RS59741B1 - Derivati bis (sulfonamida) i njihova upotreba kao inhibitora mpges - Google Patents
Derivati bis (sulfonamida) i njihova upotreba kao inhibitora mpgesInfo
- Publication number
- RS59741B1 RS59741B1 RS20191701A RSP20191701A RS59741B1 RS 59741 B1 RS59741 B1 RS 59741B1 RS 20191701 A RS20191701 A RS 20191701A RS P20191701 A RSP20191701 A RS P20191701A RS 59741 B1 RS59741 B1 RS 59741B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- benzenesulfonamide
- ethyl
- sulfonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na bis(sulfonamidna) jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Prikazani pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i na njihovu upotrebu kao lekova za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja u kojima je korisna modulisana aktivnost sintaze-1 mikrozomalnog prostaglandina E, kao što je bol , zapaljenja i kancer.
STANJE TEHNIKE
[0002] Modulacija metabolizma prostaglandina je u centru tekućih antiinflamatornih terapija. NSAIDs i inhibitori COX-2 blokiraju aktivnost cikooksigenaza i njihovu sposobnost da pretvore arahidonsku kiselinu u prostaglandin H2 (PGH2). PGH2 može biti naknadno metabolizovan terminalnim sintazama prostaglandina do odgovarajućih biološki aktivnih PGs, naime, PGI2, tromboksana (Tx) A2, PGD2, PGF2α i PGE2. Kombinacija farmakoloških, genetski prilaza i neutralizujućh antitela pokazuje važnost PGE2 u zapaljenjima. Pretvaranje PGH2 u PGE2 sa prostaglandin E sintazama (PGES) može prema tome predstavljati presudni korak u propagaciji inflamatornog stimulansa.
[0003] Sintaza-1 mikrozomalnog prostaglandina E (mPGES-1) je inducibilna PGES posle izlaganja proinflamatornom stimulansu. mPGES-1 je indukovan na periferiji i u CNS inflamacijom i prema tome predstavlja metu za akutne i hronične inflamatorne bolesti.
[0004] PGE2 je glavni prostanoidni pokretač inflamatornih postupaka. Prostanoidi se proizvode iz arahidonske kiseline oslobođene pomoću fospholipaza (PLAs). Arahidonska kiselina je transformisana dejstvom Prostaglandin H Sintaze (PGH Sintaza, ciklooksigenaza) u PGH2, koja je supstrat za mPGES-1, koji je terminalni enzim koji transformiše PGH2 u pro-inflamatorni PGE2.
[0005] NSAIDs smanjuje PGE2 inhibirajem ciklooksigenaze, ali u isto vreme smanjenjem drugih prostanoida, daje sporedne efekta kao što su ulceracije u GI traktu. mPGES-1 inhibicija daje slične efekte na proizvodnju PGE2 bez uticaja na obrazovanje ostalih prostanoida, i prema tome pogodnijeg profila.
[0006] Blokiranjem obrazovanja PGE2 na životinjskim modelima inflamatornog bola pokazano je smanjenje zapaljenja, bola i groznice (videti npr. Kojima et. al, The Journal of Immunology 2008, 180(12): 8361-8368; Xu et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 326(3): 754-763).
[0007] Osteoartritis je zapanjenje jednog ili više zglobova, izazvano gubitkom hrskavice koji vodi do gubitka vode, dok se reumatoidni artritis smatra da je autoimunog porekla. Na nekoliko modela artritisa, inhibicija mPGES-1 vodi do smanjenog zapaljenja i/ili bola (Kojima et al., Fundamental & Clinical Pharmacology 2005, 19(3): 255-261).
[0008] Kod aneurizme abdomenalne aorte, zapaljenje vodi do degradacije vezivnog tkiva i apoptoze glatkih mišića što neizostavno vodi do dilatacije aorte i rupture. Kod životinja, pokazano je da nedostatak mPGES-1 usporava napredovanje bolesti i ozbiljnost bolesti (videti npr. Wang et al., Circulation 2008, 117(10): 1302-1309).
[0009] Nekoliko linija dokaza ukazuje da je PGE2 uključen u maligni rast . PGE2 olakšava napredovanje tumora različitih tipova kancera, stimulacijom ćelijske proliferacije i angiogeneze i modulacijom imunosupresije (videti npr Menter et al., International Journal of Cell Biology 2012; Nakanishi et al., Biochimie 2010, 92(6): 660-664; Kamata et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 2010, 64(6): 409-416; Beales et al., Int. J. Cancer 2010, 126(9): 2247-2255). Kao podrška ulozi PGE2 u karcinogenezi, genetičko delecija mPGES-1 kod miša suprimira intestinalnu tumurogenezu (Nakanishi et al., Cancer Research 2008, 68(9): 3251-3259), hepatokarcinogenezu (Lu et al., Oncogene 2012, 31(7): 842-857) i kancer kostju (Isono et al., Life Sciences 2011, 88(15-16): 693-700). Kod muškaraca, mPGES-1 je takođe pozitivno regulisan kod kancera kao što je kolorektalni kancer (videti npr. Schröder et al., Journal of Lipid Research 2006, 47(5): 1071-80) i kancer ne-malih ćelija pluća (NSCLS) (Wang et al., Annals of Surgical Oncology 2006, 13(9): 1224-1234).
[0010] Miozitis je hronični poremećaj mišića karakterisan sa slabošću mišića i umorom. Proinflamatorni citokini i prostanoidi su uključeni u razvoj miozitisa. U tkivu skeletnih mišića pacijenata koji pate od miozitisa, pokazan je porast u ciklookisgenezi i mPGES-1 , ukazujući na mPGES-1 kao metu za lečenje ovih stanja (videti npr. Korotkova et al., Annals of the Rheumatic Diseases 2008, 67(11): 1596-1602).
[0011] U aterosklerozi, inflamacija vaskulatornog sistema vodi do obrazovanja ateroma koji eventualno može napredovati do infarkta . Kod pacijenata sa karotidnom aterosklerozom , nađen je porast mPGES-1 u regionima plaka (Gómez-Hernández et al., Atherosclerosis 2006, 187(1): 139-149). Na životinjskom modelu ateroskleroze , nađeno je da miševi kojima nedostaje mPGES-1 receptor pokazuju retardiranu aterogenezu i prateće smanjenje penastih ćelija koje potiču iz makrofaga zajedno sa porastom u vaskularnim ćeljama glatkih mišića (videti npr. Wang et al., Proceedings of National Academy of Sciences 2006, 103(39): 14507-14512) i smanjenjem neointimalne hiperplazije ( Wang et al. Circulation 2011, 123(6): 631-639).
[0012] PGE-2, pomoću mPGES-1, pokazuje kontrolu učestalosti apnee i mPGES-1 KO miševi pokazuju smanjenu osetljivost na IL-1 indukovanu anoksiju (Hofstetter et al., Proceedings of National Academy of Sciences 2007, 104(23), 9894-9899).
[0013] Inflamacija je deo Alchajmerove patologije i nivoi mPGES-1 su više u neuronskom tkivu od pacijenata sa AD (Chaudhry et al., Alzheimer’s & Dementia 2008, 4(1): 6-13). Bis(sulfonamidna) jedinjenja koja su korisna u lečenu bola i inflamatornih bolesti su sugerisana u WO2007/042817, WO2008/129276, WO2008/129288, WO2009/064250, WO2009/064251, WO2009/082347 i WO2010/132016.
[0014] Još uvek postoji potreba za jedinjenjima koja imaju poboljšanu aktivnost i poboljšanu selektivnost prema PGE2. Postoji potreba za jedinjenjima koja imaju smanjena neželjena djestva, kao što je gastointestinalana i bubrežna toksičnost .
SUŠTINA PRONALASKA.
[0015] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenje fomrule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so
gde:
R1 je H ili -CH2OH;
R<2>je H, halogen, C1-4-alkil, fluoro-C1-4-alkil ili -C≡C-R<3>;
R<3>je H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil ili fenil, gde je fenil opciono susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između C1-4-alkila, halogena, C1-4-alkoksi i cijano;
X je CH2, CHF, CF2, O, S, SO, SO2, NH ili NR<4>; i
R<4>je C1-4alkil.
[0016] Nova bis(sulfonamidna) jedinjenja su selektivni inhibitori enzima sintaze-1 mikrozomalnog prostaglandina. Veruje se da jedinjenja imaju poboljšanu jačinu i selektivnost selektinog inhibiranja proinflamatornog PGE2. Veruje se da jedinjenja prema pronalasku bi imala smanjena potencijalna neželja dejstva u vezi sa inhibicijom ostalih prostaglandina u poređenju sa konvencionim nesteroidnim antiinflamatornim lekovima. Jedinjenja prema pronalasku se veruje da imaju smanjenu gastrointestinalnu i bubrežnu toksičnost .
[0017] Druga izvođenja u vezi sa jedinjenjem formule (I), gde
R1 je H ili -CH2OH;
R<2>je H, halogen, C1-4-alkil, fluoro-C1-4-alkil ili -C≡C-R<3>;
R<3>je C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil ili fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-4-alkila; X je CH2, CHF, CF2, O, S, SO, SO2, NH ili NR<4>;
i R<4>je C1-4alkil.
[0018] Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), gde
R1 je H ili -CH2OH;
R<2>je brom, hlor, fluor, CH3, CF3ili -C≡C-R<3>;
R<3>je C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil ili fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-4-alkila; i X je CH2, CF2ili O.
[0019] Jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule(I), gde
R1 je H ili -CH2OH;
R<2>je brom, hlor, fluor, CH3, CF3ili -C≡C-R<3>;
R<3>je C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil ili fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-4-alkila; i X je CF2ili O.
[0020] Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), gde
R1 je H ili -CH2OH;
R<2>je brom, hlor, fluor, CH3, CF3ili -C≡C-R<3>;
R<3>je terc-butil. izo-propil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, fenil,
gde je fenil opciono supstituisan sa CH3grupom; i
X je CF2ili O.
[0021] Jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), gde
R1 je H ili -CH2OH;
R<2>je brom, hlor, fluor, CH3, CF3ili -C≡C-R<3>;
R<3>is terc-butil. iso-propil, ciklobutil, ciklopropil, ciklopentil, fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa CH3grupom; i
X je O.
[0022] Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), gde
R<1>je H;
R<2>je brom, hlor, fluor, CH3, CF3ili -C≡C-R<3>;
R<3>je terc-butil. izo-propil, ciklobutil, ciklopropil, ciklopentil, fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa CH3grupom; i
X je O.
[0023] Jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), gde
R<1>je H;
R<2>je brom, hlor, fluor, CH3, CF3ili -C≡C-R<3>;
R<3>je terc-butil. izo-propil, ciklobutil, ciklopropil, ciklopentil, fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa CH3grupom; i
X is CF2.
[0024] Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), gde
R<1>je -CH2OH;
R<2>je brom, hlor, fluor, CH3, CF3ili -C≡C-R<3>;
R<3>je terc-butil. izo-propil, ciklobutil, ciklopropil, ciklopentil, fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa CH3grupom; i
X je CF2ili O.
[0025] Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), gde
R<1>je -CH2OH;
R<2>je brom, hlor, fluor, CH3, CF3ili-C≡C-R<3>;
R<3>je terc-butil. izo-propil, ciklobutil, ciklopropil, ciklopentil, fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa CH3grupom; i X je O.
[0026] Selektivnost i/ili jačina mogu biti poboljšani sa jedinjenjima formule (I), gde supstituent na R<1>i X, su relativno kratki.
[0027] Jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), gde R<1>je -CH2OH. Jedinjenje formule (I), gde R<1>je -CH2OH imaju dobre osobine vezivanja.
[0028] Druga izvođenja se odnose na jedinjenje formule (I), gde R<2>je hlor. Jedinjenja formule (I), gde R<2>je hlor imaju dobre osobine vezivanja .
[0029] Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), gde X je O. Jedinjenja formule (I), gde X je O imaju dobre osobine vezivanja.
[0030] Pronalazak se odnosi na bilo koje od jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izabrane između
2-[({2-[4-Bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamida, 2-[({2-[4-Hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamida, 2-[({2-[2-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-4-(trifluorometil)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamida,
2-[({2-[4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamida, 2-[({2-[4-Fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamida, 2-{[(2-{4-Hloro-2-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]fenil}etil)sulfonil]amino} benzensulfonamida, 2-{[(2-{2-[(4,4-Difluorocikloheksil)metoksi]-4-metilfenil}etil)sulfonil]amino} benzensulfonamida, 2-{[(2-{2-[(4,4-Difluorocikloheksil)metoksi]-4-fluorofenil}etil)sulfonil]amino} benzensulfonamida, 2-[({2-[4-(Feniletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamida, 2-[({2-[4-(Ciklopentiletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]benzensulfonamida,
2-[({2-[4-(Ciklopropiletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamida,
2-[({2-[4-(ciklobutiletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamida,
2-[({2-[4-(3-metilbut-1-in-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamida,
2-{[(2-{4-[(4-Metilfenil)etinil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iylmetoksi)fenil}etil) sulfonil]amino}benzensulfonamida,
2-[({2-[4-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il-metoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]-benzensulfonamida,
2-[({2-[4-hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]-5-(hidroksimetil)benzensulfonamida, i
2-[({2-[4-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]-5-(hidroksimetil)benzensulfonamida.
[0031] Ova jedinjenja spadaju u opseg jedinjenja prema formuli (I). Razume se da ova lista jedinjenja je uključena u formulaciju "jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ", koji je korišćen u izvođenjima koja se odnose na upotrebe, farmaceutskih kompozicija ili postupaka, osim ako nije drugačije navedeno.
[0032] Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je ovde definisano, za upotrebu u terapiji . U izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so , za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja u kojima je korisna modulacija aktivnosti sintaze -1 mikrozomalnog prostaglandina E-1 , kao što je bol, kancer, inflamacija, apnea, iznenadna smrt kod dece (SID), ateroskeroza, aneurizma, hipertermija, miozitis, Alchajmerova bolest, artritis, osteoartritis, reumatoidni artritis, moždani udar ili demencija . Jedno izvođenje se odnosi na upotrebu jedinjenja formula (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano gore, u terapiji.
[0033] Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je gore definisano, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola .
[0034] Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je gore definisano , za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju akutnog ili hroničnog bola, nociceptivnog bola ili neuropatskog bola. Druga izvođenja se odnose na jedinjenje formule (I), ili njegovi farmaceutski prihvatljivu so, kao što je gore definisano, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju nociceptivnog bola. U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji inflamacionog bola, glavobolje ili mišićno-skeletnog bola .
[0035] Jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je gore definisano, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju kancera. Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljve soli, kako je gore definisano, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju kancera kosti, kolorektalnog kancera, kancera nemalih ćelija pluća ili benignih ili malignih neoplazija.
[0036] Još jedno izvođenje se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je gore definisano, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamacije.
[0037] Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenje formula (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je gore definisano, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju apnee, iznenadne smrti dece (SID), ateroskleroze, aneurizme, hipertermije, miozitis, Alchajmerova bolest ili artritis .
[0038] Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je gore definisano, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa.
[0039] Jedno izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je gore definisano, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju moždanog udara ili demencije .
[0040] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživačem ili nosačem .
[0041] Pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje farmaceutske kompozcije , kao što je gore definisano, koja sadrži mešanje jedinjenja formule (I), kao što je gore definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljve soli, sa farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživačem ili nosačem .
[0042] Jedno izvođenje se odnosi na upotrebu farmaceutske kompozcije, kao što je gore definisano, u terapiji, ili za prevenciju i/ili lečenje bolesti, poremećaja ili stanja sa modulacijom aktivnosti sintaze-1 mikrozomalnog prostaglandina E . Primeri takve bolesti, poremećaja ili stanja su gore pomenuti .
[0043] Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljve soli, kao što je gore definisano, u proizvodnji leka za lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja u kome je od koristi modulacija aktivnosti sintaze-1 mikrozomalnog prostaglandina E . Primeri takvih bolesti, poremećaja ili stanja su gore pomenuti.
[0044] Lečenje patologija u vezi sa aktivnošću sintaze-1 mikrozomalnog prostaglandina E koje su ovde definisane mogu biti primenjivane kao pojedinačna terapija ili mogu obuhvatati, pored jedinjenja prema pronalasku, zajednički tretman sa konvencionalnom značajnom terapijom u lečenju jedne ili više bolesnih stanja na koja se ovde poziva. Takva konvencionala terapija može uključivati jednu ili više sledećih kategorija sredstava: inhibitora acetil holinesteraza , anti-inflamatornih sredstava, sredstva za poboljšanje kognitivnih osobina i/ili memorije, ili atipična antipsihotična sredstva. Sredstva za kognitivna poboljšanja i inhibitori acetil holin esteraze uključuju onepezil (ARICEPT), galantamin (REMINYL ili RAZADYNE), rivastigmin (EXELON), tacrin (COGNEX) i memantin (NAMENDA, AXURA ili EBIXA). Atipična antipsihotična sredstva uključuju olanzapin (koji je na tržištu kao ZYPREXA), aripiprazol (koji je na tržištu kao ABILIFY), risperidon (koji je na tržištu RISPERDAL), kvetiapin (koji je na tržištu kao SEROQUEL), klozapin (koji je na tržištu kao CLOZARIL), Ziprasidon (koji je na tržištu kao GEODON) i Olanzapin/Fluoksetin (koji je na tržištu kao SYMBYAX).
[0045] Takav zajednički tretman može se postići pomoću simultanog, sekvencionalnog ili odvojenog doziranja pojedinačnih komponenti lečenja. U takvim kombinovanim proizvodima koriste se jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli prema pronalasku .
[0046] U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmacutsku kompoziciju koja sadrži (i) jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (ii) dodatno terapeutsko sredstvo, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (iii) farmacetuski prihvatljiv ekscipijent, nosač ili razblaživač.
[0047] U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsu kompoziciju koja sadrži (i) jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (ii) bar jedno sredstvo izabrano iz grupe koju čine inhibitori acetil holinesteraze, anti-inflamatorna sredstva, sredstva za kognitivna poboljšanja, sredstva za poboljšanje memorije, i atipična antipsihotična sredstva, i (iii) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, nosači ili razblaživači.
[0048] U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (i) jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (ii) bar jedno sredstvo izabrano iz grupe koju čine onepezil (ARICEPT), galantamin (REMINYL ili RAZADYNE), rivastigmin (EXELON), takrin (COGNEX) i memantin (NAMENDA, AXURA ili EBIXA). Atipična antipsihotična sredstva uključuju olanzapin (na tržištu kao ZYPREXA), aripiprazol (na tržištu kao ABILIFY), risperidon (na tržištu kao RISPERDAL), kvetiapin (na tržištu kao SEROQUEL), klozapin (na tržištu kao CLOZARIL), ziprasidon (na tržištu kao GEODON) i olanzapin/fluoksetin (na tržištu kao s SYMBYAX), i (iii) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, nosači ili razblaživači .
[0049] Dodatna konvencionalna hemoterapija ili terapija mogu uključivati jedan ili više sledećih kategorija sredstava:
(i) antidepresive kao što su agomelatin, amitriptilin, amoksapin, bupropion, citalopram, clomipramin, desipramin, doksepin duloksetin, elzasonan, escitalopram, fluvoksamin, fluoksetin, gepiron, imipramin, ipsapiron, maprotilin, nortriptilin, nefazodon, paroksetin, fenelzin, protriptilin, ramelteon, reboksetin, robalzotan, sertralin, sibutramin, tionisoksetin, tranilcipromain, trazodon, trimipramin i venlafaksin.
(ii) atipične antipsihotike kao kvetiapin.
(iii) antipsihotike kao što su amisulprid, aripiprazol, asenapin, benzisoksidil, bifeprunoks, karbamazepin, klozapin, hlorpromazin, debenzapin, divalproeks, duloksetin, eszopiklon, haloperidol, iloperidon, lamotrigin, loksapin, mesoridazin, olanzapine, paliperidon, perlapin, perfenazin, fenotiazin, fenilbutilpiperidin, pimozid, prohlorperazin, risperidon, sertindol, sulpirid, suproklon, suriklon, tioridazin, trifluoperazin, trimetozin, valproat, valproinska kiselina, zopiklon, zotepin i ziprasidon.
(iv) anksiolitike kao što su alnespiron, azapironi, benzodiazepini, barbiturati kao što su adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspiron, klonazepam, klorazepat, hlordiazepoksid, ciprazepam, diazepam, difenhidramin, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamat, midazolam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, kvazepam, reclazepam, trakazolat, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam i zolazepam.
(v) antikonvulzive kao što su karbamazepin, klonazepam, etosuksimid, felbamat, fosfenitoin, gabapentin, lakosamid, lamotrogin, levetiracetam, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, pregabalin, rufinamid, topiramat, valproat, vigabatrin i zonisamid.
(vi) terapije za Ajchajmer donepezil, memantin, rivastigmin, galantamin i takrin.
(vii) terapije za Parkinsona kao što su deprenil, L-dopa, Rekvip, Mirapeks, MAOB inhibitore kao što su selegin i rasagilin, inhibitore comP kao što su Tasmar, inhibitore A-2 , inhibitore preuzimanja dopamina , NMDA antagoniste, Nikotinske agoniste, Dopaminske agonisti i inhibitore neuronske sintaze azotnog oksida.
(viii) terapije migrena kao što su almotriptan, amantadin, bromokriptin, butalbital, kabergolin, dihloralfenazon, dihidroergotamin, eletriptan, frovatriptan, lisurid, naratriptan, pergolid, pizotifen, pramipeksol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan i zomitriptan.
(ix) terapije moždanog udara abciksimab, aktivaza, NXY-059, citikolin, krobenetin, desmoteplaza, repinotan, klopidogrel, eptifibatid, minociklin i traksoprodil.
(x) terapije urinarne inkotinence kao što su darafenacin, falvoksat, oksibutinin, propiverin, robalzotan, solifenacin i tolterodin.
(xi) terapije neuropatskog bola uključujući na primer lidokain i kapsaicin, i antikonvulzive kao što su gabapentin i pregabalin, i antidepresive kao što su duloksetin, venlafaksin, amitriptilin i klomipramin.
(xii) terapije nociceptivnog bola kao što je paracetamol; NSAIDS kao što je diklofenak, loksoprofen, naproksen, ketoprofen, ibuprofen, nabumeton, meloksikam i piroksikam; coksibi kao što je celecoksib, etoricoksib, lumiracoksib, rofecoksib, valdekoksib i parekoksib; i opijati kao što su morfolin, oksikodon, buprenorfin i tramadol.
(xiii) terapije kao što su agomelatin, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamin, butabarbital, capurid, hloral, kloperidon, kloretat, deksklamol, ethlorvinol, etomidat, glutetimid, halazepam, hidroksizin, meklokvualon, melatonin, mefobarbital, metakvalon, midaflur, nisobamat, pentobarbital, fenobarbital, propofol, ramelteon, roletamid, triclofos, sekobarbital, zaleplon i zolpidem.
(xiv) stabilizatori raspoloženja kao što su karbamazepin, divalproeks, gabapentin, lamotrigin, litijum, olanzapin, kvetiapin, valproate, valproinska kislina i verapamil.
[0050] U takvim kombinovanim proizvodima mogu biti korišćena jedinjenja prema ovom pronalasku u okviru doznog opsega ovde opisanog i druga farmaceutski aktivno jedinjenje ili jedinjenja sa odobrenim opsezima i/ili dozana opisanim u publikacijama na koje se poziva .
DETALJNI OPIS PREMA PRONALASKU.
[0051] Definicije date u ovoj prijavi imaju nameru da pojasne termine korišćene u ovoj prijavi. Izraz "ovde" označava čitavu prijavu.
[0052] Ovde korišćen izraz "C1-4-alkil", korišćen sam ili kao sufiks ili prefiks, ima nameru da obuhvati obe razgranate i prave lance zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa koje imaju od 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri C1-4-alkil uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sec-butil i terc-butil.
[0053] Ovde korišćen izraz "C1-4-alkoksi", korišćen sam ili kao sufiks ili prefiks, odnosi se na C1-4-alkil radikal, koji je vezan za preostali deo molekula preko kiseonikovog atoma. Primeri C1-4-alkoksi uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, sek-butoksi i terc-butoksi.
[0054] Ovde korišćen izraz "fluoro-C1-4-alkil", korišćen sam ili kao sufiks ili prefiks, ima nameru da obuhvati i razgranate i prave lance zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa, koji imaju bar jedan fluoro supstituent i imaju od 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri fluoro-C1-4-alkil uključuju ali nisu ograničeni na fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, difluoroetil, trifluoroetil, fluoropropil, difluoropropil, trifluoropropil, fluorobutil, difluorobutil i trifluorobutil.
[0055] Ovde korišćen izraz "C3-7-cikloalkil", korišćen sam ili kao sufiks ili prefiks, označava cikličnu zasićenu alkil grupu koja ima veličinu prstena od 3 do 7 ugljenikovih atoma i uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0056] Ovde korišćen izraz "halogen" ili "halo", korišćen sam ili kao sufiks ili prefiks , ima nameru da obuhvati brom, hlor, fluor ili jod.
[0057] Ovde korišćen izraz "opcionalni" ili "opciono" označava da slučaj ili okolnost koja sledi može da se javi ali ne mora, i da opis obuhvata slučajeve u kojima slučaj ili okolnosti se javljaju i kada se ne javljaju.
[0058] Kako je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljiv" kada se koristi odnosi se na jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okiru obima dobre medicinske prakse, pogodnih za upotrebu u kontaktu sa humanim tkivima i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih probelema ili komplikacija, proporcionalnih sa racionalnim odnosom korist/rizik .
[0059] Kako je ovde korišćeno, fraza "zaštitna grupa" označava trenutne supstituente koji štite potencijalno reaktivnu funkcionalnu grupu od neželjenih hemijskih transformacija. Primeri takvih zaštitnih grupa uključuju estere karboksilnih kiselina, silil etre alkohola , i acetale i ketale aldehida i ketona, respektivno . Oblast hemije zaštitinih grupa je intenzivno pregledana (videti npr.. Jarowicki, K.; Kocienski, P. Perkin Trans.1, 2001, issue 18, p.2109).
[0060] Ovde korišćene, "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na oblike opisanih jedinjenja, u kojima je osnovno jedinjenje modifikovano pripremom njihovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali bez ograničenja, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih
1
ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka , kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijum soli osnovnog jedinjenja obrazovanog, na primer, iz netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina . Takve konvencionalne netoksične soli uključuju one koje potiču od neorganskih soli kao što su hlorovodonične soli .
[0061] Farmaceutski prihvatljive soli prema prikazanom pronalasku mogu biti sintetizovane iz osnovnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiselinski deo pomoću konvencionalnih hemijskih postupaka. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili organskom rastvaraču, ili smeši ova dva; generalno, korišćeni sunevodeni mediju kao dietil etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril .
[0062] Različita jedinjenja u prikazanom pronalasku mogu postojati u posebnim geometrisjkim ili stereoizomernim oblicima. Prikazani pronalazak uzima u obzor sva takva jedinjenja, uključujući tautomere, R-i S-enantiomere, diastereomere, (D)-izomere, (L)-izomere, i njihove racemske smeše , i druge njihove smeše, koje su obuhvaćene ovim pronalaskom. Dodatni asimetrični ugljenikovi atomi mogu biti prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa . Svi takvi izomeri, kao i njihove smeše, je namera da budu uključeni u ovaj pronalazak. Ovde opisana jedinjenja mogu imati asimetrične centre. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku koja sadrže asimetrično supstituisani atom mogu biti izolovana iz optički aktivnih ili racemskih oblika. Dobro je poznato u stanju tehnike kako se pripremaju optički aktivni oblici, kao što je razdvajanjem racemskih oblka, sintezom optički aktivnih polaznih materijala ili sintezom pomoću optički aktivnih reagenasa. Nameraje da svi hiralni, diastereoizomerni i racemski oblici budu obuhvačeni obimom pronalaska, osim ako nije posebno naveden specifični sterohemijski ili izomerni oblik.
[0063] Kako je ovde korišćeno, "tautomer" označava druge strukturne izomere koji postoje u ravnoteži kao posledica migracije vodonikovog atoma. Na primer, keto-enolna tautomerija se javlja kada dobijena jedinjenja imaju osobine i ketona i nezasićenih alkohola.
[0064] Kako je ovde korišćeno , izraz "jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli " obuhvataju njihove hidrate i solvate.
[0065] Opisna jedinjenja i soli u ovom opisu mogu biti jedinjenja obeležena izotopima (ili "radioobeležena). U tom slučaju, jedan ili više atoma je zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj koji je različit od atomske mase ili masenog broja koji se tipično nalazi u prirodi (tj. koji se javlja u prirodi). Primeri pogodnih izotopa koji mogu biti ugrađenu obuhvataju<2>H (takođe napisano kao "D" za deuterijum),<3>H (takođe napisano "T" za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklidi koji su korišćeni će zavisiti od specifične primene radioaktivno obleženih derivata . Na primer, za in vitro obeležavanje receptora i kompetitivne testove, jedinjenja u koja su ugrađeni<3>H ili<14>C su uglavnom korisna. Za primene snimanja sa radiaktivno obeleženim jedinjenjima uglavnom su korisni<11>C ili<18>F . U nekim izvođenjima, radionuklid je<3>H. U nekim izvođenjima, radionuklid je<14>C. U nekim izvođenjima, radionuklid je<11>C. I u nekim izvođenjima, radionukid je<18>F.
[0066] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti data oralno, parenteralno, bukalno, vaginalno, rektalno, inhalacijom, insuflacijom, sublingvalno, intramuskularno, subkutanozno, lokalno, intranazalno, intraperitonealno, intratorakalno, intravenski, epiduralno, intratekalno, intracerebroventrikularno i injekcijom u zglob.
[0067] Opitmalna doza i frekvenca davanja će zavisiti od posebnog stanja koje se leči i njegove ozbiljnosti ; godina, pola, veličine i mase, ishrane, i ošteg fizičkog stanja posebnog pacijenta ; drugih lekova koje pacijent uzima ; načina davanja ; formulacije; i različitih drigih faktora poznatih lekaru i osobi iz struke .
[0068] Količina jedinjenja koje se daje može varirati za pacijenta koji se leči i može varirati od oko 100 ng/kg telesne mase do 100 mg/kg telesne mase dnevno. Na primer, doze mogu biti lako određene od strane osobe iz stuke na osnovu ovog opisa i znaja iz stanja tehnike . Prema tome, osoba iz struke može lako odrediti količinu jedinjenja i opciono aditiva, nosećeg sredstva i/ili nosača u kompozicijama i da bi se dali u postupcima prema pronalasku .
[0069] Za dodavanje farmaceutskih kompozcija iz jedinejnja prema pronalasku, inertni farmaceutski prihvtrljivi nosači mogu biti ili čvrsti ili tečni. Čvrsti oblici preparata uključuju prahove, tablete, disperzibilne granule, kapsule, zasečene tablete i supozitorije.
[0070] Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstanci, koje mogu takođe biti razblaživači, sredstva za davanje ukusa, rastvarači, lubrikansi, sredstva za suspendovanje, sredstva za vezivanje ili sredstva za dezintegraciju tablete ; takođe mogu biti inkapsulirani materijal.
Dobijanje jedinjenja
[0071] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena kao slobodna baza ili njena farmaceutski prihvatljva so pomoću dole opisanog postupka. Kroz opis koji sledi takvih postupaka razume se da će pogodne zaštitne grupe biti dodate i naknadno uklonjene iz različitih reaktanata i intemerijera na način koji će lako razumeti osobe iz oblasti organske sinteze. Konvencionalni postupci za korišćenje takvih zaštitinih grupa kao i primeri pogodnih zaštitinih grupa su na primer opisani u Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene, P.G.M Wutz, 3rd Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999.
Opšti postupci
[0072] Svi rastvarači koji su korišćeni su analitičke čistoće i komercijalno dostupni anhidrovani rastvarači su rutinski korišćeni za reakcije. Polazni materijali su dostupni iz komercijalnih izvora, ili pripremljeni prema postupcima iz literature . Sobna temperatura se odnosi na 20 -25°C. Sastavi smeša rastvarača su dati kao zapreminski procenti ili zapreminski odnosi.
[0073] Zagrevanje na mikrotalasima je izvedeo u Biotage Creator, Initiator ili Smith Synthesizer Singlemode mikrotalasnoj peći sa kontinualnim zračenjem na 2450 MHz. Razume se da mikrotalasi (microwaves-MW) mogu biti korišćeni za zagrevanje reakcionih smeša.
[0074] Tankoslojna hromatografija (TLC) je izvedena na Merck TLC-pločama (Silika gel 60 F254) i mrlje su vizualizovane pomoću UV. Fleš hromatografija sa ravnom fazom ("flaš hromatografija ") je izvedena manualno na Merck silika gelu 60 (0.040-0.063mm), ili automatski pomoću ISCO Combiflash® Companion™ sistem pomoću RediSep™ fleš kolona sa normalnom fazom pomoću navedenog sistema rastvarača . Odvajanje faze je opciono izvedena na Isolute® separatoru faza.
NMR
[0075] NMR spektar je zabeležen na 400-600 MHz NMR spektrometru snabdevenom sa sondom pogodne konfiguracije . Spektri su snimljeni na sobnoj temperaturi osim ako nije drugačije navedeno. Hemijski pomaci su dati u ppm niz i uz polje od TMS (0.00 ppm). Sledeći referentni signali su korišćeni u<1>H-NMR: TMS δ 0.00, ili signal zaostalog rastvarača od DMSO-d6δ 2.49, CD3OD δ 3.30, aceton-d62.04 ili CDCl3δ 7.25 (osim ako nije drugačije navedeno). Rezonantni multicipliteti su označeni sa s, d, t, q, m, br i app za singlet, dublet, triplet, kvartet, multiplet, široko i vidljivi, respektivno. U nekim slučajevima zabeleženi su samo dijagnostički signali .
HPLC, HPLCMS, i LCMS analize:
[0076] Hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC) je izvedena na koloni sa reverznom fazom (RP) . Linearni gradijent je primenjen korišćenjem na primer mobilne faze A (10 mM NH4OAC u 5% CH3OH ili 5% CH3CN (vod.), ili 0.1% NH3(vod.) ili 0.1% mravlje kiseline (vod.)) u B (CH3OH ili CH3CN). Analize masene spektrometrije (MS) su izvedene u pozitivnom i/ili negativnom modu pomoću jonizacije elektosprejom (ESI+/-) i/ili hemijskom jonizaciju na atmosferskom pritisku (APCI+/-).
GCFID i GCMS analize:
[0077] Gasna hromatografija (GC) je izvedena na GC snabdevenom sa masnim spektrometrom (MS) ili jonizacionom detektoru sa plamenom (FID). MS jonski izvor je ili elektroski udar (EI) ili hemijska jonizacija (CI, reaktant gasoviti metan ). Za odvajanje, korišćena je kapilarna kolona na primer DB-5MS, (J&W Scientific). Primenjen je linearni temepraturni gradijent.
Preparativna hromatografija:
[0078] Preparativna hromatografija je rađena na Waters FractionLynx sistemu sa autosamplerom kombinovanim automatizovanim sakupljačem frakcija (Waters 2767), Gradient Pump (Waters 2525), Column Switch (Waters CFO) i PDA (Waters 2996). Kolona; XBridge® Prep C810µm OBD™ 19 x 300mm, sa zaštitnom kolonom ; XTerra® Prep MS C810µm 19 x 10mm Kartridž. Gradijent A (95 % 0.1 M NH4OAC u MilliQ vodi i 5 % MeCN) u B (100 % MeCN) ili gradijent A (95 % 0.1 M NH4OAC u MilliQ vodi i 5 % MeOH), A (0.2 % NH3u MilliQ vodi) ili A (0.2 % mravlja kiseline u MilliQ vodi) u B (100 % MeOH) je primenjena za LC-odvajanje pri niskom protoku 20 ml/min.
[0079] Prepatrativna hiralna hromatografija za odvajanje izomera je obavljena na primer na LaPrep® sistemu pomoću navedene kolone i sistema mobilne faze .
SFC analize:
[0080] Superkritična fluidna hromatografija (SFC) je izvedena na normalno-faznoj koloni . Izokratski protok je primenjen korišćenjem mobilne faze A (CO2) i na primer mobilne faze B (MeOH, EtOH ili IPA).
HPLC analiza sa normalnom- fazom:
[0081] Tečna hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC) je izvedena na koloni sa normalnom fazom. Linearni gradijent ili izokratski protok je primenjem pomoću na primer mobilne faze A (Heptan) i B (EtOH ili IPA).
1
Masena spektroskopija visoke rezolucije (HRMS):
[0082] Za tačna masena merenja, izvedena je HRMS na Waters Synapt-G2 masenom spektormetru snabdevenom sa LockSpray izvorom i povezanom sa Acquity UPLC sistemom sa PDA detektorom i Acquity UPLC BEH C18 kolonom. Merenje mase je protvrdilo elementarni sastav u okviru 3 ppm.
Skraćenice
[0083]
ACN acetonitril
Aq vodeni
Atm atmosferski pritisak
Boc t-butoksikarbonil
Boraks di-natrijum tetraborat ili natrijum borat ili natrijum tetraborat
Cbz benziloksikarbonil
CDI 1,1’-karbonildiimidazol
Dba dibenzilidenaceton
DCM dihlorometan
DEA dietilamin
DIBAL-H diizobutilaluminijum hidrid
DIPEA diizopropiletilamin
DMAP 4-Dimetilaminopiridin
DME 1,2-dimetoksietan
DMF N,N-dimetil formamid
DMSO dimetil sulfoksid
Dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen
Et2O dietil etar
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
ek. ili ekv. ekvivalent
h sat(i)
HPLC visokoefikasna tečna hromatografija
IPA izopropanol
LCMS tečna hromatografija sa masenom spektrometrojom
LiHMDS litijum bis(trimetilsilil)amid
MeOH metanol
Min minut(i)
MS masena spektrometrija
MW mikrotalas(i)
NH4OAC amonijum acetat
NMR nuklearna magnetna rezonanca
Ox oksidacija
Psi funte po kvadratnom inču
kvant. Kvantitativno
RCM metateza zatvaranja prstena
s.t. sobna temperatura, tj. između 16 do 25°C Celzijusa
zas. zasićeni
SFC superkritična tečna hromatografija
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna hromatografija
TMEDA tetrametiletilendiamin
UPLC tečna hromatografija ultra performanse
2-Me THF 2-metil tetrahidrofuran
Imenovanje jedinjenja:
[0084] Jedinjenja su imenovano korišćenjem CambridgeSoft MedChem ELN v2.2 ili ACD/Name, verzije 10.0, ili 10.06, ili verzije 12.01, softvera od Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com, ili Lexichem, verzije 1.9, softvera od OpenEye.
Opšti postupci
[0085]
Šema 3
1
Šema 6
1
Šema 10
Primeri
[0086] Dole slede brojni neograničavajući primeri jedinjenja prema pronalasku . Intermedijer 1
N-terc-Butil-2-fluorobenzensulfonamid
[0087]
1
[0088] terc-Butilamin (0.99 mL, 9.42 mmol) je dodat u ohlađeni (0 °C) rastvor 2-fluorobenzensulfonil hlorida (0.50 mL, 3.78 mmol) u dihlorometanu (5 mL) na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Dodati su voda i etil acetat i vodena faza je ekstrahvoana sa etil acetatom. Spojene organske faze su oprane sa vodom i rastvorom soli, osušene iznad natrijum sulfata i rastvarač je uparen da bi se dobilo 0.86 g (99 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 -7.85 (m, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.64 -7.70 (m, 1 H) 7.38 -7.44 (m, 1 H) 7.337.38 (m, 1 H) 1.11 (s, 9 H); MS (ES-) m/z 230 [M-H]-.
Intermedijer 2
N-terc-Butil-2-[(metilsulfonil)amino]benzensulfonamid
[0089]
[0090] Smeša N-terc-butil-2-fluorobenzensulfonamida (18 g, 78.01 mmol), metansulfonamida (11.23 g, 118.10 mmol) i kalijum karbonata (16.28 g, 117.80 mmol) u sulfolanu (70 mL) je zagrejana na 150 °C u toku 72 h.
[0091] Dodata je voda i dobijena čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem. Vodena faza je neutralizovana (pH∼7.5) sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2 M) i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom, vodom /rastvorom soli (1:1) i rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i rastvarač je uparen. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 60 % EtOAc u heptanu dobijeno je 17.22 g (72 % prinos naslovnog jedinjenja .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (s, 9 H) 3.17 (s, 3 H) 7.32 (s, 1 H) 7.60 -7.71 (m, 2 H) 7.89 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 305 [M-H]-.
Intermedijer 3
4-Bromo-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}benzaldehid
[0092]
1
[0093] Rastvor 4-bromo-2-hidroksibenzaldehida (20.40 g, 101.49 mmol) i imidazola (6.99 g, 102.68 mmol) rastvorenih u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (150 mL) je ohlađen na 0 °C. t-Butildimetilhlorosilan (18.57 mL, 102.24 mmol) je dodat i omogućeno je da reakciona smeša dostigne sobnu temperaturu posle ledenog kupatila.
[0094] Reakciona smeša je razdeljena između etil acetata i rastvora soli i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene preko magnezijum sulfata, proceđene i rastvarač je uparen . Proizvod je održavan pod vakuumom u toku noći, što je dalo 32.7 g naslovno jedinjenja, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.28 -0.30 (m, 6 H) 0.98 (s, 9 H) 7.18 -7.21 (m, 1 H) 7.34 (dd, J=8.35, 1.42 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 10.26 (s, 1 H).
Intermedijer 4
2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}-4-hlorobenzaldehid
[0095]
[0096] Naslovno jedinjenje je dobijeno sledećim postupkom za intermedijer 3 polazeći od 4-hloro-2-hidroksi-benzaldehida (1.0 g, 6.39 mmol), imidazola (0.652 g, 9.58 mmol) i terc-butildimetilhlorosilana (1.43 mL, 7.66 mmol) u DMF (15 mL). Mešanje u toku 72 h na sobnoj temperaturi je praćeno koncentrovanjem reakcione smeše i prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću 25 % EtOAc u heptanu je dalo 1.1 g (64 % prinosa) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.26 -0.38 (m, 6 H) 1.03 (s, 10 H) 6.89 (d, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 10.39 (s, 1 H).
Intermedijer 5
2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}-4-fluorobenzaldehid
[0097]
[0098] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 3 polazeći od 4-fluoro-2-hidroksi-benzaldehida (5 g, 19.66 mmol), terc-butilhlorodimetilsilana (3.26 g, 21.62 mmol) i 1H-imidazola (3.35 g, 49.14 mmol) u acetonitrilu (20 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je rastvorena u vodi i učinjena kiselom pomoću vodenog HCI (2 M) i ekstrahovana tri puta sa
1
EtOAc. Spojene organske faze su isprane sa vodom, osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 3.77 g (58 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.26 -0.36 (m, 6 H) 0.97 -1.08 (m, 9 H) 6.58 (dd, J=10.25, 2.36 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.67, 7.09 Hz, 1 H) 10.36 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 331, 332, 333 [M-H]-.
Intermedijer 6
2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}-4-metilbenzaldehid
[0099]
[0100] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 3 polazeći od 2-hidroksi-4-metilbenzaldehida (5.62 g, 41.26 mmol), imidazola (2.95 g, 43.37 mmol) i terc-butildimetilhlorosilana (6.54 g, 43.39 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (40 mL). Reakciona smeša je razdeljena između etil acetata i rastvora soli i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa vodom i rastvorom soli, osušene iznad magnezijum sulfata, proceđene, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 10.10 g (98 % prinos) naslovnog jedinjenja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja .<1>H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ ppm 0.24 -0.30 (m, 6 H) 0.95 -1.02 (m, 9 H) 2.34 (s, 3 H) 6.82 (s, 1 H) 6.93 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 10.27 (m, J=0.60 Hz, 1 H); MS (ES<+>) m/z 251 [M+H]<+>.
Intermedijer 7
(4-Bromo-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)metanol
[0101]
[0102] U hladni 0 °C rastvor 4-bromo-2-(terc-butildimetilsililoksi)benzaldehida (6.05 g, 19.19 mmol) u metanolu (50 mL) u porcijama je dodat natrijum borohidrid (1.09 g, 28.79 mmol). Posle završenog dodavanja, omogućeno je da reakcija dostigne sobnu temperaturu. Posle 2 h, reakcija je zaustavljena sa zasićenim amonijum hloridom i organski sloj je ispran sa rastorom soli i zatim osušen iznad magenzijum sulfata i koncentrovan . Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 12.5 % EtOAc u heptanu dalo je 4.9 g (81 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.25 -0.30 (m, 6 H) 0.99 -1.08 (m, 9 H) 4.63 (d, 2 H) 6.95 (d, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.21 (d, 1 H); MS (ES<+>) m/z 317, 318[M+H]<+>.
2
Intermedijer 8
(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}-4-hlorofenil)metanol
[0103]
[0104] U balonu sa okruglim dnom od 500 mL rastvoren je 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-hlorobenzaldehid (26.5 g, 97.85 mmol) u anhidrovanom metanolu (170 mL) i rastvor je ohlađen na -20 °C sa kupatilom aceton-suvi led. Dodat je natrijum borohidrid (4.44 g, 117.42 mmol) u malim porcijama, održavanjem temperature -20. Smeša je mešana dok nije dostigla sobnu temperaturu posle ledenog kupatila (2h). Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida. Zapremina je smanjena na 1/3 uparavanjem rastvarača. Reakciona smeša je razdeljena između etil acetata i rastvora soli, i vodeni sloj je ekstrahovan još jednom sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata i dobijena tečnost je osušena na sobnoj temepraturi u vakuumu da bi se dobilo 24.9 g (93 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.22 (s, 6 H) 0.97 (s, 9 H) 4.45 (d, 2 H) 5.13 (t, 1 H) 6.78 (d, 1 H) 7.03 (dd, 1 H) 7.38 (d, 1H); MS (ES-) m/z 271,273,275 [M-H]-.
Intermedijer 9
(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}-4-fluorofenil)metanol
[0105]
[0106] U hladni (0 °C) rastvor 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-fluorobenzaldehida (5.0 g, 19.66 mmol) u metanolu (50 mL) dodat je u porcijama natrijum borohidrid (1.12 g, 29.48 mmol). Pošto je završeno dodavanje, reakcija je omogućeno da dođe do sobne temperature. Posle 2 h, reakcija je zaustavljena sa zasićenim amonijum hloridom, vodena faza je isprana sa etilacetatom, i organski sloj je ispran sa rastvorom soli, zatim osušen iznad magenzijum sulfata i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu gradijentnom elucijom 0-100% EtOAc u heptanu dobijeno je 3.12 g (62 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.20 -0.24 (m, 6 H) 0.95 -1.01 (m, 9 H) 4.44 (d, J=5.36 Hz, 2 H) 6.59 (dd, J=10.40, 2.52 Hz, 1 H) 6.79 (td, J=8.67, 2.52 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.20, 7.57 Hz, 1 H); MS (ES-) m/z 255 [M-H]-.
Intermedijer 10
(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}-4-metilfenil)metanol
[0107]
[0108] Natrijum borohidrid (1.67 g, 44.19 mmol) je dodat u malim porcijama u ohlađeni (0 °C) rastvor 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-metilbenzaldehida (9.17 g, 36.60 mmol) u metanolu (50 mL). Smeša je mešana do dostizanja sobne temperature posle ledenog kupatila. Reakcija je zaustavljena dodavanjem rastvora zasićenog amonijum hlorida. Etil acetat i voda su dodati, vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom, spojene organske faze su osušene iznad magnezjum sulfata, proceđenje, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije 8.97 g (97 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.150.22 (m, 6 H) 0.93 -1.01 (m, 9 H) 2.24 (s, 3 H) 4.44 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 4.92 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=0.51 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.58 Hz, 1 H).
Intermedijer 11
terc-Butil[2-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-5-(trifluorometil)fenoksi]dimetilsilan
[0109]
[0110] terc-Butildimetilhlorosilan (4.06 g, 26.93 mmol) je dodat u rastvor 2-(hidroksimetil)-5-(trifluorometil)fenola (2.07 g, 10.77 mmol) i imidazola (1.83 g, 26.93 mmol) u DMF (20 mL) na 0 °C, reakciona smeša je zatim omogućeno da dostigne s.t. i da se meša u toku noći. Reakcija je razdeljena između etilacetata i rastvora soli, organski sloj je osušen iznad magnezijum suflata i proceđen i koncentrovan da bi se dobilo 5.25 g naslovnog jedinjenja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.11 -0.13 (m, 6 H) 0.23 -0.30 (m, 6 H) 0.95 -0.98 (m, 9 H) 1.00 -1.05 (m, 9 H) 4.77 (s, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.58 (d, 1 H).
Intermedijer 12
[2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksil-4-(trifluorometil)fenil]metanol
[0112] U rastvor terc-butil[2-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-5-(trifluorometil)fenoksi] dimetilsilana (5.25 g, 12.49 mmol) rastvorenog u MeOH (25 mL) piridin hidrobromid perbromidu (0.20 g, 0.62 mmol) je dodat u 0 °C, reakciona smeša je mešana u toku 2 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim vod. NaHCO3rastvorom. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad magenezijum sulfata i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu pomoću 33-50% EtOAc u heptanu+1% TEA dalo je 2.99 g (78 % prinosa) naslovnog jedinjenja u toku 2 koraka (iz Intermedijeru 11).<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.27 -0.31 (m, 6 H) 1.02 -1.07 (m, 9 H) 4.73 (s, 2 H) 7.02 (d, 1 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.48 (d, 1 H).
Intermedijer 13
[5-Bromo-2-(bromometil)fenoksi](terc-butil)dimetilsilan
[0113]
[0114] U hladan 0 °C rastvor trifenilfosfina (4.34 g, 16.55 mmol) u DMF (60 mL) dodat je u kapima brom (0.85 mL, 16.55 mmol) i ekstra kap da bi se održala trajna crvena boja rastvora u atmosferi argona . U ovoj reakcionoj smeši (4-bromo-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)metanol (5 g, 15.75 mmol) rastvoren u DMF (20 ml) je dodat u kapima u toku 30 min. i mešano je na s.t u toku vikenda. Sirova supstanca je rastvorena u rastvoru soli i ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom 10% natrijum tiosulfata i vode, osušene i koncentrovane. Prečišćavanjem hromatografijon na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 5-100% EtOAc u heptanu je dalo 5.11 g (85 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.28 (s, 6 H) 1.02 (s, 9 H) 4.58 (s, 2 H) 6.99 (d, 1 H) 7.17 (dd, 1 H) 7.39 (d, 1 H).
Intermedijer 14
[2-(Bromometil)-5-hlorofenoksi](terc-butil)dimetilsilan
[0115]
2
[0116] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 13, polazeći od (2-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-4-hlorofenil)metanola, trifenilfosfina (1.21 g, 4.62 mmol) i broma (0.24 mL, 4.62 mmol) i DMF (30 mL). Pročišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 20% EtOAc u heptanu 0.5% TEA dalo je 1.36 g (92 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.28 -0.37 (m, 6 H) 1.04 -1.10 (m, 9 H) 4.48 (s, 2 H) 6.81 (d, 1 H) 6.92 (dd, 1 H) 7.23 -7.28 (m, 2 H).
Intermedijer 15
[2-(Bromometil)-5-fluorophenoksi](terc-butil)dimetilsilan
[0117]
[0118] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 13, polazeći od (2-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-4-fluorofenil)metanola (1.36 g, 5.30 mmol), trifenilfosfina (1.46 g, 5.57 mmol) i broma (0.285 ml, 5.57 mmol) u DMF (25 mL) dalo je 0.55 g (32.3 % prinosa) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.31 -0.32 (m, 6 H) 1.05 -1.08 (m, 9 H) 4.50 (s, 2 H) 6.54 (dd, J=10.25, 2.36 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=8.35, 2.36 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.51, 6.62 Hz, 1 H) MS GCMS m/z 319 [M-H]-.
Intermedijer 16
[2-(Bromometil)-5-metilfenoksi](terc-butil)dimetilsilan
[0119]
[0120] Fosfor tribromid (0.65 mL, 6.94 mmol) je dodat u ohlađeni (0 °C) rastvor (2-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-4-metilfenil)metanola (1.95 g, 7.71 mmol) i piridina (0.56 mL, 6.93 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Smeša je mešana dok nije dostigla sobnu temperaturu posle ledenog kupatila u toku noći. Dihlorometan i rastvor soli je dodat i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad magnezijum sulfata i rastvarač je uparen da bi se dobilo 2.25 g (93 % prinos) naslovnog jedinjenja, koje je korišćeno u sledećm koraku bez prečišćavanja .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25 -0.28 (m, 6 H) 1.01 -1.04 (m, 9 H) 2.26 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.75 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.57 Hz, 1 H).
Intermedijer 17
[2-(Bromometil)-5-(trifluorometil)fenoksi](terc-butil)dimetilsilan
[0121]
[0122] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 13, polazeći od [2-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-4-(trifluorometil)fenil]metanola (2.18 g, 7.11 mmol), trifenilfosfina (1.96 g, 7.47 mmol), broma (0.43 mL, 8.39 mmol) i DMF (18 mL) Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 25% EtOAc u heptanu 1%TEA dobijeno je 1.26 g (48 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.31 -0.35 (m, 6 H) 1.05 -1.10 (m, 9 H) 4.51 (s, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H).
Intermedijer 18
2-({[2-(4-Bromo-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)etil]sulfonil}amino)-N-terc-butilbenzensulfonamid
[0123]
[0124] Rastvor N-terc-butil-2-[(metilsulfonil)amino]benzensulfonamida (5 g, 16.32 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) je tretiran na -78 °C sa litijum diizopropilamidom (26.1 mL, 52.22 mmol). Posle 10 minuta, rastvor [5-bromo-2-(bromometil)fenoksi](terc-butil)dimetilsilana (6.20 g, 16.32 mmol) u THF (15 mL) je dodat u kapima u toku 5 min. Reakciona smeša je mešana na -78 °C, u toku 90 min i zatim je omoguućeno da dostigne sobnu temepraturu, dok je mešanje nastavljeno u toku noći . Reakciona smeša je zaustavljena sa rastvorom soli i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Faze su odvojene i organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom . Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću
2
gradijentne elucije 0-50% EtOAc u heptanu dobijeno je 3.64 g (37 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.16 - 0.20 (m, 6 H) 0.89 (s, 10 H) 1.07 (s, 9 H) 1.06 -1.06 (m, 1 H) 2.92 -2.98 (m, 2 H) 3.43 -3.49 (m, 2 H) 6.90 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.06 -7.10 (m, 1 H) 7.11 -7.16 (m, 1 H) 7.31 (t, J=8.20 Hz, 1 H) 7.61 (m, J=7.25, 1.26 Hz, 1 H) 7.65 -7.68 (m, 1 H) 7.88 (dd, J=8.04, 1.42 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 605, 607 [M-H]-.
Intermedijer 19
N-terc-butil-2-({[2-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-hlorocikloheksa-1,5-dien-1-il)etil]sulfonil}amino)benzensulfonamid
[0125]
[0126] Rastvor N-terc-butil-2-[(metilsulfonil)amino]benzensulfonamida (4.56 g, 14.89 mmol) je tretiran na -78 °C sa litijum diizopropilamidom (23.83 mL, 47.66 mmol). Posle 10 minuta, dodat je u kapima rastvor [2-(bromometil)-5-hlorophenoksi](terc-butil)dimetilsilan (5.0 g, 14.89 mmol) u THF (4 mL) u toku 1 h. Reakciona smeša je mešana na -78 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa rastvorom soli i dodat je etil acetat. Faze su odvojene i organski sloj je ispran sa rastvom soli, osušen iznad magenzijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod snižeim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 12 - 25 % EtOAc u heptanu dobijeno je 5.4 g (65 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.10 -0.27 (m, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.07 (s, 9 H) 2.92 -3.01 (m, 2 H) 3.39 -3.52 (m, 2 H) 6.78 (d, 1 H) 6.96 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.31 (t, 1 H) 7.54 -7.64 (m, 1 H) 7.64 -7.70 (m, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) ; m/z 559, 561, 563 [M-H]-.
Intermedijer 20
N-terc-Butil-2-({[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-fluorofenil)etil]sulfonil} amino)benzensulfonamid
[0127]
[0128] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 18 polazeći od N-terc-butil-2-[(metilsulfonil)amino]benzensulfonamida (2.21 g, 7.20 mmol), litijum diizopropilamida (11.53 mL, 23.05 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) i [2-(bromometil)-5-fluorofenoksi](terc-butil)dimetilsilanu (2.3
2
g, 7.20 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL). Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 0-50 % EtOAc u heptanu dobijeno je 2.5 g (64 % prinos) naslovnog jedinjenja. MS (ES-) m/z 543 [M-H]-.
Intermedijer 21
N-terc-Butil-2-({[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-metilfenil)etil]sulfonil}amino) benzensulfonamid
[0129]
[0130] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 18 polazeći od N-terc-butil-2-[(metilsulfonil)amino]benzensulfonamida (2.19 g, 7.13 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), litijum diizopropilamida u THF/heptan/etilbenzenu (10.71 mL, 21.42 mmol i [2-(bromometil)-5-metilfenoksi](terc-butil)dimetilsilan (2.25 g, 7.14 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Dodati su voda i etil acetat u reakcionu smešu. Organska faza je ekstrahovana sa etil acetatom i spojene organske faze su isprane sa vodom i rastvorom soli, osušene iznad natrijum sulfata i rastvarač je uparen da bi se dobilo 3.81 g (99 % prinos) naslovnog jedinjenja, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 22
N-terc-Butil-2-[({2-[2-{[dimetil(propan-2-il)silil]oksi}-4-(trifluorometil)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamid
[0131]
[0132] Rastvor N-terc-butil-2-[(metilsulfonil)amino]benzensulfonamida (0.86 g, 2.81 mmol) u THF (14 mL) je tretiran na -78 °C sa litijum diizopropilamidom (4.50 mL, 9.00 mmol). Posle 10 min, rastvor [2-(bromometil)5-(trifluorometil)fenoksi](terc-butil)dimetilsilana (1.35 g, 3.66 mmol) u THF (4 mL) je dodat u kapima u toku 8 min. Reakciona smeša je mešana na -78 °C, u toku 1 h i 15 min i zatim je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu prećeno uz mešanje u toku još 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zaustavljena sa rastvorom soli i dodat je etil acetat. Faze su odvojene i organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan
2
pod sniženim pritiskom. Naslovno jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES-) m/z 523, 525 [M-H]-.
Intermedijer 23
2-({[2-(4-Bromo-2-hidroksifenil)etil]sulfonil}amino)-N-terc-butilbenzensulfonamid
[0133]
[0134] U hladni (0°C) rastvor 2-({[2-(4-bromo-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)etil] sulfonil}amino)-Nterc-butilbenzensulfonamida (1.01 g, 1.67 mmol) u THF (15 mL) dodat je tetrabutilamonijum fluorid (2.0 mL, 2.0 mmol, 1 M u THF) i reakciona smeša je mešana u toku 3h. Reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem rastvora soli i ekstrahovana sa etilacetatom, organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim NH4Cl, osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom a zatim prečišćavan sa preparativnom HPLC. Organski rastvarač je uparen i ostatak vodene faze je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni i rastvarač je uparen da bi se dobilo 0.44 g (53 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 2.88 -2.94 (m, 2 H) 3.47 -3.53 (m, 2 H) 6.88 (dd, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 7.28 -7.33 (m, 1 H) 7.59 -7.64 (m, 1 H) 7.66 -7.69 (m, 1 H) 7.89 (dd, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 10.04 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 489, 491 [M-H]-.
Intermedijer 24
N-terc-Butil-2-({[2-(4-hloro-2-hidroksifenil)etil]sulfonil}amino)benzensulfonamid
[0135]
[0136] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 23 polazeći od N-terc-butil2-({[2-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-hlorocikloheksa-1,5-dien-1-il)etil]sulfonil}amino)benzensulfonamida (0.34 g, 0.61 mmol) u THF (10 mL) i tetrabutilamonijum fluoridu (1.0 M rastvor u THF, 0.73 mL, 0.73 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 2 h na 0 °C. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 30-50 % EtOAc u heptanu dobijeno je 0.19 g (71 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 -1.15 (m, 11 H) 2.89 -2.96 (m, 2 H) 3.46
2
-3.54 (m, 2 H) 6.75 (dd, 1 H) 6.77 (d, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 7.30 (t, 1 H) 7.55 -7.65 (m, 1 H) 7.65 -7.73 (m, 1 H) 7.89 (d, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 10.04 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 445,447,449 [M-H]-.
Intermedijer 25
N-terc-butil-2-({[2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)etil]sulfonil}amino)benzensulfonamid
[0137]
[0138] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 23 polazeći od N-terc-butil2-({[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-fluorofenil)etil]sulfonil}amino) benzensulfonamida (2.5 g, 4.59 mmol) u THF (15 mL) i tetrabutilamonijum fluorida(5.51 ml, 5.51 mmol, 1 M in THF). Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 0-50 % EtOAc u heptanu dobijeno je 0.95 g (48 % prinos) naslovnog jedinjenja. MS (ES-) m/z 429 [M-H]-.
Intermedijer 26
N-terc-Butil-2-({[2-(2-hidroksi-4-metilfenil)etil]sulfonil}amino)benzensulfonamid
[0139]
[0140] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 23 polazeći od N-terc-butil-2-({[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-metilfenil)etil]sulfonil}amino) benzensulfonamida (3.76 g, 6.94 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 mL) i tetrabutilamonijum fluoridu(8.5 mL, 8.50 mmol, 1 M u THF). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h na 0 °C. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 5 -80 % EtOAc u heptanu dobijeno je 0.76 g (25.5 % prinos) naslovnog jedinjenja izračunatog u 2 koraka polazeći od Intermedijer 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 2.15 (s, 3 H) 2.84 -2.93 (m, 2 H) 3.46 (m, J=7.83 Hz, 2 H) 6.49 (dd, J=7.58, 0.76 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 6.89 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.57 -7.72 (m, 2 H) 7.88 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H). MS (ES-) m/z 425 [M-H]-.
Intermedijer 27
N-terc-butil-2-[({2-[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamid
2
[0142] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 23 polazeći od N-terc-butil-2-[({2-[2-{[dimetil(propan-2-il)silil]oksi}-4-(trifluorometil)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamida (1.67 g, 2.81 mmol) u THF (15 mL) i tetrabutilamonijum fluorida (2.81 mL, 2.81 mmol, 1.0 M u THF). Reakciona smeša je mešana u toku 2 h na 0 °C. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 30 -50 % EtOAc u heptanu, praćeno sa 100% EtOAc i praćeno sa drugim prečišćavanjem na hromatografiji od silikagela pomoću 50 % EtOAc u heptanu praćeno sa 100% EtOAc dobijeno je 0.91 g (67 % prinos) naslovnog jedinjenja. MS (ES-) m/z 479 [M-H]-.
Intermedijer 28
2-[({2-[4-Bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]-N-tercbutilbenzensulfonamid
[0143]
[0144] 2-({[2-(4-Bromo-2-hidroksifenil)etil]sulfonil}amino)-N-terc-butilbenzensulfonamid (3.2 g, 6.51 mmol) i 4-(bromometil)tetrahidro-2H-piran (3.50 g, 19.54 mmol) su dodati u rastvor cezijum karbonata (6.36 g, 19.54 mmol) u THF (10 mL) i reakciona smeša je zagrevama pomoću MW na 110 °C, u toku 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa NH4Cl (aq) i ekstrahovana sa EtOAc dva puta, isprana sa vodom i koncentrovana . Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 0-50% EtOAc u n-heptanu dobijeno je 3.0 g (78 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 -1.10 (m, 9 H) 1.17 -1.27 (m, 2 H) 1.53 (br. s., 2 H) 1.81 -1.92 (m, 1 H) 2.91 -2.98 (m, 2 H) 3.25 (d, J=1.58 Hz, 2 H) 3.45 -3.54 (m, 2 H) 3.77 -3.85 (m, 4 H) 7.05 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 7.10 -7.14 (m, 3 H) 7.32 (s, 1 H) 7.59 -7.70 (m, 3 H) 7.89 (dd, J=8.04, 1.10 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H); MS m/z 589, 590 [M-H]-.
Intermedijer 29
N-terc-Butil-2-[({2-[4-hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etillsulfonil)
amino]benzensulfonamid
[0146] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 28, polazeći od 4-(bromometil)tet-rahidro-2H-pirana (0.16 g, 0.89 mmol) i N-terc-butil-2-({[2-(4-hloro-2-hidroksifenil)etil]sulfonil}amino)benzensulfonamida (0.20 g, 0.45 mmol) sa cezijum karbonatom (0.22 g, 0.67 mmol) u DMF (3 mL). Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 16-50 % EtOAc u heptanu dobijeno je 126.4 mg (52 % prinos) naslovnog jedinjenja.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 -1.13 (m, 9 H) 1.17 -1.32 (m, 2 H) 1.48 -1.64 (m, 2 H) 1.79 -1.94 (m, 1 H) 2.89 -3.04 (m, 2 H) 3.25 (td, 2 H) 3.44 -3.55 (m, 2 H) 3.75 -3.87 (m, 4 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.27 -7.37 (m, 1 H) 7.58 -7.70 (m, 2 H) 7.89 (dd, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 543, 545, 547 [M-H]-.
Intermedijer30
N-terc-Butil-2-[({2-[4-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamid
[0147]
[0148] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 28 polazeći od N-terc-butil-2-({[2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)etil]sulfonil}amino)benzensulfonamida (0.20 g, 0.46 mmol) i 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirana (250 mg, 1.39 mmol) sa cezijum karbonatom (454 mg, 1.39 mmol) u THF (5 mL). Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 16-50 % EtOAc u heptanu dobijeno je 60 mg (24% prinos) naslovnog jedinjenja. MS (ES-) m/z 527 [M-H]-.
Intermedijer 31
N-terc-Butil-2-[({2-[4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamid
[0149]
1
[0150] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 28 polazeći od N-terc-butil-2-({[2-(2-hidroksi-4-metilfenil)etil]sulfonillamino)benzensulfonamida (0.20 g,0.48 mmol), i 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirana ((0.35 mL, 0.48 mmol) sa cezijum karbonatom (0.62 g, 1.92 mmol), u DMF (5 mL). Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 0-80 % EtOAc u heptanu dobijeno je 0.25 g (100% prinos) naslovnog jedinjenja. MS (ES) m/z 523 [M-H]-.
Intermedijer 32
N-terc-butil-2-[({2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-4-(trifluorometil)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamid
[0151]
[0152] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 28 polazeći od N-terc-butil-2-[({2-[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]etil}sulfonil)amino]benzensulfonamida (0.46 g, 0.95 mmol), i 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirana (0.34 g, 1.89 mmol) sa cezijum karbonatom (0.46 g, 1.42 mmol), u DMF (3 mL). Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 33-50 % EtOAc u heptanu dobijenu 0.18 g (33 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 -1.10 (m, 9 H) 1.26 (qd, 2 H) 1.58 (d, 2 H) 1.89 (dd, 1 H) 3.05 (br. s., 2 H) 3.27 (t, 2 H) 3.52 -3.60 (m, 2 H) 3.83 (dd, 2 H) 3.86 (d, 2 H) 7.18 -7.24 (m, 2 H) 7.32 (t, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.58 -7.65 (m, 1 H) 7.65 -7.69 (m, 1 H) 7.89 (d, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.79 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 577 [M-H]-.
Intermedijer 33
(4,4-Difluorocikloheksil)metil metansulfonat
[0153]
2
[0154] U (4,4-difluorocikloheksil)metanol (3.66 g, 24.37 mmol) dodat je anhidrovan dihlorometan (13 mL) i rastvor je ohlađen na 0 °C. Dodat je trietilamin(4.07 mL, 29.25 mmol) praćen sa dodavanjem u kapima metansulfonil hlorida (2.26 mL, 29.25 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno sa GC. Vodeni rastvor zasićenog natrijum karbonata je dodat, dve faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom dva puta. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad magenzijum sulfata, proceđeni i rastvarač je uparen da bi se dobilo 5.29 g (95 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.36 -1.45 (m, 2 H) 1.65 -1.94 (m, 5 H) 2.10 -2.21 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 4.09 (d, 2 H).
Intermedijer 34
N-terc-Butil-2-{[(2-{4-hloro-2-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]fenil}etil)sulfonil] amino}benzensulfonamid
[0155]
[0156] Smeša N-terc-butil-2-({[2-(4-hloro-2-hidroksifenil)etil]sulfonil}amino) benzensulfonamida (459 mg, 1.03 mmol), kalijum karbonata (284 mg, 2.05 mmol), (4,4-difluorocikloheksil)metil metansulfonata (469 mg, 2.05 mmol) i acetonitrila (5 mL), je zagrejana na 75 °C u toku 24 h. Dodata je dodatna porcija (4,4-difluorocikloheksil)metil metansulfonata (336 mg, 1.47 mmol) i mešanje je nastavljano. Rastvarač je uparen i sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je isprana sa vodom, rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i rastvarač je uparen. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 5-50 % EtOAc u heptanu, praćena prečišćavanjem na preparativnoj-HPLC dobijeno je 0.17 g (285 prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (s, 9 H) 1.19 -1.29 (m, 2 H) 1.76 (m, 5 H) 1.94 -2.04 (m, 2 H) 2.96 (m, 2 H) 3.49 (m, 2 H) 3.82 (d, 2 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.01 (d, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.30 -7.34 (m, 1 H) 7.63 (m, 2 H) 7.89 (dd, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H). MS (ES-) m/z 577, 579 [M-H]-.
Intermedijer 35
N-terc-Butil-2-{[(2-{2-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]-4-fluorofenil}etil)sulfonil] amino}benzensulfonamid
[0157] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 34 polazeći od N-terc-butil-2-({[2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)etil]sulfonil}amino)benzensulfonamida (154 mg, 0.36 mmol), (4,4-difluorocikloheksil)metil metansulfonata (327 mg, 1.43 mmol) i kalijum karbonata (0.041 mL, 0.72 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Dodat je dodatni 4,4-difluorocikloheksil)metil metansulfonat (200 mg) posle mešanja u toku noći, da bi se upotpunila reakcija. Prečišćavanje preparativnom-HPLC dalo je 30 mg (15 % prinosa) naslovnog jedinjenja. MS (ES-) m/z 561 [M-H]-.
Intermedijer 36
N-terc-Butil-2-{[(2-{2-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]-4-metilfenil}etil)sulfonil] amino}benzensulfonamid
[0158]
[0159] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Intermedijer 34 polazeći od N-terc-butil-2-({[2-(2-hidroksi-4-metilfenil)etil]sulfonil}amino)benzensulfonamida (191 mg, 0.45 mmol), (4,4-difluorocikloheksil)metil metansulfonata (409 mg, 1.79 mmol) i kalijum karbonata (124 mg, 0.90 mmol), u acetonitrilu (5 mL). Dodat je dodatni 4,4-difluorocikloheksil)metil metansulfonat (409 mg, 1.79 mmol) pole mešanja u toku noći da bi se upotpunila reakcija . Prečišćavanje preparativnom -HPLC, dobijeno je 33 mg (13 % prinos) naslovnog jedinjenja. MS (ES-) m/z 557 [M-H]-.
Primer 1
2-[({2-[4-Bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamid
[0160]
[0161] 2-[({2-[4-Bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]-N-tercbutilbenzensulfonamid (2.4 g, 4.07 mmol) je rastvoren u TFA (2 mL) i mešan u toku 1.5 sati. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 0-50 % EtOAc u heptanu, uparavanjem rastvarača, a zatim rastvaranjem sirovog proizvoda u etanolu (4 mL) i dodavanjem H2O (1.2 mL) uz mešanje dovelo je do taloženja koje je dalo 1.94 g (89 % prinos) naslovnog jedinjenja posle ceđenja i sušenja u vakuumu .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (qd, J=12.24, 4.57 Hz, 2 H) 1.57 (dd, J=12.77, 1.73 Hz, 2 H) 1.83 -1.93 (m, 1 H) 2.91 -2.97 (m, 2 H) 3.26 (td, J=11.66, 1.58 Hz, 2 H) 3.43 -3.49 (m, 2 H) 3.78 -3.85 (m, 4 H) 7.03 (dd, J=7.88, 1.89 Hz, 1 H) 7.10 -7.13 (m, 2 H)
4
7.34 (ddd, J=8.04, 6.78, 1.58 Hz, 1 H) 7.58 -7.66 (m, 2 H) 7.81 (s, 2 H) 7.87 (dd, J=7.88, 1.26 Hz, 1 H) 8.90 -8.95 (m, 1 H) -). MS (ES-) m/z 531,533 [M-H]-.
Primer 2
2-[({2-[4-Hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamid
[0162]
[0163] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Primer 1 polazeći od N-terc-butil-2-[({2-[4hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamida (0.124 g, 0.23 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (1.5 mL, 19.47 mmol). Prečišavanje preparativnom-HPLC je dalo 76 mg (69 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (qd, 2 H) 1.57 (d, 2 H) 1.83 -1.95 (m, 1 H) 2.91 -3.01 (m, 2 H) 3.22 -3.30 (m, 2 H) 3.42 -3.52 (m, 2 H) 3.79 (d, 2 H) 3.83 (dd, 2 H) 6.90 (dd, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.33 (t, 1 H) 7.55 -7.68 (m, 2 H) 7.81 (br. s., 2 H) 7.87 (d, 1 H) 8.92 (s, 1 H). MS (ES-) m/z 487, 489, 491 [M-H]-.
Primer 3
2-[({2-[2-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-4-(trifluorometil)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamid
[0164]
[0165] N-terc-Butil-2-[({2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-4-(trifluorometil)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamid (0.18 g, 0.31 mmol) je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (1.5 mL, 19.47 mmol) i mešan u toku 4 h. Reakciona smeša je zajedno uparena sa toluenom. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 4 -6% metanola u hloroformu, a zatim drugim prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije heptan: EtOAc 2:1, 1:1,1:2 i 1:3 dobijeno je 0.13 g (79 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (dd, 2 H) 1.60 (d, 2 H) 1.86 -1.96 (m, 1 H) 3.02 -3.09 (m, 2 H) 3.28 (t, 2 H) 3.48 -3.57 (m, 2 H) 3.84 (dd, 2 H) 3.87 (d, 2 H) 7.16 -7.23 (m, 2 H) 7.33 (t, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.57 -7.67 (m, 2 H) 7.80 (s, 2 H) 7.87 (d, 1 H) 8.94 (s, 1 H). MS (ES) m/z 521 [M-H]
Primer 4
2-[({2-[4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamid
[0166]
[0167] N-terc-Butil-2-[({2-[4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamid (0.25 g, 0.48 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL, 25.92 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Uparen je TFA , dodati su voda i etil acetat i organska faza je isprana sa vodom i rastvorom soli i sušena iznad magnezijum sulfata. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 10 -80% EtOAc u heptanu, praćenu prečišćavanjem sa preparativnom HPLC dobijeno je 0.14 g (65 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ 1.18 -1.28 (m, 2 H) 1.58 (d, J = 12.61 Hz, 2 H) 1.81 -1.92 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.88 -2.96 (m, 2 H) 3.26 (t, 2 H) 3.38 -3.47 (m, 2 H) 3.73 (d, 2 H) 3.83 (dd, 2 H) 6.64 (d, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.33 (t, 1 H) 7.57 -7.69 (m, 2 H) 7.82 (s, 2 H) 7.87 (d, 1 H) 8.90 (s, 1 H). MS (ES-) m/z 467 [M-H]-.
Primer 5
2-[({2-[4-Fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamid
[0168]
[0169] N-terc-Butil-2-[({2-[4-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamid (60 mg, 0.11 mmol) je rastvoren u TFA (2 mL) i mešan u toku 1.5 h. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 0 -50% EtOAc u heptanu, uparavanjem rastvarača praćenim rastvaranjem sirovog proizvoda u etanolu (4 mL) i dodavanjem H2O (1.2 mL) uz mešanje je dovelo do taloženja koje je dalo 32 mg (60 % prinos) naslovnog jedinjenja posle ceđenja i sušenja u vakuumu .<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ 1.46 (dd, J=13.08, 4.57 Hz, 2 H) 1.69 (dd, J=12.77, 1.73 Hz, 2 H) 2.00 -2.09 (m, 1 H) 3.17 -3.21 (m, 2 H) 3.41 (td, J=11.90, 2.05 Hz, 2 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.78 (d, J=5.99 Hz, 2 H) 3.98 (dd, J=11.19, 3.94 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 6.56 (dd, J=10.72, 2.21 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.20, 6.62 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.12, 7.01, 1.58 Hz, 1 H) 7.57 -7.64 (m, 2 H) 7.98 (dd, J=8.04, 1.42 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H). MS (ES-) m/z 471 [M-H]-.
Primer 6
2-{[(2-{4-Hloro-2-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]fenil}etil)sulfonil]amino} benzensulfonamid
[0170]
[0171] N-terc-butil-2-{[(2-{4-hloro-2-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]fenil}etil)sulfonil] amino}benzensulfonamid (165 mg, 0.28 mmol) je pomešan sa trifluorosirćetnom ksielinom (3 mL, 38.94 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Trifluorosirćetna kiselina je uparena i proizvod je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je isprana sa vodom, zasićenim NaHCO3, rasvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje preparativnom HPLC je dalo 112 mg (75 %prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 -1.31 (m, 2 H) 1.69 -1.85 (m, 5 H) 2.00 (m, 2 H) 2.92 -2.99 (m, 2 H) 3.43 3.50 (m, 2 H) 3.83 (d, 2 H) 6.90 (dd, 1 H) 7.01 (d, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.33 (t, 1 H) 7.58 -7.66 (m, 2 H) 7.82 (s, 2 H) 7.87 (d, 1 H) 8.93 (s, 1 H)). MS (ES-) m/z 521, 523 [M-H]-.
Primer 7
2-{[(2-{2-[(4,4-Difluorocikloheksil)metoksi]-4-metilfenil}etil)sulfonil]amino} benzensulfonamid
[0172]
[0173] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Primer 6, polazeći od N-terc-butil2-{[(2-{2-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]-4-metilfenil}etil)sulfonil]amino} benzensulfonamida (33 mg, 0.06 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (1 mL, 12.98 mmol). Prečišćavanjem preparativnom HPLC dobijeno je 18 mg (60 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 -1.31 (m, 2 H) 1.80 (d, 5 H) 1.95 -2.06 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.92 (m, 2 H) 3.76 (d, 2 H) 6.60 -6.67 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.99 (d, 1 H) 7.16 -7.34 (m, 1 H) 7.45 -7.95 (m, 5 H); MS (ES-) m/z 501 [M-H]-.
Primer 8
2-{[(2-{2-[(4,4-Difluorocikloheksil)metoksi]-4-fluorofenil}etil)sulfonil]amino} benzensulfonamid
[0174]
[0175] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Primer 6, polazeći od N-terc-butil-2-{[(2-{2-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]-4-fluorofenil}etil)sulfonil]amino} benzensulfonamida (30 mg, 0.05 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (3 mL, 38.94 mmol). Prečišćavanjem preparativnom-HPLC dobijeno je 17 mg (63 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 -1.31 (m, 2 H) 1.67 -1.86 (m, 5 H) 1.94 -2.06 (m, 2 H) 2.91 -2.98 (m, 2 H) 3.40 -3.49 (m, 2 H) 3.80 (d, 2 H) 6.66 (m, 1 H) 6.84 (dd, 1 H) 7.17 (dd, 1 H) 7.29 -7.36 (m, 1 H) 7.56 –7.67 (m, 2 H) 7.78 -7.90 (m, 3 H) 8.92 (s, 1 H). MS (ES-) m/z 505 [M-H]-.
Primer 9
2-[({2-[4-(Feniletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamid
[0176]
[0177] Bakar(I) jodid (0.096 g, 0.50 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleks da dihlorometanom (1:1; 0.188 g, 0.23 mmol) su dodati u rastvor etinilbenzena (2.19 mL, 19.91 mmol), 2-[({2-[4-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]benzen sulfonamida (2.25 g, 4.22 mmol) i diizopropilamina (1.87 mL, 13.33 mmol) u DMF (17.03 mL, koji je prečišćavan sa azotom u toku 10 minuta) u mikrotalasnoj bočici. Bočica je zagrejana u MW u toku 90 min na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu . Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), i isprana sa zasićenim rastvorom soli (125 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Spojeni organski deo je osušen preko MgSO4, proceđen i uparen. Dvostepeno prečišćavanje sa hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 10-40 % EtOAc u heptanu, praćeno sa još jednom hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijente elucije sa 30 do 80% Et2O u heptanu je dalo 1.17 g (50% prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 -1.34 (m, 2 H) 1.58 (m, 2 H) 1.91 (m, 1 H) 3.01 (d, J=7.88 Hz, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.43 -3.56 (m, 2 H) 3.79 -3.88 (m, 4 H) 7.05 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.29 -7.38 (m, 1 H) 7.40 -7.45 (m, 3 H) 7.51 -7.56 (m, 2 H) 7.58 -7.68 (m, 2 H) 7.83 (br s, 2 H) 7.85 -7.93 (m, 1 H) 8.94 (br s, 1 H). MS (ES-) m/z 553 [M-H]-.
Primer 10
2-[({2-[4-(Ciklopropiletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamid
[0178]
[0179] Smeša 2-[({2-[4-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4 ilmetoksi)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamida (160 mg, 0.3 mmol), bakar(I) jodida (5.71 mg, 0.03 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (21.06 mg, 0.03 mmol) u DMF (3 mL), etinilciklopropana (0.13 mL, 1.50 mmol) i diizopropilamina (0.13 mL, 0.90 mmol) je zagrevana u MW na 100 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je razdeljena između EtOAc (75 mL) i H2O (25 mL) HCl (vod., 2 M, 25 mL), organski sloj je osušen (MgSO4) i uparen. Prečišćavanje preparativnom HPLC dobijeno je 59 mg (38 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 -0.75 (m, 2 H), 0.82 -0.92 (m, 2 H), 1.23 (qd, 2 H), 1.43 -1.64 (m, 3 H), 1.79 -1.94 (m, 1 H), 2.89 -3.00 (m, 2 H), 3.26 (t, 2 H), 3.39 -3.50 (m, 2 H), 3.72 -3.87 (m, 4 H), 6.81 -6.91 (m, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 7.29 -7.38 (m, 1 H), 7.57 -7.68 (m, 2 H), 7.77 -7.91 (m, 3 H), 8.92 (s, 1 H). MS (ES-) m/z 517 [M-H]-.
Primer 11
2-[({2-[4-(Ciklopentiletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamid
[0180]
[0181] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Primer 9 polazeći od 2-[({2-[4-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamida (160 mg, 0.3 mmol), bakar(I) jodida (5.71 mg, 0.03 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (21.06 mg, 0.03 mmol) u DMF (3 mL), etinilciklopentana (0.10 mL, 0.90 mmol) i diizopropilamina (0.13 mL, 0.90 mmol). Prečišavanje sa preparativnom HPLC dalo je 71 mg (43 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (qd, 2 H), 1.49 -1.77 (m, 8 H), 1.81 -2.04 (m, 3 H), 2.79 -2.89 (m, 1 H), 2.93 -3.02 (m, 2 H), 3.28 (t, 2 H), 3.42 -3.51 (m, 2 H), 3.79 (d, 2 H), 3.84 (dd, 2 H), 6.82 -6.91 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 7.30 -7.40 (m, 1 H), 7.59 -7.69 (m, 2 H), 7.79 -7.92 (m, 3 H), 8.94 (s, 1 H). MS (ES-) m/z 545 [M-H]-.
Primer 12
2-[({2-[4-(ciklobutiletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamid
[0182]
[0183] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Primer 9 polazeći od 2-[({2-[4-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil sulfonil)amino] benzensulfonamida (250 mg, 0.47 mmol), (ciklobutiletinil)trimetilsilana (107 mg, 0.70 mmol), bakar(I)jodida (4.46 mg, 0.02 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (19.14 mg, 0.02 mmol) i diizopropilamina (0.20 mL, 1.41 mmol). Prečišćavanje sa preparativnom HPLC dalo je 59 mg (24 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.39 -1.50 (m, 2 H) 1.66 -1.72 (m, 2 H) 1.89 -1.98 (m, 1 H) 1.99 -2.09 (m, 1 H) 2.18 -2.27 (m, 2 H) 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 3.22 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 3.40 (d, J=1.58 Hz, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 3.80 (d, J=5.99 Hz, 2 H) 3.95 -4.01 (m, 3 H) 5.24 (s, 2 H) 6.85 (d, J=0.95 Hz, 1 H) 6.93 -6.97 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.28 -7.33 (m, 2 H) 7.61 (d, J=1.58 Hz, 2 H) 7.95 -8.00 (m, 1 H) 8.29 (s, 1 H).
4
Primer 13
2-[({2-[4-(3-metilbut-1-in-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamid
[0184]
[0185] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Primer 9, polazeći od 2-[({2-[4-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil) amino] benzensulfonamida (1.75 g, 3.27 mmol), 3-metil-1-butin (0.67 mL, 6.55 mmol), bakar(I) jodida (0.031 g, 0.16 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum dihlorida (0.14 g, 0.16 mmol) i diizopropilamina (1.38 mL, 9.82 mmol) u N,N-dimetilformamidu (12 mL). Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 10-100 % EtOAc u heptanu praćenom prečišćavanjem preparativnom HPLC dobijeno je 0.41 g (24 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 -1.31 (m, 8 H) 1.57 (m, 2 H) 1.81 -1.93 (m, 1 H) 2.77 (m, 1 H) 2.92 -3.01 (m, 2 H) 3.26 (m, 2 H) 3.40 -3.50 (m, 2 H) 3.74 -3.87 (m, 4 H) 6.82 -6.89 (m, 2 H) 7.11 (d, 1 H) 7.33 (t, 1 H) 7.57 -7.68 (m, 2 H) 7.77 -7.90 (m, 3 H) 8.93 (s, 1 H)). MS (ES-) m/z 519 [M-H]-.
Primer 14
2-{[(2-{4-[(4-Metilfenil)etinil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil}etil) sulfonil]amino}benzen sulfonamid
[0186]
[0187] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Primer 9 polazeći od 2-[({2-[4-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]benzen-sulfonamida (200 mg, 0.37 mmol), 1-etinil-4-metilbenzena (65.3 mg, 0.56 mmol), bakar(I) jodida (3.57 mg, 0.02 mmol), 1,1’bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (15.31 mg, 0.02 mmol), i diizopropilamina (0.16 mL, 1.12 mmol) suspendovanog u DMF (4 mL). Prečišćavanjem preparativnom HPLC dobijeno je 100 mg (47 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (qd, J=12.40, 4.41 Hz, 2 H) 1.70 (d, J=11.66 Hz, 2 H) 1.99 -2.11 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 3.20 -3.25 (m, 2 H) 3.41 (t, J=11.19 Hz, 2 H) 3.52 -3.57 (m, 2 H) 3.83 (d, J=6.31 Hz, 2 H) 3.98 (dd, J=11.19, 3.63 Hz, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.07 (dd, J=7.72, 0.79 Hz, 1 H) 7.12 -7.18 (m, 3 H) 7.27 -7.31 (m, 1 H) 7.42 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.56 -7.61 (m, 1 H) 7.63 -7.66 (m, 1 H) 7.98 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H)). MS (ES-) m/z 567 [M-H]-.
Primer 15
2-[({2-[4-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil} sulfonil)amino]benzen sulfonamid
[0188]
[0189] Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka za Primer 9, polazeći od 2-[({2-[4-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]benzen-sulfonamida (100 mg, 0.19 mmol), bakar(i) jodida (1.785 mg, 9.37 µmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ii)dihlorida dihlorometan kompleksa (7.65 mg, 9.37 µmol), i diizopropilamina (0.08 mL, 0.56 mmol) u DMF (4 mL). Prečišćavanje sa preparatvnom HPLC dalo je 69 mg (69 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 1.37 -1.51 (m, 2 H) 1.67 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 1.96 -2.11 (m, 1 H) 3.17 -3.24 (m, 2 H) 3.40 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 3.49 -3.55 (m, 2 H) 3.81 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.94 -4.01 (m, 2 H) 6.83 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 6.92 -6.96 (m, 1 H) 7.07 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.27 -7.32 (m, 1 H) 7.60 (m, J=1.77 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=7.96, 0.88 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H). MS (ES-) m/z 533 [M-H]
Intermedijer 37
3-(Benzilsulfanil)-4-nitrofenil]metanol
[0190]
[0191] Diizopropiletilamin (72 mL, 584 mmol) i benzil merkaptan (39.87 g, 321 mmol) su dodati u rastvor (3-fluoro-4-nitrofenil)metanola (50 g, 292 mmol) u DMSO (250 mL) koji se meša. Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C u toku 3 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana na led-vodu. Staložena čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 87 g naslovnog jedinjenja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja .<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 4.20 (s, 2 H) 4.73 (d, J = 4.8 Hz, 2 H) 7.30 (m, 4 H) 7.43 (m, 2 H) 7.53 (d, J = 8 Hz,1 H) 8.21 (s, 1 H).
Intermedijer 38
{[3-(Benzilsulfanil)-4-nitrobenzil]oksi}(terc-butil)difenilsilan
[0192]
[0193] Smeša [3-(benzilsulfanil)-4-nitrofenil]metanola (87 g, 316 mmol), terc-butildifenilhlorosilana (86.86 g, 316 mmol) i imidazola (43.03 g, 632 mmol) u suvom DMF (550 mL) je mešana na soboj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je razdeljena između vode (0.5 L) i etil acetata (2 L). Organska faza je odvojena, isprana sa rastvorom soli (3 x 0.5 L), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 5-10 % EtOAc u heptanu dobijeno je 148 g (99 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (s, 9 H) 4.20 (s, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 7.29-7.48 (m, 13 H) 7.65 (d, J = 8 Hz, 4 H) 8.13 (s, 1 H).
Intermedijer 39
5-({[terc-Butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-nitrobenzensulfonil hlorid
[0194]
[0195] U mešani rastvor {[3-(benzilsulfanil)-4-nitrobenzil]oksi}(terc-butil)difenilsilana (10 g, 19.67 mmol) u dihlorometanu (600 mL) dodati su mravlja kiselina (300 mL) i rastvor natrijum hlorida (18 g, 305.58 mmol) u vodi (300 mL). N-Hlorosukcinimid (24 g, 179.07 mmol) je zatim dodat u porcijama i dobijena smeša je zatim intenzivno mešana u toku oko 1 h do potrošnje cele količine polaznog materijala. Organska faza je odvojena, osušena iznad anhidrovanog natrijum sullfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 10.2 g naslovnog jedinjenja, koje je korišćeno u sledećem koraku
4
bez daljeg prečišćavanja .<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (s, 9 H) 4.87 (s, 2 H) 7.43 (m, 6 H) 7.64 (d, J = 8 Hz, 4 H) 7.74 (d, J = 8Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.18 (d, J = 8 Hz, 1 H).
Intermedijer 40
N-(terc-Butil)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2-nitrobenzensulfonamid
[0196]
[0197] terc-Butilamin (36.5 mL, 346 mmol) je dodat u kapima u mešani rastvor 5-({[tercbutil(difenil)silil]oksi}metil)-2-nitrobenzensulfonil hlorida (36.5 g, sirov) u metilenhloridu (300 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u toku noći i dodata je voda (250 mL) . Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 4-12 % EtOAc u heptanu dobijeno je 18.9 g (48 % prinos, izračutano u dva koraka iz Intermedijera 38) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1.10 (s, 9 H) 4.90 (s, 2 H) 7.42 (m, 6H) 7.66 (d, J = 8 Hz, 4 H) 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.05 (d, J = 8 Hz, 1 H).
Intermedijer 41
2-Amino-N-terc-butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)benzensulfonamid
[0198]
[0199] U mešani rastvor N-(terc-butil)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2-nitrobenzen-sulfonamida (4.61 g, 8.75 mmol) dodat je aminijum hlorid (2.34 g, 43.75 mmol), a zatim cinkova prašina (4.61 g, 96 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 2 h, zatim ohlađena na sobnu temepraturu i proceđena kroz sloj Celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim ptitiskom i ostatak je razdeljen između dihlorometana (100 mL) i vode (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom soli (50 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 4.3 g (99 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.07 (s, 9 H) 1.19 (s, 9 H) 4.65 (s, 2 H) 4.69 (s, 1 H) 4.74 (s. 2 H) 6.71 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.00, 2.00 Hz, 1H) 7.39 (m, 6 H) 7.67 (m, 4 H) 7.73 (d, J=2.00Hz, 1 H). MS (ES<+>) m/z: [M+1]<+>497.11.
Intermedijer 42
2-[Bis(metilsulfonil)amino]-N-terc-butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil) benzensulfonamid
[0200]
[0201] Metanesulfonil hlorid (27.6 g, 241 mmol) je dodat u kapima u mešanu smešu 2-amino-N-tercbutil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)benzensulfonamida (57 g, 115 mmol) i trietilamina (24.4 g, 241 mmol) u metilenhloridu (200 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 0.5 h i zatim na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa metilenhloridom (700 mL), isprana sa vodom (500 mL), zasićenim natrijum bikarbonatom (500 mL) i rastvorom soli (500 mL). Organski sloj je odvojem , osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 74.9 g (100 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (s, 9 H) 1.31 (s, 9 H) 3.57 (s, 6 H) 4.82 (s, 2 H) 5.22 (s, 1 H) 7.39 (m, 7 H) 7.60 (d, 1 H) 7.67 (d, 4 H) 8.23 (d, J=2.00 Hz, 1 H).
Intermedijer 43
N-terc-Butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-[(metilsulfonil)amino] benzensulfonamid
[0202]
[0203] Vodeni NaOH (2 M, 173 mL, 345 mmol) je dodat u mešani rastvor 2-[bis(metilsulfonil)amino]-N-terc-butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)benzen-sulfonamida (74.92 g, 115 mmol) u THF (270 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u toku 2 h, neutralizovana pomoću hlorovodonične kisline (2 M) i ekstrahovana sa metilenhloridom (2 x 500 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom (500 mL) i rastvorom soli (500 mL), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 58 g (88 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (s, 9 H) 1.23 (s, 9 H) 3.16(s, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 4.99 (s, 1 H) 7.63 (m, 5 H) 7.43 (m, 7 H) 7.97 (d, J=2.00 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H). MS (ES-) m/z: 573.29[M-1]
Intermedijer 44
N-terc-Butil-2-({[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-hlorofenil)etil]sulfonil}amino)-5-({[tercbutil(difenil)silil]oksi}metil)benzensulfonamid
4
[0205] Rastvor N-terc-butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-[(metilsulfonil)amino]benzensulfonamida (7.70 g, 13.40 mmol) je tretiran na -78 °C sa litijum diizopropilamidom (21.45 mL, 42.89 mmol). Posle 10 minuta, rastvor [2-(bromometil)-5-hlorophenoksi](terc-butil)dimetilsilana (4.5 g, 13.40 mmol) u THF (15 mL) je dodat u kapima u toku 50 min. Reakciona smeša je mešana na -78 °C u toku 1.5 h zatim je omogućeno da se dostigne sobna temepratura i meša u toku još 1.5 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa rastvorom soli i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 12 -20 % EtOAc u heptanu dobijeno je 6.55 g (59 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.00 -1.05 (m, 9 H) 1.07 (s, 9 H) 2.93 -3.05 (m, 2 H) 3.40 -3.52 (m, 2 H) 4.79 (s, 2 H), 6.78 (d, 1 H) 6.96 (dd, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.37 -7.44 (m, 4 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) 7.51 (dd, 1 H) 7.60 -7.68 (m, 5 H) 7.98 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H).
Intermedijer 45
N-terc-Butil-2-({[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-fluorofenil)etil]sulfonil}amino)-5-({[tercbutil(difenil)silil]oksi}metil)benzensulfonamid
[0206]
[0207] Rastvor N-terc-butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-[(metilsulfonil) amino]benzensulfonamida (0.985 g, 1.71 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) je tretiran na -78 °C sa litijum diizopropilamidom (2.74 mL, 5.48 mmol). Posle 10 minuta, rastvor [2-(bromometil)-5-fluorophenoksi](terc-butil)dimetilsilana (0.55 g, 1.71 mmol) u THF (15 mL) je dodat u kapima u toku 5 min. Reakciona smeša je mešana na -78 °C, u toku 90 min i zatim je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu i mešana je u toku još 60 min. Reakciona smeša je zaustavljena sa rastvorom soli i dodat je etil acetat. Faze su odvojene i organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na
4
silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 0-50 % EtOAc u heptanu dobijeno je 0.59 g (42 % prinos) naslovnog jedinjenja, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja .
Intermedijer 46
N-terc-Butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-({[2-(4-hloro-2-hidroksifenil) etil]sulfonil}amino)benzensulfonamid
[0208]
[0209] U hladni (0 °C) rastvor N-terc-butil-2-({[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-hlorofenil)etil]sulfonil}amino)-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)benzensulfonamida (6.55 g, 7.89 mmol) u THF (60 mL) dodat je tetrabutilamonijum fluorid (4.25 mL, 11.84 mmol) . Reakciona smeša je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu i mešana je u toku 1.5 h. Dodat je dodatni tetrabutilamonijum fluorid (4.14 mL, 11.84 mmol) i dodato je još tetrabutilamonijum fluorida (4.14 mL, 11.84 mmol) posle 30 min praćeno mešanjem u toku još 30 min. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora soli, ekstrahovana sa etilacetatom, organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom NH4Cl (vod), osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 25-50 % EtOAc u heptanu praćeno sa EtOAc 100% dobijeno je 5.6 g (99 %prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 9 H) 1.09 (s, 9 H) 2.88 -2.99 (m, 2 H) 3.42 -3.55 (m, 2 H) 4.79 (s, 2 H) 6.70 -6.81 (m, 2 H) 7.08 (d, 1 H) 7.38 -7.44 (m, 4 H) 7.44 -7.54 (m, 3 H) 7.59 -7.69 (m, 5 H) 8.01 (d, 2 H) 8.74 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H). MS (ES-) m/z 713, 715, 717 [M-H]-.
Intermedijer 47
N-terc-Butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-({[2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)etil]sulfonil}amino) benzensulfonamid
[0210]
[0211] U hladni (0 °C) rastvor N-terc-butil-2-({[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-fluorofenil)etil]sulfonil}amino)-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)benzensulfonamida (59 mg, 0.72
4
mmol) u THF (15 mL) dodat je tetrabutilamonijum fluorid (0.87 mL, 0.87 mmol) . Reakciona smeša je mešana u toku 3 h, reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora soli , ekstrahovana sa etilacetatom, organski sloj je ispran sa zasićenim NH4Cl(vod), osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan, da bi se dobilo 392 mg (78 % prinos) naslovnog jedinjenja. MS (ES-) m/z 697 [M-H]-.
Intermedijer 48
N-terc-Butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-[({2-[4-hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil]etil}sulfonil)amino]benzensulfonamid
[0212]
[0213] N-terc-Butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksilmetil)-2-({[2-(4-hloro-2-hidroksifenil) etil]sulfonil}amino)benzensulfonamid (4.05 g, 5.67 mmol) podeljen u tri bočice (1.35 g, 1.89 mmol u svakoj bočici), pomešani su cezijum karbonat (2.77 g, 8.49 mmol u svakoj bočici), 4-bromometiltetrahidropiran (1.52 g, 8.49 mmol u svakoj bočici) i N,N-dimetilformamid (12 mL u svakoj bočici) i zagrejani u MW na 110 °C u toku 1 h. Reakcione smeše su proceđene i rastvarač je uparen. Spojeni sirovi proizvod je pomešan sa vodom/etil acetat i vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko magnezijum sulfata, proceđeni i rastvarač je uparen. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 5-50 % EtOAc u heptanu dobijeno je 3.23 g (70 % prinos) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 9 H) 1.08 (s, 9 H) 1.11 (s, 1 H) 1.18 -1.28 (m, 2 H) 1.52 -1.58 (m, 2 H) 1.83 -1.91 (m, 1 H) 2.94 -2.99 (m, 2 H) 3.20 -3.27 (m, 2 H) 3.44 -3.49 (m, 2 H) 3.79 (m, 3 H) 4.79 (s, 2 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.01 (d, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.40 -7.45 (m, 4 H) 7.46 (d, 2 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.61 -7.65 (m, 5 H) 7.99 (s, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 8.73 (s, 1 H). MS (ES-) m/z 811,813 [M-H]-.
Intermedijer 49
N-terc-Butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-[({2-[4-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]benzensulfonamid
[0214]
4
[0215] N-terc-Butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksilmetil)-2-({[2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)etil]-sulfonil}amino)benzensulfonamid (392 mg, 0.56 mmol) i 4-(bromometil)tetrahidro-2H-piran (502 mg, 2.80 mmol) su dodati u rastvor cezijum karbonata (914 mg, 2.80 mmol) u DMF (3 mL), reakciona smeša je zagrejana u MW na 110 °C u toku 2 h. Smeša je proceđena kroz sloj celita i koncentrovana. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 0-50 % EtOAc u heptanu dobijeno je 0.24 g (54 % prinos) naslovnog jedinjenja. MS (ES-) m/z 795, 796, 797 [M-H]-.
Intermedijer 50
N-terc-Butil-2-[({2-[4-hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]-5-(hidroksimetil)benzensulfonamid
[0216]
[0217] U N-terc-butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-[({2-[4-hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]benzensulfonamid (3.23 g, 3.97 mmol) rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (60 mL) dodat je tetrabutilamonijum fluorid (1M in THF) (15.88 mL, 15.88 mmol) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač je uparen i sirovi ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je isprana sa vodom, rastvorom soli, osušena iznad magenzijum sulfata, proceđna i rastvarač je uparen. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 5-100 % EtOAc u heptanu, dobijeno je naslovno jedinjenje (1.876 g, 82 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (s, 9 H) 1.19 -1.29 (m, 2 H) 1.53 -1.60 (m, 2 H) 1.83 -1.93 (m, 1 H) 2.96 (m, 2 H) 3.26 (m, 2 H) 3.45 (m, 2 H) 3.81 (m, 4 H) 4.51 (d, 2 H) 5.41 (t, 1 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.53 (m, 1 H) 7.62 (m, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 573, 575, [M-H]-.
Intermedijer 51
N-terc-butil-2-[({2-[4-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]-5-(hidroksimetil)benzensulfonamid
[0218]
4
[0219] U rastvor N-terc-butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-[({2-[4-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-illmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]benzensulfonamida (242mg, 0.30 mmol) u THF (5 mL) na 0°C polako je dodat rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1.0 M rastvor u THF) (1.822 mL, 1.82 mmol) . Reakciona smeša je mešana u toku noći na s.t.. Reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem zas. rastvra soli ekstrahovana sa etil-acetatom, organski sloje je ispran sa zas. vod. . NH4CI, osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja .
Primer 16
2-[({2-[4-hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]-5-(hidroksimetil)benzensulfonamid
[0220]
[0221] Tetrabutilamonijum fluorid(1.0 M rastvor u THF) (1.490 mL, 1.49 mmol) je dodat polako u rastvor N-terc-butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-[({2-[4-hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]benzensulfonamida (202mg, 0.25 mmol) u THF (5 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zaustavljena sa zas- vod. rastvorom i ekstrahovana sa etilacetatom. Organska faza je isprana sa zas. vod. NH4CI, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 2 ml TFA 12:39:39 i mešan je u toku 1.5 sata. Prečišćavanje sa preparativnim HPLC dobijeno je naslovno jedinjenje (0.039 g, 30 %).<1>H NMR (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1.34 -1.44 (m, 2 H) 1.67 - 1.74 (m, 2 H) 1.97 -2.06 (m, 1 H) 3.03 -3.09 (m, 2 H) 3.44 (br. s., 4 H) 3.78 (s, 2 H) 3.92 -3.99 (m, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 6.82 -6.86 (m, 1 H) 6.89 -6.94 (m, 1 H) 7.08 -7.12 (m, 1 H) 7.54 -7.58 (m, 1 H) 7.70 -7.74 (m, 1 H) 7.94 -7.98 (m, 1 H); MS (ES-) m/z 517, 519 [M-H]-.
Primer 17
2-[({2-[4-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]-5-(hidroksimetil)benzensulfonamid
[0223] N-terc-butil-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-2-[({2-[4-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]benzensulfonamid (0.242 g, 0.30 mmol) u THF (5 mL) na 0°C polako je dodat rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1.0 M rastvor u THF) (1.822 mL, 1.82 mmol) . Reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi . Reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem rastvora soli i ekstrahovana sa etilacetatom, organski sloj je ispran sa zas. vod. NH4Cl, osušen iznad magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod siženim pritiskom. Preostala čvrsta supstanca je rastvorena u 2 ml TFA 12:39:39 i mešana u toku 1,5 sati. Prečišćavanje je urađeno u nekoliko koraka. Prečišćavanje sa preparativnom HPLC u kiselim uslovima. Praćeno hromatografijom na silicijum dioksidu pomoću gradijentne elucije 0-50% EtOAc u Heptanu) i 0-10% MeOH/CHCl3. Krajnjim prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje (0.017 g, 11%).<1>H NMR (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1.34 -1.41 (m, 2 H) 1.37 -1.37 (m, 0 H) 1.70 (dd, J=12.93, 1.89 Hz, 2 H) 2.01 (br. s., 1 H) 3.01 -3.08 (m, 2 H) 3.40 -3.48 (m, 4 H) 3.77 (d, J=6.62 Hz, 2 H) 3.95 (dd, J=11.03, 3.47 Hz, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 6.55 (td, J=8.35, 2.52 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=11.19, 2.36 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.35, 6.78 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.35, 2.05 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=1.89 Hz, 1 H) ; MS (ES-) m/z 501 [M-H]-.
Biološki testovi
Testovi za određivanje biološke aktivnosti
Inhibicija aktivnosti sintaze prostaglandina E
[0224] Jedinjenja su testirana kao inhibitori aktivnosti mikrozomalne sintaze prostaglandina E u testovima mikrozomalne sintaze prostaglandina E i testovima celih ćelija. Ovi testovi mere sintezu prostaglandina E2 (PGE2), koja je uzeta kao mera aktivnosti sintaze prostaglandina E. Biohemijski testovi mikrozomalne sintaze prostaglandina koriste mikrozomalnu sintazu-1 prostaglandina E u mikrozamalni preparatima. Izvor mikozoma može biti na primer interleukin-1β-stimulisane humane A549 ćelije (koje eksprimuju humani mPGES-1) ili Sf9 ćelije transfektovane sa plazmidima koji kodiraju humanu mPGES-1 cDNK.
[0225] Testovi kompletne krvi [opisani od strane Patrignani, P. et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, vol.271, pp 1705-1712] su korišćeni kao testovi sa celim ćelijama za testiranje jedinjenja. Kompletna krv obezbeđuje protein i okolinu bogatu ćelijama za ispitivanje biohemijske efikasnosti antiinflamatornih jedinjenja, kao što su inhibitori sintaze prostaglandina . Za ispitivanje inhibitornih aktivnosti ovih jedinjenja , humana krv je stimulisana sa lipopolisaharidima (LPS) za tipično 16 sati da se izazove mPGES-1 ekspresija, posle koje je koncentracija dobijenog PGE2 bila merena kompetiitvnim imuno testom (homogene vremenski razdvojene fluorescencije, HTRF) koji je očitava efikasnost napram mPGES-1-zavisne PGE2 produkcije.
1
Biohemijski test mikrozomalne sintaze prostaglandina E
[0226] Rastvor testiranog jedinjenja je dodat u razblaženi mikrozomski preparat koji sadrži humani mPGES-1 i pre-inkubiran je u toku 15 minuta u kalijum fosfatnom puferu pH 6.8 sa kofaktorom glutationa (GSH). Odgovarajući rastvori bez testiranog jedinjenja su korišćeni kao pozitivne kontrole, i odgovarajući rastvori bez testiranih jedinjenja i bez mikrozoma su korišćeni kao negativne kontrole. Enzimska reakcija je zatim počela dodavanje suptrata PGH2 u neorganskom rastvoru (suvom acetonitrilu).
[0227] Tipični reakcioni uslovi enzimske reakcije su prema tome : testirano jedinjenje: koje je u opsegu 60 µM do 0.002 µM, ili nula u pozitivnoj i negativnoj kontroli ; kalijum fosfatni pufer pH 6.8: 50 mM; GSH: 2.5 mM; mPGES-1-koji sadrži mikrozome : 2 µg/mL (uzorak i pozitivne kontrole) ili 0 µg/mL (negativna kontrola); PGH2: 10.8 µM; Acetonitril: 7.7 % (v/v); DMSO: 0.6% (v/v). Reakcija je zaustavlja u toku jednog minuta dodavanjem kiselog rastvora (pH 1.9) feri hlorida i citrata krajnje koncentracije 7 mM i 47 mM respektivno), kojima PGH2 je bio sekvestriran (PGH2 je redukovan do uglavnom 12-hidroksi heptadekatrineske kiseline (12-HHT) koja nije detektovana u sledećem PGE2 detekcionim korakom). Dobijeni rastvor je zatim pH neutralizovan dodavanjem kalijum fosfatnog pufera, pre razblaživanja alikvota dobijenog rastvora u slabom kalijum fosfatnom puferu (50 mM, pH 6.8) koji sadrži 0.2% BSA (w/v). [adaptirano od Jacobsson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, vol. 96, pp.
7220-7225] Obrazovani PGE2 je kvantifikovan upotrebom komericlanog kita na bazi HTRF (katalog #62PG2PEC ili #62P2APEC od Cisbio International).100% aktivnost je definsana kao proizvodnja PGE2 u pozitivnim kontrolama kojima je oduzeta PGE2 proizvodnja u negativnim kontrolama. IC50 vrednosti su bile zatim određene korišćenjem standardnih postupaka .
[0228] Podaci iz ovog testa za reprezentativna jedinjenja su prikazanu dole u Tabeli . Jačina je izražena kao IC50 i vrednost je pokazivala srednju vrednost bar n=2. Podaci pokazuju da jedinjenja prema pronalasku se očekuje da poseduju korisne terapeutske osobine.
Rezultati
2
Rezultati
Test sa kompletnom krvlju
[0229] Sakupljena humana krv od humanih volontera u heparinizirane epruvete je inkubirana sa 100 µM acetil salicilne kisline, u cilju inhibiranja konstitutivno eksprimovanih ciklooksigenaznih(COX)-1/COX-2 enzima, i zatim stimulisana sa 0.1 µg/ml LPS da bi se izazvala ekspresija enzima duž COX-2 puta, npr. COX-2 i mPGES-1. 100 µL ove krvi je dodato u bunarčiće ploče sa 384-bunarčića koji su sadržali 1 µL DMSO rastvora jedinjanja tipično u krajnjem koncentracionom opsegu 316 µM do 0.01 µM. Naproksen je korišćen kao referento jedinjenje. Mešavaina je inkubirana na 37°C u toku 16 sati. Plazma je skupljena centrifugiranjem i čuvana je na -70°C do dalje analize nivoa PGE2. Za izračunavanja, vrednost 0%-aktivnosti je prikazana sa krvlju tretiranom sa acetil salicilnom kiselinom, LPS i referentnim jedinjenjem (1 mM Naproxen). Vrednost 100%-aktivnosti je prikazana sa krvrlju tretiranom sa apsirinom , LPS i DMSO. [Referenca: Patrignani, P. et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, vol. 271, pp 1705-1712]. Obrazovani PGE2 je kvantifikovan, posle razblaživanja u slabom kalijum fosfatnom puferu (50 mM, pH 6.8) koji sadrži 0.2% BSA (w/v), upotrebom komerijalnog kita na bazi HTRF (kataloški #62PG2PEC ili #62P2APEC od Cisbio International). IC50 vrednosti su zatim određene korišćenjem standarnih postupaka .
[0230] Rezultati pokazuju da nova bis(sulfonamidna) jedinjenja su selektivni inhibitori mikrozomalnih enzima sintaze -1 protaglandina E . Jedinjenja imaju poboljšanu jačinu i slektivnost .
Claims (16)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljva sogde: R<1>je H ili -CH2OH; R<2>je H, halogen, C1-4-alkil, fluoro-C1-4-alkil ili -C≡C-R<3>; R<3>je H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil ili fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između C1-4-alkil, halogen, C1-4-alkoksi i cijano; X je CH2, CHF, CF2, O, S, SO, SO2, NH ili NR<4>; i R<4>je C1-4alkil.
- 2. Jedinjenje formula (I) prema zahtevu 1, gde R<1>je H ili -CH2OH; R<2>je H, halogen, C1-4-alkil, fluoro-C1-4-alkil ili -C≡C-R<3>; R<3>je C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil ili fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više C1-4-alkil; X je CH2, CHF, CF2, O, S, SO, SO2, NH ili NR<4>; i R<4>je C1-4alkil.
- 3. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 2, gde R<1>je H ili -CH2OH; R<2>je brom, hlor, fluor, CH3, CF3ili -C≡C-R<3>; R<3>je terc-butil. izo-propil, ciklobutil, ciklopropil, ciklopentil, fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa CH3grupom; i X je CF2ili O.
- 4. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde R<1>je -CH2OH.
- 5. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R<2>je hlor.
- 6. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde X je O.
- 7. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljva so izabrana između 2-[({2-[4-Bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamida, 2-[({2-[4-Hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamida, 4 2-[({2-[2-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-4-(trifluorometil)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamida, 2-[({2-[4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamida, 2-[({2-[4-Fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamida, 2-{[(2-{4-Hloro-2-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]fenil}etil)sulfonil]amino} benzensulfonamid, 2-{[(2-{2-[(4,4-Difluorocikloheksil)metoksi]-4-metilfenil}etil)sulfonil]amino} benzensulfonamida, 2-{[(2-{2-[(4,4-Difluorocikloheksil)metoksi]-4-fluorofenil}etil)sulfonil]amino} benzensulfonamida, 2-[({2-[4-(Feniletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil) amino]benzensulfonamida, 2-[({2-[4-(Ciklopentiletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino] benzensulfonamida, 2-[({2-[4-(Ciklopropiletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamida, 2-[({2-[4-(ciklobutiletinil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamid, 2-[({2-[4-(3-metilbut-1-in-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil} sulfonil)amino]benzensulfonamid, 2-{[(2-{4-[(4-Metilfenil)etinil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil}etil) sulfonil]amino}benzensulfonamid, 2-[({2-[4-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il-metoksi)fenil] etil}sulfonil)amino]benzensulfonamida, 2-[({2-[4-hloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]-5-(hidroksimetil)benzensulfonamida, i 2-[({2-[4-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]etil}sulfonil)amino]-5-(hidroksimetil)benzensulfonamida.
- 8. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljva so, prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u terapiji.
- 9. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljva so, prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola .
- 10. Jedinjenje prema formuli (I), ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju akutnog ili hroničnog bola, nociceptivnog bola ili neuropatskog bola.
- 11. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljva so, prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju kancera.
- 12. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljva so, prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju zapaljenja.
- 13. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljva so, prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju apnee, iznenadne smrti kod dece (SID), ateroskleroze, aneurizme, hipertermije, miozitisa, Alchajmerove bolesti ili artritisa.
- 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kom od zahteva 1 do 7 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživačem ili nosačem .
- 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) jedinjenje formule (I), prema bilo kom od zahteva 1 do 7, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (ii) dodatno terapeutsko sredstvo, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (iii) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, nosač ili razblaživač.
- 16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15, gde je dodatno terapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koju čine inhibitori acetilholinesteraze , anti-inflamatorna sredstva, sredstva za kognitivna poboljšanja , sredstva za poboljšanje memorije i atipična antipsihotična sredstva . Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1451436 | 2014-11-27 | ||
| PCT/SE2015/051262 WO2016085392A1 (en) | 2014-11-27 | 2015-11-24 | Bis(sulfonamide) derivatives and their use as mpges inhibitors |
| EP15862932.9A EP3224253B1 (en) | 2014-11-27 | 2015-11-24 | Bis (sulfonamide) derivatives and their use as mpges inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS59741B1 true RS59741B1 (sr) | 2020-02-28 |
Family
ID=56074771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20191701A RS59741B1 (sr) | 2014-11-27 | 2015-11-24 | Derivati bis (sulfonamida) i njihova upotreba kao inhibitora mpges |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10081614B2 (sr) |
| EP (1) | EP3224253B1 (sr) |
| JP (1) | JP6649538B2 (sr) |
| CN (1) | CN107001309B (sr) |
| CY (1) | CY1122561T1 (sr) |
| DK (1) | DK3224253T3 (sr) |
| ES (1) | ES2765490T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20200043T1 (sr) |
| HU (1) | HUE047857T2 (sr) |
| PL (1) | PL3224253T3 (sr) |
| PT (1) | PT3224253T (sr) |
| RS (1) | RS59741B1 (sr) |
| SI (1) | SI3224253T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202000024T1 (sr) |
| WO (1) | WO2016085392A1 (sr) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4054369B2 (ja) * | 2004-05-04 | 2008-02-27 | ファイザー株式会社 | オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物 |
| CA2620363A1 (en) * | 2005-10-13 | 2007-04-19 | Biolipox Ab | Naphthalene-disulfonamides useful for the treatment of inflammation |
| WO2008129276A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Disulfonamides useful in the treatment of inflammation |
| WO2008129288A2 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Disulfonamides useful in the treatment of inflammation |
| TW200930369A (en) * | 2007-11-15 | 2009-07-16 | Astrazeneca Ab | Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy |
| TW200930368A (en) * | 2007-11-15 | 2009-07-16 | Astrazeneca Ab | Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy |
| US20090163586A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Astrazeneca Ab | Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 205 |
| US20100292279A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Astrazeneca Ab | Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy |
| WO2011099832A2 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Crystalgenomics, Inc. | Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2016085391A1 (en) * | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Acturum Life Science AB | Bis(sulfonamide) derivatives and their use as mpges inhibitors |
-
2015
- 2015-11-24 SM SM20200024T patent/SMT202000024T1/it unknown
- 2015-11-24 RS RS20191701A patent/RS59741B1/sr unknown
- 2015-11-24 SI SI201531032T patent/SI3224253T1/sl unknown
- 2015-11-24 WO PCT/SE2015/051262 patent/WO2016085392A1/en not_active Ceased
- 2015-11-24 JP JP2017547371A patent/JP6649538B2/ja active Active
- 2015-11-24 HR HRP20200043TT patent/HRP20200043T1/hr unknown
- 2015-11-24 PL PL15862932T patent/PL3224253T3/pl unknown
- 2015-11-24 CN CN201580064769.2A patent/CN107001309B/zh active Active
- 2015-11-24 PT PT158629329T patent/PT3224253T/pt unknown
- 2015-11-24 EP EP15862932.9A patent/EP3224253B1/en active Active
- 2015-11-24 DK DK15862932T patent/DK3224253T3/da active
- 2015-11-24 ES ES15862932T patent/ES2765490T3/es active Active
- 2015-11-24 US US15/529,752 patent/US10081614B2/en active Active
- 2015-11-24 HU HUE15862932A patent/HUE047857T2/hu unknown
-
2020
- 2020-01-17 CY CY20201100041T patent/CY1122561T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3224253B1 (en) | 2019-10-30 |
| US10081614B2 (en) | 2018-09-25 |
| ES2765490T3 (es) | 2020-06-09 |
| SI3224253T1 (sl) | 2020-02-28 |
| DK3224253T3 (da) | 2019-12-09 |
| JP2017538784A (ja) | 2017-12-28 |
| PL3224253T3 (pl) | 2020-05-18 |
| HRP20200043T1 (hr) | 2020-03-20 |
| HUE047857T2 (hu) | 2020-05-28 |
| WO2016085392A1 (en) | 2016-06-02 |
| PT3224253T (pt) | 2020-01-20 |
| CN107001309A (zh) | 2017-08-01 |
| JP6649538B2 (ja) | 2020-02-19 |
| US20170313672A1 (en) | 2017-11-02 |
| SMT202000024T1 (it) | 2020-03-13 |
| EP3224253A4 (en) | 2018-05-09 |
| EP3224253A1 (en) | 2017-10-04 |
| CN107001309B (zh) | 2021-03-05 |
| CY1122561T1 (el) | 2021-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5890312B2 (ja) | 肥満治療に用いられるスルホン化合物 | |
| KR102742235B1 (ko) | 라이실 옥시다제의 할로알릴아민 인돌 및 아자인돌 유도체 억제제 및 이의 용도 | |
| JP5903435B2 (ja) | エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用 | |
| ES2402987T3 (es) | Compuestos como moduladores de receptores de PGD2 y/o CRTH2 y su uso para tratar asma e inflamación alérgica | |
| MX2011002471A (es) | Compuestos para el tratamiento de la hepatitis c. | |
| JPH06107649A (ja) | ベンズアニリド誘導体 | |
| TW200418801A (en) | Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents | |
| BR112018004863B1 (pt) | Compostos usados para a prevenção ou aplicação terapêutica de hiperuricemia ou gota | |
| EP4430027A1 (en) | Cyp11a1 inhibitors | |
| JP2021528454A (ja) | 化合物 | |
| KR20090020694A (ko) | 글루코코르티코이드 수용체 조절제 및 이의 사용 방법 | |
| CN106103417B (zh) | 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法 | |
| ES2278980T3 (es) | Derivados de 4'-metanosulfonil-bifenilo como un inhibidor muy selectivo de ciclooxigenasa-2. | |
| KR20100017297A (ko) | ２환식 화합물 및 이의 약학적 용도 | |
| RS59741B1 (sr) | Derivati bis (sulfonamida) i njihova upotreba kao inhibitora mpges | |
| US10227296B2 (en) | Bis(sulfonamide) derivatives and their use as mPGES inhibitors | |
| TW202521522A (zh) | 用於預防或治療癌症或腫瘤之新穎化合物及包含該化合物的醫藥組成物 | |
| ES2691548T3 (es) | Sales de moduladores de PPAR y métodos para tratar desórdenes metabólicos | |
| JPH04173782A (ja) | ２―スルホンアミド―４，５―ジフェニルチアゾール誘導体 | |
| CN116134015A (zh) | 用于camp传感器epac1的选择性非环状核苷酸活化因子 | |
| CN104066717B (zh) | 具有抗雄激素性质的新型杂芳基酰胺衍生物 | |
| KR20130077775A (ko) | 4-티오피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| HK1148746A (en) | Indoles and their therapeutic use |