozgovi su brzo izolovani i korteks je disekovan na -20 °C. Korteks je odmah držan na suvom ledu i izmeren pre skladištenja na -80 °C do kvantifikacije sAPPα korišćenjem imunoenzimske analize (ELISA).
Priprema uzorka:
[0160] 1. Koktel tablete inhibitora proteaze (complete mini, Make- Roche; 1 tableta za 8 mL) su dodate u Tris pufer sa fiziološkim rastvorom (TBS) pre korišćenja pufera za obradu tkiva.
2. Kortikalna tkiva su odmrznuta i homogenizovana u pet zapremina TBS i rastvor je centrifugiran na 15,000 rpm na 4 °C 90 minuta.3. Supernatant je odbačen i homogenizovan u pet zapremina TBS. Uzorci su centrifugirani na 15,000 rpm na 4 °C 30 minuta.4. Supernatant je odbačen i talog je obrađen ultrazvukom u deset zapremina 50 mM Tris pufera (pH: 7.6) koji sadrži 6 M Guanidin-HCl. Obrada ultrazvukom je ponovljena četiri puta sa trajanjem od pet sekundi svaki put. 5. Rezultujuća smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi 30 minuta i centrifugirana na 15,000 rpm na 4°C 30 minuta. Supernatant je razblažen 100 puta sa EIA puferom pre dodavanja u prethodno obložene ELISA ploče.
Merenje sAPPa sa ELISA Kit:
[0161] Da bi se ispitala uloga akutnog tretmana test jedinjenja na sAPPα nivoe, ekspresija ovog proteina je merena u uzorcima dobijenim iz homogenata mozga tretiranih i netretiranih pacova korišćenjem ELISA testa. Cela procedura je praćena kao što je opisano u the ELISA kit uputstvu (Mouse/Rat sAPPα (highly sensitive) assay kit, Catalog Number: JP27419, Immuno-Biological Laboratories Co. Ltd, Hamburg, Germany).
Statistička analiza:
[0162] Statističke analize su izvedene korišćenjem Graph Pad Prism (verzija 4). Rezultati su izraženi kao Srednja vrednost ± SEM nivoa sAPPa izraženo kao procenti kontrolnih vrednosti dobijenih od pacova tretiranih sa vehikulumom. Statistička značajnost nakon tretmana je procenjena korišćenjem jednofaktorske ANOVA nakon čega je urađen Dunnett post hoc test i nivo značajnosti je postavljen ispod p vrednosti manje od 0.05 i rezultati su prikazani u tabeli 7.
Tabela 7: Efekat test jedinjenja na nivoe koritkalnog sAPPa kod mužjaka Wistar pacova.
Primer 80: Modulacija cerebralnog protoka krvi u frontalnom korteksu:
[0163] Efekat test jedinjenja na modulaciju cerebralnog protoka krvi procenjen je korišćenjem pacova.
[0164] Pacovi su aklimatizovani na laboratorijsko okruženje najmanje 7 dana. Pacovi (300 -350 grama) su smešteni u grupu od četiri u kontrolisanoj sredini (Temp = 21 ± 3 °C; Vlažnost = 30-70 %) i održavani na 12-časovnom ciklusu svetlo/mrak sa paljenjem svetla u 07:00 prepodne. Hrana i voda su obezbeđeni ad libitum.
[0165] Pacovi su anestezirani sa 12% uretanom (i.p.). Telesna temperatura je održavana na 37 °C preko podloge sa grejanjem i rektalne temperaturne sonde. Mali rez je napravljen na jednoj od ventralnih strana zadnjeg uda i u fenoralnu venu je stavljena kanila sa PE10 sistemom za primenu leka. Zatim je životinja stavljena u stereotaksički okvir i načinjen je središnji rez da bi se otkrila lobanja. Hirurška rupa je izbušena iznad frontalnog korteksa (stereotasičke koordinate 1 mm anteriorno i 4 mm lateralno u odnosu na bregmu). Kiseonik je obezbeđen preko nosnog konusa stereotaksičkog aparata koji je povezan sa kontrolisanim gasovitim spremnikom sa protokom od 200 mL/minut. Laser Doppler sonda (AD Instruments Inc) je postavljena preko rupe da bi se pratio cerebralni protok krvi. Laser Doppler sonda je povezana sa kompjuterizovim sistemom za beleženje podataka (PowerLab 16/30, AD Instruments Inc). Vehikulum ili test jedinjenje je primenjeno intravenski nakon što se cerebralni protok krvi stabilizovao 30 minuta. Cerebralni protok krvi je sakupljen dodatnih 90 minuta. Dobijeni podaci su izračunati kao procenat povećanja u odnosu na bazalni nivo protoka krvi u mirovanju. Podaci za test jedinjenje su poređeni sa kontrolnom grupom korišćenjem jednofaktorske ANOVA nakon čega je urađen Bonferroni post hoc test.
Reference:
[0166] Psychopharmacology (Berl).2013, 225, 21 - 30.
Rezultat:
[0167] Primer 1 je značajno povećao cerebralni protok krvi kao što je prikazano na slici 2.

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Fluoroindol jedinjenje formule (I),
    naznačeno time da: R1 je
    naznačeno time da * predstavlja tačku vezivanja; R3 je fluor ili vodonik; R4 je halogen, S-CH3ili vodonik; R5 je CH3, -CH2CH2F ili vodonik; a je 1 ili 2; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da: R1 je
    i R2 je
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da: R1 je
    i R2 je
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time da je jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-Hloropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1R,2R)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S’)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-metil-1H-indazol-3-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-Hloropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(5-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2,5-difluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]1-(2,5-difluoro-piridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2,3-difluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-piridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-bromotiazol-5-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(benzotiazol-6-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indol-3-karboksamid; i N-[(1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol-3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente ili nosače.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, za upotrebu u tretmanu kliničkih stanja posredovanih preko muskarinskog M1 receptora izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, kognitivnih poremećaja, bola ili poremećaja sna.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, za upotrebu u tretmanu poremećaja povezanog sa muskarinskim M1 receptorom.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time da je poremećaj povezan sa muskarinskim M1 receptorom izabran iz grupe koja se sastoji od Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, kognitivnih poremećaja, bola ili poremećaja sna.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, za upotrebu u pozitivnoj alosteričkoj modulaciji muskarinskog M1 receptora.
RS20191328A 2015-09-10 2016-07-19 Fluoroindol derivati kao pozitivni alosterički modulatori muskarinskog m1 receptora RS59473B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4809CH2015 2015-09-10
EP16750259.0A EP3347349B1 (en) 2015-09-10 2016-07-19 Fluoroindole derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
PCT/IB2016/054290 WO2017042643A1 (en) 2015-09-10 2016-07-19 Fluoroindole derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59473B1 true RS59473B1 (sr) 2019-12-31

Family

ID=56618200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191328A RS59473B1 (sr) 2015-09-10 2016-07-19 Fluoroindol derivati kao pozitivni alosterički modulatori muskarinskog m1 receptora

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10294217B2 (sr)
EP (1) EP3347349B1 (sr)
JP (1) JP6553811B2 (sr)
KR (1) KR102068237B1 (sr)
CN (1) CN108026073B (sr)
AU (1) AU2016320645B2 (sr)
BR (1) BR112018004719B1 (sr)
CA (1) CA2997956C (sr)
CY (1) CY1122321T1 (sr)
DK (1) DK3347349T3 (sr)
EA (1) EA033826B1 (sr)
ES (1) ES2750868T3 (sr)
HR (1) HRP20191869T1 (sr)
HU (1) HUE047056T2 (sr)
IL (1) IL257869A (sr)
LT (1) LT3347349T (sr)
MA (1) MA42769B1 (sr)
MD (1) MD3347349T2 (sr)
ME (1) ME03571B (sr)
MX (1) MX379454B (sr)
NZ (1) NZ740587A (sr)
PL (1) PL3347349T3 (sr)
PT (1) PT3347349T (sr)
RS (1) RS59473B1 (sr)
SI (1) SI3347349T1 (sr)
SM (1) SMT201900608T1 (sr)
WO (1) WO2017042643A1 (sr)
ZA (1) ZA201801463B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019077517A1 (en) * 2017-10-18 2019-04-25 Suven Life Sciences Limited HETEROARYL COMPOUNDS AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF M1 MUSCARINIC RECEPTOR
JP7110338B2 (ja) * 2017-10-27 2022-08-01 スヴェン・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターである多環式アミド類
BR112022015379A2 (pt) * 2020-02-04 2022-09-27 Mindset Pharma Inc Derivados de 3-pirrolidino-indol como agentes psicodélicos serotonérgicos para o tratamento de distúrbios do snc
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
CN115385849B (zh) * 2022-09-14 2024-01-26 南通瑞合达医药科技有限公司 一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60123485A (ja) 1983-12-08 1985-07-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd インド−ル−３−カルボキサミド誘導体
WO2001058869A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
ATE475650T1 (de) 2005-12-05 2010-08-15 Merck Sharp & Dohme Positive allosterische chinolon-m1- rezeptormodulatoren
EP2915812A1 (en) * 2009-08-31 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
PT2512243E (pt) * 2009-12-17 2016-06-08 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos positivos de recetor de quinolina amida m1
EP2575454B1 (en) 2010-05-28 2018-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Naphthalene carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
TW201512197A (zh) 2013-08-30 2015-04-01 Hoffmann La Roche 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
CA2918925A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol and indazol derivatives
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
US9708278B2 (en) 2013-11-27 2017-07-18 Vanderbilt University Substituted 4-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[B][1,4]oxazine-2-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of muscarinic acetycholine receptor M1

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201801463B (en) 2019-01-30
NZ740587A (en) 2019-07-26
LT3347349T (lt) 2019-12-10
WO2017042643A1 (en) 2017-03-16
HK1247914A1 (zh) 2018-10-05
BR112018004719A2 (pt) 2018-09-25
US20180244655A1 (en) 2018-08-30
EA201890684A1 (ru) 2018-10-31
MD3347349T2 (ro) 2019-11-30
ES2750868T3 (es) 2020-03-27
AU2016320645A1 (en) 2018-03-29
PT3347349T (pt) 2019-10-30
JP2018529680A (ja) 2018-10-11
EA033826B1 (ru) 2019-11-29
EP3347349B1 (en) 2019-09-18
BR112018004719B1 (pt) 2022-11-29
ME03571B (me) 2020-07-20
DK3347349T3 (da) 2019-10-28
HUE047056T2 (hu) 2020-04-28
AU2016320645B2 (en) 2019-02-28
MX2018002821A (es) 2018-09-12
KR20180049069A (ko) 2018-05-10
CA2997956A1 (en) 2017-03-16
IL257869A (en) 2018-06-03
CA2997956C (en) 2019-10-29
CN108026073A (zh) 2018-05-11
CY1122321T1 (el) 2021-01-27
HRP20191869T1 (hr) 2020-01-24
JP6553811B2 (ja) 2019-07-31
MA42769B1 (fr) 2019-12-31
KR102068237B1 (ko) 2020-02-11
SMT201900608T1 (it) 2020-01-14
US10294217B2 (en) 2019-05-21
MX379454B (es) 2025-03-10
PL3347349T3 (pl) 2020-01-31
SI3347349T1 (sl) 2019-12-31
EP3347349A1 (en) 2018-07-18
CN108026073B (zh) 2020-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2519514T3 (en) Neuronal nicotinic alpha4beta2-acetylcholine receptor ligands
KR101857931B1 (ko) 아제티디닐옥시페닐피롤리딘 화합물
RS59473B1 (sr) Fluoroindol derivati kao pozitivni alosterički modulatori muskarinskog m1 receptora
KR102052058B1 (ko) 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제
KR20220162159A (ko) Sstr4 작용제로서의 n-헤테로아릴알킬-2-(헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴메틸)아세트아미드 유도체
CA2773409C (en) Bicyclic compounds as .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptor ligands
KR20220042379A (ko) 키티나제 억제제로서 유용한 치환된 아미노 트리아졸
KR20170038884A (ko) 결정질 (2s)-3-[(3s,4s)-3-[(1r)-1-히드록시에틸]-4-(4-메톡시-3-｛[1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일]옥시｝페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1,2-디올
HK1247914B (zh) 作为毒蕈硷性m1受体正向别构调节剂的氟吲哚衍生物
AU2009355487C1 (en) Bicyclic compounds as alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor ligands
HK1247919B (zh) 毒蕈硷m1受体正变构调节剂