RS59600B1 - Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije - Google Patents

Description

[0001] Supstituisane indolalkanoinske kiseline

[0002] Stanje tehnike

[0003] Korišćinje aldoznih reduktaznih inhibitora (ARIs) za tretiranje komplikacije dijabetisa je dobro poznato. Komplikacije nastaju usled povišenih nivoa glukoze u tkivima, takvim kao što su nerv, bubreg, retina i sočivo koja ulazi u poliolni tok i prevodi se u sorbitol preko aldozne reduktaze. Pošto sorbitol ne prolazi lako kroz ćelijske membrane on se akumulira unutar;

[0004] izvesnih ćelija što dovodi do promene u osmotskom pritisku, menja redoks stanje piridinskih: nukleotida (t.j. povećava odnos NADH/NAD<*>) i osiromašava intraćelijske nivoe mioinozitola.<^>Ove biohemijske promene, koje su povezane sa dijabetskim komplikacijama mogu da budu kontrolisane pomoću inhibitora aldozne reduktaze.

[0005] Korišćenje inhibitora aldozne reduktaze za tretiranje dijabetskih komlikacija je detaljno prikazano, videti: (a)Textbook of Diabetes2. ed.; Pickup J. C i Williams G (izdavači);

[0006] Blackvvell Science, Boston, MA 1997.; (b) Larson E. R.; Lipinski C. A i Safger R.,Medicinal Research Reviews,1988, 8 (2), 159-198; (c) Dvornik D.,Aldose Reductase Inhibition,Porte D: (ed),Biomedical Information Corp.,New York, NY Mc Graw Hill 1987; (d) Petrash J. M., Tarle I., Wilson D. K. Quicho F. A. Perspectives in Diabetes,Aldose Reductase Catalysts and:. Crystalography: Insights From Recent Advances in Enzyme Structure and Function,Diabetes 1994, 43, 955; (e) Aotsuka T., Abe N.; Fukushima K., Ashizawa N. i Yoshida M.,Bioorg. & Med. Chem. Letters,1997, 7, 1677, (jp Nagaki Y.; Ishii A.; Konishi Y.; Yago H.; Seishi S.; Okukado N.,; Okamoto K.,J. Med. Chem.,1997, 40, 684; (g) Ashizavva N.; Yoshida M.;<~>Sugiyama Y.; Akaike N.; Ohbayashi S.; Aotsuka T.; Abe N.; Fukushima K.; Matsuura A.,Jpn; J. Pharmacol.1997, 73, 133; (h) Kador P.F.; Sharpless N. E.,Molecular Pharmacology1983, 24, 521; (i) Kador P. F.; Kinoshita J. H.; Sharpless N.E.,J. Med. Chem.1985, 28 (7), 841; (j) Hotta N.,Biomed. & Pharmacother.1995, 5, 232; (k) Mylar B.; Larson E. R.; Beyer TA.; Zembrowski W. J.; Aldinger C. E.; Dee F. D.; Siegel T. Q.; Singleton D. H.,J.Med. Chem. 1991,34, 108; (1) Dvornik D.Croatica Chemica Acta1996, 69 (2), 613.

[0007] Predhodno opisani aldozni reduktazni inhibitori koji su najbliže povezani sa predmetnim pronalaskom uključuju one date u: (a) U.S. Pat. br. 5700819:2- Supstituisani benzotriazolni \ derivati koji su primenljivi u tretiranju dijabetskih komplikacija, ( b)U. S. Pat. Br. 4868301:Postupci i intermedijeri za dobijanje oksoftalazinil sirćetnih kiselina koje imaju benzotiazol ili druge heterociklične bočne- lance,(c) U. S. Pat. Br. 5330997:lH- indazol- 3- sirćetne kiseline kao aldozni redukatazni inhibitori,i (d) U. S. Pat. Br. 5236945:1H- indazol- 3- sir četne kiseline kao aldozni reduktazni inhibitori.Mada mnogi aldozni redukatzni inhibitori su široko razvijeni oni nisu pokazali dovoljnu efikasnost u humanim kliničkim istraživanjima bez značajnih neželjenih sporednih efekata. Tako za sada nema aldoznih reduktaznih inhibitora koji su trenutno raspoloživi kao potvrđeni terapeutski agensi u Sjedinjenim državama; i stoga, još uvek . postoji značajna potreba za novim efikasnim i bezbednim medikamentima za tretiranje dijabetskih komplikacija.

[0008] Kratak izvod pronalaska

[0009] Ovaj pronalazak obzbeđuje jedinjenja koja interaguju sa i inhibiraju aldoznu reduktaze. Tako, u širokom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule I:

[0010] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde

[0011] A je C<1>-C<4>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<1>-C<2>alkil grupom ili mono-: ili disupstituisana sa halogenom, poželjno fluoro ili hloro;

[0012] Z je veza, O, S, C(0)NH ili C<1>-C<3>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<1>-C<2>-alkil grupom; R<i>je vodonik, alkil grupa koja ima 1-6 atoma ugljenika, halogen, 2-,. 3- ili 4-piridil ili: fenil, gde fenil ili piridil grupa je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, C<i>-C<ć>alkoksi, Ci- Ce alkil, nitro, ammoilL mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino grupu; . _ . ? ." J.

[0013] R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro ili alkil grupa koja ima 1-6^ atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena); ..<h>

[0014] OR7) SR7 S(0)R7, S(0)2R7 , C(0)N(R7)2 ili N(R7)2, gde svaki R7 je nezavisno vodonik, alkif grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena);

[0015] ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C\- Ce alkoksi, amino i-mono- ili di (Ci-CćO alkilamino;: fenil ili heteroaril takav kao 2-, 3- ili 4-imidazolil ili 2-, 3- ili 4-piridil, gde svaki od fenil ili" heteroaril je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine. halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino grupa; fenoksi gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<[>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino; ili grupa formule:

[0016]

[0017] gde

[0018] J je veza, CH<i>, kiseonik ili azot; i

[0019] svaki r je nezavisno 2 ili 3;

[0020] Rć je hidroksi ili grupa proleka;

[0021] Ra je vodonik, C<i>-C<ć>alkil, fluoro ili trifluorometil; i

[0022] Ar predstavlja aril ili heteroaril, od kojih svaki je po izboru supstituisan sa do pet grupe.

[0023] U drugom aspektu pronalazak obezbeđuje postupke za dobijanje takvih jedinjenja.

[0024] Jedinjenja pronalaska inhibiraju aldoznu reduktazu. Pošto aldozna reduktaza je kritična za proizvodnju visokih nivoa sorbitola kod individua sa dijabetisom, inhibitori aldozne reduktaze su primenijivi u prevenciji i/ili tretiranju raznih komplikacija koje su vezane sa dijabetisom. Jedinjenja pronalaska su stoga efikasna za tretiranje dijabetskih komplikacija kao rezultat svoje sposobnosti da inhibiraju aldoznu reduktazu.

[0025] Tako, u drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupke za tretiranje i/ili prevenciju hroničnih komplikacija koje su vezane sa obolenjem dijabetis melitus, uključujući, na primer, dijabetske katarakte, retinopatiju, nefropatiju i neuropatiju.

[0026] U još daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenja formule I.

[0027] Detaljan opis pronalaska

[0028] Sistem mnoštva jedinjenja formule I je kao što sledi:

[0029]

[0030] Kao što je dato napred, pronalazak obezbeđuje nove supstituisane indol alkanoinske kiseline koje su primenljive u tretiranju i/ili prevenciji komplikacija koje su vezane sa ili koje nastaju usled povišenih nivoa glukoze kod individua koje pate od obolenja dijabetis militus. Ova jedinjenja su prikazana pomoću formule I ovde napred.

[0031] Ujedinjenjima formule I, aril i heteroaril grupe koje su predstavljene sa Ar uključuju:

[0032] fenil grupu koja je po izboru supstituisana sa do 5 grupa koje se nezavisno biraju između halogena, alkil grupe od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena), nitro, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S(0)<2>R<7>ili N(R<7>)<2>gde R<7>je vodonik, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena) ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ci- Ce alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino ili fenil grupa može da bude kondenzovana sa benzo grupom, gde benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili dva halogena, cijano, nitro, trifluorometil, perfluoroetil, trifluoroacetil ili (C<^>-C<ć>) alkanoil, hidroksi, Ci-Q alkil, Ci- C<$ alkoksi, (CVCć) alkiltio, trifluorometoksi, trifluorometiltio, (C<j>-C<ć>) alkilsulfinil, (C<i>-C<e>) alkilsulfonil grupom,

[0033] heterociklični 5-člani prsten koji ima jedan azot, kiseonik ili sumpor, dva azota od kojih jedan može da bude zamenjen sa kiseonikom ili sumporom, ili tri azota od kojih jedan može da bude zamenjen sa kiseonikom ili sumporom, pomenuti heterociklični 5-člani prstenje supstituisan sa jednim ili dva fluoro, hloro, (CpC<ć>) alkil ili fenil ili je kondenzovan sa benzo ili je supstituisan

[0034] sa jednom od grupa odabranih između piridil, furil ili tienil grupe, pomenuta fenil ili benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednim jodo, cijano, nitro, perfluoroetil, trifluoroacetil ili (C<i>-C<ć>) alkanoil, sa jednom ili dve fluoro, hloro, bromo, hidroksi, (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi, (C<i>-Cg) alkiltio,<t>rifluorometoksi,<t>rifluorometiltio, (C<i>-Cg) alkilsulfinil, (C<j>-C<ć>) alkilsulfonil ili trifluorometil, ili dva fluoro ili dva trifluorometil sa jednom hidroksi ili jednom (C<i>-C<ć>) alkoksi ili jednim ili, poželjno, dva fluoro ijedan trifluorometil ili tri fluoro, pomenuta piridil, furil ili tienil gruapa je po izboru supstituisana u 3-položaju sa fluoro, hloro, bromo, (C<i>-C<6>) alkil ili (C<r>C<6>) alkoksi;

[0035] heterociklični 6-člani prsten koji ima jedan do tri atoma azota, ili jedan ili dva atoma azota i jedan atom kiseonika ili sumpora, pomenuti 6-člani heterociklični prsten je supstituisan sa jednom ili dve ( Ci- Ce) alkil ili fenil grupe ili je kondenzovan sa benzo ili je supstituisan sa piridil, furil ili tienil grupom, pomenuta fenil ili benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednom jodo ili trifluorometiltio grupom ili sa jednom ili dve fluoro, hloro, bromo, (CpC<ć>) alkil, (C,-C<6>) alkoksi, (C<r>C<6>) alkiltio, (CrC6) alkilsulfinil, (C<i>-C<6>) alkilsulfonil ili trifluorometil grupom, i pomenuta piridil, furil ili tienil grupa je po izboru supstituisana u 3-položaju sa fluoro, hloro, (C<i>-C<ć>) alkil ih (C<i>-C<ć>) alkoksi';

[0036] pomenuti benzo-kondenzovan heterociklični 5-člani ili 6-člani pristeni su po izboru supstituisani u heterocikličnom 5-članom ili 6-članom prstenu sa jednom fluoro, hloro, bromo, metoksi, trifluorometil grupom;

[0037] oksazol ili tiazol je kondenzovan sa 6-članom aromatičnom grupom koja sadrži jedan ili dvaatoma azota, sa tiofen ili sa furanskom grupom, koja je svaka supstituisana sa jednom fluoro, hloro, bromo, trifluorometil, metiltio ili metilsulfinil grupom;

[0038] imidazolpiridin ili triazolopiridin koja je po izboru supstituisana sa jednom trifluorometil, trifluorometiltio, bromo ili (CpC<ć>) alkoksi, ili dve fluoro ili hloro;

[0039] tienotiofen ili tienofuran grupa koja je po izboru supstituisana sa jednom fluoro, hloro ili trifluorometil; tienotriazol grupa koja je po izboru supstituisna sa jednom hloro ili trifluorometil grupom;

[0040] naftotiazol; naftoksazol ili tienoizotiazol.

[0041] Još specifičnija jedinjenja pronalaska su ona formule I gde Ar je po izboru supstituisana benzotiazolil, benzoksazolil, izohinolil, benzotiofen-il, benzofuran-il ili benzimidazolil grupa ili supstituisana oksadiazolil ili indolil grupa. Druga još specifičnija jedinjenja formule I su ona gde R<a>je trifluorometil, Z je kovalentna veza ili CH<2>, R$ je hidroksi i svaki R<2>-R<5>su nezavisno vodonik, halogen, još poželjnije bromo ili hloro, C<1>-C<2>alkil, fenoksi, benziloksi ili C<i>-C<2>alkoksi i R<i>je vodonik ili metil.

[0042] Poželjna jedinjenja pronalaska su ona gde Z je kovalentna veza, R<^>je hidroksi, Ar je po izboru

[0043] supstituisana benzotiazol-2-*il, benzotiazol-5-il, benzoizotiazol-3-il, benzoksazol-2-il, 2-hinolil, 2-hinoksalil, oksazolo[4,5-b] piridin-2-il, benzotiofen-2-il, benzofuran-2-il ili tiazolo [4,5] piridin-2-il, tieno [2,3-b] piridin-2-il, imidazo [1,5-a] piridin-2-il ili indol-2-il grupa ili supstituisana l,2,4-oksadiazol-3-il, l,2,4-oksadiazol-5-il, izotiazol-5-il, izotiazol-4-il, 1,3,4-oksadiazol-5-il, l,2,5-tiadiazol-3-il, oksazol-2-il, tiazol-2-il ili tiazol-4-il grupa, R<2>-R<5>su nezavisno vodonik, halogen, još poželjnije bromo ili hloro, (C<1>-C<2>) alkil, fenoksi, benziloksi ili fenil gde svaka fenil deo je po izboru supstituisana sa (C<i>-C<ć>) alkil, halogen, (C<i>-C<č>) alkoksi,

[0044] hidroksi, amino ili di (C<2>-C<6>) alkilamino, Ra je vodonik, fluoro ili (C<1>-C<2>) alkil, R<i>je vodonik ili metil.

[0045] Druga poželjna jedinjenja su ona gde metilen most koji spaja indolil grupu sa Ar je alfa lociran sa obzirom na atom azota u Ar, t.j. gde Ar je benzoksazol-2-il ili l,2,4-oksadiazol-3-il grupa koja je pomenuta napred.

[0046] Druga još specifičnija jedinjenja pronalaska su ona gde Z je kovalentna veza, Rć je hidroksi, R<a>je vodonik, Ar je po izboru 4, 5, 6 ili 7 benzo-supstituisana benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotiofenil, benzofuranil ili indolil grupa, ili Ar je 2-benzotiazolil na benzo prstenu pomoću jedne trifluoroacetil ili trifluorometiltio grupe, ili jedne ili dve fluoro, hloro, bromo, hidroksi, metil, metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio ili jedna ili, poželjno dve fluoro i jedna trifluorometil, ili dve fluoro ili dve trifluorometil grupe sa jednom metoksi, ili tri fluoro, ili sa 6,7-benzo, i ona gde jedan od R<2>i R<3>je vodonik, fluoro, hloro, bromo ili metil, i jedan od R<4>i R<5>je vodonik, ili hloro, bromo, metil, izopropil, metoksi, nitro ili trifluorometil grupa; ili R<3>i R<4>su 5, 6-difluoro, R<a>je vodonik; i ona gde Ar je po izboru supstituisana benzotiazol-2-il ili hinoksalil grupa i R<3>i R<4>su svaki hloro i R<i>je vodonik ili metil.

[0047] Dalje, još specifičnija jedinjenja su ona gde Z je kovalentna veza, R<$>je hidroksi, Ar je po izboru supstituisana benzotiazolil-2-il grupa, R<3>i R<4>su vodonik, i R<5>je metil; ona gde Z je kovalentna veza, Rć je hidroksi, R<3>, R<4>i R<5>su vodonik, hloro, fluoro, bromo ili C<1>-C<2>alkil, R<a>je vodonik i Ar je po izboru 4,5,6 ili 7 benzosupstituisana benzotiazolil-2-trifluorometil, benzoksazolil 2-trifluorometil, benzimidazol-2-trifluorometil, benzofuran-2-trifluorometil, benzofuran-3-trifluorometil, benzotiofen-2-trifluorometil, benzotiofen-3-trifluorometil, indolil-2-trifluorometil ili indolil-3-trifluorometil grupa; i ona gde Zje CH<2>, R^ je hidroksi, Ar je po izboru supstituisana benzotiazol-2-il, benzotiazol-5-il, benzotiazol-3-il, benzoksazol-2-il, 2-hinolil, 2-hinoksalil, oksazolo[4,5-b] piridin-2-il ili tiazolo[4,5-b] piridin-2-il, ili supstituisana 1.2.4- oksadiazol-il, l,2,4-oksadiazol-5-il, izotiazol-5-il, izotiazol-4-il, l,3,4-oksadiazol-5-il, 1.2.5- tiadiazol-3-il, oksazol-2-il, tiazol-2-il ili tiazol-4-il grupa i R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, hloro, fluoro, bromo, C1-C2 alkil ili trifluorometil, i Ra je vodonik.

[0048] Obično, R<i>u specifičnim jedinjenjima koja su opisana napred je vodonik, halogen, poželjno CpCć alkil ili fenil grupa koja je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino. Poželjne R<i>grupe su vodonik i metil.

[0049] Poželjna jedinjenja pronalaska uključuju ona jedinjenja formule I gde Ar je supstituisana fenil grupa, t.j. jedinjenja formule U:

[0050] gde

[0051] A je C<1>-C<4>alkilen grupa koja je po izboru susptituisana sa C<1>-C<2>alkil grupom;

[0052] Z je veza, ili C<1>-C<3>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<i>-C<2>alkil grupom;

[0053] R<a>je vodonik, C<i>-C<ć>alkil grupa, hloro, bromo, fluoro ili trifluorometil;

[0054] R<i>je vodonik, C<i>-C<ć>alkil grupa, fluoro ili fenil grupa koja je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino grupu;

[0055] R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, halogen, alkil grupa koja ima 1-6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena); nitro, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S(0)<2>R<7>, S(0)<2>N(R<7>)<2>, C(0)<2>N(R<7>)<2>ili N(R<7>)<2>, gde je svaki R<7>nezavisno vodonik, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena) ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino;

[0056] fenil ili heteroaril takva kao 2-, 3- ili 4- imidazolil ili 2-, 3- ili 4-piridil, gde svaka od fenil ili heteroaril je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino;

[0057] fenoksi, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono ili di (C{-C<ć>) alkilamino; ili grupa formule

[0058]

[0059] gde

[0060] J je veza, CH<2>, kiseonik ili azot; i

[0061] svaki r je nezavisno 2 ili 3;

[0062] R<ć>je hidroksi, alkoksi grupa od 1 do 6 atoma ugljenika, ili -0"M<r>, gde M<+>je katjon koji gradi farmaceutski prihvatljivu so; i

[0063] R<s>, R<9>i R<io>su nezavisno vodonik, fluor. hlor, brom, trifluorometil ili nitro.

[0064] Druga poželjna jedinjenja pronalaska uključuju ona jedinjenja formule I gde Ar je supstituisana fenil grupa, tj. jedinjenja formule III:

[0065] gde

[0066] A je C<1>-C<4>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<1>-C<2>alkil grupom;

[0067] Z je veza. ili C<1>-C<3>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C|-C<2>alkil grupom;

[0068] R<a>je vodonik. CpCć alkil grupa, hloro, bromo, fluoro ili trifluorometil;

[0069] Ri je vodonik, C<i>-C<ć>alkil grupa, fluoro ili fenil grupa koja je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata halogen, C<i>-C<ć>alkil C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono ili di(Ci-Cć)alMlamino;

[0070] R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, halogen, alkil grupa koja ima 1-6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena); nitro, OR<7>, SR<7>S(0)R<7>, S(0)<2>R<7>, S(0)<2>N(R<7>)<2>, C(0)N(R<7>)<2>iliN(R<7>)<2>, gde svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena) ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino grupa;

[0071] fenil ili heteroaril takva kao 2-, 3- ili 4-imidazolil ili 2-, 3- ili 4-piridil, gde svaka od fenil ili heteroaril je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (Ci-Cć ) alkilamino grupa;

[0072] fenoksi gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di(C<i>-C<ć>)alkilamino; ili grupa formule:

[0073]

[0074] gde

[0075] J je veza, CH<2>, kiseonik ili azot; i

[0076] svaki r je nezavisno 2 ili 3;

[0077] R^ je vodonik, alkoksi grupa od 1 do 6 atoma ugljenika, ili -OTVT, gde TVT je katjon koji gradi farmaceutski prihvatljivu so; i

[0078] R<n>, R<i2>, R<13>i R<14>su nezavisno vodonik, halogen, nitro, hidroksi, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, C<i>-C<ć>alkiltio, trifluorometil, trifluorometoksi, C<i>-C<6>alkilsulfinil ili C<i>-C<6>alkilsulfonil grupa.

[0079] U poželjnoj realizaciji jedinjenja formule m, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>supstituenti, u kombinaciji, predstavljaju jedan od bromo, cijano ili nitro, jedan ili dva od fluoro, hloro, hidroksi, (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi ili trifluorometil, ili dva fluoro ili dve metil grupa sa jednom hidroksi ili jednom (C<i>-C<ć>) alkoksi ili jedna ili, poželjno dve fluoro i jedna metil, ili tri fluoro grupa. Naročito poželjni R<2>, R<3>, R<4>i R<5>supstituenti su, nezavisno, fluor, hlor, nitro i trifluorometil grupa.

[0080] U požljenim jedinjenjima formula U i III, A je poželjno metilen, metilen koji je supstituisan sa metil grupom ili etilen.

[0081] Poželjna jedinjenja prema formuli II napred uključuju ona gde Rg je fluor, R9 je vodonik i R<j0>je brom ili ona gde R<8>i R<io>su vodonici i R9 je nitro.

[0082] Poželjna jedinjenja formule III napred su ona gde benzotiazol grupa je supstituisana sa nitro, jednom, dva ili tri fluoro, jednom ili dve hloro ili bar jednom trifluorometil grupom. Još

[0083] poželjnije jedinjenjaformule II su ona gde A je metilen, R<i>je vodonik ili metil, Z je veza i Rć je hidroksi ili Ci-Cć alkoksi grupa.

[0084] Još poželjnije jedinjenja formule II su ona gde R<n>, R<12>i R<14>su fluor i R<13>je vodonik. Druga još poželjnija jedinjenja formule II su ona gde R<a>je metil ili vodonik, Z je metilen ili, još poželjnije, veza, A je CHF ili C<i>ili C<2>alkilen, poželjno metilen, R<i>je metil ili vodonik, i R<n>, R<12>i R<14>su vodonik ili C<1>-C<3>alkil. Još dalja poželjnija jedinjenja UI su ona gde Ra je metil ili vodonik, Z je metilen ili još poželjnije, veza, A je CHF ili C<i>ili C<2>alkilen, R<i>je metil ili vodonik, i R<n>, R<12>i R<14>su fluor ili hlor.

[0085] Naročito poželjna jedinjenja formule I su ona gde R<3>i R<4>su nezavisno vodonik, C<i>-C<ć>alkoksi ili halogen, i Ra je metil ili vodonik, Z je veza, A je metilen, metil supstituisan metilen ili etilen, R<i>je metil ili vodonik, i R<u>, R-<12>i R<14>su fluor ili hlor.

[0086] Termin "grupa proleka" označava grupu koja se prevodiin vivou aktivno jedinjenje formule I gde Rć je hidroksi. Takve grupe su obično poznate u tehnici i uključuju grupe koje grade estar, radi građenja estarskog proleka, takve kao što su benziloksi, di (C<i>-C<ć>) alMlaminoetiloksi,-acetoksimetil, pivaloiloksimetil, ftalidoil, etoksikarboniloksietil, 5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-: il metil i (C<t>-C<ć>) alkoksi koja je po izboru supstituisana sa N-morfolino i grupama.koje grade: amid, takve kao što su di (C<i>-C<ć>) aMlamino. Poželjen grupe proleka uključuju hidroksi, (C<i>-C<ć>) alkoksi i OTVf1", gde rvf1" predstavlja katjon. Poželjni katjoni uključuju natrijum, kalijum L amonijum. Drugi katjoni uključuju magnezijum i kalcijum. Dalje poželjne grupe proleka-uključuju O' M^ gde rvf1-1" je dvovalentan katjon takav kao što je magnezijum ili kalcijum.

[0087] U izvesnim situacijama, jedinjenja formule I mogu da sadrže izvesne jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, tako da jedinjenja mogu da postoje u različitim stereomemim oblicima. Ova jedinjenja mogu da budu, na primer, racemati ili optički aktivni oblici. U ovim situacijama, pojedini enentiomeri, npr., optički aktivni oblici, mogu da budu dobijeni pomoću asimetričnih sinteza ili pomoću razlaganja racemata. Razlaganje racemata može da bude izevedeno, na primer, pomoću uobičajenih postupaka, takvih kao što je kristalizacija u prisustvu agensa za razlaganje, ili hromatografija uz korišćenje, na primer, hiralne HPLC kolone.

[0088] Reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli jedinjenja gde R<ć>uključuje bazni atom azota, na primer, alkilamino ili. morfolino grupa. Dodatno, ako jedinjenje ili prolek pronalaska se dobija kao kiselinska adiciona so, slobodna baza može da bude dobijena pomoću pevođenja rastvora kiselinske soli na baznu pH vrednost. Na suprot ovome, ako proizvod je slobodna baza, adiciona so, naročito farmaceutski prihvatljiva adiciona so, može da bude dobijena pomoću rastvaranja slobodne, baze u podesnom organskom rastvaraču i tretiranja rastvora sa kiselinom, saglasno sa uobičajenim procedurama za dobivenje kiselinskih adicionih soli iz baznih jedinjenja.

[0089] Ne-toksične farmaceutske soli uključuju soli kiselina, takvih kao što su hlorovodonična, fosforna, bromovodonična, sumporna, sulfinska, mravlja, toluensulfonska, metansulfonska,-azotna, benzoeva, limunska, vinska, maleinska, jodovodonična kiselina, alkanoinska kiselina takva kao što je sirćetna HOOC-(CH<2>)<n>-ACOOH, gde n je 0-4, i slično. Ne-toksične farmaceutske bazne adicione soli uključuje soli baza, takvih kao što je natrijum, kalijum, kalcijum, amonijum, i slično. Stručnjak u ovoj oblasti tehnike će poznavati razne ne-toksične farmaceutski prihvatljive adicione soli.

[0090] Kako je korišćeno ovde, termini 2-benzotiazolil i benzotiazol-2-il su sinonimi.

[0091] Reprezentivne grupe formule:

[0092] uključuju one gde J je kiseonik i svaki r je 2 (morfolinil), J je azot i svaki r je 2 (piperazinil) ni - jedan r je 2 a drugi je 3 (homopiperazinil), ili J je CH<2>i svaki r je 2 (piperidinil) ili jedan r je 2 a drugi je 3 (homopiperidinil). Poželjne grupe ove formule su morfolinil i piperazinil.

[0093] Heterociklični 5-člani prsten koji ima jedan do tri atoma azota, od kojih jedan može da bude zamenjen sa kiseonikom ili sumporom uključuje imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, -{ oksadiazolil, tiadiazolil i triazolil prsten.

[0094] Heterociklični 6-člani prsten koji ima jedan do tri atoma azota, ili jedan ili dva atoma azota i. jedan kiseonik ili sumpor uključuje triazinil, pirimidil, piridazinil, oksazinil i triazinil prsten. ~.

[0095] Heterociklični prsten može da bude kondenzovan sa benzo grupom tako da pomenuti prsten je:.:; pripojen na dva susedna atoma ugljenika radi građenja fenil grupe. Takav benzoheterociklični prsten može da bude pripojen na Z bilo preko heterociklične grupe ili bilo preko benzo grupe..: benzoheterocikličnog prstena. Specifično kada pomenuti heterociklični prstenje kondenzovan,<s>sa benzo grupom, ovaj uključuje benzoksazolil, hinazolin-2-il, 2-benzimidazolil, hinazolin-4-il ; i benzotiazolil. Oksazol ili tiazol koji je kondenzovan sa 6-članom aromatičnom grupom koji™ sadrži jedan ili dva atoma azota uključuje položajne izomere takve kao stoje oksazolo [4,5-b] piridin-2-il, tiazolo [4,5-b] piridin-2-il, oksazolo [4,5-c] piridin-2-il, tiazolo [4,5-c] piridin-2-il, , oksazolo [5,4-b] piridin-2-il, tiazolo [5,4-b] piridin-2-il, oksazolo [5,4-c] piridin-2-il i tiazolo

[0096] [5,4-c] piridin-2-il prsten.

[0097] Sledeća jedinjenja pronalaska su obezbeđena radi davanje čitaocu informacije o jedinjenjima koja su obuhvaćena predmetnim pronalaskom: 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina,

[0098] 5-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 2- metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 5- metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 7-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 6- hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina. 5- benziloksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 6- fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 5- fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 6- metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina,

[0099] 3- metil (4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-2-propionska kiselina,

[0100] 3-metil (4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-3-propionska kiselina, 3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina,

[0101] 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetaa kiselina,

[0102] 3-(3-nitrofenil) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

[0103] Gornja jedinjenja, koja su dalje opisana u Primerima i drugom opisu pronalaska ovde niže, su ilustrativna, ali ne ograničavaju na bilo koji način obim zamišeljnih jedinjenja prema predmetnom pronalasku.

[0104] Jedinjenja opšte formule I mogu da budu primenjena oralno, topikalno, parenteralno, pomoću inhalacije ili spreja ili rektalno u doznim formulacionim jedinicama koje sadrže uobičajene ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, ađuvante i nosioce. Termin parenteralno kako je korišćeno ovde uključuje podkožne injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcije ili infuzione tehnike. Dodatno, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja obuhvata jedinjenje opšte formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač. Jedno ili više jedinjenja opšte formule I može da bude prisutno zajedno sa jednim ili više ne-toksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača i/ili ađuvanata i ako je potrebno drugih aktivnih sastojaka.<">Farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenja opšte formule I mogu da budu u obliku koji je podesan za oralnu primenu, na primer, u obliku tableta, troheja, lozengi, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnog praha ili granula, emulzije, tvrdih ili mekanih kapsula ili sirupa ili: eliksira.

[0105] Preparati koji su namenjeni za oralnu primenu mogu da budu dobijeni prema nekom odi postupaka koji su poznati u tehnici za proizvodnju farmaceutskih preparata i takvi preparati; mogu da sadrže jedan ili više agenasa koji se biraju iz grupe koju čine agensi za zaslađivanje,: agensi za aromu, agensi za boju i agensi za konzerviranje u cilju dobijanja farmaceutski; elegantnih i ukusnih preparata. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa ne-toksičnirnj farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima koji su podesni za proizvodnju tableta. Ovi. ekscipijenti mogu da budu, na primer, inertni razblaživači, takvi kao što su kalcijum karbonat,; natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granulisanje i dizintitgraciju, na primer, kukuruzni škrob ili alginska kiselina; vezujući agensi, na primer,. škrob, želatin ili akacija i agensi za podmazivanje, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu da budu neprevučene ili mogu da budu prevučene pomoću poznatih tehnika radi odlaganja dezintegracije i absorpcije u gastrointestinalnom traktu, čime se obezbeđuje neprekidno dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, materijal za vremensko odlaganje, takav kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat može da bude korišćen.

[0106] Formulacije za oralnu primenu mogu takođe da budu prisutne u obliku tvrdih želatinskih kapsula, gde aktivni sastojak je izmešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum-karbonat, kalcijum fosfat ili kaolin, ili u obliku mekih želatinskih kapsula, gde aktivni sastojak je izmešan sa vodom ili sa uljanom sredinom, na primer, ulje kikirikija, tečni parafin ili ulje masline.

[0107] Vodene suspnezije sadrže aktivne materije u smeši sa ekscipijentima koji su podesni za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti su suspendujući agensi, na primer, natrjum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidropropilmetilceluloza, natrijum alginat,; polivinilpirolidon, tragakantna guma i akacija guma; dispergujući i kvašljivi agensi mogu da budu prirodno zastupljeni fosfatidi, na primer, lecitin ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida, sa masnim kiselinama, na primer, polioksietilen stearat ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugačkog lanca, na primer, heptadekaetilenoksicetanol ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa delimičnim estrima koji su izvedeni iz masnih kiselina i heksitola, takvi kao što su polioksietilen sorbitol monooleat ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa delimičnim estrima koji su izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervanasa, na primer etil, n-propil p-hidroksibenzoat, i jedan ili više agensa za boju, jedan ili više agenasa za aromu i jedan ili više agensa za zaslađivanje, takvih kao što je saharoza ili saharin.

[0108] Uljane suspenzije mogu da budu formulisane pomoću suspendovanja aktivnih sastojaka u biljno ulje, na primer, aračidno ulje, maslinovo ulje, sezamovo ulje ili kokosovo ulje ili u mineralno ulje, takvo kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže agens za: zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Agensi za zaslađivanje takvi kao oni koji su dati napred, i agensi za aromu mogu da budu dodati radi obezbeđivanja. oralnih ukusnih pereparata. Ovi preparati mogu da budu konzervisani pomoću dodavanja anti-oksidansa takvog kao stoje askorbinska kiselina.

[0109] Disperzibilni prahovi su granule koje su podesne za dobijanje vodene suspenzije pomoću dodavanja vode i daju aktivni sastojak u smeši sa dispergujućim ili kvašljivim agensom,: suspendujućim agensom i sa jednim ili više konzervanasa. Podesni dispergujući ili kvašljivi agensi i suspendujući agensi su dati radi primera pomoću onih primera koji su već pomenuti ovde napred. Dodatni ekscipijenti, na primer agensi za zaslađiavnje, ukus i boju, mogu takođe da budu prisutni.

[0110] Farmaceutski preoarati pronalaska mogu takođe da budu u obliku ulje-u-vodi emulzija. Uljana; faza može da bude biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili aračicovo ulje, ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili smeše ovih. Podesni emulgujući agensi mogu da budu prirodno zastupljene gume, na primer, guma akacija ili trakant guma, prirodno zastupljeni fosfatidi, na-primer, soja, lecitin i estri ili delimični estri koji su izvedeni iz. masnih kiselina i heksitola," anhidridi, na primer, sorbitan monoleat i kondenzacioni proizvodi pomenutih delimičnih estara^ sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monoleat. Emulzije mogu da sadrže takođe agense za zaslađivanje i ukus.

[0111] Sirupi i eliksiri mogu da budu formulisani sa agensima za zaslađivanje, na primer, glicerol,: propilen glikol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije mogu takođe da sadrže agense za smanjenje nadražaja, za konzerviranje i za ukus i za bojenje. Farmaceutski preparati mogu da budu u obliku sterilne injektiilne vodene ili uljane suspenzije. Ova suspenzija može da bude formulisana prema poznatoj tehnici uz korišćenje podesnih dispergujućih ili kvašljivih agenasa i suspendujućih agenasa koji su već pomenuti ovde napred. Sterilni injektibilni preparat može takođe da bude sterilni injektibilni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno primenljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvtaljivim nosačima i rastvaračima koji mogu da budu korišćeni su voda, Ringer'ov rastvor i izotonični natrijum hloridni rastvor. Dodatno, sterilna, fiksirana ulja se obično koriste kao rastvarač ili suspendujuća sredina. Za ovu svrhu neko blago fiksirano ulje može da bude korišćeno uključujući sintetičke mono ili digliceride. Dodatno, masne kiseline takve kao što su oleinska kiselina nalaze primenu u preparatima injekcija.

[0112] Jedinjenja opšte formule I mogu takođe da budu primenjea u obliku supozitorija za reaktalnu primenu leka. Ovi preparati mogu da budu dobijeni pomoću mešanja leka sa podesnim ne-iritirajućim ekscipijentom' koji je čvrst na običnoj temperaturi ali je tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će da se topi u rektumu radi oslobađanja leka. Takvi materijali su kakao buter i polietilen glikoli.

[0113] Jedinjenja opšte formule I mogu da budu primenjena parenteralno u sterilnu sredinu. Lek zavisno od nosača i korišćene koncentracije, može da bude bilo suspendovan bilo rastvoren u nosaču. Podesno, ađuvanti takvi kao što su lokalni anestetici, konzervansi i puferujući agensi, mogu da budu rastvoreni u nosaču.

[0114] Dozni nivoi reda od oko 0,1 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne mase na dan su primenljivi u tretiranju napred navedenih stanja (oko 0,5 mg do oko 7 g po pacijentu, na dan). Količina aktivnog sastojka koji može da bude sjedinjen sa nosačima materijala radi proizvod-njei jednog doznog oblika će da varira zavisno od domaćina koji se tretira i određenog načina primena. Dozni jedinični oblici će obično da sadrži između od oko 1 mg do oko 1000 mg"; aktivnog sastojka.

[0115] Biće jasno, međutim, da specifični dozni nivo za određenog pacijenta će da zavisi od varijeteta faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je korišćeno, doba, telesne mase, opšteg zdravlja, pola, dijete, vremena primene, načina primene i brzine izlučivanja," kombinacije leka i ozbiljnosti određenih obolenja koja se podvrgavaju terapiji.

[0116] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu dobijena pomoću primene poznatih hemijskih: reakcija i procedura. Opšti postupci za sintezu jedinjenja su prisutni ovde niže. Treba razumeti da priroda supstiruenata koji su zahtevani za željeno ciljano jedinjenje često određuje poželjan-način sinteze. Sve promenljive grupe ovih postupaka su kao što je opisano u opštem opisu ako ovi nisu specifično definisani ovde niže. Još detaljnije procedure za određene primere su date ovde niže u eksperimentalnom delu.

[0117] Postupci za dobijanje

[0118] Jedinjenja pronalaska gde Ar je benzotiazolil mogu uobičajeno da budu dobijena iz supstituisane indol grupe uz korišćenje opšte Šeme 1 koja je data ovde niže. 7;

Tretiranje nitril indola IV sa jakom bazom takvom kao što je, na primer, natrijum hidrid, butil litijum ili natrijum terc-butoksid, u polarnom aprotičnom rastvaraču, takvom kao što je acetonitril, tetraliidrofuran ili N,N-dimetilformamid što je praćeno sa tretmanom sa alkilujućim agensom, tj., etil ili terc-butil bromoacetat obezbeđuje željeni N-alkilovani proizvodV.Alternativno, fazno prenosni katalizator može da bude korišćen u bifaznom sistemu rastvarača. Opšti pregled takvih alkilacija može da bude nađen u Sundberg R. J.Indols;odeljak 11, Academic Press Inc., San Diego, CA, 1996. Kondenzacija sa podesnom 2-amino tiofenol hidrohloridnom solju VI proizvodi benzotiazolni intermedijer VII. Ove reakcije se najčešće izvode u alkoholnim rastvaračima na povišenim temperaturama; međutim, drugi rastvarači koji su slični sa N,N-dimetilformamidom i N-metilpirolidonom mogu da budu korišćeni ili reakcije mogu da budu izvedene sasvim u odsustvu rastvarača. Obim reakcionih uslova koji su primenljivi za transformaciju su opisani predhodno (U.S. Pat. br. 5700819). Opšti postupci za dobijanje raznih supstimisanih 2-amino tiofenola su takođe dobro poznati( J. Med. Chem. l99\,34, 108 iChem. Pharm. Buli.1994, 42, 1264). Uopšteno, najbolji način sinteze je određen pomoću takvih faktora kao što su dostupnost polaznih materija i lakoća sinteze. Oslobađanje zaštite, alkanoinskog kiselinskog dela VII može da bude izvdeno pomoću postupaka za koje je uobičajeno u tehnici da daju jedinjenja formule ITI.. Postupak koji se koristi za uklanjenje zaštite zavisi od tipa zaštitne grupe. Opis takvih zaštitnih grupa i postupaka za njihovo uklanjanje mogu da budu nađeni u:Protective Groups in Organic Synthesis,drugo izdanje, T. W. Green i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991. Kada metil ili etil estar se koriste, vodeni natrijum hidroksidni rastvor u etanolu ili dimetoksietanu se obično koristi za njihovo uklanjanje.

[0119] Ako nije komercijalno dostupan, nitril IV može da bude dobijen kao što je uglavnom opisano niže u Semi B koja pokazuje formiranje 3-acetonitril supstituisanih indola formule IV gde Z je veza. Tako, indolni deo u rastvoru slabe kiseline, na primer, sirćetna kiselina u etanolu, se tretira sa vodenim formaldehidom i dimetil aminom u alkoholnom rastvaraču. 3-(dimetilamino)metil indolni proizvod može tada da bude tretiran sa natrijum ili kalijum cijanidom u N,N-dimetilformamidu na povišenim temperaturama radi dobijanja 3-acetonitril supstituisanog indolnog intermedijera. Alternativno, iminjumska so slična sa N,N-dimetilmetilenamonijum hloridom može da bude korišćena radi dobijanja 3-(dimetilamino) metil indolnog intermedijera.

[0120] 3-(dimetilamino) metil indolni intermedijer može takođe da bude preveden u 3-acetonitril supstituisan indolni intermedijer preko trimetil amonijum soli. So može da bude dobijena pomoću tretiranja graminskog intermedijera sa alkilujućim agensom koji je sličan metil jodidu. Trimetil amomjunr intermedijerna so može tada da bude prevedena u nitril pomoću tretiranja sa natrijum ili kalijum cijanidom u rastvaraču koji je sličan sa N,N-dimetilformamidom. Uopšteno, konverzija u acetonitril se odvija pod umerenijim uslovima kada se koristi trimetil amonijumska so.

[0121] Alternativno, druga jedinjenja, takva kao ona gde Z-Ar predstavlja širok varijetet supstituisanih heterocikla, mogu da budu dobijena uz korišćenje opšteg postupka koji je dat u Semi C. Dakle, supstituisani indolni intermedijeri gde X je aktivirajuća grupa takva kao što je hidroksil, halogen, dialkil amino, trialkil amonijum ili benzotriazol se kupluju sa Q-Z-Ar grupama uz korišćenje postupaka koji su dobro poznati u herniji indola. Primeri ovih postupaka gde Q je Na ili H i Z je sumpor, kiseonik ili azot ugljenik veza su opisani u (A) Tidv</>ell J. H., J.H.; Peat A.J.; BuđvvvaldS.L. J. Org. Chem.1994, 59; 7164; (B) Bruneau P., Delvare Ć.; Edwards M. P.; McMillan R. M.,J. Med. Chem.1991, 34, 1028; (C) Gan T.; Cook J. M.Tetrahedron Lett.1997, 38, 1301; (D) Cerreto R; Villa A.; Retico A.; Scalzo M,Eur. J. Med. Chem.1992, 27701; (E) Majchrezak M. W.; Zobel J. N.; Obradovich D. J.;Syntk: Commun.1997, 27, 3201; (F) DeLeon C.Y.; Ganem B.,J. Org. Chem.1996, 61, 8730; (G) Katritzky A. R.; Toader D; Xie L.,J. Org. Chem.1996, 61, 7571.

[0122] Podrazumeva se sa, zavisno od specifične hernije koja je korišćena, zaštitna grupa P, može da bude zahtevana. Uopšteno, P predstavlja grupe, takve kao što su aciloksi, alkil, sulfonil ili A-COOR. Korišćenje ovih opštih postupaka je ilustrovano uProtective Groups in- Organic Synthesis,drugo izdanje, T. W. Green i G. P. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991.

[0123] Uopšteno, intermedijerna jedinjenja gde R<i-6>je aril ili heteroaril mogu da budu sintetisana pomoću hernije koja je ilustrovana u reakcinoj Šemi D ovde niže. Na primer, tretman kalijumove soli po izboru supstituisanog bromoindola sa terc-butillitijumom na niskoj temperaturi u etarskom rastvaraču takvom kao što je etar ili tetrahidrofuran koje je praćeno sa dodavanjem elektrofila, predstavlja opšti postupak za dobijanje supstituisanih indola, kao što je opisao Rapoport H( J. Org. Chem.,1986, 5106). Za diskusiju sinteze gde R je acil, videtiBiorg. Med. Chem. Lett.1999, 9, 333, gde R je tiometil, videtiHeterocycles,1992, 34, 1169; i gde Rje cikloalkil, videtiJ. Med. Chem.,7999, 42, 526.

[0124] Još specifičnije dodavanje trialkil borata koje je praćeno sa kiselim tretmanom daje željene indol borne kiseline( Heterocycžes,1992, 34, 1169). Indol borne kiseline mogu da budu korišćene u dobro razvijenim reakcijama kuplovanja koje su katalizovane sa prelaznirn metalom kao one slične sa Suzuki reakcijom radi dobijanja aril i heteroaril indola. Ove reakcije se najčešće izvode u smeši etarskih ili alkoholnih rastvarača sa vodenom bazom u prisustvu paladijumskog katalizatora, takvog kao što je Pd(OAc)<2>, Pd(OAc)<2>w/PPh<3>ili Pd(PPh<3>), kao što je opisano uTetrahedron Lett.1998, 39, 4467,J. Org. Chem.,1999, 64, 1372i' Heterocycles1992, 34, 1395.

[0125] Alternativno, po izboru supstituisan bromoindol može da bude tretiran sa arilbornom kiselinom, i paladijusmkim katalizatorom radi dobijanja arilindola u velikim količinama( Synlett1994, 93). Opšti pregled Suzuki umreženih-kuplovanja između bornih kiselina i aril halida može da bude nađen u Mivaura N.; Suzuki A.,Chem. Rev.,95, 2457.

[0126] Na primer, tretiranje podesnog intermedijernog indola X sa aril ili heteroaril bornom kiselinom koji koristi Pd-podešene uslove kuplovanja daje želejni aril ili heteroaril indol, proizvod XI kao što je pokazano u Šemi E. Uopšteno primenivost ovog postupka je uslovljena pomoću lake sinteze podesnih intermedijera tipa X i komercijalne dostupnosti aril i heteroaril bornih kiselina.

[0127] Dodatno ovome, izvesne organometlane reakcije eliminišu potrebu za novom konstrukcijom indolnog nukleusa. Na primer, Stille-ova reakcija služi kao opšti postupak za sintezu regiokontrolisane supstitucije mdolnih intermedijera kao što su opisali Farina V.; Krishnamurthy V.: Scott W.,Organic Reactions,1998, 50, 1-652. Kao što je navedeno u šemi koja sledi, indol može da služi kao organsko jedinjenje kalaja ili aril ahlid. Stanilindol (XII) gde P je podesna zaštitna grupa, takva kao [2-(trimetil) etoksi] metil (SEM) ili alkil supstituent, se tretira na razne načine (na primer, vinil/alilni halidi, vinil triflati, aril/heteroaril halidi i acil halidi) u prisustvu Pd(0)L<n>katalizatora radi dobijanja poželjnih indola (XII)( Svnnlet1993, 771,Helv. Chim. Acta1993, 76, 2356 iJ. Org. Chem.,1994, 59, 4250). Stoga, haloindol (XIV) se tretira sa raznim reagensima pod uslovima Stille-ove reakcije radi dobijanja željenih supstiruisanih indola (XV) kao što je opisano uHeterocycles1998, 27, 1585 iSynth. Comm1992, 22, 1627).

[0128]

Opšta procedura za sintezu intermedijernih jedinjenja uz korišćenje amina formule NR<x>R<x?>(NR<1>R<2>u šemi ovde niže) je data u Šemi F ovde niže. U Šemi F, R<x>i R<x2>su isti ili različiti i predstavljau vodonik, C<i>-C<ć>alkil ili R<x>i R^ zajedno predstavljau grupu formule:

[0129] gde J i svaki r je kao što je definisano ovde napred za formulu I.

[0130] Kao što je prikazano u Šemi F, nukleofilna supstitucija X (X je halogen, poželjno fluor) u aromatičnom sistemu je postupak koji se često koristi radi supstitucije aromatičnih prstena sa; arninom i etarskom funkcionalnošću. Oba 4- i 5- fluoro-2-nitrotoluena su dovoljno aktivirani za podleganje supstituciji sa aminima u prisustvu K<2>CO<3>u polarnom rastvaraču takvom kao što je, na primer, DMSO kao što je opisanou J. Med. Chem.,1993, 36, 2716. Leimgruber-Batcho-ov. postupak je opšti postupak za građenje sistema indolskog prstena iz odgovarajućeg o-: nitrotoluena. Ova reakcija obuhvata kondenzaciju o-nitrotoluena sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom koja je praćena sa reduktivnom ciklizacijom pod podesnim uslovima takvim* kao što su vodonik preko paladijumskog katalizatora ili Zn/HOAc kao što je opisano u Sundberg R. J.,Indoles;odeljak 2, Academic Press Inc., San Diego, CA 1996. Reprezentativni opis postupka takođe može da bude nađen uOrganic Synthesis,1984, 63, 214.

[0131] Opšta procedura za sintezu intermedijernih jedinjenja gde R je aromatična, heteroaromatična ili alkil grupa je data u Šemi G ovde niže. Kao što je predhodno opisano, nukleofilna supstitucija halogena, poželjno fluora, u aromatičnom sistemu je postupak koji je često korišćen radi; supstitucije aromatičnih prstena sa arninom i etarskim funkcionalnostima. Oba 4- i 5-fluoro-2-nitrotoluena su dovoljno aktivirani da podlegnu supstituciji sa alkoholima ili fenolima u, prisustvu K<2>CO<3>u polarnom aprotičnom rastvaraču, takvom kao što je DMSO. Sličan sistem uz korišćenje KOH i fenola je opisanu J. Med. Chem.,1994, 37, 1955. Alternativno, postupci sa katalizatorom prenosa čvrsta-tečna faza (PTC) su korišćeni za dobijanje intermedjemih etara ovog tipa kao što je opisano uSynth. Comm.1990, 20, 2855. Odgovarajuće supstituisan o-nitrotoluen može tada da bude preveden u odgovarajući indol pomoću Leimgruber-Batcho-ovog postupka koji je predhodno opisan.

[0132]

Dobijanje intermedijernog alkoksi indolnog jedinjenja gde R je C<i>-C<ć>alkil je dato u Šemi H. ovde niže. Komercijalno dostupni nitrofenoli mogu da budu alkilovani pod umerenim uslovima sa bazom takvom kao što je, na primer, K<9>CO<3>ili C<S2>CO<3>, u polarnom aprotičnom rastvaračuf na primer, CH<3>CN, sa raznim podesnim alkil halidima. VidetiSynth. Comm.1995, 25, 1367? Alkoksi o-nitro toluenmože tada bude preveden u željeni indol kao što je opisano ovde napred.-;

Alternativno, neki primeri pronalaska gde Z je veza i Ar je supstituisan heterocikl, takav kao što je tiazol; ili Z je amid i Ar je supstituisani fenil mogu da budu podesno dobijeni iz dervata indol 3-sirćetnei kiseline kao što je ilustrovano u Šemi I. Uz korišćenje ovog postupka, karboksilno kiselinski deo se aktivira i kupluje sa aril arninom. Neki primeri postupaka za aktiviranje su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti i uključuju građenje kiselinskog hlorida, mešanih anhidrida i agensa za kuplovanje, takvog kao što je 1,3-dicMoheksilkarbodiinid (DCC). Pregled takvog postupka može da bude nađen u Bodanszki M.,Principles of Peptide Svnthesis;Springer-Verlag; New York, 1984. Na primer, gde Z je-veza i Ar je supstituisan benzotiazol ili benzoksazol, intermedijerni amid ili tioamid može da bude: cikliziran u aromatični prsten. Primeri ovih tipova reakcija koje grade heterocikl su opisani u Mylar B; L. et al.,J. Med. Chem.1991, 34, 108. Dodamo, karboksilna kiselina može da bude prevedena u hloro-ili bromo-metil keton i kondenzovana sa nukleofilima koji su slični sa tioamidima ili2--airunotiofenolima radi dobijanja tiazolskih ili benzotiazinskih derivata. Primeri postupaka za dobijanjei hloro- i bromo-metil ketona su ilustrovani u Rotella D. P.;Tetrahedron Lett.1995, 36, 5453 i Albeck A., Persky R.;Tetrahedron1994, 50, 6333. Zavisno od reakcionih uslova u datoj sintetičkoj sekvenci; zaštitna grupa može da bude zahtevana. Takođe se podrazumeva da specifični poredak stupnjeva koji su, korišćeni u sintezi zavisi od određenog primera koji se dobija. P može da predstavlja H, A-COOH, A-COO-niži alkil ili prostu zaštitnu grupu koja može da bude uklonjena u kasnijem stupnju sinteze;: Kada se koristi takva zaštitna grupa, A-CO<i>R<ć>grupa može da bude uvedena pri kraju sinteze posle pošto je Z-Ar grupa združena. Postupak za uvođenje Z-Ar grupe je sličan sa onim koji je već opisan.

[0133] Druga strategija obuhvata sintezu supstituisanih indola preko intramolekularne ciklizacije anilinskog azota u supstituisan alkin kao što je rpikazano u Semi J. Tipični pristupi koriste komercijalno dostupne o-jodoanilinske derivate. Kada ovi intermedijeri nisu dostupni, regioselektivna orto jodacija aromatičnih amina se koristi radi stvaranja zahtevanog intermedijera( J. Org. Chem.1996, 61, 5804). Na primer, jodo fenil intermedijeri se tretiraju sa trimetilsililacetilenom u prisustvu Pd katalizatora i Cu(I) izvora, takvog kao što je kupri jodid, radi dobijanja o-alicinianilina. VidetiHeterocycles,1996, 2471 iJ. Org. Chem.,1997, 62, 6507. Dalja obrada o-alkinilanilina u željeni indol može da bude izvedena pomoću bakrom-izazvane ciklizacije ili arninom bazno-indukovanog zatvaranja prstena na alkinskoj funkcionalnosti( J.. Med. Chem.1996, 39, 892). Alternativne modifikacije su načinjene u acetilenskim derivatima radi građenja još indolskih struktura kao što je opisanou J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 6689,Tetrahedron Lett.1993, 24, 2813 iTetrahedron Lett.1993, 34, 6471.

[0134] Oni koji imaju iskustva u herniji znaju da polazne materije mogu da bude varirane i dodatni ; stupnjevi se koriste radi dobijanja jedinjenja koja su obuhvaćena pomoću predmetnog pronalaska, kao što je pokazano pomoću sledećih primera. U nekim slučajevima, zaštita izvesnih reaktivnih funkcionalnosti može da bude potrebna radi dobijanja nekih od gornjih transformacija. Uopšteno, potreba za takvim zaštitnim grupama će da bude jasna stručnjaku u oblasti organskih sinteza kao u uslovi koji su potrebni za pripajanje i uklanjanje takvih grupa.

[0135] Otkrića u ovoj prijavi svih članaka i refernci, uključujući patente su ugrađeni ovde pomoću reference.

[0136] Dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska je ilustrovano dalje pomoću sledećih primera koji nisu dati radi ograničavanja pronalaska u obimu ili zamisli specifičnih procedura i jedinjenja koja su tu opisana.

[0137] Primer 1

[0138] Pobijanje 2- metil- 3-( 4, 5. 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0139]

2-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način -. koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 2-metilindol koristi umesto ' 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 178-180°C ; 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.75 - 7.62 (m, 1 H), 7.45 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.08 (t, J= 9 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H); LRMS izračunato za C<19>H<13>F<3>N<2>O<3>S: 390,0; nađeno 391.0 (M+l)<+>Analiza za C<19>H<13>F<3>N<2>O<3>S

[0140] Primer 2

[0141] Pobijanje 5- hloro- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0142]

[0143] 5- hloroindo 1- 3 - ac etonitril

[0144] Rastvor vodenog formaldehida (37%, 2,95 ml, 66,0 mmola) i dinietilamina (40%, 5,30 ml, 66,0-mmola) u 20 ml EtOH se ohladi na 0°C. 5-hloroindol (4,0 g, 26,4 mmola) se rastvori u HOAc:EtOH smeši (1:1, 40 ml) i i dada se pomoću ukapavanja u reakcionu smešu. Posle mešanja na ovoj temperaturi tokom dva časa, smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša se tokom noći. Smeša se doda u zasićen vodeni rastvor NaHC0<3>. 1 N NaOH se doda do pH između 9 i 10. Pobijena smeša se ekstrahuje sa CH<2>CI<2>(3 x). Organici se sjedine i isperu se sa zasićenim vodenim ratsvorom NaCl, osuše se iznad MgSC>4, profiltriraju se i koncentrju sein vacuoradi dobijanja 4,65 g (85%) 5-hloro-3-[(dimetilamino) metil] indola u obliku žutog praha. Bez daljeg prečišćavanja, 5-hloro-3-[(dimetilamino) metil] indol (4,65 g, 22,4 mmola) se rastvori u dimetilformamidu (80 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje. U ovo se doda KCN (2,18 g, 33,5 mmola) u H<2>O (10 ml). Smeša se zagreje na 140°C i meša se tokom 14 časova. Poda se voda i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Organici se sjedine i isperu se sa zasićenim slanim rastvorom, osuše se iznad MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju sew vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću Si0<2>pulsne hromatografije (3:2, heptan:EtOAc) radi dobijanje 2,65 g (63%) 5-hloroindol-3-acetonitrila.

[0145] 'H NMR (PMSO-d<s>, 300 MHz) 5 11,30 (br s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.4.2 - 7.38 (m, 2 H), 7.05 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 5.70 (s, 2 H).

[0146] 5- hloro- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina

[0147] 5-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 3, sa izuzetkom što se koristi 5-hloroindol-3-acetonitril umesto 3-indolil acetonitrila u stupnju 5: T.t. 188-189°C ;

[0148] 'HNMR(PMSO-d6, 300 MHz) 5 7.73 - 7.68 (m, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, IH), 7.45 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J,= 9.0, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H);

[0149] LRMS izračunato za C<i8>H,<o>F<3>N<2>0<2>SCl: 410,0; nađeno 411.0 (M+l)<+>

[0150] Analiza za C<i8>H<io>F<3>N<2>0<2>SCl

[0151]

[0152] Primer3

[0153] Pobijanje 3-( 4. 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- ir) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0154]

[0155] 2, 3, 5, 6- tetralfuoroacetanilid

[0156] Rastvor 2,3,5,6-tetralfuoroanalina (20,0 g, 1,21 mola) u anhidrovanom piridinu (103 ml, 1,27 mola) se tretira sa acetatnim anhidridom (120 ml, 1,27 mola) i zagreva se na 120°C tokom dva' časa. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor se sipa u ledeno-ohlađenu vodu (500 ml)..; Pobijeni talog se profiltrira, rastvori se u etil acetatu, osuši se iznad MgSC<U>, profiltrira se i koncentruje se. Čvrsti materijal se opere sa heptanom (200 ml) i osuši se radi dobijanja 2,3,5,6-tetrafluoroacetanilida u obliku bele čvrste kristalne supstance (206 g, 82%): T.t. 136-137°C ; R{ 0,48 (50% etil acetat u heptanu).

[0157] 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) 5 10.10 (s, 1 H), 7.87-7.74 (m,1 H), 2.09 (s, T

[0158] H)

[0159] Analiza za C<8>H<5>F<4>NO

[0160]

[0161] 2, 3, 5. 6- tetrafluorotioacetanilid

[0162] Plamenom-osušena 4-grla boca sa okruglim dnom od 5000 ml se šaržira sa fosfor pentasulfidom (198 g, 0,45 mola) i razblaži se sa anhidrovenim benzenom (3000 ml, 0,34 M). 2,3,5,6-tetralfuoroacetanalin (185 g, 0,89 mola) se doda u jednoj porciji i svetio šuta suspenzija se zgreva na blagom refluksu tokom 3 časa. Rastvor se ohladi na 0°C i profiltrira se. Nerastvorni materijal se ispere sa etrom (2 x 250 ml) i sjedinjeni filtrat se ekstrahuje sa 10% vodenim NaOH (750 ml, 500 ml). Posle hlađenja vodenog sloja do 0°C, ovaj se zakiseli pažljivo sa koncentrovanom HC1 (pH 2-3). Staloženi proizvod se prikupi pomoću filtriranje i ispere se sa vodom (500 ml). Žuto-oranž materijal se rastvori u etil acetatu (1000 ml), osuši se iznad MgSC>4 i aktivnog ulja (3 g), profiltrira se kroz kratak sloj silicijum dioksida (50 g) i koncentruje se. Pobijena čvrsta supstanca se spraši sa heptanom (500 ml) i profiltrira se radi" dobijanja 2,3,5,6-tetrafluorotioacetanilida (174,9 g, 88%): T.t. 103-104°C; R<f>0,67 (50% etil acetat u heptanu); ,

[0163] 'H NMR (PMSO-d<s>, 300 MHz) 5 11.20 (s, 1 H), 8.00 - 7.88 (m, 1 H), 2.66 (s, 3

[0164] H)

[0165] Analiza za C<8>H<5>F<4>NS

[0166]

[0167] 4, 5, 7- tirfluoro- 2- metilbenzotriazol

[0168] Plamenom-osušena boca sa okruglim dnom koja je snabdevena sa mešalicom se šaržira sao natrijum hidridom (15,9 g, 0,66 mola) i razblaži se sa anhidrovanim toleunom (3000 ml, 0,2 M). Suspenzija se ohladi na 0°C i tretira se sa 2,3,5,6-tetrafluorotioacetanaiidom (134 g, 0,60 mola) u jednoj porciji. Rastvor se zagreje do sobne temperature tokom jednog časa, tada se zagreje do blagog refulksa. Posle 30 minuta, dimetilformamid (400 ml) se pažljivo doda i smeša se meša tokom dodatna dva časa. Rastvor se ohladi na 0°C i doda se u ledeno-vodu (2000 ml). Rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (1500 ml) i ispere se sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1000 ml). Organski sloj se koncentruje do suva, razblaži se sa heptanom i uzastopno se ispere sa vodom (300 ml) i sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1000 ml).. Organski sloj se osuši iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje se radi dobijanja 4,5,7-: trifluoro-2-metilbenzotiazola (116,8 g, 96%) u obliku svetio braon čvrste supstance: T.t. 91 - 92°C; R<f>0,56 (30% etil acetat u heptanu);

[0169] 'H NMR (DMSO-d<«>, 300 MHz) 5 7.76-7.67 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H).

[0170] Analiza za CgHJ^NS

[0171]

[0172] 2- amino- 3. 4, 6- tetrafluorotiofenol hidrohlorid

[0173] Rastvor 4,5,7-metilbenzotiazola (25,0 g, 123 mmola) u etilen glikolu.(310 ml,.0,4 M).i .30%<^>vodeni NaOH (310 ml, 0,4 M) se oslobodi gasova uz korišćenje azotne struje, tada se lagano-zagreva na blagom refluksu (125°C) tokom tri časa. Rastvor se ohladi.na 0°C i zakiselrse na pH<f>3- 4 uz korišćenje koncentrovane HC1 (približno 200 ml). Rastvor se ekstrahuje sa etrom (750 ml) i ispere se sa vodom (200 ml). Organski sloj se osuši iznad Na<2>S0<4>, profiltrira se i tretira se., sa 2,2-di-terc-butil-4-metilfenolom (0,135 g, 0,5 mol.%). Posle koncentrovanja do suva, sirovi proizvod se rastvori u anhidrovanom metanom (200 ml) i tretira se sa HC1 rastvorom u 1,4-dioksanu (37 ml, 4 N, 148 mmola). Dobijena smeša se koncentruje do suva, spraši se sa izopropiletrom (100 ml) i profiltrira se radi dobijanja 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol hidrohlorida (19,3 g, 73%) u obliku svetio braon čvrste supstance koja se dalje koristi bez. prečišćavanja. T.t 121-124°C; Rf 0,43 (30% etil acetat u heptanu);

[0174] Analiza za C<6>H<5>C1F<3>NS

[0175]

[0176] 3- ciianometil- indol- N- sirćetna kiselina, etil estar

[0177] Pod atmosferom azota, rastvor 3-indolil acetonitrila (25,0 g, 160 mmola) u suvom acetonitrilu (530 ml, 0,3 M) se tretira sa natrijum hidridom ( 95%, 4,2 g, 168 mmola) i meša se tokom 30 minuta. Etil bromoacetat (21,3 ml, 192 mmola) se doda pomoću ukapavanja tokom 10 minuta i : rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobij eni ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere se sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organski ekstrakti se osuše iznad MgS0<4'>profiltriraju se i koncentruju se. Sirovi proizvod se ponovo prekristališe iz heptana i etil acetata radi dobijanja željenog jedinjenja u obliku bele čvrste kristalne supstance (19 g, 49%); T.t. 98-99°C ; R<f>0,29 (30% etil acetat u heptanu);

[0178] 'H NMR (DMSO-d<s>, 300 MHz) 8 7.59 (dd, J,=7,8 Hz, J2=0,6 Hz, 1 H), 7.40 (dd, Jl=8.1 Hz, J<2=>0,6 Hz, 1 H), 7.36 (s, IH), 7.18 (b t, J=7,2 Hz, 1 H), 7.10 (b t, J,= 7,2 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.14 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2 H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H);

[0179] LRMS izračunato za C<14>H<24>N<2>0<2>: 242,3; nađeno 243 (M+l)<+>

[0180] Analiza za C<i4>H<24>N<2>0<2>:

[0181] 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina, etil estar

[0182] Pod atmosferom azota, rastvor 3-acetonitril-indol-N-sirćetne kiseline, etil estra (11,0 g, 45,4 mmola) u anhidrovanom etanolu (90 1, 0,5 M) se tretira sa 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol hidrohlorida (12,7 g, 59,0 mmola) i zagreva se lagano na refluksu tokom 16 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, razblaži se sa etil acetatom i ispere se sa 2N HC1 i sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organski sloj se osuši iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje se. Prečišćavanje pomoću MPLC (10-50% etil acetat u heptanu, 23 ml/min, 150 min) radi dobijanja 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetne kiseline, etil etra (6,0 g, 36%) u obliku bele čvrste kristalne supstance: T.t. 110-111 °C ; R<f>0,41 (30% etil acetat u heptanu);

[0183] 'H NMR (DMSO-d<s>, 300 MHz) 5 7.74-7.66 (m, IH), 7.54 (dd, J,=7,8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.15 (br t, J=6,9 Hz, 1 H), 7.04 (br t, J<i>= 7,8 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.66 (s, 2H), 4.14 (q, J=7,2 Hz, 3 H);

[0184] LRMS izračunato za C<20>H<15>F<3>N<2>O<2>S: 404,4; nađeno 405,0 (M+l)<+>

[0185] Analiza za C<20>H<25>F<3>N<2>O<2>S:

[0186]

[0187] 3-( 4. 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina

[0188] Rastvor datog 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetne kiseline, etil estra (5,91 g, 14,6 mmola) u 1,2-dimetoksietana (73 ml, 0,2 M) se ohladi na 0°C i tretira se sa NaOH (1,25 N, 58 ml, 73,1 mmola) pomoću ukapavanja tokom 15 minuta. Pošto se završi dodavanje, rastvor se meša tokom dodatnih 30 minuta, zakiseli se na pH 3 sa 2N HC1 i koncentruje se pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (200 ml) i ispere se sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (30 ml). Organski ekstrakt se osuši iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje se. Dobijeni materijal se meša u obliku suspenzije u heptanu, profiltrira se i osuši se radi dobijanja 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetne kiseline (5,38 g, 98%) u obliku svetio žute čvrste supstance: T.t. 1177-178°C ; R<f>0,44 (30%> etil acetat u dihlorometanu);

[0189] 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.74-7.65 (m, 1 H), 7.53 (d, J-7,5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.15 (b t, J=6,9 Hz, 1 H), 7.03 (b t, J= 7,2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.65 (s, 2H);

[0190] LRMS izračunato za C<18>H<ii>F<3>N<2>0<2>S: 376,4; nađeno 375,0 (M+l)<+>

[0191] Analiza za C<18>H<11>F<3>N<2>O<2>S:

[0192]

[0193] Primer 4

[0194] Pobijanje 5- metil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0195]

5-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 5-metilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 131-133°C ; 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.73 - 7.62 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.30 (s, IH), 7.27 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J,=9.0 Hz, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H);

[0196] LRMS izračunato za Ci9H,3F3N203S: 390,0; nađeno 391.0 (M+l)<+>

[0197] Analiza za C<19>H<13>F<3>N<2>O<3>S

[0198]

[0199] Primer 5

[0200] Pobijanje 7- metil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0201] 7-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 7-metilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 216-218°C ;

[0202] 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.73 - 7.63 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 6.92-6-88 (m, 2 H), 5.17 ((s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 2.55 (s, 3 H);

[0203] LRMS izračunato za C<i9>H<13>F<3>N<2>0<3>S: 390,0; nađeno 391.0 (M+l)<+>

[0204] Analiza za C<i9>H<i3>F<3>N<2>0<3>S

[0205]

[0206] Primer 6

[0207] Pobijanje 6- hloro- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0208] 6-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 6-hloroindol koristi ' umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 194-195°C ;

[0209] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.73 - 7.63 (m, 1 H), 7.50 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.00 (dd, .1,-8,4 Hz, J<2>=2,l Hz, 1 H); 4,76 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H);

[0210] LRMS izračunato za C<18>H<20>F<3>N<2>O<2>SCI: 410,0; nađeno 411.0 (M+l)<+>

[0211] Analiza za C<i8>H<2o>F<3>N<2>0<2>SCl

[0212]

[0213] Primer 7

[0214] Pobijanje 5- beriziloksi- 3-( 4, 5, 7- tirfluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0215]

[0216] 5- benziloksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 5-benziloksindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 165-168°C ;

[0217] 'H NMR (PMSO-d<s>, 300 MHz) 5 7.73 - 7.65 (m, 1 H), 7.40-7.30 (m, 3 H), 7.28 - 7.10 (m,42 H), 7.10 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6.87-6.80 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H);s LRMS izračunato za C<25>H<19>F<3>N<2>O<2>S: 482,0; nađeno 483,0(M+l)+. ^

[0218] Primer 8

[0219] Pobijanje 6- fluoro- 3-( 4. 5. 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0220] 6- fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 6-fluoroindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 200-203°C ;

[0221] <*>H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.73 - 7.65 (m, 1 H), 7.53 (dd, J,= 8.4 Hz, J<2>=3,3 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.34 (dd, J<i>=10,5 Hz, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 6.93-6-68 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H);

[0222] LRMS izračunato za C<18>H<10>F<4>N<2>O<2>S: 394,0; nađeno 395 (M+1)<T>

[0223] Primer 9

[0224] Pobijanje 5- fluoro- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline 5- fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 5-fluoroindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 193-195°C ;

[0225] 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.65 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 (br dd, J,=9,0 Hz, J<2=>4,8, 1 H), 7.34 (br dd, J,=9.9 Hz, J<2=>2,4 Hz, 1 H), 7.02-6.96 (m, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.62 (s, 2H);

[0226] LRMS izračunato za C<i8>H<i0>F<4>N<2>O<2>S: 394,0; nađeno 395 (M+l)<+.>

[0227] Primer 10

[0228] Pobijanje 6- metil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0229] 6- metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 6-metilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 211-213°C ; Rf 0,50 (10% metanol u dihlorometanu);

[0230] *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 7.72 - 7.63 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7,l Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.85 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H).

[0231] Primer 11

[0232] Pobijanje 3-( 5- trifluorometilbenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0233] 3-(5-trilfuorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 3 (stupnjevi 5-7), sa izuzetkom što se 2-amino-4-(trifluorometil)-benzentiol hidrohlorid koristi umesto 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol hidrohlorida u stupnju 6: T.t. 233-234°C ;

[0234] 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 8 8.29 (s, IH), 8.19 (br d, J=8,l Hz, 1 H), 7.68 (br d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.49 (br d, J=6,9 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.38 (br d, J=8<:>4 Hz, 1 H), 7.12 (br t, J=6,9 Hz, 1 H), 7.00 (br t, J=6,9 Hz, IH), 5.01 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H).

[0235] Primer 12

[0236] Pobijanje 5- metil- 3-( 5- trifluoromentobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0237] 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 7-metilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1 i 2-amino-4-(trifluorometil) benzentiol hidrohlorid se koristi umesto 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol hidrohlorida u stupnju 2 (Primer 3, stupanj 6): T.t. 248-249°C ;: 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 8 8.27 (s, IH), 8.20 (d, J=8,4 Hz, IH), 7.68 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8,l Hz, 1 H), 6.95 (d, J=8,l Hz, IH), 4,96 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H);

[0238] LRMS izračunato za C<70>H<15>F<3>N<2>O<3>S: nađeno 405 (M+l)<+.>

[0239] Primer 13

[0240] Pobijanje 3-( 3- nitrofenil) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0241]

[0242] Pobijanje indol- N- sirćetne kiseline

[0243] Pod atmosferom azota, rastvor indola (15,0 g, 128 mmola) u suvom acetonitrolu (300 ml, 0,4 M) se tretira sa natrijum hidridom (95%, 3,69 g, 153 mmola) i meša se tokom 30 minuta. Etil bromoacetat (17,0 ml, 153 mmola) se doda pomoću ukapavanja tokom 10 minuta i rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere se sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organski ekstrakti se osuše iznad MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju se. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću pulsne hromatografije (50% etil acetat u heptanu): R<f>0,25 (40% etil acetat u heptanu).

[0244] 'H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5 7.53 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 7.11 (br t, J=7,2 Hz, 1 H), 7.02 (br t, J=7,2 Hz, 1 H), 6.45-6.43 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.12 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1.19 (t, J=7,2 Hz, 3 H).

[0245] Pobijanje 3-( 3- nitrofenil) metil- indol- N- sirćetne kiseline, etil estar

[0246] Indol-N-sirćetna kiselina, etil estar (0,500 g, 2,50 mmola) se rastvori u 1,4-dioksanu (5 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje. U ovaj rastvor se doda Ag<2>C0<3>/Celite (50 mas. %, 0,500 g, 0,9 mmola). Smeša se zagreje do 90°C i održava se na ovoj vrednosti preko noći. U reakcionu smešu se doda voda posle čega se vrši ekstrakcija sa EtOAc (2 x). Organici se sjedine i isperu se sa zasićenim vodenim slanim rastvorom, osuše se iznad MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću Si0<2>pulsne hromatografije (3:2 heptan : EtOAc) radi dobijanja 180 mg (22%) u obliku bledo žutog ulja.

[0247] 'H NMR (PMSO-d<s>, 300 MHz) 5 8.10(s, 1 H), 8.02 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,59-7.57 (m, 1 H), 7.46 - 7,39 (m, IH), 7,33 (d, J-8,1 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.13-6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 2 H), 4.19 (s 2 H), 4.13 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1.18 (t, J=7,2 Hz, 3 H).

[0248] Pobijanje 3-( 3- nitrofenil) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0249] 3-(3-nitrofenil) metil-Indol-N-sirćetna kiselina, etil estar (0,175 g, 0,50 mmola) se rastvori u smeši THF:EtOH (1:4, 5 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Smeša se ohladi na 0°C i tretira se sa IN NaOH (1,55 ml, 1,6 mmola). Smeša se ostavi da se meša na ovoj temperaturi tokom dva časa. IN HC1 se doda i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Organici se sjedine i isperu se sa zasićenim slanim rastvorom, osuše se iznad MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se spraši sa heptanom i vakumski se profiltrira sa heptanom od ispiranja radi dobijanja 110 mg (69%>) željenog jedinjenja u obliku bezbojnog praha. T.t. 163-165°C;

[0250] 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5 8.11 (s, IH), 8.03 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7,53 (t, J=8,l Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8,l Hz, IH), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.11 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4.18 (s 2 H);

[0251] LRMS izračunato C<17>H<14>N<2>O<4>S: 310,0; nađeno 311 (M+l)\

[0252] Primer 14

[0253] Pobijanje 2- fenil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0254]

[0255] 2-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 2-fenilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 238-239°C ; R<f>0,60 (10% metanol u hloroformu);

[0256] 'H NMR (PMSO-d<s>, 300 MHz) 5 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.39 - 7.58. (m 7 H), 7.20 (t J=9 Hz, 1 H), 7.07 (t, J =9,0 Hz, 1 H); 4,80 (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H);

[0257] LRMS izračunato za C<24>H<15>F<3>N<2>O<2>S: 452,0; nađeno 453.0 (M+l)<+>

[0258] Analiza za C<24>H<15>F<3>N<2>O<2>S

[0259]

[0260] Primer 15

[0261] Pobijanje 5- fenil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0262] 3- cijanometil- 5- fenil- indol- N- sirćetne kiseline, etil estar

[0263] 5-bromo-3-cijanometil-indol-N-sirćetne kiseline, etil estar (1,0 g, 3,1 mmola) i fenilborna kiselina (0,418 g, 3,4 mmola) se rastvore u anhidrovanom DME na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota se tretiraju sa Pd(OAc)<2>(2,1 mg, 0,0093 mmola) i PPh<3>(7,4 mg, 0,028; mmola). Ova smeša se zagreje do refluksa i dod se 2 M Na<2>C0<3>(3,11 ml, 6,2 mmola) preko šprica. Posle 12 časova, smeša se ohladi do sobne temperature i doda se u vodu (50 ml). Pobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x, 100 ml) i organici se sjedine i isperu sa zasićenim vodenim NaCl rastvorom, osuše se MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se prečisti pomoću Si0<2>pulsne hromatografije (heptan do 1:1 smeše heptan/EtOAc) radi dobijanja željene materije u obliku bele čvrste supstance (445 mg, 45%);

[0264] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.64 - 7.74 (m, 4 H), 7.39 - 7.44 (m 4 H), 7.29-7.34 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.15 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 1.20 (t, J=7,2 Hz, 3 H).

[0265] 5- fenil- 3-( 4. 5. 7- trifluorobenzotiazol- 2- ii) metil- indol- N- sirćetna kiselina

[0266] 5-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 5-fenilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 156-159°C ; Rf 0,55 (10% metanol u hloroformu);

[0267] 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5 7.66 - 7.69 (m, 4 H), 7.57-7.60 (m, IH), 7.39 - 7.47 (m, 3 H), 7.29-7.35 (m, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H);

[0268] LRMS izračunato za C<24>H<15>F<3>N<2>O<2>S: 452,0; nađeno 453.0 (M+l)<+>

[0269] Analiza za C<24>H<15>F<3>N<2>O<2>S

[0270]

[0271] Primer 16

[0272] Pobijanje 6- fenil- 3-( 4, 5, 7- trifluoroberrzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0273] Stupanj 1: 6- fenilindol

[0274] Rastvor 6-bromoindola (2,0 g, 10,20 mmola) u anhidrovanom toluenu (20 ml) pod atmosferom azota se tretira sa Pd[P(Ph<3>)]<4>(10 mol.%). Posle mešanja smeše tokom 30 minuta, doda se fenilborna kiselina (1,87 g, 15,30 mmola) u anhidrovanom EtOH (10 ml) posle čega se doda zasićen rastvor NaHCC>3 (6 ml). Dvo-fazna smeša se zagreva na refluksu tokom 24 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se doda u zasićen slani rastvor i ekstrahuje se sa EtOAc (2 x). Orgnaski sloj se osuši iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje sein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću pulsne hromatografije (1:1 CH<2>Cl<2>/heptan) radi dobijanje željene materije u obliku belog praha (900 mg, 45%);

[0275] 'H NMR (DMSO-dć, 300 MHz) 5 11.15 (br s, 1 H), 7.58 -7.66 (m, 4 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.42 (m, 1 H).

[0276] Pobijanje 6- fenil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0277] 6-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 6-fenilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 156-159°C ; Rf 0,50 (10% metanol u hloroformu);

[0278] 'H NMR (PMSO-dg, 300 MHz) 5 7.65 - 7.75 (m, 4 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 3 H), 7.26-7.38 (m, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 4,68 (s, 2 H);

[0279] LRMS izračunato za C<24>H<15>F<3>N<2>0<2>S: 452,0; nađeno 453.0 (M+l)<+>

[0280] Analiza za C<24>H<i5>F<3>N<2>0<2>S

[0281]

[0282] Primer 17

[0283] Pobijanje 5- morfolino- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0284] 5- morfolino- 2- nitrotoluen

[0285] Smeša 5-fluoro-2-nitrotoluena (5,11 g, 32,9 mmola), morfolina (4,31 ml, 49,4 mmmola) i K<2>CO<3>(68,3 g, 49,4 mmola) se razblaži u anliidrovanom DMSO (80 ml) na sobnoj tmeperaturi uz mešanje. Smeša se zagreva na 80°C tokom 24 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, doda se voda i dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x, 50 ml). Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim NaCl rastvorom (100 ml), osuši se iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje sein vacuo.Preostala čvrsta supstanca se spraši u heptanu (200 ml) i profiltrira se radi dobijanja željene materije (7,10 g, 97%) u obliku žutog praha: Rf 0,40 (75% heptana/25% etil acetata).

[0286] 'HNMR (DMSO-d<*>, 300 MHz) 5 7.96 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 8.85 - 8.88 (m, 2 H), 3.70 (t, J=5,0 Hz, 4 H), 3.35 (t, J-5,0 Hz, 4 H), 2.53 (s, 3 H).

[0287] Pobijanje 5- morfolinoindola

[0288] Pod atmosferom azota, rastvor 5-morfolinil-2-nitrotoluena (7,0 g, 31,5 mmola) u PMF (100 ml) se tretira sa dimetilformamid dimetil acetalom (4,81 ml, 36,2 mmola) i sa pirolidinom (2,62 ml, 31,5 ml). Smeša se zagreje na 100°C i ova temperatura se održava tokom 12 časova. Posle hlađenja, smeše se koncentrujein vacuoradi dobijanja željenog intermedijera u obliku boje cigle čvrste supstance.

[0289] Intermedijerni enamin se rastvori u EtOAc (200 ml) i doda se predhodno šaržiranu Parr-ovu bocu sa 10% Pd/C (600 mg) u EtOAc (40 ml). Smeša se hidrogenizuje na Parr-ovoj mućkalici na 55 psiga tokom 2,5 časa. Katalizator se profiltrira krozCelitesloj uz višestruko ispiranje sa EtOAc i preostali filtrat se koncentrujein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću Si0<2>pulsne hromatografije (1:1 hept/EtOAc) radi dobijanja 2,0 g (31% tokom dva stupnja) željenog indola u obliku krem praha: Rf 0,30 (10%> metanol u hloroformu);

[0290] 'HNMR(PMSO-d6, 300 MHz) 5 10.77 (br s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.18-7.20 (m, 1 H), 6.97 (d, J=l,8 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J<i>=8,7 Hz, J<2>=2,l Hz, 1 H), 6,25 (dd, J<t>=3,0 Hz, J<2>=l,8 Hz, 1 H), 3,7 (t, J=4,50 Hz, 4 H), 2.96 (t, J=4,50 Hz, 4 H).

[0291] Pobijanje 5- morfolino- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0292] 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 5-morfolinoindol umesto 5-hloroindola.

[0293] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.26 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J,=9,0 Hz, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 3,70-3,73 (m, 4 H), 2,97-3,00 (m, 4H);

[0294] LRMS izračunato za C<22>H<18>F<3>N<3>O<3>S: 461,0; nađeno 462 (M+l)<+>

[0295] Analiza za C22Hi8F3N303S- 1H20

[0296]

[0297] Primer 18

[0298] Pobijanje 6- morfolino- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0299] Pobijanje 4- morfolino- 2- nitrotoluena

[0300] Smeša 4-fluoro-2-nitrotoluena (15,34 g, 98,9 mmola), morfolina (12,94 ml, 49,4 mmmola) i K<2>CO<3>(68,3 g, 148,3 mmola) se razblaži u anhidrovanom PMSO (250 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Smeša se zagreva na 120°C tokom 24 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, doda se voda i dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x, 75 ml). Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim NaCl rastvorom (100 ml), osuši se iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje sein vacuo.Preostala čvrsta supstanca se spraši u heptanu (200 ml) i profiltrira se radi dobijanja željene materije (8,00 g, 36,4%) u obliku žutog praha: Rf 0,40 (25% etil acetata u heptanu).

[0301] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.40 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8,7 Hz, IH), 7.20 (dd, J,=8,7 Hz, J<2>=2,7 IH), 3.70 (t, J=4,8 Hz, 4 H), 3.35 (t, J=4,8 Hz, 4 H), 2.36 (s, 3 H).

[0302] Pobijanje 6- morfolinoindola

[0303] Pod atmosferom azota, rastvor 4-morfolino-2-nitrotoluena (7,1 g, 31,9 mmola) u PMF (100 ml) se tretira sa dimetilformamid dimetil acetalom (4,92 ml, 37,1 mmola) i sa pirolidinom (2,67 ml, 31,9 ml). Smeša se zagreje na 100°C i ova temperatura se održava tokom 12 časova. Posle hlađenja, smeša se koncentrujein vacuoradi dobijanja željenog intermedijera u obliku boje cigle čvrste supstance. Sirovi Intermedijer se rastvori u glacijalnoj HOAc (250 ml) i zagreje se na 85°C. Zn (18,17 g, 0,278 mola) se doda u porcijama u rastvor tokom 30 minuta. Smeša se zagreva tokom 4 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHC0<3>i ekstrahuje se sa Et<2>0 (3 x, 300 ml). Sjedinjeni organici se isperu sa zasićenim slanim rastvorom, osuše se iznad MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću Si0<2>pulsne hromatografije (heptan prema EtOAc 2:1) radi dobijanja željene materije u obliku belog kristalnog praha (1,0 g, 11% tokom dva stupnja); R<f>0,50 (2:1 heptan:EtOAc);

[0304] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 10.73 (br s, 1 H), 7.35 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.73 (dd, J,=8,4 Hz, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 6,25 (dd, J=2,4 Hz, 1 H), 3,72 (t, J=4,8 Hz, 4 H), 3.02 (t, J=4,8 Hz, 1 H).

[0305] Pobijanje 6- morfolino- 3-( 4, 5, 7- tirfluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0306] 6-morfolino-3-(4,5,7-tirfluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 6-morfolinoindol umesto 5-hloroindola u stupnju 1. T.t. 178-180°C;

[0307] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.06 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8,4 Hz, Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,37-3,75 (m, 4 H), 3.09-3,13 (m,4H);

[0308] LRMS izračunato za C<22>H<i8>F<3>N<3>0<3>S: 461,0; nađeno 462 (M+l)<+>

[0309] Analiza za C<22>H<i8>F<3>N<3>O<3>S-0,5H<2>O

[0310]

[0311] Primer 19

[0312] Pobijanje 5- fenoksi- 3-( 4, 5. 7- trilfuorobenzotiazol- 2- iD metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0313]

[0314] 5 - fenoksi- 2 - nitroto luen

[0315] Rastvor fenola (12,16 g, 0,129 mola) u anhidrovanom PMSO se tretira sa K<2>CO<3>(17,88 g; 0,129 mola) i meša se na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. 5-fluoro-2-nitrotoluen (13,38 g, 0,086 mola) se doda u rastvor preko šprica. Pobijena smeša se zagreva na 80°C tokom 12 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se sipa u vodu (100 ml). Posle ekstrakcije sa EtOAc (2 x, 100 ml), organici se sjedine i isperu se sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida,. osuše se iznad MgSQ<4>, profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću pulsne hromatografije (8:1 heptan : EtOAc) radi dbijanja željene materije u obliku žute čvrste supstance (12,50 g, 63%): R<f>0,60 (85% heptana/15% etil acetata).

[0316] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 8.05 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.44-7.47 (m, 2 H), 7.23-' 7.29 (m, 1 H), 7.12-7.16 (m, 2 H), 7.04 (d, J=2,7 Hz, IH), 6.90 (dd, ^=9,0 Hz, J<2>=2,7 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H).

[0317] 5- fenoksiindol

[0318] Rastvor 5-fenoksi-2-nitrotoluena (10,03g, 0,0426 mola) u anhidrovanom PMF se tretira sa N,N-dimetilformamid dimetil diacetalom (6,73 ml, 0,508 mola) i sa pirolidinom (3,63 ml, 0,0438 mola) i zagreva se na 110°C tokom 2,5 časa. Posle hlađenja do sobne temperature,-smeša se razblaži sa EtOAc (500 ml) i ispere se sa vodom (500 ml). Organici se osuše iznad MgS0<4>profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Sirovi intermedijer se rastvori u glacijalnoj HOAc (250 ml) i zagreje se na 85°C. Zn (24,62 g, 0,377 mola) se doda u rastvor u porcijama tokom 30 minuta. Smeša se zagreva tokom 4 časa. Posle hlađenja do sobne tmeperature, smeša se neutrališe sa zasićenim NaHC0<3>rastvorom i ekstrahuje se sa Et<2>0 (3 x, 300 ml). Sjedinjeni organici se isperu sa zasićenim slanim rastvorom, osuše se iznad MgS0<4>, profiltruiraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću Si0<2>pulsne hromato grafije (2:1<:>heptan/EtOAc) radi dobijanja željene materije u obliku belog kristalnog praha (3,1 g, 34% tokom dva stupnja); R<f>0,50 (2:lheptan/EtOAc);

[0319] 'H NMR (PMSO-d<ć>, 300 MHz) 5 11.12 (br s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.30-7.38 (m, IH), 7.28 - 7.29 (m, 2 H), 7.17 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 6.89-7.02 (m, 1 H), 6.86-6.88 (m, 2 H), 6.80 (dd, J,=8,7 Hz, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 6,37 (m, 1 H).

[0320] Pobijanje 5- fenoksi- 3-( 4, 5 J- triifuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline 5-fenoksi-3-(4,5,7-trilfuorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 5-fenoksiindol umesto 5-hloroindola u stupnju 1. T.t. 128-130°C; Rf 0,45 (10% metanol u hloroformu);

[0321] 'H NMR (DMSO-d<«>, 300 MHz) 5 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.21-7.27 (m, 3 H), 6.98 (m, 1 H), 6.83-6.90 (m, 3 H), 5.02 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H);

[0322] LRMS izračunato za C<74>H<25>F<3>N<2>O<3>S: 468,0; nađeno 467 (M+l)<+>

[0323] Analiza za C<24>H<25>F<3>N<2>O<3>S

[0324]

[0325] Primer 20

[0326] Pobijanje 7- fluoro- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0327] 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 7-fluoroindol umesto 5-hloroindola u stupnju 1. T.t. 194-196°C; R<f>0,60 (10% metanol u hloroformu);

[0328] 'HNMR (PMSO-d<*>, 300 MHz) 5 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.35 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6.89-6.99 (m, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H);

[0329] LRMS izračunato za CigHic^N^S : 394,0; nađeno 395,0 (M+l)<+>Analiza za CisHi0F4N2O3S-H2O

[0330]

[0331] Primer 21

[0332] Pobijanje 7- bromo- 3-( 4. 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0333] 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 7-bromoindol umesto 5-hloroindola u stupnju 1. T.t. 228-230°C; Rf 0,40 (10% metanol u hloroformu);

[0334] 'HNMR(PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.65 - 7.74 (m, 1 H), 7.57 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.32 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6.94 (t, J=7,8 Hz, 1 H),4.65 (s, 2 H);

[0335] LRMS izračunato za C<i>gH^^C<^SB>r: 454,0 za (<79>Br i 456,0 za<sl>Br); nađeno 453,0 (M+l)<+>

[0336] Analiza za CisH^FsNzCbSBr:

[0337]

[0338] Primer 22

[0339] Pobijanje 7- hloro- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0340] 7-hloro-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 7-hloroindol umesto 5-hloroindola u stupnju 1. T.t. 228-230°C; R<f>0,38 (10%> metanol u hloroformu);

[0341] 'H NMR (DMSO-d<s>, 300 MHz) 5 7.62 - 7.73 (m, 1 H), 7.52 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.15 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7,5 Hz, Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H);

[0342] LRMS izračunato za C<18>H<10>F<3>N<2>O<2>SCI: 410,0; nađeno 409,0 (M-l)<+>

[0343] Analiza za C<18>H<10>F<3>N<2>O<2>SCI

[0344] Primer 233-[ 5- fluorobenzotiazol- 2- il1 metil- indol- N- sirćetna kiselina

3-[5-fluorobenzotiazol-2-il] metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 3, sa izuzetkom što se koristi 2-arnino-4-fluorotiofenol hidrohlorid umesto 2-amino-4,5,7-trifluorotiofenol hidrohlorida u stupnju 6. T.t. 208°C (razlaže se); R<f>0,10 (10% metanol u dihlorometanu); 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 12.91 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=8,9, 5,6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=10,0, 2,6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.37 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7.26: (dt, J=8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=7,8 Hz. 1 H), 7.01 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 5.01(s, 2 H), 4,56 (s, 2: H);

[0345] LRMS izračunato za C<i>gH<n>F^C<b>S: 341,0; nađeno 339,0 (M-1)<T>

[0346] Analiza za C<18>H<13>FN<2>O<2>S

[0347]

[0348] Primer 24

[0349] 3-[ 6- fluorobenzotiazol- 2- ill metil- indol- N- sirćetne kiseline

[0350] 3-[6-fluorobenzotiazol-2-il] metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim- koji je dat u Primeru 3, sa izuzetkom što se koristi 2-amino-5-fluorotiofenol hidrohlorid umesto 2-amino-4,5,7-trifluorotiofenol hidrohlorida u stupnju 6. T.t. 203°C (razlaže^ se); Rf 0,13 (10%> metanol u dihlorometanu);

[0351] 'H NMR (DMSO-d<e>, 300 MHz) 5 12.91 (s, 1 H), 7.95 (dd, J=8,9, 5,0 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.32 (dt, J=8,9, 2,7 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5.01(s, 2 H), 4,54 (s, 2 H);

[0352] LRMS izračunato za C^^F^C^S: 341,0; nađeno 339,0 (M-l)<+>

[0353] Analiza za C<18>H<13>FN<2>O<2>S

[0354]

[0355] Jedinjenja iz primera 25-32 se dobivaju uglavnom prema procedurama koje su date u primeru 1 i/ili 2 sa odgovarajućom supstitucijom polaznih materija.

[0356] Primer 25

[0357] 3-( 4, 5. 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- 2- propionska kiselina

[0358]

[0359] T.t. 176-177°C; Rf 0,34 (20% metanol u dihlorometanu);

[0360] 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5 7.60-7.73 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7.02 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 5.35 (q, J=8,l Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 1.72 (d, J=8,lHz, 3H);

[0361] LRMS izračunato za C19HBF3N2O2S: 390,0; nađeno 391,0 (M+l)<+>

[0362] Analiza za C<19>H<13>F<3>N<2>O<2>S H<2>0

[0363] Primer 263-( 4. 5. 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- 3- propionska kiselina

[0364] T.t. 200-201°C; R<f>0,50 (20% metanol u dihlorometanu);

[0365] <l>HNMR(DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.63-7.71 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.47 (d, J=3,0 Hz, 2 H), 7.14 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.39 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2.75 /t, J=6,6 Hz, 2 H);

[0366] LRMS izračunato za C<9H>1<3F>3<N>2<O>2.S: 390,0; nađeno 391,0 (M+l)<+>

[0367] Analiza za C<19>H<13>F<3>N<2>O<2>S

[0368]

[0369] Primer 27

[0370] Pobijanje 6- bromo- 3-( 5- trifluorometilbenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina

[0371] T.t. 265-267°C; Rf 0,19 (20% metanol u dihlorometanu);

[0372] 'H NMR (DMSO-d<s>, 300 MHz) 5 8.28 (s, 1 H), 8.22 (d, J=8,7 Hz, IH), 7.67-7.69 (m, 2 H), 7.43-7.47 (m, 2 H), 7.14 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 5.04 (s 2 H), 4.61 (s, 2 H);

[0373] LRMS izračunato za CigH^N^CbSBr: 469,0; nađeno 469,0 (M+l)<+>za Br=79.

[0374] Analiza za C<19>H<12>F<3>N<2>O<2>S Br

[0375]

[0376] Primer 28

[0377] 6- metoksi- 3-( 4. 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina

[0378] T.t. 118-120°C; R<f>0,27 (20%> metanol u dihlorometanu);

[0379] 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5 7.63-7.73 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.28 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7.07 (s, IH), 6.78 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 3.07 (s 3 H);

[0380] LRMS izračunato za C<i9>H<13>F<3>N<2>0<3>S: 406,0; nađeno 407,0 (M+l)<+>Analiza za C19Hi3F3N203S H20

[0381] Primer 294- hloro- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina

[0382] T.t. 203-206°C; R<f>0,24 (20% metanol u dihlorometanu);

[0383] 'H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5 7.63-7.71 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.33 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J, =9,0 Hz, J<2'>=7,8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.78 (s, 2 H);

[0384] LRMS izračunato za C<18>H<10>F<3>N<2>O<2>SCI: 410,0; nađeno 409,0 (M-l)<+>

[0385] Primer 30

[0386] 5- metoksi- 3-( 4. 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina

[0387]

[0388] T.t. 165-167°C; R<f>0,37 (20% metanol u dililorometanu);

[0389] 'H NMR (DMSO-d<s>, 300 MHz) 5 7.61-7.70 (m, 1 H), 7.35 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.84 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H);

[0390] LRMS izračunato za C<18>H<13>F<3>N<2>O<2>S: 406,0; nađeno 407,0 (M+l)<+>i 405.0 (M-l)<+>.

[0391] Primer 31

[0392] 5- bromo- 3-( 4, 5. 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina

[0393] T.t. 209-294°C; Rf 0,18 (20% metanol u dihlorometanu);

[0394] 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7.78 (d, J=l,8 Hz, 1 H), 7.65-7.73 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.61 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J<i>=9,0 Hz, J<2>=l,8 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H);

[0395] LRMS izračunato za C<1>gH<10F3N2O2S.B>r: 455,0; nađeno 455,0 (M+l)<+>za br 79 i 457 (M+l)+zaBr 81.

[0396] Primer 32

[0397] 3-( 6- hlorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina

[0398]

[0399] Reprezentativna jedinjenja pronalaska su testirana na njihovu sposobnost, selektivnost i efikasnosti kao inhibitora humane aldozne reduktaze. Sposobnost i aldozno reduktazni inhibirajući efekti jedinjenja su testirani uz korišćenje postupaka koji su slični onima koji su opisali Butera et al.,u J. Med. Chem.,1989, 32, 757. Uz korišćenje ovog ispitivanja, određene su koncentracije koje su zahtevane za inhibiranje humane aldozne reduktazne aktivnosti za 50% (IC 50).

[0400] U drugom ispitivanju, određen broj istih jedinjenja je testiran na njihovu sposobnost da inhibiraju aldehidnu reduktazu (hALRl), strukturno sličan enzim. Postupak za testiranje koji je korišćenje bio onaj koji su uglavnom opisali Ishii et al.,J. Med. Chem. 1996,39; 1924. Uz korišćenje ovog ispitivanja određene su koncentracije koje su potrebne za inhibiranje humane aldehidne reduktazne aktivnosti za 50% (IC 50).

[0401] Iz ovih podataka, određeni su odnosi hALRl</>hALR2. pošto visoka sposobnost testiranih jedinjenja kao inhibitora aldozne reduktaze je poželjna, poželjne su niske hALR2 vrednosti. Sa; druge strane, visoka sposobnost testiranih jedinjenja kao inhibitora aldehidne reduktaze je nepoželjna i visoke hALRl IC50 vrednosti su poželjne. Stoga, hALRl/hALR2 odnos se koristi; radi određivanja selektivnosti testiranih jedinjenja. Značaj ove selektivnosti je opisan u Kotani et al.,J. Med. ChemAO:684, 1997.

[0402] Rezultati svih ovih testova su sjedinjeni i ilustrovani u Tabeli 1.

[0403]

[0404] Rezultati pokazuju izvanrednu sposobnost, selektivnost i efikasnost reprezentativnih jedinjenja. pronalaska. Takva jedinjenja su primenijiva u tretiranju hrom^nih komplikacija koje nastaju iz: dijabetis militusa, takvih kao što su dijabetske katarakte, retinopatija i neuropatija. Stoga, aspekt pronalaska je tretiranje takvih komplikacija sa jedinjenjima pronalaska; tretiranje uključuje kako prevenciju tako i ublaživanje. Jedinjenja su primenijiva u tretiranju, na primer, dijabetskih katarakti, retinopatije, neforopatije i neuropatije.

[0405] U trećem, po izboru datom setu eksperimenta, jedinjenja mogu da budu ispitivana na njihovu sposobnost da normalizuju ili redukuju sorbitolnu akumulaciju u sciatičnom nervu streptozocinom indukovanog dijabetisa kod pacova. Postupci za testiranje u ovom slučaju radi određivanje efikasnosti su oni koji su dali Mvlari et al.,J. Med. Chem.34: 108, 1991.

[0406] Pronalazak i način i postupak za njegovo dobijanje i korišćenje, su sada opisani savim potpuno, jasno, koncizno i ekzaktnim terminima da stručnjak u ovoj oblasti tehnike može da ih-načini i koristi sam. Jasno je da gornji opisi poželjnih realizacija predmetnog pronalaska i onih modifikacija koje mogu ovde da budu načinjene ne udaljavaju se od zamisli i obima: predmetnog pronalaska kao što je dato u zahtevima. Radi siticanja određene tačke i određenog: zahteva subjektne materije kao pronalaska, zahtevi koji slede zaključuju ovu specifikaciju.

Claims (89)

1. Jedinjenje formule:

naznačeno time što A je C<1>-C<4>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<1>-C<2>alkil grupom ili mono- ili disupstituisana sa halogenom; Z je veza, 0. S, C(0)NH ili C<1>-C<3>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<1>-C<2>alkil grupom; R<i>je vodonik, alkil grupa koja ima 1-6 atoma ugljenika, halogen, 2-, 3- ili 4-piridil, ili fenil, gde fenil ili piridil grupa je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, C<i>-C<ć>alkoksi, C<i>-C<ć>alkil, nitro. amino ili mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino grupa;

2. R.<2>, R<3>, R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro ili alkil grupa koja ima 1-6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena); 0R<7>, SR<->, S(0)R<7>, S(0)<2>R<7>, C(0)N(R<7>)<2>ili N(R<7>)<2>, gde svaki R<7>je nezavisno vodonik, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednini ili više halogena) ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino; fenil ili heteroaril takav kao 2-, 3- ili 4- imidazolil ili 2-, 3- ili 4-piridil, gde svaka od fenil ili heteroaril grupe je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C|-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino; fenoksi, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C|-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino; ili grupa formule

gde J je veza, CH<2>, kiseonik ili azot; i svaki r je nezavisno 2 ili 3; R<ć>je vodonik, ili grupa prekursora; R<a>je vodonik, C<i>-C<ć>alkil, fluoro ili trifluorometil; i Ar predstavlja fenil grupu koja je po izboru supstituisana sa do 5 grupa koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena), nitro, OR<7>, SR<7>, S(0)<2>R<7>ili N(R<7>)<2>, gde R<7>je vodonik, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena) ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil. C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (CpC<ć>) alkilamino ili fenil grupa može da bude kondenzovana sa benzo grupom, gde benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili dva halogena, cijano, nitro, trifluorometil, perfluoroetil. trifluoroacetil ili (C<2>-C<ć>) alkanoil, hidroksi, (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi. (Q-Cć) alkiltio, trifluorometoksi, trifluorometiltio, (C<i>-C<ć>) alkilsulfinil, (C<i>-C<ć>) alkilsulfonil; heterociklični 5-člani prsten koji ima jedan azot, kiseonik ili sumpor, dva azota od kojih jedan može da bude zamenjen sa kiseonikom ili sumporom, ili tri azota od kojih jedan može da bude zamenjen sa kiseonikom ili sumporom, pomenuti heterociklični 5-člani prstenje supstituisan sa jednim ili dva fluoro, hloro, (C<i>-C<ć>) alkil ili fenil ili je kondenzovan sa benzo ili je supstituisan sa jednom grupom koja se bira između piridil, furil ili tienil, pomenuta fenil ili benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednim jodo, cijano, nitro, perfluoroetil. trifluoroacetil ili (C<i>-C<ć>) alkanoil, sa jednom ili dva fluoro, hloro, bromo, hidroksi, (C<i>-C<6>) alkil, (C|-C<6>) alkoksi, (C<i>-C<ć>) alkiltio,<t>rifluorometoksi, trifluorometiltio, (C|-C<ć>) alkilsulfinil, (C<i>-C<ć>) alkilsulfonil ili trifluorometil, ili dva fluoro ili dva trifluorometil sa jednom hidroksi ili jednom (C<i>-C<ć>) alkoksi ili jedan ili, poželjno, dva fluoro i jedan trifluorometil ili tri fluoro, pomenuta piridil, furil ili tienil po izboru supstituisana u 3-položaju sa fluoro, hloro, bromo, (C<i>-C<ć>) alkil ili (C<i>-C<ć>) alkoksi; heterociklični 6-člani prsten koji ima jedan do tri atoma azota, ili jedan ili dva atoma azota i jedan atom kiseonika ili sumpora, pomenuti 6-člani heterociklični prsten je supstituisan sa jednom ili dve (C<i>-C<ć>) alkil ili fenil grupe ili je kondenzovan sa benzo ili je supstituisan sa piridil, furil ili tienil, pomenuta fenil ili benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednom jodo ili trifluorometil tio grupa ili sa jednom ili dve fluoro, hloro, bromo, (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi, (C<i>-C<ć>) alkiltio, (CpC<ć>) alkilsulfinil, (C,-C<ć>) alkilsulfonil ili trifluorometil grupom, i pomenuta piridil, furil ili tienil grupa je po izboru supstituisana u 3-položaju sa fluoro, hloro, (C<i>-C<ć>) alkil ili (C<i>-C<ć>) alkoksi; pomenuti benzo-kondenzovan heterociklični 5-člani ili 6-člani prsteni su po izboru supstituisani u heterocikličnom 5-članom ili 6-članom prstenu sa jednom fluoro, hloro, bromo. metoksi, trifluorometil grupom; oksazol ili tiazol kondenzovan sa 6-članom aromatičnom grupom koja sadrži jedan ili dva atoma azota, sa tiofen ili sa furanskom grupom, koja je svaka supstituisana sa jednom fluoro, hloro, bromo, trifluorometil, metiltio ili metilsulfinil grupom; imidazolpiridin ili triazolopiridin koja je po izboru supstituisana sa jednom trifluorometil, trifluorometiltio, bromo, ili (C<i>-C<ć>) alkoksi, ili dve fluoro ili hloro; tienotiofen ili tienofuran grupa koja je po izboru supstituisana sa jednim fluoro, hloro, ili trifluorometil; tienotriazol grupa koja je po izboru supstituisana sa jednom hloro ili trifluorometil grupom; naftotiazol; naftoksazol ili tienoizotiazol.

3. 2. Jedinjenje pronalaska formule I, gde Ar je aril ili heteroaril, svaki od kojih je supstituisan sa do četiri grupa koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, fluor. hlor, brom, trifluorometil i nitro.

4. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Ar je supstituisana fenil grupa formule II ili supstituisana benzotiazol grupa formule III:

naznačeno time što Rg, R<s>1, R<9>, R9s R<io>, R<n>, R<i2>, Rn i R<14>su nezavisno vodonik, fluor, hlor, brom, trifluorometil ili nitro.

5. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde A je metilen i Zje veza.

6. 5. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde Ra je vodonik i Zje veza.

7. 6. Jedinjenje prema.zahtevu 3. gde A je metilen, Ra je vodonik i Zje veza.

8. 7. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde Ar je supstituisana grupa formule III.

9. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7, gde bar jedan od R<n>, R<!2>, R<13>i R<u>je trifluorometil.

10. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8, gde R12 je trifluorometil.

11. 10. Jedinjenje prema zahtevu 7, gde R<n>, R12, i Ru su fluor i Rn je vodonik.

12. 11. Jedinjenje prema zahtevu 10, gde Rć je vodonik.

13. 12. Jedinjenje prema zahtevu 10, gde Rć je C<i>-C<ć>alkil.

14. 13. Jedinjenje prema zahtevu 6, gde Ar je supstituisan fenil formule II.

15. 14. Jedinjenje prema zahtevu 13, gde bar jedan od Rg, Rg<'>, R<9>, Ry, i Rio je trifluorometil.

16. 15. Jedinjenje prema zahtevu 14, gde R9 je trifluorometil.

17. 16. Jedinjenje prema zahtevu 15, gde Rg, Rg<'>, R<9>, R<9'>, R<io>su fluori i R<13>je vodonik.

18. 17. Jedinjenje prema zahtevu 16, gde Rć je vodonik.

19. 18. Jedinjenje prema zahtevu 16, gde R<ć>je C<i>-C<ć>alkil.

20. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

21. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

22. 21. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-hloro-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetnakiselina. ■ <

23. 22. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-hloro-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

24. 23. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

25. 24. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metil-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

26. 25. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-metil-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

27. 26. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

28. 27. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-benziloksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

29. 28. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

30. 29. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

31. 30. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

32. 31. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

33. 32. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

34. 33. Jedinjenje prema zahtevu 1. koje je 3-(3-nitrofenil) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

35. 34. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(3-nitrofenil) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

36. 35. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-fenil-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

37. 36. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-feml-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

38. 37. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-fenil-3-(4,5,7-trilfuorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

39. 38. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

40. 39. Jedinjenje prema zahtevu 1. koje je 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

41. 40. Jedinjenje prema zahtevu 1. koje je 5-fenoksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

42. 41. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

43. 42. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

44. 43. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

45. 44. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(5-fluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

46. 45. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(6-fluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

47. 46. Farmaceutski preparat koji obuhvata efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 1.

48. 47. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde Ar je supstituisan benzotiazol formule III. R<12>je trifluorometil, A je metilen, metilen koji je supstituisan sa metil grupom, ili etilen, i R<2>, R<3>, R<4>i R<5>, u kombinaciji, predstavljaju jednu ili više bromo, cijano ili nitro grupa, jednu ili dve f<l>uoro, hloro, hidroksi. (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi ili trifluorometil grupa, ili dve fluoro ili dve metil sa jednom hidroksi ili jednom (C<i>-C<ć>) alkoksi, ili jednom ili, poželjno dve, fluoro i jednom metil ili tri fluoro grupa.

49. 48. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

50. 49. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

51. 50. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

52. 51. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

53. 52. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-benziloksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

54. 53. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar. ,

55. 54. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

56. 55. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

57. 56. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

58. 57. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

59. 58. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

60. 59. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

61. 60. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

62. 61. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

63. 62. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

64. 63. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-fenoksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

65. 64. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

66. 65. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

67. 66. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

68. 67. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(5-fluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

69. 68. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(6-fluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

70. 69. Jedinjenje prema zahtevu 1. koje je 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-2-propionska kiselina.

71. 70. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(4.5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-2-propionska kiselina, etil estar.

72. 71. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(4.5,7-trifiuorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-3-propionska kiselina.

73. 72. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(4.5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-3-propionska kiselina, etil estar.

74. 73. Jedinjenje prema zahtevu l, koje je 6-bromo-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

75. 74. Jedinjenje prema zahtevu 1. koje je 6-bromo-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

76. 75. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-metoksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

77. 76. Jedinjenje prema zahtevu l, koje je 6-metoksi-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazoI-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

78. 77. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 4-hloro-3-(4,5,7-trilluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

79. 78. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 4-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

80. 79. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metoksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

81. 80. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metoksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

82. 81. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.

83. 82. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

84. 83. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(6-hlorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.

85. 84. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(6-hlorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.

86. 85. Farmaceutski preparat koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 20.

87. 86. Farmaceutski preparat koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 21.

88. 57. Farmaceutski preparat koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 23.

89. 88. Farmaceutski preparat koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 31.