RS59608B1 - Antagonist nk-1/nk-3 receptora za lečenje valunga - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na dualni antagonist receptora za neurokinin-1 (NK-1) i antagonist receptora za neurokinin-3 (NK-3) (ovde se označavaju kao dualni antagonisti NK-1/NK-3 receptora) za upotrebu u lečenju valunga.

OSNOV PRONALASKA

[0002] U principu, androgeni su poznati kao muški polni hormoni. Androgeni hormoni su steroidi, koje kod odraslih muškaraca proizvode testisi, a kod odraslih žena teka ćelije jajnika; i u manjoj količini korteks nadbubrežne žlezde, ili je moguće sintetisati ih u laboratoriji. Androgeni steroidi igraju važnu ulogu u mnogim fiziološkim procesima, uključujući razvoj i održavanje muških polnih karakteristika kao što su mišićna i koštana masa, rast prostate, spermatogeneza, i muški obrazac maljavosti. Endogeni steroidni androgeni uključuju testosteron i dihidrotestosteron ("DHT"). Testosteron je glavni steroid koga luče testisi i on predstavlja primarni cirkulišući androgen koji se nalazi u plazmi odraslih muškaraca. U normalnim fiziološkim okolnostima, muškarci proizvode mnogo više testosterona nego žene. U mnogim perifernim tkivima, testosteron se prevodi u DHT pomoću enzima 5-alfa-reduktaze. Zbog toga se smatra da DHT ima ulogu unutarćelijskog posrednika za većinu dejstava androgena.

[0003] Gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH), koji se takođe označava i kao oslobađajući hormon luteinizirajućeg hormona (LHRH), je dekapeptid koji igra ključnu ulogu u ljudskoj reprodukciji. Hormon se oslobađa iz hipotalamusa i deluje na hipofizu tako što stimuliše biosintezu i sekreciju luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulo stimulišućeg hormona (FSH). LH koji se oslobađa iz hipofize primarno je odgovoran za regulaciju proizvodnje steroida u gonadama, kod oba pola, dok FSH reguliše spermatogenezu kod muškaraca i razvoj folikula kod žena.

[0004] Utvrđeno je da supresija ili onesposobljavanje androgena i/ili gonadotropina može da ima korisna dejstva kod izvesnog broja bolesti i kliničkih primena, kod muškaraca ili kod žena.

[0005] Kod muškaraca ove bolesti ili poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, benignu hiperplaziju prostate (BPH), metastatski karcinom prostate, rak dojke, rak testisa, androgenzavisne akne, hipertrihozu, seboreju, muški obrazac gubljenje kose i prevremeni pubertet kod dečaka.

[0006] Kod žena je pokazano da supresija ili onesposobljavanje androgena i/ili gonadotropina ima terapeutski efekat u kliničkim uslovima, kao što je, na primer, kod lečenja sindroma policističnih jajnika (PCOS), endometrioze, adenomioze, fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja, hirzutizma, androgen-zavisnih akni, seboreje, androgene alopecije i hipertrihoze kod žena, neoplazmi zavisnih od gonadalnih steroida (rak dojke, rak jajnika, itd.), adenoma hipofize koji proizvode gonadotropin, premenstrualnog sindroma i sterilnosti (npr. tehnike asistirane reprodukcije kao što je in vitro fertilizacija). Druga povezana stanja koja pogađaju žene su pre-eklampsija i sprečavanje trudnoće (kontracepcija), i, kod oba pola, hidradenitis suppurativa i valunzi.

[0007] Međutim, kao što je to slučaj i kod muških i kod ženskih subjekata, supresija gonadotropina i androgena (koja se zove i androgena deprivacija) praćena je nizom neželjenih kliničkih stanja i simptoma. Kod muškaraca koji primaju agoniste gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH), ovi molekuli inicijalno dovode do naglog povećanja proizvodnje androgena koji kod pacijenata sa kancerima osetljivim na polne hormone mogu da izazovu kratkoročno povećanje rasta tumora, i ako se rak proširi na kosti, mogu da dovedu do pojave bola. Ovi agensi se takođe ubrizgavaju tako da se na mestu injekcije može javiti bol, otok ili crvenilo. Druga dejstva koja su takođe u vezi sa antagonistima GnRH su na primer smanjen ili odsutan libido, impotencija, smanjivanje testisa i penisa, valunzi, osetljivost ili rast grudi, osteoporoza, anemija, smanjenje kognitivnih sposobnosti, gubitak mišićne mase, povećanje težine, iscrpljenost, povišeni holesterol i depresija.

[0008] Kod muških subjekata kod kojih su primenjeni inhibitori 5-alfa-reduktaze nus-pojave su seksualne prirode, na primer, erektilna disfunkcija, smanjen libido, smanjena količina ejakulata i uvećanje ili osetljivost grudi. Ovi lekovi takođe mogu da snize nivoe prostata-specifičnog antigena (PSA) zbog čega interferiraju sa rezultatima kada se ovaj analit koristi za detekciju raka prostate. Sa spironolaktonom, muški i ženski subjekti takođe mogu da dožive osetljivost grudi, menstrualne nepravilnosti (samo žene), iscrpljenost, vrtoglavicu, konfuziju, mučninu i povraćanje, glavobolju, snižen krvni pritisak, dijareju i mogućno hiperkalijemiju. Ciproteron acetat može da izazove oligomenoreju (samo kod žena), melazmu, zadržavanje tečnosti, mučninu i povraćanje; u ređim slučajevim ovaj lek takođe je povezan sa hepatotoksičnošću jetre i poremećajima zgrušavanja krvi. Primena flutamida može da dovede do osetljivosti grudi, problema sa varenjem, valunga, i smanjenog libida; ima ozbiljnu nus-pojavu hepatotoksičnosti. Žene koje uzimaju kombinovana oralna sredstva za kontracepciju mogu da dobiju metroragiju, mučninu, povraćanje, osetljivost grudi i glavobolje; i, ređe, krvne ugruške, infarkte miokarda, moždani udar, poremećene lipidne parametre, netoleranciju na glukozu, i hipertenziju.

[0009] Novi inovativni pristupi hitno su potrebni, kako na nivou bazične nauke, tako i na kliničkom nivou, kako bi se razvile kompozicije i režimi za lečenje, koji obezbeđuju korisna dejstva supresije ili onesposobljavanja androgena i/ili gonadotropina, bez štetnih nus-pojava povezanih sa sadašnjim tretmanima za hormonski zavisne bolesti.

[0010] Tahikinini spadaju u familiju kratkih peptida koji su široko rasprostranjeni u centralnom i perifernom nervnom sistemu kod sisara (Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol. Sci.17: 255-259 (1996)). Oni imaju zajedničku C-terminalnu sekvencu Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Tri glavna tahikinina su supstanca P (SP), neurokinin A (NKA) i neurokinin B (NKB) sa prevashodnim afinitetom za tri različita podtipa receptora, koji su redom označeni NK-1, NK-2 i NK-3.

[0011] Jedinjenja koja pokazuju selektivni afinitet istovremeno i za NK-1 i za NK-3 receptore, naime dualni antagonisti NK-1/NK- 3 receptora, razvijeni su za lečenje, kako šizofrenije, tako i poremećaja zloupotrebe supstanci.

[0012] Pre ovog pronalaska, nije međutim bilo ni prikazano niti predloženo da bi dualni antagonist NK-1/NK-3 receptora prema predmetnom pronalasku mogao da bude koristan u lečenju valunga.

KRATAK PREGLED PRONALASKA:

[0013] Predmetni pronalazak odnosi se na dualni antagonist NK-1/NK-3 receptora formule (A), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju valunga.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0014] Sada je, iznenađujuće, otkriveno da su dualni antagonist NK-1/NK-3 receptora formule (A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, korisni u lečenju valunga. Ovo jedinjenje pokazuje sposobnost da suprimira proizvodnju gonadotropina i/ili androgena, a naročito je efikasan kod reverzibilnog snižavanja nivoa LH i androgena testosterona u krvi.

DEFINICIJE

[0015] Potrebno je razumeti da se jednina imenica, na način na koji se ovde koristi, odnosi na „jednu ili više“ nabrojanih komponenti. Stručnjaku u oblasti će biti jasno da upotreba jednine uključuje i množinu izuzev kada je konkretno navedeno da je drugačije.

[0016] Kako se ovde koristi „dualni antagonist NK-1/NK-3 receptora“ odnosi se na jedinjenje koje u jednom molekulu istovremeno pokazuje afinitet i za NK-1 i za NK-3 receptore.

[0017] Izraz "androgen" ovde se koristi u značenju steroida koji pospešuju razvoj muških polnih karakteristika i uključuju steroidne derivate androstana uključujući testosteron, dihidrotestosteron, androstendion, i analoge.

[0018] Kako se ovde koristi, „supresija gonadotropina“ se odnosi na smanjenje proizvodnje ili sinteze jednog ili više gonadotropina koji se prirodno javljaju, uključujući luteinizirajući hormon i folikulo stimulišući hormon.

[0019] Kako se ovde koristi, „supresija androgena“ se odnosi na efikasnu količinu dualnog antagonista NK-1/NK-3 receptora, koja će izazvati smanjenje in vivo nivoa androgena do nivoa koji su normalni ili niži od normalnih, kada se daju pacijentu u cilju profilakse ili lečenja stanja bolesti koje se pogoršava, ili je izazvano, usled preterane ili neregulisane proizvodnje androgena.

[0020] Kako se ovde koristi, izraz "valunzi" odgovara izrazu "valunga" i predviđeno je da sa izrazom „vazomotorni simptomi“ ima isto značenje.

[0021] Kako se ovde koriste, izrazi „tretman“, „lečenje“, i slično tome, odnose se na postizanje željenog farmakološkog, fiziološkog, dermatološkog ili kozmetičkog dejstva. Dejstvo može da bude profilaktičko u smislu potpune ili delimične prevencije stanja ili bolesti ili simptoma bolesti i/ili može da bude terapeutsko u smislu delimičnog ili potpunog izlečenja stanja ili bolesti ili poremećaja i/ili negativnih simptoma ili dejstava koji se mogu pripisati stanju ili bolesti ili poremećaju.

[0022] „Lečenje“ tako, na primer, pokriva bilo koje lečenje stanja ili bolesti kod sisara, naročito kod čoveka, i uključuje: (a) prevenciju pojave stanja ili bolesti, poremećaja ili njihovih simptoma kod subjekta kod koga može da postoji predispozicija za to stanje, ili bolest ili poremećaj, ali još nije dijagnostifikovano da ga ima; (b) inhibiciju stanja ili bolesti, poremećaja ili njihovih simptoma, kao što je zaustavljanje njihovog razvoja; i (c) olakšavanje, ublažavanje ili poboljšanje stanja ili bolesti ili poremećaja ili njihovog simptoma, kao što je na primer, izazivanje regresije stanja ili bolesti ili poremećaja ili njihovog simptoma.

[0023] Kako se ovde koristi, izraz „efikasna količina“ označava onu količinu leka ili terapeutskog agensa ili farmaceutskog sredstva koja će indukovati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka, koji se traži od strane, recimo, istraživača, kliničkog lekara ili veterinara.

[0024] Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ ili "farmaceutski prihvatljiv nosač" označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum, koji je uključen u davanje oblika ili konzistencije farmaceutskoj kompoziciji. Neophodno je da svaki ekscipijens bude kompatibilan sa drugim sastojcima farmaceutske kompozicije kada se kombinuje, tako da se izbegnu interakcije koje bi značajno smanjile efikasnost jedinjenja prema pronalasku kada se primeni kod pacijenta i interakcije koje bi dovele do nastanka farmaceutskih kompozicija koje nisu farmaceutski prihvatljive. Osim toga, svakako je neophodno da svaki ekscipijens bude farmaceutski prihvatljive npr. da bude dovoljno velike čistoće.

[0025] Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljive soli“ označava soli pogodne za medicinske aplikacije, koje imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon.

[0026] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (A), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju valunga.

[0027] Jedinjenje formule (A) je 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroksimetil)heksahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0028] Postupci za pripremu jedinjenja formule A, njegovih soli i njegovih kristalnih oblika opisani su u WO2007028654 i WO201102373, redom.

[0029] Konkretno, WO2011023733 prikazuje jedinjenje formule A u obliku kristalnog anhidrida (oblik 1), sa izvesnim karakterističnim 2 teta uglovima koji se javljaju na 4.3±0.1, 7.9±0.1, 9.8±0.1, 10.7±0.1, 10.8±0.1, 13.3±0.1, 14.0±0.1, 15.1±0.1 stepeni, i koji redom odgovaraju drastojanju od 20.4, 11.1, 9.0, 8.3, 8.2, 6.6, 6.3 i 5.9 angstrema (Å).

[0030] U dodatnom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju valunga koja sadrži jedinjenje formule (A) i farmaceutski prihvatljive ekscipijense.

[0031] Takav medikament, i kompozicija prema ovom pronalasku, mogu da se pripreme mešanjem jedinjenja prema pronalasku sa odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim nosačem. On može, na uobičajen način, da sadrži razblaživač, sredstvo za vezivanje, sredstvo za punjenje, sredstvo za raspadanje, sredstvo za davanje ukusa, sredstvo za bojenje, lubrikant ili konzervans.

[0032] Ovi konvencionalni ekscipijensi mogu da se upotrebe, na primer, na isti način kao i prilikom pripreme kompozicija sa poznatim agensima za lečenje ovih stanja.

[0033] Poželjno, farmaceutska kompozicija prema pronalasku je u obliku jedinice doze i u obliku prilagođenom za upotrebu u polju medicine ili farmacije. Na primer, ove preparacije mogu da budu u obliku pakovanja koje prate pisana ili štampana uputstva za upotrebu u vidu agensa za lečenje stanja.

[0034] Pogodan opseg doza za jedinjenja prema pronalasku zavisi od jedinjenja koje se koristi i od stanja pacijenta. Zavisiće takođe, između ostalog, od odnosa potencije prema sposobnosti apsorbovanja i od učestalosti i rute primene.

[0035] Jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku mogu da budu formulisani za primenu bilo kojom rutom, i poželjno su u obliku jedinice doze ili u obliku u kome pacijent, ako je čovek, može sam na sebe da ga primeni u jednoj dozi.

[0036] Kompozicija je prevashodno pogodna za oralnu, rektalnu, topikalnu, parenteralnu, intravensku ili intramuskularnu primenu. Preparacije mogu da budu tako dizajnirane da daju sporo oslobađanje aktivnog sastojka.

[0037] Kompozicije mogu, na primer, da budu u obliku tableta, kapsula, kesica, vajli, praškova, lozengi, praškova za rekonstituciju, ili tečnih preparacija, na primer, rastvora ili suspenzija, ili u obliku supozitorija.

[0038] Kompozicije, na primer, one koje su pogodne za oralnu primenu, mogu da sadrže konvencionalne ekscipijense kao što su sredstva za vezivanje, na primer sirup, gumarabika, želatin, sorbitol, tragakant ili polivinilpirolidon; sredstva za punjenje, na primer laktoza, šećer, kukuruzni skrob, kalcijum fosfat, sorbitol ili glicin; lubrikante za tabletiranje, na primer magnezijum stearat; sredstva za raspadanje, na primer skrob, polivinil-pirolidon, natrijum skrob glikolat ili mikrokristalna celuloza; ili farmaceutski prihvatljiva sredstva za zgušnjavanje kao što je natrijum lauril sulfat.

[0039] Čvrste kompozicije mogu da se dobiju konvencionalnim postupcima za mešanje, punjenje, tabletiranje ili slično. Ponovljene operacije mešanja uz upotrebu velikih količina punilaca mogu da se koriste kako bi se aktivni agens rasporedio u ovim kompozicijama.

[0040] Kada je kompozicija u obliku tablete, praška ili lozenge, može da se koristi bilo koji nosač pogodan za formulisanje čvrstih farmaceutskih kompozicija, gde su primeri magnezijum stearat, skrob, glukoza, laktoza, saharoza, pirinčano brašno i kreda.

[0041] Tablete mogu da se oblažu u skladu sa postupcima koji su dobro poznati u uobičajenoj farmaceutskoj praksi, naročito pomoću gastrorezistentnog omotača. Kompozicija takođe može da bude u obliku kapsule za gutanje, na primer od želatina, koja sadrži jedinjenje, po želji sa nosačem ili drugim ekscipijensima.

[0042] Kompozicije za oralnu primenu u tečnom obliku mogu da budu u obliku, na primer, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu da budu predstavljene suvim proizvodom za rekonstituciju vodom ili drugim pogodnim vehikulumom pre upotrebe. Ove tečne kompozicije mogu da sadrže konvencionalne aditive kao što su sredstva za suspendovanje, na primer sorbitol, sirup, metil celuloza, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, gel aluminijum stearata, hidrogenizovane jestive masti; emulgatore, na primer lecitin, sorbitan monooleat ili gumarabiku; vodene ili nevodene vehikulume koji uključuju jestiva ulja, na primer bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljane estre, na primer estre glicerola, ili propilen glikol ili etil alkohol, glicerol, vodu ili običan fiziološki rastvor; konzervanse, na primer metil ili propil phidroksibenzoat ili sorbinsku kiselinu; i, po želji, konvencionalna sredstva za davanje ukusa i bojenje.

[0043] Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe mogu da se primenjuju ne-oralnom rutom. U skladu sa rutinskim farmaceutskim postupkom, kompozicije mogu da budu formulisane, na primer, u vidu supozitorija za rektalnu primenu. Takođe mogu da budu formulisane za prezentaciju u obliku za ubrizgavanje u vodenom ili ne-vodenom rastvoru, suspenziji, emulziji u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti, npr. sterilnoj ne-pirogenoj vodi, parenteralno prihvatljivom ulju ili smeši tečnosti. Tečnost može da sadrži bakteriostatska sredstva, antioksidanse ili druge konzervanse, pufere ili supstance za rastvaranje zahvaljujući kojima rastvor može da bude izotoničan u odnosu na krv, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za suspendovanje ili druge farmaceutski prihvatljive aditive.

[0044] Ovakvi oblici biće predstavljeni u obliku jedinice doze kao što su ampule ili uređaji za ubrizgavanje za jednokratnu upotrebu ili u oblicima sa više doza kao što je boca iz koje može da se izvuče odgovarajuća doza ili čvrst oblik ili koncentrat koji može da se koristi da se pripremi formulacija za ubrizgavanje.

[0045] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu takođe da se primenjuju inhalacijom, nazalnim ili oralnim rutama. Ova primena može da se izvodi pomoću formulacije u spreju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku i pogodan nosač, izborno suspendovan u, na primer, ugljovodoničnom propelantu.

[0046] Poželjne formulacije u spreju sadrže čestice jedinjenja smanjene na mikronsku veličinu, u kombinaciji sa surfaktantom, rastvaračem ili sredstvom za disperziju, koje sprečava sedimentaciju suspendovanih čestica. Poželjno, veličina čestica jedinjenja iznosi od oko 2 do 10 mikrona.

[0047] Dodatni način primene jedinjenja prema pronalasku uključuje transdermalno dostavljanje upotrebom formulacija u vidu flastera za kožu. Poželjna formulacija sadrži jedinjenje prema pronalasku dispergovano u adhezivnom materijalu osetljivom na pritisak koji prianja na kožu, čime omogućava difuziju jedinjenja iz adhezivnog materijala kroz kožu, u cilju dostavljanja pacijentu. Da bi stopa perkutane apsorpcije bila konstantna, mogu da se koriste adhezivni materijali poznati u tehnici, kao što su prirodna guma ili silikon.

[0048] Proizvodnja farmaceutskih kompozicija prema ovom predmetu može da se izvodi u skladu sa postupcima poznatim u tehnici. Uobičajeno poznate i korišćene farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance kao i dodatni pogodni razblaživači, sredstva za davanje ukusa, zaslađivači, sredstva za bojenje itd. mogu da se koriste, u zavisnosti od planiranog načina primene, kao i od konkretnih svojstava aktivnog jedinjenja koje se koristi, kao što su rastvorljivost, biološka dostupnost itd.

[0049] Bilo koji netoksičan, inertan ili efikasan topikalni, oralni, itd. farmaceutski prihvatljiv nosač može da se koristi kako bi se ovde opisane kompozicije formulisale.

[0050] U ovim kompozicijama su korisni dobro poznati nosači koji se koriste za formulaciju drugih topikalnih terapeutskih kompozicija za primenu kod ljudi. Primeri ovih komponenti koje su dobro poznate stručnjacima u oblasti, opisani su u publikacijama The Merck Index, Thirteenth Edition, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Tenth Edition (2004); i u "Inactive Ingredient Guide", U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug.

[0051] Kao što je već pomenuto, efikasna doza jedinjenja zavisi od konkretnog upotrebljenog jedinjenja, stanja pacijenta i od učestalosti i rute primene. Efikasna doza će u principu sadržati od 1 mg do 250 mg i poželjno će sadržati od 10 mg do 220 mg, konkretno 30 mg do 200 mg.

[0052] Kompozicija može da se primenjuje jednom ili više puta na dan, na primer 2, 3 ili 4 puta dnevno, a ukupna dnevna doza za odraslu osobu od 70 kg normalno će biti u opsegu od 30 mg do 200 mg.

[0053] Alternativno, jedinica doze će sadržati od 10 do 100 mg aktivnog sastojka i po želji će biti primenjivana višekratno, kako bi se dobile prethodno navedene dnevne doze.

[0054] Sa jedinjenjima prema pronalasku, kada se primenjuju u skladu sa pronalaskom, ne očekuju se nikakva neprihvatljiva toksikološka dejstva.

[0055] Jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i drugi farmaceutski aktivni agens (ili više njih), mogu da se primenjuju zajedno u fiksnoj kombinaciji ili odvojeno (tj. ne u fiksnoj kombinacija).

[0056] Kada se primenjuju odvojeno, primena može da se odvija odvojeno ili po redosledu, bilo kojim redom ili prema bilo kojim režimima lečenja u kojima se agensi ne primenjuju nužno istom rutom primene. Količine jedinjenja prema pronalascima ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i drugog farmaceutski aktivnog agensa (ili više njih) i relativna vremena primene biće odabrani tako da se željeni kombinovani terapeutski efekat postigne.

[0057] Primeri pogodnih terapeutskih agenasa koji mogu da se koriste u kombinaciji jedinjenja prema pronalasku ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, uključuju agoniste gonadotropinoslobađajućeg hormona (GnRH) kao što su nafarelin, buserelin, goserelin i leuprorelin; antagoniste gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) kao što su degareliks, ganireliks, cetroreliks, abareliks i elagoliks; inhibitore 5-alfa-reduktaze kao što su dutasterid i finasterid; kombinovane antagoniste androgenog receptora/inhibitore 5-alfa-reduktaze kao što je spironolakton; antiandrogene kao što su ciproteron acetat i flutamid; kombinovana (estrogen sa progestinom) oralna sredstva za kontracepciju kao što je estrogen sa bilo norgestimatom, ili noretindronom, ili drospirenonom; modulatore progesteronskog receptora kao što je ulipristal acetat.

BIOLOŠKI PODACI

[0058] Anti-androgena dejstva jedinjenja koja su ovde korisna utvrđena su sledećim kliničkim studijama na ljudima dobrovoljcima, kod kojih se uočavaju efekti snižavanja testosterona.

Primer 1

[0059] 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroksimetil)heksahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamid (nakon ovoga, označeno kao jedinjenje A) je primenjen i u vidu pojedinačnih i u vidu ponovljenih rastućih doza kod muškaraca dobrovoljaca (MD) i ocenjen je efekat jedinjenja A na nivoe testosterona.

1. Studije sa pojedinačnim rastućim dozama

[0060] Muškarci dobrovoljci MD primili su u okviru jednostruko slepe randomizovane studije, pojedinačne rastuće oralne doze placeba ili jedinjenja A u opsegu od 10 do 250 mg, u vidu suspenzija.

[0061] Nivoi slobodnog i ukupnog testosterona u serumu mereni su na dan 1, zatim 24 sata nakon svake doze i u nastavku studije (7-14 dana nakon doze jedinjenja A). Dobijeni nivoi testosterona (slobodnog i ukupnog) u serumu MD određeni su na način opisan u tabeli 1.

Tabela 1. Nivoi slobodnog i ukupnog testosterona kod MD iz studije sa pojedinačnom rastućom dozom

1

[0062] Kao što je prikazano u tabeli 1 klinički relevantna smanjenja nivoa slobodnog i ukupnog testosterona jasno se uočavaju 24 h nakon primene jedinjenja A. Pri dozama od ≥160 mg smanjenja se nalaze u opsegu od između 35% i 43%. Nivoi testosterona oporavili su se do vrednosti osnovnog nivoa u toku produžetka studije (7-14 dana nakon poslednje doze jedinjenja A).

2. Ponovljena rastuća doza jedinjenja A

[0063] Deo A ove studije obuhvatio je 3 kohorte na kojima je ispitivana bezbednost, podnošenje i farmakokinetika rastućih višestrukih dnevnih doza jedinjenja A. Informacije o ovim kohortama su sledeće:

• Kohorte 1 i 2 primale su jedinjenje A tokom 14 dana; sa nastavkom studije 7 do 14 dana nakon njihove poslednje doze. Nivoi testosterona u obe kohorte mereni su pre doziranja na dan 1, pre doziranja na dan 15 i u nastavku studije.

• Kohorta 3 takođe je primala jedinjenje A tokom ponovljenog perioda lečenja od 14 dana; sa nastavkom studije 7-14 dana nakon poslednje doze. Nivoi testosterona kod ove kohorte mereni su pre doziranja na dan 1, pre doziranja na dan 14 i u nastavku studije.

[0064] Dobijeni nivoi testosterona (slobodnog i ukupnog) u serumu MD određeni su na način opisan u tabeli 2.

Tabela 2. Nivoi slobodnog i ukupnog testosterona kod MD iz studije sa ponovljenim dozama

[0065] Klinički relevantna smanjenja nivoa slobodnog i ukupnog testosterona ponovo su bila uočljiva nakon ponovljenog doziranja jedinjenjem A. Pri dozama od 200 mg posle 14 dana; smanjenja su bila u opsegu od između 43% i 45%; u skladu sa vrednostima uočenim nakon 24 sata u studiji sa pojedinačnim rastućim dozama. Nivoi testosterona oporavili su se do osnovnih nivoa tokom nastavka studije (7-14 dana nakon poslednje doze od 200 mg jedinjenja A).

[0066] Prethodni opis u potpunosti prikazuje pronalazak uključujući i njegove poželjne primere izvođenja.

Claims (6)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (A) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so

   za upotrebu u lečenju valunga.
2. 2. Jedinjenje formule (A) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje (A) u kristalnom anhidrovanom obliku.
3. 3. Jedinjenje formule (A) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je jedinjenje formule (A) u obliku kristalnog anhidrata 1, naznačeno time što obezbeđuje rendgenski difraktogram praha (XRD) izražen preko 2 teta uglova i dobijen pomoću difraktometra koji koristi Kα rendgensko zračenje bakra, i gde XRD kristalogram sadrži pikove 2 teta ugla na 4.3±0.1, 7.9±0.1, 9.8±0.1, 10.7±0.1, 10.8±0.1, 13.3±0.1, 14.0±0.1, 15.1±0.1 stepeni, što odgovara redom d-rastojanju od 20.4, 11.1, 9.0, 8.3, 8.2, 6.6, 6.3 i 5.9 angstrema (Å).
4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju valunga koja sadrži jedinjenje formule (A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so

   i farmaceutski prihvatljive ekscipijense.
5. 5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što je jedinjenje formule (A) u kristalnom anhidrovanom obliku.
6. 6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili 5, gde je jedinjenje formule (A) u obliku kristalnog anhidrata 1, naznačena time što obezbeđuje rendgenski difraktogram praha (XRD) izražen preko 2 teta uglova i dobijen pomoću difraktometra koji koristi Kα rendgensko zračenje bakra, i gde XRD kristalogram sadrži pikove 2 teta ugla na 4.3±0.1, 7.9±0.1, 9.8±0.1, 10.7±0.1, 10.8±0.1, 13.3±0.1, 14.0±0.1, 15.1±0.1 stepeni, što redom odgovara d-rastojanju od 20.4, 11.1, 9.0, 8.3, 8.2, 6.6, 6.3 i 5.9 angstrema (Å). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5