RS59888B1 - Nosač za oromukoznu, posebno sublingvalnu primenu fiziološki aktivnih supstanci - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Pronalazak se odnosi na nosač za oromukoznu, a naročito sublingvalnu primenu fiziološki aktivnih supstanci, posebno lekova.

Stanje razvijenosti tehnike

[0002] Trenutno je terapija mnogih bolesti povezana sa primenom lekova. Najčešći oblik davanja leka je oralna primena, kroz usta, povezana sa gutanjem tableta ili kapsula, nakon čega lek prolazi kroz gastrointestinalni trakt (GIT), gde se postepeno oslobađa, posebno u stomaku i crevima. Nakon sistemske primene (za razliku od primene namenjene samo lokalnom dejstvu u GIT-u), lek se, uglavnom samo određeni deo njega, apsorbuje iz GIT-a u krv ili limfni sistem, koji ga transportuju pretežno u jetru. Tokom čitavog ovog puta lek se na određeni način transformiše. U mnogim slučajevima, njegova efikasnost je na taj način smanjena i u vezi sa tim, potrebno je povećati dozu potrebnu za obezbeđivanje željenog dejstva. Ovo može izazvati porast neželjenih dejstava takvog leka. Postoji važna grupa lekova i / ili fiziološki aktivnih materija od kojih se, na primer, može pomenuti insulin. Oni su pri prolasku kroz gastrointestinalni trakt i / ili kada ih apsorbuje njegov zid, posebno zid stomaka i creva, ili tokom prvog sledećeg prolaska kroz jetru, u potpunosti ili u velikoj meri inaktivirani ili razloženi na neaktivne metabolite. Stoga postoje i drugi putevi, na primer parenteralni putevi davanja takvih lekova (isključujući GIT). Oni uključuju, na primer, apsorpciju iz sublingvalne tablete kroz sluznicu usne šupljine, apsorpciju iz flastera u kožu ili intravensku primenu injekcijom ili infuzijom.

[0003] Na primer, insulin se daje supkutano, bilo primenom hipodermičke igle, insulinskih olovaka ili pumpi. Izgleda da je sublingvalna primena ove supstance nemoguća, pošto se ona inaktivira u kontaktu sa pljuvačkom, a njena apsorpcija sa loše definisane apsorpcione površine je u principu veoma promenljiva.

[0004] Drugu grupu fiziološki aktivnih supstanci, čija sublingvalna primena deluje razumno, predstavljaju materije koje se dobro apsorbuju, sa brzim početkom dejstva. To su lekovi koji pripadaju grupama za terapiju, npr. migrenskog bola, neizbežnih napada bola u terapiji raka, anksioznosti i stanja panike.

[0005] Druge terapeutski zanimljive grupe supstanci, za koje se čini da je sublingvalna primena moguća i povoljna, predstavljaju lekovi za ublažavanje i terapiju Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti ili šizofrenije.

[0006] Opšte prednosti sublingvalne primene lekova uključuju brzo prodiranje fiziološki aktivne supstance kroz relativno tanku i propusnu biološku membranu, koja ne vrši sopstvenu enzimsku aktivnost i čija vaskulatura ne odvodi apsorbovane materije direktno u jetru. Stoga se čini da je sublingvalna primena povoljna za davanje lekova koji se moraju brzo isporučiti u krvotok (lekovi sa brzim početkom delovanja), koji nisu rezistentni na pH i enzime GIT-a i koji podležu metabolizmu prvog prolaza.

[0007] Trenutni problem sublingvalne primene lekova je naročito posledica činjenice da se površina sublingvalne sluznice u usnoj šupljini, pod fiziološkim uslovima, stalno ispira pljuvačkom, koja se neprestano guta. Takođe, aktivnost jezika sprečava duži kontakt leka sa sublingvalnom sluznicom. Sublingvalne tablete koje se koriste su formulisane tako da su veoma brzo rastvorljive i služe za davanje fiziološki aktivnih supstanci, koje imaju sposobnost da prođu kroz sublingvalnu membranu u vaskularni sistem veoma brzo, pre nego što se razgrade pljuvačkom i drugim supstancama prisutnim u usnoj šupljini ili eventualno progutaju sa njima.

[0008] U stručnoj literaturi su poznati nefibrozni membranski nosači (npr. trake, filmovi) i pokušaji kreiranja nosača lekova, koji sadrže nanofibrozni sloj ili slojeve, proizvedene primenom elektrospinovanja polimernih rastvora ili rastopa iz igle ili mlaznice. Lek se nanosi na takav nanofibrozni sloj u obliku tečnosti koja se, na primer, sipa i suši, ili se lek u čvrstom stanju nanosi ekstrudiranjem. Nedostatak takvog načina kreiranja nefibroznih membrana, kao i nanofibroznih slojeva, čine njihova niska propustljivost vazduha i velika krhkost, što ne dozvoljava bilo kakvo realno unošenje u podjezični prostor. Tokom pokušaja da se omogući takva primena, korišćeni su razni platistifikatori, bez značajnih pozitivnih rezultata. Drugi nedostatak čine teško određivanje, unapred, količine leka koji se primenom ovih tehnologija proizvodnje lepi za sloj nanovlakana i problematična reprodukcija konačnih proizvoda koji iz njih proizlaze, jer se nanofibrozni sloj proizvodi u malim veličinama i njegovo uranjanje u rastvor aktivnih sastojaka ili nanošenje aktivnih supstanci ekstrudiranjem, ne garantuju konstantno stabilnu količinu primenjene supstance, koja se može otpustiti. Na primer, Anahita Fathi-Azarbaijani et. al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 58, no.2, 2010, stranice 143 do 146, opisuje sistem distribucije za brzo i kontrolisano oslobađanje lekova, koji sadrži mešavinu hidrofilnih (poli-vinil-alkohol, PVA i nasumično metilovani β-ciklodekstrin, RM β-CD) i hidrofobnih (poli D, L-laktid, PLA i poli D, L-laktid-ko-glikozid, PLGA) polimera, koji su elektrospinovani da bi se izradila višeslojna / višekomponentna nanofibrozna podloga.

[0009] Cilj pronalaska je kreiranje nosača pogodnog za sublingvalnu primenu fiziološki aktivnih supstanci, posebno lekova, koji bi rešio nedostatke stanja tehnike i takođe omogućio dalju oromukoznu primenu.

Princip pronalaska

[0010] Cilj pronalaska je ostvaren pomoću nosača za oromukoznu, naročito sublingvalnu primenu fiziološki aktivnih supstanci, posebno lekova, kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima. Suština ovog pronalaska je da nosač sadrži najmanje jedan elastični sloj polimernih nanovlakana, koji se može oblikovati u skladu sa oblikom odabranog zida usne šupljine, na koji treba da se nanese, a ovaj elastični sloj polimernih nanovlakana sadrži lek i / ili drugu fiziološki aktivnu supstancu, koji se mogu otpustiti. Elastičnost i sposobnost oblikovanja sloja polimernih nanovlakana, u datom kontekstu kao rezervoara fiziološki aktivnih supstanci, posebno lekova, omogućavaju savršen kontakt sloja sa odabranim zidom usne šupljine, omogućavajući tako dobru penetraciju leka i / ili neke druge fiziološki aktivne supstance u ovaj zid, ili mogući prenos kroz njega u vaskularni sistem i ljudski ili životinjski organizam. Primenjivost i elastičnost sloja nanovlakana, se postižu izradom sloja nanovlakana elektrospinovanjem bez upotrebe igle, kod kojeg se lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca podvrgavaju spinovanju istovremeno sa polimerom, a zatim talože u sloju nanovlakana na takav način da se mogu osloboditi i koji se mogu proširiti na površinu nanovlakana ili se mogu nalaziti na površini nanovlakana, hemijski ili fizički vezani. Otkriveno je, ali ne u skladu sa pronalaskom, da je za lako fiksiranje na odabrani zid usne šupljine, poželjno ako je sloj polimernih nanovlakana na jednoj od njegovih strana obezbeđen lepljivim sredstvima, pri čemu je poželjno da lepljiva sredstva predstavljaju sloj polimernih nanovlakana, koji sadrži lekove i / ili druge fiziološki aktivne supstance ili takva sredstva predstavljaju elastični lepljivi sloj, koji se nanosi na ivice sloja polimernih nanovlakana.

[0011] Prema drugoj realizaciji, koja nije u skladu sa pronalaskom, sloj polimernih nanovlakana koji sadrži lek i / ili drugu fiziološki aktivnu supstancu, koja se može osloboditi, je sa svih strana prekriven elastičnim oromukozno nelepljivim pokrivnim slojem, koji se može oblikovati. Ovo ostvarenje je dizajnirano tako da se unese u usnu šupljinu bez fiksiranja na neke zidove usne šupljine.

[0012] U jednom od mogućih ostvarenja, pokrivni sloj je propustan za pljuvačku i supstance prisutne u usnoj šupljini i ukoliko su lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca deponovani u sloju polimernih nanovlakana tako da se mogu osloboditi i rastvorljivi u pljuvački i / ili supstancama koje se nalaze u usnoj šupljini, otpustiće se iz sloja nanovlakana putem pljuvačke u usnu šupljinu, gde deluju barem tokom perioda otpuštanja.

[0013] Za neke primene nosača, istovremeno je korisno ako je pokrivni sloj nerastvorljiv u pljuvački i supstancama koje se nalaze u usnoj šupljini, dok je propustan za lek i / ili drugu fiziološki aktivnu supstancu, deponovane u sloju polimernih nanovlakana tako da se mogu osloboditi, a lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca se oslobađaju iz sloja nanovlakana prilikom pasivnog kontakta pokrivnog sloja sa zidom usne šupljine i / ili pritiskom, npr. tokom žvakanja. U ovom ostvarenju, koje nije u skladu sa pronalaskom, korisnik mora biti unapred obavešten o tome koliko dugo treba da drži nosač u ustima, da bi se oslobodila celokupna potrebna doza leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance. Kod ostalih primena nosača, pokrivni sloj kao i sloj polimernih nanovlakana su rastvorljivi u pljuvački i / ili supstancama koje se nalaze u usnoj šupljini, dok je vreme njihovog rastvaranja duže od vremena otpuštanja leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance iz sloja nanovlakana, tako da se nakon oslobađanja leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance iz sloja nano vlakana, sloj nanovlakana, kao i pokrivni sloj počinju rastvarati u ustima, što je za korisnika signal da je proces gotov, a ostatak nosača može da se ukloni ili proguta.

[0014] Prema pronalasku, nosači kod kojih je sloj polimernih nanovlakana, sa strane koja treba da bude usmerena ka slobodnom prostoru usne šupljine prilikom primene nosača, prekriven elastičnim i primenjivim oromukozno nelepljivim pokrivnim slojem, dok druga strana sloja polimernih nanovlakana ostaje slobodna i pomoću koje se nosač može fiksirati na odabrani zid usne šupljine kako je gore opisano.

[0015] Potpuna zaštita elastičnog sloja polimernih nanovlakana, u kojem su lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca deponovani tako da se mogu osloboditi, postiže se primenom nosača, koji nije u skladu sa pronalaskom, čiji se princip sastoji u tome da je sloj polimernih nanovlakana, sa strane koja bi trebalo da bude usmerena ka slobodnom prostoru usne šupljine tokom primene nosača, prekriven elastičnim oromukozno nelepljivim pokrivnim slojem, koji se može oblikovati, a sa strane koja je određena da bude u kontaktu sa nekim zidovima usne šupljine tokom primene, prekriven elastičnim i primenjivim zaštitnim slojem, koji je propustan za lek i / ili drugu fiziološki aktivnu supstancu, deponovane u sloju polimernih nanovlakana tako da se mogu osloboditi, pomoću kojeg se u kontaktu sa odgovarajućim zidom usne šupljine omogućava prodiranje leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance u ovaj zid, kao i mogući prenos kroz njega u vaskularni sistem i organizam čoveka ili životinje, dok su pokrivni sloj i zaštitni sloj povezani na njihovim ivicama.

[0016] Da bi se omogućilo fiksiranje takvog nosača, koji nije u skladu sa pronalaskom, na odabrani zid usne šupljine, zaštitni sloj je obezbeđen najmanje jednim lepljivim sredstvom, koje se u poželjnoj realizaciji sastoji od lepljivog sloja nanetog na ivice zaštitnog sloja. Kao rezultat toga, smanjuje se površina zaštitnog sloja, koja je u kontaktu sa odabranim zidom usne šupljine, a deo leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance, smešten iza lepljivog sloja, se ne oslobađa iz sloja polimernih nanovlakana, ili se oslobađa polako. Prema tome, ovo lepljivo sredstvo može takođe da sadrži deo leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance.

[0017] U slučaju potrebe za primenom gorepomenutog nosača, koji nije u skladu sa pronalaskom, on se može proizvesti na takav način da oromukozno nelepljivi pokrivni sloj i / ili zaštitni sloj na ivicama pokrivaju sloj polimernih nanovlakana, u kojem se lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca deponuju tako da se mogu otpustiti, i oko njega stvaraju fiksacioni obruč, koji okružuje barem delimično njegov obod, dok je na strani predviđenoj za kontakt sa nekim zidovima usne šupljine, fiksacioni obruč obezbeđen elastičnim lepljivim slojem, tako da lepljivi sloj ne smanjuje efektivnu površinu sloja polimernih nanovlakana ili efektivnu površinu zaštitnog sloja koja odgovara ovoj površini.

[0018] U povoljnom ostvarenju, koje nije u skladu sa pronalaskom, fiksacioni obruč je izrađen od lepljivog materijala, a ceo zaštitni sloj, dizajniran za kontakt sa nekim zidovima usne šupljine, može biti izrađen od lepljivog materijala.

[0019] U povoljnom ostvarenju, koje nije u skladu sa pronalaskom, zaštitni sloj može biti izrađen od sloja nanovlakana.

[0020] Kod nekih primena nosača prema pronalasku, pogodno je ako su sloj ili slojevi nanovlakana koji sadrže lek i / ili drugu fiziološki aktivnu supstancu i / ili pokrivni sloj i / ili zaštitni sloj, izrađeni od materijala koji su biorazgradivi pod dejstvom medijuma prisutnog u usnoj šupljini, pri čemu je vremenski period biorazgradnje duži od vremenskog perioda oslobađanja leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance. Nakon oslobađanja leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance iz sloja polimernih nanovlakana, dolazi do biorazgradnje, što je korisniku signal da je proces oslobađanja završen, a ostatak nosača može da se ukloni ili proguta. U jednoj od pogodnih realizacija nosača prema pronalasku, lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca predstavljaju komponentu nanovlakana, čime se obezbeđuju elastičnost nosača i sposobnost da se oblikuje prema potrebi, kako bi se postigao savršen prenos kroz zid usne šupljine, na primer kroz sublingvalnu sluznicu, i omogućava deponovanje samo vrlo male količine leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance u nosaču, koja je ipak dovoljna za potrebnu medicinsku svrhu. Time se smanjuje toksično opterećenje organizma lekom, a u slučaju skupih lekova, takođe se smanjuju troškovi lečenja.

[0021] Za širu primenu nosača, korisno je ako sadrži najmanje dva elastična sloja polimernih nanovlakana, koji se mogu oblikovati i u svakom od njih se lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca deponuju tako da se mogu osloboditi.

[0022] U svakom sloju polimernih nanovlakana, istovremeno se mogu deponovati različiti lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca, a lekovi i / ili druge fiziološki aktivne supstance deponovane u pojedinim slojevima mogu imati različite brzine otpuštanja.

[0023] U slučaju lekova i / ili drugih fiziološki aktivnih supstanci, koje se tokom spinovanja ne mogu nataložiti u sloju nanovlakana, kao što je npr. insulin, pogodno je ako je ovim supstancama impregniran sloj polimernih nanovlakana, koji se nalazi između pokrivnog i zaštitnog sloja. U ovom ostvarenju, sloj polimernih nanovlakana nosi lek i / ili drugu fiziološki aktivnu supstancu, ali ove supstance nisu uvezane sa njim.

Opis slika

[0024] Sl. 1 predstavlja prikaz nosača, koji nije u skladu sa pronalaskom, formiranog samo od sloja nanovlakana, Sl.2 prikazuje presek nosača koji se sastoji od sloja nanovlakana i pokrivnog sloja postavljenog sa jedne strane nanofibroznog sloja; Sl.2a predstavlja presek nosača prema slici 2, sa fiksacionim okvirom oko oboda nosača, koji nije u skladu sa pronalaskom, Sl. 3 prikazuje deo nosača koji sadrži sloj nanovlakana i koji je sa svih strana zatvoren između pokrivnog i zaštitnog sloja, što nije u skladu sa pronalaskom, Sl. 4 predstavlja deo nosača prema Sl. 3 sa fiksacionim obodom izrađenim od zaštitnog sloja sa adhezivnim svojstvima, Sl.5 prikazuje profile kontinualnog oslobađanja iz nanovlakana polimlečne kiseline sa 5% kofeina i različitih slojeva, Sl. 6 predstavlja slojeve nanovlakana izrađenih od različitih polimera, koji sadrže paracetamol, sa uvećanjem 5000x, Sl.6a predstavlja PCL, Sl.6b PLA, Sl.6c PVA, umrežen, Sl.6d PAA, umrežen, Sl. 6e hitozan, umrežen, Sl.6f želatin, umrežen, Sl.7 slojeve nanovlakana PVA sa nabumetonom, sa uvećanjem 5000x, Sl. 7a PVA sa nabumetonom, neprekriven i neumrežen, Sl. 7b PVA sa nabumetonom prekriven PAA, koji nije umrežen, Sl. 8 tokove oslobađanja nabumetona iz polimernih slojeva, Sl.9 slojeve nanovlakana koja sadrže sumatriptan, sa uvećanjem 5000x, Sl.9a PVA sa sumatriptanom u količini od 5% u suvoj materiji polimera, Sl.9b PVA sa sumatriptanom u količini od 5% u suvoj materiji prekrivenoj PVA, Sl.9c PVA sa sumatriptanom u količini od 5% u suvoj materiji prekrivenoj hitozanom, slika 9d PVA sa sumatriptanom u količini od 5% u suvoj materiju prekrivenoj PAA, slika 10 grafički prikazuje in vitro prodiranje sumatriptana iz nosača izrađenog od nanovlakana PVA, kroz sublingvalnu sluznicu.

Primeri izvođenja

[0025] Nosač za oromukoznu, a naročito sublingvalnu primenu fiziološki aktivnih supstanci, posebno lekova, sadrži sloj nanovlakana, u kojem se lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca deponuju tako da se mogu osloboditi. Lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca se ili talože direktno u nanovlaknima, čiji su sastojak i na čiju površinu se mogu uzdići, ili se nalaze u prostoru između nanovlakana i takođe se vezuju za njihovu površinu. Osnovne metode implantacije lekova u nanofibrozni sloj su prevlačenje, potapanje ili inkapsulacija koaksijalnim i emulzijskim elektrospinovanjem.

[0026] U prostor između nanovlakana sloja izrađenog od polimernih nanovlakana, lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca mogu se deponovati nanošenjem lekova i / ili drugih fiziološki aktivnih supstanci na proizvedeni nanofibrozni sloj u obliku rastvora ili druge disperzije, koji sadrži lek i / ili drugu fiziološki aktivnu supstancu.

[0027] Na proizvedeni nanofibrozni sloj lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca se mogu naneti potapanjem sloja u rastvor, ili nanošenjem disperzije, ili raspršivanjem. U gorenavedenim slučajevima, osnovni problem je neujednačenost količine nanetog leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance na površini sloja nanovlakana i dalji nedostaci koji su navedeni u stanju tehnike.

[0028] Ravnomernost raspodele leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance na celoj površini sloja polimernih nanovlakana može se postići postupkom potapanja, tj. doziranja, leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance u rastvor ili rastop od kojeg se stvara nanofibrozni sloj. Lek ili druga fiziološki aktivna supstanca se izvode iz rastvora ili se tope zajedno sa polimerom i ostaju komponenta nanovlakana ili izbijaju na njihovu površinu za koju ostaju fiksirana. Ravnomernost raspodele leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance, prema tome zavisi od ravnomernosti raspodele polimernih vlakana u sloju i od ravnomernosti raspodele prečnika nanovlakana u sloju. Potrebna ujednačenost se može postići postupkom stabilnog kontiunalnog spinovanja, koji trenutno predstavlja elektrostatičko spinovanje, bez upotrebe igle, polimerne matrice u električnom polju stvorenom između elektrode za spinovanje i elektrode za sakupljanje, npr. u skladu sa evropskim patentom EP 1673493, ili prema evropskom patentu EP 2059630, ili prema obrascu evropske registracije patenta EP 2173930.

[0029] Sloj polimernih nanovlakana koji sadrži lek i / ili druge fiziološki aktivne supstance, pripremljen na ovaj način, se zatim deli na delove određene veličine, težine i prema tome, takođe, sa određenim sadržajem leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance. Ovi delovi sloja polimernih nanovlakana mogu postati nosač za oromukoznu, a posebno sublingvalnu primenu fiziološki aktivnih supstanci prema pronalasku nezavisno, ili su sastavni deo nosača, koji je sa jedne strane prekriven zaštitnim slojem. Zbog činjenice da su izrađeni od tekstilnog sloja od polimernih nanovlakana, delovi su elastični i mogu se oblikovati prema obliku zida usne šupljine na koji treba da se postave.

[0030] U ostvarenju prema slici 1, nosač koji nije u skladu sa pronalaskom, je izrađen samo od sloja 1 polimernih nanovlakana u kojem se nalaze lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca, deponovani u nanovlaknima tako da se mogu osloboditi ili na njihovoj površini. Sloj polimernih nanovlakana predstavlja vlaknastu tekstilnu tvorevinu čija su osnovna svojstva elastičnost i primenjivost, a na ova svojstva ni na koji način ne utiče prisustvo leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance. Elastičnost i primenjivost sloja polimernih nanovlakana omogućavaju savršen kontakt sloja sa određenim zidom usne šupljine. Omogućavaju dobru penetraciju leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance u odgovarajući zid usne šupljine, mogući prenos kroz ovaj zid, npr. kroz sublingvalnu sluznicu, u vaskularni sistem i u organizme ljudi ili životinja. Elastičnost i primenjivost sloja nanovlakna su rezultat izrade nanofibroznog sloja primenom elektrostatičkog spinovanja bez upotrebe igle, tokom kojeg se lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca podvrgavaju spinovanju istovremeno sa polimerom, koji se na taj način otpušta u sloj nanovlakana, a mogu se proširiti i na površinu nanovlakana ili se mogu vezati za površinu nanovlakana hemijski ili fizički. Nosač se može koristiti za oromukoznu ili sublingvalnu primenu u slučajevima ili kada to nije važno, ili kada se zahteva otpuštanje leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance u pljuvačku i / ili supstance prisutne u usnoj šupljini, ili u slučajevima kada sadrži lekove i / ili druge fiziološki aktivne materije, nerastvorljive ili vrlo sporo rastvorljive u pljuvački i / ili drugim supstancama koje se nalaze u usnoj šupljini, a koje istovremeno mogu proći kroz sublingvalnu sluznicu ili drugi zid usne šupljine na koji se mogu naneti. Da bi se osigurao položaj na odgovarajućem zidu usne šupljine, sloj 1 nanovlakana je na strani dizajniranoj za kontakt sa datim zidom usne šupljine obezbeđen najmanje jednim lepljivim sredstvom, na primer elastičnim slojem 11, namenjenim fiksiranju nosača na dati zid usne šupljine. Lepljivi sloj 11 se u predstavljenom ostvarenju nalazi u uglovima dela izrađenog od nanofibroznog sloja koji čini nosač, ili se može načiniti duž ivica sloja 1 nanovlakana. Lepljiva sredstva mogu da se sastoje od odgovarajućeg sloja 1 polimernih nanovlakana izrađenih od polimera koji je pogodan za tu svrhu, npr. polisaharida.

[0031] U ostvarenju prikazanom na slici 2, sloj 1 polimernih nanovlakana, koji sadrži lek i / ili druge fiziološki aktivne supstance, je prekriven sa jedne strane oromukozno nelepljivim pokrivnim slojem 2, dok je slobodna strana sloja 1 nanovlakana namenjena za kontakt sa sublingvalnom sluznicom ili nekim drugim zidom usne šupljine i omogućava prodiranje leka i / ili drugih fiziološki aktivnih supstanci u ovaj zid, a moguće preko njega i u vaskularni sistem i u organizam čoveka ili životinje. Pokrivni sloj 2 je obično nepropustan za pljuvačku i supstance prisutne u usnoj šupljini i sprečava ispuštanje fiziološki aktivnih materija iz nosača u usnu šupljinu. To znači da skoro svi lekovi i / ili druge fiziološki aktivne supstance prodiru kroz sublingvalnu sluznicu u vaskularni sistem i organizme ljudi ili životinja. Zbog toga je dovoljno da deo sloja nanovlakana, koji predstavlja komponentu nosača, sadrži samo potrebnu (neophodnu) količinu leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance, koja je dovoljna za postizanje željenog medicinskog ili fiziološkog efekta, bez potrebe da se uzmu u obzir relevantna ograničenja bioraspoloživosti u drugim delovima GIT-a.

[0032] Prilikom izrade sloja 1 od polimernih nanovlakana, pokrivni sloj 2 formira sloj podloge na kojem se talože nanovlaka nastala primenom elektrostatičkog spinovanja formirajući potreban sloj. Da bi se izradili delovi koji sadrže sloj 1 nanovlakana i pokrivni sloj 2 i oblikovao nosač prema pronalasku, dovoljno je da se sloj 1 izrađen od nanovlakna, zajedno sa slojem podloge, iseče na neki od uobičajenih načina, npr. pomoću rotacionog noža. Da bi se osigurao položaj na odgovarajućem zidu usne šupljine, sloj 1 nanovlakana je na strani koja je predviđena za kontakt sa predviđenim zidom usne šupljine obezbeđen lepljivim slojem 11, namenjenim za fiksiranje nosača na određeni zid usne šupljine. Lepljivi sloj 11 se formira na ivicama dela nanofibroznog sloja 1. U povoljnoj varijanti, koja nije u skladu sa pronalaskom, pokrivni sloj 2 prekriva sloj 1 nanovlakana, koji sadrži lek i / ili druge fiziološki aktivne supstance i formira obod 21 oko ovog sloja. Lepljiva sredstva se nanose na obod koji se preklapa 21. Poželjno je da su lepljiva sredstva izrađena od lepljivog sloja 211, ili celi obod 21 može biti izrađen od lepljivog materijala. U ostvarenju koje nije prikazano, ceo sloj polimernih nanovlakana je izrađen od lepljivog materijala, u kojem se lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca deponuju. Slično tome, pokrivni sloj 2 može biti izrađen od elastičnog i fleksibilnog sloja polimernih nanovlakana, koji može da ima adhezivna svojstva.

[0033] U drugoj realizaciji, koja nije predstavljena, pokrivni sloj 2 je propustan za pljuvačku i supstance prisutne u usnoj šupljini, a lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca deponovani u sloju polimernih nanovlakana tako da se mogu osloboditi, su rastvorljivi u pljuvački i / ili supstancama koje se nalaze u usnoj šupljini. Jednom kada se nosač unese u usnu šupljinu, lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca se otpuštaju putem pljuvačke iz sloja nanovlakana u usnu šupljinu, u kojoj isti deluje tokom svog prisustva. Ova realizacija nosača je pogodna posebno za lekove i / ili druge fiziološki aktivne supstance, za koje je neophodno da ostanu u usnoj šupljini tokom određenog perioda da bi se pokazala njihova aktivnost. Takve supstance mogu biti npr. antimikrobna sredstva, antiupalna sredstva, analgetska sredstva namenjena ublažavanju bola, uključujući lokalnu anesteziju, sredstva za sistemsku hormonsku terapiju, sredstva koja deluju na imuni sistem, sredstva za primenu enzima, dijagnostička sredstva itd.

[0034] Pokrivni sloj 2 je prema jednoj realizaciji nerastvorljiv u pljuvački ili drugim supstancama koje se nalaze u usnoj šupljini; Uprkos tome je propustan za lek i / ili druge fiziološki aktivne supstance koje su deponovane u sloju polimernih nanovlakana tako da se mogu osloboditi. Lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca oslobađaju se iz sloja nanovlakana pasivnim kontaktom pokrivnog sloja sa zidom usne šupljine i / ili pritiskom, npr. tokom žvakanja.

[0035] U drugoj realizaciji nosača, pokrivni sloj 2 kao i sloj 1 polimernih nanovlakana su rastvorljivi u pljuvački i / ili supstancama koje se nalaze u usnoj šupljini. Period rastvaranja pokrivnog sloja 2 kao i sloja 1 nanovlakana je duži od vremenskog perioda oslobađanja leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance iz sloja 1 nanovlakana, tako da nakon oslobađanja leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance iz sloja 1 nanovlakana, sloj 1 nanovlakana, kao i pokrivni sloj 2 počinju da se rastvaraju u ustima, što je korisniku signal da je postupak oslobađanja leka i / ili druge fiziološki aktivne supstanca završen, a ostatak nosača može se ukloniti iz usta ili se može progutati.

[0036] Nosači prema pronalasku, su nosači kod kojih je sloj polimernih nanovlakana pokriven sa strane koja bi trebalo da bude usmerena ka slobodnom prostoru usne šupljine, tokom primene nosača, elastičnim i obradivim oromukozno nelepljivim pokrivnim slojem 2, dok druga strana sloja 1 polimernih nanovlakana ostaje slobodna i pomoću nje se nosač može fiksirati na odabrani zid usne šupljine kao što je gore opisano. Takav nosač predstavlja osnovno ostvarenje nosača prema pronalasku.

[0037] Sl. 3 prikazuje drugu varijantu nosača koji nije u skladu sa pronalaskom. U ovom ostvarenju, sloj 1 polimernih nanovlakana koji sadrži lek i / ili druge fiziološki aktivne supstance prekriva se sa strane koja bi trebalo da bude usmerena ka slobodnom prostoru usne šupljine, tokom primene nosača, elastičnim i primenjivim oromukozno nelepljivim pokrivnim slojem 2, koji je eventualno lepljiv, a sa druge strane zaštitnim slojem 3, poželjno lepljivim, koji je predviđen za kontakt sa određenim zidom usne šupljine, a pokrivni sloj 2 i zaštitni sloj 3 su spojeni na ivicama, tako da je sloj 1 nanovlakana zatvoren između njih sa svih strana.

[0038] U proizvodnji sloja 1 polimernih nanovlakna, pokrivni sloj 2 npr. formira sloj podloge, na koji se nanovlakna proizvedena elektrostatičkim spinovanjem, talože formirajući potreban sloj 1. U narednom koraku, na sloj 1 nanovlakana nanosi se zaštitni sloj 3, poželjno lepljiv, koji može biti izrađen od drugog sloja 1 nanovlakana propusnog za lek i / ili druge fiziološki aktivne materije, deponovane u nanovlaknima osnovnog sloja nanovlakna. Zaštitni sloj 3 može biti izrađen i od drugog pogodnog, adekvatno lepljivog tekstila, propusnog za lek i / ili druge fiziološki aktivne supstance deponovane u nanovlaknima osnovnog sloja 1 nanovlakna. U ovom slučaju se unutrašnji zaštitni sloj 3 taloži na površini sloja 2 nanovlakana izvan prostora za spinovanje. Da bi se izradili delovi 1 koji se sastoje od sloja 1 polimernih nanovlakana, pokrivnog sloja 2 i zaštitnog sloja 3, koji formiraju nosač koji nije u skladu sa pronalaskom, dovoljno je da se sloj 1 izrađen od nanovlakana, zajedno sa pokrivnim slojem 2 i zaštitnim slojem 3 iseče na neki od rutinskih načina, npr. pomoću fuzionog rotacionog noža, pri čemu se pod dejstvom toplote i pritiska tokom sečenja spajaju ivice isečenih delova. Sečenje se može izvršiti pomoću ultrazvuka ili laserom.

[0039] Uobičajeni tehnološki postupak za stručnjaka je varijanta u kojoj je tekstilna podloga, na koju se tokom proizvodnje nanosi sloj 1 polimernih nanovlakana, izrađena od zaštitnog sloja 3, a na sloj 1 izrađen od nanovlakana, postavlja se pokrivni sloj 2.

[0040] Da bi se osigurao položaj na odgovarajućem zidu usne šupljine, na strani koja služi za kontakt s odgovarajućim zidom usne šupljine, unutrašnji zaštitni sloj 3 je obezbeđen lepljivim sredstvom, npr. lepljivim slojem 31, predviđenim za fiksiranje nosača na određeni zid usne šupljine. Lepljivi sloj se izrađuje na ivicama sloja 1 od nanovlakana.

[0041] U osnovnoj realizaciji, nosač iz ostvarenja prema slici 3, služi za oslobađanje lekova i / ili drugih fiziološki aktivnih supstanci deponovanih u nanovlaknima sloja 1 polimernih nanovlakana kroz određeni zid usne šupljine, obično kroz sublingvalnu sluznicu, na koju je postavljen preko unutrašnjeg zaštitnog sloja 3. Unutrašnji zaštitni lepljivi sloj 3 je propustan za lekove i / ili druge fiziološki aktivne supstance, a svi lekovi i / ili druge fiziološki aktivne supstance prodiru kroz unutrašnji zaštitni sloj 3 i sublingvalnu sluznicu u vaskularni sistem i u organizme ljudi i životinja, sa uvećanjem 5000x, dok je spoljašnji pokrivni sloj 2 nepropustan za pljuvačku i druge supstance prisutne u usnoj šupljini i tokom celog perioda oslobađanja sprečava otpuštanje leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance iz nosača u usnu šupljinu.

[0042] U drugom ostvarenju, pokrivni sloj 2 nosača je propustan za pljuvačku i supstance prisutne u usnoj šupljini, a lek i / ili druge fiziološki aktivne supstance deponovane u nanofibroznom sloju 1 tako da se mogu osloboditi, barem su delimično rastvorljive u pljuvački i / ili supstancama koje se nalaze u usnoj šupljini, ili su bar neke od njih rastvorljive. Unutrašnji zaštitni sloj 3 je u ovom ostvarenju obezbeđen najmanje jednim lepljivim sredstvom, npr. preko perifernog lepljivog sloja 31, pomoću kojeg se nosač može pričvrstiti na određeni zid usne šupljine. U slučaju kada se u unutrašnjem prostoru nosača primenjuju najmanje dva sloja 1 nanovlakana, u svakom od njih se mogu deponovati različiti lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca.

[0043] Da bi se osigurala savršena fiksacija nosača u usnoj šupljini, pokrivni sloj 2 kao i zaštitni sloj 3 prekrivaju ivice dela sloja 1 polimernih nanovlakana u kojem su lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca deponovani tako da se mogu osloboditi, i oko njega formiraju fiksacione obruče 21 ili 31. Na strani koja je predviđena za kontakt sa nekim zidovima usne šupljine, fiksacioni obruči 21, 31 obezbeđeni su fleksibilnim lepljivim slojevima 211, 311. U povoljnoj realizaciji fiksacioni obruči 21, 31 su izrađeni od lepljivog materijala, na primer od polisaharida.

[0044] U ostvarenju, koje nije u skladu sa pronalaskom, prema slici 4, lepljivi materijal, npr. polisaharid, formira ceo zaštitni sloj 3, od kojeg se takođe formira fiksacioni obruč 31, a da bi se istovremeno osigurala dobra propustljivost leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance koja se oslobađa iz sloja 1 polimernih nanovlakana, zaštitni sloj 3 je izrađen od sloja nanovlakana.

[0045] U drugom primeru izvođenja, sloj 1 ili slojevi polimernih nanovlakna koji sadrže lek i / ili drugu fiziološki aktivnu supstancu i / ili pokrivni sloj 2 i / ili zaštitni sloj 3 su izrađeni od materijala koji je biorazgradiv pod dejstvom medijuma prisutnog u usnoj šupljini, pri čemu je period biorazgradnje duži od vremenskog perioda oslobađanja leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance. Nakon što se lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca oslobode iz sloja polimernih nanovlakana, dolazi do biorazgradnje nosača, što je korisniku signal da je proces oslobađanja leka i / ili druge fiziološki aktivne supstance završen, a ostatak nosača se može ukloniti ili progutati.

[0046] U još jednom povoljnom ostvarenju, koje dodatno proširuje sferu primene nosača prema pronalasku, nosač se sastoji od najmanje dva elastična i primenjiva sloja 1 polimernih nanovlakana, i u svakom od njih su lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca deponovani tako da se mogu osloboditi. U svakom sloju 1 polimernih nanovlakana različiti lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca se deponuju tako da se mogu otpustiti. Oni mogu imati iste ili različite brzine oslobađanja iz odgovarajućih slojeva 1 polimernih nanovlakana.

[0047] U slučaju lekova i / ili drugih fiziološki aktivnih supstanci, koje se ne mogu ugraditi u sloj nanovlakana tokom spinovanja, kao što je npr. insulin, ovim supstancama se impregnira sloj polimernih nanovlakana raspoređen između pokrivnog i zaštitnog sloja. U ovom ostvarenju, sloj polimernih nanovlakna nosi lek i / ili drugu fiziološki aktivnu supstancu, međutim ove supstance nisu uvezane sa njim.

[0048] Niže su prikazani primeri izrade tekstila sa nanofibroznim slojevima, koji su elastični i primenjivi i sadrže lek i / ili druge fiziološki aktivne supstance. Ovi primeri su prikazani kao modeli i nisu namenjeni da ograniče pronalazak na supstance koje su pomenute u primerima, bilo da su to polimeri, rastvarači, fiziološki aktivne supstance ili konkretni postupci proizvodnje, itd.

Primer 1

Biorazgradiv sloj nanovlakana sa kofeinom prekriven bionerazgradivim slojem

[0049] Poliuretan (PUR) je odabran da služi kao bionerazgradiv sloj, zbog njegove široko rasprostranjene primene u medicini, a polikaprolakton (PCL) je testiran kao biorazgradiv sloj. Polikaprolakton je bio podvrgnut spinovanju u obliku 12% rastvora AA: FA 2:1, sa dodatkom kofeina (5% po masi polimera), u 13% PUR u DMF: toluen 2:1, pre spinovanja, njegova provodljivost je bila povećana pomoću tetraetilamonijumbromida (TEAB) do 30 mS.

Primer 2

Potpuno biorazgradivi slojevi nanovlakana sa inkorporiranim kofeinom

[0050] Za proizvodnju potpuno biorazgradivih dvostrukih slojeva, predložene su kombinacije polimlečne kiseline i polikaprolaktona, tj. PLA sa kofeinom PLA, PCL sa kofeinom PCL, PLA sa kofeinom PCL i PCL sa kofeinom PLA. Dvostruki sloj PCL sa kofeinom PCL je pripremljen primenom NS LAB 500 uređaja, iz rastvora AA: FA 2:1, koji se sastoji od 12% polimera, i verovatno pokazne supstance kofeina. Svi ostali slojevi su proizvedeni na EMW prototipu 1600; PCL iz istog rastvora kao onaj na LAB i PLA iz CHCl3:DCE:EtAc 61:29:10 kao 7% rastvor, sa dodatkom 1 g TEAB u 100 g rastvora. Slojevi sa kofeinom uvek sadrže 5 masenih udela ove pokazne supstance računato na suvu masu polimera.

[0051] Detaljni uslovi spinovanja su prikazani u narednoj tabeli.

[0052] Profili kontinualnog oslobađanja iz nanovlakana polimlečne kiseline sa 5% kofeina i različitih slojeva su prikazani na Sl.5.

Primer pripreme 3

Nanofibrozni slojevi sa paracetamolom

[0053] Tokom ugradnje paracetamola (N-acetil-p-aminofenol) u nanovlakna, zdrobljeni komercijalno dostupan preparat PARALEN® 500 je dodat u rastvor polimera pre spinovanja. Preparat je dobro rastvorljiv u vodi, što njegovu primenu u kombinaciji sa biopolimerima koji se spinuju uglavnom iz vodenih rastvora, čini povoljnijom U smešama rastvarača koje sadrže vodu, paracetamol daje idealne rastvore. Spinovanje određenih biopolimera izvršeno je primenom NS LAB 500 uređaja, spinovanje PLA na EMV prototipu 1600.

[0054] Sl. 6 prikazuje proizvedene slojeve, koji su u slučaju potrebe već umreženi. Provera sadržaja paracetamola je izvršena samo u orijentacione svrhe prema površinskoj težini, koja je u uzorcima s paracetamolom bila prirodno veća nego u čistim slojevima bez leka. U narednoj tabeli data je lista rastvora koji su podvrgnuti spinovanju, uključujući sadržaj paracetamola u suvoj materiji, i istovremeno su dati uslovi pojedinačnih procesa.

[0055] Ogled je rezultirao proizvodnjom vrlo urednih vlakana poprečnog prečnika 80-600 nm, samo što se u slučaju želatina pojavilo nekoliko zadebljanih vlakana, u slučaju PCL su pored zadebljanih vlakana bile prisutne i kuglice polimera.

Primer 4

Nanofibrozni slojevi sa nabumetonom

[0056] Nabumeton, (4-(6-metoksi-2-naftil)-2-butanon), pripada grupi nesteroidnih antiimflamatornih lekova (NSAID) i koristi se za lečenje zapaljenja i bolova, npr. kod artritisa. Ovaj derivat 1-naftalensirćetne kiseline je veoma dobro rastvorljiv u vodi i može se povoljno ugraditi u polimere spinovane iz vodenih rastvora. Za eksperimente sa nabumetonom predloženo je dodavanje ovog leka u polivinil alkohol i poliakrilnu kiselinu.

[0057] Proizvedeni su dvostruki slojevi, koji se sastoje od biorazgradivog sloja sa lekom prekrivenog biorazgradivim polimerom, npr. PVA sa nabumetonom prekriven čistim PVA, hitozanom ili polimlečnom kiselinom.

[0058] U oba biopolimera uvek je dodato 5% nabumetona u suvoj materiji, već u rastvor pre spinovanja.

[0059] Samo spinovanje je izvršeno pomoću uređaja NS LAB 500, u uslovima prikazanim niže, u tabeli. Usled spinovanja PVA, kao i PAA iz vodenog rastvora, bilo je neophodno izvršiti umrežavanje uzoraka pre otpremanja.

[0060] Sl.7a, 7b prikazuju slike uzoraka pre umrežavanja.

[0061] Tokovi oslobađanja nabumetona iz polimernih slojeva proizvedenih elektrostatičkim spinovanjem PVA, mešavine PVA sa hitozanom (CHI) i mešavine PVA sa PAA su prikazani na Sl. 8.

Primer 5

Nanofibrozni slojevi sa sumatriptanom

[0062] Sumatriptan, (1-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-metil-metansulfonamid), pripada lekovima sa antimigrenskim dejstvom, koji se koriste za lečenje glavobolje. Ovaj lek je zbog dobre rastvorljivosti u vodi odabran za ugradnju u biopolimere, koji se uglavnom spinuju iz vode.

[0063] Proizvedeni su potpuno biorazgradivi dvostruki slojevi koji kombinuju PVA, PAA i hitozan. Naime, lek je ugrađen u vlakna polivinil alkohola i naknadno premazan čistim PVA, hitozanom ili poliakrilnom kiselinom.

[0064] U samom rastvoru, pre i nakon spinovanja, praćena je vrednost pH, koja je odlučujući parameter za pojavu sumatriptana u njegovom jonizovanom ili nejonizovanom obliku. Vrednost pH je tokom čitavog vremena varirala u rasponu od 2-3, tj. u jako kiselom rasponu. Svi uzorci su umreženi u uslovima umrežavanja PVA (145°C, 20 min), mada su za hitozan dovoljni kraći vremenski period i niža temperatura.

[0065] U narednoj tabeli dat je detaljan pregled uslova proizvodnog procesa slojeva i membrana. Fotografije proizvedenih umreženih uzoraka dobijene pomoću elektronskog mikroskopa sa uvećanjem 5000x prikazane su na slici 9, a in vitro prodiranje sumatriptana kroz sublingvalnu sluznicu nanofibroznog PVA nosača prikazano je na slici 10.

Primena u industriji

[0066] Nosač prema pronalasku dizajniran je za oromukoznu, posebno sublingvalnu primenu fiziološki aktivnih supstanci, posebno lekova. Sublingvalna primena lekova i / ili drugih fiziološki aktivnih supstanci, u poređenju sa oralnom primenom, omogućava da se ukupna doza leka i / ili druge fiziološki aktivne materije koja se primenjuje u organizmu, znatno smanji, čime se smanjuje toksikološko opterećenje organizma, a u slučaju skupih lekova, to takođe smanjuje troškove

Claims (7)

terapije. U poređenju sa primenom putem injekcije, ova primena je bezbolna, a u poređenju sa inhalacionom primenom ima veću reproduktivnost. Patentni zahtevi

1. Nosač za oromukoznu primenu fiziološki aktivnih supstanci, naznačen time što sadrži najmanje jedan elastični sloj (1) polimernih nanovlakana, koji se može oblikovati prema obliku odabranog zida usne šupljine na koji treba da se nanese, pri čemu elastični sloj (1) polimernih nanovlakana sadrži lek i / ili drugu fiziološki aktivnu supstancu, koji se mogu otpustiti, gde elastičnost i sposobnost oblikovanja sloja polimernih nanovlakana omogućavaju kontakt sloja sa odabranim zidom usne šupljine, omogućavajući tako dobar prodor leka i / ili neke druge fiziološki aktivne supstance u ovaj zid, ili mogući prenos kroz njega u vaskularni sistem i ljudski ili životinjski organizam, pri čemu se elastičnost i primenjivost sloja nanovlakana obezbeđuju zahvaljujući izradi sloja nanovlakana primenom elektrostatičkog spinovanja bez upotrebe igle, kod kojeg se istovremeno sa polimerom, lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca takođe podvrgavaju spinovanju, koji se zatim deponuju u sloju nanovlakana na takav način da se mogu osloboditi, i pri čemu nosač dalje sadrži elastičan i primenjiv oromukozno nelepljiv pokrivni sloj (2) sa jedne strane nosača, dok druga strana sloja polimernih nanovlakana ostaje slobodna i pomoću nje se nosač može fiksirati na odabrani zid usne šupljine.

2. Nosač prema zahtevu 1, naznačen time, što je pokrivni sloj (2) nepropustan za pljuvačku i supstance prisutne u usnoj šupljini i sprečava ispiranje fiziološki aktivnih supstanci iz nosača u usnu šupljinu, kada je nosač u kontaktu sa odabranim zidom usne šupljine.

3. Nosač prema zahtevu 2, naznačen time što je pokrivni sloj (2) nerastvorljiv u pljuvački i supstancama koje se nalaze u usnoj šupljini, dok je propustan za lek i / ili drugu fiziološki aktivnu supstancu, nataložene u najmanje jednom elastičnom sloju (1) polimernih nanovlakana, tako da se mogu osloboditi.

4. Nosač prema zahtevu 1, naznačen time što su lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca sastojci nanovlakana.

5. Nosač prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži najmanje dva elastična i primenjiva sloja (1) polimernih nanovlakana, u kojima se lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca koji se otpuštaju, talože tako da se mogu osloboditi.

6. Nosač prema zahtevu 5, naznačen time što se u svakom sloju (1) polimernih nanovlakana talože različiti lek i / ili druga fiziološki aktivna supstanca, tako da se mogu osloboditi.

7. Nosač prema zahtevu 6, naznačen time što lekovi i / ili druge fiziološki aktivne supstance, deponovani u pojedinačnim slojevima (1) polimernih nanovlakana tako da se mogu osloboditi, imaju različite brzine otpuštanja.