RS59493B2

RS59493B2 - Kombinacioni tretman raka

Info

Publication number: RS59493B2
Application number: RS20191392A
Authority: RS
Inventors: Barry Robert Davies
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2011-11-30
Filing date: 2012-11-30
Publication date: 2023-02-28
Also published as: EP2785349B2; IL232530B; AU2013205648B2; ES2762250T5; US20160151373A1; RU2014119713A; EP2785349A1; HK1202253A1; AU2013205648A1; RU2640485C2; ES2762250T3; FI2785349T4; KR102035361B1; DK2785349T3; CN103945849B; CN103945849A; CY1122624T1; JP2015500225A; KR20140098799A; BR112014012261A2

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u tretmanu raka prostate, kombinacija koja sadrži (S)-4-amino-N-(1-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-karboksamid („AZD5363“), ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, i bar jedan signalni modulator androgenog receptora, izabran iz grupe koju čine 4-(3-[4-cijano-3(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-Nmetilbenzamid („MDV-3100“, takođe poznat kao enzalutamid) i N-[4-cijano-3(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-hidroksi-2-metilpropanamid („bikalutamid“); ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so. Svaka od ovih kombinacija može biti korisna u tretmanu ili profilaksi raka prostate. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave za upotrebu u tretmanu raka prostate koji sadrže takve kombinacije. Pronalazak se takođe odnosi na komplet za upotrebu u tretmanu raka prostate koji sadrži takve kombinacije.

[0002] Rak pogađa oko 10 miliona ljudi širom sveta. Ova brojka uključuje incidenciju, prevalenaciju i smrtnost. U Aziji je prijavljeno više od 4,4 miliona slučajeva raka, uključujući 2,5 miliona slučajeva iz istočne Azije, koja ima najveću stopu obolevanja u svetu. Za poređenje, Evropa ima 2,8 miliona slučajeva, Severna Amerika 1,4 miliona slučajeva, a Afrika 627.000 slučajeva.

[0003] U Velikoj Britaniji i SAD, na primer, više od jedne među tri osobe razviti će rak u nekom trenutku svog života. Procenjuje se da smrtnost od raka u SAD iznosi oko 600.000 godišnje, otprilike jedan od četiri smrtna slučaja, drugi najveći procenat svih smrtnih slučajeva, posle srčanih bolesti, i kod dece uzrasta od 1-14 godina drugi najveći procenat svih smrtnih slučajeva, posle nesreća. Procenjena incidencija raka u SAD je trenutno oko 1.380.000 novih slučajeva godišnje, isključujući oko 900.000 slučajeva ne-melanomskog raka kože (bazalnih i skvamoznih ćelija).

[0004] Rak je takođe glavni uzrok smrtnosti u Velikoj Britaniji. Skoro 260.000 novih slučajeva (isključujući ne-melanomski rak kože) registrovano je 1997. Rak je bolest koja pogađa uglavnom starije ljude, i 65% slučajeva javlja se kod starijih od 65 godina. S obzirom da se prosečni životni vek u Velikoj Britaniji gotovo udvostručio od sredine devetnaestog veka, povećala se populacija koja je izložena riziku od raka. Stope smrtnosti od drugih uzroka smrti, poput srčanih bolesti, padale su poslednjih godina dok su smrtnosti od raka ostale relativno stabilne. Rezultat je da će jednoj od tri osobe biti dijagnostifikovan rak tokom života, i jedna od četiri osobe će umreti od raka. Kod ljudi mlađih od 75 godina smrtnost od raka nadmašuje smrtnost od bolesti cirkulatornog sistema, uključujući ishemijsku bolest srca i moždani udar. U 2000. godini bilo je 151.200 smrtnih slučajeva od raka. Preko petine (22%) je bilo od raka pluća, i četvrtina (26%) od raka velikog creva, dojke i prostate.

[0005] Stope incidencije i smrtnosti nekih vrsta raka (želudac, dojka, prostata, koža itd.) širom sveta imaju široke geografske razlike koje se pripisuju rasnim, kulturnim, i posebno uticajima životne sredine. Postoji preko 200 različitih vrsta raka, ali četiri glavna tipa, pluća, dojke, prostate i kolorektalni, čine više od polovine svih slučajeva dijagnostikovanih u Velikoj Britaniji i SAD.

[0006] Trenutne mogućnosti tretmana raka uključuju hiruršku resekciju, terapiju spoljnim zračenjem i/ili sistemsku hemoterapiju. Oni su delimično uspešni kod nekih oblika raka, dok kod drugih nisu uspešni. Postoji jasna potreba za novim i/ili poboljšanim terapijskim tretmanima.

[0007] AZD5363 je obelodanjen među mnogim drugim primerima u publikaciji međunarodne patentne prijave WO2009/047563. U ovoj prijavi se navodi da jedinjenja koja su u njoj obelodanjena „mogu da se primenjuju kao jedina terapija ili mogu uključivati, pored jedinjenja predmetnog pronalaska, konvencionalnu hirurgiju, radioterapiju ili hemoterapiju“. WO2009/047563 zatim predlaže kombinaciju derivata pirolo [2,3-D]-pirimidina sa mnogim potencijalnim anti-tumorskim agensima, uključujući bikalutamid, ali u WO2009/047563 se nigde ne spominju MDV-3100, AZD3514 ili abirateron, i nigde nije obelodanjena specifična kombinacija AZD5363 sa bikalutamidom.

[0008] WO2010/092371 predlaže kombinaciju derivata triazolo [4,3-B]-piridazina sa inhibitorima AKT kinaza za tretman raka.

[0009] Iznenađujuće, neke kombinacije prema predmetnom pronalasku mogu imati posebnu korist za tretman raka prostate, gde se primećuje sinergetski efekat kada se koristi kombinacija, u poređenju sa upotrebom bilo kog kombinacionog partnera samog.

[0010] Prema predmetnom pronalasku može se smatrati da kombinacioni tretman pruža sinergetski efekat ako je efekat terapeutski superiorniji, mereno na primer, obimom odgovora, stopom odgovora, vremenom napredovanja bolesti ili periodom preživljavanja, do onog koji se može postići doziranjem jednog ili drugog dela kombinacionog tretmana u njegovoj uobičajenoj dozi. Na primer, efekat kombinacionog tretmana je sinergetski ako je primena kombinacije superiornija u odnosu na efekat koji je moguće postići sa AZD5363 ili jednim od određenih kombinacionih partnera, ako se koriste sami. Dalje, efekat kombinacionog tretmana je sinergetski ako se postigne povoljan efekat u grupi pacijenata koja ne reaguje (ili slabo reaguje) na AZD5363 ili nekog od određenih kombinovanih partnera, ako se koriste sami. Pored toga, može se smatrati da efekat kombinacionog tretmana pruža sinergetski efekat ako se jedna od komponenti dozira u konvencionalnoj dozi, dok se druga komponenta(e) dozira u smanjenoj dozi i terapeutski efekat, meren na primer, obimom odgovora, stopom odgovora, vremenom napredovanja bolesti ili periodom preživljavanja, je ekvivalentan onome koji je dostižan doziranjem konvencionalnih količina komponenti kombinacionog tretmana. Konkretno, smatra se da je sinergija prisutna ako se konvencionalna doza AZD5363 ili određeni kombinacioni partner mogu smanjiti bez štete za jedan ili više faktora kao što su: obim odgovora, stopa odgovora, vreme napredovanja bolesti i podaci o preživljavanju, naročito bez štetnog trajanja odgovora, ali sa manje i/ili slabijim problematičnim nuspojavama nego što su one koje se javljaju kada se koriste konvencionalne doze svake komponente.

[0011] Pored toga, može se smatrati da efekat kombinacionog tretmana pruža sinergetski efekat ako se jedna ili obe komponente mogu dozirati manje nego što se uobičajeno doziraju za konvencionalno doziranje svake komponente kada se koriste samostalno, a da to ne utiče negativno na povoljni efekat postignut upotrebom uobičajenih količina agensa kada se koristi sam. Naročito, smatra se da je sinergija prisutna ako se učestalost doziranja AZD5363 i/ili određenog kombinacionog partnera može smanjiti u odnosu na ono što bi inače bilo uobičajeno/potrebno kada se koristi samo jedan od kombinacionih partnera, bez štete po jednog ili više faktora kao što su: obim odgovora, stopa odgovora, vreme do progresije bolesti i podaci o preživljavanju, posebno bez štetnog trajanja odgovora, ali sa manje i/ili slabijim problematičnim nuspojavama od onih koji se javljaju kada se koriste konvencionalni rasporedi/doze svake komponente.

[0012] Iznenađujuće, prema predmetnom pronalasku, obelodanjeno je da kombinovana upotreba AZD5363 sa određenim specifičnim modulatorima signalnih androgenog receptora pruža sinergetski efekat i samim tim može da pruži poboljšani postupak za tretman raka prostate.

[0013] Zbog toga je u prvom aspektu pronalaska data kombinacija za upotrebu u tretmanu raka prostate, kombinacija koja sadrži:

AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

sa modulatorom za signalizaciju androgenog receptora, izabranim iz grupe koju čine:

MDV-3100;

i

bikalutamid;

ili njena farmaceutski prihvatljiva so.

[0014] Farmaceutski prihvatljiva so je, na primer, so adicione kiseline sa neorganskom ili organskom kiselinom, na primer hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, limunskom kiselinom ili maleinskom kiselinom.

[0015] U bilo kom obelodanjenju ovde, estar prolek abiraterona može biti jedinjenje gde je C1-6alkanoil grupa vezana za hidroksilnu grupu abiraterona. U bilo kom obelodanjenju, estar prolek abiraterona može biti jedinjenje gde je C1-3alkanoil grupa je vezana za hidroksilnu grupu abiraterona. U bilo kom obelodanjenju, estar prolek abiraterona može biti jedinjenje gde je C2alkaloil grupa vezana za hidroksilnu grupu abiraterona (tj. abirateron acetat).

[0016] Ovde, gde se koristi izraz „kombinacija“ ili „kombinaciono“, treba razumeti da se ovo može odnositi na istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu komponenti kombinacije.

[0017] U jednom otelotvorenju, „kombinacija“ se odnosi na istovremenu primenu komponenti kombinacije.

[0018] U jednom otelotvorenju, „kombinacija“ se odnosi na odvojenu primenu komponenti kombinacije.

[0019] U jednom otelotvorenju, „kombinacija“ se odnosi na sekvencijalnu primenu komponenti kombinacije.

[0020] Gore navedena otelotvorenja mogu se kombinovati sa bilo kojim ili kombinacijom drugih aspekata, patentnih zahteva ili otelotvorenja kako je ovde definisano, osim ako kontekst drugačije zahteva, kako bi se pružili dalje aspekti, otelotvorenja i patentni zahtevi.

[0021] Kada je primena sekvencijalna ili odvojena, kašnjenje u primeni druge komponente ne sme biti takvo da se izgubi korist od efekta koji nastaje upotrebom kombinacije. Zbog toga, u jednom otelotvorenju, takav sekvencijalni ili odvojeni tretman može uključivati primenu svake komponente kombinacije u periodu od 11 dana.

[0022] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 10 dana.

[0023] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 9 dana.

[0024] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 8 dana.

[0025] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 7 dana.

[0026] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 6 dana.

[0027] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 5 dana.

[0028] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 4 dana.

[0029] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 3 dana.

[0030] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 2 dana.

[0031] U drugom otelotvorenju ovaj period je unutar 24 sata.

[0032] U drugom otelotvorenju ovaj period je unutar 12 sati.

[0033] U drugom otelotvorenju ovaj period je unutar 8 sati.

[0034] U drugom otelotvorenju, ovaj period je unutar 6 sati.

[0035] U datom ciklusu doziranja može biti korisno primeniti jednu specifičnu komponentu (A) kombinacije pre druge (B) - tj. sekvencijalno doziranje. Stoga, kada se koristi sekvencijalno doziranje sa više uzastopnih ciklusa doziranja, prirodno uključuje doziranje A, zatim B u relativno kratkom periodu, nakon čega sledi relativno duži period u kom se ne dozira nijedna komponenta, pre nego što se A, pa zatim B, doziraju ponovo.

[0036] Zbog toga, u jednom otelotvorenju, sekvencijalna primena obuhvata sekvencijalnu primenu AZD5363 pre primene drugog kombinacionog partnera u okviru ciklusa doziranja.

[0037] Ovde, gde se pominje „drugi kombinacioni partner“, osim ako kontekst drugačije zahteva, to se odnosi na MDV-3100 ili bikalutamid; kako bi se pružio niz daljih otelotvorenja pronalaska.

[0038] U drugom otelotvorenju, sekvencijalna primena obuhvata sekvencijalnu primenu 'drugog kombinacionog partnera' (kao što je definisano iznad) pre primene AZD5363 sa ciklusom doziranja.

[0039] Ciklusi doziranja mogu se razdvojiti tokom više dana u kojima se ne primenjuje nijedna komponenta aktivne kombinacije.

[0040] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži:

AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

MDV-3100;

AZD3514;

abirateron, ili abirateron acetat; i

bikalutamid;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0041] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži:

AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

MDV-3100;

AZD3514;

abirateron acetat; i

bikalutamid;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0042] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži:

AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

MDV-3100;

AZD3514;

abirateron; i

bikalutamid;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0043] U jednom otelotvorenju pružena je kombinacija za upotrebu u tretmanu raka prostate, kombinacija koja sadrži AZD5363 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa MDV-3100.

[0044] U jednom otelotvorenju pružena je kombinacija za upotrebu u tretmanu raka prostate, kombinacija koja sadrži AZD5363 sa MDV-3100.

[0045] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa AZD3514, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

[0046] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363 sa AZD3514.

[0047] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa abirateronom ili njegovim estrom; ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

[0048] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa abirateronom ili abirateron acetatom.

[0049] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa abirateronom.

[0050] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa abirateron acetatom.

[0051] U jednom obelodanjenju pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363; sa abirateronom ili abirateron acetatom.

[0052] U jednom otelotvorenju pružena je kombinacija za upotrebu u tretmanu raka prostate, kombinacija koja sadrži AZD5363 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa bikalutamidom.

[0053] U jednom otelotvorenju pružena je kombinacija za upotrebu u tretmanu raka prostate, kombinacija koja sadrži AZD5363; sa bikalutamidom.

[0054] U ovoj specifikaciji bilo koji broj aspekata ili otelotvorenja navedenih ovde mogu biti kombinovani u bilo kojoj kombinaciji jedni sa drugima (osim ako kontekst drugačije zahteva) kako bi se pružila dodatna otelotvorenja predmetnog pronalaska.

[0055] U jednom otelotvorenju, rak je hormonski osetljiv rak prostate.

[0056] U jednom otelotvorenju, rak je rak prostate rezistentan na kastraciju.

[0057] U jednom otelotvorenju, rak je ne-metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju.

[0058] U drugom otelotvorenju, rak je u metastatskom stanju.

[0059] Stoga, u jednom otelotvorenju rak je metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju.

[0060] U narednom otelotvorenju pronalaska, rak je u ne-metastatskom stanju.

[0061] Stoga, u jednom otelotvorenju, rak je ne-metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju.

AZD5363 se može pripremiti u skladu sa procedurama opisanim u WO2009/047563. MDV-3100 se može pripremiti u skladu sa postupcima opisanim u WO2006/124118. AZD3514 i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripremiti u skladu sa postupcima opisanim u WO2010/092371. Abirateron se može pripremiti u skladu sa postupcima opisanim u WO1993/20097. Estarski prolekovi abiraterona, kao što je abirateron acetat, mogu se pripremiti iz abiraterona korišćenjem uslova estarifikacije i reagensa koji su dobro poznati stručnjaku. Bikalutamid se može pripremiti u skladu sa procedurama opisanim u EP0100172.

[0062] Prema predmetnom pronalasku, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i MDV-3100 za upotrebu kao lek u tretmanu raka prostate.

[0063] Prema predmetnom obelodanjenju, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i AZD3514, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; za upotrebu kao lek.

[0064] Prema predmetnom obelodanjenju, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i abirateron, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; za upotrebu kao lek.

[0065] Prema predmetnom obelodanjenju, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i abirateron acetat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; za upotrebu kao lek.

[0066] Prema predmetnom obelodanjenju, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i abirateron ili abirateron acetat; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; za upotrebu kao lek.

[0067] Prema predmetnom pronalasku, pružena je kombinacija koja sadrži AZD5363, ili

1

njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i bikalutamid; za upotrebu kao lek u tretmanu raka prostate.

[0068] Prema daljem aspektu pronalaska pružen je farmaceutski sastav za upotrebu u tretmanu raka prostate koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i MDV-3100; zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

[0069] Prema narednom aspektu obelodanjenja, pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i AZD3514, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

[0070] Prema narednom aspektu obelodanjenja, pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i abirateron, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

[0071] Prema narednom aspektu obelodanjenja, pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i abirateron acetat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

[0072] U jednom otelotvorenju je pružen farmaceutski proizvod za upotrebu u tretmanu raka prostate koji sadrži:

(i) farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem; i

(ii) farmaceutski sastav koji sadrži „drugog kombinacionog partnera“, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

Kao što je već gore navedeno, kada se pominje „drugi kombinacioni partner“, osim ako kontekst drugačije zahteva, to se odnosi na jedan od MDV-3100 ili bikalutamida, kako bi se dobio niz daljih specifičnih otelotvorenja pronalaska.

[0073] U jednom aspektu gde je indikovan tretman raka prostate, podrazumeva se da se ovo može odnositi na sprečavanje metastaza i tretman metastaza, tj. širenja raka.

[0074] Stoga bi kombinacija predmetnog pronalaska mogla da se koristi za tretman pacijenta koji nema metastaze kako bi se sprečilo njihovo javljanje, ili produžio vremenski period pre nego što se pojave, i pacijenta koji već ima metastaze kako bi se tretirale metastaze. Dalje, tretman raka prostate može da se odnosi na tretman utvrđenog primarnog ili primarnih tumora, i razvijanje primarnog ili primarnih tumora.

[0075] Stoga se u jednom aspektu tretman raka prostate odnosi na sprečavanje metastaza.

[0076] U drugom aspektu pronalaska, tretman raka prostate se odnosi na tretman metastaza.

[0077] U drugom aspektu pronalaska, tretman raka prostate odnosi se na tretman utvrđenog primarnog ili primarnih tumora ili razvijanja primarnog ili primarnih tumora.

[0078] U jednom otelotvorenju tretman raka prostate odnosi se na tretman primarnog raka i metastaza.

[0079] Prema daljem aspektu pronalaska, pružen je komplet za upotrebu u tretmanu raka prostate koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; opciono sa uputstvima za upotrebu.

[0080] Prema narednom aspektu pronalaska, pružen je komplet za upotrebu u tretmanu raka prostate koji sadrži:

a) AZD5363, ili farmaceutski prihvatljivu so, u prvom jediničnom doznom obliku; b) „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u drugom jediničnom doznom obliku;

c) kontejner koji sadrži naveden prvi i drugi dozni oblik; i opciono

d) uputstva za upotrebu.

[0081] Primer jediničnog doznog oblika može biti tableta za oralnu primenu.

[0082] Prema daljem aspektu pronalaska pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i „drugog kombinacionog partnera“ (kako je definisano iznad), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu u tretmanu raka prostate.

[0083] Prema daljem aspektu pronalaska, pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem; u kombinaciji sa farmaceutskim sastavom koji sadrži „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu u tretmanu raka prostate.

[0084] Farmaceutski sastavi mogu biti u obliku pogodnom za oralnu primenu, na primer u obliku tableta ili kapsula, za parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, subkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju) kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija, za lokalnu primenu kao masti ili kreme, ili za rektalnu primenu kao supozitorijum. Uopšteno, gore navedeni preparati se mogu pripremiti na konvencionalan način koristeći konvencionalne ekscipijente.

[0085] Prema daljem aspektu pronalaska pružen je komplet koji sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; opciono sa uputstvima za upotrebu; za upotrebu u tretmanu raka prostate.

[0086] Prema daljem aspektu pronalaska, predviđen je komplet koji sadrži:

a) AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u prvom jediničnom doznom obliku;

b) „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u drugom jediničnom doznom obliku; i

c) kontejner koji sadrži naveden prvi i drugi dozni oblik; i opciono

d) uputstva za upotrebu; za upotrebu u tretmanu raka prostate.

[0087] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u proizvodnji leka za tretman raka.

1

[0088] Može biti pogodno ili medicinski odgovarajuće da lekar odredi tačnu dozu i raspored za upotrebu kombinacionog proizvoda, tako da aktivne komponente kombinacionog proizvoda možda neće nužno biti zajedno u jednom doznom obliku u određenoj dozi. Zbog toga lekar ili farmaceut mogu pripremiti kombinacioni lek koji sadrži aktivne kombinacione proizvode spremne za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu kombinacije u medicini, na primer za tretman raka kod toplokrvne životinje, kao što je čovek.

[0089] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za upotrebu u medicini.

[0090] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu kombinacije u medicini.

[0091] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu kombinacije za tretman raka.

[0092] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu kombinacije za tretman raka kod toplokrvne životinje kao što je čovek.

[0093] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za odvojenu primenu kombinacije za tretman raka kod toplokrvne životinje kao što je čovek.

[0094] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za sekvencijalnu primenu kombinacije za tretman raka kod toplokrvne životinje kao što je čovek.

[0095] Prema drugoj karakteristici obelodanjenja, pružena je upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u pripremi kombinacionog leka za tretman raka.

[0096] Stoga je obelodanjena upotreba AZD5363, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa „drugim kombinacionim partnerom“ (kao što je definisano iznad) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u proizvodnji leka za tretman raka, kod toplokrvne životinje, kao što je čovek.

[0097] U jednom otelotvorenju je pružen AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, i „drugog kombinacionog partnera“ (kao što je definisano iznad) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu raka prostate kod toplokrvne životinje, kao što je čovek.

[0098] U jednom otelotvorenju je pružen AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i 'drugi kombinacioni partner' (kao što je definisano iznad) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu raka prostate kod toplokrvne životinje kao što je čovek, gde su AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i „drugi kombinacioni partner“ (kao što je definisano iznad) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjeni istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno toplokrvnoj životinji.

[0099] Sastavi pronalaska mogu se dobiti konvencionalnim postupcima upotrebom uobičajenih farmaceutskih ekscipijenasa, dobro poznatih u struci. Prema tome, sastavi namenjeni oralnoj upotrebi mogu da sadrže, na primer, jedan ili više agenasa za bojenje, zaslađivanje, arome i/ili konzervanse.

[0100] Jedinjenje kao što je AZD5363 može se normalno primeniti toplokrvnoj životinji u

1

jediničnoj dozi u obimu od 5-5000 mg/m<2>telesne površine životinje, tj. otprilike 0,1-100 mg/kg, što obično pruža terapeutski efikasnu dozu. Jedinični dozni oblik, kao što je tableta ili kapsula, obično sadrži, na primer 1-250 mg aktivnog sastojka. Poželjno je da se koristi dnevna doza u rasponu od 1-50 mg/kg, na primer 4-7 mg/kg dva puta dnevno. Međutim, dnevna doza će nužno varirati u zavisnosti od domaćina koji se tretira, određenog načina primene i težine bolesti koja se tretira. Shodno tome, lekar koji tretira bilo kog pacijenta može odrediti optimalnu dozu. Na primer, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska pogodan za oralnu primenu može sadržati 1-200 mg/mL od AZD5363 u 0,5% hidroksipropilmetilcelulozi (HPMC). Alternativni farmaceutski dozni oblik pogodan za oralnu primenu uključuje upotrebu samog AZD5363 kao kristalnog praha, unutar standardne kapsule.

[0101] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 150-300 mg dnevno na dan doziranja.

[0102] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 200-350 mg dnevno na dan doziranja.

[0103] U drugom otelotvorenju, AZD5363 se dozira pacijentu 240-320 mg dnevno na dan doziranja.

[0104] U drugom otelotvorenju, AZD5363 se dozira pacijentu 320-400mg dnevno na dan doziranja.

[0105] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-500 mg dnevno na dan doziranja.

[0106] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 320-480 mg dnevno na dan doziranja.

[0107] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-650 mg dnevno na dan doziranja.

[0108] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu na 350-600 mg dnevno na dan doziranja.

1

[0109] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-1100 mg na dan doziranja.

[0110] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 400-1000 mg na dan doziranja.

[0111] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 150-300 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).

[0112] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 200 do 350 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje)

[0113] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 240-320 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).

[0114] U drugom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 320-400 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se četiri dana za redom, i zatim se ne dozira tri dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.

[0115] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-500 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se četiri dana za redom, i zatim se ne dozira tri dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.

[0116] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 320-480 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se četiri dana za redom, i zatim se ne dozira tri dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.

[0117] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-650 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se dva dana za redom, i zatim se ne dozira pet dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.

[0118] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu pri 350-600 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se dva dana za redom, i zatim se ne dozira pet dana za redom, unutar

1

sedam dana ciklusa doziranja.

[0119] U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 300-1100 mg na dan doziranja, i dozira se dva dana za redom, i zatim se ne dozira pet dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.

U jednom otelotvorenju AZD5363 se dozira pacijentu 400-1000 mg na dan doziranja, i dozira se dva dana za redom, i zatim se ne dozira pet dana za redom, unutar sedam dana ciklusa doziranja.

[0120] 'Drugi kombinacioni partner' (kao što je definisano iznad) će se normalno primeniti (tj. dozirati) toplokrvnoj životinji u jediničnoj dozi, u količini koja je poznata stručnjaku kao terapeutski efikasna doza. Za pojedinačni dozni oblik, aktivni sastojci mogu biti pomešani sa odgovarajućom i pogodnom količinom ekscipijenasa koja može varirati od oko 5 do oko 98% težine ukupnog sastava. Dozni oblici obično sadrže oko 20 mg do oko 500 mg svakog aktivnog sastojka. Međutim, dnevna doza će nužno varirati u zavisnosti od domaćina koji se tretira, određenog načina primene i težine bolesti koja se tretira. Prema tome, optimalnu dozu može odrediti lekar koji tretira bilo kog određenog pacijenta.

[0121] Doziranje svakog leka i njegove proporcije moraju biti sastavljeni tako da bude postignuti najbolji mogući efekat tretmana, kako je definisano nacionalnim i međunarodnim smernicama (koje se periodično pregledaju i ponovo definišu).

[0122] U jednom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat) abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 750-1250 mg na dan doziranja.

[0123] U jednom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat) abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 450-1250 mg na dan doziranja.

[0124] U jednom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat) abirateron acetat se dozira oralno pacijentu od 450-1250 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).

[0125] U jednom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat) abirateron acetat se dozira oralno pacijentu od 750-1250 mg dnevno na dan doziranja, i

1

dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).

[0126] U drugom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 800-1200 mg na dan doziranja.

[0127] U drugom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 800-1200 mg na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).

[0128] U drugom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 900-1100 mg na dan doziranja.

[0129] U drugom obelodanjenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), abirateron acetat se dozira oralno pacijentu u količini od 900-1100 mg na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).

[0130] U daljim obelodanjenjima (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), pacijentu se takođe dozira terapeutski efikasna količina prednizona. Takvo doziranje prednizona može se dogoditi svakog dana u nedelji. Terapeutski efikasna količina prednizona može biti od 5-20 mg dnevno. (npr. ukupno 10 mg dnevno).

[0131] U drugim obelodanjenjima (kada je „drugi kombinacioni partner“ abirateron acetat), pacijent se ne tretira istovremeno prednizonom.

[0132] U jednom otelotvorenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ MDV-3100), MDV-3100 se dozira oralno pacijentu u količini od 140-180 mg dnevno na dan doziranja.

[0133] U drugom otelotvorenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ MDV-3100), MDV-3100 se dozira oralno pacijentu u količini od 150-170 dnevno na dan doziranja.

[0134] U jednom otelotvorenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ MDV-3100), MDV-3100 se dozira oralno pacijentu u količini od 140-180 mg dnevno na dan doziranja i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).

1

[0135] U drugom otelotvorenju (kada je „drugi kombinacioni partner“ MDV-3100), MDV-3100 se dozira oralno pacijentu u količini od 150-170 mg dnevno na dan doziranja, i dozira se svaki dan u nedelji (tj. kontinuirano doziranje).

Spisak slika

[0136]

Slika 1:

Inhibicija ćelijskog rasta i pojačana smrt ćelija u LNCaP ćelijama usled kombinacione primene AZD5363 sa MDV3100.

Slika 2:

Inhibicija ćelijskog rasta i pojačana smrt ćelija u VCAP ćelijama usled kombinacione primene AZD5363 sa MDV3100.

Slika 3:

Pojačana efikasnost protiv tumora u LNCaP ksenograft modelu usled kombinacione primene AZD5363 sa bikalutamidom.

[0137] Slika 1 prikazuje srednji procenat rasta LNCaP ćelija za svaku koncentraciju AZD5363, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa pet različitih koncentracija MDV-3100, u rasponu od 0,1 µM do 10 µM (n=3). Pozitivne vrednosti (0 do 100%) pokazuju antiproliferativne efekte, i negativne vrednosti (0 do -100%) su za ubijanje ćelija. Ovi rezultati pokazuju da AZD5363 može inhibirati rast ćelija LNCaP i indukovati ćelijsku smrt kao monoterapija, i taj efekat je sinergetski pojačan tretmanom MDV-3100.

[0138] Slika 2 prikazuje srednji procenat rasta VCAP ćelija za svaku koncentraciju AZD5363, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa pet koncentracija MDV-3100, u rasponu od 0,1 µM do 10 µM (n=3). Pozitivne vrednosti (0 do 100%) pokazuju antiproliferativne efekte, i negativne vrednosti(0 do -100%) su za ubijanje ćelija. Ovi rezultati pokazuju da AZD5363 može inhibirati rast VCAP ćelija kao monoterapija i taj efekat je sinergetski pojačan tretmanom MDV-3100.

[0139] Slika 3 prikazuje srednju zapreminu tumora kod miševa, kada se tretiraju monoterapijom i kombinovanom terapijom koja uključuje AZD5363 i bikalutamid. Iako na slici nisu eksplicitni, podaci „AZD5363 bikalutamid“ prikazani na slici uključuju istu dozu i raspored kao što je prikazano na slici samo za AZD5363 i za sam bikalutamid, tj.100 mg/kg

2

bd 5 dana tretman, 2 dana odmora AZD5363 u kombinaciji sa bikalutamidom 50 mg/kg bd.

Eksperimentalni detalji

Kombinacija AZD5363 sa MDV-3100

[0140] LNCaP i VCAP ćelijske linije prostate (American Tissue Culture Collection) rutinski su uzgajane u RMPI sa dodatkom 10% FCS i 2 mM L-glutamina. Kako bi se odredio efekat AZD5363 i MDV-3100 na rast ćelije, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji, izvršen je test proliferacije koristeći Sytox Green krajnju tačku za merenje broja živih ćelije posle 5 dana. Ukratko, ćelije LNCAP ili VCAP posejane su u ploče sa 384 komorica sa gustinom od 1500 ili 2500 ćelija po komorici, i ostavljene da se zalepe preko noći. Zatim su ćelije dozirane sa povećanim koncentracijama AZD5363 (0,01-1 µM), MDV-3100 (0,1-10 µM) ili kombinacijom svakog agensa u 6 × 6 matričnom formatu. Posle petodnevnog izlaganja jedinjenju, ćelijama je dodata Sytox Green boja nukleinske kiseline (Invitrogen) razređen u TBS-EDTA (TBS = Tris-puferisan fiziološki rastvor, EDTA = etilendiamintetrasirćetna kiselina) pufer u konačnoj koncentraciji od 0,13mmol/L i broj mrtvih ćelija je detektovan koristeći Acumen Explorer. Ćelije su zatim prožimane dodatkom saponina (0,03% konačne koncentracije, razblaženog u TBS-EDTA puferu), inkubirane preko noći i izmeren je ukupan broj ćelija. Broj živih ćelija je zatim određen oduzimanjem broja mrtvih ćelija po komorici od ukupnog broja ćelija. Merenja pre doze urađena su kako bi se ukazao na broj živih ćelija na početku eksperimenta (Tz), i samim tim i na indikaciju da li je režim tretmana doveo do ćelijske smrti. Podaci su predstavljeni kao procenat rasta koristeći NCI formule na naredni način:

[(Ti-Tz)/(C-Tz)] × 100 za koncentracije za koje važi Ti>/=Tz

[(Ti-Tz)/(Tz)] × 100 za koncentracije za koje važi Ti<Tz

[0141] Gde, 'Tz' predstavlja broj živih ćelija u nultoj vremenskoj tački, 'C' predstavlja kontrolni rast i 'Ti' predstavlja broj živih ćelija u prisustvu svakog režima leka. Ova formula daje procenat rasta od -100% do 100%. Negativni rezultati su za ubijanje ćelija, i pozitivni su za anti-proliferaciju. Podaci su prikazani na Slici 1 i Slici 2. Sinergizam kombinacije lekova procenjen je korišćenjem objedinjenog pristupa opisanog od strane C. Harbron (Stat. Med. 2010 Jul 20; 29(16): 1746-56).

Indeksi kombinacije i p vrednosti za tri eksperimenta

[0142] Kombinacija indeksa <1 ukazuje na sinergizam. 'p vrednosti' se odnose na statističku značajnost.

Kombinacija AZD5363 sa bikalutamidom

[0143] Kombinacija AZD5363 sa bikalutamidom rezultuje većom inhibicijom rasta tumora od monoterapije u modelu ksenograftata raka prostate rezistentnog na kastraciju in vivo: LNCaP ćelije raka prostate (PTEN nula, pozitivne na androgenski receptor) su implantirane u bok atimičnih mužjaka golih miševa. Praćen je rast tumora i koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu. Kada je serumski PSA premašio 50 ng/mL, miševi su kastrirani. Miševi su nasumično raspoređeni u grupe i tretman je počeo kada se koncentracija PSA oporavila na najmanje 50 ng/mL. Tretman monoterapijom AZD5363 (100 mg/kg bd, 5 dana tretman, 2 dana odmora) rezultovao je 56% inhibicijom zapremine tumora, i tretman monoterapijom bikalutamidom (50 mg/kg kd), rezultovao je 42% inhibicijom zapremine tumora. Kombinacija je bila značajno efikasnija i rezultovala je 85% inhibicijom zapremine tumora. Ovi podaci pokazuju da je kombinacija AZD5363 i androgen antagonista bikalutamida dobro tolerisana i da rezultuje većom efikasnošću od ekvivalentnih doza monoterapije svakog jedinjenja. Rezultati su prikazani na Slici 3.

Claims

Patentni zahtevi

1. Kombinacija za upotrebu kao lek u tretmanu raka prostate, kombinacija koja sadrži:

(S)-4-amino-N-(1-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-karboksamid (AZD5363), ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so;

4-{3-[4-cijano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamid (MDV-3100); i

N-[4-cijano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-hidroksi-2-metilpropanamid (bicalutamid);

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa modulatorom za signalizaciju androgenog receptora koji je MDV-3100.

3. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži AZD5363, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sa modulatorom za signalizaciju androgenog receptora koji je bikalutamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

4. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, gde je rak prostate rezistentan na kastraciju.

5. Komplet za upotrebu u tretmanu raka prostate, komplet koji sadrži:

(a) AZD5363, ili farmaceutski prihvatljiva so, u prvom jediničnom doznom obliku;

(b) MDV-3100 u drugom jediničnom doznom obliku;

(c) kontejner koji sadrži naveden prvi i drugi dozni oblik;

i opciono, uputstva za upotrebu.

6. Komplet za upotrebu u tretmanu raka prostate, komplet koji sadrži:

(b) bikalutamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u drugom jediničnom doznom obliku;

(c) kontejner koji sadrži naveden prvi i drugi dozni oblik;

i opciono uputstva za upotrebu.

2

7. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 5 ili 6, za primenu za tretman raka prostate rezistentnog na kastraciju.

8. AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu u tretmanu raka prostate, gde navedeni tretman obuhvata istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu MDV-3100, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

9. AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu u tretmanu raka prostate, gde navedeni tretman uključuje istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu bikalutamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

10. AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 ili 9, gde je rak prostate rezistentan na kastraciju.

11. AZD5363, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 ili 9, gde je rak prostate metastatski i rezistentan na kastraciju.