RS59607B1

RS59607B1 - Metod metronomskog doziranja kamptotecinskih prolekova (npr. peg-irinotekan)

Info

Publication number: RS59607B1
Application number: RS20191501A
Authority: RS
Inventors: Michael A Eldon; Shibani S Harite; Tamra L Barker
Original assignee: Nektar Therapeutics
Priority date: 2008-09-23
Filing date: 2009-09-23
Publication date: 2020-01-31
Also published as: JP2015034180A; WO2010036335A1; CY1122208T1; DK2349346T3; EP2349346B1; PL2349346T3; CA2736939C; US9801873B2; US20110269789A1; JP6076317B2; JP2016216510A; US10525051B2; IL211888A; KR20110063457A; ES2744975T3; CA2736939A1; US20180028525A1; HUE047352T2; LT2349346T; SI2349346T1

Description

Opis

OBLAST

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na kompozicije koje uključuju jedinjenja za postizanje produženog terapijskog efekta antikancerskih sredstava sa malim molekulima, prilikom in vivo primene, za lečenje kanceroznih solidnih tumora.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Godinama se predlažu brojni metodi za poboljšanje dostave biološki aktivnih sredstava, i posebno, antikancerskih jedinjenja sa malim molekulima. Izazovi udruženi sa formulisanjem i dostavom kancerskih hemioterapeutika mogu uključivati lošu rastvorljivost u vodi, toksičnost, nisku bioraspoloživost, nestabilnost i brzu degradaciju in vivo, da navedemo samo neke. Iako su za poboljšanje dostave antikancerskih jedinjenja bili osmišljeni mnogi pristupi, nijedan od njih nije bio bez značajnih nedostataka. Na primer, uobičajeni pristupi za dostavljanje lekova, kojima je cilj eliminisanje ili bar ublažavanje jednog ili više ovih problema uključuju inkapsulisanje leka, na primer u lipozome, polimerni matriks ili jednomolekulsku micelu, kovalentno povezivanje sa polimerom rastvorljivim u vodi kao što je polietilen glikol, upotrebu sredstava koja ciljaju gen, i nanopartikula.

[0003] Klinička efikasnost mnogih terapeutika sa malim molekulima, a naročito onkolitika, ograničena je usled nekoliko faktora. Na primer, irinotekan i drugi kamptotecinski derivati, pod alkalnim uslovima podležu neželjenoj hidrolizi laktona E-prstena. Pored toga, primena irintekana izaziva brojne problematične sporedne efekte, uključujući leukopeniju, neutropeniju i dijareju. Zbog jakog dijareičnog sporednog efekta, doza u kojoj se irinotekan može primeniti u svojoj konvencionalnoj, nemodifikovanoj formi izuzetno je ograničena, čime se sputava efikasnost ovog i drugih lekova ovog tipa. Tako neprijatni sporedni efekti, kada su izraziti, mogu biti dovoljni za obustavu daljeg razvijanja tih lekova kao obećavajućih terapijskih sredstava. Dodatni izazovi u vezi sa onkoliticima sa malim molekulima uključuju visoke stope klirensa, kao i minimalnu permeaciju tumora i kratko vreme zadržavanja. Zaista, mnoge hemioterapije udružene su sa neuspešnim ishodom. Prema tome, dizajniranje i razvijanje biokompatibilnih dostavnih sistema za dostavu antikancerskih jedinjenja, kao i terapijskih metoda u vezi sa njima, i dalje predstavljaju značajan izazov. Taj izazov rešava se jedinjenjima i metodima obezbeđenim u ovom tekstu.

KRATAK OPIS

[0004] Predmetna objava zasniva se, bar delom, na podnosiočevom iznenađujućem otkriću antikancerskih prolekova sa malim molekulima, koji su efikasni u oslobađanju aktivne komponente in vivo, pri čemu efektivan poluživot aktivne komponente kod ljudi iznosi više od 50 sati.

[0005] Prolek efikasno postiže metronomsko doziranje in vivo posle jedne primene. Ilustrativni primeri jedne primene uključuju parenteralnu primenu (uključujući intraperitonealnu, intravensku, subkutanu, ili intramuskularnu injekciju), oralnu, rektalnu, površinsku, nazalnu i očnu primenu kao i infuziju pumpom, tokom, na primer, perioda od 30 do 120 minuta.

[0006] Prema tome, opisan je metod postizanja metronomskog dozirajućeg profila in vivo posle jedne primene proleka topoizomeraznog inhibitora. Metod uključuje primenu proleka topoizomeraznog inhibitora kod sisarskog subjekta (kao što je čovek), pri čemu je topoizomerazni inhibitor prikačen za polietilen glikolnu komponentu tako da se od nje može postepeno oslobađati, da bi se na taj način jednom dozom proleka postigli nivoi u plazmi topoizomeraznog inhibitora ili njegovog metabolita, koji ostaju iznad nivoa detekcije najmanje sedam dana posle primene.

[0007] Pronalazak se odnosi na terapijski efikasnu količinu farmaceutske kompozicije koja uključuje prolek strukture (I):

ili njegov farmaceutski prihvatljivi oblik soli, za upotrebu u lečenju subjekta od jednog ili više kanceroznih solidnih tumora, primenom kompozicije u doznoj količini u opsegu od oko 70 mg/m2 do oko 300 mg/m2 , sa učestalošću između jednom na svakih 7 dana do jednom na svakih 30 dana, tokom perioda od jednog meseca do šest meseci ili duže.

[0008] Nivoi inhibitora topoizomeraze ili njegovog metabolita u plazmi mogu ostati iznad nivoa detekcije koji iznosi oko 0.5 ng/mL.

[0009] Nivoi inhibitora topoizomeraze ili njegovog metabolita u plazmi mogu ostati iznad nivoa detekcije koji iznosi oko 1.0 ng/mL.

[0010] Nivoi inhibitora topoizomeraze ili njegovog metabolita u plazmi mogu ostati iznad nivoa detekcije koji iznosi oko 2.0 ng/mL.

[0011] Kompozicija može biti efikasna za dostizanje, jednom dozom proleka, nivoa inhibitora topoizomeraze ili njegovog metabolita u plazmi, koji ostaje najmanje oko dva puta iznad nivoa detekcije, tokom najmanje sedam dana posle primene, ili čak ostaje najmanje oko tri puta iznad nivoa detekcije tokom najmanje sedam dana posle primene.

[0012] Kompozicija može biti efikasna za postizanje, jednom dozom proleka, nivoa inhibitora topoizomeraze ili njegovog metabolita u plazmi, koji ostaje iznad nivoa detekcije tokom najmanje 21 dana posle primene.

[0013] Kompozicija može biti efikasna da se njom postigne, jednom dozom proleka, nivo inhibitora topoizomeraze ili njegovog metabolita u plazmi, koji ostaje iznad nivoa detekcije tokom najmanje sedam dana posle primene, što se, na primer, postiže dnevnim metronomskim doziranjem inhibitora topoizomeraze u dnevnoj doznoj količini koja je najmanje dva puta niža od dozne količine inhibitora topoizomeraze, primenjenog u obliku proleka u koraku primene.

[0014] U jednom ili više primera izvođenja u vezi sa napred navedenim, način primene bira se između intraperitonealne, intravenske, subkutane i intramuskularne injekcije.

[0015] Prolek uključuje inhibitor topoizomeraze, irinotekan.

[0016] Prolek je prolek irinotekana.

[0017] Prolek ima veći broj ogranaka.

[0018] Prolek ima strukturu:

[0019] Kompozicija koja uključuje prolek irinotekana, kako je opisano u ovom tekstu, može biti efikasna u dostizanju, putem koraka primene, nivoa irinotekana ili njegovog metabolita u plazmi koji ostaje iznad oko 0.2 ng/mL tokom najmanje sedam dana posle primene.

[0020] Prolek, kada se primeni in vivo, može obezbediti željeni koncentraciono-vremenski profil za postizanje željenog farmakodinamičkog efekta, pri čemu je željeni farmakodinamički efekta različit od poznatog (ili shvaćenog ili prihvaćenog) farmakodinamičkog efekta aktivne komponente.

[0021] Prolek je prolek irinotekana, željeni farmakodinamički efekat je antiangiogeneza, a poznati farmakodinamički efekat je inhibicija topoizomeraze. Poluvreme efikasnosti aktivne komponente kod ljudi može se odabrati iz grupe koja se sastoji od poluživota dužeg od 7 dana, 10 dana, 14 dana, 20 dana, 21 dana, 25 dana, 28 dana, 30 dana, 35 dana, 40 dana, 45 dana, 49 dana, 50 dana, 60 dana, 70 dana, 80 dana, 90 dana, i 100 dana.

[0022] Prolek je prolek sa malim molekulom, irinotekan,

i kompozicijom pronalaska postiže se produženo izlaganje SN-38 preko primene irinotekana, kod sisarskog subjekta. Ovo uključuje primenu, putem nekontinuiranog doznog režima, kod sisarskog subjekta koji ima jedan ili više kanceroznih solidnih tumora, terapijski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži prolek koji odgovara strukturi (I):

pri čemu nekontinuirani dozni režim podrazumeva primenu farmaceutske kompozicije sa učestalošću od jednom svakih sedam dana do jednom svakih 30 dana tokom perioda od jednog meseca do šest meseci ili duže, da bi se time između doziranja održali postojani terapijski nivoi SN-38 u plazmi.

[0023] Terapijski nivoi SN-38 mogu se zadržati u plazmi u koncentraciji od oko 0.2 ng/mL ili iznad toga.

[0024] Terapijski nivoi SN-38 mogu ostati na ili iznad koncentracije u plazmi, koja se bira iz grupe koja se sastoji od oko 0.3 ng/mL, oko 0.4 ng/mL, i oko 0.5 ng/mL.

[0025] Režim doziranja kompozicije može uključivati primenu farmaceutske kompozicije jednom na 21 dan, a terapijski nivoi SN-38 između doziranja ostaju na koncentraciji u plazmi od oko 0.4 ng/mL ili iznad toga.

[0026] Pronalazak postiže produženu terapijsku efikasnost irinotekana posle primene, davanjem sisarskom subjektu koji ima jedan ili više kanceroznih solidnih tumora, terapijski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži prolek koji odgovara strukturi (I):

pri čemu primena podrazumeva davanje farmaceutske kompozicije sa učestalošću od jednom svakih sedam dana do jednom svakih 30 dana, tokom perioda od jednog meseca do šest meseci ili duže. Ovim se može postići eliminacioni poluživot u plazmi SN-38 duži od 750 sati.

[0027] Eliminacioni poluživot SN-38 u plazmi može biti duži od 900 sati.

[0028] Eliminacioni poluživot SN-38 u plazmi može biti duži od 1000 sati.

[0029] Eliminacioni poluživot SN-38 u plazmi može biti duži od 1100 sati.

[0030] U jednom primeru izvođenja, ukupna nominalna prosečna molekulska težina polimera može biti u opsegu od oko 10.000 do oko 60.000 daltona. Na primer, ukupna nominalna prosečna molekulska težina proleka može se birati između oko 10.000 daltona, 20.000 daltona, 30.000 daltona, 40.000 daltona, 50.000 daltona i 60.000 daltona.

[0031] U još jednom primeru izvođenja, doziranje se vrši sa učestološću koja se bira između jednom svakih 7 dana, jednom svakih 14 dana, jednom svaki 21 dan i jednom svakih 28 dana.

[0032] U dodatnim primerima izvođenja, tip solidnog tumora bira se između tumora ovarijuma, dojke, cerviksa, maksilarnog sinusa, mokraćne bešike, kolorektalnog tumora, sitnoćelijskog tumora pluća i nesitnoćelijskog tumora pluća.

[0033] Primena podrazumeva davanje subjektu dozne količine irinotekana u opsegu od oko 70 mg/m2 do oko 300 mg/m2.

[0034] U još jednom primeru izvođenja, primena je intravenska.

[0035] Primena može biti efikasna u prevenciji rasta tumora, što se meri od početka tretmana.

[0036] Primena može biti efikasna u rezultovanju regresijom veličine tumora.

[0037] Primena može biti efikasna u rezultovanju regresijom veličine tumora od najmanje 20%.

[0038] Kancer koji treba lečiti može da bude refraktoran na lečenje jednim ili većim brojem antikancerskih sredstava.

[0039] Humani subjekt može biti onaj čiji je kancer ranije bio rezistentan na lečenje korišćenjem 1, ili 2, ili 3, ili 4, ili 5 ili više antikancerskih sredstava. To će reći, u prethodnim lečenjima, zapaženo je napredovanje kancera, dok je posle primene terapijski efikasne količine jedinjenja I zapažena antitumorska aktivnost, bilo u vidu delimične regresije tumora, zastoja u rastu tumora ili na osnovu dokaza dobijenih posredstvom jednog ili više biomarkera.

[0040] Dodatni metodi uključuju lečenje (i) metastatskog kancera dojke, koji je rezistentan na terapije na bazi antraciklina i/ili taksana, (ii) kancera ovarijuma rezistentnog na platinu, (iii) metastatskog kancera cerviksa i (iv) kolorektalnog kancera kod pacijenata sa K-Ras mutiranim genskim statusom, primenom terapijski efikasne količine proleka topoizomeraznog inhibitornog molekula, kako je opisano u ovom tekstu.

[0041] U okviru proleka topoizomeraznog inhibitora prikačena je polietilenglikolna komponenta koja može da se oslobađa.

[0042] Kompozicija može služiti za lečenje metastatskog kancera dojke, pri čemu se topoizomerazni inhibitorni prolek opisan u ovom tekstu primenjuje kod pacijenta sa lokalno uznapredovalim metastatskim kancerom dojke u terapijski efikasnoj količini, pri čemu pacijent nije imao više od dva prethodna (neuspešna) tretmana hemioterapeuticima na bazi antraciklina i/ili taksana.

[0043] Kompozicija može služiti za lečenje kancera ovarijuma rezistentnog na platinu. Topoizomerazni inhibitorni prolek opisan u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenta sa lokalno uznapredovalim metastatskim kancerom ovarijuma u terapijski efikasnoj količini, pri čemu je pacijent pokazao napredovanje tumora tokom terapije na bazi platine. Pacijent je mogao imati interval bez napredovanja kraći od šest meseci.

[0044] Topoizomerazni inhibitorni prolek, kako je obezbeđeno u ovom tekstu (npr., kao onaj u Primeru 1) može se primeniti kod subjekta sa lokalno uznapredovalim kolorektalnim kancerom, pri čemu kolorektalni tumor/tumori imaju mutaciju K-Ras onkogena (K-Ras mutantni tipovi) tako da tumor ne odgovara na EGFR-inhibitore, kao što je cetuksimab. Subjekti su oni kod kojih nije uspela jedna prethodna terapija koja je sadržala 5-FU i koji nisu primali irinotekan (irinotekan-naivni).

[0045] Ovi i drugi ciljevi i osobine biće očigledniji kada se pročitaju zajedno sa detaljnim opisom koji sledi.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0046]

SL. 1 predstavlja grafikon koji ilustruje produženo izlaganje aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38, kod humanog subjekta kojem je dat prolek irinotekana ("Jedinjenje I"), na dan 21 rasporeda doziranja (pune linije), u poređenju sa irinotekanom (Camptosar®), kako je detaljno opisano u Primeru 2. Specifično, grafikon ilustruje simulirane SN-38 koncentracije (ng/mL) tokom vremena (nedelje) na osnovu farmakokinetičke studije opisane u Primeru 2.

SL. 2 predstavlja grafikon koji ilustruje medijanu zapremine tumora (mm3) u odnosu na dane posle početnog tretmana na modelu 2780 ovarijalnog kancera, rezistentnog na platinu, kako je detaljno opisano u Primeru 3. Legenda uz Sliku: ispunjeni crni krugovi (●): bez tretmana (vršna vrednost za podatke na grafikonu) - završna tačka dostignuta pre isteka 20 dana od tretmana; prazni krugovi (○): tretman cisplatinom, vršna vrednost na grafikonu, uz podatke za grupu "bez tretmana", završna tačka dostignuta pre isteka 20 dana od tretmana; prazni trouglovi (Δ): tretman karboplatinom, vrednosti na grafikonu skoro identične sa podacima za cisplatin, završna tačka dostignuta pre isteka 20 dana od tretmana; sledeće tri serije podataka u centru grafikona - podaci za irinotekan u centralnom delu grafikona, primenjen u različitim dozama: (ispunjeni sivi trouglovi (▼), 50 mg/kg irinotekana; ispunjeni sivi krugovi (●), 100 mg/kg irinotekana; i (ispunjeni sivi trouglovi okrenuti nagore ▲), 150 mg/kg irinotekana - svi dostižu završnu tačku približno 30 dana posle početnog tretmana; poslednje tri serije podataka za Jedinjenje I primenjeno u različitim dozama, ispunjeni sivi trouglovi (▼), 50 mg/kg Jedinjenja I; ispunjeni sivi krugovi (●), 100 mg/kg Jedinjenja I; i ispunjeni sivi trouglovi okrenuti nagore (▲), 150 mg/kg Jedinjenja I, svi se pružaju najduži broj dana, do dostizanja završne tačke, npr., približno 50 dana.

SL. 3 predstavlja tabelu koja sumira podatke o primenjenom sredstvu, režimu tretmana, putu primene, rasporedu doziranja, odgovoru iskazanom odlaganjem rasta tumora, i drugim podacima u vezi sa modelom 2780 ovarijalnog kancera rezistentnog na platinu, opisanom gore i u Primeru 3.

DETALJAN OPIS

Definicije

[0047] Treba napomenuti da se u ovoj specifikaciji, izrazi upotrebljeni u jednini odnose i na množinu, osim ako kontekstom jasno nije određeno drugačije. Prema tome, na primer, upućivanje na "polimer" uključuje jedan polimer, kao i dva ili više ista ili različita polimera, upućivanje na "konjugat" odnosi se na jedna konjugat, kao i na dva ili više ista ili različita konjugata, upućivanje na "ekscipijent" uključuje jedan ekscipijent, kao i dva ili više ista ili različita ekscipijenta.

[0048] Sledeća terminologija koristiće se u skladu sa definicijama opisanim u nastavku.

[0049] "PEG" ili "poli(etilen glikol)", kako se koristi u ovom tekstu, obuhvata svaki poli(etilen oksid) rastvorljiv u vodi. PEG za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuje jednu od sledeće dve strukture: "-(CH2CH2O)n-" ili "-(CH2CH2O)n-1CH2CH2-", zavisno od toga da li je/su terminalni kiseonik/kiseonici izmešten/i, npr., tokom sintetske transformacije. Varijabla (n) iznosi 40 do 500. Kada PEG ili konjugat koji uključuje PEG segment dodatno sadrži spejser ili linker kao u strukturi I gore (što će detaljnije biti opisano u nastavku ovog teksta), atomi koji uključuju spejser (X) ili linker (Q), kada su kovalentno povezani sa PEG segmentom, ne rezultuju formiranjem (i) veze kiseonik-kiseonik (-O-O-, peroksidne veze), ili (ii) veze azot-kiseonik (N-O, O-N).

[0050] "Rastvorljiv u vodi", u kontekstu polimera ili "polimerni segment rastvorljiv u vodi" je svaki segment ili polimer koji je rastvorljiv u vodi na sobnoj temperaturi. Tipično, polimer ili segment rastvorljiv u vodi transmitovaće najmanje oko 75%, poželjnije najmanje oko 95% svetlosti koju transmituje isti rastvor posle filtriranja. Na bazi težine, polimer rastvorljiv u vodi, ili njegov segment, može biti najmanje oko 35% (po težini) rastvorljiv u vodi, na primer najmanje oko 50% (po težini) rastvorljiv u vodi, oko 70% (po težini) rastvorljiv u vodi, ili oko 85% (po težini) rastvorljiv u vodi. Polimer ili segment rastvorljiv u vodi može biti oko 95% (po težini) rastvorljiv u vodi, ili potpuno rastvorljiv u vodi.

[0051] "Molekulska masa", u kontekstu polimera rastvorljivog u vodi kao što je PEG, odnosi se na nominalnu prosečnu molekulsku masu polimera, tipično određenu hromatografijom zasnovanom na veličini čestica, tehnikama rasipanja svetlosti, ili određivanjem unutrašnje viskoznosti u vodi ili organskim rastvaračima. Molekulska težina u kontekstu polimera rastvorljivog u vodi kao što je PEG, može se izraziti kao brojno uprosečena molekulska težina ili težinski uprosečena molekulska težina. Ukoliko nije drugačije navedeno, sva pozivanja na molekulsku težinu u ovom tekstu odnose se na brojno uprosečenu molekulsku težinu. Oba načina određivanja molekulske težine, brojno uprosečen i težinski uprosečen, mogu se vršiti korišćenjem gel-permeacionih hromatografskih tehnika. Drugi metodi merenja vrednosti molekulske težine takođe mogu da se koriste, kao što je upotreba analize završnih grupa ili merenje koligativnih osobina (npr., depresija tačke mržnjenja, povišenje tačke ključanja, ili osmotski pritisak) za određivanje brojno uprosečene molekulske težine, ili korišćenje tehnika rasipanja svetlosti, ultracentrifugiranja ili viskometrije, za određivanje težinski uprosečene molekulske težine. Ovde upotrebljeni polimeri tipično su polidisperzni (tj., brojno uprosečena molekulska težina i težinski uprosečena molekulska težina polimera nisu jednake), poseduju niske vrednosti polidisperznosti na primer, manje od oko 1.2, manje od oko 1.15, manje od oko 1.10, manje od oko 1.05, i manje od oko 1.03. U ovom tekstu, upućivanje će se povremeno vršiti na jedan polimer rastvorljiv u vodi koji ima težinski uprosečenu molekulsku težinu ili brojno uprosečenu molekulsku težinu; podrazumeva se da takvo upućivanje označava da je jedan u vodi rastvorljivi polimer dobijen iz kompozicije u vodi rastvorljivih polimera sa navedenom molekulskom težinom.

[0052] "Sa više ogranaka", u vezi sa geometrijom čitave strukture polimera, odnosi se na polimer koji ima 3 ili više polimer-sadržavajućih "ogranaka" povezanih sa "sržnim" molekulom ili strukturom. Prema tome, polimer sa više ogranaka može posedovati 3 polimerne grančice, 4 polimerne grančice, 5 polimernih grančica, 6 polimernih grančica, 7 polimernih grančica, 8 polimernih grančica ili više, zavisno od njegove konfiguracije i sržne strukture. Jedan poseban tip visokogranatog polimera je dendritski polimer ili dendrimer, za koji se smatra da poseduje strukturu različitu od strukture polimera sa više ogranaka. To će reći, polimer sa više ogranaka, kako je ovde navedeno, eksplicitno isključuje dendrimere.

[0053] "Dendrimer" je globularni, veličinski monodisperzni polimer u kojem sve veze nastaju radijalno od centralne fokalne tačke ili srži, sa regularnim obrascem grananja i ponavljajućim jedinicama od kojih svaka doprinosi tački grananja. Dendrimeri se tipično formiraju

1

korišćenjem procesa fabrikovanja u više koraka, u nano-obimu. Svaki korak za rezultat ima novu "generaciju" koja ima dva ili više puta veću složenost od prethodne generacije. Dendrimeri pokazuju određene osobine dendritskog stanja, na primer inkapsulisanje srži, što ih čini jedinstvenim u odnosu na druge tipove polimera.

[0054] "Tačka grananja" odnosi se na tačku bifurkacije, koja uključuje jedan ili više atoma na kojima se polimer razdvaja ili grana od linearne strukture u jednu ili više dodatnih polimernih grančica. Polimer sa više ogranaka može imati jednu tačku granjanja ili više tački grananja, sve dok grane ne predstavljaju regularne ponovke, što rezultuje dendrimerom.

[0055] "Aktivno sredstvo", kako se koristi u ovom tekstu, uključuje bilo koje sredstvo, lek ili jedinjenje koje obezbeđuje neki farmakološki, često korisni efekat koji se može demonstrirati in vivo ili in vitro. Kako se koriste u ovom tekstu, ovi izrazi uključuju još i bilo koju fiziološki ili farmakološki aktivnu supstancu koja proizvodi lokalizovani ili sistemski efekat kod pacijenta.

[0056] "Farmaceutski prihvatljivi ekscipijent" ili "farmaceutski prihvatljivi nosač" odnosi se na ekscipijent koji može biti uključen u kompoziciju i koji ne izaziva značajne neželjene toksikološke efekte kod pacijenta.

[0057] "Farmakološki efikasna količina", "fiziološki efikasna količina" i "terapijski efikasna količina" koriste se u ovom tekstu naizmenično da označe količinu aktivnog sastojka prisutnog u farmaceutskom preparatu, potrebnu za obezbeđivanje željenog nivoa aktivnog sredstva i/ili konjugata u krvotoku ili ciljnom tkivu ili mestu u telu. Tačna količina zavisiće od brojnih faktora, npr., određenog aktivnog sredstva, komponenti i fizičkih karakteristika farmaceutskog preparata, populacije pacijenata kojoj je namenjen i razmatranja pacijenata, i može je lako odrediti stručnjak u oblasti na osnovu informacija obezbeđenih u ovom tekstu i dostupnih u relevantnoj literaturi.

[0058] Izrazi "subjekt", "osoba/individua" ili "pacijent" upotrebljavaju se u ovom tekstu naizmenično i odnose se na vertebrata, poželjno na sisara. Sisari uključuju, ali se ne ograničavaju na, miševe, glodare, simijane, ljude, životinje sa farmi, životinje za sport i kućne ljubimce. Takvi subjekti su tipično oboleli ili su skloni stanju koje se može prevenirati ili lečiti kompozicijom pronalaska, tj. konjugatom polimer-aktivno sredstvo, kako je opisano u ovom tekstu.

[0059] "Metronomsko" doziranje odnosi se na primenu relativno niskih doza leka, tipično hemioterapeutika, prema učestanom ili kontinuiranom rasporedu, bez dužih prekida. uopšteno, metronomska doza je niža doza od one koja se primenjuje korišćenjem konvencionalne terapije, npr., doza koja iznosi oko 10% do oko 75% konvencionalne doze, i tipičnije iznosi oko 10% do oko 50% preporučene doze primenjene korišćenjem konvencionalne terapije, kada se izračunava po dnevnoj doznoj količini. Metronomsko doziranje tipično uključuje dnevni oralni raspored i kontinuirani infuzioni raspored.

[0060] Izraz "oko", posebno u vezi sa datom količinom, treba da obuhvati odstupanja od plus ili minus pet procenata.

[0061] "Tretman/lečenje" ili "tretirati/lečiti" posebno stanje uključuje: (1) prevenirati to stanje, tj. dovesti do toga da se stanje ne razvije, ili da se pojavi sa manjim intenzitetom ili u manjem stepenu kod subjekta koji može biti izložen ili predisponiran stanju, ali još nije iskusio ili ispoljio stanje, (2) inhibirati stanje, tj., zaustaviti razvoj ili izvršiti reverziju stanja.

[0062] "Opcioni" ili "opciono" znači da posle toga opisano stanje može, ali ne mora da se desi, tako da opis uključuje slučajeve u kojima se okolnosti dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju.

[0063] "Mali molekul" može se široko definisati kao organsko, neorgansko ili organometalno jedinjenje koje tipično ima molekulsku težinu manju od oko 1000. Mali molekuli obuhvataju oligopeptide i druge biomolekule sa molekulskom težinom manjom od oko 1000.

Antikancerski prolekovi sa malim molekulom

[0064] Kako je uopšteno opisano ranije u ovom tekstu, sadašnja objava se odnosi na antikancerske prolekove sa malim molekulom. Prolek se odnosi na jedinjenje koje je obično (ali ne i obavezno) neaktivno i u izmenjenom je obliku u odnosu na aktivan matični lek, pri čemu se, posle primene, prolek metaboliše in vivo u aktivni metabolit. Prolekovi obezbeđeni u ovom tekstu su u vodi rastvorljivi polimerni konjugati antikancerskog sredstva sa malim molekulom, irinotekana.

[0065] Prolek je polimerni prolek sa više ogranaka, antikancerskog sredstva sa malim molekulom, irinotekana.

[0066] Ukupna brojno uprosečena molekulska težina čitavog dela polimera sa više ogranaka polimernog konjugata iznosi oko 10.000 Da do oko 60.000 Da, na primer oko 15.000 do oko 60.000 Da. Uključeni su polimeri sa više ogranaka koji imaju brojno uprosečenu molekulsku težinu od oko 10.000 Da, oko 12.000 Da, oko 15.000 Da, oko 20.000 Da, oko 25.000 Da, oko 30.000 Da, oko 35.000 Da, oko 40.000 Da, oko 45.000 Da, oko 50.000 Da, i oko 60.000 Da. Za primenu u ciljanju tumora uključeni su polimeri sa više ogranaka koji imaju molekulsku težinu od 20.000 Da ili veću, tj., oko 20.000 Da, ili 25.000 Da, ili 30.000 Da, ili 40.000 Da ili 50.000 Da, ili 60.000 Da. Stvarna molekulska težina polimera sa više ogranaka zavisiće, naravno, od molekulske težine svakog polimernog ogranka u celom polimeru sa više ogranaka.

[0067] Pošto su oni prolekovi, u slučaju konjugata kao što je polimerni konjugat rastvorljiv u vodi, veze između polimerskog dela i antikancerskog sredstva sa malim molekulom hidrolitički je degradabilna za in vivo oslobađanje matičnog molekula leka tokom vremena. Reprezentativne hidrolitički degradabilne veze uključuju karboksilatnu estarsku, karbonatnu estarsku, fosfatnu estarsku, anhidridnu, acetalnu, ketalnu, aciloksialkil etarsku, iminsku, ortoestarsku i oligonukleotidnu. Karboksilatni estri su uključeni u strukturu (I).

[0068] U vezi sa prolekovima datim u ovom tekstu, nije neophodno da sam prolek ispoljava biološku aktivnost, pošto se matično jedinjenje oslobađa posle hidrolize. Međutim, prolek može zadržati makar merljivi stepen aktivnosti. To će reći, u nekim slučajevima, prolek poseduje bilo koju vrednost od oko 1% do oko 100% ili više specifične aktivnosti nemodifikovanog matičnog jedinjenja. Prolek koji je obezbeđen u ovom tekstu može posedovati jednu ili više terapijskih prednosti u odnosu na nemodifikovani matični lek. To će reći, prolek koji je obezbeđen u ovom tekstu može posedovati od oko 1% do oko 100% bioaktivnosti u odnosu na nemodifikovano matično antikancersko sredstvo, pre konjugacije. Ta aktivnost može se odrediti korišćenjem pogodnog in vivo ili in vitro modela, zavisno od poznate aktivnosti određenog matičnog jedinjenja. Za antikancerske lekove, in vivo antikancerska aktivnost se tipično procenjuje upoređivanjem stopa rasta tumorskih implanta u lekom tretiranoj i kontrolnoj grupi atimusnih miševa, uz korišćenje dobro uspostavljenih animalnih modela, ili u ispitivanjima baziranim na ljudima, kako je opisano u ovom tekstu u priloženim primerima. Na primer, u određenim animalnim modelima, na antikancersku aktivnost ukazuju sporije stope rasta tumora u tretiranim grupama u odnosu na kontrolnu grupu (J.W. Singer, et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 922: 136-150, 2000). Kao što se može videti u priloženim primerima, svaki od brojnih pokazatelja može se upotrebiti za demonstriranje antikancerske aktivnosti: npr., pozitivni odgovor na lečenje, na koji ukazuje prestanak rasta tumora ili regresija veličine tumora, posebno u slučajevima kada se lečenje dobro uspostavljenim antikancerskim sredstvima ili antikancerskim sredstvima koja se ispituju, pokazalo kao neuspešno (tj., slučajevi refraktornog kancera), poboljšani poluživoti u plazmi, jako produženi/održivi profili izloženosti i izmenjeni profili u plazmi.

[0069] Pored toga, jačina sporednih efekata udruženih sa primenom prolekova može biti uporediva ili manja od sporednih efekata udruženih sa primenom matičnog jedinjenja. Preciznije, prolekovi koji uključuju irinotekan, kada se primene kod pacijenta, mogu rezultovati smanjenom leukopenijom/neutropenijom i dijarejom u poređenju sa

1

nemodifikovanim matičnim molekulom leka. Jačina sporednih efekata antikancerskih sredstava kao što su kamptotecin i kamptotecinu slična jedinjenja, mogu se lako proceniti (vidi na primer, Kado, et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Aug. 6, 2003). Primena proleka, kako je pokazano u ovom tekstu, tipično će za rezultat imati ne samo poboljšanu efikasnost nego i smanjenje sporednih efekata (npr., toksičnost) kao što su oni opisani gore, u poređenju sa matičnim lekom.

STRUKTURNE OSOBINE PROLEKOVA

[0070] Poželjni prolekovi u kompozicijama pronalaska imaju strukturu (I)

i uključuju polimer sa većim brojem ogranaka, koji ima četiri ogranka, kako je detaljno opisano u podnosiočevoj Patentnoj prijavi za Sjedinjene Američke Države br. 20050112088, uključujući Primere 1 i 2.

[0071] Prolek je polimerni konjugat, polimer je polietilen glikol ili PEG, i može imati bilo koju od brojnih geometrija ili oblika, uključujući linearnolančani, granati, viljuškasti ili poželjno PEG sa više ogranaka, koji uključuje -(CH2CH2O)n-, gde je n u opsegu od oko 40 do oko 500. U ovde opisanim primerima izvođenja sa više ogranaka, svaki ogranak polimera tipično ima molekulsku težinu koja odgovara jednoj od sledećih: 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 7500, 8000, 9000, 10000, 12.000, 15000, 17.500, 18.000, 19.000, 20.000 daltona ili više. Ukupne molekulske težine konfiguracija polimera sa više ogranaka, opisanih u ovom tekstu (to će reći, molekulska težina polimera sa više ogranaka kao celine), obično odgovara jednoj od sledećih: 12.000, 16.000, 20.000, 24.000, 28.000, 30.000, 32.000, 36.000, 40.000, 48.000, ili 60.000. Ukupna molekulska težina polimera sa više ogranaka pronalaska u opsegu je od oko 10.000 do oko 60.000, na primer od oko 20.000 do oko 40.000 daltona.

AKTIVNO SREDSTVO

[0072] Komponenta koja predstavlja aktivno sredstvo je antikancersko sredstvo sa malim molekulom, irinotekan.

[0073] Irinotekan je kamptotecin. Kamptotecini za upotrebu u proleku obezbeđeni u ovom tekstu odgovaraju strukturi

[0074] pri čemu se R1-R5, svaki nezavisno biraju iz grupe koja se sastoji od vodonika; halo; acila; alkila (npr., C1-C6 alkil); supstituisanog alkila; alkoksi (npr., C1-C6 alkoksi); supstituisanog alkoksi; alkenila; alkinila; cikloalkila; hidroksila; cijano; nitro; azido; amido; hidrazina; amino; supstituisanog amino (npr., monoalkilamino i dialkilamino); hidroksikarbonila; alkoksikarbonila; alkilkarboniloksi; alkilkarbonilamino; karbamoiloksi; arilsulfoniloksi; alkilsulfoniloksi; -C(R7)=N-(O)i-R8gde je R7H, alkil, alkenil, cikloalkil, ili aril, i je 0 ili 1, i R8je H, alkil, alkenil, cikloalkili, ili heterocikl; i R9C(O)O- gde je R9halogen, amino, supstituisani amino, heterocikl, supstituisani heterocikl, ili R10-O-(CH2)m-gde je m ceo broj od 1 do 10 i R10je alkil, fenil, supstituisani fenil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikl, ili supstituisani heterocikl; ili R2zajedno sa R3ili R3zajedno sa R4formira supstituisani ili nesupstituisani metilendioksi, etilendioksi, ili etilenoksi; R6je H ili OR’, gde je R’ alkil, alkenil, cikloalkil, haloalkil, ili hidroksialkil; i L je primer jednog mesta vezivanja za modifikujuću komponentu da bi se obezbedila struktura proleka.

[0075] U ovom pronalasku, D je irinotekan, gde je H na hidroksilu pozicije 20 odsutan u konačnom konjugatu proleka sa više ogranaka.

[0076] Antikancersko sredstvo upotrebljeno u kompoziciji pronalaska je inhibitor topoizomeraze, irinotekan. Drugi inhibitori topoizomeraze uključuju topotekan, kamptotecin, i lamelarin D. Druga antikancerska sredstva uključuju inhibitore mokrotubula kao što su, bez ograničavanja, vinkristin, vinblastin, vinflunin i docetaksel. Dodatna antikancerska sredstva

1

uključuju altretamin, bleomicin, kapecitabin, karboplatin, karmustin, kladribin, cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, doksorubicin, imatinib, etopozid, fludarabin, fluorouracil, gemcitabin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, metotreksat, mitomicin, mitotan, mitoksantron i paklitaksel.

[0077] Gornji primeri lekova mogu obuhvatiti, kada je primenljivo, analoge, agoniste, antagoniste, inhibitore, izomere, polimorfe i njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli.

[0078] Kako je ranije opisano, aktivno sredstvo upotrebljeno u kompozicijama pronalaska je kamptotecin. Izraz "kamptotecinsko jedinjenje", kako se koristi u ovom tekstu, uključuje biljni alkaloid 20(S)-kamptotecin, kao i njegove farmaceutski aktivne derivate, analoge i metabolite. Primeri kamptotecinskih derivata uključuju 9-nitro-20(S)-kamptotecin, 9-amino-20(S)-kamptotecin, 9-metil-kamptotecin, 9-hloro-kamptotecin, 9-flouro-kamptotecin, 7-etil kamptotecin, 10-metil-kamptotecin, 10-hloro-kamptotecin, 10-bromo-kamptotecin, 10-fluorokamptotecin, 9-metoksi-kamptotecin, 11-fluoro-kamptotecin, 7-etil-10-hidroksi kamptotecin (SN38), 10,11-metilendioksi kamptotecin, i 10,11-etilendioksi kamptotecin i 7-(4-metilpiperazinometilen)-10,11-metilendioksi kamptotecin, 7-etil-10-(4-(1-piperdino)-1-piperdino)-karboniloksi-kamptotecin, 9-hidroksi-kamptotecin i 11-hidroksi-kamptotecin.

[0079] Kamptotecinska jedinjenja ilustrovana su strukturom u nastavku ovog teksta:

pri čemu se R1-R5, svaki nezavisno, biraju iz grupe koja se sastoji od vodonika; halo; acila; alkila (npr., C1-C6 alkil); supstituisanog alkila; alkoksi (npr., C1-C6 alkoksi); supstituisanog alkoksi; alkenila; alkinila; cikloalkila; hidroksila; cijano; nitro; azido; amido; hidrazina; amino; supstituisanog amino (npr., monoalkilamino i dialkilamino); hidroksikarbonila; alkoksikarbonila; alkilkarboniloksi; alkilkarbonilamino; karbamoiloksi; arilsulfoniloksi; alkilsulfoniloksi; -C(R7)=N-(O)i-R8gde je R7H, alkil, alkenil, cikloalkil, ili aril, i je 0 ili 1, i R8je H, alkil, alkenil, cikloalkili, ili heterocikl; i R9C(O)O- gde je R9halogen, amino, supstituisani amino, heterocikl, supstituisani heterocikl, ili R10-O-(CH2)m- gde je m ceo broj od 1 do 10 i R10je alkil, fenil, supstituisani fenil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikl, ili supstituisani heterocikl; ili R2zajedno sa R3ili R3zajedno sa R4formira

1

supstituisani ili nesupstituisani metilendioksi, etilendioksi, ili etilenoksi; i R6je H ili OR’, gde je R’ alkil, alkenil, cikloalkil, haloalkil, ili hidroksialkil.

[0080] Primeri supstituišućih grupa uključuju hidroksil, amino, supstituisani amino, halo, alkoksi, alkil, cijano, nitro, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, aril (npr., fenil), heterocikl, i glikozil grupe.

[0081] Druga opisana aktivna sredstva uključuju platine, analoge oksimorfona, steroide, hinolone, izohinolone i fluorohinolone, i nukleozide i nukleotide.

C. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

[0082] Pronalazak obezbeđuje farmaceutske formulacije ili kompozicije za upotrebu u lečenju jednog ili više kanceroznih tumora, za upotrebu u veterini i humanoj medicini, koje uključuju jedan ili više prolekova pronalaska ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, tipično sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, i opciono bilo kojim drugim terapijskim sastojcima ili stabilizerima. Nosač/nosači moraju biti farmaceutski prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i ne prekomerno štetni za primaoca. Kompozicije mogu uključivati i polimerne ekscipijente/aditive ili nosače, npr., polivinilpirolidone, derivatizovane celuloze kao što su hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, i hidroksipropilmetilceluloza, fikole (polimerni šećer), hidroksietilskrob (hydroxyethylstarch, HES), dekstrate (npr., ciklodekstrine kao 2-hidroksipropil-βciklodekstrin i sulfobutiletar-β-ciklodekstrin), polietilen glikole i pektin. Kompozicije mogu uključivati još i razblaživače, pufere, povezivače, dezintegrišuća sredstva, zgušnjivače, lubrikanse, prezervanse (uključujući antioksidante), sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za maskiranje ukusa, neorganske soli (npr., natrijum hlorid), antimikrobna sredstva (npr., benzalkonijum hlorid), zaslađivače, antistatička sredstva, surfaktante (npr., polisorbate kao što su "TWEEN 20" i "TWEEN 80", i PLURONICS® kao što su F68 i F88, mogu se nabaviti od BASF), estre sorbitana, lipide (npr., fosfolipidi kao lecitin i drugi fosfatidilholini, fosfatidiletanolamini, masne kiseline i estri masnih kiselina), steroide (npr., holesterol)), i helirajuća sredstva (npr., EDTA, cink i drugi takvi pogodni katjoni). Drugi farmaceutski ekscipijenti i/ili aditivi pogodni za upotrebu u kompozicijama navedeni su u "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995) i u "Physician’s Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998) i u "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Third Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000.

[0083] Prolekovi su formulisani u kompozicije uključujući one koje su pogodne za oralnu, rektalnu, površinsku, nazalnu, očnu ili parenteralnu (uključujući intraperitonealnu,

1

intravensku, subkutanu ili intramuskularnu injekcionu) primenu. Jedna poželjna formulacija je ona koja je pogodna za intravensku primenu. Kompozicije mogu biti pogodno prisutne u jediničnoj doznoj formi i mogu se pripremiti bilo kojim od metoda dobro poznatih u farmaceutskoj struci. Svi metodi uključuju korak dovođenja aktivnog sredstva ili jedinjenja (tj., proleka) u asocijaciju sa nosačem u kojem se rastvara jedan ili više dodatnih sastojaka. Obično, kompozicije se pripremaju dovođenjem aktivnog jedinjenja u asocijaciju sa tečnim nosačem da se formira rastvor ili suspenzija, ili alternativno, dovođenjem aktivnog jedinjenja u asocijaciju sa komponentama formulacije, pogodnim za čvrsti, opciono čestični proizvod, a zatim, ako je to opravdano, uobličavanjem proizvoda u željenu dostavnu formu. Čvrste formulacije, kada su čestične, tipično će sadržati čestice čije su veličine u opsegu od oko 1 nanometra do oko 500 mikrona. Obično, za čvrste formulacije namenjene intravenskoj primeni, dijametar čestice će tipično biti u opsegu od oko 1 nm do oko 10 mikrona. Opisane su sterilne, liofilizovane kompozicije koje se rekonstituišu u vodenom nosaču pre injektiranja.

[0084] Opisana formulacija je čvrsta formulacija koja uključuje polimerni prolek sa više ogranaka gde je aktivno sredstvo irinotekan. Čvrsta formulacija uključuje sorbitol i mlečnu kiselinu i tipično se razblaži injektiranjem 5% dekstroze ili 0.9% natrijum hlorida, pre intavenske infuzije.

[0085] Količina proleka u formulaciji variraće u zavisnosti od specifičnog upotrebljenog antikancerskog sredstva, njegove aktivnosti, molekulske težine proleka, i drugih faktora kao što su dozna forma i ciljna populacija pacijenata, i obično će je lako odrediti stručnjak u oblasti. Količina proleka u formulaciji biće količina koja je potrebna za dostavljanje terapijski efikasne količine antikancerskog jedinjenja pacijentu kojem je to potrebno, za postizanje najmanje jednog od terapijskih efekata udruženih sa jedinjenjem, npr., lečenje kancera. U praksi, ovo će široko varirati, u zavisnosti od posebnog konjugata, njegove aktivnosti, jačine stanja koje treba da se leči, populacije pacijenata i stabilnosti formulacije. Kompozicije će obično sadržati bilo koju količinu od oko 1% po težini do oko 99% po težini proleka, tipično od oko 2% do oko 95% po težini proleka, i tipičnije od oko 5% do 85% po težini proleka, i takođe će zavisiti od relativne količine ekscipijenata/aditiva sadržanih u kompoziciji. Preciznije, kompozicija će tipično sadržati najmanje oko jedan od sledećih procenata proleka: 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, ili više, po težini.

[0086] Kompozicije predmetnog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene u vidu zasebnih jedinica kao što su kapsule, kašeti, tablete i lozenge, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sredstva u vidu praška ili granula; ili

1

suspenzije u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti, kao sirup, eliksir, emulzija ili tečna dozna forma pakovana kao jedna doza.

[0087] Formulacije pogodne za parenteralnu primenu povoljno uključuju sterilni vodeni preparat proleka koji se može formulisati da bude izotoničan sa krvlju primaoca.

Metodi

[0088] Prolekovi se koriste za lečenje ili prevenciju jednog ili više kanceroznih solidnih tumora.

[0089] Prolekovi su korisni kao antikancerska sredstva, tj., pokazano je da su efikasni u oslobađanju aktivne komponente in vivo, pri čemu efektivni poluživot aktivne komponente (koja može biti aktivni metabolit) iznosi više od 50 sati, na primer više od 7 dana, ili 10 dana, ili 14 dana, ili 20 dana, ili 21 dan, ili 25 dana, ili 28 dana, ili 30 dana, ili 35 dana, ili 40 dana, ili 45 dana, ili 49 dana, ili 50 dana, ili 60 dana, ili 70 dana, ili 80 dana, ili 90 dana, ili 100 dana.

[0090] Prolekovi se koriste za lečenje solidnog tipa tumora kao što su kancer dojke, kancer ovarijuma, kancer kolona, kancer želuca, maligni melanom, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, kanceri tiroidee, kancer bubrega, kancer žučnih kanala, kancer mozga, cervikalni kancer, kancer maksilarnog sinusa, kancer mokraćne bešike, kancer jednjaka, Hodgkinova bolest i adrenokortikalni kancer. Dodatni kanceri koji se mogu lečiti prolekovima i metodima opisanim u ovom tekstu uključuju limfome, leukemije, rabdomiosarkom i neuroblastom. Kako je rečeno gore, prolekovi su posebno efikasni u ciljanju i akumuliranju u solidnim tumorima. Prolekovi mogu biti korisni i za lečenje HIV i drugih virusa.

[0091] Pokazano je takođe da su lekovi posebno povoljni kada se koriste u lečenju pacijenata koji imaju kancere koji su se pokazali kao refraktorni na lečenje jednim ili većim brojem antikancerskih sredstava (vidi, npr., Tabele III i IV u Primeru 2). Kako je pokazano u Primeru 2, primeri prolekova obezbeđenih u ovom tekstu ispoljavaju antitumorsku aktivnost kod subjekata čiji se kancer prethodno pokazao kao rezistentan na lečenje korišćenjem 1, ili 2, ili 3, ili 4, ili 5 ili više antikancerskih sredstava. To će reći, u prethodnim tretmanima, zapaženo je napredovanje kancera, dok je posle primene terapijski efikasne količine primera leka, jedinjenja I, zapažena antitumorska aktivnost, i to preko delimične regresije tumora, zastoja u rastu tumora ili na osnovu dokaza obezbeđenih putem jednog ili više biomarkera.

1

[0092] Lečenje uključuje primenu, kod sisara kojem je to potrebno, npr., čoveka, terapijski efikasne količine kompozicije ili formulacije koja sadrži prolek, kako je opisano u ovom tekstu.

[0093] Razmatra se lečenje (i) metastatskog kancera dojke koji je rezistentan na lečenje bazirano na anthraciklinu i/ili taksanu, (ii) kancera ovarijuma rezistentnog na platinu, (iii) metastatskog kancera cerviksa i (iv) kolorektalnog kancera kod pacijenata sa K-Ras mutiranim genskim statusom.

[0094] U lečenju metastatskog kancera dojke, prolek obezbeđen u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenta sa lokalno uznapredovalim metastatskim kancerom dojke u terapijski efikasnoj količini, pri čemu pacijent nije imao više od dva prethodna (neuspešna) tretmana hemioterapeuticima na bazi antraciklina i/ili taksana.

[0095] U lečenju kancera ovarijuma rezistentnog na platinu, prolek obezbeđen u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenta sa lokalno uznapredovalim metastatskim kancerom ovarijuma u terapijski efikasnoj količini, pri čemu je pacijent pokazao napredovanje tumora tokom terapije na bazi platine. U jednom posebnom primeru izvođenja, pacijent je imao interval bez napredovanja kraći od šest meseci. Vidi, npr., Primer 3, koji opisuje superiornu antitumorsku aktivnost jedinjenja datog kao primer, 4-granog-PEG-GLY-Irino-20K, u animalnom modelu metastatskog, na platinu rezistentnog kancera ovarijuma, kao i u kliničkoj studiji faze 1. Efikasnost proleka datog kao primer jasno je superiorna u odnosu na matično jedinjenje, i u animalnom modelu i u preliminarnim rezultatima faze 1. Štaviše, efikasna priroda 4-granog-PEG-GLY-Irino-20K u lečenju pacijenata koji su primali prethodnu antikancersku terapiju, ukazuje na iznenađujuće prednosti prolekova opisanih u ovom tekstu u odnosu na konvencionalna antitumorska sredstva kao što je cisplatin.

[0096] U još jednom pristupu, prolek obezbeđen u ovom tekstu (npr., kao onaj u Primeru 1) primenjuje se kod subjekta sa lokalno uznapredovalim kolorektalnim kancerom, pri čemu kolorektalni tumor/tumori imaju mutaciju K-Ras onkogena (K-Ras mutantni tipovi) tako da tumor ne odgovara na EGFR-inhibitore, kao što je cetuksimab. Subjekti su oni kod kojih nije uspela jedna prethodna terapija koja je sadržala 5-FU i koji nisu primali irinotekan (irinotekan-naivni).

[0097] Prolek može efikasno postići metronomski profil doziranja in vivo posle jedne primene. Vidi na primer, Sl. 1., koja ilustruje izlaganje pacijenta aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38, posle primene primera leka, Jedinjenja I. Kako se može videti, dok odobreni dozni režimi irinotekana jednom nedeljno ili jednom na 21 dan rezultuju niskim ili nepostojećim (tj., nedetektabilnim) koncentracijama u plazmi SN-38 tokom produženih

2

perioda vremena pre primene naredne doze, primena sadašnjih prolekova je efikasna u postizanju produženog izlaganja SN-38, koje je slično profilu izlaganja očekivanom za kontinuiranu IV infuziju irinotekana, iako se postiže doziranjem samo jednom svake 3 nedelje.

[0098] Primer farmakokinetike i farmakodinamike metronomskog doziranja irinotekana u metastatskom kolorektalnom kanceru opisan je npr., u Allegrini, G., et al., British Journal of Cancer (2008), 98, 1312-1319. Primer ispitivanih metronomskih doza irinotekana bili su 1.4 mg/m2 na dan, 2.8 mg/m2 na dan, i 4.6 mg/m2 na dan, primenjeno kontinuiranom iv infuzijom. Rezultujući nivoi u plazmi zapaženi za irinotekan, SN-38 i SN-38 glukuronid pri različitim doznim nivoima ostali su iznad nivoa detekcije. Na primer, nivoi SN-38 u plazmi ostali su oko 1 ng/ml pri nižoj dozi, do 63 dana, dok su pri višoj dozi, nivoi SN-38 u plazmi bili u opsegu od oko 2-4 ng/mL tokom perioda doziranja od 63 dana. Slično tome, za irinotekan, nivoi u plazmi prema rasporedu doziranja bili su u opsegu od oko 100 ng/ml do oko 250 ng/ml za najnižu dozu, i od oko 10 ng/ml do oko 500 ng/ml tokom perioda od 63 dana, što je zapaženo pri višim dozama. U svakom slučaju, nivoi u plazmi zapaženi pri rasporedu metronomskog doziranja bili su prilično kontinuirani i stabilni tokom vremena, i nisu opadali ispod terapijskih nivoa tokom vremena, nasuprot konvencionalnom doziranju pri kojem neposredno posle doziranja nivoi antikancerskog sredstva ili njegovog aktivnog metabolita u plazmi počnu da opadaju i neprestano opadaju tokom vremena, da bi na kraju pali ispod nivoa detekcije

[0099] U nekim slučajevima, prolek, kada se primeni in vivo, obezbeđuje željeni koncentraciono-vremenski profil za postizanje željenog farmakodinamičkog efekta, pri čemu je željeni farmakodinamički efekat različit od poznatog (shvaćenog ili prihvaćenog) farmakodinamičkog efekta aktivne komponente. Na primer, prolek je prolek irinotekana, pri čemu je željeni farmakodinamički efekat antiangiogeneza, a poznati farmakodinamički efekat je inhibicija topoizomeraze. Opisana je forma proleka docetaksela gde je željeni farmakodinamički efekat antiangiogeneza, a poznati farmakodinamički efekat je inhibicija mikrotubula.

[0100] Terapijski efikasna dozna količina bilo kojeg specifičnog proleka variraće od konjugata do konjugata, pacijenta do pacijenta i zavisiće od faktora kao što su uslovi u vezi sa pacijentom, aktivnost određenog aktivnog sredstva koje se koristi, tip kancera i put dostave.

[0101] U pronalasku, primenjuje se dozirajuća količina u opsegu od oko 70 mg/m<2>do oko 300 mg/m2. Kada se primenjuje zajedno sa drugim farmaceutski aktivnim sredstvom, terapijsku efikasnost može pokazati manja količina proleka.

[0102] Pronalazak obuhvata monoterapiju jednim prolekom kao i primenu terapijski efikasne količine proleka kako je opisano u ovom tekstu zajedno sa drugim antikancerskim sredstvom. Na primer, prolek pronalaska primenjuje se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kako je opisano u U.S. patentu br.6,403,569.

[0103] Prolekovi pronalaska primenjuju se sa učestalošću između jednom svakih 7 dana do jednom svakih 30 dana, tokom perioda od jednog meseca do šest meseci ili duže. Ilustrativni režimi doziranja uključuju doziranje terapijske količine proleka jednom svakih 7 dana, ili jednom svakih 14 dana, ili jednom svaki 21 dan, ili jednom svakih 28 dana. Trajanje tretmana može se nastaviti tokom perioda od jednog meseca do nekoliko godina. Na primer lečenje može trajati jedna mesec, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, pet meseci ili šest meseci, ili duže. Svaka doza može se primeniti kao jedna doza u vidu pojedinačne dozne jedinice ili u vidu nekoliko manjih doznih jedinica ili višestrukom primenom podeljenih doza u određenim intervalima.

PRIMERI

PRIMER 1

SINTEZA PENTAERITRITOLIL-4-GRANOG-(PEG-1-METILEN-2 OKSO-VINILAMINO ACETAT-VEZANOG IRINOTEKANA)-20K ("4-GRANI PEG-GLY-IRINO-20K, ILI JEDINJENJE I)

[0104]

[0105] Sinteza 4-granog PEG-GLY-Irino-20K (Jedinjenje I) ranije je opisana. Vidi, npr., podnosiočevu Patentnu publikaciju za Sjedinjene Američke Države br.2005-0112088, Primer 1.

PRIMER 2

KLINIČKA STUDIJA FAZE I KOD PACIJENATA SA UZNAPREDOVALIM STADIJUMIMA KANCERA

[0106] U ispitivanju povećanja doze Faze I, bezbednost, farmakokinetika i antitumorska aktivnost monoterapije Jedinjenjem I, evaluirani su na 44 pacijenta sa uznapredovalim solidnim tumorima, kod kojih nisu uspela prethodna lečenja ili nije bilo standardnih tretmana koji su im bili na raspolaganju. Pacijenti su primali 90-minutne infuzije Jedinjenja I na sledeći način: nedeljno tokom tri nedelje sa pauzom četvrte nedelje (n=32); q 14 dana ili svake dve nedelje (n=6); i q 21 dan ili svake tri nedelje (n=6). Odgovori tumora evaluirani su prema RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterijumi procene odgovora solidnih tumora) kriterijumima.

[0107] Doze su bile u opsegu od 58 mg/m2 do 230 mg/m2 , u nedeljnom režimu doziranja (nedeljno x3 Q4 nedelje). U doznom režimu na svake dve nedelje (Q14 dana) i doznom režimu na svake tri nedelje (Q21 dan), doze su bile u opsegu od 145 mg/m<2>do 170 mg/m<2>. Regresija tumora, antitumorska aktivnost ili produžena stabilizacija bolesti zapaženi su u širokom spektru različitih tipova kancera, uključujući kancer dojke, ovarijuma, cerviksa, mokraćne bešike, nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, adrenokortikalni kancer, kancer jednjaka, kancer maksilarnog sinusa i Hodgkinov limfom. Sporedni efekti od kliničkog značaja zapaženi u prvom i drugom rasporedu doziranja bili su dijareja i neutropenija, pri čemu je dijareja bila dozno-ograničavajuća toksičnost udružena sa Jedinjenjem I. Značajna dijareja i neutropenija nisu bile zapažene pri doznom rasporedu na svake tri nedelje (Q21 dan).

Tabela 1.

2

[0108] Pri režimu nedeljno x3q4 nedelje, MTD/RP2D bila je 115 mg/m<2>i toksičnost se mogla regulisati. Poremećaj vida ("mušice") primećen kod 13 od 32 pacijenta bio je prolazan i samoograničavajući.

Tabela 2.

Tabela 3

[0109] Produženo izlaganje SN-38 i poluživot: Serijske koncentracije u plazmi Jedinjenja I, irinotekana, aktivnog metabolita SN38 i SN38-glukuronida kvantifikovane su korišćenjem LC-MS/MS u više vremenskih tačaka. SN38 AUC posle primene Jedinjenja I procenjivane su za svakog pacijenta sa profilima koncentracija-vreme kako je predviđeno populacionim PK 2-kompartmentskim eksponencijalnim modelom-modelom-greške, upotrebljenim korišćenjem Monolix v2.3. SN38 AUC posle specifične doze/režima/# doza irinotekana primenjenih kod pacijenta predviđene su korišćenjem populacionog PK modela za primenu irinotekana (Xie, R., et al., JCO.2002:20(15), 3293-33-1).

[0110] Jedinjenje I ispoljilo je produženu farmakokinetiku u ispitivanju Faze 1. Specifično, primena Jedinjenja I proizvela je porast u komulativnom izlaganju SN38, koje je bilo do nekoliko puta (4.4-puta) više od izlaganja koje je ranije bilo saopšteno za irinotekan. SN38, inhibitor topoizomeraze, aktivni je metabolit irinotekana. Dug 50-dnevni poluživot SN-38 posle primene Jedinjenja I rezultuje koncentracijama SN38 u plazmi koje su značajno održivije u periodu između doziranja nego što je moguće postići korišćenjem irinotekana.

Tabela 4

2

[0111] Vrednosti SN38 Cmax i AUC u plazmi rastu linearno. Varijabilnost između pacijenata u SN38 CL i V1 parametrima u opsegu je od ∼40 do ∼60%, što je slično onome što je saopšteno za SN38 posle primene irinotekana (Xie, R., et al., JCO.2002:20(15); 3293-3301).

[0112] SN-38 CLtotvrednost je četiri puta manja u poređenju sa irinotekanom, posle primene Jedinjenja I. Čak i pri doziranju jednom svake tri nedelje, profil SN-38 CP-T izgleda sličan onome koji je postignut kontinuiranom infuzijom.

[0113] Vidi Sl. 1 koja prikazuje produženo izlaganje aktivnom metabolitu, SN-38, posle primene Jedinjenja I, u odnosu na primenu irinitekana (Camptosar®). Camptosar® se eliminiše brzo u odnosu na Jedinjenje I - pri čemu koncentracije u plazmi opadaju ispod nivoa detekcije za približno 7 dana (1 nedelja) posle doziranja. Nasuprot tome, primenom Jedinjenja I postiže se produžena izloženost terapijski efikasnim nivoima SN-38 tokom čitavog doziranja, pri čemu nikad nije zapaženo da su koncnetracije SN-38 u plazmi pale ispod nivoa detekcije - čak ni kada je mereno 21 dan (3 nedelje) posle doziranja. Održive koncentracije SN38 u plazmi postižu se posle primene Jedinjenja I, čak i u četvrtoj (bez doziranja) nedelji rasporeda nedeljno x3q4 nedelje. Izgleda, otprilike, da posle doziranja Jedinjenjem I, koncentracije SN-38 u plazmi ostaju iznad oko 0.5 ng/mL, čak i 21 dan posle doziranja! Kumulativna izlaganja SN38 bila su približno 2-struko veća nego ona koja su predviđena za irinotekan doziran u ekvivalnentim dozama i rasporedima (srednja vrednost 1.6, SD 0.8, min 0.6, maks 4.4). Posle primene Jedinjenja I, izračunato je da je efikasni poluživot SN-38 bio približno 50 dana, dok je nasuprot tome saopšteno da je poluživot SN-38 postignut posle primene Camptosar® iznosio 47 sati.

[0114] SL.1 jasno ilustruje da se aktivni metabilit Camptosar® eliminiše relativno brzo posle primene (suštinski pada ispod granice detekcije u roku od 7 dana posle doziranja), dok koncentracije aktivnog metabolita Jedinjenja I u plazmi ostaju na detektabilnim, čak i terapijskim nivoima tokom trajanja tretmana - do najmanje 21 dan posle doziranja. Kao što se može videti, određeno je da aktivni metabolit Jedinjenja I ima poluživot od približno 50 dana, dok je određeno da poluživot aktivnog metabolita Camptosar® iznosi približno 47 sati.

Tabela 5.

2

[0115] Razlika u poluživotu i održive koncentracije u plazmi izrazite su između dva jedinjenja i pokazuju iznenađujuću i neočekivanu očiglednu supseriornost Jedinjenja I kao antikancerskog sredstva.

Antitumorska aktivnost

[0116] Iako je studija dizajnirana za evaluaciju bezbednosti, znatan broj pacijenata je iznenađujuće odgovorio povoljno na lečenje ispoljivši prestanak rasta tumora ili reverziju (regresiju) veličine tumora, iako je lečenje prethodnim antikancerskim sredstvima bilo neuspešno. Vidi Tabelu 6 u nastavku.

Tabela 6.

2

[0117] Značajna antitumorska aktivnost zapažena je pri svim rasporedima doziranja studije, sa delimičnim odgovorima zapaženim kod sedam od ukupno 44 pacijenta (16 procenata) u ispitivanju. Od 44 pacijenta ukupno, u svim rasporedima doziranja, 13 pacijenata pokazalo je antitumorsku aktivnost. Sedam pacijenata ili 16 procenata, imalo je delimičan odgovor (više od 30 procenata regresije tumora po RECIST), i šest pacijenata ili 12 procenata, imalo je druge dokaze antitumorske aktivnosti (regresija tumora za više od 15 procenata, ali manje od

2

30 procenata po RECIST, ili značajni dokazi na osnovu biomarkera). Ponovni dokaz antitumorske aktivnosti zapažen je za brojne tumore, uključujući tumore dojke i ovarijuma.

Tabela 7.

2

PRIMER 3

NEKLINIČKA I FAZA 1 KLINIČKE ANTITUMORSKE AKTIVNOSTI KOD KANCERA OVARIJUMA REZISTENTNIH NA PLATINU

[0118] Ova studija preduzeta je da bi se ispitala neklinička i klinička antitumorska aktivnost 4-granog PEG-GLYIrino-20K (Jedinjenje I) u metastatskom kanceru ovarijuma rezistentnom na platinu.

[0119] Neklinički protokol: Miševi koji nose A2780 tumore ovarijuma koji minimalno odgovaraju na cisplatin, primali su Jedinjenje I ili irinotekan u 3 nedeljne doze od 50, 100, ili 150 mg/kg. Antitumorska efikasnost evaluirana je na osnovu odlaganja rasta tumora (tumor growth delay, TGD) kod miševa i stope odgovora kod miševa i ljudi.

[0120] Specifično, A2780 tumorske ćelije rasle su in vitro i implantirane su s.c. kao ćelijska suspenzija u 9 do 10 nedelja stare ženke "nude" miševa (nu/nu, Harlan) težine 18-26 g. Kada je zapremina tumora dostigla prosečno 146 mm<3>, miševi (n=10/tretmanu) su nasumično raspoređeni u grupe tretmana i tretirani su korišćenjem 3 nedeljne intravenske injekcije irinotekana ili Jedinjenja I, ili 3 nedeljne intraperitonealne primene cisplatina ili karboplatina.

[0121] Životinje su merene i praćene dva puta nedeljno, i zapremine tumora su merene do završne tačke (2000 mm<3>ili 60 dana). Antitumorska efikasnost evaluirana je na osnovu odlaganja rasta tumora i stope odgovora ili delimične ili potpune regresije (partial/complete regression, PR ili CR). U PR, zapremina tumora bila je 50% ili manje od njegove zapremine na Dan 1 u tri uzastopna merenja, i jednaka ili veća od 14 mm<3>u jednom ili više od ova tri merenja. U CR, zapremina tumora bila je manja od 14 mm3 u tri uzastopna merenja. Životinja sa CR odgovorom na kraju je dodatno klasifikovana kao preživela bez tumora (tumor-free survivior, TFS). Studentov T-test je izveden da bi se izračunala statistička značajnost (p<0.05).

[0122] Klinički protokol: U studiji faze 1 Jedinjenja I, 5 pacijenata sa kancerom ovarijuma bilo je uključeno u nedeljni x 3 q4n, q14d i q21d režime. Pacijenti sa merljivom bolešću procenjivani su u pogledu odgovora tumora, korišćenjem RECIST 1.0, svakog drugog ciklusa.

[0123] Specifično, u otvorenu, dozno-rastuću, multicentričnu studiju Faze 1, bili su uključeni pacijenti sa uznapredovalim solidnim tumorima čija su ranija lečenja tumora bila neuspešna.

Studija je uključivala ukupno 72 pacijenta, od kojih je pet imalo kancer ovarijuma. Pacijenti su primali 90-minutne infuzije NKTR-102 po režimu nedeljno x3 svake 4 nedelje (qwx3 q4w), svakih 14 dana (q14d), ili svaki 21 dan (q21d). Pacijenti su evaluirani u pogledu bezbednosti, farmakokinetike i dokaza o antitumorskoj aktivnosti (po uputstvima RESIST 1.0).

Rezultati

[0124] Miševi: Zbirni pregled odgovora dat je u tabeli prikazanoj kao Sl. 3. Kontrolni tumori rasli su brzo i ujednačeno do završne tačke od 2000 mm<3>za medijanu od 14 dana. Irinotekan primenjivan pri 50, 100 i 150 mg/kg rezultovao je TGD od 12, 15 i 16 dana, respektivno, uz jedan delimičan odgovor (PR) pri najvišoj dozi. Jedinjenje I, kada je davano u dozama ekvivalentnim irinotekanu, rezultovalo je TGD od 33, 32 i 34 dana, respektivno, uz 100% stopu regresionog odgovora (PR CR) u svakoj grupi. Rastuće doze Jedinjenja I bile su udružene sa povećanim brojevima CR odgovora (5, 8, odnosno 9 CR). Jedinjenje I bilo je superiorno u odnosu na ekvivalentnu dozu irinotekana u svim ispitivanim dozama i najniža doza Jedinjenja I bila je superiorna u odnosu na najvišu dozu irinotekana.

[0125] Ukratko, Jedinjenje I pokazuje superiornu aktivnost u poređenju sa irinotekanom u modelu A2780 tumora ovarijuma, indukujući 100% stopu odgovora pri svim dozama i dozne poraste CR u odnosu na PR. Vidi SL. 2. Kontrolni tumori rasli su do završne tačke od 2000 mm3 za medijanu od 14 dana, uspostavljajući maksimalno moguće odlaganje rasta tumora od 46 dana (329%) za studiju od 60 dana. Cisplatin i karboplatin bili su neaktivni. Pored toga, Jedinjenje I dobro se tolerisalo, dok je irinotekan rezultovao akutnim efektima neposredno posle doziranja (tremori, hipoaktivnost, ataksija, piloerekcija, povećana proizvodnja stolice).

[0126] Ljudi: U kliničkoj studiji faze 1, odgovor tumora mogao je da se proceni kod 2 od 5 pacijenata. Od ova dva pacijenta, jedan pacijent koji je primio 145 mg/m2 q14 (šesta linija) imao je nepotvrđeni delimični odgovor (37% smanjenje ciljnih lezija), ali je napustio studiju pre potvrde, a jedan pacijent na nedeljnom režimu koji je primao 172.5 mg/m<2>imao je mešoviti odgovor koji je uključivao 21% smanjenja ciljnih lezija.

[0127] Napred navedeni rezultati ukazuju na superiornu prirodu primera proleka, 4-granog PEG-GLY-Irino-20K (Jedinjenje I), u poređenju ne samo sa irinotekanom nego i sa drugim vidovima kancerske terapije, cisplatinom i karboplatinom. Neklinički podaci su izraziti po svojim rezultatima, i pokazuju iznenađujuću efikasnost i tolerabilnost jedinjenja i metoda obezbeđenih u ovom tekstu.

1

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Terapijski efikasna količina farmaceutske kompozicije, naznačeno time, što uključuje prolek strukture (I):

ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik soli, za upotrebu u lečenju subjekta od jednog ili više kanceroznih solidnih tumora, primenom kompozicije u doznoj količini u opsegu od oko 70 mg/m<2>do oko 300 mg/m<2>sa učestalošću između jednom na svakih 7 dana do jednom na svakih 30 dana tokom perioda od jednog meseca do šest meseci ili duže.
2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je ukupna nominalna prosečna molekulska težina polimera u opsegu od oko 10.000 do oko 60.000 daltona.
3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačena time, što se primena dešava sa učestalošću koja se bira između jednom na svakih 7 dana, jednom na svakih 14 dana, jednom na svaki 21 dan i jednom na svakih 28 dana.
4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što se tip solidnog tumora bira između tumora ovarijuma, dojke, cerviksa, maksilarnog sinusa, mokraćne bešike, kolorektalnog tumora, sitnoćelijskog tumora pluća i nesitnoćelijskog tumora pluća.
5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što se primenjuje tokom perioda od jedne do nekoliko godina. 2
6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time, što se primena bira između intraperitonealne, intravenske, subkutane, i intramuskularne injekcije.
7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što se primenjuje tokom perioda koji se bira između jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, pet meseci ili šest meseci.
8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je tip solidnog tumora tumor dojke.
9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju metastatskog kancera dojke, pri čemu subjekt nije imao više od dva prethodna tretmana hemioterapeuticima na bazi antraciklina i/ili taksana.