Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS60118B1 - Postupak za pripremu 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorida i intermedijeri koji se u njemu koriste - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS60118B1 - Postupak za pripremu 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorida i intermedijeri koji se u njemu koriste - Google Patents

Postupak za pripremu 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorida i intermedijeri koji se u njemu koriste

Info

Publication number
RS60118B1
RS60118B1 RS20200295A RSP20200295A RS60118B1 RS 60118 B1 RS60118 B1 RS 60118B1 RS 20200295 A RS20200295 A RS 20200295A RS P20200295 A RSP20200295 A RS P20200295A RS 60118 B1 RS60118 B1 RS 60118B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
phase
dichloro
mixture
Prior art date
Application number
RS20200295A
Other languages
English (en)
Inventor
Keuk Chan Bang
Young Ho Moon
Young Kil Chang
Original Assignee
Hanmi Science Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48044309&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60118(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hanmi Science Co Ltd filed Critical Hanmi Science Co Ltd
Publication of RS60118B1 publication Critical patent/RS60118B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
PODRUČJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na poboljšan postupak za pripremu 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorida, koji selektivno i efektivno inhibira rast ćelija kancera izazvan prekomernim eksprimiranjem receptora epidermalnog faktora rasta i sprečava razvoj otpornosti na lek koja je uzrokovana mutacijom tirozinske kinaze, i intermedijere koji se u njemu koriste.
POZADINA PRONALASKA
[0002] 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorid formule (I) u nastavku, je važan lek koji ima antiproliferativne aktivnosti kao što su antitumorska aktivnost, koji može da se koristi za selektivno i efektivno lečenje otpornosti na lek koja je uzrokovana mutacijom tirozinske kinaze. Njegov oblik slobodne baze, tj., 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on formule (II) u nastavku je identifikovan pod CAS registarskim brojem 1092364-38-9.
[0003] Jedinjenje formule (II) može biti pripremljeno , npr., postupkom otkrivenim u koreanskom patentu br.1013319, pri čemu je njegov reakcioni mehanizam prikazan u reakcionoj šemi 1 u nastavku.
Jedinjenje formule (II) pripremljeno prema reakcionoj šemi 1 zatim može da reaguje sa hlorovodoničnom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
u kojoj R predstavlja halogen.
[0004] U reakcionoj šemi 1, jedinjenje formule 10 je podvrgnuto reakciji kondenzacije sa formamidinhidrohloridom na visokoj temperaturi (npr., 210 °C) da bi se dobilo jedinjenje formule 9, koje je zatim podvrgnuto reakciji sa L-metioninom u organskoj kiselini (npr., metansulfonskoj kiselini), gde je metil grupa na položaju C-6 jedinjenja formule 9 uklonjena da bi se dobilo jedinjenje formule 8.
[0005] Nakon toga, jedinjenje formule 8 je podvrgnuto zaštitnoj reakciji u bazi (npr., piridinu) i bezvodnoj sirćetnoj kiselini da bi se dobilo jedinjenje formule 7, koje je zatim podvrgnuto reakciji sa neorganskom kiselinom (npr., tionilhloridom ili fosforoksihloridom) u prisustvu katalitičke količine N,N-dimetilformamida u stanju refluksa da bi se dobilo jedinjenje formule 6 u obliku hidrohlorata.
[0006] Jedinjenje formule 6 je dodato rastvoru alkohola koji sadrži amonijak (npr., 7N rastvor metanola koji sadrži amonijak) uz mešanje, gde je acetilna grupa uklonjena da bi se dobilo jedinjenje formule 5. Jedinjenje formule 5 je podvrgnuto Mitsunobu reakciji sa tert-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilatom da bi se dobilo jedinjenje formule 4, koje je zatim podvrgnuto supstitucionoj reakciji sa anilinom u organskom rastvaraču (npr., 2-propanol ili acetonitril) da bi se dobilo jedinjenje formule 3.
Diizopropilazodikarboksilat, dietilazodikarboksilat ili di-t-butilazodikarboksilat, i trifenilfosfin može biti upošljen radi Mitsunobu reakcije. Jedinjenje formule 3 je podvrgnuto reakciji sa organskom ili neorganskom kiselinom (npr., trifluorosirćetnom kiselinom ili teškom hlorovodoničnom kiselinom) u organskom rastvaraču (npr., dihlorometanu), gde je t-butoksikarbonil grupa uklonjena da bi se dobilo jedinjenje formule 2.
[0007] Nakon toga, za proizvodnju jedinjenja formule 1 (tj., jedinjenja formule (II) prema ovom pronalasku), jedinjenje formule 2 je podvrgnuto reakciji akilacije sa akriloilhloridom u mešavini organskog rastvarača (npr., tetrahidrofurana) i vode, ili u dihlorometanu, u prisustvu neorganske ili organske baze (npr., natrijumbikarbonata, piridina ili trietilamina). Alternativno, jedinjenje formule 2 je podvrgnuto reakciji kondenzacije sa akrilnom kiselinom u prisustvu sredstva za kuplovanje (npr., 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimida (EDC) ili 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil europijum heksafluorofosfatmetanaminijuma (HATU)).
[0008] Međutim, prema prethodnom postupku, faza za pripremu jedinjenja formule 9 je opasna budući da je izvedena na visokoj temperaturi bez rastvarača, a ta reakcija ne može da se odvija jednolično. Dalje, višak količine tionilhlorida je iskorišćen u fazi za pripremu jedinjenja formule 5, što dovodi do poteškoća u narednim fazama. Stoga, ovaj postupak nije izvodiv u komercijalne svrhe.
[0009] Glavni nedostaci prethodnog postupka za pripremu jedinjenje formule (I) su ti što je prinos konačnog proizvoda u akrilnoj reakciji veoma nizak (tj., 13%) i to što je reakcija praćena nizom neželjenih reakcija, što zahteva fazu prečišćavanja hromatografijom na koloni. Takođe, kada je jedinjenje formule 3 pripremljeno Mitsunobu reakcijom, razni nus proizvodi mogu da se formiraju, što zahteva fazu prečišćavanja hromatografijom na koloni. Budući da su u takvom slučaju potrebni skupi silika gel i prekomerna količina rastvarača mobilne faze, gore navedeni postupak nije izvodliv u komercijalne svrhe.
[0010] Stoga su istraživači ovog pronalaska nastojali da razviju nov postupak za pripremu jedinjenja formule (I) visoke čistoće i prinosa, a da taj postupak bude ekonomičan i prigodan za komercijalizaciju.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0011] Shodno tome, predmet ovog pronalaska je da obezbedi postupak za pripremu 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorida.
[0012] Drugi predmet ovog pronalaska je da obezbedi intermedijere koji se koriste u pripremi 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorida.
[0013] Prema jednom aspektu ovog pronalaska,obezbeđen je postupak za pripremu 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorida formule (I), koji obuhvata faze:
(1) podvrgavanje jedinjenja formule (VIII) reakciji sa agensom halogenizacije u prisustvu organske baze, nakon koje sledi reakcija sa jedinjenje formule (X), da bi se dobilo jedinjenje formule (VI);
(2) podvrgavanje jedinjenja formule (VI) reakciji sa rastvorom amonijaka u polarnom protičnom rastvaraču da bi se dobilo jedinjenje formule (V);
(3) podvrgavanje jedinjenja formule (V) reakciji sa jedinjenjem formule (IX) u inertnom polarnom aprotičnom rastvaraču u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje formule (IV);
(4) podvrgavanje jedinjenja formule (IV) reakciji sa hlorovodoničnom kiselinom u inertnom rastvaraču da bi se dobilo jedinjenje formule (III);
(5) podvrgavanje jedinjenja formule (III) reakciji akrilacije sa
(u kojem X predstavlja halogen) u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje formule (II); i (6) podvrgavanje jedinjenja formule (II) reakciji sa hlorovodoničnom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje formule (I):
[0014] Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđeni su N-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-metoksi-6-(piperidin-4-iloksi)kvinazolin-4-amin dihidrohlorid formule (III), tert-butil 4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-karboksilat formule (IV) i 4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-ol formule (V), koji se mogu koristiti kao intermedijeri za pripremu jedinjenja formule (I).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0015] Ovaj postupak može biti izveden kao što je prikazano u reakcionim šemama 2 do 6 u nastavku. Faze (1) i (2) ovog postupka mogu biti izvedene prema reakcionoj šemi 2:
[0016] U fazi (1), jedinjenje formule (VIII) kao polazni materijal je podvrgnuto reakciji sa agensom halogenizacije u rastvaraču kao što je toluen ili benzen u prisustvu organske baze, nakon koje sledi reakcija sa jedinjenjem formule (X), da bi se dobio 4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-il acetat formule (VI).
[0017] Jedinjenje formule (VIII) može biti pripremljeno postupkom opisanim u koreanskom patentu br.
1013319.
[0018] Organska baza koja se koristi u fazi (1) ovog postupka može biti izabrana iz grupe koju čine diizopropilamin, trietilamin, diizopropiletilamin, dietilamin, piridin, 4-dimetilpiridin, morfolin i njihova mešavina; a agens halogenizacije može biti izabran iz grupe koju čine tionilhlorid, fosforoksihlorid i njihova mešavina.
[0019] Reakcija može biti izvedena na temperaturi od 50°C do 150°C, poželjno 60°C do 90°C, poželjnije oko 75°C. Kao rezultat reakcije sa agensom halogenizacije, jedinjenje formule (VII) može biti pripremljeno kako je sadržano u organskom rastvaraču, koji ne može odmah da se razdvoji. Nakon toga, jedinjenje formule (VII) koje je sadržano u organskom rastvaraču je podvrgnuto reakciji sa jedinjenjem formule (X) da bi se dobio 4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-il acetat formule (VI).
[0020] U fazi (2), jedinjenje formule (VI) pripremljeno u fazi (1) je podvrgnuto reakciji sa rastvorom amonijaka ili gasom amonijaka u polarnom protičnom rastvaraču (npr., metanolu, etanolu i propanolu) na temperaturi od 0°C do 40°C, poželjno 10°C do 30°C, poželjnije oko 25°C, da bi se dobio 4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-ol formule (V).
[0021] U fazi (3), kako je ilustrovano u reakcionoj šemi 3, jedinjenje formule (V) je podvrgnuto reakciji sa tert-butil 4-(tosiloksi)piperidin-1-karboksilatom formule (IX) u inertnom polarnom aprotičnom rastvarač u prisustvu baze da bi se dobio tert-butil 4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-karboksilat formule (IV).
[0022] Inertni polarni aprotični rastvarač koji se koristi u fazi (3) ovog postupka može biti izabran iz grupe koju čine N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidin-2-on, dimetilsulfoksid i njihova mešavina. Baza može biti karbonatna so alkalnog metala izabrana iz grupe koju čine natrijumhidrogenkarbonat, kalijumkarbonat, cezijumkarbonat i njihova mešavina. Baza se koristi u količini od 1 do 5 molarnih ekvivalenata računato na 1 molarni ekvivalent jedinjenja formule (V).
Reakcija može da bude izvedena na temperaturi od 60°C do 100°C, poželjno 70°C do 90°C, poželjnije oko 80°C.
[0023] Prema jednom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, jedinjenje formule (IV) može biti pripremljeno u visokoj čistoći i prinosu jednostavnom rekristalizacijom K2CO3u fazi (3) ovog postupka. Nasuprot toga, prema konvencionalnom postupku otkrivenom u koreanskom patentu br.1013319, potrebno je uposliti skupi diizopropil azodikarboksilat (DIAD) kao glavni reagens i prečistiti proizvod hromatografijom na koloni. Stoga, konvencionalni postupak ne samo da nije ekonomičan, već je takođe i neefikasan u poređenju sa ovim postupkom u smislu prinosa i čistoće (Videti tabelu 1).
<Tabela 1>
[0024] U fazi (4), kako je prikazano u reakcionoj šemi 4, jedinjenje formule (IV) je podvrgnuto reakciji sa hlorovodoničnom kiselinom u inertnom rastvaraču da bi se dobio N-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-metoksi-6-(piperidin-4-iloksi)kvinazolin-4-amin dihidrohlorid formule (III).
[0025] Inertni rastvarač koji se koristi u fazi (4) ovog postupka može biti izabran iz grupe koju čine metanol, etanol, propanol, etilacetat, metilacetat, aceton i njihova mešavina. Hlorovodonična kiselina može da se koristi u količini od 3 do 10 molarnih ekvivalenata računato na 1 molarni ekvivalent jedinjenja formule (IV). Reakcija može biti izvedena uz mešanje tokom 1 do 24 sata na temperaturi od 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C, poželjnije oko 25°C.
[0026] U fazi (5), kako je prikazano na reakcionoj šemi, jedinjenje formule (III) je podvrgnuto reakciji akrilacije sa
(u kojem X predstavlja halogen), npr., akriloilhlorid u prisustvu baze da bi se dobio 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on formule (II).
[0027] Faza (5) ovog postupka može da bude izvedena u organskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, etilacetat, aceton, 1,4-dioksan, acetonitril, dihlorometan, ugljentetrahlorid, hloroform, N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, ili u mešavini pomenutog organskog rastvarača i vode. Poželjna je mešavina organskog rastvarača izabranog iz grupe koju čine tetrahidrofuran, etilacetat, aceton, 1,4-dioksan i acetonitril, i voda.
[0028] Baza upošljena u fazi (5) može biti izabrana iz grupe koju čine neorganska baza kao što je natrijumkarbonat, kalcijumkarbonat, kalijumkarbonat, natrijumhidroksid, kalijumhidroksid ili cezijumkarbonat, ili organska baza kao što je diizopropilamin, trietilamin, diizopropiletilamin ili dietilamin. U ovoj reakciji, baza može da se koristi u količini od 3 do 5 molarnih ekvivalenata računato na 1 molarni ekvivalent jedinjenja formule (III). Akrilna reakcija može biti izvedena uz mešanje u trajanju od 20 minuta do 3 sata na temperaturi od -30°C do 20°C, poželjno oko 0°C.
[0029] Po završetku reakcije, dobijena mešavina je podvrgnuto rekristalizaciji sa vodenim acetonom u količini od 15 do 30 (mas./vol.) puta bazirano na količine jedinjenja formule (III).
[0030] Prema jednom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, jedinjenje formule (II) može biti pripremljeno u visokoj čistoći i prinosu jednostavnom rekristalizacijom u fazi (5) ovog postupka. U međuvremenu, prema konvencionalnom postupku opisanom u koreanskom patentu br.1013319, potrebno je prečišćavanje proizvoda hromatografijom na koloni. Stoga je konvencionalni postupak neefikasan u poređenju sa ovim pronalaskom u smislu prinosa i čistoće (Videti tabelu 2).
<Tabela 2>
[0031] U fazi (6), kako je prikazano u reakcionoj šemi 6, jedinjenje formule (II) je podvrgnuto reakciji sa hlorovodoničnom kiselinom u organskom rastvaraču da bi se dobio 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on hidrohlorid formule (I).
[0032] Organski rastvarač koji se koristi u fazi (6) ovog postupka može biti izabran iz grupe koju čine metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, etilacetat, aceton, tetrahidrofuran, acetonitril, 1,4-dioksan i njihova mešavina. Reakcija može biti izvedena na temperaturi od 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C, poželjnije oko 25°C.
[0033] Prema ovom pronalasku, obezbeđena su nova jedinjenja kao što su N-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-metoksi-6-(piperidin-4-iloksi)kvinazolin-4-amin dihidrohlorid formule (III), tert-butil 4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-karboksilat formule (IV), i 4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-ol formule (V)), koja predstavljaju ključne intermedijere koji se koriste u ovom postupku. Ova jedinjenja mogu da se koriste u pripremi 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on hidrohlorida formule (I),koji selektivno i efektivno inhibira rast ćelija kancera izazvan prekomernim eksprimiranjem receptora epidermalnog faktora rasta i sprečava razvoj otpornosti na lek uzrokovanu mutacijom tirozinske kinaze.
[0034] Prema ovom pronalasku, jedinjenja formule (I) i (II) mogu da se pripreme u visokom prinosu jednostavnim postupkom uz male troškove. Prema ovom postupku, jedinjenje formule (VIII) može jednostavno biti konvertovano u jedinjenje formule (VI) in situ, a jedinjenje formule (V) može biti proizvedeno bez bilo koje posebne faze prečišćavanja. Takođe, konvencionalni postupak za pripremu jedinjenja formule (II), (III) i (IV) zahteva dodatno prečišćavanje ili fazu ekstrakcije, npr. hromatografijom na koloni, što ga čini manje izvodivim u komercijalne svrhe. Međutim, ovaj postupak omogućava proizvodnju konačnog proizvoda u visokoj čistoći i prinosu dodavanjem rastvarača reakcionoj mešavini da bi se dobio proizvod u čvrstoj fazi i rekristalizovanjem i filtriranjem proizvoda.
[0035] Predviđeno je da sledeći primeri dodatno ilustruju ovaj pronalazak pri tom ne ograničavajući njegovo područje.
Primer 1: Priprema 4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-il acetata (jedinjenje formule (VI))
[0036]
[0037] 7-metoksi-4-okso-3,4-dihidrokvinazolin-il acetat (100 g) je dodat u toluen (850 ml) i N,N-diizopropiletilamin (82.5 ml). Dodavan im je fosforoksihlorid (100 ml) tokom 20 minuta na 75°C, nakon čega je usledilo mešanje u trajanju od 3 sata. Toluen (450 ml) i 3,4-dihloro-2-fluoroanilin (84.6 g) su dodati dobijenoj mešavini, nakon čega je usledilo mešanje u trajanju od 2 sata. Po završetku reakcije, dobijena mešavina je ohlađena do 25°C. Tako dobijena čvrsta materija je filtrirana pod smanjenim pritiskom i oprana toluenom (400 ml). Izopropanol (1,000 ml) je dodat čvrstoj materiji, koja je zatim mešana 2 sata. Dobijena čvrsta materija je filtrirana i oprana izopropanolom (400 ml). Čvrsta materija je osušena na 40°C u sušnici da bi se dobilo jedinjenje formule (VI) (143 g, prinos: 83%).
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 8.92 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Primer 2: Priprema 4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-ola (jedinjenje formule (V))
[0038]
[0039] 4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-il acetat (100 g) je pomešan sa metanolom (1,000 ml). Mešavina je ohlađena do 10 do 15°C, dodata sa rastvorom amonijaka (460 g), i mešana 3 sata na 25°C. Tako dobijena čvrsta materija je filtrirana i oprana sa mešanim rastvaračem metanola (200 ml) i vode (200 ml). Dobijena čvrsta materija je osušena na 40°C u sušnici da bi se dobilo jedinjenje formule (V) (74 g, prinos: 83%).
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 9.57 (br, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
Primer 3: Priprema tert-butil-4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-l-karboksilata (jedinjenje formule (IV))
[0040]
[0041] 4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-ol (60 g) je pomešan sa N-dimetilformamidom (360 ml) uz mešanje, nakon čega su mešavini dodati tert-butil 4-(tosiloksi)piperidin-1-karboksilat (120 g) i kalijumkarbonat (72 g). Temperatura reakcije je podignuta na 70°C, i mešavina je mešana 14 sati. Temperatura dobijenog rastvora je ohlađena do 25°C, i u njega je polako dodata voda (480 ml). Tako dobijena čvrsta materija je filtrirana i osušena. Čvrsta materija je rastvorena u mešanom rastvaraču (600 ml) dihlorometana i metanola. Aktivni ugljenik (6 g) je zatim dodat, nakon čega je usledilo mešanje u trajanju od 30 minuta. Dobijena mešavina je filtrirana kroz Celite jastučić, destilovana pod smanjenim pritiskom, dodata sa acetonom (300 ml), i mešana 2 sata. Dobijena čvrsta materija je filtrirana i oprana acetonom (100 ml). Čvrsta materija je osušena na 40°C u sušnici da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) (75 g, prinos: 83%).
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 8.69 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.48 (s, Primer 4: Priprema N-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-metoksi-6-(piperidin-4-iloksi)kvinazolin-4-amin dihidrohlorida (jedinjenje formule (III))
[0042]
[0043] Aceton (740 ml) je dodat u tert-butil 4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-karboksilat (75 g), koji je zatim mešan. Mešavina je 10 minuta dodavana sa hlorovodoničnom kiselinom (145 ml) i mešana 5 sati. Po završetku reakcije, dobijena mešavina je filtrirana, i tako dobijena čvrsta materija je oprana acetonom (73 ml). Čvrsta materija je osušena na 30°C u sušnici da bi se dobilo jedinjenje formule (III) (71 g, prinos: 99%).
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ12.95 (bs, 1H), 9.42 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.69-7.56 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H).
Primer 5: Priprema 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (jedinjenje formule (II))
[0044]
[0045] N-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-metoksi-6-(piperidin-4-iloksi)kvinazolin-4-amin dihidrohlorid (100 g) i natrijumhidrogenkarbonat (66 g) su dodati mešanom rastvaraču tetrahidrofurana (630 ml) i vode (1 L), i temperatura reakcione mešavine je ohlađena do 0°C ledenom vodom. Akriloilhlorid (24 ml) razblažen tetrahidrofuranom (370 ml) je polako dodavan reakcionoj mešavini tokom 30 minuta, nakon čega je mešana 30 minuta na 0°C. Po završetku reakcije, vodeni aceton (2.0 L) je dodat u dobijenu mešavinu, koja je mešana 12 sati i filtrirana da bi se dobio 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (72 g, prinos: 75%). Tako dobijena čvrsta materija je rastvorena u mešanom rastvaraču dihlorometana (200 ml) i metanola (100 ml), dodata sa etilacetatom (1.2 L), i mešana 12 sati. Dobijena čvrsta materija je filtrirana i oprana etilacetatom (100 ml). Čvrsta materija je osušena na 40°C u sušnici da bi se dobilo jedinjenje formule (II) (55 g, prinos: 76%,

Claims (18)

  1. ukupan prinos = 57%). <1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) δ8.68(s, 1H), 8.39(t, 3H), 7.31(m, 3H), 6.61(m, 1H), 6.29(m, 1H), 5.72(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.89(m, 2H), 3.60(m, 2H), 1.86(m, 4H). Primer 6: Priprema 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on hidrohlorida (jedinjenje formule (I)) [0046]
    [0047] 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (150 g) je dodat u metanol (700 ml). U to je dodata hlorovodonična kiselina (38.2 ml) razblažena metanolom (300 ml), a zatim je usledilo mešanje u trajanju od 24 h. Tako dobijena čvrsta materija je filtrirana i oprana acetonom (100 ml). Dobijena čvrsta materija je sušena na 40°C u sušnici 24 sata da bi se dobilo jedinjenje formule (I) (131 g, prinos: 81%). <1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ12.31 (bs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.87-6.78 (m, 1H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 5H), 3.51 (t, 1H), 3.32 (t, 1H), 2.10 (t, 1H), 1.60 (t, 1H). Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperdin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorida formule (I), koji obuhvata faze: (1) podvrgavanje jedinjenja formule (VIII) reakciji sa agensom halogenizacije u prisustvu organske baze, nakon koje sledi reakcija sa jedinjenjem formule (X), da bi se dobilo jedinjenje formule (VI); (2) podvrgavanje jedinjenja formule (VI) reakciji sa rastvorom amonijaka u polarnom protičnom rastvaraču da bi se dobilo jedinjenje formule (V); (3) podvrgavanje jedinjenja formule (V) reakciji sa jedinjenjem formule (IX) u inertnom polarnom aprotičnom rastvaraču u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje formule (IV); (4) podvrgavanje jedinjenja formule (IV) reakciji sa hlorovodoničnom kiselinom u inertnom rastvaraču da bi se dobilo jedinjenje formule (III); (5) podvrgavanje jedinjenja formule (III) reakciji akrilacije sa
    (gde X predstavlja halogen) u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje formule (II); i (6) podvrgavanje jedinjenja formule (II) reakciji sa hlorovodoničnom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje formule (I):
  2. 2. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je faza (1) izvedena u rastvaraču izabranom iz grupe koju čine toluen, benzen i njihova mešavina.
  3. 3. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je pomenuta organska baza u fazi (1) izabrana iz grupe koju čine diizopropilamin, trietilamin, diizopropiletilamin, dietilamin, piridin, 4-dimetilpiridin, morfolin i njihova mešavina.
  4. 4. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je pomenuti agens halogenizacije u fazi (1) izabran iz grupe koju čine tionilhlorid, fosforoksihlorid i njihova mešavina.
  5. 5. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je pomenuti polarni protični rastvarač u fazi (2) izabran iz grupe koju čine metanol, etanol, propanol i njihova mešavina.
  6. 6. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je pomenuti inertni polarni aprotični rastvarač u fazi (3) izabran iz grupe koju čine N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidin-2-on, dimetilsulfoksid i njihova mešavina.
  7. 7. Postupak prema zahtevu 1, u kojem pomenuta baza u fazi (3) predstavlja karbonatnu so alkalnog metala izabranu iz grupe koju čine natrijumhidrogenkarbonat, kalijumkarbonat, cezijumkarbonat i njihova mešavina.
  8. 8. Postupak prema zahtevu 7, u kojem je pomenuta baza upošljena u količini od 1 do 5 molarnih ekvivalenata računato na 1 molarni ekvivalent jedinjenja formule (V).
  9. 9. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je pomenuti inertni rastvarač u fazi (4) izabran iz grupe koju čine metanol, etanol, propanol, etilacetat, metilacetat, aceton i njihova mešavina.
  10. 10. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je pomenuta hlorovodonična kiselina u fazi (4) upošljena u količini od 3 do 10 molarnih ekvivalenata računato na 1 molarni ekvivalent jedinjenja formule (IV).
  11. 11. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je faza (5) izvedena u organskom rastvaraču izabranom iz grupe koju čine tetrahidrofuran, etilacetat, aceton, 1,4-dioksan, acetonitril, dihlorometan, ugljentetrahlorid, hloroform, N,N-dimetilformamid i dimetilsulfoksid, ili mešavina pomenutog organskog rastvarača i vode.
  12. 12. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je pomenuta baza u fazi (5) izabrana iz grupe koju čine natrijumkarbonat, kalcijumkarbonat, kalijumkarbonat, natrijumhidroksid, kalijumhidroksid, cezijumkarbonat, diizopropilamin, trietilamin, diizopropiletilamin i dietilamin.
  13. 13. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je pomenuta baza u fazi (5) upošljena u količini od 3 do 5 molarnih ekvivalenata računato na 1 molarni ekvivalent jedinjenja formule (III).
  14. 14. Postupak prema zahtevu 1, u kojem faza (5) dalje obuhvata podvrgavanje jedinjenja formule (II) rekristalizaciji sa vodenim acetonom u količini od 15 do 30 (mas./vol.) puta bazirano na količini jedinjenja formule (III).
  15. 15. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je faza (6) izvedena u organskom rastvaraču izabranom iz grupe koju čine metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, etilacetat, aceton, tetrahidrofuran, acetonitril, 1,4-dioksan i njihova mešavina.
  16. 16. N-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-metoksi-6-(piperidin-4-iloksi)kvinazolin-4-amin dihidrohlorid formule (III):
  17. 17. tert-butil 4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-karboksilat formule (IV):
  18. 18. 4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-ol formule (V):
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200295A 2011-10-05 2012-10-05 Postupak za pripremu 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorida i intermedijeri koji se u njemu koriste RS60118B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110101422A KR101272613B1 (ko) 2011-10-05 2011-10-05 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 염산염의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체
EP12838558.0A EP2763981B1 (en) 2011-10-05 2012-10-05 Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein
PCT/KR2012/008077 WO2013051883A2 (en) 2011-10-05 2012-10-05 Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60118B1 true RS60118B1 (sr) 2020-05-29

Family

ID=48044309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200295A RS60118B1 (sr) 2011-10-05 2012-10-05 Postupak za pripremu 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorida i intermedijeri koji se u njemu koriste

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8859767B2 (sr)
EP (2) EP3611172A1 (sr)
JP (1) JP5805880B2 (sr)
KR (1) KR101272613B1 (sr)
CN (2) CN103857672B (sr)
AU (1) AU2012319291B2 (sr)
BR (1) BR112014007718B1 (sr)
CA (1) CA2850055C (sr)
CY (1) CY1122758T1 (sr)
DK (1) DK2763981T3 (sr)
ES (1) ES2775197T3 (sr)
HR (1) HRP20200426T1 (sr)
HU (1) HUE048798T2 (sr)
IL (3) IL231911B (sr)
IN (1) IN2014DN03447A (sr)
LT (1) LT2763981T (sr)
MX (1) MX348815B (sr)
PL (1) PL2763981T3 (sr)
PT (1) PT2763981T (sr)
RS (1) RS60118B1 (sr)
RU (1) RU2563630C1 (sr)
SI (1) SI2763981T1 (sr)
WO (1) WO2013051883A2 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
CN104513229A (zh) 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
WO2016150340A1 (zh) 2015-03-20 2016-09-29 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法
BR112021004527A2 (pt) * 2018-09-14 2021-06-08 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. kits e métodos para tratamento contra câncer
KR101950942B1 (ko) * 2019-01-28 2019-02-22 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
US20210221792A1 (en) * 2020-01-16 2021-07-22 Hanmi Pharm Co., Ltd. Convergent synthesis of poziotinib derivative
US20220064145A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Hanmi Science Co., Ltd. Synthesis of poziotinib derivative

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882570B (zh) * 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2009518450A (ja) * 2005-12-12 2009-05-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式複素環化合物、その化合物を含む薬剤、その使用及び製造方法
TWI377944B (en) * 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
KR20120007059A (ko) * 2009-04-23 2012-01-19 아스트라제네카 아베 4―（3―클로로―2―플루오로―아닐리노）―7―메톡시―6―［［1―（ｎ―메틸카르바모일메틸）―피페리딘―4―일］옥시］퀴나졸린의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
ES2775197T3 (es) 2020-07-24
KR101272613B1 (ko) 2013-06-10
CN103857672B (zh) 2018-11-30
JP2014528444A (ja) 2014-10-27
PT2763981T (pt) 2020-03-25
BR112014007718B1 (pt) 2022-02-22
EP3611172A1 (en) 2020-02-19
BR112014007718A2 (pt) 2017-04-25
CN103857672A (zh) 2014-06-11
AU2012319291B2 (en) 2016-03-31
IN2014DN03447A (sr) 2015-06-26
KR20130037079A (ko) 2013-04-15
EP2763981A2 (en) 2014-08-13
MX348815B (es) 2017-06-30
CY1122758T1 (el) 2021-03-12
EP2763981B1 (en) 2020-01-08
RU2563630C1 (ru) 2015-09-20
LT2763981T (lt) 2020-05-25
SI2763981T1 (sl) 2020-07-31
CN110003174A (zh) 2019-07-12
CA2850055C (en) 2016-05-17
US8859767B2 (en) 2014-10-14
AU2012319291A1 (en) 2014-05-22
HRP20200426T1 (hr) 2020-09-04
IL259694A (en) 2018-07-31
EP2763981A4 (en) 2015-02-25
US20140275534A1 (en) 2014-09-18
PL2763981T3 (pl) 2020-08-10
WO2013051883A2 (en) 2013-04-11
CA2850055A1 (en) 2013-04-11
IL231911A0 (en) 2014-05-28
IL259694B (en) 2022-04-01
HUE048798T2 (hu) 2020-08-28
WO2013051883A3 (en) 2013-06-06
IL291738A (en) 2022-05-01
IL231911B (en) 2018-06-28
JP5805880B2 (ja) 2015-11-10
MX2014003959A (es) 2014-05-14
CA2850055E (en) 2013-04-11
DK2763981T3 (da) 2020-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60118B1 (sr) Postupak za pripremu 1-(4-(4-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-7-metoksikvinazolin-6-iloksi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-on hidrohlorida i intermedijeri koji se u njemu koriste
IL267303A (en) Method of production –7– (3,4 – DICHLORO – 2 – FLUOROPHENYLAMINO) –4) –4) –1 METHOXYQUINAZOLIN – 6 – YLOXY) PIPERIDIN – 1 – YL) PROP – 2 – EN – 1 – ONE
TWI756418B (zh) 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備
CA2975072A1 (en) Method for producing pyrazinecarboxamide compound and synthetic intermediate thereof
EP4045494B1 (en) Synthesis of 6-methyl-n1-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine
US20100022775A1 (en) Process for the preparation of rho-kinase inhibitor compounds
EP2963026B1 (en) Substituted (r)-3-(4-methylcarbamoyl-3-fluorophenylamino)tetrahydrofuran-3-enecarboxylic acid (variants) and ester thereof, method for producing and using same
CA2957498C (en) Process for large scale production of 1-isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl) piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1h-indazole oxalate
HK40010388A (en) Preparation method for hydrochloride compound
KR101116754B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 6-아미노-ν-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 이의 제조방법
HK1196132A (en) Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein
CN120344506A (zh) 新型氰基吡啶khk抑制剂化合物
JP2022025121A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
HK1196132B (zh) 用於制备1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的方法及其中使用的中间产物