RS59566B1

RS59566B1 - Novo jedinjenje i postupak

Info

Publication number: RS59566B1
Application number: RS20191474A
Authority: RS
Inventors: Peter Lionel Spargo
Original assignee: Verona Pharma Plc
Priority date: 2016-07-28
Filing date: 2017-07-27
Publication date: 2019-12-31
Also published as: JP2019527228A; SI3490988T1; ES2751948T3; US20190330206A1; CN109641891A; EP3490988B1; KR20190034231A; EP3490988A1; SMT201900582T1; DK3490988T3; TWI739871B; US10710998B2; JP6985367B2; LT3490988T; HRP20192109T1; WO2018020249A1; HUE046509T2; TW201806951A; CN109641891B; GB201613054D0

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novi derivat nitrila jedinjenja pirimido[6,1-a]izohinolin-4-ona. Ovaj se pronalazak još odnosi na postupak za proizvodnju derivata nitrila jedinjenja pirimido[6,1-a]izohinolin-4-ona. Ovaj se pronalazak odnosi na još jedan postupak koristan za proizvodnju jedinjenja pirimido[6,1-a]izohinolin-4-ona.

STANJE TEHNIKE

[0002] RPL554 (9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-karbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro- 2H-pirimido[6,1-a]izohinolin-4-on) je dvostruki PDE3/PDE4 inhibitor i opisan je u WO 00/58308. Kao kombinovani PDE3/PDE4 inhibitor, RPL554 ima i antiinflamatornu i bronhodilatornu aktivnost i koristan je za lečenje poremećaja disajnih puteva kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Struktura RPL554 je prikazana dole u tekstu.

[0003] Poznati postupak za proizvodnju RPL554 koristi hemiju ftalimidoetil alkilacije posle koje sledi uklanjanje zaštite korišćenjem hidrazina (videti WO 00/58308). Međutim, prinosi RPL554 postignuti ovom rutom su relativno niski i nisu baš pogodni za masovnu proizvodnju. Postoje i problemi povezani sa upotrebom genotoksičnog agensa za uklanjanje zaštite hidrazina da bi se uklonila grupa ftalmida. Pored toga, agensi alkilacije ftalimidoetila su relativno skupi.

[0004] Zbog toga postoji potreba da se razvije nova ruta za proizvodnju RPL554.

Specifično, poželjno je razviti postupak sa poboljšanim prinosom. Takođe postoji potreba da se izbegne upotreba genotoksičnih jedinjenja kao što je hidrazin. Pored toga, bilo bi korisno razviti postupak koji je atomski efikasniji i izbeći potrebu da se koristi skupi agensi alkilacije.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0005] Razvijen je poboljšani postupak za proizvodnju jedinjenja pirimido[6,1-a]izohinolin-4-ona koji se odvija preko novog nitril intermedijara. Ovaj novi postupak ima poželjni prinos, efikasan je upogledu atoma, i lako se dimenzionira za proizvodnju većih količina jedinjenja pirimido[6,1-a]izohinolin-4-ona.

[0006] Novi postupak se odvija preko novog nitril intermedijara. Ovaj pronalazak još obezbeđuje jedinjenje nitrila ili njegovu so, čije je nitril jedinjenje jedinjenje iz formule (A):

pri čemu:

<•>R<1>i R<2>su isti ili različiti i svaki je nezavisno C1-C6 alkil grupa ili C2-C7 acil grupa, ili R<1>i R<2>zajedno formiraju C1-C6 alkilen grupu;

R<3>i R<4>su isti ili drugačiji i svaki je nezavisno vodonik, halogen ili C1-C6 alkil grupa;

R<5>i R<6>su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, halogen ili C1-C6 alkil grupa;

<•>X je CHR<7>, O ili NR<7>, i R<7>je vodonik ili C1-C6 alkil grupa; i

<•>Ar je C6-C10 aril grupa supstituisana sa od 0 do 4 supstituenta, od kojih je svaki supstituent nezavisno halogen ili C1-C6 alkil grupa.

[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja nitrila iz formule (A):

čiji postupak obuhvata dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (I) sa jedinjenjem iz formule (II):

pri čemu:

<•>X je CHR<7>, O ili NR<7>, i R<7>je vodonik ili C1-C6 alkil grupa;

<•>Ar je C6-C10 aril grupa supstituisana sa od 0 do 4 supstituenta, od kojih je svaki supstituent nezavisno halogen ili C1-C6 alkil grupa; i

• Y je odlazeća grupa.

[0008] Jedinjenje nitrila čija je formula (A) može biti lako pretvoreno u jedinjenje amina koje je važan intermedijar u postupcima za proizvodnju jedinjenja pirimido[6,1-a]izohinolin-4-ona kao što je RPL554. Ovaj pronalazak još obuhvata postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (B):

čiji postupak obuhvata redukovanja jedinjenja iz formule (A):

pri čemu je svako od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, X, Ar i Y definisano kao ovde.

[0009] Kao što je gore razmatrano, postupak iz ovog pronalaska omogućava efikasnu i bezbednu proizvodnju jedinjenja pirimido[6,1-a] izohinolin-4-ona kao što je RPL554. Ovim je pronalaskom još dat postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (C):

pri čemu je svako od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, X, Ar i Y kao što je ovde definisano, i Q je O, NR<8>ili CR<8>i R<8>je vodonik ili C1-C6 alkil grupa pri čemu taj postupak obuhvata:

(i) dobijanje jedinjenja iz formule (A) kako je definisano ovde; i/ili

(ii) redukovanje jedinjenja iz formule (A) kako je definisano ovde.

[0010] Jedinjenje iz formule (C) dobijeno na taj način moguće je kombinovati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijentom ili razblaživačem da bi se dobila farmaceutska supstanca.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0011] Kako je ovde korišćeno, C1-C6 alkil grupa ili deo je linearna ili razgranata alkil grupa ili deo koji obuhvata od 1 do 6 atoma ugljenika. Obično C1-C6 alkil grupa ili deo jeste C1-C4 alkil grupa ili deo. C1-C4 alkil grupa ili deo je linearna ili razgranata alkil grupa ili deo koja obuhvata od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1-C6 alkil grupa i delova obuhvataju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, t-butil i 3-metil-butil. Primeri C1-C4 alkil grupa i delova obuhvataju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil i t-butil. Da bi se izbegla nedoumica, tamo gde su u grupi prisutna dva alkil dela, delovi alkila mogu biti isti ili različiti.

[0012] Kako je ovde korišćeno, C1-C6 alkilen grupa ili deo je linearna ili razgranata alkilen grupa ili deo. Primeri obuhvataju metilen, etilen i n-propilen grupe i delove.

[0013] Kako je ovde korišćeno, halid je obično hlorin, fluorin, bromin ili jodin.

[0014] Kako je ovde korišćeno, C1-C6 alkoksi grupa je obično pomenuta C1-C6 alkil grupa spojena na atom kiseonika.

[0015] Kako je ovde korišćeno, C2-C7 acil grupa je obično pomenuta C1-C6 alkil grupa spojena na -C(O)- grupu.

[0016] Kako je ovde korišćeno, C6-C10 aril grupa ili deo je obično fenil ili naftil. Fenil se preporučuje.

[0017] Obično, u postupku iz ovog pronalaska:

<•>R<1>i R<2>su isti ili drugačiji i svaki je metil ili etil;

<•>R<3>i R<4>su isti ili drugačiji i svaki je nezavisno vodonik ili metil;

<•>R<5>i R<6>su isti ili drugačiji i svaki je nezavisno vodonik ili metil;

• X je CHR<7>, i R<7>je vodonik, metil ili etil;

<•>Ar je fenil grupa supstituisana sa od 0 do 4 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno metili ili etil; i

<•>Y je odlazeća grupa.

[0018] Poželjno, u postupku iz ovog pronalaska:

<•>R<1>i R<2>su metil;

<•>R<3>i R<4>su vodonik;

<•>R<5>i R<6>su vodonik;

• X je CH2; i

<•>Ar je 2,4,6-trimetilfenil.

[0019] Dakle, jedinjenje iz formule (I) je obično jedinjenje iz formule (Ia):

[0020] Jedinjenje iz formule (I) moguće je dobiti poznatim sintetičkim postupcima, na primer onim opisanim u WO 00/58308.

[0021] Odlazeća grupa, na primer deo Y u formuli (II), su dobro poznati stručnjaku. Najčešće, odlazeća grupa odgovara bazi konjugata kiseline koja ima pKa manji od 10,0, ili manje od 5,0, u vodi na 25°C. Primeri odlazećih grupa obuhvataju halide, perfluoroalkilsulfonate, arilsulfonate, alkilsulfonate, karboksilate, alkiltiolate, nitrate, fosfate i fosfatne estre.

[0022] Y može, na primer, da bude izabrano iz Cl, Br, I, -OC(O)R<Y>, -OS(O)2R<Y>i -S(O)2R<Y>, pri čemu je R<Y>je vodonik, C1-C6 alkil grupa, C1-C6 alkoksi grupa ili C6-C10 aril grupa, čija je alkil, alkoksi ili aril grupa opciono supstituisana sa od 1 do 6 grupa izabranih iz nitrata i halida.

[0023] Najčešće, Y je odlazeća grupa koja je Br, I,mezilat (CH3SO3-, OMs), tozilat (CH3C6H4SO3-, OTs), nozilat (O2NC6H4SO3-, ONs), acetat (CH3C(O)O-, OAc) ili triflat (CF3SO3-, OTf). Poželjno, Y je Br ili I. Na primer, jedinjenje iz formule (II) može da bude bromoacetonitril ili jodoacetonitril. Najpoželjnije, Y je Br.

[0024] U reakciji između jedinjenja iz formula (I) i (II), količina jedinjenja iz formule (II) je obično od 0,5 do 10,0 ekvivalenata jedinjenju iz formule (I). Poželjno, količina jedinjenja iz formule (II) je od 1,0 do 2,5 ekvivalenata jedinjenja iz formule (I). Na primer, količina jedinjenja (II) može biti od 2,0 do 2,5 ekvivalenta jedinjenja iz formule (I).

[0025] Najčešće, reakcija između jedinjenja iz formula (I) i (II) obuhvata jedinjenje iz formule (I) i jedinjenje iz formule (II) u prisustvu baze. Pogodne baze za katalizovanje nukleofilnih reakcije supstitucije su dobro poznate stručnjaku.

[0026] Najčešće, baza obuhvata karbonat, vodonik karbonat, hidroksid, alkoksid, karboksilat ili amin. Primeri baze koja obuhvata karbonat obuhvataju metal karbonate kao što je litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, rubidijum karbonat, cezijum karbonat, magnezijum karbonat, kalcijum karbonat, stroncijum karbonat i barijum karbonat. PrimerI baze koja obuhvata vodonik karbonat obuhvataju litijum vodonik karbonat, natrijum vodonik karbonat, kalijum vodonik karbonat, rubidijum vodonik karbonat, cezijum vodonik karbonat, magnezijum vodonik karbonat, kalcijum vodonik karbonat, stroncijum vodonik karbonat i barijum vodonik karbonat. Primeri baze koja obuhvata hidroksid obuhvataju metal hidrokside iz formule MOH i M(OH)2, pri čemu je M metal izabran iz litijuma, natrijuma, kalijuma, rubidijuma, cezijuma, magnezijuma, kalcijuma, stroncijuma i barijuma. Primeri baze koja obuhvata alkoksid obuhvataju metal alkokside iz formule MOR i M(OR)2, pri čemu je M metal izabran iz litijuma, natrijuma, kalijuma, rubidijuma, cezijuma, magnezijuma, kalcijuma, stroncijuma i barijuma i R je C1-C6 alkil grupa, na primer MOEt, MO<i>Pr i MO<t>Bu. Primeri baze koja obuhvata karboksilat obuhvataju metal karboksilate iz formule MOR ili M(OR)2, pri čemu je M metal kao što je definisano ovde i R je C2-C7 acil grupa, na primer MOAc ili M(OAc)2. Primeri baze koji obuhvataju amin obuhvataju alkilamine iz formule NR3 pri čemu je svako R je nezavisno H ili C1-C6 alkil grupa.

[0027] Preporučljivo, baza obuhvata karbonat, vodonik karbonat ili karboksilat (na primer acetat). Još preporučljivije, baza je litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, litijum acetat, natrijum acetat ili kalijum acetat. Najpreporučljivije, baza je litijum karbonat ili natrijum acetat.

[0028] Najčešće, baza se koristi u količini od 1,0 do 10,0 ekvivalenata jedinjenja iz formule (I). Preporučljivo, količina baze je od 1,5 do 4,0 ekvivalenata jedinjenja iz formule (I).

[0029] Postupak obično obuhvata dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (I) i jedinjenja iz formule (II) u prisustvu rastvarača ili mešavina rastvarača. Ovaj rastvarač može da bude bilo koji pogodan rastvarač, koji su dobro poznati stručnjaku. Primeri rastvarača obuhvataju vodu i polarne organske rastvarače. Rastvarač može biti protonski polarni rastvarač ili aprotonski polarni rastvarač. Organski rastvarač može biti alkohol (na primer metanol, etanol, propanol ili butanol), keton (na primer aceton ili metiletilketon), halogenisani rastvarač (na primer hloroform, dihlorometan, hlorobenzen), etar (na primer dietil etar ili tetrahidrofuran (THF)), amid (na primer dimetil formamid (DMF) ili dimetil acetamid (DMA)), i estar (na primer etilacetat), jedinjenje nitrila (na primer acetonitril (ACN) ili propionitril) ili sulfoksid (na primer dimetil sulfoksid).

[0030] Preporučljivo, rastvarač obuhvata polarni aprotonski rastvarač. Preporučljivije, rastvor obuhvata acetonitril, tetrahidrofuran ili dioksan. Najpreporučljivije, rastvarač obuhvata acetonitril.

[0031] Najčešće, rastvarač obuhvata manje od 10 vol% vode, na primer manje od 5,0 vol% ili manje od ili jednako sa 1,0 vol% vode.

[0032] Postupak obično obuhvata dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (I) i jedinjenja iz formule (II) tokom barem 5 sati, poželjno od 5 do 48 sati.

[0033] Najčešće, postupak obuhvata dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (I) i jedinjenja iz formule (II) na temperaturi od oko 50 do 100°C. Na primer, jedinjenja mogu da budu dovedena u reakciju na temperaturi od 70 do 90°C.

[0034] Poželjno, postupak obuhvata dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (I) i jedinjenja iz formule (II) u prisustvu rastvarača na refluksu. Temperatura neophodna da se postigne refluks će zavisiti od rastvarača i obično je na ili unutar 5°C od tačke ključanja tog rastvarača na atmosferskom pritisku. Rastvarač može da bude kako je definisano ovde, na primer acetonitril ili THF.

[0035] U postupku za proizvodnju jedinjenja iz formule (A), jedinjenje iz formule (II) može biti bromoacetonitril ili jodoacetonitril i baza može obuhvatiti karbonat (na primer litijum karbonat ili natrijum karbonat) ili acetat (na primer natrijum acetat ili kalijum acetat) i jedinjenja iz formule (I) i (II) moguće je dovesti u reakciju sa polarnim aprotonskim rastvaračem (na primer THF, dioksan ili acetonitril). Moguće je koristiti katalizator faznog prenosa. U nekim slučajevima, rastvarač može obuhvatiti acetonitril i baza može biti litijum karbonat.

[0036] U primeru postupka prema ovom pronalasku, jedinjenje iz formule (I), bromoacetonitril, litijum karbonat i acetonitril se kombinuju u posudi da bi se formirala reakciona mešavina. Reakcionu mešavinu moguće je zatim zagrejati na refluksu (na primer od 60 do 100°C) tokom od 4 do 48 sati. Količina težine litijum karbonata je obično od 20 do 100 tež.% u odnosu na težinu jedinjenja iz formule (I). Težina acetonitrila može biti od 10 do 100 puta težine jedinjenja iz formule (I).

[0037] Jedinjenje iz formule (A) moguće je oporaviti prema postpku za proizvodnju jedinjenja iz formule (A) hlađenjem reakcione mešavine i filtriranjem reakcione mešavine, opciono na povišenoj temperaturi, posle čega je usledilo isparavanje rastvora koji se dobija kao rezultat da bi se oporavilo jedinjenje iz formule (A). U nekim slučajevima, postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (A) još obuhvata kristalizovanje jedinjenja iz formule (A) iz rastvarača kao što je tetrahidrofuran.

[0038] Ovim se pronalaskom još dobija postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (B) čiji postupak obuhvata redukovanje jedinjenja iz formule (A) kao što je ovde definisano. Redukovanje jedinjenja iz formule (A) obično obuhvata redukovanje nitril grupe (-CN) u jedinjenju iz formule (A), obično da bi se formirala primarna amin grupa (-CH2NH2) umesto nitril grupe.

[0039] Redukovanje jedinjenja iz formule (A) obično obuhvata: tretiranje jedinjenja iz formule (A) sa redukujućim agensom; ili hidrogenisanje jedinjenja iz formule (A). Primeri agenasa redukovanja obuhvataju hidride (kao što je litijum aluminijum hidrid i litijum borohidrid), borani (kao što je diboran) i alkalni metali (kao što je natrijum ili kalijum, obično alkoholni rastvarač). Hidrogenisanje jedinjenja iz formule (A) obično obuhvata katalitičku hidrogenaciju jedinjenja iz formule (A), na primer tretiranje jedinjenja iz formule (A) sa gasom vodonikom u prisustvu metalnog katalizatora. Primeri metalnih katalizatora obuhvataju katalizatore koji obuhvataju nikl, Ranijev (Raney) nikl, paladijum, paladijum crna, paladijum hidroksid, platinu i platina dioksid.

[0040] Katalizator metala ima obično sa od 1 do 100 tež% metala, na primer od 10 do 100 tež%, od 20 do 100 tež% ili od 50 do 100 tež%. Aktivna težina katalizatora je obično od 5 tež% do 100 tež%, na primer od 20 do 40 tež% ili od 80 do 100 tež%.

[0041] Obično, redukovanje jedinjenja iz formule (A) obuhvata hidrogenisanje jedinjenja iz formule (A) u prisustvu Ranijevog (Raney) nikla. Ranijev (Raney) nikl je dobro poznat stručnjacima i obično obuhvata leguru nikla i aluminijuma u praškastom obliku. Ranijev (Raney) nikl je komercijalno dostupan. Najčešće se Ranijev (Raney) nikl koristi kao emulzija u vodi.

[0042] Hidrogenisanje jedinjenja iz formule (A) se obično izvodi u prisustvu gasa vodonika pod pritiskom i metalnog katalizatora. Pritisak vodonika može da bude od 1 bar do 50 bar, na primer od 2 bar do 20 bar. Najčešće je pritisak vodonika od 5 do 15 bar, na primer od 8 do 10 bar. Hidrogenacija jedinjenja iz formule (A) se obično izvodi tokom barem 10 minuta ili barem 1 sat, na primer od 1 do 24 sata.

[0043] Često je prisutan rastvoreni amonijum ili gasoviti amonijum tokom hidrogenacije. Najčešće, hidrogenacija se izvodi na jedinjenju iz formule (A) u rastvaraču koji obuhvata rastvoreni amonijum. Amonijum je obično rastvoren u polarnom protonskom rastvaraču, na primer, vodi metanolu, etanolu ili propanolu. Koncentracija amonijuma u rastvaraču je obično od 1 do 20 M, na primer od 2 do 10 M. Poželjno, koncentracija amonijuma u rastvaraču (na primer metanolu ili metanolu i vodi) je od 5 do 9 M.

[0044] Redukovanje jedinjenja iz formule (A) može na primer obuhvatiti hidrogenisanje jedinjenja iz formule (A) u prisustvu Ranijevog (Raney) nikla i metanolnog amonijuma (opciono sa koncentracijom amonijuma od 2 do 10 M) pod vodonikom i na pritisku od 5 do 20 bar tokom barem 1 sat.

[0045] U nekim slučajevima, postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (B) kako je ovde opisano obuhvata još, pre redukovanja jedinjenja iz formule (A), proizvodnju jedinjenja iz formule (A) postupkom kao što je ovde opisano.

[0046] Ovaj pronalazak takođe obuhvata postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (C) kako je ovde definisano, taj postupak obuhvata postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (A) kako je ovde definisano ili postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (B) kao što je ovde definisano. Korak (b) je reakcija ureacije

[0047] R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, X, Ar, Y i Q u jedinjenju iz formule (C) mogu biti kao što je ovde definisano. Poželjno: R<1>i R<2>su metil; R<3>i R<4>su vodonik; R<5>i R<6>su vodonik; X je CH2; Ar je 2,4,6-trimetilfenil; i Q je O. S tim u skladu, jedinjenje iz formule (C) je poželjno RPL554, čija je struktura prikazana gore u tekstu.

[0048] Najčešće, dalje izvođenje reakcije jedinjenja iz formule (B) da bi se dobilo jedinjenje iz formule (C) obuhvata izvođenje reakcije ureacije. Reakcija ureacije je reakcija koja vodi formiranju urea grupe, na primer pretvaranjem amin grupe. Urea grupa je grupa iz formule -NHC(O)NH2.

[0049] Obično, postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (C) obuhvata dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (B) sa jedinjenjem iz formule (III):

pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, X, Ar, Y i Q kao što je ovde definisano, i Z<+>je katjon metala, na primer natrijum ili kalijum.

[0050] Najčešće, Q je O i jedinjenje iz formule (III) je jedinjenje cijanata. Na primer, jedinjenje iz formule (III) može biti natrijum cijanat. Postupci za proizvodnju jedinjenja iz formule (C) od jedinjenja iz formule (B) su opisani u WO 00/58308.

[0051] Alternativno, jedinjenje iz formule (C) moguće je proizvesti dovođenjem u reakciju jedinjenja iz formule (B) sa jedinjenjem koje obuhvata hloroformat grupu, na primer 4-nitrofenil hloroformat, i posle toga reakciju sa amonijumom. Na primer, postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (C) može obuhvatiti dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (B) sa jedinjenjem iz formule (IV)

pri čemu je R<IV>aril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz nitro grupa i fluorin grupa, i zatim reagovanje tog proizvoda sa amonijumom.

[0052]Ovaj pronalazak takođe obuhvata postupak za proizvodnju farmaceutske supstance koja obuhvata (a) jedinjenje iz formule (C) i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent. Farmaceutski prihvatljivi nosači, razblaživači i ekscipijenti su poznati stručnjaku.

[0053]Preporučljivo, farmaceutska supstanca je pogodna za inhalaciju. Još preporučljivije, to je suv prah, rastvor ili suspenzija pogodna za inhalaciju. Još preporučljivije, to je suspenzija kao što je opisano u WO 2016/0423143.

[0054] Ovaj pronalazak još obezbeđuje jedinjenje nitrila ili njegovu so, pri čemu je nitril jedinjenje neko jedinjenje iz formule (A).

[0055] Jedinjenje iz formule (A) može biti kao što je ovde definisano. Na primer, u jedinjenju iz formule (A) supstituenti mogu biti definisani kao u nastavku:

<•>R<1>i R<2>su isti ili drugačiji i svaki je metil ili etil;

<•>R<3>i R<4>su isti ili drugačiji i svaki je nezavisno vodonik ili metil;

<•>R<5>i R<6>su isti ili drugačiji i svaki je nezavisno vodonik ili metil;

X je CHR<7>, i R<7>je vodonik, metil ili etil; i

<•>Ar je fenil grupa supstituisana sa od 0 do 4 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno metili ili etil.

[0056] Preporučljivo, nitril jedinjenje je jedinjenje iz formule (D):

[0057] Ovaj pronalazak može biti detaljnije opisan sa pozivom na primere date u nastavku.

PRIMERI

[0058] Poznata ftalimidoetil ruta alkilacije je upoređena sa postupkom iz ovog pronalaska koji se odvija preko nitril intermedijara. Dva postupka su sažeto prikazana u šemi reakcije (Šema 1) dole u tekstu.

Šema 1

Uporedni primer 1: Ftalimidoetil alkilacija

Pripremanje 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(2-N-ftalimidoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]izohinolin-4-ona:

[0059] Mešavina 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]izohinolin-4-ona (Stadijum 4 u Šemi 1, 60,0 g, 0,153 mol), kalijum karbonata (191 g, 1,38 mol), natrijum jodida (137 g, 0,92 mol) i N-(2-bromoetil) ftalimida (234 g, 0,92 mol) u 2-butanonu (1500 ml) je mešan i zagrejan na refluksu pod azotom tokom 4 dana. Posle hlađenja do sobne temperature mešavina je filtrirana i filtrat je isparavan in vacuo. Ostatak je tretiran sa metanolom (1000 ml) i čvrsta supstanca je filtrirana, oprana sa metanolom i rekristalisana iz etil acetata da bi se dobio Stadijum 5 jedinjenja iz Šeme 1 kao svetložuta čvrsta supstanca u prinosu 40,0 g, 46%. Isparavanje matične tečnosti i hromatografije na stubu ostatka na silika gelu (CH2Cl2 / MeOH 95:5) obezbeđuju još jedan proizvod 11,7g, 13,5%.

[0060] Dalji rad u kasnijem stadijumu je identifikovao da je prinos za korak ftalimidoetil alkilacije pao na oko 34% u proseku kada je izveden na skali više kilograma.

Primer 1: Bromoacetonitril alkilacije

[0061] Početna reakcija alkilacije korišćenjem velikog viška (8 ekvivalenata) od bromoacetonitrila u prisustvu natrijum karbonata u ciklopentanonu, je dala potpunu potrošnju početno materijala (jedinjenje iz formule (Ia), Stadijum 4 na Šemi 1), dajući kao prinos dva proizvoda regioizomera kao što je naznačeno LC, 72% i 12% prema opisanom redosledu. Uslovi reakcije su promenjeni da bi se dobio bolji profil reakcije. Ekvivalenti bromoacetonitrila su redukovani od 8 do 2,2, i reakcija je zagrejana do 110°C tokom 2 sata. LC je naznačio dva regioizomera od 87% i 8% koji su kasnije identifikovani kao poželjan Stadijum 5’ (N-alkilisani) proizvod (glavni izomer 87%) na Šemi 1 i O-alkilisani izomer (manji izomer 8%, prikazan dole u tekstu).

O-alkilisan regioizomerN-alkilisan regioizomer

[0062] DMF je korišćen da bi se eluirao proizvod. Ukupno 6,5 g čistoće od 96% prema LC je izolovano (je sadržalo 3,5% od O-alkilisanog izomera). Potvrda da je ovaj materijal svakako bio poželjan regioziomer je dobijena redukcijom i poređenjem proizvoda dobijenog kao rezultat sa autentičnim uzorkom amino proizvoda (Stadijum 6 na Šemi 1).

Primer 2

[0063] Izvestan broj reakcija upotrebom bromoacetonitrila je izveden da bi se poboljšao profil reakcije. Prvi niz reakcija ispitivanja je obuhvatio reakciju RPL554 Stadijum 4 sa bromoacetonitrilom u THF sa različitim bazama. THF je izabran u odnosu na ciklopentanon (prethodno korišćen) jer je znatno jeftiniji, može se koristiti sa jakim bazama i moguće ga je lako rastvaračem zameniti za metanol, koji se koristi u sledećem stadijumu. Rezultati su prikazani u Tabeli 1. "LC" stoji za tečnu hromatografiju.

Tabela 1.

[0064] Baze koje su dale najpovoljnije rezultate su bile litijum i natrijum karbonat i natrijum i kalijum acetat. Jake baze su generalno pogodovale formiranju neželjenog O-alkilisanog izomera. Četiri najpogodnije reakcije su ostavljene da uz mešanje vru na 65°C. Rezultati iz ovih nastavljenih reakcija su prikazani u Tabeli 2.

Tabela 2.

[0065] Kao što prikazuju rezultati u Tabeli 2, dve najbolje postavke uslova su oni koji koriste natrijum acetat i litijum karbonat.

Primer 3

[0066] Sledeća postavka reakcija je koristila one baze, natrijum acetat i litijum karbonat, sa varirajućom količinom rastvarača i varirajućim brojem ekvivalenata bromoacetonitrila da bi se ispitala mogućnost većeg obrta reakcije. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.

Tabela 3.

[0067] Iz Tabele 3 se može videti da spuštanje zapremina rastvarača može imati negativno dejstvo na brzinu reakcije sa natrijum acetatom kao bazom. Ovo dejstvo nije jednako veliko kada se koristi litijum karbonat kao baza. Povećani broj ekvivalenata bromoacetonitrila (2,2 ekv naspram 1,1 ekv) takođe ima pozitivno dejstvo na tu reakciju. Reakcije koje koriste litijum karbonat su ostavljene da uz mešanje vru još 24 sata. Rezultati su prikazani u Tabeli 4. Reakcija u THF je pretvaranje emulzije u emulziju; sporije reakcije na očigledno većim koncentracijama moguće je pripisati činjenici da manje početnog materijala u Stadijumu 4 (SM) jeste zapravo u rastvoru i dostupno je reakciji.

Tabela 4.

[0068] Sve ove reakcije koje su nastavljene još 24 sata su dale slične završetke onima koji su primećeni sa 30 vol rastvarača, 2,2 ekv bromoacetonitrila sa litijum karbonatom posle 16 sati. Ova postavka reakcija pokazuje da je moguće postići veoma dobre rezultate upotrebom manje bromoacetonitrila (1,1 ekv naspram 2,2 ekv.) i manje rastvarača solvent (10 vol naspram 30 vol), ukoliko je moguće izvesti duži vremenski period vrenja uz mešanje.

Primer 4

[0069] Sledeća postavka reakcija je izvedena po ugledu na upotrebu jodoacetonitrila kao agensa alkilacije. Rezultati su prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5.

Primer 5

[0070] Još jedna postavka reakcija je izvedena po ugledu na litijum karbonat (najdelotvorniju bazu primećenu u sledećim eksperimentima) u 2-MeTHF (viši rastvarač ključanja da bi se olakšalo postizanje više temperature reakcije i time princip bržih reakcija) sa promenljivim količinama bromoacetonitrila i rastvarača. Rezultati su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6.

[0071] Ovi rezultati nagoveštavaju da rastvorljivost početnog materijala u 2-MeTHF nije jednako dobra kao u THF i otuda pretvaranje u proizvod jeste sporije uprkos višoj temperaturi reakcije.

Primer 6

[0072] Vraćanje u bromoacetonitril kao agens alkilacije, dve reakcije malih razmera su izvedene korišćenjem litijum karbonata i litijum acetata u odnosu od 5% vode:THF kao rastvaraču. Reakcija upotrebom litijum acetata je bila manje pogodna u smislu pretvaranja u proizvod i reakcija korišćenjem litijum karbonata je dala više od očekivanih nivoa neželjenog O-alkilisanog izomera. Ove reakcije su takođe nagovestile da bi voda mogla imati negativno dejstvo na reakciju. Rezultati su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7.

Primer 7

[0073] Dve reakcije alkilacije sa 10 g su izvedene u THF upotrebom litijum acetata odnosno litijum karbonata, prema opisanom redosledu, kao baze. Reakcije su bile sporije nego što je očekivano na osnovu prethodnih eksperimenata (npr. Tabela 9). Pretvaranja posle 16 sati su prikazana u Tabeli 8. Pošlo se od pretpostavke da je dejstvo mlevenja na magnetni mešač u prethodnim reakcijama sa malim odnosom mogao ubrzati reakciju tako što je napravilo manje čestice neorganske baze i time povećalo dostupno područje površine za reakciju.

Tabela 8.

[0074] Dalje, THF (10 vol) i bromoacetonitril (1,1 ekv.) su dodati u reakcije u pokušaju da povećaju brzinu reakcije. Rezultati su posle 48 sati pokazani u Tabeli 9.

Tabela 9.

[0075] Reakcija litijum karbonata je nastavljena tokom još 24 sata da bi se dobilo 85% proizvoda, 7% početnog materijala, 3,1% neželjenog O-alkilisanog izomera i prethodno neviđena nečistoća od 2,7% (LCMS je pokazala masu od MH<+>od 470, što je nagovestilo bis-alkilaciju - videti dole). Supernatant reakcije je obogaćen sa nečistoćama i sadržao je veoma malo proizvoda kao što je pokazala analiza pomoću LC, što je nagovestilo da je proizvod možda kristalisao. Čvrsta supstanca je izolovana preko filtracije; analiza je ukazala da je 90,5% željenog proizvoda, 6% početnog materijala, <1% neželjenog O-alkilisanog regioizomera i <1% druge veće nečistoće (RT 14,5).

Primer 8

[0076] Ispitivana je upotreba više polarnih rastvarača. Dve reakcije od 10 g su izvedene korišćenjem litijum karbonata u acetonitrilu i u dioksanu. Ove reakcije su bile brže, iako treba napomenuti da su u stadijumu 4 i početni materijal i litijum karbonat bili samleveni pre upotrebe u ovim reakcijama. Rezultati su prikazani u Tabeli 10.

[0077] Reakcije su koncentrovane do skoro potpune suvoće i razblažene sa THF (20 vol) i emulzifikovane tokom 30 minuta pre filtriranja. Analiza izolovane čvrste suptance je prikazana u Tabeli 11.

Tabela 11.

Primer 9

[0078] Tri reakcije bromoacetonitril alkilacije od 10 g upotrebom THF, acetonitrila i dioksana su sa litijum karbonatom kao bazom bile kombinovane posle THF emulzija. Organski ostatak je rastvoren u dihlorometanu:metanolu (500 mL:50 mL) i mešavina je filtrirana da bi se uklonili nerastvorljivi materijali (uglavnom litijum karbonat). Organske materije su koncentrovane do skoro potpune suvoće pre emulzifikovanja u THF (400 mL).

[0079] Čvrste supstance su filtrirane i osušene da bi se dobilo 30 g aktivnog proizvoda (91% prinosa na osnovu Stadijuma 4 početnog materijala). LC je ukazao na čistoću od 97,5% sa jednom nečistoćom od 2,5%, koja je ostavljena da bude dealkilisane vrste.

Primer 10

[0080] Još tri reakcije bromoacetonitril alkilacije od 10 g u acetonitrilu su izvedene sa litijum karbonatom, natrijum karbonatom i kalijum karbonatom kao bazama. Treba napomenuti da u ovoj postavci reakcija, pre upotrebe nisu samleveni ni početni materijal ni baza u Stadijumu 4. Rezultati su prikazani u Tabeli 12.

Tabela 12.

[0081] Jasno se može videti iz Tabele 12 da je litijum karbonat dao najbolje rezultate.

Primer 11

[0082] Reakcija velikih razmera je izvedena korišćenjem acetonitrila kao rastvarača i litijum karbonata kao baze.

[0083] Izvedena je reakcija alkilacije od 10 g u acetonitrilu sa litijum karbonatom, pri čemu je količina bromoacetonitrila redukovana od 2,2 ekv. u 1,1 ekv, LC posle 18 sati je pokazao 75% proizvoda, 19% početnog materijala i 2% dialkilisanog. Reakcija je nastavljena tokom još 24 sata. LC analiza je naznačila 90% proizvoda i 7% početnog materijala i 2,7% dialkilisanog. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtriana da bi se uklonila većina litijum karbonata (čvrsta supstanca je sadržala samo malu količinu pomešanog proizvoda). Filtrat je koncentrovan in vacuo i THF (200 mL) je dodato u ostatak. Emulzija dobijena kao rezultat je zagrejana do refluksa tokom 20 minuta i čvrsta supstanca je filtrirana i osušena u peći tokom noći. LC analiza osušenog materijala je pokazala čistoću od 98,2%. Dobijeno je ukupno 11,8 g (11,02 g=100% prinos.).<1>H NMR ogled (upotrebom internog standarda) je pokazao aktivnost od 77%. Uzorak je sadržao 9% THF i zato ogled NMR ukazuje da čvrsta supstanca sadrži približno 14% w/w neorganskih sadržaja (litijum soli). Izračunato je da aktivni prinos za reakciju iznosi 83%.

Primer 12

[0084] Reakcija alkilacije u srazmeri od 100 g je izvedena korišćenjem 2,2 ekv. bromoacetonitrila (viši nivo da bi se smanjilo ukupno vreme reakcije). Reakcija je mešana tokom noći u acetonitrilu na refluksu. LC završetak posle ovog vremena je pokazao 91% proizvoda i 4% početnog materijala (SM). Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana da bi se uklonila baza. Filtrat je koncentrovan i ostatak je emulzifikovan u vrućem THF i filtriran; proizvod je osušen da bi se dobilo 123 g proizvoda koji je imao uzorak od 77% pomoću NMR, što je nagovestilo mešanje neorganskog materijala. NMR ogled sa krajnjim materijalom je ukazao na aktivnost od >95%, što je potvrđeno HPLC analizom upotrebom RPL554, stadijum 5, LC postupkom, što je pokazalo čistoću od 96% bez ikakve pojedinačne nečistoće >0,7%.

Primer 13

[0085] Alikvot od 77% čistoće čvrste supstance iz Primera 11 je tretiran sa vodom i pH je izmerena na pH 3-4, što je možda bilo indikator tragova kiseline (HBr). Dalja prerada je dakle izvedena da bi se uklonili neorganski sadržaji. Srazmerno veća količina materijala iz Primera 12 (Li2CO3/MeCN) je rastvorena u dihlorometanu (20 vol) i oprana sa 10% rastvora kalijum karbonata (20 vol). Organski sadržaji su zatim osušeni, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Materijal je analiziran pomoću NMR u ovoj tački i ovo je ukazalo na čistoću od >95%. Uzorak ovog materiala je analiziran RPL554 stadijum 5 LC postupkom je pokazao čistoću od 94% sa samo jednom nečistoćom većom od 1%, što je bilo stadijum 4 početnog materijala (3,4%), t.j. jedinjenje iz formule (Ia). Ukupno 95 g (zelene čvrste supstance) je dobijeno za ovu reakciju (86% prinos).

Primer 14: Postupak sa visokim prinosom

[0086] U posudu od 2 L sa omotačem je dodat RPL554 stadijum 4 (100 g), acetonitril (2000 mL), litijum karbonat (43,4 g) i bromoacetonitril (39,2 mL). Reakcija je zagrejana do 81°C (refluks) tokom noći. LC analiza je pokazala 91% proizvoda i 4% početnog materijala. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana da bi se uklonio litijum karbonat. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je emulzifikovan u THF (2 L) tokom 3 sata na rt. Čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo 123 g,<1>H NMR ogled je pokazao aktivnost od 77%. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu (2,4 L) i oprana sa 10% kalijum karbonata (2,4 L). Organske materije su odvojene, osušene, filtrirane i koncentrovane. Ukupno 95 g je dobijeno kao zelena čvrsta supstanca (86%). LC analiza je pokazala 93,9% proizvoda i 3,4% početnog materijala.

Primer 15: Redukcija jedinjenja intermedijara nitrila

[0087] Deo materijala od uspešne reakcije bromoacetonitril alkilacije je podvrgnut atmosferskoj hidrogenaciji upotrebom Ranijevog nikla (Raney Ni) i 7N metanolskog amonijaka (t.j. da bi se proizveo Stadijum 6 u Šemi 1). THF je kasnije dodat da bi se poboljšala rastvorljivost. Reakcija je analizirana putem via LC posle 2 sata i ovo je ukazalo na formiranje jedinjenja sa manjim vremenom zadržavanja prema poznatom Stadijumu 6 jedinjenja 3-(2-aminoetil)-2-(mezitilimino)-9,10-dimetoksi-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido[6,1-a]izohinolin-4-ona (9,589mins naspram 9,657mins). Reakcija je mešana pod atmosferom vodonika tokom noći. Primećeno je da je velika količina rastvarača isparila tokom noći, tako da je odato još THF i 7N metanolnog amonijuma. LC analiza je pokazala 8% u Stadijumu 6 proizvoda. Mešavina je stavljena pod pritisak na 5 bar i mešana je tokom 3 sata, LC je pokazao 42% u Stadijumu 6 jedinjenja sa dve nečistoće od 8%. Reakcija je nastavljena tokom noći, međutim LC nije pokazala dalju promenu.

Primer 16

[0088] Reakcija u Primeru 15 je ponovljena upotrebom 50 vol od 7N metanolnog amonijuma (20 vol korišćenog pre) i povećana količina Ranijevog nikla (Raney Ni) (100 tež.% naspram 14 tež.%). Reakcija je ostavljena da vri uz mešanje tokom noći pod 9 bar vodonika, LC je pokazao 92,6% proizvoda. Uzorak je uzet i analiziran pomoću<1>H NMR. Ovo je pokazalo profil sličan željenom Stadijumu 6 amina. Reakcija je tretirana u radu na kiselini. Proizvod je taložen upotrebom NaHCO3 i filtriran. Deo čvrste supstance je osušen i analiziran preko<1>H NMR i dosledan sa Stadijumom 6 proizvoda.

Primer 17

[0089] Deo proizvoda dobijen iz Primera 16 je dalje dovođen u reakciju da bi se formirao RPL554, t.j. reakcija sa 4- nitrofenil hloroformatom posle čega je usledio amonijum da bi se dobio RPL554. LC je pokazao čistoću od 97% sa najvećom pojedinačnom nečistoćom od 1,5%.<1>H NMR,<13>C NMR i LC vreme zadržavanja su bili identični onima za RPL554 prethodno proizvedenim, čime je potvrđeno da je ovu rutu moguće koristiti da bi se uspešno sintetisao RPL554.

Primer 18

[0090] Upotreba mešavine vodenog rastvora amonijuma i metanola je takođe istraživana kao alternativa metanolnom amonijumu. Rezultati su prikazani u Tabeli 13.

Srednji imin

Tabela 13.

[0091] Ovi rezultati ukazuju da metanolski amonijum i mešavinu vodenog amonijuma: metanolu oba daju slična pretvaranja u proizvod. Međutim, LC profili metanolskih reakcija amonijuma su bili čistiji, sa manje primećenih nusproizvoda. Druga reakcija u tabeli je srazmerna prema 1 g, upotrebom nadzemnog mešača tokom 18 sati. LC završetak posle 18 sati je pokazan u Tabeli 14.

T l 14.

[0092] LC završetak je bio sličan završetku reakcije manjih srazmera, uprkos energičnijem mešanju. Doneta je odluka da, zbog toga, da se zagreva reakcija do 60°C tokom noći pod 9 bar vodonika. Ovo je dalo kao rezultat potpunu reakciju; taj rezultat je takođe sažeto prikazan u Tabeli 14. Katalizator je filtriran i organski sadržaji su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u 1 M HCl i opran sa dihlorometanom (x3). Vodena faza je zatim bazifikovana sa natrijum vodonik karbonatom da bi se nataložio proizvod. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom na 50°C da bi se dobilo 655 mg proizvoda amina (65% prinos). LC je pokazao čistoću od 97,5% bez pojedinačne nečistoće >1%. Umeren oporavak je moguće pripisati ispiranjima dihlorometanom koja su pokazana putem LC da sadrže isti proizvod.

Primer 19

[0093] Izvedeno je nekoliko reakcija redukcije malih razmera pri čemu je količina rastvarača varirana zajedno sa promenljivom molarnošću metanolskog amonijaka. Reakcije su zagrejane do 60°C pod 9 bar vodonika tokom 18 sati. Rezultati su prikazani u Tabeli 15.

T l 1 .

[0094] Dalje reakcije su izvedene prvo mešanjem na temperaturi okoline pod 9 bar vodonika tokom 18 sati, zatim mešanjem na 60°C pod 9 bar vodonika tokom 18 sati. Tabela 16 pokazuje rezultate posle 18 sati na sobnoj temperaturi (rt). Tabela 17 pokazuje rezultate reakcije posle naknadnog zagrevanja sa pritiskom tokom još 24 sati.

T l 1 .

Tabela 17.

[0095] Može se videti da najbolje dve reakcije koriste 50 vol metanola (1N i 7N, daje kao rezultat 1 i 6 iz Tabele 17) i unutar eksperimentalne greške ovaj rezultat je u suštini sličan rezultatu od 1 g reakcije izvedene prethodo upotrebom nadzemnog mešača (Tabela 14).

Primer 20

[0096] Eksperimenti su izvedeni da bi se ispitalo da li drugi rastvarači mogu da olakšaju reakciju time što će dati veću rastvorljivost na početnom materijalu, i možda omogućiti da se koriste manje količine rastvarača. Jedan broj redukcija nitrila malih razmera (60 mg) su dakle izvedene u mešavini 2N metanolskog amonijuma sa THF, DMF i DMA. Rezultati ovih reakcija su prikazani u Tabeli18.

Tabela 18.

Primer 21

[0097] Reakcije slične onima koje su detaljno opisane u Primeru 20 su izvedene korišćenjem prečišćenog stadijuma 5’ jedinjenja (2-(2-(mezitilimino)-9,10-dimetoksi-4-okso-6,7-dihidro-2H-pirimido[6,1-a]izohinolin-3(4H)-il)acetonitril) za naknadna istraživanja. Broj zapremina rastvarača je smanjen. Rezultati upotrebom ovog polaznog materijala su prikazani u Tabeli 19.

Tabela 19.

[0098] Prve četiri reakcije u tabeli su dale nekakvo pretvaranje u proizvod i imin intermedijar, ali su bile nepotpune.

Primer 22

[0099] Reakcije u Primeru 21 su ponovljene izuzev što su one sprovedene na 60°C pod 9 bar vodonika. Rezultati su prikazani u Tabeli 20. Jasno se može videti da kako je temperatura podizana u ovim reakcijama količina dimerizacije se značajno povećava.

Tabela 20.

Primer 23

[0100] Da bi se ublažilo formiranje dimera, postupci iz Primera 22 su ponovljeni na višem razblaženju. Izvedena je reakcija sa 1 g Ranijevog nikla (Raney) na prečišćenom 2-(2-(mezitilimino)-9,10-dimetoksi-4-okso-6,7-dihidro-2H-pirimido[6,1-a]izohinolin-3(4H)-il)acetonitrila (stadijum 5’) upotrebom 50t ež.% katalizatora u 50 zapremina 7N MeOH:NH3. Reakcija je mešana tokom 2 dana pod 9 bar vodonika, LC je označio 71% proizvoda, 3,9% imina, 11,6% početnog materijala.

Primer 24

[0101] Ispitana su tri parametra na hidrogenaciju na srednjoj srazmeri: količina rastvarača (30 zapremina ili 50 zapremina); molarnost metanolskog amonijuma (1N naspram 7N); i količina katalizatora Ranijevog nikla (50 tež.%, 75 tež.% od 100 tež.%). Posle prve dve reakcije upotrebom 30 i 50 zapremina prema opisanom redosledu sa 50 tež.% aktivnog katalizatora postalo je jasno da je 50 zapremina rastvarača bilo bolje od 30 zapremina.

Tabela 21.

[0102] Druga postavka reakcija je koristila 100 tež.% aktivnog katalizatora sa 50 zapremina 1N i 7N metanolskoic ammonia. Reakcija sa 50 zapremina 7N metanolskog amonijaka je naknadno izvedena sa aktivnim održavanjem temperature na 20°C tokom noći upotrebom uljne kupke. Reakcija je nastavljena do završetka (91,7% proizvoda) tokom noći. Detalji su prikazani u Tabeli 22.

Tabela 22.

Primer 25

[0103] Reakcija redukcije koja je izvedena je bila sa 75 tež.% katalizatora sa 50 zapremina 7N metanolskog amonijuma. Reakcija je aktivno održavana na 20°C tokom noći. Reakcija je nastavljena do 84,5% proizvoda (dalje pretvaranje do završetka bi se očekivalo sa dovoljno dugim vremenom mešanja). Rezultat je prikazan u Tabeli 23.

Reakcija je pokazala da je redukcija opterećenosti katalizatorom moguće nadoknaditi povećanjem temperature.

Tabela 23.

Primer 26

[0104] Još dve reakcije su izvedene sa manje kataliztora (50% tež. aktivnog katalizatora) uz mešanje na 30°C upotrebom 50 zapremina 7N i 1 N metanolskog amonijuma.7N reakcija je zagrejana na 30°C tokom vikenda.

Tabela 24.

[0105] Druga reakcija upotrebom 1N metanolskog amonijuma je dala 77% proizvoda (4% dimer) posle 18 sati, međutim dalje mešanje je dalo kao rezultat eroziju proizvoda kroz reakciju sa intermedijarom iminom, što je dalo kao rezultat povećane nivoe dimera. Ovo se može pripisati gubitku amonijuma na blago povišenoj temperaturi. Rezultati iz 1N metanolske reakcije amonijuma su prikazani u Tabeli 25.

Tabela 25<.>

Primer 27

[0106] Sve do sada opisane reakcije hidrogenacije nitrila su koristile Ranijev nikl (Raney) (50% emulzija u vodi, Acros). Upotreba alternativnih katalizatora je ispitivana počevši sa Evonikovim katalizatorom Ranijevog nikla nikla (Evonik Raney Nickel catalyst) MC512, katalizatorom specifično razvijenim da se svede na minimum formiranje dimernih nečistoća u redukcijama nitrila. Evonikov katalizator je dao 56% proizvoda sa 31 % preostalog početnog materijala (50% tež. katalizatora u 1N MeOH/NH3, 24 sata, 20°C).

[0107] Izvedena je još jedna reakcija upotrebom Ranijevog nikla 3202 isporučenog iz kompanije Aldrich; ovo je dalo 60% proizvoda, 8% početnog materijala i 18% dimera (50% tež. katalizatora u 1N MeOH/NH3, 48 sati, 30°C).

[0108] Sadašnji najbolji postupak za redukciju intermedijara nitrila koristi 50 zapremna 7N metanolskog amonijuma sa 50-100 tež.% Ranijevog nikla je održavano na 20°C tokom noći pod 9 bar vodonika da bi se dobilo potpuno pretvaranje u proizvod (91,7%, Tabela 22).

Primer 28: Postupak sa visokim prinosom

[0109] U Parov (Parr) hidrogenator je dodato 50% vlažnog katalizatora Ranijevog nikla (Raney Nickel) (2 g), 7N metanolskog amonijuma (50 mL) i 2-(2-(mezitilimino)-9,10-dimetoksi-4-okso-6,7-dihidro-2H-pirimido[6,1-a]izohinolin-3(4H)-il)acetonitrila (stadijum 5’ intermedijara, 1 g, >95% čistoće putem NMR ogleda). Reakcija je zagrejana do 20°C i stavljena pod pritisak na 9 bar vodonika tokom noći. LC pokazao potpunu potrošnju početnog materijala (91,7% proizvoda).

[0110] Reakciona mešavina je filtrirana i oprana sa metanolom (25 mL). Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u 1M HCl (30 mL) i opran sa dihlorometanom (DCM, 3 x 15 mL). Vodeni rastvor je bazifikovan sa NaHCO3 do pH 8 i čvrsta suptanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je osušena iznad magnezijum sulfata da bi se dobilo 700 mg.<1>H NMR analiza (pokazana dole u tekstu) je ukazala na željeni proizvod amina sa čistoćom od >95%. Molarni prinos je bio 69%. Ovaj materijal je korišćen da bi se pripremilo RPL554 sa čistoćom od >97%.

[0111] Nova ruta preko intermedijara nitril (Šema 1) ima sledeće prednosti.

<->Bromoetilftalimid (8 ekvivalenata) je moguće zameniti mnogo jeftinijim i dostupnijim bromoacetonitrilom (2,2 ekvivalenata).

<->Rastvarač za reakciju alkilacije moguće je promeniti iz veoma skupog ciklopentanona (značajno doprinosi troškovima robe) u acetonitril.

<->Dug, težak i nizak prinos (∼40%) rada starog postupka moguće je zameniti mnogo

direktnijim postupkom i prinos nove reakcije alkilacije je iznad 85%.

<->Novi postupak daje reakciju koja daje brži, jeftiniji, veći obrt u mnogo boljem prinosu.

<->Demaskiranje latentne funkcionalnosti amina u originalnom postupku je zahtevalo visoko toksični (i genotoksični) hidrazin da bi se uklonila ftalimid zaštitna grupa

(uobičajen prinos 85%). Novi postupak demaskiranja amina obuhvata redukciju nitril

grupe sa Ranijevim niklom da bi dala amin u prinosu od ∼70% u sličnoj čistoći na

proizvodu izvedenom iz rute uklanjanja zaštite ftalimida.

- Pretvaranja supstrata u višku od 90% je lako moguće postići. Visoko prisustvo

katalizatora nije obavezno najveća poteškoća, jer je Ranijev nikl jeftin, i moguće ga je

reciklirati ako je neophodno.

[0112] Kombinovani prinos nove alkilacije i reakcija redukcije upotrebom hemije

bromoacetonitrila je za sada ∼60%, što se veoma pogodno upoređuje sa prinosom od

oko 40% upotrebom prethodnog pristupa ftalimidoetil alkilacije prethodno korišćenog za

RPL554 proizvodnju.

Analitički postupak

[0113]

LC uslovi:

Sistem: Agilent 1100 serija tečna hromatografija ili ekvivalent

Kolona: Acquity BEH fenil 4,6 x 30 mm; 1,7 µm veličina čestice (Ex. Waters #186004644) Mobilna faza A: Voda:TFA (100:0.03)

Mobilna faza B: Acetonitril:TFA (100:0.03)

Brzina protoka: 2,0 ml.min-1

Ubrizana količina: 5 µl

Detekcija: UV detekcija (Zadato 254 nm, zavisno od projektovane talasne dužine)

Tempe. kolone: 40°C

Posle prolaza: 2,3 min

Gradijent:

Uslovi masene spektr:

Sistem : Bruker Esquire 3000 Plus sa jonskim odvajačem MS Polaritet jona : Pozitivan

Jon Izvor Tip : ESI

Nebulizator : 50 psi

Suvi gas : 10 l/min

suva temperatura : 350°C

Ciljna masa :400 m/z

Opseg skeniranja : 50 m/z -1000 m/z

Pripremanje uzorka:

[0114] Zadato pripremanje je približno 0,5 mg.ml<-1>u MeCN:vodi (1:1), upotrebom

sonifikacije da bi se potpuno rastvorio uzorak.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje nitrila ili njegova so, čije je nitril jedinjenje jedinjenje iz formule (A):
pri čemu su: <•>R<1>i R<2>isti ili različiti i svaki je nezavisno C1-C6 alkil grupa ili C2-C7 acil grupa, ili R<1>i R<2>zajedno formiraju C1-C6 alkilen grupu; • R<3>i R<4>su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, halogen ili C1-C6 alkil grupa; <•>R<5>i R<6>su isti ili različiti i svaki je nezavisno vodonik, halogen ili C1-C6 alkil grupa;<•>X je CHR<7>, O ili NR<7>, i R<7>je vodonik ili C1-C6 alkil grupa; i <•>Ar je C6-C10 aril grupa supstituisana sa od 0 do 4 supstituenta, svaki od ovih supstituenata je nezavisno halogen ili C1-C6 alkil grupa. 2. Jedinjenje nitrila prema patentnom zahtevu 1 ili njegova so, pri čemu je jedinjenje nitrila jedinjenje iz formule (D):
3. Postupak za proizvodnju jedinjenja nitrila iz formule (A) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, čiji postupak obuhvata reakciju jedinjenja iz formule (I) sa jedinjenjem iz formule (II):

pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, X i Ar kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i Y jeste odlazeća grupa.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, pri čemu: <•>R<1>i R<2>su metil; <•>R<3>i R<4>su vodonik; <•>R<5>i R<6>su vodonik; • X je CH2; i <•>Ar je 2,4,6-trimetilfenil.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 3 ili 4, pri čemu je Y odlazeća grupa koja je Cl, Br, I, -OC(O)R<Y>, -OS(O)2R<Y>i -S(O)2R<Y>, pri čemu je R<Y>vodonik, C1-C6 alkil grupa, C1-C6 alkoksi grupa ili C6-C10 aril grupa, čija je alkil, alkoksi ili aril grupa jeste opciono supstituisana sa od 1 do 6 grupa izabranih iz nitrata i halida, poželjno pri čemu je Y odlazeća grupa koja je Br, I, OM, OT, ON, OAc ili OTf, preporučljivije pri čemu je Y odlazeća grupa koja je Br.
6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 3 do 5, pri čemu je količina iz formule (II) od 0,5 do 10,0 ekvivalenata jedinjenja iz formule (I), preporučljivo pri čemu je količina jedinjenja iz formule (II) od 1,0 do 2,5 ekvivalenata jedinjenja iz formule (I).
7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 3 do 6, pri čemu taj postupak obuhvata reagovanje jedinjenja iz formule (I) i jedinjenja iz formule (II) u prisustvu baze, poželjno pri čemu baza obuhvata karbonat, vodonik karbonat, alkoksid, karboksilat ili amin, još poželjnije pri čemu je ta baza litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, litijum acetat, natrijum acetat ili kalijum acetat, najpoželjnije pri čemu je ta baza litijum karbonat ili natrijum acetat.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je količina baze od 1,0 do 10,0 ekvivalenata jedinjenja iz formule (I), preporučljivo pri čemu je količina baze d 1,5 do 3,0 ekvivalenata jedinjenja iz formule (I).
9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 3 do 8, pri čemu taj postupak obuhvata: reagovanje jedinjenja iz formule (I) i jedinjenja iz formule (II) u prisustvu rastvarača, poželjno pri čemu rastvarač obuhvata polarni aprotonski rastvarač, još poželjnije pri čemu taj rastvarač obuhvata acetonitril, tetrahidrofuran ili dioksan; i/ili dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (I) i jedinjenja iz formule (II) tokom barem 5 sati; i/ili dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (I) i jedinjenja iz formule (II) na temperaturi od 50 do 100°C, pri čemu taj postupak obuhvata dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (I) i jedinjenja iz formule (II) u prisustvu rastvarača na refluksu.
10. Postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (B):

čiji postupak obuhvata redukovanje jedinjenja iz formule (A) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, X i Ar kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, pri čemu redukovanje jedinjenja iz formule (A) obuhvata hidrogenisanje jedinjenja iz formule (A) u prisustvu nikla, Ranijevog nikla, paladijuma, paladijum crne, paladijum hidroksida, platine i platina dioksida, poželjno Ranijevog nikla.
12. Postupak prema patentnom zahtevu 10 ili 11, čiji postupak obuhvata proizvodnju jedinjenja iz formule (A) postupkom kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 3 do 9.
13. Postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (C):

pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, X i Ar kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, i Q je O, NR<8>ili CR<8> i R<8>je vodonik ili C1-C6 alkil grupa, čiji postupak obuhvata: (i) postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (A), kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 3 do 9; i/ili (ii) postupak pripreme jedinjenja iz formule (B) redukcijom jedinjenja iz formule (A), kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 10 do 12.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, čiji postupak obuhvata: (a) pripremu jedinjenja iz formule (B) redukovanjem jedinjenja iz formule (A), kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 13 do 15; i (b) dalje reagovanje jedinjenja iz formule (B) da bi se dobilo jedinjenje iz formule (C), opciono pri čemu je korak (b) reakcija ureacije, poželjno pri čemu je ta reakcija ureacije izvedena reagovanjem jedinjenja iz formule (B) sa jedinjenjem O=C=N<->Z<+>, pri čemu je Z<+>katjon metala, još poželjnije pri čemu je Z<+>natrijum ili kalijum.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 13 ili 14, pri čemu su • R<1>i R<2>metil; <•>R<3>i R<4>vodonik; <•>R<5>i R<6>vodonik; <•>X je CH2; <•>Ar je 2,4,6-trimetilfenil; i • Q je O. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5