RS59602B1

RS59602B1 - Postupak za proizvodnju alata za rezanje i/ili prosecanje i/ili bigovanje

Info

Publication number: RS59602B1
Application number: RS20191528A
Authority: RS
Inventors: Uwe Theis; Roland Höhnen
Original assignee: Mayr Melnhof Karton Ag
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2020-01-31
Also published as: PL2886320T3; EP2886320B1; EP3083226A1; DK3083226T3; PT2886320T; ES3030961T3; HRP20192187T1; DK2886320T3; SI2886320T1; WO2015091547A1; EP3083226B1; HUE047783T2; PL3083226T3; ES2761926T3; EP2886320A1

Description

ARIL FUZIONISANA AZAPOLICIKLIĆNA JEDINJENJA

Osnova pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na aril fuzionisana azapoliciklična jedinjenja, kao što je specifičnije definisano formulom I u daljem tekstu. Jedinjenja formule I se vezuju za specifična mesta receptora nervnog nikotinskog acetilholina i korisna su u modulisanju holinergičke funkcije. Takva jedinjenja su korisna u lečenju inflamatorne bolesti creva (uključujući, ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, pyodema gangrenosum i Kronovu bolest), sindroma iritabilnog creva, spastičke distonije, hroničnog bola, akutnog bola, celijakije, poremećaja vezanog za stvaranje divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog oboljenja, depresije, bipolarnog poremećaja (manijačno depresivna psihoza), autizma, poremećaja spavanja, poremećaja usled dugotrajnog leta avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, povećane sekrecije želudačne kiseline, cireva, feohromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, zavisnosti od hemijskih supstanci i bolesti zavisnosti (npr., zavisnost od nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opioida ili kokaina), glavobolje, migrene, sloga, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD), psihoze, Hungtington-ove horee, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multiinfarktne demencije, slabljenja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući epilepsiju bez petit mal, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (AD), Parkinsonove bolesti (PD), poremećaja koji karakteriše hiperaktivnost uz nedostatak koncentracije (ADHD) i Tourette-ovog sindroma.

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa antidepresantima kao što je, na primer, triciklični antidepresant ili antidepresant koji inhibira ponovno preuzimanje serotonina (SRI), da bi se lečilo i smanjenje kognitivnih sposobnosti i depresija povezana sa AD, PD, šlogom, Huntington-ovom horeom ili traumatskom povredom mozga (TBI); u kombinaciji sa muskarinskim agonistima da bi se stimulisali i centralni muskarinski i nikotinski receptori za lečenje, na primer, ALS, kognitivne disfunkcije, smanjenje kognitivnih sposobnosti povezano sa starošću, AD, PD, šlog, Huntington-ova horea i TBI; u kombinaciji sa neurotrofnim faktorima kao što je NGF da bi se maksimizovalo holinergičko poboljšanje za lečenje, na primer, ALS, kognitivne disfunkcije, smanjenje kognitivnih sposobnosti povezano sa starošću, AD, PD, šloga, Huntington-ove horee i TBI; ili u kombinaciji sa agensima koji usporavaju ili zaustavljaju AD kao što su pojačivači kognitivnih sposobnosti, inhibitori agregacije amiloida, inhibitori sekretaze, inhibitori tau kinaze, nervni anti-inflamatorni agensi i terapija slična estrogenu.

Druga jedinjenja koja se vezuju za nervna nikotinska receptorna mesta se odnose na United States Patent Application 08/963,852, koja je podnesena 4. novembra, 1997. Gorepomenuta prijava razmatra se zajedno sa datom prijavom i uključena je ovde ucelini'referencom.

Rezime pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na aril fuzionisana azapoliciklična jedinjenja formule

R<1>je vodonik, (d-C6)alkil, nekonjugovani (C3-C6)alkenil, benzil, XC(=0)R<13>ili - CH2CH2-0-(Ci-C4)alkil;

R<2>i R<3>su izabrani, nezavisno, od: vodonika, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, nitro, amino, halo, cijano, -SOq(Ci-C6)alkil gde je q nula, jedan ili dva, (C1-C6)alkilamino-, [(CrC6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>, -C(=0)R13,-XC(=0)R<13>, aril-(C0-C3)alkil- ili aril-(C0-C3)alkil-O-, gde je pomenuti aril izabran od: fenil i naftil, heteroaril-(C0-C3)alkil- ili heteroaril-(C0-C3)alkil-O-, gde je pomenuti heteroaril izabran od aromatičnih prstenova sa pet do sedam članova koji sadrže od jednog do četiri heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i sumpora; X<2>(C0-C3)alkil- i X<2>(Ci-C6)alkoksi-(C0-C3)alkil-, gde X<2>nedostaje ili X<2>je (Ci-C6)alkilamino- ili [(CrC6)alkil]2amino- i gde (Co-C6)alkil- ili (d-C6)alkoksi-(Co-C6)alkil- grupe pomenutog X<2>(C0-C6)alkil- ili X<2>(CrC6)alkoksi-(Co-C6)alkil-sadrže najmanje jedan atom ugljenika i gde je moguće jedan do tri atoma ugljenika pomenutih (Co-Ce)alkil- ili (CrC6)alkoksi-(C0-C6)alkil- grupa opciono zameniti atomom kiseonika, azota ili sumpora, uz uslov da bilo koja takva dva heteroatoma moraju biti razdvojena sa najmanje dva atoma ugljenika i gde bilo koja od alkil grupa pomenutih (C0-C6)alkil- ili (CrC6)alkoksi-(Co-C6)alkil- grupa može biti opciono supstituisana sa dva do sedam atoma fluora i gde jedan od atoma ugljenika svake alkil grupe pomenutog aril-(C0-C3)alkil- i pomenutog heteroaril-(C0-C3)alkil- može biti opciono zamenjen atomom kiseonika, azota ili sumpora i gde svaka od gorepomenutih aril i heteroaril grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata, poželjno od nula do dva supstituenta, nezavisno izabrana od (CrC6)alkil opciono supstituisan sa jednim do sedam atoma fluora, (d-C6)alkoksi opciono supstituisan sa dva do sedam atoma fluora, halo (npr., hloro, fluoro, bromo ili jodo), (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, nitro, cijano, amino, (Ci-C6)alkilamino-, [(C1-C6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>, - C(=0)R<13>i -XC(=0)R<13>;

ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju monocikličan prsten sa četiri do sedam članova, ili bicikličan karbocikličan prsten koji može biti zasićen ili nezasićen sa deset do četrnaest članova, gde jedan do tri nefuzionisanih atoma ugljenika pomenutih monocikličnih prstenova i jedan do pet atoma ugljenika pomenutih bicikličnih prstenova koji nisu deo benzo prstena prikazanog u formuli I, mogu biti opciono i nezavisno zamenjeni azotom, kiseonikom ili sumporom i gde pomenuti monociklični i biciklični prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, poželjno od nula do dva supstituenta za monociklične prstenove i od nula do tri supstituenta za biciklične prstenove, koji su izabrani, nezavisno, od (C0-C6)alkil- ili (CrC6)alkoksi-(Co-C6)alkil-, gde ukupan broj atoma ugljenika ne prelazi šest i gde bilo koja od alkil grupa može opciono biti supstituisana sa jednim do sedam atoma fluora; nitro, okso, cijano, halo, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, amino, (Ci-C6)alkilamino-, [(Ci-C6)alkil]2amino-, - C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>, -C(=0)R<13>i -XC(=0)R<13>;

svako R<4>, R<5>, R<6>,R7,R8i R<13>je izabrano, nezavisno, od vodonika i (CrC6)alkil, ili R<5>i R<6>, ili R<7>i R<8>zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju pirolidin, piperidin, morfolin, azetidin, piperazin, -N-(CrC6)alkilpiperazin ili tiomorfolin prsten gde je sumpor iz prstena zamenjen sa sulfoksidom ili sulfonom; i

svako Xje, nezavisno, (d-C6)alkilen;

uz uslov da: (a) najmanje jedan od R1, R2 i R<3>ne može bit vodonik i (b) kada suR<2>i R<3>vodonik, R<1>ne može biti vodonik, (CrC6)alkil, ili nekonjugovani (C3-C6)alkenil i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja.

Primeri mogućih heteroaril grupa unutar definicije R<2>i R<3>su sledeći: tienil, oksazoil, izoksazolil, piridil, pirimidil, tiazolil, tetrazolil, izotiazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, pirolil i sledeće grupe:

gde je jedan odR9i R<18>vodonik ili (CrC6)alkil, a drugi je vezan za benzo prsten formule I.

Primeri jedinjenja ovog prnalaska su jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<2>i R<3>zajedno sa benzo prstenom formule I formiraju bicikličan sistem prstena izabran od sledećih:

gde suR10i R<17>izabrani, nezavisno, od vodonika, (Ci-C6)alkil; i (Ci-C6)alkoksi-(C0-C6)alkil-gde ukupan broj atoma ugljenika ne prelazi šest i gde bilo koja od alkil grupa može biti opciono supstituisana sa od jedan do sedam atoma fluora; nitro, cijano, halo, amino, (Cr C6)alkilamino-, [(Ci-C6)alkill2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>,-C(=0)R<13>, - XC(=0)R<13>, fenil, monocikličnim heteroarilom gde je pomenuti heteroaril definisan kao R<2>i R<3>su definisani u definiciji jedinjenja formule I iz prethodnog teksta;

Drugi oblici ovog pronalaska se odnose na jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<2>i R<3>zajedno sa benzo prstenom formule I formiraju bicikličan ili tricikličan prsten izabran od sledećeg:

gde suR10i R<17>definisani kao u prethodnom tekstu i m je nula, jedan ili dva i gde jedan od atoma ugljenika prstena A može biti opciono zamenjen sa kiseonikom ili N(d-C6)alkil.

Drugi oblici ovog pronalaska se odnose na jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde ni R<2>ni R<3>nisu vezani za benzo prsten formule I preko atoma kiselonika.

Drugi oblici ovog pronalaska se odnose na jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<2>i R<3>zajedno sa benzo prstenom formule I ne formiraju bicikličan ili tricikličan sistem prstena.

Drugi oblici ovog pronalaska se odnose na jedinjenja formule I gde je jedan od R<2>i R<3>ili su oba -C(=0)R<13>, gde je R<13>(CrC6)alkil. Dalji oblici ovog pronalaska se odnose na jedinjenja formule I gde je jedan odR<2>iR<3>ili su oba -C(=0)R<13>, gde je R<13>(CrC6)alkil ili (CrC3)alkil opciono supstituisan sa od jedan do sedam atoma fluora. Ostali oblici se odnose na jedinjenja formule I gde je jedan od R<2>i R<3>CF3, fluoro, cijano, (C2-C6)alkinil ili C2F5.

Drugi oblici datog pronalaska se odnose na jedinjenja formule I koja imaju sledeću strukturu

gde je R<1>kao što je definisano u prethodnom tekstu; i R<2>i R<3>su vodonik, (Ci-Ce)alkil opciono supstituisan sa od jedan do sedam atoma fluora; -C(=0)(Ci-C6)alkil, cijano, hidroksi, nitro, amino, -0(Ci-Ce)alkil ili halo;

uz uslov da R<2>i R<3>ne mogu oba biti vodonik kada je R<1>vodonik, (Ci-C6)alkil, ili nekonjugovani (C3-C6)alkenil.

Primeri specifičnih jedinjenja formule I su sledeća jedinjenja, koja u slučajevima gde postoji centar ili centri asimetrije u molekulu mogu sadržati racemsku smešu ili pojedinačan enantiomer: 5,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>|<8>]pentadeka-2,4(8),9-trijen-6-on;

6-okso-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0210.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

2-fluoro-N-(4-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2J>]dodeka-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamid;

6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2J0>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- metil-7-<p>ro<p>il-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.<0>2'<1>0.<0>4<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5.7.13- triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

7- metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02J0.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6- metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

7- propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

7-butil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4-8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6- metil-7-izobutil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04 8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

7- fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6- metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

7- neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<l0.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen;

5.8.14- triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

14-metil-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen;

5- oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- metil-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.048]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

7- metil-5-oksa-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.04 8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen;

4-metil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

4-nitro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

4-amino-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

N1-[10- azatriciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il]acetamid;

4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

4,5-difluoro-aza-triciklo[6.3.10<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

4-hloro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

3- (10-azatriciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazol;

10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;

4,5-dihloro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

N<4>,N<4->dimetil-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid;

4- (1-pirolidinsulfonil)-10-azatriciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; 1 -(10-azatriciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-1 -etanon;

3- trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;

4- trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;

3- fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien;

10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il cijanid;

4- fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;

5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6- metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0211.049]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02n.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- etil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

8- metill-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0211.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2,11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;

6-hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02/l1.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6-metoksi-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<49>]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen;

6-hloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.049]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5(8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<49>]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;

6-hloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0211.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli;

Drugi oblici jedinjenja pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničeni na: 6-metil-5,7-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<48>]pentadeka-2(10),3,8-trien;

6-metil-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.048]pentadeka-2(10),3,8-trien;

5J-dimetil-6-okso-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8lpentadeka-2(10),3,8-trien;

5,7-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien;

5- okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.048]pentadeka-2(10),3,8-trien;

6- okso-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;

6- metil-5-tia-5-diokso-6,13-diazaietraciklo[9.3.1.02'10.048]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

7- dimetilamino-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0210.04'8lpentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6.7- diokso-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,9-trien;

5.8- dimetil-6,7-diokso-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,9-trien;

5-oksa-7-metil-6-okso-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien;

5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;

4- etinil-5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien;

5- etinil-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;

5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;

4-etinil-5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

4-fluoro-54rifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;

4-hloro-54rifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

54rifluorometil-10-aza4riciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;

4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

4,5-bistrifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ostali oblici pronalaska su hidrohloridne soli gore nabrojanih jedinjenja.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule

gde je P vodonik, metil, COOR<16>gde je R<16>(CrC6)alkil, alil, 2,2,2-trihloroetil ili (CrC6)alkil; -C(=0)NR<5>R<6>gde su R<5>i R<6>definisani kao u formuli I iz prethodnog teksta; -C(=0)H, - C(=0)(Ci-C6)alkil gde alkil grupa opciono može biti supstituisana sa od 1 do 3 halo atoma, poželjno sa od 1 do 3 fluoro ili hloro atoma; benzil ili t-butoksikarbonil (t-Boc); i R14iR<15>su izabrani, nezavisno od vodonika, (Ci-Ce)alkil opciono supstituisanog sa od jedan do sedam atoma fluora; -C(=0)(CrC6)alkil, cijano, hidroksi, nitro, amino, -0(CrC6)alkil ili halo; uz uslov daR14i R<15>ne mogu biti vodonik i jedan i drugi kada je P vodonik, (Cr C6)alkil, ili nekonjugovani (C3-C6)alkenil. Takva jedinjenja su korisna kao intermedijeri u sintezi jedinjenja formule I.

Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule:

gde suR<2>iR<3>definisani u prethodnom tekstu; i P' je COOR<16>gde je R<16>alil, 2,2,2-trihloroetil ili (CrC6)alkil; -C(=0)NR<5>R<6>gde su R<5>i R<6>takođe definisani u prethodnom tekstu; -C(=0)H, -C(=0)(CrC6)alkil gde alkil grupa može biti opciono supstituisana sa od 1 do 3 halo atoma, poželjno sa od 1 do 3 fluoro ili hloro atoma; benzil ili t-butoksikarbonil.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "halo", kao što se ovde koristi, obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "alkil", kao što se ovde koristi, obuhvata grupe sa pravim lancima, a gde je dovoljan broj atoma ugljenika, granate i ciklične grupe.

Termin "alkoksi", kao što se ovde koristi, označava "-O-alkil" ili "alkil-O-", gde je "alkil" definisan kao u prethodnom tekstu.

Termin "alkilen", kao što se ovde koristi, označava alkil radikal koji ima dva dostupna mesta za vezivanje (tj., -alkil-), gde je "alkil" definisan kao u prethodnom tekstu.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "jedan ili više supstituenata", kao što se ovde koristi, se odnosi na od jednog do maksimalnog broja mogućih supstituenata na osnovu broja dostupnih mesta za vezivanje.

Termin "tretman" ili "lečenje", kao što se ovde koristi, se odnosi na poništenje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili prevenciju poremećaja ili stanja na koji se ovaj termin primenjuje, ili jedan ili više simptoma takvog stanja ili poremećaja. Termin "tretman" ili "lečenje", kao što se ovde koristi, se odnosi na čin lečenja/tretiranja, kao što je "lečenje'V'tretiranje" definisano u prethodnom tekstu.

Jedinjenja formule I mogu imati optičke centre i prema tome se mogu javiti u različitim enantiomernim konfiguracijama. Pronalazak obuhvata sve enantiomere, diastereoizomere i ostale stereoizomere takvih jedinjenja formule I, kao i njihive racemske i ostale smeše.

Posebno, poželjni enantiomeri pronalaska obuhvataju: (+)-5,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2,4(8),9-trijen-6-on;

(+)-6-okso-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

(+)-2-fluoro-N-(4-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1,0<2>|<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamid;

(+)-6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

(+)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0210.0<48>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

(+)-7-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

(+)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

(+)-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

(+)-7-butil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

(+)-6-metil-7-izobutil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

(+)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

(+)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

(+)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

(+)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

(+)-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

(+)-7-metil-5-oksa-6J3--diazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen;

(+)-4-metil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-4-nitro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-4-amino-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-N1-[10-azatriciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il]acetamid;

(+)-4-hloro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-3-(10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazol;

(+)-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol;

(+)-N<4>,N<4->dimetil-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid;

(+)-4-(1-pirolidinsulfonil)-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-1-(10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanon;

(+)-34rifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+H-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-3-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-10-azatriciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il cijanid;

(+)-4-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2-7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-6-metil-5-okso-6J3-diazatetraciklo[9.3.1.0210.04'8]pentadeka-2(10),3,8-trien;

(+)-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0210.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien;

(+)-6-meti!-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetracik!o[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

(+)-7-dimetilamino-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02/l0.048]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

(+)-5-oksa-7-metil-6-okso-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0210.0<48>]pentadeka-2(10),3,8-trien;

(+)-5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>l<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;

(+)-4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-5-etinil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;

(+)-5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;

(+)-4-etinil-5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-4-hloro-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-5-trifluorometil-10-aza4riciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril;

(+)-4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien;

(+)-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

(+)-6-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0211.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

(+)-7-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

(+)-7-etil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0211.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

(+)-8-metill-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

(+)-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<1>1.<0>4<9>]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;

(+)-6-hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

(+)-6-metoksi-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

(+)-6-hloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

(+)-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02'11.04 9]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on;

(+)-6-hloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli;

Dodatno, ostali poželjni enantiomeri jedinjenja pronalaska obuhvataju: (-)-5,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<l0>.0<4-8>]pentadeka-2,4(8))9-trijen-6-on; (-)-6-okso-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (-)-2-fluoro-N-(4-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamid; (-)-6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0210.0<4-8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (-)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02-10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-7-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<210.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<48>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04 8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-7-butil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0210.0<4-8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-6-rnetil-7-izobutil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2,10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (-)-6-metil-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (-)-7-metil-5-oksa-6,13--diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen; (-)-4-metil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-4-nitro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-4-amino-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-N<1->[10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il]acetamid; (-)-4-hloro-10-azatriciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-3-(10-azatriciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazol; (-)-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol; (-)-N<4>,N<4->dimetil-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid; (-)-4-(1-pirolidinsulfonil)-10-azatriciklo[6.3.1.0<2-7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-1-(10-azatriciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanon; (-)-3-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-4-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-3-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-10-azatriciklo[6.3.1.02J]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il cijanid; (-)-4-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-6-metil-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien; (-)-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien; (-)-6-metil-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4,8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (-)-7-dimetilamino-54ia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<210>.0<48>]pentadeka-2(10),3,6.8-tetraen; (-)-5-oksa-7-metil-6-okso-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien; (-)-5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (-)-4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-5-etinil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (-)-5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (-)-4-etinil-5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza4riciklo[6.3.1.0<2J>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-4-hloro-54rifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (-)-4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0211.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (-)-6-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<l1.>0<49>]heksadeka-2(11)13,517,9-pentaen; (-)-7-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (-)-7-etil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (-)-8-metil-5J4-diazatetracik!o[10.3.1.021\04'9]heksadeka-2(11),3,5J,9-pentaen (-)-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on; (-)-6-hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (-)-6-metoksi-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen; (-)-6-hloro-10-fluoro-5,14-diazatetracik!o[10.3.1.0<2>'<11.>0<49>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (-)-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on; (-)-6-hloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<4>'<9>]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Dati pronalazak se takođe odnosi na sve radioaktivno obeležene oblike jedinjenja formule I. Poželjna radioaktivno obeležena jedinjenja formule I su ona gde su radioaktivni markeri izabrani od<3>H,11C,<14>C,<18>F,<123>l i<125>l. Takva radioaktivno obeležena jedinjenja su korisna kao istraživačka i dijagnostička sredstva u studijama metabolizma, kao što su farmakokinetičke studije, itd., i u analizama vezivanja i kod životinja i kod ljudi.

Dati pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u redukovanju nikotinske adikcije ili pomaganju za prestanak ili smanjenje korišćenja duvana kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži količinu jedinjenja formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja je efikasna u redukovanju nikotinske adikcije ili pomaganju za prestanak ili smanjenje korišćenja duvana i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Dati pronalazak se takođe odnosi na postupak za redukovanje nikotinske adikcije ili pomaganje u prestanku ili smanjenju korišćenja duvana kod sisara, uključujući čoveka, sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u redukovanju nikotinske adikcije ili pomaganju u prestanku ili smanjenju korišćenja duvana.

Dati pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja izabranog od inflamatorne bolesti creva (uključujući, ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, pvodema gangrenosum i Kronovu bolest), sindroma iritabilnog creva, spastičke distonije, hroničnog bola, akutnog bola, celijakije, poremećaja vezanog za stvaranje divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog oboljenja, depresije, bipolarnog poremećaja (manijačno depresivna psihoza), autizma, poremećaja spavanja, poremećaja usled dugotrajnog leta avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, povećane sekrecije želudačne kiseline, čireva, feohromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, zavisnosti od hemijskih supstanci i bolesti zavisnosti (npr., zavisnost od nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opioida ili kokaina), glavobolje, migrene, šloga, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD), psihoze, Hungtington-ove horee, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multiinfarktne demencije, slabljenja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući epilepsiju bez petit mal, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (AD), Parkinsonove bolesti (PD), poremećaja koji karakteriše hiperaktivnost uz nedostatak koncentracije (ADHD) i Tourette-ovog sindroma kod sisara, koji sadrži primenu na sisara kome je potreban takav tretman količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u lečenju takvog poremećaja ili stanja.

Dati pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje poremećaja ili stanja izabranog od inflamatorne bolesti creva (uključujući, ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, pvodema gangrenosum i Kronovu bolest), sindroma iritabilnog creva, spastičke distonije, hroničnog bola, akutnog bola, celijakije, poremećaja vezanog za stvaranje divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog oboljenja, depresije, bipolarnog poremećaja (manijačno depresivna psihoza), autizma, poremećaja spavanja, poremećaja usled dugotrajnog leta avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, povećane sekrecije želudačne kiseline, čireva, feohromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, zavisnosti od hemijskih supstanci i bolesti zavisnosti (npr., zavisnost od nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opioida ili kokaina), glavobolje, migrene, šloga, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD), psihoze, Hungtington-ove horee, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multiinfarktne demencije, slabljenja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući epilepsiju bez petit mal, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (AD), Parkinsonove bolesti (PD), poremećaja koji karakteriše hiperaktivnost uz nedostatak koncentracije (ADHD) i Tourette-ovog sindroma kod sisara, koja sadrži količinu jedinjenja formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Dati pronalazak se takođe odnosi na postupak za redukovanje nikotinske adikcije ili pomaganje u prestanku ili smanjenju korišćenja duvana kod sisara, koji sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja formule

gde je R<19>izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-C6)alkil, ili nekonjugovanog (C3-C6)alkenil, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u redukovanju nikotinske adikcije ili pomaganju u prestanku ili smanjenju korišćenja duvana. Dati pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje poremećaja ili stanja izabranog od inflamatorne bolesti creva (uključujući, ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, pvodema gangrenosum i Kronovu bolest), sindroma iritabilnog creva, spastičke distonije, hroničnog bola, akutnog bola, celijakije, poremećaja vezanog za stvaranje divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog oboljenja, depresije, bipolarnog poremećaja (manijačno depresivna psihoza), autizma, poremećaja spavanja, poremećaja usled dugotrajnog leta avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, povećane sekrecije želudačne kiseline, čireva, feohromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, zavisnosti od hemijskih supstanci i bolesti zavisnosti (npr., zavisnost od nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opioida ili kokaina), ' glavobolje, migrene, sloga, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD), psihoze, Hungtington-ove horee, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multiinfarktne demencije, slabljenja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući epilepsiju bez petit mal, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (AD), Parkinsonove bolesti (PD), poremećaja koji karakteriše hiperaktivnost uz nedostatak koncentracije (ADHD) i Tourette-ovog sindroma kod sisara, koji obuhvata primenu na sisara kome je potreban takav tretman količine jedinjenja formule

gde je R<19>de<f>inisan u prethodnom tekstu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je efikasno u lečenju takvog poremećaja ili stanja.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceustki prihvatljive kisele soli jedinjenja formule I. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih soli jedinjenja formule I su soli hlorovodonične kiseline, p-toluensulfo kiseline, fumarne kiseline, limunske kiseline, ćilibarne kiseline, salicilne kiseline, oksalne kiseline, bromovodonične kiseline, fosforne kiseline, metansulfo kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, di-p-toluoil vinske kiseline i bademove kiseline, kao i soli formirane od ostalih kiselina poznatih obučenim tehničarima da bi se formirale farmaceutski prihvatljive kisele soli baznih jedinjenja. Druge moguće kisele soli su, npr., soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone, kao što su hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat i pamoat (tj., 1.1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat) soli).

Dati pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremanje novih jedinjenja formule I. Pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje jedinjenja formule IA:

gde je R<10>de<f>inisan u prethodnom tekstu i obuhvata korak reakcije jedinjenja formule VI: gde je Q zaštitna grupa azota, sa jedinjenjem formule XXIIB:

gde su svakoR20i R<21>nezavisno (CrC6)alkil i gde je R<10>definisan u prethodnom tekstu; i

(ii) uklanjanja zaštitne grupe Q.

Zaštitna grupa azota Q se može izabrati od pogodnih grupa poznatih tehničarima uključujući -COCF3, -COCCI3, -COOCH2CCI3, -COO(CrC6)alkil i -COOCH2C6H5. Ove grupe se mogu dodati ili ukloniti postupcima koji su za svaku opisani u T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991). Poželjno, zaštitna grupa azota Q je trifluoroacetil ili t-butoksikarbonil grupa.

Pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremanje jedinjenja formule IB:

gde su R<10>i R<17>de<f>inisani u prethodnom tekstu i koji sadrži korake

(i) reakcije jedinjenja formule VI:

gde je Q zaštitna grupa azota, sa jedinjenjem formule XXIIB: gde su svakoR20i R<21>ne<z>avisno (Ci-Ce)alkil i gde jeR1<0>definisan u prethodnom tekstu; i (ii) omogućavanja reakcije proizvoda iz koraka (i) jedinjenjem formule R17Z, gde je R<17>definisan u prethodnom tekstu i Z je grupa ostatak, u prisustvu baze;

(iii) uklanjanja zaštitne grupe Q.

Poželjno, u ovom postupku da bi se pripremilo IB, grupa ostatak je izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, halosulfonat, mezilat i tozilat, a baza je hidrid, hidroksid ili karbonat alkalnog metala. Poželjno, zaštitna grupa Q je trifluoroacetil ili t-butoksikarbonil grupa.

Pronalazak se takođe odnosi na sledeći postupak za pripremanje jedinjenja formule

IB:

gde suR10i R<17>definisani u prethodnom tekstu, koji obuhvata korake

(i) reakcije jedinjenja formule XXIIIA:

gde je Q zaštitna grupa azota, sa jedinjenjem formule XXIIB:

gde su svakoR20i R<21>nezavisno (d-C6)alkil, i gde je R<10>definisano u prethodnom tekstu;

i

(iii) uklanjanja zaštitne grupe Q.

Poželjno, u ovom postupku da bi se pripremilo IB, zaštitna grupa Q je trifluoroacetil ili t-butoksikarbonil grupa.

Pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremanje jedinjenja formule IC gde suR10i R<17>kao<š>to je definisano uprethodnom tekstu, koji sadrži korake

(i) omogućavanju da jedinjenje formule VI:

gde je Q zaštitna grupa azota, reaguje sa jedinjenjem formule gde je Y katjon alkalnog ili zemnoalkalnog metala; ili jedinjenje formule

gde suR10i R<17>definisani u prethodnom teksu; i

(ii) uklanjanja zaštitne grupe Q.

Zaštitna grupa Q je poželjno trifluoroacetatna grupa ili t-butoksikarbonil grupa. Poželjno, korak (i) je izveden u polarnom rastvaraču, poželjnije, vodi, THF, DMF, DMSO, smeši vode i bilo kog od THF, DMF ili DMSO. Dodatno, postupci za stvaranje svakog od jedinjenja IA, IB i IC, poželjno sadrže dodatni korak redukovanja nitro grupa jedinjenja formule I IC: gde je Q zaštitna grupa azota da bi se formiralo jedinjenje formule VI

Poželjnije, redukcija je izvedena u prisustvu gasovitog vodonika koji koristi paladijum katalizator. Poželjno, zaštitna grupa Q je trifluoroacetil ili t-butoksikarbonil grupa.

Pronalazak je takođe usmeren na postupak za pripremanje jedinjenja formule IE:

gde je R<10>definisano u prethodnom tekstu, koji obuhvata korake

(i) redukcije nitro grupe jedinjenja formule VINA

gde je Q zaštitna grupa azota; (ii) omogućavanje reakcije amino proizvoda sa kiselim hloridom formule R<10>COCI ili kiselim anhidridom formule (R10CO)2O gde je R<10>(Ci-C6)alkil, ili jedinjenje formule R<10>C((CrC6)alkoksi)3;

(iii) uklanjanja zaštitne grupe Q.

Poželjno, u ovom postupku da bi se pripremio IE, redukcija koraka (i) je izvedena hidrogenacijom sa paladijumom ili paladijum katalizatorom. Poželjno, zaštitna grupa Q je trifluoroacetil ili t-butoksikarbonil grupa.

Pronalazak je dalje povezan sa postupkom za pripremanje jedinjenja formule IF.

gde je R<10>de<f>inisano u prethodnom tekstu; koji sadrži korake

(i) omogućavanju da jedinjenje formule XA:

gde je R<10>de<f>inisano u prethodnom tekstu i Q je zaštitna grupa azota, reaguje sa Lawesson-ovim reagensom; (ii) omogućavanju reakcije proizvoda iz koraka (i) sa kalijumfericijanidom i natrijumhidroksidom;

(iii) uklanjanja zaštitne grupe Q.

Poželjno, zaštitna grupa Q je trifluoroacetil ili t-butoksikarbonil grupa.

Pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremanje jedinjenja formule:

gde su R2 i R<3>definisani u prethodnom tekstu; koji sadrži korake

(i) podvrgavanja jedinjenja formule XIIIB:

uslovima ozonolize.

(ii) parcijalne redukcije dobijenog ozonidnog proizvoda iz koraka (i) do dialdehida ili proizvoda ekvivalentnog oksidacionog stanja;

(iii) dopuštanja proizvoda iz koraka (ii) da reaguje sa arilmetilaminom; i

(iv) uklanjanja arilmetil grupe.

Korišćeni uslovi ozonolize mogu biti bilo koji od onih koji su poznati tehničarima. Poželjno, uslovi ozonolize su ozon u metanolu ili dihlorometanu, poželjno metanolu. U koraku (ii), redukcija proizvoda ozonolize ili ozonida je poželjno izvedena hidrogenacijom, npr., u prisustvu vodoničnog gasa i platinastog ili paladijumskog katalizatora sa ili bez ugljenika/uglja. Arilmetilamin upotrebljen u koraku (iii) je benzilamin, 4-metoksibenzilamin ili 3,4-dimetoksibenzilamin, poželjno benzilamin i poželjno se dodaje u prisustvu kiselog katalizatora, poželjno mravlje kiseline. Uklanjanje arilmetil grupe u koraku (iv) je poželjno reakcija hidrogenolize izvedena, npr., u prisustvu vodoničnog gasa i platina ili paladijum katalizatora sa ili bez ugljenika/uglja i u prisustvu kiselog katalizatora.

Pronalazak se takođe odnosi na novi postupak za pripremanje jedinjenja formule

koji sadrži korake

(i) hidrogenacije jedinjenja koje ima formulu XXVIII ili XXVIII': gde su R<2>i R<3>definisani u prethodnom tekstu; (ii) ciklizacije amin-estar jedinjenja formule XXIX dobijenog iz koraka (i) da bi se formirao laktamski prsten jedinjenuja formule XXX

(iii) redukcije karbonil grupe.

Poželjan početni materijal u koraku (i) je trimetilsiloksi jedinjenje. Hidrogenacija koraka (i) je poželjno izvedena sa paladijumskim ili platinastim katalizatorom pod gasovitim vodonikom, poželjno u prisustvu kiselog katalizatora. Formiranje laktama iz koraka (ii) je poželjno izvedeno u prisustvu baze, poželjno alkoksialkalid jedinjenja u nevodenom protonskom rastvaraču, poželjnije natrijum terc-butoksida u metanolu. Redukcija iz koraka (iii) je poželjno izvedena u prisustvu boran tetrahidrofuran kompleksa, diborana, boran dimetilsulfid kompleksa, litijumaluminijumhidrida ili kombinacije natrijumborohidrida i bortrifluorida, poželjnije kombinacije natrijumborohidrida i bortrifluorida.

Detaljan opis pronalaska

Osim tamo gde je drugačije dato, R<1>do R<19>, m, P i P' i strukturne formule I u reakcionim šemama i diskusiji koja sledi su definisani kao u prethodnom tekstu. Šeme 1-10 u sledećem tekstu, ilustruju postupke sintetisanja jedinjenja formule I.

U vezi sa Šemom 1, početni materijal formule III reaguje sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline, u prisustvu piridina, da bi se formiralo jedinjenje formule IV. Ova reakcija se u tipičnom slučaju izvodi u metilenhloridu na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature. Ostale postupke stvaranja trifluoroacetatne zaštitne grupe koji se mogu koristiti dobro su poznati tehničarima.

Jedinjenje formule IV je zatim prevedeno u dinitro derivat formule IIA pomoću sledećeg postupka. Jedinjenje formule IV je dodato smeši od 4 ili više ekvivalenata trifluorometansulfo kiseline (CF3S02OH) i 2 do 3 ekvivalenta azotne kiseline, u hloriranom ugljenovodoničnom rastvaraču kao što je hloroform, dihloroetan (DCE) ili metilenhlorid. Dobijena smeša je ostavljena da reaguje oko 5 do 24 časa. Obe gorepomenute reakcije se generalno izvode na temperaturi koja se kreće u opsegu od oko -78°C do oko 0°C oko 2 sata i zatim su ostavljene da se zagrevaju do sobne temperature preostalo vreme.

Redukcija jedinjenja formule IIA, korišćenjem postupaka koji su dobro poznati tehničarima, proizvodi jedinjenje formule IIB. Ova redukcija se može izvesti, na primer, korišćenjem vodoničnog i paladijsmkog katalizatora kao što je paladijumhidroksid ili paladijuma na ugljeniku i izvođenjem reakcije u metanolu na oko sobnoj temperaturi. Koraci Šeme 1 se takođe mogu izvesti sa zaštitnom grupom azota, a da to nije trifluoroacetil grupa, koja bi se smatrala pogodnom od strane tehničara. Ostale pogodne zaštitne grupe azota koje se mogu upotrebiti u postupcima koji su opisani u ovom dokumentu obuhvataju -COCF3, -COCCI3, -COOCH2CCI3, -COO(CrC6)alkil i - COOCH2C6H5. Ove grupe se mogu dodati ili ukloniti postupcima koji su za svaku opisani u T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991).

U vezi sa Šemom 2, jedinjenje formule IIA je prevedeno u odgovarajuće jedinjenje gde je trifluoroacetil zaštitna grupa zamenjena sa t-Boc zaštitnom grupom (VIA) reakcijom prvo sa hidroksidom ili karbonatom alkalnog ili zemnoalkalnog metala (ili amonijuma), a zatim reakcijom sa izolovanim proizvodom iz gorenavedene reakcije sa di-t-butildikarbonatom. lako je t-Boc upotrebljen u ovom slučaju, mogu se upotrebiti i ostale odgovarajuće zaštitne grupe azota poznate tehničarima. Reakcija sa hidroksidima ili karbonatima alkalnih ili zemnoalkalnih metala (ili amonijuma) se u opštem slučaju izvodi u vodenom rastvoru alkohola, dioksana ili tetrahidrofurana (THF) na temperaturi od oko sobne temperature do oko 70°C, poželjno na oko 70°C, jedan do oko 24 sata. Reakcija izolovanog, nezaštićenog amina ili kisele soli takvog amina, iz gorenavedene reakcije sa di-t-butildikarbonatom je poželjno izvedena u rastvaraču kao što je THF, dioksan ili metilenhlorid na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature. Ova reakcija se može ili ne mora izvoditi u prisustvu baze. Kada je reaktant so amina, upotreba baze je poželjna. Dobijeno jedinjenje formule VIA se može prevesti u odgovarajući diamino derivat formule VIB korišćenjem postupka opisanog u prethodnom tekstu za prevođenje dinitro jedinjenja formule IIA u odgovarajuće diamino jedinjenje formule IIB, ili nekih drugih postupka za redukciju nitro grupe koji su poznati tehničarima, npr., cink-, kalaj-, ili gvožđe-posredovane redukcije, itd.

Prevođenje jedinjenja formule VIB u željeno jedinjenje formule VII se može postići reakcijom jedinjenja formule VIB sa jedinjenjem formule XXIIA

gde je R<10>vodonik, (CrC6)alkil opciono supstituisan sa jednim do sedam atoma fluora, aril-(C0-C3)alkil gde je pomenuti aril izabran od fenila ili naftila, ili heteroaril-(C0-C3)alkil gde je pomenuti heteroaril izabran od aromatičnih prstenova sa pet do sedam članova koji sadrže od jednog do četiri heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i sumpora i gde se svaka od gorepomenutih aril i heteroaril grupa može supstituisati sa jednim ili više supstituenata, poželjno od nula do dva supstituenta, nezavisno izabrana od (Ci-Ce)alkil opciono supstituisan sa jednim do sedam atoma fluora, (d-C6)alkoksi opciono supstituisan sa od jednog do sedam atoma fluora i cijano. Poželjan rastvarač za ovu reakciju je 10:1 smeša etanola/sirćetne kiseline, reakciona temperatura se može kretati u opsegu od oko 40°C do oko 100°C. Poželjno je 60°C. Ostali odgovarajući rastvarači obuhvataju sirćetnu kiselinu, etanol i izopropanol.

Drugi postupci za pripremanje jedinjenja formule VII jedinjenja formule VIB su opisani od strane Segelstein et al., Tetrahedron Lett, 1993, 34, 1897.

Uklanjanje t-Boc zaštitne grupe iz jedinjenja formule VII proizvodi odgovarajuće jedinjenje formule IA. Zaštitna grupa se može ukloniti korišćenjem postupaka koji su dobro poznati tehničarima. Na primer, jedinjenje formule VII se može tretirati sa anhidrovanom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, metansulfo kiselina, ili trifluorosirćetna kiselina, poželjno hlorovodonična kiselina u etlacetatu, na temperaturi od oko 0°C do oko 100°C, poželjno od oko sobne temperature do oko 70°C, oko 1 do 24 sata.

Jedinjenje formule VII se može prevesti u odgovarajuće jedinjenje formule IB reakcijom sa jedinjenjem formule R<17>Z, gde je R<17>de<f>inisano kao R<10>definisano u prethodnom tekstu i Z je grupa ostatak kao što je halo ili sulfonat (npr., hloro, bromo, mezilat ili tozilat), u prisustvu baze kao što je hidrid, hidroksid ili karbonat alkalnog metala, poželjno kalijumhidroksid, u polarnom rastvaraču kao što je voda, dimetilsulfoksid (DMSO), THF ili DMF, poželjno smeša DMSO i vode, a zatim uklanjanjem zaštitne grupe kao što je opisano u prethodnom tekstu. Reakcija sa R<17>Z se generalno izvodi na temperaturi od oko sobne temperature do oko 100°C, poželjno na oko 50°C, pet sati.

Šema 3 ilustruje alternativan postupak za pripremanje jedinjenja formule IB od jedinjenja formule VIA. Ovaj postupak je poželjan postupak stvaranja jedinjenja formule IB gde je R<17>velika grupa kao što je grupa koja sadrži aril ili heteroaril, ili kada R<17>ne može biti vezan, kao što je ilustrovano u Šemi 2, postupcima alkilacije ili aril supstitucije. U vezi sa Šemom 3, jedinjenje formule VIA reaguje sa odgovarajućim jedinjenjemformule R<17>NH2u polarnom rastvaraču kao što su THF, DMF ili DMSO, poželjno THF, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 100°C, poželjno na refluks temperaturi, četiri do osamnaest časova. Dobijeno jedinjenje formule XXIII je zatim prevedeno u odgovarajuće jedinjenje formule XXIV redukcijom nitro grupe do amino grupe korišćenjem postupaka koji su dobro poznati tehničarima. Takvi postupci dati su u prethodnom tekstu za prevođenje jedinjenja formule IIA u jedinjenje formule IIB u Šemi 1 i dati su primerom u ekspreimentalnim Primerima 12B i 18B. Zatvaranje prstena imidazola da bi formiralo odgovarajuće jedinjenje formule XXV se zatim može izvesti reakcijom jedinjenja formule XXIV iz gorenavedene reakcije sa jedinjenjem formule XXIIA:

gde je R<10>definisano u prethodnom tekstu, kao što je opisano u prethodnom tekstu za prevođenje jedinjenja formule VIB u ona jedinjenja formule VII.

Uklanjanje zaštitne grupe iz jedinjenja formule XXV proizvodi odgovarajuće jedinjenje formule IB. Ovo se može postići korišćenjem postupaka koji su dobro poznati u metodologiji, na primer, kao što je opisano u prethodnom tekstu za formiranje jedinjenja formule IA od odgovarajućih jedinjenja formule VII.

Šema 4 ilustruje postupak za pripremanje jedinjenja formule IC, gde su R<10>i R<17>kao što je definisano u prethodnom tekstu. U vezi sa Šemom 4, jedinjenje formule VIB, ili anologno tome formule IIB u Šemi I, reaguje sa jedinjenjem formule

(natrijumbisulfitetandion adicioni proizvod pripajanja) u vodi ili nekom drugom polarnom rastvaraču kao što je THF, DMF ili DMSO, poželjno smeši vode i rastvarača koji je rastvorljiv u vodi kao što je THF, oko jedan do četiri časa. Reakciona temperatura se može kretati u opsegu od oko 40°C do oko 100°C i poželjno je na oko refluks temperature. Alternativno, jedinjenje formule VIB može reagovati sa jedinjenjem formule

(reakcija dvostruke kondenzacije) u polarnom rastvaraču kao što je THF, voda ili sirćetna kiselina, poželjno smeša vode i THF. Ova reakcija se u tipičnom slučaju izvodi na temperaturi od oko 40°C do oko 100°C, poželjno na refluks temperaturi, oko dva do četiri časa. Željeni hinolin formule IC se zatim može formirati deprotekcijom jedinjenja formiranog u nekoj od gorenavedenih reakcija, korišćenjem postupka koji je opisan u prethodnom tekstu za prevođenje jedinjenja formule VII u jedinjenje formule IA. Alternativno, umesto jedinjenja VIB u Šemi 4, jedinjenje IIB iz Šeme 1 se može koristiti analogno u ovom postupku sa deprotekcijom/reprotekcijom kao što je istaknuto u Šemi 2 (tj., postupak transformisanja IIA u VIA) da bi se konačno dobilo jedinjenje AC. Uopšteno, alternativne zaštitne grupe azota su jednako podesne za postupak Šeme 4.

Šema 5 ilustruje postupak za pripremanje jedinjenja formule I gde R<2>i R<3>zajedno sa benzo prstenom za koji su vezani, formiraju benzoksazol sistem prstena. Takvo jedinjenje, gde je R<1>vodonik, prikazano je u Šemi 5 kao hemijska formula IE. U vezi sa

Šemom 5, jedinjenje formule XXII, gde je Y nitro, halo, trifluorometansulfonat ili diazonijum so, reaguje sa kalijumacetatom ili karboksilatom nekog drugog alkalnog ili zemnoalkalnog metala u rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), DMF ili acetonitril, poželjno DMSO. Ova reakcija se generalno ostavlja da teče oko 12-24 časa. Odgovarajuće reakcione temperature se kreću u opsegu od oko 70°C do oko 140°C. Približno 100°C je poželjno.

Gorenavedena reakcija proizvodi jedinjenje formule VIII, koje se zatim može prevesti u željeno jedinjenje koje ima formulu IE pomoću sledećeg postupka. Prvo, jedinjenje formule VIII je redukovano reakcijom sa vodonikom i paladijumskim ili platina katalizatorom kao što je paladijumhidroksid u metanolu na temperaturi od oko 0°C do oko 70°C, poželjno na oko sobnoj temperaturi, da bi se formirao odgovarajući amino derivat. Proizvod ove reakcije je zatim reagovao sa kiselim hloridom formule R<10>COCI ili kiselim anhidridom formule (R10CO)2O gde je R<10>(Ci-Ce)alkil, ili jedinjenjem formule R<10>C(OC2H5)3, u odgovarajućem inetnom rastvaraču kao što su dekalin, hlorobenzen ili ksileni. Smeša ksilena je poželjna. Ova reakcija se u tipičnom slučaju izvodi na temperaturi od oko 120-150°C, poželjno na oko 140°C. Kada se kao reaktant koristi R<10>COCI, poželjno je reakcionoj smeši dodati stehiometrijsku količinu trietilamina (TEA) ili neku drugu organsku bazu tercijarnog amina i katalitičku količinu piridinijum p-toluensulfo kiseline ili piridinijum p-toluensulfonata (PPTs). Kada je R<10>C(OC2H5)3upotrebljen kao reaktant, poželjno je dodati katalitičku količinu PPTs reakcionoj smeši.

Uklanjanje trifluoroacetil zaštitne grupe azota proizvodi željeno jedinjenje formule IE. Ovo se može postići korišćenjem postupaka koji su dobro poznati tehničarima, na primer, reakcijom zaštićenog jedinjenja sa nižim alkanolom i vodenim rastvorom hidroksida ili karbonata alkalnog ili zemnoalkalnog metala (ili amonijuma), vodenim rastvorom natrijumkarbonata, na temperaturi od oko 50°C do oko 100°C, poželjno na oko 70°C, oko dva do šest časova.

Šema 6 ilustruje pripremanje jedinjenja formule I gde je R<1>vodonik iR<2>i R<3>zajedno sa benzo prstenom za koji su vezani formiraju benzotiazol sistem prstena. U vezi sa Šemom 6, jedinjenje formule III je reagovalo sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline da bi se formiralo odgovarajuće jedinjenje gde je azot iz prstena zaštićen trifluoroacetil grupom i dobijeno jedinjenje sa zaštićenim azotom je zatim reagovalo sa dva ekvivalenta anhidrida

trifluorometanulfo kiseline i jednim ekvivalentom azotne kiseline da bi se formiralo odgovarajuće jedinjenje formule IX, kod koga postoji pojedinačan nitro supstituent na benzo prstenu. Reakcija sa trifluorosirćetnom kiselinom se u tipičnom slučaju izvodi u prisustvu piridina. Obe od gorenavedenih reakcija se u tipičnom slučaju izvode u reakcionom inertnom rastvaraču kao što je hlorirani ugljovodonični rastvarač, poželjno metilenhloridom, na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature, poželjno na oko sobne temperature.

Gorenavedena transformacija se takođe može postići upotrebom drugih postupaka nitracije koji su poznati tehničarima. Redukcija nitro grupe do amino grupe se može postići kao što je opisano u prethodnom tekstu da bi se dobilo jednjenje formule IX'.

Jedinjenje formule IX' je zatim reagovalo sa halogenim jedinjenjem ili anhidridom karboksilne kiseline formule R<10>COX ili (R<10>CO)2O, gde je X halo i R<10>je vodonik ili (Ci-C6)alkil i piridin, TEA ili neka druga baza tercijarnog amina, da bi se formiralo jedinjenje formule X, koje se zatim može prevesti do željenog jedinjenja koje ima formulu XI njegovom reakcijom sa Lawesson-ovim reagensom:

Reakcija sa R<10>COX, gde je X halo, ili (R<10>CO)2O se<g>eneralno izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature, poželjno na sobnoj temperaturi. Reakcija sa Lawesson-ovim reagensom se generalno izvodi u reakcionom inertnom rastvaraču kao što je benzen ili toluen, poželjno toluen, na temperaturi od oko sobne temperature do oko refluks temperature reakcione smeše, poželjno na oko refluks temperaturi.

Zatvaranje benzotiazol prstena i deprotekcija azota da bi se formiralo željeno jedinjenje formule IF se može postići reakcijom jedinjenja formule XI sa kalijumfericijanidom i natrijumhidroksidom u smeši vode i metanola (NaOH/CH3OH), na temperaturi od oko 50°C do oko 70°C, poželjno na oko 60°C oko 1.5 čas.

Šema 7 ilustruje postupak za pripremanje jedinjenja formule III, koje je upotrebljeno kao početni materijal za postupak Šeme 1, ili jedinjenja formule IG, gde R<2>i R<3>formiraju prsten (obeležen "A" u Šemi), kao što je definisano u prethodnom tekstu u definiciji jedinjenja formule I. U vezi sa Šemom 7, jedinjenje formule XII, gde su X<1>i X<2>izabrani nezavisno od hloro, fluoro, bromo i jodo, ali gde je najmanje jedan od X<1>i X<2>Br- ili I-, reagovao sa ciklopentadienom, u prisustvu magnezijuma, u THF, dioksanu ili nekom drugom etarskom rastvaraču, na temperaturi od oko 40°C do oko 100°C, poželjno na oko refluks temperaturi, da bi se formiralo jedinjenje formule XIII. Reakcija dobijenog jedinjenja formule XIII sa N-metilmorfolin-N-oksidom (NMO) i osmijumtetroksidom u acetonu na oko sobnoj temperaturi proizvodi odgovarajuće jedinjenje formule XIHA.

Jedinjenje koje ima formulu XIIIA je zatim prevedeno u odgovarajuće jedinjenje formule XIV korišćenjem sledećeg postupka. Prvo, jedinjenje formule XI11A je stupilo u reakciju sa natrijumperjodatom u smeši hloriranog ugljovodonika, poželjno dihloroetana (DCE) i vode ili sa olovotetra-acetatom u hloriranom ugljovodoničnom rastvaraču, na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature, da bi se stvorio dialdehidni ili glikalni intermedijer. Proizvod ove reakcije je zatim reagovao sa benzilaminom i natrijumtriacetoksiborohidridom u hloiranom ugljenovovdoničnom rastvaraču na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature, poželjno na oko sobnoj temperaturi, da bi se formiralo željeno jedinjenje formule XIV. Uklanjanje benzil grupe iz jedinjenja formule XIV proizvodi jedinjenje formule III (kada nedostaje prsten A) ili IG (kada postoji prsten A). Ovo se može postići upotrebom postupaka koji su dobro poznati tehničarima, na primer, opcionom reakcijom slobodne baze sa jednim ekvivalentom kiseline, npr., hlorovodonične kiseline, (da bi se formirala odgovrajuća kiselia so), posle čega sledi hidrogenoliza i paladijumhidroksid u metanolu na oko sobnoj temperaturi.

U koraku reduktivne aminacije koji je opisan u prethodnom tekstu i kroz ceo dokument mogu se takođe koristiti zamene za benzilamin, kao što je amonijak, hidroksilamin, alkoksi amini, metil amin, alil amin i supstituisani benzilamini (npr., difenilmetil amin i 2- i 4-alkoksi supstituisani benzil amini). Oni se mogu upotrebiti kao slobodne baze, ili kao njihove soli, poželjno njihove acetatne soli i mogu se zatim ukloniti postupcima koji su opisani za svako od tih jedinjenja u T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis (John Wiley & Sons, New York 1991).

Postupak iz Šeme 7 se takođe može upotrebiti za pripremanje jedinjenja formule I gde R<2>i R<3>ne formiraju prsten i nisu oba vodonik, zamenom početnog materijala formule XII sa odgovarajućim jedinjenjem formule XII'

Alternativno, jedinjenje formule XIII se može prevesti, pomoću postupaka opisanih u daljem tekstu i u Šemi 8, u jedinjenja fomule XIV ili formule IG ili formule III.

Alternativna sredstva za pripremanje jedinjenja formule III', ili ako je pogodno IG', su ilustrovana u Šemi 7A. Ovaj postupak se može primeniti za proizvodnju jedinjenja formule I, gde je R<1>vodonik, a R<2>i R<3>su kao što je definisano u prethodnom tekstu, sa izuzetkom kada su R<2>i R<3>hidroksi, amino, (CrC6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, -C(=0)R<13>, ili -(d-C6)alkilen-C(=0)R<13.>

U vezi sa Šemom 7A, korak 1 je esterifikacija karboksilne kiseline. Karboksilna kiselina formule XXVI je tretirana sa katalizatorom Lewis-ove kiseline kao što je bortrifluorid, ili sa kiselim katalizatorom kao što je sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, p-tolensulfo kiselina, metansulfo kiselina, trifluorosirćetna kiselina, ili hidrobromna kiselina, poželjno sumporna kiselina, u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, ili heksanol, poželjno metanol, na temperaturi između 25° i 120°C, poželjno na 65°C, tokom vremenskog perioda od 30 minuta do 24 časa, poželjno 4 časa, da bi se dobilo jedinjenje formule XXVIIA.

Korak 2 Šeme 7A je formiranje cijanohidrina. Keton formule XXVIIA je tretiran sa katalizatorom Lewis-ove kiseline kao što su cink jodid, cink triflat, trimetilsilil triflat, trimetilsilil jodid, aluminijumhlorid, kalaj (II) hlorid, ili trimetil aluminijum, poželjno cink jodid, iii sa katalizatorom kalijumcijanida i 18-crown-6, i trimetilsilil cijanidom, u rastvaraču kao što je acetonitril, toluen, metilenhlorid, etilacetat, izopropilacetat, metil-rerc-butil etar, ili tetrahidrofuran, poželjno smeša acetonitrila i toluena, na temperaturi između 0° i 100°C, poželjno na 50°C, tokom vremenskog perioda između 1 i 24 časa, poželjno 5 časova, da bi se dobilo jedinjenje formule XXVIIIA.

Korak 3 Šeme 7A je reakcija hidrogenolize. Nitril formule XVIIIA je tretiran sa kiselim katalizatorom kao što su p-toluensulfo kiselina, metansulfo kiselina, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina, poželjnop-toluensulfo kiselina i paladijumskim katalizatorom kao što je paladijum na ugljeniku ili paladijumhidroksid na ugljeniku, poželjno paladijumhidroksid na ugljeniku, u rastvaraču kao što je metanol, etanol, izopropanol, butanol, propanol, etilacetat, izopropilacetat, ili toluen, poželjno metanol, pod pritiskom vodonika od 15 do 100 psi, poželjno 50 psi, tokom vremenskog perioda između 2 i 72 časa, poželjno 24 časa, da bi se dobilo jedinjenje formule XXIXA.

Korak 4 Šeme 7A je formiranje amida. Amin formule XXIXA je tretiran sa bazom kao što je natrijum ćerc-butoksid, natrijummetoksid, natrijumetoksid, natrijumhidroksid, kalijum ferc-butoksid, kalijummetoksid, kalijumetoksid, kalijumhidroksid, natrijumkarbonat, kalijumkarbonat, cezijumkarbonat, natrijumhidrid, trietilamin, metilimidazol, lutidin, piridin, metilmorfolin, etilmorfolin ili diizopropiletilamin, poželjno natrijum terc-butoksid, u rastvaraču kao što je metanol, etanol, izopropanol, etilacetat, acetonitril ili toluen, poželjno metanol, na temperaturi između 0° i 120°C, poželjno na 65°C, za vremenski period između 30 minuta i 72 časa, poželjno 2 časa, da bi se dobilo jedinjenje formule XXX.

Korak 5 Šeme 7A je redukcija amida. Amid formule XXX je tretiran sa redukujućim agensom kao što je borantetrahidrofuran kompleks, diboran, borandimetilsulfid kompleks, litijumaluminijumhidrid, ili kombinacija natrijumborohidrida i bortrifluorida, poželjno kombinacija natrijumborohidrida i bortrifluorida, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, diizopropil etar, 1,4-dioksan, ili metil-ferc-butil etar, poželjno tetrahidrofuran na temperaturi između 0° i 80°C, poželjno na 50°C, za vremenski period između 1 i 24 časa, poželjno 5 časova. Proizvod je izolovan kristalizacijom kao so kiseline kao što je p-toluensulfo kiselina, metansulfo kiselina, hlorovodonična kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina ili sirćetna kiselina, poželjno p-toluensulfo kiselina, u rastvaraču kao što je izopropanol, heksan, aceton, etilacetat, metil etil keton, ili toluen, poželjno izopropanol, da bi se dobila so od jedinjenja formule IG ili III.

Šeme 8, 9 i 10 ilustruju postupke za pripremanje jedinjenja formule I gde je R<1>vodonik, a R<2>i R<3>predstavljaju niz različitih supstituenata, kao što je definisano u prethodnom tekstu, ali ne formiraju prsten.

Šema 8 ilustruje varijaciju postupka prikazanog u Šemi 7, koji se može upotrebiti da bi se dobilo jedinjenje koje je identično jedinjenju formule III, sa tom razlikom što je benzo prsten supstituisan sa fluoro grupom, alkoksi grupom ili bilo kojom drugom pogodnom R<2>i/ili R<3>grupom (R<18>u Šemi 8). Ovo jedinjenje je prikazano u Šemi 8 kao hemijska struktura 1H. U vezi sa Šemom 8, gde je, na primer, R<18>F, 1,3-difluorobenzen je reagovao sa jakom bazom kao što je dialkilamin alkalnog metala ili alkil (ili aril) alkalnog metala u etarskom rastvaraču kao što je etil etar ili THF, na temperaturi ispod -50°C, posle čega sledi gašenje sa jodom ili N-jodosukcinamidom, da bi se formirao 1,3-difluoro-2-jodobenzen. Jedinjenje 1,3-difluoro-2-jodobenzen (strukturna formula XVI u Šemi 8) je zatim prevedeno u jedinjenje formule IH serijom reakcija (predstavljenih u Šemi 8 kao XVI—i-XVII—j-XVIM—>XIX^IH) koje su analogne seriji reakcija opisanih u prethodnom tekstu i ilustrovanih u Šemi 7 ili Šemi 8A za prevođenje jedinjenja formule XIII u jedinjenja formule IG ili III. Prevođenje jedinjenja formule XVI u jedinjenje formule XVII se takođe može postići tretiranjem smeše jedinjenja formule XVI i ciklopentadiena sa alkil litijum reagensom, poželjno n-butil litijumom, u inertnom ugljovodoničnom rastvaraču kao što je petrol etar, toluen ili metil cikloheksan, na temperaturi od oko -20°C do oko sobne temperature, poželjno na oko 0°C. Ovaj postupak je jednako efikasan u postizanju prevođenja kao što je dalje izneto u Šemi 7 sa ili bez prisutneR<1>8grupe.

Jedinjenje formule IH se zatim može prevesti u odgovarajući derivat sa zaštićenim azotom formule XX, korišćenjem postupaka koji su opisani u prethodnom tekstu za sintezu jedinjenja formule IV u Šemi 1. Nitracija jedinjenja formule XX korišćenjem postupka koji je opisan u prethodnom tekstu za pripremanje jedinjenja formule IX u Šemi 6, proizvešće jedinjenje formule XXI gde je benzo prsten supstituisan i fluoro i nitro grupom, i alkoksi i nitro grupom, ili R<18>supstituentom i nitro grupom. Jedinjenje formule XXI se može upotrebiti za stvaranje niza jedinjenja formule I gde je jedan od R<2>i R<3>fluoro, korišćenjem postupaka koji su dobro poznati tehničarima, na primer, prvo prevođenjem nitro grupe u amino grupu, prevođenjem amino grupe u niz drugih supstituenata, kao što je ilustrovano u Šemi 10, a zatim uklanjanjem zaštitne grupe azota.

Jedinjenje formule XXI se ponaša kao regioizomerni funkcionalni ekvivalent jedinjenja koja imaju formule IIA, VIA i XXII, po tome što se atom fluora formule XXI ponaša slično nitro i Y grupama formule IIA, VIA i XXII i prema tome se može podvrgnuti istoj seriji reakcija kao što je opisano u prethodnom tekstu za poslednja tri jedinjenja, dajući alternativna sredstva za pripremanje proizvoda takvih reakcija. Slično tome, alkoksi grupa formule XXI (R<18>=alkoksi) se može prevesti u izomerne proizvode kao što je opisano u prethodnom tekstu. Takođe, trifluorometansulfonat estar takvog hidroksi derivata se može ponašati kao Y-grupa kao stoje opisano.

Pripremanje jedinjenja formule I gde R<2>=-0(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkil ili aril gde je aril definisan kao u prethodnom tekstu u definiciji formule I i R<3>je H ili jedan od ostalih supstituenata opisanih u prethodnom tekstu u definiciji formule I, može se pripremiti kao što je opisano u prethodnom tekstu i ilustrovano u Šemi 8 zamenom jednog od atoma fluora jedinjenja formule XV sa -0-(CrC6)alkil, (CrC6)alkil ili aril, respektivno.

Šema 8A ilustruje alternativan postupak za dobijanje jedinjenja formule I, gde su R<2>i R<3>kao što je definisano u prethodnom tekstu, sa izuzetkom (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili nitro (IH', kao što je prikazano). Korak 1 Šeme 8A je oksidacija posle koje sledi reduktivna aminacija. Benzonorbornadien derivat formule XVII' je prvo tretiran sa ozonom sve dok rastvor ne razvije plavu boju između 0° i -78°C, poželjno -78°C, u rastvaraču kao što je metanol, ili dihlorometan, poželjno metanol. Formirani ozonid je redukovan hidrogenolizom između -78°C i sobne temperature, poželjno između 0°C i sobne temperature, sa platina ili paladijumskim katalizatorom kao što je platinaoksid, platina na ugljeniku, paladijum na ugljeniku, ili paladijum na ugljeniku, poželjno 5% platina na ugljeniku, za vremenski period između 5 minuta i 6 sati, poželjno 1 čas, pod atmosferom vodonika između 15 i 100 psi, poželjno između 30 i 50 psi. Sledeće, arilmetilamin, kao što je benzilamin, 4-metoksibenzilamin, ili 3,4-dimetoksibenzilamin, poželjno benzilamin je dodat reakcionoj smeši na sobnoj temperaturi sa kiselim katalizatorom kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, p-toluensulfo kiselina, oksalna kiselina, ili hlorovodonična kiselina, poželjno mravlja kiselina i hidrogenoliza je nastavljena tokom vremenskog perioda između 1 i 12 časova, poželjno 4 časa, pod pritiskom vodonika između 15 i 100 psi, poželjno 50 psi, da bi se dobilo jedinjenje formule XIX', gde je Ar aril grupa.

Korak 2 Šeme 8A je reakcija hidrogenolize. Jedinjenje formule II je tretirano sa kiselinom kao što je p-toluensulfo kiselina, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, sirćetna ksielina, mravlja kiselina, ili metansulfo kiselina, poželjno p-toluensulfo kiselina i paladijumskim katalizatorom kao što je paladijumhidroksid na ugljeniku ili paladijum na ugljeniku, poželjno paladijumhidroksid na ugljeniku, u rastvaraču kao što je metanol, etanol, izopropanol, etilacetat, ili metilacetat, poželjno metanol, pod pritiskom vodonika između 15 i 100 psi, poželjno 50 psi, na temepraturi između sobne temperature i 60°C, poželjno 40°C, tokom vremenskog perioda između 1 i 48 časova, poželjno 15 časova. Proizvod je kristalizovan kao so u zavisnosti od toga koji kiseli katalizator je upotrebljen u rastvaraču kao što je izopropanol, heksan, aceton, etilacetat, metiletil keton, ili toluen, poželjno u smeši izopropanola i heksana, da bi se dobilo jedinjenje formule IH'.

Šema 9 ilustruje postupke za pripremanje jedinjenja formule I gde. (a) R<1>je vodonik i R<2>je R<7>R<3>N02S-; (b) i R1 i R<2>su hloro; i (c) R<1>je vodonik iR2jeR13C(=0)-. Ova jedinjenja data su u Šemi 9, respektivno, kao jedinjenja formula U, IK i IL.

U vezi sa Šemom 9, jedinjenja formule U se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule IV sa dva ili više evivalenata halosulfo kiseline, poželjno hlorosulfo kiselina, na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature. Reakcija derivata hlorosulfo kiseline koji je tako formiran sa aminom formule R<7>R<8>NH, gde su R<7>iR<8>definisani kao u prethodnom tekstu, posle koje sledi uklanjanje zaštitne grupe azota proizvodi željeno jedinjenje koje ima formulu U.

Jedinjenja formule IK se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule IV sa jodtrihloridom u hloriranom ugljenovodoničnom rastvaraču, posle čega sledi uklanjanje zaštitne grupe azota. Reakcija sa jodtrihloridom se u tipičnom slučaju izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature i poželjno se izvodi na oko sobnoj temperaturi. Na sličan način, mono- ili di-bromovana ili mono- ili di-jodirana jedinjenja se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja IV sa N-jodosukcinamidom ili N-bromosukcinimidom u rastvaraču trifluorometansulfo kiselini, posle čega sledi uklanjanje zaštitne grupe azota kao što je opisano u prethodnom tekstu.

Reakcija jedinjenja formule IV sa kiselim halogenim jedinjenjem formule R<13>COCI ili kiselim anhidridom formule (R<13>CO)20, sa ili bez reakcionog inertnog rastvarača kao što je hlorirani ugljenovodonični rastvarač, poželjno metilenhlorid, u prisustvu Lewis-ove kiseline kao što je aluminijumhlorid, na temperaturi od oko 0°C do oko 100°C, posle čega sledi deprotekcija azota, proizvodi jedinjenje formule IL. Reakcija sa kiselim halogenim jedinjenjem ili anhidridom se može izvesti upotrebom ostalih poznatih Lewis-ovih kiselina ili postupaka Friedel-Craft acilacije koji su poznati u metodologiji.

Reakcije ovde opisane u kojima su -N02l-S02NR<7>R<8>, -COR<13>, I, Br ili Cl uvedeni na jedinjenje formule IV, kao što je prikazano u Šemi 9 i opisano u prethodnom tekstu, se mogu izvesti na bilo kom analognom jedinjenju gde je R<2>vodonik, (CT-CeJalkil, halo, (C-rC6)alkoksi ili -NHCONR7R<8>, proizvodeći jedinjenja formule I gde su R2 iR<3>definisani kao u definiciji jedinjenja formule I u prethodnom tekstu.

Jedinjenja koja su identična sa jedinjenjima formule II, ali koja zadržavaju zaštitnu grupu azota, mogu se prevesti u odgovarajuća O-acil supstituisana jedinjenja, tj., jedinjenja kod kojih je -C(=0)R<13>grupa formule IL zamenjena sa -0-C(=0)R13grupom, korišćenjem Baever-Villiger postupaka dobro poznatih tehničarima. Dobijna jedinjenja se mogu parcijalno hidrolizovati, kao što je opisano u Primeru 35, da bi se proizvela odgovarajuća hidroksi supstituisana jedinjenja, a zatim alkilovala da bi se formirala odgovarajuća alkoksi supstituisana jedinjenja. Takođe, kao što je opisano u Primeru 36, takva O-acil supstituisana jedinjenja se mogu upotrebiti za pripremanje različito supstituisanih benzizoksazola.

Šema 10 ilustruje postupke za stvaranje jedinjenja formule I gde: (a) R<1>je vodonik i R<2>je hloro; (b) R<1>je vodonik i R<2>je cijano; (c) R1 je vodonik i R<2>je amino; i (d) R<1>je vodonik i R<2>je R<13>C(=0)N(H)-. Ova jedinjenja data su u Šemi 10, respektivno, kao jedinjenja formule IM, IN, IP i IQ.

Jedinjenja formule IM se mogu pripremiti od jedinjenja formule IX' stvaranjem diazonijum soli sa, na primer, nitrilom alkalnog metala i jakom mineralnom kiselinom (npr., hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom) u vodi, posle čega sledi reakcija sa halogenidna so bakra, kao što je bakar (I) hlorid. Deprotekcija azota postupcima koji su opisani u prethodnom tesktu proizvode željeno jedinjenje formule IM. Alternativni postupci za stvaranje diazonijum soli, kao što je poznato i isprobano u praksi od strane tehničara, se takođe može upotrebiti. Gorenavedena reakcija se u opštem slučaju izvodi na temperaturama u opsegu od oko 0°C do oko 60°C, poželjno oko 60°C u trajanju od 15 minuta do jednog časa.

Reakcija diazonijum soli, pripremljene kao što je opisano u prethodnom tekstu, sa kalijumjodidom u vodenom medijumu obezbeđuje analogni derivat jodida. Ova reakcija se u opštem slučaju izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature, poželjno na oko sobnoj temperaturi. Dobijeno jedinjenje, ili njegov N-terc-butilkarbonat zaštićeni oblik, se može upoztrebiti za pripremanje odgovarajućeg cijano derivata reakcijom sa bakar (I) cijanidom i natrijumcijanidom u DMF, N,N-dimetilpropilureom (DMPU) ili DMSO, poželjno DMF, na temperaturi od oko 50°C do oko 180°C, poželjno oko 150°C. Deprotekcija azota kao što je opisano u prethodnom tekstu daje željeno jedinjenje formule IM. Goreopisani derivat jodida se takođe može upotrebiti za dobijanje velikog broja drugih supstituenata kao što su aril, acetilen i vinil supstituenti, kao i odgovarajući karbonil estri i amidi, postupcima katalizovanim paladijumom ili niklom koji su poznati tehničarima, kao što su Heck, Suzuki i Stille kuplovanja i Heck karbonilacije. Ova jedinjenja i ostala, gde je R<2>halo, alkil, alkoksi, itd., se mogu slično funkcionalizovati da bi se stvorila jedinjenja gde su R2 i R<3>kao što je definisano u prethodnom tekstu.

Deprotekcija azota jedinjenja formule IX' daje jedinjenje formule IP. Jedinjenje formule IX' može reagovati sa acil grupom koja ima formulu R<13>COCI ili (R<13>CO)20 upotrebom postupaka koji su opisani u prethodnom tekstu, iza čega sledi deprotekcija azota da bi se dobila jedinjenja formule IQ. Na sličan način, tretiranje zaštićenog amina sa jedinjenjem koje ima formulu R<13>S02X, kada je X hloro ili bromo, iz čega sledi deprotekcija azota, daje odgovarajući derivat sulfonamida.

Kao što je primećeno u prethodnom tekstu, pogodne zaštitne grupe amina koje se mogu upotrebiti, alternativno, u postupcima opisanim u ovom dokumentu obuhvataju - COCF3, -COCCI3, -COOCH2CCI3, -COO(Ci-C6)alkil i -COOCH2C6H5. Ove grupe se mogu ukloniti postupcima koji su za svaku opisani u Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistrv, koja je data u prethodnom tekstu. Slučajevi gde bi zaštitne grupe bile modifikovane pod reakcionim uslovima, kao što je, npr., -COOCH2C6H5grupa tokom nitracije, još uvek dozvoljava da pomenuti postupci deluju kao što je opisano sa pomenutom modifikovanom zaštitnom grupom. Tamo gde je pogodno moguće je primeniti modifikovanje redosleda inkorporacije zaštitne grupe i/ili postupaka introdukcije ili modifikacije funkcionalne grupe.

U svakoj od reakcija koje su razmatrane u prethodnom tesktu, ili ilustrovane u Šemama 1-10, u prethodnom tekstu, pritisak nije kritičak osim u slučaju gde je drugačije naznačeno. Pritisci od oko 0.5 atmosfera do oko 5 atmosfera su prihvatljivi u opštem slučaju, sa pritiskom okolne sredine, tj., oko 1 atmosfere, koji je poželjniji s obzirom na jednostavnost upotrebe.

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (ubuduće označeni kao "aktivna jedinjenja") se mogu primeniti oralno, transdermalno (npr., korišćenjem flastera), intranazalno, sublingvalno, rektalno, parenteralno ili lokalno. Poželjna je transdermalna i oralna primena. Ta jedinjenja su, najpoželjnije, primenjena u dozažama koje se kreću u opsegu od oko 0.01 mg do oko 1500 mg dnevno, poželjno od oko 0.1 do oko 300 mg dnevno u pojedinačnoj ili podeljenim dozama, iako će se neophodno javiti varijacije u zavisnosti od telesne težine i stanja subjekta koji se tretira i određenog izabranog puta primene. Međutim, najpoželjnije se koristi nivo dozaže koji je u opsegu od oko 0.001 mg do oko 10 mg na kilogram telesne težine dnevno. Varijacije se i pored toga mogu javiti u zavisnosti od telesne težine i stanja osoba koje se tretiraju i njihovih individualnih odgovora na pomenuti lek, kao i od tipa izabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala tokom kojeg se primena izvodi. U nekim slučajevima, nivoi dozaže koji su ispod donje granice gorepomenutog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima veće doze se mogu koristiti bez izazivanja bilo kakvih sporednih efekata, uz uslov da su takve veće doze prvo podeljene u nekoliko malih doza za primenu tokom dana.

Aktivna jedinjenja se mogu primeniti sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima bilo kojim od nekoliko prethodno navedenih puteva. Posebno, aktivna jedinjenja se mogu primeniti u velikom broju različitih oblika dozaže, npr., mogu se kombinovati sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, transdermalnih flastera, lozengi, dražeja, tvrdih bombona, praha, sprejeva, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, masti, vodenih suspenzija, injektabilnih rastvora, eliksira, sirupa i tome slično. Takvi nosači obuhvataju čvrste razblaživače ili punioce, sterilne vodene medijume i različite ne-toksične organske rastvarače. Dodatno, oralne farmaceutske kompozicije se mogu pogodno zasladiti i/ili aromatizovati. Uopšteno, aktivna jedinjenja su prisutna u takvim oblicima dozaže u nivoima koncentracije u opsegu od oko 5.0% do oko 70% po težini.

Za oralnu primenu, tablete koje sadrže razčličite inertne punioce kao što su mikrokristalna celuloza, natrijumcitrat, kalcijumkarbonat, dikalcijumfosfat i glicin se mogu upotrebiti uz različite dezintegrante kao što su škrob (poželjno kukuruzni, krompirov ili topioca škrob), alginska kiselina i izvesni složeni silikati, zajedno sa granulišuća vezujuća sredstva kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Dodatno, lubrikanti kao što su magnezijumstearat, natrijumlaurilsulfat i talk se mogu koristiti za tabletiranje. Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe mogu upotrebiti kao punioci u želatinoznim kapsulama; poželjni materijali u tom smislu takođe obuhvataju laktozni ili mlečni šećer, kao i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada su za oralnu primenu željene vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivan sastojak se može kombinovati sa različitim zaslađivačima i aromatizerima, bojenim materijama i, ako se želi, emulzifikujućim i/ili suspendujućim agensima, zajedno sa takvim razblaživačima kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin i različite njihove kombinacije.

Za parenteralnu primenu se može koristiti rastvor aktivnog jedinjenja bilo u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenom rastvoru propilenglikola. Vodeni rastvori bi trebalo da budu pogodno puferisani (poželjno pH veće od 8), a ako je neophodno prvo se tečni razblaživač napravi kao izotoničan. Vodeni rastvori su pogodni za intravenoznu injekciju. Uljani rastvori su pogodni za intraartikularne, intramuskularne i subkutane injekcije. Pripremanje svih ovih rastvora je pogodno za intraartikularne, intramuskularne i subkutane injekcije. Pripremanje svih ovih rastvora pod sterilnim uslovima se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima u metodologiji.

Takođe je moguće primeniti aktivna jedinjenja lokalno i ovo se može obaviti pomoću krema, flastera, želatina, gelova, pasta, masti i tome slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

Biološka analiza

Efikasnost aktivnih jedinjenja u supresiji vezivanja nikotina za specifična receptorna mesta je određeno sledećim postupkom koji predstavlja modifikaciju postupaka koji su dali Lippiello, P. M. and Fernandes, K. G. (in The Binding of L-[ 3HjNicotine To A Single Class of High- Affinitv Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) i Anderson, D. J. And Arneric, S. P.(in Nicotinic Receptor Binding of 3H- Cystisine,<3>H-Nicotine and 3H- Methylcarmbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67

(1994)).

Postupak

Sprague-Dawley mužjaci pacova (200-300 g) iz Charles River su smešteni u grupe u visećim kavezima od nerđajuće čelične žice i održavani su na 12 časovnom ciklusu svetlost/mrak (7 prepodne -7 popodne svetlosni period). Oni su primili standard Purina Rat Chow and waterad libitum.

Pacovi su ubijeni dekapitacijom. Mozgovi su uklonjeni odmah posle dekapitacije. Membrane su pripremljene od tkiva mozga na osnovu postupaka koje su dali Lippiello i Fernandez ( Molec Pharmacol, 29, 448-454, (1986) uz neke modifikacije. Celi mozgovi su uklonjeni, ispirani sa ledeno-hladnim puferom i homogenizovani na 0° u 10 zapremina pufera (w/v) korišćenjem Brinkmann Polvtron™, setting 6, 30 sekundi. Pufer je bio sastavljen od 50 mM Tris HCI na pH 7.5 na sobnoj temperaturi. Homogenat je sedimentisan centrifugiranjem (10 minuta; 50,000 x g; 0 do 4°C. Supernatant je odliven i membrane su nežno resuspendovane sa Polytron-om i ponovo centrifugirane (10 minuta; 50,000 x g; 0 do 4°C. Posle drugog centrifugiranja, membrane su resuspendovane u test puferu koncentracije od 0.1g/100mL. Sastav standardnog test pufera je bio 50 mM Tris HCI, 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCI2, 2 mM CaCI2i imao je pH od 7.4 na sobnoj temperaturi.

Rutinske analize su izvedene u borosilikatnim staklenim test epruvetama. Test smeša se u tipičnom slučaju sastoji od 0.9 mg membranskog proteina u konačnoj inkubacionoj zapremini od 1.0 mL. Pripremljena su tri seta epruveta gde su epruvete u svakom setu sadržale 50 uL nosača, blanko, ili rastvora test jedinjenja, respektivno. U svaku epruvetu je dodato 200 uL [<3>H]-nikotina u test puferu, posle čega je dodato i 750 ul_ membranske suspenzije. Krajnja koncentracija nikotina u svakoj epruveti je bila 0.9 nM. Krajnja koncentracija citizina u blanko bila je 1 uM. Nosač se sastojao od dejonizovane vode koja sadrži 30 uL 1 N sirćetne kiseline na 50 mL vode. Test jedinjenja i citizin su rastvoreni u nosaču. Analize su inicirane vorteksovanjem posle dodavanja membranske suspenzije u epruvetu. Uzorci su inkubirani na 0 do 4°C u ledenom mešajućem vodenom kupatilu. Inkubacije su završene brzom filtracijom pod vakuumom kroz VVhatman GF/B™ fiberglas filtere korišćenjem Brandel™ multi-manifold tissue harvester-a (multi kolektorkski sakupljač tkiva). Posle početne filtracije test smeše, filteri su ispirani dva puta sa ledeno-hladnim test puferom (5 m svaki). Filteri su zatim postavljeni u bočice za merenje i snažno mešani sa 20 ml Ready Safe™ (Beckman) pre kvantifikacije radioaktivnosti. Uzorci su mereni u LKB VVallach Rackbeta™ tečnom scincilacionom brojaču na 40-50% efikasnosti. Sve krajnje vrednosti su bile u triplikatu.

Izračunavanja

Specifično vezivanje (C) za membranu je razlika između ukupnog vezivanja u uzorcima koji sadrže samo nosač i membranu (A) i ne-specifičnog vezivanja u uzorcima koji sadrže membranu i citizin (B), tj.,

Specifično vezivanje=(C)=(A)-(B).

Specifično vezivanje u prisustvu test jedinjenja (E) je razlika između ukupnog vezivanja u prisustvu test jedinjenja (D) i ne-specifičnog vezivanja (B), tj., (E)=(D)-(B).

% lnhibicije=(1-((E)/(C)) puta 100.

Jedinjenja pronalaska koja su testirana u gorenavedenoj analizi pokazuju IC50vrednosti manje od 10 uM.

Sledeći eksperimentalni primeri ilustruju, ali ne ograničavaju delokrug ovog pronalaska.

PRIMER 1

10- AZA- TRICIKLO[ 6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

A) 1, 4- Dihidro- 1, 4- metano- naftalen

(Zasnovan u potpunosti ili delimično na a) VVitting, G.; Knauss, E.Chem. Ber. 1958, 91, 895.b) Muir, D. J.; Stothers, J. B. Can.J. Chem.1993,71, 1290.)

Opiljci magnezijuma (36.5 g, 1.5 M) mešani su u anhidrovanom THF (250 mL) u suvoj 2 L posudi sa tri grlića i okruglim dnom koja je opremljena sa 250 mL ne-egalizujućim levkom za dodavanje sa adapterom za protok azota (N2), mehaničkom mešalicom i efikasnim kondenzatorom opremljenim sa adapterom za protok N2. Sadržaj posude je mešan i posuda je zagrevana do refluksa sa uklonjivim prepokrivajućim grejačem. Dodat je 2-fluorobromobenzen (2 g), a zatim i 1 mL 3N etilmagnezijumbromida (EtMgBr u THF). Levak za dodavanje je napunjen sa smešom ciklopentadiena (94.4 g, 1.43 M, pripremljen pomoću postupka koji je opisan u:Org. Syn. Col.,Vol. V, 414-418) i bromofluorobenzena (250 g, 1.43 M) koja je održavana na 0°C u posebnoj posudi u ledenom kupatilu i prenesena je do levka za dodavanje preko kanile. Uvedeni su mali delovi (~1 mL) smeše da bi se potpomogla inicijacija (~4 puta). Posle~15 minuta, reakcija je započeta (egzotermna, kondenzovana para), prepokrivajući grejač je uklonjen i sadržaj levka za dodavanje je u kapima dodavan takvom stopom da se održi refluks (1.5 čas). Prepokrivajući grejač je ponovo primenjen i refluks je održavan 1.5 čas. (TLC 100% heksani Rf 0.67).

Reakcija je hlađena do sobne temperature i ugašena je sa H20 (500 mL) i pažljivo sa 1N HCI (200 mL, proizvodi oslobađanje H2iz neiskorišćenog Mg). Ovom je dodato -50 mL koncentrovane HCI da bi se rastvorile čvrste supstance. Ukupno vreme dodavanja/gašenja -1 čas. Zasićeni vodeni rastvor natrijumhlorida (NaCI) (300 mL) je dodat i proizvod je ekstrahovan sa heksanima sve dok se nije uklonio kalijumpermanganat (Kmn04) aktivni proizvod. (4 x -250 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim rastvorom NaHC03(250 mL), sušen natrijumbikarbonatom (Na2S04) i koncentrovan do ulja (-200 g). Proizvod je destilovan na 78-83°C na 15 mm (131 g, 64%). (Alternativan radni postupak je opisan na 419 stranici Fiester and fiester, Vol I, Reagents for Organic Svnthesis, Wiley, NY., NY.; 1967).

B) 1, 2, 3, 4- Tetrahidro- 1, 4- metano- naftalen- 2, 3- diol

(Osim za radni postupak i količinu upotrebljenog Os04, na osnovu VanRheenen, V.; Cha, D. Y.; Hartlev, W. M.Org. Syn.1988,6,342.)

U 2 L posudu sa tri grlića i okruglim dnom koja je opremljena sa adapterom za protok azota (N2), mehaničkom mešalicom se sipao 1,4-dihidro-1,4-metano-naftalen (79.5 g, 560 mmol) mešan u acetonu (800 mL) i H20 (100 mL) i N-metil morfolin N-oksid (67.5 g, 576 mmol). Ovome je dodat osmijumtetroksid (Os04) (15 mL 15mol% rastvor t-butil alkohola, 1.48 mmol, 0.26mol%) i smeša je snažno mešana. Posle 60 časova, reakcija je filtrirana i beli proizvod je ispiran sa acetonom i sušen na vazduhu (60.9 g). Ishodna tečnost je koncentrovana do uljaste čvrste supstance: trituracija acetona, filtracija i ispiranje acetona je dalo (27.4 g, ukupno 88.3 g, 89%). (TLC 50% etilacetat/heksani RrO.5). M.p. 176-177.5°C.

C) 10- Benzil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien

(Na osnovu Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D.J. Org. Chem.1996,61,3849; i Mazzocchi, P. H.; Stahlv, B. C.J. Med. Chem.1979, 22, 455).

1,2,3,4-Tetrahidro-1,4-metano-naftalen-2,3-diol (40 g, 227.3 mmol) je mešan u H20 (1050 mL) i 1,2-dihloroetanu (DCE) (420 mL) u 2 L posudi sa okruglim dnom pod azotom sa hladnim vodenim kupatilom (~10°C). Ovome je dodat natrijumperjodat (Nal04) (51 g, 239 mmol) i trietilbenzil amonijumhlorid (Et3BnNCI) (50 mg). Dobijena smeša je mešana 1 čas (blago inicijalno egzotermna), zatim su se slojevi razdvojli i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCE (200 mL). Organski sloj je ispiran sa H20 (4 x 200 mL, ili sve dok ne izostane reakcija na skrobjodid u vodi kojom se ispira) zatim sušen kroz pamučni čep. Ovome je dodat benzilamin (25.5 g, 238.6 mmol) i smeša je mešana 2 minuta, a zatim odmah prebačena u natrijumtriacetoksiborohidrid NaHB(OAc)3/DCE (pogledati u daljem tekstu) u trajanju od 10 minuta.

U posebnoj 2 L posudi sa okruglim dnom pod azotom je magnetno mešan NaHB(OAc)3(154 g, 0.727 mmol) u DCE (800 mL) na 0°C (ledeno kupatilo). Ovome je dodavana gorepomenuta smeša tokom 10 minuta, bez odlaganja pošto su pomešani dialdehid i amin. Dobijena narandžasta smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 30-60 minuta.

Reakcija je prvo pažljivo ugašena dodavanjem zasićenog rastvora natrijumkarbonata (Na2C03) (-300 mL) i smeša je mešana 1 čas (pH 9). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(2 x 300 mL). Organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCL (200 mL), sušen kroz pamučni čep, a zatim uparavan do crvenog ulja. Ulje je rastvoreno u minimalnoj količini Et20 i filtrirano kroz silikatni čep (3 x 4 inče) eluiranjem sa 15% etilacetatom (etilacetat)/heksani+1% 37% vodenog rastvora amonijumhidroksida (NH4OH) da bi se uklonila osnovna crvena boja. Koncentrovanjem se dobija svetio žuto ulje (48.5 g, 194.8 mmol, 85.7%). (TLC 10% etilacetat/heksani R( 0.75).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.16 (m, 7H), 6.89 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.80

(d, J=9.5Hz, 2H), 2.42 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.67 (d, J=10.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e250.3 [(M+1)<+>j.

D) 10- Aza- triciklor6. 3. 1. 02y1dodeka- 2( 7), 3, 5- trien

(Za alternativnu sintezu, pogledati; Mazzocchi, P. H.; Stahlv, B. C.J. Med. Chem.1979, 22, 455.)

10-Benzil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien (70.65 g, 284 mmol) je mešan u etilacetatu (250 mL) i tretiran je sa 3N HCI etilacetatom (1.03 ekv.) sporo i uz hlađenje (ledeno kupatilo). Dobijeni talog je filtriran i ispran sa etilacetatom. Čvrste supstance su rastvorene u metanolu (250 mL) u Parr boci. Ovome je dodat Pd(OH)2(7 g 20% wt/C) i smeša je mućkana pod 50-40 psi H224 časa ili do završetka sa TLC. Reakcija je filtrirana koz Celitni čep i koncentrovana do uljaste čvrste supstance. Ista je azeotropirana sa metanolom (metanol) (3 puta), a zatim pretvarana u prašak sa acetonom, tretirana sa etil etrom (Et20) da bi se proizvod nataložio i filtrirao. Koncentrovanje ishodnih tečnosti i drugi tretman je dao prljavo belu čvrstu supstancu (48.95 g, 251 mmol, 88%).

(TLC 10% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.2).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.18 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.68 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.95 (d, J=11.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e160.2 [(M+1)<+>j.

PRIMER 2

4- FLUORO- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 02ylDODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN HIDROHLORID

A) 6- Fluoro- 1, 4- dihidro- 1, 4- metano- naftalen

(Erisch, J. J.; Burlinson, N. E.J. Amer. Chem. Soc.1976,98, 753-761.Paquette, L.

A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A.J. Amer. Chem. Soc.1977,99,3723-3733.)

Opiljci magnezijuma (0.66 g, 27.2 mmol) su mešani u anhidrovanom THF (10 mL) u plamenom sušenoj 75 mL posudi sa tri grlića i okruglim dnom koja je opremljena sa ne-egalizujućim levkom za dodavanje sa adapterom za protok azota (N2), mehaničkom mešalicom i efikasnim kondenzatorom opremljenim sa adapterom za protok N2Sadržaj posude je mešan i posuda je zagrevana do refluksa sa uklonjivim prepokrivajućim grejačem. Dodat je 2,5-difluorobromobenzen (0.1 g), a zatim i 3N EtMgBr u THF. Levak za dodavanje je napunjen sa finom smešom ciklopentadiena (1.71 g, 25.9 mmol) i 2,5-difluorobromobenzena (5.0 g, 25.9 mmol). Mali delovi (~0.2 mL) fine smeše su uvedeni da bi se potpomogla inicijacija (~4 puta). Posle~15 minuta, reakcija je započeta (egzotermna i kondenzovana para), prepokrivajući grejač je zadržan ukoliko je to neophodno tokom dodavanja sadržaja levka za dodavanje. Reakcija je zatim održavana na refluksu 1 čas.

Reakcija je hlađena do sobne temperature i ugašena je sa H20 (20 mL), a zatim i vodenim rastvorom 1N HCI (20 mL) da bi se rastvorile čvrste supstance. Zasićeni vodeni rastvor (NaCI) (30 mL) je dodat i proizvod je ekstrahovan sa heksanima (4 x 25 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim rastvorom NaHC03(25 mL), sušen (Na2S04), filtriran kroz silikatni čep uz ispiranje sa heksanima i koncentrovan do ulja. Hromatografija na Silika gelu eluiranjem sa heksanima je dala ulje (780 mg, 19%). (TLC heksani Rf 0.38).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.10 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.59 (m, 1H), 3.87 (br s, 2H), 2.32 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J=7.0 Hz, 1H).

B) 6- Fluoro- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1, 4- metano- naftalen- 2, 3- diol

6-Fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftalen (680 mg, 4.22 mmol) i N-metil morfolin N-oksid (599 mg, 4.43 mmol) su mešani u acetonu (50 mL) i H20 (5 mL). Ovome je dodat rastvor Os04(0.2 mL, 2.5%wt. rastvor u t-butil alkoholu, 0.02 mmol). Posle 72 časa, dodati su Florisil (5 g) i zasićeni vodeni rastvor NaHS03(3 mL) i mešani su 1 čas. Florisil je filtriran i filtrat je koncentrovan da bi se proizveo kristalni proizvod koji je pretvoren u prašak sa acetonom i filtriran (524 mg, 64%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.10 (dd, J=8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J=8.0, 8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.18 (d, J=1.5 Hz, 2H), 2.22 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.92 (dd, J=10.0, 1.5 Hz, 1H). GCMSMS m/ e 194 (M+).

C) 10- Benzil- 4- fluoro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien

6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-2,3-diol (524 mg, 2.68 mmol) i Et3NBnCI (10 mg) su snažno mešani u dihloroetanu (15 mL) i H20 (45 mL), a zatim tretirani sa natrijumperjodatom (0.603 mg, 2.82 mmol). Posle 1.5 čas, slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCE (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H20 (4 x 20 mL) sve dok nije došlo do izostanka reakcije na skrobjodid u vodi kojom je ispirano, a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI (20 mL). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep i tretiran sa benzilaminom (0.308 mL, 2.82 mmol) i mešan 2

minuta, a zatim premešten u levak za dodavanje. Ovaj rastvor je dodavan tokom -10 minuta u snažno mešanu hladnu (0°C) smešu NaHB(OAc)3(1.82 g, 8.58 mmol) u DCE (50 mL). Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana bez hlađenja 2 sata. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(100 mL) i mešana 1 čas, zatim su se slojevi razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI (50 mL), sušen kroz pamučni čep i koncentrovan. Hromatografija na silika gelu je dala ulje (520 mg, 80%). (TLC 2% aceton/CH2CI2Rf0.40).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.18 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.69 (d, J=10.5 Hz, 1H).

D) 4- Fluoro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid

10-Benzil-4-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (390 mg, 1.461 mmol), amonijumformat (3.04 g, 48.2 mmol) i 10% Pd(OH)2/C (30 mg) su spojeni u metanolu (50 mL) i dovedeni do refluksa pod N21.5 čas. Amonijumformat (1.0 g) je dodat i refluks je nastavljen 0.5 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit čep koji je ispiran sa metanolom. Filtrat je koncentrovan. Ostaci su tretirani sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(30 mL) i proizvod je ekstrahovan sa metilenhloridom (CH2CI2) (3 x 25 mL). Organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI (50 mL), sušen kroz pamučni čep i koncentrovan. Ostatak je tretiran sa 2N HCI metanolom (5 mL) i koncentrovan, a zatim prenet u minimalnu količinu metanola i zasićen sa Et20. Posle mešanja 18 h, beli kristali su sakupljeni filtracijom (86 mg, 28%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.27). (podaci za slobodnu bazu) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.06 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.61 (dd, J=12.0 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.87 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e178.2 [(M+1)<+>j. (HCI so) M.p. 260-262°C.

PRIMER 3

4- METIL- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIENHIDROHLORID

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupcima koji su opisani u Primerima 1 i 2 počevši sa 2-fluoro-5-metilbromobenzenom. (podaci za slobodnu bazu)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.87 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e174.2 [(M+1)<+>]. (HCI so) M.p. 254-255°C. Anal. Izrač. za C12Hi2F3N.HCI.1/3H20: C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19. Nađeno C, 53.73; H, 4.82; N, 5.15.

PRIMER 4

4- TRIFLUOROMETIL- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027]- DODEKA- 2( 7), 3. 5- TRIEN

HIDROHLORID

(Pogledati Grunevvald, G. L; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sali, D. J.; Seibel, W. L; Reitz, T. J.J. Org. Chem.1983, 48, 2321-2327.Grunewald, G.

L; Markovich, K. M.; Sali, D. J.J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208.)

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 1 i 2 počevši sa 2-fluoro-5-trifluorometilbromobenzenom.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.21 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e228.2 [(M+1)<*>]. (HCI so) M.p. 244-246°C. Anal. Izrač. za C12H12F3N.HCI.1/3H20: C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19. Nađeno C, 53.77; H, 4.82; N, 5.18.

PRIMER 5

3- TRIFLUOROMETIL- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 02Jl- DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

HIDROHLORID

(Pogledati Grunevvald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss, M. A.; Sali, D. J.; Seibel, W. L; Reitz, T. J.J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327.Grunevvald, G.

L; Markovich, K. M.; Sali, D. J.J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208.)

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 1 i 2 počevši sa 2-fluoro-6-trifluorometilbromobenzenom.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.67-7.50 (3H), 3.65 (br s, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCIMS m/ e228.2 [(M+1)<+>j. (HCI so) M.p. 275-277°C. Anal. Izrač. za C12H12F3N.HCI.1/3H20: C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19. Nađeno C, 53.73; H, 4.83; N, 5.16.

PRIMER 6

3- FLUORO- 10- AZA- TRlC) KLOf6. 3. 1. 02' 71- DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

HIDROHLORID

A) 2, 6- Difluorojodobenzen (Roe, A. M.; Burton, R. A.; Willey, G. L.; Baines, M. W.; Rasmussen, A. C.J. Med. Chem.1968,11, 814-819.Tamborski, C; Soloski, E.J. Org. Chem. 1966, 31, 746-749.Grunevvald, G. L.; Arrington, H. S.; Barlett, W. J.; Reitz, T. J.; Sali, D. J.J. Med. Chem.1986,29,1972-1982.) 1,3-Difluorobenzen (57.05 g, 0.5 M) u THF (75 mL) je dodat u -78°C mešani rastvor n-butillitijuma (n-BuLi) (200 mL, 2.5 M/heksani, 0.5 M) i THF (500 mL) pod N2. Kontrolisanjem stope dodavanja unutrašnja temperatura je održavana ispod -70°C. Ukupno vreme dodavanja je bilo -1/2 časa. Dobijeni talog je mešan još !4 časa, zatim je disperzija tretirana rastvorom joda (126.9 g, 0.5 M) u THF (300 mL) po stopi koja je održavala unutrašnju temperaturu ispod -70°C. Posle završetka dodavanja smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i tretirana je sa H20 (100 mL) i 10% vodenim rastvorom Na2S203(100 mL) i mešana je. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa heksanima (2 x 250 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa 10% vodenim rastvorom Na2S203(100 mL), H20 (100 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCI (100 mL), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje (106.5 g). Destilacija na -1-5 mm na~80°C je dala svetio žuto ulje (89.5 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.30 (m, 1H), 6.87 (m, 2H). GCMSm/ e240 (M<+>).

B) 5- Fluoro- 1, 4- dihidro- 1, 4- metano- naftalen

Rastvor 2,6-difluorojodobenzena (5.0 g, 20.8 mmol) i ciklopentadiena (2.07 g, 31.3 mmol) je mešan na 0°C u P. etru (70 mL, 40-60°C) pod N2i tretiran sa n-BuLi (8.74 mL, 2.5 M u heksanima, 21.8 mmol) koji je dodavan u kapima tokom 10 minuta. Reakcija je ugašena posle 15 minuta dodavanjem vodenog 1N rastvora HCI i proizvod je ekstrahovan sa heksanima (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H20 (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCI (50 mL), sušen (MgS04), filtriran i uparavan. Hromatogrfaija na silika gelu je dala proizvod u obliku ulja (1.5 g, 45%). (TLC heksani Rf0.55).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.08 (ddd, J=7.0, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J=8.5, 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.72 (ddd, J=8.5, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.98

(brs, 1H), 2.36 (ddd, J=7.2, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J=7.2, 1.7. 1.5 Hz, 1H). GCMSm/ e160 (M+).

C) 3- Fluoro- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 2B, C i D počevši od 5-fluoro-1,4-dihidro1,4-metano-naftalen.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.36 (ddd, J=8.3, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.42-3.30 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e 178.4 [(M+1)+j.M.p. 269-271°C.

PRIMER 7

4- NITRO- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIENHIDROHLORID

A) 1-( 10- Aza- triciklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon

10-Aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohloridna so (12.4 g, 63.9 mmol) je mešana u CH2CI2(200 mL). Ovaj rastvor je zatim hlađen (ledeno kupatilo) i tretiran sa piridinom (12.65 g, 160 mmol), a zatim i anhidridom trifluorosirćetne kiseline (TFAA) (16.8 g, 11.3 mL, 80 mmol) iz levka za dodavanje tokom 10 minuta. Posle~3 časa, rastvor je sipan u 0.5N vodeni rastvor HCI (200 mL) i slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(3 x 50 mL) i kombinovani organski sloj je ispiran sa 0.5 N vodenim rastvorom HCI (50 mL), H20 (2 x 50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(50 mL). Ovaj rastvor je sušen kroz pamučni čep, a zatim razblažen sa -3% etilacetata i filtriran kroz Silikatni čep od 2 inča eluiran sa -3% etilacetata/CH2CI2. Koncentrovanje je dalo bistro ulje koje je kristalisalo da bi se dobile bele iglice (15.35 g, 60.2 mmol, 94%). (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.53).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.18 (m, 4H), 4.29 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.84 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=12.6, 1.5 Hz, 1H), 3.21 (brs, 1H), 3.10 (brs, 1H), 3.10 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.92 (d, J=10.8 Hz, 1H). GCMSm/ e255 (M<+>). M.p. 67-68°C.

B) 1-( 4- Nitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro

etanon

(Na osnovu postupka koji je opisan od strane Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E.J. Org. Chem.1973,25, 4243.) Rastvoru trifluorometansulfo kiseline (2.4 ml, 13.7 mmol) u CH2Cl2(10 ml) koji je mešan na 0°C je sporo dodavana azotna -kiselina (0.58 ml,

27.4 mmol) stvarajući beli talog. Posle 10 minuta dobijena smeša je hlađena do -78°C i tretirana sa 1 -(10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanonom (3.5 g, 13.7 mmol) u CH2CI2(15 ml) u kapima iz levka za dodavanje tokom 5 minuta. Reakcija je mešana na -78°C 30 minuta, a zatim zagrevana do 0°C 1 čas. Reakciona smeša je sipana u snažno mešani led (100 g). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa H20 (3 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(20 mL) i H2O (20 mL), zatim je sušen kroz pamučni čep i koncentrovan da bi se dobilo narandžasto ulje koje je očvršćavalo tokom stajanja (4.2 g). Hromatogrfaija je proizvela čisti proizvod kao kristalnu čvrstu supstancu (3.2 g, 78%). (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.23).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.12 (br d, J=8.0Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.37 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.94 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.59 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.18 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (d, J=10.8 Hz, 1H).GCMS m/ e 300 (M+).

C) 4- Nitro- 10- azatriciklor6. 3. 1. 02- 7ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid

1-(4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'</>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (182 mg, 0.61 mmol) je mešan sa Na2C03(160 mg, 1.21 mmol) u metanolu (3 mL) i H20 (1 mL) na 70°C 18 časova. Smeša je koncentrovana, dodata je voda i proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2. Organski sloj je ekstrahovan sa 1N vodenim rastvorom HCI (3 x 20 mL) i kiseli sloj je ispiran sa CH2CI2(2 x 20 mL). Vodeni sloj je bazifikovan do pH -10 sa Na2C03(s) i proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep i koncentrovan do ulja. Zatim je rastvoren u metanolu i tretiran sa 1N HCI u metanolu, koncentrovan do čvrstih supstanci koji su rekristalizovane iz metanola/Et20 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (73 mg, 50%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.38).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.21 (s, 1H), 8.18 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (dd, J=13.0, 13.0 Hz, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e205.1 [(M+1)<+>] M.p. 265-270°C.

PRIMER 8

4- AMINO- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 02 71DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIENHIDROHLORID

4-Nitro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien (500 mg, 2.08 mmol) je mešan sa 1,4-dioksanom (40 ml) i tretiran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(15 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (1.8 g, 8.31 mmol). Posle mešanja od 18 časova reakcija je tretirana sa H20 (50 ml), ekstrahovana sa CH2CI2(4 x 30 mL), sušena kroz pamučni čep i koncentrovana da bi se dobilo ulje (500 mg, 91%).

Ovo ulje (500 mg, 1.64 mmol) je rastvoreno u metanolu (30 mL), tretirano sa 10% Pd/C (-50 mg) i hidrogenovano pod atmosferom H2(45 psi) 1 čas. Smeša je filtrirana kroz Celitni čep i koncentrovana do bistrog ulja (397 mg, 88%).

Ovo ulje (50 mg, 0.18 mmol) je mešano u 3N HCI u etilacetatu (3 mL) 2 časa, a zatim je koncentrovano do bele čvrste supstance (25 mg, 56%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.38-7.10 (3H), 3.60 (br s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 175.1 [(M+1)<+>]M.p. 189-192°C.

PRIMER 9

N1- n0- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 02, 71DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN- 4- ILl- ACETAMID

HIDROHLORID

A) 1-( 4- amino- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- tnfluoro-

etanon

Hidrogenacija 1-(4-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2.0 g, 6.66 mmol) pod atmosferom H2(40 psi) i 10% Pd/C (200 mg) u metanolu tokom 1.5 čas, filtracija kroz Celit i koncentrovanje daju žuto ulje (1.7 g). (TLC 50% etilacetat/hekani Rf0.27).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6.99 (m, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.90 (d, J=10.8 Hz, 1H).GCMS m/ e 270 (M+).

B) N-( 10- Trifluoroacetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02J1dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- il)- acetamid

1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (850 mg, 3.14 mmol) je mešan u CH2CI2(5 mL) i tretiran sa trietilaminom (0.53 mL, 3.76 mmol) i acetilhloridom (0.23 mL, 3.2 mmol), a zatim je mešan 18 časova. Standardna NaHCOsobrada je proizvela ulje koje je hromatografisano da bi se dobilo bistro ulje (850 mg, 87%). (50% etilacetat/hksani Rf 0.28).

C) N1- ri0- Azatriciklor6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- in- acetamid hidrohlorid

N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamid

(100 mg, 0.32 mmol) je mešan sa Na2C03(70 mg, 0.64 mmol) u metanolu (10 mL) i H20 (2 mL) na 70°C 18 časova. Smeša je koncentrovana, voda je dodata i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je ekstrahovan sa 1N vodenim rastvorom HCI (3 x 20 ml) i kiseli sloj je ispiran sa etilacetatom (2 x 20 ml). Vodeni sloj je bazifikovan do pH -10 sa Na2C03(s) i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 20 ml). Organski sloj je sušen (natrijumsulfat (Na2S04)) i koncentrovan do ulja. Ovaj materijal je rastvoren u metanolu i tretiran sa 3N HCI etilacetatom (3 mL), koncentrovan i rekristalizovan iz metnola/Et20 da bi se dobila čvrsta supstanca (40 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.98 (s, 1H), 9.02 (br m, NH), 7.65 (s, 1H), 7.55 (br s, NH), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.33 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (d, J=10.5 Hz, 1H). APCIMS m/ e 217.2[(M+1)<+>] M.p. 225-230°C.

PRIMER 10

6- METIL- 5- TIA- 7, 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 02J0. 048| PENTADEKA- 2( 10), 3, 6, 8-TETRAEN HIDROHLORID

A) N-( 10- Trifluorotioacetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- il)-tioacetamid

N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamid (850 mg, 2.72 mmol) i 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens) (1.1 g, 2.72 mmol) su spojeni u toluenu (10 mL) i dovedeni do refluksa za 1.5 čas. Posle hlađenja reakcija je obrađena sa etilacetatom/zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu da bi se dobio proizvod (410 mg, 44%). (50% etilacetat/heksani Rf 0.38).

B) 6- Metil- 5- tia- 7. 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 02- 10. 04- 8lpentadeka- 2( 10). 3. 6, 8- tetraen

hidrohlorid

Gorenavedeno ulje, 2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluorotioacetil-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamid (360 mg, 1.05 mmol) je rastvoreno u metanolu (10 ml) i 1N NaOH (5 ml) i dodato u kalijumfericijanid (K3Fe(CN)6)(1.72 g, 5.23 mmol) u H20 (10 mL). Ova smeša je zagrevana do 60°C 1.5 čas, hlađena, koncentrovana i obrađena sa et.ilacetat.om/H2O. Ovaj materijal je mešan u dioksanu (20 mL) i tretiran sa H20 (50 ml) i Na2C03da bi se dobilo pH 10. Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (436 mg, 2.0 mmol) i smeša je mešana 18 časova. Reakcija je koncentrovana, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2. Proizvod je podvrgnut hromatografiji (Silika 30% etilacetat/heksani Rf0.41) da bi se proizvelo ulje (100 mg).

Gorenavedeni proizvod je tretiran sa 3N HCL/etilacetatom (3 mL) i zagrevan do refluksa~15 minuta, zatim je koncentrovan do čvrste supstance koja je azeotropirana sa CH2CI2(dva puta). Ove čvrste supstance su rastvorene u minimalnoj količini metanola, zatim su zasićene sa Et20 i mešane. Dobijeni beli kristalni prah je sakupljen filtracijom (40 mg, 14%).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.46 (s, NH), 7.65 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (br m, NH), 3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (D, J=10.8Hz, 1H). APCIMS m/ e231.1 [(M+1)<+>] M.p. 183-184°C.

PRIMER 11

4, 5- DINITRO- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027jDODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

A) 1-( 4, 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro-

etanon

(Na osnovu postupka koji je opisan u Coon, C. L.; Blucher, VV. G.; Hill, M. E.J. Org. Chem.1973,25, 4243. Za dodatni povezani primer dinitracije pogledati: Tanida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T.J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512.)

Rastvoru trifluorometansulfo kiseline (79.8 ml, 902.1 mmol) u CH2CI2(550 ml) koji je mešan na 0°C je sporo dodavana azotna kiselina (19.1 ml, 450.9 mmol) stvarajući beli talog. Posle 10 minuta, u kapima je iz levka za dodavanje 30 minuta dodavan 1-(10-azatriciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (50 mg, 196 mmol) u CH2CI2(300 ml). Reakcija je mešana na 0°C 2.5 časa i zatim je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je sipana u snažno mešanu smešu H20 (500 ml) i leda (400 g). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je povratno ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 300 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa H2O (3 x 300 ml). Kombinovani organski slojevi su ponovo ekstrahovani sa CH2Cl2(2 x 100 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(200 ml) i H20 (200 ml), zatim sušen kroz pamučni čep i koncentrovan do čvrste supstance. Pretvaranje u prašak sa etilacetatom/heksanima je proizvelo prljavo belu čvrstu supstancu koja je filtrirana i sušena (52 g, 151 mmol, 77%). Ishodna tečnost je hromatografisana da bi se dobilo dodatnih 4.0 g za ukupno 56.0 g (82.8%). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.29)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.39 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.98 (br d, J=13.0Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.24 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.14 (d, J=11.5 Hz, 1H). GCMSm/ e 345(M<+>).

B) 4. 5- Dinitro- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien

1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (3.7 g, 10.7 mmol) i Na2C03(2.3 g, 21.4 mmol) su spojeni u metanolu (50 ml) i H20 (20 ml), zatim zagrevani do refluksa 18 sati. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 50 ml), zatim sušena kroz pamučni čep. Posle koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobile čvrste supstance. (1.9 g, 71%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.36).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.69 (s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.11 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.0 Hz, 1H). GCMSm/ e249 (M<+>).

PRIMER 12

6- METIL- 7- PROPIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 0481PENTADEKA-2( 10), 3, 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID

A) Terc- butil estar 4, 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 10-

karboksilne kiseline

4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (1.9 g, 7.6 mmol) je mešan u 1,4-dioksanu (75 mL) i tretiran je sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(10 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (3.31 g, 15.2 mmol). Posle mešanja od 6 sati reakcija je tretirana sa H20 (50 ml) i ekstrahovana sa etilacetatom (4 x 25 ml), sušena (Na2S04), filtrirana, koncentrovana i hromatografisana da bi se dobio proizvod (1.9 g, 71%). (TLC 30% etilacetat/heksani (NH3) Rf0.58).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.77 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (d, J=11.0Hz, 1H).

B) Terc- butil estar 4. 5- diamino- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 10-

karboksilne kiseline

Terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (1.9 g, 5.44 mmol) je hidrogenovan u metanolu pod atmosferom H2(45 psi) preko 10% PD/C (100 mg) 1.5 čas, zatim je filtriran kroz Celitni čep i koncentrovan do bele čvrste supstance (1.57 g, 100%). (TLC 5% metanol/CH2CI2 (NH3) Rt 0.14).

C) Terc- butil estar 6- metil- 5, 7, 13- triazatetraciklor9. 3. 1.0 2' 1Q. 048lpentadeka-2( 10), 3, 5, 8- tetraen- 13- karboksilne kiseline (Za uslove, pogledati; Segelstein, B. E.; Chenard, B. L; Macor, J. E.; Post, R. J.Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897.)

Terc-butil estar 4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2J>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (700 mg, 2.42 mmol) je rastvoren u etanolu (10 ml) i sirćetnoj kiselini (HOAc) (1 ml) i tretiran je sa 1-etoksietilenmalonitrilom (329 mg, 2.42 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 60°C i mešana 18 časova. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom Na2C03i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml), a zatim sušena (Na2S04). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobila čvrsta supstanca (247 mg, 36%>). (TLC 5% mtanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.28).

D) Terc- butil estar 6- metil- 7- propil- 5, 7, 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 02' 10. 04 8lpentadeka-2( 10), 3, 5, 8- tetraen- 13- karboksilne kiseline

(Za uslove, pogledati; Pilarski, B.LiebigsAnn. Chem.1983,1078.)

Terc-butil estar 6-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline (80 mg, 0.267 mmol) je mešan u 50% vodenom rastvoru NaOH (3 ml) i DMSO (1 ml), a zatim tretiran sa 1-jodopropanom (0.03 ml, 0.321 mmol). Ova smeša je zagrevana do 40°C 2 sata, zatim je hlađena, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa H20 (3 puta), zatim je sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan do ulja (90 mg, 0.253 mmol). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.15).

E) 6- Metil- 7- propil- 5, 7, 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 04' 8lpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8-tetraen- hidrohlorid

Terc-butil estar 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<210.>0<48>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline (90 mg, 0.253 mmol) je rastvoren u 3N HCI etilacetatu (5 ml) i zagrevan do 100°C 1/2 časa. Smeša je hlađena, koncentrovana, taložena u etilacetatu i filtrirana da bi se dobila čvrsta supstanca (25 mg, 34%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.56 (s, NH), 7.91 (s, 1H), 7.83 (br m, NH), 7.74 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.85 (m, 2H), 0.97 (m, 3H). M.p. 147-150°C.

PRIMER 13

5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLO[ 9. 3. 1. 02- 10. 0481PENTADEKA- 2( 10), 3, 5, 8- TETRAEN

HIDROHLORID

A) Terc- butil estar 5, 7, 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 048lpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8-tetraen- 13- karboksilne kiseline (Za uslove, pogledati; Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J.Tetrahedron Lett.1993,34, 1897.)

Terc-butil estar 4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1,0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (1.0 g, 3.45 mmol) je rastvoren u etanolu (10 mL) i HOAc (1 ml) i tretiran sa etoksimetilenmalonitrilom (421 mg, 3.45 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 60°C i mešana 18 časova. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom Na2C03i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml), zatim je sušena (Na2S04). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobila čvrsta supstanca (580 mg, 56%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.28)

B) 5, 7, 13- Triazatetraciklor9. 3. 1. 02' 10. 04' 8lpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8- tetraen hidrohlorid

Terc-butil estar 5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, D20) 6 8.95 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.31 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.13 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.99 (d, J=11.5 Hz, 1H).APCI MS m/ e 200.1 [(M+1)+].M.p. >250°C.

PRIMER 14

7- METIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 0481- PENTADEKA- 2( 10), 3, 5, 8-TETRAEN HIDROHLORID

Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 12D, Terc-butil estar 5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.028.048]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je 174.2 [(M+1)<+>]. (HCI so) M.p. 254-255°C. Anal. Izrač. za C12H12F3N.HCI.I/3H2O: C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19. Nađeno C, 53.73; H, 4.82; N, 5.15.

PRIMER 4

4- TRIFLUOROMETIL- 10- AZA- TRICIKLO[ 6. 3. 1. 027l- DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

HIDROHLORID

(Pogledati Grunevvald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevskv, B.; Pleiss, M. A.; Sali, D. J.; Seibel, VV. L.; Reitz, T. J.J. Org. Chem.1983,48,2321-2327. Grunevvald, G.

L; Markovich, K. M.; Sali, D. J.J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208.)

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 1 i 2 počevši sa 2-fluoro-5-trifluorometilbromobenzenom.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.21 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e228.2 [(M+1)<+>j. (HCI so) M.p. 244-246°C. Anal. Izrač. za C12H12F3N.HCI.I/3H2O: C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19. Nađeno C, 53.77; H, 4.82; N, 5.18.

PRIMER 5

3- TRIFLUOROMETIL- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027l- DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

HIDROHLORID

(Pogledati Grunevvald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevskv, B.; Pleiss, M. A.; Sali, D. J.; Seibel, W. L; Reitz, T. J.J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327.Grunevvald, G.

L; Markovich, K. M.; Sali, D. J.J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208.)

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 1 i 2 počevši sa 2-fluoro-6-trifluorometilbromobenzenom.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.67-7.50 (3H), 3.65 (br s, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e228.2 [(M+1)<+>]. (HCI so) M.p. 275-277°C. Anal. Izrač. za C12H12F3N.HCI.I/3H2O: C. 53.44; H, 5.11; N, 5.19. Nađeno C, 53.73; H, 4.83; N, 5.16.

PRIMER 6

3- FLUORO- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 0271- DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

HIDROHLORID

A) 2, 6- Difluoroiodobenzen (Roe, A. M.; Burton, R. A.; Willey, G. L.; Baines, M. W.; Rasmussen, A. C.J. Med. Chem.1968,11, 814-819.Tamborski, C; Soloski, E.J. Org. Chem.1966,31,746-749. Grunevvald, G. L.; Arrington, H. S.; Barlett, W. J.; Reitz, T. J.; Sali, D. J.J. Med. Chem.1986,29,1972-1982.) 1,3-Difluorobenzen (57.05 g, 0.5 M) u THF (75 mL) je dodat u -78°C mešani rastvor n-butillitijuma (n-BuLi) (200 mL, 2.5 M/heksani, 0.5 M) i THF (500 mL) pod N2. Kontrolisanjem stope dodavanja unutrašnja temperatura je održavana ispod -70°C. Ukupno vreme dodavanja je bilo~1/2 časa. Dobijeni talog je mešan jošVzčasa, zatim je disperzija tretirana rastvorom joda (126.9 g, 0.5 M) u THF (300 mL) po stopi koja je održavala unutrašnju temperaturu ispod -70°C. Posle završetka dodavanja smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i tretirana je sa H20 (100 mL) i 10% vodenim rastvorom Na2S203(100 mL) i mešana je. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa heksanima (2 x 250 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa 10% vodenim rastvorom Na2S203(100 mL), H20 (100 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCI (100 mL), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje (106.5 g). Destilacija na -1-5 mm na~80°C je dala svetio žuto ulje (89.5 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.30 (m, 1H), 6.87 (m, 2H). GCMSm/ e240 (M<+>).

B) 5- Fluoro- 1, 4- dihidro- 1, 4- metano- naftalen

Rastvor 2,6-difluorojodobenzena (5.0 g, 20.8 mmol) i ciklopentadiena (2.07 g, 31.3 mmol) je mešan na 0°C u P. etru (70 mL, 40-60°C) pod N2i tretiran sa n-BuLi (8.74 mL, 2.5 M u heksanima, 21.8 mmol) koji je dodavan u kapima tokom 10 minuta. Reakcija je ugašena posle 15 minuta dodavanjem vodenog 1N rastvora HCI i proizvod je ekstrahovan sa heksanima (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H20 (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCI (50 mL), sušen (MgS04), filtriran i uparavan. Hromatogrfaija na silika gelu je dala proizvod u obliku ulja (1.5 g, 45%). (TLC heksani Rf0.55).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.08 (ddd, J=7.0, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J=8.5. 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.72 (ddd, J=8.5, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.98

(br s, 1H), 2.36 (ddd, J=7.2, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J=7.2, 1.7. 1.5 Hz, 1H). GCMSm/ e160 (M+).

C) 3- Fluoro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 2B, C i D počevši od 5-fluoro-1,4-dihidro1,4-metano-naftalen.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.36 (ddd, J=8.3, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.42-3.30 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e178.4 [(M+1fj. M.p. 269-271°C.

PRIMER 7

4- NITRO- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 02J1DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIENHIDROHLORID

A) 1-( 10- Aza- triciklor6. 3. 1. 02- 7ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon

10-Aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohloridna so (12.4 g, 63.9 mmol) je mešana u CH2CI2(200 mL). Ovaj rastvor je zatim hlađen (ledeno kupatilo) i tretiran sa piridinom (12.65 g, 160 mmol), a zatim i anhidridom trifluorosirćetne kiseline (TFAA) (16.8 g, 11.3 mL, 80 mmol) iz levka za dodavanje tokom 10 minuta. Posle~3 časa, rastvor je sipan u 0.5N vodeni rastvor HCI (200 mL) i slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 50 mL) i kombinovani organski sloj je ispiran sa 0.5 N vodenim rastvorom HCI (50 mL), H20 (2 x 50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(50 mL). Ovaj rastvor je sušen kroz pamučni čep, a zatim razblažen sa~3% etilacetata i filtriran kroz Silikatni čep od 2 inča eluiran sa -3% et.ilacet.ata/CH2CI2. Koncentrovanje je dalo bistro ulje koje je kristalisalo da bi se dobile bele iglice (15.35 g, 60.2 mmol, 94%). (TLC 30% etilacetat/heksani R, 0.53).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.18 (m, 4H), 4.29 (br d, J=12.6Hz, 1H), 3.84 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=12.6, 1.5 Hz, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.10 (br s, 1H), 3.10 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.92 (d, J=10.8 Hz, 1H). GCMSm/ e255 (M<+>). M.p. 67-68°C.

B) 1-( 4- Nitro- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro

etanon

(Na osnovu postupka koji je opisan od strane Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E.J. Org. Chem.1973, 25, 4243.) Rastvoru trifluorometansulfo kiseline (2.4 ml, 13.7 mmol) u CH2CI2(10 ml) koji je mešan na 0°C je sporo dodavana azotna kiselina (0.58 ml,

27.4 mmol) stvarajući beli talog. Posle 10 minuta dobijena smeša je hlađena do -78°C i tretirana sa 1 -(10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-i I )-2,2,2-trif I uoro-etanonom (3.5 g, 13.7 mmol) u CH2CI2(15 ml) u kapima iz levka za dodavanje tokom 5 minuta. Reakcija je mešana na -78°C 30 minuta, a zatim zagrevana do 0°C 1 čas. Reakciona smeša je sipana u snažno mešani led (100 g). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa H20 (3 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(20 mL) i H20 (20 mL), zatim je sušen kroz pamučni čep i koncentrovan da bi se dobilo narandžasto ulje koje je očvršćavalo tokom stajanja (4.2 g). Hromatogrfaija je proizvela čisti proizvod kao kristalnu čvrstu supstancu (3.2 g, 78%). (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.23).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.12 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.37 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.94 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.59 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.18 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (d, J=10.8 Hz, 1H).GCMS m/ e 300 (M+).

C) 4- Nitro- 10- azatriciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid

1-(4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (182 mg, 0.61 mmol) je mešan sa Na2C03(160 mg, 1.21 mmol) u metanolu (3 mL) i H20 (1 mL) na 70°C 18 časova. Smeša je koncentrovana, dodata je voda i proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2. Organski sloj je ekstrahovan sa 1N vodenim rastvorom HCI (3 x 20 mL) i kiseli sloj je ispiran sa CH2CI2(2 x 20 mL). Vodeni sloj je bazifikovan do pH -10 sa Na2C03(s) i proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep i koncentrovan do ulja. Zatim je rastvoren u metanolu i tretiran sa 1N HCI u metanolu, koncentrovan do čvrstih supstanci koji su rekristalizovane iz metanola/Et20 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (73 mg, 50%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.38).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.21 (s, 1H), 8.18 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (dd, J=13.0, 13.0 Hz, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e205.1 [(M+1)<+>] M.p. 265-270°C.

PRIMER 8

4- AMINO- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 02J1DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIENHIDROHLORID

4-Nitro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien (500 mg, 2.08 mmol) je mešan sa 1,4-dioksanom (40 ml) i tretiran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CC>3 (15 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (1.8 g, 8.31 mmol). Posle mešanja od 18 časova reakcija je tretirana sa H20 (50 ml), ekstrahovana sa CH2CI2(4 x 30 mL), sušena kroz pamučni čep i koncentrovana da bi se dobilo ulje (500 mg, 91%).

Ovo ulje (50 mg, 0.18 mmol) je mešano u 3N HCI u etilacetatu (3 mL) 2 časa, a zatim je koncentrovano do bele čvrste supstance (25 mg, 56%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.38-7.10 (3H), 3.60 (brs, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCIMS m/ e175.1 [(M+1)<*>]M.p. 189-192°C.

PRIMER 9

N1- n0- AZATRICIKLO[ 6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN- 4- IL1- ACETAMID

HIDROHLORID

A) 1-( 4- amino- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro-

etanon

B) N-( 10- Trifluoroacetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- il)- acetamid

1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (850 mg, 3.14 mmol) je mešan u CH2CI2(5 mL) i tretiran sa trietilaminom (0.53 mL, 3.76 mmol) i acetilhloridom (0.23 mL, 3.2 mmol), a zatim je mešan 18 časova. Standardna NaHC03obrada je proizvela ulje koje je hromatografisano da bi se dobilo bistro ulje (850 mg, 87%). (50% etilacetat/hksani Rf 0.28).

C) N1- n0- Azatriciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- in- acetamid hidrohlorid

N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4H'l)-acetarriid

(100 mg, 0.32 mmol) je mešan sa Na2C03(70 mg, 0.64 mmol) u metanolu (10 mL) i H20 (2 mL) na 70°C 18 časova. Smeša je koncentrovana, voda je dodata i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je ekstrahovan sa 1N vodenim rastvorom HCI (3 x 20 ml) i kiseli sloj je ispiran sa etilacetatom (2 x 20 ml). Vodeni sloj je bazifikovan do pH -10 sa Na2C03(s) i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 20 ml). Organski sloj je sušen (natrijumsulfat (Na2S04)) i koncentrovan do ulja. Ovaj materijal je rastvoren u metanolu i tretiran sa 3N HCI etilacetatom (3 mL), koncentrovan i rekristalizovan iz metnola/Et20 da bi se dobila čvrsta supstanca (40 mg. 50%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.98 (s, 1H), 9.02 (br m, NH), 7.65 (s, 1H), 7.55 (br s, NH), 7.38 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.20 (d, J-8.0 Hz, 1H), 3.33 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (d, J=10.5Hz, 1H).APCI MS m/ e 217.2 [(M+1)+] M.p. 225-230°C.

PRIMER 10

6- METIL- 5- TIA- 7, 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 02- 10. 0481PENTADEKA- 2( 10), 3, 6, 8-TETRAEN HIDROHLORID

A] N-( 10- Trifluorotioacetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- il)-tioacetamid

N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamid (850 mg, 2.72 mmol) i 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens) (1.1 g, 2.72 mmol) su spojeni u toluenu (10 mL) i dovedeni do refluksa za 1.5 čas. Posle hlađenja reakcija je obrađena sa etilacetatom/zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu da bi se dobio proizvod (410 mg, 44%). (50% etilacetat/heksani Rf0.38).

B) 6- Metil- 5- tia- 7, 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 02' 10. 04' 8lpentadeka- 2( 10), 3, 6, 8- tetraen

hidrohlorid

Gorenavedeno ulje, 2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluorotioacetil-10-azatriciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamid (360 mg, 1.05 mmol) je rastvoreno u metanolu (10 ml) i 1N NaOH (5 ml) i dodato u kalijumfericijanid (K3Fe(CN)6)(1.72 g, 5.23 mmol) u H20 (10 mL). Ova smeša je zagrevana do 60°C 1.5 čas, hlađena, koncentrovana i obrađena sa etilacetatom/H20. Ovaj materijal je mešan u dioksanu (20 mL) i tretiran sa H20 (50 ml) i Na2C03da bi se dobilo pH 10. Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (436 mg, 2.0 mmol) i smeša je mešana 18 časova. Reakcija je koncentrovana, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2. Proizvod je podvrgnut hromatografiji (Silika 30% etilacetat/heksani Rf0.41) da bi se proizvelo ulje (100 mg).

Gorenavedeni proizvod je tretiran sa 3N HCL/etilacetatom (3 mL) i zagrevan do refluksa -15 minuta, zatim je koncentrovan do čvrste supstance koja je azeotropirana sa CH2CI2(dva puta). Ove čvrste supstance su rastvorene u minimalnoj količini metanola, zatim su zasićene sa Et20 i mešane. Dobijeni beli kristalni prah je sakupljen filtracijom (40 mg, 14%).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.46 (s, NH), 7.65 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (br m, NH), 3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (D, J=10.8 Hz, 1H). APCIMS m/ e231.1 [(M+1)<+>]M.p. 183-184°C.

PRIMER 11

4, 5- DINITRO- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7), 3. 5- TRIEN

A) 1-( 4, 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2. 2- trifluoro-

etanon

(Na osnovu postupka koji je opisan u Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E.J. Org. Chem.1973, 25, 4243. Za dodatni povezani primer dinitracije pogledati: Tanida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T.J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512.)

Rastvoru trifluorometansulfo kiseline (79.8 ml, 902.1 mmol) u CH2CI2(550 ml) koji je mešan na 0°C je sporo dodavana azotna kiselina (19.1 ml, 450.9 mmol) stvarajući beli talog. Posle 10 minuta, u kapima je iz levka za dodavanje 30 minuta dodavan 1-(10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (50 mg, 196 mmol) u CH2CI2(300 ml). Reakcija je mešana na 0°C 2.5 časa i zatim je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je sipana u snažno mešanu smešu H20 (500 ml) i leda (400 g). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je povratno ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 300 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa H20 (3 x 300 ml). Kombinovani organski slojevi su ponovo ekstrahovani sa CH2CI2(2 x 100 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(200 ml) i H20 (200 ml), zatim sušen kroz pamučni čep i koncentrovan do čvrste supstance. Pretvaranje u prašak sa etilacetatom/heksanima je proizvelo prljavo belu čvrstu supstancu koja je filtrirana i sušena (52 g, 151 mmol, 77%). Ishodna tečnost je hromatografisana da bi se dobilo dodatnih 4.0 g za ukupno 56.0 g (82.8%). (TLC 50% etilacetat/heksani R, 0.29)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.39 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.98 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.24 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.14 (d, J=11.5 Hz, 1H).GCMS m/ e 345 (M+).

B) 4, 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien

1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (3.7 g, 10.7 mmol) i Na2C03(2.3 g, 21.4 mmol) su spojeni u metanolu (50 ml) i H20 (20 ml), zatim zagrevani do refluksa 18 sati. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 50 ml), zatim sušena kroz pamučni čep. Posle koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobile čvrste supstance. (1.9 g, 71%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.36).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.69 (s, 2H), 3.17 (br s, 2H),'3.11 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.0 Hz, 1H). GCMSm/ e249 (M<+>).

PRIMER 12

6- METIL- 7- PROPIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 02' 10. 04 8lPENTADEKA-2( 10), 3, 5, 8- TETRAEN HIDROHLORID

A) Terc- butil estar 4, 5- Dinitro- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10-

karboksilne kiseline

4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien (1.9 g, 7.6 mmol) je mešan u 1,4-dioksanu (75 mL) i tretiran je sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(10 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (3.31 g, 15.2 mmol). Posle mešanja od 6 sati reakcija je tretirana sa H20 (50 ml) i ekstrahovana sa etilacetatom (4 x 25 ml), sušena (Na2S04), filtrirana, koncentrovana i hromatografisana da bi se dobio proizvod (1.9 g, 71%). (TLC 30% etilacetat/heksani (NH3) Rf0.58).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.77 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (d, J=11.0 Hz, 1H).

B) Terc- butil estar 4, 5- diamino- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02 7] dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10-

karboksilne kiseline

Terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (1.9 g, 5.44 mmol) je hidrogenovan u metanolu pod atmosferom H2(45 psi) preko 10% PD/C (100 mg) 1.5 čas, zatim je filtriran kroz Celitni čep i koncentrovan do bele čvrste supstance (1.57 g, 100%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.14).

C) Terc- butil estar 6- metil- 5, 7, 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 0481pentadeka-2( 10), 3, 5, 8- tetraen- 13- karboksilne kiseline (Za uslove, pogledati; Segelstein, B. E.; Chenard, B. L; Macor, J. E.; Post, R. J.Tetrahedron Lett.1993, 34, 1897.)

Terc-butil estar 4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1,0<2>'<7>jdodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (700 mg, 2.42 mmol) je rastvoren u etanolu (10 ml) i sirćetnoj kiselini (HOAc) (1 ml) i tretiran je sa 1-etoksietilenmalonitrilom (329 mg, 2.42 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 60°C i mešana 18 časova. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom Na2C03i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml), a zatim sušena (Na2S04). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobila čvrsta supstanca (247 mg, 36%). (TLC 5% mtanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.28).

(Za uslove, pogledati; Pilarski, B.LiebigsAnn. Chem.1983, 1078.)

Terc-butil estar 6-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2,10>.0<48>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline (80 mg, 0.267 mmol) je mešan u 50% vodenom rastvoru NaOH (3 ml) i DMSO (1 ml), a zatim tretiran sa 1-jodopropanom (0.03 ml, 0.321 mmol). Ova smeša je zagrevana do 40°C 2 sata, zatim je hlađena, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa H20 (3 puta), zatim je sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan do ulja (90 mg, 0.253 mmol). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.15).

E) 6- Metil- 7- propil- 5, 7, 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 04 8jpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8-tetraen- hidrohlorid

Terc-butil estar 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<210>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline (90 mg, 0.253 mmol) je rastvoren u 3N HCI etilacetatu (5 ml) i zagrevan do 100°C 1/2 časa. Smeša je hlađena, koncentrovana, taložena u etilacetatu i filtrirana da bi se dobila čvrsta supstanca (25 mg, 34%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9.56 (s, NH), 7.91 (s, 1H), 7.83 (br m, NH), 7.74 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.0Hz, 1H), 1.85 (m, 2H), 0.97 (m, 3H). M.p. 147-150°C.

PRIMER 13

5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLQr9. 3. 1. 02- 10. 0481PENTADEKA- 2( 10), 3, 5, 8- TETRAEN

HIDROHLORID

A) Terc- butil estar 5, 7, 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 048lpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8-tetraen- 13- karboksilne kiseline (Za uslove, pogledati; Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J.Tetrahedron Leti.1993, 34, 1897.)

Terc-butil estar 4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (1.0 g, 3.45 mmol) je rastvoren u etanolu (10 mL) i HOAc (1 ml) i tretiran sa etoksimetilenmalonitrilom (421 mg, 3.45 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 60°C i mešana 18 časova. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom Na2C03 i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml), zatim je sušena (Na2S04). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobila čvrsta supstanca (580 mg, 56%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.28)

B) 5, 7, 13- Triazatetraciklof9. 3. 1. 02/ l0. 04 8lpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8- tetraen hidrohlorid

Terc-butil estar 5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1,0210.0<48>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, DzO) 5 8.95 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.31 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.13 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.99 (d, J=11.5 Hz, 1H).APCI MS m/ e200.1 [(M+1)<+>j. M.p. >250°C.

PRIMER 14

7- METIL- 5, 7. 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 0481- PENTADEKA- 2( 10), 3, 5, 8-TETRAEN HIDROHLORID

Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 12D, Terc-butil estar 5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.028.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je

PRIMER 6

3- FLUORQ- 10- AZA- TRICIKLO[ 6. 3. 1. 027l- DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

HIDROHLORID

A) 2, 6- Difluorojodobenzen (Roe, A. M.; Burton, R. A.; Willey, G. L.; Baines, M. W.; Rasmussen, A. C.J. Med. Chem.1968,11, 814-819.Tamborski, C; Soloski, E.J. Org. Chem. 1966, 31, 746-749.Grunevvald, G. L.; Arrington, H. S.; Barlett, W. J.; Reitz, T. J.; Sali, D. J.J. Med. Chem.1986, 29, 1972-1982.)1,3-Difluorobenzen (57.05 g, 0.5 M) u THF (75 mL) je dodat u -78°C mešani rastvor n-butillitijuma (n-BuLi) (200 mL, 2.5 M/heksani, 0.5 M) i THF (500 mL) pod N2. Kontrolisanjem stope dodavanja unutrašnja temperatura je održavana ispod -70°C. Ukupno vreme dodavanja je bilo -1/2 časa. Dobijeni talog je mešan još !4 časa, zatim je disperzija tretirana rastvorom joda (126.9 g, 0.5 M) u THF (300 mL) po stopi koja je održavala unutrašnju temperaturu ispod -70°C. Posle završetka dodavanja smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i tretirana je sa H20 (100 mL) i 10% vodenim rastvorom Na2S203(100 mL) i mešana je. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa heksanima (2 x 250 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa 10% vodenim rastvorom Na2S203(100 mL), H20 (100 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCI (100 mL), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje (106.5 g). Destilacija na -1-5 mm na~80°C je dala svetio žuto ulje (89.5 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.30 (m, 1H), 6.87 (m, 2H). GCMSm/ e240 (M<+>).

B) 5- Fluoro- 1, 4- dihidro- 1, 4- metano- naftalen

Rastvor 2,6-difluorojodobenzena (5.0 g, 20.8 mmol) i ciklopentadiena (2.07 g, 31.3 mmol) je mešan na 0°C u P. etru (70 mL, 40-60°C) pod N2i tretiran sa n-BuLi (8.74 mL, 2.5 M u heksanima, 21.8 mmol) koji je dodavan u kapima tokom 10 minuta. Reakcija je ugašena posle 15 minuta dodavanjem vodenog 1N rastvora HCI i proizvod je ekstrahovan sa heksanima (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H20 (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCI (50 mL), sušen (MgS04), filtriran i uparavan. Hromatogrfaija na silika gelu je dala proizvod u obliku ulja (1.5 g, 45%). (TLC heksani Rf0.55).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.08 (ddd, J=7.0, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J=8.5, 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.72 (ddd, J=8.5, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.98

(br s, 1H), 2.36 (ddd, J=7.2, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J=7.2, 1.7, 1.5 Hz, 1H). GCMS m/e 160 (M+).

C) 3- Fluoro- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 2B, C i D počevši od 5-fluoro-1,4-dihidro1,4-metano-naftalen.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.36 (ddd, J=8.3, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.42-3.30 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e178.4 [(M+1)<+>]. M.p. 269-271°C.

PRIMER 7

4- NITRO- 10- AZATRICIKLOf6. 3. 1. 02 71DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN HIDROHLORID

A) 1-( 10- Aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon

10-Aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohloridna so (12.4 g, 63.9 mmol) je mešana u CH2CI2(200 mL). Ovaj rastvor je zatim hlađen (ledeno kupatilo) i tretiran sa piridinom (12.65 g, 160 mmol), a zatim i anhidridom trifluorosirćetne kiseline (TFAA) (16.8 g, 11.3 mL, 80 mmol) iz levka za dodavanje tokom 10 minuta. Posle~3 časa, rastvor je sipan u 0.5N vodeni rastvor HCI (200 mL) i slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 50 mL) i kombinovani organski sloj je ispiran sa 0.5 N vodenim rastvorom HCI (50 mL), H20 (2 x 50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(50 mL). Ovaj rastvor je sušen kroz pamučni čep, a zatim razblažen sa -3% etilacetata i filtriran kroz Silikatni čep od 2 inča eluiran sa~3% etilacetata/CH2CI2. Koncentrovanje je dalo bistro ulje koje je kristalisalo da bi se dobile bele iglice (15.35 g, 60.2 mmol, 94%). (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.53).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.18 (m, 4H), 4.29 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.84 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=12.6, 1.5 Hz, 1H), 3.21 (brs, 1H), 3.10 (br s, 1H), 3.10 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.92 (d, J=10.8 Hz, 1H). GCMSm/e255 (M<+>). M.p. 67-68°C.

etanon

27.4 mmol) stvarajući beli talog. Posle 10 minuta dobijena smeša je hlađena do -78°C i tretirana sa 1 -(10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2.2,2-trifluoro-etanonom (3.5 g, 13.7 mmol) u CH2CI2(15 ml) u kapima iz levka za dodavanje tokom 5 minuta. Reakcija je mešana na -78°C 30 minuta, a zatim zagrevana do 0°C 1 čas. Reakciona smeša je sipana u snažno mešani led (100 g). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa H20 (3 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(20 mL) i H20 (20 mL), zatim je sušen kroz pamučni čep i koncentrovan da bi se dobilo narandžasto ulje koje je očvršćavalo tokom stajanja (4.2 g). Hromatogrfaija je proizvela čisti proizvod kao kristalnu čvrstu supstancu (3.2 g, 78%). (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.23).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.12 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.37 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.94 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.59 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.18 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (d, J=10.8Hz, 1H)..GCMSm/e300(M<+>).

C) 4- Nitro- 10- azatriciklo[ 6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid

1-(4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (182 mg, 0.61 mmol) je mešan sa Na2C03(160 mg, 1.21 mmol) u metanolu (3 mL) i H20 (1 mL) na 70°C 18 časova. Smeša je koncentrovana, dodata je voda i proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2. Organski sloj je ekstrahovan sa 1N vodenim rastvorom HCI (3 x 20 mL) i kiseli sloj je ispiran sa CH2CI2(2 x 20 mL). Vodeni sloj je bazifikovan do pH -10 sa Na2C03(s) i proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep i koncentrovan do ulja. Zatim je rastvoren u metanolu i tretiran sa 1N HCI u metanolu, koncentrovan do čvrstih supstanci koji su rekristalizovane iz metanola/Et20 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (73 mg, 50%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.38).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.21 (s, 1H), 8.18 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (dd, J=13.0, 13.0 Hz, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCIMS m/ e205.1 [(M+1)<+>]M.p. 265-270°C.

PRIMER 8

4- AMINO- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7). 3. 5- TRIENHIDROHLORID

4-Nitro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (500 mg, 2.08 mmol) je mešan sa 1,4-dioksanom (40 ml) i tretiran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(15 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (1.8 g, 8.31 mmol). Posle mešanja od 18 časova reakcija je tretirana sa H20 (50 ml), ekstrahovana sa CH2CI2(4 x 30 mL), sušena kroz pamučni čep i koncentrovana da bi se dobilo ulje (500 mg, 91%).

Ovo ulje (50 mg, 0.18 mmol) je mešano u 3N HCI u etilacetatu (3 mL) 2 časa, a zatim je koncentrovano do bele čvrste supstance (25 mg, 56%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.38-7.10 (3H), 3.60 (brs, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCIMS m/ e175.1 [(M+1)<+>]M.p. 189-192°C.

PRIMER 9

N1- ri0- AZATRICIKLO[ 6. 3. 1. 02JlDODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN- 4- ILl- ACETAMID

HIDROHLORID

A) 1-( 4- amino- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro-

etanon

Hidrogenacija 1 -(4-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2.0 g, 6.66 mmol) pod atmosferom H2(40 psi) i 10% Pd/C (200 mg) u metanolu tokom 1.5 čas, filtracija kroz Celit i koncentrovanje daju žuto ulje (1.7 g). (TLC 50% etilacetat/hekani Rf 0.27).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6.99 (m, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.90 (d, J=10.8 Hz, 1H).GCMS m/ e 270 (M+).

B) N-( 10- Trifluoroacetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 4- il)- acetamid

1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (850 mg, 3.14 mmol) je mešan u CH2CI2(5 mL) i tretiran sa trietilaminom (0.53 mL, 3.76 mmol) i acetilhloridom (0.23 mL, 3.2 mmol), a zatim je mešan 18 časova. Standardna NaHC03obrada je proizvela ulje koje je hromatografisano da bi se dobilo bistro ulje (850 mg, 87%). (50% etilacetat/hksani Rf 0.28).

N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamicl

(100 mg, 0.32 mmol) je mešan sa Na2C03(70 mg, 0.64 mmol) u metanolu (10 mL) i H20(2 mL) na 70°C 18 časova. Smeša je koncentrovana, voda je dodata i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je ekstrahovan sa 1N vodenim rastvorom HCI (3 x 20 ml) i kiseli sloj je ispiran sa etilacetatom (2 x 20 ml). Vodeni sloj je bazifikovan do pH -10 sa Na2C03(s) i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 20 ml). Organski sloj je sušen (natrijumsulfat (Na2S04)) i koncentrovan do ulja. Ovaj materijal je rastvoren u metanolu i tretiran sa 3N HCI etilacetatom (3 mL), koncentrovan i rekristalizovan iz metnola/Et20 da bi se dobila čvrsta supstanca (40 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 9.98 (s, 1H), 9.02 (br m, NH), 7.65 (s, 1H), 7.55 (br s, NH), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.33 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (d, J=10.5 Hz, 1H). APCIMS m/ e217.2 [(M+1)<*>] M.p. 225-230°C.

PRIMER 10

6- METIL- 5- TIA- 7, 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 02' 10. 048lPENTADEKA- 2( 10), 3, 6, 8-TETRAEN HIDROHLORID

A] N-( 10- Trifluorotioacetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- il)-tioacetamid

N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1,0<2>'<7>jdodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamid (850 mg, 2.72 mmol) i 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens) (1.1 g, 2.72 mmol) su spojeni u toluenu (10 mL) i dovedeni do refluksa za 1.5 čas. Posle hlađenja reakcija je obrađena sa etilacetatom/zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu da bi se dobio proizvod (410 mg, 44%). (50% etilacetat/heksani Rf0.38).

B) 6- Metil- 5- tia- 7. 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 02/ l0. 048lpentadeka- 2( 10), 3, 6. 8- tetraen

hidrohlorid

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.46 (s, NH), 7.65 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (br m, NH), 3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (D, J=10.8 Hz, 1H). APCIMS m/ e231.1 [(M+1)+] M.p. 183-184°C.

PRIMER 11

4, 5- DINITRO- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 02/ 1DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

A) 1-( 4, 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro-

etanon

Rastvoru trifluorometansulfo kiseline (79.8 ml, 902.1 mmol) u CH2CI2(550 ml) koji je mešan na 0°C je sporo dodavana azotna kiselina (19.1 ml, 450.9 mmol) stvarajući beli talog. Posle 10 minuta, u kapima je iz levka za dodavanje 30 minuta dodavan 1-(10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (50 mg, 196 mmol) u CH2CI2(300 ml). Reakcija je mešana na 0°C 2.5 časa i zatim je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je sipana u snažno mešanu smešu H20 (500 ml) i leda (400 g). Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je povratno ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 300 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa H20 (3 x 300 ml). Kombinovani organski slojevi su ponovo ekstrahovani sa CH2CI2(2 x 100 ml). Organski sloj je kombinovan i ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(200 ml) i H20 (200 ml), zatim sušen kroz pamučni čep i koncentrovan do čvrste supstance. Pretvaranje u prašak sa etilacetatom/heksanima je proizvelo prljavo belu čvrstu supstancu koja je filtrirana i sušena (52 g, 151 mmol, 77%). Ishodna tečnost je hromatografisana da bi se dobilo dodatnih 4.0g za ukupno 56.0 g (82.8%). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.29)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.39 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.98 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.24 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.14 (d, J=11.5 Hz, 1H). GCMS m/e 345 (M+).

B) 4, 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien

1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (3.7 g, 10.7 mmol) i Na2CC>3 (2.3 g, 21.4 mmol) su spojeni u metanolu (50 ml) i H20 (20 ml), zatim zagrevani do refluksa 18 sati. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 50 ml), zatim sušena kroz pamučni čep. Posle koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobile čvrste supstance. (1.9 g, 71%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.36).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.69 (s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.11 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.0 Hz, 1H). GCMSm/ e249 (M<+>).

PRIMER 12

6- METIL- 7- PROPIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOF9. 3. 1. 02- 10. 0481PENTADEKA-2( 10). 3, 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID

A) Terc- butil estar 4, 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3, 5- trien- 10-

karboksilne kiseline

4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien (1.9 g, 7.6 mmol) je mešan u 1,4-dioksanu (75 mL) i tretiran je sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(10 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (3.31 g, 15.2 mmol). Posle mešanja od 6 sati reakcija je tretirana sa H20 (50 ml) i ekstrahovana sa etilacetatom (4 x 25 ml), sušena (Na2S04), filtrirana, koncentrovana i hromatografisana da bi se dobio proizvod (1.9 g, 71%). (TLC 30% etilacetat/heksani (NH3) Rf0.58).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.77 (br s, 1H), 7.72 (brs, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.39 (brs, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (d, J=11.0 Hz, 1H).

B) Terc- butil estar 4, 5- diamino- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10-

karboksilne kiseline

Terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (1.9 g, 5.44 mmol) je hidrogenovan u metanolu pod atmosferom H2(45 psi) preko 10% PD/C (100 mg) 1.5 čas, zatim je filtriran kroz Celitni čep i koncentrovan do bele čvrste supstance (1.57 g, 100%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.14).

C) Terc- butil estar 6- metil- 5, 7, 13- triazatetraciklof9. 3. 1, 02' l0. 04 81pentadeka-2( 10), 3, 5, 8- tetraen- 13- karboksilne kiseline (Za uslove, pogledati; Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J.Tetrahedron Lett.1993, 34, 1897.)

Terc-butil estar 4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (700 mg, 2.42 mmol) je rastvoren u etanolu (10 ml) i sirćetnoj kiselini (HOAc) (1 ml) i tretiran je sa 1-etoksietilenmalonitrilom (329 mg, 2.42 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 60°C i mešana 18 časova. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom Na2C03i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml), a zatim sušena (Na2SC"4). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobila čvrsta supstanca (247 mg, 36%). (TLC 5% mtanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.28).

D) Terc- butil estar 6- metil- 7- propil- 5, 7, 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 04 81pentadeka-2( 10), 3, 5, 8- tetraen- 13- karboksilne kiseline

(Za uslove, pogledati; Pilarski, B.LiebigsAnn. Chem.1983,1078.)

Terc-butil estar 6-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline (80 mg, 0.267 mmol) je mešan u 50% vodenom rastvoru NaOH (3 ml) i DMSO (1 ml), a zatim tretiran sa 1-jodopropanom (0.03 ml, 0.321 mmol). Ova smeša je zagrevana do 40°C 2 sata, zatim je hlađena, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa H20 (3 puta), zatim je sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan do ulja (90 mg, 0.253 mmol). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.15).

E) 6- Metil- 7- propil- 5. 7. 13- triazatetraciklof9. 3. 1. 02J0. 048] pentadeka- 2( 10). 3. 5. 8-tetraen- hidrohlorid

Terc-butil estar 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02 '10.04 8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline (90 mg, 0.253 mmol) je rastvoren u 3N HCI etilacetatu (5 ml) i zagrevan do 100°C 1/2 časa. Smeša je hlađena, koncentrovana, taložena u etilacetatu i filtrirana da bi se dobila čvrsta supstanca (25 mg, 34%).<1>HNMR(400 MHz, DMSO-de) 5 9.56 (s, NH), 7.91 (s, 1H), 7.83 (br m, NH), 7.74 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.0Hz, 1H), 1.85 (m, 2H), 0.97 (m, 3H). M.p. 147-150°C.

PRIMER 13

5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLO[ 9. 3. 1. 0210. 04' 81PENTADEKA- 2( 10), 3, 5, 8- TETRAEN

HIDROHLORID

A) Terc- butil estar 5, 7, 13- triazatetraciklof9. 3. 1. 0210. 0461pentadeka- 2( 10), 3, 5, 8-tetraen- 13- karboksilne kiseline (Za uslove, pogledati; Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J.Tetrahedron Leti.1993,34, 1897.)

Terc-butil estar 4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (1.0 g, 3.45 mmol) je rastvoren u etanolu (10 mL) i HOAc (1 ml) i tretiran sa etoksimetilenmalonitrilom (421 mg, 3.45 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 60°C i mešana 18 časova. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom Na2C03i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml), zatim je sušena (Na2S04). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobila čvrsta supstanca (580 mg, 56%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.28)

B) 5. 7, 13- Triazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 04 8lpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8- tetraen hidrohlorid

Terc-butil estar 5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0210.04 8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, D20) 6 8.95 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.31 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.13 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.99 (d, J=11.5 Hz, 1H).APCI MS m/ e200.1 [(M+1)<+>]. M.p. >250°C.

PRIMER 14

7- METIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 0481- PENTADEKA- 2( 10). 3, 5, 8-TETRAEN HIDROHLORID

Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 12D, Terc-butil estar 5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<28>.0<48>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova reakcijom sa jodometanom, iza čega sledi deprotekcija kao što je opisano u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, D20) 5 8.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.33 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.03 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCIMS m/ e 214.2 [(M+1)+].

PRIMER 15

6- METIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 02' 10. 04' 81- PENTADEKA-2( 10), 3, 5, 8-TETRAEN HIDROHLORID

Terc-butil estar 6-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<8>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je prevenden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.40 (br m, NH), 7 77 (br m, NH), 7.70 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (d, J=10.8 Hz, 1H). GCMSm/ e213.5 (M<+>).

PRIMER 16

6, 7- DIMETIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOf9. 3. 1. 0210. 0481- PENTADEKA-2( 10), 3, 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID

Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 12D, terc-butil estar 6-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<8>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova reakcijom sa jodometanom, iza čega sledi deprotekcija kao što je opisano u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.52 (s, NH), 7.84 (s, 1H), 7.82 (br m, NH), 7.72 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (d, J=11.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e228.2 [(M+1)<+>], M.p. 225-230°C.

PRIMER 17

7- PROPIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 02' 10. 04' 81- PENTADEKA- 2( 10), 3, 5, 8-TETRAEN HIDROHLORID

Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 12D, terc-butil estar 5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2,8>0<4,8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je prevenden u jedinjenje iz naslova reakcijom sa jodometanom, iza čega sledi deprotekcija kao što je opisano u Primeru 12E. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.52 (s, 1H), 9.45 (br s, NH), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (br m, NH), 4.43 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.92 (m, 2H), 0.93 (m, 3H). APCI MSm/ e242.2 [(M+1)<+>j. M.p. 170-171°C (subl.).

PRIMER 18

7- BUTIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOf9. 3. 1. 02J0. 04 8l- PENTADEKA- 2( 10). 3. 5. 8-TETRAEN HIDROHLORID

A) Terc- butil estar 4- butilamino- 5- nitro- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02 7jdodeka- 2( 7), 3, 5- 10-

karboksilne kiseline (Za uslove, pogledati; Senskev, M. D.; Bradshavv, J. D.; Tessier, C.

A.; Youngs, W. J.Tetrahedron Leti.1995, 36, 6217.)

Terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1 02'7jdodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (500 mg, 1.43 mmol) i 1-butilamin (1.42 ml, 14.3 mmol) su spojeni u THF (5 ml) i mešani 4 časa. Smeša je razblažena sa etilacetatom (50 ml) i ispirana sa H20 (3 x 30 ml), zatim je sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovana do ulja. Ovo ulje je propušteno Silika gel filter kolonu da bi se uklonile osnovne nečistoće eluiranjem sa 30% etilacetat/heksanima (510 mg, 1.41 mmol, 99%).

B) Terc- butil estar 4- butilamino- 5- amino- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5-10- karboksilne kiseline

Terc-butil estar 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (460 mg, 1.27 mmol) je tretiran sa amonijumformatom (850 mg, 12.7 mmol) i 10% Pd(OH)2/C (50 mg) u metanolu (20 ml) i doveden do refluksa za 1 sat, a zatim filtriran kroz Celitni čep i koncentrovan. Čvrste supstance su tretirane sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, ekstrahovane sa CH2CI2(3 x 30 ml) i sušene filtracijom kroz pamučni čep da bi se dobilo ulje (440 mg, 100%).

C) Terc- butil estar 7- butil- 5, 7, 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 02' 10. 04' 8lpentadeka-2( 10), 3, 5, 8- tetraen- 13- karboksilne kiseline

Terc-butil estar 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (440 mg, 1.27 mmol) je rastvoren u etanolu (20 ml) i HOAc (2 ml) i tretiran sa etoksimetilenmalononitrilom (186 mg, 1.52 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 60°C i mešana 18 časova. Reakcija je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, zatim ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml) i sušena (Na2SC>4). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak je hromatografisan da bi se dobilo žuto ulje (400 mg, 89%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.70).

D) 7- Butil- 5, 7, 13- triazatetraciklo[ 9. 3. 1. 0210. 048] pentadeka- 2( 10), 3, 5. 8- tetraen-

hidrohlorid

Terc-butil estar 7-butil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1 02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.93 (br s, NH), 9.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (br m, NH), 7.87 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.0 Hz, 3H). APCI MSm/ e256.2 [(M+1)<+>j. M.p. 204-208°C.

PRIMER 19

7- IZOBUTIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048l- PENTADEKA-2( 10), 3, 5, 8- TETRAEN HIDROHLORID

Terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1,0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-10-karboksilne kiseline i izobutilamin su prevedeni u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 18A-D.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.90 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 4H), 2.70 (dd, J=12.8, 2.3 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (d, J=10.5Hz, 1H), 0.93 (m, 6H). APCI MSm/ e256.2 [(M+1)<+>j. M.p. 147-150°C (subl.).

PRIMER 20

6- METIL- 7- IZOBUTIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOf9. 3. 1. 0210. 048l- PENTADEKA-2( 10), 3. 5, 8- TETRAEN HIDROHLORID

Aj Terc- butil estar 6- metil- 7- izobutil- 5. 7, 13-triazatetraciklor9. 3. 1. 02, 10. 04, 8lpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8- tetraen- 13- karboksilne kiseline

Terc-butil estar 4-amino-5-izobutilamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (250 mg, 0.74 mmol) iz Primera 19B je rastvoren u etanolu (10 ml) i HOAc (2 ml) i tretiran sa 1-etoksietilenmalononitrilom (118 mg, 0.87 mmol). Reakcija je nastavljena kao u Primeru 18C (18 h) i slično je obrađena da bi se dobio proizvod (TLC 3% metanol/CH2CI2(NH3) Rf 0.57).

B) 6- Metil- 7- izobutil- 5, 7, 13- triazatetraciklor9. 3. 1. 02lQ. 04' 8jpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8-tetraen- hidrohlorid

Terc-butil estar 6-metil-7-izobutil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2/l0>.0<4-8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline je preveden u jedinjenje iz naslova postupcima koji su opisani u Primeru 12E. APCI MSm/ e270.3 [(M+1)<+>j. M.p. 129-130°C (subl.).

PRIMER 21

7- FENIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048l- PENTADEKA- 2( 10). 3, 5. 8-TETRAEN HIDROHLORID

Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 18A, terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline i anilin su prevedeni u terc-butil estar 4-fenilamino-5-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karbbksilne kiseline na 75°C 4 sata u koraku kuplovanja. Ovo jedinjenje je zatim prevedeno ujedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 18B, C, D.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.08 (1H), 7.78-7.57 (m, 7H), 3.47-3.00 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (d, J=11.5 Hz, 1H).APCI MS m/ e 276.2 [(M+1 )*].M.p. 210-213°C.

PRIMER 22

6- METIL- 7- FENIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048l- PENTADEKA-2( 10), 3, 5, 8- TETRAEN HIDROHLORID

Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 21 i Primeru 20, terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline i anilin su prevedeni u jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.79 (s, 1H), 7.73-7.56 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 3.46-2.99 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.0 Hz, 1H).APCI MS m/ e290.2 [(M+1)<+>]. M.p. >250°C.

PRIMER 23

7- NEOPENTIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLO[ 9. 3. 1. 0210. 048l- PENTADEKA-2( 10). 3. 5. 8- TETRAEN HIDROHLORID

Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 18A-D, terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline i neopentilamin su prevedeni u jedinjenje iz naslova. T-Boc prekursor GCMSm/ e369 (M<+>). (HCI so) M.p.

>250°C.

PRIMER 24

6- METIL- 7- NEOPENTIL- 5, 7, 13- TRIAZATETRACIKLO[ 9. 3. 1. 0210. 04 81-PENTADEKA- 2( 1Q), 3, 5, 8- TETRAEN HIDROHLORID

Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primerima 21 i 20, terc-butil estar 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline i neopentilamin su prevedeni u jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (br s, NH), 4.41 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.47-3.26 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (d, J=11.5 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H). t-Boc prekursor APCI MSm/ e384.2 [(M+1)<+>j. M.p. >250°C.

PRIMER 25

6, 7- DIMETIL- 5, 8, 14- TRIAZATETRACIKLOf9. 3. 1. 0211. 04' 9l- HEKSADEKA-2( 11 ), 3, 5, 7, 9- PENTAEN HIDROHLORID

(Zasnovano na sledećem postupku: Jones, R. G.; McLaughlin, K. C.Org. Syn.

1963, 4, 824.b) Ehrlich, J., Bobert, M. T.J. Org. Chem.1947, 522.)

Terc-butil estar 4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (100 mg, 0.35 mmol) je zagevan do 80°C u H20 (5 ml). Ovome je dodavan butan 2,3-dion (0.034 ml, 0.38 mmol) pod N22 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 40 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H20 (2 x 30 ml), sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na Silika gelu da bi se dobilo ulje (120 mg, 100%). Ulje je rastvoreno u 2N HCI metanolu (5 ml) i zagrevano do refluksa 30 minuta, zatim koncentrovano. Rekristalizacija iz metanola/Et20 je dala belu prašak (50 mg, 43%). (TLC etilacetat Rf0.14).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.85 (s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.32 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.10 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.24 (m, 1H), 2.13 (d, J=11.0 Hz, 1H). t-Boc prekursor APCI MSm/ e340.3 [(M+1)<+>].

PRIMER 26

5, 8, 14- TRIAZATETRACIKLOn0. 3. 1. 0211. 049l- HEKSADEKA- 2( 11), 3. 5, 7, 9-PENTAEN HIDROHLORID

Aj 1-( 4, 5- Diamino- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027] dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2. 2-trifluoro- etanon

1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>ldodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (3.0 g, 8.70 mmol) je hidrogenovan u metanolu (30 ml) pod H2(45 psi) preko Pd(OH)2(300 mg 20 wt%/C, 10% wt). Posle 2.5 časa reakcija je filtrirana kroz Celitni čep i ispirana sa metanolom (30 ml). Rastvor je koncentrovan do svetio braon ulje koje je kristalisalo (2.42 g, 96%). (TLC 10% metanol/CH2CI2Rf0.56), APCI MSm/ e286.2 [(M+1)<+>j. M.p. 129-131°C.

B) 1-( 5, 8, 14- Triazatetraciklon0. 3. 1. 02- 11. 0491heksadeka- 2( 11), 3, 5, 7, 9- pentaen)-2, 2, 2- trifluoro- etanon

1-(4,5-Diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (500 mg, 1.75 mmol) je mešan u THF (2 ml). Smeša je tretirana sa H20 (2 ml) i glikoksal natrijumbisulfitnim hidratom jedinjenja (931 mg, 3.50 mmol), zatim je mešana na 55°C 2.5 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 40 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H20 (2 x 30 ml), sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na Silika gelu da bi se dobio prljavo beli prašak (329 mg, 60%). (TLC 25% etilacetat/heksani Rf 0.40), M.p. 164-166°C.

CJ 5, 8, 14- Triazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 049lheksadeka- 2( 11), 3, 5, 7, 9- pentaen

hidrohlorid

1 -(5,8,14-Triazatetraciklo[10.3.1.02'11.04>eksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluoro-etanon (320 mg, 1.04 mmol) je mešan u metanolu (2.0 ml) i tretiran sa Na2C03(21 mg, 2.08 mmol) u H20 (2.0 ml). Smeša je zagrevana do 70°C 2 časa, zatim je koncentrovana, tretirana sa H20 (20 ml) i ekstrahovana sa CH2CI2(3x10 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep i koncentrovan da bi se dobilo svetio žuto ulje (183 mg, 83%) koje je očvrsnulo tokom stajanja (M.p. 138-140°C). Ovaj materijal je rastvoren u metanolu (10 ml), tretiran sa 3M HCI/etilacetatom (3 ml), koncetrovan i azeotropiran sa metanolom (2 x 20 ml) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je rekristalizovana iz metanola/Et20 da bi se dobio proizvod u obliku bele čvrste supstance (208 mg, 97%).

(TLC 5% metanol/CH2CI2Rf 0.26). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.94 (s, 2H), 8.12 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.54 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.0 Hz, 1H).GCMS m/ e 211 (M+).M.p. 225-230°C.

PRIMER^Z

14-METIL-5,8,14-TRIAZATET RACIKLOn 0. 3. 1. 02J1. 04' 91- HEKSADEKA-

2( 11 ), 3, 5, 7, 9- PENTAEN HIDROHLORID

5,8,14-Triazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (207 mg, 0.98 mmol) je tretiran sa 37% vodenim rastvorom formalina (1 ml) i mravljom kiselinom (1 ml), a zatim zagrevan do 80°C 1 čas. Reakcija je sipana u vodu, načinjena baznom (NaOH, pH -11) i ektrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je sušen (Na2S04), koncentrovan i hromatografisan na silika gelu da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, koja je mešana u metanolu (2 ml) i tretirana sa 3N HCI etilacetatom (2 ml). Posle koncentrovanja čvrste supstance su rekristalizovane iz metanola/Et20 da bi se dobio proizvod u obliku beIe čvrste usptance (70 mg, 27%). (2% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.47).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.71 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (br s, 3H), 1.84 (d, J=11.0Hz, 1H). APCI MSm/ e226.2 [(M+1)<*>]. M.p. >250°C.

PRIMER 28

5-OKSA-7,13-DIAZA TETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 0481- PENTADEKA-2(10),3,6,8-TETRAEN HIDROHLORID

A) 2, 2, 2- Trifluoro- 1-( 4- hidroksi- 5- nitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5-

trien- 10- il)- etanon

1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (900 mg, 2.61 mmol) i kalijumacetat (KOAc) (2.6 g, 26.1 mmol) su rastvoreni u DMSO (10 ml) i zagrevani uz mešanje do 100°C 16 časova. Smeša je hlađena i razblažena sa H20 (50 ml), zatim ekstrahovana sa 80% etilacetatom/heksanima (6 x 25 ml). Organski sloj je ispiran sa H20 (3 x 20 ml), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan i prečišćen hromatografijom da bi se dobilo ulje (575 mg, 70%). (TLC 50% etilacetat/heksani (NH3) Rf0.56)

B) 2Z2- Trifluoro- 1-( 4- hidroksi- 5- amino- 10- aza

trien- 10- il)- etanon

1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>ldodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (575 mg, 1.82 mmol) je hidrogenovan u metanolu pod atmosferom H2na (45 psi) preko 10% Pd/C (80 mg) 1.5 čas, zatim filtriran kroz Celitni čep i koncentrovan do bele čvrste supstance (450 mg, 86%). (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.6).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 6.67-6.59 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (d, J=10.5 Hz, 1H).GCMS m/ e 286 (M+).

Cj 2, 2, 2- Trifluoro- 1 -( 5- oksa- 7, 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 02' 10. 04' 81pentadeka-2( 10), 3, 6, 8- tetraen)- etanon (Goldstein, S. W.; Dambek, P.J.J. Het. Chem.1990, 27, 335.)

2,2,2-Trifluoro-1 -(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (150 mg, 0.524 mmol), trimetil ortoformat (0.19 ml, 1.73 mmol), piridinijum-p-toluensulfo kiselina (PPTS, 18 mg, 0.07 mmol) i ksileni (10 ml) su spojeni pod azotom i mešani na 135°C 18 časova. Smeša je hlađena, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom. Ekstrakti su sušeni (Na2S04), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom da bi se dobilo ulje (110 mg, 71%). (TLC 20% etilacetat/heksani Rf0.40).

DJ 5- Oksa- 7, 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 048lpentadeka- 2( 10), 3. 6, 8- tetraen-

hidrohlorid

2,2,2-Trifluoro-1-(5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0210 048jpentadeka-2(10),3,6,8-tetraen)-etanon (110 mg, 0.37 mmol) je mešan u metanolu (5 ml) i tretiran sa Na2C03(78 mg, 0.74 mmol) u H20 (2 ml). Mešana smeša je zagrevana do 80°C 2 časa, koncentrovana do čvrste supstance, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 40 ml). Proizvod je ekstrahovan u vodeni 1N rastvor HCI (2 x 40 ml) koji je ispran sa etilacetatom, a zatim neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03do pH~10. Proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 40 ml), sušen (Na2S04), koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu da bi se proizvelo ulje. (TLC 5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.19).

Ulje je rastvoreno u metanolu i tretirano sa 3N HCI etilacetatom (4 ml), zatim je koncentrovano, mešano u minimalnoj količini CH2CI2i zasićeno sa heksanima. Posle 18 časova proizvod je sakupljen filtracijom (55 mg, 63%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.47

(s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e 201.03[(M+1)<+>|.

PRIMER 29

6- METIL- 5- OKSA- 7, 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 0481- PENTADEKA-2( 10), 3, 6, 8- TETRAEN HIDROHLORID

A) 2, 2, 2- Trifluoro- 1-( 6- metil- 5- oksa- 7, 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 048lpentadeka-2( 10), 3, 6, 8- tetraen)- etanon

2,2,2-Trifluoro-1 -(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (150 mg, 0.524 mmol), trietil ortoacetat (0.34 ml, 1.83 mmol), piridinijum-p-toluensulfo kiselina (PPTS, 20 mg, 0.08 mmol) i ksileni (10 ml) su spojeni pod azotom i mešani na 135°C 18 časova. Obrada, izolacija i prečišćavanje kao u Primeru 28C su dali jedinjenje iz naslova (90 mg, 55%).

B) 6- Metil- 5- oksa- 7, 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 0210. 048lpentadeka- 2( 10), 3, 6, 8- tetraen

hidrohlorid

2,2,2-Trifluoro-1-(6-metil-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen)-etanon (90 mg, 0.30 mmol) je mešan u metanolu (5 ml) i tretiran sa Na2C03(61 mg, 0.58 mmol) u H20 (2 ml). Mešana smeša je zagrevana do 80°C 2 časa, koncentrovana do čvrste supstance, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 40 ml). Rastvor je sušen (Na2S04), koncentrovan i hromatografisan na silika gelu da bi se proizvelo ulje. (TLC 10% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.18).<1>H NMR (slobodna baza)

(400 MHz, CDCI3) 5 7.40 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.72 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 1.98 (d, J=10.5 Hz, 1H).

Ulje je rastvoreno u metanolu i tretirano sa 3N HCI etilacetatom (4 ml), zatim je koncentrovano, mešano u minimalnoj količini CH2CI2i zasićeno sa heksanima. Posle 18 časova, proizvod je sakupljen filtracijom (10 mg, 13%). APCI MSm/ e215.2 [(M+1)<+>j.

M.p. >250°C.

PRIMER 30

2- FLUORO- N-( 4- HIDROKSI- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 0271- DODEKA- 2( 7), 3. 5-TRIEN- 5- ID- BENZAMID HIDROHLORID

2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidro 10-il)-etanon (150 mg, 0.524 mmol), 2-fluorobenzoil hlorid (0.07 ml, 0.576 mmol), piridinijum-p-toluensulfo kiselina (PPTS, 20 mg, 0.08 mmol), piridin (0.046 ml, 0.576 mmol) i ksileni (5 ml) su spojeni pod azotom i mešani na 135°C 18 časova. Posle 24 časa, dodatna PPTS (50 mg) je dodata i materijal je mešan na 135°C dodatna 24 časa. Obrada kao u prethodnom tekstu je dala sirovi proizvod (145 mg, 0.375 mmol) koji je spojen sa Na2C03(s) (80 mg, 0.75 mmol) u metanolu (5 ml) i H20 (2 ml) i zagrevan do refluksa. Posle 3 časa, reakcija je hlađena i razblažena sa vodom, zatim ekstrahovana sa CH2CI2(4 x 40 ml), sušena kroz pamučni čep, zatim hromatografisana da bi se uklonile osnovne nečistoće (5% metanol/CH2CI2(NH3)). Sirovi materijal je prečišćen sa 3N HCI etilacetatom u višku i koncentrovan, zatim je rastvoren u minimalnoj količini metanola i rastvor je zasićen sa Et20 i mešan. Posle mešanja od 4 časa proizvod je sakupljen filtracijom (85 mg, 68%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.99 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.99 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.96 (d, J=10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e313.1 [(M+1)<+>j. M^p. 125-130°C (subl.).

PRIMER 31

2- HLORO- 10- AZATRICIKLO[ 6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN HIDROHLORID

A) 1-( 4- Hloro- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro-

etanon

Bakar(ll)hlorid (CuCI) je pripremljen na sledeći način: CuS04(4.3 g) i NaCI (1.2 g) su rastvoreni u vreloj H20 (14 ml). Natrijumbisulfit (NaHS03) (1 g) i natrijumhidroksid (NaOH) (690 mg) su rastvoreni u H20 (7 ml) i dodavani su u vreli kiseli rastvor tokom 5 minuta. Nataložene bele čvrste supstance su filtrirane i ispirane sa vodom.

1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (460 mg, 1.7 mmol) je rastvoren u H20 (2 ml) i koncentrovanom rastvoru HCI (1 ml), zatim je hlađen do 0°C i zatim tretiran rastvorom natrijumnitrita (NaN02) (275 mg) u H20 (1 ml) u kapima. Dobijenom rastvoru je dodavan CuCI (202 mg, pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu, 2.04 mmol) u koncentrovanom rastvoru HCI (2 ml) tokom 10 minuta (primećeno je oslobađanje gasa). Dobijeni rastvor je zagrevan do 60°C 15 minuta, zatim je hlađen do sobne temperaturei ekstrahovan sa etilacetatom (4 x 30 ml).

Posle sušenja sa Na2S04, rastvor je filtriran i koncentrovan do ulja koje je filtrirano kroz Silikatni čep da bi se uklonio osnovni materijal eluiranjem sa 50% etilacetat/heksani da bi se dobilo ulje (470 mg, 95%).

B) 4- Hloro- 10- azatriciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- hidr ohlorid

1 -(4-Hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (470 mg, 1.62 mmol) i Na2C03(344 mg, 3.24 mmol) u metanolu (30 ml) i HzO (10 ml) su zagrevani do refluksa. Posle 2 časa, reakcija je hlađena i razblažena sa vodom, zatim je ekstrahovana sa etilacetatom (4 x 40 ml), sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovana do žutog ulja. Sirovi materijal je tretiran sa 3N HCI etilacetatom u višku i koncentrovan je, zatim je rastvoren u minimalnoj količini CH2CI2i rastvor je zasićen sa heksanima i mešan. Posle mešanja od 4 časa proizvod je sakupljen filtracijom (155 mg, 42%).<1>H NMR (slobodna baza) (400 MHz, CDCI3) 6 7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, J=10.5 Hz, 1H).<1>H NMR (HCI so)

(400 MHz, DMSO-de) 5 7.30-7.20 (m, 3H), 3.30-3.15 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 1.89 (d, J=11:.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e194.1 [(M+1)<+>j.

PRIMER 32

10- AZATRICIKLOf6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN- 4- IL CIJANID

HIDROHLORID

A) 1 -( 4- Jodo- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2. 2, 2- trifluoro-

etanon

1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'7]dodeka-2(7),3,5-then-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (500 mg, 1.85 mmol) je rastvoren u H20 (5 ml) i koncentrovanom rastvoru H2S04(0.5 ml), zatim je hlađen do 0°C i tretiran rastvorom natrijumnitrita (NaN02) (140 mg, 2.04 mmol) u H20 (2 ml) u kapima. 10 minuta je dodavan kalijumjodid (460 mg, 2.78 mmol) u 1N rastvoru H2S04(0.5 ml) (reakcija postaje tamno crvena). Dobijeni rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan 18 časova. Reakcija je ugašena sa NaHS03i vodom (pH 2.5), zatim je ekstarhovana sa etilacetatom (4 x 30 ml). Posle sušenja (Na2S04), rastvor je filtriran i koncentrovan do žutog ulja koje je podvrgnuto hromatogrfaiji na silika gelu da bi se dobilo žuto ulje (260 mg, 37%). (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.70). (5.4 g serija izvedena kao u prethodnom tekstu dala je 5 g, 67%).

B) Terc- butil estar 4- iodo- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2( 7). 3, 5- trien- 10-

karboksilne kiseline

1-(4-Jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (5 g, 13.1 mmol) i 37% zasićeni vodeni rastvor NH4OH (50 ml) je mešan u metanolu (250 ml) 2 časa, zatim je koncentrovan i azeotropisan sa metanolom (2 x 50 ml). Dobijeni proizvod je mešan u 1,4-dioksanu (75 ml) i tretiran sa zasićenim rastvorom Na2C03(15 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (5.71 g, 26.2 mmol). Posle mešanja od 18 časova reakcija je tretirana sa H20 (50 ml) i ekstrahovana sa CH2CI2(4 x 30 ml), sušena (Na2S04), filtrirana, koncentrovana i hromatografisana na silika gelu (TLC 20% etilacetat/heksani) da bi se dobio proizvod u obliku ulja (4.9 g, 98%).

C) Terc- butil estar 4- ciiano- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02' 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10-

karboksilne kiseline (Upotreba postupaka koji su opisani u: House, H. O.; Fischer, VV. F.

J. Org. Chem.1969, 3626.)

CuCN (108 mg, 1.21 mmol) i NaCN (59 mg, 1.21 mmol) su spojeni u suvom DMF (6 ml) i zagrevani do 150°C pod N2. Rastvor se javlja u roku od 20 minuta. Ovome je dodat terc-butil estar 4-jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (232 mg, 0.6 mmol) u DMF (3.5 ml) i smeša je mešana 18 časova na 150°C. Reakcija je hlađena i razblažena sa 50% zasićenim vodenim rastvorom NaCI i ekstrahovana sa 50% etilacetatom/heksanima (3 x 30 ml). Posle sušenja (Na2S04), filtracije i koncentrovanja proizvod je izolovan hromatogrfaijom (86 mg, 50%). (TLC 20% etilacetat/heksani Rf0.28).

D) 10- Azatriciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- il cijanid hidrohlorid

Terc-butil estar 4-cijano-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline je tretiran sa 3N HCI etilacetatom (6 ml) i zagrevan do refluksa 2 časa Zatim je koncentrovan, rastvoren u minimalnoj količini metanola koji je zasićen sa Et20 i mešan 18 časova. Proizvod je sakupljen filtracijom (49 mg, 73%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 9.66 (br s, NH), 7.86 (br s, NH), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.33-2.97 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (d, J=11.0 Hz, 1H). GCMSm/ e184 (M<+>). M.p. 268-273°C.

PRIMER 33

3-( 10- AZATRICIKLO[ 6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN- 4- IL)- 5- METIL- 1, 2. 4-OKSADIAZOL HIDROHLORID

Terc-butil estar 1-cijano-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (300 mg, 1.1 mmol) je mešan u etanolu (10 ml). Ovome je dodat hidroksilamin hidrohlorid (382 mg, 5.5 mmol) i NaOH (242 mg, 6.05 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa. Posle 45 miuta, reakcija je hlađena, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je sušen (Na2S04) i koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (110 mg, 0.35 mmol). Ova čvrsta supstanca je rastvorena u piridinu (1 ml) i tretirana sa acetilhloridom (0.03 ml, 0.415 mmol) i zagrevana do 100°C 18 časova. Reakcja je hlađena, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski ekstrakti su ispirani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCI, sušeni (Na2S04) i koncentrovani. Hromatografija na silika gelu je dala proizvod (50 mg, 0.15 mmol). (25% etilacetat/heksani Rf0.18). Ovaj proizvod je tretiran sa 2N HCI metanolom (10 ml), zagrevan do 70°C 1 čas, hlađen, koncentrovan i rekristalizovan iz metanola/Et20 da bi se dobio proizvod (15 mg). APCI MSm/ e242.2 [(M+1)<+>j.

PRIMER 34

1-( 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN- 4- IL)- 1- ETANON

HIDROHLORID

A) 1-( 4- Acetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02J1dodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifiuoro-

etanon

1-(10-Aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (253 mg, 1.0 mmol) i AcCI (0.68 ml, 10 mmol) su rastvoreni u DCE (3 ml) i tretirani sa aluminijumhloridom (AICI3) (667 mg, 5.0 mmol). Dobijena žuta smeša je mešana 30 minuta, a zatim je sipana preko leda i zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Posle mešanja od 20 minuta smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep, zatim je koncentrovan do narandžasto-žutog ulja (255 mg, 86%).

B) Terc- butil estar 4- acetil- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10-

karboksilne kiseline

1-(4-Acetil-10-aza4riciklo[6.3.1.02'7ldodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (1.3 g, 4.37 mmol) i 37% vodeni rastvor NH4OH (10 ml) su mešani u metanolu (30 ml) 3 časa, zatim su koncentrovani i azeotropisani sa metanolom (2 x 50 ml). (Ovaj proizvod bi se mogao direktno prevesti u HCI so: pogledati sledeći primer.) Dobijem proizvod je mešan u 1,4-dioksanu (20 ml) i tretiran zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(5 ml). Ovome je dodat di-t-butildikarbonat (1.91 g, 8.74 mmol). Posle mešanja od 2 časa, reakcija je tretirana sa H20 (50 ml), ekstrahovana sa CH2CI2(4 x 30 ml), sušena (Na2S04), filtrirana, koncentrovana i hromatografisana da bi se dobilo ulje (1.3 g, 100%).

(TLC 40% etilacetat/heksani Rf0.56).

C) 1-( 10- Azatriciklo[ 6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 4- il)- 1- etanon hidrohlorid

Terc-butil estar 4-acetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline (190 mg, 0.63 mmol) je tretiran sa 3N HCI etilacetatom u višku i zagrevan do 70°C 1 čas, zatim je koncentrovan i rastvoren u minimalnoj količini metanola. Dobijeni rastvor je zasićen sa Et20 i mešan. Posle 18 časova beli kristalni proizvod je sakupljen filtracijom (81 mg, 54%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.75 (br s, NH), 7.89 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (br s, NH), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.00 (br m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (d, J=11.0Hz, 1H). GCMSm/ e201 (M<+>). M.p. 198-202°C.

PRIMER 35

10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 02 71DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN- 4- OL HIDROHLORID

A) 10- Trifluoroacetil- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- il estar

sirćetne kiseline

1-(4-Acetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (2.5 mg, 8.41 mm) i 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (m-CPBA) (7.5 g, 42 mmol) su mešani u CH2CI2(20 ml) i zagrevani do 40°C 18 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, zatim filtrirana sa dimetilsulfidom (Me2S) (3 ml, 40.8 mmol) i mešana 24 časa. Dobijena smeša je sipana u led i zasićeni vodeni rastvor Na2C03(100 ml), zatim ekstrahovana sa Et20 (4 x 40 ml). Organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(3 x 40 ml), zatim je sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo ulje (1.83 g, 69%). (TLC etilacetat Rf0.80).

B) 2, 2, 2- Trifluoro- 1 -( 4- hidroksi- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- iH-

etanon

10-Trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il estar sirćetne kiseline (900 mg, 2.87 mmol) je mešan u metanolu (20 ml) i zasićenom vodenom rastvoru NaHC03(15 ml) 48 časova. Smeša je koncentrovana, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 20 ml), zatim sušena kroz pamučni čep. Hromatografija na silika gelu je dala čisti proizvod (420 mg, 54%). (TLC 5% metanol/CH2CI2Rf0.44).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.05 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.21 (brs, 1H), 3.16 (brs, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.97 (d, J=11.0 Hz, 1H).

C) 10- Azatriciklor6. 3. 1, 02' 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- ol hidrohlorid

2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>jdodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (50 mg, 0.184 mmol) je rastvoren u metanolu/H20 (3/1, 5 ml), tretiran sa Na2C03(s) (40 mg, 0.369 mmol) i zagrevan do 65°C 2 časa. Smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 20 ml), zatim je sušena kroz pamučni čep. Filtracija kroz čep od silikatnog gela je dala ulje (10% metanol/CH2CI2) koje je tretirano sa 3N HCI etilacetatom (3 ml), zatim je koncentrovano, rastvoreno u minimalnoj količini metanola koja je zasićena sa Et20 i mešana. Posle 18 časova beli kristalni proizvod je sakupljen filtracijom (10 mg, 26%).<1>H NMR (400 MHz, CDOD3) 6 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.32-3.28 (4H), 3.09 (dd, J=14.5, 12.0 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.03 (d, J=11.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e176.2 [(M+1)<*>]. M.p. 308 (dec.)°C.

PRIMER 36

7- METIL- 5- OKSA- 6, 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 048lPENTADEKA-2. 4( 8). 6. 9- TETRAEN HIDROHLORID

A) 1-( 4- Acetil- 5- hidroksi- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2-trifluoro- etanon

10-Trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il estar sirćetne kiseline (800 mg, 2.55 mmol) je spojen sa AICI3(1.0 g, 7.65 mmol) i zagrevan do 170°C 2 časa. Smeša je hlađena i tretirana sa 1N vodenim rastvorom HCI (20 ml), ekstrahovana sa etilacetatom i sušena (Na2S04). Hromatografija je dala ulje (190 mg, 24%). (TLC

etilacetat Rf0.75).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 12.58 (s, 0.5H), 12 52 (s, 0.5H), 7.53 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.28 (brs, 1H), 3.24 (brs, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.97 (brd, J=11.2 Hz, 1H).

BJ 2, 2, 2- Trifluoro- 1- r4- hidroksi- 5-( 1- hidroksiimino- etil)- 10- azatriciklo[ 6. 3. 1. 02/ 1dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il]- etanon 1 -(4-Acetil-5-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (190 mg, 0.605 mmol), hidroksilamin HCI (99 mg, 1.21 mmol) i natrijumacetat (118 mg, 1.21 mmol) su spojeni u metanolu (4 ml) i H20 (1 ml) i zagrevani do 65°C 18 časova. Smeša je hlađena, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom koji je sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje (177 mg, 93%).

C) 2, 2, 2- Trifluoro- 7- metil- 5- oksa- 6, 13- diazatetraciklof9. 3. 1. 02' l0. 04 8lpentadeka-2, 4( 7), 6, 9- tetraen- etanon

Gorepomenuto ulje 2,2,2-Trifluoro-1-[4-hidroksi-5-(1-hidroksiimino-etil)-10-azatriciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-then-10-il]-etanon (177 mg, 0.54 mmol) je mešan u DCE (3 ml), tretiran sa trietilaminom (0.4 ml, 2.8 mmol) i anhidridom sirćetne kiseline (Ac20)

(0.3 ml, 2.8 mmol), zatim je mešan 18 časova. Reakcija je tretirana sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom. Ekstrakti su sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani do žutog ulja koje je rastvoreno u anhidrovanom DMF (3 ml) i tretirano sa 60% NaH u ulju (32 mg, 1.08 mmol). Posle mešanja od 18 časova, uvedeno je još 60% NaH u ulju (33 mg) i smeša je mešana 2 časa. Reakcija je ugašena sa H20 (5 ml) i ekstrahovana sa 80% etilacetat/heksani (3 x 30 ml). Organski sloj je ispiran sa H20 (3 x 20 ml), sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i hromatografisan da bi se dobilo ulje (40% etilacetat/heksani Rf0.56).

D) 7- Metil- 5- oksa- 6. 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 02' 10. 048lpentadeka- 2, 4( 7), 6, 9- tetraen

hidrohloird

Korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 9C, 2,2,2-trifluoro-7-metil-5-oksa-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2,4(7),6,9-tetraen-etanon je preveden u jedinjenje iz naslova. Ovo je tretirano sa 3N HCI tilacetatom (3 ml), koncentrovano i rastvoreno u minimalnoj količini CH2CI2koji je zasićen sa heksanima i mešan. Posle 18 časova beli kristalni proizvod je sakupljen filtracijom (18 mg, 13% ukupno).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.42-2.98 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (m,1H), 2.08 (d, J=10.5 Hz, 1H). APCIMS m/ e215.2 [(M+1)<+>j.

PRIMER 37

4-( 2- METIL- 2H- PIRAZOL- 3- IL)- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7), 3. 5-TRIEN HIDROHLORID i 4-( 1 - METIL- 1 H- PIRAZOL- 3- IU- 10- AZATRICIKLOf6. 3. 1. 02 7lDODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN HIDROHLORID

1-(4-Acetil-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (1.0 g, 3.3 mmol) i dimetilformamid dimetilacetal (DMF-DMA) (4.0 g, 33.6 mmol) su zagrevani do 140°C 18 časova. Posle hlađenja, kristalni talog je filtriran i ispiran sa etilacetatom (690 mg, 58%).

Gorepomenuta čvrsta supstanca, 3-dimetilamino-1-(10-trifluoroacetil-10-azatriciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-propenon (200 mg, 0.56 mmol) je rastvorena u etanolu (2 ml) i tretirana sa 5N HCI etanolom (0.1 ml), a zatim i metilhidrazinom (0.6 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 70°C 4 časova. Smeša je hlađena, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etilacetatom, sušena (Na2S04) i koncentrovana. Hromatografija na silika gelu je dala 3/1 smešu regioizomernih proizvoda (130 mg, 68%).

(TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.40).

Gorepomenuto ulje (130 mg, 0.388 mmol) i Na2C03(s) (82 mg, 0.775 mmol) su mešani u metanolu (10 ml) i H20 (5 ml) 18 časova. Posle hlađenja reakcija je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa CH2CI2, sušena krpz pamučni čep i koncentrovana. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu i koncentrovan do ulja. So je stvorena sa 2N HCI metanolom, koncentrovana i rekristalizovana iz metanol/etilacetat da bi se dobila 3/1 smeša regioizomernih pirazola (85 mg, 58%). (5% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.25). TFA-prekursor APCI MSm/ e336.2 [(M+1)<+>].

PRIMER 38

4, 5- DIHLORO- 10- AZATRICIKLOf6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

HIDROHLORID

A) 1-( 4, 5- Dihloro- 10- aza- triciklof6. 3. 1. Q2' 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro-

etanon (Na osnovu Campaigne, E.; Thompson, W.J. Org. Chem.1950,72, 629.)

1-(10-Aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (539 mg, 2.1 mmol) je mešan u CH2CI2(5 ml) i tretiran sa lcl3(s) (982 mg, 4.21 mmol). Dobijeni narandžasti rastvor je mešan 0.5 časova, sipan u zasićeni vodeni rastvor NaHS03(25 ml), ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 25 ml), sušen kroz pamučni čep i koncentrovan do ulja (570 mg, 84%). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.62).

B) 4, 5- Dihloro- 10- azatriciklof6. 3. 1. 02 / 1dodeka- 2( 7), 3. 5- trien hidrohlorid

1-(4,5-Dihloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (570 mg, 1.75 mmol) je mešan u metanolu (25 ml) i tretiran sa Na2C03(s) (5 g, 47 mmol) u H20 (5 ml). Mešana smeša je zagrevana do 70°C 4 časa, koncentrovana do čvrste supstance, razblažena sa H2O i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 40 ml). Proizvod je ekstrahovan u 1N vodeni rastvor HCI (2 x 40 ml) koji je ispiran sa etilacetatom, zatim neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03do pH~10. Proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 40 ml), filtriran kroz pamučni čep i koncentrovan do ulja (400 mg, 100%).

Ulje je rastvoreno u metanolu i tretirano sa 3N HCI etilacetatom (4 ml) i koncentrovano, zatim rastvoreno u minimalnoj količini metanola koji je zasićen sa Et20 i mešan 18 časova. Proizvod je sakupljen filtracijom (210 mg, 45%). (TLC 50% etilacetat/heksani (NH3) Rf0.08).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.58 (s, 2H), 3.33-2.97 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (d, J=10.5 Hz, 1H).<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 141.02, 130.60, 126.58, 45.54, 40.55, 38.30. GCMSm/ e227, 229 (M<+>). M.p. 283-291°C.

PRIMER 39

N4, N4- DIMETIL- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 02' 7l- DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN- 4-SULFAMID HIDROHLORID

A) 10- Trifluoroacetil- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 02, 7ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 4- sulfonil hlorid

1-(10-Aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (530 mg, 2.1 mmol) je dodat u hlorosulfonsku kiselinu (2 ml, 30 mmol) i mešan je 5 minuta. Smeša je ugašena ledom, ekstrahovana sa etilacetatom, sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovana da bi s dobilo ulje (640 mg, 87%). (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.15).

B) N4, N4- Dimetil- 10- azatriciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- sulfamid

hidrohlorid

10-Trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonil hlorid (320 mg, 0.9 mmol) je mešan u THF (10 ml) i tretiran sa 40% Me2NH/H20 (1.5 ml). Posle 10 minuta smeša je koncentrovana i hromatografisana na silika gelu (TLC 30% etilacetat/heksani Rf0.31) da bi se dobilo ulje (256 mg, 78%). Ovaj materijal je rastvoren u metanolu (6 ml) i NH4OH (2 ml) i mešan je 18 časova. Smeša je koncentrovana i azeotropisana iz metanola (3 puta). Dobijeno ulje je rastvoreno u metanolu i tretirano sa 3N HCI etilacetatom (4 ml), koncentrovano, rastvoreno u minimalnoj količini metanola koji je bio zasićen sa Et20 i mešano 18 časova. Proizvod je sakupljen filtracijom kao beli prašak (163 mg, 59%). (TLC 10% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.54).<1>H NMR (podaci, slobodna baza) (400 MHz, CDCI3) 6 7.64 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.07 (dd, J=12.5, 2.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (d, J<=>11.0 Hz, 1H).<13>C NMR (100 MHz, CDCI3) 5 128.43, 124.16, 122.75, 46.67, 46.67, 46.55, 42.11, 39.44, 37.81. GCMSm/e266 (M<+>). (podaci HCI so) 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7.68-7.52 (3H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (m, 2H),2.58 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.04 (d, J=11.0 Hz, 1H). GCMSm/ e266 (M<+>).Anal. Izrač. za C13H18N202HCI: C, 51.56; H, 6.32; N, 9.25. Nađeno C, 51.36; H, 6.09; N, 9.09.

PRIMER 40

4-( 1- PIROLIDINILSULFONIL)- 10- AZATRICIKLOr6. 3. 1. 027l- DODEKA- 2( 7), 3, 5-TRIEN HIDROHLORID

Analog pirolidina je pripremljen od 10-trifluoroacetil-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonil hlorid (320 mg, 0.9 mmol) kao pomoću supstitucije pirolina u koraku kuplovanja koji je opisan u Primeru 39B. TFA proizvod je izolovan kao ulje (314 mg, 89%). Deprotekcija i prevođenje u so kao u Primeru 39B daje beli prašak (189 mg, 63%). (TLC 10% metanol/CH2CI2(NH3) R, 0.60). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.65).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.30-3.15 (m, 8H), 3.00 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.98 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.72 (m, 4H).<13>C NMR (100 MHz, CDCI3) 5 146.91, 144.08, 136.65, 127.90. 124.18, 122.36, 50.43, 47.87, 46.80, 46.63, 42.11, 39.63, 25.10. APCI MSm/ e293[(M+1)<+>]. (podaci HCI so) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6" 9.78 (br s, NH), 8.1 (br s, NH), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=0.8, 1.5 Hz, 1H),7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.39-3.01

(10H), 2.21 (m, 1H), 2.04 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.66 (m, 4H). GCMSm/ e292 (M<+>). Anal. Izrač. za C13H18N202HCri/2 metanol: C, 54.07; H, 6.47; N, 8.51. Nađeno C, 53.98; H, 6.72; N, 8.12.

PRIMER 41

5, 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 0210. 04 8l- PENTADEKA- 2, 4( 8), 9- TRIEN- 6- ON

HIDROHLORID

(Jedinjenje iz naslova je pripremljeno sledeći postupke koji su opisani u Ouallich, G. J.; Morrissev, P. M.Synthesis1993, 51-53, tretiranjem terc-butil estra 4,5-dinitro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline kao ekvivalenta orto fluoro fenil grupi.)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.42 (s, NH), 9.88 (br s, NH), 7.52 (br s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.41 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.35-3.13 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCIMS m/ e 215.2 [(M+1)+j.

PRIMER 42

6- OKSO- 5- OKSA- 7. 13- DIAZATETRACIKLOf9. 3. 1. 0210. 0481- PENTADEKA-2( 10), 3, 6, 8- TETRAEN HIDROHLORID

(Za reference pogledati: Nachman, R. J.J. Het. Chem.1982, 1545.) 2,2,2-trifluoro-1 -(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1,02'7jdodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (317 mg, 1.11 mmol) je mešan u THF (10 ml), tretiran sa karbonildiimidazolom (269 mg, 1.66 mmol) i zagrevan do 60°C 18 časova. Smeša je koncentrovana, razblažena sa CH2CI2(50 ml)i ispirana sa 1N vodenim rastvorom HCI (3 x 10 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu (50% etilacetat/heksani) da bi se dobilo ulje (130 mg). Ovaj materijal je preveden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 9C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.78 (s, NH), 9.56 (br s, NH), 7.63 (br s, NH), 7.24 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.26 (br s, 2H), 3.16 (br t, J=9.5 Hz, 1H), 2.93 (br s, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (d, J=11.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e217.2 [(M+1)<+>].

PRIMER 43

6- BENZIL- 5- OKSA- 7, 13- DIAZATETRACIKLOf9. 3. 1 . Q210. 04 81- PENTADEKA-2( 10), 3, 6, 8- TETRAEN HIDROHLORID

2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-tricM 10-il)-etanon i fenil-acetilhlorid su prevedeni ujedinjenje iz naslova prateći postupke koji su opisani u Primeru 47.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.63 (s, 1H), 7 58 (s, 1H), 7.36-7.24 (5H), 4.29 (s, 2H), 3.46 (d, J=2.5 Hz, 2H), 3.39 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.18 (2H), 2.42 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.5Hz, 1H). APCIMS m/ e 291.2[(M+1)<+>j.

PRIMER 44

3- FENIL- 10- AZA- TRICIKLO[ 6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7j, 3, 5- TRIEN

HIDROHLORID

A) 5- Fluoro- 1, 4- dihidro- 1, 4- metano- naftalen i 5- jodo- 1, 4- dihidro- 1, 4- metano-

naftalen

(Eisch, J. J.; Burlinson, N. E.J. Amer. Chem. Soc.1976, 98, 753-761. Paquette, L.

A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A.J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733.)

Opiljci magnezijuma (9.37 g, 385 mmol) mešani su u anhidrovanom THF (1000 ml) u plamenom osušenoj 2 L posudi sa tri grlića i okruglim dnom koja je opremljena sa 250 mL ne-egalizujućim levkom za dodavanje sa adapterom za protok azota (N2), mehaničkom mešalicom i efikasnim kondenzatorom opremljenim sa adapterom za protok N2. Posuda je mešana i zagrevana do refluksa pomoću uklonjivog grejača. Dodat je 2,6-difluorojodobenzen (0.3 g), a zatim i 3N EtMgBr u THF (0.3 ml). Levak za dodavanje je napunjen sa finom smešom ciklopentadiena (24.24 g, 367 mmol) i 2,6-difluoro-jodobenzena (88.0 g, 367 mmol). Mali delovi (~1 ml) fine smeše su uvedeni da bi se potpomogla inicijalizacija (-4 puta). Posle -15 minuta, reakcija je započeta (egzotermna, i kondenzacija pare) i zagrevanje je zadržano ako je neophodno tokom dodavanja sadržaja levka za dodavanje. Reakcija je zatim održavana na refluksu~1 čas (bez SM po GCMS).

Reakcija je hlađena do sobne temperature i ugašena sa H20 (200 ml), zatim 1N vodenim rastvorom HCI (200 ml) da bi se rastvorile čvrste supstance. Proizvod je ekstrahovan sa heksanima (4 x 150 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(150 ml), sušen (Na2S04), filtriran kroz silikatni čep ispiranjem sa heksanima i koncentrovan do ulja (70 g). Hromatografija na silika gelu eluiranjem sa heksanima je dala dva dela (9.0 i 21.0 g), koji su sadržavali primarno 5-jodo-1,4-dihidro-1,4-metano-naftalen. (TLC heksani Rf0.63).

B) 5- Jodo- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1, 4- metano- naftalen- 2. 3- diol

5-Jodo-1,4-dihidro-1,4-metano-naftalen (20 g) i N-metil morfolin N-oksid (17.61 g, 130 mmol) su mešani u acetonu (90 ml) i H20 (13 ml). Ovome je dodat rastvor Os04(0.2 ml, 2.5% wt. Rastvor u t-butanolu, 0.02 mmol) Posle 144 časova, dodati su Florisil (5 g) i zasićeni vodeni rastvor NaHS03(3 ml) i mešani 1/2 čas. Smeša je filtrirana kroz Celitni čep i filtrat je koncentrovan da bi se proizvelo ulje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom heksana do 100% etilacetata da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (13.73 g). APCI MSm/ e301.1 [(M-1f].

C) 10- Benzil- 3- iodo- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 027jdodeka- 2( 7), 3, 5- trien

5-Jodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-2,3-diol (8.33 g, 27.6 mmol) i Et3NBnCI (10 mg) su snažno mešani u dihloroetanu (25 ml) i H20 (75 ml), zatim su tretirani sa natrijumperjodatom (6.17 g, 29.0 mmol). Posle 1.5 čas, slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCE (2 x 40 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa H20 (4 x 30 ml) sve dok nije izostala reakcija na skrobjodidni papir, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI (30 ml). Organski sloj je sušen kroz pamučni čep i tretiran sa benzilaminom (3.16 ml, 29.0 mmol) i mešan 2 minuta, zatim prebačen u levak za dodavanje. Ovaj rastvor je dodavan tokom~10 minuta u snažno mešanu ohlađenu (0°C) smešu NaHB(OAc)3(18.72 g, 88.0 mmol) u DCE (150 ml). Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana bez hlađenja 2 sata. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(100 ml) i mešana 1 čas, zatim su se slojevi razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI (50 ml), sušen kroz pamučni čep i koncentrovan. Hromatografija na silika gelu je dala ulje (6.3 g, 61%). (TLC 5% etilacetat/heksani Rf0.10).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 3H), 3.58 (AB dd, J=14.2 Hz, 2H), 3.26 (br s, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.04 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.72 (d, J=10.5Hz, 1H). APCI MSm/ e376.0 [(M+1)<+>j.

D) 10- Benzil- 3- fenil- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien

(Radi razmatranja, pogledati: Mivaura, N.; Suzuki, A.Chem. Rev.1995,95, 2457-2483.) 10-Benzil-3-jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (375.3 mg,1.0 mmol), kalijumacetat (785 mg, 8.0 mmol) i fenil borna kiselina (183 mg, 1.5 mmol) su spojeni u 10/1 etanol/H20 (5 ml). Smeša je degazirana (3 vakuum/N2ciklusa), tretirana sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (57.5 mg, 0.05 mmol) i zagrevana do 90°C 18 časova. Reakcija je hlađena, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa Et20 (3 x 50 ml). Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom (50 ml), sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo ulje (180 mg, 55%). (TLC 4% etilacetat/heksani Rf 0.18). GCMSm/ e325 (M)<+>.

E) 3- Fenil- 10- aza- tricikloj6. 3. 1. 02J] dodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid

10-Benzil-3-fenil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem uslova koji su opisani u Primeru 2D. (TLC 10% metanol/CH2CI2(NH3) Rf0.30). (podaci za slobodnu bazu)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) č 7.46-7.15 (8H), 3.17 (br s, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.93 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.91 (d, J=10.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e236.2 [(M+1)<+>j. (HCI so) M.p. 262-265°C. Anal. Izarč. Za C17H17N.HCI.1/3H20: C, 73.26; H, 6.86; N, 5.19. Nađeno C, 73.50; H, 6.77; N, 5.04.

PRIMER 45

3- HIDROKSI- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027lDODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

HIDROHLORID

A) 10- Benzil- 3- borna kiselina- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien

10-Benzil-3-jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohlorid (3.0 g, 7.99 mmol) je mešan u anhidrovanom THF (40 ml) na -78°C pod azotom i tretiran sa n-BuLi u kapima (3.84 ml 2.5M rastvora u heksanima, 9.59 mmol). Posle 10 minuta, u kapima je dodat tri-izopropilborat (4.61 ml, 20.0 mmol). Posle -1/2 časa, reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03, mešana 5 minuta i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 30% Et20/heksani i ekstrahovan sa 1N vodenim rastvorom NaOH (4 x 50 ml). Kombinovani vodeno bazni sloj je tretiran sa koncentrovnim HCI da bi se postiglo pH 8 i ekstrahovao sa etilacetatom (4 x 25 ml), sušen (Na2S04) i desorbiran. Hromatografija na silika gelu eluiranjem prvo sa 3%

etilacetat/heksani da bi se uklonile ne-polarne komponente, zatim sa 5% metanol/CH2CI2daje jedinjenje iz naslova. (TLC 25% etilacetat/heksani Rf0.60).

B) 10- Benzil- 3- hidroksi- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02J1dodeka- 2( 7), 3, 5- trien

10-Benzil-3-borna kiselina-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (140 mg, 0.48 mmol) rastvoren u THF (5 ml) je tretiran sa N-metilmorfolin-N-oksid (64.5 mg, 0.48 mmol) i doveden do refluksa za 1 čas. Reakcija je koncentrovana i hromatografisana na silika gelu da bi se dobio proizvod. (TLC 25% etilacetat/heksani Rf0.18).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.18-7.15 (3H), 7.04 (dd, J=8.0, 7.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 3.53 (br s, OH), 3.51 (AB d, J=14.0 Hz, 2H), 3.28 (br s, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.91 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J=8.5, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 2.42 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.65 (d, J=10.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e266.5 [(M+1)<+>].

C) 3- Hidroksi- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid

10-Benzil-3-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (160 mg, 0.60 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 1D.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.15 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.51 (brs, 1H), 3.33-3.25 (3H), 3.16 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.02 (d, J=11.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e175.8 [(M+1)<+>J. (HCI so) M.p. 253-255°C.

PRIMER 46

4, 5- DIFLUORO- 10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 0271DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN

HIDROHLORID

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 1 i 2 počevši od 2,4,5-trifluorobromobenzena.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.31 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.48-3.13 (6H), 2.38 (m, 1H), 2.11 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MSm/ e196.2 [(M+1)<+>j. (HCI so) M.p. 301-303°C. Anal. Izrač. za CnHnF2N.HCI. 1/6H20: C, 56.30; H, 5.30; N, 5.97. Nađeno C, 56.66; H, 5.41; N, 5.96.

PRIMER 47

6- ETIL- 5- OKSA- 7, 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 02J0. 048l- PENTADEKA-2( 1013, 6, 8- TETRAEN HIDROHLORID

2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroksi-5-amino-10^ 10-il)-etanon i propionolhlorid su prevedeni u jedinjenje iz naslova sledeći postupke koji su opisani u Primeru 30 i Goldstein, S. W.; Dambek, P. J.J. Het. Chem.1990,27, 335.<1>H NMR (400 MHz, CDOD3) 5 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.48 (d, J=2.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.20 (2H), 3.01 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.17 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3H). APCIMS m/ e229.2 [(M+1)<+>j.

PRIMER 48

6- IZOPROPIL- 5- OKSA- 7, 13- DIAZATETRACIKLOr9. 3. 1. 021Q. 0481-PENTADEKA- 2( 10), 3, 6, 8- TETRAEN HIDROHLORID

2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon i izobutiriihlorid su prevedeni ujedinjenje iz naslova sledeći postupke koji su opisani u Primeru 47. (TLC 25% etilacetat/heksani Rf0.14). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.65 (2H), 3.49 (br s, 2H), 3.41 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.33-3.19 (3H), 2.45 (m, 1H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.45 (d, J=7.0Hz, 6H). APCI MSm/ e243.2 [(M+1)<+>]. (HCI so) M.p. 249-251°C.

PRIMER 49

5, 4- DIAZATETRACIKLO[ 10. 3. 1. 0211. 049lHEKSADEKA- 2( 11), 3, 5, 7, 9-PENTAEN HIDROHLORID A) 1-( 5, 14- Diazatetraciklo[ 10. 3. 1. 0211. 049lheksadeka- 2( 11 ), 3, 5, 7, 9- pentaen- 10- il)-2, 2, 2- trifluoro- etanon ( Na osnovu postupka koji je dao Campbell, K. N. ; Scaffner. I. J.J .

Am . Chem . Soc .1945,67, 86.)

1-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (607 mg, 1.98 mmol) je rastvoren u 95% etanol/H20 (5 ml) i tretiran sa FeCI3.6H20 (800 mg, 2.97 mmol), ZnCI2(27 ml, 0.20 mmol) u etanolu (2 ml). Smeša je zagrevana do 65°C 15 minuta , tretirana sa aroleinom (0.2 ml, 2.97 mmol) i zagrevana do refluksa 2.5 časa. Smeša je procenjena završenom na osnovu TLC, hlađena i ugašena u zasićenom

vodenom rastvoru NaHCC>3 (40 ml). Smeša (pH 8.5) je ekstrahovana sa CH2CI2(8 x 30 ml). Organski sloj je ispiran sa H20 i zasićenim vodenim rastvorom NaCI, zatim je sušen kroz pamučni čep. Koncentrovanje je dalo tamno ulje koje je hromatografisano na silika gelu da bi se dobilo žuto ulje (105 mg, 17%). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf0.08).

BJ 5, 14- Diazatetraciklono.3. 1. 0211. 049lheksadeka- 2( 11), 3, 5. 7, 9- pentaen

hidrohlorid

1-(5,14-Diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (94.7 mg, 0.31 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobila kristalna čvrsta supstanca (36.9 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 9.19 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (dd, J-8.3, 5.6 Hz, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.58 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.40 (M, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.34 (d, J=11.6 Hz, 1H). APCI MSm/ e210.9 [(M+1)<+>j; M.p. 260°C (dec); Anal. Izrač. za Ci4Hi4N2.2HCI: C, 59.38; H, 5.69; N, 9.89. Nađeno C, 59.69; H, 5.82; N, 9.79.

PRIMER 50

e- METIL- S. U- DlAZATETRACIKLOnO. S. I. O^^. O^ HEKSADEKA-

2( 11 ), 3, 5, 7, 9- PENTAEN HIDROHLORID

A) 1-( 6- Metil- 5, 14- diazatetraciklo[ 10. 3. 1. 0211. 0491heksadeka- 2( 11), 3, 5, 7, 9- pentaen-10- il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon

Prateći postupak opisan u Primeru 49A, 1-(4-Amino-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (686 mg, 2.00 mmol) je stupio u reakciju sa (E)-2-butenalom (0.2 ml, 2.97 mmol) da bi se dobilo žuto ulje. (335.6 mg, 52%). (TLC 75% etilacetat/heksani Rf0.25).

B) 6- Metil- 5. 14- diazatetraciklof10. 3. 1. 0211. 0491heksadeka- 2( 11), 3, 5, 7, 9- pentaen

hidrohlorid

1-(6-Metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (308 mg, 0.96 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobila čvrsta supstanca (186 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) č 9.00 (d, J=8.5, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7 94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.57 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 3.38 (M, 2H),

3.01 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.32 (d, J=11.6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225.2 [(M+1)<+>j; M.p.

>300°C(dec); Anal. Izrač. za C15H15N2.2HCM/2H2O: C, 58.83; H, 6.25; N, 9.15. Nađeno C, 58.49; H, 6.22; N, 9.02.

PRIMER 51

7- METIL- 5, 14- DIAZATETRACIKLO[ 10. 3. 1. 0211. 049lHEKSADEKA-2( 11 ), 3, 5, 7, 9- PENTAEN HIDROHLORID

A) 1-( 7- Metil- 5, 14- diazatetraciklon0. 3. 1. 02' 11. 04' 9lheksadeka- 2( 11 ), 3. 5, 7, 9- pentaen-10- il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon

Prateći postupak opisan u Primeru 49A, 1-(4-Amino-10-azatriciklo[6.3.1.02 7Jdodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (686 mg, 2.00 mmol) je reagovao sa 2-metilpropenalom (0.25 ml, 3.00 mmol) dabi se dobilo žuto ulje (94 mg, 15%). (TLC 10% metanol/CH2CI2 Rf 0.16).

B) 7- Metil- 5, 14- diazatetraciklono. 3. 1. 02' 11. 04' 91heksadeka- 2( 11), 3, 5, 7, 9- pentaen

hidrohlorid

1-(7-Metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (86 mg, 0.27 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobila kristalna čvrsta supstanca (12.6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 9.10 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.72 (brs, 1H), 3.57 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 3.39 (M, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.32 (d, J=11.6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225.0 [(M+1)<+>],

PRIMER 52

7- ETIL- 5, 14- DIAZATETRACIKLOn 0. 3. 1. 0211. 0491HEKSADEKA-

2( 11 ), 3, 5, 7, 9- PENTAEN HIDROHLORID

A) 1-( 7- Etil- 5, 14- diazatetraciklof10. 3. 1. 02' 11. 04' 91heksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9- pentaen-10- il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon

Prateći postupak opisan u Primeru 49A, 1-(4-Amino-10-azatriciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (686 mg, 2.00 mmol) je reagovao sa 2-etilpropenalom (0.35 ml, 3.60 mmol) da bi se dobilo žuto ulje (110 mg, 16%). (TLC 75% etilacetat/heksani Rf 0.32).

B) 7- Etil- 5J4- diazatetraciklori0. 3. 1. 021\ 049lheksadeka- 2f11), 3. 5. 7. 9- pentaen

hidrohlorid

1-(7-Etil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (94 mg, 0.28 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobila kristalna čvrsta supstanca (33 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 9.12 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 3.76 (brs, 1H), 3.72 (brs, 1H), 3.56 (brd, J=11.5 Hz, 2H), 3.37 (M, 2H), 3.05 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.32 (d, J=11.6Hz, 1H), 1.44 (t, J=7.5Hz, 3H). APCI MSm/ e239.1 [(M+1)<+>j; M.p. 288-291°C (dec); Anal. Izrač. za C16H16N2.2HCI.H20: C, 58.36; H, 6.73; N, 8.51. Nađeno C, 57.98; H, 5.99; N, 8.41.

PRIMER 53

8- METIL- 5, 14- DIAZATETRACIKLOri 0. 3. 1. 02, 11. 0491HEKSADEKA-2( 11 ), 3, 5, 7, 9- PENTAEN HIDROHLORID

A) 1-( 8- Metil- 5, i4- diazatetraciklon 0. 3. 1. 02/ l1. 0491heksadeka- 2( 11 ), 3, 5, 7, 9- pentaen-10- il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon

Prateći postupak opisan u Primeru 49A, 1-(4-Amino-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (775 mg, 2.52 mmol) je reagovao sa 1-buten-3-onom (0.32 ml, 3.79 mmol) da bi se dobilo žuto ulje (424 mg, 52%). (TLC 50% etilacetat/heksani Rf 0.08).

B) 8- Metil- 5, 14- diazatetraciklon0. 3. 1. 0211. 049lheksadeka- 2( 11), 3, 5, 7, 9- pentaen

hidrohlorid

1-(8-Metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<211.>0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (403 mg, 1.26 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobila kristalna čvrsta supstanca (266 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 9.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.76 (br m, 2H), 3.58 (brd, J=11.5 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 3 06 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.33 (d, J=11 6 Hz, 1H). Anal. Izrač. za C15H1eN2.2HCI.H2O: C, 57.15; H, 6.39; N, 8.89. Nađeno C, 57.43; H, 6.44; N, 8.82.

PRIMER 54

5, 14- DIAZATETRACIKLOn0. 3. 1. 02J1. 0491HEKSADEKA- 2( 11), 3. 7. 9-TETRAEN- 6- ON HIDROHLORID

A) Litijum so 3, 3- dimetoksipropionske kiseline

(U vezi sa postupcima koji su dati u Alabaster, C. T.ef a/., J. Med. Chem. 1988, 31,2048-2056.) Metil estar 3,3-dimetoksipropionske kiseline (14.25 g, 96.2 mmol) u THF (100 ml) je tretiran sa LiOH.H20 (2.5 g, 106 mmol) i H20 (2 ml). Smeša je dovedena do refluksa za 4 časa, hlađena do sobne temperature i azetropski sušena iz THF (4 puta) da bi se dobila bele čvrsta supstanca (13.3 g).

B) 1-( 4-( N- 3', 3'- Dimetoksi- propionamid)- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02' 7ldodeka- 2( 7), 3, 5-

trien- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon

Litijum so 3,3-dimetoksipropionske kiseline (840 mg, 6.0 mmol) u THF (15 ml) je tretirana sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline (0.85 ml, 6.0 mmol) u kapima i mešana je 15 minuta. Dobijeni žuti rastvor je u kapima dodavan u snažno mešanu smešu 1-(4-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (540 mg, 2 mmol) u THF (5 ml) i zasićenog vodenog rastvora NaHC03(2 ml). Posle 3 časa reakciona smeša je razblažena sa H20 i ekstrahovana sa etilacetatom (3 puta). Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom, sušen pomoću Na2S04, filtriran i koncentrovan do ulja koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se dobila čvrsta supstanca (477 mg, 62%). (TLC 50% etilacetat/hekani Rf0.37).

C) 1-( 5, 14- Diazatetraciklof 10. 3. 1. 0211. 049lheksadeka- 2( 11 ), 3, 7, 9- tetraen- 6- on- 10-

il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon 1 -(4-(N-3',3'-Dimetoksi-propionamid)-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (460 mg, 1.19 mmol) je ttretiran sa trifluorosirćetnom kielinom (4 ml) i mešan 18 časova, koncentrovan, razblažen sa CH2CI2i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(4 puta) i organski sloj je ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI, zatim je sušen kroz pamučni čep. Koncentrovanjem je dobijena čvrsta supstanca (320 mg, 83%).

rj) 5. 14- Diazatetraciklof 10. 3. 1. 0211, 0491heksadeka- 2( 11 ), 3, 7, 9- tetraen- 6- on

hidrohlorid

1-(5,14-Diazatetraciklo[10.3.1.02,11.049]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-i I )-2,2,2-trifluoro-etanon (540 mg, 2 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna supstanca rože boje (72 mg, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.42 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.49 (dd, J=12.4, 5.8 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.23 (d, J=11.6 Hz, 1H). APCI MSm/ e227 [(M+1)<+>j; M.p. 300°C (dec); Anal. Izrač. za C14Hi4N2.2HCI: C, 56.20; H, 5.39; N, 9.36. Nađeno C, 56.40; H, 5.63; N, 9.25.

PRIMER 55

6- HLORO- 5, 14- DIAZATETRACIKLOn 0. 3. 1. 0211. 0491HEKSADEKA-2( 11 ), 3, 5, 7, 9- PENTAEN HIDROHLORID

A) 1-( 6- Hloro- 5, 14- diazatetracikloM 0. 3. 1. 0211. 04' 91heksadeka- 2( 11 ), 3, 5, 7. 9-pentaen- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon

1-(5,14-Diazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (156 mg, 0.49 mmol) je tretiran sa POCI3(5 ml) i zagrevan do 100°C uz mešanje 3 časa. Posle koncentrovanja in vacuo, ostatak je razblažen sa CH2CI2(15 ml) i pažljivo tretiran sa zasićenim rastvorom NaHC03(10 ml) uz mešanje. Pošto se oslobađanje C02usporilo smeša je razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan CH2CI2(3 puta). Organski sloj je ispiran sa H20 i zasićenim rastvorom NaCI, filtriran kroz pamuk i koncentrovan do braon ulja (217 mg, 93%). (TLC etilacetat, Rf0.3)<1>H NMR (400 MHz,<2>HCCI3) 6 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.10 (d, J=11.6 Hz, 1H).APCI MS m/ e341.1 [(M+1fj.

B) 6- Hloro- 5. 14- diazatetraciklori0. 3. 1. 02' 11. 0491heksadeka- 2( 11). 3. 5. 7. 9- pentaen

hidrohlorid

1 -(6-Hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (26 mg, 0.076 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova korišćenjem postupaka koji su opisani u Primeru 7 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (5.8 mg, 24%).<1>H NMR (slobodna baza, 400 MHz,<2>HCCI3) 5 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.24 (br s, 1H), 3.12 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.96 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.02 (d, J=11.6 Hz, 1H). APCIMS m/ e245.1 [(M+1)<+>].

PRIMER 56

6- METOKSI- 5, 14- DIAZATETRACIKLOn0. 3. 1. 0211. 0491HEKSADEKA-2( 11 ), 3, 5, 7, 9- PENTAEN HIDROHLORID

A) Terc- butil estar 6- hloro- 5, 14- diazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 04' 91heksadeka-2( 11 ), 3, 5, 7, 9- pentaen- 10- karboksilne kiseline

6-Hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<1>1.<049>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (2.82 g, 11.53 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova kao što je opisano u Primeru 12 A da bi se dobilo braon ulje (3.55 g, 89%). (TLC: 5% metanol/CH2CI2Rf0.37).

B) Terc- butil estar 6- metoksi- 5, 14- diazatetraciklon0. 3. 1. 02- 11. 04- 91heksadeka-2( 11 ), 3, 5, 7, 9- pentaen- 10- karboksilne kiseline

Natrijum (metal) (-12 mg) je rastvoren u metanolu (1 ml) pod azotom uz mešanje i tretiran rastvorom terč-butil estra 6-hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-karboksilne kiseline (118 mg, 0.33 mmol) u metanolu (3 ml) i doveden do refluksa za 18 časova. Smeša je hlađena, koncentrovana, tretirana sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2. Organski sloj je ispiran sa zasićenim rastvorom NaCI i filtriran kroz pamučni čep, zatim koncentrovan do ulja (165 mg). (TLC: 5% metanol/CH2CI2Rf0.55).

C) 6- Metoksi- 5, 14- diazatetraciklof10. 3. 1. 0211. 04' 9lheksadeka- 2( 11), 3, 5, 7, 9- pentaen

hidrohlorid

Terc-butil estar 6-metoksi-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0211.0<49>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-karboksilne kiseline (138 mg, 0.41 mmol) je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (4 ml), doveden do refluksa za 4 časa. Smeša je hlađena i koncentrovana do ulja koje je rastvoreno u etilacetatu i tretirano sa 3N HCI/etilacetatom (1 ml). Posle koncentrovanja ostatak je rekristalizovan iz metanola/dietiletra da bi se dobila čvrsta supstanca bež boje (51 mg, 26%).<1>H NMR (slobodna baza, 400 MHz, CD3OD) 5 8.77 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.65 (br s, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.50 (dd, J=12.4, 3.8 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.24

(d, J=11.6Hz, 1H). APCI MSm/ e241.2 [(M+1 )+J; M.p. 240, (zatamnjenje), 275°C (dec); (TLC: 10% metanol (NH3)/CH2CI2, Rf 0.38).

PRIMER 57

6- HLORO- 10- FLUORO- 5, 14-DIAZATETRACIKLOri0. 3. 1. 0211. 04' 91HEKSADEKA- 2( 11), 3, 5, 7, 9- PENTAEN

HIDROHLORID

A) 1 -( 6- Hloro- 10- fluoro- 5, 14- diazatetraciklo[ 10. 3. 1, 0211. 0491heksadeka-2( 11 ), 3, 5, 7, 9- pentaen- 10- il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon

3-Fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.027]-dodeka-2(7),3,5-trien je preveden u 1-(3-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon postupcima koji su opisani u Primeru 7A. Ovaj proizvod je nitrovan kao što je opisano u Primeru 7B. Dobijena smeša nitrovanih proizvoda je redukovana kao što je opisano u Primeru 8, zatim je prevedena u hlorohinolin kao što je opisano u Primerima 54 i 55. Ovi proizvodi su razdvojeni hromatografijom u koloni na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

(TLC: 50% etilacetat/heksani, Rf0.50).

B) 6- Hloro- 10- fluoro- 5, 14- diazatetracikloM 0. 3. 1. 02". 049lheksadeka- 2( 11), 3, 5, 7, 9-pentaen hidrohlorid

1-(6-Hloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0211.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon je preveden u 6-hloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2,11.>0<4,9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen postupcima koji su opisani u Primeru 7C.<1>H NMR (slobodna baza, 400 MHz, CDCI3) 6 8.03 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.16 (br s, 1H), 3.11 (dd, J=12.8. 1.6 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J=12.8, 2.5, 2.5 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J=12.8, 2.5, 2.5 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.8 Hz, 1H). El MSm/ e263 [M<+>]. Ovaj materijal je preveden u jedinjenje iz naslova kao što je opisano u Primeru 7C.

PRIMER 58

5, 8, 14- TRIAZATETRACIKLOri0. 3. 1. 0211. 04' 91HEKSADEKA- 2( 11), 3, 7, 9-TETRAEN- 6- ON HIDROHLORID

A) 1-( 5, 8. 14- Triazatetraciklon 0. 3. 1. 02' 11. 049lheksadeka- 2( 11), 3, 7, 9- tetraen- 6- on-10- il)- 2, 2, 2- trifluoro- etanon

1-(4,5-Diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]-dodeka-2(7),3,54rien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (536 mg, 1.88 mmol) je mešan u etanolu (4 ml). Ova smeša je tretirana metil-2-hidroksil-2-metoksi acetatom (0.203 ml, 2.07 mmol) i mešana na 70°C 2.5 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i koncentrovana. Pretvaranje u prašak sa metanolom i filtracija su dali svetio žutu supstancu (337 mg, 55%). (TLC 10% metanol/CH2CI2Rf 0.57).

B) 5, 8, 14- Triazatetraciklo[ 10. 3. 1. 02' 11. 04' 91heksadeka- 2( 11), 3, 7, 9- tetraen- 6- on

hidrohlorid

1-(5,8,14-Triazatetraciklo[10.3.1.0211.04'9]heksadeka-2(11 ),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (145 mg, 0.45 mmol) je preveden u jedinjenje iz naslova postupcima koji su opisani u Primeru 7C da bi se dobila braon čvrsta supstanca (26 mg, 46%).<1>H NMR (400 MHz, D20) 5 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.28 (br d, J=12.5Hz, 1H), 3.12 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.99 (d, J=12.0 Hz, 1H). APCI MSm/ e228.2 [(M+1)<+>]; M.p. 296, (zatamnjenje), 310°C (dec); (TLC: 10% CH2CI2/metanol (NH3) Rf 0.10).

PRIMER 59

10- AZA- TRICIKLOr6. 3. 1. 027] DODEKA- 2( 7), 3, 5- TRIEN TOZILAT

A) 3- A/- Benzil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1, 5- metano- 1 /-/- 3- benzazepin

Struja ozona je propušteno kroz rastvor 4.00 g benzonorbornadiena (1,4-dihidro-1,4-metanonaftalena) (28.1 mmol, 1.0 ekvivalent) u 80 ml metanola na -78°C. Pošto je rastvor razvio plavu boju, stvaranje ozona je zaustavljeno posle nekoliko minuta i zatim je nekoliko minuta propuštan kiseonik da bi nestala plava boja. Zatim je rastvor pročišćen sa azotom 20 do 40 minuta da bi se dezoksigenisao rastvor. Hladnom rastvoru je dodato 0.199 g 5% platine na ugljeniku, 55% vlažnosti po težini, (0.281 mmol, 0.001 ekvivalent). Sistem je pasiviziran sa vodonikom, podvrgnut pritisku od 40 psi vodonika i postepeno zagrevan do sobne temperature. Pošto je ozonid u potpunosti redukovan (u okviru 45-60 minuta), reakcionoj smeši je dodato još 0.798 g 5% platine na ugljeniku (0.112 mmol, 0.004 ekvivalent) na 0°C, a zatim i 3.07 ml benzilamina (28.1 mmol, 1.0 ekvivalent) i 0.561 ml 96% mravlje kiseline (14.0 mmol, 0.50 ekvivalent). Sistem je ponovo podvrgnut pritisku do 50 psi vodonika i ostavljen da se zagreva do sobne temperature Posle 4 časa, reakciona smeša je uklonjena iz reaktora i filtrirana kroz čep od celita, ispiranjem sa 20 ml metanola. Ova reakciona smeša je upotrebljena u sledećem koraku (Primer 59B), ali izolovanje intermedijera je izvedeno na sledeći način: filtrat je koncentrovan in vacuo i podeljen između 40 ml metilenhlorida i 30 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumkarbonata; vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnih 30 ml metilenhlorida; spojeni organski slojevi su sušeni pomoću anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrovani; ostatak je rastvoren u 10 ml 9:1 heksan/etilacetat i propušten kroz čep od silika gela; i posle koncentrovanja filtrata, jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku ulja (3.34 g, 48%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.22-7.19 (m, 7H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.85 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.47 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.71 (d, J=10.0 Hz, 1H).

B) 2, 3, 4, 5- Tetrahidro- 1, 5- metano- 1/-/- 3- benzazepin tozilat

Reaktor pod pritiskom je napunjen sa sirovim 3-/V-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-1H-3-benzazepinom (iz Primera 59A pre obrade) u 100 ml metanola. Reakcionoj smeši je dodato 3.74 g monohidrata p-toluensulfo kiseline (19.7 mmol, 0.7 ekvivalent) i 0.986 g 20% paladijumhidroksida na ugljeniku, 50% vlažnosti po težini (0.703 mmol, 0.025 ekvivalent). Podignut je pritisak u reaktoru do 50 psi vodonika i zagrevan do 40°C. Posle zagrevanja od 15 časova reaktor je hlađen do sobne temperature. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit, ispiranjem sa metanolom. Filtrat je koncentrovan in vacuo i desorbiran iz 20 ml izopropanola. Ostatak je ponovo rastvoren u 32 ml izopropanola i zagrevan do 70°C. Vrelom rastvoru je dodato 16 ml heksana i dobijeni rastvor je ostavljen da se sporo hladi uz mešanje. Formirani kristali su mešani na sobnoj temperaturi 12 časova. Beli kristali su filtrirani i sušeni da bi se dobilo 2.65 g (28%) tozilat soli 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-1H-3-benzazepin tozilata; mp: 207-208°C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.69 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.37 (d, J=11.2Hz, 4H), 3.30 (bs, 2H), 3.15 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.2 Hz, 1H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) S 140.8, 140.5, 139.1, 127.2, 127.2, 124.3, 122.3, 45.1, 39.7, 37.3, 18.7; IR (KBr, cm"<1>): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 801, 710, 492; Anal. Izrač za Ci8H2iN03S: C, 65.23; H, 6.39; N, 4.23; Nađeno: C, 65.05; H, 6.48; N, 4.26.

PRIMER 60

10-AZA-TRICIKLOr6.3.1.027lDODE KA- 2( 7), 3, 5- TRIEN TOZILAT

A) Metil estar 3- okso- indan- 14<:arboksilne kiseline

Rastvor 10.0 g 3-okso-indan-1-karboksilne kiseline (56.8 mmol, 1.0 ekvivalent) i 0.25 ml koncentrovane sumporne kiseline u 20 ml metanola je zagrevan do refluksa 4 časa. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature i razblažena sa 100 ml metil-terc-butil alkohola. Organski rastvor je dva puta ispiran sa 60 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata i jednom sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhlorida. Organski sloj je sušen pomoću anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrovan. Jedinjenje iz naslova je kristalizovalo kao bela čvrsta supstanca posle koncentrovanja, (10.4 g, 96%); mp: 46-47°C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.29 (dd, J=8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13 (dd, J=19.1, 3.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=19.1, 8.0 Hz, 1H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) 5 204.4, 172.5, 151.3, 136.5, 135.2, 129.1, 126.7, 124.1, 52.9, 43.8, 39.7; IR (neat, cm"<1>): 2954, 1710, 1602, 1462, 1435, 1403, 1319, 1241, 1206, 1168, 1092, 1044, 1014, 986, 881, 837, 760, 686, 580, 538.

B) Metil estar 3- ciiano- 3- trimetilsilaniloksi- indan- 1- karboksilne kiseline

Rastvoru 3.80 g metil estra 3-okso-indan-karboksilne kiseline (20.0 mmol, 1 ekvivalent) u 6 ml toluena i 2 ml acetonitrila je dodato 192 mg cinkjodida (0.600 mmol, 0.03 ekvivalent), a zatim i 3.47 ml trimetilsililcijanid (26.0 mmol, 1.3 ekvivalent). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C 5 časova. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature i razblažena sa 12 ml toluena i 8 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata. Posle mešanja smeše od 1 časa slojevi su se razdvojili. Organski sloj je ispiran sa još 8 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata, a zatim i sa 8 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhlorida. Organski sloj je sušen pomoću anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobio metil estar 3-cijano-3-metilsilaniloksi-indan-1-karboksilne kiseline kao ulje (5.61 g, 97%). Sililovano cijanohidrin jedinjenje iz naslova je dobijeno kao smeša dva diastereoizomera u odnosu 2:1:<1>H NMR

(400 MHz, CDCI3) (glavni izomer) 5 7.54-7.50 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 4.14 (t, J=7.7Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.01 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 0.26 (s, 9H); (manji izomer) 5 7.59-7.55 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 4.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.03 (dd, J=13.7. 7.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=13.7, 7.5 Hz, 1H), 0.14 (s, 9H);<13>C NMR(100 MHz, CDCI3): (unassigned) 5 172.3, 172.0, 142.3, 142.1, 140.1, 138.8, 130.8, 130.5, 129.1, 125.8, 125.6, 124.7, 124.3, 120.8, 120.6, 75.4, 75.3, 52.7, 52.7, 47.4, 46.8, 45.6, 45.3, 1.4, 1.3; IR (neat, cm"<1>): 2956, 1739, 1477, 1436, 1253, 1197, 1169, 1135, 1092, 1033, 1011, 880, 843, 756, 623; Anal. Izrač za Ci5H19N03Si: C, 62.25; H, 6.62; N, 4.84; Nađeno: C, 62.20; H, 6.53; N, 4.92.

C) Metil estar 3- aminometil- indan- 1- karboksilne kiseline

Rastvoru 5.79 g metil estra 3-cijano-3-trimetilsilaniloksi-indan-1-karboksilne kiseline (20.0 mmol, 1.0 ekvivalent) u 25 ml metanola je dodato 5.71 g monohidrata p-toluensulfo kiseline (30.0 mmolo, 1.5 ekvivalent). Rastvor je mešan 15 minuta i zatim je dodato 4.21 20% pladijumhidroksida na ugljeniku, 50% vlažnosti po težini, (3.00 mmol, 0.15 ekvivalent). Reakciona smeša je bila podvrgnuta hidrogenolizi na 50 psi vodonika tokom 24 časa. Posle tog vremena, reakciona smeša je filtrirana kroz Celit i filtrat je na tipičan način upotrebljen u sledećem koraku (Primer 60D). Izolacija jedinjenja iz naslova je ivođena na sledeći način: filtrat je koncentrovan in vacuo; ostatak je podeljen između 30 ml metilenhlorida i 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumkarbonata; vodeni sloj je ekstrahovan sa 15 ml metilenhlorida; spojeni vodeni slojevi su ispirani sa 40 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhlorida; organski rastvor je sušen pomoću anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (3.65 g, 89%) sa približnim odnosom diastereoizomera od 10:1; (glavni diastereoizomer) 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.43 (dd, J=6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 3H), 4.09 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.14 (dd, J=12.8, 4.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.3 (bs, 2H).

D) 9- Okso- 10- aza- triciklor6. 3. 1, 02 71dodeka- 2( 7). 3. 5- trien

Rastvoru metil estra 3-aminometil-indan-1-karboksilne kiseline (uzet 20.0 mmol, 1 ekvivalent) u 50 ml metanola (ovo je bila sirova reakciona smeša iz prethodnog koraka, Primer 60C) je dodato 3.84 g natrijum terc-butoksida (40.0 mmol, 2.0 ekvivalent). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 2 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između 60 ml etilacetata i 40 ml 5% vodenog rastvora natrijumbikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa 50 ml etilacetata. Spojeni organski slojevi su sušeni pomoću anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrovani da bi se dobio čvrsti materijal. Rekristalizacija čvrste supstance iz 10 ml toluena je dala bele kristale jedinjenja iz naslova (1.78 g, 51%). mp=172-173°C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.68 (dd, J=11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.18 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.32 (d, J=11.2 Hz, 1H);<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 5 173.6, 144.7, 144.6, 128.0, 127.7, 123.2, 122.9, 49.3, 47.9, 39.1, 38.4; IR (neat, cm"<1>). 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613; Anal. Izrač za CnH121NO: C, 76.28; H, 6.40; N, 8.09; Nađeno: C, 75.94; H, 6.27; N, 7.99.

E) 10- Aza- triciklor6. 3. 1. 02- 71dodeka- 2( 7), 3. 5- trien tozilat

Rastvoru 1.38 g 9-okso-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-triena (8.00 mmol, 1 ekvivalent) u 8 ml tetrahidrofurana je dodato 603 mg natrijumborohidrida (16.0 mmol, 2.0 ekvivalent), posle čega je sporo dodavano 2.77 ml bortrifluorid dietileterata (21.6 mmol, 2.7 ekvivalent). Nakon što se umanjilo penušanje, reakciona smeša je zagrevana do 50°C 5 časova. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature za dodavanje 10 ml metanola (prvo je dodavan u kapima) i 0.125 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Zagrevanje je nastavljeno na refluksu 12 časova. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen sa 20 ml 20% vodenog rastvora natrijumhidroksida, a zatim sa 30 ml metil-terc-butil etra. Smeša je mešana 30 minuta i zatim je vodeni sloj ekstrahovan sa sledećih 30 ml metil-rerc-butil etra. Kombinovani organski slojevi su ispirani sa 40 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhlorida i sušeni pomoću anhidrovanog natrijumsulfata. Posle koncentrovanja in vacuo dodato je 1.67 g monohidrata p-toluensulfo kiseline (8.80 mmol, 1.1 ekvivalent) sa 20 ml izopropanola. Rastvor je zagrevan sve dok nije postao homogen i zatim je ostavljen da se postepeno hladi do sobne temperature uz mešanje. Formirali su se beli kristali jedinjenja iz naslova i sakupljeni su filtracijom (2.17 g, 81%). Mp: 207-208°C;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.69 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.37 (d, J=11.2 Hz, 4H), 3.30 (bs, 2H), 3.15 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.2 Hz, 1H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD): 5 140.8, 140.5, 139.1, 127.2, 127.2, 124.3, 122.3, 45.1, 39.7, 37.3, 18.7; IR (neat, cm"<1>): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492; Anal. Izrač za C18H2iN03S: C, 65.23; H, 6.39; N, 4.23; Nađeno: C, 65.05; H, 6.48; N, 4.26.

Claims

1. Jedinjenje formule R<1>je vodonik, (Ci-C6)alkil, nekonjugovani (C3-C6)alkenil, benzil, XC(=0)R13ili - CH2CH2-0-(Ci-C4)alkil; R<2>i R<3>su izabrani, nezavisno, od: vodonika, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, nitro, amino, halo, cijano, -SOq(Ci-C6)alkil gde je q nula, jedan ili dva, (Cr C6)alkilamino-, [(CrC6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>, -C(=0)R<13>, - XC(=0)R<13>, aril-(C0-C3)alkil- ili aril-(C0-C3)alkil-O-, gde je pomenuti aril izabran od: fenil i naftil, heteroaril-(C0-C3)alkil- ili heteroaril-(C0-C3)alkil-O-, gde je pomenuti heteroaril izabran od aromatičnih prstenova sa pet do sedam članova koji sadrže od jednog do četiri heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i sumpora; X<2>(Co-C3)alkil- i X<2>(Ci-C6)alkoksi-(C0-C3)alkil-, gde X<2>nedostaje ili X<2>je (CrC6)alkilamino- ili [(Cr C6)alkil]2amino- i gde (Co-Ce)alkil- ili (Ci-C6)alkoksi-(Co-Ce)alkil- grupe pomenutog X<2>(C0-C6)alkil- ili X<2>(CrC6)alkoksi-(C0-C6)alkil- sadrže najmanje jedan atom ugljenika i gde je moguće jedan do tri atoma ugljenika pomenutih (C0-C6)alkil- ili (d-C6)alkoksi-(Co-Cs)alkil- grupa po potrebi zameniti atomom kiseonika, azota ili sumpora, uz uslov da bilo koja takva dva heteroatoma moraju biti razdvojena sa najmanje dva atoma ugljenika i gde bilo koja od alkil grupa pomenutih (Co-Ce)alkil- ili (CrC6)alkoksi-(Co-C6)alkil- grupa može biti po potrebi supstituisana sa dva do sedam atoma fluora i gde jedan od atoma ugljenika svake alkil grupe pomenutog aril-(C0-C3)alkil- i pomenutog heteroaril-(C0-C3)alkil- može biti po potrebi zamenjen atomom kiseonika, azota ili sumpora i gde svaka od gorepomenutih aril i heteroaril grupa može biti po potrebi supstituisana sa jednim ili više supstituenata, poželjno od nula do dva supstituenta, nezavisno izabrana od (CrC6)alkil po potrebi supstituisan sa jednim do sedam atoma fluora, (CrC6)alkoksi po potrebi supstituisan sa dva do sedam atoma fluora, halo (npr., hloro, fluoro, bromo ili jodo), (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, nitro, cijano, amino, (Ci-C6)alkilamino-, [(Ci-C6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>,-C(=0)R<13>i -XC(=0)R<13>; ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju monocikličan prsten sa četiri do sedam članova, ili bicikličan karbocikličan prsten koji može biti zasićen ili nezasićen sa deset do četrnaest članova, gde jedan do tri nefuzionisanih atoma ugljenika pomenutih monocikličnih prstenova i jedan do pet atoma ugljenika pomenutih bicikličnih prstenova koji nisu deo benzo prstena prikazanog u formuli I, mogu biti po potrebi i nezavisno zamenjeni azotom, kiseonikom ili sumporom i gde pomenuti monociklični i biciklični prstenovi mogu biti po potrebi supstituisani sa jednim ili više supstituenata, poželjno od nula do dva supstituenta za monociklične prstenove i od nula do tri supstituenta za biciklične prstenove, koji su izabrani, nezavisno, od (C0-C6)alkil- ili (Ci-C6)alkoksi-(Co-C6)alkil-, gde ukupan broj atoma ugljenika ne prelazi šest i gde bilo koja od alkil grupa može po potrebi biti supstituisana sa jednim do sedam atoma fluora; nitro, okso, cijano, halo, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, amino, (CrC6)alkilamino-, [(Ci-C6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>, -C(=0)R<13>i -XC(=0)R<13>; gde su R<4>, R<5>, R<6>,R7, R8 i R<13>izabrani, nezavisno, od vodonika i (CrC6)alkil, ili R<5>i R<6>, ili R<7>i R<8>zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju pirolidin, piperidin, morfolin, azetidin, piperazin, -N-(CrC6)alkilpiperazin ili tiomorfolin prsten gde je sumpor iz prstena zamenjen sa sulfoksidom ili sulfonom; i svako X je, nezavisno, (Ci-Ce)alkilen; uz uslov da: (a) najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>ne može bit vodonik i (b) kada suR<2>i R<3>vodonik, R<1>ne može biti vodonik, (Ci-C6)alkil, ili nekonjugovani (C3-Ce)alkenil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time, što R<2>i R<3>, zajedno sa benzo prstenom formule I, formiraju bicikličan sistem prstena izabran od sledećeg: gdesuR10 i R<17>izabrani, nezavisno, od vodonika, (Ci-Cs)alkil; i (Ci-C6)alkoksi-(Co-C6)alkil- gde ukupan broj atoma ugljenika ne prelazi šest i gde bilo koja od alkil grupa može biti po potrebi supstituisana sa od jedan do sedam atoma fluora; nitro, cijano, halo, amino, (Ci-C6)alkilamino-, [(Ci-C6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, - S02NR7R<8>, -C(=0)R<13>, -XC(=0)R<13>, fenil, monocikličnim heteroarilom gde je pomenuti heteroaril izabran od aromatičnih prstenova sa pet do sedam čalnova koji sadrže od jedan do četiri heteroatoma izabrana od kiseonika, azota i sumpora i gde su R<4>,R<5>, R<6,>R<7>, R8 i R<13>kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<2>i R<3>ne formiraju bicikličan ili tricikličan sistem prstena zajedno sa benzo prstenom formule I.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedan od R<2>i R<3>ili oba, -C(=0)R<13>gde j<e>R<13>(CrC6)alkil.

5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedan odR<2>iR<3>-COR<13>gde je R<13>, (Ci-C6)alkil ili (Ci-C3)alkil po potrebi supstituisan sa jedan do sedam atoma fluora.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedan od R<2>i R3 , CF3, fluoro, cijano, (C2-C6)alkinil ili C2F5.

7. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<2>i R<3>zajedno sa benzo prstenom formule I, formiraju bicikličan ili tricikličan sistem prstenova odabran od sledećih: gde suR10i R<17>definisani kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, a m je nula, jedan ili dva i gde jedan od ugljenikovih atoma na prstenu A može biti po potrebi zamenjen sa kiseonikom ili N(Ci-C6)alkil.

8. Farmaceutska kompozicija za primenu u redukovanju nikotinske zavisnosti ili pomaganje u prestanku ili redukovanju korišćenja duvana kod sisara, koja sadrži količinu jedinjenja prema zahtevu 1, koja je efikasna u redukovanju nikotinske zavisnosti ili pomaganju u prestanku ili redukovanju korišćenja duvana i farmaceutski prihvatljiv nosač.

9. Primena efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1 za dobijanje leka za redukovanje nikotinske zavisnosti ili pomaganje u prestanku ili redukovanju korišćenja duvana kod sisara.

10. Farmaceutska kompozicija za lečenje poremećaja ili stanja izabranog od inflamatorne bolesti creva, ulcerativnog kolitisa, pvodema gangrenosum, Kronove bolesti, sindroma iritabilnog creva, spastičke distonije, hroničnog bola, akutnog bola, celijakije, poremećaja vezanog za stvaranje divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog oboljenja, depresije, bipolarnog poremećaja (manijačno depresivna psihoza), autizma, poremećaja spavanja, poremećaja usled dugotrajnog leta avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, povećane sekrecije želudačne kiseline, čireva, feohromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, zavisnosti od hemijskih supstanci i bolesti zavisnosti, zavisnosti od nikotina, duvanskih proizvoda, alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opioida ili kokaina; glavobolje, migrene, šloga, traumatske povrede mozga, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, psihoze, Hungtington-ove horee, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multiinfarktne demencije, slabljenja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući epilepsiju bez petit mal, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa, Parkinsonove bolesti, poremećaja koji karakteriše hiperaktivnost uz nedostatak koncentracije i Tourette-ovog sindroma kod sisara, koja sadrži količinu jedinjenja na osnovu patentnog zahteva 1 koja je efikasna u lečenju takvog poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.

11. Primena jedinejnja prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje poremećaja ili stanja koje je izabrano od inflamatorne bolesti creva, ulcerativnog kolitisa, pvodema gangrenosum, Kronove bolesti, sindroma iritabilnog creva, spastičke distonije, hroničnog bola, akutnog bola, celijakije, poremećaja vezanog za stvaranje divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, paničnog oboljenja, depresije, bipolarnog poremećaja (manijačno depresivna psihoza), autizma, poremećaja spavanja, poremećaja usled dugotrajnog leta avionom kroz više vremenskih zona, amiotrofične lateralne skleroze, kognitivne disfunkcije, hipertenzije, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, povećane sekrecije želudačne kiseline, čireva, feohromocitoma, progresivne supranuklearne paralize, zavisnosti od hemijskih supstanci i bolesti zavisnosti, zavisnosti od nikotina, duvanskih proizvoda, alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opioida ili kokaina; glavobolje, migrene, sloga, traumatske povrede mozga, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, psihoze, Hungtington-ove horee, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multiinfarktne demencije, slabljenja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starošću, epilepsije, uključujući epilepsiju bez petit mal, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa, Parkinsonove bolesti, poremećaja koji karakteriše hiperaktivnost uz nedostatak koncentracije i Tourette-ovog sindroma kod sisara.

12. Jedinjenje formule gde je P, vodonik, metil, COOR<16>gde je R<1S>(Ci-C6)alkil, alil, 2,2,2-trihloroetil ili (d-C6)alkil; -C(=0)NR<5>R<6>gde su R<5>i R<6>definisani kao u patentnom zahtevu 1; -C(=0)H, -C(=0)(Ci-C6)alkil gde alkil grupa po potrebi može biti supstituisana sa od 1 do 3 halo atoma, poželjno sa od 1 do 3 fluoro ili hloro atoma; benzil ili t-butoksikarbonil ili trifluoroacetil; R14i R<15>su izabrani, nezavisno od vodonika, (Ci-Ce)alkil po potrebi supstituisanog sa od jedan do sedam atoma fluora; -C(=0)(Ci-C6)alkil, cijano, hidroksi, nitro, amino, - 0(CrC6)alkil i halo; uz uslov daR14i R<15>ne mogu biti vodonik i jedan i drugi kada je P vodonik, (Ci-C6)alkil, ili nekonjugovani (C3-C6)alkenil.

13. Jedinjenje formule gde suR<2>iR<3>definisani kao u patentnom zahtevu 1; i P' je COOR<16>gde j<e>R<16>alil, 2,2,2-trihloroetil ili (CrC6)alkil; -C(=0)NR<5>R<6>gde su R<5>i R<6>definisani kao u patentnom zahtevu 1; -C(=0)H, -C(=0)(Ci-C6)alkil gde alkil grupa po potrebi može biti supstituisana sa od 1 do 3 halo atoma, poželjno sa od 1 do 3 fluoro ili hloro atoma; benzil ili t-butoksikarbonil.

14. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule gde je R<1>kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i R<2>i vodonik, (CrC6)alkil po potrebi supstituisan sa od jedan do sedam atoma fluora; -C(=0)(Ci-C6)alkil, cijano, hidroksi, nitro, amino, -(Ci-Ce)alkil ili halo; uz uslov da R<2>i R<3>ne mogu oba biti vodonik kada je P vodonik, (C1-C6)alkil, ili nekonjugovani (C3-Ce)alkenil.

15. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 5,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2,4(8),9-trijen-6-on; 6-okso-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 2-fluoro-N-(4-hidroksi-10-aza4riciklo[6.3.1.02J]dodeka-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamid; 6-metil-5,7-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>|<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien; 6-metil-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien; 57-dimetil-6-okso-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,8-trien; 5- okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,8-trien; 6- okso-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,8-trien; 6- metil-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10)3,6,8-tetraen; 7- dimetilamino-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[10.3.1.02,10.04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 67-diokso-5,8J4-triazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,9-trien; 5,8-dimetill-6,7-diokso-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<2,11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,9-trien; 5- oksa-7-metil-6-okso-7,13-diazatetraciklo[10.3.1.02,10.04'8]pentadeka-2(10),3,8-trien; 1-(10-azatriciklo-[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

16. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 6- metil-5-tia-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 6- metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 7- metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6- metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 7- propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 7-butil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4,8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6- metil-7-izobutil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02-10.04'8]pentadeka-2(10), 3,5,8-tetraen; 7- fenil-5,7,13-triazatetradklo[9.3.1.0^ 6- metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 7- neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; 14-metil-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; 5- oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 6- metil-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 7- metil-5-oksa-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen; 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'<9>]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

17. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 4-metil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; 4-nitro-10-azatriciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien; 4-amino-10-azatriciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien; N1-[10- azatriciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il]acetamid; 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien; 4,5-difluoro-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; 4-hloro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; 3- (10-azatriciklo[6.3.1.<0>2<7>]dodeka-2(7)>3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazol; 10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol; 4,5-dihloro-10-azatriciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; N^N4-dimetil-10-azatriciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid; 4- (1-pirolidinsulfonil)-10-azatriciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; 5- fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; 4- etinil-5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; 5- etinil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; 5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; 4-etinil-5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien; 4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; 4- hloro-54rifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; 5- trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; 4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; 4,5-bistrifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

18. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 3- trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien; 4- trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; 3- fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; 10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il cijanid; 4- fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

19. Jedinjenje prema zahtevu 7 naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; 6- metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; 7-metil-5,14-diazatetraci^ 7- etil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; 8- metill-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen; 5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2-11>.0<49>]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on; 6-hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4,9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; 6-metoksi-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; 6-hloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04,9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen; 6-hloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

20. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je racemska smeša.

21. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (+)-5,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2,4(8),9-trijen-6-on; (+)-6-okso-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-2-fluoro-N-(4-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamid; (+)-6-metil-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien; (+)-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien; (+)-6-metil-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2,10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-7-dimetilamino-5-tia-5-diokso-6,13- diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4,8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-5-oksa-7-metil-6-okso-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien; (+)-1-(10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

22. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (+)-6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2,10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-butil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6-metil-7-izobutil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<48>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2,10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (+)-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-6-metil-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (+)-7-metil-5-oksa-6,13--diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen; (+)-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

23. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (+)-4-metil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-nitro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-amino-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-N<1->[10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il]acetamid; (+)-4-hloro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-3-(10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazol; (+)-10-azatriciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol; (+)-N<4>,N<4->dimetil-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid; (+)-4-(1-pirolidinsulfonil)-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (+)-4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-5-etinil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (+)-5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (+)-4-etinil-5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-hloro-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>|<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (+)-4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

24. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (+)-3-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-4-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-3-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (+)-10-azatriciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il cijanid; (+)-4-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

25. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (+)-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4,9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-7-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-7-etil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-8-metill-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2( 11 ),3,7,9-tetraen-6-on; (+)-6-hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-metoksi-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<4,9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-hloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11.>0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (+)-6-hloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

26. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (-)-5,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2,4(8),9-trijen-6-on; (-)-6-okso-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (-)-2-fluoro-N-(4-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamid; (-)-6-metil-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02,1^04'8]pentadeka-2(10),3,84rien; (-)-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien; (-)-6-metil-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (-)-7-dimetilamino-5-tia-5-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (-)-5-oksa-7-metil-6-okso-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,8-trien; (-)-1-(10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

27. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (-)-6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (-)-6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.048]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-7-metil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-7-propil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-7-butil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-6-metil-7-izobutil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4,8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10.>0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen; (-)-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<1>^0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (-)-6-metil-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02'10.0<4>'<8>]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen; (-)-7-metil-5-oksa-6,13--diazatetraciklo[9.3.1.0<2>'<10>.0<4>'<8>]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen; (-)-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02'1\04'9]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

28. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (-)-4-metil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-4-nitro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3)5-trien; (-)-4-amino-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-N<1->[10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il]acetamid; (-)-4-hloro-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-3-(10-azafriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazol; (-)-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ol; (-)-N<4>,N<4->dimetil-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid; (-)-4-(1-pirolidinsulfonil)-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (-)-4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-5-etinil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (-)-5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (-)-4-etinil-5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-4-hloro-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; (-)-4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

29. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (-)-3-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-4-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-3-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; (-)-10-azatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il cijanid; (-)-4-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

30. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (-)-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.04'9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (-)-6-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.04'9]heksadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaen; (-)-7-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11,04'9]heksadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaen; (-)-7-etil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (-)-8-metil-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.02'11.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (-)-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on; (-)-6-hloro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (-)-6-metoksi-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (-)-6-hloro-10-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2,11>.0<49>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; (-)-6-hloro-3-fluoro-5,14-diazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<11>.0<4>'<9>]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.